MXPA00006252A - Microparticulas y su uso terapeutico o de diagnostico. - Google Patents

Abstract

Las microcapsulas que tienen un espesor de pared no mayor a 500 nm, y una densidad en volumen no mayor a 0.2 g ? cm-3, son adecuadas para uso terapeutico o de diagnostico; son aerodinamicamente ligeras y pueden emplearse para suministro al pulmon o diagnostico por ultrasonido.

Description

MICROPARTICULAS Y SU USO TERAPÉUTICO O DE DIAGNOSTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a micropartículas y su uso terapéutico o de diagnóstico; de manera más particular, la invención se refiere al suministro de un agente activo para los pulmones por inhalación, y a imágenes de diagnóstico por ultrasonido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Edwards et.al, Science 276: 1868-71 (1997), informa de la producción de partículas de densidad de masa pequeña y tamaño grande para utilizarse en el suministro de fármacos para los pulmones. El objetivo fue proveer una matriz ¡nsoluble que pudiera actuar como un depósito para la liberación constante del fármaco, análoga a una tableta de liberación constante. Se prepararon partículas porosas y no porosas; se prefieren las partículas porosas por su "gran eficacia". Los valores de la "densidad de masa de partículas" para estas partículas fueron alrededor de 0.1 g • cm"3 y 0.8 g • cm"3, respectivamente. Aparentemente, las partículas porosas comprendían una matriz sólida que incluía poros, en esencia, la matriz fue un vehículo para un agente terapéutico (los ejemplos dados fueron testosterona e insulina) retenido en la matriz.

La nota 14 de Édwards et.al expresa que la densidad se determina por porosimetría sin mercurio o mediciones de densidad aparente. Esta última al menos no produciría una densidad de partícula real. La referencia 15 (French et.al, J. Aerosol Sci. 27:769 (1996)) muestra con claridad las densidades en volumen. La nota 14 se refiere a Vidgren et.al, Int. J. Pharm. 35:139 (1987), que emplean una "densidad efectiva". En consecuencia, puede concluirse muy poco como el significado de "densidad de masa de partícula". Aparentemente, el documento WO 98/31346 se refiere a productos similares a los que describen Edwards et.al. Las partículas son ligeras aerodinámicamente y, en general, porosas. Una dificultad con muchas terapias de inhalación de liberación constante es que las partículas sólidas (o más densas) estarán sujetas a mecanismos de limpieza, y por lo tanto, no podrán actuar como depósito. Cualquiera de esas partículas que se establece en la tráquea o los bronquios será eliminada con rapidez mediante los mecanismos de limpieza de los cilios de la mucosa. De manera similar, las partículas que llegan a las regiones sin cilios del pulmón profundo se despejan con rapidez por la actividad macrófaga. El material que reportan Edwards et.al tiene el propósito de evitar estos dos problemas proporcionando una partícula de diámetro geométrico relativamente grande (>5µm), que evitará la fagocitosis por macrófagos, pero que es aerodinámicamente pequeña (es decir, densidad baja con respecto al diámetro geométrico), y que llegará a la región sin cilios del pulmón profundo.

