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CN1183104A - Lh－rh受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1183104A
CN1183104A CN96193586A CN96193586A CN1183104A CN 1183104 A CN1183104 A CN 1183104A CN 96193586 A CN96193586 A CN 96193586A CN 96193586 A CN96193586 A CN 96193586A CN 1183104 A CN1183104 A CN 1183104A
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CN
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trp
lys
leu
milliliters
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CN96193586A
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Inventor
北田千惠子
古矢修一
加藤光一
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供含有环五肽或其盐的LH－RH受体拮抗剂以及新的环五肽或其盐。本发明的LH－RH受体拮抗剂是有效的药物,用于预防和治疗性激素依赖性癌症(如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体肿瘤等),前列腺肥大,子宫内膜异位,子宫肌瘤,性早熟,经闭综合症,多卵巢综合症,粉刺等;并可有效地作为妊娠调节剂(如避孕剂等)和月经周期调节剂。再有,它们还可用于饲料工业,用于调节动物的动情期,提高肉的质量和调节动物的生长,以及在海产品工业中用作鱼的产卵促进剂。

Description

LH-RH受体拮抗剂
[发明领域]
本发明提供含具有LH-RH受体拮抗剂作用的环五肽或其盐的LH-RH受体拮抗剂，和具有极好LH-RH受体拮抗剂作用的新的环五肽或其盐。
[技术背景]
垂体前叶激素的分泌受器官分泌的外周激素和下丘脑分泌的促进分泌或延迟分泌的激素的控制，这些器官是各种垂体前叶激素的作用目标，下丘脑是垂体前叶的上部中心(下文将这些激素称之为下丘脑激素)。目前，已证实有九种下丘脑激素，它们包括例如促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺激素释放激素(GnRH)[也称为促黄体生成激素释放激素(LH-RH)](Irie，M.&Toyama，K.，生理学2，Bunkodo Publishing，第610-618页，1986年)。据信这些下丘脑激素通过据认为是存在于垂体前叶的受体表现出它们的激素作用等(同上)，促进了对包括人类的那些下丘脑激素特异性的受体基因分析(Imura，H.等，Bases and Clinics of Receptors，Asakura Shoten Publishing，第297-304页，1993年)。因此，这些受体特异性和选择性的拮抗剂和激动剂将控制下丘脑激素的作用并控制垂体前叶激素的分泌。预期这样的拮抗剂和激动剂可用于预防和治疗依赖于这类垂体前叶激素的疾病。
重复给药亮丙瑞林乙酸盐，一种高活性的促黄体生成激素释放激素(下丘脑激素的一种，下文称之为LH-RH)衍生物(Fujino等，生物化学和生物物理学研究通讯，60卷，第406-413页，1975；Oliver，R.T.D.等，英国癌症杂志，59卷，第823页，1989；和Toguchi等，国际药物研究杂志，18卷，第35-41页，1990)降低垂体生成激素在垂体的释放和产生，降低睾丸和卵巢对促黄体生成激素的反应性并延迟睾丸素和雌激素的分泌。因此，据知亮丙瑞林乙酸盐对依赖于这类激素的癌症，如前列腺癌表现出抗肿瘤活性并已应用于临床。此外，亮丙瑞林乙酸盐已作为治疗子宫内膜异位、性早熟等的临床用药。据认为亮丙瑞林乙酸盐的高制癌活性是基于其对蛋白酶的抗性比天然LH-RH要高的事实，和它对LH-RH受体具有高度亲和性，因而LH-RH反应性对受体数量的降低不敏感的事实。然而，因为亮丙瑞林乙酸盐是LH-RH受体的超强激动剂，据报道由于其首次给药后立即出现的垂体-促性腺作用(急性作用)，该乙酸盐引起暂时的病情恶化并伴随血浆睾丸素浓度的升高。
已知的背景情况如上，因此需要具有极好治疗作用，同时不表现出上述暂时性垂体-促性腺作用(急性作用)的LH-RH拮抗剂。
各种环五肽已有报道(FEBS LETTERS，291卷，No.1，50-54(1991)，生物化学协会学报，肽结构和合成中的现代技术，1049-1052(1994)，USP4508711，EP-A 436189，EP-A 528312，EP-A 606881，日本专利公开平3-94692，平3-130299，平6-192293，平5-59098和平5-194589)。但是，它们均没有公开有关LH-RH受体拮抗剂的作用。
显示出LH-RH拮抗剂作用的线性肽(美国专利5140009和5171835)，环状六肽衍生物(日本专利公开昭61-191698，EP-A 0190946)、双环肽衍生物(药物化学杂志，36卷，3265-3273，1993)等已有报道。
[发明公开]
本发明涉及含具有极好的促黄体生成激素释放激素(LH-RH)受体拮抗剂作用的环五肽或其盐的LH-RH受体拮抗剂和新的具有极好的LH-RH受体拮抗作用的环五肽或其盐。
考虑到上述情况，本发明人致力研究获得可用作LH-RH拮抗剂药物的化合物，结果发现下式(I)的环五肽或其盐显示出极好的LH-RH拮抗剂作用。基于这一发现，本发明者进行了进一步的研究，从而完成了本发明。
本发明涉及：
(1)一种LH-RH受体拮抗剂组合物，含有式(I)的环五肽或其盐：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
(2)根据上述(1)的组合物，其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表式：-NH-CHX-CO-的基团，其中X表示(1)-(CH2)m-R，其中m表示0-10的整数，且R表示氢原子、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的巯基或有机残基，或者(2)-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH-R′，其中n表示1-10的整数，且R′表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
(3)根据上述(2)的组合物，其中有机残基R是任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂环基，酰基或者酯化或酰胺化的羧基。
(4)根据上述(2)的组合物，其中A1是式：-NH-CHX1-CO-的基团，其中X1表示(1)-(CH2)m 1-R1，其中m1表示0-10的整数，且R1表示氢原子、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 1-NH-C(＝NH)-NH-R2，其中n1表示1-5的整数，且R2表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
(5)根据上述(1)的组合物，其中A1是α-氨基酸残基，选自Phe，Gly，Ala，Arg，Lys，Tyr，Leu和它们的衍生物。
(6)根据上述(1)的组合物，其中A1是α-氨基酸残基，选自Phe，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Phg，Ala，Thg(2)，Arg，Lys，Tyr，Leu，Arg(Tos)和Lys(异丙基)。
(7)根据上述(2)的组合物，其中A2是式：-NH-CHX2-CO-的基团，其中X2表示(1)-(CH2)m 2-R3，其中m2表示0-10的整数，且R3表示任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基，或者(2)-(CH2)n 2-NH-C(＝NH)-NH-R4，其中n2表示1-5的整数，且R4表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
(8)根据上述(1)的组合物，其中A2是α-氨基酸残基，选自Arg，Lys，Trp，Glu和它们的衍生物。
(9)根据上述(1)的组合物，其中A2是α-氨基酸残基，选自Arg，Arg(Mtr)，Arg(Tos)，Lys，Lys(SO2Nap(1))，Lys(SO2Nap(2))，Lys(COPh)，Lys(COCH2Ph)，Trp，Glu，Glu(NH-CH2CH2-Ph)，Glu(NH-CH2-Ph)，Glu(NH-CH-Ph2)，Glu(NH-CH2-Nap(1))，Glu(Php)，Glu(Bzlp)，Glu((2)-PyP)，Glu(2-MeOPhp)，Glu(4-MeOPhp)，Lys(CO-(CH2)3-Ph)，Lys(CO-(CH2)5-Ph)和Lys(Ac)。
(10)根据上述(2)的组合物，其中A3是式：-NH-CHX3-CO-的基团，其中X3表示-(CH2)m 3-R8，其中m3表示0-10的整数，且R8表示任意取代的芳基、任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基。
(11)根据上述(1)的组合物，其中A3是α-氨基酸残基，选自Phe，Ala，Tyr，Lys，Asp，Trp和它们的衍生物。
(12)根据上述(1)的组合物，其中A3是α-氨基酸残基，选自Phe，Nal，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Tyr，Lys(CO-Ph)，Lys(CO-Nap(1))，Asp(NH-CH2-Ph)，Trp和Lys(SO2Nap(1))。
(13)根据上述(2)的组合物，其中A4是式：-NH-CHX4-CO-的基团，其中X4表示(1)-(CH2)m 4-R11，其中m4表示0-10的整数，且R11表示氢原子、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 4-NH-C(＝NH)-NH-R12，其中n4表示1-5的整数，且R12表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
(14)根据上述(1)的组合物，其中A4是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys，Tyr和它们的衍生物。
(15)根据上述(1)的组合物，其中A4是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys(Nic)和Tyr。
(16)根据上述(2)的组合物，其中A5是式：-NH-CHX5-CO-的基团，其中X5表示(1)-(CH2)m 5-R14，其中m5表示0-10的整数，且R14表示任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷基或者任意取代的氨基。
(17)根据上述(1)的组合物，其中A5是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu，Lys和它们的衍生物。
(18)根据上述(1)的组合物，其中A5是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu和Lys(SO2Nap(1))。
(19)根据上述(1)的组合物，其中α-氨基酸残基是L-或D-构型的。
(20)根据上述(1)的组合物，其中A1、A3和A5独立代表的是L-构型的，且A4是D-构型的。
(21)根据上述(1)的组合物，其中A1、A3和A5独立代表的是D-构型的，且A4是L-构型的。
(22)根据上述(1)的组合物，它是预防治疗性激素依赖性疾病的药物。
(23)根据上述(22)的组合物，其中性激素依赖性疾病是性激素依赖性癌症。
(24)根据上述(23)的组合物，其中性激素依赖性癌症是前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体肿瘤。
(25)根据上述(22)的组合物，其中性激素依赖性疾病是前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤或性早熟。
(26)根据上述(22)的组合物，它是妊娠调节剂。
(27)根据上述(22)的组合物，它是月经周期调节剂。
(28)根据上述(26)的妊娠调节剂，它用于避孕。
(29)式(II)的环五肽或其盐：
环(-A1′-A2′-A3′-A4′-A5′-)    (II)其中A1′代表Arg或其衍生物，且A2′、A3′、A4′和A5′独立地表示除Gly、Pro和酸性氨基酸残基以外的氨基酸残基。
(30)根据上述(29)的环五肽，其中式(II)化合物至少包含Arg，Lys，Trp和Leu，其中Arg，Lys，Trp或Leu可以是其衍生物。
(31)根据上述(29)的环五肽，其中式(II)化合物至少包含Arg，Phe和Ala，其中Arg，Phe或Ala可以是其衍生物。
(32)根据上述(29)的环五肽，其中Arg的衍生物是Arg(Mtr)或Arg(Tos)。
(33)根据上述(29)的环五肽，其中A2′-A3′，A3′-A4′和A4′-A5′的任何一个是Trp-Leu或Ala-Trp。
(34)根据上述(29)的环五肽，其中A1′、A2′、A3′、A4′和A5′独立地是L-构型或D-构型的。
(35)根据上述(29)的环五肽，其中A1′和A3′是L-构型的，且A2′和A4′是D-构型的。
(36)根据上述(29)的环五肽，其中A2′、A4′和A5′是L-构型的，且A3′是D-构型的。
(37)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Arg，Lys，Tyr，Trp和Leu，其中Arg，Lys，Tyr，Trp或Leu可以是其衍生物。
(38)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Arg，Glu，Lys，Trp和Leu，其中Arg，Glu，Lys，Trp或Leu可以是其衍生物。
(39)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Gly，Arg，Phe，Ala和Trp，其中Gly，Arg，Phe，Ala或Trp可以是其衍生物。
(40)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Ala，Arg，Phe，Ala和Trp，其中Ala，Arg，Phe，Ala或Trp可以是其衍生物。
(41)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Gly，Arg，Phe，Ala和Phe，其中Gly，Arg，Phe，Ala或Phe可以是其衍生物。
(42)根据上述(29)的环五肽或其盐，它包含Arg，Phe，Phe，Trp和Ala，其中Arg，Phe，Phe，Trp或Ala可以是其衍生物。
(43)根据上述(29)的环五肽或其盐，它是环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)，环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)或环(-Phg-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
(44)一种在需拮抗LH-RH的哺乳动物中拮抗LH-RH的方法，包括给患因LH-RH起源的疾病的哺乳动物服用有效量的式(I)环五肽或其盐：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
(45)式(I)的环五肽或其盐在制备LH-RH受体拮抗剂组合物中的用途：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
(46)式(I)的环五肽或其盐在制备预防或治疗性激素依赖性疾病的药物中的用途：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。[实现本发明的最佳方式]
具体地说，本发明涉及含有式(I)环五肽或其盐的LH-RH受体拮抗剂：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (1)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
A1、A2、A3、A4和A5独立地代表-NH-CHX-CO-的α-氨基酸残基(其中X优选表示-(CH2)m-R，其中m表示0-10的整数，且R表示氢原子、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的巯基或有机残基)或者-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH-R′(其中n表示1-10的整数，且R′表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基)。
关于R和R′，取代的羟基R包括(1)酰氧基，如C1-6链烷羰氧基(例如甲酰氧基、乙酸基或丙酸基)，C4-9脂族环羰氧基(例如环戊烷羰氧基或环己烷羰氧基)，C7-15芳基羰氧基(例如苯甲酰氧基和4-甲基苯甲酰氧基)或C8-18芳烷基羰氧基(例如苯基乙酰氧基、2-苯基丙酰氧基、3-苯基丙酰氧基或二苯基乙酰氧基)，芳香杂环-烷基羰氧基(例如吲哚-2-基乙酰氧基或吲哚-3-基乙酰氧基)；(2)C1-6烷氧基(例如甲基醚、乙基醚、正丙基醚或叔丁基醚)；(3)C3-8环烷氧基(例如环戊氧基或环己氧基)；(4)C6-14芳氧基(例如苯氧基或4-甲基苯氧基)；和(5)C7-15芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基或二苯基甲氧基)。
取代的氨基R可以是任何单取代的氨基和二取代的氨基。
取代的氨基包括单或二C1-6烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基或N-乙基-N-叔丁氨基)，C3-8环烷氨基(例如N-环戊氨基或N-环己氨基)，C6-14芳氨基(例如N-苯氨基或N-(4-甲苯基)氨基，N-1-萘氨基、N-2-萘氨基)，C7-15芳烷氨基(例如N-苄氨基、N-苯乙氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-甲基苄基)氨基、N-(3-甲基苄基)氨基、N-(4-甲基苄基)氨基、N-(2-甲氧苄基)氨基、N-(3-甲氧苄基)氨基或N-(4-甲氧苄基)氨基)，N-C1-6烷基-N-C6-14芳氨基(例如N-甲基-N-苯氨基)，芳香杂环-C1-6烷氨基(例如2-呋喃甲氨基、3-呋喃甲氨基、2-噻吩甲氨基、3-噻吩甲氨基、吲哚-2-基甲氨基或吲哚-3-基甲氨基)，-NHSO2Y，其中Y是任意取代的芳香基团，和酰氨基NH-CO-(CH2)n5-R15，其中n5是0-10的整数，R15是任意取代的芳基、烷基或任意取代的杂环基团。
上述芳香基团Y优选是芳香烃基。芳香烃基优选含6-14个碳原子并优选包括苯基和萘基。芳基可任意地被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基或己氧基)，羧基或C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基或己酰基)。
R15表示的任意取代的芳基中的芳基含6-14个碳原子并优选包括苯基和萘基。芳基可以任意地被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基或C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基)。
R15表示的烷基是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、(1-甲基)丙基、叔丁基、正戊基、(2-甲基)丁基、(3-甲基)丁基、新戊基、正己基、(2，2-二甲基)丁基或(3，3-二甲基)丁基。
R15表示的任意取代的杂环基中的杂环基优选是含1-4个杂原子如氧、硫和/或氮的五元或六元杂环基(例如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、或三唑烷基)，或这些基团的任一个与其它环如苯环等稠合的稠合杂环基(如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基)。杂环基在碳和/或氮原子上可任意地有1-3个取代基。碳原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，卤原子(如氟、氯、溴或碘)，羟基，羧基，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)，C1-6链烷酰基(如甲酰基或乙酰基)。氮原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基等)，羟基-C1-6烷基(如羟甲基或2-羟乙基)。
取代的巯基R包括(1)酰硫基如C1-6链烷酰硫基(例如甲酰硫基、乙酰硫基或丙酰硫基)，C4-9脂环羰硫基(例如环戊烷羰硫基或环己烷羰硫基)，C7-15芳基羰硫基(例如苯甲酰硫基或4-甲基苯甲酰硫基)和C8-16芳烷羰硫基(例如苯乙酰硫基、2-苯丙酰硫基、3-苯丙酰硫基或二苯基乙酰硫基)；(2)C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基或叔丁硫基)；(3)C3-8环烷硫基(例如环戊硫基或环己硫基)；(4)C6-12芳硫基(例如苯硫基或4-甲基苯硫基)；和(5)C7-15芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基或二苯基甲硫基)。
有机残基R可以是分子中含碳原子的取代基并且在碳原子上有化学键。特别优选的是任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂环基，酰基或者酯化或酰胺化的羧基。
任意取代的烷基R中的烷基优选是C1-6烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、(1-甲基)丙基、叔丁基、正戊基、(2-甲基)丁基、(3-甲基)丁基、新戊基、正己基、(2，2-二甲基)丁基和(3，3-二甲基)丁基。烷基的取代基包括羟基，氨基，羧基，C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)和卤原子(如氟、氯或溴)。
任意取代的芳基R中的芳基含6-14个碳原子并且优选是苯基和萘基。芳基可任意地被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基，C1-6烷基羰基(如甲酰基、乙酰基)和C1-6烷氧羰基(如乙酰氧基)。
任意取代的杂环基R中的杂环基优选是含1-4个O、S和/或N杂原子的五元或六元杂环基(例如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基或三唑烷基)，或者或这些基团的任一个与其它环如苯环等稠合的稠合杂环基(如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基)。杂环基在碳和/或氮原子上可任意地有1-3个取代基。碳原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，卤原子(如氟、氯、溴或碘)，羟基，羧基，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)，C1-6烷基羰基(如甲酰基、乙酰基)等。氮原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，C1-6烷基羰基(如甲酰基或乙酰基)，羟基-C1-6烷基(如羟甲基或2-羟乙基)。
酰基R包括有机酸衍生的酰基，包括有机羧酸、有机磺酸、有机磷酸衍生的酰基。优选的是C1-13酰基(例如C1-10链烷酰基，(如甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基等)，C3-10链烯酰基(如丙烯酰基、2-丁烯酰基、3-丙烯酰基等)，C3-10炔酰基(如丙炔酰基、2-丁炔酰基或3-丁炔酰基)，C7-13芳酰基(如苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基)或下文提到的由-CO-R5表示的酰基)。
羧基的酰胺化羧基包括氨基甲酰基(-CONH2)，N-C1-6烷基氨基甲酰基(如N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N-(正丙基)氨基甲酰基和N-叔丁基氨基甲酰基)，N-C3-8环烷基氨基甲酰基(如N-环戊基氨基甲酰基和N-环己基氨基甲酰基)，N-C6-12芳基氨基甲酰基(如N-苯基氨基甲酰基和N-(4-甲苯基)氨基甲酰基)，N-C7-15芳烷基氨基甲酰基(如N-苄基氨基甲酰基、N-苯乙基氨基甲酰基、N-(1，2-二苯乙基)氨基甲酰基)，N-(芳香杂环-C1-6烷基)氨基甲酰基(如N[2-(吲哚-2-基)乙基]氨基甲酰基和N-[2-(吲哚-3-基)乙基]氨基甲酰基)，哌啶氨基甲酰基，哌嗪氨基甲酰基，N4-C1-6烷基哌嗪氨基甲酰基(如N4-甲基哌嗪氨基甲酰基和N4-乙基哌嗪氨基甲酰基)，N4-C3-8环烷基哌嗪氨基甲酰基(如N4-环戊基哌嗪氨基甲酰基和N4-环己基哌嗪氨基甲酰基)，N4-(五-七元杂环)哌嗪氨基甲酰基(如N4-吡啶基哌嗪氨基甲酰基、N4-呋喃基哌嗪氨基甲酰基、N4-噻吩基哌嗪氨基甲酰基)，N4-C6-12芳基哌嗪氨基甲酰基(如N4-苯基哌嗪氨基甲酰基和N4-(4-甲苯基)哌嗪氨基甲酰基)，N4-C7-15芳烷基哌嗪氨基甲酰基(如N4-苄基哌嗪氨基甲酰基、N4-苯乙基哌嗪氨基甲酰基、N4-(1，2-二苯乙基)哌嗪氨基甲酰基)，N4-(芳香杂环-C1-6烷基)哌嗪氨基甲酰基(如N4-[2-(吲哚-2-基)乙基]哌嗪氨基甲酰基和N4-[2-(吲哚-3-基)乙基]哌嗪氨基甲酰基)，N4-C1-6脂族酰基哌嗪氨基甲酰基(如N4-乙酰基哌嗪氨基甲酰基和N4-丙酰基哌嗪氨基甲酰基)，N4-C4-9脂环酰基哌嗪氨基甲酰基(如N4-环戊酰基哌嗪氨基甲酰基和N4-环己酰哌嗪氨基甲酰基)，N4-C7-15芳酰基哌嗪氨基甲酰基(如N4-苯甲酰基哌嗪氨基甲酰基和N4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪氨基甲酰基)，N4-C8-16芳烷酰基哌嗪氨基甲酰基(如N4-苯乙酰基哌嗪氨基甲酰基、N4-(2-苯基丙酰)哌嗪氨基甲酰基、N4-(3-苯基丙酰)哌嗪氨基甲酰基、N4-二苯基乙酰基哌嗪氨基甲酰基，N4-(1-萘乙酰基)哌嗪氨基甲酰基和N4-(2-萘乙酰基)哌嗪氨基甲酰基)，N4-(芳香杂环-羰基)哌嗪氨基甲酰基(如N4-(吲哚-2-基羰基)哌嗪氨基甲酰基和N4-(吲哚-3-基羰基)哌嗪氨基甲酰基)，和N4-(芳香杂环-烷基羰基)哌嗪氨基甲酰基(如N4-(吲哚-2-基乙酰基)哌嗪氨基甲酰基和N4-(吲哚-3-基乙酰基)哌嗪氨基甲酰基)。
酯化的羧基是C1-6烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基)，C3-8环烷氧羰基(如环戊氧羰基或环己氧羰基)，和C7-15芳烷氧羰基(如苄氧羰基、苯乙氧羰基、1-苯基乙氧羰基或二苯基甲氧羰基)。
上述酰胺化羧基形式还包括与α-氨基酸形成的酰氨基和与寡肽(如二肽、三肽和四肽)形成的酰氨基。
任意取代的苯磺酰基R′的取代基可在苯环的任何适宜位置上。取代基包括例如卤原子(如氟、氯或溴)，被1-3个卤原子(如氟、氯或溴)任意取代的C1-8烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或新戊基)，被1-3个卤原子(如氟、氯或溴)任意取代的C1-8烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基)，被1-3个卤原子(如氟、氯、溴)任意取代的含1-8个碳原子的任意卤代的烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基或新戊硫基)，C1-6酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)和羟基。特别优选的是C1-8烷基或C1-8烷氧基。苯磺酰基可以被上述定义的1-5个取代基取代。当该基团被两个或两个以上的取代基取代时，这些取代基可以是相同的或不同的。
任意取代的苯磺酰基的优选实例包括甲苯磺酰基，对甲氧苯磺酰基，五甲基苯磺酰基和4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基。
式(I)中A1代表的α-氨基酸残基优选由-NH-CHX1-CO-表示。
在此，X1优选是(1)-(CH2)m 1-R1，其中m1表示0-10的整数，且R1表示氢原子、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 1-NH-C(＝NH)-NH-R2，其中n1表示1-5的整数，且R2表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。m1是0-10的整数，优选是0-5的整数。n1是1-5的整数，优选是3。
R1表示的任意取代的氨基中的取代氨基含义与取代的氨基R中的定义相同。取代的氨基优选是单或二-C1-6烷氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、(1-甲基)丙氨基、叔丁氨基、N-乙基-N-叔丁氨基、正戊氨基、(2-甲基)丁氨基、(3-甲基)丁氨基、新戊氨基、正己氨基、(2，2-二甲基)丁氨基或(3，3-二甲基)丁氨基。在上述任意取代的氨基中，特别优选的是氨基和异丙氨基。
R1表示的任意取代的烷基含义与任意取代的烷基R中的定义相同。特别优选的是异丙基。
R1表示的任意取代的芳基中的芳基含义与芳基R中的定义相同。芳基R1的取代基优选是卤原子或羟基。优选的取代芳基的实例包括苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-羟苯基，4-甲氧苯基，4-甲苯基，1-萘基和2-萘基等。优选的是苯基，4-氟苯基，4-氯苯基和4-羟苯基。
R1表示的任意取代的杂环基含义与任意取代的杂环基R中的定义相同。特别优选的是噻吩基。
R2的含义与R′中定义的相同。R2特别优选是氢原子或对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
A1优选是α-氨基酸残基，选自Phe，Gly，Ala，Arg，Lys，Tyr，Leu或它们的衍生物。更具体地说，A1优选是α-氨基酸残基，选自Phe，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Phg，Ala，Thg(2)，Arg，Lys，Tyr，Leu，Arg(Tos)，Lys(异丙基)。
式(I)中A2表示的氨基酸残基优选以-NH-CHX2-CO-表示。
在此，X2优选是(1)-(CH2)m 2-R3，其中m2表示0-10的整数，且R3表示任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基(-CO-R5)，或者(2)-(CH2)n 2-NH-C(＝NH)-NH-R4，其中n2表示1-5的整数；且R4表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。m2是0-10的整数，优选是0-5的整数。n2是1-5的整数，优选是3。
R3表示的任意取代的氨基中的取代氨基可以是单取代的氨基和二取代的氨基。取代的氨基包括单或二-C1-6烷氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基和叔丁氨基、N-乙基-N-叔丁氨基)，C3-8环烷氨基(如N-环戊氨基或N-环己氨基)，C6-14芳氨基(如N-苯氨基或N-(4-甲苯基)氨基、N-1-萘氨基、N-2-萘氨基)，C7-20芳烷氨基(如N-苄氨基、N-苯乙氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-甲苄基)氨基、N-(3-甲苄基)氨基、N-(4-甲苄基)氨基、N-(2-甲氧苄基)氨基、N-(3-甲氧苄基)氨基、N-(4-甲氧苄基)氨基)，N-C16烷基-N-C6-14芳氨基(如N-甲基-N-苯氨基)，芳香杂环-C1-6烷氨基(如2-呋喃甲氨基、3-呋喃甲氨基、2-噻吩甲氨基、3-噻吩甲氨基、吲哚-2-基甲氨基和吲哚-3-基甲氨基)，-NH-CO-(CH2)n3-R7的酰氨基或-NHSO2Y1，其中Y1是任意取代的芳基。优选是-NH-CO(CH2)n3-R7或-NHSO2Y1。
n3代表0或者1或更高的整数，优选0或者1-10的整数，更优选0或者1-7的整数。
R7优选是任意取代的芳基或烷基。
R7表示的任意取代的芳基中的芳基优选是芳香烃基。芳香烃基含6-14个碳原子，优选是苯基或萘基。芳基可以任意被1-3个取代基取代。取代基包括卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基或C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基)。任意取代的芳基的实例包括苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，  4-溴苯基，4-羟苯基，4-甲氧苯基，4-甲苯基，1-萘基和2-萘基等。特别优选的是苯基和萘基，如1-萘基和2-萘基。
