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KR101690195B1 - 보호된 ｌ-알라닌 유도체의 제조 방법 - Google Patents

보호된 ｌ-알라닌 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR101690195B1
KR101690195B1 KR1020117011699A KR20117011699A KR101690195B1 KR 101690195 B1 KR101690195 B1 KR 101690195B1 KR 1020117011699 A KR1020117011699 A KR 1020117011699A KR 20117011699 A KR20117011699 A KR 20117011699A KR 101690195 B1 KR101690195 B1 KR 101690195B1
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루이지 앤잘론
프랭크 제이. 빌라니
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 뮤/델타 오피오이드 조절제로서 유용한 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 보호된 L-알라닌 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

Description

보호된 Ｌ-알라닌 유도체의 제조 방법{Process for the Preparation of protected L-alanine derivatives}
본 발명은 뮤/델타 오피오이드 조절제로서 유용한 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 보호된 L-알라닌 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
오피오이드 수용체는 1970년대 중반에 동정되었으며, 곧이어 3개 아군(sub-set)의 수용체(뮤, 델타 및 카파)로 분류되었다. 더욱 최근에는 원래의 3개 유형의 수용체가 아형(sub-type)으로 추가로 분할되었다. 오피오이드 수용체의 패밀리가 G-단백질 결합 수용체(GPCR: G-protein coupled receptor) 수퍼-패밀리의 구성원이라는 것 또한 공지되어 있다. 생리학적으로 더욱 타당한 점은, 인간을 포함하는 여러 포유류 종의 중추 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 오피오이드 수용체가 발견되며, 각 수용체의 조절은 상이하지만 다수의 생물학적 효과(바람직한 것과 바람직하지 않은 것 양자 모두)를 유발할 수 있다는 정립된 사실이다(D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). 최신 문헌에는, 오피오이드 수용체의 아급(sub-class)의 이형이합체화(heterodimerization)의 가능성이 보고되었으며, 각각의 생리학적 반응은 아직 결정되지 않았다(Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238).
오피오이드 조절제에 대해 동정된 생물학적 효과는 다수의 유용한 의약용 약제들을 유발하였다. 가장 중요한 것들은, 통증을 경감시키는 진통제로서 시판되는 다수의 중추 작용성 뮤 오피오이드 작용제 조절제(예를 들어, 몰핀)와 더불어, 운동성을 조절하는 말초 작용성 뮤 작용제(예를 들어, 로페라미드)이다. 선택적 델타, 뮤, 및 카파 조절제와 더불어, 연합된 아형 조절을 지닌 화합물의 의약으로서의 유용성을 평가하기 위한 임상적 연구가 현재 계속되고 있다. 이러한 탐구는 신규의 유용성을 지닌 약제, 또는 현재 이용가능한 약제에 비해 유해 부작용이 최소화된 약제(몰핀에 있어서 부작용의 예는 변비, 호흡 억제, 및 중독 가능성을 포함함)를 유발할 수 있을 것으로 전망된다. 선택적 또는 혼합 오피오이드 조절제가 현재 평가되고 있는 일부의 신규 GI 영역은 다양한 설사 증후군(diarrheic syndrome), 운동 장애(수술후 장폐색증(post-operative ileus), 변비), 및 내장 통증(수술후 통증, 과민성 장 증후군, 및 염증성 장 장애(inflammatory bowel disorder))에 대한 잠재적 치료를 포함한다(Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238).
오피오이드 수용체가 동정된 것과 동일한 시점 부근에, 엔케팔린이 일군의 내인성 오피오이드 리간드로서 동정되었다(D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). 원래의 펜타펩타이드 엔케팔린을 단순화된 다이펩타이드로 절단(truncating)하면 오피오이드 활성을 유지하는 일련의 화합물이 생성되는 것으로 밝혀졌다(Schiller, P. 제WO 96/06855호). 그러나 이러한 화합물에 대해 거론되는 한가지 잠재적인 단점은 그들 고유의 불안정성의 가능성이다(P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pp. 313-316).
더욱 최근에는, 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 핵을 포함하는 일련의 오피오이드 유사 펩타이드(pseudopeptide)가 개시되었으나, 이 시리즈는 쉴러(Schiller) 연구에 기술된 것과는 상이한 기능성 프로파일을 나타내는 것으로 보고되어 있다(L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, pp. 1663-1671).
또한, 문헌[M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626]에는 몰핀 관련 구조에 관한 연구가 보고되었으며, 여기에서는 카복사미도 몰핀 유도체 및 그의 유사체가 제조되었다. 웬틀랜드(Wentland)는, 몰핀 관련 구조의 페놀 부분을 1차 카복사미드로 치환하면 오피오이드 수용체 및 카복사미드에 따라 동일한 활성 내지 40배 감소된 활성을 유발한다는 것을 발견하였다. 카복사미드 상의 임의의 부가적 N-치환이 목적하는 결합 활성을 유의적으로 감소시켰다는 것 또한 밝혀졌다.
오피오이드 수용체 조절제, 작용제 또는 길항제는, 다양한 포유류 질환 상태, 예를 들어 통증 및 위장관 장애, 예를 들어 설사 증후군, 운동 장애, 예를 들어 수술후 장폐색증 및 변비, 및 내장 통증, 예를 들어 수술후 통증, 과민성 장 증후군, 및 염증성 장 장애의 치료 및 예방에 있어서 유용하다.
원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 명시적으로 포함된, 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공개 제2005/0203143 A1호(Breslin, H.J. 등)는, 오피오이드 수용체 조절제, 이러한 조절제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 조절제를 사용하는 치료 방법을 개시한다. 본 발명은 미국 특허 공개 제2005/0203143 A1호에 기술된 오피오이드 수용체 조절제의 합성에 있어서 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 요오드 공급원의 존재 하에, 공급원 요오드에 대해 비-반응성인 제1 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서 화학식 (X)의 화합물을 아연과 반응시켜, 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 존재 하에, 제2 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되고/되거나 필수적으로 구성되는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 부분입체 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 라세미체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00001
Figure 112011038355718-pct00002
Figure 112011038355718-pct00003
상기 에서,
PG1은 질소 보호기이며;
R0은 수소, C1 - 4알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1 - 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4 는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 아릴C1 - 6알콕시, 아릴C1 - 6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴C1 - 6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 아미노설포닐, 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 카복시, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되며; 여기서 C1-6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 임의로 치환되고; 여기서 아릴C1-6알킬카보닐옥시의 아릴부는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
LG1은 이탈기이다.
