MX2011000968A - Derivados de alquilaminometiloxazolidinona triciclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos antibacterianos de la fórmula (I) en donde R1 es alcoxi o halógeno; W es CH o N; A es O o NH; B es CO o (CH2)q; G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas (II), (III) y (IV) posteriores en donde Q representa O o S, Z representa CH o N, R2 representa halógeno y R3 representa alquilo; m es 0 ó 1; y n es 1 ó 2; p es 0 ó 1, siempre que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 ó 2; y las sales de tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE ALQUILAMINOMETILOXAZOLIDINONA TRICICLICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de alquilaminómetiloxazolidinona tricíclicos, a una composición antibacteriana farmacéutica que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones (por ejemplo las infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios incluyendo entre otros las bacterias y microbacterias aeróbicas y anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas .

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolucionaría y selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y el compartimiento socio-económico agravan el problema del desarrollo de la resistencia por la creación de situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo en las articulaciones artificiales, y porque soportan depósitos de huéspedes a largo plazo, por ejemplo en pacientes inmuno-comprometidos.

En las instalaciones hospitalarias, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp . , y Pseudomonas aeruginosa, las REF.217100 fuentes principales de infecciones, están llegando a ser resistentes a fármacos múltiples y por lo tanto son difíciles sino es que imposibles de tratar: - S. Aureus es resistente a las ß-lactamas, quinolonas y aún ahora a la vancomicina; - s. Pneumoniae se está volviendo resistente a antibióticos de penicilina o quinolona y aún a nuevos macrólidos; - Enterococci son resistentes a la quinolona y vancomicina y los antibióticos de ß-lactamas son ineficaces contra estas cepas ; - Enterobacteriacea son resistentes a las cepalosporinas y la quinolona ; - P. aeruginosa son resistentes a la ß-lactama y quinolona.

Además, la incidencia de las cepas gram-negativas resistentes a fármacos múltiples tales como Enterojbacteriacae, y Pseudomonas aeruginosa, son organismos de nuevo surgimiento y que se incrementan gradualmente semejantes a Acinetojbacter spp. o Clostridium difficile, que han sido seleccionados durante la terapia con los antibióticos utilizados comúnmente, están llegando a ser un problema en las instalaciones hospitalarias. Por lo tanto, existe una necesidad médica elevada de nuevos agentes antibacterianos que superen a los bacilos gram-negativos resistentes a fármacos múltiples tales como A. baumannii , especies de E. Coli y Klebsiella que producen ESBL y Pseudomonas aeruginosa (Clinical Infections diseases (2006), 42, 657-68) .

Además, los microorganismos que son causantes de infecciones persistentes están llegando a ser reconocidas crecientemente como los agentes o cofactores causantes de varias enfermedades crónicas semejantes a las úlceras pépticas o enfermedades del corazón.

Ciertos compuestos antibacterianos que comprenden una porción tanto de quinolina o naftiridina y un grupo oxazolidinona ya han sido descritos en WO 2008/026172. Sin embargo, en estos compuestos, a diferencia de los compuestos de la fórmula I descritos aquí posteriormente, la oxazolidinona es parte de un grupo espiro y la porción de quinolina o naftiridina no es parte de un grupo tricíclico.

Varias modalidades de la invención son presentadas aquí posteriormente. i) La invención se refiere en primer lugar a los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alcoxi o halógeno; W es CH o N; A es 0 o NH; B es CO o (CH2)q; G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas que se dan enseguida en donde Q representa O o S, Z representa CH o N (especialmente CH) , R2 representa halógeno (especialmente flúor) , y R3 representa alquilo; m es 0 ó 1; n es 1 ó 2 ; p es 0 ó 1, siempre que. m y p no sean cada uno 0; y q es 1 ó 2 ; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula I.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos de acuerdo con la invención y están propuestos para aplicarse uniformemente de principio a fin de la especificación y las reivindicaciones, a menos que la definición lo dicte expresamente de otra manera, proporcionando una definición más amplia o más estrecha: • el término "alquilo", utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, saturado, que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. El término "alquilo de (Ci-Cx) " (x es un número entero) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono .

• El término "alcoxi" , utilizado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada, saturado, que contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi , iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxi de Ci-Cx) " se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.

• El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro.

En este texto, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra un punto de fijación del radical extraído del resto de la molécula. Por ejemplo, el radical dibujado enseguida es el grupo de 3-oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4 ] tiazin-6- ilo .

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes así como mezclas de estereoisómeros o, preferentemente, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas de una manera conocida por una persona experta en el arte.

En cualquier parte en donde la indicación de la estereoquímica absoluta " (R) " o "(S)" esté omitida en el nombre de un compuesto aunque exista un átomo de carbono asimétrico correspondiente, se entiende por esto que este nombre del compuesto se refiere a ya sea el compuesto configurado con (R) o el compuesto configurado con (S) .

La presente invención también incluye compuestos etiquetados isotópicamente, especialmente los compuestos etiquetados con 2H (deuterio) en la fórmula I, tales compuestos son idénticos a los compuestos de la fórmula I excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada usualmente en la naturaleza. Los compuestos etiquetados isotópicamente, especialmente los compuestos etiquetados con 2H (deuterio) de la fórmula I y las sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La substitución del hidrógeno en el isótopo 2H (deuterio) más pesado pueden conducir a una estabilidad metabólica más grande, conduciendo por ejemplo a una vida media in vivo incrementada o a requerimientos de dosificación reducidos, o puede conducir a la inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, que conducen por ejemplo a un perfil de seguridad mejorado. En una variante de la invención, los compuestos de la fórmula I no están etiquetados isotópicamente, o los mismos son etiquetados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una sub-variante , los compuestos de la fórmula I no están etiquetados isotópicamente para nada. Los compuestos etiquetados isotópicamente de la fórmula I pueden ser preparados en analogía con los métodos descritos aquí posteriormente; pero utilizando la variación isotópica apropiada de los reactivos o de las materias primas adecuadas .

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácida y/o básica, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Además, el término "temperatura ambiente" cuando se utilice aquí, se refiere a una temperatura de 25 °C.

A menos que se utilice con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. ii) La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) que también son los compuestos de la fórmula Ip Ip en donde R1 es alcoxi o halógeno ; W es CH o N; A es 0 o NH; G es un grupo que tiene uno de las dos fórmulas siguientes en donde Q representa O o S; m es 0 ó 1 ; y n es 1 ó 2 ; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula Ip. iii) En particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) que también son compuestos de la fórmula ICE ICE en donde : R1 es alcoxi (especialmente metoxi) ; W es CH o N; A es O ó NH; B es CO o (CH2)q; G es un grupo de la fórmula en donde Q representa 0 o S, R2 representa halógeno (especialmente flúor) y R3 representa alquilo (especialmente metilo) ; m es 0 y n es 1 ó 2 o m es 1 y n es 1; p es 0 ó 1, siempre que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 ó 2 ; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula 1^. iv) La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula IP como se definieron en la modalidad ii) que también son los compuestos de la fórmula ICEP R1 [CH2]m [CH2t en donde : R1 es alcoxi, (especialmente metoxi) ; es CH o N; A es O o NH; G es un grupo de la fórmula en donde Q representa 0 o S; m es 0 y n es 1 o 2 o m es 1 y n es 1; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de la fórmula ICEP-v) De acuerdo con una modalidad preferida de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) hasta iv) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que R1 sea alcoxi de (Ci-C4) alcoxi o flúor (y preferentemente (Ci-C3) alcoxi , en particular metoxi o etoxi , especialmente metoxi) en el caso de los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) o iii) o las sales de los mismos, o de tal modo que R1 sea (C!-C4) alcoxi (y preferentemente (Ci-C3) alcoxi , en particular metoxi o etoxi, especialmente metoxi) en el caso de los compuestos de la fórmula I como se definieron en las modalidades ii) o iv) o las sales de los mismos. vi) Otra modalidad de esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a v) anteriores o sus sales (entre las cuales serán preferidas las sales farmacéuticamente aceptables) en donde W es CH. vii) Todavía otra modalidad de esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a v) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde W es N. viii) De acuerdo con una variante principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a vii) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que A es 0 (y especialmente de tal modo que A sea 0 y p, si está presente, es 1) . ix) De acuerdo con otra variante principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a vii) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que A es NH (y especialmente de tal modo que A sea NH (y especialmente de tal modo que A sea NH y cada uno de m y p, si está presente, sea 1) . x) De acuerdo con una modalidad particular de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a ix) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que p, si está presente, sea o y m sea 1. xi) De acuerdo con otra modalidad particular de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a ix) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que p si está presente, sea 1. xii) Una sub-modalidad de la modalidad xi) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xi) anterior o a sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde m es 0, n es 1 y B, si está presente, sea (CH2)q, q es 1. xiii) Otra sub-modalidad de la modalidad xi) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xi) anterior o a sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde m es 0, n es 2 y B, si está presente, sea (CH2)q, q es 1. xiv) Todavía otra sub-modalidad de la modalidad xi) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xi) anterior o a sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde m es 1, n es 1 y B, si está presente, es (CH2)q, q es 1. xv) Todavía una sub-modalidad adicional de la modalidad xi) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xi) anterior o a sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde B, si está presente, es (CH2)q, q es 2 (y especialmente de tal modo que m sea 0, n sea 2 y B, si está presente, sea (CH2)q, q es 2). xvi) De acuerdo con una modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) o iii) anteriores o en cualquiera de las modalidades v) hasta xi) tomados junto con la modalidad i) o iii) anteriores, o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) , serán tales que B sea CO. xvii) De acuerdo con otra modalidad principal de esta invención, los compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) hasta xv) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que B, si está presente, sea (CH2)q. xviii) Una sub-modalidad de la modalidad xvii) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xvii) o a sus sales (entre las cuales las sales farmacéuticamente aceptables serán preferidas) en donde q es 1 (y especialmente de tal modo que n sea 1 y q sea 1) . xix) La otra sub-modalidad de la modalidad xvii) se refiere a los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad xvii) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) en donde q es 2. xx) Preferentemente, los compuestos de la fórmula I como se definieron en las modalidades i) hasta xix) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán de tal modo que G represente un grupo de la fórmula en donde Q representa 0 o S . xxi) Como una alternativa, los compuestos de la fórmula I como se definieron en las modalidades i) hasta xix) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que G represente un grupo de la fórmula xxii) Como una alternativa adicional, los compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) o iii) anterior o en cualquiera de las modalidades v) hasta xix) tomadas junto con las modalidades i) o iii) anteriores, o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) , serán de tal modo que G represente un grupo de la fórmula en donde R2 representa halógeno (preferentemente flúor) y R3 representa alquilo (preferentemente metilo) . xxiii) Preferentemente también, los compuestos de la fórmula I como se definieron en las modalidades i) a xxii) anteriores o sus sales (entre las cuales se preferirán las sales farmacéuticamente aceptables) serán tales que su estereoquímica sea como se ilustra enseguida en los casos particulares de los compuestos de la fórmul O IcEP xxiv) Son preferidos particularmente los siguientes compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) a iv) ; -6-((R)-5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -me il } -2 -oxo-oxazolidin-3- il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil ) -amino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3- il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{[ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5 , 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [ (6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5- { [ (6-metoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1 , 5 , 9-triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [2- (2-metoxi-8, 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, ] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2- (2-metoxi-8, 9-dihidro-furo [2, 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5- { [ (2-metoxi-8, 9 -dihidro- furo [2, 3-h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona ; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de las mismas. xxv) Un objeto adicional de esta invención se refiere por consiguiente a los siguientes compuestos de la fórmula I como se definieron en una de las modalidades i) hasta iv) : -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[((S) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4 ] tiazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza- fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [ ( (S) -6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza- fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (S) -6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5 , 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[((S) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro-2H-l-oxa-5 , 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -6-metoxi-l, 2, 3, 4 -tetrahidro- 1 , 5, 9-triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin~3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[((S) -6-metoxi-l, 2,3, 4 -tetrahidro- 1 , 5, 9-triaza-fenantren-3 - ilmetil ) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; 6- ( (R) -5-{ [2- ( (R) -2-metoxi-8,9-dihidro-furo[2,3-h]quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2-((S) -2-metoxi-8, 9-dihidro-furo [2, 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[(2-((R) -2-metoxi-8 , 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, ] oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{[(2-((S) -2-metoxi-8 , 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{[((R) -2-metoxi-8 , 9-dihidro-f ro [2 , 3-h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6- ( (R) -5- { [ ( (S) -2-metoxi-8, 9-dihidro-furo [2, 3-h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de las mismas. xxvi) Los compuestos preferidos particularmente, adicionales, de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) o iii) son los siguientes compuestos: -6- ( (R) -5-{ [2- (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- il ) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2- (8-metoxi-l , 2 -dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- il ) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; - (R) -3- (3-fluoro-4 -metil -fenil) -5- { [2- (8-metoxi-l, 2-dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-il) -etilamino] - metil } -oxazolidin-2 -ona ; -6- ( (S) -5-{ [2- (8-metoxi-l,2-dihidro-3-oxa-5,9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{2-[2- (8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3 -ona; -6-((R)-5-{2-[ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, ] tiazin-3 -ona; -6-((S)-5-{2-[ (8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil } -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; [2 - ( 8-metoxi -1 , 2 -dihidro- 3 -oxa-5 , 9 -diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- il ) -etil] -amida del ácido -(S)-3- (2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico ; -6-((R)-5-{[ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2 - ilmetil ) -amino] -metil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona,· -6-((R)-5-{2-[ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2- ilmetil) -amino] -etil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{2- [ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo- oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3 -ona; -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -5-{[2-((R)- (8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -oxazolidin-2-ona; así como las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de las mismas. xxvii) Un objeto adicional de esta invención se refiere por consiguiente a los siguientes compuestos de la fórmula I como se definieron en la modalidad i) o iii) : -6- ( (R) -5- { [2- ( (R) -8-metoxi-1, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2-((S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-1- il) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [2- ( (R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3-oxa-5 , -diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [2- ( (S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; - (R) -3- (3-fluoro-4-metil-fenil) -5- { [2- ( (R) -8 -metoxi-1 , 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-2 -ona ; - (R) -3- (3-fluoro-4 -metil-fenil) -5- { [2- ( (S) - 8 -metoxi-1 , 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-il) -etilamino] -metil } -oxazolidin-2 -ona ; -6- ( (S) -5-{ [2- ( (R) -8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6-((S)-5-{[2-((S) -8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; -6-((R)-5-{2-[2-((R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{2- [2- ( (S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -etil} -2-oxo-oxazolidin- 3 -il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{2-[((R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-1- ilmetil ) -amino] -etil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{2-[((S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] aftalen-l-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{2-[((R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((S)-5-{2-[((S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- ilmetil) -amino] -etil } -2 -oxo- oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; [2- ( (R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido -(S)-3-(2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico; [2- ( (S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido -(S)-3-(2 , 3 -dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico; -6- ( (R) -5- { [ ( (R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2 - ilmetil) -amino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [ ( (S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3 -ona ,- -6-((R)-5-{2-[((R) -8-metoxi-l , 2-dihidro- 3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6-((R)-5-{2-[((S) -8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il ) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{2-[((R) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{2-[((S) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil } -2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; - (R) -3- (2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il) -5-{ [2- ( (R) -8-metoxi- 1 , 2 -dihidro-3 -oxa-5 , -diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1 -il) -etilamino] -metil } -oxazolidin-2 -ona ; - (S) -3- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -5- { [2- ( (R) -8-metoxi- 1 , 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-1-il) -etilamino] -metil } -oxazolidin-2 -ona ; así como a las sales (en particular a las sales farmacéuticamente aceptables) de las mismas. xxxviii) La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I como se definieron en las modalidades i) o iii) que son seleccionados del grupo que consiste de los compuestos listados en la modalidad xxxiv) y los compuestos listados en la modalidad xxxvi) , así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos . xxxix) La invención se refiere además a los compuestos de la fórmula I de conformidad con la modalidad i) o iii) que son seleccionados del grupo que consiste de los compuestos listados en la modalidad xxxv) o los compuestos listados en la modalidad xxxvii) , así como a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, es decir de acuerdo con una de las modalidades i) hasta xxxix) son adecuadas para el uso como compuestos activos quimioterapéuticos en medicina humana y veterinaria y como substancias para la conservación de las materias orgánicas e inorgánicas en particular todos los tipos de materiales orgánicos por ejemplo polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, piel, papel y madera.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son particularmente activos contra las bacterias y los organismos semejantes a las bacterias. Por lo tanto los mismos son particularmente adecuados en medicina humana o veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de las infecciones locales y sistémicas provocadas por estos patógenos, así como a los trastornos relacionados con las infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relacionadas con la infección provocada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionada con la infección provocada por Streptococcus pyogenes, los estreptococos de los grupos C y G, Corynebacterium diphteriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionados con la infección provocada por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones de la sangre y de los tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, provocada por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans incluyendo las cepas resistentes a los antibacterianos conocidos tales como, pero sin estar limitado a beta- lactamas , vancomicina, aminoglicósidos , quinolonas, cloranfenicol , tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos de la piel y de los tejidos blandos, no complicadas, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a la coagulasa (es decir, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, los grupos C-F de los estreptococos (estreptococos de colonias diminutas) , estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. , o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario, agudas, no complicadas, relacionadas con la infección provocada por Staphylococcus aureus, especies estafilocóccicas negativas a la coagulasa, o enterococcus spp., uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Trepone a pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiserria gonorrheae; toxinas relacionadas con la infección provocada por S. aureus (envenenamiento con alimentos y síndrome de choque toxico) , o los estreptococos de los grupos A, B y C; las úlceras relacionadas con infección provocada por Helicobacter pylori; síndromes fibriles sistémicos relacionados con la infección provocada por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección provocada por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dacrocistitis relacionada con la infección provocada por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp. ; enfermedad del complejo de Mycobacteríum avium (MAC) diseminada relacionada con la enfermedad provocada por Mycobacteríum avium, o Mycobacteríum intracellulare; infecciones provocadas por Mycobacteríum tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, o M. chenolei; gastroenteritis relacionadas con la infección provocada por Campylobacter jenuni; protozoarios intestinales relacionados con la infección provocada por Cryptosporidium spp. ; una infección odontogénica relacionada con la infección provocada por viridans streptococci ; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección provocada por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular relacionada con la infección provocada por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae .

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las infecciones que son mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae, y otros Enterobacteriaceae , Acinefcobacter spp . , incluyendo Acinetobacter baumanii , Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, clostridium difficile, Corynebacterium spp., Propionibacteriu acnés y bacteroides spp.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención son útiles además para tratar las infecciones provocadas por protozoarios tales como Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.

La presente lista de patógenos va a ser interpretada solamente como ejemplos y de ninguna manera como limitativa.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede ser utilizada para la preparación de un medicamento, y son adecuadas, para la prevención o el tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana.

Un aspecto de esta invención se refiere por lo tanto al uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades i) hasta xxix) , o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana. Otro aspecto de esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades i) hasta xxxix) , o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la prevención o tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana .

En consecuencia, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con una de las modalidades i) a xxxix) , o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados para la preparación de un medicamento, y son adecuados, para la prevención o tratamiento (especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y los tejidos blandos (ya sea complicados o no complicados) , neumonía (incluyendo la neumonía adquirida en los hospitales), bacteremia, endocarditis, infecciones intraabdominales , infecciones gastrointestinales, infecciones provocadas por Clostridium difficile, infecciones del tracto urinario, infecciones transmitidas sexualmente, infecciones por cuerpos extraños, osteomielitis, enfermedad de Lyme, infecciones tópicas, infecciones oftálmicas, tuberculosis y enfermedades tropicales (por ejemplo malaria), y especialmente para la prevención o tratamiento (especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana seleccionada del grupo que consiste de infecciones del tracto respiratorio, otitis media, meningitis, infecciones de la piel y del tejido blando (ya sea complicadas o no complicadas) , neumonía (incluyendo la neumonía adquirida en el hospital) y bacteremia.

Como en los seres humanos, las infecciones bacterianas también pueden ser tratadas utilizando los compuestos de la fórmula I (o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables) en otras especies semejantes a los cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral .

La presente invención también se refiere a las sales aceptables farmacológicamente y a las composiciones y formulaciones de los compuestos de la fórmula I .

Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I se va a entender que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, como apropiados y convenientes.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de la fórmula I (o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable) como el ingrediente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes, y también puede contener antibióticos conocidos adicionales.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de las composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral.

La producción de las composiciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona experta en el arte (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Phar acy, 21/a. edición (2005); parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicada por Lippincott Williams and Wilkins] ) uniendo los compuestos descritos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias valiosas terapéuticamente, en una forma de administración galénica junto con los materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, adecuados, y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento (y especialmente para el tratamiento) de una infección bacteriana en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Además, cualesquiera preferencias y (sub) -modalidades indicadas para los compuestos de la fórmula I (ya sea para los propios compouestos, sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o las sales de los mismos, los usos de los compuestos o sales de los mismos, etc.) aplican mutatis mutandis a los compuestos de la fórmula Ip, los compuestos de la fórmula ICE Y los compuestos de la fórmula ICEP- Además, los compuestos de la fórmula I también pueden ser utilizados para propósitos de limpieza, por ejemplo para remover microbios patogénicos y bacterias de los instrumentos quirúrgicos o para hacer aséptica una habitación o un área. Para tales propósitos, los compuestos de la fórmula I podrían estar contenidos en una solución o en una formulación de rociado.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados de acuerdo con la presente invención utilizando los procedimientos descritos aquí posteriormente.

Preparación de los compuesto de la fórmula I Abreviaturas : Las siguientes abreviaturas son utilizadas de principio a fin de la especificación y los ejemplos.

Ac acetilo AcOH ácido acético AD-mezcla oc 1 , 4 -bis (dihidroquinina) ftalazina , K3Fe(CN)6, K2C03 y K2Os04-2H20 AD-mezcla ß 1,4-bis (dihidroquinidina) ftalazina, K3Fe(CN)6, K2C03 y ?2?3?4.2?20 Alloc aliloxicarbonilo ac . acuosa Boc terc-butoxicarbonilo Cbz benciloxicarbonilo CC cromatografía en columna sobre gel de sílice CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol DBU 1 , 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno DCC N, ' -diciclohexilcarbodiimida DCE 1, 2-dicloroetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIPEA N, -diisopropiletilamina DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPA azida de difenil fosforilo EA acetato de etilo EDC clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 - etilcarbodiimida ESI Ionización por rociado de electrones eq. equivalente éter éter dietílico Et etilo EtOH etanol Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l- il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio Hex hexano Hept heptano HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HV condiciones de alto vacío KHMDS hexametildisilazida de potasio LAH Hidruro de litio y aluminio LC cromatografía líquida LiHMDS hexametildisilazida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol MS espectroscopia de masa Ms metanosulfonilo (mesilo) n-BuLi n-butil litio NMO N-óxido de N-metil-morfolina NMP N-metilpirrolidin-2-ona org. orgánico Pd/C paladio sobre carbón Pd(OH)2/C hidróxido de paladio sobre carbón Ph fenilo Pht ftaloilo Pyr piridina rac racémico ta temperatura ambiente sat . saturado T3P® anhídrido del ácido n-propanofosfónico TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBDMS terc-butildimetilsililo TBDPS terc-butildifenilsilo tBu tere-butilo TEA trietilamina TEMPO 2,2,6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi Tf trifluorometanosulfonilo (triflilo) TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Ts para-toluenosulfonilo Técnicas de reacción general Técnica de reacción general 1 (desprotección del amino) : Los carbamatos de bencilo son desprotegidos por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo Pd/C o Pd(OH)2/C) . El grupo de Boc fue removido bajo condiciones ácidas tales como HCl en un solvente orgánico tal como MeOH o dioxano, o TFA puro o diluido en un solvente tal como DCM. El grupo Alloc es removido en presencia de tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0) en la presencia de un depurador de cationes de alilo tal como morfolina, dimedona o hidruro de tetrabutilestaño a entre 0 °C y 50 °C en un solvente tal como THF.

Las aminas protegidas con N-bencilo son desprotegidas por hidrogenólisis sobre un catalizador de metal noble (por ejemplo Pd(0H)2/C).

El grupo protector de N-acetilo es removido bajo condiciones básicas tales como Na2C03, LiOH o NaOH en MeOH o THF acuoso, o bajo condiciones ácidas tales como HCl ac . en THF.

El grupo Fmoc es removido por el tratamiento con una base orgánica tal como piperidina o morfolina en un solvente tal como DMF o THF.

Los métodos generales adicionales para remover los grupos protectores de amina han sido descritos en Protecting Groups in Organíc Synthesis, tercera edición (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc. New York, N. Y. ) .

Técnica de reacción general 2 (activación de un alcohol y substitución con una amina o una azida) : El alcohol se hace reaccionar con MsCl , TfCl o TsCl en la presencia de una base tal como TEA en un solvente aprótico seco tal como Pyr, THF o DCM a entre -30 °C y 50 °C. En el caso del triflato o el mesilato, también se pueden utilizar el Tf20 o Ms20. Estos sulfonatos se pueden hacer reaccionar con yoduro de sodio en una cetona tal como la acetona o la 2-butanona, en MeCN o en DMF a entre 40 °C y 120 °C suministrando los derivados de yoduro correspondientes. Una vez activado (ya sea como un sulfonato o un derivado de yoduro) , el alcohol se puede hacer reaccionar con una amina o azida de sodio en la presencia de una base orgánica tal como DIPEA o TEA o una base inorgánica tal como carbonato de sodio en un solvente tal como DIVISO o DMF a entre 20 °C y 100 °C. Alternativamente, la azida también puede ser obtenida por la activación del alcohol bajo condiciones de Mitsunobu en la presencia de PPh3 y DEAD o DIAD en un solvente tal como THF, DMF, DCM o DME a entre -20 °C y 60 °C como se revisó por 0. Mitsunobu, en Synthesis (1981) , 1 y la reacción con DPPA.

Técnica de reacción general 3 (aminación reductora) La aminación reductora entre la amina y el aldehido o la cetona se lleva a cabo en un sistema de solventes que permite la remoción del agua formada a través de medios físicos o químicos (por ejemplo destilación del azeótropo de solvente-agua o la presencia de agentes de secado tales como tamices moleculares, MgS04 y Na2S04) . Tal sistema de solventes consiste típicamente de tolueno, Hex, THF, DCM o DCE o en una mezcla de solventes tales como MeOH-DCE. La reacción puede ser catalizada por las trazas del ácido (usualmente AcOH) . La imina intermedia es reducida con un agente reductor adecuado (por ejemplo NaBH , NaBH3CN, o NaBH(OAc)3) o por medio de hidrogenación sobre un catalizador noble tal como Pd/C. La reacción se lleva a cabo a entre -10 °C y 110 °C, preferentemente a entre 0 °C y 60 °C. La reacción también se puede llevar a cabo en un recipiente. La misma también puede ser efectuada en solventes próticos tales como MeOH o agua en la presencia del complejo de picolina-borano (Tetrahedron (2004) , 60, 7879-7906) .

Técnica de reacción general 4 (alquilación de una amina) : El derivado de amina se hace reaccionar con un haluro de alquilo o alquenilo tal como yoduro de alilo en la presencia de una base inorgánica tal como K2C03 o una base orgánica tal como TEA en un solvente tal como THF a entre 0 °C y 80 °C. En el caso particular de un carbamato, la reacción se efectúa en la presencia de NaH a entre 0 °C y ta. Los detalles adicionales pueden ser encontrados en Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparation; 2/a. Edición, R.C. Larock., Wiley-VC; New York, Chichester, einheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999, Section Aminas p. 779.

Técnica de reacción general 5 (cis dihidroxilación) : El diol es obtenido por la dihidroxilación de un derivado de alquenilo correspondiente utilizando una cantidad catalítica de tretraóxido de osmio en la presencia de un cooxidante tal como NMO en un solvente acuoso, tal como una mezcla de acetona-agua o de DCM-agua (véase Cha, J. K. Chem. Rev. (1995) . 95, 1761-1795) . Los cis-dioles quirales son obtenidos utilizando AD-mezcla oc o AD-mezcla ß en la presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2 -metil-2-propanol como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción radica en el ligando quiral contenido en la mezcla de AD, ya sea un ligando a base de dihidroquinidina en AD-mezcla a o un ligando a base de dihidroquinidina AD-mezcla ß.

