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MX2011004393A - Proceso para la preparacion de derivados de l-alanina protegidos. - Google Patents

Proceso para la preparacion de derivados de l-alanina protegidos.

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Publication number
MX2011004393A
MX2011004393A MX2011004393A MX2011004393A MX2011004393A MX 2011004393 A MX2011004393 A MX 2011004393A MX 2011004393 A MX2011004393 A MX 2011004393A MX 2011004393 A MX2011004393 A MX 2011004393A MX 2011004393 A MX2011004393 A MX 2011004393A
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MX
Mexico
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compound
formula
further characterized
process according
iodine
Prior art date
Application number
MX2011004393A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Anzalone
Penina Feibush
Frank J Villani
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41796530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011004393(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MX2011004393A publication Critical patent/MX2011004393A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de derivados de L-alanina protegidos, útiles como intermediarios de la síntesis de los compuestos usados como moduladores opioides mu/delta.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE L-ALANINA PROTEGIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de derivados de L-alanina protegidos, útiles como intermediarios de la síntesis de los compuestos usados como moduladores opioides mu/delta.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores opioides se identificaron a mediados de la década de 1970 y se clasificaron rápidamente en tres subgrupos de receptores (mu, delta y kappa). Recientemente, los tres tipos originales de receptores volvieron a dividirse en subtipos. También se conoce que la familia de los receptores opioides forman parte de la gran familia de receptores asociados a la proteína G (GPCR). Respecto de la fisiología existen datos bien establecidos de que los receptores opioides se encuentran en el sistema nervioso central y periférico de varios mamíferos incluso los seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos puede provocar numerosos, aunque diversos, efectos biológicos, tanto deseados como no deseados (D.S. Fríes, "Analgesics", en Principies of Medicinal Chemistry, 4 ° ed.; W.O. Foye, T.L Lemke, y DA Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; págs. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5 ° Edición, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). En la bibliografía más reciente, se ha informado la posibilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aún no determinadas (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, págs. 203-238).
Los efectos biológicos identificados para los moduladores opioides han conducido a agentes medicinales de gran utilidad. Los más significativos son los numerosos moduladores agonistas opioides mu de acción central comercializados como agentes analgésicos para reducir el dolor (p. ej., la morfina), como también los agonistas mu de acción periférica que regulan la motilidad (p. ej., la loperamida). Actualmente, los estudios clínicos continúan evaluando la utilidad medicinal de los moduladores delta, mu y kappa selectivos, como también los compuestos que poseen una modulación combinada de subtipos. Se prevé que dichas investigaciones pueden conducir a agentes con nuevas utilidades o agentes que presenten una menor cantidad de efectos colaterales adversos en comparación con los agentes disponibles hoy en día (ejemplos de efectos colaterales para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y potencial adicción). Algunas nuevas áreas Gl donde se evalúan actualmente los moduladores opioides combinados o selectivos incluyen el tratamiento potencial de diversos síndromes diarreicos, trastornos de la motilidad (íleo postoperatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor postoperatorio, síndrome de colon irritable y enfermedades intestinales inflamatorias) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, págs. 203-238).
Aproximadamente en el mismo momento en que se identificaron los receptores opioides, se identificaron las encefalínas como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D.S. Fries, "Analgesics", in Principies of Medicinal Chemistry, 4.° ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, y D.A. Williams, Eds.; Williams y Wilkins: Baltimore, Md., 1995; págs. 247-269). Schiller descubrió que, al truncar las encefalinas pentapéptidas originales en dipéptidos simplificados, se obtenían una serie de compuestos que conservaban la actividad opioide (Schiller, P. WO 96/06855). Sin embargo, una posible desventaja mencionada respecto de estos compuestos es la probabilidad de su inestabilidad inherente (P.W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), págs. 313-316).
Recientemente, una serie de pseudopéptidos opioides que contenían núcleos heteroaromáticos y heteroalifáticos fueron divulgados, pero esta serie muestra un perfil funcional diferente respecto de aquel descrito en los trabajos de Schiller. (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, págs. 1663-1671) Además, Wentland y col. presentaron trabajos sobre las estructuras relacionadas con la morfina, en donde se prepararon los derivados de la morfina carboxamida y sus análogos (M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001 , 11, págs. 1717-1721 ; M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001 , 11, págs. 623-626). Wentland descubrió que la sustitución para la porción fenólica de las estructuras relacionadas con la morfina con una carboxamida primaria conducía tanto a actividades similares como a una reducción de 40 veces de la actividad, según el receptor opioide y la carboxamida. Además, se reveló que cualquier sustitución de N adicional en la carboxamida reducía significativamente la actividad aglutinante deseada.
Los moduladores de receptores opioides, agonistas o antagonistas, son útiles para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades de los mamíferos, por ejemplo, dolor y trastornos gastrointestinales, tales como síndromes diarreicos, trastornos de la motilidad (entre ellos, íleo postoperatorio y estreñimiento) y dolor visceral (por ejemplo, dolor postoperatorio, síndrome de colon irritable y enfermedades intestinales inflamatorias).
Breslin, H.J., y col., en la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2005/0203143 A1 , publicada el 15 de septiembre de 2005, que se incorpora de forma expresa en la presente como referencia en su totalidad, describe los moduladores de receptores opioides, las composiciones farmacéuticas que incluyen esos moduladores y los métodos de tratamiento que usan dichos moduladores. La presente invención se refiere a los procesos para la preparación de intermediarios útiles en la síntesis de moduladores de receptores opioides, como se describe en la publicación de patentes de los Estados Unidos núm. 2005/0203143 A1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde: PG1 es un grupo protector de nitrógeno; R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 y bencilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-6; R4 es arilo o heteroarilo; en donde el arilo o el heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, arilalcoxi de C-i-6, arilalquilcarboniloxi de C1-6, heteroarilalquilcarboniloxi de C-|. 6, heteroarilo, hidroxilo, halógeno, aminosulfoniio, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-6, di(alqu¡lo de C1-6)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxilo y ciano; en donde el alquilo de C -6 puede sustituirse opcionalmente con amino, alquilamino de C1-6, o (alquilo de 6)2amino; y en donde la porción arílica de arilalquilcarboniloxi de Ci-6 puede sustituirse opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C -6) alcoxi de Ci-6, halógeno, ciano, amino e hidroxilo; y enantiómeros farmacéuticamente aceptables, diastereómeros farmacéuticamente aceptables, racematos farmacéuticamente aceptables y sales farmacéuticamente aceptables de éste, que comprende, es consistente de y/o consiste prácticamente en hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno, con zinc; en presencia de una fuente de yodo; en un primer disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, en donde el primer disolvente orgánico no es reactivo a la fuente de yodo; para obtener el compuesto correspondiente a la Fórmula (XI); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII), en donde LG1 es un grupo saliente; en presencia de un catalizador de paladio y un sistema de ligandos de fosfina; en un segundo disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos; para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula (I).