추가로 본 발명은, 요오드 공급원의 존재 하에, 공급원 요오드에 대해 비-반응성인 제1 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 혼합물 내에서 화학식 (X-B)의 화합물을 아연과 반응시켜, 화학식 (XI-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 존재 하에, 제2 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서, 화학식 (XI-B)의 화합물을 화학식 (XII-B)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되고/되거나 필수적으로 구성되는, 화학식 (I-B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00004
Figure 112011038355718-pct00005
Figure 112011038355718-pct00006
추가로 본 발명은, 무기 염기의 존재 하에; 제3 유기 용매 내에서; 화학식 (I-B)의 화합물을 산화제와 반응시켜; 화학식 (II-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되고/되거나 필수적으로 구성되는, 화학식 (II-B)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00007
Figure 112011038355718-pct00008
추가로 본 발명은, 본 명세서에 기술된 임의의 방법에 따라 제조되는 산물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물은 실질적으로 순수하다.
본 발명은, 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00009
여기서, PG1, R0, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물은, 원용에 의해 그 전체 내용이 본 명세서에 포함된, 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공개 제US2005/0203143 A1호에 개시된 오피오드 수용체 조절제의 제조에 있어서 중간체로서 유용하다.
한 구현예에서 본 발명은, 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 방법, 및 추가로 화학식 (I-B)의 화합물((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르)로도 공지됨)의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00010
Figure 112011038355718-pct00011
추가로 본 발명은, 화학식 (II-A)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법; 및 추가로 화학식 (II-B)의 화합물((S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산으로도 공지됨) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112011038355718-pct00012
Figure 112011038355718-pct00013
본 발명의 한 구현예에서, PG1은 Boc 및 Cbz로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, PG1은 Boc이다.
본 발명의 한 구현예에서, R0은 C1 - 4알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서 R0은 메틸, 에틸, 아이소프로필, t-부틸 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, R0은 메틸 또는 벤질이다. 본 발명의 다른 구현예에서 R0은 메틸이다. 본 발명의 다른 구현예에서, R0은 수소가 아닌 다른 것이다.
본 발명의 한 구현예에서, R6 은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에서, R6은 수소이다.
본 발명의 한 구현예에서, R4 는 C6 - 10아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 헤테로아릴은 퓨릴, 티엔일, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 인돌일, 아이소인돌일, 인돌린일, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈옥사졸일, 퀴놀리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일 및 퀴나졸린일로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 R4는 C1-6알킬(여기서 C1-6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 다이(C1-6알킬)아미노로 임의로 치환됨); C1-6알콕시; 페닐C1-6알콕시; 페닐C1-6알킬카보닐옥시(여기서 C1-6알킬부는 아미노로 임의로 치환되고; 여기서 페닐C1-6알킬카보닐옥시의 페닐부는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 하이드록시로 임의로 치환됨); 비융합(non fused) 5-원-헤테로아릴C1-6알킬카보닐옥시; 비융합 5-원-헤테로아릴; 하이드록시; 할로겐; 아미노설포닐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1-6알킬아미노카보닐(여기서 C1-6알킬부는 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 임의로 치환됨); 다이(C1-6알킬)아미노카보닐(여기서 각각의 C1-6알킬부는 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 임의로 치환됨); 헤테로사이클릴카보닐(여기서 헤테로사이클릴은 5 내지 7 원의 질소-포함 고리이고 여기서 상기 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 카보닐 탄소에 부착됨); 카복시; 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 구현예에서, R4 는 (C1 -3)알킬, (C1 -6)알콕시, 페닐(C1-6)알콕시; 하이드록시; 할로겐; 포르밀아미노; 아미노카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐; (C1 -6알킬)2아미노카보닐; 헤테로사이클릴카보닐(여기서 헤테로사이클릴은 5 내지 7 원의 질소-포함 고리이고 상기 헤테로사이클릴은 질소 원자를 통해 카보닐 탄소에 부착됨); 카복시; 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C6-10아릴이며; 다만, 치환기 중의 하나 이하가 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, (C1-6알킬)2아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 하이드록시, 카복시, 또는 페닐-포함 치환기이다.
본 발명의 다른 구현예에서 R4 는 (C1 -3)알킬, (C1 -3)알콕시, 페닐(C1-3)알콕시, 하이드록시, C1 - 6알킬아미노카보닐, 및 아미노카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 페닐 치환되며; 다만, 치환기 중의 하나 이하가 아미노카보닐, C1 - 6알킬아미노카보닐, 하이드록시, 또는 페닐-포함 치환기이다.
본 발명의 다른 구현예에서, R4 는 4-위치에서 하이드록시, C1 - 3알킬아미노카보닐, 또는 아미노카보닐로 페닐 치환되며, 추가로 메틸, 메톡시, 및 벤질옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 구현예에서, R4 는 4-위치에서 하이드록시, C1-3알킬아미노카보닐, 또는 아미노카보닐로 페닐 치환되며, 추가로 1 내지 2개의 메틸 치환기로 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 구현예에서, R4 는 4-위치에서 하이드록시, C1-3알킬아미노카보닐, 또는 아미노카보닐로 페닐 치환되며, 추가로 2- 및 6- 위치에서 메틸 치환기로 치환된다.