R7表示的烷基是C1-6烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、(1-甲基)丙基、叔丁基、(2-甲基)丁基、(3-甲基)丁基、新戊基、(2，2-二甲基)丁基或(3，3-二甲基)丁基。优选的是甲基。
Y1优选是芳香烃基。芳香烃基优选含6-14个碳原子，优选包括苯基和萘基。芳基可以被1-3个取代基任意地取代。这些取代基是例如卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基)和C1-6烷氧羰基(如乙氧羰基)。任意取代的芳基Y1的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基和2-萘基。特别优选的是萘基，如1-萘基和2-萘基。
R3表示的任意取代的杂环基含义与任意取代的杂环基R的定义相同。优选的是吲哚基，尤其是吲哚-3-基。
R3表示的酰基(-CO-R5)中的R5优选是任意取代的杂环基，或任意取代的氨基。任意取代的杂环基R5优选是含1-4个O、S和/或N的杂原子的五元或六元杂环基(如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基或三唑烷基)，或者这些基团的任一个与其它环如苯环等稠合的稠合杂环基(如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基)。尤其优选的是哌嗪基。这些杂环基可任意地含有1-3个取代基，它们优选是任意取代的芳基、任意取代的C7-15芳烷基和任意取代的杂环基。任意取代的芳基中的芳基含6-14个碳原子并优选包括苯基和萘基。作为杂环基R5的取代基的芳基可任意地被1-3个取代基取代。这些取代基是例如卤原子(如氟、氯或溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基，C1-6烷氧羰基(如甲酰基、乙酰基)。任意取代的芳基的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、1-萘基和2-萘基等。优选的是苯基、2-甲氧苯基和4-甲氧苯基。
作为杂环基R5取代基的任意取代的C7-15芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、4-氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲氧苄基、二苯基甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基。优选的是苄基。
作为杂环基R5的取代基的任意取代的杂环基中的杂环基包括含1-4个O、S和/或N的杂原子的五元或六元杂环基(如吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基或三唑烷基)，或者这些基团的任一个与其它环如苯环等稠合的稠合杂环基(如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基)。优选的是吡啶基。这些杂环基可任意地在碳原子和/或氮原子上有1-3个取代基。碳原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，卤原子(如氟、氯、溴或碘)，羟基，羧基，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基)等。氮原子上的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基等)，羟基-C1-6烷基(如羟甲基或2-羟乙基)。
R5表示的取代的氨基可以是任何单取代的氨基和二取代的氨基。
取代的氨基包括单或二C1-6烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、叔丁氨基或N-乙基-N-叔丁氨基)，C3-8环烷氨基(例如N-环戊氨基或N-环己氨基)，C6-14芳氨基(例如N-苯氨基、N-(4-甲苯基)氨基，N-1-萘氨基、N-2-萘氨基)，C7-20芳烷氨基(例如N-苄氨基、N-苯乙氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-甲基苄基)氨基、N-(3-甲基苄基)氨基、N-(4-甲基苄基)氨基、N-(2-甲氧苄基)氨基、N-(3-甲氧苄基)氨基或N-(4-甲氧苄基)氨基，二苯基甲氨基、三苯基甲氨基、1-萘甲氨基或2-萘甲氨基)，N-C1-6烷基-N-C6-14芳氨基(例如N-甲基-N-苯氨基)，芳香杂环-C1-6烷氨基(例如2-呋喃甲氨基、3-呋喃甲氨基、2-噻吩甲氨基、3-噻吩甲氨基、吲哚-2-基甲氨基或吲哚-3-基甲氨基)。优选的是单取代的氨基-NHR6。
R6优选是C6-14芳基(如苯基、萘基)或C7-20芳烷基(如苄基、苯乙基、4-氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基)。
R4的含义与R′的相同。R4优选是氢原子，对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)或4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基。
A2优选是α-氨基酸残基，选自Arg，Lys，Trp，GLu或它们的衍生物。具体地说，A2优选是α-氨基酸残基，选自Arg，Arg(Mtr)，Arg(Tos)，Lys，Lys(SO2Nap(1))，Lys(SO2Nap(2))，Lys(COPh)，Lys(COCH2Ph)，Trp，Glu，Glu(NH-CH2CH2-Ph)，Glu(NH-CH2-Ph)，Glu(NH-CH-Ph2)，Glu(NH-CH2-Nap(1))，GLu(Php)，GLu(Bzlp)，GLu((2)-Pyp)，GLu(2-MeOPhp)，GLu(4-MeOPhp)，Lys(CO-(CH2)3-Ph)，Lys(CO-(CH2)5-Ph)和Lys(Ac)。
式(I)中A3表示的α-氨基酸残基优选以-NH-CHX3-CO-表示。
在此，X3优选是-(CH2)m 3-R8基，其中m5是0-10的整数并且优选是0-5的整数。
R8优选是任意取代的芳基、任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基。
R8表示的任意取代的芳基中的芳基含义与芳基R的定义相同。任意取代的芳基包括例如苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基或2-萘基。尤其优选是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。
R8表示的任意取代的氨基中的取代氨基包括单或二C1-6烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、N-叔丁氨基或N-乙基-N-叔丁氨基)，C3-8环烷氨基(例如N-环戊氨基或N-环己氨基)，C6-14芳氨基(例如N-苯氨基或N-(4-甲苯基)氨基，N-1-萘氨基、N-2-萘氨基)，C7-15芳烷氨基(例如N-苄氨基、N-苯乙氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-甲基苄基)氨基、N-(3-甲基苄基)氨基、N-(4-甲基苄基)氨基、N-(2-甲氧苄基)氨基、N-(3-甲氧苄基)氨基或N-(4-甲氧苄基)氨基)，芳香杂环-C1-6烷氨基(例如2-呋喃甲氨基、3-呋喃甲氨基、2-噻吩甲氨基、3-噻吩甲氨基、吲哚-2-基甲氨基或吲哚-3-基甲氨基)，酰氨基-NH-CO-R10和-NHSO2Y2，其中Y2是任意取代的芳基。优选是酰氨基-NH-CO-R10或-NHSO2Y2。
R10优选是任意取代的芳基或烷基，尤其优选是任意取代的芳基。
R10表示的任意取代的芳基，优选是芳香烃基。芳香烃基含6-15个碳原子并优选是苯基或萘基。芳基可任意地被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯、溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基或己氧基)，羧基C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基或己酰基)。任意取代的芳基的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基和2-萘基。尤其优选是苯基和萘基，如1-萘基或2-萘基。
R10表示的烷基是C1-6烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、(1-甲基)丙基、叔丁基、正戊基、(2-甲基)丁基、(3-甲基)丁基、新戊基、正己基、(2，2-二甲基)丁基或(3，3-二甲基)丁基。
Y2优选是任意取代的芳基。芳基含有6-14个碳原子并优选是苯基或萘基。芳基可以任意被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯、溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基)，羧基，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基)。任意取代的芳基实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基或2-萘基。尤其优选是萘基，如1-萘基或2-萘基。
R8表示的任意取代的杂环基中的杂环基含义与任意取代的杂环基R的定义相同。优选的是吲哚基，尤其优选是吲哚-3-基。
R8表示的酰基含义与酰基R的定义相同。优选是N-单取代的氨基甲酰基(-CO-NHR9)。
R9优选是C1-6烷基(如甲基、乙基、叔丁基)或C7-20芳烷基(如苄基、苯乙基、4-氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基、二苯甲基、三苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基)。尤其优选是苄基。
A3优选是α-氨基酸残基，选自Phe，Ala，Tyr，Lys，Asp，Trp或它们的衍生物。更具体地说，A3优选是α-氨基酸残基，选自选自Phe，Nal，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Tyr，Lys(CO-Ph)，Lys(CO-Nap(1))，Asp(NH-CH2-Ph)，Trp和Lys(SO2Nap(1))。
式(I)中A4代表的α-氨基酸残基优选以式-NH-CHX4-CO-表示。
在此，X4优选是(1)-(CH2)m 4-R11其中m4表示0-10的整数，且R11表示氢原子、羟基、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 4-NH-C(＝NH)-NH-R12，其中n4表示1-5的整数，且R12表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。m4是0-10的整数，优选是0-5的整数。n4是1-5的整数，优选是3。
R11表示的任意取代的氨基中的取代氨基含义与取代氨基R的定义相同。取代氨基优选是-Nh-CO-R13表示的酰氨基。
R13优选是C1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)，任意取代的C6-14芳基(如苯基、萘基)，任意取代的杂环基。
上述的R13芳基可任意地被1-3个取代基取代。取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)，卤原子(如氟、氯、溴或碘)，羟基，羧基，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)，C1-6链烷酰基(如甲酰基或乙酰基)。
R13表示的任意取代的杂环基含义与任意取代的杂环基R15的定义相同。优选是吡啶基。
R11表示的任意取代的烷基与任意取代的烷基R的定义相同。优选是异丙基。
R11表示的任意取代的芳基中的芳基与任意取代的芳基R的定义相同。任意取代的芳基R11的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基或2-萘基。其中，优选苯基和4-羟基苯基。
R11表示的任意取代的杂环基中的杂环基与任意取代的杂环基R的定义相同。优选吲哚基，尤其优选吲哚-3-基。
R12与R′的定义相同。R12优选是氢原子或对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)。
A4优选是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys，Tyr或它们的衍生物。更具体地说，A4优选是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys(NiC)，Tyr。
式(I)中A2表示的α-氨基酸残基优选以-NH-CHX5-CO-表示。
在此，X5优选是-(CH2)m 5-R14基，其中m5表示0-10的整数，并优选是0-5的整数。
R14优选是任意取代的芳基，任意取代的杂环基，任意取代的烷基或任意取代的氨基。
任意取代的芳基R14的芳基与芳基R的定义相同。任意取代的芳基的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基或2-萘基。尤其优选苯基。
R14表示的任意取代的杂环基的杂环基与任意取代的杂环基R的定义相同。优选的是吲哚基，尤其优选是吲哚-3-基。
R14表示的任意取代的烷基与任意取代的烷基R的定义相同。优选是异丙基。
取代的氨基R14与取代的氨基R的定义相同。
R14表示的任意取代的氨基优选是-NHSO2Y3，其中Y3是任意取代的芳基。芳基Y3优选是芳香烃基。芳香烃基含6-14个碳原子并优选包括苯基和萘基。芳基可被1-3个取代基取代。取代基是例如卤原子(如氟、氯、溴)，羟基，C1-6烷基(如甲基、乙基)，C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基或己氧基)，羧基，C1-6烷羰基(如甲酰基、乙酰基或己酰基)。任意取代的芳基的实例包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-甲氧苯基、4-甲苯基、1-萘基和2-萘基等。尤其优选是萘基，如1-萘基或2-萘基。
A5优选是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu，Lys或它们的衍生物。具体地说，A5优选是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu，Lys(SO2Nap(1))。
式(I)的环五肽中的所有α-氨基酸残基是L-构型或D-构型的。
由其生理活性的观点考虑，优选A1、A3和A5是L-构型的，A4是D-构型的；或者优选A1、A3和A5是D-构型的，A4是L-构型的。
为表现LH-RH受体拮抗剂活性，本发明的环五肽优选含有Arg或其衍生物。
在式(I)表示的环五肽中，式(II)的环五肽或其盐：
环(-A1′-A2′-A3′-A4′-A5′-)    (II)是一种新化合物，其中A1′代表Arg或其衍生物，且A2′、A3′、A4′和A5′独立地代表除Gly、Pro和酸性氨基酸以外的氨基酸残基或它们的盐。
环五肽优选至少含有(1)Arg，Lys，Trp和Leu，其中Arg，Lys，Trp或Leu可以是它们的衍生物，或者(2)Arg，Phe和Ala，其中Arg，Phe或Ala可以是它们的衍生物。
在此，A1′、A2′、A3′、A4′和A5′独立地是L-构型或D-构型的。在一实施方案中，A1′和A3′优选代表L-构型的且A2′和A4′代表D-构型的。在另一实施方案中，A2′、A4′和A5′优选代表L-构型的，A3′代表D-构型的。
Arg衍生物优选包括在Arg的胍基上有保护基的Arg。
保护基包括例如硝基、甲苯磺酰基(TOS)、对甲氧苯磺酰基、均三甲苯磺酰基、五甲基苯磺酰基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、苄氧羰基、异冰片基氧羰基或金刚烷氧羰基。
在上述基团中，保护基优选硝基、甲苯磺酰基、对甲氧苯磺酰基、均三甲苯磺酰基、五甲基苯磺酰基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基，尤其优选甲苯磺酰基(TOS)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)。
胍基可以以酸(如苯磺酸、甲苯磺酸、盐酸和硫酸)的盐形式被保护。
酸性氨基酸是例如带酸性基团如羧基、磺酰基或四唑基为侧链的氨基酸。这类氨基酸的实例包括谷氨酸、天冬氨酸、磺基丙氨酸、homocysteicacid、β-(5-四唑基)丙氨酸和2-氨基-4-(5-四唑基)丁酸。
环五肽或其盐不包含任何酸性氨基酸残基。但如果是丧失了酸性的氨基酸，则仍可包括于本发明的环五肽中。例如Glu或Asp是含酸性(羧基)基团的氨基酸残基，而酸性基团被取代的Glu(NH-CH2-Ph)、Asp(NH-CH2-Ph)等是非酸性的。因此也可包括这些氨基酸残基。
A2′-A3′、A3′-A4′和A4′-A5′的任一个优选是Trp-Leu或Ala-Trp。
环五肽或其盐包括例如包含Arg，Glu，Lys，Trp和Leu或者它们的衍生物的环五肽，包含Gly，Arg，Phe，Ala和Trp或者它们的衍生物的环五肽，包含Ala，Arg，Phe，Ala和Trp或者它们的衍生物的环五肽，包含Gly，Arg，Phe，Ala和Phe或者它们的衍生物的环五肽或者包含Arg，Phe，Phe，Trp和Ala或者它们的衍生物的环五肽。
Arg衍生物优选是Arg(Mtr)，Arg(Tos)。Lys衍生物优选是Lys(异丙基)，Lys(SO2Nap((1))，Lys(SO2Nap(2))，Lys(COPh)，Lys(COCH2Ph)，Lys(CO-(CH2)3-Ph)，Lys(CO-(CH2)5-Ph)，Lys(Ac)，Lys(CO-Nap(1))，Lys(Nic)。Glu衍生物优选是Glu(NH-CH2CH2-Ph)，GLu(NH-CH2-Ph)，Glu(NH-CH-Ph2)，Glu(NH-CH2-Nap(1))，Glu(Php)，Glu(Bzlp)，GLu((2)-PYP)，GLu(2-MeOPhp)，6Lu(4-MeOPhp)。Gly衍生物优选是Phg，Thg。Phe衍生物优选是(p-Cl)Phe，(p-F)Phe。Ala衍生物优选是Nal。
例如环五肽包括实施例中描述的环五肽。
优选的是环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)，环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)，环(-Phg-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)或它们的盐。
本发明的环五肽(I)的盐(或可药用盐)包括例如其金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等)，其与碱或碱性化合物成的盐(如铵盐、精氨酸盐等)，其无机酸加成盐(如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，其有机酸加成盐(如乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、草酸盐等)等。
本文涉及的以IUPAC-IUB生物化学命名委员会定义的氨基酸和肽的缩写是本领域中常用的那些。缩写实例如下。
Ala：         丙氨酸
Leu：         亮氨酸
Trp：         色氨酸
Tyr：         酪氨酸
Phc：         苯丙氨酸
Glu：         谷氨酸
Asp：         天冬氨酸
Phg：         苯基甘氨酸
(p-Cl)Phe：   对氯苯丙氨酸
(p-F)Phe：    对氟苯丙氨酸
Thi：         2-噻吩基丙氨酸
Lys：         赖氨酸
Arg：         精氨酸
Nal：         2-萘基丙氨酸
Thg：         噻吩基甘氨酸
Thg(2)：      2-噻吩基甘氨酸
Arg(Tos)：    Ng-对甲苯磺酰基精氨酸
Arg(Mtr)：    Ng-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)精氨酸
Lys(异丙基)： Nε-异丙基赖氨酸
Lys(SONap(1))： Nε-(1-萘磺酰基)赖氨酸
Lys(SONap(2))： Nε-(2-萘磺酰基)赖氨酸
Lys(COPh)：     Nε-苯甲酰赖氨酸
Lys(COCH2ph)： Nε-苯乙酰赖氨酸
Lys(CO-(CH2)3-Ph)：Nε-(4-苯基)丁酰赖氨酸Iys(CO-(CH2)5-Ph)：Nε-(6-苯基)己酰赖氨酸Lys(Ac)：       Nε-乙酰赖氨酸Lys(CO-Nap(1))：Nε-(1-萘甲酰基)赖氨酸Lys(Nic)：   Nε-尼克酰赖氨酸Glu(NH-CH2CH2-Ph)：N-γ-谷氨酰苯乙胺Glu(NH-CH2-Ph)：   N-γ-谷氨酰苄胺Glu(NH-CH2-Ph2)： (N-γ-谷氨酰)二苯基甲胺Glu(NH-CH2-Nap(1))：(N-γ-谷氨酰)-1-萘甲胺Glu(Php)：      1-γ-谷氨酰-4-苯基哌嗪Glu(Bzlp)：  1-γ-谷氨酰-4-苄基哌嗪Glu((2)-Pyp)：  1-γ-谷氨酰-4-(2-吡啶基)哌嗪Glu(2-MeOPhp)： 1-γ-谷氨酰-4-(2-甲氧苯基)哌嗪Glu(4-MeOPhp)： 1-γ-谷氨酰-4-(4-甲氧苯基)哌嗪Asp(NH-CH2-Ph)： N-β-天冬氨酰苄胺本发明涉及的取代基、保护基和试剂采用下述缩写。DMF：         N，N-二甲基甲酰胺AcOEt：       乙酸乙酯Boc：         叔丁氧羰基Bzl：         苄基OPac：        苯乙酰酯HONB：        N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺ONB：         HONB酯HOBt：        1-羟基苯并三唑DCC：         N，N′-二环己基碳化二亚胺DCU：         N，N′-二环己基脲DCHA：        N，N′-二环己基胺CHA：         环己胺WSCD：        1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺Tos：         甲苯磺酰基TosOH：       对甲苯磺酸
Ph：          苯基
Php：         苯基哌嗪
Bzlp：           苄基哌嗪
(2)-Pyp：        2-吡啶基哌嗪
MeOPhp：      甲氧苯基哌嗪
Nap(1)：      1-萘
Nap(2)：      2-萘
Nic：         尼克酰基
Br-Z：           2-溴苄氧羰基
Cl-Z：           2-氯苄氧羰基
DIEA：        二异丙基乙胺
TFA：         三氟乙酸
Fmoc：            9-芴基甲氧羰基
Mtr：         4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基
DCM：       二氯甲烷
HBTU：        六氟磷酸2-苯并三唑基-1，1，3，3-四甲基铵盐
PyBop：       六氟磷酸苯并三唑氧基-三吡咯烷子基鏻盐
Pyr：         吡啶
Ac：          乙酰基
Wang树脂：    4-(羟甲基)苯氧甲基树脂
本发明的式(I)环五肽或其盐可采用制备肽的常规方法来生产。即，式(I)化合物可通过液相合成法或通过固相合成法生产，但在某些情况下，液相合成法是优选的。生产肽的方法可按照已知方法进行，例如Bodansky，M.&Ondetti，M.A.，肽合成，Interscience，New Youk，1996；Finn，F.M.&Hofman，K.，蛋白质，第2卷(由Henrath，H.&Hill，R.L.编辑)，Academic Press Inc.，New York，1976；Izumiya，N.等，肽合成的基础与实验，Maruzen，1985；Yajima，H.，Sakakibara，S.等，生物化学实验，Lecture 1(由日本生物化学会编辑)，Tokyo Kagaku Dojin，1977；Kimura，T.等，生物化学实验(续)，Lecture 2(由日本生物化学会编辑)，TokyoKagaku Dojin，1987；Steward，J.M.&Young，J.D.，固相肽合成，PierceChemical Co.，Illinois，1984等。例如提及的有叠氮化物法、氯化物法、酸酐法、混合酸酐法、DCC法、活化酯法、使用Woodward试剂K法、羰基二咪唑法、氧化还原法、DCC/HONB法、使用BOP试剂法等。作为可生产式(I)环五肽或其盐的实例是通过肽合成领域已知的常规方法，将带活泼羧基的原料化合物与另一种带活泼氨基的原料化合物缩合得到线性四肽，前一原料对应于将氨基酸在任意需要的位置划分所得的两个片断中的一个，后一原料对应于另一个片断；然后采用已知的缩合方法闭环和缩合所得的中间体。如果如此生产的缩合物是带保护基的，则保护基可用已知的方法脱去，得到目的肽。具体地说，在固相肽合成法中，其中在反应中不参与反应的功能基被保护的氨基酸通过氨基酸的羧基与不溶性载体如Pam树脂等连接，然后脱去氨基保护基，之后将如此固定的氨基酸与另一种氨基酸缩合，后者的氨基酸中不参与反应的功能基是被保护的。重复该方法，直至获得所需的、保护的肽。然后，将如此合成的肽中的保护基用常规方法脱去，例如采用氟化氢处理、用三氟甲磺酸处理、用三氟乙酸处理等，同时断裂肽与不溶性载体间的键，分离出目的肽。
上述的第一种和第二种原料化合物一般是氨基酸和/或肽片断。通过将两种原料彼此键合，形成所需的(I)的环五肽或其盐。这些原料通常是线性或支链的。“活泼羧基”是指羧基本身或被活化的羧基。“活泼氨基”是指氨基本身或被活化的氨基。通常，参与上述缩合反应的两种功能基中的一个是活泼的。另一个不参与反应的羧基或氨基应在反应之前加以保护。
可适当选择已知基团和已知方法保护原料和化合物保护基中不参与反应的功能基，脱去保护基及活化化合物中参与反应的功能基。
用作原料化合物中氨基保护基的实例可例举苄氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、异冰片基氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、金刚烷氧羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯亚磺酰基、二苯基硫膦基和9-芴基甲氧羰基等。作为原料化合物中羧基保护基的实例可例举烷基酯(如甲、乙、丙、丁、叔丁、环戊、环己、环庚、环辛和2-金刚烷基酯等)，苄基酯，4-硝基苄基酯，4-甲氧基苄基酯，4-氯苄基酯，二苯甲基酯，苯甲酰甲基酯，苄氧羰基肼，叔丁氧羰基肼、三苯甲基肼。
半胱氨酸的硫醇保护基包括例如4-甲氧苄基，4-甲基苄基，苄基，叔丁基，金刚烷基，三苯甲基，乙酰氨甲基，甲酯基亚磺酰基，3-硝基-2-吡啶亚磺酰基，三甲基乙酰氨甲基等。
丝氨酸的羟基可通过酯化或醚化保护。适于酯化的基团包括低级链烷酰基如乙酰基等，芳酰基如苯甲酰基等，由碳酸衍生的基团如苄氧羰基、乙氧羰基等。适于醚化的基团包括例如苄基，四氢吡喃基，叔丁基等。但丝氨酸中的羟基也并不总是需要加以保护。
酪氨酸中的酚羟基的保护基包括例如苄基、2，6-二氯苄基、2-硝基苄基、2-溴苄氧羰基、叔丁基等。但酚羟基也并不总是需要加以保护。
甲硫氨酸可以其亚砜形式加以保护。
组氨酸咪唑部分的保护基包括例如对甲苯磺酰基，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基，2，4-二硝基苯基，苄氧甲基，叔丁氧甲基，叔丁氧羰基，三苯甲基，9-芴基甲氧羰基等。当然，咪唑部分也不总是需要保护的。
色氨酸的吲哚部分的保护基包括例如甲酰基，2，4，6-三甲基苯磺酰基，2，4，6，-三甲氧基苯磺酰基，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，二苯基硫膦基等。当然吲哚部分也不总是需要保护的。
其中羧基被保护的原料化合物包括例如相应的酸酐，叠氮化物，活泼酯[例如醇酯(醇是如五氯苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，4-二硝基苯酚、氰基甲醇、对硝基苯酚、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基苯并三唑)]等。其中氨基被保护的原料化合物包括例如相应的磷酸酰胺。
缩合反应可在溶剂的存在下进行。可适宜地选择已知可用于肽缩合反应的那些溶剂作溶剂。例如可使用无水或含水的二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶、氯仿、二噁烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮或它们的适宜混合物。可将反应温度适宜地选定在已知适用于肽键形成的温度范围内。通常，适当地将温度范围选定在约-20℃至约30℃之间。反应时间-般在30分钟至24小时之间。
分子内环化反应可按照常规手段，运用已知方法在待环化肽的任意所需位置进行。例如采用已知方法脱去保护的肽中C末端氨基酸的α-羧基保护基，然后用已知方法活化如此脱保护的基团，此后用已知方法除去肽中N末端氨基酸的α-氨基酸残基，同时肽进行分子内环化。或者，同时脱去被保护肽的C末端氨基酸的末端α-羧基保护基和N末端氨基酸的末端α-氨基酸保护基，之后将如此脱保护的肽用已知方法进行分子内环化。也可以优选在高度稀释的条件下进行分子内环化。
为脱去保护基，例如可将被保护肽在氢气流中在催化剂如Pd黑或钯炭等存在下催化还原；对其用无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或它们的混合物处理，或者用液氨中的钠将其还原。用酸处理进行的脱保护通常在-20℃至40℃间进行。在酸处理中，将阳离子螯合剂如苯甲醚、苯酚、硫代苯甲醚、间甲酚、对甲酚、甲硫醚、1，4-丁烷-二硫醇或1，2-乙烷-二硫醇加到反应体系中是有效的。用作组氨酸的咪唑保护基的2，4-二硝基苯基可用硫代苯酚处理脱去。除了上述的在1，2-乙烷-二硫醇或1，4-丁烷-二硫醇等的存在下用酸处理脱保护外，用作色氨酸的吲哚保护基的甲酰基还可通过用碱，如稀氢氧化钠、稀氨水等处理脱去。
以上述方法生产的环五肽(I)在反应后可采用常规的肽分离和纯化手段收集，例如采用萃取、分配、再沉淀、重结晶、柱色谱、高压液相色谱等手段。
可运用先前已知的方法，获得本发明的环五肽(I)的金属盐(如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等)，其与碱或碱性化合物成的盐(如铵盐、精氨酸盐等)，和其酸加成盐，尤其是其可药用酸加成盐。例如可例举环五肽(I)与无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸)或有机酸(如盐酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、草酸、甲磺酸)等的盐。
如此获得的本发明环五肽(I)或其盐具有极好的LH-RH受体拮抗作用和低毒性。因此这些化合物可安全地用于治疗哺乳动物(如人类、猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)的雄性激素或雌性激素依赖性疾病，和那些由于这些性激素过多引起的疾病，那些由于促性腺激素延迟分泌引起的疾病，因为在这些疾病患者中化合物的LH-RH受体拮抗作用调节了患者血液中的激素浓度。具体地说，本发明的化合物可用于治疗性激素依赖性癌症(如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体肿瘤等)，前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，性早熟，经闭，月经前综合症、多卵巢综合症，粉刺等。此外，本发明的化合物也用于雄性和雌性繁殖(如用作妊娠调节剂、月经周期调节剂等)。再有，本发明的化合物可用作男性和女性避孕药及女性排卵诱发剂。本发明的化合物还可用于饲料工业，用于调节动物动情期、提高肉的质量和促进动物的生长。此外，本发明的化合物可用作鱼的产卵促进剂。本发明的化合物可单独使用，但与甾类或非甾类的抗雄激素药物或抗雌激素药物联合使用也有效。本发明的化合物可用于抑制血中睾丸素浓度的暂时性升高(突发现象)，该升高或许是因服用超强激动剂如亮丙瑞林乙酸盐引起的。
当本发明的化合物用作预防和治疗上述疾病的药物或者用于饲料或海产品工业时，可采用先前已知的方法，将它们经非胃肠道或经口施用。
本发明的化合物与可药用载体或稀释剂混合并通常以固体制剂如片剂、胶囊、颗粒剂或粉末经口给药，或者以静脉、皮下或肌内注射液不经口给药，或者作为栓剂或舌下给药片剂使用。
