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KR20140097127A - 아닐린 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

아닐린 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 Download PDF

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KR20140097127A
KR20140097127A KR1020147009949A KR20147009949A KR20140097127A KR 20140097127 A KR20140097127 A KR 20140097127A KR 1020147009949 A KR1020147009949 A KR 1020147009949A KR 20147009949 A KR20147009949 A KR 20147009949A KR 20140097127 A KR20140097127 A KR 20140097127A
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KR
South Korea
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phenyl
fluorophenyl
methylamino
fluoro
phenoxy
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Ceased
Application number
KR1020147009949A
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English (en)
Inventor
존 퓨트릴
캐롤라인 레리체
데이빗 미들미스
Original Assignee
포비어 파마수티칼스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from EP12305130.2A external-priority patent/EP2623490A1/en
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 아닐린 유도체 또는 그의 거울상이성질체 중 하나, 그의 제조법, 및 예를 들어 녹내장을 치료하는데 있어서 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00645

상기 식에서, R1a는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN을 나타내고; R1b는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R1c는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R2는 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고; R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고; R5는 H 또는 F를 나타내고; R7은 H 또는 F를 나타내고; R8은 H 또는 F를 나타내고; R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.

Description

아닐린 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {ANILINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 아닐린 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
프로스타노이드는 프로스타글란딘 (PG) 및 트롬복산 (Tx)을 포함하고, 이들의 수용체는 5종의 자연 발생 프로스타노이드인 PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 및 TxA2에 대한 그들의 감수성을 기초로 하여 5종의 다양한 클래스 (DP, EP, FP, IP 및 TP)로 구분된다.
EP 수용체 (이에 대한 내인성 리간드는 PGE2임)는 EP1, EP2, EP3 및 EP4로 명명되는 4개의 유형으로 세분되었다. 이들 4개 유형의 EP 수용체는 클로닝되었고, 분자 및 약리학적 수준 둘 다에서 특징적이다. EP2 효능제는 월경곤란증, 조기 진통, 녹내장, 고안압증, 면역 장애, 골다공증, 천식, 알레르기, 골 질환, 골절 복구, 남성 성 기능장애, 여성 성 기능장애, 치주 질환, 위 궤양 및 신질환 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 다수의 상태의 치료에 효과적인 것으로 나타났다.
EP2 효능제는 또한 염증성 및 면역 장애, 예컨대 건선, 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 경피증, 이식 거부, 알레르기, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 제1형 당뇨병, 및 염증성 폐 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 및 낭성 섬유증의 치료에 기재되어 있다.
게다가, EP2 효능제는 또한 섬유증, 예컨대 비제한적으로 경피증 및 전신 경화증, 섬유주절제술에 따른 수술후 섬유증, 간경변증 후 간 복구 및 재생, 간염, 독성, 암 또는 신섬유증의 치료에 기재되어 있다. EP2 효능제는 또한 천식 및 다른 섬유화 폐 질환을 치료하기 위한 섬유모세포의 근섬유모세포로의 전환의 예방에 사용될 수 있다. EP2 효능제는 또한 선천성 심장 질환을 가진 영아에서 동맥관 개존성을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
녹내장은 안질환이다. 이것은 시신경을 형성하는 망막 신경절 세포의 특징적인 손실을 포함하는 다인성의 진행성 시신경병증이다. 이것은 세계에서 실명에 대한 제2의 주요 원인이다. 유병률 모델은 2010년에 840만명 개체가 녹내장-유도된 양측 실명을 앓았으며, 2020년에 1110만명으로 상승할 것으로 추정된다. 녹내장은 조기에는 무증상이며, 이것이 이환 환자의 50%가 진단되지 않는 이유이다. 이것은 말초 시야 손실로 이어지며, 치료되지 않는 경우에 비가역적 실명으로 이어질 수 있다.
원발성 녹내장은 선천성 녹내장이고, 속발성 녹내장은 이미 존재하는 안구 질환, 예컨대 포도막염, 안내 종양 또는 확대된 백내장으로부터 발생한다.
원발성 만성 개방각 녹내장은 일반적으로 섬유주 차단에 의해 유발된 안압 증가와 연관된다. 원발성 개방각 녹내장을 가진 모든 사람이 상승된 안내압을 나타내는 것은 아니지만, 안압을 감소시키는 것은 심지어 이러한 경우에도 진행을 중단시키는 것으로 나타났다. 원발성 개방각 녹내장은 진행성 시야 상실 및 시신경 변화를 특징으로 한다.
원발성 만성 또는 급성 폐쇄각 녹내장에서, 홍채각막각은 각막에 대한 홍채의 최종 롤 및 루트의 전방 변위로 인해 완전히 폐쇄된다. 이것은 돌연 안구 통증, 빛번짐, 충혈안, 매우 높은 안내압, 오심 및 구토, 및 돌연 시력 감소를 특징으로 하는 급성 병변으로 이어질 수 있다. 급성 각 폐쇄는 안구 응급상태이다.
녹내장의 진단은 일반적으로 안내압 측정, 시야 시험 및 시신경에서의 변화의 발견에 의해 이루어진다.
녹내장의 다양한 치료법은 안내압을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
여러 치료법이 현재 이용가능하다: 예를 들어, 베타-아드레날린성 길항제, 탄산 안히드라제 억제제 또는 프로스타글란딘 FP 수용체 효능제 (FP-효능제)의 국소 전구약물, 예컨대 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 비마토프로스트. 생체내 적용시에, 시판된 국소 전구약물은 그의 활성 약물 (FP-효능제)을 방출하며, 이는 주로 포도막공막 유출을 증가시킨다.
그럼에도 불구하고, 시판 약물은 중요한 부작용을 갖는다; 예를 들어, 라타노프로스트는 홍채로서 공지되어 있는 눈의 착색 부분에서 갈색 안료의 양을 증가시킴으로써 환자의 눈 색상의 점진적인 변화를 유발한다. 이러한 색소침착은 비가역성이며, 통상적으로 치료의 8개월 이내에 나타난다. 라타노프로스트는 추가로 눈 자극 (눈에서의 화끈거림, 껄끄러움, 가려움, 따끔거림 또는 이물감), 치료된 눈의 속눈썹 및 치료된 눈 주위의 미세 모발에의 점진적인 변화, 눈 표면에 대한 자극 또는 파괴, 안검 염증 (안검염) 및 특히 눈 통증을 유발한다.
따라서, 예를 들어 EP2 수용체가 관여하는 안구 질환, 예컨대 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위해 안내압을 감소시키는 신규한 치료법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 EP2 효능제 및 그의 전구약물, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
도 1은 레이저-유발 녹내장 원숭이에서의 안내압 (IOP)에 대한 화합물 II(d)의 국소 투여의 효과를 나타낸다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 제공한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나는 약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1a는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN을 나타내고;
R1b는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1c는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R2는 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고;
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 F를 나타내고;
R7은 H 또는 F를 나타내고;
R8은 H 또는 F를 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태 하에 또한 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 일부이다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나는 화학식 I의 화합물의 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1a는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN을 나타내고;
R1b는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1c는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R2는 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고;
R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R5는 H 또는 F를 나타내고;
R6은 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, NH2, NH-(C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-O-CO(C1-C6)알킬을 나타내고;
R7은 H 또는 F를 나타내고;
R8은 H 또는 F를 나타내고;
R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
화학식 II의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 II의 화합물은 호변이성질체 형태 하에 또한 존재할 수 있고, 이는 본 발명의 일부이다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어는 다음과 같이 이해해야 한다:
- 거울상이성질체: 키랄 탄소를 함유하는 유기 화합물은 통상적으로 2개의 비-중첩가능한 구조를 갖는다;
- 할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자;
- (C1-C6)알킬: 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기. 예는 기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 분지형 (C1-C6)알킬이 치환된 경우에, 치환은 예를 들어 말단 탄화수소 기 상에서 발생할 수 있다;
- 헤테로시클로알킬: 하기 헤테로원자: O, N 또는 S 중 1개 이상을 포함하는 5 내지 8원 포화 고리. 헤테로시클로알킬은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 연결될 수 있다. 헤테로시클로알킬이 치환된 경우에, 치환은 탄소 원자 또는 헤테로원자 상에서 발생할 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 모르폴린을 포함한다;
- 전구약물: 투여시, 활성 약리학적 작용제가 되기 전에 화학 또는 대사 과정에 의한 전환을 겪어야 하는 화합물. 투여되면, 전구약물은 치료 활성 화합물 (약물)로 생체내 전환된다. 이러한 전환은 1개 이상의 단계로 일어날 수 있다. 전구약물은 통상적으로 그 자체로는 치료 활성 화합물이 아니고, 통상적으로 상응하는 치료 활성 화합물의 생물학적 반응을 시험관내 도출하지 않을 것이다. 예를 들어, 에스테르 및 아미드는 그의 상응하는 카르복실산의 전구약물로서 작용할 수 있으며, 여기서 에스테르 또는 아미드 결합은 화학적으로 또는 대사적으로 가수분해되어 유리 카르복실산을 제공할 수 있다.
전구약물 설계의 주요한 목적은 활성 카르복실산의 안전성 및 약동학적 거동을 개선하는 것이다. 생리학적 pH 범위 내에서 이온화되는 카르복실산 기는 이러한 모이어티를 함유하는 화합물의 친지성을 감소시키는데 상당히 기여한다. 결과적으로, 다수의 약리학적 활성 카르복실산은 불리한 약동학적 특성, 예컨대 낮은 생체이용률, 높은 극성의 다른 모이어티를 함유하는 화합물에 대한 특정한 우려의 문제를 나타낸다.
눈에서, EP2 수용체는 인간 망막의 총상 및 신경 섬유 층에서 및 각막, 결막, 공막 및 수정체에서 확인되었다.
또한, EP2 수용체 효능제는 녹내장 여과 수술 후 장기간 치료 결과를 증진시키는 기회를 가질 수 있다. 반흔 형성은 녹내장 여과 수술에 대한 실패의 주요한 원인이다. 섬유화 반응을 제한하는 것은 반흔 형성 및 조직 섬유증을 제한하는데 중요하다.
본 발명의 대상인 화학식 I 및 II의 화합물 중에서, 특히 표 1의 화합물이 언급될 수 있다:
<표 1>
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
(IUPAC 화학 명칭은 시믹스드로우(SymyxDraw) 프로그램, 버전 3.2에 의한 것임)
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하며, 단, 화학식 I의 화합물은 표 2의 화합물은 아니다:
<표 2>
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
또 다른 측면에서, 본 발명은, R1a, R1b, R1c, R2, R3 및/또는 R9가 (C1-C6)알킬을 나타내는 경우에 이러한 (C1-C6)알킬이 메틸인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 할로겐이 플루오린 또는 염소인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1a 및 R1b 둘 다가 플루오린인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2, R3 및 R4 중 2개가 H인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2, R3 및 R4 중 1개가 H인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R5 및 R8이 수소인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 H 또는 할로겐을 나타내고,
R1c가 H이고,
R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R4가 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5, R8 및 R9가 H이고,
R7이 F인
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 H 또는 할로겐을 나타내고,
R1c가 H이고,
R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5, R8 및 R9가 H이고,
R7이 F인
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R1b가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R1c가 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R2가 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5가 H 또는 할로겐을 나타내고,
R8 및 R9가 H이고,
R7이 F인
상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 메틸 및/또는 플루오린을 나타내는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R1c, R5 및 R8이 H를 나타내는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R2 및 R4가 서로 독립적으로 H 및/또는 플루오린을 나타내는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 R6이 O-이소프로필인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 H 또는 할로겐을 나타내고,
R1c가 H이고,
R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R4가 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5, R8 및 R9가 H이고,
R7이 F이고,
R6이 O-(C1-C6)알킬, O-에틸-모르폴린, O-CH(CH3)-OCOCH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH-(CH2OH)2, O-CH2-CH-(CH2OH)2 또는 O-CH2-C-(CH2OH)3인
상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a 및 R1b가 서로 독립적으로 H 또는 할로겐을 나타내고,
R1c가 H이고,
R2가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5, R8 및 R9가 H이고,
R7이 F이고,
R6이 O-(C1-C6)알킬, O-에틸-모르폴린, O-CH(CH3)-OCOCH3, O-CH2-CH2-OH, O-CH-(CH2OH)2, O-CH2-CH-(CH2OH)2 또는 O-CH2-C-(CH2OH)3인
상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1a가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R1b가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R1c가 H 또는 (C1-C6)알킬이고,
R2가 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R3이 H, 할로겐, OH, (C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고,
R4가 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R5가 H 또는 할로겐을 나타내고,
R8 및 R9가 H이고,
R7이 F이고,
R6이 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, NH2, NH-(C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-O-CO(C1-C6)알킬을 나타내는 것인
상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 XI의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제공하고, 이것을 BrCH2COR6과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 제조하는 방법을 포함한다.
<화학식 XI>
Figure pct00025
<화학식 IX>
Figure pct00026
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R7, R8 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00027
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
<화학식 IV>
Figure pct00028
상기 식에서, R1a, R1b, R1c 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pct00029
상기 식에서, R1a, R1b 및 R1c는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나를 포함한다.
<화학식 X>
Figure pct00030
상기 식에서, R1a, R1b 및 R1c는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 녹내장의 치료를 목적으로 하는 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나의 용도를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EP2 효능제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 유효 용량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나와 베타-차단제, 프로스타글란딘, 교감신경흥분성 점안제, 탄산 안히드라제의 억제제 또는 부교감신경흥분성 점안제와의 조합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 I 및 II의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 산은 반응식 1 내지 5에 개략화된 경로에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 측면에서, R6은 -O-(C1-C6)알킬이다.
<반응식 1>
Figure pct00031
<반응식 2>
Figure pct00032
<반응식 3>
Figure pct00033
<반응식 4>
Figure pct00034
<반응식 5>
Figure pct00035
본 발명에 따른 화학식 II의 전구약물은 또한 반응식 6에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 산은 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 화학식 II의 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환된다.
<반응식 6>
Figure pct00036
본 발명에 따른 화학식 II의 전구약물은 또한 반응식 7에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R10이 (C1-C6)알킬인 에스테르는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 의해 화학식 II의 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환된다.
<반응식 7>
Figure pct00037
실시예
하기 비제한적 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에, 제안된 구조와 일치하였다. 본 발명자들은 푸리에(Fourier) 300 MHz 및 400 MHz 브루커(Bruker)를 사용하였다. 특징적인 화학적 이동 δ는 주요 피크의 지정을 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 다운필드로 주어진다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; bb, 넓은 밴드. 질량 스펙트럼 (m/z) (애질런트(Agilent) MSD)은 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 기록하였다. 하기 약어를 통상적인 용매를 위해 사용하였다:
(Boc)2O, 디-tert-부틸 디카르보네이트,
CDCl3, 듀테로클로로포름,
DCM, 디클로로메탄,
DMA, N,N-디메틸 아세트아미드,
DMAP, 4-디메틸아미노피리딘,
DMF, 디메틸포름아미드,
DMSO-d6, 듀테로디메틸술폭시드,
Dppf, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센,
EDC, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드,
EtOAc, 에틸 아세테이트,
EtOH, 에탄올,
HATU, 펩티드 커플링 시약 (CAS 번호 148893-10-1)
HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸,
iPrOH, 2-프로판올,
MeOD, 중수소화 메탄올,
MeOH, 메탄올,
MTBE, 메틸 3급-부틸 에테르,
NBS, N-브로모숙신이미드,
n-BuLi, n-부틸리튬,
석유 에테르, 60 내지 80℃에서 비등하는 석유의 분획
PMDTA, N, N, N', N', N" 펜타메틸디에틸렌트리아민,
sBuLi, sec-부틸리튬,
tBuOH, tert-부틸알콜,
t-BuOK, 포타슘 tert-부톡시드,
TEA, 트리에틸아민,
TFA, 트리플루오로아세트산,
THF, 테트라히드로푸란,
TLC, 박층 크로마토그래피,
TIPSCl, 트리이소프로필실릴클로라이드.
