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MX2013012787A - Activadores de cinasa de piruvato para su uso en terapia. - Google Patents

Activadores de cinasa de piruvato para su uso en terapia.

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MX2013012787A
MX2013012787A MX2013012787A MX2013012787A MX2013012787A MX 2013012787 A MX2013012787 A MX 2013012787A MX 2013012787 A MX2013012787 A MX 2013012787A MX 2013012787 A MX2013012787 A MX 2013012787A MX 2013012787 A MX2013012787 A MX 2013012787A
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MX
Mexico
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alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
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formula
Prior art date
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MX2013012787A
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MX367387B (es
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Michael Su Shin-San
Original Assignee
Agios Pharmaceuticals Inc
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Publication date
Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2013012787A publication Critical patent/MX2013012787A/es
Publication of MX367387B publication Critical patent/MX367387B/es

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Abstract

En la presente se describen métodos para usar compuestos que activan la cinasa de piruvato.

Description

ACTIVADORES DE CINASA DE PIRUVATO PARA SU USO EN TERAPIA Esta solicitud reivindica prioridad del U.S.S.N. 61/482,171, presentada el 3 de mayo de 2011, que se incorpora en su totalidad a la presente mediante esta referencia.
La deficiencia de cinasa de piruvato (PKD) es uno de los defectos de la enzima más comunes en eritrocitos en humanos debido a mutaciones autosómicas recesivas del gen PKLR (Zanella, A., et ál . , Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25). También es la mutación de enzimas más frecuente en la vía glicolítica central y solo segunda de la deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) (Kedar, P., et ál., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62) de la derivación de monofosfato de hexosa.
Los eritrocitos humanos son únicos en el sentido en que no forman un núcleo cuando están maduros. Los eritrocitos inmaduros tienen núcleos pero durante la eritropoyesis temprana antes de volverse reticulocitos circulantes extruyen los núcleos, asi como otros organelos tales como mitocondria, retículo endoplasmático y aparato de Golgi, para hacer lugar para la hemoglobina que transporta oxígeno. Como resultado a no tener mitocondria, los glóbulos rojos maduros no utilizan el oxígeno que transportan para sintetizar económicamente el trifosfato de adenosina (ATP) como lo hacen otras células diferenciadas normales. Por el contrario, los glóbulos rojos dependen completamente de la glicólisis anaeróbica para ciclar nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) y para hacer ATP, una fuente de energía esencial utilizada ampliamente para accionar bombas de K+/Na+ y Ca2+ dependientes de ATPasa, para mantener la integridad y flexibilidad de la membrana celular a medida gue navegan a través de los vasos sanguíneos. En el trastorno de PKD, dos anormalidades metabolicas distintivas principales son la eliminación de ATP y el aumento concomitante de 2 , 3-difosfoglicerato coherente con la acumulación de intermedios glicolíticos superiores. Además, una de las consecuencias de la reducción del nivel de piruvato y ATP es el menor nivel de lactato que lleva a una incapacidad de regenerar NAD+ a través de la lactato deshidrogenasa para un uso adicional en la glicólisis. La falta de ATP altera el gradiente de cationes a través de la membrana de glóbulos rojos, provocando la pérdida de potasio y agua, lo que provoca la deshidratación, contracción y crenación celular y lleva a la destrucción prematura y la reducción del tiempo de vida de los glóbulos rojos (RBC) . Tales RBC defectuosos se destruyen en el bazo y la tasa de hemolisis excesiva en el bazo lleva a la manifestación de anemia hemolítica. El mecanismo exacto por el cual PKD secuestra RBC recién madurados en el bazo para reducir de manera eficaz las semividas globales de los RBC circulantes aún no está claro, pero los estudios recientes sugieren que la desregulación metabólica afecta no solo la supervivencia celular sino también al proceso de maduración lo que da como resultado una eritropoyesis ineficaz (Aizawa, S. et ál . , Exp Hematol 2005, 33 (11), 1292-8).
La cinasa de piruvato cataliza la transferencia de un grupo fosforilo de fosfoenolpiruvato (PEP) a ADP, lo que proporciona una molécula de piruvato y una molécula de ATP. La enzima tiene un requisito absoluto para que los cationes Mg2+ y K+ accionen la catálisis. La PK funciona como el último paso critico en la glicólisis debido a que es una reacción esencialmente irreversible en condiciones fisiológicas. Además de su rol para sintetizar una de las dos moléculas de ATP del metabolismo de glucosa en piruvato, la cinasa de piruvato también es un regulador importante del metabolismo celular. Controla el flujo de carbono en la glicólisis inferior para proporcionar intermedios de metabolitos clave para alimentar los procesos biosintéticos , tales como la vía pentosa-fosfato entre otros, para mantener un metabolismo celular saludable. Debido a estas funciones criticas, la cinasa de piruvato está firmemente controlada tanto a nivel de expresión génica como de enzima alostérica. En mamíferos, la cinasa de piruvato completamente activada existe como una enzima tetramérica. Cuatro isozimas diferentes (MI, M2, L y R) se expresan de dos genes separados. La isozima PKR especifica de eritrocitos se expresa del gen PKLR ("gen L") ubicado en el cromosoma lq21. Este mismo gen también codifica la isozima PKL, que se expresa predominantemente en el hígado. PKLR consiste en 12 exones donde el exón 1 es específico de eritroides mientras que el exón 2 es específico del hígado. Las otras dos isozimas de mamíferos PKMl and PKM2 son producidas por el gen PKM ("gen M") mediante eventos de corte y empalme alternativos controlados por las proteínas de hnRNP. La isozima PKM2 se expresa en tejidos fetales y en células de proliferación de adultos, tales como células cancerosas. Tanto PKR como PKM2 están de hecho expresadas en proeritroblastos . Sin embargo, tras la diferenciación y maduración de eritroides, PKM2 gradualmente disminuye en expresión y es progresivamente reemplazada por PKR en eritrocitos maduros.
Clínicamente, el trastorno de deficiencia de PKR hereditario se manifiesta como anemia hemolítica no esferocítica . La gravedad clínica de este trastorno varía desde síntomas no observables en la hemolisis completamente compensada hasta anemia grave potencialmente fatal que requiere transfusiones crónicas y/o esplenectomía a desarrollo temprano o durante tensión fisiológica o infecciones serias. Los individuos más afectados que son asintomáticos , paradójicamente debido a la capacidad mejorada de transferencia de oxigeno, no requieren ningún tratamiento. Sin embargo, para algunos de los casos más graves, si bien son extremadamente raros respecto a la población con una prevalencia estimada de 51 por millón (Beutler, E. Blood 2000, 95 (11), 3585-8), no hay tratamiento disponible que modifique la enfermedad para estos pacientes que no sea el cuidado paliativo (Tavazzi, D. et ál., Pediatr Ann 2008, 37 (5), 303-10). Estos pacientes con anemia hemolitica no esferocitica hereditaria (HNSHA) presentan una clara necesidad médica no satisfecha.