当本发明的环五肽(I)或其盐用作经非胃肠道给药的LH-RH拮抗剂时，通常它们可作为液体制剂(如注射液)给药。注射液包括静脉注射液，以及皮下注射液、透皮注射液、肌内注射液、静脉滴注液等。这些注射液可采用先前已知的方法制备，例如将具有LH-RH受体拮抗作用的化合物溶解、悬浮或乳化在无菌的水性或油性液体中。注射水溶液包括注射用蒸馏水、生理盐溶液、含葡萄糖和其它渗透压调节剂(如D-山梨醇、D-甘露醇、氯化钠等)的等渗溶液等。它们可与适宜的助溶剂，如醇类(如乙醇)，多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)，非离子表面活性剂(如吐温80(注册商品名)、HCO-50(注册商品名))等结合使用。注射油溶液包括芝麻油、豆油等，它们可与助溶剂如苯甲酸苄基酯、苯甲醇等结合。此外，它们可与缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂、乙酸钠缓冲剂)、疼痛减轻剂(如氯苄烷胺、普鲁卡因盐酸盐等)、稳定剂(如人血清白蛋白、聚乙二醇等)、防腐剂(如苄醇、苯酚)等结合。制备的注射剂通常填充到适宜的安瓿中。制剂的剂量可有所变化，这取决于被医治的对象、靶器官、患者的条件、给药途径等因素。例如对于每公斤患者体重而言，有益的是注射约0.01-100mg，优选约0.01-50mg，更优选约0.01-20mg活性化合物。
对于口服给药，本发明的化合物可作为口服制剂如粉末、片剂、颗粒剂、胶囊等给药。为制备口服制剂，可将化合物与可药用载体化合物混合。载体包括载体(如乳糖、淀粉等)，润滑剂(如硬脂酸镁、滑石等)，粘合剂(如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇等)，崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素钙等)等。如果需要，也可将其它辅剂加到制剂中，例如防腐剂(如苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)，抗氧剂，着色剂，甜味剂等。对每公斤患者体重而言，该制剂的剂量通常为约5mg-1g，优选为约10mg-100mg活性化合物。
另外，本发明的化合物可作为缓释制剂例如在日本专利公开平7-69917中公开的制剂给药。具体地说，本发明的环五肽(I)或其盐可与生物可降解的聚合物(如脂肪酸的聚酯、乙醇酸和乳糖的共聚物等)结合制备缓释制剂。[工业应用]
本发明的LH-RH受体拮抗剂是有效的药物，用于预防和治疗性激素依赖性癌症(如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、垂体肿瘤等)，前列腺肥大，子宫内膜异位，子宫肌瘤，性早熟，经闭综合症，多卵巢综合症，粉刺等；并可有效地作为妊娠调节剂(如避孕剂等)和月经周期调节剂。再有，它们还可用于饲料工业，用于调节动物的动情期，提高肉的质量和调节动物的生长，以及在海产品工业中用作鱼的产卵促进剂。
下文用有关实施例更具体地描述本发明。
在实施例中，除非另有说明，除Gly外的所有氨基酸均是L-构型的。
下列实施例中使用的薄层色谱和HPLC的条件如下：(1)薄层色谱(TLC)：
Merck Kieselgel 60F254
TLC溶剂：氯仿-甲醇(95∶5)
Rf：迁移率(2)HPLC：
柱：R-ODS-5-ST(4.6×150cm，YMC Co.生产)
洗脱剂：
溶液A(0.1％-三氟乙酸水溶液)
溶液B(0.1％-三氟乙酸的乙腈)
洗脱条件：
将柱用溶液A洗脱1分钟，然后用不同比例的溶液A与溶液B的混合物进行35分钟的线性浓度梯度洗脱，溶液A∶溶液B从100∶0-30∶70。
流速：1.0ml/min实施例1：环(-Arg-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成1)Boc-D-Trp-Leu-OBzl的合成
将H-Leu-OBzl·Tos(27.6g)溶于DMF(100ml)中并用冰冷却，往其中加入二异丙基乙胺(13.9ml)和Boc-D-Trp-ONB(由23.4g Boc-D-Trp-OH，15.1g HONB和17.3g DCC制备)，搅拌过夜。过滤除去产生的DCU，所得滤液浓缩，将所得浓缩物溶于AcOEt(500ml)，并往其中加入N，N-二异丙基乙胺(10.0ml)，搅拌10分钟。往所得混合物中加入水(500ml)，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。
产率：35.8g(100％)
FAB-MS(M+H)+：508(理论值：508)2)Boc-D-Trp-Leu-OPac的合成
将Boc-D-Trp-Leu-OBzl(34.3g)溶于甲醇(500ml)，然后在氢气流中在10％Pd-碳催化剂的存在下进行催化还原。过滤除去催化剂，所得滤液浓缩至100ml，往其中滴加Cs2CO3(11.0g)的水溶液(10ml)。蒸馏除去溶剂，残余物溶于DMF(200ml)，并往其中加入苯甲酰甲基溴(13.5g)的DMF(50ml)溶液并搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于AcOEt(300ml)。然后所得溶液用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到油状产物。用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel60，氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：37.6g(76.4％)
Rf：0.46
熔点：111-113℃
FAB-MS(M+H)+：535(理论值：535)3)Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Trp-Leu-OPac(16.1g)溶于10N-HCl/二噁烷(20ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(100ml)，往其中加入二异丙基乙胺(5.94ml)和Boc-Tyr(Br-Z)-ONB(由17.8g Boc-Tyr-(Br-Z)-OH，7.53g HONB和8.67g DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(4.68ml)并搅拌10分钟。将水(300ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，0.5％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀产物。
产率：25.8g(94.4％)
Rf：0.77
熔点：109.5-110.5℃
元素分析：C47H51N4O10Br
计算值：C，61.91；H，5.64；N，6.14
实测值：C，61.53；H，5.70；N，6.174)Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-OH-CHA的合成：
将Boc-D-Lys-OH(2.00g)溶于二噁烷(28ml)-水(14ml)中，往其中滴加1N-NaOH(17.1ml)和1-萘磺酰氯(2.03g)的二噁烷溶液(10ml)并在冰冷却下搅拌。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)中，在冰冷却下往所得溶液中加入1N-HCl使其呈酸性，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐溶液洗(100ml×2)，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩物溶于氯仿，往其中加入环己胺(1.01ml)，蒸除溶剂。将石油醚加到残余物中，得到沉淀形式的目的产物。
产率：3.26g(74.9％)
熔点：93.0-96.0℃
FAB-MS(M+H)+(Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-OH)：436(理论值：436)5)Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。
将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-ONB(由964mg Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-OH-CHA，376mgHONB和433mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.72g(93.2％)
Rf：0.70
熔点：98.0-99.0℃
元素分析：C63H69N6O13BrS·0.25H2O
计算值：C，61.28；H，5.67；N，6.81
实测值：C，61.06；H，5.94；N，7.106)Boc-Arg(Tos)-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Lys(SONap(1))-Tyr(Br-Z)D-Trp-Leu-OPac(1.60g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.26ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由972mg Boc-Arg(Tos)-OH 1/4 H2O 3/4AcOEt，420mg HONB和483mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀产物。
产率：1.35g(67.4％)
Rf：0.67
熔点：115.0-117.0℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2·H2O
计算值：C，58.57；H，5.76；N，8.99
实测值：C，58.20；H，5.70；N，8.747)环(-Arg-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Lcu-OPac(500mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(1.06g)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(l00ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液(200ml)洗，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(117mg)和DCC(135mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.60ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出沉淀。将沉淀溶在少量乙酸中，用水稀释并冻干。产物用YMC-ODS-25-20柱(2cm×25cm，YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，获得目的产物。
产率：33.5mg(30.0％)
氨基酸分析(在110℃下、6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.19(1)；Arg 0.99(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例2：环(-Arg-D-Lys-(COPh)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成1)Bod-Arg(Tos)-OBzl的合成
将Cs2CO3(2.93mg)的水溶液(15ml)滴加到Boc-Arg(Tos)-OH·0.25HO·0.75AcEOt(10g)的甲醇(40ml)溶液中，减压蒸除溶剂。将DMF(60ml)加到残余物中形成溶液，往其中加入苄基氯(3.08g)的DMF(30ml)溶液，然后搅拌过夜。减压蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)。用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐溶液洗，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状目的产物。
产率：8.72g(93.2％)
Rf：0.41
FAB-MS(M+H)+：518(理论值：518)2)Boc-Leu-Arg(Tos)-BOzl的合成
将Boc-Arg(Tos)-BOzl(7.77g)溶于10N-HCl/二噁烷(30ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(10ml)，往其中加入二异丙基乙胺(2.86ml)和Boc-Leu-ONB(由4.50gBoc-Leu-OH·H2O，3.53g HONB和4.06g DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。过滤除去生成的DCU，所得滤液浓缩，所得浓缩物溶于乙酸乙酯(150ml)中，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(2.34ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩。然后由石油醚中沉淀，得到油状目的产物。
产率：8.86g(93.5％)
Rf：0.40
熔点：71.0-73.0℃
元素分析：C31H45N5O7S
计算值：C，58.93；H，7.18；N，11.08
实测值：C，58.54；H，7.14；N，11.033)Boc-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成
将Boc-Leu-Arg(Tos)-OBzl(8.86g)溶于甲醇(500ml)，然后在氢气流中在10％Pd-碳催化剂的存在下进行催化还原。过滤除去催化剂后，所得滤液浓缩至100ml，往其中滴加Cs2CO3(2.28g)的水溶液(15ml)。蒸馏除去溶剂，残余物溶于DMF(30ml)，并往其中加入苯甲酰甲基溴(2.79g)的DMF(10ml)溶液并搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于AcOEt(150ml)。然后所得溶液用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由乙醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：8.95g(97.1％)
Rf：0.39
熔点：78.0-81.0℃
元素分析：C32H45N5O8S
计算值：C，58.25；H，6.87；N，10.61
实测值：C，58.03；H，6.92；N，10.244)Boc-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将Boc-Leu-Arg(Tos)-OPac(8.95g)溶于10N-HCl/二噁烷(100ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(30ml)，往其中加入二异丙基乙胺(3.71ml)和Boc-D-Trp-ONB(由4.69g Boc-D-Trp-OH，3.01g HONB和3.47g DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去形成的DCU，滤液浓缩，将所得浓缩物溶于乙酸乙酯(150ml)并往其中加入N，N-二异丙基乙胺(2.00ml)并搅拌10分钟。将水(150ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：10.61g(92.2％)
Rf：0.25
熔点：109.0-110.0℃
元素分析：C43H55N7O9S· 0.71 H2O
计算值：C，60.08；H，6.55；N，11.41
实测值：C，60.37；H，6.66；N，11.175)Boc-Try(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将Boc-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(10.11g)溶于10N-HCl/二噁烷(100ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(20ml)，往其中加入二异丙基乙胺(4.54ml)和Boc-Tyr(Br-Z)-ONB(由7.40g Boc-Tyr(Br-Z)-OH，2.92g HONB和3.37g DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去形成的DCU，滤液浓缩，将所得浓缩物溶于乙酸乙酯(150ml)并往其中加入N，N-二异丙基乙胺(1.95ml)并搅拌10分钟。将水(150ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：14.67g(100％)
Rf：0.23
熔点：115.0-117.0℃
元素分析：C60H69N8O13BrS·0.25 H2O
计算值：C，58.75；H，5.71；N，9.13
实测值：C，58.49；H，5.59；N，9.026)Boc-D-Lys(COPh)-OH·CHA的合成：
将Boc-D-Lys-OH(2.00g)溶于二噁烷(28ml)-水(14ml)中，往其中滴加1N-NaOH(17.1ml)和苯甲酰氯(1.26g)的二噁烷溶液(10ml)并在冰冷却下搅拌。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)中，在冰冷却下往所得溶液中加入1N-HCl使其呈酸性，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐溶液洗(100ml×2)，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩物溶于氯仿，往其中加入环己胺(1.01ml)，蒸除溶剂。将石油醚加到残余物中，得到沉淀形式的目的产物。
产率2.75g(75.3％)
熔点：84.0-86.0℃
FAB-MS(M+H)+(Boc-D-Lys(COPh)-OH)：350(理论值：350)7)Boc-D-Lys(COPh)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(1.38g)溶于10N-HCl/二噁烷(20ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(10ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.43ml)和Boc-D-Lys(COPh)-ONB(由611mg Boc-D-Lys(COPh)-OH·CHA，292mg HONB和336mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.18ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物经硅胶柱色谱纯化(Merch Kieselgel 60，1％甲醇-氯仿)，由氯仿-石油醚获得沉淀形式的目的产物。
产率：950mg(57.8％)
Rf：0.63
熔点：111.0-114.0℃
元素分析：C73H85N10O15BrS·0.75H2O
计算值：C，59.73；H，5.93；N，9.54
实测值：C，59.40；H，6.16；N，9.468)环(-Arg-D-Lys(COPh)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-D-Lys(COPh)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(899mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(101mg)和DCC(116mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.50ml)的DMF(100ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出沉淀。将沉淀溶在少量乙酸中，用水稀释并冻干。产物用YMC-ODS-25-20柱(2cm×25cm，YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，获得目的产物。
产率：26.0mg(32.7％)
氨基酸分析(在110℃下、6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Lys 0.91(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：851(理论值：851)实施例3：环(-Arg-D-Lys(SO2Nap(2))-Trp-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-OH·CHA的合成：
将Boc-D-Lys-OH(2.00g)溶于二噁烷(28ml)-水(14ml)中，往其中滴加1N-NaOH(17.1ml)和2-萘磺酰氯(2.03g)的二噁烷溶液(10ml)并其冰冷却下搅拌。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)中，在冰冷却下往所得溶液中加入1N-HCl使其呈酸性，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐溶液(100ml×2)洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩物溶于氯仿，往其中加入环己胺(1.01ml)，蒸除溶剂。将石油醚加到残余物中，得到沉淀形式的目的产物。
产率：2.58g(59.3％)
熔点：95.0-97.5℃
FAB-MS(M+H)+(Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-OH)：436(理论值：436)2)Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将实施例2-5)得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Lcu-Arg(Tos)-OPac(1.38g)溶于10N-HCl/二噁烷(20ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(10ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.43ml)和Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-ONB(由729mg Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-OH·CHA，292mg HONB和336mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.18ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，1％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀产物。
产率：1.39g(79.8％)
Rf：0.33
熔点：109.0-111.5℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2·0.25H2O
计算值：C，59.08；H，5.70；N，9.07
实测值：C，58.66；H，5.86；N，9.003)环(-Arg-D-Lys(SO2Nap(2))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-D-Lys(SO2Nap(2))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(TOs)-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(899mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。
合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(94mg)和DCC(108mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.47ml)的DMF(100ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(40mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。
产率：22.0mg(27.1％)
氨基酸分析(在110℃下、6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.21(1)；Arg 0.94(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例4：环(-Arg-D-Trp-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Trp-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将实施例2-5)得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(1.38g)溶于10N-HCl/二噁烷(20ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(10ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.43ml)和Boc-D-Trp-ONB(由414mg Boc-D-Trp-OH，292mg HONB和336mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.18ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀产物。
产率：1.45g(91.0％)
Rf：0.71
熔点：116.0-119.0℃
元素分析：C71H79N10O14BrS·0.25H2O
计算值：C，60.35；H，5.56；N，9.91
实测值：C，60.11；H，5.76；N，9.922)环(-Arg-D-Trp-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-D-Trp-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(TOs)-OPac(500mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(899mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液(200ml)洗，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(128mg)和DCC(147mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(30ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.64ml)的DMF(320ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(40mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。
产率：11.0mg(11.5％)
氨基酸分析(在110℃下、6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.85(1)；Arg 0.95(1)
FAB-MS(M+H)+：805(理论值：805)实施例5：环(-Arg-D-Lys-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Lys(Cl-Z)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac的合成：
将在实施例2-5)中制备的Boc-D-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-0Pac(1.38g)溶于10N-HCl/二噁烷(20ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(10ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.43ml)和Boc-D-Lys(Cl-Z)-ONB(由664mg Boc-D-Lys(Cl-Z)-OH- TBA，283mg HONB和326mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.18ml)并搅拌10分钟。将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，1％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀产物。
产率：1.54g(89.7％)
Rf：0.33
熔点：97.5-100.0℃
元素分析：C74H86N10O16ClBrS
计算值：C，58.51；H，5.71；N，9.22
实测值：C，58.59；H，6.02；N，9.272)环(-Arg-D-Lys-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-D-Lys(Cl-Z)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(TOs)-OPac(500mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(1.08g)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。
合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(117mg)和DCC(135mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(30ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.59ml)的DMF(320ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。
产率：9.6mg(11.7％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Lys 0.97(1)；Arg 0.98(1)
FAB-MS(M+H)+：747(理论值：747)实施例6：环(-Arg-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Lys(COCH2Ph)-OH·CHA的合成：
将Boc-D-Lys-OH(2.00g)溶于二噁烷(28ml)-水(14ml)中，往其中滴加1N-NaOH(17.1ml)和苯乙酰氯(1.38g)的二噁烷溶液(10ml)并在冰冷却下搅拌。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)中，在冰冷却下往所得溶液中加入1N-HCl使其呈酸性，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐溶液洗(100ml×2)，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩物溶于氯仿，往其中加入环己胺(1.01ml)，蒸除溶剂。将石油醚加到残余物中，得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.35g(35.9％)
熔点：102.0-104.5℃
FAB-MS(M+H)+(Boc-D-Lys(COCH2Ph)-OH)：364(理论值：364)2)Boc-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。
将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和Boc-D-Lys(COCH2Ph)-ONB(由835mg Boc-D-Lys(COCH2Ph)-OH·CHA，376mg HONB和433mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.68g(96.7％)
Rf：0.64
熔点：122.0-124.0℃
元素分析：C61H69N6O12Br
计算值：C，63.26；H，6.01；N，7.26
实测值：C，62.89；H，6.25；N，7.373)Boc-Arg(Tos)-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.51g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.26ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由972mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcEOt，420mg HONB和483mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：680mg(35.6％)
Rf：0.66
熔点：107.0-109.0℃
元素分析：C74H87N10O15BrS- 0.75H2O
