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CN103930396B - 苯胺衍生物，其制备及其治疗应用 - Google Patents

苯胺衍生物，其制备及其治疗应用 Download PDF

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CN103930396B CN201280055700.XA CN201280055700A CN103930396B CN 103930396 B CN103930396 B CN 103930396B CN 201280055700 A CN201280055700 A CN 201280055700A CN 103930396 B CN103930396 B CN 103930396B
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Abstract

本发明涉及式(I)的苯胺衍生物或它的一种对映异构体、其制备及其治疗应用，例如，治疗青光眼，R1a表示H、卤素、(C1‑C6)烷基或CN；R1b表示H、卤素或(C1‑C6)烷基；R1c表示H或(C1‑C6)烷基；R2表示H、卤素、OH、O‑(C1‑C6)烷基或(C1‑C6)烷基；R3表示H、卤素、(C1‑C6)烷基、OH、O‑(C1‑C6)烷基、CONH2或CN；R4表示H、卤素或(C1‑C6)烷基；R5表示H或F；R7表示H或F；R8表示H或F；R9表示H或(C1‑C6)烷基。

Description

苯胺衍生物，其制备及其治疗应用
技术领域
本发明涉及苯胺衍生物、其制备及其治疗应用。
背景技术
前列腺素类包含前列腺素(PG)及血栓素(Tx)，且其受体基于其对五种天然产生的前列腺素类PGD2、PGE2、PGF2a、PGI2及TxA2的敏感性归为五个不同类别(DP、EP、FP、IP及TP)。
EP受体(针对其的内源配体为PGE2)再分为四种类型，称作EP1、EP2、EP3及EP4。已克隆出这四种类型的EP受体，且其在分子及药理学两个层面上都不同。EP2激动剂已展示可有效治疗多种病症，包括(但不限于)痛经、早产、青光眼、高眼压、免疫障碍、骨质疏松症、哮喘、过敏、骨病、骨折修复、男性性功能障碍、女性性功能障碍、牙周病、胃溃疡及肾病。
EP2激动剂也已描述于诸如以下炎性及免疫障碍的治疗中：牛皮癣、皮肤炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、硬皮病、移植排斥反应、过敏、全身性红斑狼疮、血管炎、1型糖尿病及炎性肺病(诸如慢性阻塞性肺病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征及囊性纤维化)。
另外，EP2激动剂也已描述于纤维化的治疗中，包括(但不限于)硬皮病及全身性硬化症、小梁切除术后的术后纤维化、肝硬化后的肝修复及再生、肝炎、中毒、癌症或肾纤维化。EP2激动剂也可用于预防成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而治疗哮喘及其它纤维性肺病。EP2激动剂也可用于维持患有先天性心脏病的婴儿的动脉导管开放性。
青光眼为一种眼部疾病。其为一种多因性进行性视觉神经病，其具有形成视神经的视网膜神经节细胞的特征性损失。其为世界上失明的第二主要原因。患病率模型(Prevalence model)估计在2010年有840万个体罹患青光眼诱发的双侧失明，2020年将上升至1110万。青光眼在早期无症状，此为50％受影响患者未确诊的原因。随后其引起周边视野缺损且若不治疗，可能会引起不可逆的失明。
原发性青光眼为先天性青光眼，以及继发性青光眼由先前存在的眼部疾病(诸如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白内障)引起。
原发性慢性开角型青光眼一般与由小梁阻断引起的眼压增加有关。并非所有患有原发性开角型青光眼的人均展示眼内压升高，但即使在这些情况下，降低眼压也已展示可使进展停止。原发性开角型青光眼的特征为进行性视野缺损及视神经改变。
在原发性慢性或急性闭角型青光眼中，虹膜角膜角由于虹膜的末卷及根部相对于角膜前移而完全闭合。这可引起特征为突发性眼部疼痛、观察到光周围的光晕、红眼、极高眼内压、恶心及呕吐及突发性视力下降的急性危象。急性角闭合为一种眼部急症。
青光眼的诊断一般通过眼内压量测、视野测试及通过寻找视神经变化来进行。
青光眼的不同疗法均旨在降低眼内压。
当前可使用数种疗法：例如β-肾上腺素能拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺素FP受体激动剂(FP激动剂)的表面用前药(如拉坦前列素(latanaprost)、曲伏前列素(travoprost)及比马前列素(bimatoprost))。施用于体内时，市售表面用前药释放其活性药物(FP激动剂)，其主要增加葡萄膜巩膜通路的流出量。
然而，市售药物具有严重副作用；例如，拉坦前列素通过增加称作虹膜的眼睛有色部分的棕色色素量而诱发患者眼睛颜色的逐渐变化。此色素形成为不可逆的且通常在治疗8个月内出现。拉坦前列素还诱发眼睛刺激(眼睛有灼烧感、有砂砾感、痒感、刺痛感或异物感)、经治疗眼睛的眼睫毛及经治疗眼睛周围的细绒毛逐渐变化、对眼睛表面的刺激或破坏、眼睑发炎(眼睑炎)及眼睛疼痛等。
因此，需要降低眼内压以治疗和/或预防涉及EP2受体的眼部疾病(诸如青光眼)的新的疗法。
发明内容
本发明涉及EP2激动剂及其前药、其制备及其治疗应用。
附图说明
图1展示表面给予化合物II(d)对激光诱发的青光眼猴的眼内压(IOP)的作用。
具体实施方式
本发明提供本说明书中所述的式(I)化合物或其一种前药。
式(I)化合物或其一种对映异构体为药物，其中：
R1a表示H、卤素、(C1-C6)烷基或CN；
R1b表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R1c表示H或(C1-C6)烷基；
R2表示H、卤素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R3表示H、卤素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5表示H或F；
R7表示H或F；
R8表示H或F；
R9表示H或(C1-C6)烷基。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此其可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体及非对映异构体以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
式(I)化合物也可以互变异构体形式存在且为本发明的一部分。
式(II)化合物或其一种对映异构体为式(I)化合物的前药，其中：
R1a表示H、卤素、(C1-C6)烷基或CN；
R1b表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R1c表示H或(C1-C6)烷基；
R2表示H、卤素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R3表示H、卤素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5表示H或F；
R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-杂环烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任选经一至三个羟基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；
R7表示H或F；
R8表示H或F；
R9表示H或(C1-C6)烷基。
式(II)化合物可含有一个或多个不对称碳原子。因此其可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体及非对映异构体以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。
式(II)化合物也可以互变异构体形式存在且为本发明的一部分。
在本发明的情形下，以下术语必须作如下理解：
-对映异构体：含有手性碳的有机化合物通常具有两个不可重叠的结构；
-卤素：氟、氯、溴或碘原子；
-(C1-C6)烷基：直链或支链饱和烃基。实例包括(但不限于)以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。若支链(C1-C6)烷基经取代，则取代可例如发生在末端烃基上；
-杂环烷基：包含以下杂原子中的至少一个的5至8元饱和环：O、N或S。杂环烷基可经由碳或杂原子键联至分子的其余部分。若杂环烷基经取代，则取代可发生在碳原子上或在杂原子上。杂环烷基的实例包括吗啉；
-前药：在给予后必须通过化学或代谢过程进行转化，随后变成活性药理学药剂的化合物。给予后，前药在体内转化为治疗活性化合物(药物)。此转化可以一个或多个步骤进行。前药通常自身不为治疗活性化合物，且通常不会在体外引发相应治疗活性化合物的生物反应。举例而言，酯及酰胺可充当其相应羧酸的前药，其中酯或酰胺键可以化学或代谢方式水解，得到游离羧酸。
前药设计的主要目标为改良活性羧酸的安全性及药物动力学性能。在生理学pH值范围内电离的羧酸基团会显著降低含有此部分的化合物的亲脂性。因此，大量药理学活性羧酸显示不利的药物动力学特性，诸如低生物可用性，其为含有高极性的其它部分的化合物尤其担忧的问题。
在眼睛中，已在人类视网膜的网状层及神经纤维层中及角膜、结膜、巩膜及晶状体中鉴别到EP2受体。
另外，EP2受体激动剂可有机会增强青光眼滤过手术后的长期治疗结果。瘢痕形成为青光眼滤过手术失败的主要原因。限制纤维化反应对于限制瘢痕形成及组织纤维化很重要。
在作为本发明的目标物的式(I)及式(II)的化合物中，可尤其提及表1中的化合物：
表1：
(IUPAC化学名由SymyxDraw程序3.2版获得)
在本发明的另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物，其限制条件为式(I)化合物不为表2的化合物：
表2：
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中当R1a、R1b、R1c、R2、R3和/或R9表示(C1-C6)烷基时，此(C1-C6)烷基为甲基。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中卤素为氟或氯。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中R1a与R1b均为氟。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中R2、R3及R4中的两个为H。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中R2、R3及R4中的一个为H。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种对映异构体，其中R5及R8为氢。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种前药或其一种对映异构体，其中
R1a及R1b彼此独立地表示H或卤素，
R1c为H，
R2表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R4表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R5、R8及R9为H，及
R7为F。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种前药或其一种对映异构体，其中
R1a及R1b彼此独立地表示H或卤素，
R1c为H，
R2表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R5、R8及R9为H，及
R7为F。
在另一方面中，本发明包含上述式(I)化合物或其一种前药或其一种对映异构体，其中
R1a表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R1b表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R1c为H或(C1-C6)烷基，
R2表示H、卤素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN，
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R5表示H或F，
R8及R9为H，及
R7为F。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中R1a及R1b彼此独立地表示甲基和/或氟。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中R1c、R5及R8表示H。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中R2及R4彼此独立地表示H和/或氟。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中R6为O-异丙基。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中
R1a及R1b彼此独立地表示H或卤素，
R1c为H，
R2表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R4表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R5、R8及R9为H，
R7为F，及
R6为O-(C1-C6)烷基、O-乙基-吗啉、O-CH(CH3)-OCOCH3、O-CH2-CH2-OH、O-CH-(CH2OH)2、O-CH2-CH-(CH2OH)2或O-CH2-C-(CH2OH)3。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中
R1a及R1b彼此独立地表示H或卤素，
R1c为H，
R2表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH或(C1-C6)烷基，
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R5、R8及R9为H，
R7为F，及
R6为O-(C1-C6)烷基、O-乙基-吗啉、O-CH(CH3)-OCOCH3、O-CH2-CH2-OH、O-CH-(CH2OH)2、O-CH2-CH-(CH2OH)2或O-CH2-C-(CH2OH)3。
在另一方面中，本发明包含上述式(II)化合物或其一种对映异构体，其中
R1a表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R1b表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R1c为H或(C1-C6)烷基，
R2表示H、卤素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基，
R3表示H、卤素、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN，
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基，
R5表示H或F
R8及R9为H，
R7为F，及
R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-杂环烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任选经一至三个羟基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)。
在另一方面中，本发明包含一种制备式(I)化合物或其一种前药的方法，其特征在于使式(XI)化合物还原，得到式(IX)化合物，使式(IX)化合物与BrCH2COR6反应，得到式(II)化合物，
所述式(XI)为：
所述式(IX)为：
其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、R7、R8及R6如上文所定义。在另一方面中，本发明包含式(III)化合物或其一种对映异构体：
其中R2、R3、R4、R5、R7及R8如上文所定义。
在另一方面中，本发明包含式(IV)化合物或其一种对映异构体：
其中R1a、R1b、R1c及R6如上文所定义。
在另一方面中，本发明包含式(VI)化合物或其一种对映异构体：
其中R1a、R1b及R1c如上文所定义。
在另一方面中，本发明包含式(X)化合物或其一种对映异构体：
其中R1a、R1b及R1c如上文所定义。
在另一方面中，本发明包含一种药物，其特征在于其包含如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药。
在另一方面中，本发明包含一种药物组合物，其特征在于其包含如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本发明包含一种如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药用于制备药物的用途，所述药物预期用于治疗青光眼。
在另一方面中，本发明包含一种如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药，其是作为EP2激动剂。
在另一方面中，本发明包含一种治疗青光眼的方法，其包括给予患者有效剂量的如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药。
在另一方面中，本发明包含一种如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药，其是作为药物。
在另一方面中，本发明包含一种如上文所定义的式(I)化合物或其一种前药与β-阻断剂、前列腺素、拟交感神经眼药、碳酸酐酶抑制剂或拟副交感神经眼药的组合产品。
根据本发明，通式(I)及(II)的化合物可通过以下方法制备。
本发明的式(I)的酸可通过方案1至5中所概述的途径制备，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如上文所定义。在一特定方面中，R6为-O-(C1-C6)烷基。
方案1：
方案2：
方案3：
方案4：
方案5：
本发明的式(II)的前药也可根据方案6合成，其中式(I)的酸通过本领域技术人员已知的标准方法转化为式(II)的相应酯或酰胺。
方案6：
本发明的式(II)的前药也可根据方案7合成，其中R10为(C1-C6)烷基的酯通过本领域技术人员已知的标准方法转化为式(II)的相应酯或酰胺。
方案7：
实施例
以下非限制性制备方法及实施例说明本发明化合物的制备。
在所有情况下，1H核磁共振(NMR)谱均与所提出的结构一致。我们使用Fourier300MHz及400MHz Bruker。特征性化学位移δ以自四甲基硅烷向低场的百万分率表示，使用常规缩写来表示主峰：例如s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bb，宽带。质谱(m/z)(Agilent MSD)使用电喷雾电离(ESI)记录。以下缩写用于常见溶剂：
(Boc)2O，二碳酸二叔丁酯，
CDCl3，氘化氯仿，
DCM，二氯甲烷，
DMA，N,N-二甲基乙酰胺，
DMAP，4-二甲基氨基吡啶，
DMF，二甲基甲酰胺，
DMSO-d6，氘化二甲亚砜，
Dppf，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，
EDC，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，
EtOAc，乙酸乙酯，
EtOH，乙醇，
HATU，肽偶合试剂(CAS编号148893-10-1)
HOBt，1-羟基苯并三唑，
iPrOH，2-丙醇，
MeOD，氘化甲醇，
MeOH，甲醇，
MTBE，甲基叔丁基醚，
NBS，N-溴代丁二酰亚胺，
n-BuLi，正丁基锂，
石油醚，沸点在60℃至80℃的石油馏份
PMDTA，N,N,N',N',N”-五甲基二亚乙基三胺，
sBuLi，仲丁基锂，
tBuOH，叔丁醇
t-BuOK，叔丁醇钾
TEA，三乙胺，
TFA，三氟乙酸，
THF，四氢呋喃，
TLC，薄层色谱，
TIPSCl，三异丙基甲硅烷基氯，
在使用薄层色谱(TLC)时，其是指硅胶60F254板，Rf为TLC板上化合物移动的距离除以溶剂前沿移动的距离。
实施例1-根据方案2合成的化合物I(a)
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(a))
2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))
向5-溴-2-氟苯甲酸(3g，13.2mmol，1.0eq)与3-氟苯基硼酸(2.1g，15.1mmol，1.1eq)于水(15mL)、EtOH(15mL)及DMF(60mL)中的混合物中添加Na2CO3(5.81g，54.8mmol，4.1eq)及Pd(PPh3)4(1.58g，1.37mmol，0.1eq)。在100℃在氮气下加热反应混合物4小时，随后冷却至室温。将所得混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色粉末状的标题化合物(3g，97％)。
LC-MS:m/z 235.1[M+H]+,257.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(dd,J＝6.9,2.5Hz,1H),7.96(ddd,J＝8.5,4.5,2.6Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.42(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),7.22(m,1H)。
2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺
在65℃在N2下加热2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(500mg，2.10mmol，1.0eq)于SOCl2(5mL)中的混合物1小时。随后在真空中蒸发溶液，将剩余残余物溶解于CH2Cl2中且在0℃逐滴添加至3-甲氧基苯胺(220mg，1.9mmol，0.9eq)与K2CO3(1.4g，10.1mmol，5.0eq)于THF(10mL)中的混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。用水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取溶液。用Na2CO3水溶液及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(580mg，96％)。
LC-MS:m/z 340.2[M+H]+
N-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基]-3-甲氧基-苯胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(605mg，1.80mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，5.3mL，5.3mmol，2.9eq)。在回流下加热反应混合物过夜，随后冷却至室温且通过添加甲醇及水淬灭。用EtOAc及水稀释反应混合物且进一步用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过急骤色谱(石油醚:EtOAc，10:1)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(512mg，88％)。
LC-MS:m/z 326.1[M+H]+
3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
在-70℃向N-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基]-3-甲氧基-苯胺(512mg，1.60mmol，1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加BBr3(0.6mL，65.3mmol，40.8eq)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。随后冷却反应混合物至0℃且通过添加水淬灭。用Na2CO3水溶液调节溶液的pH值至pH 7，随后用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(460mg，94％)。
LC-MS:m/z 312.1[M+H]+
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(s))
在0℃向3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(300mg，0.96mmol，1.0eq)与t-BuOK(216mg，1.90mmol，2.0eq)于DMF(3mL)中的混合物中逐滴添加溴乙酸乙酯(193mg，128μL，1.20mmol，1.2eq)。在室温搅拌所得混合物1小时。用水淬灭反应混合物且用1M HCl中和。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，4:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，52％)。
LC-MS:m/z 398.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.39(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.86-6.79(m,2H),6.76(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.36(m,1H),4.72(s,2H),4.42(d,J＝6.2Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,2H)。
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(化合物I(a))
向经搅拌的2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(317.0mg，0.83mmol，1.0eq)于THF(6mL)与H2O(6mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(134mg，3.19mmol，4.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后用水(30mL)稀释且通过添加1M HCl中和溶液。用EtOAc萃取混合物，用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2CO3)，过滤且在真空中蒸发。用石油醚与EtOAc(2:1)研磨所得残余物且通过过滤收集所形成的固体，用石油醚:EtOAc(2:1)洗涤且干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物I(a)(200mg，68％)。
LC-MS:m/z 370.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.60(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.27-7.14(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.85(s,1H),6.22-6.11(m,2H),6.11-6.03(m,1H),6.02-5.87(m,1H),4.42(s,2H),4.22(d,J＝3.3Hz,2H)。
实施例2-根据方案1合成的化合物I(b)
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))
(2,4-二氟苯氧基)-三异丙基-甲硅烷
在0℃在N2下向经搅拌的2,4-二氟苯酚(69.3g，0.53mol，1.0eq)及咪唑(43.5g，0.64mol，1.2eq)于DMF(300mL)中的溶液中逐滴添加TIPSCl(108g，0.56mol，1.05eq)。完成添加后，使反应混合物升温至25℃且搅拌1小时。随后将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc与石油醚(10:1)的混合物萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(170g，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(td,J＝9.2,5.6Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),6.76-6.69(m,1H),1.35-1.21(m,3H),1.11(d,J＝7.3Hz,18H)。
2,6-二氟-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸
在-60℃在N2下经1小时向((2,4-二氟苯氧基)-三异丙基-甲硅烷(50g，0.175mol，1.0eq)于无水THF(500mL)中的溶液中添加s-BuLi的溶液(147.7mL，1.3M THF溶液，0.192mol，1.1eq)。在-60℃搅拌反应混合物2小时，随后使CO2(气体)鼓泡通入混合物中。1小时后，用饱和NH4Cl淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(MeOH:DCM，0:1至1:20)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(23.3g，37％)。
LC-MS:m/z 329.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),6.65(ddd,J＝11.0,9.0,2.2Hz,1H),6.07(td,J＝9.2,5.1Hz,1H),5.04(s,2H)。
3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))
在0℃向2,6-二氟-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸(18.4g，0.056mol，1.0eq)于DCM(180mL)及DMF(3滴)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(21.19g，0.167mmol，3.0eq)。使混合物升温至室温且搅拌1小时。在真空中蒸发反应混合物且将所得残余物溶解于丙酮(100mL)中。在0℃向经冷却的NaN3(14.5g，0.223mol，4.0eq)于丙酮(160mL)及水(100mL)中的溶液中逐滴添加所得溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时。随后再添加水(200mL)且在70℃加热反应混合物过夜。在减压下移除丙酮且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。将所得残余物溶解于EtOH(94mL)及水(30mL)中。添加浓硫酸(30mL)且在110℃加热反应混合物过夜。在减压下移除乙醇且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至6:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.0g，50％)。
LC-MS:m/z 146.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),6.65(ddd,J＝11.0,9.0,2.2Hz,1H),6.07(ddd,J＝9.2,9.0,5.1Hz,1H),5.04(s,2H)。
2-(3-氨基-2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(中间体IV(a))
向经搅拌的3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(713mg，4.9mmol，1.0eq)于DMF(30mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.56g，14.7mmol，3.0eq)。在室温搅拌所得混合物40分钟。添加溴乙酸乙酯(1g，5.90mmol，1.2eq)且搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，25:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(中间体IV(a))(850mg，71％)。
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰基]氨基]苯氧基]乙酸乙酯
将2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(330mg，1.4mmol，1.1eq)悬浮于SOCl2(10mL)中且加热至回流后维持3小时。随后在真空中浓缩溶液且将残余物溶解于无水DCM(10mL)中。添加2-(3-氨基-2,4-二氟-苯氧基)乙酸乙酯(300mg，1.3mmol，1eq)及TEA(260mg，2.6mmol，2eq)且在室温搅拌混合物3小时。添加水且用CH2Cl2萃取混合物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(己烷:乙酸乙酯，10:1至5:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，50％)。
LC-MS:m/z 470.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(a))
将2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰基]氨基]苯氧基]乙酸乙酯(250mg，0.56mmol，1.0eq)溶解于无水THF(10mL)中且冷却至0℃。逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，2.8mL，2.8mmol，5.0eq)。随后在60℃加热溶液2小时。通过添加甲醇淬灭反应混合物且在真空中蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH，50:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(100mg，41％)。
LC-MS:m/z 434.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.24(dd,J＝9.9,8.5Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.80(ddd,J＝11.7,9.3,2.2Hz,1H),6.35(dt,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.88(s,1H),4.74(s,2H),4.52(d,J＝7.2Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))
将2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.2mmol，1.0eq)溶解于THF(15mL)与H2O(10mL)的混合物中。添加LiOH.2H2O(55mg，0.8mmol，4.0eq)且在60℃加热溶液过夜。在减压下移除THF且用EtOAc萃取水相。丢弃有机萃取物，用1M HCl酸化水层且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(I(b))(80mg，99％)。
LC-MS:m/z 406.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(br.s.,1H,COOH),7.74(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.24(dd,J＝8.5,9.9Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.80(ddd,J＝2.2,9.3,11.7Hz,1H),6.32(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.93-5.76(m,1H),4.63(s,2H),4.52(d,J＝7.0Hz,2H)。
实施例3-根据方案3合成的化合物I(c)
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(c))
5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(中间体III(b))
向5-溴-2-甲基-苯甲酸(1g，5.12mmol，1.0eq)及(3-氟苯基)硼酸(720mg，4.65mmol，1.1eq)于EtOH(5mL)、DMF(20mL)及H2O(5mL)的混合物中的溶液中添加Na2CO3(1.98g，18.68mmol，4eq)及Pd(PPh3)4(270mg，0.23mmol，0.05eq)。在100℃在N2下加热混合物4小时且通过添加1M HCl淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水相且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，20:1至1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(780mg，68％)。
LC-MS:m/z 229.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(br s,1H),8.08(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.56-7.47(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),2.55(s,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺
在0℃向5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(310mg，2.07mmol，1.0eq)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.52mL，6.0mmol，3.0eq)及DMF(2-3滴)。在0℃搅拌反应混合物2小时，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于THF(30mL)中且在0℃添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(195.4mg，2.07mmol，1.0eq)及NaHCO3(339.1mg，6.2mmol，3.0eq)于THF(70mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物3小时，随后通过添加水淬灭且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(DCM:MeOH，1:0至20:1)纯化粗残余物，得到呈固体状的标题化合物(230mg，48％)。
LC-MS:m/z 358.1[M+H]+380.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺(150mg，0.42mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，3mL，3mmol，7eq)。在55℃在N2下加热反应混合物2小时，随后通过添加1M HCl淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈固体状的标题化合物(124mg，86％)。
LC-MS:m/z 344.1[M+H]+
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(t))
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(124mg，0.361mmol，1.0eq)及Cs2CO3(176.5mg，0.542mmol，1.5eq)于2-丁酮(10mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(72.4mg，0.433mmol，1.2eq)且搅拌反应混合物30分钟。过滤反应混合物且在真空中蒸发滤液。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化所得残余物，得到呈油状/胶状的标题化合物(100mg，65％)。
LC-MS:m/z 452.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.51-7.43(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(br t,J＝8.6Hz,1H),6.42(br s,1H),6.24-6.17(m,1H),6.16-6.07(m,1H),4.81(s,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(c))
在室温向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.23mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3mL，3mmol，13.0eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。在真空中蒸发THF且通过添加1M HCl酸化水层至pH 3。通过过滤收集所得沉淀物且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(I(c))(85mg，91％)。
LC-MS:m/z 401.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(13.03,br.s.,1H,COOH),7.59(s,1H),7.54-7.32(m,4H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(td,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.4,2.1Hz,1H),6.31(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.74(br.s.,1H),4.64(s,2H),4.46(d,J＝6.1Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例4-根据方案4合成的化合物I(d)
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(d))
2-(3-氨基-2,4-二氟-苯氧基)乙酸异丙酯(中间体IV(b))
向经搅拌的3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(713mg，4.91mmol，1.0eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加Na2CO3(1.56g，14.8mmol，3.0eq)。在室温搅拌所得混合物35分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(1.07g，5.90mmol，1.2eq)且在室温搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:6)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(中间体IV(b))(850mg，71％)。
LC-MS:m/z 246.1[M+H]+268.1[M+Na]+
1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基-苯
在回流下搅拌1-溴-3,5-二甲基-苯(1.0g，5.4mmol，1.0eq)、NBS(1.06g，5.94mmol，1.1mmol)及AIBN(180mg，1.08mmol，0.2eq)于CCl4(20mL)中的溶液过夜。随后用水稀释反应混合物且用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物且用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除溶剂。通过急骤色谱(石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.2g，84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.19(s,1H),4.47(s,2H),2.31(s,3H)。
2-[3-[(3-溴-5-甲基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯
向2-(3-氨基-2,4-二氟-苯氧基)乙酸异丙酯(中间体IV(b))(350mg，1.43mmol，1.0eq)及1-溴-3-(溴甲基)-5-甲基-苯(528mg，1.99mmol，1.4eq)于DMSO(15mL)中的溶液中添加K2CO3(593mg，4.29mmol，3.0eq)。在100℃于微波反应器中加热反应混合物1小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，100:1至80:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(192mg，16％)。
LC-MS:m/z 428.1,430.1[M+H]+
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(e))
向2-[3-[(3-溴-5-甲基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(176mg，0.4mmol，1.0eq)于乙腈(15mL)中的溶液中添加3-氟苯基硼酸(86mg，0.61mmol，1.5eq)、K2CO3(142mg，1.03mmol，2.5eq)及Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol，0.05eq)。在回流下加热混合物过夜，随后在真空中移除溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，150:1至60:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(140mg，77％)。
LC-MS:m/z 443.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.56-7.32(m,5H),7.24-7.11(m,1H),7.13(s,1H),6.78(ddd,J＝11.6,9.4,2.1Hz,1H),6.28(td,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.03-5.87(m,1H),4.93(spt,J＝6.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.42(d,J＝7.2Hz,2H),2.32(s,3H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(d))
在室温向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(127mg，0.29mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，0.57mL，1.15mmol，4.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在真空中移除THF且通过添加1M HCl调节水性残余物至pH 4。通过过滤收集沉淀物，在真空中干燥且自CH2Cl2及石油醚结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(I(d))(50mg，44％)。