박층 크로마토그래피 (TLC)가 사용된 경우에, 이것은 실리카 겔 60 F254 플레이트를 지칭하고, Rf는 TLC 플레이트 상에서 전방으로 화합물이 이동한 거리를 용매가 이동한 거리로 나눈 것이다.
실시예 1 - 반응식 2에 따라 합성한 화합물 I(a)
2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(a))
Figure pct00038
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a))
Figure pct00039
물 (15 mL), EtOH (15 mL) 및 DMF (60 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤조산 (3g, 13.2 mmol, 1.0 당량) 및 3-플루오로페닐 보론산 (2.1 g, 15.1 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 Na2CO3 (5.81 g, 54.8 mmol, 4.1 당량) 및 Pd(PPh3)4 (1.58 g, 1.37 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 분말 (3 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00040
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아미드
Figure pct00041
SOCl2 (5 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (500 mg, 2.10 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 N2 하에 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 증발시키고, 남은 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, THF (10 mL) 중 3-메톡시아닐린 (220 mg, 1.9 mmol, 0.9 당량) 및 K2CO3 (1.4 g, 10.1 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (580 mg, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00042
N-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]-3-메톡시-아닐린
Figure pct00043
THF (3 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아미드 (605 mg, 1.80 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1 M, 5.3 mL, 5.3 mmol, 2.9 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 메탄올 및 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (512 mg, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00044
3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00045
-70℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 N-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]-3-메톡시-아닐린 (512 mg, 1.60 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BBr3 (0.6 mL, 65.3 mmol, 40.8 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 용액의 pH를 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 7로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (460 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00046
에틸 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(s))
Figure pct00047
DMF (3 mL) 중 3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (300 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 t-BuOK (216 mg, 1.90 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (193 mg, 128uL, 1.20 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 1 M HCl로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure pct00048
2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (화합물 I(a))
Figure pct00049
THF (6 mL) 및 H2O (6 mL)의 혼합물 중 에틸 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (317.0 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (134 mg, 3.19 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)로 희석하고, 용액을 1M HCl을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2CO3)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 석유 에테르 및 EtOAc (2:1)로 연화처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르:EtOAc (2:1)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 I(a)를 회백색 고체 (200 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 2 - 반응식 1에 따라 합성한 화합물 I(b)
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b))
Figure pct00051
(2,4-디플루오로페녹시)-트리이소프로필-실란
Figure pct00052
N2 하에 0℃에서 DMF (300 mL) 중 2,4-디플루오로페놀 (69.3 g, 0.53 mol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (43.5 g, 0.64 mol, 1.2 당량)의 교반 용액에 TIPSCl (108 g, 0.56 mol, 1.05 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc 및 석유 에테르의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (170 g, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00053
2,6-디플루오로-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조산
Figure pct00054
-60℃에서 N2 하에 건조 THF (500 mL) 중 ((2,4-디플루오로페녹시)-트리이소프로필-실란 (50 g, 0.175 mol, 1.0 당량)의 용액에 s-BuLi 용액 (147.7 mL, THF 중 1.3 M, 0.192 mol, 1.1 당량)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CO2 (기체)를 혼합물 내로 버블링하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (23.3 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00055
3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a))
Figure pct00056
0℃에서 DCM (180 mL) 및 DMF (3 방울) 중 2,6-디플루오로-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조산 (18.4 g, 0.056 mol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (21.19g, 0.167 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 아세톤 (100 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (160 mL) 및 물 (100 mL) 중 NaN3 (14.5g, 0.223 mol, 4.0 당량)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 물을 첨가 (200 mL)하고, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 아세톤을 감압 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 EtOH (94 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 진한 H2SO4 (30 mL)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.0 g, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00057
에틸 2-(3-아미노-2,4-디플루오로페녹시)아세테이트 (중간체 IV(a))
Figure pct00058
DMF (30 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (713 mg, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Na2CO3 (1.56g, 14.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트 (1 g, 5.90 mmol 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 IV(a))을 오일 (850 mg, 71%)로서 수득하였다.
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조일]아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00059
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (330 mg, 1.4 mmol, 1.1 당량)을 SOCl2 (10 mL) 중에 현탁시키고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 건조 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 2-(3-아미노-2,4-디플루오로-페녹시)아세테이트 (300 mg, 1.3 mmol, 1 당량) 및 TEA (260 mg, 2.6 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 10:1 → 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (290 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00060
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(a))
Figure pct00061
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조일]아미노]페녹시]아세테이트 (250 mg, 0.56 mmol, 1.0 당량)를 건조 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BH3 용액 (THF 중 1 M, 2.8 mL, 2.8 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (100 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00062
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b))
Figure pct00063
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)를 THF (15 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. LiOH.2H2O (55 mg, 0.8 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고, 수성 층을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (I(b))을 백색 고체 (80 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 3 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(c)
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(c))
Figure pct00065
5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (중간체 III(b))
Figure pct00066
EtOH (5 mL), DMF (20 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2-메틸-벤조산 (1 g, 5.12 mmol, 1.0 당량) 및 (3-플루오로페닐)보론산 (720 mg, 4.65 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Na2CO3 (1.98g, 18.68 mmol, 4 당량) 및 Pd(PPh3)4 (270 mg, 0.23 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 100℃에서 가열하고, 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (780 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00067
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드
Figure pct00068
0℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (310 mg, 2.07 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (0.52 mL, 6.0 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (2-3 방울)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (30 mL) 중에 녹이고, 0℃에서 THF (70 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (195.4 mg, 2.07 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (339.1 mg, 6.2 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (230 mg, 48%)로서 수득하였다.
Figure pct00069
2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00070
THF (5 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드 (150 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1 M, 3 mL, 3 mmol, 7 당량)을 적가하였다. 반응물을 N2 하에 2시간 동안 55℃에서 가열한 다음, 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 고체 (124 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00071
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(t))
Figure pct00072
2-부타논 (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (124 mg, 0.361 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (176.5 mg, 0.542 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 에틸 브로모아세테이트 (72.4 mg, 0.433 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일/검 (100 mg, 65%)으로서 수득하였다.
Figure pct00073
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(c))
Figure pct00074
THF (8 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (1M 수용액, 3 mL, 3 mmol, 13.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 증발시키고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(c))을 백색 고체 (85 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 4 - 반응식 4에 따라 합성한 화합물 I(d)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(d))
Figure pct00076
이소프로필 2-(3-아미노-2,4-디플루오로-페녹시)아세테이트 (중간체 IV(b))
Figure pct00077
DMF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (713 mg, 4.91 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Na2CO3 (1.56 g, 14.8 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 35분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (1.07 g, 5.90 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:6)에 의해 정제하여 표제 화합물 (중간체 IV(b))을 오일 (850 mg, 71%)로서 수득하였다.
Figure pct00078
1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸-벤젠
Figure pct00079
CCl4 (20 mL) 중 1-브로모-3,5-디메틸-벤젠 (1.0 g, 5.4 mmol, 1.0 당량), NBS (1.06 g, 5.94 mmol, 1.1 mmol) 및 AIBN (180 mg, 1.08 mmol, 0.2 당량)의 용액을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (1.2 g, 84%)로서 수득하였다.
Figure pct00080
이소프로필 2-[3-[(3-브로모-5-메틸-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
Figure pct00081
DMSO (15 mL) 중 이소프로필 2-(3-아미노-2,4-디플루오로-페녹시)아세테이트 (중간체 IV(b)) (350 mg, 1.43 mmol, 1.0 당량) 및 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸-벤젠 (528 mg, 1.99 mmol, 1.4 당량)의 용액에 K2CO3 (593 mg, 4.29 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 1시간 동안 100℃에서 가열한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (192 mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure pct00082
이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(e))
Figure pct00083
아세토니트릴 (15 mL) 중 이소프로필 2-[3-[(3-브로모-5-메틸-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (176 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-플루오로페닐보론산 (86 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (142 mg, 1.03 mmol, 2.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 150:1 → 60:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (140 mg, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00084
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(d))
Figure pct00085
THF (3 mL) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (127 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (2M 수용액, 0.57 mL, 1.15 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1M HCl을 첨가하여 pH 4로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시키고, CH2Cl2 및 석유 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (I(d))을 백색 고체 (50 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 5 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(e)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(e))
Figure pct00087
3-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(c))
Figure pct00088
EtOH (2.5 mL), DMF (10 mL) 및 H2O (2.5 mL)의 혼합물 중 (3-플루오로페닐)보론산 (790 mg, 3.57 mmol, 1.0 당량), 3-브로모벤조산 (790 mg, 3.93 mmol, 1.1당량) 및 Na2CO3 (142 mg, 1.03 mmol, 2.5 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (170 mg, 0.18 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (440 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00089
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00090
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (0.15 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)벤조산 (430 mg, 1.99 mmol, 1.1당량)의 교반 용액에 (COCl)2 (760 mg, 5.97 mmol, 3.3 당량)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (6 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (262.5 mg, 1.81 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (760 mg, 9.05 mmol, 5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 석유 에테르:EtOAc 3:1로부터 결정화하여 표제 화합물 (310 mg, 50%)을 수득하였다. 여과물을 증발시켜 추가 180 mg의 불순한 물질을 수득하였다.
Figure pct00091
2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00092
THF (5 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (310 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 (5.4 mL, THF 중 1M, 5.4 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 →10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (255 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00093
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(u))
Figure pct00094
아세톤 (3 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (250 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (297 mg, 0.912 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (139.4 mg, 0.84 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 대해 분배하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (270 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00095
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(e))
Figure pct00096
THF (4 mL) 중 중간체 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (270 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaOH (2 M 수용액, 2.5 mL, 5 mmol, 7.7 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 물질을 CH2Cl2/석유 에테르로부터 결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(e))을 백색 고체 (190 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 6 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(f)
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(f))
Figure pct00098
2-플루오로-5-메톡시-벤조산
Figure pct00099
N2 하에 -60℃에서 건조 THF (100 mL) 중 1-플루오로-4-메톡시-벤젠 (5 g, 39.6 mmol, 1.0 당량) 및 PMDTA (7.56 g, 43.62 mmol, 1.1당량)의 용액에 s-BuLi 용액 (1.3 M, 36.6 mL, 47.5 mmol, 1.2 당량)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CO2 (기체)를 용액 내로 1시간 동안 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1M HCl을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.4 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00100
2-플루오로-3-아이오도-5-메톡시-벤조산
Figure pct00101
N2 하에 -60℃에서 THF 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (42 g, 298 mmol, 2.5 당량)의 용액에 n-BuLi (2.2 M, 141 mL, 309.3 mmol, 2.6 당량)를 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, THF (300 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시-벤조산 (15 g, 119 mmol, 1.0 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응물을 -60℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 아이오딘 (45 g, 179 mmol, 1.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 생성된 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.6 g, 16%)로서 수득하였다.
2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조산 (중간체 III(d))
Figure pct00102
물 (30 mL), EtOH (30 mL) 및 DMF (60 mL)의 혼합물 중 2-플루오로-3-아이오도-5-메톡시-벤조산 (3.0 g, 10.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 3-플루오로페닐보론산 (1.56 g, 11.15 mmol, 1.1 당량) 및 Na2CO3 (4.3 g, 40.56 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 10분 동안 교반한 다음, Pd(PPh3)4 (1.17 g, 1.01 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.2 g, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00103
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00104
0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중 2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시벤조산 (402 mg, 1.52 mmol, 1.1 당량)의 용액에 옥살릴클로라이드 (525 mg, 4.14 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 녹이고, THF (10 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (200 mg, 1.38 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (348 mg, 4.14 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00105
2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00106
N2 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드 (300 mg, 0.77 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 4 mL, 4.0 mmol, 5.2 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (180 mg, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00107
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00108
DMF (4 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페놀 (180 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (233 mg, 0.72 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (96 mg, 0.57 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (150 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00109
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(v))
Figure pct00110
0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (150 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 AlCl3 (259 mg, 1.94 mmol, 6.0 당량)의 용액에 에탄티올 (120 mg, 1.94 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (120 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00111
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(f))
Figure pct00112
실온에서 THF (6 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaOH (1M 수용액, 3 mL, 3.0 mmol, 11.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 고체를 물 중에 녹이고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 3-6으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (I(f))을 점착성 고체 (105 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 7 - 반응식 3에 따라 제조한 화합물 I(g)
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(g))
Figure pct00114
3-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤조산
Figure pct00115
-78℃에서 건조 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (590 mg, 5.8 mmol, 1.1 당량)의 용액에 n-BuLi (2.6 mL, 5.8 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 건조 THF (5 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메틸-벤젠 (1g, 5.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, CO2 기체를 용액 내로 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 pH 5로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체 (700 mg, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00116
2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (중간체 III(e))
Figure pct00117
아세토니트릴 (5 mL) 및 H2O (4 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-5-메틸-벤조산 (400 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량), (3-플루오로페닐)보론산 (720 mg, 5.2 mmol, 3.0 당량), K2CO3 (356 mg, 2.6 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (396.0 mg, 0.40 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응물을 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (160 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00118
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드
Figure pct00119
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (400 mg, 1.65 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 옥살릴클로라이드 (0.5 mL, 5.9 mmol, 4.0 당량) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 THF (10 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (212 mg 1.50 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (492 mg, 5.90 mmol, 4.0 당량)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (130 mg, 24%)로서 수득하였다.
Figure pct00120
2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00121
THF (25 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드 (130 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 보란 용액 (THF 중 1M, 1.2 mL, 1.2 mmol, 4 당량)을 N2 하에 적가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. TLC는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 추가량의 보란 (THF 중 1 M, 1.0 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 가열을 60℃에서 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (100 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00122
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(w))
Figure pct00123
2-부타논 (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (100 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (58 mg, 0.60 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 에틸 브로모아세테이트 (75.1 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었고, 따라서 Cs2CO3 (50 mg, 0.15 mmol, 0.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 추가 3시간 교반하였다. TLC는 반응이 여전히 종료되지 않았음을 나타내었고, 따라서 에틸 브로모아세테이트 (0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (100 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00124
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(g))
Figure pct00125
THF (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH.H2O (38 mg, 0.9 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF를 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 1M HCl을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 석유 에테르:EtOAc, 10:1의 혼합물로 세척하여 표제 화합물 (I(g))을 백색 고체 (30 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 8 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(h)
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(h))
Figure pct00127
5-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤조산
Figure pct00128
THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (1.77g, 17.5 mmol, 1.1 당량)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 n-BuLi (7.3 mL, THF 중 2.4 M, 17.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-메틸-벤젠 (3 g, 15.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반한 다음, CO2 기체를 30분 동안 혼합물 내로 버블링하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (697 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure pct00129
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤조산 (중간체 III(f))
Figure pct00130
EtOH (10 mL), 디옥산 (20 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸-벤조산 (697 mg, 2.99 mmol, 1.0 당량) 및 (3-플루오로페닐)보론산 (502 mg, 3.59 mmol, 1.2 당량)의 용액에 K2CO3 (142 mg, 1.03 mmol, 2.5 당량) 및 Pd(PPh3)4 (345 mg, 0.30 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (558 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure pct00131
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00132
0℃에서 DCM (30 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤조산 (558 mg, 2.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (856 mg, 0.57 mL, 6.74 mmol, 3 당량) 및 DMF (2 방울)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF (30 mL) 중에 녹이고, 0℃에서 THF (30 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (330 mg, 2.36 mmol, 1.05 당량) 및 NaHCO3 (566 mg, 6.74 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (MeOH:DCM, 0:1 → 1:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (360 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00133
2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00134
THF (8 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (200 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 5 mL, 5 mmol, 9.4 당량)을 적가하였다. 반응물을 55℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 1M HCl 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (150 mg, 77%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00135
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(h))
Figure pct00136
2-부타논 (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (150 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (203 mg, 0.62 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (83 mg, 0.50 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 검 (150 mg, 81%)으로서 수득하였다.
