JP4096115B2 - 皮膚創傷治癒促進剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サブスタンスＰ類縁体およびこれらの医薬として許容される塩類の少なくとも１つとインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚創傷は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍、火傷などの表面組織の損傷である。かかる皮膚創傷の治療は、受傷部位に応急処置を施した後、生体自身の回復力によって自然に治癒するのを待つのが一般である。
【０００３】
しかし、このような自然治癒では回復までに長期間を要し、また、痛みも継続することから、受傷部位に創傷治療剤を投与するなどして積極的に創傷治癒を促進させることが望ましい。
【０００４】
創傷の治癒過程では、細胞の移動や増殖によって新らしい上皮組織や結合組織が形成されるので、創傷治癒に関与する細胞の移動・分化・増殖を促進若しくは刺激する薬剤が創傷治療剤となり得る。このような創傷治療剤として、塩化リゾチーム、ソルコセリンなどが知られている。
【０００５】
しかし、既存の創傷治療剤は、創傷治癒の促進作用が充分でなく、短期間には創傷を完治できないという問題点がある。これらの創傷治療剤では、創傷の治癒過程で重要な要素となる表皮の再被覆、コラーゲンの合成、末梢循環の改善、肉芽形成、血管新生などへの寄与が小さいことに原因があると考えられている。
【０００６】
ところで、サブスタンスＰ類縁体は、米国特許３８６２１１４号公報に具体的に開示されている３〜１２個のアミノ酸で構成されるポリペプチドであり、これらのポリペプチドは降圧作用を有することが知られている。サブスタンスＰ類縁体の一つであるサブスタンスＰは、神経末端より放出および生成されるポリペプチドでありＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２で表される１１個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、血管拡張、平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿作用等を示すことが知られている。また、眼科領域においては、眼障害における結膜杯細胞の異常分泌のサブスタンスＰによる改善効果（国際特許ＷＯ９５／１３０８７号公開公報）や、角膜炎等の炎症時におけるサブスタンスＰの動態（日本眼科学会雑誌，91, 982-987 (1987)、日本眼科学会雑誌，92, 448-452 (1988)）などが報告されている。さらに、サブスタンスＰのＣ末端側のテトラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（以下、ＦＧＬＭとする）は、角膜障害治療剤としての効果を有することが特開平１０−１７４８９号公報に記載されている。
【０００７】
一方、インシュリン様成長因子は、表皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節している因子の１つで、これにはインシュリン様成長因子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）とインシュリン様成長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。ＩＧＦ−Ｉについては甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J. Biol. Chem., 264, 18485-18488 (1989)）が、また、ＩＧＦ−IIについては筋の成長や分化を調節すること（Hum. Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994)）等が報告されている。
【０００８】
しかしながら、サブスタンスＰ類縁体およびインシュリン様成長因子のいずれについても皮膚疾患に対する作用は報告されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、サブスタンスＰ類縁体とインシュリン様成長因子を組み合わせて皮膚表皮に関する薬理試験を行い、皮膚表皮伸長の促進効果および皮膚創傷の治癒促進効果を検討することは興味深い課題であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記薬理試験を実施することにより、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタンスＰ類縁体とＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様成長因子が共存すれば、これらの薬剤が相乗的に作用して皮膚表皮の伸長および皮膚創傷の治癒を顕著に促進すること、さらには、難治性の糖尿病性皮膚潰瘍に対しても優れた治癒効果を発揮することを見い出した。すなわち、サブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少なくとも１つとインシュリン様成長因子を有効成分とする本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍（糖尿病性皮膚潰瘍を含む）、火傷などの皮膚創傷やそれに起因する壊疽などの疾患に対して治癒促進効果を有する。なお、本発明の皮膚創傷治癒促進剤には、既に創傷治癒効果の認められているアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、アスコルビン酸の塩、パントテン酸、パントテン酸の塩などを添加して使用することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
サブスタンスＰ類縁体としては、例えばＴｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（サブスタンスＰ）、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＦＧＬＭ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２などが挙げられる。より好ましい例としては、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭがある。
【００１２】
サブスタンスＰ類縁体のアミノ酸構造については L-体、D-体、DL-体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。本発明におけるより好ましい形態はすべての立体構造が L-体のポリペプチドである。
【００１３】