计算值：C，59.97；H，6.02；N，9.45
实测值：C，59.70；H，5.98；N，9.214)环(-Arg-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-Lys(COCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(1.06g)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(98mg)和DCC(112mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.50ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC o.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：24.0mg(30.6％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)；Lys 0.96(1)；Arg 0.95(1)
FAB-MS(M+H)+：865(理论值：865)实施例7：环(-Arg-Lys(SO2Nap(2))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-Lys(SO2Nap(2))-OH·CHA的合成：
将Boc-Lys-OH(2.00g)溶于二噁烷(28ml)-水(14ml)中，往其中滴加1N-NaOH(17.1ml)和2-萘磺酰氯(2.03g)的二噁烷溶液(10ml)并在冰冷却下搅拌。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)中，在冰冷却下往所得溶液中加入1N-HCl使其呈酸性，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐溶液洗(100ml×2)，无水硫酸钠干燥并浓缩。所得浓缩物溶于氯仿，往其中加入环己胺(1.01ml)，蒸除溶剂。将石油醚加到残余物中，得到沉淀形式的目的产物。
产率：2.67g(61.4％)
熔点：99.0-102.0℃
FAB-MS(M+H)+(Boc-Lys(SO2Nap(2))-OH)：436(理论值：436)2)Boc-Lys(SO2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。
将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和Boc-Lys(SO2Nap(2))-ONB(由964mg Boc-Lys(SO2Nap(1))-OH·CHA，376mg HONB和433mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.87g(100.0％)
Rf：0.70
熔点：99.0-100.0℃
元素分析：C63H69N6O13BrS·0.25H2O
计算值：C，61.28；H，5.67；N，6.80
实测值：C，61.32；H，6.15；N，7.073)Boc-Arg(Tos)-Lys(SO2Nap(2))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-Lys(SO2Nap(2))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.60g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.26ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由972mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcEOt，420mg HONB和483mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.00g(49.9％)
Rf：0.67
熔点：110.0-112.0℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2·0.5H2O
计算值：C，58.91；H，5.72；N，9.04
实测值：C，58.61；H，5.82；N，8.784)环(-Arg-Lys(SO2Nap(2))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-Lys(SO2Nap(2))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(1.06g)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(117mg)和DCC(135mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.60ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：49.0mg(48.3％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.17(1)；Arg 0.96(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例8：环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl的合成：
在冰冷却下将HONB(0.73g)和DCC(0.84g)加到Boc-D-Glu-OBzl(1.25g)的乙腈(80ml)溶液中，然后在室温搅拌3小时。过滤除去形成的DCU，将所得滤液加到b-苯乙胺(0.72g)的乙腈(50ml)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸除溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)中，在搅拌和冰冷却下往所得悬浮液中加入1N-HCl(6ml)使其呈酸性。分离乙酸乙酯层(50ml)并用水洗。然后往乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48ml)并搅拌10分钟。将乙酸乙酯层用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。往所得浓缩物中加入石油醚，得到沉淀状目的产物。
产率：1.59g(97.5％)
熔点：89.0-90.0℃
元素分析：C25H32N2O5
计算值：C，68.16；H，7.32；N，6.36
实测值：C，68.13；H，7.42；N，6.602)Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(793mg)溶于甲醇(100ml)并在氢气流和10％Pd-C的存在下搅拌1小时。过滤除去催化剂，然后减压过滤除去溶剂。将DMF(10ml)加到残余物中使其溶解。在冰冷却下，往其中加入HONB(376mg)和DCC(433mg)并直接搅拌5小时(Boc-D-GLU(NHCH2CH2Ph)-ONB)。
将在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.04g(60.6％)
Rf：0.74
熔点：149.0-150.5℃
元素分析：C60H67N6O12Br·0.5H2O
计算值：C，62.50；H，5.94；N，7.29
实测值：C，62.39；H，5.94；N，7.173)Boc-Arg(Tos)-D-GLu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-GLu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(708mg)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.23ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由464mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O 3/4AcEOt，200mg HONB和230mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：750mg(83.3％)
Rf：0.65
熔点：98.0-100.0℃
元素分析：C73H85N10O15BrS
计算值：C，60.28；H，5.98；N，9.63
实测值：C，60.22；H，6.34；N，9.544)环(-Arg-D-GLu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-GLu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(899mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(99mg)和DCC(113mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.60ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：24.0mg(30.9％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Glu 1.04(1)；Arg 0.93(1)
FAB-MS(M+H)+：851(理论值：851)实施例9：环(-Arg-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-OBzl的合成：
在冰冷却下将HONB(0.73g)和DCC(0.84g)加到Boc-D-Glu-OBzl(1.25g)的乙腈(80ml)溶液中，然后在室温搅拌3小时。过滤除去形成的DCU，将所得滤液加到苄胺(0.63g)的乙腈(50ml)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸除溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)中，在搅拌和冰冷却下往所得悬浮液中加入1 N-HCl(6ml)使其呈酸性。分离乙酸乙酯层(50ml)并用水洗。然后往乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48ml)并搅拌10分钟。将乙酸乙酯层用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。往所得浓缩物中加入石油醚，得到沉淀状目的产物。
产率：1.54g(97.5％)
熔点：92.0-94.0℃
元素分析：C24H30N2O5
计算值：C，67.59；H，7.09；N，6.57
实测值：C，67.59；H，7.05；N，6.872)Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-OBzl(768mg)溶于甲醇(100ml)并在氢气流和10％Pd-C的存在下搅拌1小时。过滤除去催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。将DMF(10ml)加到残余物中使其溶解。在冰冷却下，往其中加入HONB(376mg)和DCC(433mg)并直接搅拌5小时(Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-ONB)。
将在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-ONB并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.04g(61.3％)
Rf：0.77
熔点：139.0-140.0℃
元素分析：C59H65N6O12Br·0.5H2O
计算值：C，62.21；H，5.84；N，7.38
实测值：C，62.19；H，5.94；N，7.393)Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(700mg)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.23ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由464mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcEOt，200mg HONB和230mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：710mg(79.6％)
Rf：0.57
熔点：102.0-104.0℃
元素分析：C72H83N10O15BrS
计算值：C，60.04；H，5.81；N，9.72
实测值：C，59.97；H，6.18；N，9.504)环(-Arg-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(908mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(100mg)和DCC(115mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10 N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.60ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：21.0mg(27.1％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)；Glu 1.02(1)；Arg 0.93(1)
FAB-MS(M+H)+：837(理论值：837)实施例10：环(-Arg-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Glu(NHCHPh2)-OBzl的合成：
在冰冷却下将HONB(0.73g)和DCC(0.84g)加到Boc-D-Glu-OBzl(1.25g)的乙腈(80ml)溶液中，然后在室温搅拌3小时。过滤除去形成的DCU，将所得滤液加到氨基二苯基甲醇(1.08g)的乙腈(50ml)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸除溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)中，在搅拌和冰冷却下往所得悬浮液中加入1 N-HCl(6ml)使其呈酸性。分离乙酸乙酯层(50ml)并用水洗。然后往乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48ml)并搅拌10分钟。将乙酸乙酯层用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。往所得浓缩物中加入石油醚，得到沉淀状目的产物。
产率：1.88g(100.0％)
熔点：130.0-131.5℃
元素分析：C30H34N2O5
计算值：C，71.69；H，6.82；N，5.57
实测值：C，71.36；H，6.87；N，5.672)Boc-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCHPh2)-OBzl(905mg)溶于甲醇(100ml)并在氢气流和10％Pd-C的存在下搅拌1小时。过滤除去催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。将DMF(10ml)加到残余物中使其溶解。在冰冷却下，往其中加入HONB(376mg)和DCC(433mg)并直接搅拌5小时(Boc-D-Glu(NHCHPh2)-ONB)。
将在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCHPh2)-ONB并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：1.14g(63.0％)
Rf：0.82
熔点：131.0-133.0℃
元素分析：C65H69N6O12Br
计算值：C，64.73；H，5.77；N，6.97
实测值：C，64.51；H，5.89；N，6.963)Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(700mg)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.23ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由464mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcEOt，200mg HONB和230mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：950mg(100.0％)
Rf：0.57
熔点：108.0-110.0℃
元素分析：G78H87N10O15BrS·H2O
计算值：C，61.05；H，5.84；N，9.12
实测值：C，61.28；H，6.23；N，8.844)环(-Arg-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCHPh2)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(862mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(95mg)和DCC(109mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10 N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.50ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(l00mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：21.0mg(26.1％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Glu 1.22(1)；Arg 1.08(1)
FAB-MS(M+H)+：913(理论值：913)实施例11：环(-Arg-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：1)Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-OBzl的合成：
在冰冷却下将HONB(0.73g)和DCC(0.84g)加到Boc-D-Glu-OBzl(1.25g)的乙腈(80ml)溶液中，然后在室温搅拌3小时。过滤除去形成的DCU，将所得滤液加到1-萘甲胺(0.93g)的乙腈(50ml)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸除溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)中，在搅拌和冰冷却下往所得悬浮液中加入1 N-HCl(6ml)使其呈酸性。分离乙酸乙酯层(50ml)并用水洗。然后往乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48ml)并搅拌10分钟。将乙酸乙酯层用饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。往所得浓缩物中加入石油醚，得到沉淀状目的产物。
产率：1.76g(98.7％)
熔点：99.0-100.5℃
元素分析：C28H32N2O5
计算值：C，70.57；H，6.77；N，5.89
实测值：C，70.47；H，6.82；N，5.732)Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-OBzl(858mg)溶于甲醇(100ml)并在氢气流和10％Pd-C的存在下搅拌1小时。过滤除去催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。将DMF(10ml)加到残余物中使其溶解。在冰冷却下，往其中加入HONB(376mg)和DCC(433mg)并直接搅拌5小时(Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-ONB)。
将如在实施例1-3)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37g)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.30ml)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-ONB并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：770mg(43.5％)
Rf：0.63
熔点：122.0-124.0℃
元素分析：C63H67N6O12Br·0.5H2O
计算值：C，63.63；H，5.76；N，7.02
实测值：C，63.55；H，5.83；N，6.943)Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac的合成：
将Boc-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(730mg)溶于10N-HCl/二噁烷(10ml)并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸除溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，往其中加入二异丙基乙胺(0.23ml)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由464mg Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4AcEOt，200mg HONB和230mg DCC制备)并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，往其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)并搅拌10分钟。
将水(100ml)加到所得混合物中，分离AcOEt层。乙酸乙酯层用10％-柠檬酸水溶液、饱和盐溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状产物。该产物用硅胶柱色谱(Merck，Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，由氯仿-石油醚得到沉淀形式的目的产物。
产率：920mg(99.7％)
Rf：0.58
熔点：109.0-112.0℃
元素分析：C76H85N10O15BrS·0.75H2O
计算值：C，60.09；H，5.79；N，9.31
实测值：C，61.00；H，6.20；N，9.004)环(-Arg-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr-D-Trp-Leu-)的合成：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400mg)溶于90％乙酸(20ml)，往其中加入Zn(877mg)并搅拌30分钟。除去Zn，然后蒸除溶剂，将乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)加到残余物中。分离水层并用乙酸乙酯(100ml)洗。合并乙酸乙酯层，用饱和盐溶液洗(200ml)，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。往其中加入乙醚，得到无色沉淀。将沉淀溶于二氯甲烷(20ml)，冰冷却下，往其中加入HONB(96mg)和DCC(111mg)，然后在室温搅拌2小时。除去形成的DCU，蒸除溶剂。然后将10 N-HCl/二噁烷(15ml)加到残余物中并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，在氢氧化钠存在下干燥残余物。将残余物溶于DMF(5ml)，然后往其中滴加二异丙基乙胺(0.49ml)的DMF(300ml)溶液并直接搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯(100ml)洗两次，得到浅黄色粉末。在对甲酚(100mg)和1，4-丁烷-二硫醇(0.1ml)的存在下，将如此获得的粉末(100mg)溶于HF(5ml)并搅拌1小时。蒸除HF，然后往残余物中加入乙醚，过滤出形成的沉淀。将该沉淀溶于少量乙酸，用水稀释并冻干。最后，使用YMCODS-25-20柱(2×25cm；YMC Co.生产)经分配液相色谱纯化，得到目的产物。
产率：45.0mg(56.7％)
氨基酸分析(在110℃下，6N-HCl中水解24小时后)(括号中是理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Glu 1.04(1)；Arg 0.97(1)
FAB-MS(M+H)+：887(理论值：887)实施例12：合成环(-Arg-D-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Glu(Php)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-D-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入苯基哌嗪(0.96克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)中，并向所得悬浮液中加入1N盐酸(6毫升)，同时搅拌并用冰冷却，从而使其酸化。分离乙酸乙酯(50毫升)并用水洗涤。然后，向乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。该乙酸乙酯层用饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得浓缩物中加入石油醚，经沉淀得到所需产物。
产率：1.70克(95.4％)
熔点：138.0-140.0℃
元素分析：C27H35N3O5
计算值：C，67.34；H，7.33；N，8.73
实测值：C，67.28；H，7.43；N，8.832)合成Boc-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu(Php)-OBzl(867毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu(Php)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-D-Glu(Php)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：880毫克(45.9％)
Rf：0.80
熔点：99.0-100.0℃
元素分析：C62H70N7O12Br·0.75 H2O
计算值：C，62.12；H，6.01；N，8.18
实测值：C，61.87；H，5.84；N，7.873)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(734毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：910毫克(98.2％)
Rf：0.50
熔点：111.0-113.5℃
元素分析：C75H88N11O15BrS·0.88 H2O
计算值：C，59.60；H，5.99；N，10.19
实测值：C，59.93；H，6.46；N，9.774)合成环(-Arg-D-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(874毫克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(96毫克)和DCC(110毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.49毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：57.0毫克(71.7％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)；Glu 0.98(1)；Arg 0.92(1)
FAB-MS(M+H)+：892(理论值：892)实施例13：合成环(-Arg-D-Glu(Bzlp)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Glu(Bzlp)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-D-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入苄基哌嗪(1.30克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)中，并向所得悬浮液中加入1N盐酸(8毫升)，同时搅拌并用冰冷却，从而使其酸化。分离乙酸乙酯(50毫升)并用水洗涤。然后，向乙酸乙酯层中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。该乙酸乙酯层用饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得浓缩物中加入石油醚，经沉淀得到所需产物。
产率：1.61克(87.8％)
熔点：118.0-119.0℃
元素分析：C28H37N3O5
计算值：C，67.86；H，7.52；N，8.48
实测值：C，67.56；H，7.57；N，8.342)合成Boc-D-Glu(Bzlp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu(Bzlp)-OBzl(893毫克)溶解在二噁烷(50毫升)中，并在用冰冷却的同时，向其中加入1N氢氧化钠(2.0毫升)并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，然后将残余物悬浮在乙酸乙酯(50毫升)和水(30毫升)中，向所得悬浮液中加入1N盐酸(8毫升)，同时搅拌并用冰冷却，从而使其酸化。分离水层，用乙酸乙酯(50毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。然后减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu(Bzlp)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-D-Glu(Bzlp)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.34克(74.5％)
Rf：0.58
熔点：102.0-104.0℃
元素分析：C63H72N7O12Br
计算值：C，63.10；H，6.05；N，8.18
实测值：C，62.92；H，6.26；N，8.103)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu(Bzlp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu(Bzlp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(742毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.07克(100.0％)
Rf：0.55
熔点：112.0-114.0℃
元素分析：C76H90N11O15BrS·H2O
计算值：C，59.75；H，6.07；N，10.09
实测值：C，59.33；H，6.03；N，10.004)合成环(-Arg-D-Glu(Bzlp)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(Bzlp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(128毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：21.6毫克(21.6％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)；Glu 0.98(1)；Arg 0.91(1)
FAB-MS(M+H)+：906(理论值：906)实施例14：合成环(-Arg-D-Glu((2)-PYP)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Glu((2)-Pyp)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-D-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入2-吡啶基哌嗪(1.13克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得浓缩物中加入石油醚，经沉淀得到所需产物。