Figure pct00137
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(h))
Figure pct00138
THF (8 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (150 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 NaOH (물 중 1M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(h)) (120 mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 9 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(i)
2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세트산 (I(i))
Figure pct00140
(2-플루오로-4-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란
Figure pct00141
N2 하에 0℃에서 DMF (50 mL) 중 2-플루오로-4-메틸-페놀 (5 g, 39.6 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (3.24 g, 44.4 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 TIPSCl (8.03 g, 41.6 mmol, 1.05 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc 및 석유 에테르의 혼합물 (10:1)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (8 g, 62%)로서 수득하였다.
2-플루오로-6-메틸-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조산
Figure pct00142
N2 하에 -78℃에서 건조 THF (70 mL) 중 (2-플루오로-4-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란 (5 g, 17.7 mmol, 1.0 당량) 및 PMDTA (3.4 g, 19.5 mmol, 1.1 당량)의 용액에 n-BuLi 용액 (8 mL, 헥산 중 2.5 M, 20 mmol, 1.1 당량)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CO2 (기체)를 1시간 동안 혼합물 내로 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 1M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 1:0 → 20:0)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (4 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00143
1,3-비스(2-플루오로-6-메틸-3-트리이소프로필실릴옥시-페닐)우레아
Figure pct00144
0℃에서 DCM (60 mL) 및 DMF (0.2 mL)의 혼합물 중 2-플루오로-6-메틸-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조산 (4 g, 12.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (4.67 g, 36.75 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득한 잔류물을 아세톤 (50 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중 NaN3 (3.19 g, 49.0 mol)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 물을 첨가 (50 mL)하고, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 아세톤을 진공 하에 증발시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 직접 사용하였다.
3-아미노-2-플루오로-4-메틸-페놀 (중간체 X(b))
Figure pct00145
디옥산 (60 mL) 중 1,3-비스(2-플루오로-6-메틸-3-트리이소프로필실릴옥시-페닐)우레아 (3 g, 4.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 KOH (30% 수용액, 30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 생성된 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM/석유 에테르 (20 mL, 1/3, v/v)로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.8 g, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00146
2-플루오로-N-(2-플루오로-3-히드록시-6-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00147
DCM (20 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤조산 (중간체 III(q)) (730 mg, 3.1 mmol, 1.1당량) 및 (COCl)2 (1.1 g, 8.49 mmol, 3 당량)의 혼합물에 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, THF (15 mL) 중 3-아미노-2-플루오로-4-메틸-페놀 (400 mg, 2.83 mmol, 1 당량) 및 NaHCO3 (951 mg, 11.3 mmol, 4 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (600 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00148
2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페놀
Figure pct00149
N2 하에 THF (10 mL) 중 2-플루오로-N-(2-플루오로-3-히드록시-6-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (500 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 7 mL, 7.0 mmol, 5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 (300 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct00150
에틸 2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세테이트 (II(x))
Figure pct00151
DMF (6 mL) 중 2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페놀 (300 mg, 0.87 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (425 mg, 1.31 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (174 mg, 1.04 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (260 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00152
2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세트산 (I(i))
Figure pct00153
THF (10 mL) 중 에틸 2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세테이트 (260 mg, 0.61 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH (1M 수용액, 5 mL, 5 mmol, 8.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, 남은 혼합물을 물에 부었다. pH를 묽은 HCl을 사용하여 pH 4-6으로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(i))을 고체 (200 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 10 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(j)
2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(j))
Figure pct00155
N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00156
2,6-디메틸아닐린 (10 g, 82.5 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 아세트산 무수물 (100 mL)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (10 g, 74%)로서 수득하였다.
N-(2,6-디메틸-3-니트로-페닐)아세트아미드
Figure pct00157
N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (10 g, 60 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 H2SO4 (40 mL) 및 아세트산 (20 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. HNO3 (10 mL) 및 H2SO4 (8 mL)의 혼합물을 교반하면서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수에 부어 켄칭하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 황색 고체 (12 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00158
N-(3-아미노-2,6-디메틸-페닐)아세트아미드
Figure pct00159
N-(2,6-디메틸-3-니트로-페닐)아세트아미드 (12 g, 58 mmol, 1.0 당량)를 MeOH (60 mL), EtOH (30 mL) 및 아세트산 (60 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. Pd/C (1.6 g, 10%)를 첨가하고, 반응물을 H2 하에 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 수집하였다. 물을 첨가하고, pH를 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 메탄올 및 에탄올을 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:10 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2 g, 19%)로서 수득하였다.
Figure pct00160
N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)아세트아미드
Figure pct00161
0℃에서 H2SO4 (10 mL) 및 H2O (70 mL)의 혼합물 중 N-(3-아미노-2,6-디메틸-페닐)아세트아미드 (2 g, 11 mmol, 1.1 당량)의 용액에 H2O (140 mL) 중 NaNO2 (1 g, 14.6 mmol, 1.3 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 우레아 (425 mg, 7.1 mmol, 0.63 당량)를 첨가하였다. 반응물을 비등하는 물에 붓고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (800 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00162
[3-(아세틸(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸-페닐] tert-부틸 카르보네이트
Figure pct00163
DMF (50 mL) 중 N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)아세트아미드 (614 mg, 3.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (Boc)2O (3.74 g, 17.2 mmol, 5.0 당량), Et3N (1.04 g, 10.3 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP (1.26 g,10.3 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (800 mg, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00164
tert-부틸 N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)카르바메이트
Figure pct00165
t-BuOH (5 mL) 중 [3-(아세틸(tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,4-디메틸-페닐] tert-부틸 카르보네이트 (800 mg, 2.11 mmol, 1.0 당량) 및 히드라진 수화물 (5 mL)의 용액을 110℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 용액을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 6으로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 (657 mg, 100%).
Figure pct00166
3-아미노-2,4-디메틸-페놀 (중간체 X(c))
Figure pct00167
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)카르바메이트 (657 mg, 2.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 녹이고, 용액을 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (370 mg, 97%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00168
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)벤즈아미드
Figure pct00169
DCM (30 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (632 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량) 및 옥살릴 클로라이드 (1.03 g, 8.1 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 DMF (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거한 다음, 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸-페놀 (370 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (680 mg, 8.1 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (400 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure pct00170
3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00171
N2 하에 THF 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)벤즈아미드 (400 mg, 1.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (5.65 mL, THF 중 1M, 5.65 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1 M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 물 및 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 오일 (340 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00172
에틸 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
Figure pct00173
2-부타논 (20 mL) 중 3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (340 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 2-브로모아세테이트 (167 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 점착성 고체 (300 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00174
2-[3-[[2플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(j))
Figure pct00175
THF (8 mL) 중 에틸 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (300 mg, 0.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 NaOH 용액 (1M 수용액, 3 mL, 3 mmol, 4.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하였다. 남은 수용액을 물에 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(j))을 고체 (250 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 11 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(k)
2-[4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(k))
Figure pct00177
6-클로로-2-플루오로-3-메톡시-벤조산
Figure pct00178
-78℃에서 THF (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-메톡시-벤젠 (800 mg, 5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 n-BuLi (THF 중 2.5M, 3 mL, 7.5 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, CO2 기체를 용액을 통해 1시간 동안 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 1M HCl을 사용하여 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (800 mg, 80%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00179
1,3-비스(6-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)우레아
Figure pct00180
0℃에서 DCM (20 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-메톡시-벤조산 (600 mg, 2.93 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (0.74 mL) 및 DMF (0.3 mL)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아세톤 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 아세톤 (10 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중 NaN3 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (400 mg, 36%)로서 수득하였다.
Figure pct00181
3-아미노-4-클로로-2-플루오로-페놀 (중간체 X(d))
Figure pct00182
HBr (48% 수용액, 20 mL) 중 1,3-비스(6-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)우레아 (400 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 묽은 수성 NaOH를 첨가하여 pH 7로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (330 mg, 87%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00183
N-(6-클로로-2-플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00184
DCM (20 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (478 mg, 2.04 mmol, 1.0 당량) 및 (COCl)2 (777 mg, 6.13 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 DMF (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-4-클로로-2-플루오로-페놀 (중간체 X(d)) (330 mg, 2.04 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (515 mg, 6.13 mmol, 3.0 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 증발시키고, 수용액을 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (200 mg, 26%)로서 수득하였다.
Figure pct00185
4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00186
N2 하에 THF 중 N-(6-클로로-2-플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 2.65 mL, 2.65 mmol, 5.0 당량)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (130 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00187
에틸 2-[4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00188
2-부타논 (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (130 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (175 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량)의 용액에 에틸 2-브로모아세테이트 (59.7 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (80 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00189
2-[4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(k))
Figure pct00190
THF (6 mL) 중 에틸 2-[4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액을 NaOH 1M 용액 (2 mL, 2 mmol, 11.1 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수용액을 물로 희석하였다. 용액을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(k))을 백색 고체 (65 mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 12 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(l)
2-[3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(l))
Figure pct00192
2-클로로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(g))
Figure pct00193
에탄올 (5 mL), H2O (5mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물 중 3-플루오로페닐 보론산 (500 mg, 3.5 mmol, 1.2 당량), 5-브로모-2-클로로벤조산 (700 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)4 (687 mg, 0.60 mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (2.52 g, 24 mmol, 8.0 당량)의 용액을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 묽은 HCl을 첨가 (pH 3까지)하여 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 20:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00194
2-클로로-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00195
DCM (20 mL) 중 2-클로로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (500 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (761.6 mg, 6.0mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.1 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 건조 THF (30 mL) 중에 용해시키고, THF (30 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (290.2 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (504 mg, 6.0 mmol, 3.0 당량)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 27%)로서 수득하였다.
Figure pct00196
3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00197
THF (3 mL) 중 2-클로로-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (150 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 1.72 mL, 1.72 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (128 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00198
에틸 2-[3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
Figure pct00199
DMF (10 mL) 중 3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (128 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (172 mg, 0.53 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸브로모아세테이트 (70.5 mg, 0.42 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (120 mg, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00200
2-[3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(l))
Figure pct00201
THF (8 mL) 중 에틸 2-[3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (1M 수용액, 3 mL, 3 mmol, 11.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 1M HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (I(l)) (100 mg, 88%)을 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 13 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(m)
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(m))
Figure pct00203
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠
Figure pct00204
0℃에서 TFA (25 mL) 및 진한 H2SO4 (10 mL) 중 1-플루오로-3-메틸-2-니트로-벤젠 (5 g, 32.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS (6.31 g, 35.46 mmol, 1.1 당량)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (5 g, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00205
1-브로모-4-플루오로-2,3-디메틸-벤젠
Figure pct00206
EtOH (60 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠 (3 g, 12.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NH4Cl (30 mL), 물 (30 mL) 및 철 분말 (2.87 g, 51.28 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00207
tert-부틸 N-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트
Figure pct00208
DMF (60 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2,3-디메틸-벤젠 (6.09 g, 29.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (Boc)2O (32.5 g, 0.149 mol, 5.0 당량), TEA (6.14 g, 59.7 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (3.64 g, 29.8 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 5:100)에 의해 정제하고, 석유 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (6 g, 50%)로서 수득하였다.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트
Figure pct00209
N2 하에 DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸-페닐)-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (1 g, 2.47 mmol, 1.0 당량), KOAc (0.73 g, 7.42 mmol, 3.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (753 mg, 2.96 mmol, 1.2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (188 mg, 0.247 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1, 1:30)에 의해 정제하여 표제 생성물을 무색 오일 (700 mg, 64%)로서 수득하였다.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)카르바메이트
Figure pct00210
0℃에서 THF (10 mL) 및 NaOH (1M 수용액, 5.3 mL, 5.3 mmol, 3.0 당량)의 혼합물 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트 (800 mg, 41.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O2 (30% 수용액, 603 mg, 5.32 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 5-7로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 생성물을 오일 (500 mg, 83%)로서 수득하였다.
3-아미노-4-플루오로-2-메틸-페놀 (중간체 X(e))
Figure pct00211
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)카르바메이트 (500 mg, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일 (200 mg, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00212
2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00213
DCM (10 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (365 mg, 1.56 mmol, 1.1 당량) 및 (COCl)2 (541 mg, 4.26 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, THF (15 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸-페놀 (200 mg, 1.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (300 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00214
4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00215
N2 하에 THF (10 mL) 중 2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (300 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 4.2 mL, 4.2 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 생성물을 오일 (200 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00216
에틸 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(y))
Figure pct00217
DMF (6 mL) 중 4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (200 mg, 0.58 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (283 mg, 0.87 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (117 mg, 0.70 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (200 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00218
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(m))
Figure pct00219
THF (8 mL) 중 에틸 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (200 mg, 0.466 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH (1M 수용액, 4 mL, 4.0 mmol, 9.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 수용액을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(m))을 고체 (150 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00220
실시예 14 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(n)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(n))
Figure pct00221
3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(h))
Figure pct00222
N2 하에 EtOH (5 mL), DMF (20 mL) 및 H2O (5 mL)의 혼합물 중 3-플루오로페닐 보론산 (0.7 g, 5.0 mmol, 1.0 당량), 3-브로모-5-플루오로-벤조산 (1 g, 4.6 mmol, 1.1 당량) 및 Na2CO3 (1.45g, 13.7 mmol, 3 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (200 mg, 0.17 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (970 mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00223
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00224
0℃에서 DCM (10 mL) 및 DMF (3 방울) 중 3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (533 mg, 2.3 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 옥살릴클로라이드 (866 mg, 6.8 mmol, 3.3 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 남은 잔류물을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (6 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (300 mg, 2.07 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (868 mg, 10.34 mmol, 5.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 5% Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM:석유 에테르 (1:3)로부터 재결정화하고, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 고체 (390 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure pct00225
2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00226
0℃에서 THF (6 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (390 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 6.47 mL, 6.5 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (353 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00227
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(z))
Figure pct00228
아세톤 (5 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (350 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (492.5 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (202 mg, 1.21 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 (385 mg, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00229
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(n))
Figure pct00230
THF (4 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (385 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH 수용액 (2M 수용액, 3 mL, 6 mmol, 6.7 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 물질을 DCM/석유 에테르로부터 재결정화하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 (I(n)) (60 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 15 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(o)
2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(o))
Figure pct00232
2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤조산
Figure pct00233
N2 하에 -65℃에서 THF (25 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-1-메톡시-벤젠 (2.5 g, 15.6 mmol, 1 당량)의 용액에 n-BuLi 용액 (2.5 M, 17.1 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, CO2 (기체)를 10분 동안 용액 내로 버블링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -60 내지 -20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 묽은 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (2.7 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00234
2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-아닐린
Figure pct00235
0℃에서 DCM (20 mL) 및 DMF (3 방울)의 혼합물 중 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤조산 (2.7 g, 13.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (5.0 g, 39.6 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고; 잔류물을 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL) 중 NaN3 (2.6 g, 39.6 mmol, 3.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 아세톤을 증류에 의해 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.85 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00236
3-아미노-2-클로로-4-플루오로-페놀 (중간체 X(f))
Figure pct00237
0℃에서 DCM (8 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-아닐린 (0.85 g, 4.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BBr3 (6.06 g, 24.2 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수에 부었다. 용액의 pH를 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (0.74 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure pct00238
N-(2-클로로-6-플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00239
0℃에서 DCM (9 mL) 및 DMF (3 방울) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (478 mg, 2.04 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (779 mg, 6.14 mmol, 3.3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (7 mL) 중에 용해시키고, THF (7 mL) 중 3-아미노-2-클로로-4-플루오로-페놀 (중간체 X(f)) (300 mg, 1.86 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (781 mg, 9.3 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 5% Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 3:20 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 화합물 (180 mg, 26%)로서 수득하였다.