Las mutaciones genéticas heterogéneas en PKR llevan a la desregulación de su actividad catalítica. Desde la clonación inicial de PKR y el informe de Thr384> et de un único punto de mutación asociado con un paciente con HNSHA (Kanno, H. et ál., Proc Nati Acad Sci U S A 1991, 88 (18), 8218-21), actualmente hay casi 200 diferentes mutaciones informadas asociadas con esta enfermedad informadas en todo el mundo (Zanella, A. et ál., Br J Haematol 2005, 130 (1), 11-25; Kedar, P., et ál., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62/ Fermo, E. et ál., Br J Haematol 2005, 129 (6), 839-46; Pissard, S. et ál., Br J Haematol 2006, 133 (6), 683-9). Pese a que estas mutaciones representan lesiones genéticas de amplio intervalo que incluyen anormalidades de eliminación y transcripción o traducción, por lejos el tipo más común de mutación con cambio de sentido en la región de codificación que de una forma u otra afectan los residuos conservados dentro de dominios que son estructuralmente importantes para la función catalítica óptima de PKR. El patrón de prevalencia de mutación parece estar distribuido irregularmente hacia entornos étnicos específicos. Por ejemplo, las sustituciones de codón más frecuentes informadas para pacientes de América del Norte y Europa parecen ser Arg486>Trp y Arg510>Gln, mientras que las mutaciones Arg479>His, Arg490>Trp y Asp331>Gly se encontraron más frecuentemente en pacientes asiáticos (Kedar, P., et ál., Clin Genet 2009, 75 (2), 157-62) .
La presente invención proporciona un método para aumentar la vida de los glóbulos rojos (RBC) que lo necesitan que comprende poner en contacto sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (2) una composición que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal de este y un portador; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente' invención proporciona además un método para regular los niveles de 2 , 3-difosfoglicerato en sangre que lo necesita que comprende poner en contacto sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (2) una composición que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal de este y un portador; o (3) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar anemia hemolitica no esferocitica hereditaria que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar anemia falciforme que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar anemia hemolitica (por ejemplo, anemia hemolítica crónica provocada por deficiencia de fosfoglicerato cinasa, Blood Cells Mol Dis, 2011; 46(3) :206) que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar talasemia (por ejemplo, beta-talasemia) , esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria, abetalipoproteinemia (o síndrome de Bassen-Kornzweig) , hemoglobinuria nocturna paroxismal, anemia hemolítica adquirida, (por ejemplo, anemias congénitas (por ejemplo, enzimopatías ) ) o anemia de enfermedades crónicas que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar enfermedades o afecciones que se asocian con mayores niveles de 2 , 3-difosfoglicerato (por ejemplo, enfermedades del hígado (Am J Gastroenterol, 1987 ; 82 ( 12 ): 1283) y Parkinson (J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 1976,39:952) que comprende administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de (1) un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (2) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones que se describen en la presente son activadores de mutantes de PKR que tienen menores actividades en comparación con los de tipo salvaje, y por lo tanto son útiles para los métodos de la presente invención. Tales mutaciones en PKR pueden afectar la actividad de la enzima (eficiencia catalítica) , propiedades reguladoras (modulación mediante bifosfato de fructosa (FBP)/ATP) y/o la termoestabilidad de la enzima. Los ejemplos de tales mutaciones se describen en Valentini et ál, JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que son activados por los compuestos descritos en la presente incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486 , R532W, R510Q y R490W. Sin limitarse por la teoría, los compuestos descritos en la presente afectan las actividades de los mutantes de PKR activando los mutantes de PKR que no responden a FBP, restaurando la termoestabilidad a los mutantes con estabilidad disminuida, o restaurando la eficiencia catalítica a mutantes defectuosos. La actividad de activación de los presentes compuestos contra los mutantes de PKR se puede evaluar siguiendo un método descrito en el Ejemplo 1. Los compuestos descritos en la presente también son activadores de PKR de tipo salvaje.
En una modalidad, para aumentar la vida de los glóbulos rojos, se agrega un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en la presente directamente a células de sangre entera o concentrados de eritrocitos extracorpóreamente o se proporcionan al sujeto (por ejemplo, el paciente) directamente (por ejemplo, por administración i.p, i.v., i.m., oral, inhalación (administración por aerosol) , transdérmica, sublingual y otras vías de administración) . Sin limitarse por la teoría, los compuestos descritos en la presente aumentan la vida de los RBC, por lo tanto contrarrestan el envejecimiento de sangre almacenada, afectando la velocidad de liberación de 2,3-DPG de la sangre. Uña disminución en el nivel de la concentración de 2,3-DPG incluye un cambio hacia la izquierda de la curva de disociación de hemoglobina y oxigeno y cambia el equilibrio alostérico a la R, o estado oxigenado, produciendo asi una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace la drepanocitosis aumentando la afinidad de oxigeno debido al agotamiento de 2,3-DPG, estabilizando asi la oxihemoglobina más soluble. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente son útiles como agentes antidrepanocitosis . En otra modalidad, para regular 2 , 3-difosfoglicerato, se agrega un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en la presente directamente a células de sangre entera o concentrados de eritrocitos extracorpóreamente o se proporcionan al sujeto (por ejemplo, al paciente) directamente (por ejemplo, por administración i.p, i.v., i.m., oral, inhalación (administración por aerosol) , transdérmica, sublingual y otras vias de administración) . una modalidad, proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) : (I) donde : W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m-0C(0)-, - (CRcRc)m-C (0) -NRbC(S)- o -NRbC(O)- (donde el punto de la unión a Rl está en el lado izquierdo) ; Rl se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa, o dos R3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es 0 , 1 o 2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 representa una tabla de ejemplos de compuestos .
Los detalles de construcción y la disposición de los componentes que se establecen en la siguiente descripción o que se ilustran en los dibujos no pretenden ser taxativos. Las modalidades se pueden poner en práctica o llevarse a cabo en varias formas. Asimismo, la fraseología y la terminología utilizadas en la presente cumplen fines descriptivos y no deberían interpretarse como restrictivas. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene" "que contiene", "que implica", y variaciones de los mismos en la presente, pretende abarcar los ítems que se enumeran a continuación en la presente y los equivalentes de estos asi como los ítems adicionales .
Compuestos En la presente se describen compuestos y composiciones que activan PKR de tipo salvaje y/o diversos PKR mutantes tales como los descritos en la presente.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: donde : W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m- OC(0)-, - (CRcRc)m-C (0) -, -NRbC(S)- o -NRbC(O)- (donde el punto de la unión a Rl está en el lado izquierdo) ; Rl se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y ORa, o dos R3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es O, l o 2; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es O, 1 o 2.
En determinadas modalidades, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (I) donde : W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m-OC(O)-, - (CRcRc)m-C(O) -, -NRbC(S)- o -NRbC(O)-; Rl se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y -ORa , o dos R3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un ciclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0 , 1 o 2 ; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es 0, 1 o 2. En algunas modalidades, h es 1. En algunas modalidades, h es 2.
En algunas modalidades, g es 1. En algunas modalidades, g es 2.
En algunas modalidades, tanto h como g son 1. En algunas modalidades, h es 1 y g es 2. En algunas modalidades, g es 1 y h es 2.
