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KR100519204B1 - 멜라노코르틴 수용체 리간드 - Google Patents

멜라노코르틴 수용체 리간드 Download PDF

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KR100519204B1
KR100519204B1 KR10-2003-7004415A KR20037004415A KR100519204B1 KR 100519204 B1 KR100519204 B1 KR 100519204B1 KR 20037004415 A KR20037004415 A KR 20037004415A KR 100519204 B1 KR100519204 B1 KR 100519204B1
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마주아담더블유
헤이어스제프리찰스
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콜슨애니-오딜
린퀴셴
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

본 발명은 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 리간드를 개시하며, 상기 리간드는 하기 화학식 I 에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 (diastereomer) 또는 거울상이성질체 (enantiomer); 그의 약학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드이다:
[화학식 I]
[식중, R2, R4, R4', R5, R6, R6', R 7, R8, R8', R9, R9', R10, Ar, Z1 , Z2, Z3, X, B, D, p, q, r 및 s 는 본원 명세서 및 특허청구범위 내에 설명되어 있음].
또한, 본 발명은 상기 화학식 I의 리간드를 포함하는 약학적 조성물, 및 본원 명세서의 상세한 설명 부분에 기재한 바와 같은 MC-4/MC-3 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 개시한다.

Description

멜라노코르틴 수용체 리간드{MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 신규 멜라노코르틴 (MC) 수용체 리간드에 관한 것이다. 상기 리간드는 바람직하게는 다른 멜라노코르틴 수용체 (특히, MC-1 수용체)와 비교하여 MC-4 및/또는 MC-3에 대한 특이성을 나타낸다.
멜라노코르틴 펩티드 (멜라노코르틴)은 MC 수용체에 결합하여 그를 자극하는 동물 및 인간내의 천연 펩티드 호르몬이다. 멜라노코르틴의 예로는 α-MSH (멜라노사이트 자극 호르몬), β-MSH, γ-MSH, ACTH (부신피질자극성 호르몬) 및 그의 펩티드 단편이 있다. MSH는, 말초 착색(peripheral pigmentation)을 조절하는 능력이 주로 알려져 있고 (Eberle 1988), 반면 ACTH는 스테로이드산생(steroid-neogenesis)을 유도하는 것으로 알려져 있다 (Simpson 및 Waterman, 1988). 멜라노코르틴 펩티드는 또한 수많은 여러 생리학적 효과를 매개한다. 이들은 유인(誘因; motivation), 학습, 기억, 행동, 염증, 체온, 통증 인지(pain perception), 혈압, 심박동수, 혈관 상태(vascular tone), 나트륨배설증가(natriuresis), 뇌 혈액 흐름, 신경 성장 및 수복(repair), 태반 성장, 알도스테론 합성 및 분비, 티록신 분비, 정자발생 (spermatogenesis), 난소 무게, 프로락틴 및 FSH 분비, 여성에게서의 자궁 출혈, 피지 및 페로몬 분비, 성적 활성, 페니스 발기, 혈액 글루코오스 농도, 자궁내 태아 성장, 음식 유인 행동, 및 출산과 관련된 여러 이벤트들에 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다.
ACTH 및 다양한 MSH 펩티드들은 테트라펩티드 코아 His-Phe-Arg-Trp를 공유한다. 상기 펩티드 모두는 프로펩티드 프레오피오멜라노코르틴 (preopiomelanocortin; POMC)의 단백분해 과정으로부터 유도된다. 과거 몇해 동안, 5가지의 뚜렷한 멜라노코르틴 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 이러한 MC 수용체는 7회 관통 도메인 G-단백질 결합 수용체의 부류에 속한다. 상기 5가지의 MC 수용체는 MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 및 MC-5로 불리워지며, 이들 모두는 자극되는 방식으로 cAMP에 결합된다. 이들 중에서, MC-2 수용체는 ACTH 수용체인 반면, 그외의 것들은 MSH 수용체의 아형을 구성한다. MC-1 수용체는 멜라노사이트 및 멜라노마(melanoma) 상에 존재한다. MC-2 수용체는 부신(adrenal gland)내에 주로 존재한다. MC-3 수용체에 대한 mRNA는 뇌 뿐만 아니라 태반 및 위 조직에서도 발견되었다 (Gantz 등, 1993a, Desarnaud 등. 1994, Roselli Rehfuss 등. 1993). MC-4 수용체는 뇌에서 주로 발견된다 (Gantz 등. 1993b; Mountjoy 등 1994). MC-5 수용체는 뇌, 및 여러 말초 조직에서 발현된다 (Chhajlani 등. 1993; Gantz 등. 1994; Griffon 등. 1994; Labbu 등. 1994; Barrett 등. 1994; Fathi 등.1995). 인간으로부터의 더욱 최근 데이터에 의하면, 클로닝된 모든 MC-수용체는 통상적인 생각보다 더욱 폭넓은 조직 분포를 갖는다 (Chhajlani, 1996).
상술한 바와 같이, 멜라노코르틴 수용체 계열의 수용체들은 이들의 조직 분포에 기초하여 분화될 수 있다. MC-4 및 MC-3 수용체 모두는 급식(feeding) 행동의 변형에 연관되어 있는 것으로 여겨지는 뇌의 영역인 시상하부 (hypothalamus)에 국지화되어 있다. MC-4/MC-3 수용체에 대한 특이성을 나타내는 화합물은, 설치류에서 대뇌혈관 및 말초 주입 후의 음식 섭취를 변형시키는 것으로 보여졌다. 구체적으로 작용물질 (agonist)은 급식을 감소시킨 반면, 길항물질 (antagonist)은 급식을 증가시키는 것으로 보여졌다 (Fan, W. 등., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, 385(6612), pp. 165-8 (Jan. 9, 1997) 참조).
MC-4 수용체 아형의 역할은, 포유동물에서의 식사 조절 및 체중 조절에 있어서, 더욱 명확하게 정의되었다 (예컨대, Huszer, D. 등, "Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Obesity in Mice", Cell, Vol. 88, pp. 131-141 (1997); Klebig, M.L. 등., "Ectopic Expression of the Agouti Gene in Transgenic Mice Causes Obesity, Features of Type II Diabetes, and Yellow Fur", Proc. Natl Acad Sci., Vol, 92, pp. 4728-32 (1995); Karbon, W. 등., "Expression and Function of Argt, a Novel Gene Related to Agouti", Abstract from the Nineteenth Annual Winter Neuropeptide Conference (1998); Fan, W. 등., "Role of Melanocortinergic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome", Nature, Vol. 385, pp. 165-168 (1997); Seely, R.J., "Melanocortin Receptors in Leptin Effects", Nature, Vol. 390, p. 349 (1997); Comuzzie, A.G., "A Major Quantitative Trait Locus Determining Serum Leptin Levels and Fat Mass is Located on Human Chromosome 2", Nat. Gen., Vol. 15, pp. 273-276 (1997); Chagnon, Y.C. 등., "Linkage and Association Studies Between the Melanocortin Receptors 4 and 5 Genes and Obesity-Related Phenotypes in the Quebec Family Study", Mol. Med., Vol 3(10), pp. 663-673 (1997); Lee, F. 및 Huszar, D, "Screening Methods for Compounds Useful in the Regulation of Body Weight", 국제특허공개 WO 97/47316 (1997); 및 Shutter, J.R. 등., "Hypothalamic Expression of ART, a Novel Gene Related to Agouti, is Up- Regulated in Obese and Diabetic Mutant Mice", Gen. & Dev. Vol. 11, pp. 593-602 (1997) 참조). 내생적 리간드, 즉 α-MSH에 의한 MC-4 수용체의 자극은 포만 신호(satiety signal)를 생산하고, 렙틴 포만 신호의 하위 매개자일 수 있다. 잠재적인 MC-4 수용체 작용물질을 공급하는 것에 의해서, 식욕을 억제할 수 있고, 체중 감소 이득을 성취시킬 수 있을 것으로 여겨진다.
MC-3 수용체 아형의 역할은 최근에 체중 조절 및 에너지 분배 (energy partitioning)의 조절에서 정의되었다 (예컨대, Chen, A.S. 등., "Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass", Nature Genetics, Vol 26, pp 97-102 (2000); Butler, A.A. 등., "A Unique Metabolic Syndrome Causes Obesity in the Melanocortin-3 Receptor-Deficient Mouse", Endocrinology, Vol 141, pp 3518-3521 (2000) 참조). MC-3 수용체 작용물질은 에너지 분배를 조절할 수 있고, 체중 감소 이득을 성취시킬 수 있다.
이러한 연구는, MC-4 수용체와 비교하여, 에너지 항상성(homeostasis)에 있어서, MC-3 수용체에 대한 풍부하지 않은 역할을 내포한다. 따라서, MC-3 및 MC-4 수용체를 자극하는 화합물은 MC-3 또는 MC-4 수용체 아형 중 어느 하나에 대해서만 특이적인 화합물과 비교하여 체중 감소 이득을 강화시킬 수 있다.
본 출원인은 놀랍게도 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 아형에 대한 높은 친화성을 갖고, 전형적으로는 다른 멜라노코르틴 수용체 아형, 특히 MC-1 아형과 비교하여 상기 MC 수용체에 대해 특이적인 화합물의 계열을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 아형에 대해 친화성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 동물 또는 인간에게 투여하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명이 하기 개시로부터 명백할 것이다.
발명의 개시
본 발명은 MC-4 및/또는 MC-3 아형의 수용체에 대한 리간드인 부류의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 (diastereomer) 또는 거울상이성질체 (enantiomer); 그의 약학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 생가수분해성 에스테르, 아미드 또는 이미드에 관한 것이다:
[식중,
(A) X 는 수소, 플루오로, 아릴옥시, 아실옥시, OR1, SR1 -NR1R1' 및 -CHR1R1' (식중, R' 및 R1' 는 독립적으로 수소, 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨)로부터 선택되며;
(B) (1) R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 및 헤테로알킬로 이루어진군으로부터 선택되거나; 또는
(2) (a) 두 개의 연속되는 R2 부분구조, 또는 연속되는 R2 및 R3 부분구조는 연결되어, 3 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하거나; 또는
(b) X 및 Z1에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2 및 R5 부분구조는 임의로 연결되어, 페닐 고리 J에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
(c) 고리 Ar에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R7에 연결되어, 고리 Ar에 접합된 고리를 형성하거나; 또는
(d) Z2 및 Z3에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R8에 임의로 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하거나; 또는
(e) Z3 및 D에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R10에 임의로 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
(C) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -S(O)α(R3)(R3a)- (식중, α는 0, 1 또는 2 임); -C(R3)(R 3a)S(O)b- (식중, b는 0, 1 또는 2 임); N(R3e)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)N(R 3e)-; -C(O)N(R3d)-; -N(R3d)C(O)-; -C(O)C(R3)(R3a)-; C(R3)(R3a)C(O)-; -C(R3)(R3a )C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -C≡C-; -SO2N(R3d)-; -N(R3d)SO2-; -C(R3)(R3a)P(=O)(OR 3f)-; -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)-; -N(R3d)P(=O)(OR3f)-; -P(=O)(O3f)N(R3d)-; -P(=O)(OR3f )O-; -O-P(=O)(OR3f)-; 3 내지 8 개의 고리원자를 갖는 사이클로알킬 및 4 내지 8 개의 고리원자를 갖는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기에서,
(1) R3, R3a, R3b 및 R3c는 존재한다면 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 티올, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 알킬로부터 선택되고;
(2) R3d는 존재한다면 수소, 알킬 및 아릴로부터 선택되며;
(3) R3e는 존재한다면 수소, 알킬, 아릴 및 아실로부터 선택되고;
(4) R3f는 존재한다면 수소 및 알킬로부터 선택되며;
(D) p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 여기에서
(1) p 가 0 초과인 경우, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
(2) p 가 1 초과인 경우, 두 개의 R4 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있고;
(3) p 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐(nil)일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 및 R4' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
(E) R5는 페닐 고리 J 상의 5개의 치환기 (즉, 2-6 위치)를 나타내며, 여기에서 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 티올, -OR12, -SR12, -SO2N(R12)(R12'), -N(R12)(R12'), 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나 (식중, R12 및 R12'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택됨); 두 개의 R5 부분구조는 임의로 연결되어 페닐 고리 J에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며;
(F) q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 여기에서,
(1) q 가 0 초과인 경우, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되고;
(2) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 R6 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있으며;
(3) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R6는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R6 및 R6' 부분구조 모두는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
(G) Ar은 페닐, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 피롤 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
(H) R7은 고리 Ar 상의 모든 치환기를 나타내며, 이때 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR13NR13', 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (식중, R13 및 R13'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택됨); 또는, 두 개의 R7 부분구조는 임의로 결합하여 고리 Ar에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며;
(I) r 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이고; 여기에서,
(1) R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택되고;
(2) r 이 1 초과인 경우, 두 개의 R8 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있으며;
(3) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R8은 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R8 및 R8' 부분구조는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
(J) B는 -N(R14)C(=NR15), =O, 또는 =S)NR16R17, -NR20 R21, 시아노 (-CN), 헤테로아릴 고리, 예컨대 티오펜, 알킬 또는 디알킬 아민, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되고 (식중, R14, R15, R16, R17, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄 및 알킨으로부터 선택되며, 또한 R14, R15, R16 및 R 17 중 둘 이상의 조합은 이들이 결합되는 원자에 임의로 결합되어, 모노사이클형 또는 비(bi)사이클형 고리를 형성할 수 있음); 바람직하게는, -N(R14)C(=NR15)NR16R17 , 시아노, N(R14)C(=O)NR16R17, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리이며; 더욱 바람직하게는, N(R14)C(=NR15)NR16R17, N(R14)C(=O)NR 16R17, 시아노 및 트리아졸 및 이미다졸이고;
(K) s 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기에서,
(1) s 가 0 초과인 경우, R9 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
(2) s 가 1 초과인 경우, 두 개의 R9 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하고;
(3) s 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐(nil)일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 및 R9' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
(L) R10은 임의로 치환된 비사이클형 아릴 고리 및 임의로 치환된 비사이클형 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(M) D는 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시, 티올, 아실티오, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아실옥시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11로부터 선택되며 (식중, R11은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택됨), -N(R19)CH2C(O)NH2 (식중, R19는 알킬임), -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH 및 -NHNHC(=Y)NH2 (식중, Y는 O, S 및 NH로부터 선택됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(N) Z1, Z2 또는 Z3 중 하나 이상이 -C(O)N(R3d)- 또는 -N(R 3d)C(O)- 이외의 것이라면, X 및 D는 모두 공유 결합이거나 공유 결합과 이온 결합을 함유하는 연결 부분구조 L를 통해 임의로 연결되어, 사이클형 펩티드 유사체를 형성할 수 있음].
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여하여 MC-3 또는 MC-4 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의:
"아미노산"은 알라닌 (Ala; A), 아르기닌 (Arg; R), 아스파라진 (Asn; N), 아스파트산 (Asp; D), 시스테인 (Cys; C), 글루탐산 (Glu; Q), 글루타민 (Gln; E), 글리신 (Gly; G), 히스티딘 (His; H), 이소루신 (Ile; I), 루신 (Leu; L), 리신 (Lys; K), 메티오닌 (Met; M), 페닐알라닌 (Phe; F), 프롤린 (Pro; P), 세린 (Ser; S), 트레오닌 (Thr; T), 트립토판 (Trp; W), 티로신 (Tyr; Y) 및 발린 (Val; V)에 관한 것이다. 통상적인 3문자 및 1문자 약자는 괄호내에 나타내었다. 또한, 본원에서 유용한 변형 아미노산은 하기와 같다 (각각의 부분구조에 대한 3문자 약자는 괄호내에 기재하였다): p-벤조일-페닐알라닌 (Bpa); β-(1-나프틸)-알라닌 (1-Nal); β-(2-나프틸)-알라닌 (2-Nal); β-사이클로헥실알라닌 (Cha), 3,4-디클로로페닐알라닌 (3,4-Dcp); 4-플루오로페닐알라닌 (4-Fpa); 4-니트로페닐알라닌 (4-Npa); 2-티에닐알라닌 (Tha); 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic); 3-벤조티에닐알라닌 (3-Bal); 4-시아노페닐알라닌 (4-Ypa); 4-요오도페닐알라닌 (4-lpa); 4-브로모페닐알라닌 (4-Rpa); 4,4'-비페닐알라닌 (Bip); 오르니틴 (Orn); 사르코신 (Sar); 펜타플루오로페닐알라닌 (Pfp); 및 β,β-디페닐알라닌 (Dip). 화학식 I 및 화학식 A에 나타낸 부분구조에 관하여, 1문자 지칭을 사용하여 언급된 부분구조는 상기 정의된 바와 같고, 그 문자에 대응하는 1문자 아미노산에 대한 것은 아니다.
예컨대, "D-Nal" 또는 "D-Phe"에서와 같이, 상기 3문자 약자에 앞에 쓰인 문자 "D"는 아미노산의 D-형태를 나타낸다. 아미노산 3문자 약자 앞에 쓰인 문자 "L"은 천연 L-형태의 아미노산을 나타낸다. 본 개시의 목적을 위해서는, 특별한 지적이 없다면, "D" 또는 "L" 지칭이 없는 것은 D- 및 L-형태 모두에 관한 약자를 나타낸다. 통상적인 1문자 약자를 사용한 경우, 특별한 지적이 없다면, 대문자는 L-형태에 관한 것이다. 소문자는 D-형태에 관한 것이다.
"Ac"는 아세틸 (즉, CH3C(=O)-) 에 관한 것이다.
"아실아미노"는 R-C(=O)N- 에 관한 것이다.
"아실옥시"는 R-C(=O)O- 에 관한 것이다.
"아실티오"는 R-C(=O)S- 에 관한 것이다.
"알콕시"는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-알킬 또는 -O-알켄)이며, 여기서 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알켄이다. 바람직한 알콕시기는 예컨대 메톡시 (MeO), 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 4의 포화 탄화수소 사슬이다. "알켄"은 하나 이상 (바람직하게는 단지 하나)의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 탄화수소이다. "알킨"은 하나 이상 (바람직하게는 단지 하나)의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4의 탄화수소 사슬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 사슬 (하나로 묶어서 "탄화수소 사슬"이라함)은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 치환 또는 비(非)치환될 수 있다. 바람직한 분지쇄 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 하나 또는 둘의 분지쇄, 바람직하게는 하나의 분지쇄를 갖는다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며; 치환되는 경우, 바람직한 사슬은 1개, 2개 또는 3개 치환된 것이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예컨대, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예컨대, 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예컨대, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소기는 메틸 (Me), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴 및 부테닐을 포함한다.
또한, 본원에서 언급된 "저급" 알킬, 알켄 또는 알킨 부분구조 (예컨대, "저급 알킬")은, 알킬의 경우에는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 사슬, 알켄 및 알킨의 경우에는 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 사슬이다.
"알킬티오"는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 황 라디칼 (즉, -S-알킬 또는 -S-알켄)이며, 여기에서 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐이다. 바람직한 알킬티오기는 예컨대 메틸티오 (MeS) 및 에틸티오를 포함한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴 고리는 모노사이클형 또는 접합된 비사이클형 고리계이다. 모노사이클형 아릴 고리는 고리내에 6개의 탄소원자를 함유한다. 모노사이클형 아릴 고리는 또한 페닐 고리에 관한 것이다. 비사이클형 아릴 고리는 약 8 내지 약 17개, 바람직하게는 약 9 내지 약 12 개의 탄소 원자를 고리내에 함유한다. 비사이클형 아릴 고리는 하나의 고리가 아릴이고, 다른 고리는 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 비사이클형 아릴 고리는 5-, 6- 또는 7원 고리에 접합된 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 아릴 고리는 고리상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리는 나프틸, 톨릴, 크실릴 및 페닐을 포함한다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환기을 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-아릴)이다. 바람직한 아릴옥시기는 예컨대 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시 및 메틸렌디옥시페녹시를 포함한다.
본원에서 사용된 "염기성 아미노산"은 His, Lys 및 Arg에 관한 것이다.
"Bc"는 부타노일 (즉, CH3CH2CH2C(=O)-)에 관한 것이다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 사이클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 사이클로알킬 고리는 모노사이클형이거나, 또는 접합, 스피로 또는 가교(bridged) 비사이클형 고리계이다. 모노사이클형 사이클로알킬 고리는 약 3 내지 약 9 개, 바람직하게는 3 내지 7 개의 탄소원자를 고리내에 함유한다. 비사이클형 사이클로알킬 고리는 7 내지 17 개, 바람직하게는 약 7 내지 약 12 개의 탄소원자를 고리내에 함유한다. 바람직한 비사이클형 사이클로알킬 고리는 5-, 6- 또는 7원 고리에 접합된 4-, 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 사이클로알킬 고리는 고리상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 사이클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"접합된"은 둘 이상의 공통 고리 원자를 갖는 사이클형 부분구조에 관한 것이며, 접합된 사이클의 최대 수는 3 개이다.
"할로"는 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 또는 요오도 (I)이다.
"헤테로원자"는 헤테로원자가에 따라 하나 이상의 부분구조에 연결될 수 있는 질소, 황 또는 산소 원자이며; 질소의 경우에, 하나의 산소 원자는 배위 공유 결합을 통해 임의의 연결되어, 예컨대 N-옥시드를 형성할 수 있다. 헤테로원자를 하나 초과로 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 사슬이며, 이때 두 개의 헤테로원자는 이웃하지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 2 내지 약 15원, 바람직하게는 2 내지 약 10원, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 5원의 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 고리내에 함유한다. 예를 들면, 알콕시 (즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼이 헤테로알킬내에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 분지쇄 헤테로알킬은 하나 또는 두 개, 바람직하게는 하나의 분지쇄를 갖는다. 바람직한 헤테로알킬은 포화이다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 이중 결합 (본원에서는 또한 "헤테로알케닐"이라 함) 및/또는 하나 이상의 삼중 결합 (본원에서는 또한 "헤테로알키닐"이라 함)을 갖는다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합을 갖고, 더욱 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖는다. 헤테로알킬 사슬은 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로알킬은 1, 2 또는 3 개 치환된 것이다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노시아클형 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 사아노 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 탄소 및 1 내지 약 4 개 (바람직하게는 1 내지 3 개)의 헤테로원자를 고리내에 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 고리이며, 이때 두 개의 헤테로 원자는 고리내에서 이웃하지 않으며, 헤테로원자가 부착된 고리내의 탄소는 또한 히드록시, 아미노 또는 티올 라디칼이 부착되지 않는다. 헤테로사이클로알킬 고리는 모노사이클형이거나, 또는 접합, 가교 또는 스피로 비사이클형 고리계이다. 모노사이클형 헤테로사이클로알킬 고리는 약 4 내지 약 9원, 바람직하게는 5 내지 7원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 고리내에 함유한다. 비사이클형 헤테로사이클로알킬 고리는 약 7 내지 약 17 개, 바람직하게는 7 내지 12 개의 원자를 함유한다. 비사이클형 헤테로사이클로알킬 고리는 접합, 스피로 또는 가교 고리계일 수 있다. 바람직한 비사이클형 헤테로사이클로알킬 고리는 5-, 6- 또는 7원 고리에 접합된 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리는 고리상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 페녹시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 상의 바람직한 치환기는 플루오로 및 알킬을 포함한다.
"헤테로아릴"은 탄소 및 1 내지 약 4 개의 헤테로원자를 고리내에 함유하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 모노사이클형 또는 접합 비사이클형 고리계이다. 모노사이클형 헤테로아릴 고리는 약 5 내지 약 9원, 바람직하게는 5 또는 6원 원자 (탄소 및 헤테로원자)를 고리내에 함유한다. 비사이클형 헤테로아릴 고리는 약 8 내지 약 17원, 바람직하게는 약 8 내지 약 12원 원자를 고리내에 함유한다. 비사이클형 헤테로아릴 고리는, 하나의 고리는 헤테로아릴이고, 다른 고리는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 고리계를 포함한다. 바람직한 비사이클형 헤테로아릴 고리계는 5-, 6- 또는 7원 고리에 접합된 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 헤테로아릴고리는 고리상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 티에닐, 티아졸로, 이미다질, 푸리닐, 피리미딜, 피리딜 및 푸라닐을 포함한다.