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-B) que comprende, consistente de y/o consiste prácticamente de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-B) con zinc; en presencia de una fuente de yodo; en un primer disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, en donde el primer disolvente orgánico no es reactivo a la fuente de yodo; para obtener el compuesto correspondiente a la Fórmula (Xl-B); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xl-B) con un compuesto de Fórmula (Xll-B); en presencia de un catalizador de paladio y un sistema de ligandos de fosfina; en un segundo disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos; para obtener el compuesto correspondiente a la Fórmula (l-B).
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-B) (l-B) (ll-B) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (l-B) con un agente oxidante, en presencia de una base inorgánica; en un tercer disolvente orgánico; para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula (ll-B).
La presente invención está dirigida, además, a un producto preparado de acuerdo a los procesos descritos en la presente. Preferentemente, los compuestos preparados de acuerdo con los procesos descritos en la presente invención deben ser sustancialmente puros.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) en donde PG1, R°, R4 y R6 son como se definen en la presente, enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales de éste farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula (I) son útiles como intermediarios en la preparación de moduladores de receptores opioides como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2005/0203143 A1, publicada el 15 de septiembre de 2005, que se incluye en la presente como referencia en su totalidad.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (l-A) y también a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-B) también conocido como éster metílico del ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-2,6-dimetil-fenil)-propiónico) La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-A) o una sal de éste farmacéuticamente aceptable; y también a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-B) también conocido como ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimet¡l-fenil)-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
En una modalidad de la presente invención, PG1 se selecciona del grupo que consiste de Boc y Cbz. En otra modalidad de la presente invención, PG1 es Boc.
En una modalidad de la presente invención, R° se selecciona del grupo que consiste de C1-4alquiIo y bencilo. En otra modalidad de la presente invención, R° se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y bencilo. En otra modalidad de la presente invención, R° es metilo o bencilo. En otra modalidad de la presente invención, R° es metilo. En otra modalidad de la presente invención, R° no es hidrógeno.
En una modalidad de la presente invención, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otra modalidad de la presente invención, R6 es hidrógeno.
En una modalidad de la presente invención, R4 se selecciona del grupo que consiste de arilo de Ce-io y un heteroarilo; en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; y en donde R4 se sustituye opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-6 (en donde el alquilo de C-|_6 se sustituye opcionalmente con amino, alquilamino de C -6, o di(alquilamino de ?-?-ß); alcoxi de C -6; fenilalcoxi de C -6; fenil alquilcarboniloxi de C1-6 (en donde la porción de alquilo de C1-6 se sustituye opcionalmente con amino; y en donde la porción feniio de fenilalquilcarboniloxi de C -6 se sustituye opcionalmente con alquilo de C-i-6, alcoxi de C-i-6, halógeno, ciano, amino o hidroxi); un heteroarilo alquilcarboniloxi de Ci-6 no fusionado de 5 miembros; un heteroarilo no fusionado de 5 miembros; hidroxi; halógeno; aminosulfonilo; formilamino; aminocarbonilo; alquilaminocarbonilo de C-i_6 (en donde al porción alquilo de Ci-6 se sustituye opcionalmente con amino, alquilamino de Ci-6, o (alquilo de di(alquilo de Ci. 6)aminocarbonilo (en donde cada porción de alquilo de C-i-6 se sustituye opcionalmente con amino, alquilamino de Ci-6, o (alquilo de heterociclilcarbonilo (en donde el heterociclilo es un anillo que contiene 5-7 miembros de nitrógeno, y en donde el heterociclilo está unido a al carbonilo a través de un átomo de nitrógeno); carboxi; y ciano.
En otra modalidad de la presente invención, R4 es C6-ioarilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de (C -3), alcoxi de (C-i. 6), fenilalcoxi de (C1-6); hidroxilo; halógeno; formilamino; aminocarbonilo; 6alquilaminocarboniIo; (alquilo de C-i-eharninocarbonilo; heterociclilcarbonilo, en donde el heterociclilo es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y dicho heterociclilo está ligado al carbono del carbonilo a través de un átomo de nitrógeno; carboxi; y ciano; siempre que no más de uno de los sustituyentes sea formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C -6, (alquilo de heterociclilcarbonilo, hidroxilo, carboxi, o un sustituyente que contenga fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, R4 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de (C1-3), alcoxi de (C-i-3), fenil(alcoxi de Ci-3), hidroxilo, alquilaminocarbonilo de C1-6 y aminocarbonilo; siempre que no más de uno de los sustituyentes sea aminocarbonilo, C -6alquilaminocarbonilo, hidroxilo, o un sustituyente que contenga fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxilo, alquilaminocarbonilo de C-i-3, o aminocarbonilo y, también, se puede sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de metilo, metoxi y benciloxi. En otra modalidad de la presente invención, R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxilo, C-i-3alquilaminocarbonilo, o aminocarbonilo y, también, se puede sustituir opcionalmente con uno o dos sustituyentes de metilo. En otra modalidad de la presente invención, R4 es fenilo sustituido en la posición 4 con hidroxilo, C -3alquilaminocarbonilo, o aminocarbonilo y, también, se puede sustituir opcionalmente en las posiciones 2 y 6 con sustituyentes de metilo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en donde el centro estereogénico, como lo indica "*", está presente en un exceso enantiomérico del enantiómero (R). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I), en donde el centro estereogénico, como lo indica "*", está presente en un exceso enantiomérico del enantiómero (S).
Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra forma, el término "alquilo", ya sea usado independientemente o como parte de un grupo sustituyente, hace referencia a las cadenas de carbono rectas y ramificadas que poseen de 1 a 8 átomos de carbono o cualquier cantidad de átomos de carbono dentro de los criterios de valoración de este intervalo. El término "alcoxi" hace referencia a un grupo sustituyente O alquilo, en donde alquilo es como se define supra. Una cadena de alquilo y alcoxi puede sustituirse en un átomo de carbono sencillo. En los grupos sustituyentes con varios grupos alquilos, tales como di(alquilo de Ci-6)amino: los grupos de alquilo de C-i-6 de dialquilamino pueden ser similares o diferentes.
El término "heterociclilo" hace referencia a los anillos cíclicos no aromáticos de 5 a 7 miembros, en donde de 1 a 2 miembros son nitrógeno, o un anillo cíclico no aromático de 5 a 7 miembros, en donde ninguno, uno o dos miembros son nitrógeno y hasta dos miembros son oxígeno o azufre; en donde, opcionalmente, el anillo contiene ninguno o un enlace insaturado y, opcionalmente, cuando el anillo tiene 6 ó 7 miembros, contiene hasta dos enlaces insaturados. El término "heterociclilo" incluye un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros fundido a un anillo de benceno (heterociclilo fundido con benzo), un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros (formado por un O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquílico o cicloalquelino de 5 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (con la misma definición presentada anteriormente pero sin la opción de otro anillo fundido) o fundido con el carbono de unión de un anillo de cicloalquilo, cicloalquelino o heterociclilo para formar una porción espiro. Para los compuestos de la invención instantánea, los miembros del anillo de átomos de carbono que forman el anillo de heterociclilo están totalmente saturados. Otros compuestos de la invención pueden incluir un anillo de heterociclilo parcialmente saturado. El término "heterociclilo" incluye, además, un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros unidos para formar anillos bicíclicos. Estos compuestos no se consideran totalmente aromáticos y no se denominan compuestos heteroarílicos. Ejemplos de grupos de heterociclilo incluyen, sin limitarse a, pirrolinilo (que incluye 2H-pirrol, 2-pirrolinilo ó 3-pirrolinilo), pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo.
El término "arilo" hace referencia a un anillo monocíclico aromático insaturado de 6 miembros de carbono o a un anillo policíclico aromático insaturado de 10 a 14 miembros de carbono. Ejemplos de estos anillos arílicos incluyen fenilo, naftalenilo o antracenilo. Los grupos arílicos preferenciales para la práctica de esta invención son el fenilo y el naftalenilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo está formado por átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen N, O, o S. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarílico está formado por un miembro de N, O o S y, además, puede contener hasta tres nitrógenos adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarílico puede contener entre uno y tres átomos de nitrógeno. Para el caso de un anillo de 6 miembros que contiene tres nitrógenos, como mucho dos átomos de nitrógeno son adyacentes. Opcionalmente, el anillo heteroarílico se funde con un anillo de benceno (heterociclilo fundido con benzo), un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros (formado por un O, S o N y, opcionalmente, un nitrógeno adicional), un anillo cicloalquílico o cicloalquelino de 5 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros (con la misma definición presentada anteriormente pero sin la opción de otro anillo fundido) o fundido con el carbono de unión de un anillo de cicloalquilo, cicloalquelino o heterociclilo para formar una porción espiro. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitarse a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolílo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo; grupos heteroarilo fundidos incluyen indolilo, isoindolilo, indolinilo benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo.
El término "arílalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo y fenetilo). Del mismo modo, el término "arilalcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi).
El término "halógeno" hace referencia al flúor, cloro, bromo y yodo. Los sustituyentes que se sustituyen con varios halógenos lo hacen de un modo tal que brindan compuestos estables.
Siempre que el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de las raíces de sus prefijos formen parte del nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalquilo, alquilamino) debe interpretarse que incluyen las limitaciones descritas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo, C-i-Ce) hacen referencia, independientemente, a la cantidad de átomos de carbono en una porción alquila o a la porción alquila de un sustituyente mayor en el que alquilo se incluye como la raíz del prefijo. Para los sustituyentes de alquilo y alcoxi, la cantidad designada de átomos de carbono incluye todos los miembros independientes incluidos en el intervalo especificado individualmente y todas las combinaciones de intervalos dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, C -6alquilo incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo por separado, como también las subcombinaciones de éstos (por ejemplo, C1-2, C1-3, Ci-4, Ci_5, C2-6, C3-6, C4-6, C5.6, C2..5, etc.).
Cuando un grupo particular es "sustituido" (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente, de uno a cinco sustituyentes, con mayor preferencia, de uno a tres sustituyentes, con la máxima preferencia, de uno a dos sustituyentes, seleccionados de forma independiente de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que, si es posible usar más de uno de estos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como se usa en la presente descripción, la notación "*" indica la presencia de un centro estereogénico. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de éstos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Preferentemente, en donde el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico igual o mayor que aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico igual o mayor que aproximadamente 90 % y, aún con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico igual o mayor que aproximadamente 95 % e, incluso con mayor preferencia, en un exceso enantiomérico igual o mayor que aproximadamente 98 % y, óptimamente, en un exceso enantiomérico igual o mayor que aproximadamente 99 %. Del mismo modo, en donde el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente en un exceso diastereomérico igual o mayor que aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, en un exceso diastereomérico igual o mayor que aproximadamente 90 %, aún con mayor preferencia, en un exceso diastereomérico igual o mayor que aproximadamente 95 %, incluso con mayor preferencia, en un exceso diastereomérico igual o mayor que aproximadamente 98 % y, óptimamente, en un exceso diastereomérico igual o mayor que aproximadamente 99 %.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfas y éstas deberían estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también deberían abarcarse dentro del campo de esta invención.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta exposición, lo porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De ese modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilCi-C6alquilaminocarbonilCi-C6alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula Las abreviaturas usadas en la especificación, especialmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes: AcCN = Acetonitrilo Boc, o BOC - ferf-Butoxicarbonilo Cbz - Benciloxicarbonilo DMA o DMAc = Dimetilacetamida DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimeti!sulfoxida EtOAc = Acetato de etilo HPLC = Cromatografía liquida de alta presión MeOH Metanol 2-Me-THF = 2-metil-tetrahidrofurano NMP = N-Metil-pirrolidona Pd2(dba)3 - Tr¡s(dibenciliden acetona)dipaladio(O) Pd(PP 3)4 - Tetraquistrifenilfosfina paladio (0) Pd(PPh3)2Cl2 - Cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) P(o-tol)3 = Tri-(o-tolil) fosfina PP 3 = Trifenilfosfina THF = Tetra idrofurano Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "compuesto sustancialmente puro" significa que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento molar, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento molar y, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (l-A) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I-B) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (ll-A) se prepara como un compuesto sustancialmente puro. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (ll-B) se prepara como un compuesto sustancialmente puro.
Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "sustancialmente libre de formas de sal(es) correspondiente(s)", cuando se usa para describir el compuesto de Fórmula (I), significa que el porcentaje molar de la(s) forma(s) de sal(es) correspondiente(s) en la base aislada de Fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 % molar, preferentemente, menor que aproximadamente 2 % molar, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 % molar, con la máxima preferencia, menor que aproximadamente 0.1 % molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se prepara en una forma que es sustancialmente libre de forma(s) de sal(es) correspondiente(s). En una modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (ll-A) se prepara en una forma que es sustancialmente libre de forma(s) de sal(es) correspondiente(s). En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de Fórmula (ll-B) se prepara en una forma que es sustancialmente libre de forma(s) de sal(es) correspondiente(s).
Como se describe en detalle en esta descripción escrita, los términos tales como "reaccionar" y "reaccionó" se usan en la presente en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente enumerada de dicha entidad química, y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en las cuales el compuesto se considera al nombrarlo.
Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, en donde no se especifique lo contrario, el o los pasos de reacción se realizan en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Una persona con conocimiento en la materia también confirmará que, en la especificación y las reivindicaciones como se presentan aquí, en donde se enumera un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales son independientemente seleccionados para cada etapa de la reacción y pueden ser ¡guales o diferentes uno del otro. Por ejemplo, donde dos etapas de un proceso enumeran una base orgánica o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar que en donde una etapa de reacción de la presente invención puede realizarse en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, la etapa de reacción también puede realizarse en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados. Una persona con conocimiento en la materia también podrá confirmar que en donde dos etapas de la reacción o proceso ocurran consecutivamente sin aislamiento del producto intermedio (por ejemplo, el producto de la primera de las dos etapas consecutivas de la reacción o proceso), entonces la primera y la segunda etapa de la reacción o proceso podrían ocurrir en el mismo solvente o sistema solvente; o, alternativamente, podrían ocurrir en diferentes solventes o sistemas solventes tras el intercambio de solventes, que podría completarse de acuerdo con métodos conocidos.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente descripción no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se usa el término "aproximadamente", de forma explícita o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refiere a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente se enumeran como un intervalo desde aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que en donde se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superiores e inferiores enumerados, sino que incluye al intervalo completo de aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo dentro él.
Algunos ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente. Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, el listado de dichos ejemplos no intenta ser, y no deben interpretarse como limitante en cualquier manera de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante.
Como se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo saliente" significa un átomo o grupo con carga o sin carga desplazado durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Cl, Br, I, mesilato, tosilato, y similares.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse con grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G. . Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente con métodos conocidos en la materia.
Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo protector de nitrógeno" se refiere a un grupo que puede ser adosado a un átomo de nitrógeno para proteger a éste de participar en una reacción y que pueda ser fácilmente eliminado tras la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno incluyen carbamatos— grupos de la fórmula -C(O)O-R en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - grupos de la fórmula -C(O)-R' en donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; derivados del N-sulfonílo - grupos de la fórmula -SO2-R" en donde R" es por ejemplo totilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-¡l-, 2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos de protección del nitrógeno adecuados se pueden encontrar en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Qrganic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar que donde se pueda llevar a cabo una etapa de la reacción de la presente invención en una variedad de solventes o sistemas solventes, dicha etapa de la reacción también podría llevarse a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas solventes adecuados.
En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos podrían, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sales con un ácido ópticamente activo, como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguidos por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad.
Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC helicoidal.
Además, el HPLC quiral contra un estándar se puede usar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (%ee). El exceso enantiomérico se puede calcular de la siguiente manera [ (Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles) ] X 100 % en donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla, de forma que Rmoles+Smoles = 1. El exceso enantiomérico puede calcularse, alternativamente, a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada como sigue: ee = ([a -obs] / [a -max]) X 00.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales podrían ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición ácida que podrían, por ejemplo, estar formadas mediante la mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, como ácido hidroclorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico y ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención portan una porción acídica, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de éste pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio y potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio y magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De este modo, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida, y valerato.
Los ácidos representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen: ácidos, incluso ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácidos amino acilatados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenesulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanesulfónico, ácido 2-hidroxi-etanesulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanesulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidrox¡-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenesulfónico, y ácido undecilénico.
Las bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen: bases, incluso amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenediamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, H-imidazola, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietilo)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina, e hidróxido de zinc.
La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se describe más detalladamente abajo en el Esquema 1.
Esquema 1 Por consiguiente, un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno apropiadamente seleccionado tal como Boc, Cbz, y similares, preferentemente, Boc; reacciona con zinc, preferentemente, con polvo de zinc; en donde el zinc se presenta preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, presente en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de una fuente de yodo, preferentemente, yodo; en donde la fuente de yodo está preferentemente, presente en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 0.3 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad catalítica suficiente para activar el zinc; en un primer solvente orgánico o mezcla de éste, en donde el primer solvente orgánico es no activo a la fuente de yodo, tal como DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, tolueno, DMF, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, a una temperatura de menos desde aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, hasta aproximadamente -8 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XI). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XI) no está aislado. Preferentemente, el zinc y la fuente de yodo se mezclan previamente a la adición al compuesto de Fórmula (X), para activar el zinc.
