JP2001526207A - マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 - Google Patents
マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用Info
- Publication number
- JP2001526207A JP2001526207A JP2000525078A JP2000525078A JP2001526207A JP 2001526207 A JP2001526207 A JP 2001526207A JP 2000525078 A JP2000525078 A JP 2000525078A JP 2000525078 A JP2000525078 A JP 2000525078A JP 2001526207 A JP2001526207 A JP 2001526207A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microcapsule according
- microcapsules
- microcapsule
- medicament
- therapeutic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 2
- 101100120663 Drosophila melanogaster fs(1)h gene Proteins 0.000 claims description 2
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/225—Microparticles, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
５００ｎｍ以下の壁厚および０．２ｇ．ｃｍ−３以下の嵩密度を有したマイクロカプセルは、治療または診断用に適している。それらは空気力学的に軽く、肺へのデリバリーまたは超音波による診断に使える。
Description
【０００１】
本発明はマイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用に関する。更に詳し
くは、本発明は、吸入による肺への活性剤のデリバリー、および超音波を用いた
診断画像化に関する。
くは、本発明は、吸入による肺への活性剤のデリバリー、および超音波を用いた
診断画像化に関する。
【０００２】
Edwards et al.Science 276:1868-71(1997)では、肺薬物デリバリーで使う小 さな質量密度および大きなサイズの粒子の生産について報告している。その目的
は、徐放性錠剤と同様に、持続的薬物放出用のリザーバーとして作用する不溶性
マトリックスを提供することであった。多孔質および非孔質粒子が製造されたが
、多孔質粒子がそれらの“高効率”のために好ましい。これら粒子の“粒子質量
密度”値は各々約０．１ｇ．ｃｍ−３および０．８ｇ．ｃｍ−３であった。多孔
質粒子は孔を有する固体マトリックスから見掛け上造られており、そのマトリッ
クスは本質的には治療剤（その例はテストステロンおよびインシュリンである）
をマトリックス内に保つためのキャリアである。
は、徐放性錠剤と同様に、持続的薬物放出用のリザーバーとして作用する不溶性
マトリックスを提供することであった。多孔質および非孔質粒子が製造されたが
、多孔質粒子がそれらの“高効率”のために好ましい。これら粒子の“粒子質量
密度”値は各々約０．１ｇ．ｃｍ−３および０．８ｇ．ｃｍ−３であった。多孔
質粒子は孔を有する固体マトリックスから見掛け上造られており、そのマトリッ
クスは本質的には治療剤（その例はテストステロンおよびインシュリンである）
をマトリックス内に保つためのキャリアである。
【０００３】 Edwards et alの注釈１４では、密度が非水銀ポロシメトリーまたはタップ密度
測定により調べられると述べている。少くとも後者は真の粒子密度を示せないで
あろう。レファレンス１５（French et al,J.Aerosol Sci.27:769(1996)）では 明らかに嵩密度を示している。注釈１４はVidgren et al,Int.J.Pharm.35:139(1
987)に関し、そこでは“有効密度”を用いている。そのため、“粒子質量密度”
の意味についてはほとんど結論がだせないのである。
測定により調べられると述べている。少くとも後者は真の粒子密度を示せないで
あろう。レファレンス１５（French et al,J.Aerosol Sci.27:769(1996)）では 明らかに嵩密度を示している。注釈１４はVidgren et al,Int.J.Pharm.35:139(1
987)に関し、そこでは“有効密度”を用いている。そのため、“粒子質量密度”
の意味についてはほとんど結論がだせないのである。
【０００４】 ＷＯ９８／３１３４６は、見掛け上、Edwards et alにより開示されたものと 似た製品に関する。粒子は空気力学的に軽く、通常多孔質である。
【０００５】 多くの徐放性吸入療法に伴う困難さは、固体（またはそれより緻密な）粒子が
クリアランスメカニズムをうけやすいため、リザーバーとして働けないことであ
る。気管または気管支に付いたこのような粒子は、粘膜繊毛クリアランスメカニ
ズムで速やかに除去されてしまう。同様に、肺深部の非繊毛領域に達した粒子も
マクロファージ活性で速やかに排除されてしまう。Edwards et alにより報告さ れた物質では、マクロファージによる食作用を避けながら、空気力学的に小さく
て（即ち、幾何学的直径からみて低密度）、肺深部の非繊毛領域に達するような
、比較的大きな幾何学的直径（＞５μｍ）の粒子を供することにより、これら双
方の問題を避けている。徐放性は、物質の不溶性マトリックスの使用により行わ
れている。
クリアランスメカニズムをうけやすいため、リザーバーとして働けないことであ
る。気管または気管支に付いたこのような粒子は、粘膜繊毛クリアランスメカニ
ズムで速やかに除去されてしまう。同様に、肺深部の非繊毛領域に達した粒子も
マクロファージ活性で速やかに排除されてしまう。Edwards et alにより報告さ れた物質では、マクロファージによる食作用を避けながら、空気力学的に小さく
て（即ち、幾何学的直径からみて低密度）、肺深部の非繊毛領域に達するような
、比較的大きな幾何学的直径（＞５μｍ）の粒子を供することにより、これら双
方の問題を避けている。徐放性は、物質の不溶性マトリックスの使用により行わ
れている。
【０００６】 Edwards et alにより開示された粒子は、ダブル‐およびシングル‐エマルジ ョン溶媒蒸発技術により製造された。治療剤および製薬賦形剤を含んだ多孔質粒
子はスプレードライで容易に形成されることも述べられており、この関係ではSa
cchetti and Van Oort,”Inhalation Aerosols”(May 1996),A.J.Hickey ed.,De
kker NY pub.,pages 337-384の論文が参照される。低密度の粒子がスプレードラ
イでどのようにして得られるかについて、特別な指示はなされていない。吸入療
