JPH08333287A

JPH08333287A - 芳香環置換アルキルカルボン酸及びアルカノール誘導体とそれらを含有する抗血栓剤

Info

Publication number: JPH08333287A
Application number: JP15881395A
Authority: JP
Inventors: Hiroichi Hashizume; 博一橋詰; Masaki Hagiwara; 昌樹萩原; Tetsuhisa Miyamae; 哲久宮前; Masaji Ogawa; 正司小川; Tomoko Hongo; 朋子本郷; Tadanori Morikawa; 忠則森川
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1995-06-02
Publication date: 1996-12-17

Abstract

(57)【要約】一般式〔Ｉ〕【化１】（式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン、ナフタリ
ン、アントラセン、フェナンスレン、ビフェニルまたは
テルフェニル環であり、ＸおよびＹはアルキレン鎖中の
メチレン基が酸素または窒素原子で置換されていてもよ
いＣ_1-5のアルキレン鎖であり、Ｚはアミノ基、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカル
ボニル基またはヒドロキシアミノカルボニル基であり、
Ｚがカルボキシル基およびヒドロキシアミノカルボニル
基の場合、その医学的に許容される塩類を含む。）で表
される化合物ならびにこれらの化合物を有効成分として
含有する抗血栓剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、抗血栓作用を有する新規な芳香
環置換アルキルカルボン酸誘導体およびアルカノール誘
導体ならびにそれらの化合物を有効成分とする抗血栓剤
に関する。

【０００２】

【背景技術】血小板は血栓形成において極めて重要な役
割を演じている。すなわち、血栓の形成は、血管内の損
傷等に起因してアラキドン酸等が活性化され血小板の凝
集能が高まることにより血小板血栓が生じ、次に血液中
の凝固系が活性化されることにより血栓形成に至ると言
われている。従って血栓の形成を防止し、血栓に起因す
る種々の疾患を治療するには血小板凝集抑制が有効であ
る。

【０００３】従来、血栓の治療剤としては、アセチルサ
リチル酸（アスピリン）、パナルジン、ベラプロストな
どが使用されている。しかし、これらの薬剤は、その長
期使用による副作用の発現が問題とされていることか
ら、副作用の少ない血栓の治療剤の開発が強く望まれて
いる現状にある。

【０００４】

【発明の開示】本発明者らは、上記の現状に鑑み血栓の
効果的治療剤の開発につき鋭意研究した結果、優れた抗
血小板血栓作用を有し、かつ副作用の少ない新規な化合
物を開発することに成功した。すなわち、本発明は、一
般式〔Ｉ〕

【化３】（式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン、ナフタリ
ン、アントラセン、フェナンスレン、ビフェニルまたは
テルフェニル環であり、ＸおよびＹはアルキレン鎖中の
メチレン基が酸素または窒素原子で置換されていてもよ
いＣ_1-5のアルキレン鎖であり、Ｚはアミノ基、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカル
ボニル基またはヒドロキシアミノカルボニル基であり、
Ｚがカルボキシル基およびヒドロキシアミノカルボニル
基の場合、その医学的に許容される塩類を含む。）で表
される化合物を提供するものであり、また本発明は一般
式〔Ｉ〕で表される化合物を有効成分として含有する抗
血栓剤を提供するものである。

【０００５】以下に本発明を詳細に説明する。本発明に
係る一般式〔Ｉ〕で表される化合物において、Ａの芳香
環、ベンゼン、ナフタリン、アントラセン、フェナンス
レン、ビフェニルおよびテルフェニル環は、その環上に
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン等の置換
基を有することができる。好ましい化合物は４′位で置
換したテルフェニル環の化合物でその環上は未置換であ
るか、あるいは４,４′位が低級アルキル基で置換され
た化合物である。側鎖のＸおよびＹは炭素数１から５の
アルキレン基であり、このアルキレン基中のメチレン基
が酸素原子または窒素原子によって置換されていてもよ
い。好ましい化合物はＸはエチレン基であり、Ｙはベン
ゼン環に酸素原子で結合したメチレン基やエチレン基で
ある。末端の官能基であるＺはカルボキシル基やそれか
ら誘導される基、あるいはアミノ基、水酸基や低級アル
キルオキシ基等であり、好ましくはカルボキシル基であ
る。また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の塩として
は、医薬的に許容されるものであれば特に限定されない
が、具体的には、たとえばナトリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム等のアルカリ土類金属塩などを挙げるこ
とができる。