また、サブスタンスＰ類縁体、サブスタンスＰおよびＦＧＬＭの医薬として許容される塩類としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１４】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。その製剤形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤などを例示でき、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤としても使用できる。また、皮膚創傷治癒促進剤を調製するために、その剤形に応じて充填剤、賦形剤、基剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤などを添加できる。
【００１５】
上記製剤用の担体としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水などが挙げられる。
【００１６】
皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の量は、いずれも０．００１〜１０重量％であって、より好ましくは０．００５〜５重量％の範囲である。また、皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるインシュリン様成長因子の量は、０．０００１〜５重量％であって、より好ましくは０．００１〜１重量％の範囲である。
【００１７】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、創傷部位や創傷の程度に応じて各種の形態で投与できる。例えば外用剤として使用する場合は、本剤を皮膚などの所要部位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することが望ましい。
【００１８】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤の投与量は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。サブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類については、通常１日当たりいずれも０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであって、１回または数回に分けてインシュリン様成長因子と併用（混合）して投与する。また、インシュリン様成長因子の投与量は通常１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇであって、１回または数回に分けてサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類のうちの少なくとも１つと併用（混合）して投与する。本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、１日１〜５回に分けて投与することができる。
【００１９】
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
【実施例】
［製剤例］
本発明の代表的な製剤例を以下に示す。
【００２１】
実施例１（軟膏Ａ−１）
１００ｇ中
サブスタンスＰ １００ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
白色ワセリン 適量
【００２２】
サブスタンスＰの添加量を変えることにより、濃度が０．２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−２）、０．５％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−３）、１．０％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−４）の軟膏を調製できる。
【００２３】
実施例２（軟膏Ｂ−１）
１００ｇ中
ＦＧＬＭ １００ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ ５ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
白色ワセリン 適量
【００２４】
ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−２）、１％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−３）、２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−４）の軟膏を調製できる。
【００２５】
実施例３（軟膏Ｃ−１）
１００ｇ中
ＦＧＬＭ ５０ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ
アスコルビン酸 ３ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
プラスティベースハイドロフィリック 適量
【００２６】
ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−２）、１％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−３）、３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−４）の軟膏を調製できる。
【００２７】
［薬理試験］
（１）皮膚表皮伸長に対する作用
ラット（Spraque-Dawley）にペントバルビタールを過剰投与後、約２×４ｍｍの耳の組織片を作製した。６０ｍｍシャーレに第１表の各被験薬物［サブスタンスＰ、ＦＧＬＭ、ＩＧＦ−Ｉ、サブスタンスＰ＋ＩＧＦ−ＩおよびＦＧＬＭ＋ＩＧＦ−Ｉ］を含んだＴＣＭ１９９培地をそれぞれ１８ｍｌ入れ、各シャーレに組織片を３個ずつ加えた（各群１２例：３切片）。ＣＯ２インキュベーター（３７℃・５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、組織片をエタノール−酢酸（容積比９５：５）で固定し、常法に従って、１つの組織片につき３枚の組織切片を作製した。ヘマトキシリン−エオジンで染色した後、切断面の伸長した表皮細胞層の長さを測定した。コントロールとしては被験薬物を含まない培養液を用いて、上記と同一の条件で組織片を培養したものを用いた。これらの結果を表１を示す。なお、表中の値は１２例の平均値を示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
（２） 皮膚創傷治癒に対する作用