본원에서 사용된 "MC-4 작용물질 (agonist)" 및 "MC-3 작용물질"은 MC-4 수용체 또는 MC-3 수용체에 대해 각각 친화성을 갖는 화합물에 관한 것으로, 이들은 MC-4 또는 MC-3 수용체를 함유하는 세포, 조직 또는 유기체내에서 측정가능한 생물학적 활성을 유도한다. 본원에서 사용된 "MC-4/MC-3 작용물질"은 본원에서 정의된 MC-4 작용물질 및 MC-3 작용물질 모두인 화합물에 대한 것이다. 화합물의 MC-4 및/또는 MC-3 작용물질 활성을 나타내는 검사는 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 하나의 통상적으로 사용되는 검사는 Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ)사로부터의 BioTrak TM cAMP 직접적인 효소면역검사 (direct enzymeimmunoassay; EIA) 시스템이 있으며, 이는 MC 리간드에 대한 세포의 cAMP 반응을 정량한다. 또 다른 유용한 검사법으로는 Tropix cAMP ScreenTM이 있으며, 이는 Tropix로부터 입수가능하다. 상기 시스템들은 특이적인 리간드에 노출된 세포내의 총 세포 cAMP 측정의 간단한 정량을 가능하게 한다. 간단히 요약하자면, MC-1, MC-3 또는 MC-4 수용체를 안정하게 감염시킨 HEK 세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트 (microtiter plate)에 치상(plating)하고, 하룻밤동안 배양한다. 세포에 적당한 MC 리간드를 1 시간 동안 투약시킨 다음, 용해시킨다. 용해된 세포 추출물의 분획을 검사 플레이트로 옮긴다. ELISA 검사를 키트 지침서에 따라 수행한다. 각 플레이트는 표준 커브를 계산하기 위한 일련의 cAMP 표준물질, 및 양성 대조군으로서 각각의 MC 수용체에 대한 온전한 MC 작용물질을 함유한다. cAMP 활성은 온전한 MC 작용물질 대조군의 최대 cAMP 활성에 대한 백분율 (%)로서 계산된다.
본원에서 사용된 "MC-4 길항물질" 및 "MC-3 길항물질"은 MC-4 수용체 또는 MC-3 수용체에 대해 각각 친화성을 갖는 화합물에 관한 것으로, 이들은 공지된 MC 작용물질에 의한 자극을 차단한다. 본원에서 사용된 "MC-4/MC-3 길항물질"은 본원에서 정의된 MC-4 길항물질 및 MC-3 길항물질 모두인 화합물에 관한 것이다. MC-4 및/또는 MC-3 길항작용을 갖는 화합물임을 보여주는 검사법은 당업계에 자명하게 알려져 있다. 하나의 특히 유용한 검사법은 유로피움(Europium) 표지된 NDP-MSH를 이용한 경쟁적 결합법 (competitive binding)이 있다. 간단히 설명하자면, MC-1, MC-3, MC-4 또는 MC-5 수용체를 안정하게 감염시킨 HEK 세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트에 치상하고 하룻밤동안 배양한다. 유로필레이트화 NDP-MSH의 존재하에 적당한 MC 리간드를 세포에 60분 동안 투약하고, 세포를 여러번 세척한 다음, 강화 용액을 첨가하고, 형광을 측정한다. IC50 및 Ki 값을 표준 그래핑 프로그램, 예컨대 GraphPad PrismTM (GraphPad Software Inc., Sandiego, CA)을 사용하여 각각의 MC 리간드에 대한 각각의 수용체에 대해 계산한다.
본원에서 사용된 "MC-3 수용체" 및 "MC-4 수용체"는 공지된 MC-3 및 MC-4 수용체, 이들의 접합 변형체 (splice variant), 및 설명되지 않은 수용체를 의미한다. MC-3 수용체는 문헌 [Gantz 등., supra (human MC-3); Desarnaud 등., supra (mouse MC-3) 및 L. Reyfuss 등., "Identification of a Receptor for Gamma Melanotropin and Other Proopiomelanocortin Peptides in the Hypothalamus and Limbic System., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 90, pp. 8856-8860 (1993) (rat MC-3)] 에 설명되어 있다. MC-4 수용체에는 문헌 [Gantz 등., supra (human MC-4), J.D. Alvaro 등., "Morphine Down-Regulates Melanocortin-4 Receptor Expression in Brain Regions that Mediate Opiate Addiction", Mol-Pharmacol. Sep, vol. 50(3), pp. 583-91 (1996) (rat MC-4) 및 Takeuchi, S. 및 Takahashi, S., "Melanocortin Receptor Genes in the Chicken-Tissue Distributions", Gen-Comp-Endocrinol., vol. 112(2), pp 220-31 (Nov. 1998) (chicken MC-4)] 에 설명되어 있다.
본원에서 사용된 "측정가능한"은 재현될 수 있고, 검사의 기준선 가변성으로부터 유의적으로 상이한 생물할적 활성을 의미한다.
"약학적으로 수용가능한 염"은 임의의 산성기 (카르복실산)에서 형성되는 양이온성 반대이온, 또는 임의의 염기성 기 (에컨대, 아미노)에서 형성되는 음이온성 반대이온이다. 수많은 상기 염이, 국제특허공보 제 87/05297호 (Johnston 등, 1987년 9월 11일 공개, 이는 참조문헌으로 통합됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘 및 칼륨) 및 유기염을 포함한다. 바람직한 양이온성염은 할로겐화물 (예컨대 염소염), 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트, 트리플루오로아세테이트 (TFA) 등을 포함한다. 상기 염에서, 본래에는 존재하지 않았던 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염이 명확히 고려된다. 예컨대, 키랄 타르트레이트염은 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 정의는 이러한 키랄염도 포함한다.
상기염은 또한 당업자에 의해 용이하게 이용되며, 당업자는 당업계의 지식으로부터 임의의 수많은 염을 제조할 수 있다. 또한, 당업자는 용해도, 안정성, 제형화 용이성 등의 이유로, 여러 염들 보다 바람직한 하나의 염을 선택할 수 있다는 것이 자명하다. 이러한 염의 결정 및 최적화는 당업자 지식에 의해 이해할 수 있는 범위내에 있다.
본원에서 사용된 "특이적인"은, 수용체 활성을 나타낼 수 있는 전체 세포, 조직 또는 유기체의 검사법, 예컨대 상술한 cAMP 효소 면역검사법 (EIA) 시스템에 기초하여 정량될 수 있는 여러 수용체들 중에서 특정 수용체에 대한 활성 편향성을 갖는 것을 의미한다. 화합물의 특이성은 참조되는 관련 수용체의 EC50 값과 비교함으로써 결정된다. 특별한 지적이 없다면, 본원에서 사용된 용어 "여러 MC 수용체에 대해 특이적인"은 MC-1, MC-2 및 MC-5 수용체를 포함한 다른 멜라노코르틴 수용체와 비교하여 특이적이라는 것을 의미한다. 예를 들어, MC-4 수용체에 대해 8 nM의 EC50을 갖고 MC-1, MC-2 및 MC-5 수용체에 대해서는 80 nM 이상의 EC50 값을 갖는 화합물은, 다른 MC 수용체에 대한 MC-4 수용체의 특이도가 1:10 이상이다. 추가로, 특이성은 또한 MC-1, MC-2 또는 MC-5 수용체 각각에 대해 개별적으로 언급될 수 있다. 예를 들어, MC-4 수용체에 대해 8 nM의 EC50 값을 갖고, MC-1 수용체에 대해 80 nM 의 EC50 값을 갖는 화합물은, MC-1 수용체에 대한 MC-4 수용체의 특이도가 1:10이다. 상기 화합물은, EC-2 또는 MC-5에 대한 EC50 값에는 상관없이, MC-1 수용체에 대해 특이적이다. 특이성은 하기에서 더욱 상세히 설명하며, 예컨대 GraphPad, Inc.로부터 입수할 수 있는 소프트웨어 Prism v 2.0을 사용하여 결정할 수 있다.
"용매화물"은 용질 (예컨대, 본 발명의 MC-4/MC-3 수용체 리간드) 및 용매 (예컨대, 물)의 조합으로 형성되는 착물이다 (J. Honig 등, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953) 참조). 본 발명에 따라 사용되는 약학적으로 수용가능한 용매는 본 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 용매 (예컨대 물, 에탄올, 에테르, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 공지되고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 다른 것들)를 포함한다.
"스피로사이클"은 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 디라디칼 (diradical) 치환기이며, 이때 상기 디라디칼 치환기는 겹쳐서 부착되며, 상기 디라디칼 치환기는 고리를 형성하고, 상기 고리는 약 4 내지 약 8원, 바람직하게는 5 또는 6원의 원자 (탄소 또는 헤테로원자)를 함유한다.
II. 화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 MC-4 및/또는 MC-3 수용체 리간드이다:
[화학식 I]
[식중, R2, R4, R4', R5, R6, R6', R 7, R8, R8', R9, R9', R10, Ar, Z1 , Z2, Z3, X, B, D, p, q, r 및 s 는 상기 본 발명의 개시 부분에서 기재된 바와 같음].
화학식 I에 의해 설명된 화학물에 더하여, 코아 펩티드 잔기는 PEG화 (pegylation)시킴으로써, 강화된 치료적 이점, 예컨대 생체내에서의 반감기를 확장시키는 것에 의한 증가된 효험성을 제공할 수 있을 것으로 생각된다. 펩티드 PEG화는 문헌에 자명하게 공지되어 있다. 예를 들면, 펩티드의 PEG화는 하기 참고문헌에 설명되어 있으며, 이들 각각은 참고문헌으로서 본원에 통합된다: Lu, Y.A. 등., "Pegylated peptides. II. Solid-phase synthesis of amino-, carboxy- and side-chain pegylated peptides", Int. J. Pept. Protein Res., Vol. 43(2), pp. 127-38 (1994); Lu, Y.A. 등., "Pegylated peptides. I. Solid-phase synthesis of N alpha-pegylated peptides using Frnoc strategy", Pept. Res., Vol. 6(3), pp. 140-6 (1993); Felix, A.M. 등., "Pegylated peptides. IV. Enhanced biological activity of site-directed pegylated GRF analogs." Int. J. Pept. Protein Res., Vol. 46(3-4), pp. 253-64 (1995); Gaertner, H.F. 등., "Site-specific attachrnent of functionalized poly(ethylene glycol) to the amino terminus of proteins", Bioconjug Chem., Vol. 7(1), pp. 38-44 (1996); Tsutsumi, Y. 등., "PEGylation of interleukin-6 effectively increases its thrombopoietic potency", Thromb Haemost, Vol. 77(1), pp. 168-73 (1997); Francis, G.E. 등., "PEGylation of cytokines and other therapeutic proteins and peptides: the importance of biological optimisation of coupling techniques", Int. J. Hematol., Vol. 68(1), pp. 1-18 (1998); Roberts, M.J. 등., "Attachment of degradable poly(ethylene glycol) to proteins has the potential to increase therapeutic efficaey", J. Pharm. Sci., Vol 87(11), pp. 1440-45 (1998); 및 Tan, Y. 등., "Polyethylene glycol conjugation of recombinant methioninase for cancer therapy", Protein Expr. Purif., Vol. 12(l), pp. 45-52 (1998). 화학식 I의 화합물은 직접적으로 PEG화될 수 있거나, "연결 분지(linker arm)"가 PEG화를 용이하게 하기 위하여 첨가될 수 있다.
화학식 I에 대하여, 하기는 바람직한 치환기의 비제한적인 나열이다:
X 는 수소, 플루오로, 아릴옥시, 아실옥시, OR1, SR1, -NR1R1' 및 -CHR1R1' 로부터 선택된다. 수소 (D가 수소가 아닌 경우), -NR1R1' 및 -CHR1R1' 이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 -NR1R1' 및 -CHR1R1' 이고, 가장 바람직하게는 -NR1R1' 이다.
R1 및 R1' 는 독립적으로 수소, 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1 이 수소 또는 알킬이고, R1' 가 아실인 것이 바람직하다.
R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 수소이다. 또는, 두 개의 연속되는 R2 부분구조, 또는 연속되는 R2 및 R3 부분구조는 연결되어, 3 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다. 또 다르게는, X 및 Z1에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2 는 R5 부분구조에 임의로 연결되어, 페닐 고리 J에 접합되는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 또 다르게는, 고리 Ar에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R7에 연결되어, 고리 Ar에 접합된 고리를 형성할 수 있다. 또 다르게는, Z2 및 Z3에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R8에 임의로 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다. 마직막으로 또 다르게는, Z3 및 D에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R10에 임의로 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다. 상기에 관하여, R2는 또 다른 R2와 함께 고리를 형성하지 않고, R2 는 R3, R7 또는 R8과 함께 고리를 형성하지 않는 것이 바람직하다. R2는 R10 과 함께 고리를 형성하지 않는 것이 더욱 바람직하다. R2 및 또 다른 부분구조 사이에 형성되는 고리는 바람직하게는 5 내지 8 개의 고리원자를 가질 수 있다.
Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -S(O)aC(R3)(R3a)- (식중, a는 0, 1 또는 2 임); -C(R3)(R3a )S(O)a- (식중, b는 0, 1 또는 2 임); -N(R3e)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)N(R 3e)-; -C(O)N(R3d)-; -N(R3d)C(O)-; -C(O)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)C(O)-; -C(R3)(R3a )C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -C≡C-; -SO2N(R3d)-; -N(R3d)SO2-; -C(R3)(R3a)P(=O)(OR 3f)-; -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)-; -N(R3d)P(=O)(OR3f)-; -P(=O)(OR3f)N(R3d)-; -P(=O)(OR3f )O-; -O-P(=O)(OR3f)-; 3 내지 8 개의 고리원자를 갖는 사이클로알킬 및 4 내지 8 개의 고리원자를 갖는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -S(O)aC(R3)(R3a)- (식중, a는 2 임); -C(R3)(R3a)S(O)b- (식중, b는 2 임); -N(R3e)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)N(R3e )-; -C(O)N(R3d)-; -N(R3d)C(O)-; -C(R3)(R3a)C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -C≡C-; -SO2N(R3d)-; -N(R3d)SO2-; -C(R3)(R3a)P(=O)(OR3f)-; 및 -P(=O)(OR3f)C(R3)(R 3a)- 이다. 더욱 바람직하게는 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -C(R3)(R3a )N(R3e)-; -C(O)N(R3d)-; -C(R3)(R3a)C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -SO2N(R3d)-; 및 -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)- 이다. 가장 바람직하게는 -C(R3)(R3a)O-; -C(O)N(R3d)-; 및 -C(R3)(R 3a)C(R3b)(R3c)- 이다. 또 다른 양태에 의하면, 바람직한 화합물은 Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상이 -C(O)N(R3d)- 와 다른 것이다. Z1, Z2 및 Z3 중 둘 이상이 -C(O)N(R 3d)- 와 다른 화합물이 더욱 바람직하다. (i) Z1, Z2 및 Z3 중 하나 이상이 -C(O)N(R3d )- 와 다르며, (ii) (a) X 는 R1'가 아실인 -NR1R1' 과는 다르고/거나 (b) D가 -C(O)R 11 과 다른 화합물이 더욱 더 바람직하다.
R3, R3a, R3b 및 R3c 는 존재한다면 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 티올, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 알킬이다. R3, R3a, R3b 및 R3c 가 각각 수소인 것이 가장 바람직하다.
R3d 는 존재한다면 수소, 알킬 및 아릴로부터 선택된다. R3d 가 수소 및 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R3e는 존재한다면 수소, 알킬, 아릴 및 아실로부터 선택된다. R3e 가 수소 및 알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.
R3f는 존재한다면 수소 및 알킬로부터 선택된다. R3f 가 알킬인 경우, 바람직하게는 분지형 알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
p 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이다. p 는 바람직하게는 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게는 1이다.
p 가 0 초과인 경우, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로 (바람직하게는 플루오로), 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택된다. p 가 1 초과인 경우, 두 개의 R4 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다. p 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 모두 닐(nil)일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 및 R4' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 모두 닐일 수 있다. 바람직하게는 각각의 R4 는, 존재하는 경우, 수소이며, 각각의 R4'는 존재하는 경우 수소 또는 알킬이다. 화학식 I의 X 함유 탄소원자에 고리 J 를 연결하는 사슬내에는 불포화가 없는 것이 가장 바람직하다.
R5는 페닐 고리 J 상의 5 개의 치환기 (즉, 2-6 위치)를 나타내며, 여기에서 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 티올, -OR12, -SR12, -SO 2N(R12)(R12'), -N(R12)(R12'), 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. R12 및 R12'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 또는, 두 개의 R5 부분구조는 임의로 연결되어 페닐 고리 J에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
바람직한 R5 부분구조는 수소, 히드록시, 할로, 티올, -OR12 (식중, R12는 저급 알킬 또는 아실임), -SR12 (식중, R12는 저급 알킬 또는 아실임), -SO2N(R12)(R12'), -N(R12)(R12'), 알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬이다. 더욱 바람직한 R5 부분구조는 수소, 히드록시, 할로, 티올, -SO2N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12' 는 모두 수소임), -N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12' 는 각각 수소 또는 알킬임)이다. 더욱 더 바람직한 R5 부분구조는 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로, -N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12' 는 각각 수소 또는 알킬임)이다. 가장 바람직한 R5 부분구조는 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로 및 니트로이다.
고리 J에 관하여, R5 부분구조 중 4 개가 수소인 것이 바람직하다. 또한, 4-위치가 수소 이외의 것인 것이 바람직하다. 4-위치가 수소 이외의 것이고, 나머지 4 개의 치환기가 수소인 것이 가장 바람직하다.
q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; q 는 바람직하게는 0, 1 또는 2 이고, 더욱 바람직하게는 q 는 1 이다.
q 가 0 초과인 경우, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로 (바람직하게는 플루오로), 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택된다. q 가 1 초과인 경우, 두 개의 R6 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다. q 가 1 초과인 경우, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R6 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R6 및 R6' 부분구조는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있다. 바람직하게는 각각의 R6 는, 존재하는 경우, 수소이며, 각각의 R6' 는 존재하는 경우 수소 또는 알킬이다. Z1 및 Z2 에 결합된 화학식 I의 탄소원자에 대한 탄소원자에 고리 Ar을 연결하는 사슬에는 불포화가 없는 것이 가장 바람직하다.
Ar은 페닐, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 피롤 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, Ar은 페닐, 티오펜 또는 푸란이다. 가장 바람직하게는, Ar은 페닐이다.
R7은 Ar 고리 상의 치환기를 나타내며, 이때 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR13NR13'(식중, R13 및 R13'은 각각 수소 또는 알킬임), 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 경우에 따라, 두 개의 R7 부분구조는 연결되어 고리 Ar에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다. Ar 이 페닐인 경우, 5개의 R7 부분구조 중 4 개가 수소이거나, R7 부분구조 5개 모두가 수소인 것이 바람직하다. 또한, 두 개의 R7 부분구조가 플루오로, 클로로, 시아노, 브로모, 요오도, 니트로, 알콕시 및 알킬로부터 선택되거나, 또는, 두 개의 R7 부분구조가 연결되어 페닐고리에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하는 것도 바람직하다. 페닐 고리의 4-위치는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 브로모, 요오도, 니트로 및 알킬이고, 나머지 4 개의 위치는 수소인 것이 더욱 바람직하다. 페닐 고리의 4-위치는 수소 또는 플루오로이고, 나머지 4개의 치환기는 수소인 것이 가장 바람직하다.
Z1 및 Z2 가 -C(O)N(R3d)- 인 경우, Z1 및 Z2 에 결합된 탄소원자가 Cahn-Ingold-Prelog 규칙의 화학명명법에 따라 R 배치를 갖는 것이 바람직하다.
r 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이다. 바람직하게는, r 은 2, 3, 4 또는 5 이다. 더욱 바람직하게는 r 은 2, 3 또는 5 이다. 가장 바람직하게는, r 은 3 이다.
R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 (바람직하게는 플루오로), 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택된다. r 이 1 초과인 경우, 경우에 따라, 두 개의 R8 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는, R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R8 및 R8'는 각각 수소이다. q 가 1 초과인 경우, 경우에 따라, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R8 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R8 및 R8' 부분구조는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있다.
B는 -N(R14)C(=NR15), =O, 또는 =S)NR16R17, -NR20R 21, 시아노 (-CN), 헤테로아릴 고리, 예컨대 티오펜, 알킬 또는 디알킬 아민, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택된다. 바람직하게는, -N(R14)C(=NR15)NR16R17 , 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, N(R14)C(=NR15)NR16R 17 시아노, N(R14)C(=O)NR16R17, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 질소원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리이다. N(R14)C(=NR15)NR16 R17, N(R14)C(=O)NR16R17, 시아노, 및 트리아졸 및 이미다졸이 더욱 바람직하다.
R14 및 R15 는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄 및 알킨으로부터 선택된다. 수소 및 알킬이 바람직하다. R16 및 R17 은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄 및 알킨으로부터 선택된다. 수소 및 알킬이 바람직하다. R20 및 R21 은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄 및 알킨으로부터 선택된다. 수소 및 알킬이 바람직하다.
또한, R14, R15, R16 및 R17 중 둘 이상의 조합은 결합되어, 모노사이클형 또는 비사이클형 고리를 형성한다. 예를 들면, R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 또한, R14 및 R16 은 이들이 결합되는 원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 또한, R15 및 R16 은 이들이 결합되는 원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R16 및 R17 은 임의로 연결되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R15 및 R16 이 연결되어 고리를 형성하는 것이 바람직하다.
s 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 바람직하게는 s 는 1 또는 2 이며, 더욱 바람직하게는 1 이다.
(1) s 가 0 초과인 경우, R9 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로 (바람직하게는 플루오로), 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택된다. 바람직하게는, 존재하는 경우, R9 각각은 수소이고, 존재하는 경우, R9'는 각각 수소 또는 알킬이다. s 가 1 초과인 경우, 경우에 따라, 두 개의 R9 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다. 또한, s 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐(nil)일 수 있다. 또한, s 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 및 R9' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있다. 화학식 I의 D 함유 탄소원자에 R10 을 연결하는 사슬내에는 불포화가 없는 것이 가장 바람직하다.
R10은 임의로 치환된 비사이클형 아릴 고리 및 임의로 치환된 비사이클형 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 비사이클형 아릴 고리는 1-나프틸, 2-나프틸, 인단, 1H-인덴, 벤조사이클로부탄 및 벤조사이클로부텐을 포함한다. 바람직한 비사이클형 헤테로아릴 고리는 인돌, 인돌린, 피리딘, 디히드로피리딘, 옥타히드로피리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미도졸, 벤조피란, 퀴놀린, 퀴놀론 및 이소퀴놀린을 포함한다. R10 이 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 인단, 1H-인덴, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 벤조피란인 것이 더욱 바람직하다. R10 이 1-나프틸, 2-나프틸 또는 인돌 (특히, 3-인돌)인 것이 가장 바람직하다.
D는 수소, 플루오로, 히드록시, 티올, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아실옥시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11로부터 선택된다. 바람직하게는 플루오로, 히드록시, 티올, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아실옥시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11로부터 선택된다. 알콕시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11 이 더욱 바람직하다. -C(O)R11 및 -C(S)R11 이 더욱 더 바람직하다. -C(O)R11 이 가장 바람직하다.
R11은 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택됨), -N(R19)CH2C(O)NH2 (식중, R19는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬임), -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH 및 -NHNHC(=Y)NH2 (식중, Y는 O, S 및 NH로부터 선택됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R11 은 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 알킬임), -N(R19)CH2C(O)NH2 (식중, R19는 알킬, 바람직하게는 저급 알킬임), -NHCH2CH2OH 및 -N(CH3)CH2CH2OH 이다. 더욱 바람직하게는, R11 은 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 수소임), -N(R19)CH2C(O)NH 2 (식중, R19는 알킬임) 로부터 선택된다. 아미노 및 알킬아미노가 가장 바람직하다.
화학식 I에서 나타낸 바와 같이, Z1, Z2 또는 Z3 중 하나 이상이 -C(O)N(R 3d)- 또는 -N(R3d)C(O)- 이외의 것이라면, X 및 D는 모두 공유 결합이거나 공유 결합과 이온 결합을 함유하는 연결 부분구조 L를 통해 임의로 함께 연결되어, 사이클형 펩티드 유사체를 형성한다. 상기 사이클형 펩티드는 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는다.
