MXPA01009881A - Ligandos de receptores de melanocortina. - Google Patents

Abstract

Se describen ligandos de receptores de MC-4 y/o MC-3 que tienen una estructura de conformidad con la formula (1): (ver formula) en donde B, X, Z, D, G, R, Rl, R1', R11, m, n, p y q son como se describen en la especificacion; los compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades que son mediadas por el receptor de MC-4 y/o el receptor de MC-3; como tal, la invencion esta dirigida a metodos para el tratamiento de trastornos de peso corporal, tales como obesidad, anorexia y caquexia; la invencion se refiere tambien al tratamiento de depresion del sistema nervioso central, trastornos relacionados al comportamiento, trastornos relacionados a la memoria, funcion cardiovascular, inflamacion, sepsis, choque septico, choque cardiogenico, choque hipovolemico, disfuncion sexual, disfuncion erectil, atrofia muscular, enfermedades asociadas con reparacion y crecimiento nerviosos, y crecimiento fetal intrauterino; se describen tambien composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula (1).

Description

LIGANDOS DE RECEPTORES DE MELANOCORTINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos ligandos de receptores de melanocortina. Estos ligandos son análogos de péptidos cíclicos que exhiben de preferencia selectividad por los receptores de MC-4 y/o MC-3 respecto a los otros receptores de melanocortina (en particular, el receptor de MC-1 ). La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de péptidos, y a su uso en la prevención o el tratamiento de condiciones afectadas por aquellos receptores en animales, incluyendo el hombre.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los péptidos de melanocortina (melanocortinas) son hormonas peptídicas naturales en animales y el hombre que se unen a los receptores de MC, y los estimulan. Ejemplos de melanocortinas son a-MSH (hormona estimulante de melanocitos), ß-MSH, ?-MSH, ACTH (hormona adrenocorticotrópica), y sus fragmentos peptídicos. La MSH es conocida principalmente por su capacidad para regular la pigmentación periférica (Eberle, 1988), mientras que la ACTH es conocida por inducir la esteroidoneogénesis (Simpson y Waterman, 1988). Los péptidos de - "llllfll I melanocortina median también un número de otros efectos fisiológicos. Se ha reportado que afectan los procesos de motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento, inflamación, temperatura corporal, percepción del dolor, presión sanguínea, frecuencia cardiaca, tono vascular, natriuresis, flujo sanguíneo cerebral, reparación y crecimiento nerviosos, desarrollo de la placenta, síntesis y liberación de aldosterona, liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso ovárico, secreción de prolactina y FSH, sangrado uterino en mujeres, secreción de sebo y feromonas, actividad sexual, erección del pene, niveles de glucosa en sangre, crecimiento fetal intrauterino, comportamiento alimenticio motivado, así como también otros eventos relacionados con el parto. La ACTH y los diferentes péptidos de MSH comparten el núcleo tetrapeptídico His-Phe-Arg-Trp. Todos los péptidos se derivan del procesamiento proteolítico del pro-péptido pre-opiomelanocortina (POMO). En años recientes, se han identificado cinco subtipos distintos de receptores de melanocortina. Estos receptores de MC pertenecen a la clase de 7 receptores acoplados a proteína G del domino de transmembrana. Los cinco receptores de MC, denominados MC-1 , MC-2, MC-3, MC-4 y MC-5, se acoplan en forma estimuladora al AMPc. De estos, el receptor de MC-2 es el receptor de ACTH, mientras que los otros constituyen subtipos de receptores de MSH. El receptor de MC-1 está presente en melanocitos y en melanomas. El receptor de MC-2 está presente predominantemente en la glándula suprarrenal. El ARN mensajero para el receptor de MC-3 se ha encontrado en el cerebro, así como también en tejidos de la placenta y el intestino (Gantz et al. 1993a, Desarnaud et al. 1994, Roselli Rehfuss et al., 1993). El receptor de MC-4 se ha encontrado principalmente en el cerebro (Gantz et al., 1993b; Mountjoy et al. 1994). El receptor de MC-5 se expresa en el cerebro, así como también en varios tejidos periféricos (Chhajlani et al 1993; Gantz et al 1994; Griffon et al 1994; Labbu et al. 1994; Barrett et al. 1994; Fathi et al. 1995). Datos más recientes obtenidos en humanos indican que todos los receptores de MC clonados tienen una distribución más amplia en los tejidos (Chhajlani, 1996), de lo que originalmente se pensaba. Como se describió anteriormente, los miembros de la familia de receptores de melanocortina se pueden diferenciar sobre la base de su distribución en los tejidos. Los receptores de MC-4 y MC-3 se han localizado hacia el hipotálamo, una región del cerebro que se piensa interviene en la modulación del comportamiento alimenticio. Se ha mostrado que los compuestos que muestran selectividad por los receptores de MC-4/MC-3 alteran la ingestión de alimentos después de inyección ¡ntracerebroventricular y periférica en roedores. En forma específica, se ha mostrado que los agonistas reducen el comportamiento alimenticio, mientras que se ha mostrado que los antagonistas lo incrementan. Véase, Fan, W. et al., "Role of Melanocortinergic Neurons ¡n Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, 385 (6612), pp. 165-8 (enero 9, 1997). La función del subtipo de receptores de MC-4 se ha definido más claramente en el control de la regulación del comportamiento alimenticio y el peso corporal en mamíferos. Véase, por ejemplo, Huszer, D. et al., "Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Obesity in Mice", Cell, pp. 131-141 (1997); Klebig, M. L. et al., "Ectopic Expression of the Agouti Gene in • Transgenic Mice Causes Obesity, Features of Type II Diabetes, and Yellow 5 Fur", Proc. Nati Acad Sci., Vol. 92, pp. 4728-32 (1995); Karbon, W. et al., "Expression and Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti", Abstract from the Nineteenth Annual Winter Neuropeptide Conference (1998); Fan, W. et al., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, Vol. 385, pp. 165-168 (1977); Seely, R. J., "Melanocortin • 10 Receptors in Leptin Effects", Nature, Vol. 390, p. 349 (1997); Comuzzie, A. G., "A Major Quantitative Trait Locus Determining Serum Leptin Levéis and Fat Mass is Located on Human Chromosome 2", Nati. Gen., Vol. 15, pp. 273-276 (1997); Chagnon, Y. O et al., "Linkage and Association Studies Between the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in 15 the Quebec Family Study", Mol. Med., Vol. 3 (10), pp. 663-673 (1997); Lee, F. y Huszar, D, "Screening Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body Weight", publicación de patente mundial WO 97/47316 (1997); y Shutter, J. R. et al., "Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti, is Up-Regulated in Obese and Diabetic Mutant Mice", Gen. & Dev. Vol. 20 11 , pp. 593-602 (1997). La estimulación del receptor de MC-4 por su ligando endógeno, MSH, produce una señal de saciedad, y puede ser un mediador corriente abajo de la señal de saciedad por la lectina. Se piensa que proveyendo agonistas potentes de receptores de MC-4, se puede suprimir el apetito y se pueden lograr beneficios de pérdida de peso. Los solicitantes han descubierto una clase de compuestos que tienen sorprendentemente alta afinidad por los subtipos de receptores de MC-4 y/o MC-3, y que son típicamente selectivos para estos receptores de MC respecto a otros subtipos de receptores de melanocortina, particularmente el subtipo de MC-1. Es por lo tanto un objetivo de esta invención proveer compuestos químicos que activen o antagonicen a los subtipos de receptores de MC-4 y/o MC-3. Otro objetivo de la presente invención es proveer medios para administrar dichos compuestos a animales o el hombre. Otros objetivos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto ciertos requisitos estructurales para una clase de análogos de péptidos cíclicos que son ligandos para receptores del subtipo de MC-4 y/o MC-3. Los requisitos estructurales constituyen un tamaño de anillo óptimo del análogo del péptido cíclico en la ubicación apropiada en el análogo, como se describe a continuación. De esta manera, la presente Invención se refiere a un análogo de péptido cíclico que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I): (i) en donde: (A) cada uno de m, n y q se selecciona independientemente de 0 a aproximadamente 4, y p es de 0 a aproximadamente 5; (B) X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo de • 10 fenilo diferentes de E y (CH2)m, se selecciona independientemente de hidrógeno; halo; OR8; -SR8; -NR8R8'; -N(R8)SO2R8"; -S02R8"; -S02-NR8R8'; - (CH2)r-P02HR14, en donde r es de 0 a aproximadamente 10, y R14 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo, alquilo, alqueno; alquino; ciano; nitro; CF3; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterocicloalquilo; en donde cada R8 y R8' 15 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, y R8 se selecciona de • hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos porciones X pueden formar en conjunto un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; 20 (C) E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR13; -SR13; -NR13R13'; - N(R13)S02R13"; -S02R13"; -S02-NR13R13'; -(CH2)r-P02HR15, en donde r es de 0 a aproximadamente 10, y R15 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alquino; ciano; nitro; CF3; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; en donde cada R13 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y • heterocicloalquilo, y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, 5 arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; (D) Z es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR9, -SR9, -NR9R9 , alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; en donde cada R9 y R9 se seleccionan independientemente • 10 de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunas porciones Z pueden formar un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; (E) D se selecciona de -N(R2)C(=NR3)NR4R5, un anillo de imidazol opcionalmente sustituido, y -NR4R5, en donde: 15 (1 ) R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R2 y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R2 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman 20 un heterocicloalquilo o un heteroarilo; y (2) R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; (F) cada R1 y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos porciones R1, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o arilo; o un R1 y R2 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están 5 unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y R3 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y R4 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; • 10 (G) G se selecciona de un anillo de arilo bicíclico opcionalmente sustituido, y un anillo de heteroarilo blcícllco opcionalmente sustituido; (H) cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y clcloalquilo; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, 15 heteroarilo y cicloalquilo; o una porción R11 se puede unir con una porción R adyacente para formar un anillo; f (I) W se selecciona de enlace covalente, -CH2- y -C(=0)-; (J) M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y (K) B es una porción de puente opcionalmente sustituida que 20 enlaza a M' y W para formar un anillo, y comprende un enlace covalente o un enlace ¡ónico, mientras que cuando la porción de puente comprende un enlace ¡ónico, es no sustituida o sustituida con no más de tres residuos de aminoácido; Siempre que cuando el compuesto comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo de fenilo sustituido con Z es de configuración D ("D-Phe" o "f"), y además siempre que cuando B comprenda dos o más residuos de Cys que formen uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia del análogo de péptido cíclico de fórmula (I). La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores, y a métodos para tratar trastornos mediados por el receptor de MC-3 o MC-4, mediante la administración de estos compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones "Aminoácido" se refiere a alanina (Ala; A), arginina (Arg; R), asparagina (Asn; N), ácido aspártico (Asp; D), cisteína (Cys; C), ácido glutámico (Glu; Q), glutamina (Gln; E), glicina (Gly; G), hlstidina (His; H), isoleucina (lie; I), leucina (Leu; L), lisina (Lys; K), metionina (Met; M), fenilalanina (Phe; F), prolina (Pro; P), serina (Ser; S), treonina (Thr; T), triptófano (Trp; W), tirosina (Tyr; Y) y valina (Val; V). Las abreviaturas comunes de tres letras y una letra se indican entre paréntesis. Los aminoácidos modificados también útiles en la presente son los siguientes (la abreviatura de tres letras para cada porción se da entre paréntesis): p-Benzoil- fenilalanina (Bpa); ß-(2-naftil)-alanlna (Nal); ß-ciclohexilalanina (Cha), 3,4- Diclorofenilalanina (3,4-Dcp); 4-Fluorofenilalanina (4-Fpa); 4-Nitrofenilalanina (4-Npa); 2-Tienilalanina (Tha); ácido 1 ,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-3- • carboxílico (Tic); 3-Benzotienilalanina (3-Bal); 4-Cianofenilalanina (4-Ypa); 4- 5 Yodofenilalanlna (4-lpa); 4-Bromofenilalanina (4-Rpa); 4,4'-Bifenilalanina (Bip); Pentafluorofenilalanina (Pfp); y ß,ß-Difenilalanina (Dip). Con respecto a las porciones mostradas en las fórmulas (I) y (A), las porciones referidas que usan la designación de una sola letra son como se definen, y no se refieren a los aminoácidos de una sola letra que corresponden a dichas letras. 10 La letra "D", precediendo a las abreviaturas anteriores de tres letras, por ejemplo, como en "D-Nal" o "D-Phe", denota la forma D del aminoácido. La letra "L", precediendo a la abreviatura de un aminoácido de tres letras, denota la forma natural L del aminoácido. Para propósitos de esta descripción, a menos que se indique otra cosa, la ausencia de una 15 designación "D" o "L" indica que la abreviatura se refiere a las formas D y L. Cuando se usa la abreviatura común de una sola letra, la letra mayúscula se • refiere a la forma L, y la designación de letra minúscula se refiere a la forma D, a menos que se indique otra cosa. "Ac" se refiere a acetilo (es decir, CH3C(=0)-). 20 "Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es un alquilo o alqueno (es decir, -O-alquilo u -O-alqueno). Los grupos alcoxi preferidos ¡ncluyen (por ejemplo) metoxi (MeO), etoxi, propoxi y aliloxi.

