[go: up one dir, main page]

MX2014003206A - Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica. - Google Patents

Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica.

Info

Publication number
MX2014003206A
MX2014003206A MX2014003206A MX2014003206A MX2014003206A MX 2014003206 A MX2014003206 A MX 2014003206A MX 2014003206 A MX2014003206 A MX 2014003206A MX 2014003206 A MX2014003206 A MX 2014003206A MX 2014003206 A MX2014003206 A MX 2014003206A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
fluorophenyl
phenyl
fluoro
methylamino
phenoxy
Prior art date
Application number
MX2014003206A
Other languages
English (en)
Other versions
MX347855B (es
Inventor
David Middlemiss
John Feutrill
Caroline Leriche
Original Assignee
Fovea Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP20110306170 external-priority patent/EP2570402A1/en
Priority claimed from EP12305130.2A external-priority patent/EP2623490A1/en
Application filed by Fovea Pharmaceuticals filed Critical Fovea Pharmaceuticals
Publication of MX2014003206A publication Critical patent/MX2014003206A/es
Publication of MX347855B publication Critical patent/MX347855B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/72—Polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de anilina, su preparación y su aplicación terapéutica.

Description

DERIVADOS DE ANILINA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a derivados de anilina, a su preparación y a su aplicación terapéutica.
Los prostanoides comprenden prostaglandinas (PG) y tromboxanos (Tx) y sus receptores entran dentro de cinco clases diferentes (DP, EP, FP, IP y TP) con base a su sensibilidad a cinco prostanoides naturales PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 y TxA2.
Los receptores de EP (para los cuales el ligando endógeno es PGE2) se han subdivididos en cuatro tipos denominados EP1, EP2, EP3 y EP4. Estos cuatro tipos de receptores de EP se han clonado y son distintos a nivel molecular y a nivel farmacológico. Se ha demostrado que los agonistas de EP2 son eficaces en el tratamiento de una serie de afecciones incluidas (entre otras) dismenorrea, parto prematuro, glaucoma, hipertensión ocular, trastornos inmunitarios, osteoporosis, asma, alergia, enfermedad ósea, reparación de fracturas, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, enfermedad periodontal, úlcera gástrica y enfermedad renal.
Los agonistas de EP2 también se han descrito en el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunitarios, tales como psoriasis, dermatitis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerodermia, rechazo de transplantes, alergia, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, diabetes mellitus de tipo 1 y enfermedades pulmonares inflamatorias tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fibrosis quística .
Además, los agonistas de EP2 también se han descrito en el tratamiento de la fibrosis , incluidos , entre otros, esclerodermia y esclerosis sistémica , fibrosis postoperatoria seg uidos de trabeculotomía, reparación hepática y regeneración seguidos de cirrosis, hepatitis, toxicidad , cáncer y fibrosis renal. Los agonistas de EP2 también se pueden usar en la prevención de la conversión de fibroblastos en miofibroblastos para tratar el asma y otras enfermedades pulmonares fibróticas. Los agonistas de EP2 también se pueden usar para mantener la permeabilidad del d uctus arterioso en lactantes con cardiopatía congénita .
El glaucoma es una enfermedad ocular. Es una neuropatía óptica progresiva multifactorial con una pérdida característica de células ganglionares retinianas que forman el nervio óptico. Es la segunda causa más frecuente de ceguera en el mundo. Los modelos de prevalencia estiman que 8,4 millones de individuos sufrieron ceguera bilateral inducida por glaucoma en 201 0 que se ha elevado a 1 1 , 1 millones en 2020. El glaucoma es asintomático en las primeras etapas, que es la razón por la cual el 50% de los pacientes afectados no están diagnosticados correctamente. Esto tiene como resultado pérdida del campo visual periférico y, si no se trata, puede conducir a ceg uera i rreversible.
El g laucoma primario es un glaucoma congénito y el glaucoma secu ndario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumores intraoculares y aumento de cataratas.
El Glaucoma de Ángulo Abierto Crónico Primario está generalmente asociado con un incremento de la presión ocular causado por bloqueo trabecular. No todas las personas con glaucoma de ángulo abierto primario muestran una presión intraocular elevada pero se ha demostrado que la disminución de la presión ocular detiene el aumento de presión incluso en estos casos. El glaucoma de ángulo abierto primario se caracteriza por una pérdida de campo visual progresiva y cambios en los nervios ópticos.
En el glaucoma de ángulo abierto primario crónico o agudo, el ángulo iridocorneal se cierra completamente por desplazamiento hacia delante del rodillo final y la raíz del iris contra la córnea. Esto puede conducir a crisis agudas caracterizados por dolor ocular repentino, ver halos alrededor de la luz, ojos rojos, presión intraocular muy alta, náuseas y vómitos y disminución repentina de la visión. El cierre del ángulo agudo es una urgencia ocular.
El diagnóstico del glaucoma normalmente se realiza mediante mediciones de la presión intraocular, pruebas del campo visual observando cambios en el nervio óptico.
Los diferentes tratamientos del glaucoma están dirigidos a reducir la presión intraocular.
Actualmente se dispone de varios tratamientos: por ejemplo agonistas beta-adrenérgicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica o profármacos tópicos de los agonistas del receptor FP de la prostaglandina (agonistas de FP), de tipo latanaprost, travoprost y bimatoprost. Aplicados ¡n vivo, los profármacos tópicos comercializados liberan su fármaco activo (agonistas de FP) q ue principalmente incrementan la salida uveoescleral .
Sin embargo, los fármacos comercializados tienen importantes efectos secundarios; por ejemplo, el latanoprost induce un cambio gradual del color del ojo del paciente aumentando la cantidad de pigmento marrón en la parte coloreada del ojo conocida como el iris .
Esta pigmentación es irreversible y normalmente aparece en los 8 meses posteriores al tratamiento. El Latanoprost induce además una irritación ocular (sensación de ardor, de arena , picor, punzante o la sensación de cuerpo extraño en el ojo) , u n cambio gradual en las pestañas del ojo tratado y los vellos finos alrededor del ojo tratado, irritación o alteración de la superficie del ojo, i nflamación del párpado (blefaritis) y dolor ocular entre otros.
Por tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos que red uzcan la presión intraocular con el fin de tratar y/o preven ir las enfermedades oculares que afectan a los receptores de EP2 , tales como, por ejemplo, glaucoma.
La invención se refiere a agonistas de EP2 y sus profármacos, a su preparación y a sus aplicaciones terapéuticas.
La Fig . 1 muestra el efecto de la administración tópica del compuesto l l (d) sobre la presión intraocular (P IO) en monos con g laucoma inducido por láser.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) como se describe en la presente especificación o u no de sus profármacos.
Los compuestos de fórmula (I) son fármacos en los que: (I) R1a represeenta H, un halógeno, un alquilo (C-i-C6) o un CN; R1b representa H, un halógeno o un alquilo (C-i-C6); R1c representa H o un alquilo (d-Ce); R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (Ci-C6) o alquilo (Ci-C6); R3 representa H, un halógeno, un alquilo (d-Ce), un OH, un O-alquilo (d-C6), un CONH2 o CN; R4 representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6); R5 representa H ó F; R7 representa H ó F; R8 representa H ó F; R9 representa H ó un alquilo (CrC6) o uno de sus enantiómeros.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbonos asimétricos. Por tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros. Estos enantiómeros y diaestereoisómeros y también las mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes también en formas tautoméricas y son parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) son profármacos de compuestos de fórmula (I), en los que: (II) R1a representa H, un halógeno, un alquilo (d-C6)o un CN; R1b representa H, un halógeno, un alquilo (Ci-C6); R1c representa H ó un alquilo (Ci-C6); R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (d-C6) o alquilo (Ci-C6); R3 representa H, un halógeno, un alquilo (d-Ce), un OH, un O-alquilo (d-C6), un CONH2 o un CN; R4 representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6); R5 representa H ó F; R6 representa un O-alquilo (Ci-C6), un O-alquilo (Ci-C6)-heterocicloalquilo, un NH2, un NH-alquilo (Ci-C6), un O-alquilo (d-C6) opcionalmente sustituido por de uno a tres grupos hidroxilo, O-alquilo (d-C6)-0-CO-alquilo (Ci-Ce); R7 representa H ó F; R8 representa H ó F; R9 representa H ó un alquilo (d-C6) o uno de sus enantiómeros.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Por tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diaestereoisómeros. Estos enantiómeros y diaestereoisómeros, y también las mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden estar presentes también en formas tautoméricas y son parte de la invención.
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos se tienen que entender como: -enantiómeros: compuestos orgánicos que contienen un carbono quiral normalmente tienen dos estructuras superpuestas. - halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; - alquilo (Ci-C6): un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isopropilo, tere-butilo, ventilo. Si un alquilo (Ci-C6) ramificado está sustituido, la sustitución se puede producir en, por ejemplo, los grupos hidrocarburo terminales. - heterocicloalquilo: un anillo saturado de 5 a 8 miembros, que comprende al menos uno de los siguientes heteroátomos: O, N ó S. El heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Si el heterocicloalquilo está sustituido, la sustitución se puede producir en un átomo de carbono o un heteroátomo. Ejemplos de heterocicloalquilo incluyen morfolina; - un profármaco: un compuesto que, al administrarse, debe sufrir conversión mediante procesos químicos o metabólicos antes de convertirse en un agente farmacológico activo. U na vez administrado, el profármaco se convierte in vivo en un compuesto terapéuticamente activo (fármaco) . Esta conversión puede ocurrir en una o más etapas. Normalmente, un profármaco no es un compuesto terapéuticamente activo en sí mismo y normalmente no provocará in vitro la respuesta biológica del correspondiente compuesto terapéuticamente activo. Por ejemplo, los ésteres y las amidas pueden actuar como profármacos de sus correspondientes ácidos carboxílicos, en los que el enlace éster o amida se pueden hidrolizar qu ímica o metabólicamente para proporcionar el ácido carboxílico libre.
Un objetivo principal del diseño del profármaco es mejorar la seguridad y el comportamiento farmacocinético de los ácidos carboxílicos activos. U n grupo de ácido carboxílico, estando ionizado en el intervalo del pH fisiológico, contribuye significativamente a reducir la liofilicidad de los compuestos que contienen esta porción . Como resultado , u n g ran número de ácidos carboxílicos farmacológicamente activos muestra propiedades farmacocinéticas desfavorables tales como baja biodisponibilidad, un problema de interés concreto para los compuestos que contienen otras porciones de alta polaridad .
En el ojo, el receptor de EP2 se ha identificado en las capas plexiforme y de fibra nerviosa de la retina humana y en la córnea , la conjuntiva, la esclerótica y el cristalino .
Además, un agonista del receptor de EP2 puede tener la oportunidad de potenciar los resultados del tratamiento a largo plazo posteriores a la cirug ía de filtración del glaucoma . La formación de cicatrices es una fuente importante de fallos de la cirug ía de filtración del glaucoma . Limitar la respuesta fibrótica es importante para limitar la formación de cicatrices y fibrosis tisular.
Entre los compuestos de fórmula ( I) y (I I ) que son materia objeto de la invención , cabe mencionar, en concreto, los compuestos de la tabla 1 : Tabla 1 Compuesto Estructura Nombre numero 2-[3-[[5-(3,4- difluorofenil)-2,3- dimetil- ll(au) feniljmetilamino]- 2,4-difluoro- fenoxi]acetato de isopropilo 2-[3-[[5-(3,5- difluorofenil)-2,3- dimetil- ll(av) fenil]metilamino]- 2,4-difluoro- fenox¡]acetato de isopropilo 2-[2,4-difluoro-3-[1- [2-fluoro-5-(3- ll(aw) f luorofen il)fen il]etila mino]fenoxi]acetato de isopropilo (los nombres químicos de la IUPAC se han atribuido por el programa SymyxDraw, versión 3.2) En otro aspecto de la presente invención, la invención comprende compuestos de la fórmula (I), como se describe arriba con la condición de que los compuestos de fórmula (I) no sean compuestos de la tabla 2: Tabla 2 En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que cuando R1a, R1b, R1c, R2, R3 y/o R9 representan un alquilo (Ci-C6), este alquilo (C^Ce) es un metilo, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que halógeno es flúor o cloro o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que tanto R1a como R1b son flúor o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que dos de R2, R3 y R4 son H, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que uno de R2, R3 y R4 es H, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), como se describe arriba, en la que R5 y R8 son hidrógeno o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), o uno de sus profármacos, como se describe arriba, en la que R1a y R1b representan, independientemente entre sí, H ó un halógeno, R1c es H, R2 representa H, un halógeno o un alquilo (d-C6), R3 representa H, un halógeno, un OH, o un alquilo (C-i-C6), R4 representa H, un halógeno, un OH o un alquilo (Ci-C6), R5, R8 y R9 son H y, R7 es F, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (I), o uno de sus profármacos, como se describe arriba, en la que: R1a y R1b representan, independientemente entre sí, H o un halógeno, R1c es H, R2 representa H, un halógeno o un alquilo (d-C6), R3 representa H, un halógeno, un OH o un alquilo (CrC6), R4 representa H, un halógeno, o un alquilo (Ci-C6), R5, R8 y R9 son H y, R7 es F o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la fórmula (I), o uno de sus profármacos, como se describe arriba, en la que R1a representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6), R1b representa, H, un halógeno o un alquilo (Ci-Ce), R1c es H o un alquilo (C^Ce), R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (Ci-C6) o un alquilo (Ci-C6), R3 representa H, un halógeno, un OH, un alquilo (C-i-C6), un O-alquilo (C,-C6), un CONH2 o un CN, R4 representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6), R5 representa H ó un halógeno R8 y R9 son H y, R7 es F o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (II), como se describe arriba, en la que R1a y R1b representan, independientemente entre sí, metilo y/o flúor o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la fórmula (II), como se describe arriba, en la que R1c, R5 y R8 representan H, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la fórmula (II), como se describe arriba, en la que R2 y R4 representan, independientemente entre sí, H y/o flúor o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de la fórmula (II), como se describe arriba, en la que R6 es O-isopropilo, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (II), como se describe arriba, en la que R1a y R1b representan, independientemente entre sí, H ó un halógeno, R1c es H, R2 representa H, un halógeno o un alquilo (C^Ce), R3 representa H, un halógeno, un OH, o un alquilo (Ci-C6), R4 representa H, un halógeno, un OH, o un alquilo (Ci-C6), R5, R8 y R9 son H, R7 es F y R6 es un O-alquilo (d-C6), una O-etil-morfolina, un O-CH(CH3)-OCOCH3, un 0-CH2-CH2-OH, un O-CH-(CH20H)2, un 0-CH2-CH-(CH2OH)2 o un 0-CH2-C-(CH2OH)3, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (II), como se describe arriba, en la que R1a y R1b representan, independientemente entre sí, H ó un halógeno, R1c es H, R2 representa H, un halógeno o un alquilo (d-C6), R3 representa H, un halógeno, un OH, o un alquilo (Ci-C6), R4 representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6), R5, R8 y R9 son H, R7 es F y R6 es un O-alquilo (C-i-Ce), una O-etil-morfolina, un O-CH(CH3)-OCOCH3, un 0-CH2-CH2-OH, un 0-CH-(CH2OH)2, un 0-CH2-CH-(CH20H)2 o un 0-CH2-C-(CH2OH)3, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende compuestos de fórmula (II), como se describe arriba, en la que R1a representa H, un halógeno o un alquilo (d-C6), R1b representa H, un halógeno o un alquilo (C-\-C6), R1c es H o un alquilo (Ci-C6), R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (d-Ce) o un alquilo (Ci-C6), R3 representa H, un halógeno, un OH, un alquilo (d-C6), un O- alquilo (Ci-C6), un CONH2 o un CN, R4 representa H, un halógeno o un alquilo (d-C6), R5 representa H o un halógeno, R8 y R9 son H, R7 es F, y R6 representa O-alquilo (d-C6), O-alquil (Ci-C6)-heterocicloalquilo, NH2, NH-alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci- C6) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos hidroxilo, O-alquil (Ci-CeJ-O-COalquilo (d-Ce)), o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos, caracterizado porque un compuesto de fórmula (XI): XI se reduce para dar un compuesto de fórmula (IX): que se hace reaccionar con BrCH2COR6 para dar un compuesto de fórmula (II), en la que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R6 son como se definen arriba.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (III): en la que R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se ha descrito arriba, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (IV): en la que R1a, R1b, R1c y R6 son como se definen arriba, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (VI): VI en la que R1a, R1b y R1c son como se definen arriba, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (X): X en la que R1a, R1b y R1c son como se definen arriba, o uno de sus enantiómeros.
En otro aspecto, la invención comprende un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba.
En otro aspecto, la invención comprende una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención comprende un uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba, para preparar un medicamento diseñado para el tratamiento de glaucoma.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba, como agonista de EP2.
En otro aspecto, la invención comprende un método de tratamiento de glaucoma, que comprende administrar a un paciente una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba.
En otro aspecto, la invención comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos como se define arriba, como un medicamento.
En otro aspecto, la invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos, como se define arriba, con beta-bloqueantes, prostaglandinas, colirios simpaticomiméticos, inhibidores de anhidrasa carbónica, o colirios pa ras impaticom iméticos.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) y (II) pueden prepararse mediante los siguientes procesos.
Los ácidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante la ruta descrita en los esquemas 1 a 5, en los que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen arriba. En un aspecto particular, R6 es -O-alquilo (C-i-C6). 52 Esquema 2: ? Esquema 4: Esquema 5: i Los profármacos de fórmu la (I I ) de acuerdo con la presente invención también pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema 6, en la que los ácidos de fórmula (I) se convierten en los ésteres o amidas correspondientes de fórmula (I I) mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 6: Los profármacos de fórmula (II) de acuerdo con la presente invención también pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema 7, en la que los ésteres con R10 que son un alquilo (C-i-C6), se convierten en los ésteres o amidas correspondientes de fórmula (II) mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema Ejemplos Las siguientes preparaciones y ejemplos no limitantes ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de 1H (RMN) fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas. Se usó un Fourier 300 MHz y 400 MHz Bruker. Los desplazamientos químicos característicos d se dan en partes por millón campo debajo en tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; b a, banda ancha. Los espectros de masas (m/z) (Agilent MSD) se registraron usando ionización por electronebulización (IEN). Se han usado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: (Boc)20, dicarbonato de di-terc-butilo, CDC , deuterocloroformo, DCM, diclorometano, DMA, ?,?-dimetil acetamida, DMAP, 4-dimetilaminopiridina, DMF, dimetilformamida, DMSO-de, deuterodimetilsulfóxido, Dppf, 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, EDC, 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc, acetato de etilo, EtOH, etanol, HATU, reactivo de acoplamiento peptídico (N° de CAS 148893- 10-1) HOBt, 1 -hidroxibenzotriazol, iPrOH, 2-propanol, MeOD, metanol deuterado, MeOH, metanol, MTBE, metil terc-butil éter, NBS, N-bromosuccinimida, n-BuLi, n-butil litio, éter de petróleo, la fracción de petróleo que hierve entre 60 y 80 °C PMDTA, N, N, ?', ?', N" pentametildietilenotriamina, sBuLi, sec-butil litio, tBuOH, alcohol terc-butílico t-BuOK, terc-butóxido potásico TEA, trietilamina, TFA, ácido trifluoroacético, THF, tetrahidrofurano, TLC, cromatografía de capa fina, TIPSCI, cloruro de triisolpropilsililo, Cuando se usa la cromatografía de capa fina (TLC) se refiere a placas de gel de sílice 60 F254, Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividido por la distancia recorrida por el disolvente hacia una placa de TLC.
Ejemplo 1 - Compuesto l(a) sintetizado de acuerdo con el esquema 2 Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(a)) Ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio A una mezcla de ácido 5-bromo-2-fluorobenzoico (3 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 3-fluorofenil borónico (2,1 g, 15,1 mmol, 1,1 equiv.) en agua (15 mi), EtOH (15 mi) y DMF (60 mi) se le añadieron Na2C03 (5,81 g, 54,8 mmol, 4,1 equiv.) y Pd(PPh3)4 (1,58 g, 1,37 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (3 g, 97%).
LC-MS: m/z 235,1 [M+H]+, 257,0 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,10 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 8,5, 4,5, 2,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 10,6, 8,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H). 2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)benzamida Una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio lll(a)) (500 mg, 2,10 mmol, 1,0 equiv.) en SOCI2 (5 mi) se calentó a 65 °C en una atmósfera de N2 durante 1 h. Después, la solución se evaporó al vacío y el residuo restante se disolvió en CH2CI2 y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-metoxianilina (220 mg. 1,9 mmol, 0,9 equiv.) y K2C03 (1,4 g, 10,1 mmol, 5,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y la solución se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 acuoso y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (580 mg, 96%).
LC-MS: m/z 340,2 [M + H] + N-[[2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)fenH]metil]-3-metoxi-anilina A una solución de 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-metoxifenil)benzamida (605 mg, 1,80 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 5,3 mi, 5,3 mmol, 2,9 equiv.) a 0 °C. La reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de metanol y agua. La reacción se diluyó con EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío.
El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo:EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (512 mg, 88%).
LC-MS: m/z 326,1 [M + H] + 3-[[2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol A una solución de N-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metil]-3-metoxi-anilina (512 mg, 1,60 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) a -70 °C se le añadió BBr3 (0,6 mi, 65,3 mmol, 40,8 equiv.). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y se interrumpió mediante la adición de agua. El pH de la solución se ajustó a pH 7 con Na2C03 acuoso y después se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (460 mg, 94%).
LC-MS: m/z 312,1 [M + H] + 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenox¡]acetato de etilo (ll(s)) A una mezcla de 3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol (300 mg, 0,96 mmol, 1,0 equiv.) y t-BuOK (216 mg, 1,90 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (3 mi) se le añadió gota a gota bromoacetato de etilo (193 mg, 128 ul, 1,20 mmol, 1,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se neutralizó con HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (200 mg, 52%).
LC- S: m/z 398,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H). Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]met¡lamino]fenoxi]acético (compuesto 1(a)) A una solución agitada de 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi]acetato de etilo (317,0 mg, 0,83 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (6 mi) y H20 (6 mi) se le añadió LiOH.H20 (134 mg, 3,19 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con agua (30 mi) y la solución se neutralizó mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2C03), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se trituró con éter de petróleo y EtOAc (2:1) y el sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo:EtOAc (2:1) y se secó para dar el compuesto del título 1(a) en forma de un sólido de color blanquecino (200 mg, 68%).
LC-MS: m/z 370,1 [M + H] + 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7,77 - 7,60 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,22 - 6,11 (m, 2H), 6,11 - 6,03 (m, 1H), 6,02 - 5,87 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,22 (d, J = 3,3 Hz, 2H) Ejemplo 2- Compuesto l(b) sintetizado de acuerdo con el esquema 1 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(b)) (2,4-Difluorofenoxi)-triisopropil-silano A una solución agitada de 2,4-difluorofenol (69,3 g, 0,53 mol, 1,0 equiv.) e imidazol (43,5 g, 0,64 mol, 1,2 equiv.) en DMF (300 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota TIPSCI (108 g, 0,56 mol, 1,05 equiv.). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con una mezcla de EtOAc y éter de petróleo (10:1). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (170 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6,90 (td, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 18H) Ácido 2, 6-difluoro-3-triisopropHsililoxi-benzo¡co A una solución de ((2,4-difluorofenoxi)-triisopropil-silano (50 g, 0,175 mol, 1,0 equiv.) en THF seco (500 mi) en una atmósfera de N2 a -60 °C se le añadió una solución de s-BuLi (147,7 mi, 1,3 M en THF, 0,192 mol, 1,1 equiv.) durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 2 h y después se burbujeó C02 (gas) en la mezcla. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (23,3 g, 37%).
LC-MS: m/z 329,1 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,34 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 11,0, 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,07 (td, J = 9,2, 5,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H) 3-Amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-triisopropilsililoxi-benzoico (18,4 g, 0,056 mol, 1,0 equiv.) en DCM (180 mi) y DMF (3 gotas) a 0 °C se le añadió gota a gota (COCI)2 (21,19 g, 0,167 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo obtenido se disolvió en acetona (100 mi). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada de NaN3 (14,5 g, 0,223 mol, 4,0 equiv.) en acetona (160 mi) y agua (100 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, se añadió más cantidad de agua (200 mi) y la reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La acetona se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOH (94 mi) y agua (30 mi). Se añadió H2S0 concentrado (30 mi) y la reacción se calentó a 110 °C durante una noche. El etanol se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 6:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,0 g, 50%).