【０００６】次に本発明に係る一般式〔Ｉ〕の化合物の
製造法を反応経路図（製造法〔Ａ〕〜製造法〔Ｈ〕）を
もって具体的に説明する。以下の記述においては、多く
の化学文献において慣用されている方法にならい、化合
物に対し、順次番号を付し、その化合物をその番号をも
って表示するものとする。

【０００７】製造法〔Ａ〕

【化４】

【０００８】製造法〔Ａ〕に示す方法は、一般式〔Ｉ〕
の化合物において、芳香環間にメチレン基２ケもしくは
４ケ以上を含み、ベンゼン環にメトキシカルボニルアル
キルオキシ基を有する化合物(８)を合成する方法であ
る。各種芳香族アルデヒド類１から臭化ベンジルオキシ
フェニルアルキルトリフェニルホスホニウムとのWittig
反応により２とし、この２の接触還元により得られるフ
ェノール類３を所定のブロムアルキルカルボン酸エステ
ルでアルキル化して８とする。又、別法として、予め所
定のアルキル酸エステルを導入した臭化置換フェニルア
ルキルトリフェニルホスホニウムで上記と同様に処理し
て７とし、この７を接触還元によっても８とする方法。
さらに別の方法としてトルエン類４をＮＢＳで処理して
得られるベンジルブロム体５とトリフェニルホスフィン
で臭化置換ベンジルトリフェニルホスホニウム６とし、
この６にベンズアルデヒド類を反応させて７としたの
ち、この７を上記と同様に処理することによっても相当
する８とすることができる。

【０００９】製造法〔Ｂ〕

【化５】

【００１０】製造法〔Ｂ〕に示す方法は、一般式〔Ｉ〕
の化合物において、芳香環間にメチレン２ケもしくは４
ケ以上を含み、ベンゼン環にメトキシカルボニルアルキ
ルアミノ基を有する化合物（１１）を合成する方法であ
る。芳香族アルデヒド１を臭化ニトロフェニルアルキル
トリフェニルホスホニウムとWittig反応を行った後、製
造法〔Ａ〕と同様の反応操作により相当する１１とす
る。

【００１１】製造法〔Ｃ〕

【化６】

【００１２】製造法〔Ｃ〕に示す方法は、一般式〔Ｉ〕
において、芳香環間にメチレン２ケもしくは４ケ以上を
含み、ベンゼン環にカルボキシアルキル基を有する化合
物（１７）を合成する方法である。各種芳香族アルデヒ
ド類１から臭化メトキシカルボニルフェニルアルキルト
リフェニルホスホニウムとのWittig反応により１２と
し、この１２の接触還元により得られる１３を金属水素
化物により還元し、続いてＰＤＣのような酸化剤にて処
理によりアルデヒド体１５とする。このアルデヒド体１
５をマロン酸とピリジンの存在下加熱することにより、
ケイ皮酸類１６とし、さらに接触還元を行うことにより
相当する１７とする。

【００１３】製造法〔Ｄ〕

【化７】

【００１４】製造法〔Ｄ〕に示す方法は、一般式〔Ｉ〕
において、芳香環間にメチレン１ケを有する化合物（２
３）を合成する方法である。出発物質ベンジルオキシベ
ンジルアルコール１８をブロム化して得られる臭化ベン
ジル体１９と３,４−ジフェニル−２−シクロヘキセノ
ン（J. Am. Chem. Soc., 84, 4527 (1962))とをGrignar
d反応に付して得られる２０を脱水、芳香族化して２１
とし、さらに２１を接触還元して得られるフェノール体
２２を所定のブロムアルキルカルボン酸エステルでアル
キル化して相当する化合物２３とする。

【００１５】製造法〔Ｅ〕

【化８】

【００１６】製造法〔Ｅ〕に示す方法は、一般式〔Ｉ〕
において、芳香還間にメチレン３ケを有する化合物（２
６）を合成する方法である。まず、ベンジルオキシアセ
トフェノンをアルデヒド１とアルドール縮合して得られ
る２４を接触還元してフェノール体２５としたのち、こ
れを前記製造法〔Ａ〕に示した方法と同様に処理して相
当する化合物２６とする。

【００１７】製造法〔Ｆ〕

【化９】

【００１８】製造法〔Ｇ〕

【化１０】

【００１９】製造法〔Ｆ〕および製造法〔Ｇ〕に示した
方法は、一般式〔Ｉ〕において、芳香環間にオキシメチ
レン基を有する化合物（３１、３３）を合成する方法で
ある。まず、製造法〔Ｆ〕では、出発物質３,４−ジフ
ェニル−２−シクロヘキセノン２７を芳香族化して得ら
れるフェノール体２８を臭化置換ベンジルでアルキル化
して２９または３０とし、一方の化合物２９を前記製造
法〔Ｃ〕に示した方法と同様に処理して、３１とする。
他方、製造法〔Ｇ〕は、ブロモメチルテルフェニル類３
２により、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下でフェノール類をアルキル
化することにより３３とする。