"Alquilo" es una cadena de hidrocarburo saturada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena de hidrocarburo que tiene por lo menos un (de preferencia sólo un) doble enlace de carbono-carbono, y que tiene de 2 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena de hidrocarburo que tiene por lo menos un (de preferencia sólo un) triple enlace de carbono-carbono, y que tiene de 2 a 15 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Las cadenas de alquilo, alqueno y alquino (referidas en conjunto como "cadenas de hidrocarburo") pueden ser rectas o ramificadas, y pueden ser no sustituidas o sustituidas. Las cadenas de alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, de preferencia una rama. Las cadenas preferidas son alquilo. Cada una de las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno y alquino puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; cuando son sustituidas, las cadenas preferidas son mono-, di- o tri- sustituidas. Cada una de las cadenas de hidrocarburo de alquilo, alqueno y alquino puede ser sustituida con halo, hidroxi, ariloxi (por ejemplo, fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (por ejemplo, acetoxi), carboxi, arilo (por ejemplo, fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espiroclclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos hidrocarburo preferidos ¡ncluyen metilo (Me), etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo y exometilenilo.

Asimismo, como se refiere en la presente, una porción alquilo, alqueno o alquino "inferior" (por ejemplo, "alquilo inferior"), es una cadena formada de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4, átomos de carbono en el caso de alquilo, y de 2 a 6, de preferencia de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de alqueno y alquino. "Alquiltio" es un radical azufre que tiene un sustituyente de cadena de hidrocarburo, en donde la cadena de hidrocarburo es alquilo o alqueno (es decir, -S-alquilo o -S- alqueno). Los grupos alquiltio preferidos incluyen (por ejemplo) metiltio (MeS) y etiltio. "Arilo" es un anillo de hidrocarburo aromático. Los anillos de arilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos de arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillo de arilo monocíclicos son referidos también como anillos de fenilo. Los anillos de arilo bicíclicos contienen de alrededor de 8 a aproximadamente 17 átomos de carbono, de preferencia de alrededor de 9 a aproximadamente 12 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo, y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos de arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos de arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El arilo puede ser sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos de arilo preferidos incluyen naftilo, tolilo, xilllo y fenilo. El radical de anillo de arilo más preferido es fenilo. "Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de arilo (es decir, -O-arilo). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (por ejemplo) fenoxi, 5 naftiloxi, metoxifenoxi y metilendioxifenoxi. Como se usa en la presente, "aminoácidos básicos" se refieren a His, Lys y Arg. "Be" se refiere a butirilo (es decir, CH3CH2CH2C(=0)-). "Cicloalqullo" es un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado. • 10 Los anillos de cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos de cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos, o son sistemas de anillo fusionados, espiro o bicíclicos unidos por puentes. Los anillos de cicloalquilo monocíclicos contienen de alrededor de 3 a aproximadamente 9 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de cicloalquilo 15 bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos de carbono, de preferencia de alrededor de 7 a aproximadamente 12 átomos de carbono en el anillo. Los anillos de f cicloalquilo bicícllcos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos de cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El 20 cicloalquilo puede ser sustituido con halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos de cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo.

"Fusionados" se refiere a porciones cíclicas que tienen por lo menos 2 átomos de anillo comunes, siendo tres el número máximo preferido de ciclos fusionados. "Halo" es flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). "Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno al cual una o más porciones se pueden unir de acuerdo a la valencia del heteroátomo; en el caso de nitrógeno, un átomo de oxígeno se puede unir opcionalmente al mismo mediante un enlace de donador o aceptor, tal como formando un N-óxido. Los grupos que contienen más de un heteroátomo, pueden contener diferentes heteroátomos. "Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbonos y por lo menos un heteroátomo, en donde no están adyacentes dos heteroátomos. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 2 a aproximadamente 15 átomos miembros (carbono y heteroátomos) en la cadena, de preferencia de 2 a aproximadamente 10, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 5. Por ejemplo, se incluyen radicales alcoxi (es decir, -0-alquilo u -O-heteroalquilo) en el heteroalquilo. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser rectas o ramificadas. El heteroalquilo ramificado preferido tiene una a dos ramas, de preferencia una rama. El heteroalquilo preferido es saturado. El heteroalquilo ¡nsaturado tiene uno o más dobles enlaces (referido también en la presente como "heteroalquenilo") y/o uno o más triples enlaces (referido también en la presente como "heteroalquinilo"). El heteroalquilo insaturado preferido tiene uno o dos dobles enlaces, o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con de 1 4 sustituyentes. El heteroalquilo sustituido preferido es mono-, di- o tri- sustituido. El heteroalqullo puede ser sustituido con alquilo inferior, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. "Heterocicloalquilo" es un anillo no aromático saturado o insaturado que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 4 (de preferencia de 1 a 3) heteroátomos en el anillo, en donde no están adyacentes dos heteroátomos en el anillo, y ningún carbono en el anillo que tenga un heteroátomo unido al mismo, tiene también un radical hidroxilo, amino o tiol unido al mismo. Los anillos de heteroclcloalquilo son monocíclicos, o son sistemas de anillo fusionados, unidos por puentes o espiro bicíclicos. Los anillos de heterocicloalquilo monocíclicos contienen de alrededor de 4 a aproximadamente 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), de preferencia de 5 a 7 átomos miembros en el anillo. Los anillos de heteroclcloalquilo bicíclicos contienen de alrededor de 7 a aproximadamente 17 átomos, de preferencia de 7 a 12 átomos. Los anillos de heterocicloalquilo bicícllcos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro o unidos por puentes. Los anillos de heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 o 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 o 7 miembros. Los anillos de heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heterocicloalquilo puede ser sustituido con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amldo, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en el heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. 5 "Heteroarilo" es un anillo aromático que contiene carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos en el anillo. Los anillos de heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos de heteroarilo monocíclicos contienen de alrededor de 5 a aproximadamente 9 átomos miembros (carbono y heteroátomos), de preferencia 5 ó 6 átomos • 10 miembros en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclicos contienen de alrededor de 8 a aproximadamente 17 átomos miembros, de preferencia de alrededor de 8 a aproximadamente 12 átomos miembros en el anillo. Los anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es heteroarilo, y el otro anillo es arilo, heteroarilo, clcloalquilo o 15 heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo de heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 f miembros. Los anillos de heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El heteroarilo puede ser sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, 20 haloalquilo, fenilo, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos de heteroarilo preferidos incluyen tienilo, tiazol, imidazilo, purlnilo, plrimidilo, piridilo y furanilo.

Como se usa en la presente, "agonista de MC-4" y "agonista de MC-3" se refieren a un compuesto con afinidad por el receptor de MC-4 o receptor de MC-3, respectivamente, que da como resultado actividad biológica medible en células, tejidos u organismos que contienen al receptor de C-4 o MC-3. Pruebas que demuestran la actividad agonística de compuestos de MC-4/MC-3, son bien conocidas en la técnica. Una prueba particularmente útil es el sistema de inmunoensayo de enzima (ElA) dirigido a AMPc BioTrak™ de Amersham Pharmacia Biotech, que cuantifica la respuesta del AMPc de las células a los ligandos de MC. Este sistema permite la cuantlficación simple de la medición del AMPc celular total en células expuestas a ligandos selectivos. Resumido en forma breve: células HEK transfectadas establemente con los receptores de MC-1 , MC-3 o MC-4, son sembradas en placas de microtítulo de 96 cavidades, y desarrolladas durante la noche. Las células se dosifican con el ligando de MC apropiado durante una hora, y se Usan entonces. Una fracción del extracto de células usadas se transfiere a la placa de prueba. La prueba de ELISA se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones del equipo. Cada placa contiene una serie de estándares de AMPc para calcular una curva estándar, así como también un agonista de MC completo como control positivo para cada receptor de MC. Se calcula la actividad del AMPc como % de la actividad máxima del AMPc del agonista control de MC completo. Como se usa en la presente, "antagonista de MC-4" y "antagonista de MC-3" se refieren a compuestos que muestran afinidad por el receptor de MC-4 o el receptor de MC-3, respectivamente, y bloquean la estimulación por un agonista de MC conocido. Pruebas que demuestran la actividad antagonística de compuestos por MC-4/MC-3, son bien conocidas en la técnica. Como se usa en la presente, "receptor de MC-3" y "receptor de MC-4" significan los receptores de MC-3 y MC-4 conocidos, sus variantes de empalme, y receptores aún no descritos. Los receptores de MC-3 son descritos por Gantz et al., citado anteriormente (MC-3 de humano); Desarnaud et al., citado anteriormente (MC-3 de rata) y L. Reyfuss et al., "Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, vol. 90, pp. 8856-8860 (1993) (MC-3 de ratón). Los receptores de MC-4 son descritos por Gantz et al., citado anteriormente (MC-4 de humano), J. D. Alvaro et al., "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Medíate Opiate Addiction", Mol-Pharmacol. Sep. Vol. 50(3), pp. 583-91 (1996) (MC-4 de rata) y Takeuchi, S. y Takahashi, S., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken — Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrínol., vol. 112(2), pp. 220-31 (Noviembre de 1998) (MC-4 de pollo). Como se usa en la presente, "medible" significa que el efecto biológico es reproducible, y difiere significativamente de la variabilidad de la línea de base de la prueba. Una "sal farmacéuticamente aceptable", es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (ácido carboxílico), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). Muchas de dichas sales son conocidas en la técnica, como se describe en la publicación de patente mundial 87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987, incorporada en la presente como referencia. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio), y las sales de metal alcalino terreo (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los halogenuros (tales como sales de cloruro), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos, y similares. Claramente contempladas en dichas sales, son las sales de adición que pueden proveer un centro óptico, en donde alguna vez no hubo alguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal de tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención, y esta definición incluye dichas sales quirales. Dichas sales son bien conocidas por los expertos en la técnica, por lo que el experto es capaz de preparar cualquier número de sales, dado el conocimiento en la técnica. Además, se reconoce que el experto en la técnica puede preferir una sal sobre otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación, y similares. La determinación y optimización de dichas sales, está dentro del alcance de la práctica del experto en la técnica. Como se usa en la presente, "selectivo" significa que tiene una preferencia de activación por un receptor específico sobre otros receptores, la cual se puede cuantificar con base en pruebas realizadas en células, tejidos u organismos intactos, que demuestran la actividad del receptor, tal como el sistema de inmunoensayo de enzima (ElA) para AMPc descrito anteriormente.

La selectividad de un compuesto se determina comparando los valores de su EC50 en los receptores relevantes a los cuales se está haciendo referencia. Como se usa en la presente, el uso del término "selectivo sobre los otros receptores de MC", significa selectivo con respecto a todos los receptores de MC-1 , MC-2 y MC-5. Por ejemplo, un compuesto que tenga una EC50 de 8 nM en el receptor de MC-4 y una EC50 = 80 nM en los receptores de MC-1 , MC-2 y MC-5, tiene una relación de selectividad para el receptor de MC-4 sobre los otros receptores de MC, de por lo menos 1 :10. Además, se reconocerá que la selectividad se puede referir también individualmente a uno de los receptores de MC-1 , MC-2 y MC-5. Por ejemplo, un compuesto que tenga una EC50 de 8 nM en el receptor de MC-4 y una EC50 de 80 nM en el receptor de MC-1 , tiene una relación de selectividad para el receptor de MC-4 sobre el receptor de MC-1 , de 1 :10. Dicho compuesto es selectivo sobre el receptor de MC-1 , sin importar su valor de EC50 para MC-2 o MC-5. La selectividad se describe en más detalle más adelante, y se puede determinar usando, por ejemplo, el programa Prism v 2.0, el cual está disponible de GraphPad, Inc. "Espirociclo" es un sustituyente di-radical de alquilo o heteroalquilo, de un alquilo o heteroalquilo, en donde dicho sustituyente diradical está unido geminalmente, y en donde dicho sustituyente di-radical forma un anillo, dicho anillo conteniendo de alrededor de 4 a aproximadamente 8 átomos miembros (carbono o heteroátomos), de preferencia 5 ó 6 átomos miembros.

"Sustituido" se refiere a uno o varios hidrógenos siendo sustituidos, independientemente, por alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquenilo halogenado, alquinilo, alquinilo halogenado, cicloalquilo, cicloalquilo halogenado, cicioheteroalquilo, cicloheteroalqullo halogenado, cicloalquenilo, cicloalquenilo halogenado, cicloheteroalquenilo, cicloheteroalquenilo halogenado, arilo, arilo halogenado, heteroarilo, heteroarilo halogenado, y/o grupo funcional. Además, si una estructura "sustituida" es una estructura cíclica fusionada con otras estructuras cíclicas, estas últimas estructuras cíclicas pueden ser también sustituidas. Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (por ejemplo, un ligando de receptor de MC-4/MC3 cíclico de la presente invención) y un solvente (por ejemplo, agua). Véase, J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Los solventes farmacéuticamente aceptables usados de conformidad con esta invención ¡ncluyen aquellos que no interfieran con la actividad biológica del compuesto (por ejemplo, agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente determinados por el experto en la técnica).