LC-MS: m/z 146,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,34 (s, 1H), 6,65 (ddd, J = 11,0, 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,07 (ddd, J = 9,2, 9,0, 5,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H) 2-(3-amino-2,4-difluorofenoxi)acetato de etilo (intermedio IV(a)) A una solución agitada de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (713 mg, 4,9 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (30 mi) se le añadió Na2C03 (1,56 g, 14,7 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de etilo (1 g, 5,90 mmol 1,2 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, 25:1) para dar el compuesto del título (intermedio IV(a)) en forma de un aceite (850 mg, 71%). 2-[2,4-Difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzoi l]a mi no] fenoxijacetato Se suspendió ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(a)) (330 mg, 1,4 mmol, 1,1 equiv.) en SOCI2 (10 mi) y se calentó a reflujo durante 3 h. Después, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM seco (10 mi). Se añadieron 2-(3-amino-2,4-difluoro-fenoxi)acetato de etilo (300 mg, 1,3 mmol, 1 equiv.) y TEA (260 mg, 2,6 mmol, 2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (Hexano:acetato de etilo, de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (290 mg, 50%).
LC-MS: miz 470,1 [M+Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenH]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (11(a)) Se disolvió 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoil]amino]fenoxi] acetato de etilo (250 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (10 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 2,8 mi, 2,8 mmol, 5,0 equiv.). Después, la solución se calentó a 60 °C durante 2 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de metanol y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg, 41%).
LC-MS: m/z 434,0 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,73 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9, 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,7, 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,35 (dt, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metHamino]fenoxi]acético (1(b)) Se disolvió 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (100 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (15 mi) y H20 (10 mi). Se añadió LiOH.2H20 (55 mg, 0,8 mmol, 4,0 equiv.) y la solución se calentó a 60 °C durante una noche. El THF se retiró a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se descartó y la capa acuosa se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (1(b)) en forma de un sólido de color blanco (80 mg, 99%).
LC-MS: m/z 406,0 [M + H] + 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,02 (s a, 1H, COOH), 7,74 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,5, 9,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 2,2, 9,3, 11,7 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,93 - 5,76 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H) Ejemplo 3 - Compuesto l(c) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(c)) ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (intermedio 111(b)) A una solución de ácido 5-bromo-2-metil-benzoico (1 g, 5,12 mmol, 1,0 equiv.) y ácido (3-fluorofenil)borónico (720 mg, 4,65 mmol, 1,1 equiv.) en una mezcla de EtOH (5 mi), DMF (20 mi) y H20 (5 mi) se le añadieron Na2C03 (1,98 g, 18,68 mmol, 4 equiv.) y Pd(PPh3)4 (270 mg, 0,23 mmol, 0,05 equiv ). La mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (780 mg, 68%).
LC-MS: m/z 229,0 [M-H]" 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 13,01 (s a, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).
N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (310 mg, 2,07 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (30 mi) a 0 °C se le añadieron (COCI)2 (0,52 mi, 6,0 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (2-3 gotas). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en THF (30 mi) y se añadió a una suspensión de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (195,4 mg, 2,07 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (339,1 mg, 6,2 mmol, 3,0 equiv.) en THF (70 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h a 0 °C y después se interrumpió mediante la adición de agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (DCM:MeOH, de 1:0 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (230 mg, 48%).
LC-MS: m/z 358,1 [M + H]+ 380,1 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofen¡l)-2-metil-benzamida (150 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 3 mi, 3 mmol, 7 equiv.). La reacción se calentó a 55 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h, y después se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido (124 mg, 86%).
LC-MS: m/z 344,1 [M+H]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenoxi] acetato de etilo (ll(t)) A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metil amino]fenol (124 mg, 0,361 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2C03 (176,5 mg, 0,542 mmol, 1,5 equiv.) en 2-butanona (10 mi) se le añadió bromoacetato de etilo (72,4 mg, 0,433 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó 30 min. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite/goma (100 mg, 65%).
LC-MS: m/z 452,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (t a, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (s a, 1H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 6,16 - 6,07 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ácido 2-12, 4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenox i] acético (1(c)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3 mmol, 13,0 equiv.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se evaporó al vacío y la capa acuosa se acidificó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1(c)) en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 91%).
LC-MS: m/z 401,9 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (13,03, s a, 1H, COOH), 7,59 (s, 1H), 7,54 - 7,32 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) Ejemplo 4 - Compuesto )(d) sintetizado de acuerdo con el esquema 4 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-met¡l-fen i I] meti lamín o] fenoxi] acético (1(d)) 2-(3-amino-2,4-difluoro-fenoxi)acetato de isopropilo (intermedio IV(b)) A una solución agitada de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (713 mg, 4,91 mmol, 1 ,0 equiv.) en DMF (20 mi) se le añadió Na2C03 (1,56 g, 14,8 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 min, después se añadió bromoacetato de isopropilo (1,07 g, 5,90 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:6) para dar el compuesto del título (intermedio IV(b)) en forma de un aceite (850 mg, 71 %).
LC-MS: m/z 246,1 [M + H]+ 268,1 [ + Na]+ 1-Bromo-3-(bromometil)-5-metil-benceno Una solución de 1-bromo-3,5-dimetil-benceno (1,0 g, 5,4 mmol, 1,0 equiv.), NBS (1,06 g, 5,94 mmol, 1,1 mmol) y AIBN (180 mg, 1,08 mmol, 0,2 equiv.) en CCI4 (20 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La reacción después se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaHC03 acuoso, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petroleo:EtOAc, de 1:0 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,2 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,36 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 2,31 (s, 3H) 2-[3-[(3-bromo-5-metil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo A una solución de 2-(3-amino-2,4-difluoro-fenoxi)acetato de isopropilo (intermedio IV(b)) (350 mg, 1,43 mmol, 1,0 equiv.) y 1 -bromo-3-(bromometil)-5-metil-benceno (528 mg, 1,99 mmol, 1,4 equiv.) en DMSO (15 mi) se le añadió K2C03 (593 mg, 4,29 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se calentó a 100 °C durante 1 h en un reactor de microondas, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 80:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (192 mg, 16%).
LC-MS: m/z 428,1, 430,1 [M + H]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]fenox¡] acetato de isopropilo (11(e)) A una solución de 2-[3-[(3-bromo-5-metil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo (176 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (15 mi) se le añadieron ácido 3-fluorofenilborónico (86 mg, 0,61 mmol, 1,5 equiv.), K2C03 (142 mg, 1,03 mmol, 2,5 equiv.) y Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0,02 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, de 150:1 a 60:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (140 mg, 77%).
LC-MS: m/z 443,9 [M + H] + RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7,56 - 7,32 (m, 5H), 7,24 7,11 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,78 (ddd, J = 11,6, 9,4, 2,1 Hz 1H), 6,28 (td, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 6,03 - 5,87 (m, 1H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ácido 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-feniljmetilam i no]fenoxi] acético (1(d)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metilfenil] metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo (127 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 0,57 ml, 1,15 mmol, 4,0 equiv.) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después el THF se retiró al vacío y el residuo acuoso se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío y se cristalizó en CH2CI2 y éter de petróleo para dar el compuesto del título (1(d)) en forma de un sólido de color blanco (50 mg, 44%).
LC-MS: m/z 401,9 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,05 (s a,1H), 7,58 - 7,28 (m, 5H), 7,24 - 7,04 (m, 2H), 6,77 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,0 Hz, 1H), 6,27 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 6,02 - 5,84 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,42 (d, J Hz, 2H), 2,32 (s, 3H) Ejemplo 5 - compuesto l(e) sintetizado de acuerdo c< esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fiuorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(e)) Ácido 3-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(c)) A una solución de ácido (3-fluorofenil)borónico (790 mg, 3,57 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-bromobenzoico (790 mg, 3,93 mmol, 1,1 equiv.) y Na2C03 (142 mg, 1,03 mmol, 2,5 equiv.) en una mezcla de EtOH (2,5 mi), DMF (10 mi) y H20 (2,5 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (170 mg, 0,18 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se descartó. La capa acuosa se acidificó a pH 4-5 con HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de gel de sílice y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (440 mg, 56%).
LC-MS: m/z 239,1 [M + Na] + N-(2, 6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-(3-fluorofenil)benzamida A una solución agitada de ácido 3-(3-fluorofenil)benzoico (430 mg, 1,99 mmol, 1,1 equiv.), en CH2CI2 (10 mi) y DMF (0,15 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota (COCI)2 (760 mg, 5,97 mmol, 3,3 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h y después el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en THF (6 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (262,5 mg, 1,81 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (760 mg, 9,05 mmol, 5 equiv.) en THF (6 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h y después se interrumpió mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03, agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se cristalizó en 3:1 de éter de petróleo:EtOAc para dar el compuesto del título (310 mg, 50%). La evaporación del filtrado proporcionó 180 mg más de material impuro.
LC-MS: m/z 344,1 [M+H]+ 2,4-Difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-(3-fluorofenil)benzamida (310 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) se le añadió BH3 (5,4 mi, 1 M en THF, 5,4 mmol, 6,0 equiv.) y la reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (de 1:0 a 10:1 de éter de petróleo:EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (255 mg, 86%).
LC-MS: m/z 330,1 [M+H]+ 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (ll(u)) A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenol (250 mg, 0,76 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (3 mi) se le añadió Cs2C03 (297 mg, 0,912 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente y después se añadió bromoacetato de etilo (139,4 mg, 0,84 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante una noche, después se repartió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (de 1:0 a 20:1 de éter de petróleo:EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (270 mg, 86%). LC-MS: m/z 438,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,65 (s a, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 5H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 6,82 - 6,73 (m, 1H), 6,30 (td, J = 9,2, 4,6 Hz, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ácido 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(e)) A una solución agitada de intermedio 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil) fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (270 mg, 0,65 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 2,5 mi, 5 mmol, 7,7 equiv.)- La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y el THF se retiró al vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El material en bruto obtenido se cristalizó en CH2CI2/éter de petróleo, se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1(e)) en forma de un sólido de color blanco (190 mg, 75%).
LC-MS: m/z 387,9 [M + H] + 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (13,03, s a, 1H, COOH), 7,65 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 4H), 7,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dddd, J = 8,9, 7,6, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 11,8, 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,27 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 6,11 - 5,90 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H) Ejemplo 6 - compuesto l(f) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino] fenoxi]acético (1(f)) Ácido 2-fluoro-5-metox i-benzoico A una solución de 1 -fluoro-4-metoxi-benceno (5 g, 39,6 mmol, 1,0 equiv.) y PMDTA (7,56 g, 43,62 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (100 mi) a -60 °C en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de s-BuLi (1,3 M, 36,6 mi, 47,5 mmol, 1,2 equiv.) durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 2 h y después se burbujeó C02 (gas) en la solución durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se acidificó mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,4 g, 80%).
LC-MS: m/z 171,1 [M+H]+ 193,0 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,33 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) Ácido 2-fluoro-3-yodo- 5- metox i- benzoico A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (42 g, 298 mmol, 2,5 equiv.) en THF a -60 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota n-BuLi (2,2 M, 141 mi, 309,3 mmol, 2,6 equiv.) durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 2 h y después se añadió gota a gota una solución de ácido 2-fluoro-5-metoxi-benzoico (15 g, 119 mmol, 1,0 equiv.) en THF (300 mi) con agitación. La reacción se agitó durante 2 h más a -60 °C y después se añadió en porciones yodo (45 g, 179 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente, y la mezcla resultante se acidificó mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,6 g, 16%). Ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenH)-5-metox i-benzoico (intermedio 111(d)) A una solución de ácido 2-fluoro-3-yodo-5-metoxi-benzoico (3,0 g 10,14 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de agua (30 mi), EtOH (30 mi) y DMF (60 mi) se le añadieron ácido 3-fluorofenilborónico (1,56 g 11,15 mmol, 1,1 equiv.) y Na2C03 (4,3 g, 40,56 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 10 min y después se añadió Pd(PPh3)4 (1,17 g, 1,01 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,2 g, 81%).
LC-MS: m/z 219,1 [M-COOH]' N-(2, 6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxibenzoico (402 mg, 1,52 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (20 mi) a 0 °C se le añadieron cloruro de oxalilo (525 mg, 4,14 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (5 gotas). La solución se agitó a 0 °C durante 2 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (200 mg, 1,38 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (348 mg, 4,14 mmol, 3,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 4 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 50%).
LC-MS: m/z 392,1 [M + H]+ 2,4-Difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fe n il]m etilaminojfenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzamida (300 mg, 0,77 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 4 mi, 4,0 mmol, 5,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (180 mg, 62%).
LC-MS: m/z 378,1 [M+H]+ 400,1 [M + Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-feniljmetilamino] fenoxijacetato de etilo A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenol (180 mg, 0,48 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (4 mi) se le añadió Cs2C03 (233 mg, 0,72 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente y después se añadió bromoacetato de etilo (96 mg, 0,57 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (150 mg, 68%).
LC-MS: m/z 486,1 [M+Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-feniljmetilamino] fenoxijacetato de etilo (ll(v)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilamino]fenoxi]acetato (150 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) y AICI3 (259 mg, 1,94 mmol, 6,0 equiv.) en CH2CI2 (5 mi) a 0 °C se le añadió etanotiol (120 mg, 1,94 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (120 mg, 82%).
LC-MS: m/z 472,1 [M + Na]+ Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-feniljmetilamino] fenoxijacético (1(f)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (120 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en THF (6 mi) a temperatura ambiente se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3,0 mmol, 11,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente se retiró al vacío, el sólido obtenido se recogió en agua y la capa acuosa se acidificó a pH 3-6 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (1(f)) en forma de un sólido gomoso (105 mg, 94%).
LC-MS: m/z 421,9 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d (13,08, bb, 1H, COOH); 9,44 (s, 1H); 7,50 (c, 1H); 7,39-7,20 (m, 3H); 6,89 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,68 (t, 1H); 6,19 (m, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 4,47 (d, J = 6 Hz, 2H) Ejemplo 7 - compuesto l(g) preparado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acético (1(g)) Ácido 3-bromo-2-fluoro-5-metil-benzoico A una solución de diisopropilamina (590 mg, 5,8 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (15 mi) a -78 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (2,6 mi, 5,8 mmol, 1,2 equiv.). La solución se agitó a -78 °C durante 30 min, y después se añadió gota a gota una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metil-benceno (1 g, 5,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (5 mi). Después de agitar durante 1,5 h más a -78 °C, se burbujeó gas C02 en la solución. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1 h más. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH4CI acuoso y el THF se retiró removed a presión reducida. El residuo acuoso se acidificó a pH 5 y el sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido (700 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,78 (dd, J = 6,0, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H) Ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (intermedio 111(e)) Una mezcla de ácido 3-bromo-2-fluoro-5-metil-benzoico (400 mg, 1,7 mmol, 1,0 equiv.), ácido (3-fluorofenil)borónico (720 mg, 5,2 mmol, 3,0 equiv.), K2C03 (356 mg, 2,6 mmol, 1,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (396,0 mg, 0,40 mmol, 0,2 equiv.) en acetonitrilo (5 mi) y H20 (4 mi) se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se acidificó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (160 mg, 75%).
LC-MS: m/z 249,0 [M + H]+ 271,0 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,30 (s a, 1H), 7,67 (d a, J = 6,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzamida A una solución agitada de ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (400 mg, 1,65 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (0,5 mi, 5,9 mmol, 4,0 equiv.) y DMF (2 gotas). La reacción se agitó durante 1 h, después el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en THF (10 mi). Después, la solución se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (212 mg. 1,50 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (492 mg, 5,90 mmol, 4,0 equiv.) en THF (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante una noche, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (130 mg, 24%).
LC-MS: m/z 376,1 [M + H]+ 398,1 [M + Na]+ 2, 4-Difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-feniljme tila mi no] fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzamida (130 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en THF (25 mi) se le añadió gota a gota una solución de borano (1 M en THF, 1,2 mi, 1,2 mmol, 4 equiv.) en una atmósfera de N2. La reacción se calentó a 60 °C durante una noche. El análisis por TLC mostró que la reacción no se había completado, por lo que se añadió más cantidad de borano (1 M en THF, 1,0 mi, 1 mmol) y el calentamiento continuó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua, se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (100 mg, 80%).
LC- S: m/z 362,1 [M + H] + 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofen¡l)-5-metil-feniljmetilamino] fenoxijacetato de etilo (ll(w)) solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3- fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]fenol (100 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) y Na2C03 (58 mg, 0,60 mmol, 2,0 equiv.) en 2-butanona (10 mi) se le añadió bromoacetato de etilo (75,1 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv ). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis por TLC mostró que la reacción estaba incompleta por lo que se añadió Cs2C03 (50 mg, 0,15 mmol, 0,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 3 h más. El análisis por TLC mostró que la reacción aún no había finalizado, por lo que se añadió bromoacetato de etilo (0,2 mi) y la reacción se agitó durante 1 h más. Después, la solución se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (100 mg, 81%).
LC-MS: m/z 448,2 [M + H]+ 470,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,20 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,6, 7,0 Hz, 2H), 7,06 (td, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,75 - 6,65 (m, 1H), 6,29 (td, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Ácido 2-[2, 4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]fenoxi] acético (1(g)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (100 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (20 mi) y agua (20 mi) se le añadió LiOH.H20 (38 mg, 0,9 mmol, 4,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el THF se retiró al vacío, el residuo acuoso se acidificó mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se lavó con una mezcla de éter de petroleo:EtOAc, 10:1 para dar el compuesto del título (1(g)) en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 32%).
LC-MS: m/z 419,9 [M + H] + 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 13,05 (s a, 1H, COOH), 7,51 (td, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,12 (m, 3H), 6,80 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H) Ejemplo 8 - compuesto 1(h) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acético (1(h)) Ácido 5-bromo-2-fluoro-3-metil-benzoico A una solución de diisopropilamina (1,77 g, 17,5 mmol, 1,1 equiv.) en THF (20 mi) se le añadió n-BuLi (7,3 mi, 2,4 M en THF, 17,5 mmol, 1,1 equiv.) a -78 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y después se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-1 -fluoro-2-metil-benceno (3 g, 15,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi). La reacción se agitó durante 2 h más a -78 °C y después se burbujeó gas C02 en la mezcla durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se acidificó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (697 mg, 21%).
LC-MS: m/z 230,9, 232,9 [M-H]" 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 7,94 - 7,59 (m, 2H), 2,26 (s, 3H) Ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzoico (intermedio 111(f)) A una solución de ácido 5-bromo-2-fluoro-3-metil-benzoico (697 mg, 2,99 mmol, 1,0 equiv.) y ácido (3-fluorofenil)borónico (502 mg, 3,59 mmol, 1,2 equiv.) en una mezcla de EtOH (10 mi), dioxano (20 mi) y H20 (10 mi) se le añadieron K2C03 (142 mg, 1,03 mmol, 2,5 equiv.) y Pd(PPh3)4 (345 mg, 0,30 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla se calentó a 85 °C durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó ( gS04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título en forma de un sólido (558 mg, 73%).
LC-MS: m/z 247,0 [M-H]- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 2,34 (d, J = 1,9 Hz, 3H) N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzoico (558 mg, 2,25 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (30 mi) a O °C se le añadieron (COCI)2 (856 mg, 0,57 mi, 6,74 mmol, 3 equiv.) y DMF (2 gotas). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en THF (30 mi) y se añadió a una suspensión de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (330 mg, 2,36 mmol, 1,05 equiv.) y NaHC03 (566 mg, 6,74 mmol, 3,0 equiv.) en THF (30 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h a 0 °C, después se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (MeOH:DCM, de 0:1 a 1:50) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (360 mg, 43%).
LC-MS: m/z 376,1 [M+H]+ 398,1 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-feniljmetilaminojfenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-met¡l-benzamida (200 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 5 mi, 5 mmol, 9,4 equiv.). La reacción se calentó a 55 °C durante 2 h y después se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M y EtOAc. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (150 mg, 77%). Este material se usó sin purificación adicional. LCMS: m/z 362,1 [M + H]+ 384, 1 [M + Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-feniljmetilamino] fenoxi]acetato de etilo (11(h)) A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]fenol (150 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv.) en 2-butanona (10 mi) se le añadió Cs2C03 (203 mg, 0,62 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió bromoacetato de etilo (83 mg, 0,50 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente 30 min, después se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de una goma (150 mg, 81%).
LC-MS: m/z 448,2 [M + H]+ 470,1 [M + Na] + 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,55 - 7,43 (m, 3H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 1H), 6,40 - 6,28 (m, 1H), 5,92 - 5,82 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]fenox¡] acético (1(h)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (150 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió NaOH (1 M en agua, 3,0 mi, 3,0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h, después el THF se retiró al vacío y la capa acuosa se acidificó a pH 4 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (1(h)) (120 mg, 85%) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: m/z 419,9 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,04 (s a, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,24 - 7,10 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,84 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,51 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 1,6 Hz, 3H) Ejemplo 9 - compuesto l(i) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-4-metil-fenoxi]acético (l(i)) (2-Fluoro-4-metil-fenoxi)-triisopropil-silano A una solución agitada de 2-fluoro-4-metil-fenol (5 g, 39,6 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (3,24 g, 44,4 mmoL, 1,2 equiv.) en DMF (50 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota TIPSCI (8,03 g, 41,6 mmol, 1,05 equiv.). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con una mezcla de EtOAc y éter de petróleo (10:1). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (8 g, 62%). Ácido 2-fluoro-6-metH-3-triisopropilsililoxi-benzoico A una solución de (2-fluoro-4-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (5 g, 17,7 mmol, 1,0 equiv.) y P DTA (3,4 g, 19,5 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (70 mi) a -78 °C en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de n-BuLi (8 mi, 2,5 M en hexano, 20 mmol, 1,1 equiv.) durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y después se burbujeó C02 (gas) en la mezcla durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivo con HCI saturado 1 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH, de 1:0 a 20:0) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4 g, 69%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,05 - 6,85 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,34 - 1,15 (m, 3H), 1,05 (d, J = 7,4 Hz, 18H) 1 ,3-Bis(2-fluoro-6-metil-3-triisoprop¡lsililoxi-fenil)urea A una solución de ácido 2-fluoro-6-metil-3-triisopropilsililoxi-benzoico (4 g, 12,2 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de DCM (60 mi) y DMF (0,2 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota (COCI)2 (4,67 g, 36,75 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo obtenido se disolvió en acetona (50 mi). La solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada de NaN3 (3,19 g, 49,0 mol) en acetona (50 mi) y agua (50 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, se añadió más cantidad de agua (50 mi) y la reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La acetona se evaporó al vacío y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un residuo oleoso, que se usó directamente sin purificación. 3-Amino-2-fluoro-4-metil-fenol (intermedio X(b)) A una solución de 1 ,3-bis(2-fluoro-6-metil-3-triisopropilsililoxi-fenil)urea (3 g, 4,83 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (60 mi) se le añadió KOH (solución acuosa de 30%, 30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió, la mezcla resultante se acidificó mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se cristalizó en DCM/éter de petróleo (20 mi, 1/3, v/v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,8 g, 59%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,10 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 (t ap., J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 1,99 (s, 3H) 2-Fluoro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-6-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)benzamida A una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzoico (intermedio lll(q)) (730 mg, 3,1 mmol, 1,1 equiv.) y (COCI)2 (1,1 g, 8,49 mmol, 3 equiv.) en DCM (20 mi) se le añadió DMF (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2-fluoro-4-metil-fenol (400 mg, 2,83 mmol, 1 equiv.) y NaHC03 (951 mg, 11,3 mmol, 4 equiv.) en THF (15 mi) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (600 mg, 60%).
LC-MS: m/z 358,1 [M + H]+ 380,1 [M + Na]+ 2-Fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenH)fenil]metilamino]-4-metil-fenol A una solución de 2-fluoro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-6-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil) benzamida (500 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 7 mi, 7,0 mmol, 5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivo mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (300 mg, 42%).
LC-MS: m/z 344,1 [M+H]+ 366,1 [M + Na]+ 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-4-metil-fenoxijacetato de etilo (ll(x)) A una solución de 2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-4-metil-fenol (300 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) en DMF (6 mi) se añadió le Cs2C03 (425 mg, 1,31 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (174 mg, 1,04 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después la reacción se interrumpió vertiéndola en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (260 mg, 70%).
LC-MS: m/z 430,2 [M + H]* 452,2 [M + Naf 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,54 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9,6, 8,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,76 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,38 (t ap., J = 8,2 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,53 (s a, 2H), 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fen¡l]metilamino]-4-metil-fenoxi]acético (l(¡)) A una solución de 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-4-metil-fenoxi]acetato de etilo (260 mg, 0,61 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 5 mi, 5 mmol, 8,2 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente orgánico se evaporó al vacío y la mezcla que quedó se vertió en agua. El pH se ajustó a pH 4-6 con HCI diluido y el precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (l(i)) en forma de un sólido (200 mg, 82%).
LC-MS: m/z 402,0 [M+H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,72 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,12 (s, 3H) Ejemplo 10 - compuesto l(j) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético (l(j)) N-(2, 6-dimetilfen¡l)acetam¡da Se añadió 2,6-dimetilanilina (10 g, 82,5 mmol, 1,0 equiv.) a anhídrido acético (100 mi) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el precipitado que se formó se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (10 g, 74%).