El compuesto de Fórmula (XI) reacciona con un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (XII), en donde LG1 es un grupo saliente apropiadamente seleccionado tal como Cl, Br, I, y similares, preferentemente, Br; en donde el compuesto de Fórmula (XII) está presente preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de paladio y un sistema ligando de fosfina tal como Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, cloruro de paladio en combinación con PPh3l Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, y similares, con mayor preferencia, Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, en donde el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina preferentemente, se presentan en una cantidad catalizadora; en un segundo solvente orgánico o mezcla de este tal como DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, DMF, tolueno, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, en el mismo solvente como se usó en la etapa anterior; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 100 °C, con mayor preferencia, a aproximadamente 80 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (I). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (XI) se agrega a una mezcla del compuesto de Fórmula (XII), el catalizador de paladio y el agente de fosfina.
La presente invención también está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-A) como se describe más detalladamente abajo en el Esquema 2.
Por consiguiente, un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (X-A), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno apropiadamente seleccionado tal como Boc, Cbz, y similares, preferentemente, Boc; reacciona con zinc, preferentemente, polvo de zinc; en donde el zinc preferentemente, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de una fuente de yodo, preferentemente, yodo; en donde la fuente de yodo preferentemente, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 0.3 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad catalizadora suficiente para activar el zinc; en un primer solvente orgánico o mezcla de éste, en donde el primer solvente orgánico es no reactivo a la fuente de yodo, tal como DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, tolueno, DMF, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, a una temperatura de menos de aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, a aproximadamente -8 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (Xl-A). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-A) no está aislado. Preferentemente, el zinc y la fuente de yodo se mezclan previamente a la adición al compuesto de Fórmula (V-A), para activar el zinc.
El compuesto de Fórmula (Xl-A) reacciona con un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (Xll-A), en donde LG es un grupo saliente apropiadamente seleccionado, tal como, Cl, Br, I, y similares, preferentemente, Br; en donde el compuesto de Fórmula (Xll-A) se presenta preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de paladio y un sistema ligando de fosfina tal como Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, cloruro de paladio en combinación con PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, y similares, con mayor preferencia, Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, en donde el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina preferentemente, se presentan en una cantidad catalizadora; en un segundo solvente orgánico o mezcla de éste, tal como, DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, DMF, tolueno, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, en el mismo solvente como se usó en la etapa anterior; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 100 °C, con mayor preferencia, a aproximadamente 80 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (l-A). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-A) se agregar a una mezcla del compuesto de Fórmula (Xll-A), el catalizador de paladio y el agente de fosfina.
La presente invención también está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-B), como se describe más detalladamente abajo en el Esquema 3.
Por consiguiente, un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (X-B), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con zinc, preferentemente, polvo de zinc; en donde el zinc se presenta preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de una fuente de yodo, preferentemente, yodo; en donde la fuente de yodo preferentemente, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 0.5 equivalentes molares, con mayor preferencia, aproximadamente 0.3 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad catalizadora suficiente para activar el zinc; en un primer solvente orgánico o mezcla de éste, en donde el primer solvente orgánico es no reactivo a la fuente de yodo, tal como, DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, tolueno, DMF, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, a una temperatura de menos que aproximadamente 10 °C, con mayor preferencia, a aproximadamente -8 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (Xl-B). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-B) no está aislado. Preferentemente, el zinc y la fuente de yodo se mezclan previamente a la adición al compuesto de Fórmula (V-B), para activar el zinc.
El compuesto de Fórmula (Xl-B) reacciona con un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (Xll-B), en donde el compuesto de Fórmula (Xll-B) preferentemente, se presenta en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 1.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1.1 equivalentes molares; en presencia de un catalizador de paladio y un sistema ligando de fosfina tal como Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, cloruro de paladio en combinación con PPh3, Pd(PPh3)2CI2, Pd(PPh3) , y similares, con mayor preferencia, Pd2(dba)3 en combinación con P(o-tol)3, en donde el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina preferentemente, se presentan en una cantidad catalizadora; en un segundo solvente orgánico o mezcla de éste, tal como, DMAc, una mezcla de DMAc y 2-metil-THF, THF, DMF, tolueno, y similares, con mayor preferencia, DMAc; preferentemente, en el mismo solvente como se usó en la etapa anterior; preferentemente, a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 100 °C, con mayor preferencia, a aproximadamente 80°C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (l-B). Preferentemente, el compuesto de Fórmula (Xl-B) se agrega a una mezcla del compuesto de Fórmula (XI l-B), el catalizador de paladio y el agente de fosfina.
La presente invención también está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-A), como se describe más detalladamente abajo en el Esquema 4.
Esquema 4 Por consiguiente, un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (l-A), en donde R° es, preferentemente, otro que no sea hidrógeno, y en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno apropiadamente seleccionado tal como Boc, Cbz, y similares, preferentemente, PG1 es Boc, se reacciona con un agente oxidante apropiadamente seleccionado, tal como, peróxido de hidrógeno, LiOH, LiOOH, y similares, preferentemente, peróxido de hidrógeno 30 %; en donde el agente oxidante se presenta, preferentemente, en una cantidad excedente; en presencia de una base inorgánica, tal como, carbonato potásico, carbonato sódico, percarbonato sódico, y similares, preferentemente, carbonato potásico; en donde la base inorgánica se presenta, preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad de aproximadamente 1.6 equivalentes molares; en un tercer solvente orgánico, tal como, DMSO, DMF, DMAc, NMP, y similares, preferentemente, DMSO; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C, preferentemente, a aproximadamente 45 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (ll-A).
En una modalidad, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-B), como se describe más detalladamente abajo en el Esquema 5.