II. Los compuestos Los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de MC-4 y/o MC-3 que tienen una estructura de conformidad con la fórmula (I): (I) en donde B, X, E, Z, D, G, R, R1, R1', R11, m, n, p y q, son como se describen en la sección de breve descripción de la invención anterior. Con relación a la fórmula (I), se observa que los compuestos comprenden una estructura de base importante basada en la secuencia del aminoácido natural Tyr (o Phe sustituido)-Phe-J-M (por la descripción anterior, cuando el primer aminoácido es Phe, debe ser sustituido y es de preferencia Tyr), en donde J es un aminoácido cuya cadena lateral es un grupo que contiene nitrógeno (por ejemplo, Arg, His o Lys) o un derivado del mismo, y M es una porción aromática bicíclica (por ejemplo, Trp o naftilalanina, o un derivado de los mismos). Preferidos son aquellos compuestos en donde J es Arg o un derivado de Arg, y M es Trp o un derivado de Trp. Se observa, como se muestra en la fórmula (I), que la sustitución de los aminoácidos naturales es posible sin que se pierdan las propiedades del ligando de MC-3/MC-4. A este respecto, aunque se hace referencia en la presente a la secuencia Phe(Tyr)-Phe-J-M, se entiende que se permite la sustitución para la descripción de la fórmula (I). Los solicitantes han encontrado que para obtener actividad agonística o antagonística óptima, la porción de anillo del compuesto comprenderá de preferencia de 25 a 27 átomos de anillo. Es decir, el anillo que comprende los residuos mostrados y la porción de unión por puentes, B, contiene de preferencia de 25 a 27 átomos de anillo. Se reconocerá que se pueden incluir otros aminoácidos u otras entidades químicas como sustituyentes en la estructura cíclica mostrada en la fórmula (I), sin interacción negativamente impactante con el receptor de MC-3/MC-4. Sorprende que los compuestos de fórmula (I) tengan afinidad por el receptor de MC-4 y/o MC-3, puesto que el compuesto lineal BIM-22015 no exhibe esencialmente afinidad alguna por algunos de los receptores de melanocortina, incluyendo MC-3 y MC-4, mientras difiere de la a-MSH endógena en la región 6-9 por únicamente la sustitución de Tyr por His en la posición 6 (usando numeración de a-MSH natural). Véase, por ejemplo, Schioth, H. B. et al., "Selectivity of [Phe-17], [Ala6] and [D-Ala4, Gln5, Tyr6] substituted ACTH (4-10) Analogues for the Melanocortin Receptors", Peptides, vol. 18(5), pp. 761-3 (1997).

— Tyr — Phe — Arg — Trp — 6 7 8 9 BIM-22015 -His — Phe — Arg — Trp- Alfa-MSH 6 7 8 9 Se había predicho también que los compuestos de los solicitantes carecerían de la afinidad por estos receptores, dado el dominio común -Tyr-Phe-Arg-Trp- que los compuestos preferidos comparten con BIM-22015. Es decir, la conclusión lógica es que la His en la posición 6 es crítica, o a un mínimo que His en la posición 6 no puede ser reemplazada con una Phe o Tyr sustituida. En forma sorprendente, este no es el caso, ya que los compuestos de los solicitantes exhiben afinidad significativa por ambos receptores de MC-3 y MC-4, o alguno de ellos. Sin que sea limitado por la teoría, los solicitantes piensan que la afinidad sorprendentemente alta de los presentes compuestos se debe a la forma de estos residuos inducida por la naturaleza cíclica de las moléculas. Es decir, el aspecto cíclico de los compuestos provee rigidez que les permite interactuar eficazmente con los sitios de unión relevantes del receptor de MC-3 y MC-4. Además, parece ser que la capacidad sorprendente para retener el residuo similar a Tyr preferido, provee selectividad deseada respecto a los otros receptores de MC, particularmente el receptor de MC-1. Con respecto a B, este puente puede estar en forma de enlaces covalentes, o en forma alternativa puede incluir un puente de sal que resulte de la formación de enlaces ¡ónicos. La porción que forma puentes puede ser de naturaleza totalmente peptídica (es decir, conteniendo únicamente aminoácidos), no peptídica (es decir, no contiendo aminoácidos), o puede incluir porciones peptídicas y no peptídicas introducidas usando química bien conocida. El puente puede comprender residuos alifáticos, residuos aromáticos o residuos heteroaromáticos, o cualquier combinación de los mismos. El puente comprende de preferencia por lo menos dos aminoácidos, de modo que los compuestos de la presente invención comprendan por lo menos 6 residuos de aminoácido. De preferencia, B no contendrá 3 aminoácidos adyacentes que sean todos aminoácidos básicos. Además, cuando B comprenda dos o más residuos de Cys que formen uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia de la molécula cíclica de fórmula (I). En otras palabras, la escisión de dichos enlaces disulfuro no produce la pérdida del anillo formado por la unión de M' y W de la fórmula (I). En una modalidad, el puente comprenderá de preferencia aminoácidos omega de cadena larga en los cuales los grupos amino y carboxilo son separados por de alrededor de 4 a aproximadamente 6 grupos metileno, o una combinación de dichos aminoácidos omega y ácidos aminobenzoicos. En otra modalidad, la cual es una modalidad preferida, la porción que forma puentes contendrá todos los enlaces covalentes, tal como un enlace de amida. Por ejemplo, el puente puede comprender una amida formada a través del acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, o un grupo carboxilo de cadena lateral del residuo de aminoácido tal como Asp o Glu. En forma alternativa, la porción que forma puentes puede comprender una amida formada entre los grupos amino y carboxilato unidos al carbono alfa de los aminoácidos de la porción que forma puentes (referida en lo consecutivo como la porción "a-amino" de un aminoácido, o la porción "a-carboxilo" de un aminoácido). En otra alternativa, la porción que forma puentes puede comprender una amida formada entre cualquier combinación del grupo amino de cadena lateral o grupo carboxilo de cadena lateral y las porciones alfa-amino y alfa-carboxilo. Los residuos que forman puentes pueden ser estructuras que contengan amina o carboxilo diferentes de aminoácidos naturales e incluyendo, por • ejemplo, ácido 6-aminohexanoico como un residuo que contenga amina y 5 ácido succínico como un residuo que contenga carboxilo. Además, la invención permite la unión por puentes de la secuencia central Tyr-Phe-Arg- Trp usando otros tipos de funcionalidades químicas. En este caso, estos residuos que forman puentes pueden contener una variedad de grupos y sustituyentes, incluyendo porciones alifáticas, aromáticas y heterocíclicas. • 10 Cuando se enlaza covalentemente, el puente se puede unir a través de una variedad de enlaces que ¡ncluyen, pero no están limitados a, enlaces de amida, éster, éter, tioéter, aminoalquilo o aminoarilo. Cuando B es un enlace covalente, se prefieren los compuestos que tengan de alrededor de 24 a aproximadamente 30 átomos de anillo, y más preferidos son los compuestos 15 que tengan de alrededor de 25 a aproximadamente 27 átomos de anillo. La porción que forma puentes puede ser en forma alternativa un enlace iónico/asociación que favorezca una estructura cíclica. Este puente "iónico" está formado de funcionalidades básicas y acidas que forman sales. Por ejemplo, el puente puede comprender un enlace iónico formado entre el 20 grupo amino de cadena lateral de aminoácidos tales como Lys u Orn, y el grupo carboxllo de cadena lateral de un residuo de aminoácido tal como Asp o Glu. En forma alternativa, la porción que forma puentes puede comprender un enlace iónico formado entre los grupos amino y carboxilato unidos al carbono alfa de los aminoácidos de la porción que forma puentes. En otra alternativa, la porción que forma puentes puede comprender una amida formada entre cualquier combinación del grupo amino de cadena lateral o grupo carboxilo de cadena lateral y las porciones a-amino y a-carboxilo. Puesto que un enlace iónico es típicamente más débil que un enlace covalente, es más fácil deformar la topografía de una estructura cíclica basada en dicho enlace iónico. Esta deformación puede ocurrir cuando otros grupos se unen a la porción que forma puentes, impactando de esta manera en forma negativa la interacción con el receptor. De esta manera, de preferencia la porción que forma puentes no será sustituida con más de 3 residuos de aminoácido cuando la porción esté en forma de un enlace iónico. En un aspecto particularmente preferido, cuando B es un enlace iónico, ios compuestos tendrán de alrededor de 26 a aproximadamente 29 átomos de anillo. Se reconocerá que cualquier grupo a-amino y a-carboxi peptídico libre (es decir, grupos a-carboxi y a-amino de aminoácido) que no intervenga en la formación del anillo, puede estar opcionalmente en forma de una porción carboxiamida o acilamino, respectivamente. Además de los compuestos descritos por la fórmula (I), se prevé que los residuos peptídicos centrales pueden ser pegllados para proveer beneficios terapéuticos mejorados tales como, por ejemplo, eficiencia mejorada extendiendo la vida media in vivo. Métodos de pegilación de péptidos son bien conocidos en la literatura. Por ejemplo, la pegilación de péptidos se describe en las siguientes referencias, cuyas descripciones respectivas se incorporan en la presente como referencia: Lu, Y. A. et al., "Pegylated peptides. II. Solid-phase Síntesis deamino-, carboxy- and side-chain pegylated peptides", Int. J. Pept. Protein Res., Vol. 43(2), pp. 127-38 (1994); Lu, Y. A. et al., "Pegylated peptides. I. Solid-phase Síntesis deN alpha- pegylated peptides using Fmoc strategy", Pept. Res., Vol. 6(3), pp. 140-6 (1993); Félix, A. M. et al., "Pegylated peptides. IV. Enhanced biological activity of site-directed pegylated GRF analogs", Int. J. Pept. Protein Res., Vol. 46(3-4), pp. 253-64 (1995); Gaertner, H. F. et al., "Site-specific attachment of functionalized poly(ethylene glycol) to the amino terminus of proteins", Bioconjug Chem., Vol. 7(1 ), pp. 38-44 (1996); Tsutsumi, Y. et al., "PEGylation of interleukin-6 effectively increases its thrombopoietic potency", Thromb Haemost, Vol. 77(1 ), pp. 168-73 (1997); Francis, G. E. et al., "PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimization of coupling techniques", Int. J. Hematol., Vol. 68(1), pp. 1-18 (1998); Roberts, M. J. et al., "Attachment of degradable poly(ethylene glycol) to proteins has the potential to increase therapeutic efficacy", J. Pharm. Sci., Vol. 87(11), pp. 1440-45 (1998); y Tan, Y. et al., "Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cáncer therapy", Protein Expr. Purif., Vol. 12(1 ), pp. 45-52 (1998). Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser pegilados directamente, o se puede añadir un "brazo enlazador" a los compuestos para facilitar la pegilación. Con relación a la fórmula (I), la siguiente es una lista no limitativa de sustituyentes preferidos: Para m, n y q, se prefiere 1. Para p, se prefiere 3. Para X, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR8, -NR8R8 , alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando X es hidrógeno, hidroxi, halo, - OR8, -NR8R8 , alquilo, ciano o nitro; más preferido es cuando X es hidrógeno. Para R8 y R8 se prefieren hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es cuando R8 es hidrógeno, y R8es hidrógeno, alquilo o acilo. También preferido es cuando dos porciones X forman un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado. Para E, los sustituyentes preferidos son halo, especialmente flúor, cloro y bromo; -OH; -SH; -OR13; -SR13; -NHR13, en donde R13 es de preferencia acilo; -NHS02R13 "; -(CH2)rP02HR15, en donde r es de 0 a aproximadamente 10, y R15 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; ciano; nitro; y CF3, R13" se selecciona de preferencia de hidrógeno y alquilo. Más preferido es -OH. Para Z, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR9, -NR9R9 , alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando Z es hidrógeno, hidroxi, halo, -OR9, -NR9R9 , alquilo, ciano o nitro; más preferido es cuando Z es hidrógeno. Para R9 y R9 se prefieren hidrógeno, alquilo, acilo, arilo y cicloalquilo; más preferido es cuando R9 es hidrógeno y R9 es hidrógeno, alquilo o acilo. También preferido es cuando dos porciones Z forman un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado.