N-(2, 6-dimetil-3-nitro-fenil)acetamida Se disolvió N-(2,6-dimet¡lfenil)acetamida (10 g, 60 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de H2S04 (40 mi) y ácido acético (20 mi) a 0 °C. Se añadió gota a gota una mezcla de HN03 (10 mi) y H2S04 (8 mi) con agitación. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua enfriada con hielo, y el sólido que se formó se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (12 g, 94%).
LC-MS: 209,1 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,58 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) N-(3-amino-2,6-dimetil-fenil)acetamida Se disolvió N-(2,6-dimetil-3-nitro-fenil)acetamida (12 g, 58 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de MeOH (60 mi), EtOH (30 mi) y ácido acético (60 mi). Se añadió Pd/C (1,6 g, 10%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 36 h. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se recogió. Se añadió agua y el pH se ajustó a pH 8 mediante la adición de NaHC03 acuoso. La solución se concentró al vacío para retirar metanol y etanol. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 1:10 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2 g, 19%).
LC-MS: m/z 179,1 [M + H]+ N-(3-hidrox¡-2, 6-d¡metil-fenil)acetamida ?¾G?? A una solución de N-(3-amino-2,6-dimetil-fenil)acetamida (2 g, 11 mmol, 1,1 equiv.) en una mezcla de H2S04 (10 mi) y H20 (70 mi) a 0 °C se le añadió una solución de NaN02 (1 g, 14,6 mmol, 1,3 equiv.) en H20 (140 mi). La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y después se añadió urea (425 mg, 7,1 mmol, 0,63 equiv ). La reacción se vertió en agua en ebullición y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH:DCM, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, 40%).
LC-MS: m/z 180,1 [M+H]+ carbonato de [3-(acetil(terc-butoxicarbonil)amino)-2, 4-dimetil-fenil] tere-butilo A una solución de N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)acetamida (614 mg, 3,43 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (50 mi) se le añadieron (Boc)20 (3,74 g, 17,2 mmol, 5,0 equiv.), Et3N (1 ,04 g, 10,3 mmol, 3,0 equiv.) y DMAP (1,26 g, 10,3 mmol, 5,0 equiv.) y la solución se agitó a 50 °C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (800 mg, 62%).
LC-MS: m/z 402,2 [M + Na] + N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)carbamato de tere-butilo Una solución de carbonato de [3-(acetil(terc-butoxicarbonil)amino)-2,4-dimetil-fenil] tere-butilo (800 mg, 2,11 mmol, 1,0 equiv.) e hidrazina hidrato (5 mi) en t-BuOH (5 mi) se agitó en una atmósfera de N2 a 110 °C durante una noche. La solución se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI diluido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El sólido en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (657 mg, 100%).
LC-MS: m/z 260,1 [M + Na] + 3-Amino-2,4-dimetH-fenol (intermedio X(c)) A una solución de N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)carbamato de tere-butilo (657 mg, 2,8 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 mi) se le añadió TFA (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se recogió en agua y la solución se ajustó a pH 7 mediante la adición de NaHC03 acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (370 mg, 97%) que se usó sin purificación adicional.
LC-MS: 138,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8,58 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) 2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil)benzamida A una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(a)) (632 mg, 2,7 mmol, 1,0 equiv.) y cloruro de oxalilo (1,03 g, 8,1 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (30 mi) se le añadió DMF (0,3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró para retirar el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo y después el residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi). Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de 3-amino-2,4-dimetil-fenol (370 mg, 2,7 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (680 mg, 8,1 mmol, 3,0 equiv.) en THF (20 mi). Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla resultante se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (400 mg, 42%).
LC-MS: miz 354,1 [M + H]+ 376,1 [M + Na]+ 3-[[2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)fen¡l]metilamino]-2,4-dimetil-fenol A una solución de 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidrox¡-2,6-dimetil-fenil)benzamida (400 mg, 1,13 mmol, 1,0 equiv.) en THF en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (5,65 mi, 1 M en THF, 5,65 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó en una atmósfera de N2 durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivo mediante la adición de HCI 1 M y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el producto del título en forma de un aceite de color amarillo (340 mg, 89%).
LC-MS: 340,2 [M + H]+ 362,1 [M + Na]+ 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacetato de etilo Una solución de 3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (340 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2C03 (489 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.) en 2-butanona (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 2- bromoacetato de etilo (167 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a durante 3 h y después se inactivo mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso (300 mg, 70%).
LC-MS: 426,2 [M + H]+ 448,2 [M + Na]+ Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(j)) A una solución de 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de etilo (300 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió una solución de NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3 mmol, 4,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó 1 h y después el THF se retiró al vacío. La solución acuosa restante se vertió en agua y se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (l(j)) en forma de un sólido (250 mg, 89%).
LC-MS: m/z 398,0 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,80 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,37 (m, 3H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,12 (d, 6H) Ejemplo 11 - compuesto l(k) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi]acético (l(k)) Ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metox i-benzoico A una solución de 4-cloro-2-fluoro-1 -metoxi-benceno (800 mg, 5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) a -78 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF, 3 mi, 7,5 mmol, 1,5 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y después se burbujeó gas C02 a través de la solución durante 1 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se interrumpió con agua. La capa acuosa se acidificó con HCI 1 M y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (800 mg, 80%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,72 - 6,90 (m, 1H), 3,87 (s, 2H) 1 ,3-Bis(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil)urea A una solución de ácido 6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-benzoico (600 mg, 2,93 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 mi) a 0 °C se le añadieron (COCI)2 (0,74 mi) y DMF (0,3 mi) y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en acetona (10 mi) y se añadió a una solución de NaN3 en una mezcla de acetona (10 mi) y agua (20 mi) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y después se calentó a 70 °C durante una noche. La reacción se repartió entre agua y EtOAc y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (400 mg, 36%).
LC-MS: m/z 377,0, 379,0 [M + H]+ 399,0 [M + Na]+ 3-Amino-4-cloro-2-fluoro-fenol (intermedio X(d)) Una solución de 1 ,3-bis(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-fenil)urea (400 mg, 1,06 mmol, 1,0 equiv.) en HBr (solución acuosa de 48%, 20 mi) se agitó a 120 °C durante una noche. Después, la solución se ajustó a pH 7 mediante la adición de NaOH acuoso diluido y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (330 mg, 87%) que se usó sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 162,0, 164,0 [M + H]+ N-(6-cloro-2-fluoro-3-hidroxi-feml)-2-fluoro-5-(3-fluorofen¡l)benzamida A una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(a)) (478 mg, 2,04 mmol, 1,0 equiv.) y (COCI)2 (777 mg, 6,13 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (20 mi) se le añadió DMF (0,3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-4-cloro-2-fluoro-fenol (intermedio X(d)) (330 mg, 2,04 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (515 mg, 6,13 mmol, 3,0 equiv.) en THF (20 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El THF se evaporó al vacío y la solución acuosa se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (200 mg, 26%).
LC-MS: m/z 378,0, 380,0 [M + H]+ 400,0, 402,0 [M + Na]+ 4-Cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofen il) fe n il]m e tilam ¡no] fenol A una solución de N-(6-cloro-2-fluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzamida (200 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) en THF en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 2,65 mi, 2,65 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivo mediante la adición de HCI 1 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (130 mg, 68%). LC-MS: m/z 364,0, 366,1 [M + H]+ 2-[4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxijacetato de etilo A una solución de 4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol (130 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2C03 (175 mg, 0,54 mmol, 1,5 equiv.) en 2-butanona (20 mi) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (59,7 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (80 mg, 50%).
LC-MS: m/z 450,1, 452,1 [M + H]+ 472,1, 474,1 [M + Na] + Ácido 2-[4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(k)) Una solución de 2-[4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fen¡l] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (80 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en THF (6 mi) se le añadió a una solución 1 M de NaOH (2 mi, 2 mmol, 11,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente orgánico se retiró al vacío y la solución acuosa se diluyó con agua. La solución se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI diluido y el precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (l(k)) en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 87%).
LC-MS: m/z 421,9, 423,9 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,70 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,30 -7,19 (m, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,67 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H) Ejemplo 12 - compuesto l(l) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(l)) Ácido 2-cloro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(g)) Una solución de ácido 3-fluorofenil borónico (500 mg, 3,5 mmol, 1,2 equiv.), ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (700 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (687 mg, 0,60 mmol, 0,2 equiv.) y Na2C03 (2,52 g, 24 mmol, 8,0 equiv.) en una mezcla de etanol (5 mi), H20 (5 mi) y DMF (20 mi) se agitó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI diluido (a pH 3) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc de 20:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 67%).
LC-MS : m/z 249,0, 251 ,0 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,58 (s a, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 3H), 7,26 (t a, J = 8,2 Hz, 1H) 2-Cloro-N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-5-(3-fluorofenil)benzoico (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (761,6 mg, 6,0 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (0,1 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se disolvió en THF seco (30 mi) y se añadió gota a gota a una suspensión de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (290,2 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (504 mg, 6,0 mmol, 3,0 equiv.) en THF (30 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El pH de la reacción se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI 1 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 27%).
LC-MS: m/z 378,0, 380,0 [M + H]+ 400,0, 402,0 [M + Na]+ 3-[[2-Cloro-5-(3-fluorofenil)fenilJmetilamino]-2,4-difluoro-fenol A una solución de 2-cloro-N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil) benzamida (150 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 1,72 mi, 1,72 mmol, 5,0 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C durante 3 h y después se interrumpió mediante la adición de HCI 1 . La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (128 mg, 89%).
LC-MS : m/z 364,0, 366,1 [M + H]+ 2-[3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxijacetato de etilo A una solución de 3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenol (128 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (172 mg, 0,53 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (70,5 mg, 0,42 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h más, después es añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 76%).
LC-MS: m/z 450,1, 452,1 [M + H]+ 472,1, 474,1 [M + Na]+ Ácido 2-[3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxijacético (!(!)) A una solución de 2-[3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de etilo (120 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3 mmol, 11,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El THF se retiró al vacío y el residuo se acidificó a pH 5 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (l(l)) (100 mg, 88%).
LC-MS: m/z 421,9, 423,9 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,31 - 7,09 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,33 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 6,04 - 5,86 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H) Ejemplo 13 - compuesto l(m) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(m)) 1-Bromo-4-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno A una solución de 1-fluoro-3-metil-2-n¡tro-benceno (5 g, 32,24 mmol, 1,0 equiv.) en TFA (25 mi) y H2S0 conc. (10 mi) a 0 °C se le añadió en porciones NBS (6,31 g, 35,46 mmol, 1,1 equiv.). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en hielo y el precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5 g, 67%). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 7,98 (dd, J = 9,0, 5,2 Hz, 1H), 7,48 (t ap., J = 9,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H) 1-Bromo-4-fluoro-2,3-dimetil-benceno A una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno (3 g, 12,82 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (60 mi) se le añadieron NH4CI (30 mi), agua (30 mi) y polvo de hierro (2,87 g, 51,28 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, y después se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2 g, 77%).
LC-MS: m/z 204,0, 206,0 [M + H] + H R N (400 MHz, CDCI3) d 6,91 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 1H), 3,78 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H) N-(3-bromo-6-fluoro-2-metil-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carb amato de te re- butilo A una solución de 1 -bromo-4-fluoro-2,3-dimetil-benceno (6,09 g, 29,8 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (60 mi) se le añadieron (Boc)20 (32,5 g, 0,149 mol, 5,0 equiv.), TEA (6,14 g, 59,7 mmol, 2,0 equiv.) y DMAP (3,64 g, 29,8 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna, (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 5:100) y se trituró con éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 g, 50%).
N-terc-butoxicarbonil-N-[6-fluoro-2-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de tere-butilo Una mezcla de N-(3-bromo-6-fluoro-2-metil-fenil)-N-terc-butoxicarbonil-carbamato de tere-butilo (1 g, 2,47 mmol, 1,0 equiv.), KOAc (0,73 g, 7,42 mmol, 3,0 equiv ), bis(pinacolato)diboro (753 mg, 2,96 mmol, 1,2 equiv.) y Pd(dppf)CI2 (188 mg, 0,247 mmol, 0,1 equiv.) en DMSO (10 mi) en una atmósfera de N2 se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, 0:1, 1:30) para dar el producto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg, 64%).
N-terc-butoxicarbonil-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)carbamato de tere-butilo A una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-[6-fluoro-2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de tere-butilo (800 mg, 41,7 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (10 mi) y NaOH (solución acuosa 1 M, 5,3 mi, 5,3 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C se le añadió H202 (un 30% de solución acuosa, 603 mg, 5,32 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se acidificó a pH 5-7 mediante la adición de HCI diluido y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna, (EtOAciéter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el producto del título en forma de un aceite (500 mg, 83%). 3-Amino-4-fluoro-2-metil-fenol (intermedio X(e)) A una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)carbamato de tere-butilo (500 mg, 1,46 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (6 mi) se le añadió TFA (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después el disolvente se retiró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (200 mg, 97%).
LC-MS: m/z 141 ,6 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,83 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 11,0, 8,7 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,68 (s a, 2H), 1,91 (s, 3H) 2-Fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fl uorofenil) be nz amida A una mezcla de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio lll(a)) (365 mg, 1,56 mmol, 1,1 equiv.) y (COCI)2 (541 mg, 4,26 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (10 mi) se le añadió DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-4-fluoro-2-metil-fenol (200 mg, 1,42 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (300 mg, 59%).
LC-MS: m/z 358,1 [M+H]+ 380,1 [M + Na]+ 4-Fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fen¡l]metilamino]-2-metil-fenol A una solución de 2-fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)benzamida (300 mg, 0,84 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 4,2 mi, 4,2 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche, después se enfrió y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el producto del título en forma de un aceite (200 mg, 69%).
LC-MS: m/z 344,1 [M+H]+ 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxijacetato de etilo (ll(y)) A una solución de 4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenol (200 mg, 0,58 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (6 mi) se le añadió Cs2C03 (283 mg, 0,87 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (117 mg, 0,70 mmol, 1,2 equiv.)- La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite (200 mg, 80%).
LC-MS: m/z 452,2 [M + Na] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,71 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 2H), 7,26 -7,13 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,30 (t ap., J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fen¡l]met¡lamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(m)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de etilo (200 mg, 0,466 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 4 mi, 4,0 mmol, 9,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la solución acuosa se diluyó con agua y se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (l(m)) en forma de un sólido (150 mg, 80%).
LC-MS: m/z 402,0 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,73 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,30 - 7,02 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 12,3, 9,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 4H), 2,10 (s, 3H) Ejemplo 14 - compuesto l(n) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(n)) Ácido 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(h)) A una solución de ácido 3-fluorofenil borónico (0,7 g, 5,0 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-bromo-5-fluoro-benzoico (1 g, 4,6 mmol, 1,1 equiv.) y Na2C03 (1,45 g, 13,7 mmol, 3 equiv.) en una mezcla de EtOH (5 mi), DMF (20 mi) y H20 (5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo, la reacción se filtró a través de Celite y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se descartó, y la capa acuosa se acidificó a pH 4-5 mediante la adición de HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (970 mg, 90%).
LC-MS: m/z 233,0 [M-H]" 1H R N (400 MHz, MeOD/CDCI3) 5 7,62 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 3H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,72 -6,64 (m, 1H) N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzamida A una solución agitada de ácido 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (533 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (10 mi) y DMF (3 gotas) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (866 mg, 6,8 mmol, 3,3 equiv.). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y después el disolvente se retiró. El residuo que quedó se disolvió en THF (6 mi) y se añadió a una solución de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (300 mg, 2,07 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (868 mg, 10,34 mmol, 5,0 equiv.) en THF (6 mi) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se interrumpió mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con un 5% de Na2C03, agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se recristalizó en DCM.éter de petróleo (1.3) y se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido (390 mg, 52%).
LC-MS: m/z 362,0 [M+H]+ 383,9 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzamida (390 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF (6 mi) a 0 °C se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 6,47 mi, 6,5 mmol, 6,0 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con un 5% de NaHC03, agua y salmuera, se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (de 1:0 a 10:1 de éter de petróleo:EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (353 mg, 94%).
LC-MS: m/z 348,1 [M-H]+ 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-fluoro-fluorofen¡l)fenHJmetilamino]fenoxi] acetato de etilo (ll(z)) solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino]fenol (350 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml) se le añadió Cs2C03 (492,5 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió bromoacetato de etilo (202 mg, 1,21 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó 1 h, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (385 mg, 88%).
LC-MS: m/z calculado para C23H19F4N03 [M + H]+ 434,14, [M + Na]+ 456,13, encontrado 433,9, 456,0 H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,56 - 7,47 (m, 4H), 7,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,85 -6,75 (m, 1H), 6,33 (td, J = 9,2, 4,7 Hz, 1H), 6,09 (t a, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (d a, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofen¡l)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(n)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (385 mg, 0,89 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (solución acuosa 2 , 3 mi, 6 mmol, 6,7 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y el THF se retiró al vacío. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El material en bruto obtenido se recristalizó en DCM/éter de petróleo, se recogió por filtración y se secó al vacío para dar (l(n)) (60 mg, 17%) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: m/z calculado para C21H15F4N03 [M + H]+ 406,11, encontrado 406,0 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,70 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,15 (td, J = 9,2, 4,7 Hz, 1H), 5,96 -5,80 (m, 1H), 4,45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H) Ejemplo 15 - compuesto l(o) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(o)) Ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-benzoico A una solución de 2-cloro-4-fluoro-1-metoxi-benceno (2,5 g, 15,6 mmol, 1 equiv.) en THF (25 mi) a -65 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M, 17,1 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a -65 °C durante 1,5 h y después se burbujeó C02 (gas) en la solución durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se agitó de -60 °C a -20 °C durante 30 min, después se acidificó con HCI diluido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (2,7 g, 85%) en forma de un sólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 203,0, 205,0 [M-H]' 159,0, 161,0, [M-COOH]" 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14,06 (s, 1H), 7,31 (t ap., J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,3, 5,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) 2-Cloro-6-fluoro-3-metoxi-anilina A una solución de ácido 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-benzoico (2,7 g, 13,2 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de DCM (20 mi) y DMF (3 gotas) a 0 °C se le añadió gota a gota (COCI)2 (5,0 g, 39,6 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se concentró a sequedad; el residuo se disolvió en acetona (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de NaN3 (2,6 g, 39,6 mmol, 3,0 equiv.) en agua (15 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, se añadió agua (50 mi) y después la reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La acetona se retiró por destilación y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,85 g, 37%).
LC-MS: m/z 176,0, 178,0 [M + H]+ 3-Amino-2-cloro-4-fluoro-fenol (intermedio X(f)) A una solución de 2-cloro-6-fluoro-3-metoxi-anilina (0,85 g, 4,84 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (8 mi) a 0 °C se le añadió BBr3 (6,06 g, 24,2 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante una noche y después se vertió en hielo-agua. El pH de la solución se ajustó a pH 6 mediante la adición de NaHC03 sat. El diclorometano se retiró a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,74 g, 95%).
LC-MS: m/z 162,0, 164,0 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,67 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 10,9, 8,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 5,20 (s a, 2H) N-(2-cloro-6-fluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fl uorofenil) be nz amida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(a)) (478 mg, 2,04 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (9 mi) y DMF (3 gotas) a 0 °C se le añadió gota a gota (COCI)2 (779 mg, 6,14 mmol, 3,3 equiv.)- La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (7 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2-cloro-4-fluoro-fenol (intermedio X(f)) (300 mg, 1,86 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03(781 mg, 9,3 mmol, 5,0 equiv.) en THF (7 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con un 5% de Na2C03, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 3:20 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (180 mg, 26%).
LC-MS: m/z 378,0 [M + H]+ 400,04, 402,04 [M + Na]+ 2-Cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]meti lamino] fenol A una solución de N-(2-cloro-6-fluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzamida (180 mg, 0,48 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2,5 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 2,86 mi, 2,86 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h, después se enfrió y se inactivo mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con NaHC03, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, 1:10, 1,2:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (144 mg, 83%).
LC-MS: m/z 364,1, 366,1 [M + H] + 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (ll(aa)) A una solución de 2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol (144 mg, 0,40 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (3 mi) se le añadió Cs2C03 (193,5 mg, 0,59 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (79,3 mg, 0,48 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y la mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 1:20 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (155 mg, 87%).
LC-MS: m/z 450,1, 452,1 [M + H]+ 472,1, 474,1 [M + Na] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,68 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,49 (td, J = 7,9, 6,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 12,8, 9,2 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,61 (d a, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilam¡no]fenoxi]acético (l(o)) A una solución de 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] met¡lamino]fenox¡]acetato de etilo (155 mg, 0,34 mmol) en THF (2 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 2,5 mi, 2,5 mmol, 7,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después el disolvente orgánico se retiró al vacío. El residuo que quedó se diluyó con agua y se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar un producto en bruto que se cristalizó en DCM (1 mi) y hexano (20 mi) para dar el compuesto del título (l(o)) en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 69%).
LC-MS: m/z 421,9, 423,9 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,69 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,8, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 12,6, 9,2 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,85 -4,43 (m, 4H) Ejemplo 16 - compuesto l(p) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 (modificado mediante la adición de la etapa de hidrólisis antes de la última etapa) Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(p)) 3-bromo-5-metoxi-benzoato de metilo Una mezcla de ácido 3-bromo-5-hidroxi-benzoico (3 g, 13,8 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2C03 (13,5 g, 41,5 mmol, 3,0 equiv.) en DMF (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió yoduro de metilo (4,9 g, 34,6 mmol, 2,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3 g, 88%).
LCMS: m/z 245,0, 247,0 [M + H]+ 266,9, 269,0 [M + Na]+ 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoato de metilo Una suspensión de 3-bromo-5-metoxi-benzoato de metilo (3,2 g, 13,1 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-fluorofenilborónico (2,0 g, 14,4 mmol, 1,1 equiv.) K2C03 (7,2 g, 52,2 mmol, 4,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (754 mg, 0,65 mmol, 0,05 equiv.) en una mezcla de metanol (10 mi) y dioxano (50 mi) se calentó a 70 °C durante 4 h en una atmósfera de N2.
Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (3,0 g, 88%).
LCMS: m/z 261,1 [M + H]+ 283,1 [M + Na]+ Ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoico (intermedio Hl(i)) A una solución de 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoato de metilo (3 g, 11,5 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de metanol (20 mi) y THF (20 mi) a 0 °C se le añadió una solución de KOH acuoso (solución acuosa 2 M, 20 mi, 40 mmol, 3,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para retirar el metanol y después el THF se vertió en agua y el pH se ajustó a pH 3-4 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,5 g, 88%).
LC-MS: m/z 247,1 [M + H]+ 269,0 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,20 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi- benzamida A una solución de ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoico (747 mg, 3,0 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (20 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (1,05 g, 8,3 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró. El aceite obtenido se disolvió en THF (5 mi) y se añadió gota a gota a una solución enfriada de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (400 mg, 2,76 mmol, 1,0 equiv.) en THF (25 mi) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (700 mg, 68%).
LC-MS: m/z 374,1 [M + H]+ 396, 1 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzamida (600 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 8 mi, 8,0 mmol, 8,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfrió y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto (550 mg, 95%) en forma de un aceite de color amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC- S: m/z 360,1 [M + H]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (ll(ab)) A una solución de 2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilaminojfenol (500 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (634 mg, 1,9 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (279 mg, 1,7 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (500 mg, 80%).
LC-MS: m/z 446,2 [M+H]+ 468,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,13 (s a, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,70 (ddd, J = 11,3, 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (ddd, J = 13,8, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s a, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]fenox¡]acetato de etilo (11(b)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (400 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) y AICI3 (718 mg, 5,4 mmol, 6,0 equiv.) en DCM (10 mi) a 0 °C se le añadió etanotiol (315 mg, 5,4 mmol, 6,0 equiv.) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a O °C durante 30 min. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y el residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (260 mg, 67%).
LC-MS: miz 432,1 [M + H]+ 454, 1 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,96 (s a, 1H), 6,85 (s a, 1H), 6,72 (ddd, J = 11,3, 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,53 (s a, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Ácido 2-[2, 4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-feniljmetilaminojfenoxi] acético (l(p)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (ll(b)) (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió NaOH (1 M, 6 mi, 6 mmol, 13,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El THF se retiró al vacío y la solución restante se diluyó con agua y se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado que se formó se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (l(p)) en forma de un sólido (170 mg, 91%).
LC-MS: m/z 404,0 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,59 - 7,42 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,09 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,27 (td, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,38 (d, J = 6,9 Hz, 2H) Ejemplo 17 - compuesto l(q) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(q)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (véase el ejemplo 16) (200 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió una solución acuosa de NaOH (solución acuosa 1 M, 4 mi, 4 mmol, 8,9 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente orgánico se retiró, se añadió agua y el pH se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI 1 M. El sólido que precipitó se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido (150 mg, 80%).