Figure pct00240
2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00241
N2 하에 0℃에서 THF (2.5 mL) 중 N-(2-클로로-6-플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (180 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 2.86 mL, 2.86 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:10, 1.2:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (144 mg, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00242
에틸 2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(aa))
Figure pct00243
아세톤 (3 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (144 mg, 0.40 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (193.5 mg, 0.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (79.3 mg, 0.48 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:20 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (155 mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00244
2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(o))
Figure pct00245
THF (2 mL) 중 에틸 2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (155 mg, 0.34 mmol)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 2.5 mL, 2.5 mmol, 7.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 남은 잔류물을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DCM (1 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 결정화하여 표제 화합물 (I(o))을 백색 고체 (100 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 16 - 반응식 3 (최종 단계 전에 가수분해 단계의 추가에 의해 보정됨)에 따라 합성한 화합물 I(p)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(p))
Figure pct00247
메틸 3-브로모-5-메톡시-벤조에이트
Figure pct00248
DMF (60 mL) 중 3-브로모-5-히드록시-벤조산 (3 g, 13.8 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3 (13.5 g, 41.5 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (4.9 g, 34.6 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (3 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00249
메틸 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조에이트
Figure pct00250
메탄올 (10 mL) 및 디옥산 (50 mL)의 혼합물 중 메틸 3-브로모-5-메톡시-벤조에이트 (3.2 g, 13.1 mmol, 1.0 당량), 3-플루오로페닐보론산 (2.0 g, 14.4 mmol, 1.1 당량), K2CO3 (7.2 g, 52.2 mmol, 4.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (754 mg, 0.65 mmol, 0.05 당량)의 현탁액을 70℃에서 N2 하에 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (3.0 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00251
3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조산 (중간체 III(i))
Figure pct00252
0℃에서 메탄올 (20 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물 중 메틸 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조에이트 (3 g, 11.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수성 KOH 용액 (2M 수용액, 20 mL, 40 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 메탄올 및 THF를 제거한 다음, 물에 붓고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 3-4로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.5 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00253
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00254
DCM (20 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조산 (747 mg, 3.0 mmol, 1.1 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.05 g, 8.3 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 수득한 오일을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, THF (25 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (400 mg, 2.76 mmol, 1.0 당량)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (700 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00255
2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00256
N2 하에 THF 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드 (600 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 8 mL, 8.0 mmol, 8.0 당량)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 생성물 (550 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00257
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(ab))
Figure pct00258
DMF (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페놀 (500 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (634 mg, 1.9 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (279 mg, 1.7 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (500 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00259
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(b))
Figure pct00260
0℃에서 DCM (10 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (400 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량) 및 AlCl3 (718 mg, 5.4 mmol, 6.0 당량)의 용액에 N2 하에 에탄티올 (315 mg, 5.4 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (260 mg, 67%)로서 수득하였다.
Figure pct00261
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(p))
Figure pct00262
THF (10 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(b)) (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH (1M, 6 mL, 6 mmol, 13.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 남은 용액을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (I(p))을 고체 (170 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 17 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(q)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(q))
Figure pct00264
THF (10 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (실시예 16 참조) (200 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH 수용액 (1M 수용액, 4 mL, 4 mmol, 8.9 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체 (150 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 18 - 반응식 2에 따라 합성한 화합물 I(r)
2-[2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(r))
Figure pct00266
1,3-디클로로-4-메톡시-2-니트로-벤젠
Figure pct00267
아세톤 (30 mL) 중 2,4-디클로로-3-니트로-페놀 (600 mg, 2.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (1.2 g, 8.7 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 무기 염을 제거하고, 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (550 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure pct00268
2,6-디클로로-3-메톡시-아닐린 (중간체 VI(a))
Figure pct00269
EtOAc (20 mL) 중 1,3-디클로로-4-메톡시-2-니트로-벤젠 (550 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C (10% Pd, 50 mg)를 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (500 mg, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00270
N-(2,6-디클로로-3-메톡시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00271
SOCl2 (20 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (1.6 g, 7 mmol, 3.0 당량)의 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (10 mL) 중 2,6-디클로로-3-메톡시-아닐린 (450 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 NaH (85 mg, 3.4 mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 21%)을 수득하였다.
Figure pct00272
2,6-디클로로-N-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]-3-메톡시-아닐린
Figure pct00273
건조 THF (10 mL) 중 N-(2,6-디클로로-3-메톡시-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 2 mL, 2 mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 MeOH를 첨가하여 켄칭한 다음, 농축시키고, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00274
2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00275
0℃에서 DCM (15 mL) 중 2,6-디클로로-N-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸]-3-메톡시-아닐린 (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 삼브로민화붕소 (640 mg, 2.5 mmol, 5.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 얼음에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 77%)을 수득하였다.
Figure pct00276
에틸 2-[2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00277
DMF (50 mL) 중 2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페놀 (150 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3 (220 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. BrCH2CO2Et (100 mg, 1.6 mmol, 4.0 당량)를 적가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Mg2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 수득한 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00278
2-[2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(r))
Figure pct00279
THF (20 mL) 중 에틸 2-[2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (130 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에, LiOH.H2O (50 mg, 1.1 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 물 (10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 이어서, THF를 진공 하에 제거하고, 수상을 1M HCl을 첨가하여 pH 6으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체 (80 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 19 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(s)
2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(s))
Figure pct00281
메틸 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤조에이트
Figure pct00282
MeOH (100 mL) 중 2,6-디플루오로-3-트리이소프로필실릴옥시-벤조산 (실시예 2 참조) (7 g, 21.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 SOCl2 (10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 고체 (3 g, 75%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00283
메틸 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트
Figure pct00284
N2 하에 0℃에서 DCM (30 mL) 중 메틸 2,6-디플루오로-3-히드록시-벤조에이트 (2 g, 10.6 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (2.1 g, 26.8 mmol, 2.5 당량)의 용액에 트리플산 무수물 (4.5 g, 15.95 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH 5-6으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3 g, 88%)로서 수득하였다.
메틸 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤조에이트
Figure pct00285
MeOH (10 mL) 및 디옥산 (30 mL)의 혼합물 중 메틸 2,6-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)벤조에이트 (3.0 g, 9.4 mmol, 1.0 당량), 3-플루오로페닐보론산 (1.57 g, 11.2 mmol, 1.2 당량), K2CO3 (5.2 g, 37.6 mmol, 4.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (543 mg, 0.47 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 N2 하에 80℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.7 g, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00286
2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(j))
Figure pct00287
MeOH (20 mL) 및 THF (20 mL)의 혼합물 중 메틸 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤조에이트 (1.7 g, 6.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 수성 NaOH 용액 (1M 수용액, 20 mL, 20 mmol, 3.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 1M HCl을 첨가하여 pH 5-6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.4 g, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00288
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00289
DCM (20 mL) 중 2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤조산 (765 mg, 3.03 mmol, 1.1 당량) 및 옥살릴 클로라이드 (1.05 g, 8.5 mmol, 3.0 당량)의 용액에 DMF (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF (5 mL) 중에 용해시키고, THF (25 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (400 mg, 2.76 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (600 mg, 61%)로서 수득하였다.
3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00290
N2 하에 THF (10 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (500 mg, 1.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 7 mL, 7.0 mmol, 5.3 당량)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (400 mg, 83%)을 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
에틸 2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (II(ac))
Figure pct00291
DMF (5 mL) 중 3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (375 mg, 1.15 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (151 mg, 0.90 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (240 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00292
2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(s))
Figure pct00293
THF (10 mL) 중 에틸 2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (240 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수성 NaOH 용액 (1M 수용액, 5 mL, 5 mmol, 9.4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 5-6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 고체 (180 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 20 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(t)
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(t))
Figure pct00295
5-브로모-2-히드록시-3-메틸-벤조산
Figure pct00296
아세트산 (100 mL) 중 2-히드록시-3-메틸-벤조산 (10 g, 66.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 브로민 (10.66 g, 66.7 mmol, 1.0 당량)을 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (13.7 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00297
메틸 5-브로모-2-메톡시-3-메틸-벤조에이트
Figure pct00298
아세톤 (15 mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메틸-벤조산 (3 g, 12.9 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (5.38g, 38.9 mmol, 3.0 당량)의 용액에 MeI (5.53 g, 38.9 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 58℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 고체를 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, Cs2CO3 (6 g, 18.4 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물에 MeI (2 mL, 38.95 mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.6 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00299
5-브로모-2-메톡시-3-메틸-벤조산
Figure pct00300
THF (20 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메톡시-3-메틸-벤조에이트 (2.6 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH 수용액 (2M, 20 mL, 40 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 9로 산성화시켰다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 1M HCl을 사용하여 pH 4-5로 추가로 산성화시켰다. 반응으로부터 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.8 g, 73%)로서 수득하였다.
Figure pct00301
5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤조산 (중간체 III(k))
Figure pct00302
EtOH (6 mL), DMF (24 mL) 및 H2O (6 mL)의 혼합물 중 3-플루오로페닐보론산 (0.75 g, 5.39 mmol, 1.1 당량), 5-브로모-2-메톡시-3-메틸-벤조산 (1.2 g, 4.90 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (1.56g, 14.69 mmol, 3 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고, 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.09 g, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00303
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00304
5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤조산 (1.09 g, 4.19 mmol, 1.1 당량)에 SOCl2 (10 mL, 12.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 6시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (8 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (0.405 g, 2.8 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (1.17 g, 13.9 mmol, 5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 염수를 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (209 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure pct00305
2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00306
0℃에서 THF (3 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드 (150 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 2.32 mL, 2.32 mmol, 5.9 당량)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 5% Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (47 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00307
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00308
아세톤 (5 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (47 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (61.5 mg, 0.19 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (25.2 mg, 0.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (64 mg, 86%)로서 수득하였다.
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(t))
Figure pct00309
THF (3 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (64 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH 수용액 (2M 수용액, 2 mL, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (32 mg, 53%)로서 수득하였다.
실시예 21 - 반응식 3 (최종 단계 전에 가수분해 단계의 추가에 의해 보정됨)에 따라 합성한 화합물 I(u)
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(u))
Figure pct00311
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(ad))
Figure pct00312
N2 하에 0℃에서 DCM (5 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (실시예 20 참조) (190 mg, 0.414 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 AlCl3 (330.8 mg, 2.48 mmol, 6.0 당량) 및 EtSH (154.2 mg, 2.48mmol, 6.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물을 적가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 → 10:1 v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (90 mg, 49%)로서 수득하였다.
Figure pct00313
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(u))
Figure pct00314
THF (3 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (90 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 LiOH 용액 (2M 수용액, 3 mL, 6 mmol, 30 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 묽은 HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (73 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 22 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(v)
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(v))
Figure pct00316
5-브로모-2,3-디메틸-벤조산
Figure pct00317
실온에서 아세트산 (167 mL) 중 2,3-디메틸벤조산 (5 g, 33.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 진한 질산 (25.2 g, 399 mmol, 12 당량), 물 (15 g, 0.83 mmol, 25 당량) 및 브로민 (5.85 g, 36.6 mmol, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 물 (43 mL) 중 질산은 (7.35 g, 43 mmol, 1.3 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 일단 첨가가 완결되면, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (6.4 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00318
5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (중간체 III(m))
Figure pct00319
DMF (30 mL) 및 H2O (15 mL) 중 3-플루오로페닐보론산 (2.20g, 15.7 mmol, 1.2 당량), 5-브로모-2,3-디메틸-벤조산 (3 g, 13.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (5.56 g, 52.3 mmol, 4.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.76 g, 0.66 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 N2 하에 밤새 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.82 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00320
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드
Figure pct00321
DCM (30 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (3.82 g, 15.6 mmol, 5.8 당량)의 용액에 (COCl)2 (5.96g, 46.8 mmol, 17.0 당량) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (0.4 g, 2.75 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (0.87g, 8.26 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH, 0:1 → 1:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.16 g, 15%)로서 수득하였다.
Figure pct00322
2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00323
THF (15 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드 (160 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 180 mg, 2.1 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 1M HCl을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (137 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00324
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00325
DMF (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (137 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Cs2CO3 (170 mg, 0.5 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (77 mg, 0.46 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 (120 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00326
2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(v))
Figure pct00327
실온에서 THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaOH (2M 수용액, 5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 점착성 고체 (112 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00328
실시예 23 - 반응식 4에 따라 합성한 화합물 I(w)
2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(w))
Figure pct00329
5-브로모-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드
Figure pct00330
CH2Cl2 (50 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-벤조산 (5.1 g, 23.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (8.8 g, 69.9 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.07 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, THF (3 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (3.0 g, 20.9 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (5.3 g, 62.9 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (5.78 g 79%)로서 수득하였다.