LC-MS:m/z 401.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(br.s.,1H),7.58-7.28(m,5H),7.24-7.04(m,2H),6.77(ddd,J＝11.7,9.4,2.0Hz,1H),6.27(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),6.02-5.84(m,1H),4.61(s,2H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例5-根据方案3合成的化合物I(e)
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(e))
3-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(c))
向(3-氟苯基)硼酸(790mg，3.57mmol，1.0eq)、3-溴苯甲酸(790mg，3.93mmol，1.1eq)及Na2CO3(142mg，1.03mmol，2.5eq)于EtOH(2.5mL)、DMF(10mL)及H2O(2.5mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(170mg，0.18mmol，0.05eq)。在100℃搅拌混合物过夜。添加水，用EtOAc萃取水层且丢弃有机萃取物。用1M HCl酸化水层至pH 4-5且用EtOAc萃取。经由硅胶过滤经合并的有机萃取物且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(440mg，56％)。
LC-MS:m/z 239.1[M+Na]+
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在0℃向经搅拌的3-(3-氟苯基)苯甲酸(430mg，1.99mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)及DMF(0.15mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(760mg，5.97mmol，3.3eq)。搅拌反应混合物2小时，随后移除溶剂。将残余物溶解于THF(6mL)中且在0℃添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(262.5mg，1.81mmol，1.0eq)与NaHCO3(760mg，9.05mmol，5eq)于THF(6mL)中的混合物中。搅拌反应混合物3小时，随后通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层且用Na2CO3、水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使粗残余物自石油醚:EtOAc 3:1结晶，得到标题化合物(310mg，50％)。蒸发滤液，进一步得到180mg不纯物。
LC-MS:m/z 344.1[M+H]+
2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-(3-氟苯基)苯甲酰胺(310mg，0.9mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加BH3(5.4mL，1M THF溶液，5.4mmol，6.0eq)且在60℃加热反应混合物过夜。用水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(255mg，86％)。
LC-MS:m/z 330.1[M+H]+
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(u))
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(250mg，0.76mmol，1.0eq)于丙酮(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(297mg，0.912mmol，1.2eq)。在室温搅拌所得混合物40分钟，随后添加溴乙酸乙酯(139.4mg，0.84mmol，1.1eq)。搅拌所得混合物过夜，随后用水分配且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至20:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(270mg，86％)。
LC-MS:m/z 438.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(br s,1H),7.56-7.36(m,5H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),6.82-6.73(m,1H),6.30(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),6.06-5.97(m,1H),4.73(s,2H),4.47(d,J＝7.1Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(e))
向经搅拌的中间体2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(270mg，0.65mmol，1.0eq)于THF(4mL)中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，2.5mL，5mmol，7.7eq)。在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且在真空中移除THF。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使所得粗物质自CH2Cl2/石油醚结晶，通过过滤收集且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(I(e))(190mg，75％)。
LC-MS:m/z 387.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(13.03,br.s.,1H,COOH),7.65(s,1H),7.58-7.42(m,4H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.19(dddd,J＝8.9,7.6,2.6,1.5Hz,1H),6.77(ddd,J＝11.8,9.3,2.2Hz,1H),6.27(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),6.11-5.90(m,1H),4.61(s,2H),4.46(d,J＝7.0Hz,2H)。
实施例6-根据方案3合成的化合物I(f)
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(f))
2-氟-5-甲氧基-苯甲酸
在-60℃在N2下经1小时向1-氟-4-甲氧基-苯(5g，39.6mmol，1.0eq)及PMDTA(7.56g，43.62mmol，1.1eq)于无水THF(100mL)中的溶液中添加s-BuLi溶液(1.3M，36.6mL，47.5mmol，1.2eq)。在-60℃搅拌反应混合物2小时，随后使CO2(气体)鼓泡通入溶液中1小时。随后使反应混合物升温至室温，通过添加1M HCl酸化且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.4g，80％)。
LC-MS:m/z 171.1[M+H]+193.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),7.31(m,1H),7.24(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.78(s,3H)。
2-氟-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸
在-60℃在N2下经30分钟向2,2,6,6-四甲基哌啶(42g，298mmol，2.5eq)的THF溶液中逐滴添加n-BuLi(2.2M，141mL，309.3mmol，2.6eq)。在-60℃搅拌反应混合物2小时，随后在搅拌下逐滴添加2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(15g，119mmol，1.0eq)于THF(300mL)中的溶液。在-60℃再搅拌反应混合物2小时，随后逐份添加碘(45g，179mmol，1.5eq)。使反应混合物缓慢升温至室温，通过添加1M HCl酸化所得混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.6g，16％)。
2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸(中间体III(d))
向2-氟-3-碘-5-甲氧基-苯甲酸(3.0g，10.14mmol，1.0eq)于水(30mL)、EtOH(30mL)及DMF(60mL)的混合物中的溶液中添加3-氟苯基硼酸(1.56g，11.15mmol，1.1eq)及Na2CO3(4.3g，40.56mmol，4.0eq)。在室温在N2下搅拌混合物10分钟，随后添加Pd(PPh3)4(1.17g，1.01mmol，0.1eq)。在100℃加热混合物5小时，随后冷却至室温且用1M HCl酸化。用EtOAc萃取水层且用水洗涤经合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:3)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.2g，81％)。
LC-MS:m/z 219.1[M-COOH]-
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃向2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基苯甲酸(402mg，1.52mmol，1.1eq)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(525mg，4.14mmol，3.0eq)及DMF(5滴)。在0℃搅拌溶液2小时，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(200mg，1.38mmol，1.0eq)与NaHCO3(348mg，4.14mmol，3.0eq)于THF(10mL)中的混合物中。在0℃搅拌混合物4小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:3)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(300mg，50％)。
LC-MS:m/z 392.1[M+H]+
2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯酚
在0℃在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(300mg，0.77mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，4mL，4.0mmol，5.2eq)。加热反应混合物至60℃且搅拌1.5小时。冷却反应混合物至室温，随后通过添加1M HCl淬灭。在室温搅拌混合物1.5小时，随后用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(180mg，62％)。
LC-MS:m/z 378.1[M+H]+400.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯酚(180mg，0.48mmol，1.0eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(233mg，0.72mmol，1.5eq)。在室温搅拌所得混合物40分钟，随后添加溴乙酸乙酯(96mg，0.57mmol，1.2eq)。在室温搅拌所得混合物2小时，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化粗残余物，得到呈油状的标题化合物(150mg，68％)。
LC-MS:m/z 486.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(v))
在0℃向2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(150mg，0.32mmol，1.0eq)及AlCl3(259mg，1.94mmol，6.0eq)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加乙硫醇(120mg，1.94mmol，6.0eq)。在0℃搅拌反应混合物3小时。将所得混合物倾倒于水中且用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:2)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(120mg，82％)。
LC-MS:m/z 472.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(f))
在室温向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(120mg，0.27mmol，1.0eq)于THF(6mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3mL，3.0mmol，11.1eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。随后在真空中移除溶剂，将所得固体溶解于水中且通过添加1MHCl酸化水层至pH 3-6。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发，得到呈胶粘固体状的标题化合物(I(f))(105mg，94％)。
LC-MS:m/z 421.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(13.08,bb,1H,COOH)；9.44(s,1H)；7.50(q,1H)；7.39-7.20(m,3H)；6.89(m,1H)；6.79(m,1H)；6.68(t,1H)；6.19(m,1H)；5.72(m,1H)；4.68(s,2H)；4.47(d,J＝6Hz,2H)。
实施例7-根据方案3制备的化合物I(g)
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(g))
3-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸
在-78℃向二异丙胺(590mg，5.8mmol，1.1eq)于无水THF(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.6mL，5.8mmol，1.2eq)。在-78℃搅拌溶液30分钟，随后逐滴添加2-溴-1-氟-4-甲基-苯(1g，5.3mmol，1.0eq)于无水THF(5mL)中的溶液。在-78℃再搅拌1.5小时后，使CO2气体鼓泡通入溶液中。使反应混合物升温至室温且再搅拌1小时。随后通过添加NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且在减压下移除THF。酸化水性残余物至pH 5且通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤且干燥，得到呈固体状的标题化合物(700mg，58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝6.0,2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),2.33(s,3H)。
2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(中间体III(e))
在回流下加热3-溴-2-氟-5-甲基-苯甲酸(400mg，1.7mmol，1.0eq)、(3-氟苯基)硼酸(720mg，5.2mmol，3.0eq)、K2CO3(356mg，2.6mmol，1.5eq)及Pd(PPh3)4(396.0mg，0.40mmol，0.2eq)于乙腈(5mL)及H2O(4mL)中的混合物过夜。通过添加1M HCl酸化反应混合物至pH 3且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(160mg，75％)。
LC-MS:m/z 249.0[M+H]+271.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),7.67(br d,J＝6.3Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.32-7.23(m,1H),2.36(s,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺
向经搅拌的2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(400mg，1.65mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加乙二酰氯(0.5mL，5.9mmol，4.0eq)及DMF(2滴)。搅拌反应混合物1小时，随后在真空中移除溶剂且将残余物溶解于THF(10mL)中。随后在室温将溶液逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(212mg，1.50mmol，1.0eq)与NaHCO3(492mg，5.90mmol，4.0eq)于THF(10mL)中的混合物中。搅拌反应混合物过夜，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:3)纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(130mg，24％)。
LC-MS:m/z 376.1[M+H]+398.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺(130mg，0.30mmol，1.0eq)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加甲硼烷溶液(1M THF溶液，1.2mL，1.2mmol，4eq)。在60℃加热反应混合物过夜。TLC展示反应不完全，故再添加甲硼烷(1M THF溶液，1.0mL，1mmol)且在60℃继续加热2小时。将混合物倾倒于水中，用EtOAc萃取且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(100mg，80％)。
LC-MS:m/z 362.1[M+H]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(w))
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(100mg，0.30mmol，1.0eq)及Na2CO3(58mg，0.60mmol，2.0eq)于2-丁酮(10mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(75.1mg，0.45mmol，1.5eq)。在室温搅拌混合物3小时。TLC展示反应不完全，故添加Cs2CO3(50mg，0.15mmol，0.5eq)且再搅拌反应混合物3小时。TLC展示反应仍未完成，故添加溴乙酸乙酯(0.2mL)且再搅拌反应混合物1小时。随后将溶液倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(100mg，81％)。
LC-MS:m/z 448.2[M+H]+470.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,1H),7.34-7.20(m,2H),7.13(dd,J＝9.6,7.0Hz,2H),7.06(td,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),6.29(td,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.57(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(g))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.2mmol，1.0eq)于THF(20mL)与水(20mL)的混合物中的溶液中添加LiOH.H2O(38mg，0.9mmol，4.0eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。随后在真空中移除THF，通过添加1M HCl酸化水性残余物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。用石油醚:EtOAc(10:1)的混合物洗涤所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(I(g))(30mg，32％)。
LC-MS:m/z 419.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.05(br.s.,1H,COOH),7.51(td,J＝8.0,6.3Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),7.28-7.12(m,3H),6.80(ddd,J＝11.7,9.4,2.1Hz,1H),6.31(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.82(s,1H),4.63(s,2H),4.49(d,J＝7.0Hz,2H),2.28(s,3H)。
实施例8-根据方案3合成的化合物I(h)
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(h))
5-溴-2-氟-3-甲基-苯甲酸
在-78℃在N2下向二异丙胺(1.77g，17.5mmol，1.1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(7.3mL，2.4M THF溶液，17.5mmol，1.1eq)。在-78℃搅拌混合物1小时，随后逐滴添加4-溴-1-氟-2-甲基-苯(3g，15.8mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃再搅拌反应混合物2小时，随后使CO2气体鼓泡通入混合物中30分钟。通过添加水淬灭反应混合物且通过添加1MHCl酸化至pH 3。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(697mg，21％)。
LC-MS:m/z 230.9,232.9[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.59(m,2H),2.26(s,3H)。
2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酸(中间体III(f))
向5-溴-2-氟-3-甲基-苯甲酸(697mg，2.99mmol，1.0eq)及(3-氟苯基)硼酸(502mg，3.59mmol，1.2eq)于EtOH(10mL)、二噁烷(20mL)及H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加K2CO3(142mg，1.03mmol，2.5eq)及Pd(PPh3)4(345mg，0.30mmol，0.1eq)。在85℃加热混合物过夜。通过添加1M HCl淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水相。干燥(MgSO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过色谱纯化残余物，得到呈固体状的标题化合物(558mg，73％)。
LC-MS:m/z 247.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.86(m,2H),7.58-7.47(m,3H),7.27-7.18(m,1H),2.34(d,J＝1.9Hz,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酸(558mg，2.25mmol，1.0eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(856mg，0.57mL，6.74mmol，3eq)及DMF(2滴)。在0℃搅拌反应混合物2小时，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于THF(30mL)中且在0℃添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(330mg，2.36mmol，1.05eq)及NaHCO3(566mg，6.74mmol，3.0eq)于THF(30mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物3小时，随后通过添加1M HCl淬灭且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(MeOH:DCM，0:1至1:50)纯化粗残余物，得到呈固体状的标题化合物(360mg，43％)。
LC-MS:m/z 376.1[M+H]+398.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.53mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，5mL，5mmol，9.4eq)。在55℃加热反应混合物2小时，随后通过添加1M HCl及EtOAc淬灭。分离有机萃取物，用水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到标题化合物(150mg，77％)。此物质不经进一步纯化即可使用。
LCMS:m/z 362.1[M+H]+384.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(h))
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(150mg，0.42mmol，1.0eq)于2-丁酮(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(203mg，0.62mmol，1.5eq)。在室温搅拌所得混合物30分钟，随后添加溴乙酸乙酯(83mg，0.50mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后过滤且浓缩。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化粗残余物，得到呈胶状的标题化合物(150mg，81％)。
LC-MS:m/z 448.2[M+H]+470.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.43(m,3H),7.41-7.32(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.87-6.75(m,1H),6.40-6.28(m,1H),5.92-5.82(m,1H),4.74(s,2H),4.51(d,J＝7.0Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(h))
在室温向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(150mg，0.34mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3.0mL，3.0mmol)。搅拌反应混合物2小时，随后在真空中移除THF且通过添加1M HCl酸化水层至pH 4。通过过滤收集所得沉淀物且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(I(h))(120mg，85％)。
LC-MS:m/z 419.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(br.s.,1H),7.62-7.42(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.24-7.10(m,1H),6.80(ddd,J＝11.7,9.4,2.1Hz,1H),6.32(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.84(br.s.,1H),4.63(s,2H),4.51(d,J＝7.1Hz,2H),2.27(d,J＝1.6Hz,3H)。
实施例9-根据方案3合成的化合物I(i)
2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸(I(i))
(2-氟-4-甲基-苯氧基)-三异丙基-甲硅烷
在0℃在N2下向经搅拌的2-氟-4-甲基-苯酚(5g，39.6mmol，1.0eq)及咪唑(3.24g，44.4mmol，1.2eq)于DMF(50mL)中的溶液中逐滴添加TIPSCl(8.03g，41.6mmol，1.05eq)。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。随后将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc与石油醚(10:1)的混合物萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚)纯化粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(8g，62％)。
2-氟-6-甲基-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸
在-78℃在N2下经1小时向(2-氟-4-甲基-苯氧基)-三异丙基-甲硅烷(5g，17.7mmol，1.0eq)及PMDTA(3.4g，19.5mmol，1.1eq)于无水THF(70mL)中的溶液中添加n-BuLi溶液(8mL，2.5M己烷溶液，20mmol，1.1eq)。在-78℃搅拌反应混合物2小时，随后使CO2(气体)鼓泡通入混合物中1小时。随后用饱和1M HCl淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH，1:0至20:0)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(4g，69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05-6.85(m,2H),2.24(s,3H),1.34-1.15(m,3H),1.05(d,J＝7.4Hz,18H)。
1,3-双(2-氟-6-甲基-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)脲
在0℃向2-氟-6-甲基-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸(4g，12.2mmol，1.0eq)于DCM(60mL)与DMF(0.2mL)的混合物中的溶液中逐滴添加(COCl)2(4.67g，36.75mmol，3.0eq)。使混合物升温至室温且搅拌1小时。浓缩反应混合物至干，且将所得残余物溶解于丙酮(50mL)中。在0℃向经冷却的NaN3(3.19g，49.0mol)于丙酮(50mL)及水(50mL)中的溶液中逐滴添加所得溶液。在0℃搅拌反应混合物1小时。随后再添加水(50mL)且在70℃加热反应混合物过夜。在真空中蒸发丙酮且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到油状残余物，其不经纯化即可直接使用。
3-氨基-2-氟-4-甲基-苯酚(中间体X(b))
在室温向1,3-双(2-氟-6-甲基-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯基)脲(3g，4.83mmol，1.0eq)于二噁烷(60mL)中的溶液中添加KOH(30％水溶液，30mL)。在回流下加热反应混合物过夜，随后冷却，通过添加1M HCl酸化所得混合物且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使粗残余物自DCM/石油醚(20mL，1/3，v/v)结晶，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.8g，59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),6.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.05(app t,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),1.99(s,3H)。
2-氟-N-(2-氟-3-羟基-6-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
向2-氟-5-(3-氟苯基)-苯甲酸(中间体III(a))(730mg，3.1mmol，1.1eq)与(COCl)2(1.1g，8.49mmol，3eq)于DCM(20mL)中的混合物中添加DMF(5滴)。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于THF(5mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2-氟-4-甲基-苯酚(400mg，2.83mmol，1eq)及NaHCO3(951mg，11.3mmol，4eq)于THF(15mL)中的溶液中。添加后，在室温搅拌反应混合物3小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，60％)。
LC-MS:m/z 358.1[M+H]+380.1[M+Na]+
2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯酚
在N2下向2-氟-N-(2-氟-3-羟基-6-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(500mg，1.4mmol，1eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，7mL，7.0mmol，5eq)。在50℃加热反应混合物过夜。冷却后，通过添加1M HCl淬灭所得混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题化合物(300mg，42％)。
LC-MS:m/z 344.1[M+H]+366.1[M+Na]+
2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸乙酯(II(x))
向2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯酚(300mg，0.87mmol，1eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(425mg，1.31mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后添加2-溴乙酸乙酯(174mg，1.04mmol，1.2eq)。搅拌反应混合物1小时，随后通过倾倒入水中淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物且用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(260mg，70％)。
LC-MS:m/z 430.2[M+H]+452.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.13(dd,J＝9.6,8.6Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.76(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),6.38(app t,J＝8.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.53(br s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸(I(i))
在0℃向2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸乙酯(260mg，0.61mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，5mL，5mmol，8.2eq)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。在真空中蒸发有机溶剂且将剩余混合物倾倒于水中。用稀盐酸调节pH值至pH 4-6且通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(I(i))(200mg，82％)。
LC-MS:m/z 402.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.63-7.54(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.40(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.21-7.09(m,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(t,J＝8.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),2.12(s,3H)。
实施例10-根据方案3合成的化合物I(j)
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(j))
N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺
在0℃将2,6-二甲基苯胺(10g，82.5mmol，1.0eq)添加至乙酸酐(100mL)中。随后使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物倾倒于冰水中且通过过滤收集所形成的沉淀物，得到呈黄色固体状的标题化合物(10g，74％)。
N-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)乙酰胺
在0℃将N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(10g，60mmol，1.0eq)溶解于H2SO4(40mL)与乙酸(20mL)的混合物中。在搅拌下逐滴添加HNO3(10mL)与H2SO4(8mL)的混合物。使反应混合物升温至室温且再搅拌1小时。通过倾倒于冰水中淬灭反应混合物且通过过滤收集所形成的固体，得到呈黄色固体状的标题化合物(12g，94％)。
LC-MS:209.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),2.23(s,3H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)。
N-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)乙酰胺
将N-(2,6-二甲基-3-硝基-苯基)乙酰胺(12g，58mmol，1.0eq)溶解于MeOH(60mL)、EtOH(30mL)及乙酸(60mL)的混合物中。添加Pd/C(1.6g，10％)且在室温在H2下搅拌反应混合物36小时。通过经由硅藻土过滤移除催化剂且收集滤液。添加水且通过添加NaHCO3水溶液调节pH值至pH 8。在真空中浓缩溶液以移除甲醇及乙醇。用EtOAc萃取水层，干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，1:10至1:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g，19％)。
LC-MS:m/z 179.1[M+H]+
N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)乙酰胺
在0℃向N-(3-氨基-2,6-二甲基-苯基)乙酰胺(2g，11mmol，1.1eq)于H2SO4(10mL)与H2O(70mL)的混合物中的溶液中添加NaNO2(1g，14.6mmol，1.3eq)于H2O(140mL)中的溶液。在0℃搅拌溶液30分钟，随后添加尿素(425mg，7.1mmol，0.63eq)。将反应混合物倾倒于沸水中且在100℃搅拌混合物2小时。用EtOAc萃取水相且干燥(Na2SO4)经合并的萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(MeOH:DCM，0:1至1:20)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，40％)。
LC-MS:m/z 180.1[M+H]+
碳酸[3-(乙酰基(叔丁氧基羰基)氨基)-2,4-二甲基-苯基]酯叔丁酯
向N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)乙酰胺(614mg，3.43mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中添加(Boc)2O(3.74g，17.2mmol，5.0eq)、Et3N(1.04g，10.3mmol，3.0eq)及DMAP(1.26g，10.3mmol，5.0eq)且在50℃搅拌溶液过夜。冷却反应混合物至室温，添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(800mg，62％)。
LC-MS:m/z 402.2[M+Na]+
N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
在110℃在N2下搅拌碳酸[3-(乙酰基(叔丁氧基羰基)氨基)-2,4-二甲基-苯基]酯叔丁酯(800mg，2.11mmol，1.0eq)及水合肼(5mL)于t-BuOH(5mL)中的溶液过夜。通过添加稀盐酸调节溶液至pH 6且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。粗固体不经进一步纯化即可用于下一步骤中(657mg，100％)。
LC-MS:m/z 260.1[M+Na]+
3-氨基-2,4-二甲基-苯酚(中间体X(c))
向N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(657mg，2.8mmol，1.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(5mL)且在室温搅拌反应混合物过夜。在真空中移除溶剂。将残余物溶解于水中且通过添加NaHCO3水溶液调节溶液至pH 7。用EtOAc萃取水相且干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(370mg，97％)，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS:138.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,2H),1.96(s,3H),1.89(s,3H)。
2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)苯甲酰胺
向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(632mg，2.7mmol，1.0eq)与乙二酰氯(1.03g，8.1mmol，3.0eq)于DCM(30mL)中的混合物中添加DMF(0.3mL)。在室温搅拌反应混合物1小时。浓缩所得混合物以移除溶剂及过量乙二酰氯，随后将所得残余物溶解于THF(20mL)中。将此溶液逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基-苯酚(370mg，2.7mmol，1.0eq)及NaHCO3(680mg，8.1mmol，3.0eq)于THF(20mL)中的悬浮液中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。通过添加1M HCl调节所得混合物至pH 3且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，42％)。
LC-MS:m/z 354.1[M+H]+376.1[M+Na]+
3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在N2下向2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)苯甲酰胺(400mg，1.13mmol，1.0eq)的THF溶液中逐滴添加BH3溶液(5.65mL，1M THF溶液，5.65mmol，5.0eq)。加热反应混合物至60℃且在N2下搅拌3小时。冷却后，通过添加1M HCl及水淬灭所得混合物且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(340mg，89％)。
LC-MS:340.2[M+H]+362.1[M+Na]+
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯
在室温搅拌3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(340mg，1.0mmol，1.0eq)及Cs2CO3(489mg，1.5mmol，1.5eq)于2-丁酮(20mL)中的溶液30分钟。添加2-溴乙酸乙酯(167mg，1.0mmol，1.0eq)且搅拌反应混合物3小时，随后通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层且干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化所得残余物，得到呈胶粘固体状的标题化合物(300mg，70％)。
LC-MS:426.2[M+H]+448.2[M+Na]+
2-[3-[[2氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(j))
在室温向2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯(300mg，0.71mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加NaOH溶液(1M水溶液，3mL，3mmol，4.2eq)。搅拌反应混合物1小时，随后在真空中移除THF。将剩余水溶液倾倒于水中且通过添加1M HCl调节至pH 3。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(I(j))(250mg，89％)。
LC-MS:m/z 398.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.80(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.72-7.59(m,1H),7.56-7.37(m,3H),7.31-7.12(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(s,2H),4.15(s,2H),2.12(d,6H)。