LC-MS: m/z 417,9 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,61 - 7,36 (m, 3H), 7,36 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 - 6,64 (m, 1H), 6,28 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H) Ejemplo 18 - compuesto l(r) sintetizado de acuerdo con el esquema 2 Ácido 2-[2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(r)) 1 ,3-Dicloro-4-metoxi-2-nitro-benceno A una solución de 2,4-dicloro-3-nitro-fenol (600 mg, 2,9 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (30 mi) se le añadió K2C03 (1,2 g, 8,7 mmol, 3,0 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (1,2 g, 8,7 mmol, 3,0 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró para retirar las sales inorgánicas, y la fase orgánica se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (550 mg, 86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) 2,6-Dicloro-3-metoxi-anilina (intermedio Vl(a)) A una solución de 1 ,3-dicloro-4-metoxi-2-nitro-benceno (550 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) en EtOAc (20 mi) se le añadió Pd/C (un 10% de Pd, 50 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (500 mg, 100%).
LC-MS: m/z 192,0, 194,0, 196,0 [M + H]+ N-(2, 6-dicloro-3-metoxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzamida Una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio 111(a)) (1,6 g, 7 mmol, 3,0 equiv.) en SOCI2 (20 mi) se calentó a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío, y el residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 2,6-dicloro-3-metoxi-anilina (450 mg, 2,3 mmol, 1,0 equiv.) y NaH (85 mg, 3,4 mmol, 1,5 equiv.) en THF (10 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió mediante la adición de NH4CI acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtró y Se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título (200 mg, 21%).
LC-MS: m/z 430,0, 432,0, 434,0 [M + Na]+ 2,6-Dicloro-N-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metil]-3-metoxi-anilina A una solución de N-(2,6-dicloro-3-metoxi-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil) benzamida (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (10 mi) se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 2 mi, 2 mmol, 4,0 equiv.). Después, la solución se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH, después se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petroleo:EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título (150 mg, 77%).
LC-MS: m/z 394,0, 396,0 [M + H]+ 2,4-Dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol A una solución de 2,6-dicloro-N-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metil]-3-metoxi-anilina (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (15 mi) a 0 °C se le añadió en porciones tribromuro de boro (640 mg, 2,5 mmol, 5,0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron, (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petroleo:EtOAc, 20:1) para dar el compuesto del título (150 mg, 77%).
LC-MS: m/z 380,1, 382,0, 384,1 [M + H]+ 2-[2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metHam¡no]fenoxi]acetato de etilo A una solución de 2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenol (150 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (50 mi) se le añadió K2C03 (220 mg, 0,6 mmol, 1,5 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió gota a gota BrCH2C02Et (100 mg, 1,6 mmol, 4,0 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Mg2S0 ), se filtraron y se evaporaron a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título (130 mg, 70%).
LC-MS: m/z 466,1, 468,1, 470,1 [M + H]+ 488,1, 490,1, 490,0 [M + Na]+ Ácido 2-[2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenH]metilamino]fenoxi]acético (l(r)) A una solución de 2-[2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi]acetato de etilo (130 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) se le añadió LiOH.H20 (50 mg, 1,1 mmol, 4,0 equiv.). Después de la adición de agua (10 mi), la mezcla se calentó a 60 °C durante una noche. Después, el THF se retiró al vacío y la fase de agua se ajustó a pH 6 mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido (80 mg, 65%).
LC-MS: m/z 437,9, 439,1, 441,1 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,96 - 7,73 (m, 1H), 7,59 (td, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,31 -7,00 (m, 3H), 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,52 - 5,18 (m, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H) Ejemplo 19 - compuesto l(s) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[2,6-D¡fluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(s)) 2,6-difluoro-3-h¡droxi-benzoato de metilo A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-triisopropilsililoxi-benzoico (véase el ejemplo 2) (7 g, 21,1 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (100 mi) se le añadió gota a gota SOCI2 (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, después se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido (3 g, 75%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC- S: m/z 189,0 [M + H]+ 211,0 [M + Na]+ 2, 6-difluoro-3-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo A una solución de 2,6-difluoro-3-hidroxi-benzoato de metilo (2 g, 10,6 mmol, 1,0 equiv.) y piridina (2,1 g, 26,8 mmol, 2,5 equiv.) en DCM (30 mi) a O °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (4,5 g, 15,95 mmol, 1,5 equiv.). Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se ajustó a pH 5-6 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3 g, 88%). 2,6-difluoro-3-(3-fluorofeni¡)benzoato de metilo Una mezcla de 2,6-difluoro-3-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo (3,0 g, 9,4 mmol, 1,0 equiv ), ácido 3-fluorofenilborónico (1,57 g, 11,2 mmol, 1,2 equiv.), K2C03 (5,2 g, 37,6 mmol, 4,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (543 mg, 0,47 mmol, 0,05 equiv.) en una mezcla de MeOH (10 mi) y dioxano (30 mi) se calentó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (1.7 g, 68%).
LC-MS: m/z 267,1 [M + H]+ 289,1 [M + Na]+ Ácido 2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio lll(j)) A una solución de 2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)benzoato de metilo (1,7 g, 6,4 mmol, 1,0 equiv.) en mezcla de MeOH (20 mi) y THF (20 mi) se le añadió una solución de NaOH acuoso (solución acuosa 1 M, 20 mi, 20 mmol, 3,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min, después se enfrió y la mezcla resultante se concentró al vacío para retirar el disolvente orgánico. El residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 5-6, mediante la adición de HCI 1 M. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g, 87%).
LC-MS: m/z 253,0 [M + H]+ 275,0 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14,15 (s a, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 2H) N-(2, 6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2, 6-difluoro-3-(3-fluorofenil)benzamida A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)benzoico (765 mg, 3,03 mmol, 1,1 equiv.) y cloruro de oxalilo (1,05 g, 8,5 mmol, 3,0 equiv.) en DCM (20 mi) se le añadió DMF (0,1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (400 mg, 2,76 mmol, 1,0 equiv.) en THF (25 mi) a 0 °C durante 10 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (600 mg, 61%). 3-[[2, 6-D¡fluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2,6-difluoro-3- (3-fluorofenil) benzamida (500 mg, 1,32 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 7 mi, 7,0 mmol, 5,3 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfrió y la reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (400 mg, 83%) en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación. 2-[3-[[2, 6-difluoro-3-(3-fluorofen¡l)fenil]metilaminoJ-2, 4-difluoro-fenoxi]acetato de etilo (ll(ac)) A una solución de 3-[[2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenol (300 mg, 0,82 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 mi) se le añadió Cs2C03 (375 mg, 1,15 mmol, 1,4 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (151 mg, 0,90 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, y la mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (240 mg, 65%).
LC-MS: m/z 452,1 [M + H]+ 474,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,18 (d a, J = 10,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,73 - 6,66 (m, 1H), 6,34 (td, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Ácido 2-[3-[[2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]met¡lamino]-2,4-difluoro-fenoxijacético (l(s)) A una solución de 2-[3-[[2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de etilo (240 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió una solución de NaOH acuoso (solución acuosa 1 M, 5 mi, 5 mmol, 9,4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente orgánico se retiró al vacío y el residuo se diluyó con agua y se ajustó a pH 5-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido (180 mg, 80%).
LC-MS: m/z 423,9 [M + H] + 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,63 - 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,16 (td, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 11,5, 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,39 (td, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 5,56 - 5,21 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 2H) Ejemplo 20 - compuesto l(t) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(t)) Ácido 5-bromo-2-hidrox¡-3-metil-benzoico A una solución de ácido 2-hidroxi-3-metil-benzoico (10 g, 66,7 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (100 mi) se le añadió lentamente bromo (10,66 g, 66,7 mmol, 1,0 equiv.) durante 5 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se añadió lentamente agua y la mezcla se agitó durante 30 min más. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13,7 g, 90%).
LC-MS: m/z 229,0, 231,0 [M-H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,71 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H) 5-bromo-2-metoxi-3-meti/-benzoato de metilo A una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxi-3-metil-benzoico (3 g, 12,9 mmol, 1,0 equiv.) y K2C03 (5,38 g, 38,9 mmol, 3,0 equiv.) en acetona (15 mi) se le añadió Mel (5,53 g, 38,9 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a 58 °C durante una noche. El análisis por TLC indicó que la reacción no se había completado. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El sólido en bruto obtenido se disolvió en DMF (20 mi) y se añadió Cs2C03 (6 g, 18,4 mmol, 1,4 equiv.). A la mezcla se le añadió Mel (2 mi, 38,95 mmol, 3 equiv ). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,6 g, 77%).
LC-MS: m/z 259,0, 260,9 [M + H]+ 280,9, 282,9 [M + Na]+ Ácido 5-bromo-2-metoxi-3-metil-benzoico A una solución de 5-bromo-2-metoxi-3-metil-benzoato de metilo (2,6 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH (2 M, 20 ml, 40 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió agua y la capa acuosa se acidificó a pH 9 mediante la adición de HCI 1 M. El THF se retiró al vacío y la capa acuosa se acidificó adicionalmente a pH 4-5 con HCI 1 M. El sólido que precipitó de la reacción se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,8 g, 73%).
LC- S: m/z 245,0, 247,0 [M + H]+ 267,0, 269,0 [M + Na]+ Ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzoico (intermedio lll(k)) A una solución de ácido 3-fluorofenilborónico (0,75 g, 5,39 mmol, 1,1 equiv.), ácido 5-bromo-2-metoxi-3-metil-benzoico (1,2 g, 4,90 mmol, 1,0 equiv.) y Na2C03 (1,56 g, 14,69 mmol, 3 equiv.) en una mezcla de EtOH (6 ml), DMF (24 ml) y H20 (6 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (300 mg, 0,26 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió agua, la reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se descartó, y la fase acuosa se acidificó a pH 4-5 con HCI 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,09 g, 86%).
LC-MS: m/z 261,1 [M + H]+ 283,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,02 (s, 1H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,33 (s, 2H) N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzamida A ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzoico (1,09 g, 4,19 mmol, 1,1 equiv.) se le añadió SOCI2 (10 mi, 12,6 mmol, 3,0 equiv.). La reacción se calentó a 70 °C y se agitó durante 6 h, y después el disolvente se retiró. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (0,405 g, 2,8 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (1 , 17 g, 13,9 mmol, 5 equiv.) en THF (8 mi) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y después se interrumpió mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (209 mg, 19%).
LC-MS: m/z 388,1 [M + H]+ 410, [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[5-(3-fluorofen¡l)-2-metoxi-3-metil-fenil]me tilam i no] fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzamida (150 mg, 0,39 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) a 0 °C se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 2,32 mi, 2,32 mmol, 5,9 equiv.). La reacción se calentó a 60 °C durante una noche y después se interrumpió mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con un 5% de Na2C03, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (47 mg, 33%).
LC-MS: m/z 374,2 [M+H]+ 396,1, [M + Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil- feniljmetilamino] fenoxijacetato de etilo A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]fenol (47 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml) se le añadió Cs2C03 (61,5 mg, 0,19 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió bromoacetato de etilo (25,2 mg, 0,15 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 1 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (64 mg, 86%). Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino] fenoxijacético (l(t)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]met¡lamino]fenoxi]acetato de etilo (64 mg, 0,14 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (solución acuosa 2 M, 2 mi, 4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y el THF se retiró al vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 53%).
LC-MS: m/z 431,9 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 7,47 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 1H), 6,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,70 - 4,38 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) Ejemplo 21 - compuesto l(u) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 (modificado mediante la adición de la etapa de hidrólisis antes de la última etapa) Ácido 2-[2,4-d¡fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acético (l(u)) 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-feniljmetilamino] fenoxijacetato de etilo (ll(ad)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (véase el ejemplo 20) (190 mg, 0,414 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadieron AICI3 (330,8 mg, 2,48 mmol, 6.0 equiv.) y EtSH (154,2 mg, 2,48 mmol, 6,0 equiv.)- La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y después la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 10:1 v/v) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (90 mg, 49%).
LC-MS: m/z 468,2 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,81 (s a, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 4H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,82 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 6,34 (td, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 5,58 (s a, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-feniljmetilamino] fenoxijacético (l(u)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (90 mg, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) se le añadió una solución de LiOH (solución acuosa 2 M, 3 mi, 6 mmol, 30 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió agua, la mezcla se acidificó a pH 4-5 con HCI diluido y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (en forma de un sólido de color blanco (73 mg, 86%).
LC-MS: m/z 417,9 [M+H]+ 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d = 8,77 (s, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 4H), 7,18 - 6,97 (m, 1H), 6,89 - 6,67 (m, 1H), 6,30 (dt, J = 4,6, 9,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H) Ejemplo 22 - compuesto l(v) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(v)) Ácido 5-bromo-2, 3-dimetil-benzoico A una solución de ácido 2,3-dimetilbenzoico (5 g, 33,3 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (167 mi) a temperatura ambiente se le añadió una solución de ácido nítrico conc. (25,2 g, 399 mmol, 12 equiv.), agua (15 g, 0,83 mmol, 25 equiv.) y bromo (5,85 g, 36,6 mmol, 1,1 equiv.). Después, se añadió gota a gota una solución de nitrato de plata (7,35 g, 43 mmol, 1,3 equiv.) en agua (43 mi) durante 30 min. Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se interrumpió mediante la adición de agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,4 g, 83%).
LC-MS: m/z 228,4 [ + H]+ Ácido 5-(3-fluorofenil)-2, 3-dimetil-benzoico (intermedio lll(m)) A una solución de ácido 3-fluorofenilborónico (2,20 g, 15,7 mmol, 1,2 equiv.), ácido 5-bromo-2,3-dimetil-benzoico (3 g, 13,1 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (30 mi) y H20 (15 mi) se le añadieron Na2C03 (5,56 g, 52,3 mmol, 4,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,76 g, 0,66 mmol, 0,05 equiv.). La reacción se calentó a 95 °C durante una noche en una atmósfera de N2. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,82 g, 100%).
LC-MS: m/z 245,1 [M+H]+ 267,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,99 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 (s, 3H) N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (3,82 g, 15,6 mmol, 5,8 equiv.) en DC (30 mi) se le añadieron (COCI)2 (5,96 g, 46,8 mmol, 17,0 equiv.) y DMF (0,5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 2 h y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (0,4 g, 2,75 mmol, 1,0 equiv.) y Na2C03 (0,87 g, 8,26 mmol, 3,0 equiv.) en THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadieron agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH, de 0:1 a 1:50) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,16 g, 15%).
LC-MS: m/z 372,1 [M+H]+ 394,1 [M + Na]+ 2, 4-Difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida (160 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 mi) se le añadió una solución de BH3 (1 en THF, 180 mg, 2,1 mmol, 5,0 equiv.). La solución se agitó durante 30 min y después se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCI 1 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (137 mg, 89%).
LC-MS: m/z 358,2 [M + H]+ 380,1 [M + Na]+ 2-[2, 4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino] fenoxijacetato de etilo A una solución agitada de 2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil] metilamino]fenol (137 mg, 0,38 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (170 mg, 0,5 mmol, 1,4 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió 2-bromoacetato de etilo (77 mg, 0,46 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, después se diluyó en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (120 mg, 70%).
LC-MS: m/z 444,1 [M+H]+ 466,2 [M + Na]+ Ácido 2-12, 4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(v)) A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (120 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (5 mi) y MeOH (5 mi) a temperatura ambiente se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 5 mi, 10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción después se diluyó con EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso (112 mg, 94%).
LC-MS: m/z 415,9 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,59 - 7,27 (m, 6H), 7,21 - 7,03 (m, 1H), 6,79 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 6,29 (td, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) Ejemplo 23 - compuesto l(w) sintetizado de acuerdo con el esquema 4 Ácido 2-[3-[[5-(3,4-d¡fluorofenil)-2-fluoro-fenil]met¡lamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(w)) 5-Bromo-N-(2, 6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-benz amida A una solución de ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (5,1 g, 23,3 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (50 mi) se le añadieron (COCI)2 (8,8 g, 69,9 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (0,07 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después el disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (30 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (3,0 g, 20,9 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (5,3 g, 62,9 mmol, 3,0 equiv.) en THF (3 mi) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH , de 500:1 a 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,78 g 79%).
LC-MS: m/z 346,0, 348,0 [M + H]+ 3-[(5-Bromo-2-fluoro-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenol A una solución de 5-bromo-N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-2-fluoro-benzamida (5,78 g, 7,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 en THF, 83,5 mi, 83,5 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (5,26 g, 94%).
LC-MS: m/z 332,0, 334,0 [M + H]+ 2-[3-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de etilo A una solución de 3-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)metilam¡no]-2,4-difluoro-fenol (5,26 g, 15,8 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (50 mi) se le añadió Na2C03 (2,35 g, 22,2 mmol, 1,4 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió bromoacetato de etilo (2,91 g, 17,4 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 40:1 a 30:1 ) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5 g, 75%).
LC-MS: m/z 418,0, 420,0 [M + H]+ Ácido 2-[3-[[5-(3, 4-difluorofenil)-2-fluoro-fenil]metilamino]-2, 4-difluo ro-fenoxi]acético (l(w)) A una solución de 2-[3-[(5-bromo-2-fluoro-fenil)metilamino]-2,4-difluoro- fenoxi]acetato de etilo (100 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv.) en acetonitrilo (3 mi) y agua (1 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron Na2C03 (100 mg, 0,96 mmol, 4,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (14 mg, 0,012 mmol, 0,05 equiv.). La reacción se calentó a 90 °C durante una noche, después se añadió HCI diluido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:lvleOH, de 1:0 a 80:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 44%).
LC-MS: m/z 451,3 [M-H]' 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,73 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 9,9, 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 1H), 6,72 (t, J = 10,1 Hz, 1H), 6,20 (td, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 5,70 (s a, 1H), 4,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H). Ejemplo 24 - compuesto l(x) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil]met¡ lamino] -2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(x)) 5-bromobenceno-1 ,3-dicarboxilato de dimetilo Se disolvió ácido 5-bromobenceno-1 ,3-dicarboxílico (5 g, 20,4 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (150 mi). Se añadió Cs2C03 (33,2 g, 102 mmol, 5,0 equiv.) y la reacción se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota Mel (7,2 g, 51 mmol, 2,5 equiv.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5 g, 90%).
LC-MS: m/z 274,9 [M+H]+ Ácido 3-bromo-5-metoxicarbonil-benzoico Se disolvió 5-bromobenceno-1 ,3-dicarboxilato de dimetilo (5 g, 18,3 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (50 mi) y se añadieron LiOH.H20 (1,1 g, 27,5 mmol, 1,5 equiv.) y H20 (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró al vacío y la fase acuosa se acidificó con HCI diluido. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3 g, 63%).
LC-MS: m/z 259,0, 261,0 [M + H]+ 3-bromo-5-carbamoil-benzoato de metilo A ácido 3-bromo-5-metoxicarbonil-benzoico (3 g, 11,6 mmol, 1 equiv.) se le añadió SOCI2 (20 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. El exceso de SOCI2 se retiró al vacío, y el residuo obtenido se disolvió en THF (15 mi) y se añadió gota a gota a una solución de NH3 (acuoso un 38%, 30 mi). El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,8 g, 94%).
LC-MS: m/z 255,9, 257,9 [M-H]" Ácido 3-bromo-5-ci ano-benzoico A 3-bromo-5-carbamoil-benzoato de metilo (2,8 g, 10,8 mmol, 1,0 equiv.) se le añadió POCI3 (30 mi) y la reacción se calentó a 100 °C durante una noche. El POCI3 se retiró a presión reducida, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un residuo en bruto que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 20:1) para dar 3-bromo-5-ciano-benzoato de metilo (2,5 g, 96%). Este material se disolvió en THF (30 mi) y se añadieron LiOH.H20 (1,7 g, 41,6 mmol, 1,54 equiv.) y H20 (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró a presión reducida, y la fase acuosa se acidificó con HCI diluido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 g, 85%).
LC-MS: m/z 248,0, 249,9 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13,67 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,24 (s, 1H). Ácido 3-ciano-5-(3-fluorofenil)benzoico (lll(n)) A una solución de ácido 3-bromo-5-ciano-benzoico (2 g, 8,8 mmol, 1 equiv.) y ácido 3-fluorofenilborónico (1,6 g, 11,5 mmol, 1,3 equiv.) en DMF (100 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron Pd(PPh3)4 (500 mg, 0,44 mmol, 0,05 equiv.) y K2C03 (3,6 g, 26,4 mmol, 3 equiv.). La solución se calentó a 100 °C durante una noche y después se añadieron agua y EtOAc. La capa acuosa se acidificó mediante la adición de MCI diluido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, 25:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, 56%).
LC-MS: m/z 264,1 [M + Na]+ 3-Ciano-N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofen¡l)benz amida Se disolvió ácido 3-ciano-5-(3-fluorofenil)benzolco (500 mg, 2,1 mmol, 1 equiv.) en SOCI2 (15 mi) y se calentó a reflujo durante una noche. El exceso de SOCI2 se retiró a presión reducida y el residuo que quedó se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluorofenol (280 mg, 2 mmol, 0,95 equiv.) y NaHC03 (880 mg, 10,5 mmol, 5 equiv.) en THF (40 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (500 mg, 64%).
LC-MS: m/z 369,1 [M+H]+ 391,1 [M + Na]+ 3-[(2,6-Difluoro-3-hidroxi-anilino)metil]-5-(3-fluorofenil)benzonitrilo A una solución de 3-Ciano-N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3-fluorofenil) benzamida (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 10,8 mi, 10,8 mmol, 4,0 equiv.). Después, la reacción se calentó a 50 °C durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de NH4CI acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 7:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (280 g, 58%).
LC-MS: m/z 355,1 [M+H]+, 377,1 [M + Na]+ 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi] acetato de etilo A una solución de 3-[(2,6-Difluoro-3-hidroxi-anilino)metil]-5-(3-fluorofenil) benzonitrilo (280 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió K2C03 (550 mg, 4 mmol, 5 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (200 mg, 1,2 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó durante una noche, después se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg, 86%).
LC-MS: m/z 441,1 [M + H]+ 463,1 [M + Na]+ Ácido 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil]metHamino]-2,4-difluoro-fenoxijacético (l(x)) Se disolvió 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi] acetato de etilo (300 mg, 0,68 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi). Se añadieron agua (10 mi) y LÍOH.H20 (110 mg, 2,7 mmol, 4 equiv.) y la solución se calentó a 40 °C durante una noche. El THF se retiró al vacío y la fase acuosa se acidificó a pH 6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (70 mg, 25%).
LC-MS: m/z 413,1 [M + H]+ 435,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 6,30 (td, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 6,09 (t a, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 25 - compuesto l(y) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilamino]fenoxi]acético (l(y)) Ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzoico A una solución agitada de ácido 2-fluoro-6-metil-benzoico (1 g, 6,4 mmol, 1,0 equiv.) en ácido acético (32 mi) se le añadieron ácido nítrico (3,27 mi), agua (3 mi) y bromo (0,36 mi). Después, se añadió gota a gota una solución de nitrato de plata (1,43 g, 8,4 mmol 1,3 equiv.) en agua (10 mi) durante un periodo de 15 min. Después de que se completara la adición, la agitación continuó 1,5 h más a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un producto en bruto, que se trituró con hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1 ,35 g, 90%).
LC-MS: m/z 232,9 [M-H]" H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,72 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 7,15 (t ap., J = 8,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H). Ácido 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (lll(o)) A una solución de ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metilbenzoico (1,35 g, 5,8 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 3-fluorofenil borónico (970 mg, 6,9 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (25 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron Na2C03 (2,45 g, 23,1 mmol, 4 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,33 g, 0,29 mmol, 0,05 equiv.). La reacción se calentó a 95 °C durante una noche, y después la reacción se acidificó mediante la adición de HCI 4 M hasta un pH final de 4. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (680 mg, 48%). Este material se usó sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 247,0 [M-H]" N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-benzamida A ácido 6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (3 g, 12,0 mmol, 1 equiv.) se le añadió SOCI2 (60 mi) y la reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo que quedó se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (1,93 g, 13,2 mmol, 1,1 equiv.) y NaHC03 (2,32 g, 36,2 mmol, 3 equiv.) en THF (5 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título (500 mg, 11%) que se usó sin purificación adicional.
LC-MS: m/z 376,1 [M+H]+, 398,1 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-meti¡-fe n HJm e tila m in o Jfe n o I A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-benzamida (400 mg, 1,06 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 5,3 mi, 5,3 mmol, 5,0 equiv ). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche, después se inactivó mediante la adición de metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (230 mg, 59%).
LC-MS: m/z 362,1 [M + H]+ 384,1 [M + NaJ+ 2-[2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-feniljmetilamino] fenoxi] acetato de etilo A una solución de 2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilaminojfenol (230 mg, 0,63 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (4 mi) se le añadió Cs2C03 (420 mg, 1,2 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó durante 10 min y después se añadió bromoacetato de etilo (130 mg, 0,76 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 25:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (240 mg, 85%).
LC-MS: m/z 448,2 [M+H]+ 470,2 [M + Na]+ Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-feniljmetilamino] fenoxijacético (l(y)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino] fenoxi] acetato de etilo (240 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (2 mi) y MeOH (2 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 2 mi, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El THF y el MeOH se evaporaron al vacío y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI diluido. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (150 mg, 68%).