Figure pct00331
3-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00332
N2 하에 0℃에서 THF (100 mL) 중 5-브로모-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2-플루오로-벤즈아미드 (5.78 g, 7.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 83.5 mL, 83.5 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (5.26 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00333
에틸 2-[3-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
Figure pct00334
DMF (50 mL) 중 3-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (5.26 g, 15.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (2.35 g, 22.2 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (2.91 g, 17.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 40:1 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (5 g, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00335
2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(w))
Figure pct00336
N2 하에 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 2-[3-[(5-브로모-2-플루오로-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Na2CO3 (100 mg, 0.96 mmol, 4.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 묽은 HCl을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 1:0 → 80:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 24 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(x)
2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(x))
Figure pct00338
디메틸 5-브로모벤젠-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00339
5-브로모벤젠-1,3-디카르복실산 (5 g, 20.4 mmol, 1.0 당량)을 DMF (150 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (33.2 g, 102 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. MeI (7.2 g, 51 mmol, 2.5 당량)를 적가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (5 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00340
3-브로모-5-메톡시카르보닐-벤조산
Figure pct00341
디메틸 5-브로모벤젠-1,3-디카르복실레이트 (5 g, 18.3 mmol, 1.0 당량)를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, LiOH.H2O (1.1 g, 27.5 mmol, 1.5 당량) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 상을 묽은 HCl로 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3 g, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00342
메틸 3-브로모-5-카르바모일-벤조에이트
Figure pct00343
3-브로모-5-메톡시카르보닐-벤조산 (3 g, 11.6 mmol, 1 당량)에 SOCl2 (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 과량의 SOCl2를 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (15 mL) 중에 용해시키고, NH3 용액 (38% 수성, 30 mL)에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.8 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00344
3-브로모-5-시아노-벤조산
Figure pct00345
메틸 3-브로모-5-카르바모일-벤조에이트 (2.8 g, 10.8 mmol, 1.0 당량)에 POCl3 (30 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. POCl3을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 메틸 3-브로모-5-시아노-벤조에이트 (2.5 g, 96%)를 수득하였다. 이 물질을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, LiOH.H2O (1.7 g, 41.6 mmol, 1.54 당량) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 묽은 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00346
3-시아노-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (III(n))
Figure pct00347
질소 하에 DMF (100 mL) 중 3-브로모-5-시아노-벤조산 (2 g, 8.8 mmol, 1 당량) 및 3-플루오로페닐보론산 (1.6 g, 11.5 mmol, 1.3 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.44 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3 (3.6 g, 26.4 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 밤새 가열한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 묽은 HCl을 첨가하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00348
3-시아노-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00349
3-시아노-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (500 mg, 2.1 mmol, 1 당량)을 SOCl2 (15 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 과량의 SOCl2를 감압 하에 제거하고, 남은 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (40 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (280 mg, 2 mmol, 0.95 당량) 및 NaHCO3 (880 mg, 10.5 mmol, 5 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 64%)로서 수득하였다.
Figure pct00350
3-[(2,6-디플루오로-3-히드록시-아닐리노)메틸]-5-(3-플루오로페닐)벤조니트릴
Figure pct00351
0℃에서 THF (30 mL) 중 3-시아노-N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (500 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 10.8 mL, 10.8 mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 7:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (280 g, 58%)로서 수득하였다.
Figure pct00352
에틸 2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
Figure pct00353
DMF (10 mL) 중 3-[(2,6-디플루오로-3-히드록시-아닐리노)메틸]-5-(3-플루오로페닐)벤조니트릴 (280 mg, 0.8 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (550 mg, 4 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (200 mg, 1.2 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (300 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00354
2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(x))
Figure pct00355
에틸 2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (300 mg, 0.68 mmol, 1.0 당량)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 물 (10 mL) 및 LiOH.H2O (110 mg, 2.7 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수성 상을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 6으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (70 mg, 25%)로서 수득하였다.
Figure pct00356
실시예 25 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(y)
2-[2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(y))
Figure pct00357
3-브로모-6-플루오로-2-메틸-벤조산
Figure pct00358
아세트산 (32 mL) 중 2-플루오로-6-메틸-벤조산 (1 g, 6.4 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질산 (3.27 mL), 물 (3 mL) 및 브로민 (0.36 mL)을 첨가하였다. 이어서, 물 (10 mL) 중 질산은 (1.43 g, 8.4 mmol 1.3 당량)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 교반을 실온에서 추가 1.5시간 계속하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.35 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00359
6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (III(o))
Figure pct00360
N2 하에 DMF (25 mL) 중 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조산 (1.35 g, 5.8 mmol, 1.0 당량) 및 3-플루오로페닐 보론산 (970 mg, 6.9 mmol, 1.2 당량)의 용액에 Na2CO3 (2.45 g, 23.1 mmol, 4 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.33 g, 0.29 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열한 다음, 반응물을 4M HCl을 첨가하여 최종 pH 4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (680 mg, 48%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00361
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드
Figure pct00362
6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (3 g, 12.0 mmol, 1 당량)에 SOCl2 (60 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (5 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (1.93 g, 13.2 mmol, 1.1 당량) 및 NaHCO3 (2.32 g, 36.2 mmol, 3 당량)의 혼합물에 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (500 mg, 11%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00363
2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00364
N2 하에 THF (5 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드 (400 mg, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 5.3 mL, 5.3 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (230 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00365
에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00366
DMF (4 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (230 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (420 mg, 1.2 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (130 mg, 0.76 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (240 mg, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00367
2-[2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(y))
Figure pct00368
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)의 혼합물 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (240 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (2M 수용액, 2 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 진공 하에 증발시키고, 수성 상의 pH를 묽은 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 26
2-[3-[[3-카르바모일-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(z))
Figure pct00370
40℃에서 DMSO (10 mL) 중 에틸 2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (실시예 24 참조) (200 mg, 0.45 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (310 mg, 2.3 mmol, 5 당량)의 혼합물에 H2O2 (30% 수용액, 10 mL)를 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 반응물을 묽은 HCl을 첨가하여 중화시켰다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (90 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00371
실시예 27 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(aa)
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(aa))
Figure pct00372
1-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-니트로-벤젠
Figure pct00373
디옥산 (150 mL) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물 중 5-브로모-1-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠 (5.0 g, 21.31 mmol, 1.0 당량), 3-플루오로페닐보론산 (3.29 g, 23.8 mmol, 1.1 당량), Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.07 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3 (11.8 g, 85.5 mmol, 4 당량)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 오일 (4.0 g, 75%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-아닐린
Figure pct00374
EtOH (80 mL) 중 1-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-3-니트로-벤젠 (4.0 g, 16.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 Pd/C (10%, 0.8 g)에 첨가하고, 혼합물을 수소 하에 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.54 g, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00375
1-브로모-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤젠
Figure pct00376
브롬화구리(II) (1.88 g, 8.4 mmol, 1.2 당량) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.81 g, 17.5 mmol, 2.5 당량)를 아세토니트릴 (15 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중 3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-아닐린 (1.54 g, 7.0 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0 → 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.88 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00377
메틸 3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조에이트
Figure pct00378
MeOH (50 mL) 및 THF (50 mL)의 혼합물 중 1-브로모-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤젠 (1.88 g, 6.6 mmol, 1 당량), 아세트산칼륨 (3.25 g, 33.2 mmol, 5 당량), 아세트산팔라듐 (II) (0.12 g, 0.5 mmol, 0.075 당량) 및 dppf (0.41 g, 0.9 mmol, 0.15 당량)의 혼합물을 고압 반응기에 두고, 일산화탄소 기체로 50 bar까지 가압하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 1:0 → 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1 g, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00379
3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (III(p))
Figure pct00380
THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL)의 혼합물 중 메틸 3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조에이트 (1.0 g, 3.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (2 M 수용액, 10 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF 및 MeOH를 진공 하에 증발시키고, 수성 상의 pH를 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.1 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00381
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드
Figure pct00382
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤조산 (1.1 g, 4.4 mmol, 1 당량)의 용액에 DMF (0.05 mL) 및 (COCl)2 (1.68 g, 13.2 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (770 mg, 5.3 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (3 g, 22.1 mmol, 5 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.9 g, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00383
2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀
Figure pct00384
N2 하에 THF (20 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-벤즈아미드 (0.9 g, 2.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1 M, 11.9 mL, 11.9 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 메탄올을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (900 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00385
이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(ae))
Figure pct00386
DMF (10 mL) 중 용액 2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페놀 (900 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)에 Cs2CO3 (1.62 g, 4.9 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (540 mg, 2.9 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 20:1 → 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure pct00387
2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(aa))
Figure pct00388
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (300 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (2M 수용액, 10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 증발시키고, 수성 상의 pH를 묽은 HCl을 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (104 mg, 38%)로서 수득하였다.
Figure pct00389
실시예 28 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ab)
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세트산 (I(ab))
Figure pct00390
2-(2,4-디플루오로-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00391
N2 하에 DMSO (30 mL) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-5-메틸벤젠 (5 g, 24.15 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (844 mg, 1.22 mmol, 0.05 당량), KOAc (7.11 g, 72.46 mmol, 3 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (7.36 g, 29 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.24 g, 36%)로서 수득하였다.
Figure pct00392
2,4-디플루오로-5-메틸-페놀
Figure pct00393
0℃에서 NaOH (1M 수용액, 26.4 mL, 26.4 mmol, 3.0 당량) 및 THF (20 mL)의 혼합물 중 2-(2,4-디플루오로-5-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.24 g, 8.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O2 (3 g, 26.4 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물의 pH를 1M HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (850 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00394
(2,4-디플루오로-5-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란
Figure pct00395
0℃에서 DMF (10 mL) 중 2,4-디플루오로-5-메틸페놀 (780 mg, 5.41 mmol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (442 mg, 6.5 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 TIPSCl (1.15 g, 5.95 mmol, 1.1 당량)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.2 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00396
2,6-디플루오로-3-메틸-5-트리이소프로필실릴옥시-벤조산
Figure pct00397
-60℃에서 N2 하에 건조 THF (20 mL) 중 (2,4-디플루오로-5-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란 (1.15 g, 3.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 n-BuLi 용액 (1.7 mL, 헥산 중 2.5 M, 4.21 mmol, 1.1 당량)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CO2 (기체)를 혼합물 내로 버블링하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 폐기하였다. 이어서, 수성 층을 묽은 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.08 g, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00398
3-아미노-2,4-디플루오로-5-메틸-페놀 (X(g))
CH2Cl2 (15 mL) 중 2,6-디플루오로-3-메틸-5-트리이소프로필실릴옥시-벤조산 (1.08 g, 3.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (1.19 g, 9.40 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. DMF (3 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득한 잔류물을 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 NaN3 (815 mg, 12.5 mol, 4 당량)의 냉각된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가량의 물 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 디옥산 (25 mL) 중에 용해시키고, 수성 KOH (25% 수용액, 12 mL)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (270 mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00400
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-5-메틸-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00401
CH2Cl2 (10 mL) 및 DMF (3 방울) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (437 mg, 1.87 mmol, 1.1 당량)의 용액에 SOCl2 (15 mL)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (10 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-5-메틸-페놀 (270 mg, 1.70 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (285 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00402
2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페놀
Figure pct00403
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-5-메틸-페닐)-2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (285 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. BH3 용액 (THF 중 1M, 4.56 mL, 4.56 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (206 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00404
이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세테이트 (II(af))
Figure pct00405
2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페놀 (206 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)을 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. Cs2CO3 (279 mg, 0.86 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 브로모아세테이트 (124 mg, 0.68 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00406
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세트산 (I(ab))
Figure pct00407
THF (10 mL) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세테이트 (194 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 5 mL, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 상의 pH를 묽은 HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (61 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 29 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ac)
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ac))
Figure pct00409
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3-브로모-6-플루오로-2,5-디메틸페닐)카르바메이트
Figure pct00410
-50℃에서 THF (7.5 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (699 mg, 4.9 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 sec-BuLi (3.8 mL, 1.3 M, 4.9 mmol, 2.0 당량)를 적가하였다. 반응물을 -15℃ 내지 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음, -65℃로 냉각시키고, THF (7.5 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸페닐)카르바메이트 (실시예 13 참조) (1 g, 2.47 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -65℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (1.05 g, 7.41 mmol, 3.0 당량)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 -10℃로 30분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:0 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (880 mg, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00411
3-아미노-4-플루오로-2,5-디메틸-페놀 (X(h))
Figure pct00412
N2 하에 DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(3-브로모-6-플루오로-2,5-디메틸페닐)카르바메이트 (0.81 g, 1.94 mmol, 1.0 당량), Pd(dppf)Cl2 (763 mg, 0.19 mmol, 0.1 당량), KOAc (571 mg, 5.82 mmol, 3.0 당량) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (591 mg, 2.33 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. H2O2 (30% 수용액, 660 mg, 5.82 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 이어서 NaOH (1M 수용액, 5.82 mL, 5.82 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 10℃로 가온되도록 하였다. pH를 3M HCl을 첨가하여 pH 5~7로 조정하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 MeOH (8 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 HCl (4M, 12 mL, 48 mmol, 24.7 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, pH를 1M NaOH를 첨가하여 5-6으로 조정하였다. 디옥산을 진공 하에 제거하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (157 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure pct00413
2-플루오로-N-(2-플루오로-5-히드록시-3,6-디메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드
Figure pct00414
0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 및 DMF (1 방울) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (248 mg, 1.06 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (403 mg, 3.18 mmol, 3.3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, THF (3 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2,5-디메틸페놀 (X(h)) (150 mg, 0.97 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (407 mg, 4.85 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 6:1 → 5:1)에 의해 정제하여 불순한 생성물을 수득하였다. 조 물질을 석유 에테르 및 EtOAc의 혼합물 (3 mL:1 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (233 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00415
4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페놀
Figure pct00416
N2 하에 0℃에서 THF (3 mL) 중 2-플루오로-N-(2-플루오로-5-히드록시-3,6-디메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)벤즈아미드 (230 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 3.7 mL, 3.7 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (220 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00417
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(ag))
Figure pct00418
DMF (6 mL) 중 4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페놀 (220 mg, 0.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (301 mg, 0.92 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (134 mg, 0.74 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되지 않았음을 나타내었다. 추가량의 Cs2CO3 (300 mg, 0.92 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 추가량의 이소프로필 브로모아세테이트 (134 mg, 0.74 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (225 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00419
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ac))
Figure pct00420
THF (2 mL) 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세테이트 (130 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 2 mL, 4 mmol, 14 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 MTBE로 세척하고, 유기 추출물을 폐기하였다. 수성 층을 3M HCl을 첨가하여 pH 3-4로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL) 및 석유 에테르 (3 mL)로부터 재결정화하여 표적 화합물을 회백색 고체 (85 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 30 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ad)
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ad))
Figure pct00422
2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00423
CH2Cl2 (20 mL) 및 DMF (3 방울) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤조산 (중간체 III(f)) (528 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸페놀 (중간체 X(e)) (300 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (536 mg, 6.38 mmol, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (420 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00424
4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00425
N2 하에 THF (10 mL) 중 2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (404 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 BH3 용액 (THF 중 1M, 5.5 mL, 5.5 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl로 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (269 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00426
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(ah))
Figure pct00427
2-부타논 (10 mL) 중 4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (269 mg, 0.8 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (368 mg, 0.9 mmol, 1.5당량) 및 이소프로필 2-브로모아세테이트 (163.5 mg, 0.9 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 수득한 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (300 mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pct00428
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ad))
Figure pct00429
THF (6 mL) 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 NaOH (1M 수용액, 4.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 묽은 HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 31 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ae)
2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ae))
Figure pct00431
3-브로모-5-메틸벤조산
Figure pct00432
피리딘 (133 mL) 및 H2O (83 mL)의 혼합물 중 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (15 g, 81 mmol, 1.0 당량)을 80℃로 가열하였다. KMnO4 (25.6 g, 162 mmol, 2.0 당량)를 45분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 가열을 80℃에서 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 뜨거운 용액을 여과하고, 여과물을 진한 염산을 첨가하여 산성화시켰다. 수용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 80:1 → 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.2 g, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00433
3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (III(q))
Figure pct00434
EtOH (10 mL), DMF (40 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 중 3-브로모-5-메틸벤조산 (3.0 g, 13.95 mmol, 1.0 당량), 3-플루오로페닐보론산 (2.34 g, 16.74 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (5.91 g, 55.8 mmol, 4.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (806 mg, 0.7 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고, 수성 층을 1M HCl을 첨가하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00435
N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드
Figure pct00436
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (448 mg, 1.95 mmol, 1.1 당량)의 용액에 0℃에서 (COCl)2 (742 mg, 5.85 mmol, 3.3 당량) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매 및 과량의 시약을 제거하였다. 수득한 고체를 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (15 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸페놀 (중간체 X(e)) (250 mg, 1.77 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (744 mg, 8.86 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (396 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00437
4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00438
N2 하에 THF (15 mL) 중 N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드 (394 mg, 1.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 6.7 mL, 6.7 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 (324 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00439
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(ai))
Figure pct00440
DMF (15 mL) 중 4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (324 mg, 0.95 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (467 mg, 1.43 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (207 mg, 1.15 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 교반을 추가 1시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (317 mg, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00441
2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ae))
Figure pct00442
THF (10 mL) 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하였다. 남은 수용액의 pH를 3M HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (150 mg, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00443
실시예 32 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(af)
2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(af))
Figure pct00444
N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00445
CH2Cl2 (10 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤조산 (중간체 III(k)) (500 mg, 1.92 mmol, 1.1 당량)의 용액에 0℃에서 (COCl)2 (731.6 mg, 5.76 mmol, 3.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 남은 잔류물을 THF (6 mL) 중에 용해시키고, THF (8 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸페놀 (중간체 X(e)) (246.5 mg, 1.75 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (733.5 mg, 8.73 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 5% Na2CO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 5:1에 이어서 CH2Cl2:MeOH, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (540 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00446
4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00447
N2 하에 0℃에서 THF (6 mL) 중 N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드 (450 mg, 1.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 7.04 mL, 7.04 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물을 적가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (94 mg, 22%)로서 수득하였다.