(?-?) (??-?) Esquema 5 Por consiguiente, un compuesto apropiadamente sustituido de Fórmula (l-B), reacciona con un agente oxidante apropiadamente seleccionado, tal como, peróxido de hidrógeno, LiOH, LiOOH, y similares, preferentemente, aproximadamente peróxido de hidrógeno 30 %; en donde el agente oxidante se presenta, preferentemente, en una cantidad excedente, con mayor preferencia, en donde el agente oxidante es una cantidad excedente de aproximadamente peróxido de hidrógeno 30 %; en presencia de una base inorgánica, tal como, carbonato potásico, carbonato sódico, percarbonato sódico, y similares, preferentemente, carbonato potásico; en donde la base inorgánica se presenta, preferentemente, en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 3.0 equivalentes molares, con mayor preferencia, en una cantidad de aproximadamente .6 equivalentes molares; en un tercer solvente orgánico tal como DMSO, DMF, DMAc, NMP, y similares, preferentemente, DMSO; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60 °C, preferentemente, a aproximadamente 45 °C; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (ll-B).
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se pretende que sean limitantes, ni deben interpretarse como limitantes de cualquier manera de la invención que se expone en las siguientes reivindicaciones.
En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. El experto en la materia comprenderá que el término "residuo" no se limita al estado físico en el que el producto fue aislado, y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo 1 Preparación de éster metílico de 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilo-fenilo)-ácido propiónico Etapa A: Se agregó DMAc seco (300 mi), 2-Me-THF (150 mi), l2 (25.4 g, 0.10 mol) y polvo de zinc (294.3 g, 4.5 mol), bajo nitrógeno a un matraz de 3 L de fondo redondeado con cuatro cuellos, un embudo de adición, un agitador mecánico, manta térmica, condensador y termopar. La suspensión acuosa resultante se agitó hasta que el color rojo del l2 desapareció (aproximadamente 2 minutos). Durante la adición, se observó un aumento de temperatura (de 23 °C a 43 °C). Se enfrió la mezcla resultante con un baño de hielo/NaCI de aproximadamente -5 °C a -2 °C. Mientras estaba en esta temperatura, se agregó lentamente una solución de Boc-b-yodo-alanina-OCH3 (también conocido como éster metílico de 2-terc-butoxicarbonilamino-3-yodo-ácido propiónico, 658.3 g, 2.0 mol) en una mezcla de DMAc (250 mi) y 2-Me-THF (500 mi) durante un período de dos horas. La temperatura de la mezcla resultante se mantuvo por debajo de los 10 °C y se añejó durante un período de 1 o 2 hora en el baño de hielo, luego se calentó hasta llegar a aproximadamente 15 °C para obtener una mezcla. La mezcla resultante enfriada se usó en la próxima etapa sin seguirla manipulando.
Etapa B: Se agregó 4-Yodo-3,5-dimetilo-benzamida (275 g, 1.0 mol), 2-Me-THF (500 mi) y DMA (200 mi) a un matraz de 5 L de fondo redondeado con cuatro cuellos equipado con un agitador mecánico, manta térmica, condensador, termopar y entrada de nitrógeno. Se agregó a la suspensión P(o-tol)3 (24.5 g, 0.08 mol) y Pd2(dba)3 (36.6 g, 0.04 mol) y la suspensión acuosa resultante se calentó a 45-50 °C. Mientras estaba en esta temperatura, se agregó la mezcla preparada en la ETAPA A mediante una cánula durante una período de aproximadamente 1.5-2 horas. Se enfrió la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se agregó sílice (275 g) y se agitó la suspensión acuosa durante aproximadamente 30 minutos. Se lavó la almohadilla de sílice con 2-Me-THF (3 X 500 mi) y EtOAc (3 X 1 L). Se templó la solución resultante con 2 L de 1.0 N HCI acuoso y se separaron las capas. Se extrajo la capa acídica con EtOAc (2 X 1 L). Se concentró la capa orgánica a aproximadamente 5.0 L en un rotoevaporador y se enjuagó en agua (3 X 1 L) y salmuera al 50 % (2.0 L). Se quitaron los solventes con un rotoevaporador para obtener un sólido blanco opaco.
El compuesto base se cristalizó desde EtOAc (2 L) y heptano (2 L) como se indica a continuación. Después de 16 horas, se enfrió la mezcla resultante en un baño de hielo durante 2 horas y se agregó más heptano (500 mi) para completar la precipitación. El sólido se filtró y se secó en un horno al vacío a 55 °C durante 48 horas para obtener el compuesto base como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Preparación de éster metílico de (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-2,6-dimetilo-fenilo)-ácido propiónico OCH3 CH3 Se cargó un matraz de 500 mi de fondo redondeado con tres cuellos, un embudo de adición, un agitador mecánico, manta térmica y termopar bajo nitrógeno seco DMAc (2 mi), l2 (38.1 mg, 0.15 mmol) y polvo de zinc activado (lavado con HCI al 10 %, enjuagado con H2O y acetona) (393 mg, 6 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 23 °C hasta que el color rojo del desapareció (2 minutos). Se agregó lentamente una solución de éster metílico de Boc- P-yodo-LTalanina (1 g, 3 mmol) en DMAc (2 mi), (cambio de temperatura de 21 °C a 29 °C) y se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 0.5-1 hora, luego se volvió a enfriar a 35 °C. Sucesivamente, se agregó a la mezcla resultante 4-bromo-3,5-dimetilo-benzonitrilo (315 mg, 1.5 mmol) en DMAc (6 mi), P(o-tol)3 (36.5 mg, 0.12 mmol) y Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 70 °C agitándose durante 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (15 ml_) y se filtró con STAND SUPER-CEL 815520. La solución de EtOAc se templó con 1 N HCI (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 50 mi) y luego con salmuera al 50 %, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y evaporaron a seco en vació para obtener un sólido marrón. El compuesto base se cristalizó desde EtOAc (5 mi) y heptano (40 mi) para obtener un sólido blanco.
Ejemplo 3 Preparación de éster metílico de (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-2,6-dimetilo-fenilo)-ácido propiónico Etapa A: éster metílico de Boc- 3 -yodo-alanina Se cargó un matraz de 2 L de fondo redondeado con cuatro cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador mecánico, un embudo de adición y un termopar con anhidro DMAc (500 mi) y yodo (16.8 g, 0.06 mol) para obtener una solución roja. Se agregó a la solución agitada polvo de zinc (143.9 g, 2.2 mol). Se observó que el color rojo de la mezcla resultante fue desapareciendo en aproximadamente 2 minutos y se observó un componente exotérmico (22 °C a aproximadamente 36 °C). Se enfrió la mezcla resultante a -8 °C y luego se agregó lentamente una solución de éster metílico de N-(terc-butox¡carbon¡I)-3-yodo-L-alanina (658 g, 2.0 mol) en anhidro DMAc (500 mi) durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura de mezcla a aproximadamente 10 °C, sin agitar. La mezcla resultante enfriada se usó en la próxima etapa sin seguirla manipulando.