Técnica de reacción general 6 (formación de oxazolidinona : El derivado de 1 , 2-aminoalcohol se hace reaccionar con fosgeno, difosgeno o trifosgeno. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente aprótico seco tal como DCM o THF en la presencia de una base orgánica tal como TEA o Pyr y a una temperatura entre -30 °C y +40 °C.

Alternativamente, el derivado de 1 , 2 -aminoalcohol se hace reaccionar con CDI o carbonato de N, N' -disuccinimidilo en un solvente aprótico seco tal como DCM o THF en la presencia de una base orgánica tal como TEA o Pyr y a una temperatura entre -30 ° y +80 °C.

Técnica de reacción general 7 (protección de la amina) : Las aminas son protegidas usualmente como carbamatos tales como Alloc, Cbz, Boc o Fmoc . Los mismos son obtenidos haciendo reaccionar la amina con cloroformiato de alilo o bencilo, dicarbonato de di -tere-butilo o cloruro de Fmoc en la presencia de una base tal como NaOH, TEA, DMAP, o imidazol. Los mismos también pueden ser protegidos como derivados de N-bencilo por la reacción con bromuro o cloruro de bencilo en la presencia de una base tal como Na2C03 o TEA. Alternativamente, los derivados de N-bencilo pueden ser obtenidos por medio de aminación reductora en la presencia de benzaldehído (véase la técnica de reacción general 3) .

Las estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de amina han sido descritas en Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc. New York, N. Y. ) .

Técnica de reacción general 8 (reducción de carboxilatos en alcoholes) : El éster es reducido con un agente reductor de hidruro de boro o de aluminio tal como LiBH4 o LiAlH4 en un solvente tal como THF a entre -20 °C y 40 °C. Alternativamente, la función del éster es hidrolizada en su ácido correspondiente utilizando un hidróxido alcalino tal como NaOH, KOh o LiOH en agua o en una mezcla de agua con un solvente orgánico prótico o aprótico, polar tal como THF o MeOH a entre -10 °C y 50 °C. El ácido carboxílico resultante es reducido adicionalmente en el alcohol correspondiente utilizando un derivado de borano tal como un complejo de BH3.THF en un solvente tal como THF a entre -10 °C y 40 °C. Técnica de reacción general 9 (formación de aldehidos) : Los alcoholes primarios pueden ser transformados en sus aldehidos correspondientes por medio de su oxidación bajo condiciones de Swern (véase D. Swern et al., J". Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482) o de Dess Martin (véase D.B. Dess y J.C. Martin, J. Org. Chem. (1983), 48, 4155), respectivamente. De manera alternativa, los ésteres pueden ser transformados en sus aldehidos correspondientes por la reducción controlada con un reactivo de hidruro volumétrico tal como DIBAH.

Técnica de reacción general 10 (cierre del anillo) : El derivado del alcohol se disuelve en THF o DMF y se trata con tBuOK y la solución se calienta a entre 60 °C hasta 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se apaga con una solución de NH4C1 saturada.

Técnica de reacción general 10a (cierre del anillo) : El derivado de amina se disuelve en NMP o DMF y se trata con DIPEA o K2C03 y la solución se calienta a entre 60 °C hasta 100 °C durante una hora. La mezcla de reacción se apaga con una solución de NH4C1 saturada.

Técnica de reacción general 11 (desprotección de hidroxi) : Los grupos de éter de sililo son removidos utilizando ya sea fuentes del anión de fluoruro tales como TBAF en THF a entre O °C y 40 °C o HF en MeCN a entre O °C y 40 °C o utilizando condiciones ácidas tales como AcOH en THF/MeOH o HC1 en MeOH. Los métodos adicionales para remover los grupos TBDMS y TBDPS se dan en Profcecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición (1999) , 133-139 y 142-143 respectivamente; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.) . Los métodos generales adicionales para remover los grupos protectores del alcohol se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición (1999), 23-147; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y.) .

Técnica de reacción general 12 (formación del anillo de oxazolidina utilizando ésteres de glicidilo) : El carbamato de anilina se hace reaccionar en un solvente seco tal como THF con una base orgánica fuerte tal como n-BuLi a entre -100 °C y -30 °C o con tBuOLi , tBuOK o KHMDS a entre -100 °C y -30 °C. El anión se hace reaccionar a estas temperaturas con los ésteres de glicidilo requeridos y se deja que alcance la ta.

Técnica de reacción general 13 (reducción de azidas en aminas) : Las azidas son hidrogenadas sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C en un solvente tal como MeOH o EA. En el caso de que la molécula esté conteniendo un doble o triple enlace insaturado, la reducción puede ser efectuada utilizando PPh3 en la presencia de agua como se describe en J. Med. Chem. (1993), 36, 2558-68.

Técnica de reacción general 14 ( ittig) : La sal de fosfonio requerida se trata en un solvente tal como agua con una base inorgánica tal como NaOH. El fosforano correspondiente se colecta por filtración y se seca in vacuo. El mismo se hace reaccionar con el aldehido requerido en un solvente aprótico tal como THF, DCM o tolueno a entre 0 °C y 90 °C. Alternativamente la variante de Wittig-Horner de la reacción puede ser utilizada en donde el fosfono éster (generado a partir del bromuro y trietilfosfito correspondiente) se hace reaccionar con el aldehido en la presencia de una base tal como NaH o NaOMe en un solvente tal como éter o THF a entre 0 °C y 50 °C.

Técnica de reacción general 15 (protección de alcoholes) : Los alcoholes son protegidos como el éter de sililo (usualmente TBDMS o TBDPS) . El alcohol se hace reaccionar con el reactivo de cloruro de sililo requerido (TBDMSC1 o TBDPSCl) en la presencia de una base tal como imidazol o TEA en un solvente tal como DCM, THF o DMF a entre 10 °C y 40 °C.

Las estrategias adicionales para introducir otros grupos protectores de alcohol ya han sido descritos en Protectiing Groups in Organic Synthesis, tercera edición (1999), 23-147; T. . Greene, P.G.M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.).

Técnica de reacción general 16 (cierre del anillo intramolecular de acuerdo con Buchwald) : En el caso en donde un alcohol está cerrado en el anillo, el haluro aromático (Cl, Br, I) se hace reaccionar en la presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) , en la presencia de un ligando de dialquilfosfinobiarilo tal como el [1, 1' ] binaftalenil-2-il-di-terc-butil-fosfano y en la presencia de una base tal como K2C03 o Cs2C03 a entre + 20 °C y + 100 °C, como se describe en J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 12202-12206.

En el caso en donde una amina está cerrada en el anillo, el haluro aromático (Cl, Br, I) se hace reaccionar en la presencia de Cul, en la presencia de Cs203 a entre +20 °C y +100 °C, como se describe en J". Am. Chem. Soc. (2006) , 128, 8742-8743.

Técnica de reacción general 17 (unión de la amida) : El ácido carboxílico se hace reaccionar con la amina en la presencia de un agente de activación tal como DCC, EDC, anhídrido cíclico n-propilfosfínico, HATU o di- (N-succinimidil ) -carbonato en un solvente aprótico seco tal como DCM, MeCN, o DMF a entre -20 °C y +60 °C (véase G. Benz en Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol . 6, p. 381). Alternativamente, el ácido carboxílico puede ser activado por la conversión en su cloruro ácido correspondiente por la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puro o en un solvente semejante a DCM a entre -20 °C y +60 °C. Los agentes de activación adicionales pueden ser encontrados en Comprehensive Organic Transformation. A Guide to Functional Group Preparations; 2/a. Edición, R.C., Larock. , Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílieos y derivados, p. 1941-1949.

Técnica de reacción general 18 (oxidación de los alcoholes en ácidos) : Los alcoholes pueden ser oxidados directamente en sus ácidos correspondientes por una variedad de métodos como se describe en Comprehensive Organic Transformation. A Guide to Functional Group Preparations; 2/a. edición, R.C., Larock., Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Sección nitrilos, ácidos carboxílicos y derivados, p. 1646-1648. Entre ellos, el [bis (acetoxi ) yodo] benceno en la presencia de TEMPO, los reactivos de Jones (Cr03/H2S04) , NaI04 en la presencia de RuCl3, KMn04 o piridina H2Cr2H7 son utilizados frecuentemente. Métodos de preparación general : Preparación de los compuestos de la fórmula I : Los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en el arte por los procedimientos de optimización de rutina.

Las secciones a) hasta g) aquí posteriormente describen métodos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula I. En estas secciones, los símbolos A, R1, W, B, G, m, n, p y q tienen los mismos significados que en la fórmula I a menos que se mencione de otra manera. a) los compuestos de la fórmula I y B es (CH2)q pueden ser obtenidos por la desprotección de los compuestos de la fórmula II en donde A es 0, NH o N-PG° y PG° y PG1 cada uno representan un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz, Fmoc o bencilo, siguiendo la técnica de reacción general 1. b) los compuestos de la fórmula I en donde B es (CH2)q pueden ser obtenidos por la reacción de los compuestos de la fórmula III en donde A es O o NPG°, en donde PG° es un grupo protector de amino tal como Cbz, Boc, Fmoc, o bencilo, con los compuestos de la fórmula IV IV en donde X representa un halógeno tal como yodo o bromo, o un grupo de la fórmula OS02Ra en donde Ra representa metilo, trifluorometilo o tolilo, siguiendo la técnica de reacción general 2. En los casos en donde A es N-PG°, el grupo protector puede ser removido siguiendo la técnica de reacción general 1. c) Los compuestos de la fórmula I en donde B es (CH2)q también pueden ser obtenidos por la reacción de los compuestos de la fórmula V V en donde A es 0 o N-PG°, PG° es un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz, Fmoc o bencilo e Y representa un halógeno tal como yodo o bromo, o un grupo de la fórmula 0S02 a en donde Ra representa metilo, trifluorometilo, o tolilo, siguiendo la técnica de reacción general 2, con los compuestos de la fórmula VI En los casos en donde A es N-PG°, el grupo protector puede ser removido siguiendo la técnica de reacción general 1. d) Los compuestos de la fórmula I en donde B es (CH2)q pueden ser obtenidos adicionalmente por la reacción de los compuestos de la fórmula VII VII en donde A es O, o N-PG°, PG° es un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz , Fmoc o bencilo, con los compuestos mencionados previamente de la fórmula VI siguiendo la técnica de reacción general 3. e) Los compuestos de la fórmula I en donde A es 0 y p es 1 pueden ser obtenidos por la ciclización de los compuestos de la fórmula VIII VIH en donde X1 representa halógeno tal como fluoro o bromo de acuerdo con la técnica de reacción general 10.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula VIII pueden ser protegidos con N de acuerdo con la técnica de reacción general 7, el cierre del anillo bajo las condiciones de Buchwald de acuerdo con la técnica de reacción general 16 y finalmente N-desprotegidos de acuerdo con la técnica de reacción general 1. f) Los compuestos de la fórmula I en donde A es NH, p es 1 y B es (CH2)q pueden ser obtenidos por la ciclización de los compuestos de la fórmula IX en donde X1 representa halógeno tal como flúor o bromo y PG1 es un grupo protector de amino tal como Boc , Cbz, Fmoc o bencilo de acuerdo con la técnica de reacción general 10 seguido por la remoción del grupo protector de amino de acuerdo con la técnica de reacción general 1. g) Los compuestos de la fórmula I en donde B es CO pueden ser obtenidos por la reacción de los derivados de la fórmula III descritos previamente con los derivados de la fórmula X de acuerdo con la técnica de reacción general 17. En los casos en donde A es N-PG°, el grupo protector puede ser removido siguiendo la técnica de reacción general 1.

Los compuestos de la fórmula I así obtenidos pueden ser convertidos, si se desea, en sus sales, y especialmente en sus sales farmacéuticamente aceptables.

Además, en cualquier lugar en donde los compuestos de la fórmula I son obtenidos en la forma de mezclas de enantiómeros , los enantiómeros pueden ser separados utilizando los métodos conocidos por un experto en el arte, por ejemplo por la formación y separación de las sales diastereoméricas o por HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regís Whelk-01(R,R) (10 µp?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µp?) , o una columna Daicel Chiralpak IA (10 µ??) o una columna AD-H (5 µ??) . Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática del eluyente A (EtOH, en la presencia o ausencia de una amina tal como trietilamina, dietilamina) y el eluyente B (hexano) , a una velocidad de flujo de 0.8 a 150 ml/min. En cualquier lugar que los compuestos de la fórmula I sean obtenidos en la forma de diastereómeros, los mismos pueden ser separados por una combinación apropiada de cromatografía en gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización.

Preparación de los compuestos de las fórmulas II a X: Los compuestos de la fórmula II pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción I aquí posteriormente .

Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, A representa 0, NH o NPG° y PG° y PG1 representan independientemente entre sí un grupo protector de amino tal como Boc , Fmoc , Cbz o bencilo.

Los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es 0 o N-PG° pueden ser transformados en los compuestos de la fórmula 1-3 por la reacción con bromuro de alilo o 4-bromo- 1 -buteno de acuerdo con la técnica de reacción general 4, seguido por la cis-dihidroxilación de acuerdo con la técnica de reacción general 5, seguido por la activación de la función de alcohol primario como un mesilato de acuerdo con la técnica de reacción general 2 y el cierre del anillo en el epóxido en la presencia de una base tal como Na2C03 o TEA. Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1-3 en donde q es 1 podrían ser obtenidos por la reacción de los compuestos intermedios de la fórmula 1-1 con epiclorhidrina . Los epóxidos de la fórmula 1-3 se pueden hacer reaccionar adicionalmente con una anilina de la fórmula G-NH2 y los amino alcoholes resultantes de la fórmula 1-4 pueden ser transformados en los compuestos de la fórmula II en donde A es 0 o N-PG° de acuerdo con la técnica de reacción general 6. Si A es N-PG°, el grupo protector de amino puede ser removido de acuerdo con la técnica de reacción general 1.