La liberación constante entonces se logra mediante el uso de una matriz insoluble de material. Las partículas que describen Edwards et.al se prepararon mediante técnicas de evaporación de solvente de emulsión sencilla y doble. Asimismo, afirman que las partículas porosas que comprenden excipientes terapéuticos y farmacéuticos pueden formarse con facilidad mediante secado por aspersión, y se refiere en este contexto a un artículo por Sacchetti y Van Oort en "Inhalation Aerosols" (mayo de 1996) A J Hickey ed., Dekker NY pub., páginas 337-384. No se proporciona ninguna indicación específica de cómo podrían obtenerse las partículas de densidad baja mediante secado por aspersión. Para terapia de inhalación, debe dispersarse un polvo seco en una corriente de aire como partículas discretas, para asegurar la administración reproducible controlada de una dosis normal. Para lograr esto, el polvo por lo común se carga en un vehículo mezclando, como lactosa. El objetivo es producir una mezcla en la que el polvo del fármaco se distribuya como partículas discretas de manera homogénea en el vehículo. Si no se logra esto y las partículas forman aglomerados, hay un aumento aparente en el tamaño aerodinámico y una reducción en la eficacia de la dosis. Aunque se conocen los compuestos que pueden administrarse sin vehículo, por ejemplo, cromoglicato de sodio y terbutalina, éstos a menudo son extremadamente seguros o relativamente inactivos, permitiendo lograr efectos terapéuticos como resultado de la administración ineficaz de enormes cantidades de material. Además, el uso de vehículos puede provocar mayores dificultades en la formulación de fármacos. Por ejemplo, la lactosa, material de uso más común para este propósito, es un azúcar de reducción y puede reaccionar químicamente con algunas sustancias de fármacos, tales como proteínas y péptidos. La manipulación mecánica de la lactosa, tal como la mezcla y el paso por tamices, también provoca "puntos de alta energía" en la superficie del vehículo. Esto da como resultado una reducción de la eficacia de inhalación, por la energía adicional requerida para dispersar el material fármaco. El uso de secado por aspersión en el procesamiento farmacéutico no es nuevo; sin embargo, se emplea a menudo para aglutinar partículas, con el propósito de obtener polvos con propiedades de flujo óptimas. El documento US-A-5202159 describe el secado por aspersión de una suspensión de diclofenaco, excipientes, copolímeros de ácido metacrílico-etilacrilato y polietilenglicol, así como la formulación del producto en tabletas. El documento US-A-4971787 describe el secado por aspersión de un medicamento con azúcar, y la formulación del producto con una base de goma específica, para producir una composición de goma de mascar. El documento US-A-4180593 describe la elaboración de productos alimenticios en glóbulos soplados de flujo libre por secado de aspersión del alimento con un agente de soplado, y luego la extinción para controlar la densidad en volumen. La densidad en volumen reportada en el único ejemplo es aproximadamente 0.1 g • cm"3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En contraste al uso previo de secado por aspersión, para aglutinar partículas en un medicamento, la presente invención recurre al secado por aspersión para producir partículas ligeras grandes. De manera más particular, se ha descubierto que las microcápsulas tienen propiedades que son adecuadas en particular para emplearse en procedimientos de diagnóstico por ultrasonido, es decir no son porosas, y para el suministro de un agente terapéutico por inhalación; pueden prepararse mediante el simple recurso de incluir un agente de soplado en la formulación que va a secarse por aspersión. Como resultado pueden obtenerse microcápsulas que tienen una densidad en volumen no mayor a 0.2 g • cm'3. Las microcápsulas de la invención son muy adecuadas para la formulación en un inhalador. Si incluyen un agente terapéutico, proveen una liberación rápida y una captación subsecuente del fármaco en el pulmón, y evitan la encapsulación del fármaco, totalmente en contraste con cualquier formulación de liberación constante. Además, los productos de esta invención no requieren un vehículo para la administración eficaz al pulmón. Un inhalador que incluye microcápsulas de la invención por lo tanto puede contener las microcápsulas como componente único o predominante de la formulación que va a inhalarse. De esta manera, ia presente invención permite la administración reproducible controlada de pequeñas cantidades de medicinas potentes y/o costosas sin la necesidad de un vehículo. Los problemas relacionados con el uso de la lactosa pueden evitarse. Además, si las microcápsulas contienen sólo material formador de paredes, y no se incluye ningún agente terapéutico como tal, son adecuadas en particular para utilizarse en creación de imágenes de ultrasonido. Las paredes relativamente delgadas de las microcápsulas proveen aparentemente ecogenicidad mejorada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los procedimientos para preparar micropartículas mediante secado por aspersión, los materiales adecuados de formación de paredes (como la albúmina), y los procedimientos para estabilizar las micropartículas, por ejemplo por calor o químicamente, se describen en su totalidad en inter alia, WO 92/18164 y WO 96/15814 (que describe el procedimiento ahora preferido), cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia. De conformidad con la presente invención, estos procedimientos se modifican por la inclusión de un agente de soplado, en el material de abastecimiento para secado por aspersión.