实施例11-根据方案3合成的化合物I(k)
2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(k))
6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸
在-78℃在氮气氛围下向4-氯-2-氟-1-甲氧基-苯(800mg，5mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M THF溶液，3mL，7.5mmol，1.5eq)。在此温度搅拌混合物30分钟，随后使CO2气体鼓泡通过溶液1小时。使反应混合物升温至室温且用水淬灭。用1M HCl酸化水层且用DCM萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(800mg，80％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-6.90(m,1H),3.87(s,2H)。
1,3-双(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)脲
在0℃向6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(600mg，2.93mmol，1.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.74mL)及DMF(0.3mL)且搅拌反应混合物2小时。在真空中移除溶剂，将残余物溶解于丙酮(10mL)中且在0℃添加至NaN3于丙酮(10mL)与水(20mL)的混合物中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后在70℃加热过夜。使反应混合物分配于水与EtOAc之间且用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(400mg，36％)。
LC-MS:m/z 377.0,379.0[M+H]+399.0[M+Na]+
3-氨基-4-氯-2-氟-苯酚(中间体X(d))
在120℃搅拌1,3-双(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)脲(400mg，1.06mmol，1.0eq)于HBr(48％水溶液，20mL)中的溶液过夜。随后通过添加稀NaOH水溶液调节溶液至pH 7且用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到标题化合物(330mg，87％)，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS:m/z 162.0,164.0[M+H]+
N-(6-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(478mg，2.04mmol，1.0eq)与(COCl)2(777mg，6.13mmol，3.0eq)于DCM(20mL)中的混合物中添加DMF(0.3mL)。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后在真空中移除溶剂。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且逐滴添加至3-氨基-4-氯-2-氟-苯酚(中间体X(d))(330mg，2.04mmol，1.0eq)及NaHCO3(515mg，6.13mmol，3.0eq)于THF(20mL)中的溶液中。添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。在真空中蒸发THF且通过添加1M HCl调节水溶液至pH 3。用EtOAc萃取混合物且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(200mg，26％)。
LC-MS:m/z 378.0,380.0[M+H]+400.0,402.0[M+Na]+
4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
在室温在N2下向N-(6-氯-2-氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(200mg，0.53mmol，1.0eq)的THF溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，2.65mL，2.65mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物3小时。冷却后，通过添加1M HCl淬灭所得混合物且用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(130mg，68％)。
LC-MS:m/z 364.0,366.1[M+H]+
2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(130mg，0.36mmol，1.0eq)及Cs2CO3(175mg，0.54mmol，1.5eq)于2-丁酮(20mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(59.7mg，0.36mmol，1.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时。随后添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(80mg，50％)。
LC-MS:m/z 450.1,452.1[M+H]+472.1,474.1[M+Na]+
2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(k))
将2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(80mg，0.18mmol，1.0eq)于THF(6mL)中的溶液添加至1M NaOH溶液(2mL，2mmol，11.1eq)中。在室温搅拌反应混合物2小时。在真空中移除有机溶剂且用水稀释水溶液。通过添加稀盐酸调节溶液至pH 3且通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(I(k))(65mg，87％)。
LC-MS:m/z 421.9,423.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.42-7.32(m,2H),7.30-7.19(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.03(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.41(t,J＝8.8Hz,1H),5.67(t,J＝6.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.60(d,J＝6.3Hz,2H)。
实施例12-根据方案3合成的化合物I(l)
2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(l))
2-氯-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(g))
在100℃在N2下搅拌3-氟苯基硼酸(500mg，3.5mmol，1.2eq)、5-溴-2-氯苯甲酸(700mg，3.0mmol，1.0eq)、Pd(PPh3)4(687mg，0.60mmol，0.2eq)及Na2CO3(2.52g，24mmol，8.0eq)于乙醇(5mL)、H2O(5mL)及DMF(20mL)的混合物中的溶液过夜。通过添加稀盐酸(至pH3)淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(石油醚:EtOAc，20:1至1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，67％)。
LC-MS:m/z 249.0,251.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(br s,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.50(m,3H),7.26(br t,J＝8.2Hz,1H)。
2-氯-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
向2-氯-5-(3-氟苯基)苯甲酸(500mg，2.0mmol，1.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(761.6mg，6.0mmol，3.0eq)及DMF(0.1mL)。在室温搅拌溶液1小时，随后在真空中移除溶剂。将所得残余物溶解于无水THF(30mL)中且逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(290.2mg，2.0mmol，1.0eq)及NaHCO3(504mg，6.0mmol，3.0eq)于THF(30mL)中的悬浮液中。使混合物升温至室温且搅拌30分钟。通过添加1M HCl调节反应混合物的pH值至pH 3且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，27％)。
LC-MS:m/z 378.0,380.0[M+H]+400.0,402.0[M+Na]+
3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
向2-氯-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(150mg，0.34mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，1.72mL，1.72mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物3小时，随后通过添加1MHCl淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过急骤色谱(石油醚:EtOAc，100:1至30:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(128mg，89％)。
LC-MS:m/z 364.0,366.1[M+H]+
2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯
向3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(128mg，0.35mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(172mg，0.53mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后逐滴添加溴乙酸乙酯(70.5mg，0.42mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物3小时，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过色谱(石油醚:EtOAc，100:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(120mg，76％)。
LC-MS:m/z 450.1,452.1[M+H]+472.1,474.1[M+Na]+
2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(l))
向2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(120mg，0.27mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3mL，3mmol，11.0eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。在真空中移除THF且通过添加1M HCl酸化残余物至pH 5。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且干燥，得到标题化合物(I(l))(100mg，88％)。
LC-MS:m/z 421.9,423.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.43-7.35(m,2H),7.31-7.09(m,1H),6.82(ddd,J＝11.7,9.4,2.1Hz,1H),6.33(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),6.04-5.86(m,1H),4.64(s,2H),4.56(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例13-根据方案3合成的化合物I(m)
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(m))
1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯
在0℃向1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(5g，32.24mmol，1.0eq)于TFA(25mL)及浓硫酸(10mL)中的溶液中逐份添加NBS(6.31g，35.46mmol，1.1eq)。添加后，在室温搅拌混合物2小时。将所得混合物倾倒于冰上且通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(5g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),7.48(app t,J＝9.3Hz,1H),2.36(s,3H)。
1-溴-4-氟-3-氨基-2-甲基-苯
向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(3g，12.82mmol，1.0eq)于EtOH(60mL)中的溶液中添加NH4Cl(30mL)、水(30mL)及铁粉(2.87g，51.28mmol，4.0eq)。在回流下加热反应混合物3小时，随后经由硅藻土过滤。在真空中蒸发滤液且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(2g，77％)。
LC-MS:m/z 204.0,206.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),6.80-6.71(m,1H),3.78(brs,2H),2.28(s,3H)。
N-(3-溴-6-氟-2-甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
向1-溴-4-氟-3-氨基-2-甲基-苯(6.09g，29.8mmol，1.0eq)于DMF(60mL)中的溶液中添加(Boc)2O(32.5g，0.149mol，5.0eq)、TEA(6.14g，59.7mmol，2.0eq)及DMAP(3.64g，29.8mmol，1.0eq)。搅拌反应混合物过夜，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至5:100)纯化所得残余物且用石油醚研磨，得到呈白色固体状的标题化合物(6g，50％)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在80℃在N2下加热N-(3-溴-6-氟-2-甲基-苯基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.47mmol，1.0eq)、KOAc(0.73g，7.42mmol，3.0eq)、联硼酸频哪醇酯(753mg，2.96mmol，1.2eq)及Pd(dppf)Cl2(188mg，0.247mmol，0.1eq)于DMSO(10mL)中的混合物4小时。冷却后，将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1，1:30)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题产物(700mg，64％)。
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-叔丁氧基羰基-N-[6-氟-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，41.7mmol，1.0eq)于THF(10mL)与NaOH(1M水溶液，5.3mL，3.0eq)的混合物中的溶液中添加H2O2(30％水溶液，603mg，5.32mmol，3.0eq)。在室温搅拌反应混合物3小时。通过添加稀盐酸酸化所得混合物至pH 5-7且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化所得残余物，得到呈油状的标题产物(500mg，83％)。
3-氨基-4-氟-2-甲基-苯酚(中间体X(e))
向N-叔丁氧基羰基-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.46mmol，1.0eq)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后在真空中移除溶剂，得到呈黄色油状的标题化合物(200mg，97％)。
LC-MS:m/z 141.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),6.61(dd,J＝11.0,8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝8.7,4.2Hz,1H),4.68(br s,2H),1.91(s,3H)。
2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(365mg，1.56mmol，1.1eq)与(COCl)2(541mg，4.26mmol，3.0eq)于DCM(10mL)中的混合物中添加DMF(3滴)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于THF(5mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-4-氟-2-甲基-苯酚(200mg，1.42mmol，1.0eq)于THF(15mL)中的溶液中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:3)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(300mg，59％)。
LC-MS:m/z 358.1[M+H]+380.1[M+Na]+
4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在N2下向2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(300mg，0.84mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，4.2mL，4.2mmol，5.0eq)。在50℃加热反应混合物过夜，随后冷却且通过添加1M HCl淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物且用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题产物(200mg，69％)。
LC-MS:m/z 344.1[M+H]+
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸乙酯(II(y))
向4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(200mg，0.58mmol，1.0eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(283mg，0.87mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后添加2-溴乙酸乙酯(117mg，0.70mmol，1.2eq)。再搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(200mg，80％)。
LC-MS:m/z 452.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.26-7.13(m,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(app t,J＝8.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.49(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(m))
在0℃向2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸乙酯(200mg，0.466mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，4mL，4.0mmol，9.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在减压下移除有机溶剂且用水稀释水溶液且通过添加稀盐酸调节至pH 4-6。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(I(m)))(150mg，80％)。
LC-MS:m/z 402.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.63-7.54(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),7.30-7.02(m,2H),6.76(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),5.93(m,1H),4.50-4.40(m,4H),2.10(s,3H)。
实施例14-根据方案3合成的化合物I(n)
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(n))
3-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(h))
在N2下向3-氟苯基硼酸(0.7g，5.0mmol，1.0eq)、3-溴-5-氟-苯甲酸(1g，4.6mmol，1.1eq)及Na2CO3(1.45g，13.7mmol，3eq)于EtOH(5mL)、DMF(20mL)及H2O(5mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.05eq)。在100℃搅拌混合物过夜，随后冷却至室温。添加水及乙酸乙酯，经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOAc萃取水层。丢弃有机萃取物，通过添加1M HCl酸化水层至pH 4-5且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(970mg，90％)。
LC-MS:m/z 233.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,MeOD/CDCl3)δ7.62(t,J＝1.5Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.10-6.97(m,3H),6.93-6.87(m,1H),6.72-6.64(m,1H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在0℃向经搅拌的3-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(533mg，2.3mmol，1.1eq)于DCM(10mL)及DMF(3滴)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(866mg，6.8mmol，3.3eq)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时，随后移除溶剂。将剩余残余物溶解于THF(6mL)中且在0℃添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(300mg，2.07mmol，1.0eq)及NaHCO3(868mg，10.34mmol，5.0eq)于THF(6mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时，随后通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层且用5％Na2CO3、水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使粗残余物自DCM:石油醚(1:3)再结晶且通过过滤收集，得到呈固体状的标题化合物(390mg，52％)。
LC-MS:m/z 362.0[M+H]+383.9[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
在0℃向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(390mg，1.1mmol，1.0eq)于THF(6mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，6.47mL，6.5mmol，6.0eq)。加热反应混合物至60℃且搅拌过夜。用水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用5％NaHCO3、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中移除溶剂，得到粗残余物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc 1:0至10:1)纯化，得到呈油状的标题化合物(353mg，94％)。
LC-MS:m/z 348.1[M-H]+
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(z))
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(350mg，1.0mmol，1.0eq)于丙酮(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(492.5mg，1.5mmol，1.5eq)。在室温搅拌所得混合物30分钟，随后添加溴乙酸乙酯(202mg，1.21mmol，1.2eq)。搅拌所得混合物1小时，随后添加水且用EtOAc萃取混合物。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题化合物(385mg，88％)。
LC-MS:m/z C23H19F4NO3的计算值[M+H]+434.14,[M+Na]+456.13,实测值433.9,456.0
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56-7.47(m,4H),7.43(d,J＝10.1Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.14(d,J＝9.8Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),6.33(td,J＝9.2,4.7Hz,1H),6.09(br t,J＝7.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.47(br d,J＝7.0Hz,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(n))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(385mg，0.89mmol，1.0eq)于THF(4mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M水溶液，3mL，6mmol，6.7eq)。在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且在真空中移除THF。用EtOAc萃取水性残余物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使所得粗物质自DCM/石油醚再结晶，通过过滤收集且在真空中干燥，得到呈白色固体状的(I(n))(60mg，17％)。
LC-MS:m/z C21H15F4NO3的计算值[M+H]+406.11,实测值406.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.46(m,4H),7.40(d,J＝10.1Hz,1H),7.29-7.17(m,1H),7.13(d,J＝9.7Hz,1H),6.70(ddd,J＝11.7,9.4,2.1Hz,1H),6.15(td,J＝9.2,4.7Hz,1H),5.96-5.80(m,1H),4.45(d,J＝7.3Hz,2H),4.05(s,2H)。
实施例15-根据方案3合成的化合物I(o)
2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(o))
2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸
在-65℃在N2下向2-氯-4-氟-1-甲氧基-苯(2.5g，15.6mmol，1eq)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(2.5M，17.1mmol，1.1eq)。在-65℃搅拌反应混合物1.5小时，随后使CO2(气体)鼓泡通入溶液中10分钟。随后在-60至-20℃搅拌反应混合物30分钟，随后用稀盐酸酸化且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，85％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 203.0,205.0[M-H]-159.0,161.0。[M-COOH]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.06(s,1H),7.31(app t,J＝8.9Hz,1H),7.24(dd,J＝9.3,5.0Hz,1H),3.86(s,3H)。
2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯胺
在0℃向2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸(2.7g，13.2mmol，1.0eq)于DCM(20mL)与DMF(3滴)的混合物中的溶液中逐滴添加(COCl)2(5.0g，39.6mmol，3.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后浓缩至干；将残余物溶解于丙酮(20mL)中且在0℃逐滴添加至NaN3(2.6g，39.6mmol，3.0eq)于水(15mL)中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时，添加水(50mL)，随后在70℃加热反应混合物过夜。通过蒸馏移除丙酮且用EtOAc萃取水性残余物。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到残余物，通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:30)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.85g，37％)。
LC-MS:m/z 176.0,178.0[M+H]+
3-氨基-2-氯-4-氟-苯酚(中间体X(f))
在0℃向2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯胺(0.85g，4.84mmol，1.0eq)于DCM(8mL)中的溶液中添加BBr3(6.06g，24.2mmol，5.0eq)。在室温在N2下搅拌混合物过夜，随后倾倒于冰水中。通过添加饱和NaHCO3调节溶液的pH值至pH 6。在减压下移除二氯甲烷且用EtOAc萃取水性残余物。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.74g，95％)。
LC-MS:m/z 162.0,164.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),6.80(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),6.12(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),5.20(br s,2H)。
N-(2-氯-6-氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(478mg，2.04mmol，1.1eq)于DCM(9mL)及DMF(3滴)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(779mg，6.14mmol，3.3eq)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后在真空中移除溶剂。将所得残余物溶解于THF(7mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2-氯-4-氟-苯酚(中间体X(f))(300mg，1.86mmol，1.0eq)与NaHCO3(781mg，9.3mmol，5.0eq)于THF(7mL)中的混合物中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。添加水且用EtOAc萃取水性混合物。用5％Na2CO3、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，3:20至1:4)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(180mg，26％)。
LC-MS:m/z 378.0[M+H]+400.04,402.04[M+Na]+
2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
在0℃在N2下向N-(2-氯-6-氟-3-羟基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(180mg，0.48mmol，1.0eq)于THF(2.5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，2.86mL，2.86mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物3小时，随后冷却且通过添加水淬灭。用EtOAc萃取混合物且用NaHCO3、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，1:10，1.2:10)纯化，得到呈油状的标题化合物(144mg，83％)。
LC-MS:m/z 364.1,366.1[M+H]+
2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(aa))
向2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(144mg，0.40mmol，1.0eq)于丙酮(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(193.5mg，0.59mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-溴乙酸乙酯(79.3mg，0.48mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，1:20至1:10)纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(155mg，87％)。
LC-MS:m/z 450.1,452.1[M+H]+472.1,474.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.49(td,J＝7.9,6.4Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.26-7.14(m,2H),6.95(dd,J＝12.8,9.2Hz,1H),6.34(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),5.83-5.74(m,1H),4.79(s,2H),4.61(br d,J＝7.2Hz,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(o))
向2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(155mg，0.34mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，2.5mL，2.5mmol，7.4eq)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中移除有机溶剂。用水稀释剩余残余物且通过添加稀盐酸调节至pH 4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到粗产物，自DCM(1mL)及己烷(20mL)结晶，得到呈白色固体状的标题化合物(I(o))(100mg，69％)。
LC-MS:m/z 421.9,423.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.23(dd,J＝9.8,8.6Hz,1H),7.22-7.10(m,1H),6.94(dd,J＝12.6,9.2Hz,1H),6.30(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),5.73(t,J＝7.1Hz,1H),4.85-4.43(m,4H)。
实施例16-根据方案3(作出如下变动：在最后一步前增加水解步骤)合成的化合物I(p)
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(p))
3-溴-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温搅拌3-溴-5-羟基-苯甲酸(3g，13.8mmol，1.0eq)与Cs2CO3(13.5g，41.5mmol，3.0eq)于DMF(60mL)中的混合物1小时。添加甲基碘(4.9g，34.6mmol，2.5eq)且在室温搅拌反应混合物过夜。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(3g，88％)。
LCMS:m/z 245.0,247.0[M+H]+266.9,269.0[M+Na]+
3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
在70℃在N2下加热3-溴-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.2g，13.1mmol，1.0eq)、3-氟苯基硼酸(2.0g，14.4mmol，1.1eq)、K2CO3(7.2g，52.2mmol，4.0eq)及Pd(PPh3)4(754mg，0.65mmol，0.05eq)于甲醇(10mL)与二噁烷(50mL)的混合物中的悬浮液4小时。冷却后，浓缩所得混合物且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化，得到呈油状的标题化合物(3.0g，88％)。
LCMS:m/z 261.1[M+H]+283.1[M+Na]+
3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸(中间体III(i))
在0℃向3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(3g，11.5mmol，1.0eq)于甲醇(20mL)与THF(20mL)的混合物中的溶液中添加KOH水溶液(2M水溶液，20mL，40mmol，3.5eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。浓缩所得混合物以移除甲醇及THF，随后倾倒于水中且通过添加1M HCl调节pH值至pH 3-4。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.5g，88％)。
LC-MS:m/z 247.1[M+H]+269.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(br.s.,1H),7.78(s,1H),7.62-7.50(m,3H),7.50-7.44(m,2H),7.28-7.20(m,1H),3.89(s,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
向3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸(747mg，3.0mmol，1.1eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(1.05g，8.3mmol，3.0eq)及DMF(3滴)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后浓缩。将所得油状物溶解于THF(5mL)中且在0℃逐滴添加至经冷却的3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(400mg，2.76mmol，1.0eq)于THF(25mL)中的溶液中。添加后，在室温搅拌反应混合物2小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:3)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(700mg，68％)。
LC-MS:m/z 374.1[M+H]+396.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯酚
在室温在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(600mg，1.6mmol，1.0eq)的THF溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，8mL，8.0mmol，8.0eq)。在回流下加热反应混合物4小时，随后冷却且通过添加1M HCl淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色油状的产物(550mg，95％)，其不经进一步纯化即可直接用于下一步骤。
LC-MS:m/z 360.1[M+H]+
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(ab))
向2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯酚(500mg，1.4mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(634mg，1.9mmol，1.4eq)。搅拌反应混合物1小时，随后添加2-溴乙酸乙酯(279mg，1.7mmol，1.2eq)。再搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化粗残余物，得到呈油状的标题化合物(500mg，80％)。
LC-MS:m/z 446.2[M+H]+468.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.13(br s,1H),7.08-7.01(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.91(br s,1H),6.70(ddd,J＝11.3,9.2,2.2Hz,1H),6.28(ddd,J＝13.8,9.1,4.7Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(br s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(b))
在0℃在N2下向2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(400mg，0.9mmol，1.0eq)及AlCl3(718mg，5.4mmol，6.0eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加乙硫醇(315mg，5.4mmol，6.0eq)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化所得粗残余物，得到呈油状的标题化合物(260mg，67％)。
LC-MS:m/z 432.1[M+H]+454.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.32(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.11(br s,1H),7.08-7.02(m,1H),6.96(br s,1H),6.85(br s,1H),6.72(ddd,J＝11.3,9.2,2.2Hz,1H),6.31(td,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.53(br s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(p))
在0℃向2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(b))(200mg，0.46mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(1M，6mL，6mmol，13.0eq)。使反应混合物温至室温且搅拌3小时。在真空中移除THF，用水稀释剩余溶液且通过添加稀盐酸调节至pH 4-6。通过过滤收集所形成的沉淀物且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(I(p))(170mg，91％)。
LC-MS:m/z 404.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.42(m,1H),7.41-7.27(m,2H),7.25-7.09(m,1H),7.05(s,1H),6.86(s,1H),6.82-6.75(m,1H),6.74(s,1H),6.27(td,J＝9.0,4.5Hz,1H),5.92(s,1H),4.62(s,2H),4.38(d,J＝6.9Hz,2H)。
实施例17-根据方案3合成的化合物I(q)
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(q))
在0℃向2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(参见实施例16)(200mg，0.45mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M水溶液，4mL，4mmol，8.9eq)。在室温搅拌反应混合物3小时。移除有机溶剂，添加水且通过添加1M HCl调节pH值至pH 4-6。通过过滤收集沉淀的固体且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(150mg，80％)。