Los compuestos de la fórmula III y 1-1 en donde m es 1, n es 1 y p es 1 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 2 que se da enseguida. 11-5 III 1-1 (A=0;m=1; (A = 0;m = 1; n=1;p=1) n=1;p = 1) Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 2, X1 y X2 representan independientemente entre sí halógeno tal como flúor (por ejemplo X1) o bromo (por ejemplo para X2) , Rb representa alquilo o bencilo y PG1 representa un grupo protector de amino tal como Cbz, Boc, Fmoc o bencilo.

Los compuestos intermedios de la fórmula II-l se pueden hacer reaccionar con los derivados de beta-alanina de la fórmula II-2 (por ejemplo el éster metílico de la N- (terc-butoxicarbonil) -ß-alanina; comercial), en la presencia de una base fuerte tal como LiHDMS abajo de -50 °C en un solvente seco tal como THF . Los derivados del éster de amino resultantes de la fórmula II-3 pueden ser reducidos en los derivados de alcohol correspondientes de la fórmula II-4 de acuerdo con la técnica de reacción general 8. El grupo protector de amino puede ser removido de acuerdo con la técnica de reacción general 1 y los amino alcoholes resultantes de la fórmula II-5 pueden ser ciclizados entonces de acuerdo con las técnicas de reacción general 10a o 16. Los compuestos de la fórmula 1-1 pueden ser obtenidos por la protección de los compuestos de la fórmula III de acuerdo con la técnica de reacción general 7. Alternativamente, los mismos pueden ser obtenidos por la ciclización de los compuestos intermedios de la fórmula II-4 en la presencia de una base tal como K2C03 o NaH . Los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es NH o NPG° pueden ser obtenidos por la transformación de los compuestos de la fórmula II-4 en sus mesilatos y aminas correspondientes de la fórmula II-6 de acuerdo con las técnicas de reacción general 2 y 13. Estos últimos compuestos intermedios pueden ser ciclizados de acuerdo con las técnicas de reacción general 10 o 10a, produciendo los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es NH . Los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es NPG° pueden ser obtenidos por la protección subsiguiente de acuerdo con la técnica de reacción general 7.

Los compuestos de la fórmula III en donde m es 0, p es 1 y n es 2 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 3 aquí posteriormente.

Esquema de reacción En el esquema de reacción 3, Rc representa alquilo, X1 representa halógeno tal como flúor, cloro o bromo y PG° y PG2 cada uno representan un grupo protector de amino tal como Cbz, Boc, Fmoc o bencilo.

Los ésteres de la fórmula III-l se pueden hacer reaccionar con bromoacetonitrilo en la presencia de una base fuerte tal como LiHDMS abajo de -50 °C en un solvente seco tal como THF . Los derivados de nitrilo resultantes de la fórmula III-2 pueden ser reducidos con LAH en la presencia de AlCl3 produciendo los amino alcoholes de la fórmula III-3 que pueden ser ciclizados entonces en los derivados de la fórmula III de acuerdo con la técnica de reacción general 10. La función amina de los compuestos de la fórmula III-3 pueden ser protegidos de acuerdo con la técnica de reacción general 7 y la función del alcohol puede ser transformada en la amina correspondiente de acuerdo con las técnicas de reacción generales 2 y 3 y además es ciclisada de acuerdo con las técnicas de reacción general 10a o 16. Los derivados resultantes de la fórmula III-5 en donde A es NH pueden ser protegidos opc ionalmente de acuerdo con la técnica de reacción general 7 y finalmente el grupo protector sobre la amina primaria es removida de acuerdo con la técnica de reacción general 1.

Los compuestos de la fórmula III en donde m es 0 y n y p son cada uno 1 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 4 aquí posteriormente .

IV-1 IV-2 (m = 0, n = 1. p = 1) Esquema de reacción 4 En el esquema de reacción 4, Rc representa alquilo, X1 representa halógeno tal como fluoro, bromo o cloro y PG3 representa un grupo protector de amino tal como Cbz, Boc, Fmoc o bencilo. Los compuestos intermedios de la fórmula III- 1 se pueden hacer reaccionar con la N- (bromometil) ftalimida (comercial) en la presencia de una base fuerte tal como LiHDMS abajo de -50 °C en un solvente seco tal como THF. Los derivados de ftalimido resultantes de la fórmula IV- 1 se pueden hacer reaccionar con un derivado de hidrazina tal como un hidrato de hidrazina o N-metil hidrazina en un solvente tal como etanol o DCE a entre 40 °C y 80 °C produciendo los derivados de amino correspondientes de la fórmula IV-2, que pueden ser protegidos siguiendo la técnica de reacción general 7. Los compuestos intermedios de la fórmula IV-3 pueden ser reducidos siguiendo la técnica de reacción general 8, el grupo protector puede ser removido siguiendo la técnica de reacción general 1, y los compuestos pueden ser cerrados en el anillo entonces utilizando la técnica de reacción general 10 para dar los compuestos deseados de la fórmula III en donde A es O. Los compuestos de la fórmula III en donde A es NH o NPG° pueden ser obtenidos por la transformación de los derivados del alcohol de la fórmula IV-4 en los derivados de amino correspondientes de la fórmula IV-6 de acuerdo con las técnicas de reacción general 2 y 13 seguido por ciclización de acuerdo con la técnica de reacción general 10. Los derivados resultantes de la fórmula IV-7 en donde A es NH pueden ser protegidos opcionalmente de acuerdo con la técnica de reacción general 2 y finalmente el grupo protector sobre la amina primaria puede ser removido de acuerdo con la técnica de reacción general 1.

Los compuestos de la fórmula III en donde p es 0, m es 1 y n es 1 ó 2 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 4a aquí posteriormente.

III III (m = 1,n = 1,p = 0) (m = 1, n = 2,p = 0) Esquema de reacción 4a Los compuestos de la fórmula V en donde m es 1, n es 1, p es 0, Y es 0S02 a en donde Ra representa metilo, trifluorometilo o tolilo, A es 0 o NPG° en donde PG° es un grupo protector de amino tal como Cbz, Boc, Fmoc o bencilo se pueden hacer reaccionar con un cianuro de metal alcalino, produciendo los derivados de nitrilo correspondientes de la fórmula IV-8 que pueden ser transformados adicionalmente en los derivados de amina correspondientes de la fórmula III en donde m es 1, n es 2 y p es 0 por la reacción con un reactivo de hidruro tal como LAH . Los compuestos de la fórmula V también pueden ser transformados en los derivados de amina correspondientes de la fórmula III en donde m y n son cada uno 1 y p es 0 de acuerdo con las técnicas de reacción general 2 y 13.

Los compuestos de las fórmulas V y VII en donde n es 1 y p es 1 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 5 que se da enseguida.

IV-5 (m = 0) V-2 V-3 11-5 (m = 1) Esquema de reacción 5 En el esquema de reacción 5, PG° representa un grupo protector de amino tal como Boc, Fmoc, Cbz o bencilo y X1 representa halógeno tal como flúor o bromo.

Los compuestos de la fórmula B en donde A es 0, m es 0 ó 1 y n es 1 y los compuestos de la fórmula VII en donde m es O ó l y n es l pueden ser obtenidos de los derivados de alcohol correspondientes de la fórmula V-l ya sea por la activación de la función del alcohol o la oxidación en los aldehidos correspondientes, siguiendo las técnicas de reacción general 2 y 9 respectivamente.

Los compuestos de la fórmula V en donde A es N-PG°, m es O ó l y n es l pueden ser obtenidos por la activación de la función alcohol de los derivados de la fórmula V-3 siguiendo la técnica de reacción general 2. Los alcoholes de partida de la fórmula V-3 pueden ser obtenidos de los precursores de la fórmula V-2 de acuerdo con la técnica de reacción general 7. Los compuestos de la fórmula V-2 pueden ser obtenidos de los compuestos de la fórmula II-5 o IV-5 por ciclización utilizando la técnica de reacción general 10a o 16. Los compuestos de la fórmula V-2 también pueden ser obtenidos de los alcoholes protegidos correspondientes, obtenidos de los compuestos de la fórmula II-5 o IV-6 siguiendo la técnica de reacción general 15, por ciclización intramolecular de acuerdo con la técnica de reacción general 16, seguido por la remoción de la protección del alcohol siguiendo la técnica de reacción general 11.

Además, los compuestos de la fórmula V en donde n es 2 y p es 1 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 5a que se da enseguida.

V-10 V (n=2,p=1, A = O, NH, NPG°) Esquema de reacción 5a En el esquema de reacción 5a, PG° representa un grupo protector de amino tal como Boc, Fmoc, Cbz o bencilo, PG4 representa un grupo protector de hidroxi tal como TBDMS o 0C0R9 en donde R9 es alquilo, Rf representa alquilo o bencilo y X1 representa halógeno tal como flúor.

Los compuestos de la fórmula V en donde A es N-PG° pueden ser obtenidos a partir de los derivados de alcohol de la fórmula V-4 después de la protección consecutiva de la protección del alcohol siguiendo la técnica de reacción general 15 y la reducción de la función éster siguiendo la técnica de reacción general 8. Los derivados de los alcoholes resultantes de la fórmula V-5 pueden ser transformados en los derivados de amina correspondientes de la fórmula V-6 siguiendo las técnicas de reacción general 2 y 13. Los derivados de amina de la fórmula V-6 pueden ser ciclizados en los derivados de la fórmula V-7 por el tratamiento con una base tal como DIPEA o K2C03 (si W es N) , o siguiendo la técnica de reacción general 16 (si W es CH) . Los derivados tricíclicos de la fórmula V-7 pueden ser transformados en los compuestos de la fórmula V-8 siguiendo la técnica de reacción general 7 y el grupo protector del alcohol puede ser removido siguiendo la técnica de reacción general 11. Los derivados de alcohol resultantes de la fórmula V-9 pueden ser transformados entonces en los derivados deseados de la fórmula V en donde A es NPG° siguiendo la técnica de reacción general 2. Los derivados de la fórmula V-5 también pueden ser ciclizados directamente utilizando las técnicas de reacción general 10a o 16, después de la remoción del grupo protector de alcohol siguiendo la técnica de reacción general 11, los derivados intermedios de la fórmula V-10 que pueden ser transformados además en los derivados de la fórmula V en donde A es O utilizando la técnica de reacción general 2.

Los compuestos de la fórmula V en donde m es 1, n es 1 ó 2 y p es 0 pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 5b aquí posteriormente.

V-14 V-15 (m = 1, n = 1, p = 0) VII V (n = 2) (m = 1, n = 2. p = 0) Esquema de reacción 5b En el esquema de reacción 5b, A representa O, NH o N-PG° en donde PG° un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz, Fmoc o bencilo, PG4 representa un grupo protector de hidroxi tal como TBDMS u OCOR9 en donde R9 es un alquilo y X1 representa halógeno tal como cloro.

Los derivados de triflato de la fórmula V-ll (por ejemplo el éster 3-cloro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 - ílico del ácido trifluorometanosulfónico; preparado de acuerdo con O 2004/058144) pueden ser transformados en los derivados de alilo correspondientes de la fórmula V-12 después de la reacción con aliltributil-estaño en la presencia de un catalizador de paladio de unión cruzada tal como Pd(PPh3)4. Estos compuestos intermedios pueden ser transformados en los dioles correspondientes de la fórmula V-13 utilizando la técnica de reacción general 5. La función del alcohol primario de estos últimos puede ser protegida utilizando la técnica de reacción general 15, produciendo los compuestos intermedios de la fórmula V-14 en donde A es O. Estos derivados pueden ser transformados en los compuestos intermedios correspondientes de la fórmula V-14 en donde A es NH utilizando las técnicas de reacción general 2 y 13. Los compuestos intermedios de la fórmula V-14 pueden ser ciclizados en los derivados de la fórmula V-15 utilizando la técnica de reacción general 10 si A es O, o la técnica de reacción general 10a o 16 si A es NH. En el caso en donde A es NH, un grupo protector de amino (PG°) debe ser introducido utilizando la técnica de reacción general 7. La función alcohol de los compuestos intermedios de la fórmula V-15 pueden ser activados utilizando la técnica de reacción general 2, produciendo los compuestos intermedios de la fórmula V en donde n es 1. Los compuestos intermedios de la fórmula V en donde n es 2 pueden ser obtenidos por la reducción de los aldehidos correspondientes de la fórmula VII en donde n es 2 utilizando la técnica de reacción general 8 seguido por la activación del alcohol utilizando la técnica de reacción general 2. compuestos de la fórmula VII pueden ser obtenidos por la oxidación de los derivados del alcohol correspondiente de las fórmulas V-l, V-3, V-9, V-10 y V-15 utilizando la técnica de reacción general 9 o, en el caso de los compuestos de la fórmula VII, en donde m es 1, n es 2 y p es 0, por la reducción de los derivados de nitrilo de la fórmula IV-8 con DIBAH.

Los compuestos de la fórmula VIII en donde (CH2)q pueden ser preparados como se describe en el esquema reacción 6 aquí posteriormente.

VI-1 VI-2 VIII [B = (CH2)q) s quema de reacción En el esquema de reacción 6, X1 es un halógeno tal como flúor, cloro o bromo, PG1 es un grupo protector de amino tal como Boc o Cbz y PG4 es un grupo protector de hidroxi tal como TBDMS.

Los derivados de la fórmula VI-1 pueden ser transformados en los derivados correspondientes de la fórmula VI-2 siguiendo los mismos métodos como se describieron en el esquema de reacción 1 para la preparación de los compuestos de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula VIII en donde B es (CH2)q pueden ser obtenidos entonces por la desprotección de los compuestos de la fórmula VI-2 utilizando las técnicas de reacción general 1 y 11.

Los compuestos de la fórmula VIII en donde B es CO pueden ser obtenidos por la remoción del grupo protector de amino de los compuestos de la fórmula VI-1 mencionados anteriormente utilizando la técnica de reacción general 1 seguido por la formación de la amida correspondiente por la reacción con los compuestos de la fórmula X de acuerdo con la técnica de reacción general 17. Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser obtenidos entonces por la desprotección de los compuestos de la fórmula VI-2 utilizando la técnica de reacción general 11.