Figure pct00448
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(aj))
Figure pct00449
실온에서 아세톤 (4 mL) 중 4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (94 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (124.4 mg, 0.38 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (55.3 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 교반을 추가 2시간 동안 계속하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (65 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00450
2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(af))
Figure pct00451
THF (2 mL) 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (64 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 2.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 제거하고, 남은 수용액의 pH를 묽은 HCl을 사용하여 pH 4-5로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (30 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00452
실시예 33 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ag)
2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ag))
Figure pct00453
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00454
CH2Cl2 (15 mL) 및 DMF (5 방울) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-벤조산 (중간체 III(f)) (597 mg, 2.41 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (916 mg, 7.22 mmol, 3.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매 및 과량의 시약을 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (300 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (920 mg, 10.9 mmol, 5 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (270 mg, 34%)로서 수득하였다.
Figure pct00455
3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00456
THF (15 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-3-메틸-벤즈아미드 (270 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에 BH3 용액 (THF 중 1M, 4.4 mL, 4.4 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (106 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00457
이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(ak))
Figure pct00458
DMF (6 mL) 중 3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (106 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (147 mg, 0.45 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (65 mg, 0.136 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (90 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00459
2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ag))
Figure pct00460
0℃에서 THF (5 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 2.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 남은 수성 혼합물을 물로 희석하고, 3M HCl을 첨가하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (40 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00461
실시예 34 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ah)
2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ah))
Figure pct00462
N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00463
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조산 (524 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (810 mg, 6.4 mmol, 3 당량)를 0℃에서 적가하였다. DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸-페놀 (300 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.6 mmol, 5 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (500 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00464
4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00465
N2 하에 무수 THF (10 mL) 중 N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤즈아미드 (500 mg, 1.35 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 7 mL, 6.77 mmol, 5.0 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (390 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00466
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
Figure pct00467
DMF (6 mL) 중 4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (390 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (538 mg, 1.65 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 2-브로모아세테이트 (239 mg, 1.32 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0, 100:1, → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (400 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00468
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(al))
Figure pct00469
CH2Cl2 (10 mL) 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (300 mg, 0.66 mmol, 1 당량) 및 AlCl3 (526 mg, 3.95 mmol, 6 당량)의 용액에 질소 하에 0℃에서 에탄티올 (245 mg, 3.95 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (120 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00470
2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ah))
Figure pct00471
MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (90 mg, 0.2 mmol, 1 당량)의 용액에 NaOH (1 M 수용액, 3 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 1M HCl을 첨가하여 pH 3-6으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (30 mg, 37%)로서 수득하였다.
Figure pct00472
실시예 35 - 반응식 7을 통해 제조한 메틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(c))
Figure pct00473
MeOH (30 mL) 중 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(a)) (290 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol, 0.3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 물로 희석하고, 1M HCl을 첨가하여 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 오일 (130 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure pct00474
실시예 36 - 반응식 6을 통해 제조한 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(d))
Figure pct00475
2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b)) (70 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)을 iPrOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 진한 황산 (2 방울)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 화합물을 석유 에테르 및 DCM의 혼합물로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (II(d))을 점착성 고체 (52 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00476
실시예 37 - 반응식 6을 통해 제조한 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(f))
Figure pct00477
DMF (5 mL) 중 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(g)) (300 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량) 및 CS2CO3 (407 mg, 1.25 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (171 mg, 0.91 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (310 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00478
실시예 38 - 반응식 6을 통해 제조한 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(g))
Figure pct00479
i-PrOH (4 mL) 중 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(j)) (120 mg, 0.3 mmol, 1당량) 및 SOCl2 (1 mL)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 중에 녹이고, 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (120 mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00480
실시예 39 - 반응식 3을 통해 제조한 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(i))
Figure pct00481
DMF (2 mL) 중 4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (실시예 13 참조) (150 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (214 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필 2-브로모아세테이트 (80 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (130 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00482
실시예 40 - 반응식 7을 통해 제조한 2-히드록시에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(j))
Figure pct00483
실온에서 에틸렌 글리콜 (30 mL) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(d)) (0.63 g, 1.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2SO4 (0.4 mL, 7.5 mmol, 5.3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 밤새 교반한 다음, 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 5% Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:5 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 결정화되어 백색 고체 (0.54 g, 85%)를 수득하였다.
Figure pct00484
실시예 41 - 반응식 6을 통해 제조한 2-모르폴리노에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(k))
Figure pct00485
DCM (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b)) (800 mg, 1.97 mmol, 1.0 당량), 2-모르폴리노에탄올 (284 mg, 2.17 mmol, 1.1 당량), HATU (974 mg, 2.56 mmol, 1.3 당량) 및 TEA (598 mg, 5.91 mmol, 3 당량)의 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM 0:1 → 1:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (710 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00486
실시예 42 - 반응식 7을 통해 제조한 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트아미드 (II(l))
Figure pct00487
디옥산 (10 mL) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(d)) (1.0 g, 2.24 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 NH3 (35% 수용액, 30 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (320 mg, 36%)로서 수득하였다.
Figure pct00488
실시예 43 - 반응식 7을 통해 제조한 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]-N-에틸-아세트아미드 (II(m))
Figure pct00489
에틸아민 (6 mL, 60-70% 수용액) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(d)) (0.2 g, 0.45 mmol, 1.0 당량)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 1:20 → 1:4, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.15 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00490
실시예 44 - 반응식 6을 통해 제조한 [3-히드록시-2,2-비스(히드록시메틸)프로필] 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(n))
Figure pct00491
DMF (30 mL) 중 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b)) (700 mg, 1.73 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 펜타에리트리톨 (470 m g, 3.45 mmol, 2.0 당량), TEA (699 mg, 6.91 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (985 mg, 2.60 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1-20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (370 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00492
실시예 45 - 반응식 6을 통해 제조한 [3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필] 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(o))
Figure pct00493
DMF (40 mL) 중 트리에틸 메탄트리카르복실레이트 (700 mg, 1.73 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b)) (367m g, 3.45 mmol, 2.0 당량), TEA (699 mg, 6.91 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (985 mg, 2.60 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1-20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (475 mg, 49%)로서 수득하였다.
Figure pct00494
실시예 46 - 반응식 6을 통해 제조한 1-아세톡시에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(p))
Figure pct00495
1-브로모에틸 아세테이트 (700 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 DMA (10 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (120 mg, 0.9 mmol, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 30℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 -5℃로 냉각시키고, 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(b)) (350 mg, 2.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 30℃로 30분에 걸쳐 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (200 mg, 23%)로서 수득하였다.
Figure pct00496
실시예 47 - 반응식 3을 통해 제조한 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(q))
Figure pct00497
DMF (10 mL) 중 2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페놀 (실시예 16 참조) (1.0 g, 2.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (1.36 g, 3.34 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 2-브로모아세테이트 (624 mg, 3.34 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.8 g, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 48 - 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(r))
Figure pct00499
0℃에서 DCM (20 mL) 중 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(q)) (700 mg, 1.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 하에 AlCl3 (1.2 g, 9.12 mmol, 6.0 당량) 및 에탄티올 (566 mg, 9.12 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:석유 에테르, 0:1 → 1:20)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (500 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure pct00500
실시예 49 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ai)
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ai))
Figure pct00501
2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드
Figure pct00502
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (중간체 III(e)) (580 mg, 2.3 mmol, 1.1 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (812 mg, 6.4 mmol, 3 당량)를 적가하였다. DMF (10 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 남은 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸페놀 (중간체 X(e)) (300 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.6 mmol, 5 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 25%)로서 수득하였다.
Figure pct00503
4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00504
질소 하에 THF (5 mL) 중 2-플루오로-N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤즈아미드 (200 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 3.0 mL, 3.0 mmol, 5.6 당량)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 물로 추가로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (180 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure pct00505
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(am))
Figure pct00506
DMF (3 mL) 중 4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (180 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (246 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 2-브로모아세테이트 (99 mg, 0.55 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 추가 1시간 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 1:0 → 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (100 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00507
2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(ai))
Figure pct00508
THF (10 mL) 및 H2O (10 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 NaOH (17 mg, 0.44 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 1M HCl을 첨가하여 pH 4로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 20:1)에 의해 정제하여 부분적으로 정제된 물질을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (9 mg, 10%)로서 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 50 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(aj)
2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(aj))
Figure pct00510
3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-벤즈아미드
Figure pct00511
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (300 mg, 1.30 mmol, 1.1 당량) (III(q))의 용액에 (COCl)2 (610 mg, 4.81 mmol, 3.3 당량) 및 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매 및 과량의 시약을 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (163 mg, 1.18 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (612 mg, 7.30 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (290 mg, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00512
3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00513
N2 하에 THF (10 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-벤즈아미드 (288 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 BH3 용액 (THF 중 1M, 5.0 mL, 5.0 mmol, 6.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (168 mg, 61%)로서 수득하였다.
Figure pct00514
이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(an))
Figure pct00515
DMF (10 mL) 중 3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (168 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (245 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (109 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 40:1 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (151 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00516
2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(aj))
Figure pct00517
0℃에서 THF (10 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (114 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 4 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 남은 수용액을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (70 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00518
실시예 51 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ak)
2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ak))
Figure pct00519
5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드
Figure pct00520
CH2Cl2 (15 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (중간체 III(m)) (0.4 g, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (0.62 g, 4.9 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.01 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (260 mg, 1.9 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (0.9 g, 6.5 mmol, 4.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 15:1 → 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 51%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00521
3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00522
N2 하에 THF (10 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드 (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 4.1 mL, 4.1 mmol, 5.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (90 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00523
이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(ao))
Figure pct00524
DMF (10 mL) 중 3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (87.5 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (0.16 g, 0.51 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (56 mg, 0.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (80 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure pct00525
2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ak))
Figure pct00526
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH (2M 수용액, 3 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 남은 수용액을 물로 희석하고, 묽은 HCl을 사용하여 pH 4-6으로 산성화시켰다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (20 mg, 27%)로서 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 52 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(al)
2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(al))
Figure pct00528
5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드
Figure pct00529
CH2Cl2 (8 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤조산 (중간체 III(k)) (400 mg, 1.5 mmol, 1.1당량)의 용액에 (COCl)2 (585 mg, 4.6 mmol, 3.3 당량) 및 DMF (3 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매 및 과량의 시약을 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (8 mL) 중에 용해시키고, THF (6 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (192 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (587 mg, 7.0 mmol, 5.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 5:1에 이어서 DCM:MeOH, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (436 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00530
3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00531
N2 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-3-메틸-벤즈아미드 (270 mg, 0.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 1.07 mL, 1.07 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (115 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure pct00532
이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(ap))
Figure pct00533
아세톤 (4 mL) 중 3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (115 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (154 mg, 0.47 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (68.4 mg, 0.38 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (155 mg, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00534
2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(al))
Figure pct00535
THF (4 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (155 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 4 mL, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 물로 희석하고, pH를 묽은 HCl을 사용하여 4-6으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다. 이 물질을 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (30 mg, 21%)로서 수득하였다.
Figure pct00536
실시예 53 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(am)
2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(am)
Figure pct00537
2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-벤즈아미드
Figure pct00538
CH2Cl2 (15 mL) 중 2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-벤조산 (중간체 III(e)) (597 mg, 2.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (916 mg, 7.2 mmol, 3.3 당량) 및 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (300 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (920 mg, 10.9 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (588 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure pct00539
3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00540
N2 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메틸-벤즈아미드 (588 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 9.6 mL, 9.6 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00541
이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(bb))
Figure pct00542
DMF (10 mL) 중 3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (114 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (158 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (70 mg, 0.39 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (108 mg, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00543
2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
Figure pct00544
0℃에서 THF (8 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 4 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. THF를 제거하고, 남은 수용액을 물로 희석하였다. pH를 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표적 화합물을 황색 고체 (30 mg, 41%)로서 수득하였다.
Figure pct00545
실시예 54 - 반응식 5에 따라 합성한 화합물 I(an)
2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(an))
Figure pct00546
2-시아노-6-플루오로-3-메톡시-벤조산
Figure pct00547
-78℃에서 THF (100 mL) 중 N,N-디이소프로필아민 (5.6 mL, 39.7 mmol, 1.2 당량)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 15.9 mL, 39.7 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 5-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴 (5.0 g, 33.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반한 다음, CO2를 30분 동안 혼합물 내로 버블링하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 물 및 생성된 용액을 3M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 2-메톡시-2-메틸프로판 (20 mL)으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00548
2-아미노-3-플루오로-6-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00549
THF (40 mL) 중 2-시아노-6-플루오로-3-메톡시-벤조산 (2 g, 10.3 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 Et3N (3.6 mL, 25.8 mmol, 2.5 당량) 및 DPPA (2.97 g, 10.8 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. THF를 진공 하에 제거하고, 수용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (900 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00550
5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드
Figure pct00551
-78℃에서 건조 THF (80 mL) 중 N,N-디이소프로필아민 (8.87 mL, 62.9 mmol, 1.1 당량)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 27.5 mL, 68.5 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 건조 THF (20 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-벤젠 (10 g, 57.1 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 메틸 포르메이트 (3.8 g, 62.9 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가 1시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (6.25 g, 54%)로서 수득하였다.
Figure pct00552
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈알데히드
Figure pct00553
N2 하에 EtOH (30 mL), DMF (30 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (3.0 g, 14.8 mmol, 1 당량), (3-플루오로페닐)보론산 (2.48 g, 17.7 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (4.13 g, 44.4 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 Pd(PPh3)4 (1.71 g, 1.48 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 300:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.1 g, 34%)로서 수득하였다.