Etapa B: éster metílico de (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-2,6-dimetilo-fenilo)-ácido propiónico Se cargó un matraz de 5 L de fondo redondeado con tres cuellos equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador mecánico, un embudo de adición y una termopar con 4-bromo-3,5-dimetilo-benzonitrilo (210 g, 1.0 mol) y DMAc (750 mi). Se agitó y calentó la suspensión resultante a 35 °C 'para disolver los sólidos. Luego se agregó a la mezcla resultante P(o-tol)3 (6.0 g, 0.02 mol), Pd2(dba)3 (9.2 g, 0.01 mol) y se calentó al mezcla resultante a aproximadamente 75-80 °C. La mezcla enfriada preparada en la ETAPA A anterior se agregó mediante una cánula a la mezcla de la reacción a una tasa que mantuvo la temperatura en aproximadamente 75-80 °C (aproximadamente 2 horas). Se enfrió la suspensión resultante a temperatura ambiente, luego se añejó durante la noche con agitación moderada. Luego se calentó la suspensión resultante a aproximadamente a 35-40 °C y se filtró con sílice (540 g). Se lavó la capa de sílice con DMAc (400 mi x 2), las soluciones combinadas con DMAc se enfriaron a aproximadamente 0-5 °C y luego se agregaron lentamente a una mezcla de hielo y agua desionizada. La mezcla resultante se mantuvo fría durante 2 horas, durante ese tiempo se observó la precipitación de un sólido blanco. Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente y se añejó durante la noche. Se enfrió el precipitado sólido por filtración ai vacío usando un embudo de Buchner. La torta de filtración se enjuagó con agua desionizada (1 L x 3), se dejó secar al aire durante la noche y luego se secó en un horno al vacío durante la noche. Se agregó MeOH (1 L) al sólido y se enfrió la suspensión acuosa resultante a aproximadamente 0-5 °C, luego se añejó a esta temperatura durante 1 hora, agitando. Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con metanol frío (400 mi) y se secó en un horno al vacío a 45 °C para obtener un compuesto base como un sólido blanco opaco.
Ejemplo 4 Preparación de 4-Bromo-3,5-dimetilo-benzonitrilo Se agregó 4-Bromo-3,5-dimet¡lfenol (50.0 g, 0.25 mol desde Aidrich 99 %) y piridina (250 mi) a un matraz de 2 L de fondo redondeado con tres cuellos equipado con embudo de adición, un agitador mecánico y un termopar. Se enfrió la solución resultante a 0 °C y se agregó anhídrido trifluorometanesulfonico (anhídrido triflico) (80.5 g, 0.285 mol desde Aidrich 99 %) en gotas durante un período de 2 horas. Después de la adición, se mantuvo la mezcla resultante a 0 °C durante 15 minutos, luego se dejó durante la noche a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se templó en H20 (1.7 L) y EtOAc (1.7 L). Se separaron las capas de la mezcla bifásica resultante y se trató la capa orgánica con HCI 2N (2 x 1.0 L), luego se enjuagó una vez en agua (1.0 L) y una vez en salmuera al 50 %. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, luego se concentró hasta que se secó con un rotavapor para obtener éster de ácido trifluorometanesulfonico 4-bromo-3,5-dimetilo-fenilo denso como el aceite.
Se agregó éster de trifluoro-ácido metanosulfónico 4-bromo-3,5-dimetilo-fenilo (79.8 g, 0.24 mol) y AcCN (500 mi) a un matraz de 3 L de fondo redondeado con tres cuellos equipado con un agitador mecánico, un adaptador de entrada de nitrógeno, manta térmica y termopar. Se agregó a la solución resultante Pd (PPh3)4 (27.7 g, 0.024 mol), Cul (9.2 g, 0.048 mol) y Zn (CN)2 (79.8 g, 0.24 mol). Se agitó la mezcla resultante durante 45 minutos a 50 °C, DMAc (150 mi) y se agregó. La temperatura aumentó a 80-88 °C y la mezcla se añejó a esta temperatura durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml_) y se filtró con STAND SUPER-CEL 815520. La torta SUPER-CEL se enjuagó con EtOAc (200 mL x 6). Se combinaron las soluciones EtOAc y se templaron con una mezcla 4:1 :4 de NH4CI saturado: NH4OH concentrado: H20 (240 mi: 60 mi: 240 mi). Se separaron las capas y se enjuagó la capa orgánica una vez con agua (500 mi) y una vez con salmuera (500 mi), luego se concentró hasta que se secó en vacío para obtener un aceite denso rojo. El compuesto base se cristalizó desde EtOAc (135 mi) y heptano (500 mi) para obtener cristal blanco-amarillento.
Ejemplo 5 Preparación de (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilo- fenilo)-ácido propiónico Se cargó un matraz de 500 mi de fondo redondeado con tres cuellos equipado con un agitador mecánico y termopar en nitrógeno con éster metílico de (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-2,6-d¡metilo-fenilo)-ácido propiónico (166.2 mg, 0.5 mmol), DMSO (5.0 mi) y K2CO3 (75 mg, 0.5 mmol) y se enfrió la mezcla resultante en un baño de hielo. Luego se agregó a la mezcla resultante H2O2 al 30 % (110 mi) en gotas mediante una jeringa. Se calentó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se observó que los sólidos se disolvieron para obtener una solución clara. Después de agitar durante aproximadamente 2 horas a 45-50 °C, se agregó agua (10 mi), se aplicó frío y un producto precipitado y aislado por filtración. Se lavó el sólido blanco aislado con agua (2 x 25 mi), luego se secó durante 24 horas en una bomba de alto vacío para obtener el compuesto base como un sólido blanco.