LC-MS:m/z 417.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.36(m,3H),7.36-7.14(m,2H),7.05(s,1H),6.89(s,1H),6.85-6.64(m,1H),6.28(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.96(s,1H),4.62(s,2H),4.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.78(s,3H)。
实施例18-根据方案2合成的化合物I(r)
2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(r))
1,3-二氯-4-甲氧基-2-硝基-苯
向2,4-二氯-3-硝基-苯酚(600mg，2.9mmol，1.0eq)于丙酮(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g，8.7mmol，3.0eq)且在室温搅拌溶液30分钟。添加甲基碘(1.2g，8.7mmol，3.0eq)且在室温搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物以移除无机盐，且在真空中蒸发有机相，得到标题化合物(550mg，86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(s,3H)。
2,6-二氯-3-甲氧基-苯胺(中间体VI(a))
向1,3-二氯-4-甲氧基-2-硝基-苯(550mg，2.5mmol，1.0eq)于EtOAc(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％Pd，50mg)且在氢气氛围下搅拌反应混合物过夜。通过过滤移除催化剂且在真空中蒸发滤液，得到标题化合物(500mg，100％)。
LC-MS:m/z 192.0,194.0,196.0[M+H]+
N-(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在回流下加热2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(1.6g，7mmol，3.0eq)于SOCl2(20mL)中的溶液3小时。在真空中移除过量亚硫酰氯，将所得残余物溶解于THF(10mL)中且逐滴添加至2,6-二氯-3-甲氧基-苯胺(450mg，2.3mmol，1.0eq)及NaH(85mg，3.4mmol，1.5eq)于THF(10mL)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物2小时，随后通过添加NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化所得残余物，得到标题化合物(200mg，21％)。
LC-MS:m/z 430.0,432.0,434.0[M+Na]+
2,6-二氯-N-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基]-3-甲氧基-苯胺
向N-(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(200mg，0.5mmol，1.0eq)于无水THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，2mL，2mmol，4.0eq)。随后在60℃加热溶液过夜。通过添加MeOH淬灭反应混合物，随后浓缩且通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1)纯化所得残余物，得到标题化合物(150mg，77％)。
LC-MS:m/z 394.0,396.0[M+H]+
2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚
在0℃向2,6-二氯-N-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基]-3-甲氧基-苯胺(200mg，0.5mmol，1.0eq)于DCM(15mL)中的溶液中逐份添加三溴化硼(640mg，2.5mmol，5.0eq)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后倾倒于冰中。用EtOAc萃取混合物且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化所得残余物，得到标题化合物(150mg，77％)。
LC-MS:m/z 380.1,382.0,384.1[M+H]+
2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯酚(150mg，0.4mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(220mg，0.6mmol，1.5eq)且在室温搅拌溶液30分钟。逐滴添加BrCH2CO2Et(100mg，1.6mmol，4.0eq)且搅拌反应混合物过夜。通过添加水(200mL)淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。干燥(Mg2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在减压下蒸发，且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化所得残余物，得到标题化合物(130mg，70％)。
LC-MS:m/z 466.1,468.1,470.1[M+H]+488.1,490.1,490.0[M+Na]+
2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(r))
向2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(130mg，0.28mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(50mg，1.1mmol，4.0eq)。添加水(10mL)后，加热混合物至60℃过夜。随后在真空中移除THF且通过添加1M HCl调节水相至pH 6。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(80mg，65％)。
LC-MS:m/z 437.9,439.1,441.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.73(m,1H),7.59(td,J＝5.4,2.4Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.31-7.00(m,3H),6.49(d,J＝9.0Hz,1H),5.52-5.18(m,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),4.58(s,2H)。
实施例19-根据方案3合成的化合物I(s)
2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(s))
2,6-二氟-3-羟基-苯甲酸甲酯
向2,6-二氟-3-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸(参见实施例2)(7g，21.1mmol，1.0eq)于MeOH(100mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(10mL)。在回流下加热反应混合物3小时，随后冷却且在真空中移除溶剂。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈固体状的标题化合物(3g，75％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤中。
LC-MS:m/z 189.0[M+H]+211.0[M+Na]+
2,6-二氟-3-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯
在0℃在N2下向2,6-二氟-3-羟基-苯甲酸甲酯(2g，10.6mmol，1.0eq)及吡啶(2.1g，26.8mmol，2.5eq)于DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(4.5g，15.95mmol，1.5eq)。完成添加后，使反应混合物升温至室温且在室温搅拌4小时。将所得混合物倾倒于水中且通过添加1M HCl调节至pH 5-6。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过急骤柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3g，88％)。
2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酸甲酯
在N2下加热2,6-二氟-3-(三氟甲基磺酰氧基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.4mmol，1.0eq)、3-氟苯基硼酸(1.57g，11.2mmol，1.2eq)、K2CO3(5.2g，37.6mmol，4.0eq)及Pd(PPh3)4(543mg，0.47mmol，0.05eq)于MeOH(10mL)与二噁烷(30mL)的混合物中的混合物至80℃过夜。冷却后，在真空中浓缩所得混合物且通过急骤柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化，得到呈油状的标题化合物(1.7g，68％)。
LC-MS:m/z 267.1[M+H]+289.1[M+Na]+
2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(j))
在室温向2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酸甲酯(1.7g，6.4mmol，1.0eq)于MeOH(20mL)与THF(20mL)的混合物中的溶液中添加NaOH水溶液(1M水溶液，20mL，20mmol，3.1eq)。加热反应混合物至回流后维持30分钟，随后冷却且在真空中浓缩所得混合物以移除有机溶剂。用水稀释残余物且通过添加1M HCl调节至pH 5-6。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.4g，87％)。
LC-MS:m/z 253.0[M+H]+275.0[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.15(br s,1H),7.77-7.68(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.36-7.24(m,2H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酰胺
向2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酸(765mg，3.03mmol，1.1eq)及乙二酰氯(1.05g，8.5mmol，3.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加DMF(0.1mL)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于THF(5mL)中且在0℃经10分钟逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(400mg，2.76mmol，1.0eq)于THF(25mL)中的溶液中。添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌3小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:4)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(600mg，61％)。
3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
在室温在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯甲酰胺(500mg，1.32mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，7mL，7.0mmol，5.3eq)。在回流下加热反应混合物4小时，随后冷却且通过添加1M HCl淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题化合物(400mg，83％)，其不经纯化即可用于下一步骤中。
2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(II(ac))
在室温向3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(300mg，0.82mmol，1.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(375mg，1.15mmol，1.4eq)。搅拌反应混合物1小时，随后添加2-溴乙酸乙酯(151mg，0.90mmol，1.1eq)。再搅拌反应混合物1小时，将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化，得到呈油状的标题化合物(240mg，65％)。
LC-MS:m/z 452.1[M+H]+474.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.36(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.18(br d,J＝10.0Hz,1H),7.10-7.03(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.34(td,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.60(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(s))
向2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(240mg，0.53mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M水溶液，5mL，5mmol，9.4eq)。在室温搅拌反应混合物3小时。在真空中移除有机溶剂，用水稀释残余物且通过添加稀盐酸调节至pH 5-6。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈固体状的标题化合物(180mg，80％)。
LC-MS:m/z 423.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.43(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.16(td,J＝8.9,1.3Hz,1H),6.82(ddd,J＝11.5,9.3,2.2Hz,1H),6.39(td,J＝9.1,4.7Hz,1H),5.56-5.21(m,1H),4.64(s,2H),4.55(d,J＝6.5Hz,2H)。
实施例20-根据方案3合成的化合物I(t)
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(t))
5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲酸
经5分钟向2-羟基-3-甲基-苯甲酸(10g，66.7mmol，1.0eq)于乙酸(100mL)中的溶液中缓慢添加溴(10.66g，66.7mmol，1.0eq)。在室温搅拌混合物24小时，随后缓慢添加水且再搅拌混合物30分钟。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(13.7g，90％)。
LC-MS:m/z 229.0,231.0[M-H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(dd,J＝2.6,0.6Hz,1H),7.60(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),2.18(s,3H)。
5-溴-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯
向5-溴-2-羟基-3-甲基-苯甲酸(3g，12.9mmol，1.0eq)及K2CO3(5.38g，38.9mmol，3.0eq)于丙酮(15mL)中的溶液中添加MeI(5.53g，38.9mmol，3.0eq)。在58℃搅拌混合物过夜。TLC表明反应不完全。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。将所得粗固体溶解于DMF(20mL)中且添加Cs2CO3(6g，18.4mmol，1.4eq)。向混合物中添加MeI(2mL，38.95mmol，3eq)。在室温搅拌混合物1小时，添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(2.6g，77％)。
LC-MS:m/z 259.0,260.9[M+H]+280.9,282.9[M+Na]+
5-溴-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸
向5-溴-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(2.6g，10.0mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2M，20mL，40mmol，4.0eq)。在室温搅拌混合物5小时。添加水且通过添加1M HCl酸化水层至pH 9。在真空中移除THF且再用1M HCl酸化水层至pH 4-5。通过过滤收集自反应混合物沉淀的固体且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.8g，73％)。
LC-MS:m/z 245.0,247.0[M+H]+267.0,269.0[M+Na]+
5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(中间体III(k))
向3-氟苯基硼酸(0.75g，5.39mmol，1.1eq)、5-溴-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(1.2g，4.90mmol，1.0eq)及Na2CO3(1.56g，14.69mmol，3eq)于EtOH(6mL)、DMF(24mL)及H2O(6mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol，0.05eq)。在100℃搅拌混合物过夜。添加水，过滤反应混合物且用EtOAc萃取滤液。丢弃有机萃取物，用1M HCl酸化水相至pH 4-5且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(1.09g，86％)。
LC-MS:m/z 261.1[M+H]+283.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.77(d,J＝5.0Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.25-7.15(m,1H),3.78(s,2H),2.33(s,2H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺
向5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(1.09g，4.19mmol，1.1eq)中添加SOCl2(10mL，12.6mmol，3.0eq)。加热反应混合物至70℃且搅拌6小时，随后移除溶剂。将所得残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(0.405g，2.8mmol，1.0eq)与NaHCO3(1.17g，13.9mmol，5eq)于THF(8mL)中的混合物中。使反应混合物升温至室温，搅拌2小时，随后通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层，用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化所得粗残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(209mg，19％)。
LC-MS:m/z 388.1[M+H]+410.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
在0℃向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺(150mg，0.39mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加BH3溶液(1MTHF溶液，2.32mL，2.32mmol，5.9eq)。在60℃加热反应混合物过夜，随后通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层且用5％Na2CO3、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化粗残余物，得到呈油状的标题化合物(47mg，33％)。
LC-MS:m/z 374.2[M+H]+396.1,[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(47mg，0.13mmol，1.0eq)于丙酮(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(61.5mg，0.19mmol，1.5eq)。在室温搅拌所得混合物30分钟，随后添加溴乙酸乙酯(25.2mg，0.15mmol，1.2eq)。搅拌所得混合物1小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至20:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(64mg，86％)。
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(t))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(64mg，0.14mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M水溶液，2mL，4mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且在真空中移除THF。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg，53％)。
LC-MS:m/z 431.9[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.47(s,2H),7.42(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.20-7.09(m,1H),6.87-6.72(m,1H),6.28(d,J＝4.9Hz,1H),5.66(s,1H),4.70-4.38(m,4H),3.71(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例21-根据方案3(作出如下变动：在最后一步前增加水解步骤)合成的化合物I(u)
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(u))
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(ad))
在0℃在N2下向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(参见实施例20)(190mg，0.414mmol，1.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加AlCl3(330.8mg，2.48mmol，6.0eq)及EtSH(154.2mg，2.48mmol，6.0eq)。在室温搅拌所得混合物1.5小时，随后通过逐滴添加水淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至10:1，v/v)纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(90mg，49％)。
LC-MS:m/z 468.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(br s,1H),7.46-7.38(m,1H),7.36-7.25(m,4H),7.12-7.05(m,1H),6.82(t,J＝10.3Hz,1H),6.34(td,J＝8.9,4.1Hz,1H),5.58(br s,1H),4.75(s,2H),4.47(d,J＝6.8Hz,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(u))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(90mg，0.20mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH溶液(2M水溶液，3mL，6mmol，30eq)。在室温搅拌反应混合物3小时。添加水且用稀盐酸酸化混合物至pH 4-5，随后用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(73mg，86％)。
LC-MS:m/z 417.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝8.77(s,1H),7.52-7.36(m,1H),7.36-7.23(m,4H),7.18-6.97(m,1H),6.89-6.67(m,1H),6.30(dt,J＝4.6,9.1Hz,1H),4.59(s,2H),4.46(d,J＝6.7Hz,2H),2.23(s,3H)。
实施例22-根据方案3合成的化合物I(v)
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(v))
5-溴-2,3-二甲基-苯甲酸
在室温向2,3-二甲基苯甲酸(5g，33.3mmol，1.0eq)于乙酸(167mL)中的溶液中添加浓硝酸溶液(25.2g，399mmol，12eq)、水(15g，0.83mmol，25eq)及溴(5.85g，36.6mmol，1.1eq)。随后经30分钟逐滴添加硝酸银(7.35g，43mmol，1.3eq)于水(43mL)中的溶液。完成添加后，在室温搅拌反应混合物1小时，随后通过添加水及EtOAc淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.4g，83％)。
LC-MS:m/z 228.4[M+H]+
5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(中间体III(m))
向3-氟苯基硼酸(2.20g，15.7mmol，1.2eq)、5-溴-2,3-二甲基-苯甲酸(3g，13.1mmol，1.0eq)于DMF(30mL)及H2O(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(5.56g，52.3mmol，4.0eq)及Pd(PPh3)4(0.76g，0.66mmol，0.05eq)。在95℃在N2下加热反应混合物过夜。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(3.82g，100％)。
LC-MS:m/z 245.1[M+H]+267.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(br s,1H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.23-7.15(m,1H),2.41(s,3H),2.35(s,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺
向5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(3.82g，15.6mmol，5.8eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(5.96g，46.8mmol，17.0eq)及DMF(0.5mL)。在室温在N2下搅拌混合物2小时，随后在真空中移除溶剂。将所得残余物溶解于THF(10mL)中且添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(0.4g，2.75mmol，1.0eq)与Na2CO3(0.87g，8.26mmol，3.0eq)于THF中的混合物中。在室温搅拌反应混合物过夜，随后添加水及EtOAc。用水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH，0:1至1:50)纯化所得残余物，得到呈固体状的标题化合物(0.16g，15％)。
LC-MS:m/z 372.1[M+H]+394.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺(160mg，0.4mmol，1.0eq)于THF(15mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，180mg，2.1mmol，5.0eq)。搅拌溶液30分钟，随后在60℃加热过夜。通过添加1M HCl淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(137mg，89％)。
LC-MS:m/z 358.2[M+H]+380.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向经搅拌的2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(137mg，0.38mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(170mg，0.5mmol，1.4eq)。在室温搅拌所得混合物30分钟，随后添加2-溴乙酸乙酯(77mg，0.46mmol，1.2eq)。在室温搅拌混合物2.5小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题化合物(120mg，70％)。
LC-MS:m/z 444.1[M+H]+466.2[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(v))
在室温向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(120mg，0.27mmol，1.0eq)于THF(5mL)与MeOH(5mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，5mL，10mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。随后用EtOAc稀释反应混合物且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈胶粘固体状的标题化合物(112mg，94％)。
LC-MS:m/z 415.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.27(m,6H),7.21-7.03(m,1H),6.79(t,J＝10.6Hz,1H),6.29(td,J＝9.0,4.7Hz,1H),4.58(s,2H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例23-根据方案4合成的化合物I(w)
2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2-氟-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(w))
5-溴-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺
向5-溴-2-氟-苯甲酸(5.1g，23.3mmol，1.0eq)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加(COCl)2(8.8g，69.9mmol，3.0eq)及DMF(0.07mL)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后在减压下移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(30mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(3.0g，20.9mmol，1.0eq)与NaHCO3(5.3g，62.9mmol，3.0eq)于THF(3mL)中的混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至300:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.78g，79％)。
LC-MS:m/z 346.0,348.0[M+H]+
3-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
在0℃在N2下向5-溴-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2-氟-苯甲酰胺(5.78g，7.1mmol，1.0eq)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，83.5mL，83.5mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜，随后冷却至室温且用水淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(5.26g，94％)。
LC-MS:m/z 332.0,334.0[M+H]+
2-[3-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯
向3-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(5.26g，15.8mmol，1.0eq)于DMF(50mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.35g，22.2mmol，1.4eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸乙酯(2.91g，17.4mmol，1.1eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，40:1至30:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(5g，75％)。
LC-MS:m/z 418.0,420.0[M+H]+
2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2-氟-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(w))
在N2下向2-[3-[(5-溴-2-氟-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(100mg，0.24mmol，1.0eq)于乙腈(3mL)及水(1mL)中的溶液中添加Na2CO3(100mg，0.96mmol，4.0eq)及Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol，0.05eq)。在90℃加热反应混合物过夜，随后添加稀盐酸且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，1:0至80:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，44％)。
LC-MS:m/z 451.3[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.64(ddd,J＝9.9,7.5,1.9Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.45-7.34(m,1H),7.28-7.17(m,1H),6.72(t,J＝10.1Hz,1H),6.20(td,J＝8.9,4.6Hz,1H),5.70(br s,1H),4.49(d,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,2H)。
实施例24-根据方案3合成的化合物I(x)
2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(x))
5-溴苯-1,3-二甲酸二甲酯
将5-溴苯-1,3-二甲酸(5g，20.4mmol，1.0eq)溶解于DMF(150mL)中。添加Cs2CO3(33.2g，102mmol，5.0eq)且搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加MeI(7.2g，51mmol，2.5eq)且在室温搅拌溶液过夜。添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(5g，90％)。
LC-MS:m/z 274.9[M+H]+
3-溴-5-甲氧基羰基-苯甲酸
将5-溴苯-1,3-二甲酸二甲酯(5g，18.3mmol，1.0eq)溶解于THF(50mL)中，且添加LiOH.H2O(1.1g，27.5mmol，1.5eq)及H2O(10mL)。在室温搅拌混合物过夜。在真空中移除THF且用稀盐酸酸化水相。用EtOAc萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，50:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3g，63％)。
LC-MS:m/z 259.0,261.0[M+H]+
3-溴-5-氨基甲酰基-苯甲酸甲酯
向3-溴-5-甲氧基羰基-苯甲酸(3g，11.6mmol，1eq)中添加SOCl2(20mL)且在回流下加热反应混合物过夜。在真空中移除过量SOCl2，将所得残余物溶解于THF(15mL)中且逐滴添加至NH3溶液(38％水溶液，30mL)中。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(2.8g，94％)。
LC-MS:m/z 255.9,257.9[M-H]-
3-溴-5-氰基-苯甲酸
向3-溴-5-氨基甲酰基-苯甲酸甲酯(2.8g，10.8mmol，1.0eq)中添加POCl3(30mL)且在100℃加热反应混合物过夜。在减压下移除POCl3，添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到粗残余物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化，得到3-溴-5-氰基-苯甲酸甲酯(2.5g，96％)。将此物质溶解于THF(30mL)中且添加LiOH.H2O(1.7g，41.6mmol，1.54eq)及H2O(10mL)。在室温搅拌混合物过夜。在减压下移除THF，用稀盐酸酸化水相且用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，50:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2g，85％)。
LC-MS:m/z 248.0,249.9[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.67(br s,1H),8.40(s,1H),8.24(s,1H),8.24(s,1H)。
3-氰基-5-(3-氟苯基)苯甲酸(III(n))
在氮气下向3-溴-5-氰基-苯甲酸(2g，8.8mmol，1eq)及3-氟苯基硼酸(1.6g，11.5mmol，1.3eq)于DMF(100mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(500mg，0.44mmol，0.05eq)及K2CO3(3.6g，26.4mmol，3eq)。在100℃加热溶液过夜，随后添加水及EtOAc。通过添加稀盐酸酸化水层且用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，25:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，56％)。
LC-MS:m/z 264.1[M+Na]+
3-氰基-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
将3-氰基-5-(3-氟苯基)苯甲酸(500mg，2.1mmol，1eq)溶解于SOCl2(15mL)中且在回流下加热过夜。在减压下移除过量SOCl2，将剩余残余物溶解于THF(10mL)中且逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(280mg，2mmol，0.95eq)与NaHCO3(880mg，10.5mmol，5eq)于THF(40mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物3小时，随后过滤且在真空中浓缩滤液。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(500mg，64％)。
LC-MS:m/z 369.1[M+H]+391.1[M+Na]+
3-[(2,6-二氟-3-羟基-苯氨基)甲基]-5-(3-氟苯基)苯甲腈
在0℃向3-氰基-N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(500mg，2.7mmol，1.0eq)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，10.8mL，10.8mmol，4.0eq)。随后在50℃加热反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温且通过添加NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取水层且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，7:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(280g，58％)。
LC-MS:m/z 355.1[M+H]+,377.1[M+Na]+
2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯
向3-[(2,6-二氟-3-羟基-苯氨基)甲基]-5-(3-氟苯基)苯甲腈(280mg，0.8mmol，1eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(550mg，4mmol，5eq)。在室温搅拌溶液30分钟，随后逐滴添加溴乙酸乙酯(200mg，1.2mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物过夜，随后添加水且用EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，15:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，86％)。
LC-MS:m/z 441.1[M+H]+463.1[M+Na]+
2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(x))
将2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(300mg，0.68mmol，1.0eq)溶解于THF(20mL)中。添加水(10mL)及LiOH.H2O(110mg，2.7mmol，4eq)且在40℃加热溶液过夜。在真空中移除THF且通过添加稀盐酸酸化水相至pH 6。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(70mg，25％)。
LC-MS:m/z 413.1[M+H]+435.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.75(s,1H),7.62-7.49(m,3H),7.30-7.21(m,1H),6.83-6.74(m,1H),6.30(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.09(br t,J＝7.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.50(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例25-根据方案3合成的化合物I(y)
2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(y))
3-溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸
向经搅拌的2-氟-6-甲基-苯甲酸(1g，6.4mmol，1.0eq)于乙酸(32mL)中的溶液中添加硝酸(3.27mL)、水(3mL)及溴(0.36mL)。随后经15分钟逐滴添加硝酸银(1.43g，8.4mmol，1.3eq)于水(10mL)中的溶液。完成添加后，在室温再继续搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物，用己烷研磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.35g，90％)。
LC-MS:m/z 232.9[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.15(app t,J＝8.9Hz,1H),2.34(s,3H)。
6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(III(o))
在N2下向3-溴-6-氟-2-甲基苯甲酸(1.35g，5.8mmol，1.0eq)及3-氟苯基硼酸(970mg，6.9mmol，1.2eq)于DMF(25mL)中的溶液中添加Na2CO3(2.45g，23.1mmol，4eq)及Pd(PPh3)4(0.33g，0.29mmol，0.05eq)。在95℃加热反应混合物过夜，随后通过添加4M HCl酸化反应混合物以使最终pH值为4。经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到标题化合物(680mg，48％)。此物质不经进一步纯化即可使用。
LC-MS:m/z 247.0[M-H]-
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺
向6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(3g，12.0mmol，1eq)中添加SOCl2(60mL)且在80℃加热反应混合物过夜。在真空中浓缩所得混合物，将剩余残余物溶解于THF(20mL)中且逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(1.93g，13.2mmol，1.1eq)与NaHCO3(2.32g，36.2mmol，3eq)于THF(5mL)中的混合物中。添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到标题化合物(500mg，11％)，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS:m/z 376.1[M+H]+,398.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺(400mg，1.06mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，5.3mL，5.3mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜，随后通过添加甲醇淬灭且在真空中浓缩。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(230mg，59％)。