法において、乾燥粉末は、標準用量の制御された再現的な投与を確保するために
、個別粒子として気流中に分散されねばならない。これを行うために、粉末は、
混和することで、ラクトースのようなキャリア上に通常担持される。その目的は
、薬物粉末がキャリア上に均一に個別粒子として分配された混和物を生産するこ
とである。これが行えずに、粒子が凝集物であるならば、空気力学的なサイズの
見掛け上の増加、および投薬効率の低下が生じる。
子はスプレードライで容易に形成されることも述べられており、この関係ではSa
cchetti and Van Oort,”Inhalation Aerosols”(May 1996),A.J.Hickey ed.,De
kker NY pub.,pages 337-384の論文が参照される。低密度の粒子がスプレードラ
イでどのようにして得られるかについて、特別な指示はなされていない。吸入療
法において、乾燥粉末は、標準用量の制御された再現的な投与を確保するために
、個別粒子として気流中に分散されねばならない。これを行うために、粉末は、
混和することで、ラクトースのようなキャリア上に通常担持される。その目的は
、薬物粉末がキャリア上に均一に個別粒子として分配された混和物を生産するこ
とである。これが行えずに、粒子が凝集物であるならば、空気力学的なサイズの
見掛け上の増加、および投薬効率の低下が生じる。
【０００７】 キャリアなしで投与できる化合物、例えばクロモグリク酸ナトリウムおよびテ
ルブタリンが知られているが、これらは通常極めて安全または比較的不活性であ
って、膨大な量の物質の非効率的な投与の結果として治療効果を出している。更
に、キャリアの使用は薬物処方上の困難さを別に引き起こすことがある。例えば
、この目的のために最も常用される物質、ラクトースは、還元糖であって、タン
パク質およびペプチドのような一部の薬物と化学的に反応することがある。
ルブタリンが知られているが、これらは通常極めて安全または比較的不活性であ
って、膨大な量の物質の非効率的な投与の結果として治療効果を出している。更
に、キャリアの使用は薬物処方上の困難さを別に引き起こすことがある。例えば
、この目的のために最も常用される物質、ラクトースは、還元糖であって、タン
パク質およびペプチドのような一部の薬物と化学的に反応することがある。
【０００８】 混和および篩分けのようなラクトースのメカニカル操作は、キャリアの表面上
で“高エネルギースポット”をもたらす。これは、薬物を分散させる上で追加エ
ネルギーを要することから、、吸入効率の低下を招く。
で“高エネルギースポット”をもたらす。これは、薬物を分散させる上で追加エ
ネルギーを要することから、、吸入効率の低下を招く。
【０００９】 製薬工程でスプレードライの使用は新しくはない。しかしながら、良流動性の
粉末を得る目的にとり、粒子を一緒に結合させることが通常行われている。
粉末を得る目的にとり、粒子を一緒に結合させることが通常行われている。
【００１０】 ＵＳ‐Ａ‐５２０２１５９では、ジクロフェナック、賦形剤、メタクリル酸‐
アクリル酸エチルコポリマーおよびポリエチレングリコールのスラリーをスプレ
ードライさせて、生成物を錠剤に処方することを記載している。ＵＳ‐Ａ‐４９
７１７８７は、薬剤を糖でスプレードライし、生成物を特定のガムベースで処方
して、チューインガム組成物を得ることを開示している。
アクリル酸エチルコポリマーおよびポリエチレングリコールのスラリーをスプレ
ードライさせて、生成物を錠剤に処方することを記載している。ＵＳ‐Ａ‐４９
７１７８７は、薬剤を糖でスプレードライし、生成物を特定のガムベースで処方
して、チューインガム組成物を得ることを開示している。
【００１１】 ＵＳ‐Ａ‐４１８０５９３は、嵩密度をコントロールするために、食材を発泡
剤でスプレードライしてから、それを止めることにより、易流動性の吹込みビー
ズ食品を生産することを開示している。唯一の例で報告された嵩密度は約０．１
ｇ．ｃｍ−３（６ ｌｂ／ｆｔ３）である。
剤でスプレードライしてから、それを止めることにより、易流動性の吹込みビー
ズ食品を生産することを開示している。唯一の例で報告された嵩密度は約０．１
ｇ．ｃｍ−３（６ ｌｂ／ｆｔ３）である。
【００１２】
薬剤で粒子を一緒に結合させる上で、スプレードライの事前使用とは対照的に
、本発明では大きな軽い粒子の生産にスプレードライを用いている。更に詳しく
は、超音波診断操作および吸入による治療剤のデリバリー向けに特に適した、即
ち非孔質である性質を有したマイクロカプセルは、スプレードライされる処方中
に発泡剤を含有させるという、単純な手段により製造できることがわかったので
ある。結果的に、０．２ｇ．ｃｍ−３以下の嵩密度を有したマイクロカプセルが
得られる。
、本発明では大きな軽い粒子の生産にスプレードライを用いている。更に詳しく
は、超音波診断操作および吸入による治療剤のデリバリー向けに特に適した、即
ち非孔質である性質を有したマイクロカプセルは、スプレードライされる処方中
に発泡剤を含有させるという、単純な手段により製造できることがわかったので
ある。結果的に、０．２ｇ．ｃｍ−３以下の嵩密度を有したマイクロカプセルが
得られる。
【００１３】 本発明のマイクロカプセルは、吸入器での処方用に非常に適している。それら
が治療剤を含んでいるならば、いかなる徐放性処方とも全く対照的に、それらは
肺で速やかな放出およびその後で薬物の取込みを行って、薬物封入を避けられる
。更に、本発明の製品では肺への効果的な投与のためにキャリアを要しない。し
たがって、本発明のマイクロカプセルを含有した吸入器では、吸入処方物の唯一
または主要成分としてそのマイクロカプセルを含有している。
が治療剤を含んでいるならば、いかなる徐放性処方とも全く対照的に、それらは
肺で速やかな放出およびその後で薬物の取込みを行って、薬物封入を避けられる
。更に、本発明の製品では肺への効果的な投与のためにキャリアを要しない。し
たがって、本発明のマイクロカプセルを含有した吸入器では、吸入処方物の唯一
または主要成分としてそのマイクロカプセルを含有している。
【００１４】 そのため、本発明では、キャリア物質の必要性なしに、よく効くおよび／また は高価な薬剤について少量で制御された再現的な投与を行える。ラクトースの使
用に伴う問題は避けられるのである。
用に伴う問題は避けられるのである。
【００１５】 更に、そのマイクロカプセルが壁形成物質のみを含有して、治療剤自体が含有
されていないならば、それらは超音波画像化向けに特に適している。マイクロカ
プセルの比較的薄い壁は、見掛け上改善されたエコー源性を発揮する。
されていないならば、それらは超音波画像化向けに特に適している。マイクロカ
プセルの比較的薄い壁は、見掛け上改善されたエコー源性を発揮する。
【００１６】
スプレードライによりマイクロ粒子を製造するための操作、適切な壁形成物質
（例えばアルブミン）、および例えば熱または化学的にマイクロ粒子を安定化さ
せるためのプロセスは、特にＷＯ９２／１８１６４およびＷＯ９６／１５８１４
で詳しく記載されており（現在好ましいプロセスについて記載している）、その
内容は参考のため本明細書に組み込まれる。本発明によると、これらの操作はス