한 구현예에서 본 발명은, "*"로 표시된 입체-중심이 (R) 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉율(enantiomeric excess)로 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서 본 발명은, "*"로 표시된 입체-중심이 (S) 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 과잉율로 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은, 단독으로 사용되든 치환기의 일부로서 사용되든, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 이 범위의 종점들 이내의 임의의 수의 탄소 원자를 가진 선형 및 분지형의 탄소 쇄를 지칭한다. 용어 "알콕시"는 -O알킬 치환기를 지칭하며, 여기서 알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 알킬 및 알콕시 쇄는 단일 탄소 원자 상에 치환될 수 있다. 다수의 알킬기를 가진 치환기, 예를 들어 다이(C1-6알킬)아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 1 내지 2원이 질소인 5 내지 7원의 비방향족 사이클릭 고리, 또는 0, 1 또는 2원이 질소이고 최대 2원이 산소 또는 황인 5 내지 7원의 비방향족 사이클릭 고리를 지칭하며; 여기서, 임의로 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우에 이는 최대 2개의 불포화 결합을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은, 벤젠 고리에 융합된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리(벤조 융합된 헤테로사이클릴), 5 또는 6원의 헤테로아릴 고리(O, S 또는 N 중의 하나 및, 임의로 하나의 부가적 질소를 포함함), 5 내지 7원의 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 고리, 5 내지 7원의 헤테로사이클릴 고리(상기 정의와 동일하나 추가로 융합된 고리의 선택 사항이 없음)를 포함하거나 사이클로알킬, 사이클로알켄일 또는 헤테로사이클릴 고리의 부착 탄소와 융합되어 스피로 부분을 형성한다. 본 발명의 화합물에 있어서, 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화된다. 본 발명의 다른 화합물은 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 고리를 가질 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한, 바이사이클릭 고리를 형성하기 위해 연결된 5 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 화합물은 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴 화합물이라고 지칭되지 않는다. 헤테로사이클릴기의 예는, 피롤린일(예를 들어, 2H-피롤, 2-피롤린일 또는 3-피롤린일), 피롤리딘일, 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 및 피페라진일을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은, 6개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 고리, 또는 10 내지 14개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 이러한 아릴 고리의 예는, 페닐, 나프탈렌일, 또는 안트라센일을 포함한다. 본 발명의 실시에 있어서 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프탈렌일이다.
용어 "헤테로아릴"은, 5 또는 6원의 방향족 고리를 지칭하며, 여기서 고리는 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는다. 적합한 헤테로원자는 N, O, 또는 S를 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 N, O, 또는 S 중의 하나의 구성원을 포함하며, 추가로 최대 3개의 부가적 질소를 포함할 수 있다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함할 수 있다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우에는, 많아야 2개의 질소 원자가 인접한다. 임의로, 헤테로아릴 고리는 벤젠 고리에 융합되거나(벤조 융합된 헤테로아릴), 5 또는 6원 헤테로아릴 고리(O, S, 또는 N 중의 하나, 및 임의로 하나의 부가적 질소를 포함함), 5 내지 7원 사이클로알킬 고리, 또는 5 내지 7원 헤테로사이클로 고리(앞서 정의된 바와 같으나 추가로 융합된 고리의 선택 사항이 없음)에 융합된다. 헤테로아릴기의 예는, 퓨릴, 티엔일, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 아이소옥사졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함하고 이에 한정되지 않으며; 융합된 헤테로아릴기는 인돌일, 아이소인돌일, 인돌린일, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조트라이아졸일, 퀴놀리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 및 퀴나졸린일을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 아릴기(예를 들어, 벤질 및 펜에틸)로 치환된 알킬기를 의미한다. 마찬가지로, 용어 "아릴알콕시"는 아릴기(예를 들어, 벤질옥시)로 치환된 알콕시기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 다수의 할로겐으로 치환되는 치환기는 안정한 화합물을 제공하는 방식으로 치환된다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들 중 어느 하나의 접두사 어근이 치환기의 명칭에 나타날 경우에는(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노) 항상, 그것이 "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기에 주어진 한정을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 탄소 원자의 표기된 수(예를 들어, C1-C6)는 알킬 부분 내의 탄소 원자의 수 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬부를 독립적으로 지칭한다. 알킬, 및 알콕시 치환기의 경우, 탄소 원자의 표기된 수는 개별적으로 특정된 범위 및 특정된 범위 내의 범위들의 모든 조합에 포함되는 독립적 구성원의 전부를 포함한다. 예를 들어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐 아니라, 그의 하위 조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, 등)도 포함할 것이다.
특정 기가 "치환"되는 경우(예를 들어 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등), 그 기는 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개 보다 많은 이러한 치환기들이 가능한 경우에 이러한 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 표기 "*"는 입체 중심의 존재를 의미할 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 그들은 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 화합물이 거울상 이성질체로 존재하는 경우에, 거울상 이성질체는 약 80% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 더욱 바람직하게는약 90% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 더욱 더 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 더욱 더 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상 이성질체 과잉율, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상 이성질체 과잉율로 존재한다. 마찬가지로, 화합물이 부분입체 이성질체로 존재하는 경우에, 부분입체 이성질체는 약 80% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율, 더욱 바람직하게는약 90% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율, 더욱 더 바람직하게는 약 95% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율, 더욱 더 바람직하게는 약 98% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 부분입체 이성질체 과잉율로 존재한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 개시 전반에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C1-C6알킬아미노카보닐C1-C6알킬" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure 112011038355718-pct00014
.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure 112011038355718-pct00015
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 화합물"은 단리된 화합물 내의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I-A)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I-B)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (II-A)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (II-B)의 화합물은 실질적으로 순수한 화합물로서 제조된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 화학식 (I)의 화합물을 기술하기 위해 사용될 때 용어 "상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 "은 화학식 (I)의 단리된 염기 내의 상응하는 염 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미할 것이다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조된다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (II-A)의 화합물은 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (II-B)의 화합물은 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조된다.
본 발명의 상세한 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, "반응시킴" 및 "반응시킨"과 같은 용어는 하기의 것 중 어느 하나인 화학 물질(chemical entity)에 관련하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태.
달리 특정되지 않을 경우, 반응 단계(들)가 목적 산물을 제공하기 위하여 공지 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행됨을, 당업자는 인식할 것이다. 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 방법의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을, 당업자는 추가로 인식할 것이다. 예를 들어, 방법의 2개 단계에서 유기 또는 무기 염기가 시약으로서 언급될 경우, 제1 단계에서 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 중간체 산물(즉, 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들 중 첫 번째의 산물)의 단리 없이 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들이 실행되는 경우에는 제1 및 제2 반응 또는 방법 단계가 동일한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행되거나, 또는 대안적으로, 공지 방법에 따라 완수될 수 있는 용매 교환 후에 상이한 용매 또는 용매 시스템 내에서 실행될 수 있음을, 당업자는 추가로 인식할 것이다.
보다 간결한 기술을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 수식되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든지 사용되지 않든지 간에, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하며, 또한 이것은 그러한 주어진 값에 있어서 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 비롯하여 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값의 근사치를 지칭하고자 하는 것으로 이해된다.