El agente de soplado es una sustancia volátil que libera un gas o gases durante el procedimiento de secado por aspersión. Los agentes de soplado se utilizan en la presente invención para producir microcápsulas huecas. Los agentes de soplado adecuados incluyen acetato de amonio, hidróxido de amonio, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, ácido acético, ácido fórmico y ácido clorhídrico. El pH en el que se emplean estos agentes de soplado puede variar; esto implica que los compuestos con solubilidades que dependen del pH pueden secarse por aspersión con la adición de un agente de soplado adecuado. A manera de ejemplo, el agente de soplado utilizado en la producción de microcápsulas de albúmina es carbonato de amonio que libera amoniaco, bióxido de carbono y vapor de agua. Durante el secado por aspersión, estos tres gases se expanden en las gotas atomizadas, haciendo que la gota aumente su tamaño para producir microcápsulas más grandes de paredes más delgadas. Los productos de la invención pueden tener diversas características, dependiendo de las condiciones de preparación. Por ejemplo, el tamaño mediano es 1 a 20 µm, y el espesor de las paredes no es mayor a 500 nm, v.g. 10 a 250 nm, y con mayor preferencia 100 a 150 nm. La densidad en volumen puede ser 0.01 a 0.15 g • cm"3, con mayor preferencia 0.04 a 0.1 g » cm"3. Las microcápsulas de la invención incluyen un material formador de paredes y, si se desea, un agente terapéutico (que puede ser el mismo). Si el material formador de paredes y el agente terapéutico son diferentes, las microcápsulas pueden formarse mediante secado por co-aspersión. Como ya se indicó, las microcápsulas pueden incluir albúmina, y de preferencia albúmina de suero humano. La albúmina puede emplearse como un agente terapéutico en sí, o como un material formador de paredes en combinación con un agente terapéutico. Otros agentes activos para utilizarse en la invención se elegirán con respecto al efecto deseado. Los ejemplos de agentes activos que pueden emplearse incluyen factores de cotrancitosis, fibrinógeno, trombina, insulina, hormona del crecimiento, calcitonina, a-antitripsina, FSH, a-interferón, ß-interferón, heparina, factor VIII, factor IX, interleucinas y factores de coagulación de la sangre. Otros materiales formadores de paredes que pueden emplearse se describen en WO 92/18164. Para la vía preferida de administración se emplean las microcápsulas solubles obtenidas mediante secado por aspersión. Como ya se indicó, puede utilizarse la estabilización, si se requiere otra vía de administración y/o para propósitos de diagnóstico. El experto en la técnica puede determinar con facilidad la cantidad de microcápsulas que se administrará. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

EJEMPLO 1 212 ml de solución HSA a 10% en peso diafiltrada que contenía 60 g de carbonato de amonio se secó por aspersión en un secador de aspersión Mobile Minor normal. Las condiciones fueron las siguientes: temperatura de entrada 220°C presión de atomización 2.0 barias manométricas velocidad de alimentación 21.4 g/min tipo de atomización boquilla para 2 fluidos inserción de líquido 0.5 mm Las mícrocápsulas no fijas obtenidas mediante secado por aspersión que son solubles se comportaron como polvo, demostrando así propiedades fluidizadas líquidas. Son adecuadas para utilizarse como tal en un inhalador. Para propósitos de prueba, las microcápsulas de 4 g obtenidas mediante secado por aspersión se estabilizaron con calor durante 55 min a 176°C en un horno de aire caliente. Después de la estabilización con calor, las microcápsulas retuvieron sus propiedades fluidizadas. Un alícuota de 50 mg de microcápsulas estabilizadas con calor se dispersó en agua desionizada (no fue necesario el tratamiento con sonido en etanol). Entonces la suspensión se examinó con microscopio y se midió utilizando un contador Coulter equipado con un tubo de abertura de 50 µm.

El examen microscópico mostró la presencia de dos poblaciones distintas de microcápsulas. La primera población consistió en microcápsulas huecas que contenían aire con un tamaño aproximado de 5 µm, y la segunda población consistió en microcápsulas sopladas más grandes que contenían el fluido de suspensión. Las microcápsulas de ambas poblaciones pueden ser adecuadas para utilizarse de conformidad con la invención, de manera independiente o en combinación. Las microcápsulas tuvieron paredes muy delgadas. Se fluidizaron por sí mismas y tuvieron una densidad aproximada de 0.07 g/cm3. Por lo tanto, fueron adecuadas para probarse como productos de suministro por vía pulmonar. El tamaño mediano por distribución en volumen de estas microcápsulas se demostró que fue 10.7 µm midiendo con un contador Coulter. Mediante el uso de un dispositivo de incidencia de líquido de etapas múltiples (MLSI) y un Dinkihaler, se determinó el diámetro aerodinámico de las microcápsulas. Se llenaron tres cápsulas de gelatina con 10 mg de las microcápsulas. Cada etapa del MLSI se llenó con 20 ml de agua purificada, y el flujo de aire se fijó a 60 l/minuto. Una sola cápsula de gelatina se perforó en ambos extremos y se colocó en el Dinkihaler. El flujo de aire se encendió durante 30 segundos y luego se apagó.