产率：1.30克(72.8％)
熔点：137.0-138.5℃
元素分析：C26H34N4O5·0.75 H2O
计算值：C，62.94；H，7.21；N，11.29
实测值：C，62.86；H，7.05；N，11.212)合成Boc-D-Glu((2)-Pyp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu((2)-Pyp)-OBzl(869毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu((2)-Pyp)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-D-Glu((2)-Pyp)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.30克(73.1％)
Rf：0.66
熔点：107.0-110.0℃
元素分析：C61H69N8O12Br
计算值：C，61.77；H，5.86；N，9.45
实测值：C，61.68；H，6.12；N，9.173)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu((2)-Pyp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu((2)-Pyp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(400毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·4/5 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：930毫克(100.0％)
Rf：0.62
熔点：116.0-118.0℃
元素分析：C74H87N12O15BrS·H2O
计算值：C，58.69；H，5.92；N，11.10
实测值：C，58.52；H，6.00；N，10.854)合成环(-Arg-D-Glu((2)-PYP)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu((2)-Pyp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(128毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.49毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：12.0毫克(12.1％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)；Glu 0.99(1)；Arg 0.93(1)
FAB-MS(M+H)+：893(理论值：893)实施例15：合成环(-Arg-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-D-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入2-甲氧基苯基哌嗪(854毫克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(50毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。乙酸乙酯层用1N盐酸、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到所需产物，为油状物质。
产率：1.90克(100.0％)
FAB-MS(M+H)+：511(理论值：511)2)合成Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-OBz1(921毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：780毫克(42.8％)
Rf：0.70
熔点：92.0-94.0℃
元素分析：C63H72N7O13Br·0.5 H2O
计算值：C，61.84；H，6.09；N，8.01
实测值：C，61.97；H，6.40；N，8.153)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(752毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·4/5 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇  氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：950毫克(100.0％)
Rf：0.54
熔点：112.0-114.0℃
FAB-MS(M+H)+：1525(理论值：1525)4)合成环(-Arg-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu((2)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(128毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：9.3毫克(9.20％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Glu 1.01(1)；Arg 0.93(1)
FAB-MS(M+H)+：922(理论值：922)实施例16：合成环(-Arg-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Glu((2)-MeOPhp)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-D-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入2-甲氧基苯基哌嗪(854毫克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(50毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。乙酸乙酯层用1N盐酸、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到所需产物，为油状物质。
产率：1.90克(100.0％)
FAB-MS(M+H)+：511(理论值：511)2)合成Boc-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu((4)-MeOPhp)-OBzl(921毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu((4)-MeOPhp)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-D-Glu((4)-MeOPhp)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.24克(68.9％)
Rf：0.70
熔点：96.0-98.0℃
元素分析：C63H72N7O13Br·0.5 H2O
计算值：C，62.27；H，5.97；N，8.07
实测值：C，61.94；H，6.27；N，8.033)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(752毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·4/5 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：950毫克(100.0％)
Rf：0.53
熔点：115.0-117.0℃
元素分析：C76H90N11O16BrS·0.5 H2O
计算值：C，59.58；H，5.97；N，10.04
实测值：C，59.10；H，6.26；N，9.824)合成环(-Arg-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr-D-Trp-Lcu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu((4)-MeOPhp)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(128毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：24.6毫克(24.4％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Glu 1.02(1)；Arg 0.92(1)
FAB-MS(M+H)+：922(理论值：922)实施例17：合成环(-Arg-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-Glu(Php)-OBzl：
在用冰冷却下，向Boc-Glu-OBzl(1.25克)的乙腈(80毫升)溶液中加入HONB(0.73克)和DCC(0.84克)，然后在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加入苯基哌嗪(0.96克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，并向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。该乙酸乙酯层用1N盐酸、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得浓缩物中加入石油醚，经沉淀得到所需产物。
产率：1.60克(89.8％)
熔点：140.0-141.5℃
元素分析：C27H35N3O5
计算值：C，67.34；H，7.33；N，8.73
实测值：C，67.28；H，7.43；N，8.832)合成Boc-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-Glu(Php)-0Bzl(867毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(376毫克)和DCC(433毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-Glu(Php)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将实施例1-3)中得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(1.37克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.30毫升)和预先制备的Boc-Glu(Php)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.23毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.23克(69.2％)
Rf：0.70
熔点：95.0-98.0℃
元素分析：C62H70N7O12Br
计算值：C，62.83；H，5.95；N，8.27
实测值：C，62.59；H，6.14；N，8.183)合成Boc-Arg(Tos)-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(734毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·4/5 AcOEt(464毫克)、HONB(200毫克)和DCC(230毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经凝胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：930毫克(100.0％)
Rf：0.64
熔点：111.0-112.0℃
元素分析：C75H88N11O15BrS·0.25 H2O
计算值：C，60.05；H，5.95；N，10.27
实测值：C，59.65；H，6.06；N，9.974)合成环(-Arg-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(874毫克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(128毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：22.5毫克(22.7％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.91(1)；Glu 0.99(1)；Arg 0.91(1)
FAB-MS(M+H)+：892(理论值：892)实施例18：合成环(-Lys-D-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-Lys(Cl-Z)-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将实施例12-2)中制备的Boc-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(734毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Lys(Cl-Z)-ONB(由Boc-Lys(Cl-Z)-OH(309毫克)、HONB(155毫克)和DCC(179毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经硅胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：920毫克(100.0％)
Rf：0.68
熔点：99.0-101.0℃
元素分析：C76H87N9O15BrCl
计算值：C，61.60；H，5.92；N，8.51
实测值：C，61.65；H，6.22；N，8.642)合成环(-Lys-D-Glu(Php)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Lys(Cl-Z)-D-Glu(Php)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.10克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(121毫克)和DCC(139毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：22.8毫克(23.5％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.91(1)；Glu 1.00(1)；Arg 0.94(1)
FAB-MS(M+H)+：864(理论值：864)实施例19：合成环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-OH：
在用冰冷却下，向4-苯基-正丁酸(381毫克)的DMF(20毫升)溶液中加入HONB(430毫克)和DCC(495毫克)，然后直接搅拌11小时(PhCH2CH2CH2CONB)。
在用冰冷却下，向Boc-D-Lys-OH(2.00克)的DMF(15毫升)溶液中加入二异丙基乙胺(0.40毫升)和预先制备的PhCH2CH2CH2CONB，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)中，并在用冰冷却的同时向所得溶液中加入0.1N盐酸，从而使其酸化。然后分离乙酸乙酯层，并用饱和盐水溶液(100毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，并且不需纯化基将如此得到的油状产物直接用于下一步骤2)中。2)合成Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
在冰冷却下，将实施例2-5)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(800毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(10毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.13毫升)和Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-ONB(由前述步骤1)得到的Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-OH、HONB(358毫克)和DCC(413毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：720毫克(73.4％)
Rf：0.45
熔点：112.0-115.0℃
元素分析：C76H91N10O15BrS·0.17 H2O
计算值：C，60.51；H，6.17；N，9.28
实测值：C，60.89；H，6.57；N，9.493)合成环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(140毫克)和DCC(161毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.50毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：28.5毫克(28.7％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.93(1)；Arg 0.95(1)
FAB-MS(M+H)+：893(理论值：893)实施例20：合成环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-OH：
在用冰冷却下，向6-苯基己酸(423毫克)的DMF(20毫升)溶液中加入HONB(430毫克)和DCC(495毫克)，然后直接搅拌11小时(PhCH2CH2CH2CH2CH2CONB)。
在用冰冷却下，向Boc-D-Lys-OH(2.00克)的DMF(15毫升)溶液中加入二异丙基乙胺(0.40毫升)和预先制备的PhCH2CH2CH2CH2CH2CONB，然后直接搅拌11小时。蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)中，并在用冰冷却的同时向所得溶液中加入0.1N盐酸，从而使其酸化。然后分离乙酸乙酯层，并用饱和盐水溶液(100毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，并且不需纯化基将如此得到的油状产物直接用于下一步骤2)中。2)合成Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
在冰冷却下，将实施例2-5)中制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(800毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(10毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.13毫升)和Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-ONB(由前述步骤1)得到的Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-OH、HONB(358毫克)和DCC(413毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.26毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：820毫克(80.1％)
Rf：0.59
熔点：107.0-110.0℃
FAB-MS(M+H)+：1524(理论值：1524)3)合成环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
将Boc-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.07克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(140毫克)和DCC(161毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.50毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：27.0毫克(26.8％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.93(1)；Arg 0.92(1)
FAB-MS(M+H)+：921(理论值：921)实施例21：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-Lys(COPh)-OH·CHA：
将Boc-Lys-OH(2.00克)溶解在二噁烷(28毫升)和水(14毫升)中，并在用冰冷却的同时，向其中滴加1N氢氧化钠(17.1毫升)和苯甲酰氯(1.26克)的二噁烷溶液(10毫升)。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)中，然后在冰冷却下，向所得溶液中加入1N盐酸使其酸化，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液(100毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得浓缩物溶解在氯仿中，然后向其中加入环己胺(1.01毫升)，并蒸馏除去溶剂。向残余物中加入石油醚沉淀出所需产物。
产率：2.16克(59.2％)
熔点：92.0-95.5℃
FAB-MS(M+H)+(以Boc-Lys(COPh)-OH的形式)：350(理论值：350)2)合成Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却下，将Boc-D-Trp-Leu-OPac(1.07克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.44毫升)和Boc-Lys(COPh)-ONB(由前述步骤1)中得到的Boc-Lys(COPh)-OH·CHA(1.08克)、HONB(466毫克)和DCC(537毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(4.68毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.53克(100.0％)
Rf：0.58
熔点：91.0-93.0℃
元素分析：C43H53N5O8·0.75 H2O
计算值：C，66.09；H，7.03；N，8.96
实测值：C，66.42；H，7.34；N，8.823)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(793毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(387毫克)和DCC(446毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将前述步骤2)中制备的Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac(1.34克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.35毫升)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.32毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.24克(70.8％)
Rf：0.50
熔点：202.0-204.5℃
元素分析：C56H69N7O10
计算值：C，67.25；H，6.95；N，9.80
实测值：C，66.95；H，6.89；N，9.744)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac(1.14克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·3/5 AcOEt·1/5 H2O(829毫克)、HONB(306毫克)和DCC(353毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.22毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经硅胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，2％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.44克(96.3％)
Rf：0.37
熔点：125.0-128.0℃
元素分析：C69H87N11O13S·1.5 H2O
计算值：C，61.95；H，6.78；N，11.52
实测值：C，61.74；H，6.56；N，11.475)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Leu-OPac(1.25克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.25克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(140毫克)和DCC(161毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.70毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：67.5毫克(57.6％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Lys 0.84(1)；Glu 0.92(1)；Arg 0.83(1)
FAB-MS(M+H)+：920(理论值：920)实施例22：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-Asp(NHCH2Ph)-OBzl：
在用冰冷却的同时，将HONB(0.73克)和DCC(0.84克)加至Boc-Asp-OBzl(1.20克)的乙腈(80毫升)溶液中，并在室温搅拌3小时。过滤除去所形成的DCU，并将所得滤液加至苄胺(0.43克)的乙腈(50毫升)溶液中，然后直接搅拌11小时。
蒸馏除去溶剂，然后将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.48毫升)，并搅拌10分钟。向其中加入水，分离乙酸乙酯层，然后用饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。向所得浓缩物中加入石油醚，沉淀出所需产物。
产率：1.54克(100.0％)
熔点：123.0-125.0℃
元素分析：C23H28N2O5
计算值：C，66.97；H，6.84；N，6.79
实测值：C，67.39；H，6.95；N，7.172)合成Boc-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-Asp(NHCH2Ph)-OBzl(990毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(466毫克)和DCC(537毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-Asp(NHCH2Ph)-ONB)。在用冰冷却下，将Boc-D-Trp-Leu-OPac(1.07克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(100毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.44毫升)和预先制备的Boc-Asp(NHCH2Ph)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.32毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.35克(91.0％)
Rf：0.57
熔点：100.0-103.0℃
元素分析：C41H49N5O8·H2O
计算值：C，64.98；H，6.78；N，9.24
实测值：C，64.68；H，6.89；N，9.213)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(793毫克)溶解在甲醇(100毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流下搅拌1小时。滤出催化剂，然后减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入DMF(10毫升)使其溶解。向其中加入HONB(387毫克)和DCC(446毫克)并直接搅拌5小时，同时用冰冷却(Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB)。
在用冰冷却的同时，将前述步骤2)中制备的Boc-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac(1.29克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.38毫升)和预先制备的Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.24毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该油状产物经硅胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，3％甲醇-氯仿)纯化，并从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：360毫克(21.1％)
Rf：0.24
熔点：165.0-168.0℃
元素分析：C54H65N7O10·0.75 H2O
计算值：C，65.80；H，6.80；N，9.94
实测值：C，65.59；H，6.69；N，10.214)合成Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac(350毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.39毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·3/5 AcOEt·1/5 H2O(359毫克)、HONB(146毫克)和DCC(167毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.10毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：410毫克(91.3％)
Rf：0.39
熔点：148.0-150.0℃
元素分析：C67H83N11O13·2.5 H2O
计算值：C，60.60；H，6.68；N，11.60
实测值：C，60.70；H，6.57；N，11.885)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-)：
将Boc-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Asp(NHCH2Ph)-D-Trp-Leu-OPac(360毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.28克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(140毫克)和DCC(161毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.70毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20)柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：5.6毫克(6.72％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Asp 0.63(1)；Glu 1.05(1)；Arg 0.96(1)