Para cada existencia de R1 y R1 , se prefieren hidrógeno y alquilo. Compuestos preferidos alternativos son aquellos en donde R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo. Para D, se prefiere -N(R2)C(=NR3)NR4R5. Para cada uno de R2 y R3, cuando están presentes, se prefieren hidrógeno y alquilo, y más preferido es hidrógeno. Los compuestos preferidos alternativos son aquellos en donde R2 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo o heteroarilo. Para cada R4 y R5, cuando están presentes, se prefieren hidrógeno y alquilo, y más preferido es hidrógeno. Para G, se prefieren los anillos de naftileno opcionalmente sustituidos, e índoles opcionalmente sustituidos (es decir, el residuo de fórmula (I) es Trp); más preferido es un indol opcionalmente sustituido. Para cada R11, se prefieren hidrógeno y alquilo, y más preferido es hidrógeno. Para cada R, se prefieren hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y más preferido es hidrógeno. Para B, se prefiere que B dé como resultado un compuesto que tenga más de aproximadamente 25 átomos de anillo. En un aspecto, se prefieren los compuestos que tengan más de alrededor de 25 átomos de anillo, y B consista de residuos de aminoácido (naturales o no naturales, por ejemplo, a, ß, ?, etc.), de preferencia 3 a 5 residuos, más preferiblemente 3 ó 4 residuos. Se prefieren los compuestos en donde B sea un puente unido en forma covalente. Más preferido es cuando B comprende 3 aminoácidos, en donde se forma una amida intramolecular a través del acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos (por ejemplo, Lys u Orn), y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo residuo de aminoácido (por ejemplo, Asp o Glu). Una subclase preferida de compuestos de fórmula (I) está constituida de compuestos que tengan una estructura de la fórmula (A) siguiente: (A) en donde B, X, Z, M', W, R, R1, R1', R2, R3, R4, R5 y R11 son como se describieron anteriormente; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno y SOxR12, en donde x es 0, 1 ó 2, y R12 es arilo; Y se selecciona de -NR7-, -CR7R7', -CR7'=CR7', -CR7'=N- y -N=CR7'-, en donde R7 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, o R7 o R7 es un enlace covalente que enlaza a Y a R6 o la porción -CH2- mostrada en la fórmula (A); y Q es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR10, -SR10, -NR10R10, alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en donde cada R10 y R10' se seleccionan independientemente de alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos porciones Q pueden formar un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado. Con relación a la fórmula (I), en esta subclase de fórmula (A), m, n y q son todos 1 , p es 3, D es una porción guanidino opcionalmente sustituida, y G es un arílo o heteroarilo bicíclico de 11 ó 12 miembros opcionalmente sustituido. Otra subclase preferida de compuestos de fórmula (I), está formada de compuestos que tengan una estructura de acuerdo a la fórmula (B), como sigue: en donde R, R11 y B son como se definieron anteriormente. La siguiente es una lista no limitativa de sustituyentes preferidos para las porciones de los compuestos de fórmula (A): Para Q, los sustituyentes preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR10, -NR10R10', alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferidos son hidrógeno, hidroxi, halo, -OR1 , - NR10R10', alquilo, ciano y nitro; y muy preferido es cuando Q es hidrógeno. Para R10 y R10', se prefieren hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; más preferido es cuando R10 es hidrógeno y R10 es hidrógeno, alquilo o acilo. También preferido es cuando dos porciones Q forman un anillo fusionado con el anillo bicíclico mostrado. Para R6, se prefieren hidrógeno y alquilo, y más preferido es hidrógeno. Para R7, se prefieren hidrógeno, alquilo y arilo, y más preferido es hidrógeno. La siguiente es una lista no limitativa de compuestos cíclicos preferidos de la presente invención. (El uso de corchetes ([ ]) denota puntos de ciclización de aminoácidos, cuando sea posible, mediante porciones de cadena lateral. Cuando se indican grupos terminales de aminoácidos típicos, por ejemplo, Ac- o -NH2 (grupo terminal de carboxamida), estos grupos terminales se usan en los grupos a-carboxi o a-amino peptídicos). En esta lista, "Nal" se refiere a naftilalanlna, y "Orn" se refiere a ornitina.

ADYfRWK-NH2 a[DYfRWK]-NH2 a[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2 Ac-aDYfRWK-NH2 Ac-a[DYfRWK]-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(4-CI))RWK]-NH2 Ac-a[DY(D-1 -Nal)RWK]-NH2 Ac-[EYfRWGK]-NH2 Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2 Ac-SYSa[D Yf RWG K]-N H2 Ac-GGGa[DYfRWGK]-NH2 Ac-[DY(D-1-Nal)RWGK]-NH2 Ac-aEYfRWGK-NH2 Ac-aDYfRWGK-NH2 Ac-a[DYfRWGK]-NH2 Ac-a[EYfRWGK]-NH2 Ac-aDYfRWG(Om)-NH2 Ac-a[DYfRWG(Orn)]-NH2 Ac-aEYfRWG(Orn)-NH2 Ac-a[EYfRWG(Orn)]-NH2 Ac-a[EFfRWGK]-NH2 Ac-a[DFfRWGK]-NH2 Ac-a[DyfRGK]-NH2 Ac-[DYfRWGK]-NH2 Ac-a[DYyRWGK]-NH2 Ac-a[DY(D-P e(4-l))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2 Ac-a[EY(D-P e(4-l))RWGK]-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(4-l))RWGK(Orn)]-NH2 Ac-[EY(D-Phe(4-I))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(4-l))RWG(Om)]-NH2 Ac-[EYfRWGK]-NH2 Ac-[EYfRWG(Orn)]-NH2 Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH2 [GYfRWGGG] [GGYfRWGGG] [GGYfRWGGGG] [GGYfRWGK]-NH2 [GGYfRWGK]-OH [GGYfRWGGAG] [GGYfRWGLAG] [GGYfRWFAG] [AGYfRWGGG] [GGYfRWAAA] Ac[D(Tyr(3-OH)fRWGK]-NH2 Ac[DF(D-Phe(4-l))RWGK]-NH2 Ac-DYfRWK-NH2 Ac-DYfRWGK-NH2 Ac-EYfRWG0m-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(4-l))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(4-CI))RWK]-NH2 Ac-[D(Tyr(3-OH))fRWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(4-CI)))RWGK]-NH2 Ac-a[D(Tyr(Me))fRWGK]-NH2 Ac-a[DyfR(Trp(5-Br)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(5-F)GK]-NH2 Ac-a[DyfR(Trp(5-OMe)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(5-Me)GK]-NH2 Ac-a[DyfR(Trp(6-F)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(1 -Me)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(4-F)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(6-Br)GK]-NH2 Ac-a[DYfR(Trp(7-Me)GK]-NH2 Ac-a[EYfR(Trp(5-OH))G(Orn)]-NH2 Ac-a[EYfR(Trp(6-OH)G(Orn)]-NH2 Ac-a[EYfR(Trp(6-CI))G(Orn)]-NH2 Ac-a[E(Tyr(Me))fRWG(Orn)]-NH2 Ac-a[E(Tyr(CH2Ph))fRWG(Orn)]-N Ac-[E(Tyr(2-Br))f RWG(Orn )]-N H2 Ac-[E(Tyr(3-F))fRWG(Orn)]-NH2 Ac-[E(Tyr(3-l))fRWG(Orn)]-NH2 Ac-[E(Tyr(2,5-OH))fRWG(Orn)]-NH2 Ac-[D(Tyr(3-N02))fRWGK]-NH2 Ac-[D(Tyr(3-N H2))f RWGK]-N H2 Ac-[D(Tyr(3-MeO))fRWGK]-NH2 Ac-[D(Tyr(3-CI))fRWGK]-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(5-Br))RWGK]-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(4-NH2))RWGK]-NH2 Ac-a[DY(D-Phe(4-N02))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(4-F))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(2,5-OH))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-Phe(3-F))RWGK]-NH2 Ac-[DY(D-P e(5-F))RWGK]-NH2 Ac-[EY(D-Phe(3-MeO))RWGOm]-NH2 Ac-[EY(D-Phe(3-N H2))RWGOrn]-N H2 Ac-[EY(D-Phe(3-N02))RWGOrn]-NH2 Ac-[EY(D-Phe(3-l))RWGOrn]-NH2 Ac-[D(Phe(4-CI))fRWGK]-NH2 Ac-[DYfRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Ac-[D(Phe(4-NH2))fRWGK]-NH2 Ac-[E(Phe(4-Br))fRWGK]-NH2 Ac-a[D-Phe(4-CI))fRWGK]-NH2 Ac-[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Ac-[DYFRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Ac-a[D(Phe(4-CI))FRWGK]-NH2 Ac-[D(Phe-(4-CI))FRWGK]-NH2 Ac-[D(P e(4-Br))FRWGK]-NH2 Ac-[D(Phe(4-CN))fRWGK]-NH2 Ac-[D(Phe(4-F))fRWGK]-NH2 Ac-[E(Phe(4-F))fRWGK(Orn]-NH2 Ac-[D(P e(4-F))fRWGK]-NH2 Ac-[DYf(Arg-(N-CH3))WGK]-NH2 Ac-[D(P e(4-N02))fRWGK]-NH2 Bc-[DYfRWGK]-NH2 Ac-[D(Phe(4-NH2))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Bc[DYfRWGK]-NH2 Ac-[D(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Bc[DYfRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2Ac- [D(Phe(4-N02))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Bc-aEYfRWGK-NH2 Ac-[D(Phe(4-NHCOCH3))fRW(Gly-(N- CH3))K]-NH2 Ac-a[E(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))K]-NH2 Ac-a[E(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))Orn)]- NH2 Ac-[E(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))Orn)]- NH2 Ac-a[E(Phe(4-F))fRW(Gly-(N-CH3))K)]-NH2 Ac-a[E(Phe(4-F))FRW(Gly-(N-CH3))K)]-NH2 Bc-DYfRW(Gly-(N-CH3))K-N H2 Bc-EYfRW(Gly-(N-CH3))K-NH2 Bc-EyfRWGK-NH2 Bc-D(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2 Bc-D(Phe(4-CI))fRWGK-NH2 Bc-E(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2 Bc-[D(Phe(4-CI))fRW(Gly-(N-CH3))K-NH2 Bc-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2 Bc-[DY(L-2-Nal)RWGK]-NH2 Bc-[DY(D-1 -Nal)RWGK]-NH2 Bc-[DY(Phe(4-Br))RWG K]-N H2 Ac-[DY(D-2-Nal)RWGK]-NH2 Bc-EY(D-2-Nal)RWGK-NH2 • Bc-EY(D-2-Nal)RW(Gly-(N-CH3))K-NH2 Ac[Dyf(homo-Arg)WGK]-NH2 Ac[DYyRWGK]-NH2 Ac[DYYRWGK]-NH2 DYfRGWK-NH2 Ac-a[DY(D-2-Nal)RWGK]NH2 Ac-DYfRWGK-NH2 Ac-EYfRWGK-NH2 Ac-EY(D-2-Nal)RWGK]-NH2 Ac-[EY(D-2-Nal)RWGK]-NH2 Ac-a-[DY(D-2-Nal)RWK]-NH2 a[DY(D-1-Nal)RWK]-NH2 • 10 En los siguientes ejemplos específicos de compuestos de la presente invención, la falta de una designación "D" o "L" se refiere a la forma L. 15 20 Jyr-DPhe-Arg-Trp-Gly Jyr-DPhe-Arg-Tra 0 CH2)5NH-CO(CH2}dNH 0=^{CH2)5NH-CO(CH2)6HH Jyr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0 CH2)ANH-C0(CH2)6NH Jyr-DPhe-Arg-Tm 0=^(CH2)NH-CO{CH2)6NH Jyr-DPhe-Arg-Trp-Giy ° CH2)6NH-CO(CH2)5NH Jy r-DP he-Arg-Tra Jyr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0=^{CH2)5 H-CO(CH2)dNH 0=3£ (CH2)4NH-CO(CH2)5NH F Jyr-DPhe-Arg-Trpt Jyr-DPhe-Arg-Trp-Gly 0=^(CH2)4NH-CO(CH2)4NH ° CH2)4NH-C0(CH2)4N^ 20 20 ryr-DPhe-Arg-Tf-Gly N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-(1 H-indol-3-ilmetll)-2,5,8, 11 -tetraoxo-1 • oxa-4,7,10-triaza-c¡clononadec-6-il]-propil}-guanidina N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-(1 H-indol-3-ilmetil)-2,5,8,11-tetraoxo-1-oxa-4,7,10-triaza-ciclohexadec-6-il]-propil}-guanidina N-{3-[2-bencil-24-(4-hidroxi-bencil)-8-(1H-¡ndol-3-ilmetil)-10-metil-3,6,11 ,25- tetraoxo-1 ,4,7,10-tetraaza-ciclopentacos-5-il]-propil}-guan¡d¡na N-{3-[2-bencil-24-(4-hidroxi-bencil)-10-metil-8-naftalen-1-¡lmet¡l-3,6,11 ,25- F 10 tetraoxo-1 ,4,7,10-tetraaza-ciclopentacos-5-il]-propil}-guanidina F N-{3-[2-bencil-24-(4-hidroxi-bencil)-10-metil-8-naftalen-1-ilmetil-3,6,11,25- tetraoxo-1 ,4,7,10-tetraaza-ciclopentacos-5-il]-propll}-guanid¡na 20 N-{3-[9-bencil-12-(4-hidroxi-bencil)-3-naftalen-2-ilmetil-2,5,8,11-tetraoxo-1-oxa- 4,7,10-triaza-c¡clopentacos-6-il]-prop¡l}-guanid¡na 9-Bencil-6-(3-guanidlno-prop¡l)-12-(4-hidroxi-bencil)-5,8,11,tr¡oxo-1-oxa-4,7,10- triaza-ciclohexadecano-3-carboxilico acido naptalen-1 -¡lamida 10-Bencil-7-(3-guanidino-propil)-13-(4-h¡droxi-bencil)-6,9,12,tr¡oxo-1-oxa- 5,8,11-triaza-cicloheptadecano-4-carboxilico acido naptalen-1 -¡lamida 2-Bencil-5-(3-guanid¡no-prop¡l)-13-(4-hidrox¡-benc¡l)-3,6,14,tr¡oxo-1 ,4,7-triaza-ciclotetradecano-8-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 2-Bencil-5-(3-guanidino-propil)-12-(4-hidroxi-bencil)-3,6,13,trioxo-1 ,4,7-triaza-ciclotridecano-8-carboxiIico ácido naptalen-1 -¡lamida 12-Benzo¡lamino-9-bencil-6-(3-guanid¡no-propil)-5,8,11 -trioxo-1 -oxa-4,7, 10- f 10 triaza-ciclopentadecano-3-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 3-Benzoilam¡no-6-bencil-9-(3-guanid¡no-propil)-4,7,10-trioxo-1-oxa-5,8,11- 20 triaza-ciclopentadecano-12-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 12-Benzoilamino-9-bencil-6-(3-guanidino-propil)-5,8,11-trioxo-1 ,14-dioxa- • 10 4,7,10-triaza-ciclooctadecano-3-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 12-Benzoilamino-9-bencil-6-(3-guanidino-propil)-5,8,11-tr¡oxo-1 ,15-dioxa- 20 4,7,10-triaza-ciclononadecano-3-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 13-Benzoilamino-10-bencil-7-(3-guanidino-propil)-6,9,12-trioxo-1 ,16-dioxa-5,8,11-triaza-cicloeicosana-4-carboxil¡co ácido naptalen-1 -¡lamida 13-Benzo¡lamino-2-bencil-5-(3-guan¡d¡no-propil)-3,6,14-trioxo-1,7,7-triaza-ciclotetradecano-8-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 13-Benzoilamino-10-bencil-7-(3-guanidino-propil)-6,9,12-trioxo-1 ,15-dioxa-5,8,11-triaza-ciclononadecano-4-carbox¡lico ácido naptalen-1 -¡lamida 12-Benzoilamino-2-bencil-5-(3-guanidino-propil)-3,6, 12-trioxo-1 ,4,7-triaza-ciclotridecano-8-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida 11-Benzo¡lamino-2-bencil-5-(3-guan¡dino-propil)-3,6,12-trioxo-1 ,4,7-triaza-ciclododecano-8-carboxilico ácido naptalen-1 -¡lamida lll. Síntesis de los compuestos Los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando varios procedimientos. Los materiales de partida que se usan para preparar los compuestos de la presente invención son conocidos, se obtienen mediante métodos conocidos, o están disponibles comercialmente. Una reacción general para obtener los compuestos se muestra a continuación. Ejemplos representativos para sintetizar compuestos representativos de la presente invención, se describen en los ejemplos 1 a 18. De conformidad con un esquema general, los péptidos reclamados se sintetizan usando química de Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo como grupo protector para NH2 alfa), seguido de desprotección, ciclización de fase en solución, y caracterización y purificación detalladas. Un esquema de síntesis general para los compuestos reclamados es el siguiente: Fmoc-NH-R1-COOH f aaccttiivvación Desp ro jttecci ó .n.. . . . acoplamiento 5 Fmoc-NH-resina »-H2N-Resina »- Fmoc- H-R1 -C O-NH-Resina l- esp rotecci ón FmocN H-R2-OC-HN-R1-C?-NH-Res¡na -* H2N-R1 -C O-NH-Resi na activación Fmoc-NH-R1-C??H F 10 Las designaciones del grupo R en el esquema anterior no corresponden a los grupos R que se usan para definir los compuestos de fórmula (I). 15 Síntesis de péptidos lineales La versión lineal de los compuestos se sintetiza usando un A sintetizador automatizado de Perkin-Elmer Applied, Biosystem División (PE- ABD) Modelo 433. Todos los reactivos que se usan para la síntesis de péptidos, Fmoc aminoácidos (excepto Fmoc-L-Arg-Pbf es de AnaSpec) y 20 resinas, se pueden adquirir de PE-ABD. Se usa química de FastMoc estándar de 0.1 mmoles con acoplamiento individual. El protocolo general de química de Fmoc para SPPS (síntesis de péptidos sobre fase sólida) incluye: 1) escisión de los grupos protectores de Fmoc con piperidina; 2) activación del grupo carboxilo de aminoácidos; y 3) acoplamiento de los aminoácidos activados a la reglón amino-terminal de la cadena peptídica unida a la resina para formar enlaces peptídicos. Se clcliza FastMoc en el cual los aminoácidos son activados con hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU). Se disuelve un 1 mol de aminoácido protegido seco en un cartucho en una solución de HBTU, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en N,N-dimetilformamida (DMF) añadiéndose más N-metilpirrolidona (NMP). El Fmoc aminoácido activado se forma casi instantáneamente, y la solución se transfiere directamente al recipiente de reacción. El paso de desprotección de Fmoc se monitorea y se controla mediante medición de conductividad. La cadena peptídica se obtiene sobre una resina Rink Amide, puesto que se necesita la amida C-terminal. El grupo acetilo se añade en el lado N-terminal del péptido después de que se obtiene la longitud completa de la cadena peptídica. Se logra mediante reacción de anhídrido acético (4.75%) en V:V de anhídrido acético, HOBt a 0.2% en P:V, DIEA a 2.25% en NMP), con el grupo a-amino en el lado N-terminal del residuo. El producto de síntesis final se lava exhaustivamente con NMP y diclorometano (DCM).