【００２０】製造法〔Ｈ〕

【化１１】

【００２１】製造法〔Ｈ〕に示す方法は、製造法〔Ａ〕
から製造法〔Ｇ〕において得られる一般式〔Ｉ〕中のＺ
がアルコキシカルボニル基である化合物を他の置換基に
かえる方法を示したものである。まず、メチルエステル
体を加水分解してカルボン酸３４とする方法。又、これ
らのメチルエステルや活性エステル３５をアンモニア、
ヒドラジンで処理することにより、それぞれアミド体３
６およびヒドラジド体３７とする方法。あるいは、Ｏ−
置換ヒドロキシルアミンで処理したのち、脱保護するこ
とによりヒドロキサム酸３８とする方法。

【００２２】以上、各種の製造法によって得られる前記
一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合物は、いずれも新
規化合物であって、後述する試験の結果から明らかなと
おり、強い血小板凝集抑制作用を有するので、血栓形成
等に起因する循環器系諸疾患、例えば静脈血栓、末梢動
脈閉塞症、心筋梗における冠動脈閉塞、肺塞栓、脳の血
栓および閉塞等の治療、予防に極めて有用であり、かつ
副作用が少ない化合物である。

【００２３】本発明に係る一般式〔Ｉ〕で表される化合
物は、公知の製剤技術により経口投与用または非経口投
与用のいずれの剤型のものともすることができる。経口
投与用の剤型の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤等の固形製剤や溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。非経口投
与剤としては注射用液剤、凍結乾燥製剤等の注射用剤が
挙げられる。これらの製剤の調整にあたっては、通常の
製剤化において使用される他の賦形剤、滑沢剤、各種溶
剤、界面活性剤などを添加することは任意である。本発
明化合物の投与量は、投与方法、症状、投与期間によっ
て異なるが、一般的には経口投与の場合、成人１日当た
り１０から３００mgの範囲が適当である。

【００２４】以下、参考例、実施例、試験例を挙げて本
発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に
限定されるものではない。参考例１〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イルア
ルデヒドの合成〔１,１′：２′,１′〕−テルフェニルイル−４′−カ
ルボン酸メチルエステル（４.７０ｇ，１６.３mmol）を
エチルエーテル（４７ml）に溶解し、この溶液に水素化
リチウムアルミニウム（０.６２ｇ，１６.３mmol）を少
しずつ添加し、１時間還流下撹拌した。反応液を希塩酸
に加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後乾固し
て固形物４.３７ｇを得た。これを塩化メチレン（４４m
l）に溶解し、ピリジニウムジクロメート（１３.９２
ｇ，３７.０mmol）を加えて一晩室温で撹拌した。不溶
物を濾別し、濾液を水洗後、乾燥乾固して得られる残渣
をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリ
カゲルクロマトグラフィーで分離して目的物（結晶、
３.５８ｇ，８５％）を得た。ｍｐ：７７.５〜７８.５
℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：７.１３〜７.４６(１
３Ｈ，ｍ)，１０.０６(１Ｈ，ｓ)。

【００２５】参考例２臭化〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル−５′−イ
ルメチルホスホニウムの合成５′−メチル−〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル
をＮＢＳで常法によりブロム化（６８％）した後、トリ
フェニルホスフィンとアセトニトリル中で還流し、つい
で冷却して析出する結晶を濾取、乾燥して目的物（結
晶、５０％）を得た。ｍｐ：＞３００℃。¹Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃)δ：５.４９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ)，
７.１５〜７.９０(１３Ｈ，ｍ)。

【００２６】参考例３臭化３−ベンジルオキシベンジルの合成３−ベンジルオキシベンジルアルコール（４.２３ｇ，
１９.７mmol）とトリフェニルホスフィン（５.７８ｇ，
２２mmol）の塩化メチレン（４２ml）溶液に、氷水冷却
下（内温１０℃以下）ＮＢＳ（３.５６ｇ，１９.７mmo
l）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を水洗し
た後、乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（３：
１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで分
離して、目的物（結晶、４.０４ｇ，７４％）を得た。
ｍｐ：３９.５〜４０.５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)
δ：４.４７(２Ｈ，ｓ)，５.０８(２Ｈ，ｓ)，６.８０
〜７.５２(９Ｈ，ｍ)。