LC-MS: m/z 418,1 [M-H]' 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,83 - 6,72 (m, 1H), 6,26 (td, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,47 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 26 Ácido 2-[3-[[3-ca rbamoil-5-(3-fl uorofenil)f en i I] metí lamino] -2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(z)) A una mezcla de 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fen¡l]metilamino]-2,4- difluoro-fenoxijacetato de etilo (véase el ejemplo 24) (200 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.) y K2C03 (310 mg, 2,3 mmol, 5 equiv.) en DMSO (10 mi) a 40 °C se le añadió gota a gota H202 (un 30% de solución acuosa, 10 mi). La mezcla se agitó durante 20 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la reacción se neutralizó mediante la adición de HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 46%).
LC-MS: m/z 431,1 [M + H]+ 453,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 6,78 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,28 (td, J = 9,1, 4,8 Hz, 1H), 6,05 (t a, J = 7,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
Ejemplo 27 - compuesto l(aa) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metilfenil]metilamino] fenoxi] acético (l(aa)) 1-FluorO'5-(3-fluorofenil)-2-metil-3-nitro-benceno Una mezcla de 5-bromo-1 -fluoro-2-metil-3-nitro-benceno (5,0 g, 21,31 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-fluorofenilborónico (3,29 g, 23,8 mmol, 1,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,07 mmol, 0,05 equiv.) y K2C03 (11,8 g, 85,5 mmol, 4 equiv.) en una mezcla de dioxano (150 mi) y EtOH (50 mi) se calentó a 80 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4,0 g, 75%). Este material se usó sin purificación adicional. 3-Fluoro-5-(3-fluorofen i l)-2-meti I-anilina Se añadió una solución de 1-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-3-nitro-benceno (4,0 g, 16,0 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (80 mi) a Pd/C (10%, 0,8 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 48 h. El catalizador se retiró por filtración a través de celite y el compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,54 g, 44%).
LC-MS: m/z, 220,1 [M + 1]+ 1-Bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofen i l)-2-meti l-benceno Se suspendieron bromuro de cobre (II) (1,88 g, 8,4 mmol, 1,2 equiv.) y nitrito de tere-butilo (1,81 g, 17,5 mmol, 2,5 equiv.) en acetonitrilo (15 mi), la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-anilina (1,54 g, 7,0 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo. La solución se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,88 g, 94%).
LC-MS: m/z No se observó MS diana por LCMS. 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoato de metilo Una mezcla de 1 -bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benceno (1,88 g, 6,6 mmol, 1 equlv.), acetato potásico (3,25 g, 33,2 mmol, 5 equiv.), acetato de paladio (II) (0,12 g, 0,5 mmol, 0,075 equiv.) y dppf (0,41 g, 0,9 mmol, 0,15 equiv.) en una mezcla de MeOH (50 mi) y THF (50 mi) se puso en un reactor de alta presión y se presurizó sobre gas monóxido de carbono a 50 bar. La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 16 h, después se enfrió, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre agua y CH2CI2 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1 g, 57%).
LC-MS: m/z 263,1 [M + 1]+ 285,1 [M + Na]+ Ácido 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (lll(p)) A una solución de 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoato de metilo (1,0 g, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (4 mi) y MeOH (4 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 10 mi, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El THF y el MeOH se evaporaron al vacio y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g, 100%).
LC-MS: m/z, 247,1 [M-1]" 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 2,33 (d, J = 1,9 Hz, 3H).
N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzamida A una solución de ácido 3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzoico (1,1 g, 4,4 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) a 0 °C se le añadieron DMF (0,05 mi) y (COCI)2(1,68 g, 13,2 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (770 mg, 5,3 mmol, 1,2 equiv.) y K2C03 (3 g, 22,1 mmol, 5 equiv.) en THF (20 mi) a O °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g, 54%).
LC-MS: m/z, 376,1 [ + H]+ 398,1 [M + Na] + 2, 4-Difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fen¡l]metilamino]fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-benzamida (0,9 g, 2,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 11,9 mi, 11,9 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió metanol para interrumpir la reacción y después la solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (900 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional.
LC-MS: m/z, 362,1 [M + H]+ 384,1 [M + Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo (ll(ae)) A una solución 2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilamino]fenol (900 mg, 2,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 ml) se añadió le Cs2C03 (1,62 g, 4,9 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió gota a gota bromoacetato de isopropilo (540 mg, 2,9 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (300 mg, 26%).
LC-MS: m/z 462,2 [M + H]+, 484,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,30 - 8,22 (m), 8,20 (d, J = 7,8 Hz), 8,16 - 8,05 (m), 7,92 (td, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,66 - 7,56 (m), 7,18 (td, J = 9,0, 4,7 Hz), 6,06 - 5,94 (m), 5,47 (s), 5,44 (d a, J = 3,2 Hz), 4,69 (s a), 3,21 (d, J = 1,5 Hz), 2,14 (d, J = 6,3 Hz). Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-feniljmetilamino] fenoxi]acético (l(aa)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil- fenil]metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo (300 mg, 0,65 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (10 mi) y MeOH (10 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El THF se evaporó al vacío y el pH de la fase acuosa se ajustó pH 3 con HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (104 mg, 38%).
LC-MS: m/z 417,2 [M-1]" H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,54 - 7,36 (m, 5H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 1H), 6,30 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,79 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 28 - compuesto l(ab) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenoxi]acético (l(ab)) 2-(2, 4-Difluoro-5-metil-fenil)-4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolano Una mezcla de 1 -bromo-2,4-d¡fluoro-5-metilbenceno (5 g, 24,15 mmol, 1,0 equiv.), Pd(dppf)CI2 (844 mg, 1,22 mmol, 0,05 equiv.), KOAc (7,11 g, 72,46 mmol, 3 equiv.) y bis(pinacolato) diboro (7,36 g, 29 mmol, 1,2 equiv.) en DMSO (30 mi) en una atmósfera de N2 se agitó a 90 °C durante una noche. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,24 g, 36%).
LC-MS: m/z 277,1 [M + Na]+ 2, 4-Difluoro-5-metil-fenol A una solución de 2-(2, 4-difluoro-5-metil-fenil)-4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (2,24 g, 8,82 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de NaOH (solución acuosa 1 M, 26,4 mi, 26,4 mmol, 3,0 equiv.) y THF (20 mi) a 0 °C se le añadió H202 (3 g, 26,4 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (850 mg, 65%).
LC-MS: m/z 143,1 [M-H]' (2, 4-Difluoro-5-metil-fenoxi)-tr¡isopropil-sHano A una solución agitada de 2,4-difluoro-5-metilfenol (780 mg, 5,41 mmol, 1,0 equiv.) e imidazol (442 mg, 6,5 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (10 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota TIPSCI (1,15 g, 5,95 mmol, 1,1 equiv.) Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 100:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, 80%). 1H R N (400 Hz, DIVISO) d 7,16 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 6,91 -6,85 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,31 - 1,15 (m, 3H), 1,04 (d, J = 7,4 Hz, 18H). Ácido 2, 6-difluoro-3-metil-5-tri i sopropilsililox i-benzoico A una solución de (2,4-difluoro-5-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (1,15 g, 3,83 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (20 mi) en una atmósfera de N2 a -60 °C se le añadió una solución de n-BuLi (1,7 mi, 2,5 M en hexano, 4,21 mmol, 1,1 equiv.) durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -60 °C durante 2 h y después se burbujeó C02 (gas) en la mezcla. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 h y después se interrumpió con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se descartó. Después, la capa acuosa se acidificó a pH 5 con HCI diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,08 g, 82%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13,87 (s a, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,31 - 1,18 (m, 3H), 1,05 (d, J = 7,4 Hz, 18H). 3-Amino-2, 4-difluoro-5-metil-fenol (X(g)) A una solución de ácido 2,6-difluoro-3-metil-5-triisopropilsililoxi-benzoico (1,08 g, 3,14 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) se le añadió gota a gota (COCI)2 (1,19 g, 9,40 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C. Se añadió DMF (3 gotas), la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y el residuo obtenido se disolvió en acetona (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución enfriada de NaN3 (815 mg, 12,5 mol, 4 equiv.) en una mezcla de acetona (10 mi) y agua (10 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, después se añadió más cantidad de agua (20 mi) y la reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La reacción se repartió entre EtOAc y agua, se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se disolvió en dioxano (25 mi), se añadió KOH acuoso (un 25% de solución acuosa, 12 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH 5-6 con HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petroleo:EtOAc, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (270 mg, 87%).
LC-MS: m/z 160,1 [M + H] + N-(2,6-Difluoro-3-hidroxi-5-metil-fenil)-2-fluoro-5-(3- fluorofenil)benz amida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (Intermedio 111(a)) (437 mg, 1,87 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) y DMF (3 gotas) se le añadió gota a gota SOCI2 (15 mi) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-difluoro-5-metil-fenol (270 mg, 1,70 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petroleo:EtOAc, de 10:1 a 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (285 mg, 45%).
LC-MS: m/z 376,1 [M + H]+ 398,1 [M + Na]+ 2,4-Difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenol Se disolvió N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-5-metil-fenil)-2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzamida (285 mg, 0,76 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi). Se añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 4,56 mi, 4,56 mmol, 6,0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (206 mg, 75%).
LC-MS: m/z 362,1 [M + H]+ 384,1 [M + Na]+ 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenox¡]acetato de isopropilo (ll(af)) Se disolvió 2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenol (206 mg, 0,57 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 mi). Se añadió Cs2C03 (279 mg, 0,86 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió bromoacetato de isopropilo (124 mg, 0,68 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 h más a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (200 mg, 76%).
LC-MS: m/z 462,2 [M + H]+ 484,2 [ + Na}+ H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (s a 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,13 (m, 2H), 6,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,80 (s a, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,51 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6H). Ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenoxi]acético (l(ab)) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]-5-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (194 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 , 5 mi, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El THF se retiró a presión reducida y el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCI diluido. El sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (61 mg, 91%).
LC-MS: m/z 420,1 [M + H]+ 442,1 [M + Na] + 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,74 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,27 -7,14 (m, 2H), 6,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,65 (s a, 1H), 4,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 2,04 (s, 3H) Ejemplo 29 - compuesto l(ac) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,5-dimetil-fenoxi]acético (l(ac)) N-terc-butoxicarbonil-N-(3-bromo-6-fluoro-2,5-dimetHfenil)carbamato de tere-butilo A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (699 mg, 4,9 mmol, 2,0 equiv.) en THF (7,5 mi) a -50 °C se le añadió gota a gota sec-BuLi (3,8 mi, 1,3 M, 4,9 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se agitó durante 20 min de -15 °C a -10 °C, después se enfrió a -65 °C y se añadió gota a gota una solución de N-terc-butoxicarbonil-N-(3-bromo-6-fluoro-2-metilfenil)carbamato de tere-butilo (véase el ejemplo 13) (1 g, 2,47 mmol, 1,0 equiv.) en THF (7,5 mi). La reacción se agitó durante 2 h más a -65 °C. Se añadió en una porción yodometano (1,05 g, 7,41 mmol, 3,0 equiv.) y la reacción se dejó calentar a -10 °C durante 30 min. Después, la reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo.EtOAc, de 100:0 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (880 mg, 85%).
LC-MS: m/z 340,0, 342,0 [M-Boc+Na] + 3-amino-4-fluoro-2,5-dimetil-fenol (X(h)) Una mezcla de N-terc-butoxicarbonil-N-(3-bromo-6-fluoro-2,5-dimetilfenil)carbamato de tere-butilo (0,81 g,1,94 mmol, 1,0 equiv.), Pd(dppf)CI2 (763 mg, 0,19 mmol, 0,1 equiv.), KOAc (571 mg, 5,82 mmol, 3,0 equiv.) y bis(pinacolato)diboro (591 mg, 2,33 mmol, 1,2 equiv.) en DMSO (10 mi) en una atmósfera de N2 se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío para proporcionar un residuo en bruto. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió H202 (un 30% de solución acuosa, 660 mg, 5,82 mmol, 3,0 equiv.) seguido de NaOH (solución acuosa 1 M, 5,82 mi, 5,82 mmol, 3,0 equiv.), la mezcla se agitó durante 10 min y se dejó calentar a 10 °C. El pH se ajustó a pH 5~7 mediante la adición de HCI 3 M y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se disolvió en MeOH (8 mi) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota HCI en dioxano (4 M, 12 mi, 48 mmol, 24,7 equiv.), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a 0 °C y el pH se ajustó a 5-6 mediante la adición de NaOH 1 M. El dioxano se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacio para dar un residuo en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (157 mg, 52%).
LC-MS: m/z 156,1 [M+H]+ 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8,67 (s, 1H), 5,88 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,04 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,88 (s, 3H). 2-Fluoro-N-(2-fluoro-5-hidroxi-3,6-dimetil-fenil)-5-(3- fluorofenil)benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (Intermedio 111(a)) (248 mg, 1,06 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (4 mi) y DMF (1 gota) a 0 °C se le anadió gota a gota (COCI)2 (403 mg, 3,18 mmol, 3,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, el disolvente y el exceso de reactivo se eliminaron a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en THF (4 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2,5-dimetilfenol (X(h)) (150 mg, 0,97 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (407 mg, 4,85 mmol, 5,0 equiv.) en THF (3 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 6:1 a 5:1) para dar un producto impuro. El material en bruto se trituró con una mezcla de éter de petróleo y EtOAc (3 ml:1 mi) y el sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (233 mg, 65%).
LC-MS: m/z 372,1 [M+H]+ 394,1 [M + Na]+ 4-Fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2, 5-dimetil-fenol A una solución de 2-fluoro-N-(2-fluoro-5-hidroxi-3,6-dimetil-fenil)-5-(3- fluorofenil)benzamida (230 mg, 0,62 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 3,7 mi, 3,7 mmol, 6,0 equiv.)- La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 99%).
LC-MS: m/z 358,1 [M + H]+ 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,5-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (H(ag)) A una solución de 4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,5-dimetil-fenol (220 mg, 0,62 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (6 mi) se le añadió Cs2C03 (301 mg, 0,92 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (134 mg, 0,74 mmol, 1,2 equiv. )· La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por TLC mostró que el material de partida no se había consumido. Se añadió una porción más de Cs2C03 (300 mg, 0,92 mmol, 1,5 equiv.), la reacción se agitó durante 1 h, después se añadió una porción más de bromoacetato de isopropilo (134 mg, 0,74 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (225 mg, 80%).
LC-MS: m/z 458,2 [M + H]+ 1H R N (400 MHz, DMSO) d 7,73 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,2, 4,9, 2,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,18 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,99 - 4,89 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 -2,04 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H) Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2, 5-dimetH-fenoxiJacético (l(ac)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilam¡no]-2,5-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (130 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 2 mi, 4 mmol, 14 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua y THF se retiró a presión reducida. La capa acuosa se lavó con MTBE y el extracto orgánico se descartó. La capa acuosa se ajustó a pH 3-4 mediante la adición de HCI 3 M y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se recristalizó en CH2CI2 (1 mi) y éter de petróleo (3 mi) para dar el compuesto diana en forma de un sólido de color blanquecino (85 mg, 72%).
LC-MS: m/z 398,2 [M+H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,89 (s a, 1H), 7,74 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 7,7, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,05 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,07 (s, 6H)LC-MS: m/z 416,1 [M + H]+ Ejemplo 30 - compuesto l(ad) sintetizado de acuerdo esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fe ni I] m eti lam i no]-2-metil-fenoxi] acético (l(ad)) 2-Fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzoico (intermedio 111(f)) (528 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv.), en CH2CI2 (20 mi) y DMF (3 gotas) se le añadió (COCI)2 (0,5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después el disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metilfenol (intermedio X(e)) (300 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (536 mg, 6,38 mmol, 3 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y la fase acuosa se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI diluido. La solución acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (420 mg, 53%).
LC-MS: m/z 372,1 [M + H]+ 394,1 [M + Naf 4-Fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenol A una solución de 2-fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)- 5-(3-fluorofenil)-3- metil-benzamida (404 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 5,5 mi, 5,5 mmol, 5,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con HCI 1 M. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo.EtOAc, de 100:1 a 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (269 mg, 69%).
LC-MS: m/z 378,2 [M + H] + 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2- metil-fenoxijacetato de ¡sopropilo (ll(ah)) A una solución de 4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-feniljmetil amino]-2-metil-fenol (269 mg, 0,8 mmol, 1 equiv.), en 2-butanona (10 mi) se le añadieron Cs2C03 (368 mg, 0,9 mmol, 1,5 equiv.) y 2-bromoacetato de ¡sopropilo (163,5 mg, 0,9 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se filtró para retirar los sólidos. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo.EtOAc, de 100:1 a 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (300 mg, 87%).
LC-MS: m/z 458,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,55 - 7,43 (m, 3H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,16 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 12,4, 9,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,1, 3,6 Hz, 1H), 5,19 - 5,11 (m, 1H), 4,94 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil- fenoxijacético (¡(ad)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (150 mg, 0,33 mmol) en THF (6 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 4,0 mi, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después el THF se retiró a presión reducida. La solución acuosa restante se ajustó a pH 3-4 con HCI diluido y el sólido que precipitó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 74%).
LC-MS: m/z 414, 1 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12,94 (s a, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 12,3, 9,1 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 5,13 (s a, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 31 - compuesto l(ae) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(ae)) Ácido 3-bromo-5-metilbenzoico Se calentó 1 -bromo-3,5-dimetilbenceno (15 g, 81 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de piridina (133 mi) y H20 (83 mi) a 80 °C. Se añadió en porciones KMn04 (25,6 g, 162 mmol, 2,0 equiv.) durante 45 min. Después de que se completara la adición, el calentamiento continuó a 80 °C durante 1,5 h. Después, la solución caliente se filtró, y el filtrado se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. La solución acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 80:1 a 40:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,2 g, 29%) LC-MS: m/z 212,9, 215 [M + H]+ H RMN (400 MHz, MeOD) d 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,38 (s, 3H). Ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (lll(q)) A una solución de ácido 3-bromo-5-metilbenzoico (3,0 g, 13,95 mmol, 1,0 equiv.), ácido 3-fluorofenilborónico (2,34 g, 16,74 mmol, 1,2 equiv.) y Na2C03 (5,91 g, 55,8 mmol, 4,0 equiv.) en una mezcla de EtOH (10 mi), DMF (40 mi) y H20 (10 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (806 mg, 0,7 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se descartó y la capa acuosa se acidificó a pH 4-5 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (2,0 g, 62%).
LC-MS: m/z 229,1 [M-H]" H RMN (400 MHz, DMSO) d 13,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 2,44 (s, 3H).
N-(6-Fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzamida A una solución de ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (448 mg, 1,95 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió (COCI)2 (742 mg, 5,85 mmol, 3,3 equiv.) y DMF (3 gotas) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante se concentró al vacío para retirar el disolvente y el exceso de reactivo. El sólido obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metilfenol (intermedio X(e)) (250 mg, 1,77 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (744 mg, 8,86 mmol, 5,0 equiv.) en THF (15 mi) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 500:1 a 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (396 mg, 63%).
LC-MS: m/z 354,1 [M + H]+ 376,1 [M + Na]+ 4-Fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenol A una solución de N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzamida (394 mg, 1,11 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 6,7 mi, 6,7 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (324 mg, 86%).
LC-MS: m/z 340,2 [M + Hf 362,1 [M + Na]+ 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(a¡)) A una solución de 4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2- metil-fenol (324 mg, 0,95 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (15 mi) se le añadió Cs2C03 (467 mg, 1,43 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió bromoacetato de isopropilo (207 mg, 1,15 mmol, 1,2 equiv.) y la agitación continuó durante 1 h más. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 40:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (317 mg, 76%).
LC-MS: m/z 440,2 [M + H]+ 462,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, D SO) d 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (td, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 12,4, 9,0 Hz, 1H), 6,21 (dd, J - 9,0, 3,6 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (sept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(ae)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 4 mi, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después el THF se retiró al vacío. El pH de la solución acuosa que quedó se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCI 3 M. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (150 mg, 83%).
LC-MS: m/z 398,2 [M + H]+ H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,54 - 7,36 (m, 4H), 7,33 (s, 1H) 7,22 - 7,09 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 12,3, 9,0 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 32 - compuesto l(af) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(af)) N-(6-Fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzoico (intermedio lll(k)) (500 mg, 1,92 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió (COCI)2 (731,6 mg, 5,76 mmol, 3,3 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y el residuo que quedó se disolvió en THF (6 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metilfenol (intermedio X(e)) (246,5 mg, 1,75 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (733,5 mg, 8,73 mmol, 5,0 equiv.) en THF (8 mi). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con un 5% de Na2C03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 10:1 a 5:1, después CH2CI2:MeOH, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (540 mg, 80%).
LC-MS: m/z 384,1 [ + H]+ 406,1 [M + Na] + 4-Fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenol A una solución de N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2- metoxi-3-metil-benzamida (450 mg, 1,17 mmol, 1,0 equiv.) en THF (6 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 7,04 mi, 7,04 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar a 0 °C, se añadió gota a gota agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (94 mg, 22%).
LC-MS: m/z 370,1 [M+H]+ 392,1 [M + Na]+ 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil] met¡lamino]-2-metH-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(aj)) A una solución de 4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metox¡-3-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenol (94 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (4 mi) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (124,4 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se añadió bromoacetato de isopropilo (55,3 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.) y la agitación continuó durante 2 h más. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (65 mg, 54%).
LC-MS: m/z 470,2 [M + H]+ 492,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenU]met¡lamino]-2- metil-fenoxijacético (l(af)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil- fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (64 mg, 0,2 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 2,0 mi, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El THF se retiró y el pH de la solución acuosa que quedó se ajustó a pH 4-5 con HCI diluido. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 50%).
LC-MS: m/z 428,2 [M+H]+ H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,51 - 7,40 (m, 3H), 7,40 2H), 7,14 (td, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 12,4, 9,1 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,1, 3,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 33 - compuesto l(ag) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético (l(ag)) 2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-3-metil-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-benzoico (intermedio 111(f)) (597 mg, 2,41 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) y DMF (5 gotas) se le añadió (COCI)2 (916 mg, 7,22 mmol, 3,3 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para retirar el disolvente y el exceso de reactivo, y el residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (300 mg, 2,18 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (920 mg, 10,9 mmol, 5 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 500:1 a 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (270 mg, 34%).
LC-MS: m/z 368,1 [M + H]+ 390,2 [M+Na]+ 3-[[2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol A una solución de 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-3-metil- benzamida (270 mg, 0,7 mmol, 1,0 equiv.) en THF (15 mi) se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 4,4 mi, 4,4 mmol, 6,0 equiv.) en una atmósfera de N2- La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivo mediante la adición de agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (106 mg, 41%).
LC-MS: m/z 354,2 [M + H]+ 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenH]metilamino] dimetil-fenoxijacetato de isopropilo (ll(ak)) A una solución de 3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (106 mg, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) en D F (6 mi) se le añadió Cs2C03 (147 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y después se añadió bromoacetato de Isopropilo (65 mg, 0,136 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 40:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90 mg, 66%).
LC-MS: m/z 454,2 [M + H]+ 476,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 7,60 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,25 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2, 4-dimetil-fenoxi]acético (l(ag)) A una solución de 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metil amino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (70 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) a 0 °C se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 2,0 mi, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El THF se retiró al vacío, y la mezcla acuosa restante se diluyó con agua y se ajustó a pH 5 mediante la adición de HCI 3 . El sólido que precipitó se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (40 mg, 63%).
LC-MS: m/z 412,2 [M + H]+ H R N (400 MHz, DMSO) d 7,61 (dd, J = 6,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,5, 2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 3H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,28 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,13 (s, 6H).
Ejemplo 34 - compuesto l(ah) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(ah)) N-(6-Fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3-fluorofen¡l)-5-metoxi-benzamida A una solución de ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoico (524 mg, 2,1 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió gota a gota (COCI)2 (810 mg, 6,4 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. Se añadió DMF (0,1 mi), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metil-fenol (300 mg, 2,1 mmol, 1 equiv.) y K2C03 (1,47 g, 10,6 mmol, 5 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (500 mg, 63%).
LC-MS: m/z 370,1 [M + H]+ 392,1 [M + Na] + 4-Fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2-metil-fenol A una solución agitada de N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5- metoxi-benzamida (500 mg, 1,35 mmol, 1,0 equiv.) en THF anhidro (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 7 mi, 6,77 mmol, 5,0 equiv.) durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivo mediante la adición de NH4CI acuoso saturado. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (390 mg, 81%).
LC-MS: m/z 356,1 [M+H]+ 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2-metil- fenoxijacetato de isopropilo A una solución de 4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metox¡-fenil]metilamino]-2-metil-fenol (390 mg, 1,1 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (6 mi) se le añadió Cs2C03 (538 mg, 1,65 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó 30 min, y después se añadió 2-bromoacetato de isopropilo (239 mg, 1,32 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 1:0, de 100:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 80%).