プレードライ用供給原料への発泡剤の含有により修正される。
（例えばアルブミン）、および例えば熱または化学的にマイクロ粒子を安定化さ
せるためのプロセスは、特にＷＯ９２／１８１６４およびＷＯ９６／１５８１４
で詳しく記載されており（現在好ましいプロセスについて記載している）、その
内容は参考のため本明細書に組み込まれる。本発明によると、これらの操作はス
プレードライ用供給原料への発泡剤の含有により修正される。
【００１７】 発泡剤は、スプレードライプロセスに際してガスを放出する、揮発性物質であ
る。発泡剤は、中空マイクロカプセルを生産するために、本発明で用いられる。
適切な発泡剤には、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム 、重炭酸アンモニウム、酢酸、ギ酸および塩酸がある。これらの発泡剤が用いら
れるｐＨは様々である；これはｐＨ依存溶解性の化合物が適切な発泡剤を加えて
スプレードライできることを意味している。
る。発泡剤は、中空マイクロカプセルを生産するために、本発明で用いられる。
適切な発泡剤には、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム 、重炭酸アンモニウム、酢酸、ギ酸および塩酸がある。これらの発泡剤が用いら
れるｐＨは様々である；これはｐＨ依存溶解性の化合物が適切な発泡剤を加えて
スプレードライできることを意味している。
【００１８】 例として、アルブミンマイクロカプセルの生産に用いられる発泡剤は炭酸アン
モニウムであって、これはアンモニア、二酸化炭素および水蒸気を放出する。ス
プレードライに際して、これら３種のガスは噴霧される小滴中で膨張して、その
小滴の大きさを増し、より大きくてより薄い壁のマイクロカプセルを形成させる
。
モニウムであって、これはアンモニア、二酸化炭素および水蒸気を放出する。ス
プレードライに際して、これら３種のガスは噴霧される小滴中で膨張して、その
小滴の大きさを増し、より大きくてより薄い壁のマイクロカプセルを形成させる
。
【００１９】 本発明の製品は、それらの製造条件に応じて、様々な特徴を有するようになる
。例えば、それらの中位径は１〜２０μｍであり、それらの壁厚は５００ｎｍ以
下、例えば１０〜２５０ｎｍ、更に好ましくは１００〜１５０ｎｍである。それ
らの嵩密度は０．０１〜０．１５ｇ．ｃｍ−３、更に好ましくは０．０４〜０．
１ｇ．ｃｍ−３である。
。例えば、それらの中位径は１〜２０μｍであり、それらの壁厚は５００ｎｍ以
下、例えば１０〜２５０ｎｍ、更に好ましくは１００〜１５０ｎｍである。それ
らの嵩密度は０．０１〜０．１５ｇ．ｃｍ−３、更に好ましくは０．０４〜０．
１ｇ．ｃｍ−３である。
【００２０】 本発明のマイクロカプセルは、壁形成物質および所望であれば治療剤（同一で
あってもよい）から構成される。壁形成物質および治療剤が異なるならば、マイ
クロカプセルは同時スプレードライにより形成してもよい。
あってもよい）から構成される。壁形成物質および治療剤が異なるならば、マイ
クロカプセルは同時スプレードライにより形成してもよい。
【００２１】 前記のように、マイクロカプセルはアルブミン、好ましくはヒト血清アルブミ
ンから作製してもよい。アルブミンは治療剤自体として、または治療剤と一緒に
させた壁形成物質として用いられる。本発明で使う他の活性剤は、望まれる効果
を考慮して選択される。使える活性剤の例には、コトランスサイトーシス(cotra
nscytosis)因子、フィブリノーゲン、トロンビン、インシュリン、成長ホルモン
、カルシトニン、α‐抗トリプシン、ＦＳＨ、α‐インターフェロン、β‐イン ターフェロン、ヘパリン、因子VIII、因子IX、インターロイキンおよび血液凝固
因子がある。使える他の壁形成物質はＷＯ９２／１８１６４で記載されている。
ンから作製してもよい。アルブミンは治療剤自体として、または治療剤と一緒に
させた壁形成物質として用いられる。本発明で使う他の活性剤は、望まれる効果
を考慮して選択される。使える活性剤の例には、コトランスサイトーシス(cotra
nscytosis)因子、フィブリノーゲン、トロンビン、インシュリン、成長ホルモン
、カルシトニン、α‐抗トリプシン、ＦＳＨ、α‐インターフェロン、β‐イン ターフェロン、ヘパリン、因子VIII、因子IX、インターロイキンおよび血液凝固
因子がある。使える他の壁形成物質はＷＯ９２／１８１６４で記載されている。
【００２２】 好ましい投与経路で、スプレードライにより得られる可溶性マイクロカプセル
が用いられる。前記のように、安定化は、別な投与経路が必要とされるとき、お よび／または診断目的に用いられる。投与されるマイクロカプセルの量は熟練者
により容易に決められる。 下記例は本発明について説明している。
が用いられる。前記のように、安定化は、別な投与経路が必要とされるとき、お よび／または診断目的に用いられる。投与されるマイクロカプセルの量は熟練者
により容易に決められる。 下記例は本発明について説明している。
【００２３】例１ 炭酸アンモニウム６０ｇを含有するダイアフィルトレーションされた(diafilt
ered)１０％w/w ＨＳＡ溶液２１２ｍｌを標準Mobile Minorスプレードライヤー 上にスプレードライした。条件は下記の通りであった： 入口温度‐２２０℃ 噴霧圧力‐２．０barg 供給速度‐２１．４g/min 噴霧タイプ‐２流体ノズル 液体インサート‐０．５ｍｍ 可溶性である、スプレードライにより得られる非固定マイクロカプセルは、粉
末としてふるまい、液体流動性を示した。それらは吸入器でそのまま使用に適し
ている。
ered)１０％w/w ＨＳＡ溶液２１２ｍｌを標準Mobile Minorスプレードライヤー 上にスプレードライした。条件は下記の通りであった： 入口温度‐２２０℃ 噴霧圧力‐２．０barg 供給速度‐２１．４g/min 噴霧タイプ‐２流体ノズル 液体インサート‐０．５ｍｍ 可溶性である、スプレードライにより得られる非固定マイクロカプセルは、粉
末としてふるまい、液体流動性を示した。それらは吸入器でそのまま使用に適し
ている。
【００２４】 試験目的で、スプレードライにより得られたマイクロカプセル４ｇを熱風オー
ブンにおいて１７６℃で５５分間かけて熱安定化させた。熱安定化後も、マイク
ロカプセルはそれらの流動性を留めていた。 熱安定化マイクロカプセルの一部５０ｍｇを脱イオン水に分散させた（エタノ
ール中での音波処理は不要であった）。次いでその懸濁液を顕微鏡検査して、５
０μｍ開口チューブを備えたCoulter Counterを用いてサイズ分けした。 顕微鏡検査では区別しうる２集団のマイクロカプセルの存在を示した。第一の
集団は大きさ約５μｍの中空空気含有マイクロカプセルからなり、第二の集団は
懸濁流体を含有した大きな吹込みマイクロカプセルからなっていた。両集団のマ
イクロカプセルは、独立してまたは組合せでも、本発明による使用に適している
。
ブンにおいて１７６℃で５５分間かけて熱安定化させた。熱安定化後も、マイク
ロカプセルはそれらの流動性を留めていた。 熱安定化マイクロカプセルの一部５０ｍｇを脱イオン水に分散させた（エタノ
ール中での音波処理は不要であった）。次いでその懸濁液を顕微鏡検査して、５