【００２７】参考例４〔１,１：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イルオー
ルの合成３,４−ジフェニル−２−シクロヘキセノン（４.９７
ｇ，２０mmol）、２,３−ジクロル−５,６−ジシアノ−
１,４−ベンゾキノン（５.４５ｇ，２４mmol）および１
０−カンファースルホン酸（０.５ｇ）をベンゼン（５
００ml）に加え、１４時間還流した。冷却後、不溶物を
濾別し、濾液を水洗し、乾燥し、乾固した。残渣をヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリカゲル
クロマトグラフィーで分離して目的物（油状物、２.８
９ｇ，５９％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：
５.１０(１Ｈ，broad ｓ)，６.８０〜７.５０(１３Ｈ，
ｍ）。

【００２８】実施例１３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕フェノールの合成ａ）参考例１で得た〔１,１：２′,１″〕−テルフェ
ニル−４′−イルアルデヒド（２.５８ｇ，１０.０mmo
l）と臭化３−ベンジルオキシベンジルトリフェニルホ
スホニウム（ｍｐ：２４１〜２４３℃，５.９４ｇ，１
１mmol）を塩化メチレン（２６ml）に溶解し、これにナ
トリウムメチラート（０.６５ｇ，１２mmol）を空冷下
加え、３時間撹拌した。反応液を水洗後、乾燥、乾固し
て得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶
離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、
油状物（２.３１ｇ，６６％）を得た。ｂ）ａ）の生
成物のメタノール溶液（１０ml）に５％パラジウムカー
ボン（５０％湿体、０.４６ｇ）を加え、常温常圧で水
素を吸収させた。触媒を濾液を乾固して目的物（油状
物、２.１０ｇ，９２％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ₃)δ：２.９６(４Ｈ，ｓ)，６.５５〜７.５０(１８
Ｈ，ｍ)。

【００２９】実施例２３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕フェニルオキシ酢酸メチルの合成実施例１で得た３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−
テルフェニル−４′−イル）エチル〕フェノール（０.
２４９ｇ，０.７１mmol）をＤＭＦ（３ml）に溶解し、
炭酸カリウム（０.１３ｇ，０.９２mmol）、ブロム酢酸
メチル（０.２１ｇ，０.９２mmol）を加えて室温で３時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水
洗、乾燥後乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチル
（３：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ
ーで分離して、目的物（油状物、０.２６ｇ，８５％）
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.９８(４Ｈ，
ｓ)，３.８０(３Ｈ，ｓ)，４.６１(２Ｈ，ｓ)，６.６５
〜７.５０(１７Ｈ，ｍ)。

【００３０】実施例３３−〔２−（〔１,１′：４′,１″〕−テルフェニル−
３′−イル）エチル〕フェニルオキシ酢酸メチルの合成臭化３−メトキシカルボニルメチルオキシベンジルトリ
フェニルホスホニウムと〔１,１′：２′,１″〕−テル
フェニル−４′−イルアルデヒドを実施例１と同様に処
理して目的物（油状物、３６％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃)δ：２.５５〜３.０８(４Ｈ，ｍ)，３.７８
(３Ｈ，ｓ)，４.５４(２Ｈ，ｓ)，６.４５〜７.８０(１
７Ｈ，ｍ)。

【００３１】実施例４４−〔２−（〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル−
５′−イル）エチル〕フェニルオキシ酢酸メチルの合成臭化〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル−５′−イ
ルメチルトリフェニルホスホニウムと４−ホルミルフェ
ニルオキシ酢酸メチルを実施例１と同様に処理して目的
物（油状物、４８％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)
δ：２.９８(４Ｈ，ｓ)，３.８０(３Ｈ，ｓ)，４.６２
(２Ｈ，ｓ)，６.７４〜７.７５(１７Ｈ，ｍ)。

【００３２】実施例５３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕アニリン塩酸塩の合成臭化〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イ
ルメチルトリフェニルホスホニウム（ｍｐ：１８７〜１
９０℃）と３−ニトロベンズアルデヒドを実施例１−
ａ）と同様に処理し、続いて接触還元に塩酸を添加する
以外は実施例１−ｂ）と同様に処理することにより目的
物（結晶、８３％）を得た。ｍｐ：１２１〜１２５℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.９７(４Ｈ，ｓ)，７.０
０〜７.６０(１６Ｈ，ｍ)，１０.００(３Ｈ，broad
ｓ)。

【００３３】実施例６Ｎ−〔３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェ
ニル−４′−イル）エチル〕フェニル〕グリシンベンジ
ルエステルの合成実施例５で得られた３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕アニリン
塩酸塩をブロム酢酸ベンジルと実施例２と同様に処理し
て目的物（油状物、６７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃｌ₃)δ：２.９２(４Ｈ，ｓ)，３.９３(２Ｈ，ｓ)，
５.２０(２Ｈ，ｓ)，６.３８〜７.５０(２３Ｈ，ｍ)。