Los compuestos de la fórmula IV, VI y X pueden ser preparados como se describe en el esquema de reacción 7 que se da enseguida. 2]q-N3 VII-1 VII-4 IV VII-5 VII-2 VII-3 X VI Esquema de reacción 7 En el esquema de reacción 7, PG5 representa un grupo protector de hidroxi tal como TBDMS o 0C0R9 en donde R9 es alquilo, PG6 es C00Rh en donde Rh es alquilo o bencilo y X representa un halógeno tal como yodo o bromo, o un grupo de la fórmula 0S02Ra en donde Ra representa metilo, trifluorometilo o tolilo.

Los epóxidos de la fórmula VII -1 en donde PG5 es 0C0R9 (por ejemplo butirato de glicidilo, comercial; o butirato de 3 , 4-epoxibutilo, preparado de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. (2005), 127(32), 11426-11435) se puede hacer reaccionar con los carbamatos de la fórmula GNHPG6 (en donde PG6 representa COOMe, Cbz o Boc) de acuerdo con la técnica de reacción general 12, produciendo las oxazolidinonas de la fórmula VII-4. Alternativamente, los epóxidos de la fórmula VII-1 en donde PG5 es un grupo protector de sililo (por ejemplo éter glicidil terc-butildimetilsilílico, comercial) se pueden hacer reaccionar con los derivados de anilina de la fórmula GNH2 produciendo los derivados de amino alcohol de la fórmula VII-2. Estos aminoalcoholes pueden ser transformados en las oxazolidinonas de la fórmula VII-3 de acuerdo con la técnica de reacción general 6 y el grupo protector de hidroxi puede ser removido entonces de acuerdo con la técnica de reacción general 11 para dar los compuestos de la fórmula VII-4. Los alcoholes pueden ser transformados subsiguientemente en los derivados correspondientes de la fórmula IV en donde X es OMs, OTs, OTf o I y en los derivados de azida correspondientes de la fórmula VII-5 utilizando la técnica de reacción general 2. Los derivados de amina de la fórmula VI pueden ser obtenidos entonces después de la reducción de los derivados de azida de la fórmula VII-5 de acuerdo con la técnica de reacción general 13. Además, los ácidos de la fórmula X pueden ser obtenidos por la oxidación de los alcoholes correspondientes de la fórmula VII -4 en donde q es 1 utilizando la técnica de reacción general 18.

Los compuestos de la fórmula IX pueden ser obtenidos por la protección de la función de amina de los compuestos de la fórmula VIII en donde B es (CH2)q de acuerdo con la técnica de reacción general 7, la activación de la función del alcohol y la transformación en la azida correspondiente de acuerdo con la técnica de reacción general 2 y la transformación de la azida en la amina correspondiente de acuerdo con la técnica de reacción general 13.

Preparación de los compuestos de partida: Los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es O se pueden hacer de los compuestos de la fórmula III por la protección de la amina primaria de acuerdo con la técnica de reacción general 7.

Los compuestos de la fórmula 1-1 en donde A es N-PG°, PG° es Boc, Cbz o Fmoc, se pueden hacer a partir de los compuestos de la fórmula V siguiendo la formación consecutiva de la azida correspondiente (utilizando la técnica de reacción general 2) y la amina correspondiente (utilizando la técnica de reacción general 13) seguido por la protección de la amina primaria (utilizando la técnica de reacción general 7) .

Los compuestos de la fórmula II -1 en donde W es CH, R1 es OMe y X1 es F pueden ser preparados de acuerdo con WO 2008/003690. Los compuestos de la fórmula II-l en donde W es N, R1 es OMe y X1 es F pueden ser preparados por la reducción de los derivados de formilo correspondientes (obtenidos de acuerdo con WO 2006/032466) por medio de la reducción con NaBH4, seguido por la reacción de los alcoholes bencílicos intermedios con PBr3.

Los compuestos de la fórmula III-l en donde W es CH o N, R1 es OMe y X1 es F pueden ser preparados de acuerdo con Los compuestos de la fórmula V-4 y VI -1 pueden ser obtenidos como se describe en el esquema de reacción 8 que se da enseguida.

VIII-3 (m VIII-4 (n = 1) VIII-5 111-1 (m V-4 (n = 2) VIII-6 VIII-7 VI-1 Esquema de reacción 8 En el esquema de reacción 8, Rf es alquilo, X1 es halógeno, tal como flúor, cloro, o bromo, PG1 es un grupo protector de amino tal como Boc, Cbz, Fmoc o bencilo y PG4 es un grupo protector de hidroxi tal como TBDMS .

Los compuestos de la fórmula VIII-3 pueden ser obtenidos haciendo reaccionar los aldehidos de la fórmula VIII -1 (por ejemplo R1 = OMe, X1 = F y W = N, preparado de acuerdo con WO 2006/032466) con un alcoxicarbonilmetileno trifenilfosforano de acuerdo con la técnica de reacción general 14, seguido por la hidrogenación sobre un catalizador de metal noble tal como Pd/C. Los compuestos intermedios de la fórmula VIII-4 o los compuestos de la fórmula V-4 en donde m es 0 ó 1 pueden ser obtenidos entonces haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula III-l o VIII-3 con ya sea una solución de formaldehído acuosa u oxirano.

Los derivados del alcohol de la fórmula V-4 o VIII-4 pueden ser activados de acuerdo con la técnica de reacción general 2 y transformados en las aminas correspondientes de la fórmula VIII -5 después de la reacción con azida de sodio y la conversión en la amina de acuerdo con la técnica de reacción general 13. Los derivados de amina de la fórmula VIII-5 pueden ser protegidos utilizando la técnica de reacción general 7 y los esteres resultantes de la fórmula VIII -6 pueden ser reducidos en los alcoholes correspondientes de la fórmula VIII-7 utilizando la técnica de reacción general 8. El alcohol primario de los compuestos de la fórmula VIII-7 pueden ser protegidos de acuerdo con la técnica de reacción general 15, produciendo los compuestos de la fórmula VI-1.

Finalmente, los compuestos de la fórmula GNHPG6 pueden ser obtenidos a partir de los derivados disponibles comercialmente , correspondientes, de la fórmula GNH2 de acuerdo con la técnica de reacción general 7.

Las modalidades particulares de la invención son descritas en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance de ninguna manera.

Ej emplos Todas las temperaturas están dadas en °C. Los compuestos están caracterizados por 1H-RM (300 MHz) (Varían Oxford) ; o por 1H-RMN (400 MHz) (Bruker Advance 400) . Los cambios químicos están dados en ppm con relación al solvente utilizado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadriplete, p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, amp. = amplio, las constantes de acoplamiento están dadas en Hz. Alternativamente, los compuestos están caracterizados por LC-MS (Sciex API 2000 con una bomba binaria de Agilent 1100 y DAD, utilizando columnas a base de RP-C18) ; por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254) ; o por el punto de fusión.

Los compuestos son purificados por cromatografía sobre gel de sílice de 60A. El NH40H cuando se utiliza para CC es acuoso al 25 %. Los racematos pueden ser separados en sus enantiómeros como se describió anteriormente. Las condiciones preferidas del HPLC quiral son: columna ChiralPak AD (4.6 x 250 mm, 5 µp?) , utilizando una mezcla isocrática (por ejemplo a una relación de 10-90) del eluyente A (EtOH, en la presencia de dietilamina en una cantidad por ejemplo de 0.1 %) y el eluyente B (Hex) , a ta, a una velocidad de flujo por ejemplo de 0.8 ml/min.

Procedimientos generales: Procedimiento A: Reducción del áster de LAH : A una solución del éster (1 mmol) en THF (15 mi) , enfriada a 0 °C, se agrega en una porción el LAH (3.5 eq.). La mezcla es agitada a la misma temperatura durante 15 a 60 minutos. Se agrega agua cuidadosamente (0.46 mi), seguido por NaOH 2M (0.80 mi) y agua (0.80 mi). Después de agitación durante 5 minutos, se agrega Na2S04 (1.2 g) y la mezcla se agita durante 15 minutos. Los sólidos se retiran por filtración y se lavan abundantemente con EA. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión reducida. El residuo es purificado entonces por CC.

Procedimiento B: desprotección de Boc : La amina protegida con Boc (1 mmol) se disuelve en DCM (5 mi) y se trata con Et3SiH (opcional; 0.2 mi, 1.1 eq.) y TFA (2 mi) . La mezcla se agita a ta durante 1 h, se concentra in vacuo y se recibe en DCM/NH0H acuoso. La capa acuosa se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida.

Procedimiento C: ciclización intramolecular: A una solución del alcohol en THF (6 mi) se agrega KOtBu (2-4 eq.). La mezcla se agita en un vial de vidrio sellado a 65 °C hasta que el complemento de la reacción (casi 1 hora) . Después de enfriamiento a ta, se agrega agua y la mezcla se extrae con DCM. La capa acuosa se basifica con NH4OH y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces por CC .

Procedimiento D: alquilación de las aminas con yoduros: Una solución de amina (1 mmol) , yoduro (1 mi) y DIPEA (1.1 mmol) en DIVISO seco se calienta a 70 °C hasta el complemento de la reacción (1-3 días) . Después de enfriamiento, se agregan agua y EA y las fases se separan. La capa acuosa se extrae dos veces más con EA y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x) y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces por CC.

Procedimiento E: alquilación de aminas con mesilatos: Una solución de la amina (1.0-2.3 mmol), el mesilato (1 mmol) y DIPEA (1.1 mmol) en DIVISO seco se calienta a 70 °C hasta el complemento de la reacción (2-5 días) . Después de enfriamiento, se agregan agua y EA y las fases se separan. La capa acuosa se extrae dos veces más con EA y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3x) y salmuera, se secan sobre gS04 y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica entonces por CC.

Procedimiento F: Protección de Boc : A una solución de la amina en DCM o THF se agrega TEA (1.5 eq.) y Boc20 (1.05 eq.). La reacción se agita a ta hasta el complemento de la reacción. La mezcla de reacción sé concentra entonces bajo presión reducida.

Ejemplo 1: 6-((R)-5-{[( (RS) - 6 -metoxi -3 , 4 -dihidro-2H- 1-oxa- 5 -aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, 4] -tiazin-3-ona: l.i. éster etílico del ácido rac-2- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -3- (7-fluoro-2-metoxi -quinolin-8-il -propiónico A una solución de LiHMDS (1 M, 20 mi) enfriada a -78 °C, se agrega por goteo una solución del éster etílico del ácido 3 -terc-butoxicarbonilamino-propiónico (2.01 g, 9.26 mmol ; preparado de acuerdo con Tetrahedron Lett . (2003), 44(14), 2807) en THF (20 mi). La solución se agita a la misma temperatura durante 90 minutos. Se agrega rápidamente una solución de la 8 -bromometil - 7 - fluoro-2 -metoxi -quinolina (2.5 g, 1 eq . , preparada de acuerdo con WO 2007/081597) en THF (10 mi) y la reacción procedió 2 h, manteniendo la temperatura interna abajo de -50 °C. Se agregan agua (100 mi) y EA (200 mi) . Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por CC (Hept-EA 2-1) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite de color amarillo claro que se solidifica después del reposo a ta durante un día (2.83 g, 75 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 407.3 [ +H]+. 1. ii éster terc-butilico del ácido rae- [3- (7-fluoro-2-metoxi-guiñolin-8-i2) -2-hidroximetil-propil] -carbámico Partiendo del compuesto intermedio l.i y utilizando el procedimiento A, el compuesto intermedio del título se obtuvo como un aceite incoloro (534 mg, 93 % de rendimiento) . MS (ESI , m/z): 365.1 [M+H] + . 1. iii. Rac-2-aminometil-3-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-propan-l-ol : Partiendo del compuesto intermedio l.ii y utilizando el procedimiento B, el compuesto intermedio del título se obtuvo como un aceite incoloro (311 mg, 52 % de rendimiento) . MS (ESI, m/z): 265.3 [M+H] + . 1. iv. Rac-C- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3 -il) -metilamina : Partiendo del compuesto intermedio l.iii y utilizando el procedimiento C, el compuesto intermedio del título se obtiene como un aceite incoloro (120 mg, 47 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z): 245.3 [M+H] + . 1. v. 6- ( (S) -3-cloro-2-hidroxi-propilamino) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Una suspensión de la 6 -amino-4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (18.0 g, 100 mmol; comercial) y Ca(OTf)2 (0.5 eq. ) en MeCN (800 mi) se calienta a 50 ° durante 1 h. La (S) -epiclorohidrina (18.5 g, 200 mmol) fue agregada y la mezcla se agita durante 72 h y a 45 °C durante 24 h. Las substancias volátiles fueron removidas bajo presión reducida. Después del trabajo de la manera acostumbrada en fase acuosa y extracción con EA, el compuesto intermedio del título se cristaliza a partir de EA para dar un sólido beige (17.38 g, 64 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 273.2 [M+H]+. 1. iv. 6- ( (S) -5-clorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona : Una solución del compuesto intermedio i.v (17.38 g, 63.8 mmol) en THF (300 mi) se trata con CDI (1.2 eq.) y se agita a ta durante 30 minutos y a 50 °C durante 5 h. La mezcla se concentra, se diluye con EA y se lava con agua y salmuera, se seca sobre gS04 y se concentra. El residuo se purifica por CC (EA/Hept 2:1, EA) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido de color amarillo claro (14.0 g, 74 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 299.1 [M+H] + . 1. vii. 6- ( (S) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una mezcla del compuesto intermedio l.vi (14.0 g, 46.9 mmol) y Nal (3 eq.)en 2-butanona (150 mi) se calienta a 85 °C durante 2 días. Después de enfriamiento a ta la mezcla se diluye con 10 % de Na2S203 (300 mi) y éter/EA (100 mi) . La mezcla se agita vigorosamente durante 10 minutos y se filtra. Los sólidos se lavaron completamente con agua y éter y se seca en HV para dar un sólido beige claro. Las fases de los filtrados combinados se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se secan sobre MgS0 y se concentran para dar un sólido beige claro. Los sólidos de ambos procesos se combinaron para dar el compuesto intermedio del título como un sólido beige claro (15.0 g, 82 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z) : 391.4 [M+H] + . 1. viii . 6- ( (R) -5- { [ ( (RS) -6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3 -ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] -tiazin-3-ona: Partiendo de los compuestos intermedios 1. iv y l.vii utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (40 mg, 36 % de rendimiento) . XH RMN (CDC13) d: 8.39 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 6.74 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 3.95 (m, 6H) , 3.60-3.30 (m, 5H) , 2.91 (m, 4H) , 2.26 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z) : 506.9 [M+H] + .