En algunas modalidades, W, X, Y y Z son CH. En algunas modalidades, al menos uno de W, X, Y y Z es N. En algunas modalidades, al menos dos de W, X, Y y Z son N. En algunas modalidades, al menos tres de , X, Y y Z son N.
En algunas modalidades, W, X, Y, Z y los carbonos a los que están unidos forman un anillo piridilo. En algunas modalidades, W, X, Y, Z y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo pirimidilo. En algunas modalidades, , X, Y, Z y los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo piridazinilo.
En algunas modalidades, W, X e Y son CH y Z es N.
En algunas modalidades, X, Y y Z son CH y W es N.
En algunas modalidades, D es NRb y DI es un enlace. En algunas modalidades, D es un enlace y DI es NRb. En algunas modalidades, tanto D como DI son NRb. En algunas modalidades, Rb es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunas modalidades, Rb es hidrógeno (H) .
En algunas modalidades, A es un heteroarilo biciclico de 9-10 miembros (por ejemplo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, indolilo, benzoxazolilo, pirrolopiridilo, pirrolopirimidilo, benzimidazolilo, benztiazolilo o benzoxazolilo) . En algunas modalidades, A es un heteroarilo biciclico de 9-10 miembros que contienen N. En algunas modalidades, A es quinazolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 8-quinazolinilo o 4-quinazolinilo) , quinoxalinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 5-quinoxalinilo) , quinolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-quinolinilo o 8-quinolinilo) , cinolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 8-cinolinilo) , isoquinolinilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido (7-indolilo) , benzoxazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 7-benzoxazolilo) , pirrolopiridilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-pirrolopiridilo) , pirrolopirimidilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-pirrolopirimidilo) , benzimidazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 7-benzimidazolilo) , benztiazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-benztiazolilo, 2-metil-4-benztiazolilo o 7-benztiazolilo) o benzoxazolilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-benzoxazolilo) . En algunas modalidades, A está opcionalmente sustituido con halo. En algunas modalidades, A es En algunas modalidades, A es En algunas modalidades, A es ~K^ opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A es En algunas modalidades, L es un enlace, En algunas modalidades, L es -(CRcRc)m- y m es 1. En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, un Re es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y el otro Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, un Re es halo (por ejemplo, flúor) y un Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Re son halo (por ejemplo, flúor) . En algunos aspectos de estas modalidades, un Re es alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi) y un Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Re son alcoxi (por ejemplo, metoxi o etoxi) . En algunos aspectos de estas modalidades, dos Re, junto con el carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) .
En algunas modalidades, L es -(CRcRc)m- y m es 2. En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Re es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y cada uno del otro Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, dos Re, junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo) y cada uno de los otros dos Re es hidrógeno.
En algunas modalidades, L es -(CRcRc)m- y m es 3. En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno.
En algunas modalidades, L es -C(0)-.
En algunas modalidades, L es -0-C(0)-.
En algunas modalidades, L es NRbC (0) - y Rb es H. En algunas modalidades, L es NRbC(S)- y Rb es H.
En algunas modalidades, L es - (CRcRc) m-C (0) - y m es 1.
En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno .
En algunos aspectos de estas modalidades, un Re es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y un Re es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Re son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo).
En algunas modalidades, L es - (CRcRc) m-C (0) - y m es 2. En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno .
En algunas modalidades, L es - (CRcRc) m-C (0) - y m es 3.
En algunos aspectos de estas modalidades, cada Re es hidrógeno .
En algunas modalidades, Rl es alquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) . En algunas modalidades, Rl es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo. En algunas modalidades, Rl es etilo o propilo (n-propilo o i-propilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(0)-, o -0(C0)-. En algunos aspectos de estas modalidades, L es -0(C0)-.
En algunas modalidades, Rl es alquilo sustituido con 1 aparición de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) . En algunas modalidades, Rl es metilo, etilo o n-propilo sustituido con 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -C(0)ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es -NHC(O)-.
En algunas modalidades, Rl es alquilo sustituido con 2 apariciones de Rd (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) . En algunas modalidades, Rl es metilo, etilo o n-propilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunas modalidades, Rl es n-propilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es ciano y el otro Rd es -NRaRb. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra y Rb son hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, L es -CH2-.
En algunas modalidades, Rl es heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, heteroarilo monociclico que contiene S, heteroarilo monociclico que contiene N o heteroarilo biciclico que contiene N) . En algunas modalidades, Rl es un heteroarilo monociclico de 5-8 miembros sustituidos por 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, tiofenilo, piridilo, pirimidilo o pirazilo) . En algunas modalidades, Rl es piridilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) , pirimidilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) o pirazinilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirazinilo) . En algunas modalidades, Rl es tiazolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo) . En algunas modalidades, Rl es pirimidilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirimidilo) . En algunas modalidades, Rl es tiadiazolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 4-tiadiazolilo) . En algunas modalidades, Rl es pirrolilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-pirrolilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(O)- u -O(CO)-. En algunas modalidades, Rl es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) .
En algunas modalidades, Rl es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) sustituido por 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -OC(0)Ra. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -C(0)ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo). En algunos aspectos de estas modalidades, L es -CH2-. En algunas modalidades, Rl es piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, un Rd es -C(0)ORa y el otro Rd es -ORa . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es -CH2-.
En algunas modalidades, Rl es pirimidilo (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) . En algunos aspectos de estas modalidades. L es un enlace.
En algunas modalidades, Rl es pirimidilo (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) sustituido con 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) .
En algunas modalidades, Rl es pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo) . En algunos aspectos de estas modalidades. L es un enlace.
En algunas modalidades, Rl es tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es -C(0)-.
En algunas modalidades, Rl es tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo) sustituido con 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es -C(0)-.
En algunas modalidades, Rl es tiofenilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-tiofenilo) . En algunas modalidades Rl es tiofenilo.
En algunas modalidades, Rl es tiadiazolilo (por ejemplo, 4-tiadiazolilo) .
En algunas modalidades, Rl es pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo) .
En algunas modalidades, Rl es cicloalquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo) . En algunas modalidades Rl es ciclopropilo. En algunas modalidades Rl es ciclohexilo. En algunas modalidades Rl es ciclopentilo. En algunos aspectos de estas modalidades, L es -CH2-C(0)-. En algunas modalidades. Rl es arilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(0)- u -O(CO)-.
En algunas modalidades, Rl es arilo (por ejemplo, fenilo) . En algunas modalidades, Rl es fenilo. En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C (O) -u -0 (CO) -.
En algunas modalidades, Rl es fenilo sustituido con 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es orto sustituido. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es meta sustituido. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es para sustituido. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es halo (por ejemplo, flúor, bromo o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, r¡-butilo o n-pentilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -ORa . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -C(0)Ra. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -SRa. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -C(0)0Ra. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es ciano. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -NRaRb. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es haloalcoxi (por ejemplo, difluorometoxi o trifluorometoxi) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es -0C(0)Ra. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es alquinilo (por ejemplo, 1-hexinilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n -butilo, isobutilo, t-butilo o n-pentilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es hidroxialquilo (por ejemplo, 2-hidroxiletilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra y Rb son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es acilo (por ejemplo, acetilo) y Rb es hidrógeno. En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(O)- u -O(CO) .