보다 간결한 기술을 제공하기 위하여, 본 명세서에서 정량적 표현의 일부는 대략적인 양 X 내지 대략적인 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 범위는 언급된 상한 및 하한에 한정되지 않으며, 오히려 대략적인 양 X로부터 대략적인 양 Y까지의 전 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함함이 이해된다.
적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 그렇게 해석되어서도 안 됨을 인식할 것이다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "이탈기"는 치환 또는 대체(displacement) 반응 중에 이탈되는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 기를 의미할 것이다. 적합한 예는 Cl, Br, I, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것들과 같은 관용적인 보호기에 의해 이를 달성할 수 있다. 보호기는 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "질소 보호기"는 질소 원자가 반응에 참여하는 것으로부터 질소 원자를 보호하기 위하여 질소 원자에 부착될 수 있으며 반응 후 쉽게 제거될 수 있는 기를 지칭한다. 적합한 질소 보호기는, 카바메이트 - 화학식 -C(O)O-R의 기(여기서 R은, 예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CH-CH2- 등임); 아미드 - 화학식 -C(O)-R 의 기(여기서 R 은, 예를 들어, 메틸, 페닐, 트라이플루오로메틸 등임); N-설포닐 유도체 - 화학식 -SO2-R"의 기(여기서 R"은, 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트라이플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠 등임)를 포함한다. 다른 적합한 질소 보호기는 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 관용적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성질체 특이적 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
부가적으로, 표준품에 대해 키랄 HPLC를 사용하여 퍼센트 거울상 이성질체 과잉율(%ee)을 결정할 수 있다. 거울상 이성질체 과잉율은 하기와 같이 계산될 수 있다:
[ (R몰-S몰)/(R몰+S몰) ] X 100%
여기서 R몰 및 S몰은 혼합물 내의 R 및 S 몰 분율로서 R몰+S몰 = 1이다. 거울상 이성질체 과잉율은 목적하는 거울상 이성질체 및 제조된 혼합물의 고유 광회전도로부터 하기와 같이 대안적으로 계산될 수 있다:
ee = ([α-obs] / [α-max]) X 100.
의약으로서의 용도에 있어서, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조에 있어서 다른 염도 유용할 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은, 예를 들어 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레인산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 및 인산과 같이 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 지닌 경우에, 그의 약제학적으로 허용가능한 적합한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 및 포타슘염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드로 형성되는 염, 예를 들어, 4차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 대표적인 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레인산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드, 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산은, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-장뇌산, 장뇌설폰산, (+)-(1S)-장뇌-10-설폰산, 카프르산(capric acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레인산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(pamoic acid), 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 및 운데실렌산을 포함하는 산을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용할 수 있는 대표적인 염기는, 암모니아, L-알지닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 디아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 포타슘 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 하이드록사이드, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 및 아연 하이드록사이드를 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명은 하기 반응식 1에 더욱 상세히 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011038355718-pct00016
이에 따라, 요오드 공급원, 바람직하게는 요오드의 존재 하에(여기서 요오드 공급원은, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.3 몰 당량, 더욱 바람직하게는 아연을 활성화시키기에 충분한 촉매적 양으로 존재함); 제1 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서(여기서 제1 유기 용매는, DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, 톨루엔, DMF 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같이 공급원 요오드에 대해 비-반응성임); 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 10℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -8℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X)의 화합물(여기서 PG1은 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 Boc, Cbz 등, 바람직하게는 Boc임)을 아연, 바람직하게는 아연 분말과 반응시켜(여기서 아연은, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함); 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XI)의 화합물은 단리하지 않는다. 바람직하게는, 아연 및 요오드 공급원을 화학식 (X)의 화합물에 첨가하기 전에 혼합하여 아연을 활성화시킨다.
팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템, 예를 들어 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3, PPh3와 조합된 팔라듐 클로라이드, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 등, 더욱 바람직하게는 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3의 존재 하에(여기서 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템은, 바람직하게는 촉매적 양으로 존재함); DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, DMF, 톨루엔 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같은 제2 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서; 바람직하게는 이전 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 내에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서; 화학식 (XI)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜(여기서 LG1은 적합하게 선택된 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, I 등, 바람직하게는 Br이고; 화학식 (XII)의 화합물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함); 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XII)의 화합물, 팔라듐 촉매 및 포스핀제의 혼합물에 화학식 (XI)의 화합물을 첨가한다.
본 발명은 또한 하기 반응식 2에 더욱 상세히 기술된 화학식 (I-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011038355718-pct00017
Figure 112011038355718-pct00018
이에 따라, 요오드 공급원, 바람직하게는 요오드의 존재 하에(여기서 요오드 공급원은, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.3 몰 당량, 더욱 바람직하게는 아연을 활성화시키기에 충분한 촉매적 양으로 존재함); 제1 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서(여기서 제1 유기 용매는, DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, 톨루엔, DMF 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같이 공급원 요오드에 대해 비-반응성임); 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 10℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -8℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X-A)의 화합물(여기서 PG1은 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 Boc, Cbz 등, 바람직하게는 Boc임)을 아연, 바람직하게는 아연 분말과 반응시켜(여기서 아연은, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함); 화학식 (XI-A)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XI-A)의 화합물은 단리하지 않는다. 바람직하게는, 아연 및 요오드 공급원을 화학식 (V-A)의 화합물에 첨가하기 전에 혼합하여 아연을 활성화시킨다.
팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템, 예를 들어 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3, PPh3와 조합된 팔라듐 클로라이드, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 등, 더욱 바람직하게는 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3(여기서 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템은, 바람직하게는 촉매적 양으로 존재함)의 존재 하에; DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, DMF, 톨루엔 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같은 제2 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서; 바람직하게는 이전 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 내에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서; 화학식 (XI-A)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (XII-A)의 화합물과 반응시켜(여기서 LG1은 Cl, Br, I 등, 바람직하게는 Br과 같이 적합하게 선택된 이탈기이고; 화학식 (XII-A)의 화합물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함); 화학식 (I-A)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XII-A)의 화합물, 팔라듐 촉매 및 포스핀제의 혼합물에 화학식 (XI-A)의 화합물을 첨가한다.