【００３４】実施例７３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕安息香酸メチルの合成参考例１で得た〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル
−４′−イルアルデヒドと臭化３−メトキシカルボニル
ベンジルトリフェニルホスホニウムを実施例１と同様に
処理して目的物（油状物、１００％）を得た。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３.００(４Ｈ，ｓ)，３.９０(３
Ｈ，ｓ)，６.９０〜７.９５(１７Ｈ，ｍ)。

【００３５】実施例８３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕ベンジルアルコールの合成実施例７で合成した３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕安息香酸
メチル（０.５５５ｇ，１.４５mmol）のＴＨＦ（５ml）
溶液を、水素化リチウムアルミニウム（５５mg，１.４
５mmol）のＴＨＦ懸濁液（５ml）に空冷下滴下し、１時
間還流した。反応液を希塩酸に流し込みエチルエーテル
で抽出、水洗、乾燥後乾固して目的物（結晶、０.４９
ｇ，９５％）を得た。ｍｐ：６８.５〜６９.０℃。¹Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.７５(１Ｈ，broad ｓ)，
３.００(４Ｈ，ｓ)，４.６８(２Ｈ，ｓ)，６.８０〜７.
５５(１７Ｈ，ｍ）。

【００３６】実施例９３−〔３−（〔１,１′：４′,１″〕−テルフェニル−
２′−イル）プロピル〕フェノールの合成３−ベンジルオキシアセトフェノン（０.４０ｇ，１.７
５mmol）のＴＨＦ（４ml）溶液にリチウムジトリメチル
シリルアミドＴＨＦ溶液（１Ｍ／リットル，１.８ml）
を窒素雰囲気下、−７０℃で滴下、１０分間撹拌した。
その後、〔１,１′：４′,１″〕−テルフェニル−２′
−イルアルデヒド（０.３７７ｇ，１.４６mmol）のＴＨ
Ｆ（３ml）溶液を滴下し、４０分間その温度で撹拌し
た。反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液に流し込み、
エチルエーテルで抽出し、乾燥、乾固した。残渣をヘキ
サン−酢酸エチル（５：１）を溶離液とするシリカゲル
クロマトグラフィーで分離してアルドール反応成績体
（油状物、０.５２ｇ，７４％）を得た。得られた油状
物をメタノール（４ml）とＴＨＦ（２ml）の混合液に溶
解し、実施例１−ｂ）と同様に処理して目的物（油状
物、０.２８ｇ，７１％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ₃)δ：１.８０〜２.１７(２Ｈ，ｍ)，２.５０〜２.７
４(４Ｈ，ｍ)，４.８８(１Ｈ，ｓ)，６.５６〜７.６０
(１７Ｈ，ｍ)。

【００３７】実施例１０３−〔３−（〔１,１′：４′,１″〕−テルフェニル−
２′−イル）プロピル〕フエニルオキシ酢酸メチルの合
成実施例９で合成した３−〔３−（〔１,１′：４′,
１″〕−テルフェニル−２′−イル）プロピル〕フェノ
ールを実施例２と同様に処理して目的物（油状物、８６
％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：１.８２〜２.
２０(２Ｈ，ｍ)，２.５６〜２.８４(４Ｈ，ｍ)，３.８
０(３Ｈ，ｓ)，４.６３(２Ｈ，ｓ)，６.６２〜７.６０
(１７Ｈ，ｍ)。

【００３８】実施例１１３−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−
イルオキシメチル）安息香酸メチルの合成参考例４で合成した〔１,１′：２′,１″〕−テルフェ
ニル−４′−イルオールと３−ブロモメチル安息香酸メ
チルを実施例２と同様に処理して目的物（結晶、５９
％）を得た。ｍｐ：１０５〜１０７℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ₃)δ：３.９３(３Ｈ，ｓ)，５.１９(２Ｈ，ｓ)，
６.９０〜８.０８(１７Ｈ，ｍ)。

【００３９】実施例１２３−（〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル−５′−
イルオキシメチル）フェニルオキシ酢酸メチルの合成３,５−ジフェニル−２−シクロヘキセノンから参考例
４と同様にして得られる〔１,１′３′,１″〕−テルフ
ェニル−５′−イルオールと４−臭化メチルフェニルオ
キシ酢酸メチルを実施例２と同様に処理して目的物（結
晶、８５.７％）を得た。ｍｐ：９８.５〜１０１.５
℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３.８２(３Ｈ，ｓ)，
４.６７(２Ｈ，ｓ)，５.１４(２Ｈ，ｓ)，６.８６〜７.
８０(１７Ｈ，ｍ)。