０μｍ開口チューブを備えたCoulter Counterを用いてサイズ分けした。 顕微鏡検査では区別しうる２集団のマイクロカプセルの存在を示した。第一の
集団は大きさ約５μｍの中空空気含有マイクロカプセルからなり、第二の集団は
懸濁流体を含有した大きな吹込みマイクロカプセルからなっていた。両集団のマ
イクロカプセルは、独立してまたは組合せでも、本発明による使用に適している
。
【００２５】 そのマイクロカプセルは非常に薄い壁を有していた。それらは自己流動性であ
って、約０．０７ｇ／ｃｍ３の密度を有していた。したがって、それらは肺経路
によるデリバリー用の製品として試験すると適していた。これらマイクロカプセ
ルの容量による中位径分布は、Coulter Counterサイジングによると１０．７μ ｍであることが示された。
って、約０．０７ｇ／ｃｍ３の密度を有していた。したがって、それらは肺経路
によるデリバリー用の製品として試験すると適していた。これらマイクロカプセ
ルの容量による中位径分布は、Coulter Counterサイジングによると１０．７μ ｍであることが示された。
【００２６】 多段階液体インピンジャー（ＭＬＳＩ）およびDinkihalerを用いて、そのマイ
クロカプセルの空気力学径を調べた。 ３つのゼラチンカプセルにそのマイクロカプセル１０ｍｇを各々充填した。各
段階のＭＬＳＩに精製水２０ｍｌを充填し、気流を６０Ｌ/minに設定した。 １つのゼラチンカプセルに両末端で穴をあけ、Dinkihalerに入れた。気流を３
０秒間出してから、止めた。 その装置およびスロート(throat)を精製水２０ｍｌで各々洗浄した。各段階に
おいて全部で２５ｍｌの精製水で洗浄し、フィルターを精製水１０ｍｌで洗浄し
た。次いでそれらを標準方法でタンパク質についてアッセイした。
クロカプセルの空気力学径を調べた。 ３つのゼラチンカプセルにそのマイクロカプセル１０ｍｇを各々充填した。各
段階のＭＬＳＩに精製水２０ｍｌを充填し、気流を６０Ｌ/minに設定した。 １つのゼラチンカプセルに両末端で穴をあけ、Dinkihalerに入れた。気流を３
０秒間出してから、止めた。 その装置およびスロート(throat)を精製水２０ｍｌで各々洗浄した。各段階に
おいて全部で２５ｍｌの精製水で洗浄し、フィルターを精製水１０ｍｌで洗浄し
た。次いでそれらを標準方法でタンパク質についてアッセイした。
【００２７】 ＭＬＳＩをよく洗浄し、前記のように２回目のラン向けに調製した。３回のラ
ンを行った。結果は下記表で示されている。 段 階 蓄積率 ラン１ ラン２ ラン３ 装置 １７．０２ ８．８５ １４．２７
スロート ２２．６２ １１．５７ １８．０８
１（＞１３．４μｍ） ４．７８ ２．６６ ５．３１
２（１３．４〜６．８μｍ） １４．５８ １８．３０ １２．９９
３（６．８〜３．１μｍ） ２５．９２ ３２．６３ ２３．５６
４（３．１〜１．７μｍ） ７．９６ １５．９５ １１．０９
フィルター（＜１．７μｍ） １．３８ ４．６４ ７．５８
全回収（％） ９４．３０ ９４．２３ ９２．８７
ンを行った。結果は下記表で示されている。 段 階 蓄積率 ラン１ ラン２ ラン３ 装置 １７．０２ ８．８５ １４．２７
スロート ２２．６２ １１．５７ １８．０８
１（＞１３．４μｍ） ４．７８ ２．６６ ５．３１
２（１３．４〜６．８μｍ） １４．５８ １８．３０ １２．９９
３（６．８〜３．１μｍ） ２５．９２ ３２．６３ ２３．５６
４（３．１〜１．７μｍ） ７．９６ １５．９５ １１．０９
フィルター（＜１．７μｍ） １．３８ ４．６４ ７．５８
全回収（％） ９４．３０ ９４．２３ ９２．８７
【００２８】 ラン１〜３で（６．８μｍ以下の粒子として規定される）呼吸しうるフラクシ
ョンは、各々３３％、５３％および４２％であった。その結果は、非安定化マイ
クロカプセルも表しており、このタイプのマイクロカプセルが肺デリバリー用に
適することを示唆している。
ョンは、各々３３％、５３％および４２％であった。その結果は、非安定化マイ
クロカプセルも表しており、このタイプのマイクロカプセルが肺デリバリー用に
適することを示唆している。
【００２９】例２ 炭酸アンモニウム１０ｇを含有するダイアフィルトレーションされた２０％w/
w ＨＳＡ溶液１００ｍｌをNiro Mobile Minorスプレードライヤー上にスプレー ドライした。下記条件を用いた： 入口温度‐２２０℃ 噴霧圧力‐７．５barg 供給速度‐３．９６g/min 噴霧タイプ‐２流体ノズル 液体インサート‐０．５ｍｍ こうして得たスプレードライされたマイクロカプセル５ｇを熱風オーブンにお
いて１７７℃で５５分間かけて熱安定化させた。次いで安定化されたマイクロカ
プセルを、Fritsch遠心ピンミルを用いて、等量のグルコースで解凝集させた。 １００μｍオリフィスチューブを備えたCoulter Counterを用いてマイクロカ プセルをサイズ分けしたところ、そのマイクロカプセルの容量中位径は１０．１
μｍであることがわかった。エコー源性をＷＯ９６／１５８１４の例５で記載さ
れたように特徴づけた。既知のマイクロカプセルは約２６ＶＤＵのエコー源性を
有することがわかり、発泡剤を含有したこの例のマイクロカプセルでは、対応値
が６９ＶＤＵであった。
w ＨＳＡ溶液１００ｍｌをNiro Mobile Minorスプレードライヤー上にスプレー ドライした。下記条件を用いた： 入口温度‐２２０℃ 噴霧圧力‐７．５barg 供給速度‐３．９６g/min 噴霧タイプ‐２流体ノズル 液体インサート‐０．５ｍｍ こうして得たスプレードライされたマイクロカプセル５ｇを熱風オーブンにお
いて１７７℃で５５分間かけて熱安定化させた。次いで安定化されたマイクロカ
プセルを、Fritsch遠心ピンミルを用いて、等量のグルコースで解凝集させた。 １００μｍオリフィスチューブを備えたCoulter Counterを用いてマイクロカ プセルをサイズ分けしたところ、そのマイクロカプセルの容量中位径は１０．１
μｍであることがわかった。エコー源性をＷＯ９６／１５８１４の例５で記載さ
れたように特徴づけた。既知のマイクロカプセルは約２６ＶＤＵのエコー源性を
有することがわかり、発泡剤を含有したこの例のマイクロカプセルでは、対応値
が６９ＶＤＵであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/24 Ａ６１Ｋ 37/30 38/43 37/36 38/21 37/38 47/42 37/465 49/00 37/66 Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ニコラス、デイビッド、オズボーン イギリス国ノッティンガム、ラディント ン、ミアー、ウェイ、１、クウォドラン ト、ヘルスケアー、（ユーケー）、リミテ ッド内 Ｆターム(参考） 4C076 AA61 BB27 CC14 CC21 CC29 CC30 DD25 EE41 FF68 GG32 4C084 AA02 AA03 BA03 DA21 DB22 DB31 DB34 DC03 DC34 NA10 ZA542 ZA972 ZB332 ZC032 ZC352 4C085 HH09 JJ11 KB82 KB87 KB95 LL09