Desprotección La resinas que contienen a los péptidos sintetizados se descargan del sintetizador, y se secan al aire por poco tiempo. Usando 1.5-2.0 ml del coctel de escisión (ácido trifluoroacético (TFA) a 93%, etanoditiol a 2.3% en agua) durante 1.5-3.0 horas a temperatura ambiente, los péptidos son escindidos de la resina y, al mismo tiempo, los grupos protectores de la cadena lateral [O-t-butilo (OtBu) para Asp, Glu, Tyr y Ser, pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) para Arg, t-butoxicarbonilo (Boc) para Trp, Orn, Lys], son removidos bajo la condición de desprotección. La solución de escisión se separa de la resina mediante filtración. El producto filtrado se diluye entonces con 15 ml de agua. Se llevan a cabo 6 ciclos de extracción de éter para limpiar el producto peptídico. El péptido se liofiliza y se almacena a -20°C antes de su ciclización.

Ciclización de fase en solución El péptido se caracteriza mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase invertida (RP-CLAR) y espectrometría de masas (MS) antes del procedimiento de ciclización. El péptido liofilizado se disuelve en DMF fría con adición de fosfato de potasio dibásico. La relación molar de difenilfosforil azida (DPPA, de Sigma), el reactivo de ciclización: péptido, es de 4:1. El recipiente de reacción se enfría con hielo seco cuando se introduce la DPPA. La reacción de ciclización general se lleva a cabo a 4°C durante 24 horas con otra adición de DPPA en 4 horas después de que se inicia la reacción. Se usan RP-CLAR analítica y MS por electroaspersión para monitorear la reacción de ciclización. Se usa un sistema de CLAR HP1090 con una columna C-8 Vadyc con ID de 2.1 mm, 15 cm de longitud, tamaño de poro de 300 Á y tamaño de partícula de 10 µm. Se usa un detector de luz UV para la detección del procedimiento de ciclización. Con el protocolo de ciclización descrito, la reacción concluye dentro de 24 horas.

Purificación y caracterización 5 El producto peptídico ciclizado se liofiliza entonces para remover el solvente DMF. El polvo de péptidos, junto con la sal de fosfato, DPPA y otros subproductos, se vuelve a disolver en solución de ácido acético a 50%, y se inyecta sobre una columna C-8 Vadyc, con ID de 1.0 cm, 25 cm de longitud, tamaño de partícula de 5 µm y tamaño de poro de 300 Á para f 10 purificación. Se usa un sistema para CLAR Beckman System Gold con detector doble para longitud de onda de luz UV. El gradiente lineal de acetonitrilo se programa e introduce en la columna para separar el producto peptídico cíclico de otras sustancias. El producto eluido se recoge usando un colector de fracciones Pharmacia, y las fracciones de separación individuales 15 se someten a CLAR analítica y MS por electroaspersión para su caracterización para asegurar su identidad y pureza. f Varios otros compuestos se pueden obtener usando la guía del esquema anterior. Se reconoce que es preferible usar un grupo protector para 20 alguna funcionalidad reactiva tal como carboxllo, hidroxilo, y similares. Esta es una práctica estándar, y está bien dentro de la práctica normal del experto en la técnica.

Los pasos indicados se pueden hacer variar para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la técnica reconocerá que la elección juiciosa de reactivos, solventes y temperaturas, es un componente importante en toda síntesis exitosa. La determinación de condiciones óptimas, etc., es de rutina. De esta manera, el experto en la técnica puede obtener varios compuestos usando la guía de la descripción general anterior. Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente las manipulaciones estándar de compuestos orgánicos sin dirección adicional; es decir, está bien dentro del alcance y la práctica del experto en la técnica, llevar a cabo dichas manipulaciones. Estas incluyen, pero no están limitadas a, reducción de compuestos carbonilo hasta sus alcoholes correspondientes, oxidación de hidroxilos y similares, acilaciones, sustituciones aromáticas electrófilas y nucleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación, y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se describen en textos estándar tales como March, Advanced Organic Chemistrv (Wlley), Carey y Sundberg, Advanced Oraanic Chemistry (Vol. 2) y otras técnicas que el experto en la materia conoce. El experto en la técnica apreciará también fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando funcionalidades potencialmente reactivas en la molécula son enmascaradas o protegidas, evitando de esta manera cualquier reacción secundaria no deseable y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto en la técnica utiliza grupos protectores para lograr dichos rendimientos mejorados, o para evitar las reacciones no deseables. Estas reacciones se encuentran en la literatura, y están también dentro del alcance del experto en la técnica. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene. Protecting Groups in Organic Synthesis. De hecho, aminoácidos con cadenas laterales reactivas usadas como material de partida, son bloqueados de preferencia para evitar reacciones secundarias no deseables.

IV. Actividad funcional y selectividad por la melanocortina La actividad funcional se puede evaluar usando varios métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de dichos métodos, son la medición de las respuestas del segundo mensajero, en particular AMPc, el uso de sistemas de células modificadas que producen reacción con color después de la acumulación de elementos del segundo mensajero tales como AMPc, por ejemplo, como es descrito por Chen et al. 1995 (Anal Biochem, 1995, 226, 349-54), Cytosensor Microphysiometer techniques (véase Boyfield et al. 1996), o se puede aplicar el estudio de efectos fisiológicos causados por los compuestos de la invención usando los compuestos de la invención solos, o en combinación con péptidos-MSH naturales o sintéticos. Los compuestos de la presente invención interactuarán preferencialmente (es decir, selectivamente) con MC-4 y/o MC-3, respecto a los otros receptores de melanocortina. La selectividad es particularmente importante cuando los compuestos se administran a humanos u otros animales, para reducir al máximo el número de efectos secundarios asociados con su administración. La selectividad de un compuesto por MC-3/MC-4 se define en la presente como la relación de la EC50 del compuesto por un receptor de MC-1 ("EC50-MC-I") sobre la EC50 del compuesto por el receptor de MC-3 (EC50-MC-3)/MC-4 (EC50-MC-4), los valores de EC50 siendo medidos como se describió anteriormente. Las fórmulas son las siguientes: Selectividad por MC-3= [EC50-MC1]/ [EC50-MC-3] Selectividad por MC-4= [EC50-MC1j7 [EC50-MC-4] Un compuesto se define en la presente como "selectivo por el receptor de MC-3", cuando la relación mencionada anteriormente, "selectividad por MC-3", es de por lo menos aproximadamente 10, de preferencia por lo menos aproximadamente 100, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 500. Un compuesto se define en la presente como "selectivo por el receptor de MC-4", cuando la relación mencionada anteriormente, "selectividad por MC-4", es de por lo menos aproximadamente 10, de preferencia por lo menos aproximadamente 100, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 500. Las figuras 1 a 10 demuestran la actividad agonística y selectividad de los compuestos representativos de la presente invención. Las figuras 11 y 12 demuestran la falta de selectividad sobre el receptor de MC-1 , cuando el residuo de Tyr de los presentes compuestos es reemplazado por His en la estructura de base del tetrapéptido.

Métodos de uso y composiciones Con base en su capacidad para agonizar o antagonizar al receptor de MC-4 y/o MC-3, la presente invención se refiere también al uso de los ligandos de la presente invención en métodos para el tratamiento de obesidad, así como también otros trastornos de peso corporal, incluyendo anorexia y caquexia. La invención se refiere además al tratamiento de trastornos relativos al comportamiento, memoria (incluyendo aprendizaje), función cardiovascular, Inflamación, sepsis y choque séptico, cardiogénico e hipovolémico, disfunción sexual, erección del pene, atrofia muscular, crecimiento y reparación nerviosos, crecimiento fetal intrauterino, y similares. El término tratamiento se usa en la presente y significa que, a un mínimo, la administración de un compuesto de la presente invención mitiga un estado de enfermedad actuando mediante el receptor de MC-3 o MC-4. De esta manera, el término incluye: prevención de la ocurrencia de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando el mamífero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no ha sido diagnosticado con la enfermedad; inhibición de la progresión del estado de enfermedad; y/o alivio o inversión del estado de enfermedad. Los compuestos de la invención se pueden formular por lo tanto en composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o profilaxis de estas condiciones. Se usan técnicas estándar de formulación farmacéutica, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publisching Company, Easton, Pa., última edición, y Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991. Las composiciones de la invención comprenden: a. una cantidad segura y efectiva de un compuesto de fórmula (I); y b. un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad segura y efectiva " de un compuesto de fórmula (I), es una cantidad que es efectiva para interactuar con el receptor de MC-4 y/o MC-3 en un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se usa en la forma de esta invención. Obviamente, la "cantidad segura y efectiva" específica variará con factores tales como la condición particular que está siendo tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si es que existe alguna), la forma de dosificación específica que se va a usar, el excipiente utilizado, la solubilidad del compuesto de fórmula (I) de la presente, y el régimen de dosificación deseado para la composición. Además del presente compuesto, las composiciones de la presente invención contienen uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa uno o más ingredientes sólidos o líquidos compatibles que sean adecuados para administración a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un humano. El término "compatible", como se usa en la presente, significa que los componentes de la composición son capaces de ser mezclados con el presente compuesto, y f entre sí, de modo tal que no exista interacción que pudiera reducir 5 sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinario. Los excipientes farmacéuticamente aceptables deben ser, de hecho, de pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para ser los adecuados para su administración al animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un humano que esté siendo tratado. 10 Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y metilcelulosa de sodio; tragacanto 15 pulverizado; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de • cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de Theobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polletilenglicol; agar; ácido algínico; agentes 20 humectantes y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteado; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y reguladores de pH tales como fosfato, citrato y acetato.