LC-MS:m/z 362.1[M+H]+384.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
向2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(230mg，0.63mmol，1.0eq)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(420mg，1.2mmol，2eq)。搅拌反应混合物10分钟，随后添加溴乙酸乙酯(130mg，0.76mmol，1.2eq)。再搅拌反应混合物30分钟，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，25:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(240mg，85％)。
LC-MS:m/z 448.2[M+H]+470.2[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(y))
向2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(240mg，0.53mmol，1.0eq)于THF(2mL)与MeOH(2mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，2mL，4.0mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在真空中蒸发THF及MeOH且通过添加稀盐酸调节水相的pH值至pH 3。通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg，68％)。
LC-MS:m/z 418.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54-7.44(m,1H),7.26-7.15(m,2H),7.15-7.05(m,3H),6.83-6.72(m,1H),6.26(td,J＝9.2,5.0Hz,1H),4.70(br s,1H),4.47(d,J＝5.3Hz,2H),4.08(s,2H),2.27(s,3H)。
实施例26
2-[3-[[3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(z))
在40℃向2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯(参见实施例24)(200mg，0.45mmol，1eq)及K2CO3(310mg，2.3mmol，5eq)于DMSO(10mL)中的混合物中逐滴添加H2O2(30％水溶液，10mL)。搅拌混合物20分钟，随后冷却至室温。添加水且通过添加稀盐酸中和反应混合物。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(90mg，46％)。
LC-MS:m/z 431.1[M+H]+453.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.62-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.30-7.18(m,1H),6.78(t,J＝10.0Hz,1H),6.28(td,J＝9.1,4.8Hz,1H),6.05(br t,J＝7.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H)。
实施例27-根据方案3合成的化合物I(aa)
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(aa))
1-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-3-硝基-苯
在80℃在N2下加热5-溴-1-氟-2-甲基-3-硝基-苯(5.0g，21.31mmol，1.0eq)、3-氟苯基硼酸(3.29g，23.8mmol，1.1eq)、Pd(PPh3)4(1.2g，1.07mmol，0.05eq)及K2CO3(11.8g，85.5mmol，4eq)于二噁烷(150mL)与EtOH(50mL)的混合物中的混合物过夜。冷却至室温之后，将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈油状的标题化合物(4.0g，75％)。此物质不经进一步纯化即可使用。
3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯胺
将1-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-3-硝基-苯(4.0g，16.0mmol，1.0eq)于EtOH(80mL)中的溶液添加至Pd/C(10％，0.8g)中且在氢气下搅拌混合物48小时。通过经由硅藻土过滤移除催化剂且通过硅胶色谱(石油醚:EtOAc，20:1至10:1)纯化化合物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.54g，44％)。
LC-MS:m/z,220.1[M+1]+
1-溴-3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯
将溴化铜(II)(1.88g，8.4mmol，1.2eq)及亚硝酸叔丁酯(1.81g，17.5mmol，2.5eq)悬浮于乙腈(15mL)中，冷却混合物至0℃且逐滴添加3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯胺(1.54g，7.0mmol，1eq)的乙腈溶液。在0℃搅拌溶液1小时，添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)有机相，过滤且在真空中蒸发，得到油状物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至50:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.88g，94％)。
LC-MS:m/z LCMS未观察到目标MS。
3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
将1-溴-3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯(1.88g，6.6mmol，1eq)、乙酸钾(3.25g，33.2mmol，5eq)、乙酸钯(II)(0.12g，0.5mmol，0.075eq)及dppf(0.41g，0.9mmol，0.15eq)于MeOH(50mL)与THF(50mL)的混合物中的混合物置于高压反应器中且用一氧化碳气体加压至50巴(bar)。在125℃加热反应混合物16小时，随后冷却，过滤且在真空中蒸发溶剂。使残余物分配于水与CH2Cl2之间且用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至50:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1g，57％)。
LC-MS:m/z 263.1[M+1]+285.1[M+Na]+
3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(III(p))
向3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol，1.0eq)于THF(4mL)与MeOH(4mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，10mL，20mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。在真空中蒸发THF及MeOH且通过添加稀盐酸调节水相的pH值至pH 4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，100％)。
LC-MS:m/z,247.1[M-1]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.93-7.85(m,2H),7.56-7.48(m,3H),7.25-7.18(m,1H),2.33(d,J＝1.9Hz,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺
在0℃向3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酸(1.1g，4.4mmol，1eq)于CH2Cl2(15mL)的溶液中添加DMF(0.05mL)及(COCl)2(1.68g，13.2mmol，3eq)。在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下浓缩所得混合物至干，将所得残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(770mg，5.3mmol，1.2eq)及K2CO3(3g，22.1mmol，5eq)于THF(20mL)中的溶液中。添加后，搅拌反应混合物2小时，随后添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至3:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.9g，54％)。
LC-MS:m/z,376.1[M+H]+398.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚
在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯甲酰胺(0.9g，2.4mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，11.9mL，11.9mmol，5.0eq)。在回流下加热反应混合物过夜。添加甲醇以淬灭反应混合物，随后在真空中浓缩溶液，得到标题化合物(900mg，100％)，其不经进一步纯化即可使用。
LC-MS:m/z,362.1[M+H]+384.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(ae))
向2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯酚(900mg，2.5mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.62g，4.9mmol，2eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后逐滴添加溴乙酸异丙酯(540mg，2.9mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至5:1)纯化所得残余物，得到标题化合物(300mg，26％)。
LC-MS:m/z 462.2[M+H]+,484.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30-8.22(m),8.20(d,J＝7.8Hz),8.16-8.05(m),7.92(td,J＝8.5,2.3Hz),7.66-7.56(m),7.18(td,J＝9.0,4.7Hz),6.06-5.94(m),5.47(s),5.44(br d,J＝3.2Hz),4.69(br s),3.21(d,J＝1.5Hz),2.14(d,J＝6.3Hz)。
2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(aa))
向2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(300mg，0.65mmol，1.0eq)于THF(10mL)与MeOH(10mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，10mL)。在室温搅拌反应混合物3小时。在真空中蒸发THF且用稀盐酸调节水相的pH值至pH 3。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(104mg，38％)。
LC-MS:m/z 417.2[M-1]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54-7.36(m,5H),7.23-7.14(m,1H),6.86-6.74(m,1H),6.30(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.79(br t,J＝5.9Hz,1H),4.59(s,2H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.22(s,3H)。
实施例28-根据方案3合成的化合物I(ab)
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸(I(ab))
2-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环
在90℃在N2下搅拌1-溴-2,4-二氟-5-甲基苯(5g，24.15mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(844mg，1.22mmol，0.05eq)、KOAc(7.11g，72.46mmol，3eq)及联硼酸频哪醇酯(7.36g，29mmol，1.2eq)于DMSO(30mL)中的混合物过夜。随后将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈无色油状的标题化合物(2.24g，36％)。
LC-MS:m/z 277.1[M+Na]+
2,4-二氟-5-甲基-苯酚
在0℃向2-(2,4-二氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环(2.24g，8.82mmol，1.0eq)于NaOH(1M水溶液，26.4mL，26.4mmol，3.0eq)与THF(20mL)的混合物中的溶液中添加H2O2(3g，26.4mmol，3eq)。在室温搅拌反应混合物4小时，随后通过添加1MHCl调节反应混合物的pH值至pH 5。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至50:1)纯化所得粗残余物，得到呈无色油状的标题化合物(850mg，65％)。
LC-MS:m/z 143.1[M-H]-
(2,4-二氟-5-甲基-苯氧基)-三异丙基-甲硅烷
在0℃向经搅拌的2,4-二氟-5-甲基苯酚(780mg，5.41mmol，1.0eq)及咪唑(442mg，6.5mmol，1.2eq)于DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加TIPSCl(1.15g，5.95mmol，1.1eq)。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。随后将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到粗残余物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.2g，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.16(t,J＝10.2Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),2.15(s,3H),1.31-1.15(m,3H),1.04(d,J＝7.4Hz,18H)。
2,6-二氟-3-甲基-5-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸
在-60℃在N2下经5分钟向(2,4-二氟-5-甲基-苯氧基)-三异丙基-甲硅烷(1.15g，3.83mmol，1.0eq)于无水THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi溶液(1.7mL，2.5M己烷溶液，4.21mmol，1.1eq)。在-60℃搅拌反应混合物2小时，随后使CO2(气体)鼓泡通入混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时，随后用水淬灭。用EtOAc萃取水层且丢弃有机萃取物。随后用稀盐酸酸化水层至pH 5且用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(1.08g，82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.87(br s,1H),7.07-6.98(m,1H),2.18(s,3H),1.31-1.18(m,3H),1.05(d,J＝7.4Hz,18H)。
3-氨基-2,4-二氟-5-甲基-苯酚(X(g))
在0℃向2,6-二氟-3-甲基-5-三异丙基甲硅烷氧基-苯甲酸(1.08g，3.14mmol，1.0eq)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(1.19g，9.40mmol，3.0eq)。添加DMF(3滴)且使混合物升温至室温且搅拌1小时。浓缩反应混合物至干，将所得残余物溶解于丙酮(20mL)中且在0℃逐滴添加至经冷却的NaN3(815mg，12.5mol，4eq)于丙酮(10mL)与水(10mL)的混合物中的溶液中。在0℃搅拌反应混合物1小时，随后再添加水(20mL)且在70℃加热反应混合物过夜。使反应混合物分配于EtOAc与水之间且用EtOAc萃取，用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。将所得残余物溶解于二噁烷(25mL)中，添加KOH水溶液(25％水溶液，12mL)且在回流下加热反应混合物过夜。随后冷却反应混合物至室温且用1M HCl酸化至pH 5-6。用EtOAc萃取水层且用水、盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(270mg，87％)。
LC-MS:m/z 160.1[M+H]+
N-(2,6-二氟-3-羟基-5-甲基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(437mg，1.87mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)及DMF(3滴)中的溶液中逐滴添加SOCl2(15mL)。在室温搅拌溶液1小时，随后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-5-甲基-苯酚(270mg，1.70mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物2小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至3:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(285mg，45％)。
LC-MS:m/z 376.1[M+H]+398.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯酚
将N-(2,6-二氟-3-羟基-5-甲基-苯基)-2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(285mg，0.76mmol，1.0eq)溶解于THF(20mL)中。添加BH3溶液(1M THF溶液，4.56mL，4.56mmol，6.0eq)且在60℃在氮气下加热反应混合物2小时。冷却后，用水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(206mg，75％)。
LC-MS:m/z 362.1[M+H]+384.1[M+Na]+
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(af))
将2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯酚(206mg，0.57mmol，1.0eq)溶解于DMF(15mL)中。添加Cs2CO3(279mg，0.86mmol，1.5eq)且在室温搅拌反应混合物30分钟。添加溴乙酸异丙酯(124mg，0.68mmol，1.2eq)且在室温再搅拌反应混合物1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至30:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，76％)。
LC-MS:m/z 462.2[M+H]+484.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(d,J＝5.3Hz,1H),7.58(br s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.29-7.13(m,2H),6.26(t,J＝7.1Hz,1H),5.80(br s,1H),5.01-4.87(m,1H),4.66(s,2H),4.51(d,J＝6.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.14(d,J＝5.9Hz,6H)。
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸(I(ab))
向2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(194mg，0.42mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，5mL，5mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。在减压下移除THF且通过添加稀盐酸调节水相的pH值至pH 5。通过过滤收集所形成的固体，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(61mg，91％)。
LC-MS:m/z 420.1[M+H]+442.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.62-7.54(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.27-7.14(m,2H),6.12(t,J＝7.8Hz,1H),5.65(br s,1H),4.50(d,J＝7.0Hz,2H),4.20(s,2H),2.04(s,3H)。
实施例29-根据方案3合成的化合物I(ac)
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ac))
N-叔丁氧基羰基-N-(3-溴-6-氟-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯
在-50℃向经搅拌的2,2,6,6-四甲基哌啶(699mg，4.9mmol，2.0eq)于THF(7.5mL)中的溶液中逐滴添加sec-BuLi(3.8mL，1.3M，4.9mmol，2.0eq)。在-15℃至-10℃搅拌反应混合物20分钟，随后冷却至-65℃且逐滴添加N-叔丁氧基羰基-N-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(参见实施例13)(1g，2.47mmol，1.0eq)于THF(7.5mL)中的溶液。在-65℃再搅拌反应混合物2小时。整份添加碘甲烷(1.05g，7.41mmol，3.0eq)且经30分钟使反应混合物升温至-10℃。随后将反应混合物倾倒于饱和NH4Cl水溶液中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到粗残余物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:0至30:1)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(880mg，85％)。
LC-MS:m/z 340.0,342.0[M-Boc+Na]+
3-氨基-4-氟-2,5-二甲基-苯酚(X(h))
在80℃在N2下搅拌N-叔丁氧基羰基-N-(3-溴-6-氟-2,5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g，1.94mmol，1.0eq)、Pd(dppf)Cl2(763mg，0.19mmol，0.1eq)、KOAC(571mg，5.82mmol，3.0eq)及联硼酸频哪醇酯(591mg，2.33mmol，1.2eq)于DMSO(10mL)中的混合物过夜。冷却至室温之后，将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到粗残余物。将所得残余物溶解于THF(10mL)中且冷却溶液至0℃。依序添加H2O2(30％水溶液，660mg，5.82mmol，3.0eq)及NaOH(1M水溶液，5.82mL，5.82mmol，3.0eq)，搅拌混合物10分钟且使其升温至10℃。通过添加3M HCl调节pH值至pH 5～7且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。将所得残余物溶解于MeOH(8mL)中且冷却至0℃。逐滴添加HCl的二噁烷溶液(4M，12mL，48mmol，24.7eq)，使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。随后冷却反应混合物至0℃且通过添加1M NaOH调节pH值至5-6。在真空中移除二噁烷且用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到粗残余物，通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(157mg，52％)。
LC-MS:m/z 156.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),5.88(d,J＝6.3Hz,1H),4.57(s,2H),2.04(d,J＝1.9Hz,3H),1.88(s,3H)。
2-氟-N-(2-氟-5-羟基-3,6-二甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(248mg，1.06mmol，1.1eq)于CH2Cl2(4mL)及DMF(1滴)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(403mg，3.18mmol，3.3eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。随后在减压下移除溶剂及过量试剂，将所得残余物溶解于THF(4mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-4-氟-2,5-二甲基苯酚(X(h))(150mg，0.97mmol，1.0eq)与NaHCO3(407mg，4.85mmol，5.0eq)于THF(3mL)中的混合物中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。添加水且用EtOAc萃取水层。用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，6:1至5:1)纯化所得残余物，得到不纯产物。用石油醚与EtOAc(3mL:1mL)的混合物研磨粗物质且通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的标题化合物(233mg，65％)。
LC-MS:m/z 372.1[M+H]+394.1[M+Na]+
4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向2-氟-N-(2-氟-5-羟基-3,6-二甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)苯甲酰胺(230mg，0.62mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，3.7mL，3.7mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，通过添加水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，99％)。
LC-MS:m/z 358.1[M+H]+
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ag))
在室温向4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯酚(220mg，0.62mmol，1.0eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(301mg，0.92mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(134mg，0.74mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物1小时。TLC展示起始物质未耗尽。再添加一份Cs2CO3(300mg，0.92mmol，1.5eq)且搅拌反应混合物1小时，随后再添加一份溴乙酸异丙酯(134mg，0.74mmol，1.2eq)且搅拌反应混合物4小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(225mg，80％)。
LC-MS:m/z 458.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.2,4.9,2.6Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.28-7.13(m,2H),6.18(d,J＝5.7Hz,1H),5.12-5.02(m,1H),4.99-4.89(m,1H),4.61(s,2H),4.43(d,J＝7.0Hz,2H),2.09-2.04(m,6H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ac))
在室温向2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(130mg，0.28mmol，1.0eq)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，2mL，4mmol，14eq)。在室温搅拌反应混合物2小时。添加水且在减压下移除THF。用MTBE洗涤水层且丢弃有机萃取物。通过添加3M HCl调节水层至pH 3-4，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。使粗产物自CH2Cl2(1mL)及石油醚(3mL)再结晶，得到呈灰白色固体状的目标化合物(85mg，72％)。
LC-MS:m/z 398.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(br s,1H),7.74(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝7.7,4.7,2.3Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.26-7.15(m,2H),6.18(d,J＝5.8Hz,1H),5.05(br s,1H),4.55(s,2H),4.43(s,2H),2.07(s,6H)LC-MS:m/z416.1[M+H]+。
实施例30-根据方案3合成的化合物I(ad)
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ad))
2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
向2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酸(中间体III(f))(528mg，2.1mmol，1.0eq)于CH2Cl2(20mL)及DMF(3滴)中的溶液中添加(COCl)2(0.5mL)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在减压下移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃添加至3-氨基-4-氟-2-甲基苯酚(中间体X(e))(300mg，2.1mmol，1.0eq)与NaHCO3(536mg，6.38mmol，3.0eq)于THF(20mL)中的混合物中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。添加水且通过添加稀盐酸调节水相至pH 3。用EtOAc萃取水溶液且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至1:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(420mg，53％)。
LC-MS:m/z 372.1[M+H]+394.1[M+Na]+
4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在室温在N2下向2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酰胺(404mg，1.1mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，5.5mL，5.5mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物3小时，随后冷却至室温且用1M HCl淬灭。添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至15:1)纯化粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(269mg，69％)。
LC-MS:m/z 378.2[M+H]+
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ah))
向4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(269mg，0.8mmol，1eq)于2-丁酮(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(368mg，0.9mmol，1.5eq)及2-溴乙酸异丙酯(163.5mg，0.9mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后过滤以移除固体。在真空中蒸发滤液且通过柱色谱纯化(石油醚:EtOAc，100:1至15:1)所得粗残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(300mg，87％)。
LC-MS:m/z 458.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.43(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.16(td,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝12.4,9.0Hz,1H),6.24(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),5.19-5.11(m,1H),4.94(七重峰,J＝6.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.44(d,J＝6.9Hz,2H),2.26(d,J＝1.4Hz,3H),2.12(s,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ad))
向2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(150mg，0.33mmol)于THF(6mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，4mL，4.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在减压下移除THF。用稀盐酸调节剩余水溶液至pH 3-4且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，74％)。
LC-MS:m/z 414.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(br s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.50-7.44(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.79(dd,J＝12.3,9.1Hz,1H),6.24(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),5.13(br s,1H),4.57(s,2H),4.44(s,2H),2.26(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例31-根据方案3合成的化合物I(ae)
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ae))
3-溴-5-甲基苯甲酸
加热1-溴-3,5-二甲基苯(15g，81mmol，1.0eq)于吡啶(133mL)与H2O(83mL)的混合物中的溶液至80℃。经45分钟逐份添加KMnO4(25.6g，162mmol，2.0eq)。完成添加后，继续在80℃加热1.5小时。随后过滤热溶液且通过添加浓盐酸酸化滤液。用EtOAc萃取水溶液且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，80:1至40:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.2g，29％)。
LC-MS:m/z 212.9,215[M+H]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.57(s,1H),2.38(s,3H)。
3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(III(q))
向3-溴-5-甲基苯甲酸(3.0g，13.95mmol，1.0eq)、3-氟苯基硼酸(2.34g，16.74mmol，1.2eq)及Na2CO3(5.91g，55.8mmol，4.0eq)于EtOH(10mL)、DMF(40mL)及H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(806mg，0.7mmol，0.05eq)。在100℃搅拌混合物过夜。添加水且用EtOAc萃取水层。丢弃有机萃取物且通过添加1M HCl酸化水层至pH 4-5。用EtOAc萃取水层且经由硅胶过滤经合并的有机萃取物且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g，62％)。
LC-MS:m/z 229.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,2H),7.57-7.48(m,3H),7.26-7.19(m,1H),2.44(s,3H)。
N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺
在0℃向3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(448mg，1.95mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(742mg，5.85mmol，3.3eq)及DMF(3滴)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。在真空中浓缩所得混合物以移除溶剂及过量试剂。将所得固体溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-4-氟-2-甲基苯酚(中间体X(e))(250mg，1.77mmol，1.0eq)与NaHCO3(744mg，8.86mmol，5.0eq)于THF(15mL)中的混合物中。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至300:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(396mg，63％)。
LC-MS:m/z 354.1[M+H]+376.1[M+Na]+
4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在N2下向N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺(394mg，1.11mmol，1.0eq)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，6.7mL，6.7mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，通过添加水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(324mg，86％)。
LC-MS:m/z 340.2[M+H]+362.1[M+Na]+
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ai))
向4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(324mg，0.95mmol，1.0eq)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(467mg，1.43mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(207mg，1.15mmol，1.2eq)且再继续搅拌1小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至40:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(317mg，76％)。
LC-MS:m/z 440.2[M+H]+462.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52-7.44(m,1H),7.44-7.36(m,3H),7.33(s,1H),7.17(td,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.13(s,1H),6.77(dd,J＝12.4,9.0Hz,1H),6.21(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),5.22(t,J＝6.8Hz,1H),4.94(七重峰,J＝6.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),1.16(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ae))
向2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(200mg，0.46mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，4mL，8.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在真空中移除THF。通过添加3M HCl调节剩余水溶液的pH值至pH 5。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，83％)。
LC-MS:m/z 398.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54-7.36(m,4H),7.33(s,1H),7.22-7.09(m,2H),6.74(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),6.17(dd,J＝8.9,3.5Hz,1H),5.15(br s,1H),4.41(s,2H),4.36(s,2H),2.32(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例32-根据方案3合成的化合物I(af)
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(af))
N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺
在0℃向5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(中间体III(k))(500mg，1.92mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(731.6mg，5.76mmol，3.3eq)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。在减压下浓缩所得混合物，将剩余残余物溶解于THF(6mL)中且添加至3-氨基-4-氟-2-甲基苯酚(中间体X(e))(246.5mg，1.75mmol，1.0eq)与NaHCO3(733.5mg，8.73mmol，5.0eq)于THF(8mL)中的混合物中。添加后，再搅拌反应混合物2小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用5％Na2CO3洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至5:1，随后CH2Cl2:MeOH，20:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(540mg，80％)。
LC-MS:m/z 384.1[M+H]+406.1[M+Na]+
4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在0℃在N2下向N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺(450mg，1.17mmol，1.0eq)于THF(6mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，7.04mL，7.04mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物1小时。冷却至0℃后，逐滴添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至10:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(94mg，22％)。
LC-MS:m/z 370.1[M+H]+392.1[M+Na]+
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(aj))
在室温向4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(94mg，0.25mmol，1.0eq)于丙酮(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(124.4mg，0.38mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(55.3mg，1.2mmol，1.2eq)且再继续搅拌2小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(65mg，54％)。