연결 부분구조 L을 함유하는 사이클형 화합물에 대하여, 가교 연결되는 X 및 D는 공유 결합 연결 형태로 존재할 수 있거나, 또는 이온 결합의 형성을 통해 초래되는 염 가교 (salt bridge)를 포함할 수 있다. 상기 연결 부분구조는 본질적으로 전체가 펩티드성 (즉, 아미노산만을 함유)이거나, 본질적으로 비펩티드성 (즉, 아미노산을 함유하지 않음)이거나, 통상적으로 공지된 화학적 방법을 사용하여 도입된 펩티드성 및 비펩티드성 부분구조를 모두 포함할 수 있다. 상기 연결 부분구조는 지방족 잔기, 방향족 잔기 또는 헤테로방향족잔기, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에 의하면, 상기 연결 부분구조는, 바람직하게는, 아미노기 및 카르복실기가 약 4 내지 약 24 개의 메틸렌기에 의해 분리되어 있는 긴사슬 오메가-아미노산, 또는 상기 오메가-아미노산 및 아미노벤조산의 조합을 포함한다.
바람직한 구현예인 또 다른 구현예에 의하면, 연결 부분구조는 아미드 결합과 같은 공유결합으로 모두 연결된다. 예를 들면, 연결 부분구조는, Lys 또는 Orn과 같은 아미노산의 측쇄 아미노기와 Asp 또는 Glu와 같은 아미노산 잔기의 측쇄 카르복실기의 화학적 커플링을 통해 형성되는 아미드를 포함할 수 있다. 또한, 상기 연결 부분구조는 가교되는 부분구조인 아미노산의 α-탄소에 부착된 아미노기 및 카르복실레이트기 사이에 형성되는 아미드를 포함할 수 있다 (이하, 아미노산의 "α-아미노" 부분구조 또는 아미노산의 "α-카르복실" 부분구조라 함). 또 다르게는, 상기 연결 부분구조는 측쇄 아미노기 또는 측쇄 카르복실기와 α-아미노 및 α-카르복실 부분구조의 임의의 조합 사이에 형성되는 아미드를 포함할 수 있다. 상기 연결 부분구조는 천연 아미노산과는 다른 아민 또는 카르복실 함유 구조일 수 있으며, 이는 예컨대 아민 함유 잔기로서 6-아미노헥사노산 및 카르복실 함유 잔기로서 숙신산을 포함한다. 또한, 본 발명은 다른 형태의 화학적 관능기들을 사용하여 연결할 수 있다. 이 경우에, 상기 연결 잔기는 지방족, 헤테로알킬, 방향족 및 헤테로사이클 부분구조를 포함한 다양한 기 및 치환기들을 함유할 수 있다. 공유 결합으로 연결되는 경우, 연결 부분구조는 한정되지는 않지만, 아미드, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 아미노알킬, 아미노아릴, 알킬, 여러 헤테로알킬, 알켄, 알킨, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 바람직하게는 연결 부분구조는 에테르, 아미노알킬, 아미노아릴, 알킬, 여러 헤테로알킬, 알켄, 알킨, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 연결 부분구조는 에테르, 아미노알킬, 알킬, 알켄 및 알킨을 포함할 수 있다. L이 공유결합만을 함유하는 경우, 약 12 내지 약 32 개의 고리원자를 갖는 화합물이 바람직하며, 약 22 내지 약 28 개의 고리원자를 함유하는 화합물이 더욱 바람직하다.
상기 연결 부분구조는 또한 이온 결합/사이클형 구조를 유도하는 결합을 포함할 수 있다. 상기 "이온성" 가교는 염 형성 염기성 및 산성 관능기를 포함한다. 예를 들면, 상기 연결은 Lys 또는 Orn과 같은 아미노산의 측쇄 아미노기와, Asp 또는 Glu와 같은 아미노산의 측쇄 카르복실기 사이에 형성되는 이온성 결합을 포함할 수 있다. 또는, 상기 연결 부분구조는 연결 부분구조인 아미노산의 α-탄소에 부착된 아미노기 및 카르복실레이트기 사이에 형성되는 이온성 결합을 포함할 수 있다. 또 다르게는, 연결 부분구조는 측쇄 아미노기 또는 측쇄 카르복실과 α-아미노 및 α-카르복실 부분구조의 임의의 조합 사이에 형성되는 아미드를 포함할 수 있다. L이 이온성 결합을 함유할 경우, 형성되는 고리는 바람직하게는 약 22 내지 약 28 개의 고리 원자를 함유할 수 있다.
고리의 형성에 관련되지 않은 임의의 자유 펩티드성 α-카르복시기 및 α-아미노기 (즉, 아미노산 α-카르복시기 및 α-아미노기)는 각각 카르복시아미드 또는 아실아미노 부분구조의 형태로 임의로 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 가장 바람직한 L-함유 화합물은 X 및 D가 공유결합된 사이클형 구조인 유사체이다.
일반적으로 본 화합물에 관하여, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는, 상술한 바와 같이, 히드록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있으며, 하기는 본 발명에서 고려하지 않는다:
1. 엔올 (이중 결합을 갖는 탄소에 부착된 OH).
2. 이중 결합을 갖는 탄소에 부착된 아미노기 (비닐성 아미드 (vinylogous amide) 제외).
3. 단일 탄소에 부착된 하나 이상의 히드록시, 아미노 또는 아미도 (두개의 질소원자가 하나의 탄소원자에 부착된 경우 및 세 개의 모든 원자가 헤테로사이클로알킬 고리내의 구성 원자인 경우 제외).
4. 헤테로원자가 부착되어 있는 sp3-하이브리드된 탄소에 부착된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
5. 할로겐이 부착되어 있는 탄소에 부착된 히드록시, 아미노 또는 아미도.
거대사이클형 고리(macrocclic ring)을 형성하기 위한 연결 부분구조 L이 존재하지 않는 화학식 I의 화합물의 바람직한 아형은, 하기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 화합물의 바람직한 아속(亞屬)에 있어서, 부분구조 R1, R1', Z1, R 4, R4', R5, R6, R6', R7, B, R10 및 R 11은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I을 참조하면, 화학식 A의 화합물은 화학식 중 고리 J가 페닐 고리이고, 위치 2, 3, 5 및 6이 모두 수소이며, 상기 고리의 4-위치에서만 화학식 I에서 정의된 R5 부분구조로 치환된 화합물이다. 화학식 I의 설명과 유사하게, R5 고리 부분구조 및 R2 치환기는 임의로 연결되어 상술한 페닐 고리에 접합된 고리를 형성할 수 있다. 상기 구현에 의하면, 접합 고리는 4-위치 이외의 위치에서 페닐 고리에 연결될 수 있다. 화학식 A에 있어서, 화학식 I의 고리 Ar은 위치 2', 3', 5' 및 6'가 모두 수소이고위치 4' 가 상술한 R7인 페닐 고리이다. 이와 관련하여, R7은 수소 및 플루오로로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 (A)에 대하여, p 및 q 는 독립적으로 1 또는 2 이고, 바람직하게는 q 는 1 이다. R4, R4', R6 및 R6'가 모두 수소인 것이 또한 바람직하다. B 가 -N(R14)C(=NR15)NR16R17 또는 -NR20R21 인 화합물도 또한 바람직하다.
화학식 II의 화합물의 바람직한 아형은 하기 화학식 B에 따른 구조를 갖는 화합물이다:
[식중, X, Z1, Z2, Z3, D, R4, R4', R5, R6, R6', R7, R8, R8', B, R9, R9' 및 R10은 상술한 바와 같고, p 는 1 또는 2 임].
R6 및 R6'가 모두 수소인 화합물이 바람직하다. 또한, B 는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17 또는 -NR20R21 인 화합물도 바람직하다. 또한, R8, R8', R9 및 R9'가 모두 수소인 것이 바람직하다. 바람직하게는 R7 은 수소 및 플루오로로부터 선택된다. 바람직하게는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17, 시아노, -N(R14)C(=O)NR16R17, 하나 이상의 질소원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리이다. 더욱 바람직하게는 -N(R14)C(=NR15)NR16R 17, -N(R14)C(=O)NR16R17, 시아노, 및 트리아졸 및 이미다졸이다.
하기는 화학식 I의 바람직한 화합물의 비제한적인 나열이다. 화학구조로 나타낸 화합물에 관해서는, "선형" 화합물 (즉, 거대사이클형 분자를 제공하기 위하여 연결 부분구조 L 이 존재하지 않는 것) 및 화학식 II의 거대사이클형 화합물이 모두 포함된다.
하기 나열은 상술한 1문자 및/또는 3문자 아미노산 약자를 사용한다.
III. 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 고체상 및 용액상 기술을 포함한 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 고체상 및 용액상 기술 모두의 일반적인 설명을 하기에 기재하였다. 섹션 VII 에서, 이들 합성 기술 각각에 대하여, 일부 대표 화합물이 기재되어 있다.
A. 고체상 화학
선형 펩티드 합성: 본 화합물은 수동적으로 (하기 섹션 VII-C 에 간단한 설명이 기재되어 있음), 또는 Perkin-Elmer Applied Biosystem Division (PE-ABD) Model 433 자동화 합성기 또는 SyntraPrep Reaction Station (SyntraChem, Charlottesville, VA 로부터)를 이용하여 자동으로 합성된다. 펩티드 합성에 사용되는 모든 시약은 PE-ABD 로부터 구입하였다. 단일 커플링을 이용한 표준 0.25 mmol FastMoc 전도성 모니터링 화학이 PE-ABD 자동화 합성기와 함께 이용되었다. SPPS (고체상 펩티드 합성) 에 대한 일반적인 Fmoc 화학 프로토콜은 하기를 포함한다: 1) 피페리딘을 이용한 Fmoc 보호기의 절단; 2) 아미노산의 카르복실기의 활성화; 및 3) 활성화 아미노산과 수지 결합 펩티드 사슬의 아미노 말단의 커플링에 의한 펩티드 결합의 형성. 아미노산 내의 FastMoc 사이클은 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)에 의해 활성화 된다. 카트리지 중의 1.0 mmol 의 건조 보호 아미노산은, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 HBTU, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)의 용액 중에 용해되고, 추가로 N-메틸피롤리돈 (NMP)이 첨가된다. 활성화된 Fmoc 아미노산은 대부분 순간적으로 형성되고, 용액은 반응 용기로 직접 옮긴다. Fmoc 탈보호의 단계는 모니터링되고, 전도성 측정에 의해 조절된다. 펩티드 사슬은, C-말단 아미드가 요구되므로, 링크 아미드 (Rink Amide) 상에 놓여진다. 아세틸 또는 부틸기는, 펩티드 사슬의 전장 길이가 제조된 후에, 펩티드의 N-말단측 상에 첨가된다. 이는, 아세트산 무수물 또는 부티르산 무수물 (NMP 중의 4.75% V:V 아세트산 무수물 또는 부티르산 무수물, 0.2% HOBt W:V, 2.25% DIEA)과 잔기의 N-말단측 상의 α-아미노기 의 반응에 의해 성취된다. 최종 합성 생성물은 NMP 및 디클로로메탄 (DCM)으로 과도하게 세척된다. SyntraChem 반응 배치 (reaction station) 가 펩티드 합성을 위해 사용되고, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오라포스페이트 (HATU)가 HBTU를 대체하기 위한 활성화 시약으로서 사용된다.
탈보호: 수지 함유 합성 펩티드는 합성기로부터 분리하고, 간단히 건조시킨다. 4.0 - 1.0 ㎖ 의 절단 칵테일 (물중의 91% 트리플루오로아세트산 (TFA), 2.3% 에탄노디티올, 2.3% 티오아니솔 및 2.3% 페놀 (W:V))을 사용하여, 1.5 - 3.0 시간동안 상온에서, 수지로부터 펩티드를 절단해내고, 동시에, 측쇄 보호기 [Asp, Glu, Tyr 및 Ser을 위한 O-t-부틸 (OtBu), Arg를 위한 펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐 (Pbf), Trp, Orn, Lys를 위한 t-부톡시카르보닐]를 탈보호 조건하에서 제거한다. 절단 용액을 수지로부터 여과하여 분리한다. 이어서, 여액 중의 펩티드는 40 ㎖의 냉각 에테르를 첨가하여 침전시킨다. 펩티드 침전물을 여과하고, 4 ×40 ㎖의 냉각 에테르를 사용하여 세척한다. 높은 소수성으로 인해 에테르 용액중에 침전되지 않은 펩티드에 대하여, 질소 스트림을 적용시켜 에테르를 증발시킨다. 이어서, 펩티드를 냉각하고, 24 시간 이상 동안 동결건조시킨다. 아세트산을 첨가하여 상기 펩티드를 용액중에 회수한다.
정제 및 특징분석: 부생성물이 수반된 펩티드 분말을 50% 아세트산 용액에 재용해하고, 정제를 위해 Vydac C-8 컬럼 (1.0 ㎝ I.D., 25 ㎝ 길이; 5 ㎛의 입자크기 및 300 Å의 공극 크기)에 주입한다. 이중 파장 u.v. 검출기가 장착된 Beckman System Gold HPLC 시스템이 사용된다. 아세토니트릴의 선형 구배를 프로그래밍하고, 컬럼에 도입하여, 다른 물질들로부터 펩티드 생성물을 분리한다. 용출액을 Pharmacia 분획 수집기에 의해 수집하고, 개개의 분리 분획에 대해 분석 HPLC 및 특징분석용 전기분무 MS를 수행하여, 동정하고 순도를 확인한다.
B. 용액상 화학
상업적으로 수득할 수 있는 용매 및 시약이 정제없이 사용된다. 반응 혼합물은 자기적으로 (magnetically) 교반하고, 분석 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링한다. 용액은 15 - 25 mmHg의 Buechi 회전 증발기를 사용하여 통상적으로 농축한다. TLC 는 형광 지시약과 함께 60 F254 사전 코팅된 플레이트를 사용하여 수행한다. 가시화는 통상적으로 UV 광선 (254 ㎚)를 이용하여 성취된다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 지시된 용출제를 사용하여 E.Merck 실리카 겔 60 (230 - 400 메시)에 의해 수행되고; 크로마토그래피 분리는 TLC 분석에 의해 모니터링된다. 분석 HPLC는, 물중의 0.1% 인산 (A)/아세토니트릴 (B) 구배 (20 분에 걸쳐, C4에 대해서는 5% B 에서, 또는 C18에 대해서는 20% B 에서 100% B로, 5분 유지), 1.0 ㎖/분의 유속을 이용하여, 4.6 ×250 ㎜ MetaChem Kromasil C4- 또는 Polaris C18- 역상 컬럼 (C4 또는 C18 에 대한 입자 크기는 각각 3.5 μ 또는 3.0 μ임) 상에서 수행하고; 214 ㎚ 및 254 ㎚의 UV 광선으로 검출한다. 분취 HPLC는, 물중의 0.1% 트리플루오로아세트산 (A)/아세토니트릴 (B) 구배 (55 분에 걸쳐 5% 에서 100% B로, 10분 유지)를 이용하여, 50 ×250 ㎜ Polaris C18- 역상 컬럼 (10 μ 입자 크기, 100 Å 공극 크기) 또는 41.4 ×250 ㎜ Rainin Dynamax C4- 역상 컬럼 (8 μ 입자크기, 300 Å 공극 크기) 상에서 수행하고, 214 ㎚의 UV 광선으로 검출한다.
C. 일반
임의의 반응성 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실 등에 대해서 보호기를 사용하는 것이 바람직한 것으로 인식되어 있다. 이는 당업자가 일반적으로 용이하게 실시할 수 있는 범위내의 표준 실시범위이다.
지시된 단계를 변형시켜, 목적 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 당업자는 시약, 용매의 적절한 선택을 인식할 수 있고, 온도는 임의의 성공적인 합성에 있어서의 중요한 요소이다. 최적의 조건 등의 결정은 통상적이다. 따라서, 당업자는 섹션 VII의 실시예의 개시 내용과 함께 상기 일반적인 설명의 지침을 사용하여 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 특정한 지시 없이도 유기 화합물의 표준적인 조작을 용이하게 수행할 수 있는 것으로 인식되며, 즉, 그러한 조작을 수행하는 것은 본 발명의 범위 및 당업자의 지식 내이다. 상기는, 한정되지는 않지만, 카르보닐 화합물의 대응 알콜로의 환원, 히드록실 등의 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 상기 조작의 예는 March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey 및 Sunberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) 과 같은 표준 교과서에 기재되어 있고, 그외의 기술에 대해서는 당업자도 인지하고 있다.
또한, 당업자는 분자 상의 잠재적인 반응성 관능기를 가리거나 보호할 경우, 임의의 목적하지 않은 부반응을 피할 수 있고/거나 반응 수율을 증가시킬 수 있기 때문에, 일정한 반응이 최적으로 수행될 수 있음을 당업자는 용이하게 인식하고 있다. 종종 당업자는, 상기한 수득률의 증가를 성취하거나, 목적하지 않은 부반응을 피하기 위해서, 보호기를 이용한다. 상기 반응은 문헌에서 확인될 수 있고, 당업자의 지식 범위내이다. 이러한 조작의 수많은 예는, 예컨대 T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis에서 확인할 수 있다. 물론, 목적하지 않은 부반응을 억제하기 위해, 출발물질로서 사용된 반응성 측쇄와 함께 아미노산도 바람직하게는 블록될 수 있다.
IV. 멜라노코르틴 기능 활성 및 특이성
기능 활성은 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 상기 방법의 예로는, Chen 등 (1995) [Anal Biochem. 1995, 226, 349-54]에 기재된 바와 같이 cAMP와 같은 2차 메신져 요소의 축적시 착색 반응을 일으키는 변형 세포계 및 사이토센서 마이크로피지오미터 기술 [Boyfield 등 (1996)]을 사용하여, 2차 메신져 반응, 특히 cAMP의 측정를 측정하는 방법이 있고, 본 발명의 화합물에 의해 유도되는 생리학적 효과의 연구는 본 발명 자체로, 또는 천연 또는 합성 MSH-펩티드와의 조합을 사용하여 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 다른 멜라노코르틴 수용체와 비교하여, MC-4 및/또는 MC-3에 대해 편향적으로 (즉, 특이적으로) 상호작용한다. 특이성은, 화합물이 이간 또는 다른 동물들에게 투여될 경우, 이들의 투여에 관련된 수많은 부작용을 최소화하는데 중요하다. 화합물의 MC-3/MC-4 특이성은, MC-3 (EC50-MC-3)/MC-4 (EC50-MC-4) 수용체에 관한 화합물의 EC50 값에 대한 MC-1 수용체에 관한 화합물의 EC50 값("EC50-MC-1)의 EC50 비율로서 본원에서 정의되며, EC50 값은 상술한 바와 같이 측정된다. 계산식은 다음과 같다:
MC-3 특이성 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]
MC-4 특이성 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]
상술한 비율 "MC-3 특이성"이 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상, 더욱 바람직하게는 약 500 이상인 경우, 화합물은 "MC-3 수용체에 대해 특이적"이라고 본원에서 정의된다.
상술한 비율 "MC-4 특이성"이 약 10 이상, 바람직하게는 약 100 이상, 더욱 바람직하게는 약 500 이상인 경우, 화합물은 "MC-4 수용체에 대해 특이적"이라고 본원에서 정의된다.
V. 사용 방법 및 조성물
MC-4 및/또는 MC-3 수용체를 자극하거나 길항작용할 수 있는 이들의 능력에 기초하여, 본 발명은 또한 비만, 및 예컨대 식욕 부진증 및 악액질을 포함한 기타 체중 질환의 치료 방법에 있어서의 본원에 기재된 리간드의 용도에 관한 것이다. 본 화합물은, 한정되지는 않지만, 인슐린 내성, 글루코오스 불관용성, 2형 당뇨병, 관상 동맥 질환, 상승된 혈압, 고혈압, 지방이상혈증 (dislipidaemia), 암 (예컨대, 자궁내막, 자궁, 난소, 유방, 전립선, 담낭, 결장), 월경 불규칙, 다모(多毛)증, 불임, 담낭 질환, 제한성 폐질환, 수면 질식 (sleep apnea), 통풍 (goat), 골관절염 및 혈전색전증을 포함한 체중 질환으로부터 초래되는 질환들의 치료 방법에 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 행동, 기억 (학습 포함), 심혈관 기능, 염증, 패혈증, 심장성 및 저혈량성(hypovolemic) 쇼크, 성기능 장애, 페니스 발기, 근육 쇠퇴증, 신경 성장 및 수복, 자궁내 태아 성장 등에 관련된 질환의 치료에 관한 것이다.
용어 치료 및 치료법은, 본 발명의 화합물의 최소한의 투여로 MC-3 또는 MC-4 수용체에 대해 작용함으로써 질환을 완화시키는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 따라서, 상기 용어는 다음의 의미를 포함한다: 포유 동물에서 발생하는 질환 상태의 예방, 특히 포유 동물에게 발생하기 쉬운 질환의 경우 질환이 진단되지 않도록 하는 것; 상기 질환 상태의 진행의 억제; 및/또는 상기 질환 상태의 경감 또는 원상태로의 복귀.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 질환들의 치료 또는 예방의 용도를 위한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 표준 약학적 제형화 기술은, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 최신판, 및 Peptide and Protein Drug Delivery, Marcel Dekker, NY, 1991]에 개시된 바와 같이 사용된다.
본 발명의 조성물은 하기를 포함한다:
a. 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물; 및
b. 약학적으로 수용가능한 부형제.
화학식 I의 화합물의 "안전하고 유효한 양"은, 적절치 않은 부작용 (예컨대, 독성, 자극 또는 알레르기 반응) 없이, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 환자에서 MC-4 및/또는 MC-3 수용체와 상호작용하는데 유효하고, 본 발명의 방식으로 사용할 경우 합당한 이득/위험 비율이 균형잡혀 있는 양이다. 특정한 "안정하고 유효한 양"은 치료될 특정 질환, 환자의 육체적 상태, 치료 기간, (존재한다면) 현행 치료법의 특성, 사용될 특정 투약 형태, 사용되는 부형제, 화학식 I의 화합물의 용해도, 및 본 조성물에 요구되는 투약 섭생법과 같은 인자에 따라 자명하게 변화시킬 수 있다.
본 화합물 외에, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제를 함유한다. 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 수용가능한 부형제"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성(compatible) 고체 또는 액체 성분을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "상용성"은, 통상적인 사용 상황하에서 본 조성물의 약학적 유효성을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로, 조성물의 성분이 본 발명의 화합물과 서로 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약학적으로 수용가능한 부형제는 물론 충분히 높은 순도이고 충분 낮은 독성을 가져, 치료할 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에게 투여하기 적합하여야 한다.
약학적으로 수용가능한 부형제 또는 이들의 성분으로서 제공할 수 있는 물질의 일부 예로는 락토오스, 글르코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰오로스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 채소 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 데오브로마(theobroma)유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 아가; 알긴산; 습윤제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 향료; 정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 무균수; 등장 식염수; 및 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 아세테이트가 있다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 약학적으로 수용가능한 부형제의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물이 주사된다면, 바람직한 약학적으로 수용가능한 부형제는 무균수, 생리 식염수 또는 이의 혼합물이고, 이의 pH는 바람직하게는 약학적 완충액을 이용하여 약 4-11로 조정하고; 상용성 현탁제가 또한 요구된다.
특히, 전신 투여를 위한 약학적으로 수용가능한 부형제는 당, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 칼슘 술페이트, 락토오스, 채소 오일, 합성유, 폴리올, 알긴산, 포스페이트, 아세트테이트 및 시트레이트, 완충액, 에멀젼화제, 등장 식염수, 및 무균수를 포함한다. 비경구 투여를 위한 바람직한 부형제는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유를 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여를 위한 조성물 내의 약학적으로 수용가능한 부형제는 조성물 총 중량에 대하여 약 90% 이상을 포함한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 1회 투약 형태로 제공된다. 본원에서 사용된 "1회 투약 형태"는 양질의 의료 실시에 따른 1회 투약을 위한 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간 환자에게 투여하기에 적합한 화학식 I의 화합물의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 상기 조성물은 바람직하게는 약 1 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 3 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 예컨대 경구, 직장, 국부, 비강, 눈, 경피, 폐 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 목적하는 투약의 특정 경로에 따라, 당업계에 자명하게 공지된 다양한 약학적으로 수용가능한 부형제를 사용할 수 있다. 상기는 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 향수성 물질(hydrotrope), 및 캡슐화 물질을 포함한다. 경우에 따라, 화학식 I의 화합물의 억제활성을 실질적으로 방해하지 않는, 약학적으로 활성인 물질이 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 병용하여 사용되는 부형제의 양은, 화합물의 1회 투약를 통한 투여시에 실제적인 양의 물질을 제공하기에 충분해야 된다. 본 발명의 방법에 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고 문헌에 기술되어 있고, 이들 모두는 참고문헌으로 본원에 통합된다: Modern Pharmaceutics, Chapter 9 및 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman 등., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2판 (1976).