Figure pct00554
3-플루오로-2-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-6-메톡시-벤조니트릴
Figure pct00555
톨루엔 (30 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤즈알데히드 (505 mg, 2.32 mmol, 1.2 당량) 및 2-아미노-3-플루오로-6-메톡시-벤조니트릴 (320 mg, 1.93 mmol, 1 당량)의 용액에 4Å 분자체 (10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열한 다음, 여과하여 분자체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4 (109.6 mg, 2.9 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (610 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00556
3-플루오로-2-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-6-히드록시-벤조니트릴
Figure pct00557
CH2Cl2 (30 mL) 중 3-플루오로-2-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-6-메톡시-벤조니트릴 (560 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 용액에 BBr3 (1.14 g, 4.5 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (360 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00558
이소프로필 2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(ar))
Figure pct00559
아세톤 중 3-플루오로-2-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-6-히드록시-벤조니트릴 (360 mg, 1.0 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (651.6 mg, 2.0 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 2-브로모아세테이트 (221 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (270 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00560
2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산 (I(an))
Figure pct00561
THF (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트 (220 mg, 0.48 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH (20 mg, 0.96 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하였다. 남은 수용액을 3M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 2-메톡시-2-메틸프로판 (5 mL) 및 석유 에테르 (20 mL)의 혼합물로 연화처리하여 목적 생성물을 회백색 고체 (110 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00562
실시예 55 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ao)
2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ao))
Figure pct00563
3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메톡시-벤즈아미드
Figure pct00564
CH2Cl2 (15 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-벤조산 (중간체 III(i)) (1.4 g, 5.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (COCl)2 (2.2 g, 17.3 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.01 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, THF (20 mL) 중 3-아미노-2,4-디메틸페놀 (중간체 X(c)) (791 mg, 5.77 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.2 g, 57%)로서 수득하였다.
3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀
Figure pct00566
N2 하에 0℃에서 THF (50 mL) 중 3-(3-플루오로페닐)-N-(3-히드록시-2,6-디메틸-페닐)-5-메톡시-벤즈아미드 (1.2 g, 3.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 16.0 mL, 16.0 mmol, 5.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (700 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00567
이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(at))
Figure pct00568
2-부타논 (4 mL) 중 3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페놀 (700 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (973 mg, 3 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (432 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:0 → 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (570 mg, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00569
이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(as))
Figure pct00570
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (390 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 메르캅탄 (321 mg, 5.2 mmol, 6.0 당량) 및 AlCl3 (690 mg, 5.2 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 g, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00571
2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ao))
Figure pct00572
0℃에서 THF (10 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (1M 수용액, 3 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 물에 붓고, 묽은 HCl을 첨가하여 pH 4-6으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00573
실시예 56 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ap)
2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산 (I(ap))
Figure pct00574
THF (10 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트 (II(at)) (100 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (1M 수용액, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 묽은 HCl을 첨가하여 pH 3-4로 조정하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00575
실시예 57 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(aq)
2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(aq))
Figure pct00576
5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (III(s))
Figure pct00577
EtOH (2.5 mL), DMF (10 mL) 및 H2O (2.5 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2,3-디메틸-벤조산 (500 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량), (3,4-디플루오로페닐)보론산 (378.6 mg, 2.40 mmol, 1.1 당량) 및 Na2CO3 (693 mg, 6.54 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 질소 하에 Pd(PPh3)4 (126 mg, 0.11 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 희석된 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 폐기하였다. 남은 수성 층을 3M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00578
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드
Figure pct00579
CH2Cl2 (5 mL) 중 5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (395 mg, 1.51 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (521.6 mg, 4.11 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 적가하였다. DMF (10 mg, 0.14 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매 및 과량의 시약을 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, THF (4 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (198 mg, 1.37 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (575 mg, 6.85 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1 → 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure pct00580
3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00581
N2 하에 THF (1.5 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드 (90 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 1.03 mL, 1.03 mmol, 4.6 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 반응물을 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1 → 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (70 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00582
이소프로필 2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (II(au))
Figure pct00583
아세톤 (2 mL) 중 3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (70 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (90 mg, 0.28 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (40 mg, 0.22 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:0 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (73 mg, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct00584
2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(aq))
Figure pct00585
THF (1.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (70 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 1.5 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 물로 희석하고, 용액을 3M HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (63 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure pct00586
실시예 58 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(ar)
2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(ar)
Figure pct00587
5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (III(t))
Figure pct00588
EtOH (5 mL), DMF (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2,3-디메틸벤조산 (500 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량), (3,5-디플루오로페닐)보론산 (414 mg, 2.62 mmol, 1.2 당량) 및 Na2CO3 (925 mg, 8.73 mmol, 4.0 당량)의 용액에 질소 하에 Pd(PPh3)4 (252 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 3M HCl을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 300:1 → 200:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (184 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00589
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드
Figure pct00590
CH2Cl2 (12 mL) 중 5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (240 mg, 0.92 mmol, 1.1 당량)의 용액에 (COCl)2 (348 mg, 2.75 mmol, 3.3 당량) 및 DMF (5 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 유기 용매 및 과량의 시약을 제거하였다. 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (10 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (121 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (386 mg, 4.6 mmol, 5.0 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 200:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (50 mg, 15%)로서 수득하였다.
Figure pct00591
3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00592
N2 하에 THF (5 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드 (46 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 0.72 mL, 0.72 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 40:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (20 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00593
이소프로필 2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (II(av))
Figure pct00594
DMF (3 mL) 중 3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (20 mg, 0.05 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (26 mg, 0.075 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이소프로필 브로모아세테이트 (11 mg, 0.06 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (23 mg, 92%)로서 수득하였다.
Figure pct00595
2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(ar))
Figure pct00596
0℃에서 THF (3 mL) 중 이소프로필 2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (23 mg, 0.048 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (2M 수용액, 1 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 남은 수용액을 3M HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (20 mg, 95%)로서 수득하였다.
Figure pct00597
실시예 59 - 반응식 5에 따라 합성한 화합물 I(as)
(R,S)-2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세트산 (I(as))
Figure pct00598
2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure pct00599
DMF (20 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)벤조산 (중간체 III(a)) (2 g, 8.5 mmol, 1.0 당량) 및 N-메톡시메탄아민 히드로클로라이드 (916 mg, 9.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (3.6 mL, 25.6 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. HOBt (1.51g, 11.1 mmol, 1.3 당량) 및 EDC (2.13 g, 11.1 mmol, 1.3 당량)를 첨가하고, 용액을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 10:1에 이어서 CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.03 g, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00600
1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에타논
Figure pct00601
-20℃에서 THF (14 mL) 중 2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (1.8 g, 6.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 MeMgBr (3.2 mL, 9.7 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.3 g, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00602
2,4-디플루오로-3-[(E)-1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸리덴아미노]페놀
Figure pct00603
톨루엔 (50 mL) 중 화합물 1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에타논 (500 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 및 3-아미노-2,4-디플루오로페놀 (중간체 X(a)) (375 mg, 2.5 mmol, 1 당량)의 혼합물에 4Å 분자체 (30 입자) 및 AlCl3 (28 mg, 0.21 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하고, 체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (500 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00604
(R,S)-2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페놀
Figure pct00605
2,4-디플루오로-3-[(E)-1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸리덴아미노]페놀 (300 mg, 0.8 mmol, 1.0 당량)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, BH3 용액 (THF 중 1M, 3.2 mL, 3.2 mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 이어서, 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 수득한 잔류물을 동일한 반응의 제2 배치 (50 mg 규모)와 함께 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (320 mg, 91%)로서 수득하였다.
Figure pct00606
(R,S)-이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세테이트 (II(aw))
Figure pct00607
DMF (20 mL) 중 (R,S)-2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페놀 (320 mg, 0.88 mmol, 1 당량)의 용액에 K2CO3 (486 mg, 1.1 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 브로모아세테이트 (190 mg, 1.1 mmol, 1.2 당량)를 반응물에 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (380 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure pct00608
(R,S)-2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세트산 (I(as))
Figure pct00609
THF (10 mL) 중 (R,S)-이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세테이트 (130 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 H2O (10 mL) 중 LiOH.H2O (24 mg, 0.56 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (85 mg, 72%)로서 수득하였다.
Figure pct00610
실시예 60 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(at)
2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(at))
Figure pct00611
N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드
Figure pct00612
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤조산 (중간체 III(m)) (500 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (770 mg, 6.1 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (0.1 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하고, 수득한 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-아미노-4-플루오로-2-메틸-페놀 (중간체 X(e)) (280 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 Na2CO3 (860 mg, 8.1 mmol, 4.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 400:1 → 4:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (300 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00613
4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀
Figure pct00614
THF (10 mL) 중 N-(6-플루오로-3-히드록시-2-메틸-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-벤즈아미드 (290 mg, 0.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 질소 하에 BH3 용액 (THF 중 1M, 5 mL, 5.0 mmol, 6.4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열한 다음, 반응물을 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 수득한 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 400:1 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 적색 오일 (230 mg, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00615
이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (II(ax))
Figure pct00616
DMF (5 mL) 중 4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페놀 (230 mg, 0.65 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (420 mg, 1.3 mmol, 2.0 당량) 및 이소프로필 2-브로모아세테이트 (140 mg, 0.78 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 400:1 → 40:7)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (180 mg, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00617
2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산 (I(at))
Figure pct00618
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물 중 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트 (80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH (2M 수용액, 5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 다음, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 남은 수용액을 묽은 HCl을 사용하여 pH 5로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH, 400:1 → 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (74 mg, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00619
실시예 61 - 반응식 3에 따라 합성한 화합물 I(au)
2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(au))
Figure pct00620
2,3-디메틸-5-페닐-벤조산 (III(u))
Figure pct00621
EtOH (5 mL), DMF (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 5-브로모-2,3-디메틸-벤조산 (690 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량), 페닐보론산 (404 mg, 3.3 mmol, 1.1 당량) 및 Na2CO3 (958 mg, 9.0 mmol, 3.0 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.17 g, 0.15 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 묽은 HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 10:1에 이어서 CH2Cl2:MeOH, 400:0 → 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (315 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00622
N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2,3-디메틸-5-페닐-벤즈아미드
Figure pct00623
CH2Cl2 (10 mL) 중 2,3-디메틸-5-페닐-벤조산 (315 mg, 1.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (530 mg, 4.2 mmol, 3.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압 하에 제거하고, 남은 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, THF (8 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로-페놀 (중간체 X(a)) (184 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (532 mg, 6.3 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1 → 10:1에 이어서 CH2Cl2:MeOH, 500:1 → 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (220 mg, 49%)로서 수득하였다.
Figure pct00624
3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀
Figure pct00625
0℃에서 THF (4 mL) 중 N-(2,6-디플루오로-3-히드록시-페닐)-2,3-디메틸-5-페닐-벤즈아미드 (210 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3 용액 (THF 중 1M, 3.6 mL, 3.6 mmol, 6.0 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 100:0 → 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (120 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure pct00626
이소프로필 2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (II(ay))
Figure pct00627
아세톤 (4 mL) 중 3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페놀 (120 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (173 mg, 0.5 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 브로모아세테이트 (76 mg, 0.42 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (117 mg, 75%)로서 수득하였다.
Figure pct00628
2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산 (I(au))
Figure pct00629
THF (4 mL) 중 이소프로필 2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트 (110 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH (52 mg, 1.2 mmol, 5 당량) 및 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 남은 수용액을 1M HCl을 첨가하여 pH 4-5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (80 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00630
본 발명에 따른 하기 화합물은 상기 기재된 화합물과 유사한 방식으로 반응식 3에 따라 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00631
Figure pct00632
시험
표 4에 따른 화합물을 EP2 수용체에 대한 그의 효능제 효과를 결정하기 위한 약리학적 시험에 적용하였다. 시험은 EP2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정하는 것을 포함하였다.
시험 1: 결합 검정
시험 1.1: 인간 프로스타노이드 EP4 수용체 결합 검정
프로토콜
재조합 인간 프로스타노이드 EP4 수용체를 발현하는 인간 배아 신장 HEK-293(T) 세포로부터의 세포 막 균질물을 사용하여 프로스타노이드 수용체 방사성리간드 결합 검정을 수행하였다.
경쟁 반응은 10 mM MES/KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유하는 완충제 중 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 막 단백질 균질물 (20 μg 단백질)을 120분 동안 22℃에서 0.5 nM [3H]PGE2 리간드와 함께 인큐베이션함으로써 개시하였다.
비-특이적 결합을 10 μM PGE2 (상응하는 비-방사성 프로스타노이드)의 존재 하에 결정하였다. hEP4 수용체에 대한 화합물 결합의 친화도는 가변 용량의 시험 화합물의 존재 하에 방사성표지된 리간드의 치환에 의해 측정하였다.
0.3% PEI로 사전침지된 유리 섬유 필터 (GF/B, 팩커드(Packard))를 통해 진공 하에 신속하게 여과하여 인큐베이션을 종결하고, 96-샘플 세포 수확기 (유니필터(Unifilter), 팩커드)를 사용하여 빙냉 50 mM 트리스(Tris)-HCl로 여러 번 세척하였다.
필터를 건조시키고, 개별 필터에 결합된 잔류 방사성활성을 섬광 칵테일 (마이크로신트(Microscint) 0, 팩커드)을 첨가하여 섬광 계수기 (탑카운트(Topcount), 팩커드)에 의해 결정하였다.
결과를 대조군 방사성리간드 특이적 결합의 억제 퍼센트로서 표현하였다.
표준 참조 화합물 PGE2를 여러 농도로 시험하여 결정된 IC50에 대한 경쟁 곡선을 얻었다.
결과의 분석 및 표현
수용체에 대한 특이적 리간드 결합을, 과량의 비표지된 리간드의 존재 하에 결정된 전체 결합과 비특이적 결합 간의 차이로서 정의하였다. 결과를 시험 화합물의 존재 하에 얻은 대조군 특이적 결합의 퍼센트 ((측정된 특이적 결합/대조군 특이적 결합) x 100)로서 표현하였다. IC50 값 (대조군 특이적 결합의 절반-최대 억제를 유발하는 농도) 및 힐(Hill) 계수 (nH)를 힐 방정식 곡선 피팅 (Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)] (여기서, Y = 특이적 결합, D = 최소 특이적 결합, A = 최대 특이적 결합, C = 화합물 농도, C50 = IC50, 및 nH = 기울기 인자)을 사용하여 평균 반복 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 이러한 분석은 세레프(Cerep) (힐 소프트웨어)에서 개발된 소프트웨어를 이용하여 수행하였고, 윈도우즈(Windows)® (SPSS 인크.(SPSS Inc.)에 의한 ⓒ 1997)용 통상의 소프트웨어 시그마플롯(SigmaPlot)® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 입증하였다. 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식 (Ki = IC50/(1+(L/KD)) (여기서, L = 검정에서의 방사성리간드의 농도, 및 KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도)을 이용하여 억제 상수 (Ki)를 계산하였다. 스캐차드 플롯을 사용하여 Kd를 결정하였다.