En algunas modalidades, Rl es fenilo sustituido con 2 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es alquilo (por ejemplo*, metilo o etilo) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) y el otro Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro) y el otro es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es -ORa y el otro Rd es -C(0)ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es -ORa y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y el otro Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es halo (por ejemplo, flúor) y el otro Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos Rd son hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, un Rd es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) y el otro Rd es alquilo (por ejemplo, metilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, dos Rd, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de estas modalidades, dos Rd, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. En algunos aspectos de estas modalidades, dos Rd, junto con el anillo de fenilo al que están unidos, forman la siguiente estructura: En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(0)- u -0(C0)-.
En algunas modalidades, Rl es fenilo sustituido con 3 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, 3 Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, 2 Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es halo (por ejemplo, flúor o cloro), 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 3 Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, 2 Rd son alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y 1 Rd es hidroxilo. En algunos aspectos de estas modalidades, 2 Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) y 1 Rd es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es hidroxilo y 2 Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, 3 Rd son -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, 3 Rd son halo (por ejemplo, flúor o cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, ¦ -CH2-, -C(0)- u -O(CO)-.
En algunas modalidades, Rl es fenilo sustituido con 4 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, 1 Rd es hidroxilo, 1 Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) y 2 Rd son-ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es un enlace, -CH2-, -C(0) - u -0(C0) -.
En algunas modalidades, Rl es heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd.
En algunas modalidades, Rl es tetrahidrofuranilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranilo o 3-tetrahidrofuranilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, Rl es tetrahidrofuranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranilo o 3-tetrahidrofuranilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, L es -C(O)-.
En algunas modalidades, Rl es azetidinilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd (por ejemplo, 3-azetidinilo) . En algunas modalidades, Rl es azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo) . En algunas modalidades, Rl es azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo) sustituido con 1 aparición de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, Rd es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades. L es -C(0)-.
En algunas modalidades, Rl es arilo biciclico de 10-14 miembros sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunas modalidades, Rd es naftilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunas modalidades, Rd es naftilo.
En algunas modalidades, L es un enlace, - (CRcRc) m-, NRbC(0)-,-(CRcRc)m-C(0)-, -C(0)- u -O(CO)-.
En algunas modalidades, L es un enlace y Rl es alquilo, arilo o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, alquilo, arilo o heteroarilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, L es -(CRcRc)m- y Rl es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, L es -NRbC(O)- y Rb es hidrógeno; y Rl es arilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, arilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores .
En algunas modalidades, L es - (CRcRc) m-C (0) - y Rl es cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, L es -C(0)- y Rl es arilo, alquilo, o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, arilo, alquilo, o heteroarilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, L es -OC(O)- y Rl es alquilo, arilo, o heterociclilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, alquilo, arilo, o heterociclilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, L es - (CRcRc) m-OC (0) - y Rl es heterociclilo o cicloalquilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd. En algunos aspectos de estas modalidades, heterociclilo o cicloalquilo de Rl es como se describe en cualquiera de las modalidades y aspectos anteriores.
En algunas modalidades, n es 0. En algunas modalidades, n es 1.
En algunas modalidades, R3 es alquilo por ejemplo, metilo o etilo) . En algunas modalidades R3 es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunas modalidades, R3 es halo (por ejemplo, flúor o cloro). En algunas modalidades R3 es hidroxilo. En algunas modalidades, R3 es haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) .
En algunas modalidades, n es 2.
En algunas modalidades, dos R3 adyacentes, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo heterociclilo . En algunas modalidades, ambos R3 son -ORa. En algunas modalidades, dos R3 adyacentes, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos forman En determinadas modalidades, un compuesto es de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (II) donde L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, Y, Z, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En determinadas modalidades, A es arilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) opcionalmente sustituido con 1 o 2 apariciones de R2, donde cada R2 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilo, -ORa, -COORc, o -CONRcRc; y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunos aspectos de estas modalidades, D y DI son N. En algunos aspectos de estas modalidades, al menos uno de W, X, Y y Z es N. En algunos aspectos de estas modalidades, uno de W, Y y Z es N; h es 1 y g es 1.
En determinadas modalidades, A es heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo monociclico que contienen N o heteroarilo biciclico que contiene N) ; y D, Di, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunas modalidades, A es heteroarilo monociclico de 5-8 miembros (por ejemplo, piridilo, pirimidilo, o pirazilo) y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunas modalidades, A es un heteroarilo monociclico que contiene N de 5-8 miembros; y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunas modalidades, A es piridilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) , pirimidilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-pirimidilo o 5-pirimidilo) , o pirazilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-pirazilo) ; y L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, Y, Z, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En algunas modalidades, A está sustituido con 1 aparición de R2; y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es halo. En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es flúor (F) . En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es bromo (Br) . En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es cloro (Cl) . En algunos aspectos de estas modalidades, R2 es -ORa . En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo) .
En algunas modalidades, A está sustituido con 2 apariciones de R2; y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente. En algunos aspectos de estas modalidades, ambos R2 son halo (por ejemplo, flúor o flúor y cloro) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos R2 son alquilo (por ejemplo, metilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos R2 son -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, un R2 es halo y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, un R2 es bromo (BR) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, un R2 es cloro (Cl) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, un R2 es flúor (F) y el otro es -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, Ra es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) . En algunos aspectos de estas modalidades, ambos R2 son -ORa. En algunos aspectos de estas modalidades, dos -ORa, tomados juntos con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo . En algunas modalidades, A es y D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, W, n, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: donde : , X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)- u -C(0)NRb-; Rl se selecciona independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-3 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, alquilo, hidroxilo y ORa, o dos R3 adyacentes, tomados en conjunto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un ciclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y halo alcoxi o dos Re , tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano y -ORa, o dos Rd tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es 0, l o 2; En algunos aspectos de esta modalidad, A, D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, , n, m, h y g son como se definen anteriormente en cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este: (I) donde : W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRc; A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Rl se selecciona independientemente de alquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo y ORa; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, haloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada Rb es independientemente alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo; n es 0, 1 o 2; h es 0, 1, 2; y g es 0, 1 o 2; En algunos aspectos de esta modalidad, A, D, DI, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, X, Y, Z, , n, m, h y g son como se definen anteriormente en cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Ib) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Ib) : (Ib) ; donde A, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, W, X, Z, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En algunas modalidades, X, y Z son CH. En algunas modalidades, uno de X, y Z es N y los otros dos de X, W y Z son CH.
En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Ic) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Ic) : (le) ; donde A, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, , X, Y, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En algunas modalidades, X, Y y W son CH. En algunas modalidades, uno de X, Y y W es N y los otros dos de X, Y y W son CH.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Id) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (Id): (Id) ; donde A, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, Y, Z, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente .
En algunas modalidades, Y y Z son CH. En algunas modalidades, uno de Y y Z es N y uno de Y y Z es CH.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto o sal f rmacéuticamente aceptable de la fórmula (le) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (le) : donde A, L, Rl, R3, Ra, Rb, Re, Rd, W, X, Y, Z, m, h y g son como se definen anteriormente en la fórmula (I) o cualquiera de las modalidades o aspectos que se describen en la presente.
En determinadas modalidades, los compuestos de los ejemplos de la Fórmula I incluyen los compuestos descritos en la Figura 1 y en los Ejemplos.
Los compuestos que se describen en la presente son útiles como activadores de mutantes PKR que tienen una actividad menor comparada con los de tipo salvaje, y por lo tanto son útiles para los métodos de la presente invención. Tales mutaciones en PKR pueden afectar la actividad de la enzima (eficiencia catalítica) , propiedades reguladoras (modulación mediante bisfosfato de fructosa (FBP)/ATP), y/o la termoestabilidad de la enzima. Los ejemplos de tales mutaciones se describen en Valentini et ál, JBC 2002. Algunos ejemplos de los mutantes que son activados por los compuestos descritos en la presente incluyen G332S, G364D, T384M, G37E, R479H, R479K, R486 , R532W, R510Q y R490W. Sin limitarse por la teoría, los compuestos descritos en la presente afectan las actividades de los mutantes PKR activando los mutantes PKR que no responden a FBP, restaurando la termoestabilidad a los mutantes con estabilidad disminuida, o restaurando la eficiencia catalítica a mutantes defectuosos. La actividad de activación de los presentes compuestos contra los mutantes de PKR se puede evaluar siguiendo un método descrito en el Ejemplo 1. Los compuestos descritos en la presente también son útiles como activadores de PKR de tipo salvaje.
En una modalidad, para aumentar la vida de los glóbulos rojos, se agrega un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en la presente directamente a células de sangre entera o concentrados de eritrocitos extracorporeamente o se proporcionan al paciente directamente (por ejemplo, por administración i.p, i.v., i.m., oral, inhalación (administración por aerosol), transdérmica, sublingual y otras vías de administración) . Sin limitarse por la teoría, los compuestos descritos en la presente aumentan la vida de los RBC, por lo tanto contrarrestan el envejecimiento de sangre almacenada, afectando la velocidad de liberación de 2,3-DPG de la sangre. Una disminución en el nivel de la concentración de 2,3-DPG incluye un cambio hacia la izquierda de la curva de disociación de hemoglobina y oxígeno y cambia el equilibrio alostérico a la R, o estado oxigenado, produciendo asi una inhibición terapéutica de la polimerización intracelular que subyace la drepanocitosis aumentando la afinidad de oxigeno debido al agotamiento de 2,3-DPG, estabilizando asi la oxihemoglobina más soluble. Por consiguiente, en una modalidad, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente son útiles como agentes antidrepanocitosis . En otra modalidad, para regular 2 , 3-difosfoglicerato, se agrega un compuesto, composición o composición farmacéutica descrita en la presente directamente a células de sangre entera o concentrados de eritrocitos extracorpóreamente o se proporcionan al paciente directamente (por ejemplo, por administración i.p, i.v., i.m., oral, inhalación (administración por aerosol) , transdérmica, sublingual y otras vías de administración) .
Un compuesto descrito en la presente puede ser un activador de una PKR, por ejemplo un PKR de tipo salvaje (wt) o mutada (por ejemplo, R510Q, R532W 0 T384W) . Los ejemplos de compuestos se muestran en la Figura 1. Tal como se muestra en la Figura 1, A se refiere a un compuesto que tiene un % de activación a 1 µ? de 1 a 100. B se refiere a un compuesto que tiene un % de activación a 1 µ? de 101 a 500. C se refiere a un compuesto que tiene un % de activación a 1 µ? de > 500.
En la Figura 1, un compuesto descrito en la presente también puede tener una AC50 de PKR de tipo salvaje, PKR R532W, PKR T384W, PKR G332S, PKR G364D, PKR G37E y/o PKR R479H. AA se refiere a una AC50 menor que 100 n , BB se refiere a una AC50 de 101 nM a 500 nM y CC se refiere a una AC50 mayor que 500 nM.
Otros ejemplos de compuestos se pueden encontrar en la solicitud internacional de patente N° PCT/US2010/040486 (por ejemplo, en la Figura 1) publicada como WO 2011/002817 que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Los compuestos descritos en la presente se pueden realizar usando una variedad de técnicas sintéticas.
Esquema 1. la presente El Esquema 1 que antecede es un ejemplo de esquema que ilustra una síntesis representativa de determinados compuestos descritos en la presente. Cloruro de sulfonilo 1 se hace reaccionar con amina 2 en condiciones de acoplamiento estándar para producir el éster 3. La hidrólisis de 3 usando hidróxido de litio genera ácido carboxilico 4. La piperazina (5) con el bromuro apropiado en condiciones de acoplamiento de paladio estándar para proporcionar 7. Luego el ácido carboxilico 4 se trata con un derivado de piperazina 7 para producir el compuesto final 8.
Los compuestos descritos en la presente se pueden realizar usando procedimientos descritos en la solicitud internacional de patente N° PCT/US2010/040486 publicada como WO 2011/002817 que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Como lo puede reconocer el experto, los métodos para sintetizar los compuestos de las fórmulas en la presente serán evidentes para los expertos en la técnica. De manera adicional, los varios pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para proporcionar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la sintetización de los compuestos descritos en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de estos.
Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas . Todas dichas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente dentro del alcance. A menos que se indique lo contrario cuando un compuesto se nombra o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, debe entenderse que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto. Los compuestos que se proporcionan en la presente también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotación de enlaces, por ejemplo, la restricción que es el resultado de la presencia de un anillo o enlace doble. Por consiguiente, todos los isómeros cis/trans y E/Z se incluyen expresamente.
Los compuestos que se proporcionan en la presente (por ejemplo, de Fórmula I) pueden también comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio) ; C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; 0 puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares. Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden también estar representados en múltiples formas tautoméricas, en tales casos, incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, incluso aunque solo una forma tautomérica individual pudiera estar representada (por ejemplo, alquilacion de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilacion en múltiples sitios, todos estos productos de reacción están expresamente incluidos) . Todas estas formas isoméricas de dichos compuestos están incluidas expresamente. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente están incluidas expresamente .
Los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen los compuestos en si mismos, asi como sus sales y sus profármacos, si corresponde. Una sal, por ejemplo, se puede formar entre un anión y un sustituyente de carga positiva (por ejemplo, amino) en un compuesto descrito en la presente. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato y acetato. De manera similar, una sal también se puede formar entre un catión y un sustituyente de carga negativa (por ejemplo, carboxilato) en un compuesto descrito en la presente. Los cationes adecuados incluyen ion de sodio, ion de potasio, ion de magnesio, ion de calcio y un catión de amonio tal como ion de tetrametilamonio . Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables que, tras la administración a un sujeto, son capaces de proporcionar compuestos activos.