예컨대 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함한 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 상기 경구 형태는 안정하고 유효한 양, 통상적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25% 내지 약 50%의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 정제는 응축, 정제 분쇄, 장 코팅, 당 코팅, 필름 코팅 또는 다중 응축될 수 있으며, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 분해제, 착색제, 향료, 유동 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 액체 경구 투약 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 및/또는 비거품 과립으로부터 재구성된 거품 제제 및 거품 과립으로부터 재구성된 게품 제제를 포함하며, 적당한 용매, 보존제, 에멀젼화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향료를 함유한다.
경구 투여를 위한 1회 투약 형태의 제조에 적합한 약학적으로 수용가능한 부형제는 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 통상적인 약학적으로 수용가능한 보조제, 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 접합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 및 수크로오스; 정제분해물질, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 활제 (glidant), 예컨대 이산화 실리콘은 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미료 및 향료, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향료는 씹을 수 있는 정제를 위한 유용한 보조제이다. 캡슐은 상술한 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 부형제 성분의 선택은 맛, 비용, 및 본 발명의 목적에 중요하지 않은 자기 안정성과 같은 2차 고려 요소에 의존하며, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 경구 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 수용가능한 부형제는 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 시럽, 액릭서제 (elixirs), 에멀젼 및 현탁액을 위한 부형제의 전형적인 성분은, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위한 전형적인 현탁제는, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, Avicel RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알킨네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상술한 감미료, 항료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 통상적인 방법, 전형적으로는 pH 또는 시간 의존 코팅에 의해 코팅될 수 있으며, 따라서 본 화합물은 목적하는 국부적 적용 주변의 위장관내에, 또는 요구되는 작용을 연장시키기 위한 다양한 시기에 방출된다. 상기 투약 형태는 전형적으로, 한정되지는 않지만, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰오로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 Eudragit 코팅, 왁스 및 셀락 (sellac) 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본래 펩트드성이므로, 투여의 바람직한 형태는 1회 투약 형태로의 비경구(더욱 바람직하게는 정맥내 주사) 또는 비강 투여이다. 바람직한 1회 투약 형태는 화학식 I의 화합물의 안전하고 유효한 양을 포함하는 현탁액 및 용액을 포함한다. 비경구적으로 투여될 경우, 비록 투여되는 화합물의 양이 예컨대 MC-4/MC-3 수용체 아형에 대한 상대적인 친화성, 다른 멜라노코르틴 수용체 등을 포함한 다른 수용체에 대한 그의 특이성에 의존할지라도, 1회 투약 형태는 전형적으로는 약 1 ㎎ 내지 약 3 g, 더욱 전형적으로는 약 10 ㎎ 내지 약 1 g의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 다른 약제 활성물을 임의로 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 수득하기에 유용한 다른 조성물은, 혀밑샘 및 입가 투약 형태를 포함한다. 상기 조성물은 전형적으로는 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 수크로오스, 소르비톨 및 만니톨; 및 접합제, 예컨대 아카시아, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰룰오스를 포함한다. 상기 개시된 활제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향료가 또한 포함될 수 있다.
VI. 투여 방법
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 국부적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 I의 화합물을 체조직으로, 예컨대 관절내, 포막내, 경막상, 근육내, 경피, 정맥내, 복막내, 피하, 혀밑샘, 직장, 비강, 폐 및 경구 투여로 도입하는 임의의 방법을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 전신적으로, 더욱 바람직하게는 비경구적으로, 가장 바람직하게는 정맥내 주사를 통해 투여된다.
투여되는 화합물의 특정 투약량, 치료 기간, 및 치료가 국부적인지 또는 전신적인지의 여부는 상호 의존적이다. 또한, 투약량 및 치료 요법은 사용된 특정 화학식 I의 화합물, 치료 지침, 환자의 개인적인 특성 (예컨대, 몸무게), 치료 요법과의 협력성, 및 치료상의 임의의 부작용의 존재 및 혹독성과 같은 인자에 의존할 것이다.
전형적으로, 약 70 ㎏의 몸무게를 갖는 성인의 경우, 약 1 ㎎ 내지 약 6 g, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎎ 내지 약 3 g의 화학식 I의 화합물이 전신 투여를 통해 하루당 투여될 수 있다. 상기 투여 범위는 예시일 뿐이며, 하루 투여량은 상기 나열한 인자에 의존하여 조정될 수 있다는 것이 이해된다.
당업계에 공지되어 있고 실시한 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 제형은 무균이어야만 한다. 포유동물, 특히 인간의 경우 (약 70 ㎏의 몸무게를 갖는 것으로 가정하면), 0.001 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 개별적인 투약량이 바람직하다.
바람직한 전신 투여 방법은 정맥내 전달이다. 상기 전달 형태를 사용할 경우, 약 0.001 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 개별적인 투약량이 바람직하다.
물론, 상기 모두에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 혼합물로서 투여될 수 있으며, 조성물은 상기 지침에 적합한 약제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 약제 전달계를 사용하여 체내의 바람직한 부위로 전달될 수 있다. 약제 전달계는 당업계에 자명하게 공지되어 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물에 유용한 약제 전달 기술은 생물학적 장벽을 통해 수송시킬 수 있는 활성 분자와 본 화합물의 접합 (conjugation)이다 (예컨대, Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Research, Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995) 참조). 특정예는, 뇌혈관 장벽을 관통하는 수송을 성취하기 위해 인슐린의 단편과 본 발명의 화합물의 커플링을 포함한다 (Fukuta, M. 등, Pharmaceutical Res., Vol. 11, pp. 1681-0688 (1994)). 본 발명의 화합물에 적합한 약물 전달 기술의 일반적인 검토를 위하여, 문헌 [Zlokovic, B.V., Pharmaceutical Res., Vol. 12, pp. 1395-1406 (1995) 및 Pardridge, WM, Pharmacol. Toxicol., Vol. 71, pp. 3-10 (1992)]을 참조한다.
VII. 대표적 합성예
하기 실시예에서, 수많은 바람직한 구현예를 참조로 하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이는 설명을 위한 목적일 뿐이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 고려해서는 안된다.
실시예에서, 하기 약자가 사용되었다:
Ac: 아세틸 [-C(O)CH3] Aun: 아미노운데카노산
Atc: (D,L)-2-아미노테트라린-2-카르복실산
Bc: 부타노일 [-C(O)(CH2)2CH3] Boc: tert-부틸옥시카르보닐
DCM: 디클로로메탄 DEA: 디에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드 DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DME: 1,2-디메톡시에탄 DIEA: 디이소프로필에틸아민
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드 EtOAc: 에틸 아세테이트
EDCI: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBt: N-히드록시벤조트리아졸, 모노히드레이트
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 i-PrOH: 2-프로판올
MeOH: 메탄올 NMM: N-메틸모르폴린
OtBu: tert-부톡시 [-O-C(CH3)3]
Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸-디히드로벤조푸란-5-술포닐-
Pmc: 2,2,5,7,8-펜타메틸-6-크로만술포닐-
p-TSA: p-톨루엔술포네이트
PyBOP: 벤조트리아졸-1일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP: 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
t-Bu: tert-부틸 [-C(CH3)3] TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산 THF: 테트라히드로푸란
A. 자동화 고체상 화학
실시예 1: Ac-YfRW-NH 2 의 합성
링크 아미드 (Rink Amide) 수지에 대한 0.55 mmol/g의 치환률에 대하여, 0.45 g의 수지를 0.25 mmol의 합성율을 위해 칭량하였다. 정확한 시약 전달을 확인하기 위하여, 다양한 유동 검사로 PE-ABD 433 펩티드 합성기의 성능을 작동 전에 검사하였다. Fmoc 아미노산, 즉 Tyr-OtBu, Arg-Pmc 및 Trp-Boc를 1 mmol 카트리지로 시판하는 것을 구입하였다. Fmoc-phe (387 ㎎, 1 mmol)를 측정하여, 합성 카트리지에 첨가하였다. 신선하게 제조된 아세트산 무수물 용액을 #4 병 위치의 장치에 로딩하였다. 그외의 합성 시약 및 용매는 시판되는 것을 구입하였고, 장치의 지침서에 따라 장치에 로딩하였다. NAc-0.25 mmol MonprePk라 불려지는 화학 프로그램이 상기 펩티드 합성용으로 사용되었다. Fmoc 탈보호는 모니터링되었고, 사전 탈보호 사이클과 비교하여 5% 미만의 전도성의 설정 기준에 의한 전도성 측정에 의해 조절되었다.
수지를 공기건조하였고, 유리 바이알 (vial)로 옮기고, 신선하게 제조된 절단(cleavage) 시약 (10 ㎖)을 첨가하였다. 탈보호 반응은 일정하게 교반하면서 상온에서 2 시간 수행하였다. 이어서, 상청액을 여과하여 수지로부터 분리하였다. 이어서, 40 ㎖의 냉각 에테르를 첨가하여, 상기 합성 펩티드를 에테르 층에 침전시켰다. 3,500 rpm에서 4분 동안 펩티드 침전물을 원심분리시켰다 (Heraeus Labofuge 400, #8179). 에테르를 제거하고, 40 ㎖의 신선한 냉각 에테르를 첨가하여, 펩티드 침전물을 세척하였다. 세척 단계를 3 번 반복하여 탈보호 부생성물을 제거하였다. 최종 펩티드 침전물을 하룻밤 동안 동결건조시켰다. 선형 펩티드의 동정 및 순도를 MS 및 HPLC 로 결정하였다. 예상 펩티드 분자량이 검출되었다.
펩티드를 50% 아세트산 중에 재용해하고, 용매 A 와 함께 용매 B의 0-70%의 선형 구배 (70분내, 3 ㎖/분의 유속)를 사용하는 C8 역상 HPLC로 정제하였다. 용매 A 및 B 의 조성은 하기와 같다: A: 0.1% TFA, 물중의 2% 아세토니트릴; B: 95% 아세토니트릴 중의 0.1% TFA. 매 0.25분다 분획을 수집하였다. 각 분획의 분액을 MC 및 분석 RP-HPLC에 의해 분석하였다. 펩티드에 대한 예상 질량 단위와 함께, 단일 u.v. 220 ㎚ 흡수 피크를 함유하는 분획을 결합하고, 동결 건조하였다. 펩티드의 최종 순도는 결합된 분획의 분석 RP-HPLC에 의해 결정되었다.
하기 실시예 2-54 에 기재된 펩티드는, 하기 기재된 변형을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 프로토콜에 따라 용이하게 합성되었다.
실시예 2: Ac-YFRW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 3: Ac-FfRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 4: Ac-PFRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-Pro를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 5: Ac-AfRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-Ala를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 6: Ac-(2-Nal)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-(2-Nal)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 7: Ac-YfR(2-Nal)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Trp(Boc) 대신에 Fmoc-L-(2-Nal)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 8: Ac-YfR(1-Nal)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Trp(Boc) 대신에 Fmoc-L-(1-Nal)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 9: Ac-YfHW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Arg(Pmc) 대신에 Fmoc-L-His(Trt)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 10: Ac-Y(D-2-Nal)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-(2-Nal)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 11: Ac-Y(L-N-Me-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-N-Me-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 12: Ac-A(D-N-Me-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Phe 대신에 Fmoc-D-N-Me-Phe를 사용하고, Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-Ala를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 13: Ac-YF(L-N-Me-Arg)W-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Arg(Pmc) 대신에 Fmoc-L-N-Me-Arg(Mtr)을 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 14: Ac-Yf(L-N-Me-Arg)W-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Arg(Pmc) 대신에 Fmoc-L-N-Me-Arg(Mtr)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 15: Ac-(L-N-Me-Tyr)FRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-N-Me-Tyr(Bzl)을 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 16: Ac-(L-N-Me-Tyr)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-N-Me-Tyr(Bzl)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 17: Ac-Y(D-4-클로로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-클로로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 18: Ac-Y(D-4-플루오로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 19: Ac-Y(D-3,4-디클로로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-3,4-디클로로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 20: Ac-Y(D-4-Me-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-Me-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 21: Ac-Y(D-4-니트로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-니트로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 22: Ac-Y(D-페닐글리신)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-페닐글리신을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 23: Ac-Y(D-4-호모-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-호모-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 24: Ac-Y(D-스트릴리알라닌)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-스트릴리알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 25: Ac-Y(D-4-티에닐알라닌)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-티에닐알라닌을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 26: Ac-Y(D-3-플루오로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-3-플루오로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 27: Ac-(L-4-플루오로-Phe)(D-4-플루오로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-플루오로-Phe를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 28: Ac-Y(D-2-플루오로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-2-플루오로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 29: Ac-(L-4-클로로-Phe)(D-4-플루오로-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-클로로-Phe를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 30: Ac-(L-4-클로로-Phe)(D-4-플루오로-Phe)RW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-클로로-Phe를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용하며, Fmoc-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 31: Ac-(L-4-클로로-Phe)fRW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-클로로-Phe를 사용하고, Fmoc-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 32: Ac-(L-4-클로로-Phe)(D-4-플루오로-Phe)R-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-클로로-Phe를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용하지만, Fmoc-L-Trp(Boc)를 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 33: Ac-(L-4-클로로-Phe)(D-4-플루오로-Phe)RG-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-클로로-Phe를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-4-플루오로-Phe를 사용하며, Fmoc-L-Trp(Boc) 대신에 Fmoc-L-Gly를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 34: Ac-(L-3,4-디플루오로-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-3,4-디플루오로-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 35: Ac-Y(D-2-Me-Phe)RW-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-D-2-Me-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 36: Ac-(L-4-브로모-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-브로모-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 37: Ac-(L-4-요오도-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-요오도-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 38: Ac-(L-펜타플루오로-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-펜타플루오로-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 39: Ac-(L-4-니트로-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-니트로-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 40: Ac-(L-아미노메틸-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-아미노메틸-Phe(Boc)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 41: Ac-(L-테트라이소퀴놀린-3-카르복실산)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-테트라이소퀴놀린-3-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 42: Ac-(L-호모-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-호모-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 43: Ac-(L-비페닐-알라닌)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-비페닐-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 44: Ac-(L-4-SO 3 -Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-SO3-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 45: Ac-(L-2,6-디메틸-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-2,6-디메틸-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 46: Ac-(L-4-메틸-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-메틸-Phe를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 47: Ac-(L-4-NH-Phe)fRW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-4-NH-Phe(Boc)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 48: Ac-YfKW-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Arg(Pmc) 대신에 Fmoc-L-Lys(Boc)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 49: Ac-Yf(Orn)W-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Arg(Pmc) 대신에 Fmoc-L-Orn(Boc)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 50: Bc-HFRW(N-Me-G1y)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-His(Trt)를 사용하고, Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용하며, 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하며, Fmoc-L-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 51: Bc-HfRW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-His(Trt)를 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하며, Fmoc-L-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 52: Bc-YfRW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하고, Fmoc-L-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 53: Bc-YFRW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
Fmoc-D-Phe 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하며, Fmoc-L-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
실시예 54: Bc-FfRW(N-Me-Gly)-NH 2 의 합성
Fmoc-L-Tyr(OtBu) 대신에 Fmoc-L-Phe를 사용하고, 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하며, Fmoc-L-N-Me-Gly를 추가로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 에 따라 제조되었다.
B. 고체상 화학
실시예 55: 5-구아니디노-2-[3-페닐-2-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드의 합성
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르
100 ㎖의 무수 DMF 중의 2-(R)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 (2.0g, 7.54 mmol) 및 2-(S)-아미노-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (2.0 g, 1.1 당량)의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 g, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (2.16 g, 1.4 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (100 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 사이에 분별(partitioning)시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 실리가겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (3.6 g, 7.5 mmol)의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (387 ㎎, 1.2 당량) 및 물 (10 ㎖)를 첨가하였다. 상온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 트리플루오로아세트산 (0.7 ㎖)로 중화시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 사이에 분별시켰다. 수용액 층을 에틸 아세테이트 (3 ×250 ㎖)를 이용하여 추출하고, 유기물을 수집하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 추가적인 정제없이 사용하였다.
(1-(S)-{4-니트로구아니디노-1-[(나프탈렌-1-일-메틸)-카르바모일]-부틸카르바모일}-2-(R)-페닐-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르
50 ㎖의 무수 DMF 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-구아니디노-펜타노산 (1.0 g, 2.15 mmol) 및 C-나프탈렌-1-일-메틸아미노 (0.377 ㎖, 1.2 당량) 의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (532 ㎎, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (376 ㎎, 1.4 당량) 및 트리에틸아미노 (0.9 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 20 시간 교반한 다음, 용액을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (75 ㎖) 및 클로로포름 (75 ㎖) 사이에 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염
메틸렌 클로라이드 (100㎖) 중의 (1-(S)-{4-니트로구아니디노-1-[(나프탈렌-1-일메틸-카르바모일]-부틸카르바모일}-2-(R)-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 1.82 mmol) 의 용액에, 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-[3-페닐-2-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-구아니디노-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드 (750 ㎎, 1.21 mmol), 3-페닐-프로피온알데히드 (0.159 ㎖, 1.0 당량) 및 활성화 분자 체 (4 Å, 분쇄물)의 현탁액에, 트리에틸아민 (0.247 ㎖, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 아세트산을 이용하여, pH를 5로 조정하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (1.44 ㎖, 1.2 당량) 중의 나트륨 시아노보로히드라이드의 1.0M 용액을, 주사기 펌프를 이용하여 0.2 ㎖/분의 속도로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-[3-페닐-2-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드
메탄올 (30 ㎖) 중의 5-니트로구아니디노-2-[3-페닐-2-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드 (140 ㎎, 0.165 mmol) 의 용액에, 아세트산 (3 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (100 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 56: 5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
톨루엔-4-술폰산 2-나프탈렌-2일-에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 2-나프탈렌-2-일-에탄올 (3.0 g, 17.4 mmol) 의 용액에, 파라-톨루엔술폰산 무수물 (6.8 g, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (7.1 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(2-아지도-에틸)-나프탈렌
DMF (100 ㎖) 중의 톨루엔-4-술폰산 2-나프탈렌-2일-에틸 에스테르 (5.0 g, 15.3 mmol)의 용액에, 나트륨 아지드 (1.3 g, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 24 시간 가열한 다음, 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2-나프탈렌-2-일-에틸아민
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 2-(2-아지도-에틸)-나프탈렌 (3.0 g, 15.2 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (6.0 g, 1.5 당량) 및 물 (5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류하에 가열한 다음, 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하였다. 이어서, 과량의 트리플루오로아세트산을 첨가하는 것에 의해, 정제된 물질을 트리플루오로아세트산염으로 전환하고, 뒤이어 감압하에 증발시켜 과량의 산을 제거하는 것에 의해, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
{1-(S)-[4-니트로구아니디노-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-(R)-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1.0 g, 2.14mmol) 및 2-(2-아지도-에틸)-나프탈렌 (733 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (614 ㎎, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (434 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (8.77 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 10% 나트륨 카보네이트 (75 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (75 ㎖) 사이에 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중의 {1-(S)-[4-니트로구아니디노-1-(2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-(R)-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 2.04 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (600 ㎎, 1.15 mmol)의 용액에, 3-페닐-프로피온알데히드 (0.121 ㎖, 0.8 당량) 및 분자 체 (4 Å, 분쇄물)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, pH를 아세트산을 이용하여 5 로 조정하였다. 상기 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.38 ㎖, 1.2 당량, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액)을 0.2 ㎖/시의 속도로 주사기 펌프를 이용하여 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 여과한 다음, 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
50 ㎖ 의 메탄올 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (294 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (294 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 57 : 5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드의 합성
톨루엔-4-술폰산 2-나프탈렌-1-일-에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 2-나프탈렌-1-일-에탄올 (3.0 g, 17.4 mmol) 의 용액에, 파라-톨루엔술폰산 무수물 (6.8 g, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (7.1 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 1 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
1-(2-아지도-에틸)-나프탈렌
DMF (100 ㎖) 중의 톨루엔-4-술폰산 2-나프탈렌-1-일-에틸 에스테르 (5.2 g, 15.9 mmol)의 용액에, 나트륨 아지드 (1.3 g, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24 시간 가열한 다음, 상온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분별시키고, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 추가적인 정제 없이 사용하였다.
2-나프탈렌-1-일-에틸아민
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 1-(2-아지도-에틸)-나프탈렌 (3.0 g, 15.23 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (6.0 g, 1.5 당량) 및 물 (5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류한 다음, 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 첨가한 다음, 증발시켜, 트리플루오로아세트산염을 수득하였다.