Claims (18)
- 【請求項１】 治療または診断用の、５００ｎｍ以下の壁厚および０．２ｇ．ｃｍ−３以下の
嵩密度を有しているマイクロカプセル。 - 【請求項２】 中位径が１〜２０μｍである、請求項１に記載のマイクロカプセル。
- 【請求項３】 壁厚が１０〜２５０ｎｍである、請求項１または２に記載のマイクロカプセル
。 - 【請求項４】 壁厚が１００〜１５０ｎｍである、請求項３に記載のマイクロカプセル。
- 【請求項５】 嵩密度が０．０１〜０．１５ｇ．ｃｍ−３である、請求項１〜４のいずれか一
項に記載のマイクロカプセル。 - 【請求項６】 嵩密度が０．０４〜０．１ｇ．ｃｍ−３である、請求項５に記載のマイクロカ
プセル。 - 【請求項７】 壁が少くとも主にアルブミンから構成されている、請求項１〜６のいずれか一
項に記載のマイクロカプセル。 - 【請求項８】 発泡剤と共に壁形成物質をスプレードライすることにより得られる、請求項１
〜７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。 - 【請求項９】 治療剤を含んでいる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル
。 - 【請求項１０】 コトランスサイトーシス因子を含んでいる、請求項９に記載のマイクロカプセ
ル。 - 【請求項１１】 フィブリノーゲンまたはトロンビンを含んでいる、請求項９に記載のマイクロ
カプセル。 - 【請求項１２】 インシュリン、成長ホルモン、カルシトニン、α‐抗トリプシン、ＦＳＨ、α ‐インターフェロン、β‐インターフェロン、ヘパリン、因子VIII、因子IX、イ
ンターロイキンおよび血液凝固因子から選択される活性剤を含んでいる、請求項
９に記載のマイクロカプセル。 - 【請求項１３】 可溶性である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
- 【請求項１４】 請求項１３に記載されたマイクロカプセルの吸入処方剤を含んでいる吸入器。
- 【請求項１５】 処方剤がその唯一または主要成分としてマイクロカプセルを含んでいる、請求
項１４に記載の吸入器。 - 【請求項１６】 肺に投与されたときに治療剤が活性である症状の治療向け薬剤の製造に関する
治療剤の使用であって、 その薬剤が請求項９〜１３のいずれか一項に記載された治療剤のマイクロカプ
セルを含んでいる、使用。 - 【請求項１７】 不溶性である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
- 【請求項１８】 超音波画像化による診断向け薬剤の製造に関する、請求項１７に記載されたマ
イクロカプセルの使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9727102.7 | 1997-12-22 | ||
| GBGB9727102.7A GB9727102D0 (en) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Microparticles and their therapeutic use |
| PCT/GB1998/003853 WO1999032083A1 (en) | 1997-12-22 | 1998-12-21 | Microparticles and their therapeutic or diagnostic use |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010267387A Division JP2011068668A (ja) | 1997-12-22 | 2010-11-30 | マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001526207A true JP2001526207A (ja) | 2001-12-18 |
Family
ID=10824059
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000525078A Pending JP2001526207A (ja) | 1997-12-22 | 1998-12-21 | マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 |
| JP2010267387A Withdrawn JP2011068668A (ja) | 1997-12-22 | 2010-11-30 | マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2010267387A Withdrawn JP2011068668A (ja) | 1997-12-22 | 2010-11-30 | マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6416739B1 (ja) |
| EP (1) | EP1041967B1 (ja) |
| JP (2) | JP2001526207A (ja) |
| CN (1) | CN1284860A (ja) |
| AT (1) | ATE234075T1 (ja) |
| AU (1) | AU742385B2 (ja) |
| BR (1) | BR9814393A (ja) |
| CA (1) | CA2316171A1 (ja) |
| DE (1) | DE69812169T2 (ja) |
| DK (1) | DK1041967T3 (ja) |
| ES (1) | ES2191984T3 (ja) |
| GB (1) | GB9727102D0 (ja) |
| IL (1) | IL136898A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA00006252A (ja) |
| PT (1) | PT1041967E (ja) |
| WO (1) | WO1999032083A1 (ja) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| WO2002009669A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution and particles made thereby |
| KR100951750B1 (ko) * | 2001-11-01 | 2010-04-09 | 노바르티스 아게 | 분무 건조 방법 및 그 조성물 |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| US7008644B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| US20040009231A1 (en) * | 2002-03-20 | 2004-01-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration |
| US20050163725A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-07-28 | Blizzard Charles D. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
| GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| DE10234165B4 (de) * | 2002-07-26 | 2008-01-03 | Advanced Micro Devices, Inc., Sunnyvale | Verfahren zum Füllen eines Grabens, der in einem Substrat gebildet ist, mit einem isolierenden Material |
| AU2003302329B2 (en) | 2002-12-30 | 2010-01-07 | Novartis Ag | Prefilming atomizer |
| US8551072B2 (en) * | 2007-12-12 | 2013-10-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods, devices and compositions for controlled drug delivery to injured myocardium |
| EP2259803B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-03-13 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| US9827205B2 (en) * | 2008-12-12 | 2017-11-28 | Mallinckrodt Pharma Ip Trading D.A.C. | Dry powder fibrin sealant |
| GB0908129D0 (en) * | 2009-05-12 | 2009-06-24 | Innovata Ltd | Composition |
| US20110123672A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Xiaohu Xia | Gum bases, chewing gums based thereupon, and methods for making the same |
| CA2790248A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | A method for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| CN104159527B (zh) | 2012-03-06 | 2017-04-12 | 弗罗桑医疗设备公司 | 包含止血糊剂的压力容器 |
| EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
| JP6390873B2 (ja) | 2013-06-21 | 2018-09-19 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 減圧膨張させた乾燥組成物およびそれを保持するためのシリンジ |
| CA2928963C (en) | 2013-12-11 | 2020-10-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
| CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| US10806770B2 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-20 | Monash University | Powder formulation |
| US10052394B2 (en) | 2014-11-21 | 2018-08-21 | General Electric Company | Microbubble tether for diagnostic and therapeutic applications |
| US11291931B2 (en) | 2014-12-15 | 2022-04-05 | Akadeum Life Sciences, Inc. | Method and system for buoyant separation |
| RU2705905C2 (ru) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Шприц для удерживания и смешивания первого и второго веществ |
| CA2986981A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| US10159720B2 (en) | 2015-12-08 | 2018-12-25 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, preparation and uses thereof |
| IL242984A0 (en) | 2015-12-08 | 2016-02-29 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Thrombin microcapsules, their preparation and how to use them |
| EP3790600B1 (en) | 2018-05-09 | 2023-12-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| CN112437692B (zh) | 2018-07-09 | 2022-06-24 | 爱卡德姆生命科学公司 | 用于有浮力颗粒处理的系统和方法 |
| WO2023028329A1 (en) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Akadeum Life Sciences, Inc. | Method and system for buoyant separation |
| US12196754B2 (en) | 2022-04-01 | 2025-01-14 | Akadeum Life Sciences, Inc. | Method and system for buoyant-particle-assisted cell therapy |
| WO2024173590A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Akadeum Life Sciences, Inc. | Method and system for partially or fully automated buoyancy-assisted separation |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04226923A (ja) * | 1990-05-18 | 1992-08-17 | Sintetica Sa | 超音波検査のために液体キャリヤーにおける懸濁液として有用な高分子ガス又は空気充填マイクロバルーン |