ラット(Wistar)にジエチルエーテルの吸入麻酔下で、クエン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシン（70mg/kg BW）を尾静脈より注射し、糖尿病ラット(DM Rat)を作成した（各群５匹）。また、ラット(Wistar)にクエン酸緩衝液のみを同量静注して非糖尿病ラット(non DM Rat)を作成した（各群５匹）。静注から４週間後にすべてのラットの背部体毛をジエチルエーテル吸入麻酔下でバリカンで剃毛し，脱毛用クリームで除毛した。２４時間後に５ｍｍ径の皮膚生検用トレパンを用いて背部皮膚に表皮・真皮の全層性の創傷を等間隔で５箇所作成し、止血を確認した後に表２および表３の各軟膏を１日１回塗布した。また、１日１回の軟膏塗布の直前に背部の創傷を写真撮影しその面積を測定した。非糖尿病ラット(non DM Rat)についての面積測定結果を表２に、また、糖尿病ラット(DM Rat)についての面積測定結果を表３に示す。なお、各表中の値は５例の平均値を示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【００３３】
【発明の効果】
表１から明らかなように、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉをそれぞれ単独使用して組織片を培養しても、皮膚表皮の伸長はコントロール（無添加）使用の場合と同程度であるのに対して、サブスタンスＰ若しくはＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを共存させて組織片を培養した場合は、これらの薬剤を単独使用した場合の２〜２．５倍もの伸長（相乗的効果）を示す。また、表２は、サブスタンスＰおよびＩＧＦ−Ｉを併用する軟膏がサブスタンスＰ若しくはＩＧＦ−Ｉを単独で使用する場合よりも顕著に皮膚の創傷治癒を促進することを示し、表３は難治性の糖尿病ラット(DM Rat)に対しても優れた効果を発揮することを示すものである。したがって、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少なくとも１つとＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様成長因子を併用（混合）して投与すれば、これらの薬剤が相乗的に作用して裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍、とりわけ糖尿病患者の難治性皮膚潰瘍、火傷などの皮膚創傷の治癒を効果的に促進できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、サブスタンスＰ類縁体およびこれらの医薬として許容される塩類の少なくとも１つとインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚創傷は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍、火傷などの表面組織の損傷である。かかる皮膚創傷の治療は、受傷部位に応急処置を施した後、生体自身の回復力によって自然に治癒するのを待つのが一般である。
【０００３】
しかし、このような自然治癒では回復までに長期間を要し、また、痛みも継続することから、受傷部位に創傷治療剤を投与するなどして積極的に創傷治癒を促進させることが望ましい。
【０００４】
創傷の治癒過程では、細胞の移動や増殖によって新らしい上皮組織や結合組織が形成されるので、創傷治癒に関与する細胞の移動・分化・増殖を促進若しくは刺激する薬剤が創傷治療剤となり得る。このような創傷治療剤として、塩化リゾチーム、ソルコセリンなどが知られている。
【０００５】
しかし、既存の創傷治療剤は、創傷治癒の促進作用が充分でなく、短期間には創傷を完治できないという問題点がある。これらの創傷治療剤では、創傷の治癒過程で重要な要素となる表皮の再被覆、コラーゲンの合成、末梢循環の改善、肉芽形成、血管新生などへの寄与が小さいことに原因があると考えられている。
【０００６】
ところで、サブスタンスＰ類縁体は、米国特許３８６２１１４号公報に具体的に開示されている３〜１２個のアミノ酸で構成されるポリペプチドであり、これらのポリペプチドは降圧作用を有することが知られている。サブスタンスＰ類縁体の一つであるサブスタンスＰは、神経末端より放出および生成されるポリペプチドでありＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２で表される１１個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、血管拡張、平滑筋収縮、唾液腺の分泌促進、利尿作用等を示すことが知られている。また、眼科領域においては、眼障害における結膜杯細胞の異常分泌のサブスタンスＰによる改善効果（国際特許ＷＯ９５／１３０８７号公開公報）や、角膜炎等の炎症時におけるサブスタンスＰの動態（日本眼科学会雑誌，91, 982-987 (1987)、日本眼科学会雑誌，92, 448-452 (1988)）などが報告されている。さらに、サブスタンスＰのＣ末端側のテトラペプチドであるＰｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（以下、ＦＧＬＭとする）は、角膜障害治療剤としての効果を有することが特開平１０−１７４８９号公報に記載されている。
【０００７】
一方、インシュリン様成長因子は、表皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子等のように、正常ヒト細胞の成長を調節している因子の１つで、これにはインシュリン様成長因子−Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉとする）とインシュリン様成長因子−II（以下、ＩＧＦ−IIとする）がある。ＩＧＦ−Ｉについては甲状腺細胞の増殖を刺激すること（J. Biol. Chem., 264, 18485-18488 (1989)）が、また、ＩＧＦ−IIについては筋の成長や分化を調節すること（Hum. Mol. Genet., 3, 1117-1121 (1994)）等が報告されている。
【０００８】
しかしながら、サブスタンスＰ類縁体およびインシュリン様成長因子のいずれについても皮膚疾患に対する作用は報告されていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、サブスタンスＰ類縁体とインシュリン様成長因子を組み合わせて皮膚表皮に関する薬理試験を行い、皮膚表皮伸長の促進効果および皮膚創傷の治癒促進効果を検討することは興味深い課題であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記薬理試験を実施することにより、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタンスＰ類縁体とＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様成長因子が共存すれば、これらの薬剤が相乗的に作用して皮膚表皮の伸長および皮膚創傷の治癒を顕著に促進すること、さらには、難治性の糖尿病性皮膚潰瘍に対しても優れた治癒効果を発揮することを見い出した。すなわち、サブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少なくとも１つとインシュリン様成長因子を有効成分とする本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍（糖尿病性皮膚潰瘍を含む）、火傷などの皮膚創傷やそれに起因する壊疽などの疾患に対して治癒促進効果を有する。なお、本発明の皮膚創傷治癒促進剤には、既に創傷治癒効果の認められているアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル、アスコルビン酸の塩、パントテン酸、パントテン酸の塩などを添加して使用することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