{1-(S)-[4-니트로구아니디노-1-(2-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-(R)-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.1mmol) 및 2-나프탈렌-1-일-에틸아민 (733 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (434 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (614 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.877 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시키고, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중의 {1-(S)-[4-니트로구아니디노-1-(2-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-(R)-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 1.77 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)을 첨가하였다. 상온에서 24 시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드 (690 ㎎, 1.33 mmol)의 용액에, 3-페닐-프로피온알데히드 (0.14 ㎖, 0.8 당량) 및 분자 체 (500 ㎎, 4 Å 분말)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, pH를 아세트산을 이용하여 5 로 조정하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (1.6 ㎖, 1.2 당량, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액)을 서서히(0.2 ㎖/시) 주사기 펌프를 이용하여 첨가하였다. 24 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
50 ㎖ 의 메탄올 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (2-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드 (280 ㎎, 0.44 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (280 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 58: 5-구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타산 [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드의 합성
2-(S)-[2-(S)-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-페닐-프로피오닐아미노]-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르
2-(S)-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-페닐-프로피온산 (2.0g, 7.17 mmol) 및 2-(S)-아미노-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (1.83 g, 1.1 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (1.45 g, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.05 g, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (150 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-메틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 (200 ㎖) 중의 2-(S)-[2-(S)-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-3-페닐-프로피오닐아미노]-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (3.3 g, 6.68 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 ㎖) 및 10% 나트륨 카보네이트 (150 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시페닐)프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산 메틸 에스테르
5-구아니디노-2-(S)-(2-(S)-메틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.54 mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)-프로파노산 (506 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (513 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (727 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 10% 나트륨 카보네이트 (100 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시페닐)프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시페닐)프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산 메틸 에스테르 (534 ㎎, 0.98 mmol)의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (49 ㎎, 1.1 당량) 및 물 (3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 트리플루오로아세트산 (1 당량)으로 산성화시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 물질을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 물 (75 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타산 [2-(1H-인돌-3일)-에틸]-아미드
5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시페닐)프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타노산 (460 ㎎, 0.87 mmol) 및 [2-(1H-인돌-3일)-에틸]-아민 (168 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (176 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (250 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.36 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 물 (75 ㎖) 사이에서 분별시키고, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타산 [2-(1H-인돌-3일)-에틸]-아미드
50 ㎖의 메탄올 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-펜타산 [2-(1H-인돌-3일)-에틸]-아미드 (250 ㎎, 0.37 mol)의 용액에 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (250 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 59: 5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 벤질아미드의 합성
[1-(S)-(1-벤질카르바모일-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (500 ㎎, 1.29 mmol), 벤질아민 (0.155 ㎖, 1.1 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (261 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (371 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.53 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 526 ㎎의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 벤질아미드
메틸렌 클로라이드 (50 ㎖) 중의 [1-(S)-(1-벤질카르바모일-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일)-2-(R)-페닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (512 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 벤질 아미드
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 벤질아미드 (370 ㎎, 0.65 mmol), 3-페닐-프로피온알데히드 (0.077 ㎖, 0.9 당량) 및 분자 체 (370 ㎎, 4 Å 분말)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.177 ㎖, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 아세트산을 이용하여 pH 를 5로 조정하였다. 이어서, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.70 ㎖, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액, 1 당량)을 서서히 (0.2 ㎖/시) 주사기 펌프를 이용하여 첨가하였다. 24 시간 후, 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]펜타노산 벤질 아미드
메탄올 (50 ㎖) 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 벤질 아미드 (80 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (80 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 대기압 하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 60: 2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드의 합성
(1-(S)-{1-[1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일}-2-(R)-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (800 ㎎, 1.7 mmol) 및 2-(S)-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드 (500 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (350 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (491 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.17 ㎖, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 10% 나트륨 카보네이트 (75 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중의 (1-(S)-{1-[1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일}-2-(R)-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.16 g, 1.78 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌 -3-일)-에틸]-아미드
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 (250 ㎎, 0.378 mmol) 및 2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 (100 ㎎, 1.2 당량)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (76 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (107 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.20 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌 -3-일)-에틸]-아미드
메탄올 (50 ㎖) 중의 2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 (100 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (70 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 61: 2-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1 H -이미다졸-4-일)-펜타노산 [2-(S)-(1 H -인돌-3-일)-1-메틸카르바모일-에틸]-아미드의 합성
2-아미노-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르
메탄올 (60 ㎖) 중의 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 (2.0 g, 11.8 mmol)의 현탁액에 용액이 포화될 때까지 무수 염화수소를 첨가하였다. 이어서, 용액을 24 시간 동안 가열 환류한 다음, 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르
2-(R)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로피온산 (500 ㎎, 1.88 mmol) 및 2-아미노-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르 (500 ㎎, 1.1 당량)의 용액에, 히드록시벤조트리아졸 (381 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (540 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.28 ㎖, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 10% 나트륨 카보네이트 (75 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르 (300 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에, 트리페닐메틸클로라이드 (220 ㎎, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (0.2 ㎖, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산
테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르 (300 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (32 ㎎, 1.2 당량) 및 물 (3 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
{1-(R)-[1-[2-(S)-(1H-인돌-3-일)-1-메틸카르바모일-에틸카르바모일]-4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-부틸카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 (293 ㎎, 0.45 mmol) 및 2-(S)-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드 (117 ㎎, 1.3 당량)의 용액에, PyBOP (301 ㎎, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (0.18 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 ㎖) 및 19% 나트륨 카보네이트 (75 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 [2-(S)-(1H-인돌-3-일)-1-메틸카르바모일-에틸]-아미드
메틸렌 클로라이드 (32 ㎖) 중의 {1-(R)-[1-[2-(S)-(1H-인돌-3-일)-1-메틸카르바모일-에틸카르바모일]-4-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-부틸카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (468 ㎎, 0.55 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (16 ㎖)를 첨가하였다. 이어서, 밝은 황색이 사라질 때까지, 트리에틸실란을 적가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 62: 2-(R)-[2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-구아니디노-펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
6-페닐-헥사노산 메틸 에스테르
메탄올 (50 ㎖) 중의 6-페닐-헥사노산 (1.9 g, 9.89 mmol)의 용액을 무수 염화수소로 포화시킨 다음, 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 클로로포름 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-벤질-6-페닐-헥사노산 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 6-페닐-헥사노산 메틸 에스테르 (2.8 g, 13.5 mmol)의 냉각 용액 (-78℃)에, 2.0 M 의 리튬 디이소프로필아미드 헥산/테트라히드로푸란 (7.5 ㎖, 1.2 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 50 분간 교반한 다음, 벤질 브로마이드 (1.92 ㎖, 1.2 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 상온으로 하룻밤 동안 가온한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-벤질-6-페닐-헥사노산
테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 2-벤질-6-페닐-헥사노산 메틸 에스테르 (2.17 g, 7.33 mmol)의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (880 ㎎, 2 당량) 및 물 (15 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 48 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 상온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M 시트르산 사이에서 분별시켰다. 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-벤질-6-페닐-헥사노산 메틸 에스테르 (513 ㎎, 1.82 mmol) 및 2-(S)-아미노-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (480 ㎎, 1.1 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (319 ㎎, 1.3 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (451 ㎎, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (0.74 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산
테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 메틸 에스테르 (700 ㎎, 1.5 mmol)의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (180 ㎎, 2 당량) 및 물 (3 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (40 ㎖) 중의 2-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 (300 ㎎, 1.39 mmol)의 현탁액에, 용액이 포화될 때까지 무수 염화수소를 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 가열환류시킨 다음, 상온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(R)-[2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (30㎖) 중의 2-(S)-(2-벤질-6-페닐헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (100 ㎎, 0.22 mmol) 및 2-아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (65 ㎎, 1.1 당량)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (44 ㎎, 1 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸 아민 (0.09 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(R)-[2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-구아니디노-펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (30 ㎖) 중의 2-(R)-[2-(S)-(2-벤질-6-페닐-헥사노일아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노일아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 메틸 에스테르 (80 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에, 아세트산 (3 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (75 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기압하에서 24 시간 동안 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 4 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 63: 5-(1H-이미다졸-4-일)-2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드의 합성
3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
DMF (60 ㎖) 중의 3-페닐-프로피온산 (1.0 g, 6.66 mmol) 및 2-(R)-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (1.19 g, 1 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (1.35 g, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.90 g, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (2.7 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분별시킨 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피온산
테트라히드로푸란 (70 ㎖) 중의 3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.82 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (434 ㎎, 1.5 당량) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-(3H-이미다졸-4-일)-2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 메틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피온산 (376 ㎎, 1.26 mmol) 및 2-아미노-5-(3H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르 (355 ㎎, 1.1 당량)의 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 (256 ㎎, 1.5 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (362 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.863 ㎖, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 5-(3H-이미다졸-4-일)-2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 메틸 에스테르 (473 ㎎, 1.02 mmol)의 용액에, 트리페닐메틸클로라이드 (341 ㎎, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.42 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산
테트라히드로푸란 (80㎖) 중의 2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 메틸 에스테르 (380 ㎎, 0.54 mmol)의 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (48 ㎎, 1.5 당량) 및 물 (10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
(1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 ㎖) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 (1.5 g, 4.76 mmol)의 용액에, 메틸 아민 (테트라히드로푸란 중의 2.0M 용액 3.0 ㎖), PyBOP (3.7 g, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.95 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 용매를 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시킨 다음, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-아미노-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드
메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중의 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 3.96 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (50 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
DMF (50 ㎖) 중의 2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 (383 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에, 2-(S)-아미노-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (147 ㎎, 0.8 당량), PyBOP (420 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸 아민 (0.220 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 48 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시킨 다음, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로포름)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-(1H-이미다졸-4-일)-2-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 (40 ㎖) 중의 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)의 용액에, 2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(3-페닐-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-5-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)-펜타노산 (1-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (441 ㎎, 0.489 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸실란을 밝은 황색이 사리질 때까지만 적가하였다. 생성된 용액을 48 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 부분입체이성질체를 역상 HPLC로 분리하여, 초기 용출 부분입체이성질체 및 후기 용출 부분입체이성질체를 수득하였다.
실시예 64: 2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드의 합성
{1-(R)-[4-니트로구아니디노-1-(S)-(1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(S)-(2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (500 ㎎, 1.07 mmol) 및 2-(S)-아미노-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (440 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, PyBOP (836 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.58 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 하룻밤 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시킨 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 (60 ㎖) 중의 {1-(R)-[4-니트로구아니디노-1-(S)-(1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸카르바모일]-2-페닐-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎, 0.74 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (30 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
DMF (60 ㎖) 중의 2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (400 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에, 2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 (155 ㎎, 1.2 당량), PyBOP (410 ㎎, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.32 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시킨 다음, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(90 : 9 : 1 의 클로로포름 : 메탄올 : 암모늄 히드록시드)로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메탄올 (50 ㎖) 중의 2-(S)-{2-(R)-[2-(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (330 ㎎, 0.42 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (325 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기압하에서 24시간 동안 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65: 5-구아니디노-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일 -에틸)-아미드의 합성
2-(S)-(2-(R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (268 ㎎, 3.88 mmol) 및 3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 (77 ㎎, 1.2 당량)의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (111 ㎎, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (78 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.21 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메탄올 (45㎖)중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-{2-(R)-[3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (141 ㎎, 0.19 mmol) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (100 ㎎)의 현탁액에, 아세트산 (5 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 대기압하에서 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66: 5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드의 합성
2-페닐-에탄술포닐 클로라이드
100 ㎖의 얼음물 중의 2-페닐-에탄티올 (10.0 g, 72.5 mmol)의 2상 용액 (biphasic solution)에, 아세트산 (20 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 염소 가스로 5분간 포화시켰다. 그런 다음, 이 수용액을 에틸 에테르로 추출한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 2-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (700 ㎎, 3.9 mmol)의 용액에, 2-페닐-에탄술포닐 클로라이드 (1.2 g, 5.88 mmol)를 적가하였다. 상기 용액에, 트리에틸아민 (1.55 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피온산
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피온산 메틸 에스테르 (890 ㎎, 2.56 mmol)의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (260 ㎎, 1.5 당량) 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
[4-니트로구아니디노-1-(R)-(1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-아미노-N-메틸-3-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 (1.0 g, 2.92 mmol) 및 2-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-5-니트로구아니디노-펜타노산 (1.12 g, 1.2 당량)의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (837 ㎎, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (592 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.2 ㎖, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 카보네이트 사이에서 분별시킨 다음, 유기물을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
2-(R)-아미노-5-구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메틸렌 클로라이드 (40 ㎖) 중의 [4-니트로구아니디노-1-(R)-(1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (800 ㎎, 1.52 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피온산 (150 ㎎, 0.45 mmol) 및 2-(R)-아미노-5-구아니디노-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (270 ㎎, 1.1 당량)의 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (130 ㎎, 1.5 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 (91 ㎎, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.25 ㎖, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 24 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
5-구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
메탄올 (45 ㎖) 중의 5-니트로구아니디노-2-(S)-[3-페닐-2-(R)-(2-페닐-에탄술포닐아미노)-프로피오닐아미노]-펜타노산 (1-(S)-메틸카르바모일-2-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (230 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에, 아세트산 (5 ㎖) 및 바륨 술페이트 상의 5% 팔라듐 (200 ㎎)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 대기압하에서 24 시간 동안 수소첨가시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 트리플루오로아세트산염으로서 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 67: Ac-( 카르바 -Ff)-RW-NH 2 (11) 의 합성
상기 화합물은 반응식 IA 및 IB 에 나타낸 절차에 따라 제조되었다.
[1-(4-클로로-벤질)3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 1)
DCM (160 ㎖) 중의 Boc-(S)-3-아미노-4-(4-클로로페닐)-부티르산 (5.0 g, 16 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (2.54 g, 17.6 mmol) 및 DMAP (24 mmol)의 잘 교반된 혼합액에, EDCI (24 mmol)를 0℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. DCM (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물 (2 ×50 ㎖), 5% 황산수소칼륨 수용액 (3 ×50 ㎖), 5% 중탄산 나트륨 수용액 (1 ×50 ㎖) 및 염수 (1 ×50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여, 화합물 1 을 수득하였다.
[1-(4-클로로-벤질)3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 2)
DCM (180 ㎖) 및 아세트산 (10 ㎖, 175 mmol, 11.0 당량)의 혼합물 중의 화합물 1의 잘 교반된 용액 (15.96 mmol)에, 나트륨 보로히드라이드 (63.8 mmol, 4.0 당량)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 나누워서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 64 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (150 ㎖)로 희석하고, 물 (1 ×50 ㎖) 및 염수 (2 ×50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 2 를 수득하였다.
6-(4-클로로-벤질)-피페리딘-2-온(화합물 3a) 및 2-(4-클로로-벤질)-6-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 3b)
화합물 2 (15.32 mmol) 및 크실렌 (140 ㎖)의 교반된 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 37℃에서 진공 증발시켜 제거하여, 미정제 화합물 3a 를 수득하였다. 이 물질을 DCM (100 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트 (5.0 당량) 및 DMAP (0.3 당량)와 조합하고, 혼합물을 상온에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 용출제로서 EtOAc-헥산 (1 : 19, 500 ㎖ 및 1 : 9, 1300 ㎖)를 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3b 를 수득하였다.
3-벤질-6-(4-클로로-벤질)-2-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 4)
THF-DME (1 : 1, 100 ㎖)의 혼합물 중의 화합물 3b (1.67 g, 5.16 mmol)의 잘 교반된 용액에, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중의 1.0 M 용액 5.16 ㎖, 1.0 당량)을 아르곤 대기하에 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 교반된 냉각 혼합물에, THF (5 ㎖) 중의 벤질 브로마이드 (0.882 g, 5.16 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고, 교반을 아르곤 대기하에 -78 ℃에서 2 시간 동안 지속하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (20 ㎖)을 이용하여 반응 혼합물을 정지시키고, 교반을 10 분 이상 지속하였다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM (80 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 사이에서 분별시키고, 수상을 DCM (2 ×40 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상을 물 (1 ×40 ㎖)로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 농축하여, 미정제 화합물 4 를 수득하였고, 이를 용출제로서 EtOAc-헥산 (1 : 39, 1000 ㎖ 및 1 : 9, 1300 ㎖)를 이용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 4 (단일 부분입체이성질체)를 수득하였다.
2-(R)-벤질-5-(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(4-클로로-페닐)-헥사노산 ('Boc-( 카르바 -4-Cl-Ff)-OH', 화합물 5)
THF-물 (4 : 1)의 혼합물 중의 화합물 4 (1.152 g, 2.783 mmol)의 잘 교반된 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.467 g, 11.132 mmol, 4 당량)을 한꺼번에 첨가하고, 35% 과산화수소 (1.95 ㎖, 8.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 수용액 (11.5 ㎖, 1N)을 이용하여 0℃에서 산성화시키고, DCM (4 ×40 ㎖)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 다음, 농축하고, 잔류물을 분쇄하여, 화합물 5 (단일 부분입체이성질체)를 수득하였다.
Boc-R(NO 2 )-W-NH 2 (화합물 6)
DMF (10 ㎖) 중의 Boc-R(NO2)-OH (0.639 g, 2.0 mmol) 및 H-W-NH2ㆍHCl (0.479 g, 2.0 mmol)의 잘 교반된 용액에, HOBt (1.0 당량)을 0℃에서 첨가한 후, EDCI (1.1 당량) 및 NMM (0.484 ㎖, 2.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 4-18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (1 ×20 ㎖), 1N 염산 수용액 (2 ×10 ㎖), 포화 중탄산 나트륨 수용액 (2 ×10 ㎖) 및 염수 (1 ×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 세척하고 농축하여, 화합물 6 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-R(NO 2 )-W-NH 2 (화합물 7)
TFA-DCM-물의 혼합물 (10 : 40 : 0.5, 15 ㎖) 중의 화합물 6 (0.697 g, 1.381 mmol)의 용액을 상온에서 2-4 시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 에테르-헥산 (1 : 1)으로 분쇄하여, 화합물 2를 수득하였다.
Boc-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(NO 2 )-W-NH 2 (화합물 8)
화합물 6 의 제조 방법을 수행하여, 화합물 7 (0.5 mmol)을 Boc-(카르바-4-Cl-Ff)-OH (화합물 5, 0.5 mmol, 1.0 당량)과 결합시킴으로써, 화합물 8 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(NO 2 )-W-NH 2 (화합물 9)
화합물 7 의 제조 방법을 수행하여, 화합물 8 로부터 화합물 9 를 수득하였다.
Ac-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(NO 2 )-W-NH 2 (화합물 10)
화합물 6 의 제조 방법을 수행하여, 화합물 9 (0.472 mmol)를 아세트산과 결합시킴으로써, 미정제 화합물 10을 수득하였고, 이를 분취 HPLC (C18)로 정제하여, 화합물 10 을 수득하였다.
Ac-( 카르바 -Ff)-R-W-NH 2 (화합물 11)
MeOH-HOAc (10 : 1, 22 ㎖) 중의 화합물 10 (200 ㎎, 0.263 mmol) 및 300 ㎎의 5% Pd-BaSO4 (비환원)의 혼합물을 수소의 42 psi 하에 상온에서 17 시간 동안 수소첨가시켰다. MeOH 로 세척된 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 농축하여, 미정제 화합물 11 을 수득하고, 이를 분취 HPLC (C18)로 정제하고 생성물을 에테르로 더 분쇄하여 TFA 염으로서 화합물 11 을 수득하였다.
실시예 68 및 69: 3-(4-히드록시페닐)프로파노일-Atc-R-트립타미드 (화합물 17) 및 3-페닐프로파노일-Atc-R-트립타미드 (화합물 19) 의 합성
본 실시예의 화합물들은 하기 반응식 II로 나타내어지는 절차에 따라 제조되었다.
Boc-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 12)
DMF (20 ㎖) 중의 Boc-R(NO2)-OH (1.437 g, 4.5 mmol) 및 트립타민 (0.721 g, 4.5 mmol)의 잘 교반된 혼합물에, HOBt (1.0 당량) 및 EDCI (0.949 g, 4.95 mmol, 1.1 당량)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음, 상온에서 약 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석한 다음, 물 (2 ×20 ㎖), 5% 시트르산 수용액 (3 ×10 ㎖), 5% 중탄산 나트륨 수용액 (2 ×10 ㎖) 및 염수 (2 ×20 ㎖)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 12 를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
H-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 13)
트리플루오로아세트산-디클로로메탄-물의 혼합물 (10 : 40 : 0.5, 50 ㎖) 중의 화합물 12 (1.985 g, 4.3 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 상온에서 16 시간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 메탄올 (3 ×40 ㎖)로 공증발(co-evaporation)시켰다. 이어서, 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 13 을 수득하였다.
Fmoc-Atc-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 14)
DMF (15 ㎖) 중의 화합물 13 (1.086 g, 3.005 mmol) 및 Fmoc-Atc-OH (1.242 g, 3.005 mmol)의 잘 교반된 용액에 HOAt (0.409 g, 3.005 mmol), EDCI (0.632 g, 3.306 mmol, 1.1 당량) 및 TEA (1.1 당량)을 0℃에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 상온에서 21 시간 동안 교반하였다. 화합물 12 에 대한 상술한 작업을 통해, 미정제 화합물 14 를 수득하였다. 이 물질은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
H-Atc-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 15)
DEA-DMF 의 혼합물 (1 : 9, 30 ㎖) 중의 화합물 14 (2.27 g, 3.0 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에테르-헥산 (1 : 1, 100 ㎖)로 분쇄하여, 화합물 15 를 수득하였다.
3-(4-히드록시페닐)프로파노일-Atc-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 16)
화합물 12 의 제조 방법에 따라, 화합물 15 (0.535 g, 1.0 mmol) 및 3-(4-히드록시페닐)프로파노산 (0.166 g, 1.0 mmol)으로부터 0.603 g 의 미정제 화합물 16 을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 16 을 수득하였다.
3-(4-히드록시페닐)프로파노일-Atc-R-트립타미드 (화합물 17)
MeOH-HOAc (10 : 1 , 22 ㎖) 중의 화합물 16 (0.270 g, 0.405 mmol) 및 5% Pd-BaSO4 (비환원, 0.270 g)의 혼합물을 상온 및 대기압하에서 17 시간 동안 수소첨가시켰다. 셀라이트의 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하고, 에테르로 분쇄하여, 화합물 17 을 수득하였다.
3-페닐프로파노일-Atc-R(NO 2 )-트립타미드 (화합물 18)
화합물 16 의 제조 방법에 따라, 0.535 g (1.0 mmol)의 화합물 15 및 3-페닐프로파노산 (0.150 g, 1.0 mmol)으로부터 화합물 18 을 수득하였다.
3-페닐프로파노일-Atc-R-트립타미드 (화합물 19)
화합물 17 의 제조 방법에 따라, 0.270 ㎎의 화합물 18 로부터 수화 TFA 염으로서 화합물 19 를 수득하였다.
실시예 70: 3-페닐프로파노일-f-N(Me)R-트립타미드 (화합물 25) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 III으로 나타내어지는 절차에 따라 제조하였다.
Boc-N(Me)-R(Tos)-트립타미드 (화합물 20)
화합물 12 의 제조 절차 (반응식 I)에 따라, 1.991 g (4.5 mmol)의 Boc-N(Me)-R(Tos)-OH 및 0.721 g (4.5 mmol)의 트립타민으로부터 미정제 화합물 20 을 수득하였다. 이 미정제 물질을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
p -TSAㆍH-N(Me)-R(Tos)-트립타미드 (화합물 21)
화합물 7 의 제조 절차 (반응식 0)에 따라, 2.631 g (4.5 mmol)의 화합물 20 으로부터 p-TSA 염으로서 화합물 21 을 수득하였다.
Boc-f-N(Me)-R(Tos)-트립타미드 (화합물 22)
DCM (10 ㎖) 중의 화합물 21 (0.4293 g, 0.886 mmol), Boc-f-OH (0.2351 g, 0.886 mmol) 및 PyBrop (0.3795 g, 0.886 mmol)의 잘 교반된 혼합액에, DIEA (0.310 ㎖, 1.772 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 교반한 다음, EtOAc (50 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 물 (1 ×10 ㎖), 5% 중탄산 나트륨 수용액 (2 ×10 ㎖) 및 염수 (2 ×10 ㎖)로 연속하여 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 건조물을 제거하고, 휘발성 물질을 감압하에 건조시켜 제거함으로써, 미정제 화합물 22 를 수득하였다.
H-f-N(Me)-R(Tos)-트립타미드 (화합물 23)
TFA-DCM-물의 혼합물 (10 : 40 : 0.5, 10 ㎖)에 용해된 화합물 22 (0.609 g, 0.833 mmol)의 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 4℃에서 냉동실에 72 시간 보관하였다. 용매를 진공 증발시켜 제거하고, 잔류물을 DCM (각각 10 ㎖)로 두번 공증발시켰다. 상기 수득된 미정제 물질을 분취 HPLC 로 정제하고, 에테르로 분쇄하여, 화합물 23 을 수득하였다.
3-페닐프로파노일-f-N(Me)-R(Tos)-트립타미드 (화합물 24)
DMF (3 ㎖) 중의 화합물 23 (0.120 g, 0.19 mmol), 3-페닐프로파노산 (0.19 mmol) 및 EDCI (0.209 mmol, 1.1 당량)의 잘 교반된 혼합물에, TEA (0.209 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 교반한 다음, 상온에서 16 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 물 (2 ×5 ㎖), 5% 시트르산 수용액 (3 ×3 ㎖), 5% 중탄산 나트륨 수용액 (2 ×3 ㎖) 및 염수 (2 ×5 ㎖)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축한 다음, 에테르로 분쇄하여, 미정제 화합물 25 를 수득하였다.
3-페닐프로파노일-f-N(Me)-R-트립타미드 (화합물 25)
화합물 24 (100 ㎎, 0.13 mmol)을 -78℃에서 액체 암모니아 (25 ㎖)에 용해하고, 청색이 유지될 때까지 2 시간 동안 격렬하게 자기(磁器) 교반하면서, 작은 조각의 금속 나트륨을 첨가하였다. 과량의 시약을 암모늄 아세테이트를 이용하여 분해시키고, 암모니아를 상온에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 용액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과시킨 후, 더 많은 메탄올로 세척하였다. 결합된 메탄올 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 미정제 물질을 수득하였고, 분취 HPLC로 정제하여, 수화 TFA 염으로서 화합물 25 를 수득하였다.
실시예 71 내지 75: H-YfRW-NH 2 (화합물 32), Bc-YfRW-NH 2 (화합물 34), CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-NH 2 (화합물 36), Bc-YfRW-트립타미드 (화합물 40), 및 CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW 트립타미드 (화합물 42) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 IV 로 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-fR(NO 2 )-OMe (화합물 26)
Boc-f-OH (7.64 g, 28.8 mmol), H-W(NO2)-OMeㆍHCl (6.72 g, 28.8 mmol), HOBt (3.94 g, 29.2 mmol), TEA (8 ㎖, 57.6 mmol) 및 DMF (110 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃로 냉각한 다음, EDCI (5.89 g, 30.8 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 상온에서 18 시간 교반 후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 물 (350 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc (4 ×80 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl 수용액 (3 ×60 ㎖), 포화 NaHCO3 수용액 (2 ×50 ㎖) 및 염수 (45㎖)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 에테르 (50 ㎖)로 공증발시킨 다음, 진공 건조시켜, 화합물 3 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-fR(NO 2 )-OMe (화합물 27)
DCM (20 ㎖) 중의 Boc-fR(NO2)-OMe (화합물 26, 1.49 g, 3.1 mmol)의 용액에 TFA (6 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르 (25 ㎖)로 공증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 메탄올 (25 ㎖)에 용해하였다. p-톨루엔술포산 모노히드레이트 (0.6 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 5 분간 교반한 다음, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르 (2 ×25 ㎖)로 공증발시켜, 화합물 27 을 수득하였다.