【００４０】実施例１３３−（〔１,１′：３′,１″〕−テルフェニル−５′−
イルメチルオキシ）フェニルオキシ酢酸メチルの合成参考例２の中間生成物である臭化〔１,１′：３′,
１″〕−テルフェニル−５′−イルメチルと４−ヒドロ
キシフェニルオキシ酢酸メチルを実施例２と同様に処理
して目的物（油状物、３１％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣｌ₃)δ：３.８０(３Ｈ，ｓ)，４.６０(２Ｈ，ｓ)，
５.１６(２Ｈ，ｓ)，６.８０〜７.８０(１７Ｈ，ｍ)。
以上の方法と同様の方法で合成されたエステル類（実施
例１４〜実施例３０）の物理定数を表Ｉに示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】実施例３１３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕フェニルオキシ酢酸の合成実施例２で合成された３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕フェニル
オキシ酢酸メチル（１.１７ｇ，２.７７mmol）をメタノ
ール（２０ml）に溶解して１Ｎ−水酸化ナトリウム（２
７ml）水溶液を少しずつ加え、室温で５時間撹拌した。
反応液を水で薄めた後酸性化して酢酸エチルで抽出し、
乾燥、乾固した。残渣をＩＰＥ−ヘキサンで結晶化し、
濾過、乾燥して目的物（０.９８ｇ，８７％）を得た。
ｍｐ：１１７.５〜１１９℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)
δ：２.９７(４Ｈ，ｓ)，４.００(１Ｈ，broad ｓ)，
４.６４(２Ｈ，ｓ)，６.６３〜７.５０(１７Ｈ，ｍ)。
実施例３１の方法に準じて合成されたカルボン酸類（実
施例３２〜実施例５７）の物理定数を表IIに示す。

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】実施例５８トランス−３−〔３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕
−テルフェニル−４′−イル）エチル〕フェニル〕プロ
ペン酸の合成ａ）３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェ
ニル−４′−イル）エチル〕ベンズアルデヒドの合成実施例８で合成した３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕ベンジル
アルコール（０.４９ｇ，１.３４mmol）を塩化メチレン
（５ml）に溶解し、ピリジニウムジクロメート（ＰＤ
Ｃ）（１.０１ｇ，２.６８mmol）を加え、室温で一晩撹
拌した。反応液を水洗後乾固して得られる残渣をヘキサ
ン−酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィーで分離して、目的物（油状物、０.３
１ｇ，６４％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：
３.００(４Ｈ，ｓ)，６.９０〜７.９４(１７Ｈ，ｍ)，
１０.０５(１Ｈ，ｓ)。

【００４８】ｂ）トランス−３−〔３−〔２−
（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イ
ル）エチル〕フェニル〕プロペン酸の合成ａ）で合成した３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−
テルフェニル−４′−イル）エチル〕ベンズアルデヒド
（０.３１ｇ，０.８６mmol）とマロン酸（０.２７ｇ，
２.６mmol）を触媒量のピリジンの存在下１４０℃で３
０分間加熱した。反応混合物を水に流し込み、酢酸エチ
ルで抽出、乾固した。残渣をクロロホルム−メタノール
（１００：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラ
フィーで分離し、ＩＰＥより再結晶して目的物（結晶、
３２mg，９％）を得た。ｍｐ：１５３〜１５５℃。¹Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３.００(４Ｈ，ｓ)，６.４４
(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ)，７.００〜７.４６(１７
Ｈ，ｍ)，７.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ)。

【００４９】実施例５９３−〔３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェ
ニル−４′−イル）エチル〕フエニル〕プロパン酸の合
成実施例５８で合成したトランス−３−〔３−〔２−
（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イ
ル）エチル〕フェニル〕プロペン酸を実施例１−ｂ）と
同様に処理して目的物（結晶、９０％）を得た。ｍｐ：
９３〜９５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.５０〜
２.７６(２Ｈ，ｍ)，２.８３〜３.０５(２Ｈ，ｍ)，２.
９７(４Ｈ，ｓ)，６.９５〜７.４０(１７Ｈ，ｍ)。