FAB-MS(M+H)+：892(理论值：892)实施例23：合成环(-D-Tyr-Arg-D-Trp-Leu-D-Lys(SO2Nap(1))-)1)合成Boc-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却下，将实施例1-2)制备的Boc-D-Trp-Leu-OPac(2.14克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(15毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.79毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·3/4 AcOEt·1/4 H2O(3.59克)、HONB(1.58克)和DCC(1.82克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.94毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：3.37克(100.0％)
Rf：0.53
熔点：94.0-96.5℃
元素分析：C43H55N7O9S·0.5 H2O
计算值：C，60.40；H，6.60；N，11.47
实测值：C，60.13；H，6.81；N，11.522)合成Boc-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac(1.69克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(100毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.79毫升)和Boc-D-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-D-Tyr(Br-Z)-OH(1.09克)、HONB(430毫克)和DCC(495毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.29毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：2.09克(93.7％)
Rf：0.62
熔点：105.0-107.5℃
元素分析：C60H69N8O13BrS·2.5 H2O
计算值：C，56.86；H，5.58；N，8.84
实测值：C，56.52；H，5.76；N，8.883)合成Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac(800毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。
将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.26毫升)和Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-ONB(由实施例1-4)制备的Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-OH·CHA(643毫克)、HONB(251毫克)和DCC(289毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：0.99克(98.1％)
Rf：0.65
熔点：112.0-115.0℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2
计算值：C，59.25；H，5.69；N，9.09
实测值：C，58.95；H，6.08；N，9.094)合成环(-D-Tyr-Arg-D-Trp-Leu-D-Lys(SO2Nap(1))-)：
将Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-Lcu-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.12克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(123毫克)和DCC(142毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.62毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：58.5毫克(54.3％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 1.03(1)；Lys(0.20(1)；Arg 0.99(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例24：合成环(-D-Leu-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr-Arg-D-Trp-)1)合成H-D-Leu-OBzl·HCl：
向Boc-D-Leu-OH·H2O(24.93克)的甲醇(500毫升)-水(50毫升)溶液中滴加碳酸铯(16.29克)水溶液。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在DMF(50毫升)中。向其中滴加苄基溴(17.1克)的DMF(30毫升)溶液并搅拌过夜。然后蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(500毫升)中，用饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。在用冰冷却的同时，向该油状产物中加入10N盐酸/二噁烷(300毫升)并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
不需纯化即将所得产物直接用于下一步骤2)中。2)合成Boc-D-Trp-D-Leu-OPac：
将H-D-Leu-OBzl·HCl(5.16克)溶解在乙腈(200毫升)中并用冰冷却，向其中加入二异丙基乙胺(3.96毫升)和Boc-D-Trp-ONB(由Boc-D-Trp-OH(6.69克)、HONB(4.30克)和DCC(4.95克)制备)并搅拌过夜。过滤除去所产生的DCU，将所得滤液浓缩，并将浓缩物溶解在乙酸乙酯(500毫升)中。然后，向所得溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(10.0毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(500毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到油状产物。将该油状产物溶解在甲醇(500毫升)中，然后在10％Pd-C存在下、在氢气流中进行催化还原。还原后，过滤除去所用的催化剂，将所得滤液浓缩至50毫升，向其中滴加碳酸铯(3.26克)的水溶液(10毫升)。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在DMF(30毫升)中，向其中加入苯甲酰甲基溴(3.98克)的DMF(30毫升)溶液，并搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(300毫升)中，然后，用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤所得溶液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。不需纯化即将所得产物直接用于下一步骤3)中。
产率：9.53克(89.0％)
Rf：0.81
熔点：111-113℃
元素分析：C30H37N3O6
计算值：C，67.27；H，6.96；N，7.84
理论值：C，67.59；H，7.28；N，7.543)合成Boc-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac：
在用冰冷却下，将Boc-D-Trp-D-Leu-OPac(2.14克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(15毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.79毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·3/4AcOEt·1/4H2O(3.59克)、HONB(1.58克)和DCC(1.82克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.94毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：3.37克(100.0％)
Rf：0.53
熔点：108.0-110℃
元素分析：C43H55N7O9S
计算值：C，61.05；H，6.55；N，11.59
实测值：C，61.04；H，6.91；N，10.994)合成Boc-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac(1.69克)溶解在10N盐酸/二噁烷(15毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(100毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.79毫升)和Boc-D-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-D-Tyr(Br-Z)-OH(1.09克)、HONB(430毫克)和DCC(495毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.29毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.69克(69.1％)
Rf：0.59
熔点：105.0-107.0℃
元素分析：C60H69N8O13BrS·H2O
计算值：C，58.11；H，5.77；N，9.03
实测值：C，57.75；H，5.97；N，8.905)合成Boc-Lys(SO2Nap(1))-OH·CHA：
将Boc-Lys-OH(2.00克)溶解在二噁烷(28毫升)-水(14毫升)中，并在冰冷却下，向其中滴加1N氢氧化钠(17.1毫升)和1-萘磺酰氯(2.03克)的二噁烷溶液(10毫升)并搅拌。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)-水(100毫升)中，在用冰冷却的同时，向所得溶液中加入1N盐酸使其酸化，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液(100毫升×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得浓缩物溶解在氯仿中，向其中加入环己胺(1.01毫升)，蒸馏除去溶剂。向残余物中加入石油醚，经沉淀得到所需产物。
产率：3.28克(75.4％)
熔点：90.0-93.5℃
FAB-MS(M+H)+(以Boc-Lys(SO2Nap(1))-OH的形式)：436(理论值：
436)6)合成Boc-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac(800毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。
将残余物溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.26毫升)和Boc-Lys(SO2Nap(1))-ONB(由实施例1-4)制备的Boc-Lys(SO2Nap(1))-OH·CHA(643毫克)、HONB(251毫克)和DCC(289毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.01克(100.0％)
Rf：0.60
熔点：115.0-117.0℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2·0.25H2O
计算值：C，59.08；H，5.68；N，9.07
实测值：C，58.96；H，6.11；N，9.017)合成环(-D-Leu-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr-Arg-D-Trp-)：
将Boc-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Arg(Tos)-D-Trp-D-Leu-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.12克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(123毫克)和DCC(142毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.62毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：56.1毫克(52.2％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.89(1)；Lys 0.17(1)；Arg 0.86(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例25：合成环(-D-Tyr-Arg(Tos)-D-Trp-Leu-D-Lys(SO2Nap(1))-)
将实施例23-3)制备的Boc-D-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)Arg(Tos)-D-Trp-Leu-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.12克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(123毫克)和DCC(142毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.62毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。将如此得到的淡黄色粉末(50毫克)溶解在DMF(50毫升)中，并在钯黑存在下、在氢气流中进行催化还原。还原后，滤出所用的催化剂，残余物经硅胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，10％甲醇-氯仿)纯化，得到所需产物。
产率：7.0毫克(16.9％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.95(1)；Lys 0.25(1)；Arg 0.65(1)
FAB-MS(M+H)+：1091(理论值：1091)实施例26：合成环(-Arg(Tos)-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr-D-Trp-Leu-)
将实施例1-6)制备的Boc-Arg(Tos)-D-Lys(SO2Nap(1))-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.12克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(123毫克)和DCC(142毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.62毫升)的DMF(100毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。将如此得到的淡黄色粉末(80毫克)溶解在DMF(50毫升)中，并在钯黑存在下、在氢气流中进行催化还原。还原后，滤出所用的催化剂，并蒸馏除去溶剂。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：66毫克(100％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.91(1)；Lys 0.22(1)；Arg 0.52(1)
FAB-MS(M+H)+：1091(理论值：1091)实施例27：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Phe-)1)合成Boc-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例2-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Arg(Tos)-OBzl(520毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Phe-ONB(由Boc-Phe-OH(531毫克)、HONB(394毫克)和DCC(454毫克)制备)，得到Boc-Phe-Arg(Tos)-OBzl。然后，按照与实施例2-3)相同的方法，通过在10％Pd-C存在下、在甲醇中进行催化还原，除去该化合物中的Bzl基团，用碳酸铯(358毫克)和苯甲酰甲基溴(418毫克)处理如此还原的化合物，得到所需产物。
产率：693毫克(100％)
Rf：0.62
熔点：85.0-87.5℃
元素分析：C35H43N5O8S
计算值：C，60.59；H，6.25；N，10.09
实测值：C，60.40；H，6.27；N，9.952)合成Boc-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例4-1)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Phe-Arg(Tos)-OPac(690毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Trp-ONB(由Boc-D-Trp-OH(670毫克)、HONB(430毫克)和DCC(495毫克)制备)，得到所需产物。
产率：660毫克(75.0％)
Rf：0.56
熔点：113.0-115.0℃
元素分析：C46H53N7O9S
计算值：C，62.78；H，6.07；N，11.14
实测值：C，62.52；H，6.00；N，11.003)合成Boc-Try(Br-Z)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例1-3)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac(315毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-Tyr(Br-Z)-OH(988毫克)、HONB(394毫克)和DCC(413毫克)制备)，得到所需产物。
产率：410毫克(91.2％)
Rf：0.60
熔点：108.0-110.0℃
元素分析：C63H67N8O13BrS·H2O
计算值：C，59.38；H，5.30；N，8.79
实测值：C，59.34；H，5.05；N，8.854)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac(390毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(441毫克)的Bzl基团、然后向其中加入HONB(197毫克)和DCC(227毫克)进行制备)，得到所需产物。
产率：470毫克(100％)
Rf：0.58
熔点：101.0-103.0℃
元素分析：C76H83N10O15BrS·H2O
计算值：C，61.14；H，5.60；N，9.38
实测值：C，60.95；H，5.55；N，9.275)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Phe-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac(450毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(987毫克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(541毫克)和DCC(623毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.54毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：99.0毫克(37.0％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Phe 1.00(1)；Tyr 0.93(1)；Glu 1.02(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：885(理论值：885)实施例28：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Trp-)1)合成Boc-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例2-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Arg(Tos)-OBzl(520毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Trp-ONB(由Boc-Trp-OH(670毫克)、HONB(430毫克)和DCC(495毫克)制备)，得到Boc-Trp-Arg(Tos)-OBzl。然后，按照与实施例2-3)相同的方法，通过在10％Pd-C存在下、在甲醇中进行催化还原，除去该化合物中的Bzl基团，用碳酸铯(358毫克)和苯甲酰甲基溴(418毫克)处理如此还原的化合物，得到所需产物。
产率：734毫克(100％)
Rf：0.60
熔点：107.0-109.0℃
元素分析：C37H44N6O8S
计算值：C，60.64；H，6.05；N，11.47
实测值：C，60.50；H，5.97；N，11.282)合成Boc-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例4-1)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Trp-Arg(Tos)-OPac(734毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Trp-ONB(由Boc-D-Trp-OH(670毫克)、HONB(430毫克)和DCC(495毫克)制备)，得到所需产物。
产率：900毫克(97.9％)
Rf：0.50
熔点：124.0-125.0℃
元素分析：C48H54N8O9S
计算值：C，62.73；H，5.92；N，12.19
实测值：C，62.55；H，5.71；N，11.903)合成Boc-Try(Br-Z)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例1-3)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(450毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-Tyr(Br-Z)-OH(988毫克)、HONB(394毫克)和DCC(413毫克)制备)，得到所需产物。
产率：530毫克(83.5％)
Rf：0.50
熔点：122.0-124.0℃
元素分析：C65H68N9O13BrS·0.25 H2O
计算值：C，60.06；H，5.27；N，9.70
实测值：C，59.94；H，5.27；N，9.554)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(510毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(441毫克)的Bzl基团、然后向其中加入HONB(197毫克)和DCC(227毫克)进行制备)，得到所需产物。
产率：590毫克(100％)
Rf：0.50
熔点：112.0-114.0℃
元素分析：C78H84N11O15BrS·0.75 H2O
计算值：C，60.79；H，5.49；N，10.00
实测值：C，60.49；H，5.45；N，9.875)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Trp-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(570毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.22克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(668毫克)和DCC(770毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.67毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：51.0毫克(14.8％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Tyr 0.93(1)；Glu 1.00(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：924(理论值：924)实施例29：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-)1)合成Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例21-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OBzl(450毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Lys(COPh)-ONB(由Boc-Lys(COPh)-OH·CHA(449毫克)、HONB(197毫克)和DCC(227毫克)制备)，得到所需产物。
产率：330毫克(60.5％)
Rf：0.57
熔点：116.0-118.5℃
元素分析：C59H69N9O11S·0.25 H2O
计算值：C，63.45；H，6.23；N，11.29
实测值：C，63.24；H，6.17；N，10.992)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac(310毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原、然后向其中加入HONB(197毫克)和DCC(227毫克)除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(441毫克)的Bzl基团进行制备)，得到所需产物。
产率：376毫克(100％)
Rf：0.58
熔点：119.0-121.5℃
元素分析：C72H85N11O13S·1.5H2O
计算值：C，63.05；H，6.25；N，11.23
实测值：C，62.77；H，6.23；N，10.953)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Phe-Arg(Tos)-OPac(480毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.17克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(640毫克)和DCC(737毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.64毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：19.5毫克(5.7％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Phe 1.00(1)；Lys 0.84(1)；Glu 1.02(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：954(理论值：954)实施例30：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-)1)合成Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例21-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(450毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-Lys(COPh)-ONB(由Boc-Lys(COPh)-OH·CHA(449毫克)、HONB(197毫克)和DCC(227毫克)制备)，得到所需产物。
产率：510毫克(90.4％)
Rf：0.46
熔点：128.0-131.0℃
元素分析：C61H70N10O11S
计算值：C，63.64；H，6.13；N，12.17
实测值：C，63.51；H，6.10；N，12.032)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中除去Boc-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(310毫克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.4毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(441毫克)的Bzl基团、然后向其中加入HONB(197毫克)和DCC(227毫克)进行制备)，得到所需产物。
产率：386毫克(100％)
Rf：0.50
熔点：118.0-120.0℃3)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(COPh)-D-Trp-Trp-Arg(Tos)-OPac(360毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(851毫克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(466毫克)和DCC(536毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.47毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：36毫克(13.9％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Lys 0.84(1)；Glu 1.02(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：993(理论值：993)实施例31：合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例2-4)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(100毫升)中除去Boc-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(29.7毫克)的Boc基团。然后，按照与实施例18-1)相同的方法，向所得化合物中加入二异丙基乙胺(7.60毫升)和Boc-Lys(Cl-Z)-ONB(由Boc-Lys(Cl-Z)-OH(16.1克)、HONB(7.63克)和DCC(8.79克)制备)，得到所需产物。
产率：34.3克(85.2％)
Rf：0.60
熔点：l03.0-105.0℃
元素分析：C57H72N9O12ClS·0.75 H2O
计算值：C，59.21；H，6.28；N，10.90
实测值：C，59.14；H，6.25；N，10.882)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(200毫升)中除去Boc-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(25.0克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(4.40毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(10.7克)的Bzl基团、然后向其中加入HONB(4.77克)和DCC(5.49克)进行制备)，得到所需产物。
产率：27.1克(90.0％)
Rf：0.60
熔点：102.0-104.0℃
元素分析：C70H88N11O14ClS·0.25HO3)合成环(-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-)：
按照与实施例30-3)相同的方法，将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(5.00克)溶解在90％乙酸(200毫升)中，向其中加入锌(11.9克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(500毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(500毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(300毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(1.30克)和DCC(1.50克)，然后在4℃搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(200毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(300毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(6.30毫升)的DMF(3000毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙醇洗涤两次，得到淡黄色粉末。