Ejemplo 2: 6 - ( (R) -5 - { [ ( (RS) - 6 -metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5 -aza- fenantren-3 -ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] -oxazin-3 -ona : 2.i. 6- [ (S) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi-propilamino] -4H-benzo [1,4] -oxazin-3 -ona : A una solución del terc-butil-dimetil- ( (S) -1-oxiranilmetoxi ) -silano (comercial; 13.0 g, 69 mmol) en MeCN (220 mi) se agrega LiCl04 (22 g, 207 mmol) . Se agrega 6-amino-4H-benzo [1 , 4 ] oxazin-3 -ona (comercial; 11.45 g, 64 mmol) y la mezcla se agita a 50 °C durante 6 h. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por CC (DCM/ eOH/NH4OH 1000/25/2 hasta 1000/100/2) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma café clara (11.16 g, 44 % de rendimiento).

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H] + . 2. ii 6- [ (S) -5- (tere-butil -dimetil-silaniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3 -il] -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona : Una solución del compuesto intermedio 2. i (11.16 h, 30 mmol) y CDI (5.57 g, 33 mmol) en THF (130 mi) se calienta a 50 °C durante 2 h; la mezcla se concentra in vacuo y se reparte entre EA y agua. Algo del producto cristalizado se filtra y se lava con H20 y EA para dar 5.21 g del sólido. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS0 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por CC (DCM/MeOH 1000:50:4) para dar 2.28 g adicionales del producto como un sólido incoloro (total: 7.49 g, 63 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 379.2 [M+H] + . 2.iii. 6- ( (S) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona : Una suspensión del compuesto intermedio 2.ii (11.49 g, 29.1 mmol) en THF (30 mi) se trata con TBAF (1 M en THF, 29.1 mi) . La solución amarilla se agita a 0 °C durante 3 h y luego se reparte entre agua y EA. Algo del producto cristalizado se filtra y se lava con H20 y EA para dar 6.49 g de un sólido de color blanco mate. La fase acuosa se extrae con EA (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto sin refinar se tritura con EA para dar 1.23 g de un sólido de color blanco mate (total: 7.72 g, 95 % de rendimiento).

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H] + . 2.iv. Ester (S) -2-oxo-3 - (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico Una suspensión del compuesto intermedio 2.iii (5.45 g, 20.6 mmol) en DCM anhidro (110 mi) se trata con DIPEA (3.5 eq.) y la mezcla se enfría a 0 °C. Se agrega por goteo Ms20 (1.5 eq.) . La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 15 minutos. Se agrega agua y se continua la agitación durante 15 minutos a ta. El producto precipitado se filtra, se lava con agua y DCM, y se tritura con DCM/MeOH/NH4OH (100/25/2) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido incoloro (3.75 g, 53 % de rendimiento).

¾ RMN (DMS0-d6) d: 10.72 (s, 1H) , 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1 H) , 6.94 (m, 2H) , 4.95 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) .

MS (ESI , m/z) : 343.3 [M+H] + . 2.v. 6- ( (R) -5- { [ ( (RS) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3 -ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4] -oxazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 1. iv y 2. iv y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (9 mg, 11 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 490.9 [M+H] + .

Ejemplo 3: 6- ( (R) -5-{ [ ( (RS) -6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5 , 9 -diaza- fenantren- 3 - ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] -oxazin-3 -ona: 3. i . (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -metanol : A una suspensión enfriada con hielo del 3-fluoro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-carbaldehído (5 g, 24.25 mmol ; preparado como en O 2006/032466) en MeOH (180 mi) se agrega NaBH4 (1.03 g, 26.68 mmol, 1.1 eq.) en una porción. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a ta. Se agrega agua (180 mi) y las substancias volátiles se remueven bajo presión reducida. El residuo se retira por filtración y se lava con agua. El filtrado acuoso se extrae dos veces con EA (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (120 mi) , se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El residuo se purifica por CC (hept-EA 1:1) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amarillo claro (4.01 g, 79 % de rendimiento).

MS (ESI, m/z) : 209.4 [M+H] + . 3. ii . 8 -bromometil - 7-fl oro-2 -metoxi - [1 , 5] naftiridina : A una solución del compuesto intermedio 3. i (4.01 g, 19.2 mmol) en DMF (28.5 mi) se agrega PBr3 a ta (2 mi) . Después de agitación, la reacción a ta durante 80 minutos, se agrega agua (95 mi) y NaHC03 saturado (casi 45 mi) hasta que no se observó ninguna evolución gas de ningún modo. El sólido que se formó se retira por filtración y se lava con agua. El sólido se recibe en EA (250 mi) se seca sobre MgS04 , y la solución se filtra directamente a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentra a sequedad para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (4.60 g, 88 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 270.9 [M+H]+. 3.iii. Ester etílico del ácido rac-2- (terc-butoxicarbonilamino-metil) -3- (3 -fluoro-6-metoxi -[1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico A una solución de LiH DS (1M, 17 mi) , enfriada a -78 °C, se agrega por goteo una solución de éster etílico del ácido 3 -terc-butoxicarbonilamino-propiónico (1.7 g, 7.8 mmol; preparada de acuerdo con Tetrá edron Lett . (2003), 44(14), 2807) en THF (20 mi) . La solución se agita a la misma temperatura durante 90 minutos. Se agrega rápidamente una solución del compuesto intermedio 3.ii. (2.1 g, 7.8 mmol) en THF (10 mi) y la reacción procedió 2 h, manteniendo la temperatura interna abajo de -50 °C. Se agregan agua (100 mi) y EA (200 mi) . Las dos capas se decantan y la capa acuosa se extrae con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por CC (Hept-EA 2:1) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite amarillo claro (2.38 g, 75 % de rendimiento).

MS (ESI, m/z) : 408.6 [M+H]+. 3.iv. Éster terc-butílico del ácido rae- [3- (3 -fluoro-6-metoxi [1, 5]naftiridin-4-il) -2-hidroximetil-propil] -carbámico Partiendo del compuesto intermedio 3.iii y utilizando el procedimiento A, el compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo claro (1.59 mg, 74 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z) : 366.2 [ +?] + . 3. ?. rac-aminometil-3- (3 -fluoro- 6-metoxi - [1, 5] naftiridin-4 -il) -propan-l-ol : Partiendo del compuesto intermedio 3. iv y utilizando el procedimiento B, el compuesto intermedio se obtiene como un aceite amarillo (688 mg, 100 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 266.2 [M+H] + . 3.vi . rac-C- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3 -il ) -metilamina : Partiendo del compuesto intermedio 3.v y utilizando el procedimiento C, el compuesto intermedio se obtiene como un aceite amarillo (150 mg, 52 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H] + . 3.vii. 6- ( (R) -5-{ [((RS) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3 -ilmetil ) -amino] -metil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona: Partiendo de los compuestos intermedios 3. vi y 2. iv y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (47 mg, 26 % de rendimiento) . MS (ESI, m/z): 492.0 [M+H] + .

Ejemplo 4: 6-((R)-5-{[((RS) -6 -metoxi -3 , 4-dihidro-2H- 1-oxa- 5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona: Partiendo de los compuestos intermedios 3. i y l.vii y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla clara (31 mg, 25 % de rendimiento) .

¾ RM (CDC13) d: 8.40 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.10 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 4.78 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.06 (m, 5H) , 3.86 (m, 1H) , 3.42 (s, 2H) , 3.32 (m, 1H) , 3.08 (m, 1H) , 2.84 (m, 4H) , 2.29 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z) : 508.0 [M+H] + .

Ejemplo 5: 6-((R)-5-{[( (RS) -6 -metoxi -1,2,3,4- tetrahidro-1, 5, 9- triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; 5.i. rae- (6-metoxi-l, 2, 3, 4 -tetrahidro-1 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -metanol : A una solución del compuesto intermedio 3.v (298 mg, 1.12 mmol) en NMP (8 mi) se agrega DIPEA (1.2 eq.) . La mezcla se agita en un vial de vidrio sellado a 90 °C durante 6 h. Después de enfriamiento a ta, se agrega agua y la mezcla se extrae con EA (2 x) . La capa orgánica se lava varias veces con agua y una vez con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por CC (DC /MeOH/NH4OH 1000:100:8) para dar el compuesto intermedio del título como una espuma incolora (84 mg, 30 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 246.1 [M+H]+. 5. ii . rac-C- (6-metoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-1 , 5, 9-triaza-fenantren-3-il) -metilamina : Se disuelve PPh3 (143 mg, 0.54 mmol) en THF (2 mi) y luego se enfría 0 °C. Luego se agrega DIAD (116 mg, 0.54 mmol) por medio de una jeringa a 0 °C. Después que la solución se agita durante 15 minutos (suspensión amarilla) , se agrega lentamente una solución del compuesto intermedio 5. i (88 mg, 0.36 mmol) en THF (1 mi), seguido inmediatamente por DPPA (151 mg, 0.54 mmol) . La mezcla de reacción se deja calentar a ta y se agita durante 4 h. La mezcla se concentra y el residuo se filtra sobre una almohadilla corta de gel de sílice utilizando EA como el eluyente. La solución se concentra y el compuesto intermedio de azida sin refinar, resultante, se disuelve en THF (1.5 mi) . A esta solución se agrega PPh3 (194 mg, 0.74 mmol) y agua (0.67 mi, 10 eq.). La mezcla se calienta a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recibe en DCM y se extrae con ácido cítrico al 10 % (2x) . Las capas orgánicas combinadas se basifican con NH4OH y luego se extraen con DCM-MeOH 9:1 (3x) . Las capas orgánicas combinadas se concentran y el residuo se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8 hasta 1000:200:16) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido amarillo (31 mg, 35 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 245.2 [M+H] + . 5. iii. 6- ( (R) -5- { [ ( (RS) -6-metoxi-l,2, 3, 4-tetrahidro-l, 5,9-triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 5.ii y l.vii y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título fue obtenido como una espuma amarilla clara (14 mg, 21 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z) : 507.1 [M+H] + Ejemplo 6: 6- ( (R) -5 - { [2 - ( (RS) -2 -metoxi- 8 , 9-dihidro- furo [2 , 3 -h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; 6. i. Ester metílico del ácido rac-3-ciano-2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico A una solución del éster metílico del ácido (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético (1.0 g, 4.0 mmol; preparado como en O 2007/081597) en THF (10 mi) enfriado a -78 °C se agrega LiHMDS (1M, 4.43 mi, 1.2 eq.) por goteo durante 15 minutos. La mezcla naranjada resultante se agita a -78 °C durante 2 h. Se agrega por goteo bromoacetonitrilo (1.5 eq.) durante 20 minutos y se continua la agitación a -78 °C durante unas 2 h adicionales. La reacción se apaga con agua y se extrae con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por CC (Hept/EA 2:1 hasta 1:1, para dar el compuesto intermedio del título como un sólido incoloro (953 mg, 82 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 289.4 [M+H] + . 6. i i . rac-4-amino-2- ( 7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -butan- l-ol : A una solución de AlCl3 (967 mg, 7.25 mmol) en Et20 (50 mi) enfriado a -78 °C se agrega LAH (1M en THF, 7.25 mi) dentro de 10 minutos. Después de agitación durante 15 minutos a -78 °C, se agrega una suspensión del compuesto intermedio 6. i (950 rag, 3.30 mml) en Et20 (40 mi) dentro del transcurso de 15 minutos. La suspensión resultante luego se agita a ta durante 4 h, se enfría a 0 °C, y se apaga con Na2S04 saturado. La mezcla se basifica con NH4OH y se extrae con EA (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran para dar el compuesto intermedio como un aceite amarillo (870 mg, 100 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 265.3 [M+H] + . 6. iii . rae-2- (2-metoxi -8, 9-dihidro-furo [2, 3-h] quinolin-9-il) -etilamina : Partiendo del compuesto intermedio 6.ii y utilizando el procedimiento C, el compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla (236 mg, 96 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 245.1 [M+H] + .

G.iv. 6- ( (R) -5-{ [2- ( (RS) -2-metoxi-8, 9-dihidro-furo [2, 3-h] quinolin-9-il ) -etilamino] -metil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona : Partiendo de los compuestos intermedios 6. iii y l.vii y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo como una espuma de color blanco mate (18 mg, 8 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 507.0 [M+H] + .

Ejemplo 47: 6- ( (R) -5- { [2 - ( (RS) -2 -metoxi- 8 , 9 -dihidro- furo [2 , 3 -h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona: Partiendo de los compuestos intermedios 6.iii y 2. iv y utilizando el procedimiento E, el compuesto intermedio se obtiene como una espuma de color amarillo claro (14 mg, 6 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 490.9 [M+H] + .

Ejemplo 8: 6 - ( (R) - 5 - { [ ( (RS) -2 -metoxi- 8 , 9-dihidro- furo [2,3-h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3 -ona : 8. i áster metílico del ácido rac-3 - (1 , 3 -dioxo-1 , 3 -dihidro-isoindol-2-il) -2- (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -propiónico A una solución de LiHMDS ( 1M en THF, 9.6 mi) se agrega a -78 °C una solución del éster metílico del ácido (7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il) -acético (2.0, 8.0 mmol ; preparado como en O 2007/081597) en THF (16 mi) durante 10 minutos. Después de agitación de la mezcla anaranjada resultante durante 1 h a -78 °C, se agrega por goteo una solución de N- (bromometil) ftalimida (1.2 eq.) en THF (16 mi) durante 10 minutos. La mezcla se agita 1 h a -78 °C y luego a ta toda la noche. La solución amarilla se apaga con HC1 1N (80 mi) y luego se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se concentran y se purifican por CC (Hept/EA 1:1 para dar 1.89 g de un sólido amarillo que se recristaliza a partir de EA/MeOH/NH4OH (90:10:1) para dar el compuesto intermedio del título como un sólido incoloro (924 mg, 28 % de rendimiento) . MS (ESI, m/z) : 409.3 [M+H] + . 8.H. éster metílico del ácido rac-3-terc-butoxicarbonilamino-2- (7-fluoro-2 -metoxi -quinolin- 8-il) -propiónico A una suspensión del compuesto intermedio 8. i (774 mg, 1.90 mmol) en EtOH (10 mi) se agrega por goteo el monohidrato de hidrazina (0.46 mi, 5 eq.) a ta. La mezcla se agita durante 2 h a ta. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo incoloro se recibe en EA y ácido cítrico al 10 %. Las capas se separan y la fase acuosa se lava con EA. Se desechan las capas orgánicas. La fase acuosa que contiene el producto se vuelve a basificar con NH4OH y se extrae dos veces con DCM. Las fases de DCM combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran para dar un sólido de color amarillo claro (526 mg) . La amina libre así obtenida fue protegida con Boc de acuerdo con el procedimiento F para dar el compuesto intermedio del título como una espuma amarilla clara (656 mg, 92 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 379.1 [M+H] + . 8.iii. éster terc-butílico del ácido rae- [2- (7'-fluoro-2-metoxi -quinolin- 8 -il) -3-hidroxi -propil] -carbámico Partiendo del compuesto intermedio 8.ii y utilizando el procedimiento A, el compuesto del título fue obtenido como una espuma de color amarillo claro (675 mg, 81 % de rendimiento) .