본 발명은 또한 하기 반응식 3에 더욱 상세히 기술된 화학식 (I-B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011038355718-pct00019
이에 따라, 요오드 공급원, 바람직하게는 요오드의 존재 하에(여기서 요오드 공급원은, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.3 몰 당량, 더욱 바람직하게는 아연을 활성화시키기에 충분한 촉매적 양으로 존재함); 제1 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서(여기서 제1 유기 용매는, DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, 톨루엔, DMF 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같이 공급원 요오드에 대해 비-반응성임); 바람직하게는 약 -20℃ 내지 약 10℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 10℃ 미만의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 -8℃에서; 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물인 적합하게 치환된 화학식 (X-B)의 화합물을 아연, 바람직하게는 아연 분말과 반응시켜(여기서 아연은, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 몰 당량 범위, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재함); 화학식 (XI-B)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XI-B)의 화합물은 단리하지 않는다. 바람직하게는, 아연 및 요오드 공급원을 화학식 (V-B)의 화합물에 첨가하기 전에 혼합하여 아연을 활성화시킨다.
팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템, 예를 들어 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3, PPh3와 조합된 팔라듐 클로라이드, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 등, 더욱 바람직하게는 P(o-tol)3와 조합된 Pd2(dba)3의 존재 하에(여기서 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템은, 바람직하게는 촉매적 양으로 존재함); DMAc, DMAc 및 2-메틸-THF의 혼합물, THF, DMF, 톨루엔 등, 더욱 바람직하게는 DMAc와 같은 제2 유기 용매 또는 그의 혼합물 내에서; 바람직하게는 이전 단계에서 사용된 것과 동일한 용매 내에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 약 80℃에서; 화학식 (XI-B)의 화합물을 적합하게 치환된 화학식 (XII-B)의 화합물과 반응시켜(여기서 화학식 (XII-B)의 화합물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 1.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량 범위의 양으로 존재함); 화학식 (I-B)의 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 화학식 (XII-B)의 화합물, 팔라듐 촉매 및 포스핀제의 혼합물에 화학식 (XI-B)의 화합물을 첨가한다.
본 발명은 또한 하기 반응식 4에 더욱 상세히 기술된 화학식 (II-A)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011038355718-pct00020
이에 따라, 무기 염기, 예를 들어, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 퍼카보네이트 등, 바람직하게는 포타슘 카보네이트의 존재 하에(여기서 무기 염기는, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.6 몰 당량 양으로 존재함); DMSO, DMF, DMAc, NMP 등, 바람직하게는 DMSO와 같은 제3 유기 용매 내에서; 대략 실온 내지 약 60℃의 범위의 온도, 바람직하게는 약 45℃에서; 적합하게 치환된 화학식 (I-A)의 화합물(여기서 R0은 바람직하게는 수소가 아닌 다른 것이고, PG1은 적합하게 선택된 질소 보호기, 예를 들어 Boc, Cbz 등이며, 바람직하게는 PG1이 Boc임)을, 적합하게 선택된 산화제, 예를 들어 과산화수소, LiOH, LiOOH 등, 바람직하게는 30% 과산화수소와 반응시켜(여기서 산화제는, 바람직하게는 과량으로 존재함); 화학식 (II-A)의 상응하는 화합물을 수득한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기 반응식 5에 더욱 상세히 기술된 화학식 (II-B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112011038355718-pct00021
이에 따라, 무기 염기, 예를 들어,포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 퍼카보네이트 등, 바람직하게는 포타슘 카보네이트의 존재 하에(여기서 무기 염기는, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.6 몰 당량의 양으로 존재함); DMSO, DMF, DMAc, NMP 등, 바람직하게는 DMSO와 같은 제3 유기 용매 내에서; 대략 실온 내지 약 60℃의 범위의 온도, 바람직하게는 약 45℃에서; 적합하게 치환된 화학식 (I-B)의 화합물을, 적합하게 선택된 산화제, 예를 들어 과산화수소, LiOH, LiOOH 등, 바람직하게는 약 30% 과산화수소와 반응시켜(여기서 산화제는, 바람직하게는 과량으로 존재하고, 더욱 바람직하게는 산화제가 과량의 약 30% 과산화수소임); 화학식 (II-B)의 상응하는 화합물을 수득한다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시된 것으로서, 하기에 이어지는 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안 된다.
하기의 실시예에서, 일부 합성 산물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 한정하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 포말, 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을, 당업자는 이해할 것이다.
실시예 1
2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112011038355718-pct00022
단계 A:
첨가 깔때기, 기계식 교반기, 가열 맨틀, 응축기 및 열전쌍이 장착된 3 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 건조 DMAc(300 ㎖), 2-Me-THF(150 ㎖), I2(25.4 g, 0.10 ㏖) 및 아연 분말(294.3 g, 4.5 ㏖)을 질소 하에 첨가하였다. I2 의 적색이 사라질 때까지(약 2 분), 생성된 슬러리를 교반하였다. 첨가 도중에, 온도의 상승이 관찰되었다(23℃에서 43℃로). 얼음/NaCl 조를 사용하여 생성된 혼합물을 약 -5℃ 내지 -2℃로 냉각시켰다. 이 온도를 유지하면서, DMAc(250 ㎖) 및 2-Me-THF(500 ㎖)의 혼합물 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-요오도-프로피온산 메틸 에스테르 (Boc-β-요오도-알라닌-OCH3, 658.3 g, 2.0 ㏖) 용액을 2 시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하고 약 1 내지 2 시간의 기간 동안 얼음조에서 혼합물을 숙성시킨 후, 약 15℃로 가온하여 혼합물을 수득하였다. 생성된 냉각된 혼합물을 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B:
기계식 교반기, 가열 맨틀, 응축기, 열전쌍 및 질소 투입구가 장착된 5 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3,5-다이메틸-벤조니트릴(275 g, 1.0 ㏖), 2-Me-THF(500 ㎖) 및 DMA(200 ㎖)를 첨가하였다. P(o-tol)3 (24.5 g, 0.08 ㏖) 및 Pd2(dba)3 (36.6 g, 0.04 ㏖)를 현탁액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 45 내지 50℃로 가열하였다. 이 온도를 유지하면서, 단계 A에서 제조된 혼합물을 약 1.5 내지 2 시간의 기간에 걸쳐 캐뉼라(cannula)에 의해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 실리카(275 g)를 첨가하고 슬러리를 약 30 분 동안 교반하였다. 실리카 패드를 2-Me-THF(3X500 ㎖) 및 EtOAc(3X1 L)로 세척하였다. 생성된 용액을 2 L의 1.0 N 수성 HCl로 켄칭하고(quenched) 층을 분리하였다. 산성 층을 EtOAc(2X1 L)로 역추출하였다. 회전 증발기(rotoevaporator)에서 유기층을 약 5.0 L로 농축하고 물(3X1 L) 및 50% 염수(2.0 L)로 헹구었다. 회전 증발기로 용매를 제거하여 미색(off-white)의 고체를 수득하였다.