LC-MS: m/z 456,2 [M + H]+, 478,2 [M + Na]+ 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(al)) solución de 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metox¡- fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (300 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.) y AICI3 (526 mg, 3,95 mmol, 6 equiv.) en CH2CI2(10 mi) se le añadió etanotiol (245 mg, 3,95 mmol, 5 equiv.) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la mezcla resultante se inactivó mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 41%).
LC-MS: m/z 442,2 [M + H]+ 465,2 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,95 -6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 2H), 6,26 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]met¡lamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(ah)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi- netilamino]-2-metil- fenoxi]acetato de isopropilo (90 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de MeOH (3 mi) y THF (3 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El MeOH y el THF se retiraron a presión reducida y la fase acuosa se acidificó a pH 3-6 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (30 mg, 37%).
LC-MS: m/z 400,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,52 (s a, 1H), 7,52 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,81 - 6,70 (m, 2H), 6,19 (dd, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 5,20 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 35 - 2-[2,4-dif luoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi] acetato de metilo (11(c)), preparado mediante el esquema 7 A una solución agitada de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo (11(a)) (290 mg, 0,7 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 mi) se le añadió K2C03 (28 mg, 0,2 mmol 0,3 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo obtenido se diluyó con agua y se neutralizó mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título un aceite (130 mg, 46%).
LC-MS: m/z 419,9 [M+H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,73 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,8, 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,36 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 6,03 - 5,75 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H) Ejemplo 36 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi] acetato de isopropilo (11(d)), preparado mediante el esquema 6 Se disolvió ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(b)) (70 mg, 0,17 mmol, 1,0 equiv.) en ¡PrOH (5 mi). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de NaHC03 acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el producto en bruto. El compuesto se trituró en una mezcla de éter de petróleo y DCM y se secó al vacío para dar el compuesto del título (11(d)) en forma de un sólido gomoso (52 mg, 68%).
LC-MS: m/z 448,0 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,73 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,33 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 37 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acetato de isopropilo (11(f)), preparado mediante el esquema 6 Una mezcla de ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]fenoxi]acético (1(g)) (300 mg, 0,83 mmol, 1,0 equiv.) y CS2C03 (407 mg, 1,25 mmol, 1,5 equiv.) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se añadió bromoacetato de isopropilo (171 mg, 0,91 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (310 mg, 81%).
LC- S: m/z 462,0 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,58 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 6,81 (ddd, J = 11,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,91 - 5,77 (m, 1H), 4,95 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 38 - 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(g)), preparado mediante el esquema 6 Una solución de ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético (l(j)) (120 mg, 0,3 mmol, 1 equiv.) y SOCI2 (1 mi) en i-PrOH (4 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en agua y se basificó a pH 8 mediante la adición de NaHC03 acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite (120 mg, 90%).
LC-MS: m/z 440,1 [ +H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,79 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 3H), 7,34 - 7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,09 - 4,87 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 39 - 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofen¡l)fenil] metilamino]-2-met¡l-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(i)), preparado mediante el esquema 3 A una solución de 4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenol (véase el ejemplo 13) (150 mg, 0,44 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 mi) se le añadió Cs2C03 (214 mg, 0,66 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después, se añadió 2-bromoacetato de isopropilo (80 mg, 0,44 mmol, 1,0 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 h más. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (130 mg, 80%).
LC-MS: m/z 444,1 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7,72 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,2, 5,3, 2,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,43 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,11 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 12,2, 9,0 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 5,53 - 5,06 (m, 1H), 4,94 (sept., J = 1,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 40 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino] fenoxi]acetato de 2-hidroxietilo (M(j)), preparado mediante el esquema 7 A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi] acetato de isopropilo (11(d)) (0,63 g, 1,41 mmol, 1,0 equiv.) en etilenglicol (30 mi) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota H2S04 (0,4 mi, 7,5 mmol, 5,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 10 °C y después se calentó a 40 °C durante 3 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con un 5% de Na2C03, agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 1:5 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite, que cristalizó después de un periodo de reposo para dar un sólido de color blanco (0,54 g, 85%).
LC-MS: m/z 450,0 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,29 -7,20 (m, 1H), 7,18 (dt, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,4, 2,0 Hz, 1H), 6,36 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,56 (c, J = 5,4 Hz, 2H) Ejemplo 41 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil) feniljmetilamino] fenoxi]acetato de 2-morfolinoetilo ( 11 < k ) ) , preparado mediante el esquema 6 Una mezcla de ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofen¡l)fenil]metilamino] fenoxi]acético (1(b)) (800 mg, 1,97 mmol, 1,0 equiv.), 2-morfolinoetanol (284 mg, 2,17 mmol, 1,1 equiv.), HATU (974 mg, 2,56 mmol, 1,3 equiv.), y TEA (598 mg, 5,91 mmol, 3 equiv.) en DCM (10 mi) y DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, (MeOH:DCM, de 0:1 a 1:50) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (710 mg, 70%).
LC-MS: m/z 519,2 [M + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 2,2, 7,1 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,29 -7,19 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,94 - 6,67 (m, 1H), 6,35 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 4H)Ejemplo 42 - 2-[2,4-Difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fl uorofen i l)fenil]meti lamino] fenoxi]acetamida (ll(l)), preparada mediante el esquema 7 A una mezcla de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilaminojfenoxi] acetato de isopropilo (ll(d)) (1,0 g, 2,24 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (10 mi) se le añadió NH3 (un 35% de solución acuosa, 30 mi). Después, la reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (320 mg, 36%).
LC-MS: m/z 405,0 [M+H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 9,7, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,07 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 11,6, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 9,1, 4,7 Hz, 1H), 6,03 - 5,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H) Ejemplo 43 - 2-[2,4-D¡f I uoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi]-N-etil-acetamida (ll(m)), preparada mediante el esquema 7 Una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi] acetato de isopropilo (11(d)) (0,2 g, 0,45 mmol, 1,0 equiv.) en etilamina (6 mi, un 60-70% de solución acuosa) se agitó a 100 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 1:20 a 1:4, v/v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 80%).
LC-MS: m/z 433,1 [ + H]+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,98 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,7, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 1H), 6,82 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,33 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,19 - 2,89 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Ejemplo 44 - [3-Hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propil] 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluoro fenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato ( 11 < n ) ) , preparado mediante el esquema 6 A una solución agitada de ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(b)) (700 mg, 1,73 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (30 mi) se le añadieron pentaeritritol (470 m g, 3,45 mmol, 2,0 equiv.), TEA (699 mg, 6,91 mmol, 4,0 equiv.) y HATU (985 mg, 2,60 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de N2. La reacción se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1-20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (370 mg, 41%).
LC-MS: m/z 524,1 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 9,8, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,36 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,96 - 5,81 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,44 - 4,19 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,32 (d, J = 5,6 Hz, 6H) Ejemplo 45 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil) fenil]metilamino]fenoxi]acetato de [3-Hidroxi-2-(hidroximetil)propilo] ( 11 (o) ) , preparado mediante el esquema 6 A una solución agitada de metanotricarboxilato de trietilo (700 mg, 1,73 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (40 mi) se le añadieron ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi]acético (1(b)) (367 mg, 3,45 mmol, 2,0 equiv.), TEA (699 mg, 6,91 mmol, 4,0 equiv.) y HATU (985 mg, 2,60 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de N2. La reacción se diluyó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1-20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (475 mg, 49%).
LC-MS: m/z 494,1 [M + H] + 1H MN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,8, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,36 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 6,07 - 5,80 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,54 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,29 (m, 4H), 1,82 (sept., J = 6,0 Hz, 1H) Ejemplo 46 - 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino] fenoxi]acetato de 1 -acetoxietilo ( 11 ( ) ) , preparado mediante el esquema 6 Se disolvió 1 -bromoacetato de etilo (700 mg, 1,7 mmol, 1,0 equiv.) en DMA (10 mi) a temperatura ambiente. Se añadió K2CO3 (120 mg, 0,9 mmol, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 90 min a 30 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a -5 °C y se añadió ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (1(b)) (350 mg, 2,1 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se calentó a 30 °C durante 30 min y se agitó durante 30 min más. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (200 mg, 23%).
LC-MS: m/z 492,1 [M + H] + 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7,74 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 2H), 6,35 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,53 (s a, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,39 (d, J = 5,4 Hz, 3H) Ejemplo 47 - 2-[2,4-dif luoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilamino] fenoxijacetato de isopropilo (ll(q)), preparado mediante el esquema 3 A una solución de 2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenol (véase el ejemplo 16) (1,0 g, 2,78 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (1,36 g, 3,34 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se añadió 2-bromoacetato de isopropilo (624 mg, 3,34 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna, (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,8 g, 62%).
LC-MS: m/z 460,0 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7,60 - 7,39 (m, 3H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (ddd, J = 11,7, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,29 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 6,08 - 5,86 (m, 1H), 4,93 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 48 - 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino] fenoxijacetato de isopropilo ( 11 < r > ) A una solución de 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino] fenoxi]acetato de isopropilo (ll(q)) (700 mg, 1,52 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 mi) a 0 °C se le añadieron AICI3 (1,2 g, 9,12 mmol, 6,0 equiv.) y etanotiol (566 mg, 9,12 mmol, 6,0 equiv.) en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y la mezcla resultante se vertió en NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:éter de petróleo, de 0:1 a 1:20) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (500 mg, 74%).
LC-MS: m/z 446,0 [M + H]+ H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,59 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 2H), 6,34 (td, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 5,01 (sept., J = 1,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 6H) Ejemplo 49 - compuesto l(ai) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acét¡co ( I ( a i ) ) 2-Fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3-fluorofenil)-5-metil- benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (intermedio 111(e)) (580 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (812 mg, 6,4 mmol, 3 equiv.). Se añadió DMF (10 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente orgánico y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo que quedó se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metilfenol (intermedio X(e)) (300 mg, 2,1 mmol, 1 equiv.) y K2C03 (1,47 g, 10,6 mmol, 5 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 25%).
LC-MS: m/z 372,1 [M+H]+ 394,2 [M + Na]+ 4-Fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metHaminoJ-2-metil- fenol A una solución agitada de 2-fluoro-N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-3-(3- fluorofenil)-5-metil-benzamida (200 mg, 0,54 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 3,0 mi, 3,0 mmol, 5,6 equiv.) durante 5 min. La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche, después la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de NH4CI acuoso. La reacción se diluyó adicionalmente con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 25:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (180 mg, 93%).
LC-MS: m/z 358,1 [M + H] + 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(am)) A una solución de 4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenol (180 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 mi) se le añadió Cs2C03 (246 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv.). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió 2-bromoacetato de isopropilo (99 mg, 0,55 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se agitó durante 1 h más, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 1:0 a 25:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg, 43%).
LC-MS: m/z 458,2 [M + H]+ 480,2 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 11,1, 9,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,9, 3,8 Hz, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metH-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(ai)) A una solución agitada de 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5- metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (10 mi) y H20 (10 mi) se le añadió NaOH (17 mg, 0,44 mmol, 2,0 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h y después se acidificó a pH 4 mediante la adición de HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, 20:1) para dar un material parcialmente purificado.
La purificación adicional por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, 10%).
LC-MS: m/z 416,1 [M+H]+ 430,2 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, MeOD) d 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 11,2, 9,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 50 - compuesto l(aj) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(aj)) 3-(3-Fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fen¡l)-5-metil-benzamida A una solución de ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (300 mg, 1,30 mmol, 1,1 equiv.) (II I (q)) en CH2CI2 (10 mi) se le añadieron (COCI)2 (610 mg, 4,81 mmol, 3,3 equiv.) y DMF (5 gotas).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para retirar el disolvente y el exceso de reactivo. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (163 mg, 1,18 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (612 mg, 7,30 mmol, 5,0 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 500:1 a 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (290 mg, 57%) LC-MS: m/z 350,2 [M+H]+ 372,1 [ + Na]+ 3-[[3-(3-Fluorofen¡l)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol A una solución de 3-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-5-metil- benzamida (288 mg, 0,82 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 5,0 mi, 5,0 mmol, 6,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (168 mg, 61%).
LC-MS: m/z 336,2 [M + H]+ 358,1 [M + Na]+ 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi] acetato de isopropilo (ll(an)) A una solución de 3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenol (168 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (245 mg, 0,75 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (109 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleoiEtOAc, de 40:1 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (151 mg, 69%).
LC-MS: m/z 436,2 [M + H]+ 458,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,53 - 7,34 (m, 5H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (t a, J = 7,4 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metH-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(aj)) A una solución de 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (114 mg, 0,26 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 4 mi, 8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El THF se retiró a presión reducida y la solución acuosa que quedó se diluyó con agua y se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (70 mg, 68%).
LC-MS: m/z 394,1 [M + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,52 - 7,35 (m, 5H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 51 - compuesto l(ak) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético (l(ak)) 5-(3-Fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3-dimetil-benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (intermedio 111 (m)) (0,4 g, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) se le añadieron (COCI)2 (0,62 g, 4,9 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (0,01 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y después el disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (260 mg, 1,9 mmol, 1,2 equiv.) y K2C03 (0,9 g, 6,5 mmol, 4,0 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 15:1 a 3:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (300 mg, 51%) LC-MS: m/z 363,2 [M+H]+ 3-[[5-(3-Fluorofen¡l)-2, 3-dimetH-fenil]metHaminoJ-2,4-dimetH-fenol A una solución de 5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2,3-dimetil- benzamida (300 mg, 0,82 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 4,1 mi, 4,1 mmol, 5,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (90 mg, 32%).
LC-MS: m/z 350,2 [M + H]+ 2-[3-[[5-(3-f!uorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenoxi] acetato de isopropilo (ll(ao)) A una solución de 3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (87,5 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (0,16 g, 0,51 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió bromoacetato de isopropilo (56 mg, 0,3 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó durante 1 h más. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (80 mg, 69%).
LC-MS: m/z 450,2 [M + H] + 1H R N (400 MHz, DMSO) d 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 3H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 - 4,89 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,99 (s a, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(ak)) A una solución de 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil] metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (80 mg, 0,17 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (5 mi) y MeOH (5 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 M, 3 mi, 6,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente orgánico se retiró al vacío y la solución acuosa restante se diluyó con agua y se acidificó a pH 4-6 con HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 27%).
LC-MS: miz 406,2 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 52 - compuesto I ( a I ) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético ( I <a I ) ) 5-(3-Fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fen¡l)-2-metoxi-3-metil- benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-benzoico (intermedio lll(k)) (400 mg, 1,5 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (8 ml) se le añadieron (COCI)2 (585 mg, 4,6 mmol, 3,3 equiv.) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para retirar el disolvente y el exceso de reactivo, y el residuo obtenido se disolvió en THF (8 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (192 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (587 mg, 7,0 mmol, 5,0 equiv.) en THF (6 ml) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 10:1 a 5:1, después DCM:MeOH, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (436 mg 82%).
LC-MS: m/z 380,2 [M + H] + 3-[[5-(3-Fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenol A una solución de 5-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-2-metoxi-3-metil-benzamida (270 mg, 0,71 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 1,07 mi, 1,07 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h, después se enfrió y se inactivo con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (115 mg, 44%) LC-MS: m/z 366,2 [M+H]+ 2-[3-[[5-(3-fluorofeni¡)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacetato de isopropilo (ll(ap)) A una solución de 3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (115 mg, 0,31 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (4 mi) se le añadió Cs2C03 (154 mg, 0,47 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 mín a temperatura ambiente y después se añadió bromoacetato de isopropilo (68,4 mg, 0,38 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (155 mg, 100%).
LC-MS: m/z 466,2 [M + H]+ 488,2 [M + Na]+ 1H R N (400 MHz, DMSO) d 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,37 (m, 4H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 4,11 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenoxi]acético (l(al)) A una solución de 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil] metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (155 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 4 mi, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después el THF se retiró a presión reducida. La solución acuosa que quedó se diluyó con agua y el pH se ajustó a 4-6 con HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar un producto parcialmente purificado. Este material se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, 21%).
LC-MS: m/z 424,2 [ + H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,66 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 -7,41 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 53 - compuesto l(am) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[2-Fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil- fenoxi]acético (l(am) 2-Fluoro-3-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil)-5-metil-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-benzoico (intermedio 111(e)) (597 mg, 2,4 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) se le añadieron (COCI)2 (916 mg, 7,2 mmol, 3,3 equiv.) y DMF (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después el disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (300 mg, 2,2 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (920 mg, 10,9 mmol, 5,0 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. Después, la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 500:1 a 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (588 mg, 73%).
LC-MS: m/z 368,1 [M + H] + 3-[[2-Fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metii-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol A una solución de 2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-N-(3-hidrox¡-2,6-dimetil-fenil)-5- metil-benzamida (588 mg, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 9,6 mi, 9,6 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió con H20 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (220 mg, 39%) LC-MS: m/z 354,1 [M+H]+ 2-[3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacetato de isopropilo (ll(bb)) A una solución de 3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metíl-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (114 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (10 mi) se le añadió Cs2C03 (158 mg, 0,48 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (70 mg, 0,39 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo.EtOAc, de 30.1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (108 mg, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,51 (td, J = 8,1, 6,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,17 (t a, J = 7,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (s a, 6H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenoxijacético A una solución de 2-[3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (80 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv.) en THF (8 mi) a 0 °C se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 4 mi, 8,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El THF se retiró y la solución acuosa restante se diluyó con agua. El pH se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El precipitado sólido que se formó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar un compuesto diana en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, 41%).
LC-MS: m/z 412,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 54 - compuesto l(an) sintetizado de acuerdo con el esquema 5 ácido 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(an)) Ácido 2-ciano-6-fluoro-3-metoxi-benzoico A una solución de ?,?-diisopropilamina (5,6 mi, 39,7 mmol, 1,2 equiv.) en THF (100 mi) a -78 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 15,9 mi, 39,7 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y después se añadió una solución de 5-fluoro-2-metoxi-benzonitrilo (5,0 g, 33,1 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h más a -78 °C y después se burbujeó C02 en la mezcla durante 30 min. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4CI acuoso saturado y agua y la solución resultante se acidificó a pH 4 con HCI 3 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se trituró con 2-metox¡-2-metilpropano (20 mi) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,5 g, 54%).
LC-MS: m/z 196,1 [M + H]+ 218,0 [M + Na]+ 2-Amino-3-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo A una solución agitada de ácido 2-ciano-6-fluoro-3-rñetoxi-benzoico (2 g, 10,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (40 mi) se le añadieron Et3N (3,6 mi, 25,8 mmol, 2,5 equiv.) y DPPA (2,97 g, 10,8 mmol, 1,05 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente 3 h, después se añadió agua (10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El THF se retiró al vacío, y la solución acuosa se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (900 mg, 53%).
LC-MS: m/z 167,0 [M + H]+ ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,06 (dd, J = 10,7, 9,0 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 9,0, 3,3 Hz, 1H), 4,49 (s a, 2H), 3,84 (s, 3H). 5-Bromo-2-fluoro-benzaldehído A una solución de N,N-diisopropilamina (8,87 mi, 62,9 mmol, 1,1 equiv.) en THF seco (80 mi) a -78 °C se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 27,5 mi, 68,5 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se añadió 1 -bromo-4-fluoro-benceno (10 g, 57,1 mmol, 1 equiv.) en THF seco (20 mi). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 2 h, después se añadió formiato de metilo (3,8 g, 62,9 mmol, 1,1 equiv.) y la reacción se agitó durante 30 min más a -78 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La reacción después se diluyó con agua (100 mi), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,25 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,29 (s, 1H), 7,97 (dd, J 2,6 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,8, 4,7, 2,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 8,9 Hz, 1H). 2-Fluoro-5-(3-fluorofen i I) be nz aldehido A una mezcla agitada de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (3,0 g, 14,8 mmol, 1 equiv.), ácido (3-fluorofenil)borónico (2,48 g, 17,7 mmol, 1,2 equiv.) y K2C03 (4,13 g, 44,4 mmol, 3 equiv.) en una mezcla de EtOH (30 mi), DMF (30 mi) y agua (10 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió Pd(PPh3)4 (1,71 g, 1,48 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se calentó a 100 °C durante 3 h y después se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 300:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, 34%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,38 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,6, 5,0, 2,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,05 (tdd, J = 8,4, 2,5, 1,0 Hz, 1H). 3-Fluoro-2-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-6-metoxi-benzonitrilo A una solución de 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzaldehído (505 mg, 2,32 mmol, 1,2 equiv.) y 2-amino-3-fluoro-6-metoxi-benzonitrilo (320 mg, 1,93 mmol, 1 equiv.) en tolueno (30 mi) se le añadieron 4 A de tamices moleculares (10 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h y después se filtró para retirar los tamices moleculares. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se disolvió en metanol (30 mi). Se añadió NaBH4 (109,6 mg, 2,9 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (610 mg, 72%).
LC-MS: m/z 368,9 [M+H]+, 390,9 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,57 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,3, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,6, 8,6 Hz, 1H), 7,10 -7,00 (m, 2H), 6,15 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,69 (s a, 1H), 3,84 (s, 3H). 3-Fluoro-2-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-6-hidroxi-benzonitrilo A una solución de 3-fluoro-2-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-6- metoxi-benzonitrilo (560 mg, 1,5 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (30 mi) se le añadió BBr3 (1,14 g, 4,5 mmol, 3 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla se vertió en agua, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (360 mg, 68%).
LC-MS: m/z 376,9 [M + Na]+ 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenH)fenil]metilamino] fenoxijacetato de isopropilo (ll(ar)) A una solución de 3-fluoro-2-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-6- hidroxi-benzonitrilo (360 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.) en acetona se le añadió Cs2C03 (651,6 mg, 2,0 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadió 2-bromoacetato de isopropilo (221 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó durante 2 h más, después se interrumpió con agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 50:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (270 mg, 59%).
LC-MS: m/z 455,1 [M+H]+ 477,1 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,58 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 8,5, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 9,6, 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,73 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético (l(an)) A una solución de 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo (220 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de THF (10 mi) y agua (10 mi) se le añadió LiOH (20 mg, 0,96 mmol, 2 equiv.). La reacción se agitó durante 3 h y después el THF se retiró al vacío. La solución acuosa que quedó se acidificó a pH 4 con HCI 3 M, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se trituró con una mezcla de 2-metoxi-2-metilpropano (5 mi) y éter de petróleo (20 mi) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (110 mg, 56%).
LC-MS: m/z 413,1 [M + H]+ 435,1 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,69 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,62 (td, J = 6,7, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,68 (m, 4H).
Ejemplo 55 - compuesto l(ao) sintetizado de acuerdo con esquema 3 Ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(ao)) 3-(3-Fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2, 6-dimetil-fenil)-5-metoxi-benzamida A una solución de ácido 3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-benzoico (intermedio lll(i)) (1,4 g, 5,7 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (15 mi) se le añadieron (COCI)2 (2,2 g, 17,3 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (0,01 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después el disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (20 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-dimetilfenol (intermedio X(c)) (791 mg, 5,77 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, 57%).
LC-MS: m/z 365,4 [M + H] + 3-[[3-(3-F¡uorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2, 4-dimetil-fenol A una solución de 3-(3-fluorofenil)-N-(3-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-5-metoxi- benzamida (1,2 g, 3,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 16,0 mi, 16,0 mmol, 5,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 5:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg, 60%).
LC-MS: m/z 351,4 [M + 1]. 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacetato de isopropilo (II (at)) A una solución de 3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metox¡-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenol (700 mg 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en 2-butanona (4 mi) se le añadió Cs2C03 (973 mg, 3 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (432 mg, 2,4 mmol 1,2 equiv ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:0 a 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (570 mg, 63%).
LC-MS: m/z 451,5 [M+H]+ H RMN (400 MHz, D SO) d 7,53 - 7,41 (m, 3H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,96 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,38 (t a, J = 7,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(as)) A una solución de 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-feníl] metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (390 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) a 0 °C se le añadieron gota a gota etil mercaptan (321 mg, 5,2 mmol, 6,0 equiv.) y AICI3 (690 mg, 5,2 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 g, 53%).
LC-MS: m/z 437,5 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,54 (s, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,17 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,28 (t a, J = 6,9 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi) acético (l(ao)) A una solución de 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3 mi, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después el THF se retiró a presión reducida. La solución acuosa restante se vertió en agua y se ajustó a pH 4-6 mediante la adición de HCI diluido. El sólido que precipitó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, 66%).
LC-MS: m/z 409,5 [M-H]" 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 9,60 (s a, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,44 (s a, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,11 (s a, 2H), 2,16 (s, 6H).
Ejemplo 56 - compuesto l(ap) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxijacético (l(ap)) A una solución de 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil] metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(at)) (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 1 M, 3,0 mi, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después el THF se retiró a presión reducida. La solución acuosa restante se ajustó a pH 3-4 mediante la adición de HCI diluido. El sólido que precipitó se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, 66%).