サブスタンスＰ類縁体としては、例えばＴｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（サブスタンスＰ）、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（ＦＧＬＭ）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２などが挙げられる。より好ましい例としては、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭがある。
【００１２】
サブスタンスＰ類縁体のアミノ酸構造については L-体、D-体、DL-体が存在するが、それらはすべて本発明に含まれる。本発明におけるより好ましい形態はすべての立体構造が L-体のポリペプチドである。
【００１３】
また、サブスタンスＰ類縁体、サブスタンスＰおよびＦＧＬＭの医薬として許容される塩類としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１４】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。その製剤形態としては、軟膏剤、ゼリー剤、パップ剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤、スプレー剤、エアゾール剤、硬膏剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤などを例示でき、また、適当な溶剤を選定することにより、液剤としても使用できる。また、皮膚創傷治癒促進剤を調製するために、その剤形に応じて充填剤、賦形剤、基剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤などを添加できる。
【００１５】
上記製剤用の担体としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、プラスティベースハイドロフィリック、ゼラチン、デキストリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ビニルピロリドンを構成成分とする重合体・共重合体、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、ツバキ油、ダイズ油等の油脂類、乳糖、水などが挙げられる。
【００１６】
皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の量は、いずれも０．００１〜１０重量％であって、より好ましくは０．００５〜５重量％の範囲である。また、皮膚創傷治癒促進剤中に含まれるインシュリン様成長因子の量は、０．０００１〜５重量％であって、より好ましくは０．００１〜１重量％の範囲である。
【００１７】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、創傷部位や創傷の程度に応じて各種の形態で投与できる。例えば外用剤として使用する場合は、本剤を皮膚などの所要部位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することが望ましい。
【００１８】
本発明の皮膚創傷治癒促進剤の投与量は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。サブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類については、通常１日当たりいずれも０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇであって、１回または数回に分けてインシュリン様成長因子と併用（混合）して投与する。また、インシュリン様成長因子の投与量は通常１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇであって、１回または数回に分けてサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類のうちの少なくとも１つと併用（混合）して投与する。本発明の皮膚創傷治癒促進剤は、１日１〜５回に分けて投与することができる。
【００１９】
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２０】
【実施例】
［製剤例］
本発明の代表的な製剤例を以下に示す。
【００２１】
実施例１（軟膏Ａ−１）
１００ｇ中
サブスタンスＰ １００ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
白色ワセリン 適量
【００２２】
サブスタンスＰの添加量を変えることにより、濃度が０．２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−２）、０．５％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−３）、１．０％（ｗ／ｗ）（軟膏Ａ−４）の軟膏を調製できる。
【００２３】
実施例２（軟膏Ｂ−１）
１００ｇ中
ＦＧＬＭ １００ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ ５ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
白色ワセリン 適量
【００２４】
ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−２）、１％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−３）、２％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｂ−４）の軟膏を調製できる。
【００２５】
実施例３（軟膏Ｃ−１）
１００ｇ中
ＦＧＬＭ ５０ｍｇ
ＩＧＦ−Ｉ １０ｍｇ
アスコルビン酸 ３ｍｇ
流動パラフィン １０ｇ