LC-MS:m/z 470.2[M+H]+492.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52-7.39(m,3H),7.39-7.30(m,2H),7.14(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.79(dd,J＝12.0,9.1Hz,1H),6.25(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),5.01-4.90(m,2H),4.65(s,2H),4.44(s,2H),3.71(s,3H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),1.17(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(af))
向2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(64mg，0.2mmol，1.0eq)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，2.0mL，4.0mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时。移除THF且用稀盐酸调节剩余水溶液的pH值至pH4-5。用EtOAc萃取水层，用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg，50％)。
LC-MS:m/z 428.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51-7.40(m,3H),7.40-7.30(m,2H),7.14(td,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.79(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H),6.24(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),4.57(s,2H),4.43(s,2H),3.70(s,3H),2.29(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例33-根据方案3合成的化合物I(ag)
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ag))
2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯甲酸(中间体III(f))(597mg，2.41mmol，1.1eq)于CH2Cl2(15mL)及DMF(5滴)中的溶液中添加(COCl)2(916mg，7.22mmol，3.3eq)。在室温搅拌反应混合物1.5小时。在减压下浓缩所得混合物以移除溶剂及过量试剂，将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(300mg，2.18mmol，1.0eq)及NaHCO3(920mg，10.9mmol，5eq)于THF(20mL)中的溶液中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至300:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(270mg，34％)。
LC-MS:m/z 368.1[M+H]+390.2[M+Na]+
3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在N2下向2-氟-5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺(270mg，0.7mmol，1.0eq)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，4.4mL，4.4mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，通过添加水淬灭所得混合物且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(106mg，41％)。
LC-MS:m/z 354.2[M+H]+
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ak))
在室温向3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(106mg，0.30mmol，1.0eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(147mg，0.45mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(65mg，0.136mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至40:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(90mg，66％)。
LC-MS:m/z 454.2[M+H]+476.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.22-7.13(m,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.64(s,2H),4.25(t,J＝7.5Hz,1H),4.13(d,J＝7.3Hz,2H),2.28(d,J＝1.3Hz,3H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ag))
在0℃向2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(70mg，0.15mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，2.0mL，4.0mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。在真空中移除THF，用水稀释剩余水性混合物且通过添加3M HCl调节至pH 5。通过过滤收集沉淀的固体且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(40mg，63％)。
LC-MS:m/z 412.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),7.50-7.39(m,3H),7.20-7.12(m,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.35(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(s,2H),4.12(s,2H),2.28(d,J＝1.2Hz,3H),2.13(s,6H)。
实施例34-根据方案3合成的化合物I(ah)
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ah))
N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃向3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸(524mg，2.1mmol，1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(810mg，6.4mmol，3eq)。添加DMF(0.1mL)且在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-4-氟-2-甲基-苯酚(300mg，2.1mmol，1eq)与K2CO3(1.47g，10.6mmol，5eq)于THF(20mL)中的混合物中。添加后，在室温搅拌反应混合物3小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(500mg，63％)。
LC-MS:m/z 370.1[M+H]+392.1[M+Na]+
4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在N2下经5分钟向经搅拌的N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(500mg，1.35mmol，1.0eq)于无水THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，7mL，6.77mmol，5.0eq)。加热反应混合物至60℃过夜。冷却后，通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭所得混合物。添加水且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至20:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，81％)。
LC-MS:m/z 356.1[M+H]+
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
向4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(390mg，1.1mmol，1.0eq)于DMF(6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(538mg，1.65mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后在室温添加2-溴乙酸异丙酯(239mg，1.32mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物1小时，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0，100:1至20:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(400mg，80％)。
LC-MS:m/z 456.2[M+H]+,478.2[M+Na]+
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(al))
在0℃在氮气下向2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(300mg，0.66mmol，1eq)及AlCl3(526mg，3.95mmol，6eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加乙硫醇(245mg，3.95mmol，5eq)。在室温搅拌反应混合物2小时且通过添加水淬灭所得混合物。用EtOAc萃取水层且用水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，15:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(120mg，41％)。
LC-MS:m/z 442.2[M+H]+465.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.33(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.08(s,1H),7.06-6.99(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.83-6.75(m,2H),6.26(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),5.19-5.06(m,1H),4.56(s,2H),4.34(s,2H),2.20(s,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ah))
向2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(90mg，0.2mmol，1eq)于MeOH(3mL)与THF(3mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3mL，3mmol)且在室温搅拌反应混合物3小时。在减压下移除MeOH及THF且通过添加1MHCl酸化水相至pH 3-6。用EtOAc萃取水层且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色油状的标题化合物(30mg，37％)。
LC-MS:m/z 400.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(br s,1H),7.52-7.42(m,1H),7.42-7.29(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),6.81-6.70(m,2H),6.19(dd,J＝8.9,3.5Hz,1H),5.20(br s,1H),4.55(s,2H),4.34(s,2H),2.11(s,3H)。
实施例35-经由方案7制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸甲酯(II(c))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯(II(a))(290mg，0.7mmol，1.0eq)于MeOH(30mL)中的溶液中添加K2CO3(28mg，0.2mmol，0.3eq)。在回流下加热反应混合物过夜。在真空中移除溶剂，用水稀释所得残余物且通过添加1M HCl中和。进一步用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(130mg，46％)。
LC-MS:m/z 419.9[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.24(dd,J＝9.8,8.6Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.3,2.1Hz,1H),6.36(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),6.03-5.75(m,1H),4.76(s,2H),4.52(d,J＝7.1Hz,2H),3.65(s,3H)。
实施例36-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(d))
将2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))(70mg，0.17mmol，1.0eq)溶解于iPrOH(5mL)中。添加浓硫酸(2滴)且在室温搅拌溶液过夜。通过添加NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水层。干燥(MgSO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发，得到粗产物。于石油醚与DCM的混合物中研磨化合物且在真空下干燥，得到呈胶粘固体状的标题化合物(II(d))(52mg，68％)。
LC-MS:m/z 448.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.73(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23(dd,J＝9.9,8.6Hz,1H),7.23-7.13(m,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.3,2.1Hz,1H),6.33(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.88(s,1H),4.93(spt,J＝6.3Hz,1H),4.70(s,2H),4.52(d,J＝7.0Hz,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例37-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(f))
在室温搅拌2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(g))(300mg，0.83mmol，1.0eq)与Cs2CO3(407mg，1.25mmol，1.5eq)于DMF(5mL)中的混合物1小时，随后添加溴乙酸异丙酯(171mg，0.91mmol，1.1eq)。在室温搅拌混合物1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:10)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(310mg，81％)。
LC-MS:m/z 462.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.45(m,1H),7.41-7.29(m,2H),7.28-7.16(m,3H),6.81(ddd,J＝11.7,9.4,2.1Hz,1H),6.32(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.91-5.77(m,1H),4.95(spt,J＝6.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.50(d,J＝6.9Hz,2H),2.28(s,3H),1.17(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例38-经由方案6制备的2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(g))
在回流下加热2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(j))(120mg，0.3mmol，1eq)及SOCl2(1mL)于i-PrOH(4mL)中的溶液2小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物溶解在水中且通过添加NaHCO3水溶液碱化至pH 8。用EtOAc萃取混合物且干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱纯化所得残余物，得到呈油状的标题化合物(120mg，90％)。
LC-MS:m/z 440.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.79(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.69-7.58(m,1H),7.56-7.38(m,3H),7.34-7.06(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.09-4.87(m,1H),4.64(s,2H),4.41-4.25(m,1H),4.16(d,J＝6.1Hz,2H),2.12(d,J＝4.5Hz,6H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例39-经由方案3制备的2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(i))
向4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(参见实施例13)(150mg，0.44mmol，1.0eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(214mg，0.66mmol，1.5eq)且搅拌反应混合物1小时。随后添加2-溴乙酸异丙酯(80mg，0.44mmol，1.0eq)且再搅拌反应混合物1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(130mg，80％)。
LC-MS:m/z 444.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.2,5.3,2.5Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.29-7.11(m,2H),6.78(dd,J＝12.2,9.0Hz,1H),6.24(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),5.53-5.06(m,1H),4.94(spt,J＝1.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.45(d,J＝7.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例40-经由方案7制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-羟基乙酯(II(j))
在室温向2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(d))(0.63g，1.41mmol，1.0eq)于乙二醇(30mL)中的溶液中逐滴添加H2SO4(0.4mL，7.5mmol，5.3eq)。在10℃搅拌反应混合物过夜，随后在40℃加热3小时。随后冷却反应混合物至室温且倾倒于水中。用EtOAc萃取水层且用5％Na2CO3、水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，1:5至1:1)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物，在静置时结晶，得到白色固体(0.54g，85％)。
LC-MS:m/z 450.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.18(dt,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.4,2.0Hz,1H),6.36(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.88(t,J＝6.9Hz,1H),4.84(t,J＝5.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.53(d,J＝7.1Hz,2H),4.11(t,J＝5.0Hz,2H),3.56(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例41-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-吗啉代乙酯(II(k))
在室温在N2下搅拌2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))(800mg，1.97mmol，1.0eq)、2-吗啉代乙醇(284mg，2.17mmol，1.1eq)、HATU(974mg，2.56mmol，1.3eq)及TEA(598mg，5.91mmol，3eq)于DCM(10mL)及DMF(10mL)中的混合物过夜。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发且通过柱色谱(MeOH:DCM，0:1至1:50)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(710mg，70％)。
LC-MS:m/z 519.2[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝2.2,7.1Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.29-7.19(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.94-6.67(m,1H),6.35(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.52(d,J＝7.1Hz,2H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.46(m,4H),2.46(s,3H),2.39-2.27(m,4H)。
实施例42-经由方案7制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酰胺(II(l))
向2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(d))(1.0g，2.24mmol，1.0eq)于二噁烷(10mL)中的混合物中添加NH3(35％水溶液，30mL)。随后加热反应混合物至100℃且搅拌过夜。在真空中浓缩所得混合物。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(320mg，36％)。
LC-MS:m/z 405.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.66-7.55(m,1H),7.54-7.43(m,1H),7.44-7.31(m,4H),7.24(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),7.22-7.07(m,1H),6.82(ddd,J＝11.6,9.4,2.1Hz,1H),6.32(td,J＝9.1,4.7Hz,1H),6.03-5.80(m,1H),4.53(d,J＝7.1Hz,2H),4.39(s,2H)。
实施例43-经由方案7制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]-N-乙基-乙酰胺(II(m))
在100℃在密封管中搅拌2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(d))(0.2g，0.45mmol，1.0eq)于乙胺(6mL，60-70％水溶液)中的溶液过夜。随后冷却反应混合物至室温且倾倒于水中。用EtOAc萃取混合物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，1:20至1:4，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(0.15g，80％)。
LC-MS:m/z 433.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝5.2Hz,1H),7.74(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.24(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),7.22-7.08(m,1H),6.82(ddd,J＝11.6,9.3,2.0Hz,1H),6.33(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.88(t,J＝6.9Hz,1H),4.53(d,J＝7.1Hz,2H),4.40(s,2H),3.19-2.89(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]酯(II(n))
向经搅拌的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))(700mg，1.73mmol，1.0eq)于DMF(30mL)中的溶液中添加季戊四醇(470mg，3.45mmol，2.0eq)、TEA(699mg，6.91mmol，4.0eq)及HATU(985mg，2.60mmol，1.5eq)。在室温在N2下搅拌所得混合物过夜。用水稀释反应混合物，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(370mg，41％)。
LC-MS:m/z 524.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.64-7.56(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.24(dd,J＝9.8,8.6Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.3,2.1Hz,1H),6.36(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.96-5.81(m,1H),4.73(s,2H),4.52(d,J＝7.1Hz,2H),4.44-4.19(m,3H),4.01(s,2H),3.32(d,J＝5.6Hz,6H)。
实施例45-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]酯(II(o))
向经搅拌的甲烷三甲酸三乙酯(700mg，1.73mmol，1.0eq)于DMF(40mL)中的溶液中添加2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))(367mg，3.45mmol，2.0eq)、TEA(699mg，6.91mmol，4.0eq)及HATU(985mg，2.60mmol，1.5eq)。在室温在N2下搅拌所得混合物过夜。用水稀释反应混合物，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1-20:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(475mg，49％)。
LC-MS:m/z 494.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,2H),7.23(dd,J＝9.8,8.6Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),6.80(ddd,J＝11.6,9.3,2.1Hz,1H),6.36(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),6.07-5.80(m,1H),4.75(s,2H),4.54(d,J＝1.0Hz,2H),4.50(t,J＝1.0Hz,2H),4.11(d,J＝6.1Hz,2H),3.50-3.29(m,4H),1.82(spt,J＝6.0Hz,1H)。
实施例46-经由方案6制备的2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸1-乙酰氧基乙酯(II(p))
在室温将乙酸1-溴乙酯(700mg，1.7mmol，1.0eq)溶解于DMA(10mL)中。添加K2CO3(120mg，0.9mmol，0.5mmol)且在30℃在氮气氛围下搅拌混合物90分钟。冷却反应混合物至-5℃且添加2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(b))(350mg，2.1mmol，1.2eq)。经30分钟使反应混合物升温至30℃且再搅拌30分钟。通过添加水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤，在真空中蒸发且通过柱色谱纯化(石油醚:EtOAc，10:1)所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(200mg，23％)。
LC-MS:m/z 492.1[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.23(dd,J＝9.9,8.6Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),6.88-6.74(m,2H),6.35(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),4.79(s,2H),4.53(br.s.,2H),2.01(s,3H),1.39(d,J＝5.4Hz,3H)。
实施例47-经由方案3制备的2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(q))
在室温向2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯酚(参见实施例16)(1.0g，2.78mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.36g，3.34mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物1小时，随后添加2-溴乙酸异丙酯(624mg，3.34mmol，1.2eq)且搅拌反应混合物1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.8g，62％)。
LC-MS:m/z 460.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.39(m,3H),7.31-7.12(m,2H),7.11-7.00(m,1H),6.89(s,1H),6.78(ddd,J＝11.7,9.3,2.1Hz,1H),6.29(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),6.08-5.86(m,1H),4.93(spt,J＝6.3Hz,1H),4.69(s,2H),4.42(d,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例48-2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(r))
在0℃在N2下向2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(q))(700mg，1.52mmol，1.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加AlCl3(1.2g，9.12mmol，6.0eq)及乙硫醇(566mg，9.12mmol，6.0eq)。在室温搅拌反应混合物3小时，将所得混合物倾倒于NaHCO3水溶液中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(EtOAc:石油醚，0:1至1:20)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(500mg，74％)。
LC-MS:m/z 446.0[M+H]+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(d,J＝1.3Hz,1H),7.67-7.47(m,1H),7.46-7.34(m,2H),7.31-7.17(m,1H),7.11(s,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.89-6.75(m,2H),6.34(td,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.01(spt,J＝1.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.44(d,J＝6.8Hz,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例49-根据方案3合成的化合物I(ai)
2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ai))
2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺
在0℃向2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(中间体III(e))(580mg，2.3mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(812mg，6.4mmol，3eq)。添加DMF(10滴)且在室温搅拌混合物3小时。在减压下移除有机溶剂及过量试剂。将剩余残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-4-氟-2-甲基苯酚(中间体X(e))(300mg，2.1mmol，1eq)与K2CO3(1.47g，10.6mmol，5eq)于THF(20mL)中的混合物中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌3小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至10:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200mg，25％)。
LC-MS:m/z 372.1[M+H]+394.2[M+Na]+
4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在氮气下经5分钟向经搅拌的2-氟-N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.54mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，3.0mL，3.0mmol，5.6eq)。在60℃加热混合物过夜，随后冷却反应混合物至室温且通过添加NH4Cl水溶液淬灭。进一步用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取水层。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至25:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(180mg，93％)。
LC-MS:m/z 358.1[M+H]+
2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(am))
向4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(180mg，0.5mmol，1.0eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(246mg，0.75mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-溴乙酸异丙酯(99mg，0.55mmol，1.1eq)。再搅拌反应混合物1小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，1:0至25:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(100mg，43％)。
LC-MS:m/z 458.2[M+H]+480.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.78(dd,J＝11.1,9.1Hz,1H),6.25(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),5.17-5.07(m,1H),4.53(s,2H),4.40(s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),1.25(d,J＝6.2Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(ai))
向经搅拌的2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(100mg，0.22mmol，1.0eq)于THF(10mL)与H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(17mg，0.44mmol，2.0eq)。搅拌反应混合物2小时，随后通过添加1M HCl酸化至pH 4。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，20:1)纯化所得残余物，得到部分纯化物质。通过制备性HPLC进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(9mg，10％)。
LC-MS:m/z 416.1[M+H]+430.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47-7.40(m,1H),7.28(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.22-7.13(m,3H),7.13-7.05(m,1H),6.84(dd,J＝11.2,9.1Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.45(s,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例50-根据方案3合成的化合物I(aj)
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(aj))
3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯甲酰胺
向3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(III(q))(300mg，1.30mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加(COCl)2(610mg，4.81mmol，3.3eq)及DMF(5滴)。在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物以移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(163mg，1.18mmol，1.0eq)与NaHCO3(612mg，7.30mmol，5.0eq)于THF(20mL)中的混合物中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至300:1)纯化所得粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(290mg，57％)。
LC-MS:m/z 350.2[M+H]+372.1[M+Na]+
3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯甲酰胺(288mg，0.82mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，5.0mL，5.0mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，用水淬灭所得混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(168mg，61％)。
LC-MS:m/z 336.2[M+H]+358.1[M+Na]+
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(an))
向3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(168mg，0.50mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(245mg，0.75mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(109mg，0.6mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，40:1至30:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(151mg，69％)。
LC-MS:m/z 436.2[M+H]+458.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53-7.34(m,5H),7.21-7.13(m,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.64(s,2H),4.30(br t,J＝7.4Hz,1H),4.09(d,J＝6.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(aj))
在0℃向2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(114mg，0.26mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，4mL，8mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。在减压下移除THF，用水稀释剩余水溶液且通过添加稀盐酸调节至pH 4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(70mg，68％)。
LC-MS:m/z 394.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52-7.35(m,5H),7.21-7.12(m,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.32(d,J＝8.3Hz,1H),4.35(s,2H),4.07(s,2H),2.34(s,3H),2.13(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例51-根据方案3合成的化合物I(ak)
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ak))
5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺
向5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(中间体III(m))(0.4g，1.6mmol，1.0eq)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加(COCl)2(0.62g，4.9mmol，3.0eq)及DMF(0.01mL)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后在减压下移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(260mg，1.9mmol，1.2eq)与K2CO3(0.9g，6.5mmol，4.0eq)于THF(20mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，15:1至3:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，51％)。
LC-MS:m/z 363.2[M+H]+
3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺(300mg，0.82mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，4.1mL，4.1mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，通过添加水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(90mg，32％)。
LC-MS:m/z 350.2[M+H]+
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ao))