Los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden modificar agregando f ncionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas seleccionadas, por ejemplo, direccionamiento a un tejido particular. Dichas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , que aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, modifican el metabolismo y modifican la velocidad de excreción.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene la cantidad indicada de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por halo e incluyen restos alquilo donde todos los hidrógenos han sido remplazados por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo) . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo donde un átomo de hidrógeno de alquilo es remplazado por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos donde más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazados por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, bencidrilo y trifilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de enlace doble opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que se caracteriza por tener uno o más enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de enlace triple opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinilo .
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a radicales -NH (alquilo) y -NH (alquilo) 2 , respectivamente. El término "aralquilamino" se refiere a un radical -NH (aralquilo) . El término alquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil) NH-alquil-; el término dialquilaminoalquilo se refiere a un radical (alquil) 2N-alquilo- . El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "mercapto" se refiere a un radical SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo. El término "tioariloxi" se refiere a un radical -S-arilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monociclico, biciclico o triciclico, donde cualquier átomo del anillo capaz de sustitución se puede sustituir (por ejemplo, por uno o más sustituyentes ) . Los ejemplos de restos arilo incluyen, de modo no taxativo, fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "cicloalquilo" , tal como se utiliza en la presente, incluye grupos de hidrocarburo no aromático cíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que tienen de 3 a 12 carbonos. Cualquier átomo del anillo que se puede sustituir puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes ) . Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados o espiro. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbornilo.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillos no aromáticos de 3 a 14 miembros (por ejemplo, anillos de 3 a 14 miembros, más preferentemente anillos de 3 a 7 miembros) , cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0, N y S. Los grupos heterociclilo o heterocíclico pueden contener anillos fusionados o espiro. Los heterociclos también pueden ser policiclos, donde cada grupo tiene, por ejemplo, 5-7 miembros del anillo. El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluye estructuras heterociclilo saturadas o parcialmente saturadas. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de 5-14 miembros (es decir, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o triciclico de 11-14 miembros) con 1-3 heteroátomos de anillo si es monociclico, 1-6 heteroátomos de anillo si es biciclico o 1-9 heteroátomos de anillo si es triciclico, dichos heteroátomos de anillo se seleccionan independientemente de 0, N y S (por ejemplo, 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de anillo de N, 0 o S si es monociclico, biciclico o triciclico, respectivamente) . Cualquier átomo del anillo que se puede sustituir puede estar sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes ) . Los grupos heterociclilo y heteroarilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas y similares. En anillo heterociclico o heteroarilo se puede sustituir en una o más posiciones con dichos sustituyentes, tal como se describe en la presente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN o similares.
El término "heterociclilalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo monociclicos, biciclicos o triciclicos parcialmente insaturados no aromáticos con 5 a 12 carbonos, preferentemente 5 a 8 carbonos. El carbono insaturado opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente cicloalquenilo. Cualquier átomo del anillo que se puede sustituir puede estar sustituido (por ej . , por uno o más sustituyentes ) . Los grupos cicloalquenilo pueden contener anillos fusionados o espiro. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los ejemplos de restos cicloalquenilo incluyen, de modo no taxativo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo o norbornenilo .
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo monociclico de 5-10 miembros, biciclico de 8-12 miembros o triciclico de 11-14 miembros parcialmente saturado no aromático con 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de 0, N y S (por ej . , 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos del anillo de N, 0 o S si es monociclico, biciclico o tricíclico, respectivamente) . El carbono insaturado o el heteroátomo opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente heterocicloalquenilo. Cualquier átomo del anillo que se puede sustituir puede estar sustituido (por e . , por uno o más sustituyentes) . Los grupos heterocicloalquenilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono en común. Los ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen, de modo no taxativo, tetrahidropiridilo y dihidropiranilo .
Los términos "heteroalquilo" y "heteroaralquilo" , tal como se usan en la presente, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos del anillo de los compuestos proporcionados en la presente incluyen N-0, S (0) y S(0)2.
El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-óxído cuando se une a nitrógeno y un sulfóxido o sulfona cuando se une a azufre .
El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclocarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede encontrarse adicionalmente sustituido (por ejemplo, por uno o más sustituyentes ) .
El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo en cualquier átomo que se puede sustituir de dicho grupo. Cualquier átomo que se puede sustituir puede ser sustituido. A menos que se especifique lo contrario, dichos sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena lineal o ramificada Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, CU, C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3) , arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como 0CF3) , halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, S03H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-0-CH2-0-donde los oxígenos se encuentran unidos a átomos vecinales) , etilendioxi, oxo (no es sustituyente de heteroarilo) , tioxo (por ejemplo, C=S) (no es sustituyente de heteroarilo), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(0)nalquilo (donde n es 0-2), S(0)n arilo (donde n es 0-2), S(0)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(0)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de estos), éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo) , amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de estos) , sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo y combinaciones de estos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de los sustituyentes mencionados anteriormente. En otro aspecto, un sustituyente puede en si mismo ser sustituido por cualquiera de los sustituyentes anteriores .
El término "activador", tal como se usa en la presente, se refiere a un agente que aumenta (de manera medible) la actividad de la cinasa de piruvato de tipo salvaje R (wtPKR) o provoca el aumento de la actividad de la cinasa de piruvato de tipo salvaje R (wtPKR) hasta un nivel superior a los niveles de actividad de referencia de wtPKR o un agente que aumenta (de manera medible) la actividad de una cinasa de piruvato mutante R (mPKR) o provoca el aumento de la actividad de la cinasa de piruvato mutante R (mPKR) hasta un nivel superior a los niveles de actividad de referencia de PKR mutante, por ejemplo, hasta un nivel que es el 20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% de la actividad de PKR de tipo salvaj e .
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosul onilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más completa de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica aparece en la primera edición de cada tomo del Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta generalmente en una tabla titulada Lista Estándar de Abreviaturas . Las abreviaturas contenidas en dicha lista y todas las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica se incorporan a la presente mediante esta referencia.
Determinados compuestos activadores útiles como activadores de PKR de tipo salvaje y/o mutante son los que demuestran la especificidad y activación de la enzima PKR (enzima de tipo salvaje y/o mutante) en ausencia de FBP hasta un nivel superior al del 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99 o 100 % en presencia de FBP.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO En una modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, afección o trastorno, tal como se describe en la presente (por ejemplo, tratar) que comprende administrar un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto o composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la presente (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (I-a), (II) o en la Figura 1).
Los compuestos y las composiciones que se describen en la presente se pueden administrar a células en cultivo, por ejemplo, in vitro o ex vivo o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo los que se describen a continuación en la presente.
Tal como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o junto con un segundo compuesto a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o la aplicación o administración del compuesto a una célula o tejido aislado, por ejemplo, linea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno tal como se describe en la presente) , un síntoma de un trastorno, o una predisposición hacia un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, disipar, modificar, mejorar o afectar el trastorno, uno o más síntomas del trastorno o la predisposición hacia el trastorno (por ej . , para prevenir al menos un síntoma del trastorno o para retrasar el inicio de al menos un síntoma del trastorno) .
Tal como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a un sujeto, para tratar una célula o para curar, aliviar, disipar o mejorar a un sujeto que tiene un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento .
Tal como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto, eficaz para prevenir un trastorno, o una "cantidad profilácticamente eficaz" del compuesto se refiere a una cantidad eficaz, luego de la administración de una sola dosis o de múltiples dosis al sujeto, para prevenir o retrasar la aparición del inicio o recurrencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
Tal como se usa en la presente, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno que se describe en la presente o un sujeto normal. El término "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como gallinas, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o útiles para las actividades agrícolas, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
COMPOSICIONES Y VIAS DE ADMINISTRACION Las composiciones descritas en la presente incluyen los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto que se describe en la presente) , así como agentes terapéuticos adicionales si hubiera, en cantidades eficaces para lograr una modulación de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad, incluidos aquellos descritos en la presente .
El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto que se proporciona en la presente y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico al administrarse en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente incluyen, de modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármaco autoemulsificante (SEDDS) , tales como d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de administración polimérica similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas, tales como , ß y ?- ciclodextrina, o derivados modificados químicamente, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluidas 2 y 3- hidroxipropil -ß- ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden ser ventajosos al usarse para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente .
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse de forma oral, parenteral, por inhalación, de forma tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable convencional no tóxico. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral tal como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial , intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, 'agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. A tales efectos, puede utilizarse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, como Tweens, Spans y/u otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oral aceptable que incluye, de modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se agregan agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco. Cuando las suspensiones y/o emulsiones acuosas se administran oralmente, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa y se combina con los agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar determinados agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto que se proporciona en la presente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrita en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, de modo no taxativo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .
Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservantes o promotores de absorción adecuados para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones que se proporcionan en la presente comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberá estar presente en niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 y 100 %, y más preferentemente entre aproximadamente 5 y 95 % de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar separadamente como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos que se proporcionan en la presente. De manera alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclados en una composición única con los compuestos que se proporcionan en la presente.
Los compuestos descritos en la presente se pueden, por ejemplo, administrar por inyección, de forma intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, tópicamente, en una preparación oftálmica o por inhalación, con una dosis que varia de entre alrededor de 0,5 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, de forma alternativa, dosis de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de un compuesto para lograr el efecto deseado o establecido. En general, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se administrarán entre alrededor de 1 y alrededor de 6 veces por dia o de forma alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde alrededor de 5 % a alrededor de 95 % del compuesto activo (p/p) · De forma alternativa, dichas preparaciones contienen entre alrededor de 20 % y alrededor de 80 % del compuesto activo.
Se pueden necesitar dosis inferiores o superiores que las mencionadas anteriormente. Los regímenes de tratamiento y dosificación específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad o desarrollo de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del paciente para con la enfermedad, afección o síntomas y la opinión del médico tratante.
Luego de la mejora de la afección del paciente, se puede administrar, si fuera necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación que se proporciona en la presente. Posteriormente, la dosificación o la frecuencia de administración o ambos, se pueden reducir, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene la condición mejorada cuando los síntomas han sido aliviados hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras la reaparición de los síntomas de la enfermedad.
SELECCIÓN Y MONITOREO DE LOS PACIENTES Los compuestos descritos en la presente pueden activar las PKR mutantes. Por consiguiente, se puede seleccionar un paciente y/o sujeto para el tratamiento usando un compuesto descrito en la presente primero evaluando al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto transporta una mutación en PKR (por ejemplo, una de las mutaciones, tal como se describe en la presente), y si se determina que el sujeto transporta una mutación en PKR, que por lo tanto necesita la activación de la actividad de la PKR mutante, y luego administrando opcionalmente al sujeto un compuesto descrito en la presente. Se puede evaluar a un sujeto si transporta una mutación en PKR utilizando los métodos conocidos en la técnica .
EJEMPLOS Ejemplo 1. Ensayo de mutante de PKR Procedimiento : • La solución de enzima de PKR o PKR mutante se diluyó en amortiguador de ensayo.
• Primero, se agregaron 2 µL de compuesto de prueba en los pocilios y luego se agregaron 180 µL de mezcla de reacción .
• La mezcla de reacción con el compuesto de prueba se combinó salvo por ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a temperatura ambiente.
• Se agregaron 20 µL de ADP para comenzar la reacción a temperatura ambiente y el progreso de la reacción se midió como cambios en la absorbancia a 340 nm de longitud de onda a temperatura ambiente.
Preparación del compuesto de prueba: • La solución madre del compuesto de prueba se preparó a una concentración de lOOx en 100 % DMSO (10 m ) • 1 a 3 diluciones se prepararon para 11 puntos (es decir, 50 µ? de la primera concentración se agregaron a 100 µ?, 100 % DMSO para proporcionar 3,33 mM, 50 µ? de esto se agregaron a 100 µ? de DMSO para proporcionar 1,11 mM y asi sucesivamente) .
• La dilución 1 a 100 en el ensayo (2 µ? en 200 µ?) proporcionó una concentración inicial de 100 µ?, disminuyendo 3 veces por 11 puntos.
Amortiguador de ensayo: 100 mM de C1, 50 mM de Tris 7,5, 5 mM de MgC12, 1 mM de DTT, 0,03 % BSA Mezcla de reacción: Enzima mutante de PKR: 80-400 ng/pocillo; ADP: 0,22-1,65 mM; PEP: 0,1-0,5 mM; NADH:180 uM; LDH: 0,5 unidades (Sigma# 59023); DTT: 1 mM; BSA: 0,03 %.
Se analizó si los compuestos representativos descritos en la presente eran un activador de PKR de tipo salvaje, PKRR532W, PKRR479H y PKRG332S con una AC50 inferior a 500 nM contra cada enzima de tipo salvaj e/mutante .
Ejemplo 2. Ensayo de activación porcentual de único punto PKR WT Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se analizó a una concentración de 1 µ?. La enzima se diluyó en amortiguador IX: (100 mM de KC1, 50 mM de Tris 7,5, 5 mM de MgC12, 1 mM de DTT, 0,03 % BSA) . Primero se agregaron 2 pL de solución de compuesto a los pocilios, y luego se agregaron 180 µ?. de solución de enzima. Los ensayos se combinaron salvo por ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a RT . Se agregaron 20 µL de ADP para comenzar el ensayo y el resultado del ensayo se evaluó utilizando OD340 a SpectraMax. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR wt (100 ng/pocillo) , Tris pH 7,5 (50 mM) , KC1 (100 mM) , MgC12 (5 mM) , ADP (0,48 mM) , PEP (0,15 mM) , NADH (180 µ?) , LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0, 03%) .
Ejemplo 3. Ensayo de activación porcentual de único punto PKR R510Q Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se analizó a una concentración de 1 µ?. La enzima se diluyó en amortiguador IX: (100 mM de KC1, 50 mM de Tris 7,5, 5 mM de MgC12, 1 mM de DTT, 0,03 % BSA) . Primero se agregaron 2 µ?? de solución de compuesto a los pocilios, y luego se agregaron 180 pL de solución de enzima. Los ensayos se combinaron salvo por ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a RT . Se agregaron 20 \i de ADP para comenzar el ensayo y el resultado del ensayo se evaluó utilizando OD340 a SpectraMax. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR R510Q (40 ng/pocillo) , Tris pH 7,5 (50 mM) , KC1 (100 mM) , MgC12 (5 mM) , ADP (0,2 mM) , PEP (0,11 mM) , NADH (180 µ?) , LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0, 03 %) .