하기와 같이 EtOAc(2 L) 및 헵탄(2 L)으로부터 표제 화합물을 결정화하였다. 16 시간 후에, 생성된 혼합물을 얼음조에서 2 시간 동안 냉각시키고 추가의 헵탄(500 ㎖)을 첨가하여 침전을 완결시켰다. 고체를 여과하고 진공 오븐 내에 55℃에서 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112011038355718-pct00023
첨가 깔때기, 자석 교반기, 가열 맨틀, 및 열전쌍이 장착된 50 ㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 건조 DMAc(2 ㎖), I2(38.1 ㎎, 0.15 mmol) 및 활성화 아연 분말(10% HCl로 세척하고, H2O 및 아세톤으로 헹굼)(393 ㎎, 6 mmol)을 질소 하에 투입하였다. I2의 적색이 사라질 때까지(2 분), 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. DMAc(2 ㎖) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-요오도-프로피온산 메틸 에스테르(1g, 3mmol) 용액을 천천히 첨가하고(21℃에서 29℃로 온도 변화), 생성된 혼합물을 80℃에서 0.5 내지 1 시간 동안 교반한 후, 35℃로 공냉각시켰다(co cooled). 생성된 혼합물에, DMAc(6 ㎖) 중의 4-브로모-3,5-다이메틸-벤조니트릴(315 ㎎, 1.5 mmol), P(o-tol)3(36.5 ㎎, 0.12 mmol) 및 Pd2(dba)3(55 ㎎, 0.06 mmol)를 연이어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반 중에 70℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(15 ㎖)로 희석하여 스탠드 수퍼-셀(STAND SUPER-CEL) 815520으로 여과하였다. EtOAc 용액을 1 N HCl(40 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 H2O(2 x 50 ㎖)에 이어서 50% 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 진공 하에 증발 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다. EtOAc(5 ㎖) 및 헵탄(40 ㎖)으로부터 표제 화합물을 결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
실시예 3
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112011038355718-pct00024
단계 A: 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-요오도-프로피온산 메틸 에스테르 (Boc-β-요오도-알라닌 메틸 에스테르)
질소 투입구, 기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 2 L 4-구 둥근-바닥 플라스크에 무수 DMAc(500 ㎖) 및 요오드(16.8 g, 0.06 ㏖)를 투입하여 적색 용액을 수득하였다. 이어서, 교반 중의 용액에 아연 분말(143.9 g, 2.2 ㏖)을 첨가하였다. 약 2 분 후에 생성된 혼합물의 적색이 사라지는 것이 관찰되고, 발열(22℃에서 약 36℃로)이 관찰되었다. 생성된 혼합물을 -8℃로 냉각시킨 후, 혼합물 온도를 약 10℃ 미만으로 유지하면서, 무수 DMAc(500 ㎖) 중의 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-요오도-프로피온산 메틸 에스테르(658 g, 2.0 ㏖) 용액을 약 2 시간에 걸쳐 교반 없이 천천히 첨가하였다. 생성된 냉각된 혼합물을 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르의 제조
질소 투입구, 기계식 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 5 L 3-구 둥근-바닥 플라스크에 4-브로모-3,5-다이메틸-벤조니트릴(210 g, 1.0 ㏖) 및 DMAc(750 ㎖)를 투입하였다. 생성된 현탁액을 교반하고 35℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 P(o-tol)3(6.0 g, 0.02 ㏖), Pd2(dba)3(9.2 g, 0.01 ㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 75 내지 80℃로 가열하였다. 상기 단계 A에서 제조된 냉각된 혼합물을, 온도가 약 75 내지 80℃로 유지되는 속도로 캐뉼라에 의해 반응 혼합물에 첨가하였다(약 2 시간). 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 보통의 교반 중에 밤새 숙성시켰다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 35 내지 40℃로 가열하여, 실리카(540 g)와 함께 여과하였다. 실리카 베드를 DMAc(400 ㎖ x 2)로 세척하고, DMAc 용액을 합하여 약 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 얼음 및 탈이온수의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 차갑게 유지하였으며, 이 시간 동안에 백색 고체가 침전되는 것이 관찰되었다. 이어서, 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 밤새 숙성시켰다. 부흐너 깔때기를 사용하여 진공 여과에 의해 고체 침전을 냉각시켰다. 여과 케이크를 탈이온수(1 L x 3)로 헹구고, 밤새 공기 건조시킨 후, 진공 오븐 내에 밤새 건조시켰다. 고체에 MeOH(1 L)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 약 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 시간 동안 교반 중에 숙성시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하여 차가운 메탄올(400 ㎖)로 세척하고, 진공 오븐 내에 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 미색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
4-브로모-3,5-다이메틸-벤조니트릴의 제조
Figure 112011038355718-pct00025
첨가 깔때기, 기계식 교반기 및 열전쌍이 장착된 3 구, 2.0 L 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-3,5-다이메틸페놀(50.0 g, 0.25 ㏖, 알드리치(Aldrich) 99%) 및 피리딘(250 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(trifluoromethanesulfonic anhydride)(트라이플산 무수물(triflic anhydride))(80.5 g, 0.285 ㏖, 알드리치 99%)을 2 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 15 분 동안 0℃로 유지한 후, 밤새 실온에 두었다. 16 시간 후에, 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, H2O(1.7 L) 및 EtOAc(1.7 L)로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물의 층을 분리하고, 유기층을 HCl 2 N(2 x 1.0 L)로 처리한 후, 물(1.0 L)로 1회, 및 50% 염수로 1회 헹구었다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 회전 증발기로 농축 건조시켜 트라이플루오로메탄설폰산 4-브로모-3,5-다이메틸-페닐 에스테르를 농후 오일(thick oil)로서 수득하였다.