시험 1.2: 인간 프로스타노이드 EP2 수용체 세포 기능적 검정
프로토콜
재조합 인간 프로스타노이드 EP2 수용체를 발현하는 인간 CHO 세포를 검정 매질 (20 mM HEPES (pH7.4) 및 500 μM 이소부틸-메틸크산틴 IBMX를 함유하는 HBSS 완충제 (인비트로젠(Invitrogen))) 중에 현탁시키고, 플레이팅하여 96-웰 내 대략 1x104개 세포/웰을 수득하였다. 이에 이어서, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 30분 동안 효능제와 함께 인큐베이션하였다. 자극된 대조군 측정을 위해, 개별 분석 웰은 10 μM PGE2 (대조군 특이적 효능제)를 함유한다. 모든 인큐베이션을 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 수행하였다. 인큐베이션에 이어서, HTRF 방법에 의해 각 웰 내 cAMP의 양을 결정하였다. 세포를 용해시키고, 형광 수용자 (D2-표지된 cAMP) 및 형광 공여자 (유로퓸 크립테이트로 표지된 항-cAMP 항체)를 첨가하였다. 실온에서 60분 후에, 마이크로플레이트 판독기 (루비스타(Rubystar), BMG)를 사용하여 λ ex=337 nm 및 λ em=620 및 665 nm에서 형광 전이를 측정하였다.
665 nm에서 측정한 신호를 620 nm에서 측정한 신호로 나눔으로써 (비) cAMP 농도를 결정하였다.
표준 참조 효능제 PGE2를 여러 농도에서 시험하여 농도-반응 곡선을 생성함으로써 EC50을 결정하였다.
결과의 분석 및 표현
결과를 시험 화합물의 존재 하에 얻은 대조군 특이적 효능제 반응의 퍼센트 ((측정된 특이적 반응/대조군 특이적 효능제 반응) x 100)로서 표현하였다. EC50 값 (절반-최대 특이적 반응을 생성하는 농도)을 힐 방정식 곡선 피팅 (Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)] (여기서, Y = 특이적 반응, D = 최소 특이적 반응, A = 최대 특이적 반응, C = 화합물 농도, 및 C50 = EC50 및 nH = 기울기 인자)을 사용하여 평균 반복 값으로 생성된 농도-반응 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 이러한 분석은 세레프 (힐 소프트웨어)에서 개발한 소프트웨어를 이용하여 수행하였고, 윈도우즈® (SPSS 인크.에 의한 ⓒ 1997)용 통상의 소프트웨어 시그마플롯® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 입증하였다.
<표 4>
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
* 하기 조건을 사용한 정제용 키랄 HPLC에 의해 단리됨: 칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 5μm; 치수: 2 x 25cm; 이동상: CO2 90% MeOH 10%; 유량 55 ml/min; 압력=100 bar; 칼럼=35℃; 검출: 254 nm. [α]D= +171+/-3
NC: 계산가능하지 않음
CP-544326은 타프레네파그(taprenepag)의 산에 해당한다.
타프레네파그는 최근까지 II상 중에 있는, 녹내장의 치료를 위한 전구약물이다.
상기 결과로부터 상기 화합물이 매우 강력하고 매우 선택적인 EP2 효능제인 것이 명백하다.
시험 2: 용해도
시험 물질의 용해도를 하기 절차에 따라 n=1 시행에서 평가하였다:
용해도 시험을 위한 각각의 화합물 2.5 mg을 희석제 5 mL 중에 용해시켰다 (초기 농도 500ug/mL). 혼합물을 우선 15초 동안 와류시켜 API의 우수한 습윤을 가능하게 한 다음, 5분 동안 초음파처리하여 가용화를 촉진하였다. 와류/초음파처리 사이클을 3회 반복하였다. 현탁액을 300 rpm에서 자기 교반기를 사용하여 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 4시간, 24시간 및 48시간에 관찰하여 시험 화합물이 용해되었는지를 결정하였다. 화합물이 완전히 가용화된 경우의 각 시점에 추가 5mg의 시험 화합물을 첨가하고, 상기 과정을 반복하였다.
더 이상 시험 화합물이 희석제 중에 용해되지 않을 때, 현탁액 중 분취액 0.5 mL를 취출하여 13400 rpm에서 3x2min 원심분리하였다. HPLC 정량화를 위한 상청액을 0.2μm 폴 아크로디스크 나일론(Pall Acrodisc Nylon) 13mm 막을 사용하여 여과하고, 하기 방법을 사용하여 보정 곡선에 비교함으로써 정량화하였다: 칼럼: 뉴클레오두르(Nucleodur) C18 ISIS 3 μm 4.6 X 125 mm, 이동상 (H2O 및 ACN 중 CH3COOH 0.05%), 유량: 1 ml/min, 파장: λ=240 nm (IIa 및 IIc) 또는 240 nM (IId), 주입 부피: 10 μl, 농도의 구배: 6 min 내 30% B → 100%B.
<표 5>
Figure pct00636
PF-04217329는 전구약물: 타프레네파그에 해당한다.
상기 결과로부터 본 발명의 전구약물이 타프레네파그보다 더 가용성인 것이 명백하다.
시험 3: 본 발명에 따른 화합물의 생체내 활성:
시험 3.1: 원숭이
레이저-유발 고혈압성 시노몰구스 원숭이
중간-섬유주의 다이오드 레이저 광응고에 의해 일측성으로 유발된 녹내장이 있는, 각각 3-5 kg 체중의 성체 암컷 시노몰구스 원숭이 10마리를 본 연구에 사용하였다.
안내압 (IOP)을 0시간 (약물 투여 전)에 측정한 다음, 기준 제1일, 비히클-처리 제1일, 및 0.01%의 화합물 II(d)로의 처리 제1, 제3 및 제5일에 약물 투여 후 6시간까지 매시간 측정하였다.
화합물 II(d)를 총 8마리의 원숭이에 대해 4마리 원숭이의 2개의 군에서 시험하였다.
기준 제1일 (비처리됨) 및 비히클-처리 제1일 (9:30에 녹내장성 눈에 50μl (25μl x 2) 비히클 점안) 후에, 50μl 방울 (25μl x 2)의 화합물 (II(d))을 5일 연속으로 오전 9:30에 매일 단 1회만 녹내장성 눈에 국소 적용하였다.
방수 플레어 및 세포의 검출을 위한 슬릿-램프 검사를 약물 투여 전에, 및 기준일에 투여 후 1, 3 및 5시간에, 및 동시에 처리 제1, 제3 및 제5일에 암실에서 수행하였다.
통계적 분석을 위해 양방 대응표본 및 독립표본 t 검정, 및 아노바(ANOVA) 검정을 사용하였다.
결과는 도 1에 제시되고, 이는 5일에 걸친 매일의 투여 후에 전체 IOP가 22% 감소하였음을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물이 EP2 수용체에 대해 강력하고 유효한 효능제이며, EP4 수용체에 대해서보다 선택적이라는 것이 명백하다.
따라서, 본 발명의 화합물이 EP2 수용체에 대한 효능제 활성을 갖는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 EP2 수용체의 효능제인 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 전구약물 또는 화학식 I의 약물, 또는 제약상 허용되는 유기 염기 또는 무기 양이온을 포함하는 그의 부가염, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 그 외의 공-결정 또는 용매화물 (개별적으로 적합화됨)을 포함하는 의약이다.
이러한 의약은 특히 녹내장 또는 고안압증의 치료 [및 예방]에 치료상 사용된다. 본 발명에 따른 녹내장은 절대 녹내장, 선천성 녹내장, 출생시 손상으로 인한 외상성 녹내장, 뿐만 아니라 수정체의 가성낙설을 동반한 수정체낭성, 만성 단순, 저안압, 색소성을 비롯한 원발성 개방각 녹내장으로서 이해된다.
녹내장은 또한, 급성, 만성 또는 간헐적 형태의 원발성 및 잔류기 둘 다의 폐쇄각 녹내장을 포함하는 원발성 폐쇄각 녹내장을 포함한다. 이는 또한 눈 외상에 속발성인 녹내장, 눈 염증에 속발성인 녹내장, 다른 눈 장애에 속발성인 녹내장, 약물에 속발성인 녹내장, 다른 녹내장 뿐만 아니라 명시되지 않은 녹내장을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나이다. 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 II의 화합물이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피, 안내 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 전구약물 중 하나는 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 전구약물을 크림, 겔, 연고, 점안제 또는 로션으로 사용하는 것이 가능하다.
예로서, 점안제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물: 1% w/v
디메틸 술폭시드 + PVP K-30: 1% w/v
벤즈알코늄 클로라이드: 0.01-0.02% w/v
에데테이트 디소듐: 0.005-0.1% w/v
붕산: 완충 용량에 대한 충분량 (QS)
붕산나트륨: NMT 0.5%
염화나트륨: 오스몰랄농도 308 mOsm/kg에 대한 QS
폴리소르베이트 80: 0.1-3%
HPMC 4000 cps: 0.45-1%
HCl/NaOH: pH 5-6로의 QS
정제수: 필요 부피에 대한 QS
본 발명에 따른 약물 및 전구약물은 또한 조합물로, 특히 예를 들어, 제한적이지 않은 목록으로서 베타-차단제, 프로스타글란딘, 교감신경흥분성 점안제, 탄산 안히드라제의 억제제 또는 부교감신경흥분성 점안제와의 조합물로 주어질 수 있다.
적합한 베타 차단제는 티몰롤, 알프레놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 두충 (허브), 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 부탁사민, ICI-118,551 또는 SR 59230A를 포함한다.
적합한 프로스타글란딘은, 예를 들어 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트 또는 타플루프로스트를 포함한다.
적합한 교감신경흥분성 점안제는, 예를 들어 브리모니딘 (알파간(Alphagan)), 아프라클로니딘 (이오피딘(Iopidine)), 디피베프린 (프로핀(Propine), 아크프로(AKPro)) 및 에피네프린 (에피(Eppy), 글라우콘(Glaucon), 에피날(Epinal), 에피프린(Epifrin))을 포함한다.
적합한 탄산 안히드라제의 억제제는, 예를 들어 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 도르졸아미드 또는 토피라메이트를 포함한다.
적합한 부교감신경흥분성 점안제는 필로카르핀을 포함한다.
본 발명은, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태를 치료하는 방법을 제공한다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나, 또는 그의 전구약물 중 하나.
    <화학식 I>
    Figure pct00637

    상기 식에서,
    R1a는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN을 나타내고;
    R1b는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R1c는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R2는 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고;
    R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R5는 H 또는 F를 나타내고;
    R7은 H 또는 F를 나타내고;
    R8은 H 또는 F를 나타내고;
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-2,5-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[5-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-6-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-이소프로필-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[3-[[3-에틸-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산;
    2-[2-에틸-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-이소프로필-페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(4-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[(2-플루오로-5-페닐-페닐)메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-6-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산;
    2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    이 아닌 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 목록:
    I(ai): 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산
    I(aj): 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(ak): 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(al): 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(am): 2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(an): 2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(ao): 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(ap): 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    I(aq): 2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산
    I(ar): 2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산
    I(as): 2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세트산
    I(at): 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산
    I(au): 2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산
    I(av): 2-[4-플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산
    I(aw): 2-[3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 목록:
    I(h): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(i): 2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세트산,
    I(j): 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산,
    I(k): 2-[4-클로로-2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(l): 2-[3-[[2-클로로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산,
    I(m): 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산,
    I(n): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(o): 2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(p): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(q): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(r): 2-[2,4-디클로로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(s): 2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산,
    I(t): 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(u): 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(v): 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(w): 2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2-플루오로-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산,
    I(x): 2-[3-[[3-시아노-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산,
    I(y): 2-[2,4-디플루오로-3-[[6-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(z): 2-[3-[[3-카르바모일-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세트산,
    I(aa): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산,
    I(ab): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세트산,
    I(ac): 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세트산,
    I(ad): 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산,
    I(ae): 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산,
    I(af): 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산,
    I(ag): 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세트산, 및
    I(ah): 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세트산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 목록:
    I(a): 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(b): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(c): 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(d): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(e): 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(f): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    I(g): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트산인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 약물의 전구약물이 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나.
    <화학식 II>
    Figure pct00638

    상기 식에서,
    R1a는 H, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 CN을 나타내고;
    R1b는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R1c는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R2는 H, 할로겐, OH, O-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R3은 H, 할로겐, (C1-C6)알킬, OH, O-(C1-C6)알킬, CONH2 또는 CN을 나타내고;
    R4는 H, 할로겐 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R5는 H 또는 F를 나타내고;
    R6은 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-헤테로시클로알킬, NH2, NH-(C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 O-(C1-C6)알킬, O-(C1-C6)알킬-O-CO(C1-C6)알킬을 나타내고;
    R7은 H 또는 F를 나타내고;
    R8은 H 또는 F를 나타내고;
    R9는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 하기 목록:
    II(s): 에틸 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(t): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(u): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(v): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(w): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(x): 에틸 2-[2-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-4-메틸-페녹시]아세테이트
    II(y): 에틸 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(z): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(aa): 에틸 2-[2-클로로-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(ab): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(ac): 에틸 2-[3-[[2,6-디플루오로-3-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
    II(ad): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(ae): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(af): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-5-메틸-페녹시]아세테이트
    II(ag): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,5-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(ah): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(ai): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(aj): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(ak): 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(al): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(am): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(an): 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(ao): 이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(ap): 이소프로필 2-[3-[[5-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(aq): 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(ar): 이소프로필 2-[2-시아노-4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(as): 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(at): 이소프로필 2-[3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(au): 이소프로필 2-[3-[[5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
    II(av): 이소프로필 2-[3-[[5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
    II(aw): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[1-[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]에틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(ax): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[5-(3-플루오로페닐)-2,3-디메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(ay): 이소프로필 2-[3-[(2,3-디메틸-5-페닐-페닐)메틸아미노]-2,4-디플루오로-페녹시]아세테이트
    II(az): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트
    II(ba): 이소프로필 2-[3-[[3-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    II(bb): 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트
    로부터 선택된 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 하기 목록:
    II(b): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(e): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(f): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(g): 이소프로필 2-[3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2,4-디메틸-페녹시]아세테이트,
    II(h): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-3-메틸-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(i): 이소프로필 2-[4-플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]-2-메틸-페녹시]아세테이트,
    II(j): 2-히드록시에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(k): 2-모르폴리노에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(l): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세트아미드,
    II(m): 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]-N-에틸-아세트아미드,
    II(n): [3-히드록시-2,2-비스(히드록시메틸)프로필]2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(o): [3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필]2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(p): 1-아세톡시에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트,
    II(q): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-메톡시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트, 및
    II(r): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시-페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    로부터 선택된 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 목록:
    II(a): 에틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(c): 메틸 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    II(d): 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트
    로부터 선택된 화학식 II의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이소프로필 2-[2,4-디플루오로-3-[[2-플루오로-5-(3-플루오로페닐)페닐]메틸아미노]페녹시]아세테이트인 화합물.
  12. 하기 화학식 XI의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이것을 BrCH2COR6과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 제조하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure pct00639

    <화학식 IX>
    Figure pct00640

    상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, R7, R8 및 R6은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  13. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
    <화학식 III>
    Figure pct00641

    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
    <화학식 IV>
    Figure pct00642

    상기 식에서, R1a, R1b, R1c 및 R6은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
    <화학식 VI>
    Figure pct00643

    상기 식에서, R1a, R1b 및 R1c는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 하나.
    <화학식 X>
    Figure pct00644

    상기 식에서, R1a, R1b 및 R1c는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제17항에 있어서, 전구약물이 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 의약.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  20. 녹내장의 치료를 목적으로 하는 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나의 용도.
  21. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, EP2 효능제로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나.
  22. 환자에게 유효 용량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법.
  23. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나.
  24. 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 중 하나와 베타-차단제, 프로스타글란딘, 교감신경흥분성 점안제, 탄산 안히드라제의 억제제 또는 부교감신경흥분성 점안제와의 조합물.
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