LC-MS: m/z 409,5 [M-H]' 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,55 - 7,42 (m, 3H), 7,27 - 7,11 (m, 3H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,54 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,24 (s a, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 6H).
Ejemplo 57 - compuesto l(ac.) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(ac.)) Ácido 5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (lll(s)) A una mezcla de ácido 5-bromo-2,3-dimetil-benzoico (500 mg, 2,18 mmol, 1,0 equiv.), ácido (3,4-difluorofenil)borónico (378,6 mg, 2,40 mmol, 1,1 equiv.) y Na2C03 (693 mg, 6,54 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de EtOH (2,5 mi), DMF (10 mi) y H20 (2,5 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (126 mg, 0,11 mmol, 0,05 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla de reacción diluida se filtró a través de celite. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico se descartó. La capa acuosa restante se acidificó a pH 2 mediante la adición de HCI 3 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (400 mg, 70%).
LC-MS: m/z 261,1 [M-H]' 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (d, J = 8,7 Hz, 3H).
N-(2, 6-Difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3, 4-difluorofenil)-2, 3-dimetil-benzamida A una solución de ácido 5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (395 mg, 1,51 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió gota a gota (COCI)2 (521,6 mg, 4,11 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C. Se añadió DMF (10 mg, 0,14 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para retirar el disolvente y el exceso de reactivo. El residuo obtenido se disolvió en THF (4 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (198 mg, 1,37 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (575 mg, 6,85 mmol, 5,0 equiv.) en THF (4 mi) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 10:1 a 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 19%).
LC-MS: m/z 388,3 [M-H]" 3-[[5-(3, 4-Difluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]-2, 4-difluoro-fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida (90 mg, 0,23 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 1,03 mi, 1,03 mmol, 4,6 equiv.) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche, después se enfrió y la reacción se interrumpió con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 30:1 a 15:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (70 mg, 81%).
LC-MS: m/z 376,1 [M + H]+ 2-[3-[[5-(3,4-d¡fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo (ll(au)) A una solución de 3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4- difluoro-fenol (70 mg, 0,19 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (2 mi) se le añadió Cs2C03 (90 mg, 0,28 mmol, 1,5 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (40 mg, 0,22 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:0 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (73 mg, 82%).
LC-MS: m/z 498,2 [M + H] + 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,58 (ddd, J = 12,3, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 10,6, 8,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 6,81 (ddd, J = 11,5, 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,61 (s a, 1H), 5,00 - 4,87 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,47 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilaminoJ- 2,4-difluoro- fenoxijacético (l(ac.)) A una solución de 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo (70 mg, 0,15 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (1,5 mi) y MeOH (0,5 mi) se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 1,5 mi, 3,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después el disolvente orgánico se retiró a presión reducida. La solución acuosa restante se diluyó con agua, y la solución se acidificó a pH 4-5 con HCI 3 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (63 mg, 99%).
LC-MS: m/z 434,1 [M + H]+ 1H RMN (400 Hz, DMSO) d 7,60 (ddd, J = 12,3, 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 10,4, 8,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 6,82 - 6,68 (m, 1H), 6,20 (s a, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,45 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,23 (s a, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 58 - compuesto l(ar) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[[5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(ar) Ácido 5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (lll(t)) A una solución de ácido 5-bromo-2,3-dimetilbenzoico (500 mg, 2,18 mmol, 1,0 equiv.), ácido (3,5-difluorofenil)borónico (414 mg, 2,62 mmol, 1,2 equiv.) y Na2C03 (925 mg, 8,73 mmol, 4,0 equiv.) en una mezcla de EtOH (5 mi), DMF (20 mi) y agua (5 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (252 mg, 0,22 mmol, 0,1 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se acidificó a pH 3 mediante la adición de HCI 3 M. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron ( a2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 300:1 a 200:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (184 mg, 32%).
LC-MS: m/z 261,1 [M-H]' 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12,99 (s a), 7,82 (s), 7,74 (s), 7,44 (d, J = 7,1 Hz), 7,27 - 7,17 (m), 2,41 (s), 2,36 (s).
N-(2,6-D¡fluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil- amida A una solución de ácido 5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (240 mg, 0,92 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (12 mi) se le añadieron (COCI)2 (348 mg, 2,75 mmol, 3,3 equiv.) y DMF (5 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, y después se concentró a presión reducida para retirar el disolvente orgánico y el exceso de reactivo. El residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (121 mg, 0,83 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (386 mg, 4,6 mmol, 5,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 500:1 a 200:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (50 mg, 15%).
LC-MS: m/z 390,1 [M + H]+ 412,1 [M + Na]+ 3-[[5-(3, 5-Difluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]-2, 4-difluoro-fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida (46 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv.) en THF (5 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 0,72 mi, 0,72 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla resultante se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 40:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20 mg, 45%).
LC-MS: m/z 376,2 [M + H] + 2-[3-[[5-(3, 5-difluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]-2, 4-difluoro-fenoxijacetato de isopropilo (ll(av)) A una solución de 3-[[5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4- difluoro-fenol (20 mg, 0,05 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 mi) se añadió le Cs2C03 (26 mg, 0,075 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió bromoacetato de isopropilo (11 mg, 0,06 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 30:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (23 mg, 92%).
LC-MS: m/z 476,1 [M+H]+ Ácido 2-[3-[[5-(3, 5-difluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro- fenoxijacético (l(ar)) A una solución de 2-[3-[[5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil] metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo (23 mg, 0,048 mmol, 1,0 equiv.) en THF (3 mi) a 0 °C se le añadió LiOH (solución acuosa 2 M, 1 mi, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El THF se retiró a presión reducida y la solución acuosa restante se ajustó a pH 3 mediante la adición de HCI 3 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (20 mg, 95%).
LC-MS: m/z 434,1 [M+H]+ 456, 1 [M + Na]+ 1H R N (400 MHz, DMSO) d 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 -7,23 (m, 2H), 7,17 (tt, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 11,5, 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (td, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,56 (s a, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 59 - compuesto l(as) sintetizado de acuerdo con ei esquema 5 Ácido (R,S)-2-[2,4-difluoro-3-[1-[2-fluoro-5-(3-fl uorofenil)fen i !]eti lamino] fenoxi]acético (l(as)) 2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-benzamida A una solución de ácido 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)benzoico (intermedio lll(a)) (2 g, 8,5 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de N-metoximatanamina (916 mg, 9,4 mmol, 1,1 equiv.) en DMF (20 mi) se le añadió trietilamina (3,6 mi, 25,6 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C. Se añadieron HOBt (1,51 g, 11,1 mmol, 1,3 equiv.) y EDC (2,13 g, 11,1 mmol, 1,3 equiv.) y la solución se agitó durante 2 días. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 10:1, después CH2CI2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,03 g, 85%).
LC-MS: m/z 278,1 [M + H]+ 300,1 [M + Na]+ 1 -[2-Fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etanona A una solución de 2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-benzamida (1,8 g, 6,5 mmol, 1,0 equiv.) en THF (14 mi) a -20 °C se le añadió MeMgBr (3,2 mi, 9,7 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, 86%).
LC-MS: m/z 233,1 [M + H]+ 255,1 [M + Na]+ 2, 4-Difluoro-3-[(E)-1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilidenoamino]fenol A una mezcla de del compuesto 1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etanona (500 mg, 2,1 mmol, 1 equiv.) y 3-amino-2,4-difluorofenol (intermedio X(a)) (375 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.) en tolueno (50 mi) se le añadieron 4 A de tamices moleculares (30 granos) y AICI3 (28 mg, 0,21 mmol, 0,1 equiv.). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, los tamices se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 25:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (500 mg, 66%).
LC-MS: m/z 360,1 [M + H]+ 382,1 [M + Na]+ (R,S)-2,4-Difluoro-3-[1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino]fenol Se disolvió 2,4-difluoro-3-[(E)-1 -[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]et¡lidenoamino]fenol (300 mg, 0,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 mi) y se añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 3,2 mi, 3,2 mmol, 4,0 equiv.). Después, la solución se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se interrumpió con metanol y el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 15:1) con un segundo extracto de la misma reacción (50 mg de escala) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (320 mg, 91%).
LC-MS: m/z 362,1 [M + H]+ 384,1 [M + Na]+ (R, S)-2-[2,4-difluoro-3-[1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino] fenoxijacetato de isopropilo (ll(aw)) A una solución de (R,S)-2,4-difluoro-3-[1 -[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino]fenol (320 mg, 0,88 mmol, 1 equiv.) en DMF (20 mi) se le añadió K2C03 (486 mg, 1,1 mmol, 4 equiv.) y la mezcla se agitó durante 30 min. A la reacción se le añadió gota a gota bromoacetato de isopropilo (190 mg, 1,1 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 50:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (380 mg, 93%).
LC-MS: m/z 484,1 [M+Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,46 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz), 7,41 -7,34 (m), 7,25 (d, J = 8,3 Hz), 7,20 - 7,14 (m), 7,07 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz), 7,04 - 6,99 (m), 6,65 (ddd, J = 11,2, 9,2, 2,2 Hz), 6,25 (td, J = 9,0, 4,7 Hz), 5,21 - 5,13 (m), 5,13 - 5,04 (m), 4,53 (s), 4,13 (d a, J = 9,6 Hz), 1,62 (d, J = 6,7 Hz), 1,22 (d, J = 6,3 Hz). Ácido (R,S)-2-[2,4-difluoro-3-[1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino] fenoxijacético (l(as)) A una solución de (R,S)-2-[2,4-difluoro-3-[1 -[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] etilamino]fenoxi]acetato de isopropilo (130 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió una solución de LÍOH.H20 (24 mg, 0,56 mmol, 2 equiv.) en H20 (10 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se acidificó a pH 1 mediante la adición de HCI 1 N y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (85 mg, 72%).
LC-MS: m/z 420,1 [M + H]+ 442, 1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 7,10 - 6,97 (m, 2H), 6,70 - 6,61 (m, 1H), 5,15 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 60 - compuesto l(at) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético (l(at)) N-(6-Fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida A una solución de ácido 5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzoico (intermedio lll(m)) (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) a 0 °C se le añadieron cloruro de oxalilo (770 mg, 6,1 mmol, 3,0 equiv.) y DMF (0,1 mi) y la reacción se agitó durante 1 h. El disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en THF (10 mi) y se añadió a una mezcla de 3-amino-4-fluoro-2-metil-fenol (intermedio X(e)) (280 mg, 2,0 mmol, 1,0 equiv.) y Na2C03 (860 mg, 8,1 mmol, 4,0 equiv.) en THF (10 mi) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 h, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 400:1 a 4:3) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (300 mg, 40%).
LC-MS: m/z 368,2 [M + H]+ 390,2 [M + Na]+ 4-Fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2-metil-fenol A una solución de N-(6-fluoro-3-hidroxi-2-metil-fenil)-5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-benzamida (290 mg, 0,78 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 mi) se le añadió una solución de BH3 (1 M en THF, 5 mi, 5,0 mmol, 6,4 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60 °C durante una noche y después la reacción se interrumpió mediante la adición de metanol. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 400:1 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo pálido (230 mg, 85%).
LC-MS: m/z 376,1 [M + Na]+ 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2-met¡l-fenoxi]acetato de ¡sopropilo (ll(ax)) A una solución de 4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2-metil-fenol (230 mg, 0,65 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 mi) se le añadieron Cs2C03 (420 mg, 1,3 mmol, 2,0 equiv.) y 2-bromoacetato de isopropilo (140 mg, 0,78 mmol, 1,2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadieron agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 400:1 a 40:7) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (180 mg, 62%).
LC-MS: m/z 454,2 [M + H]+ 476,2 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 12,3, 9,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,89 - 4,82 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2, 3-dimetil-fenil]metilamino]-2-metil- fenoxijacético (l(at)) A una solución de 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo (80 mg, 0,17 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de THF (5 mi) y MeOH (5 mi) se le añadió NaOH (solución acuosa 2 MI, 5 mi, 10 mmol). La reacción se agitó durante 3 h y después el disolvente orgánico se retiró a presión reducida. La solución acuosa restante se ajustó a pH 5 con HCI diluido y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2:MeOH, de 400:1 a 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (74 mg, 97%).
LC-MS: m/z 410,2 [M-H]" H MN (400 MHz, DMSO) d 7,52 (s, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 4H) 7,14 (t ap., J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 3,3 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 61 - compuesto l(au) sintetizado de acuerdo con el esquema 3 Ácido 2-[3-[(2,3-dimetil-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético (l(au)) Ácido 2,3-dimetil-5-fenil-benzoico (lll(u)) A una solución de ácido 5-bromo-2,3-dimetil-benzoico (690 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.), ácido fenilborónico (404 mg, 3,3 mmol, 1,1 equiv.) y Na2C03 (958 mg, 9,0 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de EtOH (5 mi), DMF (20 mi) y agua (5 mi) se le añadió Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,15 mmol, 0,05 equiv.). La reacción se calentó a 100 °C durante una noche, después se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. La capa acuosa se acidificó a pH 4-5 con HCI diluido y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 10:1 y después CH2CI2:MeOH, de 400:0 a 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (315 mg, 46%).
LC-MS: m/z 225,1 [M-H]' N-(2, 6-Difluoro-3-hidroxi-fenH)-2,3-dimetil-5-fenil-benzamida A una solución de ácido 2,3-dimetil-5-fenil-benzoico (315 mg, 1,4 mmol, 1,1 equiv.) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (530 mg, 4,2 mmol, 3,3 equiv.) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El disolvente y el exceso de reactivo se retiraron a presión reducida y el residuo que quedó se disolvió en THF (10 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de 3-amino-2,4-difluoro-fenol (intermedio X(a)) (184 mg, 1,3 mmol, 1,0 equiv.) y NaHC03 (532 mg, 6,3 mmol, 5,0 equiv.) en THF (8 mi) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 20:1 a 10:1, después CH2CI2: eOH, de 500:1 a 100:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (220 mg, 49%).
LC-MS: m/z 354,1 [M + H]+ 376, 1 [M + Na]+ 3-[(2,3-DimetH-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenol A una solución de N-(2,6-difluoro-3-hidrox¡-fenil)-2,3-d¡metil-5-fenil-benzamida (210 mg, 0,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de BH3 (1 M en THF, 3,6 ml, 3,6 mmol, 6,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 h, después se enfrió y se inactivo mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, de 100:0 a 10:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (120 mg, 60%).
LC-MS: m/z 362,1 [M+Na]+ 2-[3-[(2,3-dimetU-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi] acetato de isopropilo (H(ay)) A una solución de 3-[(2,3-dimetil-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenol (120 mg, 0,4 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (4 ml) se le añadió Cs2C03 (173 mg, 0,5 mmol, 1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió bromoacetato de isopropilo (76 mg, 0,42 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc, 20:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (117 mg, 75%).
LC-MS: m/z 462,2 [M + Na]+ H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 6,80 (ddd, J = 11,6, 9,2, 2,1 Hz, 1H), 6,30 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,65 (s a, 1H), 5,00 - 4,88 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Ácido 2-[3-[(2,3-Dimetil-5-fenil-fenil)metilam¡no]-2,4-difluoro-fenoxijacético (l(au)) A una solución de 2-[3-[(2,3-dimetil-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo (110 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.) en THF (4 mi) se le añadieron LiOH (52 mg, 1,2 mmol, 5 equiv.) y agua (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El THF se retiró a presión reducida y la solución acuosa restante se ajustó a pH 4-5 mediante la adición de HCI 1 M. La mezcla se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (80 mg, 80%).
LC-MS: m/z 398,2 [M+H]+ 420,1 [M + Na]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13,02 (s a, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 6,81 (ddd, J = 11,5, 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,31 (td, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invención se fabricaron de acuerdo con el esquema 3 de una manera similar a los compuestos que se han descrito anteriormente.
Tabla 3 Pruebas Los compuestos de acuerdo con la tabla 4 se sometieron a pruebas farmacológ icas para determinar su efecto agonista sobre los receptores de EP2. Pruebas implicadas en la determinación de la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre los receptores de EP2.
Prueba 1: Ensayos de unión Prueba 1.1: Ensayo de unión al receptor del prostanoide EP4 humano Protocolo El homogeneizado de membrana celular de células de riñón embrionario humano HEK-293(T) que expresan el receptor del prostanoide EP4 humano recombinante se usó para realizar ensayos de unión con radioligando La reacción de competición se inició mediante incubación del homogeneizado de proteína de membrana (20 pg de proteína) durante 120 minutos a 22 °C con el ligando [3H]PGE2 0,5 nM en ausencia o presencia del compuesto de prueba en un tampón que contiene MES/KOH 10 mM (pH 6,0), MgCI2 10 mM y EDTA 1 Mm.
La unión no específica se determinó en presencia de PGE2 10 µ? (el correspondiente prostanoide no radioactivo). La afinidad de la unión del compuesto al receptor hEP4 se midió mediante desplazamiento del ligando radiomarcado en presencia de varias dosis del compuesto de prueba.
Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida al vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) previamente empapados con 0,3 % de PEI y se lavaron varias veces con Tris-HCI 50 mM helado usando un cosechador de muestras de 96 pocilios (Unifilter, Packard).
Los filtros se secaron y la radiactividad residual unida a los filtros individuales se determinó mediante la adición de una mezcla de centelleo (Microscint 0, Packard) con u n contador de centelleo (Topcount, Packard) .
Los resultados se expresaron en forma de un porcentaje de inhibición de la unión específica del radioligando control.
El compuesto patrón de referencia PGE2 se analizó a varias concentraciones para obtener una curva de competición con la C I 50 determinada.
Análisis y expresión de los resultados La unión específica del ligando a los receptores se define como la diferencia entre la unión total y una unión no específica determinada en presencia de un exceso de ligando sin marcar. Los resultados se expresan como un porcentaje de la unión específica control (unión específica medida/unión específica control) x 1 00) obtenida en presencia de los compuestos de prueba . Los valores de C I50 (concentración que produce una inhibición semimáxima de la unión específica control) y los coeficientes de Hill (n H) se determinaron mediante análisis de reg resión no lineal de las curvas de competición generadas con valores medios por duplicado usando el aj uste de la curva de la ecuación de Hill (Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)] , en la que Y= unión específica , D= u nión específica mínima, A= unión específica máxima, C= concentración del compuesto, C50= C I50 y n H= factor de la pendiente) . Este análisis se realizó usando un software desarrollado en Cerep (Hill software) y validado por comparación con los datos generados por el software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1997 by SPSS Inc.). Las constantes de inhibición (Ki) se calcularon usando la ecuación de Cheng Prusoff Ki = CI50/(1 +(L/KD)), en la que L= concentración del radioligando en el ensayo y KD= afinidad del radioligando por el receptor). Se usa un gráfico de scatchard para determinar la Kd.
Prueba 1.2: Ensayo funcional celular de receptor del prostanoide EP2 humano Protocolo Las células CHO humanas que expresan el receptor de EP2 prostanoide humano se suspendieron en medio de ensayo (tampón HBSS (Invitrogen) que contiene HEPES 20 mM (pH 7,4) e isobutil-metilxantina 500 µ? IBMX) y se sembraron para dar aproximadamente 1x104 células/pocilio en una placa de 96 pocilios. Tras esto, se incubaron las células con agonistas durante 30 minutos en presencia de los compuestos de prueba. Para las mediciones de control estimulado, los pocilios de ensayo por separado contienen PGE2 10 µ? (agonista específico control). Todas las reacciones se llevaron a cabo a 37 °C en atmósfera de C02 al 5 %. Tras la incubación, la cantidad de AMPc en cada pocilio se determinó mediante el método de HTRF. Las células se Usan y se añaden el aceptor de fluorescencia (AMPc marcado con D2) y el donante de fluorescencia (anticuerpo anti-AMPc marcado con criptato de europio). Tras 60 minutos a temperatura ambiente, la transferencia de fluorescencia se mide a ex= 337 nm y em= 620 y 665 nm usando un lector de microplacas (Rubystar, BMG).
La concentración de AM Pc se determina dividiendo la señal medida a 665 nm por la medida a 620 nm (proporción) .
El agon ista patrón de referencia PGE2 se analizó a varias concentraciones para generar una curva de concentración-respuesta a una CE50 determinada.
Análisis y expresión de los resultados Los resu ltados se expresan como un porcentaje de la respuesta específica del agon ista (respuesta específica medida/respuesta específica del agonista control) x 100) obtenida en presencia de los compuestos de prueba. Los valores de CE50 (concentración que produce una respuesta específica semimáxima) se determinaron mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de concentración-respuesta generadas con valores medios por d uplicado usando el ajuste de la curva de la ecuación de Hill (Y = D + [(A - D)/( 1 + (C/C50)n H)] , en la q ue Y= respuesta específica, D= respuesta específica mínima, A= respuesta específica máxima , C = concentración del compuesto y C50= C E50 y n H= factor de la pendiente) . Este análisis se realizó usando un software desarrollado en Cerep (H ill software) y validado por comparación con los datos generados por el software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (© 1 997 by SPSS I nc.) .
Tabla 4 * Aislado mediante HPLC prep. quiral usando las siguientes condiciones: Columna: Chiralcel OJ-H 5µ??; Dimensiones: 2 x 25 cm; Fase móvil: C02 al 90 % MeOH al 10%; Caudal 55 ml/min; Presión = 100 bares; Columna= 35 °C; Detección; 254 nm. [a]D= +171+/-3 NC: no calculable CP-544326 corresponde al ácido de taprenepag.
El Taprenepag es un profármaco que recientemente estaba en la fase II para el tratamiento del glaucoma.
A partir de los resultados es evidente que los compuestos anteriores son agonistas muy potentes y muy selectivos de EP2.
Prueba 2: Solubilidad La solubilidad de los materiales de ensayo se evaluó en un ensayo n= 1, siguiendo el procedimiento siguiente: 2,5 mg de cada compuesto para el ensayo de solubilidad se disolvieron en 5 mi del diluyente, una concentración inicial de 500 ug/ml. En primer lugar, la mezcla se agitó en vórtex durante 15 segundos para permitir una buena humidificación del API, después se sometió a ultrasonidos durante 5 minutos para estimular la solubilización. El ciclo de vórtex/ultrasonidos se repitió 3 veces. La suspensión se agitó a temperatura ambiente usando un agitador magnético a 300 rpm. Esta mezcla se observa a 4 h, 24 h y 48 horas para determinar si el compuesto de ensayo se ha disuelto. A cada punto de tiempo, si el compuesto se ha solubilizado completamente, se añaden 5 mg más del compuesto de ensayo y se repite el proceso.
Cuando ya no se disuelve más compuesto de ensayo en el diluyente, se extrajo un alícuota de 0,5 mi de la suspensión y se centrifugó 3 x 2 minutos a 13.400 rpm. El sobrenadante para la cuantificación HPLC se filtró usando una membrana de Pall Acrodisc Nylon 0,2µ?t? de 13 mm y se cuantificó comparando con la curva de calibración, usando el método: columna: Nucleodur C18 ISIS 3 µ?t? 4,6 X 125 mm, Fase móvil (CH3COOH 0.05% en H20 y ACN), Caudal: 1 ml/min; longitud de onda: ? = 240 nm (lia y He) o 240 nM (lid), Volumen inyectado: 10 µ?, Gradiente de concentración: de 30% de B a 100 % de B en 6 min; Tabla 5 PF-04217329 corresponde al profármaco: taprenepag.
A partir de los resultados anteriores es evidente que los profármacos de la invención son más solubles que taprenepag.
Prueba 3: Actividad In vivo de los compuestos de acuerdo con la invención: Prueba 3.1 : Mono Mono cinomolgo con hipertensión inducida por láser En este estudio se usaron diez monos cinomolgos hembras adultas cada una con un peso de 3-5 kg, en las que se indujo glaucoma unilateral mediante fotocoagulación por láser diodo de la red mediotrabecular.
La presión intraocular (PIO) se midió a 0 horas (antes de la administración del fármaco) y, después, cada hora hasta 6 horas después de la administración del fármaco el día basal, un día de tratamiento con vehículo, y los días de tratamiento 1, 3 y 5 con 0,01 % de compuesto II (d).
El compuesto II (d) se analizó en dos grupos de 4 momos para un total de 8 monos.
Después del d ía basal (sin tratamiento) y un d ía de tratamiento con vehículo ((50µ? (25µ? x 2) , se aplicó tópicamente una gota de vehículo en el ojo g laucomatoso a las 9:30 (una gota de 50 µ I (25µ? x 2) del compuesto (11 (d)) en el ojo glaucomatoso solo una vez al día a las 9:30 de la mañana durante cinco días consecutivos.
Se realizó análisis con lámpara de hendidura para la detección de humor acuoso y células en u n cuarto oscuro antes de la administración y 1 , 3, y 5 horas después de la dosis el día basal y a los mismos tiempos los d ías de tratamiento 1 , 3 y 5.
Para el análisis estadístico se usó una prueba t de dos colas pareada y no pareada, y un ANOVA.