【００５０】実施例６０トランス−３−〔３−（〔１,１′：２′,１″〕−テル
フェニル−４′−イルオキシメチル）フェニル〕プロペ
ン酸の合成実施例１１で合成した３−〔〔１,１′：２′,１″〕−
テルフェニル−４′−イルオキシメチル〕安息香酸メチ
ルを実施例８、５８の順に、同様に処理して目的物（結
晶）を得た。ｍｐ：１７６.５〜１７７.５℃。¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：５.１８(２Ｈ，ｓ)，６.５０(１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ)，６.９６〜７.８０(１７Ｈ，
ｍ)，７.８４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ)。

【００５１】実施例６１３−〔３−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イルオキシメチル）フェニル〕プロパン酸の合成実施例６０で合成したトランス−３−〔３−〔〔１,
１′：２′,１″〕−テルフェニル−４′−イルオキシ
メチル〕フェニル〕プロペン酸を実施例１−ａ）と同様
に処理して目的物（結晶、９３％）を得た。ｍｐ：１０
４〜１０４.５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：２.５４
〜３.１３(４Ｈ，ｍ)，５.１０(２Ｈ，ｓ)，６.９４〜
７.６０(１７Ｈ，ｍ)。

【００５２】実施例６２３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕フェニルオキシ酢酸アミドの合成実施例３１で合成された３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕フェニル
オキシ酢酸（９６mg，０.２４mmol）と１−エチル３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（５９mg，０.３１mmol）をＤＭＦ（１ml）に溶解し、
濃アンモニア水（０.５ml）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（４１mg，０.３１mmol）を加え、室温で３
０分間撹拌した。反応液を水に流し込み、エチルエーテ
ルで抽出し、水洗後乾燥、乾固した。残渣をクロロホル
ム−メタノール（１００：１）を溶離液とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離し、ＩＰＥより再結晶して
目的物（結晶、２９mg，３０％）を得た。ｍｐ：１３４
〜１３５℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：３.００(４
Ｈ，ｓ)，４.３５(２Ｈ，ｓ)，６.８０〜７.３５(１９
Ｈ，ｍ)。この化合物は３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４−イル）エチル〕フェニルオ
キシ酢酸メチルをアンモニア性アルコールで処理するこ
とによっても合成できる。（５０％）

【００５３】実施例６３３−〔２−（２−ナフチル）エチル〕フェニルオキシ酢
酸ヒドラジド実施例１４で合成された３−〔２−（２−ナフチル）エ
チル〕フェニルオキシ酢酸メチル（０.２４ｇ，０.７５
mmol）をメタノール（４ml）に溶解し、ヒドラジン（１
ml）を加え、４時間還流した。反応液を濃縮、冷却して
析出した結晶を濾過、乾燥して目的物（０.１５ｇ，６
３％）を得た。ｍｐ：１４６〜１４８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ
(ＣＤＣｌ₃)δ：３.０４(４Ｈ，ｓ)，３.８０〜３.９６
(３Ｈ，broad ｄ)，４.５４(２Ｈ，ｓ)，６.６０〜７.
８０(１１Ｈ，ｍ)。

【００５４】実施例６４３−〔２−（〔１,１′：２′,１″〕−テルフェニル−
４′−イル）エチル〕フェニルオキシアセトヒドロキサ
ム酸の合成実施例３１で合成された３−〔２−（〔１,１′：２′,
１″〕−テルフェニル−４′−イル）エチル〕フェニル
オキシ酢酸とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを実施例
６２と同様に処理し、続いて実施例１−ｂ）と同様に処
理することにより、目的物（結晶、７６×５５％）を得
た。ｍｐ：８５〜８８℃。¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ：
２.９０(２Ｈ，broad ｓ)，２.９７(４Ｈ，ｓ)，４.６
０(２Ｈ，ｓ)，６.６０〜７.４５(１７Ｈ，ｍ)。

【００５５】次に、合成した化合物の抗血小板凝集作用
の試験例を以下に示す。試験例トロンビン凝集阻害試験ａ）ヒト洗浄血小板調製健常な成人男性より採血し、抗凝固剤として３.８％ク
エン酸ナトリウムを１／１０容量処置した。血液を８０
０rpm、１０分間遠心分離、多血小板血漿（ＰＲＰ）を
分離し、１Ｍクエン酸水溶液を用いＰＲＰをpH６.１に
調製した。１７００rpm、１０分間再遠心分離し、上清
を捨てた後ＰＲＰと同量のbuffer Ａ（１４０mM ＮａＣ
ｌ，２.７mM ＫＣｌ，５mM ＥＤＴＡ，０.００１mM Ｐ
ＧＥｌ，３.８mM ＨＥＰＥＳ，０.１％glucoseおよび
０.１％ＢＳＡを１Ｍ Tris−ＨＣｌでpH７.６に調製し
た）で血小板を再浮遊し、１７００rpm、１０分間遠心
分離した。上清を捨てbuffer Ｂ（１４０mM ＮａＣｌ，
２.７mM ＫＣｌ，８mM Ｎａ₂ＨＰＯ₄，１.５mM ＫＨ₂Ｐ
Ｏ₄，０.１mM ＭｇＣｌ₂および１mM glucoseを１mM Tri
s−ＨＣｌでpH７.６に調製）で血小板を再浮遊し血小板
数を２０万個／mm³に調製、洗浄血小板液とした。