Boc-YfR(NO 2 )-OMe (화합물 28)
p-TSAㆍH-fR(NO2)-OMe (화합물 27, 3.46 g, 6 mmol), Boc-Y-OH (1.72 g, 6.12 mmol), HOBt (0.83 g, 6.18 mmol), TEA (1.6 ㎖, 12 mmol) 및 DMF (25 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃로 냉각한 다음, EDCI (1.1 g, 6.3 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 상온에서 16 시간 교반한 후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 물 (110 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc (4 ×23 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl 수용액 (3 ×20 ㎖), 포화 NaHCO3 수용액 (2 ×25 ㎖) 및 염수 (25㎖)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 5 를 수득하였다.
Boc-YfR(NO 2 )-OH (화합물 29)
Boc-YfR(NO2)-OCH3 (화합물 28, 2.64 g, 4.1 mmol), LiOH (0.113 g, 4.72 mmol), 물 (0.4 ㎖) 및 MeOH (10 ㎖)의 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 최소한의 물에 용해시켰다. 1N HCl (농축액, 4.7 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 pH 5-6으로 중화시켰다. 고형물을 여과하고, 진공에서 건조하여 화합물 29 를 수득하였다.
Boc-YfR(NO 2 )W-NH 2 (화합물 30)
Boc-YfR(NO2)-OH (화합물 29, 0.99 g, 1.56 mmol), H-W-NH2ㆍHCl (0.43 g, 1.8 mmol), HOBt (0.25 g, 1.84 mmol), TEA (0.55 ㎖, 3.9 mmol) 및 DMF (20 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃로 냉각한 다음, EDCI (0.36 g, 1.87 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 상온에서 16 시간 교반한 후, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 물 (120 ㎖)로 희석한 다음, EtOAc (4 ×25 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N HCl 수용액 (3 ×20 ㎖), 포화 NaHCO3 수용액 (2 ×25 ㎖) 및 염수 (20㎖)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 에테르 (20 ㎖)로 공증발시킨 다음, 진공 건조시켜, 화합물 30 을 수득하였다.
H-YfR(NO 2 )-Trp-NH 2 (화합물 31)
DCM (6 ㎖) 중의 펩티드 30 (0.95 g, 1.16 mmol)의 용액에 TFA (2 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 31 을 수득하였다.
H-YfRW-NH 2 (화합물 32)
펩티드 31 (0.25 g, 0.35 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.25 g, 비환원) 및 MeOH (15 ㎖)를 결합하고, 수소의 40 psi 하에 상온에서 48 시간 동안 수소첨가하였다. 여과 후, 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여, H-YfRW-NH2 (화합물 32)를 수득하였다.
Bc-YfR(NO 2 )W-NH 2 (화합물 33)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC로 정제하여, H-YfR(NO2)W-NH2 (화합물 31, 0.26 g, 0.37 mmol), 부티르산 (0.037 g, 0.42 mmol), HOBt (0.059 g, 0.43 mmol), TEA (0.1 ㎖, 0.74 mmol), EDCI (0.084 g, 0.44 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 화합물 33 을 수득하였다.
Bc-YfRW-NH 2 (화합물 34)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 33 (0.16 g, 0.2 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.15 g, 비환원), MeOH (12 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 34 를 수득하였다.
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfR(NO 2 )W-NH 2 (화합물 35)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC로 정제하여, H-YfR(NO2)W-NH2 (화합물 31, 0.26 g, 0.36 mmol), 데카노산 (0.071 g, 0.41 mmol), HOBt (0.057 g, 0.42 mmol), TEA (0.1 ㎖, 0.73 mmol), EDCI (0.083 g, 0.43 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 화합물 35 를 수득하였다.
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-NH 2 (화합물 36)
화합물 31 의 제조 절차에 따라, 화합물 35 (0.2 g, 0.23 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.18 g, 비환원), MeOH (12 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 36 을 수득하였다.
Boc-YfR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 37)
화합물 30 의 제조 절차를 사용하여, Boc-YfR(NO2)-OH (화합물 29, 0.95 g, 1.5 mmol), 트립타민 (0.276 g, 1.73 mmol), HOBt (0.239 g, 1.77 mmol), TEA (0.5 ㎖, 3.6 mmol), EDCI (0.34 g, 1.8 mmol) 및 DMF (18 ㎖)로부터 화합물 37 을 수득하였다.
H-YfR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 38)
DCM (6 ㎖) 중의 펩티드 30 (0.98 g, 1.27 mmol) 및 아니솔-TFA-DCM (1 : 8 : 9, 6 ㎖)의 용액을 0℃에서 혼합하고, 빙냉하면서 20분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 에테르 (2 ×25 ㎖)로 공증발시켜, 미정제 화합물 38 을 수득하였다.
Bc-YfR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 39)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 38 (0.28 g, 0.41 mmol), 부티르산 (0.042 g, 0.47 mmol), HOBt (0.066 g, 0.49 mmol), TEA (0.12 ㎖, 0.83 mmol), EDCI (0.094 g, 0.49 mmol) 및 DMF (10 ㎖)로부터 화합물 39 를 수득하였다.
Bc-YfR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 40)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 39 (0.19 g, 0.25 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.18 g, 비환원), MeOH (12 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 40 을 수득하였다.
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 41)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC로 정제하여, 화합물 38 (0.27 g, 0.4 mmol), 데카노산 (0.081 g, 0.47 mmol), HOBt (0.065 g, 0.48 mmol), TEA (0.11 ㎖, 0.81 mmol), EDCI (0.093 g, 0.49 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 화합물 41 을 수득하였다.
CH 3 (CH 2 ) 8 CO-YfRW-트립타미드 (화합물 42)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 41 (0.21 g, 0.25 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.18 g, 비환원), MeOH (12 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 42 를 수득하였다.
실시예 76 내지 81: Ac-YfRW-OMe (화합물 47), Ac-YfRW-NHCH 3 (화합물 49), AcYfRWSar-NH 2 (화합물 50), 3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-NHCH 3 (화합물 53), 3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-NH(CH 2 ) 2 OH (화합물 54) 및 3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-NH(CH 2 ) 2 OH (화합물 55)의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 화학식 V 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-fR(NO 2 )-OH (화합물 43)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, Boc-fR(NO2)-OMe (화합물 26, 2.8 g, 5.8 mmol), LiOH (0.27 g, 11 mmol) 및 MeOH (15 ㎖) 로부터 화합물 43 을 수득하였다.
Boc-fR(NO 2 )W-OMe (화합물 44)
화합물 26 의 제조 절차에 따라, Boc-fR(NO2)-OH (화합물 43, 4.22 g, 9.06 mmol), H-W-OMeㆍHCl (2.65 g, 10.4 mmol), HOBt (1.44 g, 10.7 mmol), TEA (3.15 ㎖, 22.6 mmol), EDCI (2.08 g, 10.9 mmol) 및 DMF (55 ㎖)로부터 화합물 44 를 수득하였다.
H-fR(NO 2 )W-OMe (화합물 45)
DCM (30 ㎖) 중의 화합물 44 (5 g, 7.5 mmol)의 용액에 TFA (12 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르 (2 ×35 ㎖)로 공증발시킨 다음, 생성물을 진공에서 건조시켜, 미정제 화합물 45 를 수득하였다.
Ac-YfR(NO 2 )W-OMe (화합물 46)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, H-fR(NO2)W-OMe (화합물 45, 3.3 g, 5.8 mmol), Ac-Y-OH (1.5 g, 6.7 mmol), HOBt (0.93 g, 6.9 mmol), TEA (1.7 ㎖, 12.2 mmol), EDCI (1.34 g, 7 mmol) 및 DMF (25 ㎖)로부터 미정제 화합물 46 을 수득하였다.
Ac-YfRW-OMe (화합물 47)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 46 (0.2 g, 0.26 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.19 g, 비환원), MeOH (15 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 47 을 수득하였다.
Ac-YfR(NO 2 )W-OH (화합물 48)
화합물 29 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC 로 정제하여, Ac-YfR(NO2)W-OMe (화합물 46, 0.96 g, 1.25 mmol), LiOH (0.063 g, 2.6 mmol), 물 (0.4 ㎖) 및 MeOH (6 ㎖)로부터 화합물 48 을 수득하였다.
Ac-YfRW-NHCH 3 (화합물 49)
공증발 단계를 제외하고는 화합물 30 의 제조 절차에 따라, Ac-YfR(NO2)W-OH (화합물 48, 0.3 g, 0.39 mmol), 메틸 아민 (0.014 g, 0.45 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol), TEA (0.092 ㎖, 0.91 mmol), EDCI (0.089 g, 0.47 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취 HPLC로 정제한 다음, 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여, MeOH (12 ㎖) 중의 5% Pd/BaSO4 (0.17 g, 비환원)을 이용하여 수소첨가함으로써, 화합물 49 를 수득하였다.
Ac-YfRWSar-NH 2 (화합물 50)
공증발 단계를 제외하고는 화합물 30 의 제조 절차에 따라, Ac-YfR(NO2)W-OH (화합물 19, 0.3 g, 0.39 mmol), 사르코신 아미드ㆍHCl (0.05 g, 0.4 mmol), HOBt (0.058 g, 0.43 mmol), TEA (0.092 ㎖, 0.91 mmol), EDCI (0.089 g, 0.47 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취 HPLC 로 정제한 다음, 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여, MeOH (12 ㎖) 중의 5% Pd/BaSO4 (0.18 g, 비환원)을 이용하여 수소첨가함으로써, 화합물 50 을 수득하였다.
3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-OCH 3 (화합물 51)
화합물 26 의 제조 절차를 사용한 후, 분취 HPLC 로 정제하여, H-fR(NO2)W-OCH3 (화합물 45, 2.1 g, 3.7 mmol), 3-(4-히드록시페닐)프로파노산 (0.71 g, 4.3 mmol), HOBt (0.59 g, 4.4 mmol), TEA (1.1 ㎖, 0.91 mmol), EDCI (0.85 g, 4.5 mmol) 및 DMF (25 ㎖)로부터 화합물 51 을 수득하였다.
3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-OH (화합물 52)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 51 (1.15 g, 1.61 mmol), LiOH (0.081 g, 3.38 mmol), 물 (0.4 ㎖) 및 MeOH (8 ㎖)로부터 화합물 52 를 수득하였다.
3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-NHCH 3 (화합물 53)
화합물 30 의 제조 절차에 따라, 화합물 52 (0.3 g, 0.42 mmol), 메틸아민 (0.015, 0.49 mmol), HOBt (0.064 g, 0.47 mmol), TEA (0.14 ㎖, 0.98 mmol), EDCI (0.098 g, 0.51 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취 HPLC로 정제하고, 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여 5% Pd/BaSO4 (0.16 g) 및 MeOH (12 ㎖)에 의해 수소 첨가시켜, 화합물 53 를 수득하였다.
3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRW-NHCH 2 CH 2 OH (화합물 54)
화합물 30 의 제조 절차에 따라, 화합물 52 (0.3 g, 0.42 mmol), 에탄올아민 (0.031 g, 0.51 mmol), HOBt (0.066 g, 0.49 mmol), TEA (0.14 ㎖, 1 mmol), EDCI (0.1 g, 0.52 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취 HPLC로 정제하고, 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여 5% Pd/BaSO4 (0.18 g) 및 MeOH (12 ㎖)로 수소첨가시켜, 화합물 54 를 수득하였다.
3-(4-OH-Ph)프로파노일-fRWSar-NH 2 (화합물 55)
화합물 30 의 제조 절차에 따라, 화합물 52 (0.3 g, 0.42 mmol), 사르코신 아미드ㆍHCl (0.061 g, 0.49 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA (0.15 ㎖, 1.1 mmol), EDCI (0.098 g, 0.51 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 분취 HPLC로 정제하고, 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여 5% Pd/BaSO4 (0.18 g) 및 MeOH (12 ㎖)로 수소첨가시켜, 화합물 55 를 수득하였다.
실시예 82 내지 84 : Bc-YfRW-NHCH 3 (화합물 63), Bc-YfRW-NH(CH 2 ) 2 OH (화합물 64), 및 Bc-YfRW-N(CH 3 )(CH 2 ) 2 OH (화합물 65) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 VI 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-YfRW-OCH 3 (화합물 56)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, Boc-YfR(NO2)-OH (화합물 29, 1.7 g, 2.6 mmol), H-W-OCH3ㆍHCl (0.68 g, 2.7 mmol), HOBt (0.42 g, 3.1 mmol), TEA (0.8 ㎖, 5.8 mmol), EDCI (0.63 g, 3.3 mmol) 및 DMF (25 ㎖) 로부터 2.1 g (95%)의 화합물 56을 수득하였다.
H-YfRW-OCH 3 (화합물 57)
화합물 38 의 제조 절차에 따라, 화합물 56 (2.1 g, 2.5 mmol) 및 아니솔-TFA-DCM (1 : 8 : 9, 18 ㎖)의 용액으로부터 화합물 57 을 수득하였다.
Bc-YfRW-OCH 3 (화합물 58)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, H-YfR(NO2)W-OCH3 (화합물 57, 1.21 g, 1.65 mmol), 부티르산 (0.18 g, 2 mmol), HOBt (0.26 g, 1.95 mmol), TEA (0.57 ㎖, 4.1 mmol), EDCI (0.394 g, 2.06 mmol) 및 DMF (25 ㎖)로부터 미정제 커플링 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, 화합물 58 을 수득하였다.
Bc-YfRW-OH (화합물 59)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 58 (0.1 g, 0.13 mmol), LiOH (0.004 g, 0.15 mmol), 물 (0.2 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖)로부터 화합물 59 를 수득하였다.
Bc-YfRW-NHCH 3 (화합물 63)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, 화합물 59 (0.1 g, 0.125 mmol), 메틸 아민 (0.006 ㎖, 0.15 mmol), HOBt (0.02 g, 0.15 mmol), TEA (0.04 ㎖, 0.3 mmol), EDCI (0.03 g, 0.16 mmol) 및 DMF (3 ㎖)로부터 커플링 생성물 60 을 수득하였다. 이 생성물을 화합물 32 의 제조 절차에 따라, MeOH (6 ㎖) 중의 5% Pd/BaSO4 (0.1 g, 비환원)로 수소첨가하여, 화합물 63 을 수득하였다.
Bc-YfR(NO 2 )W-NH(CH 2 ) 2 OH (화합물 61)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, HPLC로 정제하여, 화합물 59 (1.3 g, 1.65 mmol), 에탄올아민 (0.12 ㎖, 1.9 mmol), HOBt (0.263 g, 1.95 mmol), TEA (0.55 ㎖, 4 mmol), EDCI (0.38 g, 2 mmol) 및 DMF (20 ㎖)로부터 화합물 61 을 수득하였다.
Bc-YfRW-NH(CH 2 ) 2 OH (화합물 64)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 61 (0.22 g, 0.26 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.2 g, 비환원), MeOH (12 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 64 를 고형물로서 수득하였다.
Bc-YfR(NO 2 )W-N(CH 3 )(CH 2 ) 2 OH (화합물 62)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후, HPLC 로 정제하여, 화합물 59 (0.26 g, 0.33 mmol), N-메틸에탄올아민 (0.032 ㎖, 0.4 mmol), HOBt (0.053 g, 0.39 mmol), TEA (0.11 ㎖, 0.83 mmol), EDCI (0.076 g, 0.4 mmol) 및 DMF (10 ㎖)로부터 화합물 62 를 수득하였다.
Bc-YfRW-N(CH 3 )(CH 2 ) 2 OH (화합물 65)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 62 (0.16 g, 0.19 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.19 g, 비환원), MeOH (10 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 65 를 수득하였다.
실시예 85: 3-(4-OHPh)프로파노일-YfRW-NH 2 (화합물 69) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 VII 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fR(NO 2 )-OCH 3 (화합물 66)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후에, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 27 (1.5 g, 2.6 mmol), 3-(4-히드록시페닐)프로파노산 (0.48 g, 2.9 mmol), HOBt (0.43 g, 3.2 mmol), TEA (0.91 ㎖, 6.6 mmol), EDCI (0.63 g, 3.3 mmol) 및 DMF (28 ㎖)로부터 화합물 66 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fR(NO 2 )-OH (화합물 67)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 66 (0.33 g, 0.63 mmol), LiOH (0.029 g, 1.2 mmol), 물 (0.4 ㎖) 및 MeOH (5 ㎖)로부터 화합물 67 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fR(NO 2 )W-NH 2 (화합물 68)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후에, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 67 (0.32 g, 0.62 mmol), H-W-NH2ㆍHCl (0.16 g, 0.68 mmol), HOBt (0.1 g, 0.73 mmol), TEA (0.2 ㎖, 1.6 mmol), EDCI (0.14 g, 0.75 mmol) 및 DMF (13 ㎖) 로부터 화합물 68 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fRW-NH 2 (화합물 69)
화합물 32 의 제조 절차에 따라, 화합물 68 (0.14 g, 0.2 mmol), 5% Pd/BaSO4 (0.12 g, 비환원), MeOH (9 ㎖) 및 TFA (0.1 ㎖)로부터 화합물 69 를 수득하였다.
실시예 86: Ac-YfR-트립타미드 (화합물 73) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 VIII 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Ac-YfR(NO 2 )-OCH 3 (화합물 70)
화합물 28 의 제조 절차를 사용한 후에, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 27 (0.36 g, 0.63 mmol), Ac-Y-OH (0.14 g, 0.63 mmol), HOBt (0.1 g, 0.74 mmol), TEA (0.17 ㎖, 1.2 mmol), EDCI (0.14 g, 0.76 mmol) 및 DMF (12 ㎖)로부터 화합물 70 을 수득하였다.
Ac-YfR(NO 2 )-OH (화합물 71)
THF (5 ㎖)로부터의 추가적인 공증발 단계와 함께, 화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 70 (0.08 g, 0.14 mmol), LiOH (0.007 g, 0.28 mmol), 물 (0.2 ㎖) 및 MeOH (4 ㎖)로부터 화합물 71 및 2 등량의 LiCl의 혼합물을 수득하였다.
Ac-YfR-트립타미드 (화합물 73)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, Ac-YfR(NO2)-OH/2LiCl (화합물 71, 0.091 g, 0.136 mmol), 트립타민 (0.025 ㎖, 0.15 mmol), HOBt (0.021 g, 0.15 mmol), TEA (0.1 ㎖, 0.7 mmol), EDCI (0.03 g, 0.16 mmol) 및 DMF (6 ㎖) 의 혼합물로부터 미정제 커플링 생성물 72 를 수득하였다. 5% Pd/BaSO4 (0.2 g, 비환원) 및 MeOH (8 ㎖)를 이용하는 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여, 상기 생성물을 수소첨가시켜, 고형물로서 화합물 73 을 수득하였다.
실시예 87 : 히드로신나모일-fRW-NH 2 (화합물 77) 의 합성
본 실시예의 화합물은 반응식 IX 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
히드로신나모일-fR(NO 2 )-OCH 3 (화합물 74)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, 화합물 27 (0.25 g, 0.43 mmol), 히드로신남산 (0.068 g, 0.45 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA (0.16 ㎖, 1.1 mmol), EDCI (0.097 g, 0.51 mmol) 및 DMF (20 ㎖)로부터 화합물 74 를 수득하였다.
히드로신나모일-fW(NO 2 )-OH (화합물 75)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 74 (0.22 g, 0.43 mmol), LiOH (0.014 g, 0.56 mmol), 물 (0.3 ㎖) 및 MeOH (8 ㎖)로부터 화합물 75 를 수득하였다.
히드로신나모일-fRW-NH 2 (화합물 77)
화합물 28 의 제조 절차에 따라, 화합물 75 (0.2 g, 0.4 mmol), H-W-NH2ㆍHCl (0.1 g, 0.42 mmol), HOBt (0.068 g, 0.5 mmol), TEA (0.14 ㎖, 1 mmol), EDCI (0.1 g, 0.52 mmol) 및 DMF (12 ㎖) 로부터 미정제 커플링 생성물 76 을 수득하였다. 5% Pd/BaSO4 (0.2 g, 비환원) 및 MeOH (10 ㎖)를 이용하는 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여, 상기 생성물을 수소첨가시켜, 화합물 77 을 수득하였다.
실시예 88 : 3-(4-OHPh)프로파노일-(4-F-f)RW-NH 2 (화합물 82) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 X 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-(4-F-f)R(NO 2 )-OMe (화합물 78)
화합물 26 의 제조 절차에 따라, Boc-(4-F-f)-OH (1.5 g, 5.3 mmol), H-R(NO2)-OMeㆍHCl (1.46 g, 5.4 mmol), HOBt (0.87 g, 6.4 mmol), TEA (1.86 ㎖, 13.3 mmol), EDCI (1.33 g, 6.9 mmol) 및 DMF (35 ㎖)로부터 화합물 78 을 수득하였다.
H-(4-F-f)R(NO 2 )-OMe (화합물 79)
DCM (20 ㎖) 중의 화합물 78 (2.48 g, 5 mmol)의 용액에, TFA (4 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 빙냉하면서 30분 동안 교반한 다음, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (2 ×30 ㎖)로 공증발시키고, 생성된 잔류물을 진공하에서 건조시켜, 고형물로서 화합물 79 를 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일(4-F-f)R(NO 2 )-OMe (화합물 80)
화합물 26 의 제조 절차에 따라, 화합물 79 (2 g, 5 mmol), 3-(4-히드록시페닐)-프로파노산 (0.92 g, 5.5 mmol), HOBt (0.8 g, 5.9 mmol), TEA (1.7 ㎖, 12.6 mmol), EDCI (1.15 g, 6 mmol) 및 DMF (25 ㎖)로부터 화합물 80 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-(4-F-f)R(NO 2 )-OH (화합물 81)
화합물 29 의 제조 절차에 따라, 화합물 80 (0.75 g, 1.4 mmol), LiOH (0.065 g, 2.7 mmol), 물 (0.4 ㎖) 및 MeOH (8 ㎖)로부터 화합물 81 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-(4-F-f)R(NO 2 )W-NH 2 (화합물 82)
화합물 30 의 제조 절차를 사용한 후에, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 81 (0.4 g, 0.75 mmol), H-W-NH2ㆍHCl (0.2 g, 0.82 mmol), HOBt (0.12 g, 0.9 mmol), TEA (0.26 ㎖, 1.9 mmol), EDCI (0.17 g, 0.9 mmol) 및 DMF (20 ㎖)로부터 커플링 생성물을 수득하였다. 5% Pd/BaSO4 (0.25 g, 비환원) 및 MeOH (15 ㎖) 를 이용하는 화합물 32 의 제조 절차를 사용하여, 상기 생성물을 수소첨가시켜, 화합물 82 를 수득하였다.
실시예 89-91 : 3-(4-OHPh)프로파노일-fR-트립타미드 (화합물 88), 3-(2-OHPh)프로파노일-fR-트립타미드 (화합물 89), 및 히드로신나모일-fR-트립타미드 (화합물 90) 의 합성
본 실시예의 화합물들은 하기 반응식 XI 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-fR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 83)
Boc-fR(NO2)-OH (화합물 43, 507.9 ㎎, 1.09 mmol), 트립타민 (172.9 ㎎, 1.08 mmol), HOBt (163.3 ㎎, 1.08 mmol), TEA (0.16 ㎖, 0.12 mmol) 및 DMF (6 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃에서 냉각한 다음, EDCI (226.9 ㎎, 1.18 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 45 분간 교반한 후, 얼음 바쓰를 제거하고, 혼합물을 가온한 다음, 상온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ㎖) 희석하고, 2N HCl 수용액 (3 ×5 ㎖)로 세척한 다음, 수성 산 층을 EtOAc (1 ×10 ㎖)로 역추출하고, 결합된 EtOAc 층을 1M NaHCO3 (3 ×5 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 건조물을 여과하여 제거한 후에, 여액을 회전 농축하였다. 상기 고형물을 진공에서 건조시켜, 화합물 83 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-fR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 84)
DCM (6 ㎖) 중의 Boc-fR(NO2)-트립타미드 (화합물 83) (0.58 g, 0.95 mmol)의 용액에 TFA (3 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 상온에서 1.25 시간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (176.2 ㎎, 0.93 mmol)을 첨가하고, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에테르 (10 ㎖)로 분쇄하고, 잔류물을 진공에서 건조시켜, 화합물 84 를 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 85)
p-TSAㆍH-fR(NO2)-트립타미드 (화합물 84, 149.9 ㎎, 220 μmol), 3-(4-히드록시페닐)프로파노산 (39.6 ㎎, 238 μmol), HOBt (33.7 ㎎, 233 μmol), NMM (0.37 ㎖, 337 μmol) 및 DMF (1.5 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃에서 냉각한 다음, EDCI (44.6 ㎎, 233 μmol)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 1.3 시간 동안 교반한 후, 얼음 바쓰를 제거하고, 혼합물을 가온한 다음, 상온에서 100 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (3 ×5 ㎖)로 세척한 다음, 수성 산 층을 EtOAc (1 ×10 ㎖)로 역추출하고, 결합된 EtOAc 층을 1M NaHCO3 (3 ×5 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 건조물을 여과하여 제거한 후에, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 85 를 수득하였다.