Ejemplo 4. Ensayo de activación porcentual de único punto PKR R532W Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se analizó a una concentración de 1 µ?. La enzima se diluyó en amortiguador IX: (100 mM de KC1, 50 mM de Tris 7,5, 5 mM de MgC12, 1 mM de DTT, 0,03 % BSA) . Primero se agregaron 2 ]iL de solución de compuesto a los pocilios y luego se agregaron 180 L de solución de enzima. Los ensayos se combinaron salvo por ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a RT . Se agregaron 20 L de ADP para comenzar el ensayo y el resultado del ensayo se evaluó utilizando OD340 a SpectraMax. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR R532W (100 ng/pocillo) , Tris pH 7,5 (50 mM) , KC1 (100 mM) , MgC12 (5 mM) , ADP (0,36 mM) , PEP (0,1 mM) , NADH (180 µ?) , LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03 %) .
Ejemplo 5. Ensayo de activación porcentual de único punto PKR T384 Se diluyó un compuesto descrito en la presente con DMSO y se analizó a una concentración de 1 µ?. La enzima se diluyó en amortiguador IX: (100 mM de KC1, 50 mM de Tris 7,5, 5 mM de MgC12, 1 mM de DTT, 0,03 % BSA) . Primero se agregaron 2 de solución de compuesto a los pocilios, y luego se agregaron 180 L de solución de enzima. Los ensayos se combinaron salvo para ADP y las placas se almacenaron durante 60 minutos a RT. Se agregaron 20 µL de ADP para comenzar el ensayo y el resultado del ensayo se evaluó utilizando OD340 a SpectraMax. El ensayo se realizó a temperatura ambiente.
Concentración final: PKR T384W soluble (300 ng/pocillo), ¦ Tris pH 7,5 (50 mM) , KC1 (100 mM) , MgC12 (5 mM) , ADP (0,08 mM) , PEP (0,23 mM) , NADH (180 µ?) , LDH (0,5 unidades, Sigma 59023), DTT (1 mM) y BSA (0,03 %) .
Habiendo asi descrito diversos aspectos de diversas modalidades, se debe comprender que a los expertos en la técnica se les ocurrirán fácilmente diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Dichas alteraciones, modificaciones y mejoras pretenden ser parte de esta descripción y se pretende que estén dentro del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción y los dibujos que anteceden son a modo de ejemplo solamente.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente:
1. Un método para aumentar la vida de los glóbulos rojos (RBC) que lo necesitan, que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (2) una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal de este y un portador; o (3) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable: la fórmula ( I ) : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m-0C(0)-, - (CRcRc)m-C (0) -, -NRbC(S)- o -NRbC(O)- (donde el punto de unión a Rl está en el lado izquierdo) ; Rl se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y ORa, o dos R3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -OC(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es 0, 1 o 2;
2. El método de la reivindicación 1, donde compuesto se agrega directamente a células de sangre entera concentrados de eritrocitos extracorporeamente.
3. El método de la reivindicación 1, donde composición farmacéutica se administra a un sujeto que necesita .
4. Un método para regular los niveles de 2 , 3-difosfoglicerato en la sangre que lo necesita que comprende poner en contacto la sangre con una cantidad eficaz de (1) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este; (2) una composición que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal de este y un portador; o (3) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable; donde la fórmula I es como se define en la reivindicación 1.
5. Un método para tratar la anemia hemolitica no esferocitica hereditaria que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una cantidad eficaz de (1) un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este; o (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable; donde la fórmula II es como se define en la reivindicación 1.
6. Un método para tratar la anemia falciforme que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una cantidad eficaz de (1) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este; o (2) una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable; donde la fórmula I es como se define en la reivindicación 1.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones donde el compuesto está representado por la fórmula (I) donde : W, X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de CH o N; D y DI se seleccionan independientemente de un enlace o NRb; A es heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido; L es un enlace, -C(0)-, -(CRcRc)m-, -0C(0)-, -(CRcRc)m-0C(0)-, -(CRcRc)m-C(O)-, -NRbC(S)- o -NRbC(O)-; Rl se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de los cuales está sustituido con 0-5 apariciones de Rd; cada R3 se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, alquilo, hidroxilo y ORa, o dos R3 adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un ciclilo opcionalmente sustituido; cada Ra se selecciona independientemente de alquilo, acilo, hidroxialquilo y haloalquilo; cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo; cada Re se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi y haloalcoxi, o dos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Rd se selecciona independientemente de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo, alquinilo, nitro, ciano, hidroxilo, -C(0)Ra, -0C(0)Ra, -C(0)ORa, -SRa, -NRaRb y -ORa, o dos Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o 2; m es 1, 2 o 3; h es 0, 1, 2; y g es 0, 1 o 2;
8. El método de la reivindicación 7, donde h es 1 y g es 1.
9. El método de la' reivindicación 8, donde W, X, Y y Z son CH.
10. El método de la reivindicación 9, donde D es NRb y DI es un enlace.
11. El método de la reivindicación 10, donde Rb es H, metilo o etilo.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7-11, donde L es un enlace, -(CRcRc)m-, -NRbC (O) -, - (CRcRc)m-C(O)-, -C(O)- u -O(CO)-.
13. El método de la reivindicación 12, donde L es un enlace .
14. El método de la reivindicación 13, donde Rl es alquilo, arilo o heteroarilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd.
15. El método de la reivindicación 12, donde L es - (CRcRc)m-.
16. El método de la reivindicación 15, donde Rl es cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0-5 apariciones de Rd.
17. El método de la reivindicación 12, donde L es -NRbC(O)- y Rb es hidrógeno.
18. El método de la reivindicación 17, donde Rl es arilo sustituido con 0-5 apariciones de Rd.
19. El método de la reivindicación 12, donde L es - (CRcRc)m-C (O) -.
20. El método de la reivindicación 19, donde Rl es cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos con 0-5 apariciones de Rd.
21. El método de la reivindicación 12, donde L es - C(O)-.
22. El método de la reivindicación 21, donde Rl es arilo, alquilo o heteroarilo sustituidos con 0-5 apariciones de Rd.
23. El método de la reivindicación 12, donde L es -OC (O) -.
24. El método de la reivindicación 23, donde Rl es alquilo, arilo o heterociclilo sustituidos con 0-5 apariciones de Rd.
25. El método de la reivindicación 12, donde (CRcRc)m-OC (O) -.
26. El método de la reivindicación 25, donde Rl es heterociclilo o cicloalquilo sustituidos con 0-5 apariciones de Rd.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12-26, donde n es 0.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 12- 26, donde n es 1 y R3 es CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OH, F, Cl o CF3.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones donde el compuesto está representado por la fórmula (Id)
30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-, donde el compuesto se selecciona de la Figura 1.
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