Los resu ltados se presentan en la Figura 1 y muestran que la PIO global se reduce en un 22 % tras la administración diaria durante 5 d ías .
Por tanto, es evidente que los compuestos de la invención son agonistas potentes y eficaces de los receptores de EP2 y son selectivos de los receptores de EP4.
Por tanto, es evidente que los compuestos de la invención tienen actividad agonista de los receptores de EP2. Por tanto , los compuestos de la invención pueden usarse para preparar medicamentos, especialmente medicamentos que son agonistas de los receptores de EP2.
De acuerdo con esto, en otro de sus aspectos, la invención proporciona medicamentos que comprenden un profármaco de fórmula (I I) o un fármaco de fórmula (I), o una sal de adición de los mismos con una base orgánica farmacéuticamente aceptable o un catión inorgánico, o, también, un co-cristal o un solvato (a adaptar de forma individual) del compuesto de fórmula (I) o (I I) .
Estos medicamentos se usan terapéuticamente, especialmente en el tratamiento [y prevención] del glaucoma, o la hipertensión ocular. El glaucoma , de acuerdo con la presente invención , entendido como glaucoma absoluto, glaucoma congénito, glaucoma traumático por lesión durante el parto, pero también glaucoma de ángulo abierto primario, incluido capsular con seudoexfoliación del cristalino, crónico, simple, de tensión baja , pigmentario. El glaucoma también incluye glaucoma de ángulo cerrado primario, que comprende las etapas primaria y residual del glaucoma de ángulo cerrado, en sus formas aguda, crónica o intermitente. También incluye glaucoma secu ndario al traumatismo ocular, glaucoma secundario a la inflamación ocular, glaucoma secundario a otros trastornos oculares, glaucoma secundario a los fármacos, otros glaucomas, además de glaucomas no especificados.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden como principio activo un compuesto de acuerdo con la invención . En un aspecto, el compuesto de acuerdo con la invención es u n compuesto de fórmula (I ) o uno de sus profármacos. En otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I I . Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención , o uno de sus profármacos, y, también , al menos u n excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan, de acuerdo con la forma farmacéutica y el procedimiento de administración deseado, de excipientes habituales conocidos para el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual , subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal , transdérmica , infraocular o rectal , el principio activo de la fórmula (I) anterior, o uno de sus profármacos, se pueden administrar en forma de una administración unitaria, en mezcla con excipientes farmacéuticas convencionales, a animales y seres h umanos para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas de administración unitaria adecuadas incluyen formas orales, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, polvos, gránulos y soluciones orales y suspensiones, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular e intranasal, formas para administración inhalatoria , tópica , transdérmica, subcutánea , intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para aplicación tópica es posible usar los compuestos o sus profármacos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas, gotas oculares o lociones .
Como ejemplo, una forma de administración unitaria de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de gotas oculares puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 1 % p/v Dimetilsulfóxido + PVP K-30: 1 % p/v Cloruro de benzalconio:0,01 -0,02 % p/v Edetato disódico:0, 005-0,1% p/v Ácido bórico.cantidad suficiente (es.) para capacidad tampón Borato sódico:NMT 0,5 % Cloruro sódico:C.S. hasta osmolalidad 308 mOsm/kg Polisorbato 800,1-3 % HPMC 4000 cpsO, 45-1% HCI/NaOHC.S. hasta pH 5-6 Agua purificadaC.S. hasta el volumen requerido Los fármacos y profármacos de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar en combinación, y en concreto, como una lista no limitativa, en combinación con, por ejemplo, beta bloqueantes, prostaglandinas, colirios simpaticomiméticos, inhibidores de la anhidrasa carbónica o colirios parasimpaticom iméticos.
Los beta bloqueantes adecuados incluyen timolol, Alprenolol, Bucindolol, Carteolol, Carvedilol, Labetalol, Nadolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotalol, corteza de Eucommia bark (hierba), Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Butaxamina, ICI-118,551 , o SR 59230A.
Prostaglandinas adecuadas incluyen, por ejemplo, latanoprost, bimatoprost, travoprost o tafluprost.
Gotas oculares simpaticomiméticas adecuadas incluyen , por ejemplo, brimonidina (Alphagan) , apraclonidina ( lopidine) , dipivefrina (Propine, AKPro) y epinefrina (Eppy, Glaucon , Epinal, Epifrin) .
I nhibidores adecuados de la an hidrasa carbónica incluyen , por ejemplo, Acetazolamida, Metazolamida , Dorzolamida o Topiramato. Colirios parasimpaticomiméticos adecuados incluyen pilocarpina .
La presente invención de acuerdo con otro de sus aspectos también propo rciona un procedimiento para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, que comprende admi nistrar a un paciente una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o u no de sus profármacos .

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES R1a representa H, un halógeno, un alquilo (d-C6) o un CN; R1b representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6); R1c representa H o un alquilo (d-C6); R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (d-C6) o un alquilo (d-C6); R3 representa H, un halógeno, un alquilo (Ci-C6), un OH, un O- alquilo (d-C6), un CONH2 o un CN; R4 representa H, un halógeno o un alquilo (Ci-C6); R5 representa H ó F; R7 representa H ó F; R8 representa H ó F; R9 representa H ó un alquilo (d-C6), o uno de sus enantiómeros. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los compuestos de fórmula (I) no son: ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético¡ ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi- fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-2,5-dimetil-fenil] metilamino] fenoxi]acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metilfenil]metilamino] fenoxi] acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-6-hidroxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-6-metoxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético¡ ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-isopropil-fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[3-[[3-etil-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro- fenoxi]acét¡co; ácido 2-[2-etil-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético; ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-isopropil-fenoxi]acético. ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(4-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético ácido 2-[2,4-difluoro-3-[(2-fluoro-5-fenil-fenil)metilamino]fenoxi]acético ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-6-metil-fenil]metilamino] fenoxijacético ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]fenoxi]acético ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]fenoxi]acético ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético o uno de sus enantiómeros. 3. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, seleccionado entre la siguiente lista: I (ai) : ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético l(aj): ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético l(ak): ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acético l(al): ácido 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético l(am): ácido 2-[3-[[2-Fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil- fenoxi]acético l(an): ácido 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]meti lamino] fe noxi] acético l(ao): ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético l(ap): ácido 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acético l(aq): ácido 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético l(ar): ácido 2-[3-[[5-(3,5-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético l(as): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[1 -[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino] fenoxijacético l(at): ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético l(au): ácido 2-[3-[(2,3-dimetil-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético l(av): ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético l(aw): ácido 2-[3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético, o uno de sus enantiómeros. 4. El compuesto de acuerdo con cualq uier reivindicación anterior, seleccionado entre la sig uiente lista : 1(h) : ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil] metilamino] fenoxi]acético, l (i) : ácido 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fen il]metilamino]-4-metil-fenoxi]acético, l (j) : ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2 ,4-d i metil-fenoxi] acético, l(k): ácido 2-[4-cloro-2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil] metilamino] fenoxijacético, 1 (1) : ácido 2-[3-[[2-cloro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2 ,4-difluoro-fenoxi]acético, l (m): ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético, l (n): ácido 2-[2 ,4-d ifluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético, l(o): ácido 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi] acético , l (p): ácido 2-[2 ,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino] fenoxijacético, l (q): ácido 2-[2 ,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fen il] metilamino] fenoxijacético, l (r) : ácido 2-[2,4-dicloro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]meti lamino] fenoxijacético, l(s): ácido 2-[3-[[2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético, l(t): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil] metilamino] fenoxi]acético, l(u): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-fenil] metilamino] fenoxi]acético, l(v): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil] metí lam i no]fenoxi] acético, l(w): ácido 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2-fluoro-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético, l(x): ácido 2-[3-[[3-ciano-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acético, l(y): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[6-fluoro-3-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acético, l(z): ácido 2-[3-[[3-carbamoil-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]- 2, 4-difluoro-fenoxi] acético, l(aa): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino] fenoxi]acético, l(ab): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenoxi]acético, l(ac): ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,5-dimetil-fenoxi]acético, l(ad): ácido 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético, l(ae): ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil- fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético, l(af): ácido 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético, l(ag): ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acético y l(ah): ácido 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acético, o uno de sus enantiómeros. 5. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, seleccionado entre la siguiente lista: 1(a): ácido 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(b): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(c): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(d): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(e): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(f): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]fenoxi]acético 1(g): ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metilfenil]metilamino] fenoxi]acético, o uno de sus enantiómeros. 6. El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el compuesto es ácido 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acético. 7. El compuesto de fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, caracterizado porque el profármaco del fármaco de fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (II): II R1a representa H, un halógeno, un alquilo (C1-C6) o un CN; R1b representa H, un halógeno o un alquilo (C1-C6); R1c representa H o un alquilo (C1-C6); R2 representa H, un halógeno, un OH, un O-alquilo (C1-C6) o un alquilo (C1-C6); R3 representa H, un halógeno, un alquilo (C1-C6), un OH, un O-alquilo (C1-C6), un CONH2 o un CN; R4 representa H, un halógeno o un alquilo (C1-C6); R5 representa H ó F; R6 representa un O-alquilo (C1-C6), un O-alquil (C1-C6)-heterocicloalquilo, un NH2, un NH-alquilo (C1-C6), un O-alquilo (C1- C6) opcionalmente sustituido con uno a tres grupos hidroxilo, O-alquil (C1-C6)-0-COalquilo (C1-C6); R7 representa H ó F; R8 representa H ó F; R9 representa H o alquilo (C1-C6), o uno de sus enantiómeros. 8. El compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado entre la siguiente lista: ll(s): 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo ll(t): 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo ll(u): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo ll(v): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino] fenoxi] acetato de etilo ll(w): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-feniljmetilamino] fenoxi] acetato de etilo 11 (x) : 2-[2-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-4-metil-fenoxi]acetato de etilo II (y): 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de etilo ll(z): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi] acetato de etilo ll(aa): 2-[2-cloro-4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi] acetato de etilo ll(ab): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metox¡-feniljmetilamino] fenoxi] acetato de etilo ll(ac): 2-[3-[[2,6-difluoro-3-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de etilo ll(ad): 2-[2,4-difluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-fenil] metilamino] fenoxi] acetato de etilo ll(ae): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil] metilamino] fenoxi] acetato de isopropilo ll(af): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-5-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ag): 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2,5-dimetil- fenoxi]acetato de isopropilo ll(ah): 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil] metilamino]-2- metil-fenoxi] acetato de isopropilo II (ai): 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(aj): 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ak): 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil- fenoxi]acetato de isopropilo ll(al): 2-[4-fluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2-metil- fenoxijacetato de isopropilo ll(am): 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil] metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(an): 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ao): 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2,4-d¡metil-fenoxi]acetato de isopropilo H(ap): 2-[3-[[5-(3-fluorofenil)-2-metoxi-3-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(aq): 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ar): 2-[2-ciano-4-fluoro-3-[[2-fiuoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi] acetato de isopropilo II (as): 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(at): 2-[3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]-2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(au): 2-[3-[[5-(3,4-difluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]- 2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo ll(av): 2-[3-[[5-(3,5-difluorofenil)-2,3-d¡metil-fenil]metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo ll(aw): 2-[2,4-difluoro-3-[1-[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]etilamino]fenoxi] acetato de isopropilo ll(ax): 2-[4-fluoro-3-[[5-(3-fluorofenil)-2,3-dimetil-fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ay): 2-[3-[(2,3-dimetil-5-fenil-fenil)metilamino]-2,4-difluoro-fenoxi]acetato de isopropilo ll(az): 2-[4-fluoro-3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil- fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo ll(ba): 2-[3-[[3-fluoro-5-(3-fluorofenil)-2-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimet¡l-fenoxi]acetato de isopropilo ll(bb): 2-[3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]- 2,4-dimetil-fenoxi]acetato de isopropilo, o uno de sus enantiómeros. 9. El compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8, seleccionado entre la siguiente lista: 11(b): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidrox¡-fenil]metilamino] fenoxi] acetato de etilo, 11(e): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]metilamino]fenoxi] acetato de isopropilo, 11(f): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-3-(3-fluorofenil)-5-metil-fenil]meti!amino]fenoxi]acetato de isopropilo, 11(g): 2-[3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] -2,4-dimetil-fenoxi] acetato de isopropilo, 11(h): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)-3-metil-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo, II (i): 2-[4-fluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]-2-metil-fenoxi]acetato de isopropilo, ll(j): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de 2-hidroxietilo, ll(k): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato 2-morfolinoetilo, 11(1): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetamida, ll(m): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]-N-etil-acetamida, ll(n): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de [3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propilo], ll(o): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de [3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo], ll(p): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-f!uorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de 1 -acetoxietilo, ll(q): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-metoxi-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo y ll(r): 2-[2,4-difluoro-3-[[3-(3-fluorofenil)-5-hidroxi-fenil]metilamino]fenoxi]acetato de isopropilo. o uno de sus enantiómeros. 10. El compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, seleccionado entre la siguiente lista: ll(a): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de etilo ll(c): 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino]fenoxi]acetato de metilo ll(d): 2-[2,4-dífluoro-3-[[2-fluoro-5-(3- fluorofenil)fenil]metilamino]fenox¡]acetato de isopropilo, o uno de sus enantiómeros 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el compuesto es 2-[2,4-difluoro-3-[[2-fluoro-5-(3-fluorofenil)fenil]metilamino] fenoxi]acetato de isopropilo. 12. El proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (XI): XI se reduce para dar un compuesto de fórmula (IX): que se hace reaccionar con BrCH2COR6 para dar un compuesto de fórmula (II), en la que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R6 son como se definen en las reivindicaciones 1 a 11. El compuesto de fórmula (III) en la que R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se definen reivindicaciones 1 a 11, o uno de sus enantiómeros. 14. El compuesto de fórmula (IV): en la que R1a, R1b, R1c y R6 son como se definen en las reivindicaciones 1 a 11, o uno de sus enantiómeros. 15. El compuesto de fórmula (VI): en la que R1a, R1b y R1c son como se definen reivindicaciones 1 a 11, o uno de sus enantiómeros. 16. El compuesto de la fórmula (X): X en la que R1a, R1b y R1c son como se definen en las reivindicaciones 1 a 11, o uno de sus enantiómeros. 17. El medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 18. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque el profármaco es un compuesto de la fórmula (II) como se define en las reivindicaciones 7 a 11. 19. La composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un medicamento diseñado para el tratamiento de glaucoma. 21. El compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como agonista de EP2. 22. Un método de tratamiento de glaucoma, que comprende administrar a un paciente una dosis eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 23. El compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un medicamento. 24. La combinación de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus profármacos con beta-bloqueantes, prostaglandinas, colirios simpaticomiméticos, inhibidores de anhidrasa carbónica o colirios parasimpaticomiméticos.
MX2014003206A 2011-09-16 2012-09-07 Derivados de anilina, su preparación y su aplicación terapéutica. MX347855B (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20110306170 EP2570402A1 (en) 2011-09-16 2011-09-16 Bi-aryl derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP12305130.2A EP2623490A1 (en) 2012-02-03 2012-02-03 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
EP12305626 2012-06-04
PCT/EP2012/067473 WO2013037705A2 (en) 2011-09-16 2012-09-07 Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014003206A true MX2014003206A (es) 2014-11-10
MX347855B MX347855B (es) 2017-05-16

Family

ID=46889016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014003206A MX347855B (es) 2011-09-16 2012-09-07 Derivados de anilina, su preparación y su aplicación terapéutica.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9249085B2 (es)
EP (1) EP2755944B1 (es)
JP (2) JP2014530177A (es)
KR (1) KR20140097127A (es)
CN (1) CN103930396B (es)
AR (1) AR087814A1 (es)
AU (1) AU2012307527B2 (es)
BR (1) BR112014005935A2 (es)
CA (1) CA2848229C (es)
CL (1) CL2014000639A1 (es)
CO (1) CO6910193A2 (es)
DO (1) DOP2014000053A (es)
EA (1) EA026702B1 (es)
EC (1) ECSP14013249A (es)
GT (1) GT201400050A (es)
IL (1) IL231444A (es)
MA (1) MA35816B1 (es)
MX (1) MX347855B (es)
NI (1) NI201400021A (es)
PE (1) PE20142083A1 (es)
PH (1) PH12014500585B1 (es)
SG (1) SG11201400555SA (es)
UY (1) UY34314A (es)
WO (1) WO2013037705A2 (es)
ZA (1) ZA201401852B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2623490A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-07 Fovea Pharmaceuticals 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
AU2012307527B2 (en) 2011-09-16 2017-07-20 Sanofi Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
RS58594B1 (sr) * 2013-12-17 2019-05-31 Lilly Co Eli Jedinjenja dimetilbenzoeve kiseline
WO2016001452A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
CN104530113A (zh) * 2014-12-22 2015-04-22 上海树农化工有限公司 邻氟苯甲酸类化合物及其制备方法
US9820954B2 (en) * 2015-08-19 2017-11-21 Jenivision Inc. Quantitative peri-orbital application of ophthalmology drugs
CN106905181B (zh) * 2017-04-14 2018-10-09 上海海洋大学 一种立达霉代谢产物16的合成方法
CN107162921B (zh) * 2017-05-27 2019-12-13 中国药科大学 一类苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN112920078A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 武汉珈汇精化科技有限公司 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法
CN113651715B (zh) * 2021-09-13 2023-12-08 江苏弘和药物研发有限公司 一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法
CN113636949A (zh) * 2021-09-13 2021-11-12 江苏弘和药物研发有限公司 一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1920828A (en) * 1933-08-01 Amino-xylenois and process of
US1969354A (en) * 1932-08-06 1934-08-07 Squibb & Sons Inc 3-carboxy-4-alkoxy-diphenyl and salts thereof
US3671636A (en) * 1969-10-29 1972-06-20 Merck & Co Inc Methods for treating hypertension or inhibiting gastric secretion
US4564640A (en) * 1981-07-06 1986-01-14 William H. Rorer, Inc. Amidinoureas substituted in both the urea and amidino nitrogen positions
FR2673533B1 (fr) 1991-03-05 1993-06-11 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques associant l'isatine ou ses derives a une aniline tri-, tetra- ou pentasubstituee, et agents de teinture.
DE4430757A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH08333287A (ja) 1995-06-02 1996-12-17 Fuji Yakuhin Kogyo Kk 芳香環置換アルキルカルボン酸及びアルカノール誘導体とそれらを含有する抗血栓剤
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US6369271B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing derivatives of biphenyl-2-carboxylic acid
DE19962294A1 (de) 1999-12-23 2001-09-06 Metsae Tissue Oyj Espoo Tissue- und/oder tissueähnliches Material sowie Verfahren zu dessen Herstellung
US6376524B1 (en) 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004056774A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
WO2005009539A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
MXPA06003019A (es) 2003-10-28 2006-06-23 Reddys Lab Ltd Dr Nuevos compuestos y su uso en medicina: proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP1682508A1 (en) 2003-11-05 2006-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as ppar agonists
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
CA2560111A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
BRPI0511173A (pt) 2004-05-17 2007-12-04 Tibotec Pharm Ltd 1-fenil-1,5-diidro-pirido-(3,2b)indol-2-onas substituìdas nas posições 6,7,8,9, de utilidade como agentes farmacêuticos antiinfecciosos
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE457302T1 (de) 2004-11-24 2010-02-15 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
JP5184891B2 (ja) 2005-01-07 2013-04-17 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EP1951701A2 (en) * 2005-08-09 2008-08-06 Asterand Uk Limited Ep2 receptor agonists
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
JP4825636B2 (ja) * 2005-09-14 2011-11-30 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２−ジヒドロキノリン誘導体
US7910742B2 (en) 2005-09-29 2011-03-22 Abbott Laboratories Survivin inhibitors
WO2007042298A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2008015517A2 (en) 2006-07-28 2008-02-07 Pfizer Products Inc. Ep2 agonists
WO2008024634A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Pyrimdine compounds useful as kinase inhibitors
EP2121580A2 (en) 2006-12-26 2009-11-25 Amgen Inc. N-cyclohexyl benzamides and benzeneacetamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases
US8143402B2 (en) 2007-02-01 2012-03-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of HCV
NZ580457A (en) 2007-04-06 2012-03-30 Neurocrine Biosciences Inc Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
MY160052A (en) 2007-10-05 2017-02-15 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
AU2008338963A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
WO2009098458A2 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Asterand Uk Limited Biaryl amides
GB0802169D0 (en) 2008-02-06 2008-03-12 Ecmo Associates Ltd Extracorporeal membrane oxygenation
US8461183B2 (en) 2008-05-26 2013-06-11 Genfit PPAR agonist compounds, preparation and uses
JP2010006707A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 Daiichi Sankyo Co Ltd チアゼピン誘導体を含有する医薬
US8349852B2 (en) * 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
CA2758072A1 (en) * 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
EP2438037A1 (en) 2009-06-04 2012-04-11 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine b antagonists
US20120142667A1 (en) * 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
US9090584B2 (en) * 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
KR101141556B1 (ko) 2010-02-25 2012-05-03 서울대학교산학협력단 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 리간드 셀레나졸 유도체, 이의 제조방법 및 이들 화합물의 용도
US20120316346A1 (en) 2010-02-25 2012-12-13 Snu R & Db Foundation Selenalzole derivative having ligand which activates peroxisome proliferator activated receptor (ppar), preparing method thereof and usage of the chemical compounds
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
WO2012003145A2 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
US8609658B2 (en) 2011-07-27 2013-12-17 Allergan, Inc. N,N-dialkylalkylenyl esters, compositions thereof, and methods for use thereof
AU2012307527B2 (en) 2011-09-16 2017-07-20 Sanofi Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
JP2013166750A (ja) 2012-01-18 2013-08-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ビアリールアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩からなる医薬
AU2013227266A1 (en) 2012-02-28 2014-10-02 Piramal Enterprises Limited Phenyl alkanoic acid derivatives as GPR agonists
IN2014DN08840A (es) 2012-04-03 2015-05-22 Mitsui Chemicals Agro Inc

Also Published As

Publication number Publication date
DOP2014000053A (es) 2014-07-15
CA2848229C (en) 2019-08-27
NZ622329A (en) 2015-05-29
PH12014500585A1 (en) 2014-04-28
US9624159B2 (en) 2017-04-18
EP2755944A2 (en) 2014-07-23
CA2848229A1 (en) 2013-03-21
JP2017052777A (ja) 2017-03-16
BR112014005935A2 (pt) 2017-03-28
PE20142083A1 (es) 2014-12-30
UY34314A (es) 2013-04-30
IL231444A (en) 2017-05-29
EA201490642A1 (ru) 2014-07-30
CO6910193A2 (es) 2014-03-31
EA026702B1 (ru) 2017-05-31
WO2013037705A9 (en) 2013-09-06
JP6272976B2 (ja) 2018-01-31
CN103930396A (zh) 2014-07-16
WO2013037705A2 (en) 2013-03-21
SG11201400555SA (en) 2014-04-28
US9249085B2 (en) 2016-02-02
IL231444A0 (en) 2014-04-30
WO2013037705A3 (en) 2013-06-06
CN103930396B (zh) 2016-11-16
NI201400021A (es) 2014-04-23
ECSP14013249A (es) 2014-04-30
ZA201401852B (en) 2015-09-30
MX347855B (es) 2017-05-16
AU2012307527B2 (en) 2017-07-20
MA35816B1 (fr) 2014-12-01
US20160199330A1 (en) 2016-07-14
US20140350019A1 (en) 2014-11-27
CL2014000639A1 (es) 2014-11-03
AU2012307527A1 (en) 2014-04-03
KR20140097127A (ko) 2014-08-06
EP2755944B1 (en) 2017-06-14
GT201400050A (es) 2014-12-23
PH12014500585B1 (en) 2018-09-07
JP2014530177A (ja) 2014-11-17
AR087814A1 (es) 2014-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6272976B2 (ja) アニリン誘導体、それらの調製およびそれらの治療適用
AU743371B2 (en) Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives
RU2087465C1 (ru) Производное бензолацетамида, способы его получения и фармацевтическая композиция
SK11822003A3 (sk) N-fenpropylcyklopentylom substituované glutaramidové deriváty ako NEP inhibítory pre FSAD
JP2000500743A (ja) キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−ブタン酸誘導体
JPH0572394B2 (es)
TW201317205A (zh) 苯胺衍生物，其製備及其治療應用
HK1195297B (en) Biarylderivatives, their preparation and their therapeutic application
HK1195297A (en) Biarylderivatives, their preparation and their therapeutic application
NZ622329B2 (en) Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
EP2623490A1 (en) 2-(3-aminophenoxy)-acetic acid derivatives as EP2 receptor agonists for use in treatment of glaucoma
OA16758A (en) Aniline derivatives, their preparation and their therapeutic application.
EP2570402A1 (en) Bi-aryl derivatives, their preparation and their therapeutic application
HK1129897A (en) Novel 6-5 bicycic heterocyclic derivative and medical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: SANOFI

FG Grant or registration