La elección de los excipientes farmacéuticamente aceptables que se van a usar en conjunto con el presente compuesto, se determina básicamente por la forma en que el compuesto se va a administrar. Si el presente compuesto va a ser inyectado, el excipiente farmacéuticamente aceptable preferido es agua estéril, solución salina fisiológica, o mezclas de las mismas, cuyo pH ha sido ajustado preferiblemente hasta aproximadamente 4 a 10 con un regulador de pH farmacéutico; también puede ser deseable un agente de suspensión compatible. En particular, los excipientes farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, lactosa, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones reguladoras de pH de fosfato, acetato y citrato, emulsificantes, solución salina ¡sotónica y agua libre de pirógenos. Excipientes preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el excipiente farmacéuticamente aceptable en composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Las composiciones de esta invención se prevén de preferencia en una forma de dosificación unitaria. Como se usa en la presente, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es adecuada para su administración a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un sujeto humano, en una dosis individual, de acuerdo a una buena práctica médica. Estas composiciones contienen de preferencia de alrededor de 1 mg a aproximadamente 750 mg, más preferiblemente de alrededor de 3 mg a aproximadamente 500 mg, aún más preferiblemente de alrededor de 5 mg a aproximadamente 300 mg, de un compuesto de fórmula (I). Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de varias formas adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular, transdérmica, pulmonar o parenteral. Dependiendo de la vía de administración particular deseada, se puede usar una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen llenadores sólidos o líquidos, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias para encapsulación. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de fórmula (I). La cantidad de excipiente utilizada en conjunto con el compuesto de fórmula (I), es suficiente para proveer una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Técnicas y composiciones para obtener formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención, se describen en las siguientes referencias, todas incorporadas en la presente como referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rodhes, editores, 1979), Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981 ); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, segunda edición (1976).

Se pueden usar varias formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y efectiva, usando por lo menos aproximadamente 5%, y de preferencia de alrededor de 25% a aproximadamente 50%, del compuesto de fórmula (I). Las tabletas pueden ser triturados de tabletas, comprimidos, recubiertas con capa entérica, recubiertas con azúcar, recubiertas con película o comprimidas en forma múltiple, conteniendo aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Las formas líquidas de dosificación oral incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, conteniendo solventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados. Los excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de formas de dosificación unitaria para administración por vía oral, son bien conocidos en la técnica. Las tabletas comprenden típicamente adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina, pilivinilpirrolidona y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; y lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden usar deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se pueden añadir para mejora de apariencia, agentes colorantes tales como los colorantes FD&C. Edulcorantes y agentes saborizantes tales como aspartame, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes excipientes depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad en almacenamiento, que no sean críticas para los propósitos de la presente invención, y que puedan ser obtenidas fácilmente por el experto en la técnica. Las composiciones para vía oral incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, y similares. Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones, son bien conocidos en la técnica. Componentes típicos de excipientes para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones, incluyen etanol, glicerol, propilengllcol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, Avicel® RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metllparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas para vía oral pueden contener también uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes descritos anteriormente. Dichas composiciones pueden ser recubiertas también mediante métodos convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de modo que el presente compuesto sea liberado en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para extender la acción deseada. Dichas formas de dosificación incluyen típicamente, pero no están limitadas a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit®, ceras y laca. Puesto que los compuestos de la presente invención son de naturaleza peptídica, un modo de administración preferido es la administración parenteral (más preferiblemente inyección intravenosa) o nasal, en forma de una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitaria preferidas incluyen suspensiones y soluciones, que comprenden una cantidad segura y efectiva de un compuesto de fórmula (I). Cuando se administra parenteralmente, la forma de dosis unitaria comprenderá de preferencia de alrededor de 3 a aproximadamente 300 mg del compuesto de fórmula (I). Las composiciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente otros agentes activos de fármaco. Otras composiciones útiles para lograr la liberación sistémica de los presentes compuestos incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden incluir también deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes descritos anteriormente.

VI. Métodos de administración Como se indicó, las composiciones de esta invención se pueden administrar tópicamente o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, mediante administración intra-articular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, nasal, pulmonar y oral. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se administran de preferencia sistémicamente, más preferiblemente por vía parenteral, y muy preferiblemente mediante inyección intravenosa. La dosificación específica del compuesto que se va a administrar, así como también la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico, son interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento dependerán también de factores tales como el compuesto de fórmula (I) específico usado, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de fórmula (I) para alcanzar concentraciones inhibidoras mínimas en el sitio de la metaloproteasa que va a ser inhibida, los atributos personales del sujeto (tales como el peso), el cumplimiento del régimen de tratamiento, y la presencia y severidad de cualquier efecto secundario del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pese aproximadamente 70 kilogramos), se administran de alrededor de 0.003 mg a aproximadamente 300 mg, más preferiblemente de alrededor de 0.03 mg a aproximadamente 100 mg, del compuesto de fórmula (I) por día para administración sistémica. Se entiende que estas escalas de dosificación son únicamente a manera de ejemplo, y que se puede ajustar la administración diaria, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Como se sabe y se pone en práctica en la técnica, todas las formulaciones para administración parenteral deben ser estériles. Para mamíferos, especialmente humanos (suponiendo un peso corporal aproximado de 70 kilogramos), se prefieren dosis individuales de alrededor de 0.001 mg a aproximadamente 100 mg. Un método preferido de administración sistémica es la administración Intravenosa. Se prefieren dosis individuales de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 100 mg, de preferencia de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, usando esta forma de administración. En todo lo anterior, de hecho, los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales, según sea apropiado para la indicación.

El compuesto de la invención puede ser suministrado al sitio preferido en el cuerpo usando un sistema de liberación de fármaco adecuado.

Los sistemas de liberación de fármaco son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una técnica de liberación de fármaco útil para los compuestos de la presente invención, es la conjugación del compuesto con una molécula activa capaz de ser transportada a través de una barrera biológica (véase, por ejemplo, Zlokovic, B. V. Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995)). Un ejemplo específico constituye el acoplamiento del compuesto de la presente invención a fragmentos de insulina para lograr su transportación a través de la barrera hemoencefálica (Fukuta, M., et al., Pharmaceutical Res., Vol. 11. pp. 1681-1688 (1994)). Para revisiones generales de tecnologías para liberación de fármacos, adecuadas para los compuestos de la invención, véase Zlokovic, B. V. Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995), y Pardridge, W. M. Pharmacol. Toxicol., Vol. 71 , pp. 3-10 (1992).

Vil. Ejemplos representativos En los siguientes ejemplos, la invención se describirá en mayor detalle con relación a un número de modalidades preferidas las cuales se dan únicamente para propósitos de ilustración, y de ninguna manera deben ser consideradas como limitativas de la misma. Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos: OtBu: ter-butoxi [-0-C(CH3)3] tBu: ter-butilo [-C(CH3)3] Pbf: penta fluorofenilo Boc: ter-butiloxicarbonilo TFA: ácido trifluoroacético DMF: N,N-dimetilformamida Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo DPPA: dlfenilfosforil azida HOAt: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt: N-hidroxibenzotriazol EDCl: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbod¡¡mida HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotiazol-1-ll)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Pbf: 2,2,4,6,7-pentametil-dihidrobenzofuran-5-sulfonilo Pmc: 2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-sulfonilo Trt: tritilo A. Ejemplos de síntesis EJEMPLO 1 Síntesis de Ac-a[DYfRWGK]-NH2 [M+H]+: 1065.2 Con base en la velocidad de sustitución de 0.55 mmoles/g para la resina Rink Amide, se pesan 0.182 g de la resina por 0.1 mmoles de síntesis en escala. Se verifica el desempeño del sintetizador de péptidos PE-ABD 433 antes del ciclo, con varias pruebas de flujo para asegurar la liberación precisa del reactivo. Se adquieren comercialmente Fmoc aminoácidos: Asp-OtBu, Tyr-OtBu, Arg-Pbf, Trp-Boc, Lys-Boc y Gly en cartuchos de 1 mol. Se miden Fmoc-aia (311 mg, 1 mmole) y Fmoc-phe (387 mg, 1 mmol), y se añaden en los cartuchos de síntesis, respectivamente. La solución de anhídrido acético recién obtenida se carga en el instrumento en la posición de 4 matraces. Otros solventes y reactivos de síntesis se adquieren comercialmente, y se cargan en el instrumento de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Se usa un programa de química denominado MonPrePk para Nac-0.1 mmoles, para sintetizar este péptldo. La desprotección de Fmoc se monitorea y se controla mediante medición de conductividad con criterios de ajuste de conductividad de 5% o menos, comparativamente con el ciclo de desprotección previo. El rendimiento de síntesis general para esta serie de péptidos (lineales), es mayor de 90%, determinado mediante CLAR analítica. La resina es secada al aire y trasferida a un recipiente de vidrio, y se añade un reactivo de escisión recién preparado (2 ml). La reacción de desprotección se lleva a cabo durante 2 horas a temperatura ambiente con agitación constante. El sobrenadante se separa entonces de la resina mediante filtración. La resina se lava secuencialmente con TFA (2 x 2 ml) y agua doblemente destilada. Las soluciones de lavado combinadas se extraen con éter (3 x 20 ml). La capa superior (éter) se desecha después de cada extracción. La solución de péptidos se deshidrata por congelación durante la noche. La identidad del péptido lineal se determina mediante MS y CLAR. Se detecta el peso molecular esperado del péptido. El perfil de la CLAR analítica indica que la pureza del péptido es mayor de 90%.

El polvo que contiene al péptido se disuelve en DMF (15 ml) y se añade K2HP04 (60 mg). La mezcla de reacción se enfría en hielo seco, y se trata con DPPA (70 µl), se agita durante 20 minutos y se calienta hasta 4°C. Después de 2 horas, se añade una porción igual adicional de DPPA. La reacción de ciclización total procede durante 24 horas. Se remueve entonces la DMF mediante vacío. El péptido cíclico se vuelve a disolver en ácido acético a 50%, y se purifica mediante CLAR de fase inversa C-8 usando un gradiente lineal de solvente B de 0 a 70% con solvente A durante 70 minutos a una velocidad de flujo de 3 ml/mln. La composición de los solventes A y B es la siguiente: A: TFA a 0.1%, acetonitrilo a 2% en agua; B: TFA a 0.1% en acetonitrilo a 95%. Las fracciones se recogen cada 0.5 minutos. Se analizan alícuotas de cada fracción mediante MS y RP-CLAR analítica. Las fracciones que contiene un sólo pico de absorbancia a 220 nm de luz UV con unidad de masa esperada para el péptido ciclizado ([M+H]+: 1066.2), se combinan y se liofilizan. La pureza final (95%) del péptido se determina mediante RP-CLAR analítica de las fracciones combinadas. Los péptidos cíclicos citados a continuación se sintetizan fácilmente de acuerdo al mismo protocolo del ejemplo 1 , pero con ciertas modificaciones, según se indica.

EJEMPLO 2 Síntesis de Ac-rDYfRWGKI-NH?.

[M+H]+: 995.1 Se preparó de acuerdo con el ejemplo 1 , con excepción de que moc-D-Ala.

EJEMPLO 3 Síntesis de Ac-afDvfRWGK)-NH?. [M+H]+: 1066.2 Se preparó de acuerdo con el ejemplo 1 , con excepción de que c-D- Tyr-OtBu se utiliza en lugar de Fmoc-L- Tyr-OtBu.

EJEMPLO 4 Síntesis de Ac-a[EYfRWG(0m)]-NH2 [M+H]-: 1052.1 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-L-Glu-OtBu y Fmoc-L-Orn-Boc en vez de Fmoc-Asp-OtBu y Fmoc-Lys-Boc, respectivamente. 5 EJEMPLO 5 Síntesis de Ac-aíEYfRWGKI-NH? [M+H]+: 1080.2 f 10 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-L-G1 u-OtBu en vez de Fmoc-L- Asp-OtBu.

EJEMPLO 6 15 Síntesis de Ac-afDYvRWGKI-NH? [M+H]-: 1082.2 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se F utilizó Fmoc-D- Tyr-OtBu en vez de Fmoc-D- Phe. 20 EJEMPLO 7 Síntesis de Ac-arPYÍP-PbefPC RWKl-NH? [M+H]+: 1061.7 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-D-Phe(pCI) en vez de Fmoc-D- Phe. f EJEMPLO 8 Síntesis de Ac-SYSa[DYfRWGK]-NH2 [M+H]-: 1403.5 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto tres aminoácidos 10 adicionales (Fmoc-L-Ser-OtBu. Fmoc-L- Tyr-OtBu y Fmoc-L-Ser-OtBu) se utiliza en la N terminal del péptido del ejemplo 1. I. EJEMPLO 9 15 Síntesis de Ac-[EYfRWGK]-NH [M+HJ+: 1009.2 F Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-L-Glu-OtBu de Fmoc-L- y no se usó Asp-OtBu y Fmoc-D-A1 a. 20 EJEMPLO 10 Síntesis de Ac-a[DY(D-NanRWK]-NH2 [M+H]+: 1060.2 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-D-Na1 Fmoc-D-Phe y en su lugar se uso Fmoc-L-Gly.