S (ESI , m/z) : 351.3 [M+H] + . 8.iv. rac-3-amino-2-(7-fluoro-2-metoxi-quinolin-8-il)-propan-l-ol: Partiendo del compuesto intermedio 8.iii y utilizando el procedimiento B, el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo claro (266 mg, 92 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 251.1 [M+H] + . 8. v. rac-C- (2-metoxi -8, 9-dihidro-furo [2, 3 -h] quinolin-9-il) -metilamina : Partiendo del compuesto intermedio 8. iv y utilizando el procedimiento C, el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo (59 mg, 24 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 231.4 [M+H] + . 8. vi. 6- ( (R) -5- { [ ( (RS) -2-metoxi-8, 9-dihidro-f ro [2, 3 -h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona: Partiendo de los compuestos intermedios 8.v y l.vii y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como una espuma de color blanco mate (9 mg, 15 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 492.9 [M+H] + .

Ejemplo 9: 6- ( (R) -5- { [2- ( (RS) -8 -metoxi-1, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9 -diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, ] tiazin-3-ona: 9. i. Ester etílico del ácido rac-3-ciano-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico Se agrega LiH DS en THF (1 ; 12.5 mi) a -78 °C durante 15 minutos a una solución del éster etílico del ácido (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -acético (3.00 g; preparado en analogía con el éster metílico correspondiente descrito en WO 2007/122258) en THF (30 mi) . La mezcla anaranjada resultante se agita a -78 °C durante 2 h. Se agrega por goteo el bromoacetonitrilo (1.13 mi) y la mezcla de reacción se agita adicionalmente a -78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se trata con agua y se extrae con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El producto sin refinar se purifica por CC (Hept/EA 2:1 hasta 1:1) produciendo un aceite amarillo (3.09 g, 89.7 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 304.4 [M+H] + . 9. ii . rac-4-amino-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -butan-l-ol ; Una solución de LAH en THF (1M; 22 mi) se agrega por goteo a -78 °C a una solución de AlCl3 en Et20 (100 mi) . Después de agitación durante 15 minutos se agrega por goteo una solución del compuesto intermedio 9. i (3.0 h) en Et20 (140 mi) . Después de agitación adicional a -78 °C durante 1 h, la suspensión se deja que alcance 0 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se trata consecutivamente con una solución de Na2S04 saturada, agua y NH4OH acuoso antes de la extracción con EA. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto sin refinar se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8 hasta 1000:200:16), produciendo un aceite amarillo (1.0 g, 38 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 266.3 [M+H] + . 9. iii . rac-2- (8-metoxi-l, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-1-11) -etilamina : El tBuOK (840 mg) se agrega a una solución del compuesto intermedio 9.ii (994 mg) en THF (16 mi) . La mezcla se agita en un vial de vidrio sellado a 70 °C durante 10 minutos. Después de enfriamiento a ta, se agrega agua, y la mezcla se extrae con DCM (3x) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran a sequedad. El residuo se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:100:8), produciendo un aceite amarillo (330 mg; 36.4 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H]+. 9. iv. 6- ( (R) -5-{ [2- ( (RS) -8-metoxi-l, 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-il) -etilamino] -meti2} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios l.vii (74.2 mg) y 9.iii (45 mg) y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (18 mg, 21 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 508.2 [M+H] + .

Ejemplo 10: 6 - ( (R) -5-{ [2- ( (RS) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil}-2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona; Partiendo de los compuestos intermedios 2.iv. (55.8 mg) y 9.iii (40 mg) y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como una espuma café clara (3 mg, 2 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 492.0 [M+H] + .

Ejemplo 11: (R) -3- (3-fluoro-4-metil- fenil) -5-{ [2- ( (RS) -8-metoxi-1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naf alen-1-il) -etilamino] -metil} -oxazolidin-2 -ona : Partiendo del compuesto intermedio 9.iii (40 mg) y (5S) -3- (3-fluoro-4-metilfenil) -5- (yodometil) -2-oxazolidinona (56 mg; preparada de acuerdo con WO 2008/126034) y procediendo en analogía con el ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (1 mg, 1 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 453.1 [M+H] + .

Ejemplo 12: 6- ( (R) -5- { [2- ( (RS) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona: Partiendo del compuesto intermedio 9.iii (40 mg) y 6- ( (R) -5-yodometil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1 , 4] tiazin-3-ona (63 mg, preparada de acuerdo con O 2008/126034) y procediendo en analogía con el ejemplo 10, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (12 mg; 15 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z) : 508.0 [M+H] + .

Ejemplo 13: 6 - ( (R) - 5- { [2 - ( (RS) - 8-metoxi - 1 , 2 -dihidro- 3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1-il) -etilamino] -etil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona: 13. i. 6- [ (R) -4- (terc-butil -dimetil-silaniloxi) -2-hidroxi -butilamino] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Una solución de (2R) -2- [2- [ [terc-butildimetilsilil] -oxi] etil] oxirano (12.0 g, preparado de acuerdo con WO 2007/144423) y 6-amino-4H-benzo [1 , 4 -tiazin- 3 -ona (10.7 g, comercial), en EtOH/agua (9:1) se calienta a 80 °C durante 2 días. Los solventes se remueven bajo presión reducida y el residuo se tritura en éter/MeOH y se filtra. El filtrado se evapora bajo presión reducida, produciendo un aceite café (18.8 g, 83 % de rendimiento).

MS (ESI , m/z): 383.2 [M+H] + . 13. ii . 6- { (R) -5- [2- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3-il } -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo del compuesto intermedio 13. i (23.5 g) , y CDI (7.97 g) y procediendo en analogía con el ejemplo 1, etapa l.vi, el compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (8.40 g, 42 % de rendimiento) .

S (ESI, m/z) : 409.3 [M+H] + . 13.iii . 6- [ (R) -5- [2- (hidroxi-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona : Partiendo del compuesto intermedio 13. ii (8.4 g) , y procediendo en analogía con el ejemplo 2, etapa 2. iii, el compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro (4.79 g, 79 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H] + . 13. iv. éster 2- [ (R) -2-oxo-3- (3 -oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etílico del ácido metanosulfónico : Partiendo del compuesto intermedio 13.iii (4.7 g) y procediendo en analogía con el ejemplo 2, etapa 2.iv, el compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro (5.80 g; 98 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H] + . 13. v. 6- ( (R) -5- {2- [2- ( (RS) -8-metoxi-l , 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-il) -etilamino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 13. iv y 9.iii y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo sólido amarillo claro (19 mg, 22 % de rendimiento) .

XH RMN (CDC13) 5: 8.80 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9.1 Hz) , 7.38 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.98 (m, 1H) , 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.14 (m, 1H) , 4.03 (m, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.49 (m, 4H) , 2.13 (m, 2H) , 1.90 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z) : 522.2 [ +H]+.

Ejemplo 14: 6- ( (R) -5-{2- [ ( (RS) -8-metoxi-l, 2 -dihidro- 3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopen a [a] naftalen- 1-ilmetil) -amino] -etil}-2-oxo-oxazolidin-3 - il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; 14. i . áster etílico del ácido rac-3- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5]naftiridin-4-il) -propiónico Una solución del éster etílico del ácido (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -acético (6.78 g, preparado en analogía con el éster metílico correspondiente descrito en WO 2007/122258) en THF (30 mi) se agrega por goteo a -78 °C a una solución de LiHMDS (31 mi; 1M en THF) diluido en THF (20 mi) . Después de agitación durante 1 h a -78 °C se agrega por goteo una solución de N- (bromometil) ftalimida (7.40 g) en THF (30 mi) y la mezcla se agita durante 1 h adicional a -78 °C y luego durante la noche a ta. La solución amarilla se apaga con HCl 1N (280 mi) y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan sobre MgS04, se concentran y se purifica por CC (Hept-EA 1:1, produciendo una espuma amarilla clara (5.49 g, 51 % de rendimiento).

MS (ESI, m/z) : 424.2 [M+H] + . 14. ii . áster etílico del ácido rae-3 -amino-2- (3-fluoro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4-il) -propiónico Se agrega por goteo el monohidrato de hidrazina (3.15 mi) a ta a una suspensión del compuesto intermedio 14. i . (5.5 g) en EtOH (90 mi) y la mezcla se agita además durante 2 h a ta. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se recibe en EA y ácido cítrico acuoso (10 %) . La capa acuosa se lava con EA, se trata con NH4OH (28 %) y se extrae dos veces con DCM. Las fases de DCM combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran bajo presión reducida, produciendo un aceite amarillo (2.59 g; 68 % de rendimiento) . MS (ESI, m/z): 294.2 [M+H]+. 14.iii. áster etílico del ácido rac-3-terc-butoxi carbonilamino-2- (3 -fluoro-6-metoxi - [1, 5] naftiridin-4 -il) -propiónico Partiendo del compuesto intermedio 14. ii. (2.59 g) utilizando el procedimiento F, el compuesto del título se obtiene como un aceite anaranjado (2.91 g, 97 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 394.2 [M+H] + . 14. iv. áster terc-butílico del ácido rae- [2- (3 -fluoro-6-metoxi- [1, 5] naftiridin-4 -il ) -3-hidroxi -propil] -carbámico Partiendo del compuesto intermedio 14.iii (2.23 g) utilizando el procedimiento A, el compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla (2.3 g, rendimiento cuantitativo) .

MS (ESI, m/z) : 352.2 [M+H] + . 14. v. rac-3-amino-2- (3 -fluoro—6- etoxi - [1, 5]naftiridin-4-il) -propan-l-ol: Partiendo del compuesto intermedio 14. iv (850 mg) utilizando el procedimiento B, el compuesto del título se obtiene como una goma anaranjada (644 mg, rendimiento cuantitativo) .

MS (ESI, m/z): 252.2 [M+H] + . 14.vi . rac-C- (8-metoxi-l , 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-il) -metilamina : Partiendo del compuesto intermedio 14.v (200 mg) y utilizando el procedimiento C, el compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo (61 mg, 33 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 232.3 [M+H] + . 14.vii. 6- ( (R) -5- {2- [ ( (RS) -8-metoxi-l , 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-1-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 14.vi (20 mg) y 13. iv (32 mg) y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo como un sólido de color amarillo claro (10 mg, 23 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H] + .

Ejemplo 15: 6- ( (S) -5-{2- [( (RS) -8-metoxi-l, 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; 15. i. éster 2- [ (S) -2-oxo-3- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] tiazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etílico del ácido metanosulfónico: Partiendo del (2S) -2- [2- [ [terc-butildimetilsilil] oxi] etil] -oxirano (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (1997) , 57, 353-358) y procedimiento en analogía con el ejemplo 13, etapas 13. i a 13. iv, el compuesto del título fue obtenido como un sólido de color blanco mate.

Los rendimientos para la preparación fueron semejantes y los datos analíticos (XH R y MS) fueron idénticos. 15.H. 6- ( (S) -5- {2- [ ( (RS) -8-metoxi-l , 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin- -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 14. vi (20 mg) y 15. i (32 mg) y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara (12 mg, 27 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 508.0 [M+H]+.

Ejemplo 16: [2 -( (RS) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9 -diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido (S)-3-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin- 6 -il) -2 -oxo-oxazolidin-5-carboxílico Se agrega el T3P® (114 mg; 0.11 mi; 50 % en EA) a 0 °C a una solución del ácido (5S) -3- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -2-oxo-5-oxazolidincarboxílico (43 mg; preparado de acuerdo con WO 2008/126024) , el compuesto intermedio 9.iii (40 mg) y DIPEA (56 µ?) en DMF (1 mi). La mezcla se deja que alcance la ta y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega agua y la mezcla se extrae dos veces con EA. Las capas orgánicas se lavan con agua y ácido cítrico acuoso (10 %) . La capa acuosa se basifica con NaHC03 y se extrae con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El producto se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4), produciendo una espuma amarilla clara (10 mg; 12 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 492.9 [M+H] + .