プラスティベースハイドロフィリック 適量
【００２６】
ＦＧＬＭの添加量を変えることにより、濃度が０．３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−２）、１％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−３）、３％（ｗ／ｗ）（軟膏Ｃ−４）の軟膏を調製できる。
【００２７】
［薬理試験］
（１）皮膚表皮伸長に対する作用
ラット（Spraque-Dawley）にペントバルビタールを過剰投与後、約２×４ｍｍの耳の組織片を作製した。６０ｍｍシャーレに第１表の各被験薬物［サブスタンスＰ、ＦＧＬＭ、ＩＧＦ−Ｉ、サブスタンスＰ＋ＩＧＦ−ＩおよびＦＧＬＭ＋ＩＧＦ−Ｉ］を含んだＴＣＭ１９９培地をそれぞれ１８ｍｌ入れ、各シャーレに組織片を３個ずつ加えた（各群１２例：３切片）。ＣＯ２インキュベーター（３７℃・５％ＣＯ２）で２４時間培養した後、組織片をエタノール−酢酸（容積比９５：５）で固定し、常法に従って、１つの組織片につき３枚の組織切片を作製した。ヘマトキシリン−エオジンで染色した後、切断面の伸長した表皮細胞層の長さを測定した。コントロールとしては被験薬物を含まない培養液を用いて、上記と同一の条件で組織片を培養したものを用いた。これらの結果を表１を示す。なお、表中の値は１２例の平均値を示す。
【００２８】
【表１】
（２） 皮膚創傷治癒に対する作用
ラット(Wistar)にジエチルエーテルの吸入麻酔下で、クエン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシン（70mg/kg BW）を尾静脈より注射し、糖尿病ラット(DM Rat)を作成した（各群５匹）。また、ラット(Wistar)にクエン酸緩衝液のみを同量静注して非糖尿病ラット(non DM Rat)を作成した（各群５匹）。静注から４週間後にすべてのラットの背部体毛をジエチルエーテル吸入麻酔下でバリカンで剃毛し，脱毛用クリームで除毛した。２４時間後に５ｍｍ径の皮膚生検用トレパンを用いて背部皮膚に表皮・真皮の全層性の創傷を等間隔で５箇所作成し、止血を確認した後に表２および表３の各軟膏を１日１回塗布した。また、１日１回の軟膏塗布の直前に背部の創傷を写真撮影しその面積を測定した。非糖尿病ラット(non DM Rat)についての面積測定結果を表２に、また、糖尿病ラット(DM Rat)についての面積測定結果を表３に示す。なお、各表中の値は５例の平均値を示す。
【００３０】
【表２】
【表３】
【００３３】
【発明の効果】
表１から明らかなように、サブスタンスＰ、ＦＧＬＭおよびＩＧＦ−Ｉをそれぞれ単独使用して組織片を培養しても、皮膚表皮の伸長はコントロール（無添加）使用の場合と同程度であるのに対して、サブスタンスＰ若しくはＦＧＬＭとＩＧＦ−Ｉを共存させて組織片を培養した場合は、これらの薬剤を単独使用した場合の２〜２．５倍もの伸長（相乗的効果）を示す。また、表２は、サブスタンスＰおよびＩＧＦ−Ｉを併用する軟膏がサブスタンスＰ若しくはＩＧＦ−Ｉを単独で使用する場合よりも顕著に皮膚の創傷治癒を促進することを示し、表３は難治性の糖尿病ラット(DM Rat)に対しても優れた効果を発揮することを示すものである。したがって、サブスタンスＰやＦＧＬＭに代表されるサブスタンスＰ類縁体およびその医薬として許容される塩類の少なくとも１つとＩＧＦ−Ｉに代表されるインシュリン様成長因子を併用（混合）して投与すれば、これらの薬剤が相乗的に作用して裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍、とりわけ糖尿病患者の難治性皮膚潰瘍、火傷などの皮膚創傷の治癒を効果的に促進できる。
Claims (8)
- Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ およびＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ からなる群から選ばれるサブスタンスＰ類縁体またはその医薬として許容される塩類とインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。
- Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ およびＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ からなる群から選ばれるサブスタンスＰ類縁体またはその医薬として許容される塩類０．００１〜１０重量％と、０．０００１〜５重量％のインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。
- Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２およびこれらの医薬として許容される塩類の少なくとも１つとインシュリン様成長因子−Ｉを有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。
- ０．００１〜１０重量％のＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２およびこれらの医薬として許容される塩類の少なくとも１つと０．０００１〜５重量％のインシュリン様成長因子−Ｉを有効成分として含有する皮膚創傷治癒促進剤。
- 皮膚創傷が裂傷、擦過傷、外科的切開、皮膚潰瘍または火傷である請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚創傷治癒促進剤。
- 請求項５記載の皮膚潰瘍が糖尿病性皮膚潰瘍である皮膚創傷治癒促進剤。
- Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ −Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ およびＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ からなる群から選ばれるサブスタンスＰ類縁体またはその医薬として許容される塩類とインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚表皮伸長促進剤。
- Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ 、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ およびＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ ２ からなる群から選ばれるサブスタンスＰ類縁体またはその医薬として許容される塩類０．００１〜１０重量％と、０．０００１〜５重量％のインシュリン様成長因子を有効成分として含有する皮膚表皮伸長促進剤。
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