EJEMPLO 11 Síntesis de Ac-a[DYfRWK]-NH2 [M+H]+: 1009.1 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que no se utilizó Fmoc-L-Gly.

EJEMPLO 12 Synthesis ofAc-GGGalDYtRWGK)-NHz, [M+H]+: 1237.3 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto tres aminoácidos adicionales (Fmoc-L-Gly, Fmoc-L-Gly and Fmoc-L-Gly) se utilizaron en la N terminal del péptldo del ejemplo 1.

EJEMPLO 13 Synthesis ofAc-IDY(D-Nal)RWGK]-NHz, [M+H]+: 1045.1 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , con excepción de que se utilizó Fmoc-D-Nal Fmoc-D-Phe y no se utilizó Fmoc-D-Ala.

Los péptidos lineales descritos abajo en los ejemplos 14-17 son sintitizados de acuerdo al mismo protocoilo como en el ejemplo 1 , excepto sin los pasos de ciclización.

EJEMPLO 14 Síntesis deAc-aDYtRWK-NH2 [M+H]+: 10 1 0.0 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que no se utilizó Fmoc-L-Gly.

EJEMPLO 15 Síntesis deAc-aEYtRWGK-NHz.2 [M+H]+: 1098.2 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-Glu-OtBu en lugar de Fmoc-L- Asp-OtBu.

EJEMPLO 16 10 Síntesis de Ac-aDYtRWGK-NH2 [M+H]+: 1084.2 El mismo compuesto como en el ejemplo 1 , sin ciclización. 15 EJEMPLO 17 F Síntesis deAc-aDYtRWG(Om)-NH2 [M+H]+: 1070.1 20 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-Orn-Boc en lugar de Fmoc-Lys- Boc.

EJEMPLO 18 Síntesis de1 (5-Ava)YtRW(5-Ava)].

[M+H]- Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc se usaron: Y, f. R. W, 5-Ave: no se usaron los aminoácidos protegidos Fmoc D, a. G. K.

EJEMPLO 19 Síntesis de[(5-Ava)YfRW] [M+HJ-: Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc se usaron: y, f, R. W, S-Ave; no se usaron los aminoácidos protegidos Fmoc D, a, G, K.

EJEMPLO 20 Síntesis de[(6-Ahx)YfRW] [M+HJ.: ,YFRW 0 ^NH CHzfe Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Los siguientes aminoácidos protegidos Fmoc se usaron: Y, f, R. W, 6-Ahx. no se usaron los aminoácidos protegidos Fmoc D. a, G, K.

EJEMPLO 21 Síntesis de Ac-[DYfRWG(Orn)]-NH2 [M+H]: 980.2 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Excepto que se utilizó Fmoc-L-Om-Boc Fmoc-Lys- Boc y no se utilizó Fmoc-D-Ala.

EJEMPLO 22 Síntesis de Ac-[DYf(homoArg)WGK]-NH2 [M+H]-: 1008.6 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Excepto que se utilizó Fmoc- homoArg-(Pmc) Fmoc-L-Arg-Pbf y no se utilizó Fmoc-D-Ala.

EJEMPLO 23 Síntesis de(GGYfRWGGG] [M+H]-:938.5 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Excepto que se usaron Fmoc-D-Ala, Fmoc-Asp-OtBu, Fmoc-Lys-Boc, y dos aminoácidos adicionales (Fmoc-Gly, Fmoc-Gly) se utilizaron los N terminal y C terminal delpéptido, respectivamente.

EJEMPLO 24 Síntesis de Ac-(DYfHWGK]-NH2 [M+H]+: 975.5 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que no se utilizaron Fmoc-L-His- Trt Fmoc-L-Arg- Pbf y no se usó Fmoc-D-Ala.

EJEMPLO 25 Síntesis de Ac-[DYfR(D-Nal)GK]-NH2 [M+H]+: 1043.4 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se usó Fmoc-D-Nal Fmoc-L- Trp y no se utilizó Fmoc-D-Ala.

EJEMPLO 26 "Síntesis de Ac-Nle[DYfRWGK]-NH2 f [M+H]-: 1191.7 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1. Excepto que se utilizó 5 Fmoc-L-Nle Fmoc-D-Ala. EJEMPLO 27 Síntesis de Ac-a[DHfRWGK]-NH2 F [M+H]+: 1039.4 10 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-His- Trt Fmoc-L- Tyr- OtBu.

EJEMPLO 28 15 F Síntesis de Ac-a[D(homoTyr)fRWGK]-NH2 [M+H]+: 1079.2 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-homoTyr-OtBu Fmoc-L- Tyr-Otu. 20 EJEMPLO 29 Síntesis de Ac-a[DFfRWGK]-NH2 [M+H]+: 1049.5 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-Phe Fmoc-L- Tyr- OtBu. EJEMPLO 30 Síntesis deAc-Nle[DHyRWK)-NH2 [M+H]+: 1040.6 Se prepararon de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-Nle Fmoc-D-Ala, y también se usó Fmoc-His-Trt Fmoc-L-Tyr-OtBu. Y no se usó -Fmoc:L-Gly.

EJEMPLO 31 Síntesis de Ac-a[DYfRWG(0m)]-NH2 [M+H]+: 1051.5 Se preparó de acuerdo al ejemplo 1 , excepto que se utilizó Fmoc-L-Orn-Boc Fmoc-L- Lys-Boc.

Muchos compuestos de esta invención, que incluyen aquellos descritos en los ejemplos específicos anteriores, se pueden obtener sobre un soporte sólido con ayuda de un sintetizador automatizado de péptidos tal como el PE-ABD 433. Sin embargo, otras estructuras pueden requerir una metodología que no se pueda adaptar fácilmente al sintetizador. Para los últimos productos, la síntesis de fase en solución es más apropiada. Los ejemplos de síntesis descritos a continuación ilustran la aplicación de la síntesis automatizada sobre un soporte sólido y la preparación en solución. EJEMPLO 32 Síntesis de N-! 3-í9-bencil-12-(4-hidroxi-bencin-3-(1 H-indol-3-ilmetil)- 2,5,8, 11,14-pentaoxo-1.4,7.10,13pentaaza-ciclopentacos-6-ill-propil}- guanidina (a). Paso 1 : Una mezcla de dipéptido (1 ) (0.233 g, 0.5 mmoles), éster metílico de L-triptófano (2) (0.127 g, 0.5 mmoles), HOBt (0.135 g, 1 mmol) y N- metilmorfolina (0.17 ml, 1.5 mmoles) en dimetilformamida (1 ml), se trata con EDCl (0.115 g, 0.6 mmoles), y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El tratamiento de la mezcla de reacción con agua (30 ml), produce la precipitación de un producto crudo el cual se separa decantando el líquido. El producto crudo se mezcla de nuevo con agua, se filtra, se lava con agua y se purifica sobre una columna de sílice con una solución 20:1 de diclorometano y metanol como eluyente. El rendimiento del tripéptido (3) es de 0.26 g.

Se trata el tripéptido (3) (0.26 g) con una solución a 25% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 1 ,2-dicloroetano (10 ml), se trata con ácido p-toluensulfónlco hidratado (95 mg, 0.5 mmoles), y se evapora bajo presión reducida para dar 0.34 g del producto (4). (c). Paso 3: El procedimiento análogo al aplicado para la preparación de (3), se aplica para la reacción de (4) (0.344 g, 0.46 mmoles) con (5) (0.262 g, 0.46 mmoles). El producto crudo se purifica sobre un columna de sílice usando una solución 9:1 de acetato de etilo y metanol como eluyente, para dar 0.21 g de (6). (d). Paso 4: Se agita el tetrapéptido (6) (0.233 g, 0.21 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) con NaOH a 1 N (0.5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl a 1 N hasta pH 2, y se separa entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae repetidamente con acetato de etilo nuevo, y los extractos orgánicos combinados se lavan con HCl a 0.1 N, se secan con sulfato de magnesio f anhidro, y se filtran. La concentración bajo presión reducida produce 0.226 g 5 del producto (7). El residuo crudo de (7) se agita con una solución a 25% (v/v) de ácido trifluoroacético en diclorometano (2 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 1 ,2-dicloroetano (10 ml) y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de f 10 fase Inversa C4 de CLAR usando un gradiente lineal de ácido trifluoroacético acuoso a 0.1 % y acetonitrilo, para dar 0.155 g de (8). (e). Paso 5: 20 Se coloca el tetrapéptido (8) (100 mg, 0.1 mmoles), HATU (46 mg, 0.12 mmoles) y HOAt (14 mg, 0.1 mmoles) en un matraz seco bajo atmósfera de argón. Se añade dimetilformamida (100 ml), y el matraz se enfría hasta aproximadamente 0°C en un baño de hielo. Se añade DIPEA (0.053 ml, 0.3 mmoles), y la mezcla de reacción se agita en un baño de hielo durante 3 horas. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el material crudo se separa sobre una columna de sílice usando una solución 15:1 de diclorometano y metanol como eluyente, para dar 90 mg del 5 producto macrocíclico (9). (i). Paso 6: El compuesto macrocíclico (9) (0.09 g) se hidrogena en etanol (20 ml) con Pd(OH)2 a 20% a 3.1635 kg/cm2 durante 48 horas. El catalizador se remueve mediante filtración a través de Celite. Después de la evaporación del producto filtrado, el producto crudo se purifica mediante CLAR usando una 15 columna de fase inversa C4 y un gradiente lineal de ácido trifluoroacético acuoso a 0.1% y acetonitrilo para dar el producto final, N-{3-[9-bencil-12-(4- F hidroxi-bencil)-3-(1 H-indol-3-ilmetil)-2, 5,8,11 ,14-pentaoxo- 1 ,4,7,10,13pentaaza-ciclopentacos-6-il]-propil}-guanidina (10). 20 8 EJEMPLO 33 Síntesis de naftalen-1 -¡lamida de ácido 12-benzoilamino-9-bencil-6-(3- auanidino-propil)-5.8.11-trioxo-1.14-dioxa-4.7.10-triaza-ciclooctadecan-3- carboxílico (a). Paso 1 : Una solución de Boc-Ser-OH (1 , 2.05 g, 10 mmoles) en DMF (30 ml), se añade a una suspensión agitada de hldruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 880 mg, 22 mmoles) en DMF (30 ml) a 0°C. Después de que cesa la producción de hidrógeno gaseoso, se añade bromuro de alilo (0.95 ml, 11 mmoles) a la solución de color leche. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, para dar una solución clara. El solvente se remueve en vacío, se añade agua (50 ml), y la solución acuosa se extrae con éter (2 x 20 ml). La solución acuosa se acidifica entonces hasta pH 3.0 con HCl a 0.1 N, y se extrae adicionalmente con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavan con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentran para dar el producto Boc-Ser(alil)-OH crudo (1.96 g) como un aceite de color amarillo claro. Una solución de este aceite en éter (30 ml) se trata con diciclohexilamina (1.594 ml, 8.0 mmoles), el solvente se remueve, y el residuo se tritura con 1 :9 de acetato de etilo/hexano, para dar 2 (2.26 g) como un sólido incoloro. Una cantidad adicional de 2 (0.58 g) se aisla de la solución de trituración también como un sólido incoloro, (b). Paso 2: Una mezcla de dipéptido (3) (1.382 g, 2.5 mmoles), Boc-Ser-(alil)-OH • sal de DCA (2, 1.067 g, 2.5 mmoles), HOBt (0.338 g, 2.5 mmoles) y N-metilmorfolina (0.6 ml, 5.5 mmoles) en DMF (40 ml), se trata con EDCl (0.527 g, 2.75 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (300 ml), y se lava sucesivamente con agua (50 ml), ácido cítrico acuoso a 5% (2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso a 5% (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros, y se concentra para dar 4 (1.519 g) como un jarabe incoloro. (c). Paso 3: Se añade a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (6.0 ml) a una mezcla bien agitada de Boc-Ser(alil)-D-Phe-Arg(N02)-OMe (4) (1.519 g, 2.5 mmoles), diclorometano (30 ml) y agua (0.6 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se añade ácido p-toluensulfónico hidratado (0.380 g, 2.00 mmoles), y los compuestos volátiles se remueven en vacío. La trituración del residuo con éter (50 ml), produce 5 (1.46 g) como un sólido blanquecino. (d). Paso 4: Una mezcla de tripéptido (5) (1.46 g, 2.15 mmoles), ácido benzoico (0.263 g, 2.15 mmoles), HOBt (0.291 g, 2.15 mmoles) y N-metilmorfollna (0.52 ml, 4.7 mmoles) en DMF (22 ml), se trata con EDCl (0.454 g, 2.37 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (200 ml), y se lava sucesivamente con agua (50 ml), HCl a 1 N (2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso a 1 N (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros, y se concentra para dar 6 (1.10 g) como un sólido incoloro. (el Paso 5: Se añade hidróxido de sodio acuoso (1.0 N, 3.0 ml, 3.0 mmoles) a una solución bien agitada del éster de tripéptido-benzoilo (6) (1.10 g, 1.80 mmoles) en metanol (18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y los compuestos volátiles se remueven mediante evaporación giratoria. El residuo se disuelve en agua (20 ml), y la solución se acidifica hasta pH 3 con HCl a 1 N (3.2-3.5 ml) y se extrae con acetato de etilo (1 x 70 ml, 2 x 25 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran en vacío. La trituración del residuo con éter da 7 (0.884 g) como un sólido incoloro. (f). Paso 6: Se añade gota a gota N-metilmorfolina (0.33 ml, 3.0 mmoles) a una mezcla bien agitada de Boc-Ser-(alil)-OH • sal de DCA (2) (1.067 g, 2.5 mmoles), 1-naftilamina (8) (0.358 g, 2.5 mmoles), HOBt (0.338 g, 2.5 mmoles) 15 y EDCl (0.527 g, 2.75 mmoles) en DMF (28 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 0.5 horas, y entonces a temperatura ambiente durante F 16 horas. La mezcla de reacción se diluye entonces con acetato de etilo (200 ml), y se lava sucesivamente con agua (50 ml), HCl a 1 N (2 x 25 ml), bicarbonato de sodio acuoso a 1N (2 x 25 ml) y salmuera (20 ml). La solución 20 de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra hasta un aceite de color café el cual se muestra mediante análisis de CLAR/MS, consiste de una mezcla de 8 y 9. Este producto crudo se purifica sobre una columna de fase Inversa C4 de CLAR usando un gradiente lineal de ácido trifluoroacético acuoso a 0.1% y acetonitrilo, para dar 0.26 g de 9. (g). Paso 7: 10 Se añade a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (1.0 ml) a una mezcla bien agitada de Boc-Ser-(alil)-1-naftam¡da (9) (0.26 g, 0.702 mmoles), diclorometano (5.0 ml) y agua (0.1 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 88 horas, se añade ácido p-toluensulfónico hidratado (0.133 g, 0.7 mmoles), y los compuestos volátiles se remueven en 15 vacío. La trituración del residuo con éter/hexano (1 :1 , 25 ml), dio 10 (0.311 g) como un sólido de color café.