Ejemplo 17: 6- ( (R) -5-{ [ ( (RS) -8-metoxi-l,2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : 17. i . 8-alil-l-cloro-2 -metoxi- [1 , 5]naftiridina: Un recipiente cargado con el éster 3-cloro-6-metoxi- [1 , 5] naftiridin-4 -ílico del ácido trifluorometanosulfónico (1.50 g; preparado de acuerdo con WO 2004/058144), aliltributilestanano (1.68 g) y DMF se desgasifica con N2. La mezcla de reacción se trata con LiCl (695 mg) y Pd(PPh3)4 (126 mg) y se agita además a 100 °C durante 4 h. Después de enfriamiento, la mezcla se vierte en NH40H acuoso al 10 % y EA, la capa acuosa se extrae con EA y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por CC (Hept/EA 4:1), produciendo un aceite amarillo (795 mg; 77 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 235.1 [M+H] + . 17. ii . rac-3- (3 -cloro-6-metoxi - [1, 5] naftiridin-4 -il) -propan-1,2-diol: Una solución del compuesto intermedio 17. i (790 mg) , en DCM (12 mi) se trata con agua (1.7 mi), NMO (500 mg) y K20s04.2H20 (12 mg) . La mezcla resultante se agita vigorosamente a ta toda la noche. Las fases se separan, la capa acuosa se extrae varias veces con DCM/MeOH (9:1) y las capas orgánicas combinadas se lavan con Na2S203 acuoso (10 %) . El residuo se somete a CC (DCM/MeOH/NH40H ; 1000:50:4), produciendo un sólido beige (674 mg, 75 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 269.2 [M+H] + . 17. iii . rac-1- (terc-butil -dimetil -silaniloxi ) -3- (3 -cloro-6-metoxi- [1 , 5] -naftiridin-4 -il) -propan-2-ol : Una solución del compuesto intermedio 17. ii (670 mg) en DCM (1 mi) se trata con imidazol (171 mg) , DMAP (30 mg) y TBDMSCl (396 mg) . La mezcla se agita a ta durante 4 días. Se agrega agua y la mezcla se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se concentra bajo presión reducida y se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH; 1000:25:2 hasta 1000:100:8), produciendo un aceite amarillo claro (533 mg; 56 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 383.1 [M+H] + . 17. iv. rac-2- (terc-butil -dimetil -silaniloxi etil) -8-metoxi -1, 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftaleno : Una suspensión del compuesto intermedio 17.iii (530 mg) , Cs2C03 (676 mg) , Pd(0Ac)2 (31 mg) y rac-2- (di-terc-butilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (66 mg) en tolueno (3 mi) se calienta a 70 °C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se reparte entre agua y EA y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por CC (Hept/EA 1:1) , produciendo un aceite café (390 mg ; 81 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 347.1 [M+H] + . 27. v. rae- (8-metoxi-l, 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naf'talen-2-il) -metanol : Una solución del compuesto intermedio 17. iv (390 mg) , en THF (15 mi) se trata con una solución de TBAF (1 M en THF; 1.13 mi) . La solución se agita a ta toda la noche, se reparte entre agua y DCM. La capa orgánica se concentra bajo presión reducida y se purifica por CC (Hept/EA 1:2 hasta 2:1), produciendo un sólido amarillo (226 mg; 86 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 233.4 [M+H] + . 17. vi . rac-C- (8-metoxi-l , 2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-2-il) -metilamina : El DIAD (0.31 mi) se agrega a 0 °C a una solución de PPh3 en THF (7 mi) . Después de agitación durante 15 minutos a 0 °C, se agrega una solución del compuesto intermedio 17. v (226 mg) en THF (4 mi) por goteo, seguido por DPPA (0.32 mi) . La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita además durante 4 h. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por CC (EA) produciendo el compuesto intermedio de rac-2-azidometil- 8 -metoxi-1 , 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftaleno como un aceite amarillo (870 mg) .

MS (ESI, m/z) : 258.2 [M+H] + .

Una solución de esta azida intermedia en THF (10 mi) se trata con PPh3 (514 mg) y agua (0.18 mi) . La mezcla se calienta a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recibe en DCM y se extrae con ácido cítrico al 10 % (2x) . Las capas acuosas combinadas se basifican con NH40H y luego se extraen con DCM/MeOH (9:1) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se concentran bajo presión reducida, y se purifican por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4 hasta 1000:100:8), produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (88 mg; 39 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 232.4 [M+H] + . 17.vii. 6- ( (R) -5-{ [ ( (RS) -8-metoxi-1 , 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-l-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo de los compuestos intermedios 17. vi (28 mg) y l.vii (52 mg) y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla clara (15 mg, 24 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 494.2 [M+H] + .

Ejemplo 18: 6- ( (R) -5-{2- [ ( (RS) -8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona: 18. i. (2R) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano y (2S) -4- (terc-butil-dimetil -silaniloxi) -butan-1, 2-diol : Los compuestos intermedios del título se prepararon en analogía con Kishi et al., Org. Lett . (2005), 7, 3997, (compuesto intermedio S2-3) por medio de la resolución cinética hidrolítica del (RS) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (2008) , 73, 1093). Dos compuestos fueron aislados después de CC (Hept/EA 2:1) .

Compuesto que eluye primero: (2R) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano (aceite incoloro, 25.3 g, 48 % de rendimiento) : XH RM (CDC13) d: 3.77 (t, J = 6.4 Hz , 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.78 (tn, 1H) , 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H) , 0.06 (s, 6H) .

Compuesto que eluye en segundo lugar: (2S) -4 - (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -butan-1 , 2-diol (aceite incoloro, 24.9 g, 43 % de rendimiento) : ¾ RMN (CDC13) d: 3.89 (m, 3H) , 3.62 (s, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.42 (s amp, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 0.90 (s, 9H) , 0.09 (S, 6H) . 18. ii . 6- [ (R) -4- (terc-butil -dimetil -silaniloxi) -2-hidroxi -jbutilaminoj -4H-jbenzo [1,4] oxazin-3 -ona Una solución de la 6-amino-4H-benzo [1, 4] oxazin-3-ona (comercial; 6.49 g, 39.5 mmol) y (2R) -terc-butil-dimetil- (2-oxiranil-etoxi) -silano (el compuesto que eluye primero de la etapa 18. i, 8.0 g, 39.5 mmol) en 9-1 EtOH/H20 (240 mi) se calienta a 80 °C durante 2 días. La mezcla se concentra bajo presión reducida. La anilina de partida residual podría ser removida por la adición de Et20/MeOH seguido por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4) para dar el compuesto intermedio del título como un aceite café (5.82 g, 40 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z) : 367.3 [M+H]+. 18.iii. 6- { (R) -5- [2-terc-butil -dimetil -silaniloxi) -etil] -2-oxo-oxazolidin-3 -il} -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3 -ona : Una solución del compuesto intermedio 18. ii (5.8 g, 15.8 mmol) y CDI (3.07 g, 1.2 eq. ) en THF (50 mi) se calienta a 50 °C toda la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se reparte entre EA y agua. La capa acuosa se extrae una vez más con EA y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se tritura con Et20/EA/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido beige (2.7 g, 43 % de rendimiento) .

MS (ESI , m/z) : 393.5 [M+H] + - 18. iv. 6- [ (R) -5- (2-hidroxi-etil-2-oxo-oxazolidin-3 -il] -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona : Una solución del compuesto intermedio 18.iii. (2.70 g, 6.88 mmol) en THF (15 mi) se trata con TBAF (solución 1 M en THF, 8.3 mi, 1.2 eq.) a 0 °C. La solución se agita a 0 °C durante 2 h. La mezcla se reparte entre agua y EA y la fase acuosa se extrae con EA (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se tritura con Et20/MeOH para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate (1.25 g, 65 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H] + . 18. v. áster 2 - [ (R) -2-oxo-3- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazin-6-il) -oxazolidin-5-il] -etílico del ácido metanosul fónico Una solución del compuesto intermedio 18. iv (2.1 g, 7.55 mmol) y DIPEA (3.57 mi, 2.9 eq.) en DCM anhidro (40 mi) se enfría a O °C y se trata por goteo con MsCl (0.71 mi, 1.2 eq.) . La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 h. Se agregan agua y DCM y se separan las fases . La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se tritura con MeOH para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate (1.16 g, 43 % de rendimiento) . 1H RMN (DMS0-d6) d: 10.72 (s, 1H) , 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.93 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.20 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) .

MS (ESI, m/z) : 357.2 [M+H]+. 18.vi 6- [ (R) -5- (2-yodo-etil) -2-oxo-oxazolidin-3-il] -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona : Una suspensión del compuesto intermedio 18. (1.16 g, 3.26 mmol) y Nal (1.46 g, 3 eq.) en 2-butanona (10 mi) se calienta a 85 °C toda la noche. Después de enf iamiento, la mezcla se diluye con éter/EA (10 mi) y se trata con Na2S203 acuoso al 10 %· (30 mi) . Después de agitación durante 10 minutos las fases se separan y la capa acuosa se lava con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x) , se secan sobre MgS0 y se concentran bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate (0.91 g, 72 % de rendimiento) . 1H RMN (CDC13) d: 8.24 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.65 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) . 18.VÜ 6- ( (R) -5- {2- [ ( (RS) -8-metoxi-1 , 2-dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a]naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil } -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-ona : Partiendo de los compuestos intermedios 17.vi (28 mg) y 18.vi (49 mg) y utilizando el procedimiento D, el compuesto del título se obtiene como una espuma café clara (27 mg, 43 % de rendimiento) .

K RMN (CDC13) d: 8.41 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 8.12 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 6.79 (m, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 2.94 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z) : 492.2 [M+H] + .

Ejemplo 19: 6- ( (R) -5-{2- [( (RS) -8 -metoxi -1, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil}-2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona : Partiendo del compuesto intermedio 17. vi (30 mg) y 13. iv (51 mg) y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla clara (19 mg, 27 % de rendimiento) .

MS (ESI, m/z): 508.0 [M+H] + .

Ejemplo 20: (RS) -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -5-{ [2-( (R) -8-metoxi-l,2-dihidro-3-oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] metil} -oxazolidin-2 -ona; Partiendo del compuesto intermedio 9.iii (40 mg) y (5S) -3- (2 , 3-dihidro-l, 4 -benzodioxin- 6 - il ) -5- [[ (met ilsulfonil ) oxi] metil] -2-oxazolidinona (54 mg,- preparada de acuerdo con O 2008/126034) y utilizando el procedimiento E, el compuesto del título se obtiene como un a espuma amarilla clara (6 mg, 8 % de rendimiento) .

¾ RMN (CDC13) 8: 8.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H) , 7.00 (m, 1H) , 6.88 (m, 2H) , 5.11 (m, 1H) , 4.90 (m, 1H) , 4.25 (m, 4H) , 4.16 (m, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.78 (m, 1H) , 3.70-2.75 (m, 6H) , 2.52 (m, 2H) .

S (ESI, m/z) : 479.1 [M+H] + .

Propiedades f rmacológicas de los compuestos de la invención Ensayos in vi ro Métodos experimentales : Las concentraciones inhibidoras mínimas (MICs; mg/1) se determinaron en el caldo de Mueller-Hinton ajustada con cationes por un método de microdilución siguiendo la descripción dada en "Methods for Dilution Ant imicrobial Suscept ibility Tests for Bacteria that Gro Aerobically" , Approved standard, 7/a. ed. , Clinical and Laboratory Standars Institute (CLSI) Document M7-A7, ayne, PA, USA, 2006.

Resultados : Todos los compuestos ejemplares fueron probados contra varias bacterias gram positivas y gram negativas tales como S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, M. catarrhalís, A. baumanii , E. coli o P. aeruginosa.

Los resultados de las pruebas antibacterianas típicas se dan en la tabla que se da enseguida (MIC en mg/1) .

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I I caracterizado porque: R1 es alcoxi o halógeno; es CH o N; A es 0 o NH; B es CO o (CH2)q; G es un grupo que tiene una de las tres fórmulas que se dan enseguida en donde Q representa O o S, Z representa CH o N, R representa halógeno y R3 representa alquilo; m es O ó 1 ; n es 1 ó 2 ; p es O ó 1, siempre que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 ó 2 ; o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula ICE caracterizado porque: R1 es alcoxi; W es CH o N; A es O ó NH; B es CO o (CH2)q; G es un grupo de la fórmula en donde Q representa O o S, R2 representa halógeno y R3 representa alquilo; m es 0 y n es 1 ó 2 o m es 1 y n es 1; p es 0 ó 1, siempre que m y p no sean cada uno 0; y q es 1 ó 2; o una sal de tal compuesto .

3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que también es un compuesto de la fórmula IP caracterizado porque: R1 es alcoxi o halógeno; W es CH o N; A es 0 o NH; G es un grupo que tiene uno de las dos fórmulas siguientes en donde Q representa 0 o S; m es 0 ó 1 ; y n es 1 ó 2; o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es metoxi ; o una sal de tal compuesto .

5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es CH; o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es N; o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A es O; o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque p, si está presente, es 1; o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque A es NH; o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de la' fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque G es un grupo de la fórmula en donde Q representa 0 o S; o una sal de tal compuesto.

11. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se selecciona de los siguientes: -6-((R)-5-{[ (6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5- { [ (6-metoxi-3, 4-dihidro-2H-l-oxa-5-aza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil } -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [ (6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3 - il) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{ [ (6-metoxi-3,4-dihidro-2H-l-oxa-5, 9-diaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5- { [ (6-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 5 , 9-triaza-fenantren-3-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2- (2 -metoxi-8, 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3- il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2- (2-metoxi-8 , 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-il) -etilamino] -metil} -2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-ona; -6- ( (R) -5- { [ (2-metoxi-8 , 9-dihidro-furo [2 , 3-h] quinolin-9-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{[2- (8-metoxi-l , 2-dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona; -6-((R)-5-{[2- (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa- 5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il ) -4H-benzo [1,4] oxazin-3 -ona ; - (R) -3- (3-fluoro-4-metil -fenil) -5- { [2- (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1-il ) -etilamino] -metil } -oxazolidin-2-ona; -6 - ( (S) -5-{ [2- (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5, 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- il ) -etilamino] -metil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6-((R)-5-{2-[2- (8-metoxi-l, 2-dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etilamino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -6- ( (R) -5-{2- [ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen- 1- ilmetil ) -amino] -etil } -2 -oxo- oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona; -6- ( (S) -5-{2- [ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 - il ) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; [2- (8-metoxi-l , 2-dihidro-3-oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-l-il) -etil] -amida del ácido -(S)-3-(2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -2-oxo-oxazolidin-5-carboxílico; -6- ( (R) -5- { [ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -metil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1,4] tiazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{2-[ (8-metoxi-l , 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil} -2-oxo-oxazolidin-3 -il) -4H-benzo [1, 4] oxazin-3 -ona ; -6-((R)-5-{2-[ (8-metoxi-l, 2 -dihidro-3 -oxa-5 , 9-diaza-ciclopenta [a] naftalen-2-ilmetil) -amino] -etil } -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona; -3- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -5- { [2- ( (R) - (8-metoxi-1 , 2 -dihidro-3-oxa-5 , 9 -diaza- ciclopenta [a] naft len-1- il ) -etilamino] -metil} -oxazolidin-2-ona; o una sal de tal compuesto.

12. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.

13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene, como el principio activo, un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.

14. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana.

15. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se utiliza para la prevención o tratamiento de una infección bacteriana .