向3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(87.5mg，0.25mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.16g，0.51mmol，2.0eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(56mg，0.3mmol，1.2eq)且再搅拌反应混合物1小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至30:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(80mg，69％)。
LC-MS:m/z 450.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.52-7.41(m,3H),7.20-7.09(m,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),5.06-4.89(m,1H),4.65(s,2H),4.08(d,J＝5.7Hz,2H),3.99(br s,1H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),1.20(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ak))
在0℃向2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(80mg，0.17mmol，1.0eq)于THF(5mL)与MeOH(5mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，3mL，6.0mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。在真空中移除有机溶剂，用水稀释剩余水溶液且用稀盐酸酸化至pH 4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(20mg，27％)。
LC-MS:m/z 406.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.45-7.36(m,2H),7.36-7.31(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.06-6.99(m,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.30(s,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例52-根据方案3合成的化合物I(al)
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(al))
5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺
向5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(中间体III(k))(400mg，1.5mmol，1.1eq)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加(COCl)2(585mg，4.6mmol，3.3eq)及DMF(3滴)。在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩所得混合物以移除溶剂及过量试剂，将所得残余物溶解于THF(8mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(192mg，1.4mmol，1.0eq)及NaHCO3(587mg，7.0mmol，5.0eq)于THF(6mL)中的溶液中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且搅拌2小时。将所得混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至5:1，随后DCM:MeOH，20:1)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(436mg，82％)。
LC-MS:m/z 380.2[M+H]+
3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向5-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酰胺(270mg，0.71mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，1.07mL，1.07mmol，1.5eq)。在60℃加热反应混合物4小时，随后冷却且用水淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(115mg，44％)。
LC-MS:m/z 366.2[M+H]+
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ap))
向3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(115mg，0.31mmol，1.0eq)于丙酮(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(154mg，0.47mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(68.4mg，0.38mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物2小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(155mg，100％)。
LC-MS:m/z 466.2[M+H]+488.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.37(m,4H),7.20-7.10(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),4.65(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.11(d,J＝6.5Hz,2H),3.68(s,3H),2.31(s,3H),2.15(s,6H),1.19(d,J＝6.2Hz,6H)。
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(al))
向2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(155mg，0.33mmol，1.0eq)于THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，4mL，8mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在减压下移除THF。用水稀释剩余水溶液且用稀盐酸调节pH值至4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到部分纯化产物。通过制备性HPLC进一步纯化此物质，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，21％)。
LC-MS:m/z 424.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(s,1H),7.55(s,1H),7.54-7.41(m,3H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(s,1H),4.64(s,2H),4.22(s,2H),3.72(s,3H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例53-根据方案3合成的化合物I(am)
2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(am)
2-氟-3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯甲酰胺
向2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯甲酸(中间体III(e))(597mg，2.4mmol，1.1eq)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加(COCl)2(916mg，7.2mmol，3.3eq)及DMF(5滴)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在减压下移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(300mg，2.2mmol，1.0eq)与NaHCO3(920mg，10.9mmol，5.0eq)于THF(20mL)中的混合物中。完成添加后，使反应混合物升温至室温且再搅拌1小时。随后将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至300:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(588mg，73％)。
LC-MS:m/z 368.1[M+H]+
3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向2-氟-3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲基-苯甲酰胺(588mg，1.6mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，9.6mL，9.6mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却反应混合物至室温，用H2O淬灭且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(220mg，39％)。
LC-MS:m/z 354.1[M+H]+
2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(bb))
向3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(114mg，0.32mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(158mg，0.48mmol，1.5eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，添加溴乙酸异丙酯(70mg，0.39mmol，1.2eq)。再搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(108mg，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(td,J＝8.1,6.4Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.27-7.19(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(七重峰,J＝6.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.17(br t,J＝7.5Hz,1H),4.09(d,J＝6.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.14(br s,6H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
在0℃向2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(80mg，0.18mmol，1.0eq)于THF(8mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，4mL，8.0mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。移除THF且用水稀释剩余水溶液。通过添加稀盐酸调节pH值至pH 4-6。通过过滤收集所形成的固体沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的目标化合物(30mg，41％)。
LC-MS:m/z 412.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57-7.48(m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.72-6.62(m,1H),4.67(s,2H),4.31(s,2H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例54-根据方案5合成的化合物I(an)
2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(an))
2-氰基-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸
在-78℃向N,N-二异丙胺(5.6mL，39.7mmol，1.2eq)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，15.9mL，39.7mmol，1.2eq)。在-78℃搅拌混合物30分钟，随后添加5-氟-2-甲氧基-苯甲腈(5.0g，33.1mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃再搅拌所得混合物1.5小时，随后使CO2鼓泡通入混合物中30分钟。通过添加饱和NH4Cl水溶液及水淬灭反应混合物且用3M HCl酸化所得溶液至pH 4。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。用2-甲氧基-2-甲基丙烷(20mL)研磨所得残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(3.5g，54％)。
LC-MS:m/z 196.1[M+H]+218.0[M+Na]+
2-氨基-3-氟-6-甲氧基-苯甲腈
向经搅拌的2-氰基-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸(2g，10.3mmol，1.0eq)于THF(40mL)中的溶液中添加Et3N(3.6mL，25.8mmol，2.5eq)及DPPA(2.97g，10.8mmol，1.05eq)。在室温搅拌反应混合物3小时，随后添加水(10mL)且在回流下加热混合物2小时。在真空中移除THF，用水稀释水溶液且用EtOAc萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，5:1)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(900mg，53％)。
LC-MS:m/z 167.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,J＝10.7,9.0Hz,1H),6.10(dd,J＝9.0,3.3Hz,1H),4.49(br s,2H),3.84(s,3H)。
5-溴-2-氟-苯甲醛
在-78℃，向N,N-二异丙胺(8.87mL，62.9mmol，1.1eq)于无水THF(80mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，27.5mL，68.5mmol，1.2eq)。搅拌所得混合物30分钟，随后添加1-溴-4-氟-苯(10g，57.1mmol，1eq)于无水THF(20mL)中的溶液。在-78℃搅拌所得混合物2小时，随后添加甲酸甲酯(3.8g，62.9mmol，1.1eq)且在-78℃再搅拌反应混合物30分钟。使反应混合物升温至室温且再搅拌1小时。随后用水(100mL)稀释反应混合物且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化所得残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(6.25g，54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),7.97(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.8,4.7,2.6Hz,1H),7.09(dd,J＝9.6,8.9Hz,1H)。
2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲醛
在N2下向经搅拌的5-溴-2-氟-苯甲醛(3.0g，14.8mmol，1eq)、(3-氟苯基)硼酸(2.48g，17.7mmol，1.2eq)及K2CO3(4.13g，44.4mmol，3eq)于EtOH(30mL)、DMF(30mL)及水(10mL)的混合物中的混合物中添加Pd(PPh3)4(1.71g，1.48mmol，0.1eq)。在100℃加热反应混合物3小时，随后经由硅藻土过滤。用水稀释滤液且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，300:1)纯化所得残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(1.1g，34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),8.03(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.6,5.0,2.6Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.05(tdd,J＝8.4,2.5,1.0Hz,1H)。
3-氟-2-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-6-甲氧基-苯甲腈
向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲醛(505mg，2.32mmol，1.2eq)及2-氨基-3-氟-6-甲氧基-苯甲腈(320mg，1.93mmol，1eq)于甲苯(30mL)中的溶液中添加分子筛(10g)。在回流下加热混合物4小时，随后过滤以移除分子筛。浓缩滤液且将所得残余物溶解于甲醇(30mL)中。添加NaBH4(109.6mg，2.9mmol，1.5eq)且在室温搅拌反应混合物2小时。通过添加水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(610mg，72％)。
LC-MS:m/z 368.9[M+H]+,390.9[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.3,4.9,2.4Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(dd,J＝9.6,8.6Hz,1H),7.10-7.00(m,2H),6.15(dd,J＝9.0,3.2Hz,1H),4.82(d,J＝6.6Hz,2H),4.69(br s,1H),3.84(s,3H)。
3-氟-2-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-6-羟基-苯甲腈
向3-氟-2-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-6-甲氧基-苯甲腈(560mg，1.5mmol，1eq)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加BBr3(1.14g，4.5mmol，3eq)且搅拌反应混合物过夜。随后将混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至5:1)纯化所得残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(360mg，68％)。
LC-MS:m/z 376.9[M+Na]+
2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(ar))
向3-氟-2-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-6-羟基-苯甲腈(360mg，1.0mmol，1eq)的丙酮溶液中添加Cs2CO3(651.6mg，2.0mmol，2eq)。在室温搅拌反应混合物30分钟，随后添加2-溴乙酸异丙酯(221mg，1.2mmol，1.2eq)。再搅拌反应混合物2小时，随后用水淬灭且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1至10:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(270mg，59％)。
LC-MS:m/z 455.1[M+H]+477.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.5,4.9,2.4Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.14(dd,J＝9.6,8.6Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.02(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.83(d,J＝4.8Hz,2H),4.73(br s,1H),4.63(s,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸(I(an))
向2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(220mg，0.48mmol，1eq)于THF(10mL)与水(10mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(20mg，0.96mmol，2eq)。搅拌反应混合物3小时，随后在真空中下移除THF。用3M HCl酸化剩余水溶液至pH 4且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。用2-甲氧基-2-甲基丙烷(5mL)与石油醚(20mL)的混合物研磨所得残余物，得到呈灰白色固体状的所要产物(110mg，56％)。
LC-MS:m/z 413.1[M+H]+435.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.54-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,2H),7.31-7.22(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.62(td,J＝6.7,2.7Hz,1H),6.21(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),4.83-4.68(m,4H)。
实施例55-根据方案3合成的化合物I(ao)
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ao))
3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺
向3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯甲酸(中间体III(i))(1.4g，5.7mmol，1.0eq)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加(COCl)2(2.2g，17.3mmol，3.0eq)及DMF(0.01mL)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后在减压下移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(20mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二甲基苯酚(中间体X(c))(791mg，5.77mmol，1.0eq)于THF(20mL)中的溶液中。使溶液升温至室温且搅拌1小时。将反应混合物倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至1:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.2g，57％)。
LC-MS:m/z 365.4[M+H]+
3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚
在0℃在N2下向3-(3-氟苯基)-N-(3-羟基-2,6-二甲基-苯基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(1.2g，3.3mmol，1.0eq)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，16.0mL，16.0mmol，5.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜，随后冷却至室温且用水淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至5:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(700mg，60％)。
LC-MS:m/z 351.4[M+1]。
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(at))
向3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯酚(700mg，2.0mmol，1.0eq)于2-丁酮(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(973mg，3mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(432mg，2.4mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:0至30:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(570mg，63％)。
LC-MS:m/z 451.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.53-7.41(m,3H),7.23-7.15(m,2H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.96(七重峰,J＝6.3Hz,1H),4.64(s,2H),4.38(br t,J＝7.1Hz,1H),4.11(d,J＝5.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(as))
在0℃向2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(390mg，0.9mmol，1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中逐滴添加乙硫醇(321mg，5.2mmol，6.0eq)及AlCl3(690mg，5.2mmol，6.0eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后倾倒于水中且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:1至10:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(200g，53％)。
LC-MS:m/z 437.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),7.54-7.43(m,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.17(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.63(s,2H),4.28(brt,J＝6.9Hz,1H),4.05(d,J＝6.6Hz,2H),2.14(s,3H),2.13(s,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ao))
在0℃向2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(100mg，0.22mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3mL，3mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜，随后在减压下移除THF。将剩余水溶液倾倒于水中且通过添加稀盐酸调节至pH4-6。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，66％)。
LC-MS:m/z 409.5[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(br s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.43-7.32(m,2H),7.18(td,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(s,1H),6.90-6.84(m,1H),6.82(s,1H),6.44(br s,1H),4.60(s,2H),4.11(br s,2H),2.16(s,6H)。
实施例56-根据方案3合成的化合物I(ap)
2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸(I(ap))
向2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(at))(100mg，0.22mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH(1M水溶液，3.0mL，3.0mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时，随后在减压下移除THF。通过添加稀盐酸调节剩余水溶液至pH 3-4。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(60mg，66％)。
LC-MS:m/z 409.5[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.42(m,3H),7.27-7.11(m,3H),6.99-6.88(m,2H),6.54(br s,1H),4.63(s,2H),4.24(br s,2H),3.79(s,3H),2.17(s,6H)。
实施例57-根据方案3合成的化合物I(aq)
2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(aq))
5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(III(s))
在氮气下向5-溴-2,3-二甲基-苯甲酸(500mg，2.18mmol，1.0eq)、(3,4-二氟苯基)硼酸(378.6mg，2.40mmol，1.1eq)及Na2CO3(693mg，6.54mmol，3.0eq)于EtOH(2.5mL)、DMF(10mL)及H2O(2.5mL)的混合物中的混合物中添加Pd(PPh3)4(126mg，0.11mmol，0.05eq)。在100℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，添加水且经由硅藻土过滤经稀释的反应混合物。用EtOAc萃取水层且丢弃有机萃取物。通过添加3M HCl酸化剩余水层至pH 2。用EtOAc萃取所得混合物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(400mg，70％)。
LC-MS:m/z 261.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84-7.74(m,2H),7.68(s,1H),7.57-7.46(m,2H),2.41(s,3H),2.37(d,J＝8.7Hz,3H)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺
在0℃向5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(395mg，1.51mmol，1.1eq)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(521.6mg，4.11mmol，3.0eq)。添加DMF(10mg，0.14mmol，0.1eq)且在室温搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩所得混合物以移除溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(4mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(198mg，1.37mmol，1.0eq)与NaHCO3(575mg，6.85mmol，5.0eq)于THF(4mL)中的混合物中。完成添加后，在室温搅拌反应混合物30分钟。添加水且用EtOAc萃取水层。用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1至4:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(100mg，19％)。
LC-MS:m/z 388.3[M-H]-
3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
在0℃在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺(90mg，0.23mmol，1.0eq)于THF(1.5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，1.03mL，1.03mmol，4.6eq)。在60℃加热反应混合物过夜，随后冷却且用水淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1至15:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(70mg，81％)。
LC-MS:m/z 376.1[M+H]+
2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(II(au))
在室温向3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(70mg，0.19mmol，1.0eq)于丙酮(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(90mg，0.28mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物10分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(40mg，0.22mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物30分钟，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:0至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(73mg，82％)。
LC-MS:m/z 498.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(ddd,J＝12.3,7.8,2.2Hz,1H),7.48(dt,J＝10.6,8.6Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),6.81(ddd,J＝11.5,9.3,2.0Hz,1H),6.31(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.61(br s,1H),5.00-4.87(m,1H),4.70(s,2H),4.47(d,J＝5.1Hz,2H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(aq))
向2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(70mg，0.15mmol，1.0eq)于THF(1.5mL)与MeOH(0.5mL)的混合物中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，1.5mL，3.0mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后在减压下移除有机溶剂。用水稀释剩余水溶液且用3M HCl酸化溶液至pH 4-5。用EtOAc萃取混合物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物(63mg，99％)。
LC-MS:m/z 434.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(ddd,J＝12.3,7.8,2.1Hz,1H),7.48(dt,J＝10.4,8.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.41-7.34(m,2H),6.82-6.68(m,1H),6.20(brs,1H),5.41(br s,1H),4.45(d,J＝6.5Hz,2H),4.23(br s,2H),2.30(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例58-根据方案3合成的化合物I(ar)
2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(ar)
5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(III(t))
在氮气下向5-溴-2,3-二甲基苯甲酸(500mg，2.18mmol，1.0eq)、(3,5-二氟苯基)硼酸(414mg，2.62mmol，1.2eq)及Na2CO3(925mg，8.73mmol，4.0eq)于EtOH(5mL)、DMF(20mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(252mg，0.22mmol，0.1eq)。在100℃搅拌混合物过夜。添加水且通过添加3M HCl酸化混合物至pH 3。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，300:1至200:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(184mg，32％)。
LC-MS:m/z 261.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.99(br s),7.82(s),7.74(s),7.44(d,J＝7.1Hz),7.27-7.17(m),2.41(s),2.36(s)。
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺
向5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(240mg，0.92mmol，1.1eq)于CH2Cl2(12mL)中的溶液中添加(COCl)2(348mg，2.75mmol，3.3eq)及DMF(5滴)。在室温搅拌反应混合物1.5小时，随后在减压下浓缩以移除有机溶剂及过量试剂。将所得残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(121mg，0.83mmol，1.0eq)及NaHCO3(386mg，4.6mmol，5.0eq)于THF(10mL)中的溶液中。添加后，在室温搅拌反应混合物1小时。用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，500:1至200:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(50mg，15％)。
LC-MS:m/z 390.1[M+H]+412.1[M+Na]+
3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
在N2下向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺(46mg，0.12mmol，1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，0.72mL，0.72mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物过夜。冷却后，用水淬灭所得混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，40:1至20:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(20mg，45％)。
LC-MS:m/z 376.2[M+H]+
2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(II(av))
向3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(20mg，0.05mmol，1.0eq)于DMF(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(26mg，0.075mmol，1.5eq)。在室温搅拌混合物30分钟，随后添加溴乙酸异丙酯(11mg，0.06mmol，1.2eq)。在室温再搅拌反应混合物1小时，随后用水稀释且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，30:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(23mg，92％)。
LC-MS:m/z 476.1[M+H]+
2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(ar))
在0℃向2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(23mg，0.048mmol，1.0eq)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，1mL，2.0mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌过夜。在减压下移除THF且通过添加3M HCl调节剩余水溶液至pH 3。用EtOAc萃取所得混合物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(20mg，95％)。
LC-MS:m/z 434.1[M+H]+456.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.17(tt,J＝9.3,2.3Hz,1H),6.81(ddd,J＝11.5,9.3,2.1Hz,1H),6.32(td,J＝9.1,4.6Hz,1H),5.56(brs,1H),4.63(s,2H),4.48(d,J＝6.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例59-根据方案5合成的化合物I(as)
(R,S)-2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸(I(as))
2-氟-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在0℃向2-氟-5-(3-氟苯基)苯甲酸(中间体III(a))(2g，8.5mmol，1.0eq)及N-甲氧基甲胺盐酸盐(916mg，9.4mmol，1.1eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加三乙胺(3.6mL，25.6mmol，3.0eq)。添加HOBt(1.51g，11.1mmol，1.3eq)及EDC(2.13g，11.1mmol，1.3eq)且搅拌溶液2天。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至10:1，随后CH2Cl2)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(2.03g，85％)。
LC-MS:m/z 278.1[M+H]+300.1[M+Na]+
1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙酮
在-20℃向2-氟-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.8g，6.5mmol，1.0eq)于THF(14mL)中的溶液中添加MeMgBr(3.2mL，9.7mmol，1.5eq)。在0℃搅拌混合物2小时，随后添加水且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至10:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.3g，86％)。
LC-MS:m/z 233.1[M+H]+255.1[M+Na]+
2,4-二氟-3-[(E)-1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]亚乙基氨基]苯酚
向化合物1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙酮(500mg，2.1mmol，1eq)与3-氨基-2,4-二氟苯酚(中间体X(a))(375mg，2.5mmol，1eq)于甲苯(50mL)中的混合物中添加分子筛(30喱(grain))及AlCl3(28mg，0.21mmol，0.1eq)。在回流下加热反应混合物过夜，通过过滤移除分子筛且在减压下蒸发滤液。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，25:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(500mg，66％)。
LC-MS:m/z 360.1[M+H]+382.1[M+Na]+
(R,S)-2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯酚
将2,4-二氟-3-[(E)-1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]亚乙基氨基]苯酚(300mg，0.8mmol，1.0eq)溶解于THF(20mL)中且逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，3.2mL，3.2mmol，4.0eq)。随后在60℃加热溶液过夜。用甲醇淬灭反应混合物且在真空中移除溶剂。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，15:1)纯化所得残余物以及第二批相同反应混合物(50mg规模)，得到呈无色油状的标题化合物(320mg，91％)。
LC-MS:m/z 362.1[M+H]+384.1[M+Na]+
(R,S)-2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(II(aw))