3-(2-OHPh)프로파노일-fR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 86)
화합물 85 의 제조에 사용되는 절차에 따라, 화합물 84 (151.7 ㎎, 223 μmol), 3-(2-히드록시페닐)프로파노산 (39.2㎎, 236 μmol), HOBt (35.3 ㎎, 231 μmol), NMM (0.40 ㎖, 364 μmol), EDCI (45.0 ㎎, 235 μmol), 및 DMF (1.5 ㎖, 무수물)로부터 미정제 커플링 생성물을 수득하였다. 이 물질을 분취 HPLC (C4)로 추가로 정제하여, 화합물 86 을 수득하였다.
히드로신나모일-fR(NO 2 )-트립타미드 (화합물 87)
화합물 85 의 제조에 사용된 절차에 따라, 화합물 84 (150.6 ㎎, 221 μmol), 히드로신남산 (35.6 ㎎, 237 μmol), HOBt (34.4 ㎎, 225 μmol), NMM (0.37 ㎖, 337 μmol), EDCI (45.1 ㎎, 235 μmol), 및 DMF (1.5 ㎖, 무수물) 로부터 화합물 87 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-fR-트립타미드 (화합물 88)
화합물 32 의 제조에 사용되는 절차에 따라, 95 ㎎ (145 μmol) 의 화합물 85 및 5% Pd-BaSO4 (68 ㎎, 비환원) 로부터 화합물 88 을 수득하였다.
3-(2-OHPh)프로파노일-fR-트립타미드 (화합물 89)
생성물을 HPLC로 정제하지 않고, 아세트니트릴-물로부터 동결건조한 것을 제외하고는, 화합물 32 의 제조에 사용되는 절차에 따라, 33.7 ㎎ (51 μmol)의 화합물 86 및 5% Pd-BaSO4 (31 ㎎, 비환원) 로부터 화합물 89 를 수득하였다.
히드로신나모일-fR-트립타미드 (화합물 90)
화합물 32 의 제조에 사용되는 절차에 따라, 106 ㎎ (165 μmol) 의 화합물 87 및 5% Pd-BaSO4 (63 ㎎, 비환원) 로부터 화합물 90 을 수득하였다.
실시예 92: 3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR-트립타미드 (화합물 95) 의 합성
본 실시예의 화합물은 반응식 XII 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-Me-fR(NO 2 )-OMe (화합물 91)
Boc-Me-f-OH (1.0008 g, 3.6 mmol), H-R(NO2)-OMeㆍHCl (0.9659 g, 3.6 mmol), HOBt (0.5515 g, 3.6 mmol), TEA (0.525 ㎖, 3.8 mmol) 및 DMF (20 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃에서 냉각한 다음, EDCI (0.7211 g, 3.8 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음 바쓰를 제거하고, 혼합물을 가온한 다음, 상온에서 23 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석하고, 2N HCl 수용액 (3 ×8 ㎖)로 세척한 다음, 수성 산 층을 EtOAc (1 ×10 ㎖)로 역추출하고, 결합된 EtOAc 층을 1M NaHCO3 (3 ×8 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 건조물을 여과하여 제거한 후에, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 91 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-Me-fR(NO 2 )-OMe (화합물 92)
화합물 84 의 제조 절차에 따라, 화합물 91 (0.4989 g, 1.0 mmol) 로부터 수화 p-TSA 염으로서 화합물 92 를 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR(NO 2 )-OMe (화합물 93)
p-TSAㆍH-Me-fR(NO2)-OMe (화합물 92, 282.8 ㎎, 500 μmol), 3-(4-히드록시페닐)프로파노산 (85.7 ㎎, 516 μmol), HOBt (77.4 ㎎, 505 μmol), NMM (0.60 ㎖, 546 μmol) 및 DMF (3 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃에서 냉각한 다음, EDCI (101.9 ㎎, 532 μmol)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 1.3 시간 동안 교반한 후, 얼음 바쓰를 제거하고, 혼합물을 가온한 다음, 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. EDCI (41.2 ㎎, 215 μmol)을 더 첨가하고, 혼합물을 상온에서 64 시간 동안 교반한 다음, 추가적인 NMM (0.60 ㎖, 546 μmol)과 함께 EDCI (29.9 ㎎, 156 μmol)를 다시 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 21 일간 상온에 방치하고, 화합물 91 의 제조 절차에 기술된 작업을 수행하여, 화합물 93 을 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR(NO 2 )-OH (화합물 94)
THF-MeOH-물 (6 ㎖, 4 : 1 : 1) 중의 3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR(NO2)-OMe (화합물 93, 96.3 ㎎, 177 μmol), LiOH 모노히드레이트 (21.3 ㎎, 508 μmol)의 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 6% KHSO4 수용액 (1.3 ㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 젖은 잔류물에 물 (1.4 ㎖)를 첨가하고, 소량의 6% KHSO4 수용액 방울을 이용하여 pH 를 약 2 로 조정한 다음, 수성 혼합물을 EtOAc (3 ×2 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 필요없는 건조물을 여과하여 제거하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 94 를 수득하였다.
3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR-트립타미드 (화합물 95)
3-(4-OHPh)프로파노일-Me-fR(NO2)-OH (화합물 94, 77.0 ㎎, 146 μmol), 트립타미드 (23.9 ㎎, 149 μmol), HOBt (25.1 ㎎, 164 μmol), NMM (0.17 ㎖, 155 μmol) 및 DMF (5 ㎖, 무수물)을 결합하고, 0℃에서 냉각한 다음, EDCI (32.4 ㎎, 169 μmol)을 교반하면서 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 얼음 바쓰를 제거하고, 혼합물을 가온한 다음, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 화합물 85 의 제조 절차에 따라 작업을 수행하여, 미정제 커플링 생성물을 수득하고, 이를 분취 HPLC (C4) 로 정제하였다. 이어서, 정제된 생성물을 10% 아세트산-MeOH (20 ㎖)에 용해하고, 촉매로서 5% Pd-BaSO4 (31.3 ㎎, 비환원)를 이용하여 40 psi 의 H2 하에 상온에서 15 시간 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거한 다음, 잔류물을 10% 아세토니트릴-물 (15 ㎖)에 재용해하고, 혼합물을 냉동하고 동결건조하여, 화합물 95 를 수득하였다.
실시예 93: 5-[2-아세틸아미노-3-(4-클로로-페닐)프로피오닐아미노]-4-옥소-6-페닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-헥사노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미드 (화합물 103) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 XIII 및 XIV 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
(R)-3-( tert -부톡시카르보닐아미노)-1-디아조-4-페닐부탄-2-온 (화합물 96)
건조 THF (100 ㎖) 중의 Boc-f-OH (5.30 g, 20 mmol)의 용액에, TEA (2.02 g, 20 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.16 g, 20 mmol)을 아르곤 대기하에 -15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 에테르 중의 디아조메탄의 용액 [100 ㎖, Me(NO)NCONH2 (4.0, 40 mmol) 및 50% KOH 수용액 (20 ㎖)으로부터 제조]을 첨가하였다. 혼합물을 가온하고, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 ㎖), 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (30 ㎖) 및 염수 (2 ×30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 헥산-EtOAc로부터 5℃에서 결정화시켜, 목적 생성물을 수득하였다. 모액을 농축하고, 크로마토그래피 (헥산-EtOAc, 80 : 20)로 정제하여, 추가로 목적 생성물을 수득하였다.
(R)-3-( tert -부톡시카르보닐아미노)-1-클로로-4-페닐부탄-2-온 (화합물 97)
에테르 (3 ㎖) 중의 디아조케톤 (화합물 96, 115 ㎎, 0.4 mmol)의 용액에, 4N HCl/1,4-디옥산 (0.11㎖, 0.44 mmol, 진한 HCl 을 1,4-디옥산으로 희석하여 제조)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 몇방울의 TEA를 첨가하여 용액을 중화시키고, 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (10 ㎖) 및 염수 (3 ×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산-EtOAc, 90 : 10)로 정제하여, 108 ㎎ (92%) 의 무색 고형물을 수득하였다. m.p.: 101-102℃; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ1.43(s, 9H), 3.03, 3.10 (ABX, JAB = 13.8 Hz, JAX = 7.1 Hz, JBX = 6.8 Hz, 2H), 4.00, 4.19 (AB, JAB = 16.2 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.04 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18-7.37 (m, 5H).
메틸 2-메톡시카르보닐-4-(2'-피리디닐)부타노에이트 (화합물 98)
MeOH (25 ㎖) 중의 새로 제조된 NaOMe [2.3 g (0.1 mol)의 나트륨으로부터 제조]에, 디메틸 말로네이트 (32 g, 0.24 mmol)을 첨가하였다. MeOH (15 ㎖) 중의 2-비닐피리딘 (10.5 g, 0.1 mol)의 용액을 상기 NaOMe 용액에 환류하에 40 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. 감압하에 MeOH를 제거하고, 잔류물을 2N HCl (150 ㎖)로 처리한 다음, 에테르 (2 ×60 ㎖)로 추출하여, 과량의 디메틸 말로네이트를 제거하였다. 2N NaOH 를 이용하여 수상을 염기성을 만들고, 에테르 (3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수 (3 ×60 ㎖)로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 여액을 감압하에 농축한 다음, 과량의 2-비닐피리딘 대부분을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산-EtOAc, 60 : 40 내지 50 : 50, 내지 30 : 70)로 정제하여, 목적 생성물을 수득하였다.
메틸 (R)-5-( tert -부톡시카르보닐아미노)-2-메톡시카르보닐-6-페닐-2-[2'-(2''-피리디닐)에틸]-4-옥소헥사노에이트 (화합물 99)
건조 1,2-디메톡시에탄 (3.0 ㎖) 중의 α-클로로케톤 (화합물 97, 150 ㎎, 0.5 mmol)의 용액에 NaI (75 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에서 15 분 동안 교반하였다 (혼합물 A). 건조 1,2-디메톡시에탄 (3.0 ㎖) 중의 상기 디에스테르 (화합물 98, 142 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에, 새로 제조된 NaOMe (32 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에서 15 분간 교반하였다 (혼합물 B). 혼합물 A 에 혼합물 B 를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)로 희석하고, 염수 (2 ×10 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거한 다음, 잔류물을 크로마토그래피 (헥산-iPrOH, 80 : 20)로 정제하여, 화합물 99 를 수득하였다.
(2 RS ,5 R )-5-( tert -부톡시카르보닐아미노)-6-페닐-2-[2'-(2''-피리디닐)에틸-]-4-옥소헥사노산 (화합물 100)
MeOH (10 ㎖) 중의 상기 디에스테르 (화합물 99, 165 ㎎)의 용액에 5N NaOH 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 물 (10 ㎖)에 용해한 다음, 3N HCl을 이용하여 pH 3 으로 산성화시켰다. 혼합물을 DCM (3 ×10 ㎖)로 추출하고, 결합된 유기층을 염수 (10 ㎖)로 세척한 다음, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 디산 (di-acid)를 수득하였다. 상기 미정제 디산을 톨루엔 (10 ㎖) 중에 현탁하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 98 : 2 내지 95 : 5)로 정제하여, 분취 HPLC에 의해 분리될 수 있는 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
{1-벤질-4-[1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-2-옥소-6-피리딘-2-일-헥실}-카르밤산 tert -부틸 에스테르 (화합물 101)
상기 산 100 (44 ㎎, 0.1 mmol), H-W-NH2ㆍHCl (26 ㎎, 0.11 mmol), HOBt (16 ㎎, 0.12 mmol), TEA (24 ㎎, 0.24 mmol), EDCI (24 ㎎, 0.12 mmol) 및 DMF (1 ㎖, 무수물)을 결합하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물 (10 ㎖)에 붓고, EtOAc (4 ×9 ㎖)로 추출하였다. 결합된 추출물을 1N HCl (2 ×8 ㎖), 포화 NaHCO3 (1 × 8 ㎖), 염수 (8 ㎖)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과후, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 화합물 101 을 수득하였다.
5-아미노-4-옥소-6-페닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸)헥사노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미드 (화합물 102)
펩티드 101 (97 ㎎, 0.16 mmol)을 아니솔-TFA-DCM (1 : 8 : 9)의 용액 (1 ㎖)과 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 생성된 잔류물을 에테르 (2 ×8 ㎖)로 공증발시켜, 0.81 g (99%) 의 화합물 102 를 수득하였다.
Ac-(4-Cl-F)-OH
Boc-(4-Cl-F)-OH (54 ㎎, 0.18 mmol), DCM (0.5 ㎖) 및 TFA (0.5 ㎖)의 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 제거후, 생성된 잔류물을 DCM (1 ㎖), 아세트산 무수물 (17 ㎎, 0.2 mmol) 및 TEA (40 ㎎, 0.4 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 회전 증발에 의해 농축하여, Ac-(4-Cl-F)-OH 를 수득하였다.
5-[2-아세틸아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-4-옥소-6-페닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-헥사노산 [1-카르바모일-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미드 (화합물 103)
펩티드 102 (81 ㎎, 16 mmol), Ac-(4-Cl-F)-OH (41 ㎎, 0.17 mmol), HOBt (24 ㎎, 0.18 mmol), TEA (35 ㎎, 0.35 mmol) 및 DMF (2 ㎖, 무수물)의 혼합물에 EDCI (36 ㎎, 0.19 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반한 다음, 화합물 101 의 제조 절차에 따라 작업하였다. 미정제 산물을 분취 HPLC로 정제하여, 화합물 103 을 수득하였다.
실시예 94: N -{3-[9-벤질-12-(4-클로로벤질)-3-(1 H -인돌-3-일메틸-2,5,8,14-테트라옥소-1,4,7,13-테트라아자-사이클로테트라코스-6-일]-프로필}-구아니딘 (화합물 110) 의 합성
본 실시예의 화합물은 하기 반응식 XV 에 나타내어진 절차에 따라 제조되었다.
Boc-R(Pbf)W-OMe (화합물 104)
DMF (10 ㎖) 중의 Boc-R(Pbf)-OH (1.053 g, 2.0 mmol), H-W-OMeㆍHCl (0.509 g, 2.0 mmol), HOBt (0.270 g, 2.0 mmol), EDCI (0.422 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 NMM (0.48 ㎖, 4.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 물 (2 ×10 ㎖), 1N HCl (2 ×10 ㎖), 포화 NaHCO3 (2 ×10 ㎖) 및 염수 (2 ×10 ㎖)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 건조물을 여과하여 제거한 다음, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여, 1.454 g (100%) 의 미정제 화합물 104 를 수득하였다.
p -TSAㆍH-R(Pbf)W-OMe (화합물 105)
TFA-DCM-물 (10 : 40 : 0.5, 20 ㎖) 및 DCM (20 ㎖) 중의 화합물 104 (1.454 g, 2.0 mmol)의 용액을 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.380 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르-헥산 (1 : 1, 100 ㎖)로 분쇄하여, 1.598 g (99.9%)의 미정제 화합물 105 를 수득하였다.
Boc-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe (화합물 106)
DMF (9 ㎖) 중의 화합물 5 (216 ㎎, 0.5 mmol), 화합물 105 (399.5 ㎎, 0.5 mmol) 및 HOBt (67.6 ㎎, 0.5 mmol)의 잘 교반된 혼합물에, EDCI (105.5 ㎎, 0.55 mmol) 및 NMM (0.12 ㎖, 1.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 화합물 104 의 제조 절차에 따른 작업을 수행하여, 508 ㎎ (98%) 의 화합물 106 을 수득하였다.
p -TSAㆍH-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe (화합물 107)
TFA-DCM-물 (10 : 90 : 0.5, 15 ㎖) 중의 화합물 106 (508 ㎎, 488 μmol)의 용액을 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. HPLC에 의한 분석 결과, 반응이 종결되지 않았음을 나타내었고, 더 많은 TFA-DCM-물 (10 : 90 : 0.5, 10 ㎖) 및 물 (1 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 7 일간 교반하였다. p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (92.8 ㎎, 488 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 10분간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에테르 (25 ㎖)로 분쇄하여, 미정제 화합물 107 을 수득하였다.
Fmoc-11-Aun-( 카르바 -4-Cl-Ff)-R(Pbf)W-OMe (화합물 108)
화합물 104 의 제조 절차에 따라, Fmoc-11-Aun-OH (207 ㎎, 488 μmol), 화합물 107 (543 ㎎, 488 μmol), HOBt (66.0 ㎎, 488 μmol), EDCI (103.0 ㎎, 537 μmol) 및 NMM (0.118 ㎖, 1.07 mmol) 로부터 미정제 화합물 108 을 수득하였다.
[11-Aun-(카르바-4-Cl-Ff)-R(Pbf)W] (화합물 109)
THF-MeOH (1 : 1) 중의 화합물 108 (520 ㎎, 387 μmol)의 용액에 1N NaOH (2.2 ㎖, 2.2 mmol)를 상온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 1N HCl을 이용하여 pH 를 약 3 으로 산성화시키고, EtOAc (100 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 사이에서 분별시켰다. 수상을 추가로 EtOAc (2 ×20 ㎖)로 추출하고, 결합된 유기상을 염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 로 건조시켰다. 건조물을 여과하여 제거하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축한 다음, 잔류물을 에테르 (20 ㎖)로 분쇄하여, 사이클화될 미정제 아미노산을 수득하였다. DMF 중의 상기 미정제 아미노산 (430 ㎎, 387 μmol), HOBt (53 ㎎, 387 μmol) 및 EDCI (82.5 ㎎, 430 μmol)의 혼합물에, NMM (47 ㎕, 460 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 화합물 104 의 제조 절차에 따른 작업을 수행하고, 분취 HPLC 로 정제하여, 화합물 109 를 수득하였다.
[11-Aun-( 카르바 -4-Cl-Ff)-RW] (화합물 110)
TFA-DCM-물 (10 : 10 : 0.5, 5 ㎖) 중의 화합물 109 (42 ㎎, 39 μmol)의 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 결합하고, 농축한 다음, 냉동하고, 동결건조함으로써, TFA 염으로서 화합물 110 을 수득하였다.
실시예 95-99
용액 중에서 펩티드 결합 형성을 위한 커플링 절차 (CP):
아민 성분 (1 당량), 산 성분 (1 당량) 및 HOBt (2 당량)을 DMF (기질의 mmol 당 2 ㎖)에 용해하였다. 용액을 N-메틸모르폴린 (3-4 당량), EDCI (1.2 당량으로 처리하고, 생성물의 형성이 완료될 때까지 (통상 1 내지 5 시간) 상온에서 교반하였다. 물 (DMF ㎖ 당 6 - 10 ㎖)을 첨가할 때, 생성물이 반응 혼합물에 침전하였고, 여과 및 경사분리(decantation)에 의해 액체로부터 분리하였다.
A. 코아 디펩티드 Boc-DPhe-Arg(NO 2 )OH (A-2)의 합성
A-1. Boc-DPhe-Arg(NO 2 )OMe
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
Boc-DPhe 265.31 0.05 13.26 g
DMF 50 ㎖
EDCI 191.17 0.06 11.5 g
H-Arg(OMe)ㆍHCl 269.69 0.05 13.48 g
HOBt 135.13 0.1 13.5 g
NMM 101.14 0.15 16.5 ㎖
용액 중에서의 펩티드 결합 형성을 위한 커플링 절차 (CP)가 사용되었다.
A-2. Boc-DPhe-Arg(NO 2 )OH
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
Boc-D-Phe-Arg(NO2)OMe 480.23 0.01 4.8 g
LiOH 23.95 0.023 0.55 g
THF 20 ㎖
물 10 ㎖
THF 중의 Boc-DPhe-Arg(NO2)OMe 의 용액을 얼음 바쓰 중에서 냉각하고, 0℃에서 LiOH 수용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음 바쓰 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 소량의 잔류 부피가 되도록 하고, 이를 1N HCl (약 25 ㎖)로 처리하여, pH 2-3 이 되도록 하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물/염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 건조시킴으로써 상기 표제 화합물을 수득하였다.
B. 아미노 말단기의 합성
B-1. 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
p-히드록시프로피온산 166.17 0.0468 7.78 g
벤질 브로마이드 171.03 0.048 8.17 g
NaOH, 1N 100 ㎖
EtOH 150 ㎖
문헌 [JACS 1955, 77, p. 4887 - 4892]에 기재된 절차가 사용되었다. 반응 혼합물을 pH 2-3으로 산성화시켰을 때, 생성물이 침전되었다.
B-2. 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐 클로라이드
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 256.11 0.038 9.73 g
PCl5, 95% 208.24 0.0418 9.15 g
톨루엔 400 ㎖
톨루엔 중의 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산의 용액에 고체 PCl5 를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 함께 하룻밤 동안 교반하여, 결정질 물질을 수득하였고, 이를 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
B-3. 4-(S)-벤질-3-[3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
벤질옥시페닐프로파노일 클로라이드 274.74 0.005 1.37 g
(S)-(-)-4-벤질옥사졸리디논 177.2 0.005 0.89 g
tert-BuLi, 펜탄 중의 1.7 0.0051 3 ㎖
건조 THF 6 ㎖
건조 THF 6 ㎖
문헌 [Tetrahedron 52(43), 1996, p13733-13738]에 기재된 절차가 사용되었다. Li-(S)-(-)-4-벤질옥사졸리디논 염을 -65℃ 내지 -72℃에서 제조하였다. THF 중의 데카노일 클로라이드의 용액을 -72℃에서 냉각하고, 상기 온도에서 Li - (S)-(-)-4-벤질옥사졸리디논 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 내지 -75℃에서 1 시간 동안 교반하고, 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, NH4Cl로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트의 7/3 의 용액을 이용하는 실리카 컬럼을 통해 분리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
B-4. 4-(S)-벤질-3-[2-(4-벤질옥시-벤질)-펜트-4-에노일]-옥사졸리딘-2-온
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
4-(S)-벤질-3-[3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 415.48 0.003 1.24 g
알릴 브로마이드, d=1.398 120.98 0.006 0.52 ㎖
THF 30 ㎖
NaHMDS, THF 중의 0.6 M 0.003 5 ㎖
4-(S)-벤질-3-[3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온의 THF 용액에 NaHMDS를 -70℃ 내지 -75℃에서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, -70℃에서 알릴 브로마이드로 처리하였다. 상기 온도에서 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물이 3 시간 내에 0℃에 도달하도록 하고, 10% NH4Cl로 반응을 정지시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물/염수로 세척한 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 헥산 4/에틸 아세테이트 1 을 이용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
B-5. 2-(4-벤질옥시-벤질)-펜트-4-에노산
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
아미드 455.54 0.004 1.85 g
H2O2, 30% 0.016 1.82 ㎖
LiOH 23.95 0.008 0.19 g
THF 10 ㎖
문헌 [JOC 1992, 57(10), 2888-2902 (p.2894)]에 기재된 절차를 사용하였다.
B-6. 4-(4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-3-(4-벤질옥시-벤질)-4-옥소-부티로니트릴
화합물 B-4 의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 B-6 를 제조하였다.