| WO1996009814A1 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Andaris Limited | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
| WO1997044013A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| JP2001517691A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 多孔性微粒子および使用方法 |
| JP2001526634A (ja) * | 1997-01-16 | 2001-12-18 | マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー | 吸入用粒子の調製 |
| JP2002507975A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-03-12 | バイオポーア コーポレイション | 親水性重合体及びその製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3957964A (en) * | 1974-01-30 | 1976-05-18 | Colgate-Palmolive Company | Dentifrice containing encapsulated flavoring |
| US4180593A (en) * | 1977-04-29 | 1979-12-25 | Cohan Allan N | Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density |
| US4971787A (en) * | 1984-08-27 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Antacid chewing gum |
| JPH04230625A (ja) * | 1990-12-27 | 1992-08-19 | Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd | 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法 |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
-
1997
- 1997-12-22 GB GBGB9727102.7A patent/GB9727102D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-21 PT PT98962580T patent/PT1041967E/pt unknown
- 1998-12-21 IL IL13689898A patent/IL136898A0/xx unknown
- 1998-12-21 US US09/582,145 patent/US6416739B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-21 DK DK98962580T patent/DK1041967T3/da active
- 1998-12-21 AT AT98962580T patent/ATE234075T1/de active
- 1998-12-21 JP JP2000525078A patent/JP2001526207A/ja active Pending
- 1998-12-21 CA CA002316171A patent/CA2316171A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-21 AU AU17713/99A patent/AU742385B2/en not_active Ceased
- 1998-12-21 DE DE69812169T patent/DE69812169T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 EP EP98962580A patent/EP1041967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 MX MXPA00006252A patent/MXPA00006252A/es unknown
- 1998-12-21 ES ES98962580T patent/ES2191984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 CN CN98813615A patent/CN1284860A/zh active Pending
- 1998-12-21 BR BR9814393-0A patent/BR9814393A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-21 WO PCT/GB1998/003853 patent/WO1999032083A1/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-11-30 JP JP2010267387A patent/JP2011068668A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04226923A (ja) * | 1990-05-18 | 1992-08-17 | Sintetica Sa | 超音波検査のために液体キャリヤーにおける懸濁液として有用な高分子ガス又は空気充填マイクロバルーン |
| WO1996009814A1 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Andaris Limited | Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles |
| WO1997044013A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| JP2001526634A (ja) * | 1997-01-16 | 2001-12-18 | マサチューセッツ インスティチュート オブ テクノロジー | 吸入用粒子の調製 |
| JP2002507975A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-03-12 | バイオポーア コーポレイション | 親水性重合体及びその製造方法 |