El dispositivo y el paso se lavaron con 20 ml de agua purificada. Cada etapa se lavó en un total de 25 ml de agua purificada y el filtro se lavó en 10 ml de agua purificada. Después se sometieron a prueba de proteína a través de métodos normales. El MLSI se lavó muy bien y se preparó para una segunda operación como ya se describió. Se realizaron tres operaciones. Los resultados aparecen en el siguiente cuadro.

Las fracciones respirables (definidas como partículas inferiores a 6.8 µm) para las operaciones 1 - 3 fueron 33%, 53% y 42%, respectivamente. Los resultados también son representativos de las microcápsulas no estabilizadas, y sugieren que este tipo de microcápsula es adecuado para suministro pulmonar.

EJEMPLO 2 100 ml de solución HSA a 20% en peso diafiltrada que contenía 10 g de carbonato de amonio se secó por aspersión en un secador de aspersión Niro Mobile Minor. Las condiciones fueron las siguientes: temperatura de entrada 220°C presión de atomización 7.5 barias manométricas velocidad de alimentación 3.96 g/min tipo de atomización boquilla para 2 fluidos inserción de líquido 0.5 mm 5 g de las microcápsulas secadas por aspersión así obtenidas se estabilizaron por calor durante 55 minutos a 177°C en un horno de aire caliente. Las microcápsulas estabilizadas entonces se desaglomeraron con una masa ¡gual de glucosa utilizando un molino de agujas centrífugo Fritsch. Las microcápsulas se midieron utilizando un contador Coulter equipado con un tubo de orificio de 100 µm que detectó que el diámetro mediano de volumen de las microcápsulas fue 10.1 µm. La propiedades ecogénicas se caracterizaron como se describe en el ejemplo 5 de WO 96/15814. Se descubrió que las microcápsulas conocidas tienen ecogenicidades de aproximadamente 26 VDU; para las microcápsulas de este ejemplo, que contenían un agente de soplado, el valor correspondiente fue 69 VDU.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Las microcápsulas que tienen un espesor de pared no mayor a 500 nm, y una densidad en volumen no mayor a 0.2 g • cm"3, para uso terapéutico o de diagnóstico.

2.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas además porque el tamaño mediano es 1 a 20 µm.

3.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizadas además porque el espesor de pared es 10 a 250 nm.

4.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 3, caracterizadas además porque el espesor de pared es 100 a 150 nm.

5.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizadas además porque la densidad en volumen es 0.01 a 0.15 g • cm"3.

6.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas además porque la densidad en volumen es 0.04 a 0.1 g • cm"3.

7.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque constan predominantemente de albúmina por lo menos.

8.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se obtienen mediante secado por aspersión de un material formador de pared en combinación con un agente de soplado.

9.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas además porque comprenden un agente terapéutico.

10.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 9, caracterizadas además porque comprenden un factor de cotrancitosis.

11.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 9, caracterizadas además porque comprenden fibrinógeno o trombina.

12.- Las microcápsulas de conformidad con la reivindicación 9, caracterizadas además porque comprenden un agente activo seleccionado de insulina, hormona del crecimiento, calcitonina, -antitripsina, FSH, a-interferón, ß-interferón, heparina, factor VIII, factor IX, interleucinas y factores de coagulación de la sangre.

13.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizadas además porque son solubles.

14.- Un inhalador que comprende una formulación que puede inhalarse de microcápsulas de conformidad con la reivindicación 13.

15.- Un inhalador de conformidad con la reivindicación 14, en donde la formulación comprende las microcápsulas como el componente único o predominante de las mismas.

16.- El uso de un agente terapéutico para la elaboración de un medicamento para utilizarse en terapia de una condición para la que el agente terapéutico es activo al administrarse al pulmón, en donde el medicamento incluye microcápsulas del agente terapéutico, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13.

17.- Las microcápsulas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizadas además porque son insolubles.

18.- El uso de las microcápsulas como se reclama en la reivindicación 17 para la elaboración de un medicamento para emplearse en el diagnóstico por creación de imágenes de ultrasonido.