向(R,S)-2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯酚(320mg，0.88mmol，1eq)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(486mg，1.1mmol，4eq)且搅拌混合物30分钟。向反应混合物中逐滴添加溴乙酸异丙酯(190mg，1.1mmol，1.2eq)且搅拌混合物过夜。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，50:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(380mg，93％)。
LC-MS:m/z 484.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝7.1,2.3Hz),7.41-7.34(m),7.25(d,J＝8.3Hz),7.20-7.14(m),7.07(dd,J＝10.3,8.6Hz),7.04-6.99(m),6.65(ddd,J＝11.2,9.2,2.2Hz),6.25(td,J＝9.0,4.7Hz),5.21-5.13(m),5.13-5.04(m),4.53(s),4.13(br d,J＝9.6Hz),1.62(d,J＝6.7Hz),1.22(d,J＝6.3Hz)。
(R,S)-2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸(I(as))
向(R,S)-2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯(130mg，0.28mmol，1eq)于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(24mg，0.56mmol，2eq)于H2O(10mL)中的溶液且在室温搅拌混合物过夜。通过添加1N HCl酸化溶液至pH 1且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(85mg，72％)。
LC-MS:m/z 420.1[M+H]+442.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),7.10-6.97(m,2H),6.70-6.61(m,1H),6.25(td,J＝8.9,4.6Hz,1H),5.15(q,J＝6.6Hz,1H),4.58(s,2H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例60-根据方案3合成的化合物I(at)
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(at))
N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺
在0℃向5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酸(中间体III(m))(500mg，2.0mmol，1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加乙二酰氯(770mg，6.1mmol，3.0eq)及DMF(0.1mL)且搅拌反应混合物1小时。在减压下移除溶剂及过量试剂，将所得残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃添加至3-氨基-4-氟-2-甲基-苯酚(中间体X(e))(280mg，2.0mmol，1.0eq)与Na2CO3(860mg，8.1mmol，4.0eq)于THF(10mL)中的混合物中。搅拌反应混合物3小时，随后过滤且在真空中浓缩。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，400:1至4:3)纯化所得残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(300mg，40％)。
LC-MS:m/z 368.2[M+H]+390.2[M+Na]+
4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚
在氮气下向N-(6-氟-3-羟基-2-甲基-苯基)-5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯甲酰胺(290mg，0.78mmol，1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中添加BH3溶液(1M THF溶液，5mL，5.0mmol，6.4eq)。在60℃加热混合物过夜，随后通过添加甲醇淬灭反应混合物。在真空中蒸发混合物且通过柱色谱(石油醚:EtOAc，400:1至20:1)纯化所得残余物，得到呈浅红色油状的标题化合物(230mg，85％)。
LC-MS:m/z 376.1[M+Na]+
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ax))
向4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯酚(230mg，0.65mmol，1.0eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(420mg，1.3mmol，2.0eq)及2-溴乙酸异丙酯(140mg，0.78mmol，1.2eq)。在室温搅拌反应混合物1小时，随后添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水层且干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，400:1至40:7)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(180mg，62％)。
LC-MS:m/z 454.2[M+H]+476.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.42(m,2H),7.42-7.32(m,3H),7.17-7.10(m,1H),6.80(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),6.25(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.64(s,2H),4.40(d,J＝6.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.17(d,J＝6.2Hz,6H)。
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸(I(at))
向2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯(80mg，0.17mmol，1.0eq)于THF(5mL)与MeOH(5mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(2M水溶液，5mL，10mmol)。搅拌反应混合物3小时，随后在减压下移除有机溶剂。用稀盐酸调节剩余水溶液至pH 5且用EtOAc萃取混合物。干燥(Na2SO4)经合并的有机萃取物，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH，400:1至4:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(74mg，97％)。
LC-MS:m/z 410.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),7.50-7.35(m,4H),7.14(app t,J＝7.7Hz,1H),6.97-6.88(m,1H),6.48(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.46(s,2H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例61-根据方案3合成的化合物I(au)
2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(au))
2,3-二甲基-5-苯基-苯甲酸(III(u))
向5-溴-2,3-二甲基-苯甲酸(690mg，3.0mmol，1.0eq)、苯基硼酸(404mg，3.3mmol，1.1eq)及Na2CO3(958mg，9.0mmol，3.0eq)于EtOH(5mL)、DMF(20mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.17g，0.15mmol，0.05eq)。在100℃加热反应混合物过夜，随后用EtOAc稀释且经由硅藻土过滤。用稀盐酸酸化水层至pH 4-5且用EtOAc萃取。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，10:1，随后CH2Cl2:MeOH，400:0至20:1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(315mg，46％)。
LC-MS:m/z 225.1[M-H]-
N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2,3-二甲基-5-苯基-苯甲酰胺
在0℃向2,3-二甲基-5-苯基-苯甲酸(315mg，1.4mmol，1.1eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加乙二酰氯(530mg，4.2mmol，3.3eq)。使反应混合物升温至室温且搅拌1小时。在减压下移除溶剂及过量试剂，将剩余残余物溶解于THF(10mL)中且在0℃逐滴添加至3-氨基-2,4-二氟-苯酚(中间体X(a))(184mg，1.3mmol，1.0eq)与NaHCO3(532mg，6.3mmol，5.0eq)于THF(8mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物2小时，添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1至10:1，随后CH2Cl2:MeOH，500:1至100:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(220mg，49％)。
LC-MS:m/z 354.1[M+H]+376.1[M+Na]+
3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚
在0℃向N-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-2,3-二甲基-5-苯基-苯甲酰胺(210mg，0.6mmol，1.0eq)于THF(4mL)中的溶液中逐滴添加BH3溶液(1M THF溶液，3.6mL，3.6mmol，6.0eq)。在60℃加热反应混合物5小时，随后冷却且通过添加水淬灭。用EtOAc萃取水层且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，100:0至10:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(120mg，60％)。
LC-MS:m/z 362.1[M+Na]+
2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(II(ay))
向3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯酚(120mg，0.4mmol，1.0eq)于丙酮(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(173mg，0.5mmol，1.5eq)且在室温搅拌反应混合物30分钟。添加溴乙酸异丙酯(76mg，0.42mmol，1.2eq)且在室温搅拌反应混合物1小时。添加水且用EtOAc萃取水层。用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发。通过柱色谱(石油醚:EtOAc，20:1)纯化所得残余物，得到呈无色油状的标题化合物(117mg，75％)。
LC-MS:m/z 462.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.49(m,2H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.27(m,2H),6.80(ddd,J＝11.6,9.2,2.1Hz,1H),6.30(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.65(br s,1H),5.00-4.88(m,1H),4.70(s,2H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。
2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸(I(au))
向2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯(110mg，0.25mmol，1.0eq)于THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(52mg，1.2mmol，5eq)及水(3mL)且在室温搅拌反应混合物1小时。在减压下移除THF且通过添加1M HCl调节剩余水溶液至pH4-5。用EtOAc萃取混合物且用水及盐水洗涤经合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中蒸发，得到呈黄色油状的标题化合物(80mg，80％)。
LC-MS:m/z 398.2[M+H]+420.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(br s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.27(m,2H),6.81(ddd,J＝11.5,9.3,2.0Hz,1H),6.31(td,J＝9.1,4.5Hz,1H),5.62(br s,1H),4.65(s,2H),4.49(d,J＝6.1Hz,2H),2.32(s,3H),2.22(s,3H)。
以下本发明化合物根据方案3以类似于上述化合物的方式制备。
表3：
测试
对表4中的化合物进行药理学测试以确定其对EP2受体的激动剂作用。测试包括量测本发明化合物对EP2受体的体外活性。
测试1：结合分析
测试1.1：人类前列腺素类EP4受体结合分析
方案
使用表达重组人类前列腺素类EP4受体的人类胚肾HEK-293(T)细胞的细胞膜匀浆执行前列腺素类受体放射性配体结合分析。
通过膜蛋白匀浆(20μg蛋白质)与0.5nM[3H]PGE2配体在测试化合物不存在或存在下在含有10mM MES/KOH(pH 6.0)、10mM MgCl2及1mMEDTA的缓冲液中在22℃孵育120分钟来引发竞争反应。
在10μM PGE2(相应非放射性前列腺素类(prostanoid))存在下测定非特异性结合。通过在不同剂量测试化合物存在下经放射性标记的配体的置换来测量化合物结合于hEP4受体的亲和性。
通过使用96-样品细胞收集器(Unifilter,Packard)在真空下经用0.3％PEI预浸且用冰冷50mM Tris-HCl洗数次的玻璃纤维过滤器(GF/B,Packard)快速过滤来终止孵育。
干燥过滤器，且添加闪烁混合物(Microscint 0,Packard)通过闪烁计数器(Topcount,Packard)测定结合于单个过滤器的残余放射性。
结果是以对照放射性配体特异性结合的抑制百分比表示。
在数个浓度下测试标准参考化合物PGE2以获得竞争曲线来测定IC50值。
结果的分析及表示
将与受体的特异性配体结合定义为总结合与在过量未标记配体存在下所测定的非特异性结合之间的差值。结果是以在测试化合物存在下所获得的对照特异性结合的百分比((测量的特异性结合/对照特异性结合)×100)表示。IC50值(引起对照特异性结合的半最大抑制的浓度)及希尔系数(Hillcoefficient,nH)通过竞争曲线的非线性回归分析测定，所述竞争曲线用平均重复值使用希尔方程式曲线拟合(Hill equation curvefitting)(Y＝D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y＝特异性结合，D＝最小特异性结合，A＝最大特异性结合，C＝化合物浓度，C50＝IC50值，及nH＝斜率因子)产生。此分析是使用Cerep开发的软件(希尔软件(Hill software))执行，且与市售软件的4.0(1997,SPSS Inc.)产生的数据比较验证。使用郑-普鲁索夫方程式(Cheng Prusoffequation)(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝分析中放射性配体的浓度，及KD＝放射性配体对受体的亲和性)计算抑制常数(Ki)。使用斯卡乍得曲线(scatchard plot)测定Kd值。
测试1.2：人类前列腺素类EP2受体细胞功能分析
方案
将表达重组人类前列腺素类EP2受体的人类CHO细胞悬浮于分析培养基(含有20mMHEPES(pH 7.4)及500μM异丁基-甲基黄嘌呤IBMX的HBSS缓冲液(Invitrogen))中且涂板以在96孔板中产生约1×104个细胞/孔。此后，将细胞与激动剂一起在测试化合物存在下孵育30分钟。为进行经刺激的对照量测，个别分析孔含有10μM PGE2(对照特异性激动剂)。所有孵育均在37℃在5％CO2氛围中进行。孵育后，通过HTRF法测定各孔中cAMP的量。使细胞溶解且添加荧光受体(经D2标记的cAMP)及荧光供体(用铕穴状化合物标记的抗cAMP抗体)。在室温60分钟后，在λex＝337nm且λem＝620nm及665nm使用微板读取器(Rubystar，BMG)量测荧光转移。
通过用在665nm量测的信号除以在620nm量测的信号(比率)来确定cAMP浓度。
在数个浓度下测试标准参考激动剂PGE2以产生浓度-应答曲线来确定EC50值。
结果的分析及表示
结果表示为在测试化合物存在下获得的占对照特异性激动剂应答的百分比((量测的特异性应答/对照特异性激动剂应答)×100)。通过用平均重复实验值使用希尔方程式曲线拟合(Y＝D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y＝特异性应答，D＝最小特异性应答，A＝最大特异性应答，C＝化合物浓度，C50＝EC50值且nH＝斜率因子)产生的浓度-应答曲线的非线性回归分析测定EC50值(产生半最大特异性应答的浓度)。此分析使用Cerep开发的软件(希尔软件)执行，且通过与由市售软件的4.0(1997，SPSSInc.)产生的数据比较来验证。
表4：
*通过制备性手性HPLC使用以下条件分离：柱：Chiralcel OJ-H 5μm；尺寸：2×25cm；移动相：CO290％，MeOH 10％；流速：55ml/min；压力＝100巴；柱＝35℃；检测：254nm。[α]D＝+171+/-3
NC：不可计算
CP-544326对应于塔布瑞帕(taprenepag)的酸。
塔布瑞帕为一种前药，其直至最近才进入青光眼治疗的II期。
由上述结果显而易见，上述化合物为极有效且极具选择性的EP2激动剂。
测试2：溶解度
在n＝1试验中根据以下程序评估测试物质的溶解度：
将2.5mg用于溶解度测试的各化合物溶解于5mL稀释剂中，初始浓度为500μg/mL。首先涡旋混合物15秒，使得API充分湿润，然后超声波处理5分钟以促进溶解。重复涡旋/超声波处理循环3次。在室温使用磁力搅拌器在300rpm搅拌悬浮液。在4小时、24小时及48小时观察此混合物以判定测试化合物是否已溶解。在各时间点，若化合物完全溶解，则再添加5mg测试化合物且重复该过程。
当测试化合物不再溶解于稀释剂中时，取出0.5mL悬浮液的等分试样且在13400rpm离心3×2分钟。使用0.2μm Pall Acrodisc尼龙13mm膜过滤上清液以用于HPLC定量，且通过与校正曲线比较来定量，其中使用以下方法：柱：Nucleodur C18ISIS 3μm 4.6×125mm，移动相(0.05％CH3COOH水溶液/ACN)，流速：1ml/min，波长：λ＝240nm(IIa及IIc)或240nM(IId)，注射体积：10μl，浓度梯度：在6分钟内30％B至100％B。
表5：
化合物 平衡时的溶解度(μg/mL)
PF-04217329 542
II(a) 8117
II(c) 6780
II(d) 711
PF-04217329对应于前药：塔布瑞帕。
由上述结果显而易见本发明的前药的溶解性高于塔布瑞帕。
测试3：本发明化合物的体内活性：
测试3.1：猴
激光诱发性高血压食蟹猴(cynomolgus monkey)
此研究中使用10只各称重3-5kg的成年雌性食蟹猴，其已通过对中部小梁网的二极管激光光凝而单侧诱发青光眼。
在一个基线日、一个媒介物处理日及0.01％化合物II(d)的第1、3和5处理日，在0小时(药物给予前)量测眼内压(IOP)，随后每小时量测，直至药物给予后6小时。
在两组猴(每组4只，总共8只猴)中测试化合物II(d)。
在一个基线日(未处理)及一个媒介物处理日(50μl(25μl×2)，在9:30向青光眼滴加媒介物)之后，每天仅在上午9:30向青光眼表面施用50μl(25μl×2)化合物(II(d))滴液一次，持续连续5天。
在基线日在药物给予之前及在给药后1小时、3小时及5小时及在处理日1、3及5的相同时间，在暗室中执行狭缝灯检查以检测房水闪光(aqueous humor flare)及细胞。
使用双尾配对及非配对t检验(Two-tailed paired and unpaired t test)及ANOVA检验进行统计分析。
结果呈现于图1中，且显示在每天给药历经5天后总IOP降低22％。
因此，显然本发明化合物为EP2受体的有力且有效激动剂，且选择优先于EP4受体。
因此，显然本发明化合物对EP2受体具有激动剂活性。因此，本发明化合物可用于制备药物，尤其为EP2受体激动剂的药物。
因此，在另一方面中，本发明提供药物，其包含式(II)的前药，或式(I)的药物，或其与药学上可接受的有机碱或无机阳离子的加成盐，或式(I)或式(II)的化合物的共晶体或溶剂合物(视情况改变以适应)。
这些药物在治疗上使用，尤其用于治疗[及预防]青光眼或高眼压。本发明的青光眼可理解为绝对期青光眼、先天性青光眼、由产伤所致的外伤性青光眼，而且可理解为原发性开角型青光眼，包括伴有晶状体假剥落的囊膜性青光眼、慢性单纯型青光眼、低眼压型青光眼、色素性青光眼。
青光眼也包括原发性闭角型青光眼，其包含闭角型青光眼的原发阶段与残余阶段，呈急性、慢性或间歇形式。其也包括眼睛创伤继发的青光眼、眼睛发炎继发的青光眼、其它眼病继发的青光眼、药物继发的青光眼、其它青光眼以及未定型青光眼。
根据另一方面，本发明涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物。在一方面中，本发明化合物为式(I)化合物或其一种前药。在另一方面中，本发明化合物为式II化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或其一种前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂是根据所要的药物形式及给药方法选自本领域技术人员已知的惯用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部、气管内、鼻内、经皮、眼内或经直肠给予的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性成分或其一种前药可以单位给药形式，以与常规药物赋形剂的混合物形式给予动物及人类来预防和/或治疗上述障碍或疾病。
适当单位给药形式包括：口服形式，诸如片剂、软胶囊或硬胶囊、散剂、颗粒剂及口服溶液剂或混悬剂；舌下、颊内、气管内、眼内及鼻内给药形式；供吸入、表面、经皮、皮下、肌内或静脉内给药的形式；经直肠给药形式及植入物。对于表面施用，可使用乳膏、凝胶、软膏、滴眼剂或洗剂形式的本发明的化合物或其前药。
举例而言，滴眼剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
本发明的药物及前药也可组合给予，且尤其，作为非限制性清单，与例如β-阻断剂、前列腺素、拟交感神经眼药、碳酸酐酶抑制剂或拟副交感神经眼药组合。
适合β阻断剂包括噻吗洛尔(timolol)、阿普洛尔(Alprenolol)、布新洛尔(Bucindolol)、卡替洛尔(Carteolol)、卡维地洛(Carvedilol)、拉贝洛尔(Labetalol)、纳多洛尔(Nadolol)、氧烯洛尔(Oxprenolol)、喷布洛尔(Penbutolol)、吲哚洛尔(Pindolol)、普萘洛尔(Propranolol)、索他洛尔(Sotalol)、杜仲(Eucommia bark，草药)、醋丁洛尔(Acebutolol)、阿替洛尔(Atenolol)、倍他洛尔(Betaxolol)、比索洛尔(Bisoprolol)、塞利洛尔(Celiprolol)、艾司洛尔(Esmolol)、美托洛尔(Metoprolol)、奈必洛尔(Nebivolol)、布他沙明(Butaxamine)、ICI-118,551或SR 59230A。
适合前列腺素包括例如拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素或他氟前列素(tafluprost)。
适合拟交感神经滴眼剂包括例如溴莫尼定(Alphagan)、阿可乐定(apraclonidine)(爱必定)、双特戊酰肾上腺素(dipivefrin)(普罗品，AKPro)及肾上腺素(Eppy、Glaucon、Epinal、Epifrin)。
适合碳酸酐酶抑制剂包括例如乙酰唑胺(Acetazolamide)、醋甲唑胺(Methazolamide)、多佐胺(Dorzolamide)或托吡酯(Topiramate)。
适合拟副交感神经眼药包括毛果芸香素(pilocarpine)。
根据另一方面，本发明也提供一种治疗以上指定病变的方法，其包括给予患者有效剂量的本发明化合物或其一种前药。

Claims (25)

1.一种式(I)或式(II)化合物，或它的一种对映异构体，其中所述式(II)化合物为式(I)化合物的前药，其中：
R1a表示H、卤素、(C1-C6)烷基或CN；
R1b表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R1c表示H或(C1-C6)烷基；
R2表示H、卤素、OH、O-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基；
R3表示H、卤素、(C1-C6)烷基、OH、O-(C1-C6)烷基、CONH2或CN；
R4表示H、卤素或(C1-C6)烷基；
R5表示H或F；
R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-杂环烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任选经一至三个羟基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；
R7表示H或F；
R8表示H或F；
R9表示H或(C1-C6)烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中式(I)化合物不为：
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-2,5-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[5-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-异丙基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[3-[[3-乙基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸；
2-[2-乙基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸；
2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-异丙基-苯氧基]乙酸
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(4-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
2-[2,4-二氟-3-[(2-氟-5-苯基-苯基)甲基氨基]苯氧基]乙酸
2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-6-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
或其一种对映异构体。
3.如权利要求1的化合物，其选自以下清单：
I(ai)：2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
I(aj)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(ak)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(al)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(am)：2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(an)：2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(ao)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(ap)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸
I(aq)：2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸
I(ar)：2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸
I(as)：2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸
I(at)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
I(au)：2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸
I(av)：2-[4-氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸
I(aw)：2-[3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，
I(h)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(i)：2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸，
I(j)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，
I(k)：2-[4-氯-2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(l)：2-[3-[[2-氯-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，
I(m)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，
I(n)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(o)：2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(p)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(q)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(r)：2-[2,4-二氯-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(s)：2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，
I(t)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(u)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(v)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(w)：2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2-氟-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，
I(x)：2-[3-[[3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，
I(y)：2-[2,4-二氟-3-[[6-氟-3-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(z)：2-[3-[[3-氨基甲酰基-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸，
I(aa)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
I(ab)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸，
I(ac)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸，
I(ad)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，
I(ae)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，
I(af)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，
I(ag)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸，及
I(ah)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸，
I(a)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(b)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(c)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(d)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(e)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(f)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸
I(g)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸，
或其一种对映异构体。
4.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
5.如权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有式(I)：
或其一种对映异构体。
6.如权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物具有式(II)：
或其一种对映异构体。
7.如权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)：
其中
R1a表示F；
R1b表示F；
R1c表示H；
R2表示F；
R3表示H；
R4表示H；
R5表示H；
R6表示O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-杂环烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、任选经一至三个羟基取代的O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基-O-CO(C1-C6)烷基)；
R7表示F；
R8表示H；且
R9表示H，
或其一种对映异构体。
8.如权利要求1的式(II)化合物，其选自以下清单：
II(s)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(t)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(u)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(v)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(w)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(x)：2-[2-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-4-甲基-苯氧基]乙酸乙酯
II(y)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸乙酯
II(z)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(aa)：2-[2-氯-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(ab)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(ac)：2-[3-[[2,6-二氟-3-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸乙酯
II(ad)：2-[2,4-二氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-羟基-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(ae)：2-[2,4-二氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯
II(af)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-5-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ag)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,5-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ah)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ai)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(aj)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ak)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(al)：2-[4-氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(am)：2-[4-氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(an)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ao)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ap)：2-[3-[[5-(3-氟苯基)-2-甲氧基-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(aq)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ar)：2-[2-氰基-4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯
II(as)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(at)：2-[3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(au)：2-[3-[[5-(3,4-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯
II(av)：2-[3-[[5-(3,5-二氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯
II(aw)：2-[2,4-二氟-3-[1-[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]乙基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯
II(ax)：2-[4-氟-3-[[5-(3-氟苯基)-2,3-二甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ay)：2-[3-[(2,3-二甲基-5-苯基-苯基)甲基氨基]-2,4-二氟-苯氧基]乙酸异丙酯
II(az)：2-[4-氟-3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(ba)：2-[3-[[3-氟-5-(3-氟苯基)-2-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯
II(bb)：2-[3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯，
II(b)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯，
II(e)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯，
II(f)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-3-(3-氟苯基)-5-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯，
II(g)：2-[3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2,4-二甲基-苯氧基]乙酸异丙酯，
II(h)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)-3-甲基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯，
II(i)：2-[4-氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]-2-甲基-苯氧基]乙酸异丙酯，
II(j)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-羟基乙酯，
II(k)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸2-吗啉代乙酯，
II(l)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酰胺，
II(m)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]-N-乙基-乙酰胺，
II(n)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸[3-羟基-2,2-双(羟基甲基)丙基]酯，
II(o)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]酯，
II(p)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸1-乙酰氧基乙酯，
II(q)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯，及
II(r)：2-[2,4-二氟-3-[[3-(3-氟苯基)-5-羟基-苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯，
II(a)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸乙酯
II(c)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸甲酯
II(d)：2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯，
或其一种对映异构体。
9.如权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
10.一种药物，其特征在于包含如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体。
11.如权利要求10的药物，其特征在于所述式(I)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
12.如权利要求10的药物，其特征在于所述式(II)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
13.一种药物组合物，其特征在于包含如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求13的药物组合物，其特征在于所述式(I)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
15.如权利要求13的药物组合物，其特征在于所述式(II)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
16.一种如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗青光眼。
17.如权利要求16的用途，其特征在于所述式(I)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
18.如权利要求16的用途，其特征在于所述式(II)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
19.如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体在制备用作EP2激动剂的药物中的用途。
20.如权利要求19的用途，其特征在于所述式(I)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
21.如权利要求19的用途，其特征在于所述式(II)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
22.如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：绝对期青光眼；先天性青光眼；由产伤所致的外伤性青光眼；原发性开角型青光眼；原发性闭角型青光眼；眼睛创伤继发的青光眼；眼睛发炎继发的青光眼；药物继发的青光眼。
23.如权利要求1至9中任一项的式(I)化合物或其一种式(II)的前药或其一种对映异构体在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：伴有晶状体假剥落的囊膜性青光眼、慢性单纯型青光眼、低眼压型青光眼或色素性青光眼，或闭角型青光眼的原发阶段与残余阶段，呈急性、慢性或间歇形式。
24.如权利要求22或23的用途，其特征在于所述式(I)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸。
25.如权利要求22或23的用途，其特征在于所述式(II)化合物为2-[2,4-二氟-3-[[2-氟-5-(3-氟苯基)苯基]甲基氨基]苯氧基]乙酸异丙酯。
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