【００５６】ｂ）モルモット洗浄血小板調製体重３００〜４５０ｇの雄性Hartley系モルモットより
採血し、抗凝固剤としてＡＣＤ（６６mMクエン酸、９０
mMクエン酸三ナトリウムおよび１００mM glucose）を１
／７容量処置した。血液を１２００rpm、６分間遠心分
離、ＰＲＰを分取し、１９００rpm、１５分間遠心分離
し上清を捨てた。ＰＲＰと同量のbufferＡ（１３７mM
ＮａＣｌ，２.７mM ＫＣｌ，１.２mM ＮａＨＣＯ₃，０.
３６mM ＮａＨ₂ＰＯ₄, ５mM ＨＥＰＥＳ，５.５mM gluc
oseおよび０.２mM ＥＧＴＡをpH７.４に調製した）で血
小板を再浮遊し、１６００rpm、１０分間遠心分離し
た。上清を捨てbuffer Ｂ（buffer ＡよりＥＧＴＡを除
いた）で血小板を再浮遊し、１６００rpm、１０分間遠
心分離した後、上清を捨てた。血小板をbuffer Ｂに浮
遊し血小板数５０万個／mm³に調製し洗浄血小板液とし
た。

【００５７】ｃ）血小板凝集阻害試験血小板凝集測定にはＮＫＫＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲを使
用し、洗浄血小板液２００μｌを３７℃で２分間インキ
ュベーション後ＤＭＳＯに溶解した化合物を１μｌ添加
した。さらに１分間インキュベーション後ヒト型トロン
ビン液を加え（終濃度０.２Ｕ／ml）８分間の最大血小
板凝集率を測定した。化合物による濃度阻害曲線よりＩ
Ｃ₅₀（μＭ）を求めた。その結果を第III表に示す。

【００５８】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 39/15 Ｃ０７Ｃ 39/15 41/22 41/22 43/225 7419−4Ｈ 43/225 Ｃ 57/48 57/48 59/125 9450−4Ｈ 59/125 Ｂ 69/712 9546−4Ｈ 69/712 Ｚ 211/45 211/45 229/18 229/18 235/06 235/06 243/32 243/32 259/06 259/06 (72)発明者小川正司富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者本郷朋子富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内 (72)発明者森川忠則富山県高岡市長慶寺530番地富士薬品工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕【化１】（式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン、ナフタリ
ン、アントラセン、フェナンスレン、ビフェニルまたは
テルフェニル環であり、ＸおよびＹはアルキレン鎖中の
メチレン基が酸素または窒素原子で置換されていてもよ
いＣ_1-5のアルキレン鎖であり、Ｚはアミノ基、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカル
ボニル基またはヒドロキシアミノカルボニル基であり、
Ｚがカルボキシル基およびヒドロキシアミノカルボニル
基の場合、その医学的に許容される塩類を含む。）で表
される化合物。
【請求項２】一般式〔Ｉ〕において、Ａが〔１,
１′：２′，１″〕−テルフェニル環であり、Ｘがエチ
レン基であり、Ｙがオキシメチレン基であり、Ｚがカル
ボキシル基である化合物。
【請求項３】一般式〔Ｉ〕【化２】（式中、Ａは置換されていてもよいベンゼン、ナフタリ
ン、アントラセン、フェナンスレン、ビフェニルまたは
テルフェニル環であり、ＸおよびＹはアルキレン鎖中の
メチレン基が酸素または窒素原子で置換されていてもよ
いＣ_1-5のアルキレン鎖であり、Ｚはアミノ基、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカル
ボニル基またはヒドロキシアミノカルボニル基であり、
Ｚがカルボキシル基およびヒドロキシアミノカルボニル
基の場合、その医学的に許容される塩類を含む。）で表
される化合物を有効成分として含有することを特徴とす
る抗血栓剤。
【請求項４】一般式〔Ｉ〕において、Ａが〔１,
１′：２′，１″〕−テルフェニル環であり、Ｘがエチ
レン基であり、Ｙがオキシメチレン基であり、Ｚがカル
ボキシル基である請求項３記載の抗血栓剤。