기계식 교반기, 질소 투입구 어댑터, 가열 맨틀 및 열전쌍이 장착된 3 구, 2.0 L 둥근 바닥 플라스크에 트라이플루오로-메탄설폰산 4-브로모-3,5-다이메틸-페닐 에스테르(79.8 g, 0.24 ㏖) 및 AcCN(500 ㎖)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액에 Pd(PPh3)4 (27.7 g, 0.024 ㏖), CuI(9.2 g, 0.048 ㏖) 및 Zn(CN)2(79.8 g, 0.24 ㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45 분 동안 50℃에서 교반하고, DMAc(150 ㎖)를 첨가하고, 온도를 80 내지 88℃로 상승시켜, 이 온도에서 혼합물을 밤새 숙성시켰다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(200 ㎖)로 희석하여, 스탠드 수퍼-셀 815520으로 여과하였다. 수퍼-셀 케이크를 EtOAc(200 ㎖ x 6)로 헹구었다. EtOAc 용액을 합하고, 포화 NH4Cl : 진한 NH4OH : H2O(240 ㎖:60 ㎖:240 ㎖)의 4:1:4 혼합물로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(500 ㎖)로 1회, 및 염수(500 ㎖)로 1회 헹군 후, 진공 하에 농축 건조시켜 적색의 농후 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 EtOAc(135 ㎖) 및 헵탄(500 ㎖)으로부터 결정화하여 백색-연황색(white-yellowish) 결정을 수득하였다.
실시예 5
(S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112011038355718-pct00026
자석 교반기 및 열전쌍이 장착된 50 ㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-시아노-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(166.2 ㎎, 0.5 mmol), DMSO(5.0 ㎖), 및 K2CO3(75 ㎎, 0.5 mmol)를 질소 하에 투입하고, 생성된 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 30% H2O2(110 ㎕)를 주사기를 통해 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물이 주위 온도로 가온되도록 하였으며, 고체가 용해되어 맑은 용액이 수득되는 것이 관찰되었다. 45 내지 50℃에서 약 2 시간 동안 교반한 후에 물(10 ㎖)을 첨가하고, 냉각을 적용하고, 침전된 산물을 여과에 의해 단리하였다. 단리된 백색 고체를 물(2 x 25 ㎖)로 세척한 후, 고진공 펌프로 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6
2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112011038355718-pct00027
첨가 깔때기, 기계식 교반기, 가열 맨틀, 환류 응축기, 열전쌍 및 질소 투입구가 장착된 5 L 3-구 둥근 바닥 플라스크에 2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-카바모일-2,6-다이메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(250 g, 0.713 ㏖), DMSO(750 ㎖) 및 30% H2O2(250 ㎖)를 첨가하였다. 포타슘 카보네이트(158 g, 1.14 ㏖, 1.6 eq)를 물(750 ㎖)에 용해시켜 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 도중에, 온도의 상승이 관찰되었다(23℃에서 34℃로). 생성된 혼합물을 약 42 내지 45℃까지 가온하고, 반응의 진행을 HPLC로 모니터하였다. 3 시간 후에, 따뜻한 혼합물에 활성탄(에코소르브(ECOSORB)-941)(37.5 g, 15 중량%)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 환류시킨 후, 셀라이트(CELITE)(등록상표)를 통해 고온 여과하였다. 셀라이트(등록상표) 패드를 H2O(1.5 L)로 헹구었다. 생성된 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고 2.0 N HCl(pH 2, 1.22 L)로 켄칭하여, 침전된 백색 고체를 포함하는 혼합물을 수득하였다. 얼음조에서 약 4 시간의 기간 동안 교반 하에 혼합물을 숙성시킨 후, 여과하여 진공 오븐 내에 48 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 균등물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (40)

  1. 요오드 공급원의 존재 하에, 공급원 요오드에 대해 비-반응성인 제1 유기 용매, 또는 유기 용매의 혼합물 내에서 화학식 (X)의 화합물을 아연과 반응시켜, 화학식 (XI)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 존재 하에, 제2 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 부분입체 이성질체, 약제학적으로 허용가능한 라세미체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112016052039099-pct00036

    Figure 112016052039099-pct00037

    Figure 112016052039099-pct00038

    상기에서,
    PG1은 질소 보호기이며;
    R0은 수소, C1-4알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    여기서 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 아미노설포닐, 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 카복시, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 5 개의 치환기로 치환되며; 여기서 C1-6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 치환되거나 치환되지 않고; 아릴C1-6알킬카보닐옥시의 아릴부는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 또는
    아릴은 아릴C1-6알콕시, 아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 아미노설포닐, 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 카복시, 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환되며; 여기서 C1-6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 치환되거나 치환되지 않고; 아릴C1-6알킬카보닐옥시의 아릴부는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고,
    그리고
    헤테로아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 아릴C1-6알콕시, 아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴C1-6알킬카보닐옥시, 헤테로아릴, 하이드록시, 할로겐, 아미노설포닐, 포르밀아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, 다이(C1-6알킬)아미노카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 카복시, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 C1-6알킬은 아미노, C1-6알킬아미노, 또는 (C1-6알킬)2아미노로 치환되거나 치환되지 않고; 아릴C1-6알킬카보닐옥시의 아릴부는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    LG1은 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, PG1이 tert-부톡시카보닐인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R0이 메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아연이 아연 분말인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아연 분말이 0.5 내지 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 요오드 공급원이 요오드인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 요오드가 0.1 내지 0.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 제1 유기 용매가 다이메틸아세트아미드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물을 10℃ 미만의 온도에서 아연과 반응시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 아연 및 요오드 공급원을 화학식 (X)의 화합물에 첨가하기 전에 혼합하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, LG1이 브로모(bromo)인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (XII)의 화합물이 0.25 내지 1.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템이 트리스(다이벤질리덴 아세톤)다이팔라듐(0) 및 트라이-(o-톨릴)포스핀의 조합인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 제2 유기 용매가 다이메틸아세트아미드인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (XI)의 화합물을 50℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 화학식 (XII)의 화합물과 반응시키는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (XII)의 화합물, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 혼합물에 화학식 (XI)의 화합물을 첨가하는 방법.