B-7. 4-아미노-2-(4-히드록시-벤질)-부티르산 에틸 에스테르; 히드로클로라이드
에탄올 (75 ㎖) 및 진한 HCl (10 ㎖)의 용액 중의 2-시아노메틸-3-페닐-프로피온산 (8.16 g, 43 mmol)을 10% Pd/C 의 존재하에 40 psi에서 하룻밤 동안 수소첨가시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축하여 건조시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
B-8. 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-데카노일아미노-프로피온산 메틸 에스테르
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
H-Tyr(Bzl)-OMeㆍHCl 321.8 0.003 0.965 g
데카노일 클로라이드, 98%, d = 0.919 190.71 0.006 1.27 ㎖
TEA, d = 0.726 101.19 0.016 2.2 ㎖
DCM 1.5 ㎖
DCM 중의 잔존 반응물의 용액에 TEA 를 -2℃ 내지 +3℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 0.1N HCl 로 희석하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 물로 세척한 다음, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
B-9. 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-데카노일아미노-프로피온산
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
에스테르 439.59 0.00223 0.98 g
1N NaOH 0.0023 2.3 ㎖
THF 4.3 ㎖
물 0.7 ㎖
반응물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석한 다음, pH 를 약 2 로 산성화시켰다. 생성된 생성물의 침전을 여과하고, 여액의 pH 가 약 6 에 도달할 때까지 물로 세척한 다음, 진공하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
C. 카르복실 말단기의 합성
C-1. N 1 -벤질-3-(1H-인돌-3-일)-N 1 -메틸-프로판-1,2-디아민
무수 THF (50 ㎖) 중의 아미드 기질 (4.5 g, 8.4 mmol)의 용액에, BH3ㆍMe2S 착화합물의 2M THF 용액 (40 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 가열하면서, 서서히 증류된 액체를 응축기로부터 수집하였다. 2 시간 후, 새로운 부분의 BH3ㆍMe2S 착화합물의 2M THF 용액 (10 ㎖)를 첨가하고, 가열과 동시에 증류를 추가로 3 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 가스 방출이 멈출 때까지 MeOH 로 조심스럽게 처리한 다음, 3N NaOH 로 처리하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, AcOEt 중의 1.5% MeOH의 용액 후에 EtOAc/DCM/MeOH/Et3N (4/5/0.5/0.3)을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
C-2. N 1 -벤질-N 1 -헥실-3-(1H-인돌-3-일)-프로판-1,2-디아민
화합물 C-1 의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화합물 C-2 를 제조하였다.
C-3. N 1 -헥실-3-(1H-인돌-3-일)-N 1 -메틸-프로판-1,2-디아민
화합물 C-1 의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화합물 C-3 를 제조하였다.
D. 테트라펩티드 유사체의 결합
D-1. (1-{4-니트로구아니디노-1-[2-(헥실-메틸-아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸카르바모일]-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
디펩티드 466.49 0.0005 0.233 g
N1-헥실-3-(1H-인돌-3-일)-N1-메틸-프로판-1,2-디아민 287.24 0.0005 0.143 g
HOBt 135.12 0.001 0.135 g
NMM, d = 0.92 101.14 0.0015 0.17 ㎖
EDCI 191.17 0.0006 0.114 g
DMF 1 ㎖
용액 중에서의 펩티드 결합 형성을 위한 커플링 절차 (CP)를 사용하였다. 미정제 생성물은 헥산/에틸 아세테이트 (6/1) 를 이용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 D-1 의 제조에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 하기 화합물 D-2, D-3, D-4 및 D-5 를 제조하였다.
D-2. 2-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노일아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
D-3. (1-{1-[2-벤질-헥실-아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸카르바모일]-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
D-4. (1-{4-니트로구아니디노-1-[2-(1H-인돌-3-일)-1-(메틸-프로필-카르바모일)-에틸카르바모일]-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
D-5. (1-{1-[1-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-4-니트로구아니디노-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
D-6. 2-(2-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-니트로구아니디노-펜타노산 [2-(헥실-메틸-아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸]-아미드
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
트리펩티드 0.15 g
TFA/DCM/H2O (1/2/0.1) 2 ㎖
반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 1,2-디클로로에탄으로 희석하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 진공하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
D-7. 2-(4-벤질옥시-벤질)-펜트-4-에노산 (1-{4-니트로구아니디노-1-[2-(헥실-메틸-아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸카르바모일]-부틸카르바모일}-2-펜틸-에틸)-아미드
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
아미드 결합 형성물 749.82 0.000226 0.17 g
산 296.36 0.0003 0.09 g
HOBt 135.12 0.0006 0.08 g
NMM, d=0.92 101.14 0.001 0.11 ㎖
EDCI 191.17 0.00036 0.069 g
DMF 0.7 ㎖
용액 중에서의 펩티드 결합 형성을 위한 커플링 절차 (CP)를 사용하였다. 미정제 생성물을 역상 분취 HPLC로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95: 2-(4-히드록시-벤질)-펜타노산 (1-{4-구아니디노-1-[2-(헥실-메틸-아미노)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸카르바모일]-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-아미드의 합성
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
출발 물질 (D-7) 913.15 0.1 g
EtOH 15 ㎖
Pd(OH)2
반응 혼합물을 45 psi, 상온에서 하룻밤동안 수소첨가하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 분리하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 산물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96: 데카노산 [1-(1-{4-구아니디노-1-[2-(헥실-메틸-아미노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-에틸카르바모일]-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸카르바모일)-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드의 합성
반응물/시약 분자량 mol 함량 단위
산 426.56 0.00023 0.1 g
아민 635.8 0.00019 0.12 g
HOBt 135.12 0.0005 0.07 g
NMM, d=0.92 101.14 0.001 0.11 ㎖
EDCI 191.17 0.0003 0.06 g
DMF 1 ㎖
Pd(OH)2
용액 중에서의 펩티드 결합 형성을 위한 커플링 절차 (CP) 를 사용하였다. 45 psi 하에 에탄올 중에서 48 시간 동안 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 미정제 산물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95 의 화합물의 제조에 사용되는 것과 유사한 절차에 의해서 실시예 97 - 99 의 화합물을 제조하였다.
실시예 97: 2-(5-구아니디노-2-{2-[2-(4-히드록시-벤질)-펜타노일아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-펜타노일아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
실시예 98 : 2-(4-히드록시-벤질)-펜타노산 (1-{1-[1-(벤질-메틸-카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-4-구아니디노-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸)-아미드의 합성
실시예 99 : [2-(1-{1-[1-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-2-(1H-인돌-3-일)-에틸카르바모일]-4-구아니디노-부틸카르바모일}-2-페닐-에틸카르바모일)-3-(4-히드록시-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
C. 수동적 고체상 화학
하기 펩티드들은, Fmoc 화학 및 링크 아미드 (Rink amide) 수지를 고형 지지체로서 사용하여, 수동 합성에 의해 수득하였다. Fmoc 기의 제거는 DMF 중에서 30 분 동안 20% 피페리딘과의 반응 후, DMF (3 ×35 ㎖), MeOH (3 ×35 ㎖) 및 DMF (3 ×35 ㎖)에 의한 세척에 의해 성취되었다. 닌히드린 (ninhydrin) 착색 검사를 반응 종료 모니터링을 위해 사용하였다. 말단 아미노기의 아세틸화는, DMF 중의 5% Ac2O/0.25% NMM/0.2% HOBt와 30 분간 반응시킨 후, DMF 및 DCM 에 의한 과도하게 세척하고, 진공하에서 간단히 건조하는 것에 의해 수행되었다. 미정제 생성물은 수지로부터 절단되고, 보호기는 물중의 93% TFA 및 2.3% 에탄디티올을 이용하여 상온에서 3 시간 동안 제거되었다. 여과에 의해 수지를 제거하고, 3% TFA (3 ×18 ㎖)로 세척한 후, 여액을 에테르 (6 ×20 ㎖)로 추출한 다음, 냉동하고 동결건조하였다. 이어서, 미정제 생성물을 30% 아세트산 수용액에 용해하고, 용액을 분취 HPLC (10μVydac C18, 10 ×250 ㎜, 1.5 시간에 걸친 6 내지 60% 아세토니트릴-물 (0.1% TFA) 구배)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 결합하고, 동결건조하여, 정제된 펩티드를 수득하였다.
실시예 100: Ac-Y-(4-Py)ala-RW-NH 2 ㆍ2TFA 의 합성
PyBOP (2 배 과량) 및 NMM (4 배 과량)을 이용하여, Fmoc-W(Boc)-OH 및 Fmoc-R(pbf)-OH (각각 2 배 과량)을 링크 아미드 수지 (4.28 g, 3 mmol)에 순차적으로 부착시켰다. DMF (3 ×35 ㎖), 에테르 (4 ×35 ㎖)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜, 중량 증가를 성취하였다. 상기 수지 (1.17 g, 0.35 mmol)을 DMF (10 ㎖)에 현탁하고, Fmoc 기를 제거하고, PyBOP (0.6 g, 1.15 mmol), NMM (0.26 ㎖, 2.8 mmol) 및 Fmoc-(4-Py)ala-OH (0.447 g, 1.15 mmol)을 순서대로 첨가한 다음, 혼합물을 1 시간 동안 진동시켰다. Fmoc 탈보호 후, Fmoc Y(t-Bu)-OH (0.528 g, 1.1 mmol)를 이용하여 커플링 절차를 다시 반복하였다. 이어서, 펩티드를 탈보호화시키고, 아세틸화시킨 다음, 수지로부터 절단하여, 생성물을 수득하였다.
실시예 101: Ac-Y-(3-Py)ala-RW-NH 2 ㆍ2TFA 의 합성
Fmoc-(4-Py)ala-OH 대신에 Fmoc-(3-Py)ala-OH 가 사용된 것을 제외하고는 실시예 100 에 따라 제조하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 102: Ac-Y-(2-Py)ala-RW-NH 2 ㆍ2TFA 의 합성
DMF 중의 PyBop 및 NMM 의 용액에 Fmoc-(2-Py)ala-OH를 첨가하여, 아미노산의 매우 빠른 분해를 유도하였다. 따라서, Fmoc-(2-Py)ala-OH (0.311 g, 0.8 mmol) 및 PyBrop (0.373 ㎎, 0.8 mmol) 의 용액에 NMM (88 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하는 실시예 100 에서 사용된 절차의 변형을 사용하여, 본 실시예의 화합물을 제조하였다. 이어서, 두번째 등량의 NMM 을 15 분 동안 첨가하였다. 100 분 후에, 임의의 비반응 아미노 말단을 아세틸화하고, 실시예 100 에 기재된 나머지 단계를 수행하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
VIII. 조성물 및 방법 실시예
실시예 A
무게 130 ㎏의 비만 인간 여성 환자를 본 발명의 방법에 의해 치료하여, 체중 감량을 유도하였다. 구체적으로, 6 개월 동안 매일 한번 하기를 포함하는 수용액 15 ㎖ 를 정맥내 주사를 통해 환자에게 투여하였다:
성분 농도 (㎎/㎖)
실시예 1 의 화합물 5
중황산나트륨 1
염화나트륨 7
클로로부탄올 5
시트르산 10
무균수 1㎖ 가 되도록 하는 적당량
수산화나트륨 pH 5 가 되도록 조정
치료 기간의 말기에, 환자는 측정가능한 정도의 체중 감량을 나타내었다.
실시예 B
체중 150 ㎏ 의 비만 인간 남성 환자에게, 제한된 식이 및 증가된 운동과 병행함으로써 감소된 비만성 (adiposity)과 함께 체중 감량을 성취하는 체중 감량 프로그램을 수행하였다. 구체적으로, 6 개월 동안 매일 한번 하기를 포함하는 수용액 15 ㎖ 를 정맥내 주사를 통해 환자에게 투여하였다:
성분 농도 (㎎/㎖)
실시예 9 의 화합물 5
중황산나트륨 1
염화나트륨 7
클로로부탄올 5
시트르산 10
무균수 1㎖ 가 되도록 하는 적당량
수산화나트륨 pH 5 가 되도록 조정
치료 기간의 말기에, 환자는 체중 감량의 유지 및 감소된 비만성을 나타냈다.
실시예 C
체중 165 ㎏ 의 비만 인간 남성 환자에게, 제한된 식이, 증가된 운동 및 하기를 포함하는 수용액 15 ㎖의 매일 피하 투여를 통해 체중 감량을 성취하는 체중 감량 프로그램을 수행하였다:
성분 농도 (㎎/㎖)
실시예 88 의 화합물 5
중황산나트륨 1
염화나트륨 7
클로로부탄올 5
시트르산 10
무균수 1㎖ 가 되도록 하는 적당량
수산화나트륨 pH 5 가 되도록 조정
목적하는 체중 감량이 성취되면, 6 개월의 추가적인 기간 동안 매일 한번 정맥내 주사를 지속함으로써, 환자의 체중 감량을 유지하였다. 치료 기간의 말기에, 환자는 체중 감량 및 감소된 비만성을 유지하였다.
실시예 D
무게 140 ㎏ 의 비만 인간 여성 환자를 본 발명의 방법에 의해 치료하여, 체중 감량을 유도하였다. 구체적으로, 실시예 31 의 화합물 0.1 ㎎/㎏ 을 24 시간에 걸쳐 전달하는 이식성 피하 펌프로 상기 환자를 치료하였다. 상기 펌프는 50% 프로필렌 글리콜 및 50% 무균수의 용액에 용해된 화합물의 용액을 함유하였다. 상기 펌프를 매달 교체하고, 치료를 6 개월 동안 지속하였을 때, 환자는 체중 감량 및 감소된 비만성을 나타내었다.
실시예 E
체중 150 ㎏ 의 비만 남성을 본 발명의 방법에 의해 치료하여, 체중 감량을 유도하였다. 구체적으로, 상기 남성에게 실시예 29 의 화합물 300 ㎎ 를 함유하는 경구 정제를 하루에 두번 섭취시켜 치료하였다. 상기 치료를 12 개월 동안 지속하였을 때, 상기 환자는 체중 감량 및 감소된 비만성을 나타내었다.

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  20. 하기 화학식 I 의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 생가수분해성 에스테르 또는 아미드:
    [화학식 I]
    [식중,
    (A) X 는 수소, 플루오로, 아릴옥시, 아실옥시, OR1, SR1 -NR1R1' 및 -CHR1R1' (식중, R' 및 R1' 는 독립적으로 수소, 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택됨)로부터 선택되며;
    (B) (1) R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로 및 헤테로알킬로 이루어진군으로부터 선택되거나; 또는
    (2) (a) 두 개의 연속되는 R2 부분구조, 또는 연속되는 R2 및 R3 부분구조는 연결되어, 3 내지 8원 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하거나; 또는
    (b) X 및 Z1에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2 및 R5 부분구조는 연결되어, 페닐 고리 J에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    (c) 고리 Ar에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R7에 연결되어, 고리 Ar에 접합된 고리를 형성하거나; 또는
    (d) Z2 및 Z3에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R8에 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하거나; 또는
    (e) Z3 및 D에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2는 R10에 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
    (C) Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -S(O)αC(R3)(R3a)- (식중, α는 0, 1 또는 2 임); -C(R3)(R3a)S(O)b- (식중, b는 0, 1 또는 2 임); N(R3e)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)N(R3e)-; -C(O)N(R3d)-; -N(R3d)C(O)-; -C(O)C(R3)(R3a)-; C(R3)(R3a)C(O)-; -C(R3)(R3a)C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -C≡C-; -SO2N(R3d)-; -N(R3d)SO2-; -C(R3)(R3a)P(=O)(OR3f)-; -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)-; -N(R3d)P(=O)(OR3f)-; -P(=O)(O3f)N(R3d)-; -P(=O)(OR3f)O-; -O-P(=O)(OR3f)-; 3 내지 8 개의 고리원자를 갖는 사이클로알킬 및 4 내지 8 개의 고리원자를 갖는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기에서,
    (1) R3, R3a, R3b 및 R3c는 존재한다면 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 티올, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 알킬로부터 선택되고;
    (2) R3d는 존재한다면 수소, 알킬 및 아릴로부터 선택되며;
    (3) R3e는 존재한다면 수소, 알킬, 아릴 및 아실로부터 선택되고;
    (4) R3f는 존재한다면 수소 및 알킬로부터 선택되며;
    (D) p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 여기에서
    (1) p 가 0 초과인 경우, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
    (2) p 가 1 초과인 경우, 두 개의 R4 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있고;
    (3) p 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐(nil)일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R4 및 R4' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
    (E) R5는 페닐 고리 J 상의 5 개의 치환기 (즉, 2-6 위치)를 나타내며, 여기에서 R5는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 티올, -OR12, -SR12, -SO2N(R12)(R12'), -N(R12)(R12'), 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나 (식중, R12 및 R12'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택됨); 두 개의 R5 부분구조는 연결되어 페닐 고리 J에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    (F) q 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고; 여기에서,
    (1) q 가 0 초과인 경우, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되고;
    (2) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 R6 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    (3) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R6는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R6 및 R6' 부분구조는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
    (G) Ar은 페닐, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 티아졸, 피롤 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며;
    (H) R7은 고리 Ar 상의 치환기를 나타내며, 이때 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, -NR13NR13', 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (식중, R13 및 R13'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택됨); 또는, 두 개의 R7 부분구조는 연결되어 고리 Ar에 접합된 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있으며;
    (I) r 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이고; 여기에서,
    (1) R8 및 R8'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 및 아미노로부터 선택되고;
    (2) r 이 1 초과인 경우, 두 개의 R8 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성할 수 있으며;
    (3) q 가 1 초과인 경우, 두 개의 이웃하는 탄소원자 상의 R8 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R8 및 R8' 부분구조는 두 개의 이웃하는 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
    (J) B는 -N(R14)C(=NR15), =O, 또는 =S)NR16R17, -NR20R21, 시아노 (-CN), 헤테로아릴 고리, 예컨대 티오펜, 알킬 또는 디알킬 아민, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되고 (식중, R14, R15, R16, R17, R20 및 R21은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄 및 알킨으로부터 선택되며, 또한 R14, R15, R16 및 R17 중 둘 이상의 조합은 이들이 결합되는 원자에 결합되어, 모노사이클형 또는 비(bi)사이클형 고리를 형성할 수 있음);
    (K) s 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 여기에서
    (1) s 가 0 초과인 경우, R9 및 R9'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
    (2) s 가 1 초과인 경우, 두 개의 R9 부분구조는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 연결되어, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하고;
    (3) s 가 1 초과인 경우, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 이중 결합이 형성되도록 하는 닐(nil)일 수 있거나, 두 개의 인접 탄소 원자 상의 R9 및 R9' 부분구조는 두 개의 인접 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 형성되도록 하는 닐일 수 있으며;
    (L) R10은 치환될 수 있는 비사이클형 아릴 고리 및 치환될 수 있는 비사이클형 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (M) D는 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시, 티올, 아실티오, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아실옥시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11로부터 선택되며 (식중, R11은 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택됨), -N(R19)CH2C(O)NH2 (식중, R19는 알킬임), -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH 및 -NHNHC(=Y)NH2 (식중, Y는 O, S 및 NH로부터 선택됨) 으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    (N) Z1, Z2 또는 Z3 중 하나 이상이 -C(O)N(R3d)- 또는 -N(R3d)C(O)- 이외의 것이라면, X 및 D는 모두 공유 결합이거나 공유 결합과 이온 결합을 함유하는 연결 부분구조 L를 통해 연결되어, 사이클형 펩티드 유사체를 형성할 수 있음].
  21. 제 20 항에 있어서, X 가 -NR1R1' 및 -CHR1R1' 로부터 선택되고, R1 이 수소 또는 알킬이며, R1' 가 아실임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, R2 가 각각 수소이거나; 또는 Z3 및 D 에 결합된 탄소원자에 결합되는 R2 가 R10 에 연결되어, 카보사이클 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고, 그 외의 R2 부분구조는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20 항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3 가 독립적으로 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -C(R3)(R3a)N(R3e)-; -C(O)N(R3d)-; -C(R3)(R3a)C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -SO2N(R3d)-; 및 -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)- 로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 존재하는 경우 R3, R3a, R3a 및 R3c 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시 및 알킬로부터 선택되고; 존재하는 경우 R3d 는 수소 및 알킬로부터 선택되며; 존재하는 경우 R3e 는 수소 및 알킬로부터 선택되고; R3f 가 존재하고 알킬인 경우, 상기 R3f 는 분지형 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 20 항에 있어서, p 가 1 또는 2 임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 20 항에 있어서, 존재하는 경우 R4 는 각각 수소이며, 존재하는 경우 R4' 는 각각 수소 또는 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 20 항에 있어서, R5 는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 티올, -SO2N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12' 는 모두 수소임), 및 -N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12' 는 각각 수소 또는 알킬임) 로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 고리 J 상의 R5 부분구조 중 4 개는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 고리 J 의 4-위치는 수소 이외의 것임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 20 항에 있어서, q 가 0, 1 또는 2 임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 20 항에 있어서, q 가 0 초과이고, R6 는 각각 수소이며, R6' 는 각각 수소 또는 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 20 항에 있어서, Ar 이 페닐, 티오펜 및 푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, Ar 이 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, 페닐 고리의 4-위치는 수소, 플루오로, 클로로, 시아노, 브로모, 요오도, 니트로 및 알킬로부터 선택되며, 나머지 4 개의 위치는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 20 항에 있어서, r 은 2, 3 또는 5 이고, R8 및 R8' 는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 20 항에 있어서, B 는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, B 는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17 임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R14, R15, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 20 항에 있어서, s 는 1 또는 2 이고, R9 은 수소이며, R9' 는 각각 수소 또는 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 20 항에 있어서, R10 이 1-나프틸, 2-나프틸, 인단, 1H-인덴, 벤조사이클로부탄, 벤조사이클로부텐, 인돌, 인돌린, 피린딘, 디히디로피린딘, 옥타히드로피린딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미도졸, 벤조피란, 퀴놀린, 퀴놀론 및 이소퀴놀린으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 20 항에 있어서, D 가 플루오로, 히드록시, 티올, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아실옥시, 시아노, 아미노, 아실아미노, -C(O)R11 및 -C(S)R11 로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 20 항에 있어서, X 및 D 가 연결 부분구조 L 을 통해 연결되어, 하기 화학식 II 에 따른 구조를 갖는 사이클형 화합물로 제공됨을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 II]
  43. 하기 화학식 A 에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 생가수분해성 에스테르 또는 아미드:
    [화학식 A]
    [식중,
    (A) R1 및 R1' 는 독립적으로 수소, 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (B) R2는 수소, 알킬 및 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    (C) Z1 은 -OC(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)O-; -S(O)2C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)S(O)2-; -N(R3e)C(R3)(R3a)-; -C(R3)(R3a)N(R3e)-; -C(O)N(R3d)-; -N(R3d)C(O)-; -C(R3)(R3a)C(R3b)(R3c)-; -C(R3)=C(R3a)-; -C≡C-; -SO2N(R3d)-; -N(R3d)SO2-; -C(R3)(R3a)P(=O)(OR3f)-; 및 -P(=O)(OR3f)C(R3)(R3a)- 로부터 선택되고, 여기에서
    (1) R3, R3a, R3b 및 R3c는 존재한다면 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아실옥시, 티올, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노 및 알킬로부터 선택되고;
    (2) R3d는 존재한다면 수소, 알킬 및 아릴로부터 선택되며;
    (3) R3e는 존재한다면 수소, 알킬, 아릴 및 아실로부터 선택되고;
    (4) R3f는 존재한다면 수소 및 알킬로부터 선택되며;
    (D) p는 1 또는 2 이고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
    (E) R5는 수소, 히드록시, 클로로, 플루오로, -N(R12)(R12') (식중, R12 및 R12'는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    (F) q 는 0, 1 또는 2 이고, q 가 0 초과인 경우, R6 및 R6'는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 아실아미노로부터 선택되며;
    (G) R7은 수소, 할로, -NR13NR13', 알킬, 아실, 알켄, 알킨, 시아노, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고 (식중, R13 및 R13'는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨);
    (H) B는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택되고 (식중, R14, R15, R16 및 R17 은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되며, 또한 R14, R15, R16 및 R17 중 둘 이상의 조합은 이들이 결합되는 원자에 결합되어, 모노사이클형 또는 비사이클형 고리를 형성함);
    (I) R10은 1-나프틸, 2-나프틸, 인단, 1H-인덴, 벤조사이클로부탄, 벤조사이클로부텐, 인돌, 인돌린, 피린딘, 디히디로피린딘, 옥타히드로피린딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미도졸, 벤조피란, 퀴놀린, 퀴놀론 및 이소퀴놀린으로부터 선택된, 치환될 수 있는 비사이클형 고리이며;
    (J) R11은 아미노, 알킬아미노, -NHOR18 (식중, R18은 수소 및 알킬로부터 선택됨), -N(R19)CH2C(O)NH2 (식중, R19는 알킬임), -NHCH2CH2OH 및 -N(CH3)CH2CH2OH 로 이루어진 군으로부터 선택됨].
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  51. 제 20 항에 있어서, B 는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17, 시아노, -N(R14)C(=O)NR16R17, 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 고리 및 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리임로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 20 항에 있어서, B 는 -N(R14)C(=NR15)NR16R17, -N(R14)C(=O)NR16R17, 시아노, 및 트리아졸 및 이미다졸로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
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