| JP2001517691A (ja) * | 1997-09-29 | 2001-10-09 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 多孔性微粒子および使用方法 |
| JP2003525842A (ja) * | 1997-09-29 | 2003-09-02 | インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド | 計量吸入器における使用のための安定化調製物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9727102D0 (en) | 1998-02-25 |
| AU1771399A (en) | 1999-07-12 |
| BR9814393A (pt) | 2001-10-23 |
| ATE234075T1 (de) | 2003-03-15 |
| MXPA00006252A (es) | 2002-10-23 |
| CA2316171A1 (en) | 1999-07-01 |
| DE69812169T2 (de) | 2003-10-02 |
| IL136898A0 (en) | 2001-06-14 |
| DE69812169D1 (de) | 2003-04-17 |
| PT1041967E (pt) | 2003-07-31 |
| EP1041967A1 (en) | 2000-10-11 |
| CN1284860A (zh) | 2001-02-21 |
| JP2011068668A (ja) | 2011-04-07 |
| EP1041967B1 (en) | 2003-03-12 |
| WO1999032083A1 (en) | 1999-07-01 |
| AU742385B2 (en) | 2002-01-03 |
| ES2191984T3 (es) | 2003-09-16 |
| US6416739B1 (en) | 2002-07-09 |
| DK1041967T3 (da) | 2003-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001526207A (ja) | マイクロ粒子およびそれらの治療または診断使用 | |
| US5707644A (en) | Small particle compositions for intranasal drug delivery | |
| KR101511196B1 (ko) | 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법 | |
| US6509006B1 (en) | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
| US7097827B2 (en) | Devices, compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments | |
| JP2005507881A (ja) | 乾燥粉末医薬製剤 | |
| JP2001507701A (ja) | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の溶液を噴霧乾燥するための方法及びその方法によって作製された組成物 | |
| JP2021102620A (ja) | 乾燥粉末配合および使用方法 | |
| JP2007530465A (ja) | 高度に呼吸に適したインスリンのマイクロ粒子 | |
| JP2005511629A (ja) | 持続作用生成物送達用組成物 | |
| JP2000510100A (ja) | 医薬物質の肺送達のためのポリサッカライド微小球 | |
| TW200817047A (en) | Drug microparticles | |
| JP2002524411A (ja) | 微粒子 | |
| JP2005520847A (ja) | 肺投与用ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）製剤 | |
| JP2003503122A (ja) | 乾燥粉末を調製するための噴霧乾燥法 | |
| Yang et al. | Recent developments in dry powder inhalation (DPI) formulations for lung-targeted drug delivery | |
| Wang et al. | Characterization of a new inhalable thymopentin formulation | |
| CA2630772A1 (en) | Respirable powders | |
| JP2017523189A (ja) | 吸入用の乾燥粉末製剤 | |
| AU7010400A (en) | Microparticles for pulmonary administration | |
| Peštálová et al. | Modern trends in the formulation of microparticles for lung delivery using porogens: methods, principles and examples | |
| Chan | Formulation challenges: protein powders for inhalation | |
| AU2369599A (en) | Pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051213 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091130 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091207 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100104 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100112 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100301 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100326 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100628 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100730 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101130 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110223 |
|
| A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20110318 |