产率：2.88克(72.3％)
FAB-MS(M+H)+：1138(理论值：1138)4)合成环(-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)：
向1-萘甲酸(193毫克)的DMF(20毫升)溶液中加入HONB(224毫克)和DCC(258毫克)，并直接搅拌11小时(Nap(1)CO-ONB)。将环(-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(Cl-Z)-D-Trp-Leu-)(710毫克)溶解在DMF(150毫升)中，然后在钯黑存在下、在氢气流中搅拌3天。滤出催化剂，将溶剂浓缩至20毫升。向所得浓缩物中加入二异丙基乙胺(0.23毫升)和预先制备的Nap(1)CO-ONB，并在室温直接搅拌11小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙醇洗涤两次。由此得到所需产物。
产率：490毫克(70.0％)
FAB-MS(M+H)+：1124(理论值：1124)5)合成环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)
在对甲酚(200毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.2毫升)存在下，将环(-Arg(Tos)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)(150毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：117毫克(90.7％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论值)：
Leu 1.00(1)；Lys 0.84(1)；Glu 1.02(1)；Arg 1.02(1)
FAB-MS(M+H)+：970(理论值：970)实施例32：合成环(-Lys(异丙基)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-)1)合成Boc-D-Lys(Nic)-Leu-OBzl：
将H-Leu-OBzl·Tos(1.12克)溶解在DMF(100毫升)中，并用冰冷却，向其中加入二异丙基乙胺(0.52毫升)和Boc-D-Lys(Nic)-ONB(由Boc-D-Lys(Nic)-OH(1.00克)、HONB(613毫克)和DCC(706毫克)制备)并搅拌过夜。过滤除去所形成的DCU，将所得滤液浓缩，将浓缩物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，向所得溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.37毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。
产率：1.54克(97.5％)
FAB-MS(M+H)+：554(理论值：554)2)合成Boc-D-Lys(Nic)-Leu-0Pac：
将Boc-D-Lys(Nic)-Leu-OBzl(1.45克)溶解在甲醇(300毫升)中，并在10％Pd-C存在下、在氢气流中进行催化还原。滤出催化剂，将所得滤液浓缩至10毫升，向其中滴加碳酸铯(430毫克)的水溶液(15毫升)。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在DMF(20毫升)中，并向其中加入苯甲酰甲基溴(521毫克)的DMF(50毫升)溶液。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(150毫升)中。然后，用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤所得溶液，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。
产率：1.25克(82.1％)
Rf：0.59
FAB-MS(M+H)+：582(理论值：582)3)合成Boc-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac：
将Boc-Lys(Nic)-Leu-OPac(1.97克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将其溶解在DMF(100毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.75毫升)和Boc-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-Tyr(Br-Z)-OH(1.42克)、HONB(562毫克)和DCC(646毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.38毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后，从氯仿石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.89克(100.0％)
Rf：0.60
熔点：106.0-108.0℃
元素分析：C48H56N5O11Br
计算值：C，60.12；H，5.89；N，7.30
实测值：C，60.10；H，5.74；N，7.284)合成Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac：
按照与实施例8-2)相同的方法，在10N盐酸/二噁烷(200毫升)中除去Boc-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac(1.68克)的Boc基团，并向所得化合物中加入二异丙基乙胺(0.66毫升)和Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-ONB(通过用10％Pd-C催化还原除去Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-OBzl(793毫克)的Bzl基团、然后向其中加入HONB(387毫克)和DCC(446毫克)进行制备)，得到所需产物。
产率：1.22克(58.5％)
Rf：0.59
熔点：145.0-148.0℃
元素分析：C61H72N7O13Br
计算值：C，60.82；H，6.02；N，8.14
实测值：C，60.73；H，5.88；N，7.955)合成Boc-Lys(Z，异丙基)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac：
将Boc-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac(1.02克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将其溶解在DMF(100毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.17毫升)和Boc-Lys(Z，异丙基)-ONB(由Boc-Lys(Z，异丙基)-OH(854毫克)、HONB(394毫克)和DCC(454毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.17毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后，从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：1.28克(100％)
Rf：0.63
熔点：148.0-150.0℃
元素分析：C78H96N9O16Br
计算值：C，62.64；H，6.47；N，8.43
实测值：C，62.47；H，6.44；N，8.396)合成环(-Lys(异丙基)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr-D-Lys(Nic)-Leu-)
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-Lys(Z，异丙基)-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Tyr(Br-Z)-D-Lys(Nic)-Leu-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(140毫克)和DCC(161毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.70毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙醇洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：135毫克(44.3％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Lys 0.84(1)；Glu 1.02(1)；Leu 1.00(1)；Tyr 0.92(1)
FAB-MS(M+H)+：912(理论值：912)实施例33：合成环(-Arg-D-Lys(Ac)-Tyr-D-Trp-Leu-)1)合成Boc-D-Lys(Ac)-OH·CHA：
将Boc-D-Lys-OH(1.00克)悬浮在二氯甲烷(30毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.80毫升)和AcONB(由乙酸(0.26毫升)、HONB(873毫克)和DCC(1.00克)制备)，并在用冰冷却下搅拌11小时。然后，蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.58毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用1N硫酸钠洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得浓缩物溶解在氯仿中，然后向其中加入环己胺(0.51毫升)，并蒸馏除去溶剂。如此得到所需产物，为油状物质。
产率：1.56克(100％)
FAB-MS(M+H)+：288(理论值：288)2)合成Boc-D-Lys(Ac)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
将在用冰冷却下，将实施例2-5)制备的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(1.38克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(10毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.41毫升)和Boc-D-Lys(Ac)-ONB(由Boc-D-Lys(Ac)-OH·CHA(1.55克)、HONB(873毫克)和DCC(1.00克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N二异丙基乙胺(0.52毫升)并搅拌20分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：990毫克(62.9％)
Rf：0.60
熔点：105.0-108.0℃
元素分析：C68H83N10O15BrS·0.88 H2O
计算值：C，58.00；H，5.94；N，9.95
实测值：C，57.74；H，5.75；N，9.803)合成环(-Arg-D-Lys(Ac)-Tyr-D-Trp-Leu-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-D-Lys(Ac)-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(50毫升)中，向其中加入锌(1.24克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(137毫克)和DCC(157毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.69毫升)的DMF(250毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：70.5毫克(23.9％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Lys 0.21(1)；Arg 0.94(1)
FAB-MS(M+H)+：772(理论值：772)实施例34：合成环(-Leu-D-Arg-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr-Trp-)1)合成Boc-Trp-Leu-OPac：
按照与实施例1-1)和-2)相同的方法，将H-Leu-OBzl·Tos(7.87克)溶解在DMF(100毫升)中并用冰冷却，向其中加入二异丙基乙胺(3.96毫升)和Boc-Trp-ONB(由Boc-Trp-OH(6.69克)、HONB(4.30克)和DCC(4.95克)制备)并搅拌过夜。过滤除去所产生的DCU，将所得滤液浓缩，并将浓缩物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中。然后，向所得溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.86毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(500毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。从氯仿-石油醚中沉淀，得到油状产物。将该油状产物溶解在甲醇(500毫升)中，然后在10％Pd-C存在下、在氢气流中进行催化还原。过滤除去所用的催化剂，将所得滤液浓缩至100毫升，向其中滴加碳酸铯(3.26克)的水溶液(10毫升)。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在DMF(200毫升)中，向其中加入苯甲酰甲基溴(3.98克)的DMF(50毫升)溶液，并搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(300毫升)中，然后，用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤所得溶液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。如此得到所需产物，为油状物质。
产率：9.84克(92.0％)
Rf：0.82
FAB-MS(M+H)+：535(理论值：535)2)合成Boc-D-Tyr(Br-Z)-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却下，将Boc-Trp-Leu-OPac(12.14克)溶解在10N盐酸/二噁烷(20毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(100毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.79毫升)和Boc-D-Tyr(Br-Z)-ONB(由Boc-D-Tyr(Br-Z)-OH(2.18克)、HONB(0.86克)和DCC(0.99克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.57毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(300毫升)，分离乙酸乙酯层。该乙酸乙酯层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。该产物经硅胶柱色谱(Merck Kieselgel 60，0.5％甲醇-氯仿)纯化，从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：3.63克(100.0％)
Rf：0.79
熔点：176.0-178.0℃
元素分析：C47H51N4O10Br
计算值：C，61.91；H，5.64；N，6.14
实测值：C，61.57；H，5.72；N，6.173)合成Boc-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-D-Tyr(Rr-Z)-Trp-Leu-OPac(912毫克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)中，并搅拌30分钟。蒸馏掉溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。
将残余物溶解在DMF(5毫升)中，并向其中加入二异丙基乙胺(0.26毫升)和Boc-Lys(SO2Nap(1))-ONB(由实施例1-4)制备的Boc-Lys(SO2Nap(1))-OH·CHA(643毫克)、HONB(251毫克)和DCC(289毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.16毫升)并搅拌10分钟。
向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：0.99克(80.5％)
Rf：0.72
熔点：108.0-110.0℃
元素分析：C63H69N6O13BrS·H2O
计算值：C，60.02；H，5.57；N，6.73
实测值：C，60.59；H，5.54；N，6.574)合成Boc-D-Arg(Tos)-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Trp-Leu-OPac：
在用冰冷却的同时，将Boc-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Trp-Leu-OPac(0.95克)溶解在10N盐酸/二噁烷(10毫升)，并搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将其溶解在DMF(5毫升)中，向其中加入二异丙基乙胺(0.15毫升)和Boc-Arg(Tos)-ONB(由Boc-Arg(Tos)-OH·1/4 H2O·3/4 AcOEt(562毫克)、HONB(249毫克)和DCC(287毫克)制备)，并在冰冷却下搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，向其中加入N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升)并搅拌10分钟。向所得混合物中加入水(100毫升)，分离乙酸乙酯层。该层用10％柠檬酸水溶液、饱和盐水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。然后从氯仿-石油醚中沉淀，得到所需产物。
产率：0.88克(74.0％)
Rf：0.65
熔点：113.0-115.0℃
元素分析：C76H87N10O16BrS2·H2O
计算值：C，58.57；H，5.76；N，8.99
实测值：C，58.20；H，5.70；N，8.745)合成环(-Leu-D-Arg-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr-Trp-)：
将Boc-D-Arg(Tos)-Lys(SO2Nap(1))-D-Tyr(Br-Z)-Trp-Leu-OPac(530毫克)溶解在90％乙酸(20毫升)中，向其中加入锌(1.12克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(123毫克)和DCC(142毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(5毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.62毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：68毫克(21.1％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 100(1)；Tyr 0.92(1)；Lys 0.23(1)；Arg 0.99(1)
FAB-MS(M+H)+：937(理论值：937)实施例35：合成环(-Phe-D-Arg-(Mtr)-Phe-D-Ala-Trp-)1)合成Fmoc-D-Ala-Trp-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-OH：
用HBTU-HOBt作缩合剂，将Fmoc-Phe-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)依次缩合，并使用20％哌啶除去Fmoc，从而使得到的肽链逐步延长，得到Fmoc-D-Ala-Trp-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-Wang树脂。在此使用Model 431A肽合成仪(由ABI Co.制造)进行肽合成。然后，将如此得到的肽树脂(244毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，滤出树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Ala-Trp-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-OH。
产率：96毫克(82.8％)
FAB-MS(M+H)+：1161(理论值：1161)
洗脱时间：36.2分钟2)合成环(-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-D-Ala-Trp-)：
将实施例35-1)得到的Fmoc-D-Ala-Trp-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-OH(87毫克)在10％二乙胺/DMF(10毫升)中搅拌2小时。减压浓缩反应混合物并溶解在DMF(75毫升)中，在用冰冷却下，向其中加入PyBOP(78毫克)和DlEA(26毫升)，并在室温搅拌过夜。减压浓缩后，向其中加入水，过滤收集所形成的沉淀。如此得到粗品环(-Phe-D-Arg(Mtr)-Phc-D-Ala-Trp-)。使用D-ODS-5-ST分配纯化柱(2cm×15cm；由YMC Co.制备)，经HPLC将上述得到的一半粗产物纯化，得到环(-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：2.0毫克(5.8％)
FAB-MS(M+H)+：920(理论值：920)
洗脱时间：32.6分钟实施例36：合成环(-Phe-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)
将实施例35-2)得到的粗品环(-Phe-D-Arg(Mtr)-Phe-D-Ala-Trp-)(10毫克)在试剂K(含82.5％TFA、5％硫代苯甲醚、5％水、2.5％乙二硫醇)(5毫升)中搅拌12小时。减压浓缩后，用乙醚洗涤，残余物用D-ODS-5-ST分配纯化柱(2cm×15cm；由YMC Co.制备)经HPLC纯化，得到环(-Phe-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：3.0毫克(39.0％)
FAB-MS(M+H)+：708(理论值：708)
洗脱时间：26.5分钟实施例37：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(562毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：245毫克，96.7％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(220毫克)环化，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)粗品。该10毫克粗品经HPLC纯化，获得环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：0.7毫克(10.8％)
FAB-MS(M+H)+：862(理论值：862)
洗脱时间：30.2分钟实施例38：合成环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(572毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：259毫克，99.1％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(179毫克)环化，得到粗品环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：0.5毫克(7.5％)
FAB-MS(M+H)+：896(理论值：896)
洗脱时间：31.4分钟实施例39：合成环(-pClPhe-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)
在冰冷却下，在对甲酚(100毫克)和乙二硫醇(100毫升)存在下，用HF处理实施例38得到的粗品环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)(100毫克)2小时。蒸馏除去HF后，向残余物中加入乙醚，过滤收集所形成的沉淀。经凝胶色谱(G-25；2cm×80cm)纯化。最后，使用D-ODS-5-ST分配纯化柱(2cm×15cm；由YMC Co.制备)，经HPLC将上述得到的1/5产物进一步纯化，得到环(-pClPhe-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：4.3毫克(21.5％)
FAB-MS(M+H)+：742(理论值：742)
洗脱时间：27.8分钟实施例40：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(576毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-OH(产率：244毫克，92.1％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-OH(182毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：1.1毫克(15.5％)
FAB-MS(M+H)+：912(理论值：912)
洗脱时间：32.1分钟实施例41：合成环(-Phe-D-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
按照与实施例39相同的方法，由实施例40得到的环(-Phe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)(100毫克)得到环(-Phe-D-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：7.8毫克(39.0％)
FAB-MS(M+H)+：758(理论值：758)
洗脱时间：28.2分钟实施例42：合成环(-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(562毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：250毫克，98.6％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(172毫克)环化，得到粗品环(-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。15毫克该产品经HPLC纯化获得环(-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：8.6毫克(71.5％)
FAB-MS(M+H)+：862(理论值：862)
洗脱时间：30.2分钟实施例43：合成环(-Phe-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例39相同的方法，由实施例42得到的环(-Phe-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)(100毫克)得到环(-Phe-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：12.6毫克(63.0％)
FAB-MS(M+H)+：708(理论值：708)
洗脱时间：25.5分钟实施例44：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Leu-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Phe-Wang树脂(610毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-D-Leu-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(753毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Leu-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(产率：232毫克，88.5％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-D-Leu-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(229毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Leu-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Leu-Trp-)。
产率：3.0毫克(29.4％)
FAB-MS(M+H)+：904(理论值：904)
洗脱时间：32.5分钟实施例45：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Phe-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Phe-Wang树脂(610毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-D-Phe-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(742毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Phe-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(产率：252毫克，93.0％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-D-Phe-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(236毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Phe-Trp-)。将1/3的粗产物从甲醇-氯仿中重结晶，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Phe-Trp-)。
产率：44.2毫克(70.6％)
FAB-MS(M+H)+：938(理论值：938)
洗脱时间：32.7分钟实施例46：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Trp-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Phe-Wang树脂(610毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-D-Trp-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(750毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Trp-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(产率：268毫克，95.7％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-D-Trp-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-OH(244毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Trp-Trp-)。将1/3粗产物从甲醇-氯仿中重结晶，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Trp-Trp-)。