  17. 삭제
  18. 요오드 공급원의 존재 하에, 공급원 요오드에 대해 비-반응성인 제1 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서, 화학식 (X-B)의 화합물을 아연과 반응시켜, 화학식 (XI-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계; 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 존재 하에, 제2 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 내에서, 화학식 (XI-B)의 화합물을 화학식 (XII-B)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I-B)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112011038355718-pct00031

    Figure 112011038355718-pct00032

    Figure 112011038355718-pct00033
  19. 제18항에 있어서, 아연이 아연 분말인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 아연 분말이 0.5 내지 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 요오드 공급원이 요오드인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 요오드가 0.1 내지 0.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 제1 유기 용매가 다이메틸아세트아미드인 방법.
  24. 제18항에 있어서, 화학식 (X-B)의 화합물을 10℃ 미만의 온도에서 아연과 반응시키는 방법.
  25. 제18항에 있어서, 아연 및 요오드 공급원을 화학식 (X-B)의 화합물에 첨가하기 전에 혼합하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 화학식 (XII-B)의 화합물이 0.25 내지 1.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  27. 제18항에 있어서, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템이 트리스(다이벤질리덴 아세톤)다이팔라듐(0) 및 트라이-(o-톨릴)포스핀의 조합인 방법.
  28. 제18항에 있어서, 제2 유기 용매가 다이메틸아세트아미드인 방법.
  29. 제18항에 있어서, 화학식 (XI-B)의 화합물을 50℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 화학식 (XII-B)의 화합물과 반응시키는 방법.
  30. 제18항에 있어서, 화학식 (XII-B)의 화합물, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드 시스템의 혼합물에 화학식 (XI-B)의 화합물을 첨가하는 방법.
  31. 삭제
  32. 제18항의 방법에 따라 화학식 (I-B)의 화합물을 제조하고,
    무기 염기의 존재 하에, 제3 유기 용매 내에서, 상기 화학식 (I-B)의 화합물을 산화제와 반응시켜, 화학식 (II-B)의 상응하는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (II-B)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법:
    Figure 112016052039099-pct00039

    Figure 112016052039099-pct00040
  33. 제32항에 있어서, 산화제가 과산화수소, LiOH 및 LiOOH로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 방법.
  35. 제32항에 있어서, 산화제가 30% 과산화수소이고 과량으로 존재하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 무기 염기가 포타슘 카보네이트인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 무기 염기가 1.0 내지 3.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 제3 유기 용매가 다이메틸설폭사이드인 방법.
  39. 제32항에 있어서, 화학식 (I-B)의 화합물을 실온 내지 60℃의 범위의 온도에서 산화제와 반응시키는 방법.
  40. 삭제
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法
US9409952B2 (en) 2011-12-28 2016-08-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
EP3102195B1 (en) 2014-02-03 2021-10-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3102194A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3269809B1 (en) 2015-03-13 2022-07-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha MODIFIED AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE AND USE THEREOF
TWI665178B (zh) 2015-08-03 2019-07-11 夸德里加生物科學公司 作為化療劑的β－取代的β－氨基酸和類似物及其應用
JPWO2017043626A1 (ja) * 2015-09-11 2018-06-21 株式会社カネカ 光学活性４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
CN107129444B (zh) * 2016-02-29 2018-08-31 尚科生物医药（上海）有限公司 (s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基)丙酸制备方法
CN105777584B (zh) * 2016-03-28 2018-01-02 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
CN105693554B (zh) * 2016-04-06 2017-08-08 成都伊诺达博医药科技有限公司 丙氨酸衍生物的制备方法
WO2018055528A2 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of eluxadoline
CN106636241B (zh) * 2016-12-28 2020-04-03 尚科生物医药（上海）有限公司 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法
CN106636246B (zh) * 2016-12-28 2020-03-24 尚科生物医药（上海）有限公司 生物法制备(s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙胺
CN106866463B (zh) * 2017-01-24 2018-08-28 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 艾沙度林中间体的制备方法
KR20250007021A (ko) 2017-06-09 2025-01-13 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 N-치환 아미노산을 포함하는 펩타이드의 합성 방법
CN111479819B (zh) 2017-12-15 2024-06-14 中外制药株式会社 制备肽的方法和处理碱的方法
CN110092735B (zh) * 2018-01-31 2021-05-11 尚科生物医药（上海）有限公司 一种l-丙氨酸衍生物的制备方法
WO2019197274A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of opioid modulators
JP7568510B2 (ja) 2018-11-30 2024-10-16 中外製薬株式会社 ペプチド化合物、またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法
EP3939962A4 (en) 2019-03-15 2022-12-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing aromatic amino acid derivative
CN111620876B (zh) * 2020-05-07 2021-09-28 普济生物科技（台州）有限公司 瑞德西韦关键中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050283027A1 (en) * 2002-12-04 2005-12-22 Hansjorg Grutzmacher Process for the synthesis of cycloorganylphosphanes and di (alkyli metal/alkaline earth metal)oligophosphanediides
US20060211861A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Chaozhong Cai Process for the preparation of opioid modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2780372B2 (ja) 1989-08-29 1998-07-30 株式会社日立製作所 デイスク制御装置のキヤツシユ組込制御方法
JP2881473B2 (ja) * 1990-03-30 1999-04-12 日産化学工業株式会社 α―置換シクロペンテノン誘導体及びその製造法並びに該誘導体を得るための有機亜鉛試剤
US5554753A (en) 1993-08-25 1996-09-10 Indiana University Foundation Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis
SE9402880D0 (sv) 1994-08-30 1994-08-30 Astra Ab New peptide derivatives
JP4228587B2 (ja) * 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
UA86053C2 (ru) * 2004-03-15 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения как модуляторы опиоидных рецепторов
TWI468375B (zh) * 2008-10-27 2015-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 製備經保護之ｌ－丙胺酸衍生物之方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050283027A1 (en) * 2002-12-04 2005-12-22 Hansjorg Grutzmacher Process for the synthesis of cycloorganylphosphanes and di (alkyli metal/alkaline earth metal)oligophosphanediides
US20060211861A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Chaozhong Cai Process for the preparation of opioid modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 J. Org. Chem.Vol. 63 (1998)*

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Publication number Publication date
JP2012506909A (ja) 2012-03-22
EP2362868B1 (en) 2017-12-20
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