Ejemplo 6 Preparación de 2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(4-carbamoil-2,6-dimetilo-fenilo)- ácido propiónico Se agregó éster metílico de 2-terc-ButoxicarboniIamino-3-(4- carbamoil-2,6-dimetilo-fenilo)-ácido propiónico (250 g, 0.713 mol), DMSO (750 mi) y H2O2 al 30 % (250 mi), a un matraz de 5 L de fondo redondeado con tres cuellos equipado con un embudo de adición, un agitador mecánico, manta térmica, condensador de reflujo, termopar y entrada de nitrógeno. Se disolvió carbonato potásico (158 g, 1.14 mol, 1.6 eq) en agua (750 mi) y se agregó en gotas durante 30 minutos. Durante la adición, se observó un aumento de temperatura (de 23 °C a 34 °C). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 42-45 °C y se controló el progreso de la reacción mediante un HPLC. Después de 3 horas, se agregó carbón activo a la mezcla caliente (ECOSORB-941) (37.5 g, 15 % por peso). Se produjo reflujo con la suspensión acuosa resultante durante 1 hora y luego se filtró caliente mediante C ELITE®. La almohadilla CELITE® se enjuagó con H20 (1.5 L). Se enfrió la mezcla resultante a aproximadamente 10 °C y se templó con 2.0 N HCI (pH 2. 1.22 L) para obtener una mezcla que comprende un sólido blanco precipitado. La mezcla se añejó bajo agitación durante un periodo de 4 horas en un baño de hielo y luego se filtró y secó durante 48 horas en un horno al vacío para obtener el compuesto base como un sólido cristalino blanco.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (40)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (I) en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno; R° se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci^alquilo y bencilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-6alquilo; R4 es arilo o heteroarilo; en donde el arilo o el heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6) arilalcoxi de C -6, arilalquilcarboniloxi de Ci-6] heteroarilalquilcarboniloxi de C-].6, heteroarilo, hidroxilo, halógeno, aminosulfonilo, formilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-6, di(C1-6alquilo)aminocarbonilo, heterociclilcarbonilo, carboxilo y ciano; en donde el alquilo de Ci_6 puede sustituirse opcionalmente con amino, alquilamino de C-i-6, o (alquilo de C-i^amino; y en donde la porción arílica de arilalquilcarboniloxi de C-|.6 puede sustituirse opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-6l alcoxi de Ci-6, halógeno, ciano, amino e hidroxilo; y enantiómeros farmacéuticamente aceptables, diastereómeros farmacéuticamente aceptables, racematos farmacéuticamente aceptables y una sal farmacéuticamente aceptable de éstos; el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X), en donde PG1 es un grupo de protección de nitrógeno con zinc; en la presencia de una fuente de yodo; en un primer solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, en donde el primer solvente orgánico no es reactivo a la fuente de yodo; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XI); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (XI) con un compuesto de Fórmula (XII), en donde LG es un grupo saliente; en presencia de un catalizador de paladio y un sistema de ligandos de fosfina; en un segundo disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos; para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula (I).
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque PG1 es Boc.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R° es metilo.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el zinc es polvo de zinc.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el polvo de zinc está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la fuente de yodo es yodo.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el yodo está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 equivalentes molares.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el primer solvente orgánico es DMAc.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (X) reacciona con el zinc a una temperatura menor que 10 °C.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el zinc y la fuente de yodo se mezclan antes de ser agregados al compuesto de Fórmula (X).
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque LG1 es bromo.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (XII) está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1.0 equivalentes molares.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina es una combinación de Pd2(dba)3 y P(o-tol)3.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el segundo solvente orgánico es DMAc.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (X) reacciona con el compuesto de Fórmula (XII) a una temperatura en el rango de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (XI) se agrega a una mezcla del compuesto de Fórmula (XII), el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina.
17. Un compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1.
18. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (l-B) que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (X-B) con zinc; en la presencia de una fuente de yodo; en un primer solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos, en donde el primer solvente orgánico no es reactivo a la fuente de yodo; para obtener el compuesto correspondiente de Fórmula (XI- B); (Xl-B) (?-?) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (Xl-B) con un compuesto de Fórmula (Xll-B); en presencia de un catalizador de paladio y un sistema de ligandos de fosfina; en un segundo disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos; para obtener el compuesto correspondiente a la Fórmula (l-B).
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el zinc es polvo de zinc.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el polvo de zinc está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 equivalentes molares.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la fuente de yodo es yodo.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el yodo está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 equivalentes molares.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el primer solvente orgánico es DMAc.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (X-B) reacciona con el zinc a una temperatura menor que 10 °C.
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el zinc y la fuente de yodo se mezclan antes de ser agregados al compuesto de la Fórmula (X-B).
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (Xll-B) está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 1.0 equivalentes molares.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina es una combinación de Pd2(dba)3 y P(o-tol)3.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el segundo solvente orgánico es DMAc.
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (X-B) reacciona con el compuesto de Fórmula (Xll-B) a una temperatura en el rango de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C.
30. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se agrega el compuesto de la Fórmula (XI) a una mezcla del compuesto de la Fórmula (XII), el catalizador de paladio y el sistema ligando de fosfina.
31. Un compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 18.
32. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (ll-B) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; el proceso comprende (l-B) (ll-B) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (l-B) con un agente oxidante, en presencia de una base inorgánica; en un tercer disolvente orgánico; para obtener el compuesto correspondiente de la Fórmula (ll-B).
33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el agente oxidante se selecciona del grupo que consiste de peróxido de hidrógeno, LiOH y LiOOH.
34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente oxidante es peróxido de hidrógeno.
35. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el agente oxidante es peróxido de hidrógeno al 30 % y está presente en una cantidad excesiva.
36. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la base inorgánica es carbonato potásico.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la base inorgánica está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.0 equivalentes molares.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el tercer solvente orgánico es DIVISO.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula (l-B) reacciona con el agente oxidante a una temperatura en el rango de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 60 C.
40. Un compuesto preparado de acuerdo con el proceso de la reivindicación 32.
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