产率：52.5毫克(83.0％)
FAB-MS(M+H)+：977(理论值：977)
洗脱时间：32.6分钟实施例47：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(565毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-OH(产率：235毫克，89.9％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-OH(227毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将15毫克该粗产物纯化，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-pClPhe-D-Ala-Trp-)。
产率：7.8毫克(50.5％)
FAB-MS(M+H)+：896(理论值：896)
洗脱时间：31.3分钟实施例48：合成环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Phe-Wang树脂(610)毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-D-Ala-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(725毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Ala-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-OH(产率：234毫克，93.5％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-D-Ala-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-OH(217毫克)环化，得到粗品环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：2.4毫克(28.3％)
FAB-MS(M+H)+：848(理论值：848)
洗脱时间：28.2分钟实施例49：合成环(-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(565毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：254毫克，98.6％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(201毫克)环化，得到粗品环(-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将15毫克该粗产物纯化，得到环(-pFPhe-D-Arg(Tos)-Phc-D-Ala-Trp-)。
产率：6.6毫克(58.8％)
FAB-MS(M+H)+：880(理论值：880)
洗脱时间：30.6分钟实施例50：合成环(-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(565毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-OH(产率：228毫克，88.5％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-OH(179毫克)环化，得到粗品环(-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将15毫克该粗产物纯化，得到环(-Phe-D-Arg(Tos)-pFPhe-D-Ala-Trp-)。
产率：7.2毫克(65.6％)
FAB-MS(M+H)+：880(理论值：880)
洗脱时间：30.6分钟实施例51：合成环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Trp-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(547毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Trp-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：205毫克，86.9％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Trp-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(185毫克)环化，得到粗品环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：1.7毫克(21.8％)
FAB-MS(M+H)+：786(理论值：786)
洗脱时间：27.0分钟实施例52：合成环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ser-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Phe-Wang树脂(610毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-D-Ser-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(742毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-D-Ser-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-OH(产率：246毫克，96.9％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-D-Ser-Trp-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-OH(199毫克)环化，得到粗品环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ser-Trp-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ser-Trp-)。
产率：1.2毫克(15.7％)
FAB-MS(M+H)+：864(理论值：864)
洗脱时间：27.3分钟实施例53：合成环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-D-Ala-Wang树脂(417毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Phe-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂(557毫克)在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到Fmoc-Phe-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(产率：236毫克，97.8％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将Fmoc-Phe-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-OH(191毫克)环化，得到粗品环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)。通过HPLC将10毫克该粗产物纯化，得到环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)。
产率：0.8毫克(13.1％)
FAB-MS(M+H)+：809(理论值：809)
洗脱时间：29.4分钟实施例54：合成环(-Thg(2)-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)
按照与实施例35-1)相同的方法，将Fmoc-Trp-Wang树脂(472毫克，0.25毫摩尔)与组成Fmoc-氨基酸(各1毫摩尔)和Boc-Thg(2)(1毫摩尔)缩合，得到Fmoc-Thg(2)-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-Wang树脂。然后，将如此得到的含肽树脂在50％TFA/DCM(20毫升)(含2.5％乙二硫醇)中振摇30分钟。之后，过滤从肽中除去树脂，将母液浓缩。向所得浓缩物中加入乙醚使其固化，得到TFA·H-Thg(2)-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-OH(产率：181毫克，72.4％)。然后，按照与实施例35-2)相同的方法将上述产物环化，得到粗品环(-Thg(2)-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。通过HPLC将1/3该粗产物纯化，得到环(-Thg(2)-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：2.3毫克(13.8％)
FAB-MS(M+H)+：854(理论值：854)
洗脱时间：29.0分钟实施例55：合成环(-Phg-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)
在冰冷却下，在对甲酚(75毫克)和乙二硫醇(50毫升)存在下，用HF处理实施例48得到的粗品环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)(100毫克)2小时。蒸馏除去HF后，向残余物中加入乙醚，过滤收集所形成的沉淀。经凝胶色谱(G-25；2cm×80cm)纯化。最后，使用D-ODS-5-ST分配纯化柱(2cm×15cm；由YMC Co.制备)，经HPLC将上述得到的20克产物进一步纯化，得到环(-Phg-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
产率：3.5毫克(17.5％)
FAB-MS(M+H)+：695(理论值：695)
洗脱时间：25.4分钟实施例56：合成环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)1)合成Boc-D-Ala-肟树脂：
将肟树脂(1.86克；0.65毫摩尔/克取代度)在DCM(10毫升)中溶胀，向其中加入Boc-D-Ala(265毫克)和DCC(289毫克)，并振摇24小时。用DCM和甲醇洗涤后干燥，得到Boc-D-Ala-肟树脂。
产率：1.10克(0.59毫摩尔/克取代度)(92.9％)2)合成环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
使用PyBOP(1.95毫摩尔)，将实施例56-1)得到的Boc-D-Ala-肟树脂(1.08克，0.65毫摩尔)与组成Boc-氨基酸(各1.95毫摩尔)依次缩合，并使用25％TFA-DCM除去Boc，从而使得到的肽链逐步延长，得到Boc-Trp-pClPhe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-肟树脂。然后，将如此得到的含肽树脂用25％TFA/DCM处理，用DCM和异丙醇洗涤，并在DMF中溶胀，向其中加入二异丙基乙胺(227毫升)和乙酸(75毫升)并振摇18小时。之后，滤出树脂，将所得滤液减压浓缩。向所得浓缩物中加入水，过滤收集所形成的沉淀，如此得到环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：571毫克(92.8％)
FAB-MS(M+H)+：946(理论值：946)
洗脱时间：33.8分钟实施例57：合成环(-pClPhe-D-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
在冰冷却下，在对甲酚(150毫克)和乙二硫醇(100毫升)存在下，用HF处理实施例56-2得到的环(-pClPhe-D-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)(200毫克)2小时。蒸馏除去HF后，向残余物中加入乙醚，过滤收集所形成的沉淀。用G15进行纯化。最后，使用D-ODS-5-ST分配纯化柱(2cm×15cm；由YMC Co.制备)，经HPLC将部分产物进一步纯化，得到环(-pClPhe-D-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：5.9毫克(39％)
FAB-MS(M+H)+：792(理论值：792)
洗脱时间：30.0分钟实施例58：合成环(-pClPhe-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
按照与实施例56-2)相同的方法，将实施例56-1)得到的Boc-D-Ala-肟树脂(1.10克，0.71毫摩尔)与组成Boc-氨基酸(各2.1毫摩尔)缩合，得到环(-pClPhe-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：397毫克(59.1％)
FAB-MS(M+H)+：946(理论值：946)
洗脱时间：33.1分钟实施例59：合成环(-pClPhe-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)
按照与实施例57相同的方法，处理实施例58得到的环(-pClPhc-Arg(Tos)-Nal(2)-D-Ala-Trp-)(200毫克)，得到环(-pClPhe-Arg-Nal(2)-D-Ala-Trp-)。
产率：5.5毫克(37％)
FAB-MS(M+H)+：792(理论值：792)
洗脱时间：29.O分钟参照实施例1：合成环(-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Trp-Pro-)1)合成Boc-Pro-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
用10N盐酸/二噁烷(10毫升)处理实施例2-5)得到的Boc-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)OPac(917毫克)，以除去其Boc基团，向其中加入二异丙基乙胺(0.28毫升)和Boc-Pro-ONB(由Boc-Pro-OH(178毫克)、HONB(162毫克)和DCC(186毫克)制备)，得到所需产物。
产率：850毫克(85.9％)
Rf：0.24
熔点：118.0-121.0℃
元素分析：C65H76N9O14BrS·O.25 H2O
计算值：C，58.97；H，5.79；N，9.46
实测值：C，58.99；H，5.81；N，9.352)合成Boc-Trp-Pro-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac：
用10N盐酸/二噁烷(10毫升)处理Boc-Pro-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(850毫克)，以除去其Boc基团，向其中加入二异丙基乙胺(0.25毫升)和Boc-Trp-ONB(由Boc-Trp-OH(178毫克)、HONB(162毫克)和DCC(186毫克)制备)，得到所需产物。
产率：800毫克(82.8％)
Rf：0.36
熔点：132.0-134.0℃
元素分析：C76H86N11O15BrS·0.5 H2O
计算值：C，60.27；H，5.72；N，10.17
实测值：C，60.00；H，5.89；N，9.983)合成环(-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Trp-Pro-)：
按照与实施例2-8)相同的方法，将Boc-Trp-Pro-Tyr(Br-Z)-D-Trp-Leu-Arg(Tos)-OPac(500毫克)溶解在90％乙酸(10毫升)中，向其中加入锌(1.09克)并搅拌30分钟。除去锌，然后蒸馏除去溶剂，并向残余物中加入乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)。分离水层，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤。合并乙酸乙酯层，用饱和盐水溶液(200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状产物。向其中加入乙醚，得到无色沉淀。将该沉淀溶解在氯仿(20毫升)中，在冰冷却下，向其中加入HONB(119毫克)和DCC(137毫克)，然后在室温搅拌2小时。除去所形成的DCU，并蒸馏除去溶剂。然后，向残余物中加入10N盐酸/二噁烷(15毫升)，并在冰冷却下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂，残余物在氢氧化钠的存在下干燥。将残余物溶解在DMF(30毫升)中，然后滴加至二异丙基乙胺(0.60毫升)的DMF(300毫升)溶液中，并直接搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，残余物用总量100毫升的乙酸乙酯洗涤两次，得到淡黄色粉末。在对甲酚(100毫克)和1，4-丁-二硫醇(0.1毫升)存在下，将如此得到的粉末(100毫克)溶解在HF(5毫升)中，并搅拌1小时。蒸馏除去HF，向残余物中加入乙醚，并滤出所形成的沉淀。将该产物溶解在少量乙酸中，用水稀释并冻干。最后，使用YMC ODS-25-20柱(2cm×25cm；由YMC Co.制备)经分配液相色谱进行纯化，得到所需产物。
产率：45.9毫克(15.3％)
氨基酸分析(在110℃于6N盐酸中水解24小时后)(括号内为理论
值)：
Leu 1.00(1)；Tyr 0.90(1)；Pro 1.11(1)；Arg 0.94(1)
FAB-MS(M+H)+：902(理论值：902)参照实施例2：制备含有人LH-RH受体的CH0细胞(从中国仓鼠卵巢中收集)的细胞膜
将表达人LH-RH受体的CHO细胞(109个细胞)悬浮在含有5mM EDTA的磷酸盐缓冲的盐水(PBS-EDTA)中，并以100×g的速度离心5分钟。向所得细胞沉淀物中加入10毫升细胞匀浆缓冲液(10mM碳酸氢钠，5nMEDTA，pH 7.5)，然后将所得混合物在polytron匀浆器中打成匀浆。然后以400×g的速度离心15分钟，所得上清液收集在超速离心管中，并以100,000×g的速度再次离心1小时，得到细胞膜的沉淀物。将该沉淀物悬浮在2毫升分析缓冲液中，并以100,000×g的速度离心1小时。将如此收集的沉淀的细胞膜再悬浮于20毫升分析缓冲液中，装入多个小瓶中，并在-80℃保藏。在使用前将其分别解冻。试验实施例1：测定对125I-亮丙瑞林与人LH-RH受体结合的抑制百分数
用分析缓冲液稀释参照实施例2制备的表达人LH-RH受体的CHO细胞的细胞膜，使其浓度达到200μg/ml，并将其分装在多个试管中，每个试管中188μl。当使用表达人LH-RH受体的CHO细胞的细胞膜时，将2微升溶解在60％DMSO中的实验化合物溶液(2mM)和10微升125I-亮丙瑞林(38nM)加入到该稀释液中。为了测定与受体结合的125I-亮丙瑞林的最大量，制备含有2微升60％DMSO和10微升125I-亮丙瑞林(38nM)的反应体系。为了测定与受体非特异性结合的125I-亮丙瑞林的最大量，制备含有溶解在60％DMSO中的2微升亮丙瑞林(100nM)和10微升125I-亮丙瑞林(38nM)的反应体系。
将含有表达人LH-RH受体的CHO细胞的细胞膜的每一体系在25℃反应60分钟。反应后，通过聚乙烯亚胺处理的Wattman玻璃滤器(GF-F)吸滤反应混合物。过滤后，用g-计数器测定滤纸上残留的125I-亮丙瑞林的放射性。
由所得数据，计算[(TB-SB)/(TB-NSB)]×100(其中SB是加入实验化合物的实验体系的放射性；TB是最大结合体系的放射性；NSB是非特异性结合体系的放射性)值，该值表示实验化合物的结合抑制百分数(％)。通过改变实验化合物的浓度，得到每一实验化合物的结合抑制百分数，采用Hill绘图法计算表示50％结合抑制的实验化合物浓度(IC50)。所得结果示于表1中。[表1]
                        受体分析中的IC50(μM)
实验用的实施例化合物            IC50(μM)
         1                         0.9
         19                        1.0
         20                        0.1
         21                        0.4
         23                        0.9
         31                        0.2
         35                        0.4
         36                        0.9
         37                        0.3
         43                        1.0
         48                        0.07
         51                        0.2
         53                        0.1
         54                        0.3
         55                        0.2
实验用的参照实施例化合物       IC50(μM)
         1                         10制剂实施例1：
将50毫克实施例48得到的化合物溶解在50毫升日本药典规定的注射用蒸馏水中，向其中加入日本药典规定的注射用水至100毫升。将所得溶液无菌过滤，在每只注射瓶中装入1毫升滤液，在无菌条件下冻干并密封。制剂实施例2：
将500毫克实施例48得到的化合物溶解在50毫升日本药典规定的注射用蒸馏水中，向其中加入日本药典规定的注射用水至100毫升。将所得溶液无菌过滤，在每只注射瓶中装入1毫升滤液，在无菌条件下冻干并密封。制剂实施例3：
将0.5克实施例20所得化合物的一盐酸盐溶解在50毫升日本药典规定的注射用蒸馏水中，向其中加入日本药典规定的注射用水至100毫升。将所得溶液无菌过滤，在每只注射瓶中装入1毫升滤液，在无菌条件下冻干并密封。制剂实施例4：
将1.5克实施例31所得化合物的一盐酸盐溶解在50毫升日本药典规定的注射用蒸馏水中，向其中加入日本药典规定的注射用水至100毫升。将所得溶液无菌过滤，在每只注射瓶中装入1毫升滤液，在无菌条件下冻干并密封。

Claims (46)

1.一种LH-RH受体拮抗剂组合物，含有式(I)的环五肽或其盐：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
2.根据权利要求1的组合物，其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表式：-NH-CHX-CO-的基团，其中X表示(1)-(CH2)m-R，其中m表示0-10的整数，且R表示氢原子、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的巯基或有机残基，或者(2)-(CH2)n-NH-C(＝NH)-NH-R′，其中n表示1-10的整数，且R′表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
3.根据权利要求2的组合物，其中有机残基R是任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的杂环基，酰基或者酯化或酰胺化的羧基。
4.根据权利要求2的组合物，其中A1是式：-NH-CHX1-CO-的基团，其中X1表示(1)-(CH2)m 1-R1，其中m1表示0-10的整数，且R1表示氢原子、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 1-NH-C(＝NH)-NH-R2，其中n1表示1-5的整数，且R2表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
5.根据权利要求1的组合物，其中A1是α-氨基酸残基，选自Phe，Gly，Ala，Arg，Lys，Tyr，Leu和它们的衍生物。
6.根据权利要求1的组合物，其中A1是α-氨基酸残基，选自Phe，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Phg，Ala，Thg(2)，Arg，Lys，Tyr，Leu，Arg(Tos)和Lys(异丙基)。
7.根据权利要求2的组合物，其中A2是式：-NH-CHX2-CO-的基团，其中X2表示(1)-(CH2)m 2-R3，其中m2表示0-10的整数，且R3表示任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基，或者(2)-(CH2)n 2-NH-C(＝NH)-NH-R4，其中n2表示1-5的整数，且R4表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
8.根据权利要求1的组合物，其中A2是α-氨基酸残基，选自Arg，Lys，Trp，Glu和它们的衍生物。
9.根据权利要求1的组合物，其中A2是α-氨基酸残基，选自Arg，Arg(Mtr)，Arg(Tos)，Lys，Lys(SO2Nap(1))，Lys(SO2Nap(2))，Lys(COPh)，Lys(COCH2Ph)，Trp，Glu，Glu(NH-CH2CH2-Ph)，Glu(NH-CH2-Ph)，Glu(NH-CH-Ph2)，Glu(NH-CH2-Nap(1))，GLu(Php)，GLu(Bzlp)，GLu((2)-Pyp)，GLu(2-MeOPhp)，GLu(4-MeOPhp)，Lys(CO-(CH2)3-Ph)，Lys(CO-(CH2)5-Ph)和Lys(Ac)。
10.根据权利要求2的组合物，其中A3是式：-NH-CHX3-CO-的基团，其中X3表示-(CH2)m 3-R8，其中m3表示0-10的整数，且R8表示任意取代的芳基、任意取代的氨基、任意取代的杂环基或酰基。
11.根据权利要求1的组合物，其中A3是α-氨基酸残基，选自Phe，Ala，Tyr，Lys，Asp，Trp和它们的衍生物。
12.根据权利要求1的组合物，其中A3是α-氨基酸残基，选自Phe，Nal，(p-Cl)Phe，(p-F)Phe，Tyr，Lys(CO-Ph)，Lys(CO-Nap(1))，Asp(NH-CH2-Ph)，Trp和Lys(SO2Nap(1))。
13.根据权利要求2的组合物，其中A4是式：-NH-CHX4-CO-的基团，其中X4表示(1)-(CH2)m 4-R11其中m4表示0-10的整数，且R11表示氢原子、任意取代的羟基、任意取代的氨基、任意取代的烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基，或者(2)-(CH2)n 4-NH-C(＝NH)-NH-R12，其中n4表示1-5的整数，且R12表示氢原子、硝基或任意取代的苯磺酰基。
14.根据权利要求1的组合物，其中A4是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys，Tyr和它们的衍生物。
15.根据权利要求1的组合物，其中A4是α-氨基酸残基，选自Ala，Leu，Phe，Trp，Ser，Arg，Lys(Nic)和Tyr。
16.根据权利要求2的组合物，其中A5是式：-NH-CHX5-CO-的基团，其中X5表示(1)-(CH2)m 5-R14其中m5表示0-10的整数，且R14表示任意取代的芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷基或者任意取代的氨基。
17.根据权利要求1的组合物，其中A5是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu，Lys和它们的衍生物。
18.根据权利要求1的组合物，其中A5是α-氨基酸残基，选自Trp，Phe，Leu和Lys(SO2Nap(1))。
19.根据权利要求1的组合物，其中α-氨基酸残基是L-或D-构型的。
20.根据权利要求1的组合物，其中A1、A3和A5独立代表的是L-构型的，且A4是D-构型的。
21.根据权利要求1的组合物，其中A1、A3和A5独立代表的是D-构型的，且A4是L-构型的。
22.根据权利要求1的组合物，它是预防治疗性激素依赖性疾病的药物。
23.根据权利要求22的组合物，其中性激素依赖性疾病是性激素依赖性癌症。
24.根据权利要求23的组合物，其中性激素依赖性癌症是前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体肿瘤。
25.根据权利要求22的组合物，其中性激素依赖性疾病是前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤或性早熟。
26.根据权利要求22的组合物，它是妊娠调节剂。
27.根据权利要求22的组合物，它是月经周期调节剂。
28.根据权利要求26的妊娠调节剂，它用于避孕。
29.式(II)的环五肽或其盐：
环(-A1′-A2′-A3′-A4′-A5′-)     (II)其中A1′代表Arg或其衍生物，且A2′、A3′、A4′和A5′独立地表示除Gly、Pro和酸性氨基酸残基以外的氨基酸残基。
30.根据权利要求29的环五肽，其中式(II)化合物至少包含Arg，Lys，Trp和Leu，其中Arg，Lys，Trp或Leu可以是其衍生物。
31.根据权利要求29的环五肽，其中式(II)化合物至少包含Arg，Phe和Ala，其中Arg，Phe或Ala可以是其衍生物。
32.根据权利要求29的环五肽，其中Arg的衍生物是Arg(Mtr)或Arg(Tos)。
33.根据权利要求29的环五肽，其中A2′-A3′，A3′-A4′和A4′-A5′的任何一个是Trp-Leu或Ala-Trp。
34.根据权利要求29的环五肽，其中A1′、A2′、A3′、A4′和A5′独立地是L-构型或D-构型的。
35.根据权利要求29的环五肽，其中A1′和A3′是L-构型的，且A2′和A4′是D-构型的。
36.根据权利要求29的环五肽，其中A2′、A4′和A5′是L-构型的，且A3′是D-构型的。
37.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Arg，Lys，Tyr，Trp和Leu，其中Arg，Lys，Tyr，Trp或Leu可以是其衍生物。
38.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Arg，Glu，Lys，Trp和Leu，其中Arg，Glu，Lys，Trp或Leu可以是其衍生物。
39.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Gly，Arg，Phe，Ala和Trp，其中Gly，Arg，Phe，Ala或Trp可以是其衍生物。
40.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Ala，Arg，Phe，Ala和Trp，其中Ala，Arg，Phe，Ala或Trp可以是其衍生物。
41.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Gly，Arg，Phe，Ala和Phe，其中Gly，Arg，Phe，Ala或Phe可以是其衍生物。
42.根据权利要求29的环五肽或其盐，它包含Arg，Phe，Phe，Trp和Ala，其中Arg，Phe，Phe，Trp或Ala可以是其衍生物。
43.根据权利要求29的环五肽或其盐，它是环(-Arg-D-Lys(COCH2CH2CH2CH2CH2Ph)-Tyr-D-Trp-Leu-)，环(-Arg-D-Glu(NHCH2CH2Ph)-Lys(CONap(1))-D-Trp-Leu-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Ala-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Trp-)，环(-Phg-D-Arg(Tos)-Phe-D-Ala-Phe-)或环(-Phg-D-Arg-Phe-D-Ala-Trp-)。
44.一种在需拮抗LH-RH的哺乳动物中拮抗LH-RH的方法，包括给患因LH-RH起源的疾病的哺乳动物服用有效量的式(I)环五肽或其盐：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
45.式(I)的环五肽或其盐在制备LH-RH受体拮抗剂组合物中的用途：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
46.式(I)的环五肽或其盐在制备预防或治疗性激素依赖性疾病的药物中的用途：
环(-A1-A2-A3-A4-A5-)    (I)其中A1、A2、A3、A4和A5独立地代表α-氨基酸残基。
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