Se añade gota a gota N-metilmorfolina (0.18 ml, 1.16 mmoles) a una mezcla bien agitada de ácido benzoil-tripeptídico (7) (0.436 g, 0.73 mmoles), la sal de p-TSA de H-Ser-(alll)-1-naftamida (10) (0.322 g, 0.73 mmoles), HOBt (0.099 g, 0.73 mmoles) y EDCl (0.154 g, 0.803 mmoles) en DMF (6 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 0.5 horas, y entonces a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye entonces con acetato de etilo (100 ml), y se lava sucesivamente con agua (15 ml), HCl a 1 N (2 x 10 ml), agua (15 ml), bicarbonato de sodio acuoso a 1 N (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La solución de acetato de etilo se seca sobre una combinación de sulfatos de sodio y magnesio anhidros, se concentra en vacío, y entonces el residuo se tritura con éter (50 ml), para dar 11 (0.531 g) como un sólido de color café claro. (i). Paso 9: Se añade una solución desgasificada de catalizador de Grubb (12) (0.0504 g, 0.061 mmoles) en cloroformo (5.0 ml) a una solución bien agitada y desgasificada del dieno (11) (0.260 g, 0.306 mmoles) en cloroformo (20 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante de color púrpura se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 22 horas. Se añade más catalizador (0.0504 g) en cloroformo (5.0 ml), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas, y se añade otra vez más catalizador (0.0504 g) en cloroformo (5.0 ml). Después de agitación durante 60 horas a temperatura ambiente, se añade trietilamina (3.0 ml), y la solución se concentra mediante evaporación giratoria. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y 1 :9 de acetato de etilo/metanol como eluyentes, para dar un producto crudo (0.125 g) el cual se purifica adicionalmente sobre una columna de fase inversa C4 de CLAR usando un gradiente lineal de ácido trifluoroacético acuoso a 0.1% y acetonitrilo, para dar 13 (8 mg) como una mezcla 1 : 1 de isómeros E y Z. (j). Paso 10: 13 14 Una solución del macrociclo (13) (8 mg, 0.097 mmoles) en metanol (10 ml), se trata con paladio a 10% sobre sulfato de bario (sin reducir, 1 mg), y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (2.81 kg/cm2) durante 48 horas. El catalizador se remueve mediante trituración a través de Celite, y el solvente se remueve en vacío para dar 14 como un vidrio incoloro. El tratamiento de este vidrio en metanol con ácido trifluoroacético, seguido de remoción de los compuestos volátiles y liofillzación del residuo a partir de una mezcla de acetonitrilo a 5%/agua, da la sal de TFA de 14 (8 mg) como un polvo blanquecino. f 10 B. Ejemplos de método y composición EJEMPLO A 15 Una mujer obesa que pesa 130 kg, se trata mediante este método para que sufra pérdida de peso. Específicamente, una vez al día durante un período de 6 meses, al sujeto se le administran, mediante f inyección intravenosa, 15 ml de una solución acuosa que comprende lo siguiente: 20 Componente Concentración (mg/ml) Compuesto del ejemplo 1 5 Bisulfato de sodio 1 Cloruro de sodio 7 Clorobutanol Acido cítrico 10 Agua estéril cantidad suficiente hasta 1 ml Hidróxido de sodio ajustar a pH 5 Al término del período de tratamiento, el paciente exhibe pérdida de peso medible.

Claims (15)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un análogo de péptido cíclico que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (I): (i) caracterizado porque (A) cada uno de m, n y q se selecciona 15 independientemente de 0 a 4, y p es de 0 a 5; (B) X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo de fenilo diferentes de E y (CH2)m, se selecciona independientemente de hidrógeno; halo; OR8; -SR8; -NR8R8'; -N(R8)S02R8"; - S02R8'; -S02-NR8R8'; alquilo, alqueno; alqulno; ciano; nitro; CF3; arilo; heteroarilo; cicloalqullo; heterocicloalqullo; y -(CH2)rP02HR14, en donde r es 20 de 0 a 10, y R14 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo, en donde cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, clcloalqullo y heterocicloalquilo, y R8" se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalqullo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterodcloalquilo; o dos porciones X pueden formar en conjunto un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; (C) E se selecciona de hidrógeno; halo; -OR13; -SR13; -NR13R13'; -N(R13)S02R13"; -S02R13"; -S02-NR13R13'; -(CH2)rP02HR15, en donde r es de 0 a 10, y R15 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo; alquilo; alqueno; alqulno; ciano; nitro; CF3; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterocicloalquilo; siempre que cuando cada X sea hidrógeno, E no sea hidrógeno; en donde cada R13 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalqullo, y R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalqullo y heterocicloalquilo; (D) Z es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR9, -SR9, -NR9R9 , alquilo, acilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterodcloalquilo; en donde cada R9 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o algunas porciones Z pueden formar un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; (E) D se selecciona de -N(R2)C(=NR3)NR4R5, un anillo de imidazol opcionalmente sustituido, y -NR4R5, en donde: (1) R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R2 y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R2 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heteroclcloalquilo o un heteroarilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalqullo o un heteroarilo; y (2) R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalqullo o un heteroarilo; (F) cada R1 y R1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos porciones 5 R1, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o arilo; o un R1 y R2 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heteroclcloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y R3 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heteroclcloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y f 10 R4 (si están presentes), junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heteroclcloalqullo o un heteroarilo; (G) G se selecciona de un anillo de arilo bicíclico opcionalmente sustituido, y un anillo de heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido; (H) cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y clcloalquilo; y cada R 15 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o una porción R11 se puede unir con una ^ porción R adyacente para formar un anillo; (I) W se selecciona de enlace covalente, -CH2- y -C(=0)-; (J) M' se selecciona de enlace covalente, -N- y - CH-; y (K) B es una porción de puente opcionalmente sustituida que enlaza a 20 M' y W para formar un anillo, y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, mientras que cuando la porción de puente comprende un enlace ¡ónico, es no sustituida o sustituida con no más de tres residuos de aminoácido; siempre que cuando el compuesto comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo de fenilo sustituido con Z es de configuración D ("D-Phe" o "f ), y además siempre que cuando B comprenda dos o más residuos de Cys que formen uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia del análogo de péptido cíclico de fórmula (I). 2.- El análogo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque D es -N(R2)C(=NR3)NR4R5. 3.- El análogo de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. 4.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque G se selecciona de naftlleno opcionalmente sustituido, e indol opdonalmente sustituido. 5.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque cada X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR8, -NR8R8 , alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo (de preferencia, X se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR8, -NR8R8 , alquilo, ciano y nitro); y Z se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR9, -NR9R9 , alquilo, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalqullo y heterocicloalquilo (de preferencia, Z se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, -OR9, -NR9R9', alquilo, ciano y nitro). 6.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque cada R1 y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo. 7.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo. 8.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque B comprende únicamente enlaces covalentes, de preferencia B comprende de 25 a 27 átomos de anillo. 9.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque B comprende tres aminoácidos caracterizados porque se forma una amida intramolecular a través del acoplamiento químico de un grupo amino de cadena lateral de uno de los aminoácidos, y un grupo carboxilo de cadena lateral de un segundo aminoácido. 10.- El análogo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque B comprende un enlace iónico, de preferencia B comprende de 26 a 29 átomos de anillo. 11.- Un análogo de péptido cíclico que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (A): (A) caracterizado porque (A) X, que representa los cuatro sustituyentes en el anillo de fenllo diferentes de -OH y -CH2-, se selecciona independientemente de hidrógeno; halo; OR8; -SR8; -NR8R8'; -N(R8)S02R8"; -S02R8"; -S02-NR8R8'; -(CH2)r-P02HR14, en donde r es de 0 a 10, y R14 se selecciona de -OH, hidrógeno y alquilo, alquilo, alqueno; alquino; ciano; nitro; CF3; arilo; heteroarilo; cicloalquilo; y heterocicloalquilo; en donde cada R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, y R8" se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o dos porciones X pueden formar en conjunto un anillo fusionado con el anillo de fenllo mostrado; (B) Z es uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR9, -SR9, -NR9R9', alquilo, acllo, alqueno, alqulno, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; en donde cada R9 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalqullo y heterocicloalquilo; o algunas porciones Z pueden formar un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; (C) Q es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, tiol, -OR10, -SR10, -NR10R10', alquilo, alqueno, alquino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heteroclcloalquilo, en donde cada R10 y R10 se seleccionan independientemente de alquilo, heteroalqullo, arilo, heteroarilo, clcloalquilo y heterocicloalquilo; o dos porciones Q pueden formar un anillo fusionado con el anillo de fenilo mostrado; (D) Y se selecciona de -NR7-, - CR7 R7', -CR7'=CR7', -CR7'=N- y -N=CR7'-, en donde R7 y R7' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo, o R7 o R7 es un enlace covalente que enlaza a Y a R6 o la porción -CH2- mostrada en la fórmula (A); (E) R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R2 y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o R2 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heteroclcloalquilo o un heteroarilo; o R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; (F) cada R1 y R1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y heteroarilo; o dos porciones R1, junto con los átomos de carbono a íos cuales están unidas, forman un anillo de cicloalquilo o arilo; o un R1 y R2, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y R3, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; o un R1 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterocicloalquilo o un heteroarilo; (F') R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno y alquino; o R4 y R5, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un heterodcloalquilo o un heteroarilo; (G) R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, halógeno y SOxR12, en donde x es 0, 1 ó 2, y R12 es arilo; (H) cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; o una porción R11 se puede unir con una porción R adyacente para formar un anillo; (I) W se selecciona de enlace covalente, -CH2- y -C(=0)-; (J) M' se selecciona de enlace covalente, -N- y -CH-; y (K) B es una porción de puente opcionalmente sustituida que enlaza a los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la fórmula (I) para formar un anillo, y comprende un enlace covalente o un enlace ¡ónico, mientras que cuando la porción de puente comprende un enlace iónico, es no sustituida o sustituida con no más de tres residuos de aminoácido; siempre que cuando el compuesto comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo de fenilo sustituido con X es de configuración D ("D-Phe" o T), y además siempre que cuando B comprenda dos o más residuos de Cys que formen uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia del análogo de péptido cíclico de fórmula (A). 12.- Un análogo de péptido cíclico que tiene una estructura de conformidad con la fórmula (B): caracterizado porque (A) cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alqueno, alquino, arilo, heteroarilo y clcloalquilo; o una porción R11 se puede unir con una porción R adyacente para formar un anillo; y (B) B es una porción de puente opcionalmente sustituida que enlaza a los aminoácidos Tyr y Trp mostrados en la fórmula (I) para formar un anillo, y comprende un enlace covalente o un enlace iónico, mientras que cuando la porción de puente comprende un enlace iónico, es no sustituida o sustituida con no más de tres residuos de aminoácido; siempre que cuando el compuesto comprenda menos de 25 átomos de anillo, entonces el anillo de fenilo no sustituido es de configuración D ("D-Phe" o T), y además siempre que cuando B comprenda dos o más residuos de Cys que formen uno o más enlaces disulfuro, dichos enlaces disulfuro no son necesarios para la existencia del análogo dé péptido cíclico de fórmula (B). 13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad segura y efectiva de un análogo de péptido cíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14.- La fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de trastornos de peso corporal, depresión del sistema nervioso central, trastornos relacionados al comportamiento, trastornos relacionados a la memoria, función cardiovascular, inflamación, sepsis, choque séptico, choque cardiogénico, choque hipovolémico, disfunción sexual, disfunción eréctil, atrofia muscular, enfermedades asociadas con reparación y crecimiento nerviosos, y crecimiento fetal intrauterino, en un sujeto animal, el medicamento comprendiendo un análogo de péptido cíclico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12. 15.- La fabricación de un medicamento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el medicamento se usa para el tratamiento de un trastorno de peso corporal seleccionado del grupo que consiste de obesidad, anorexia y caquexia.