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MX2008011435A - Composicion farmaceutica para uso externo. - Google Patents

Composicion farmaceutica para uso externo.

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MX2008011435A
MX2008011435A MX2008011435A MX2008011435A MX2008011435A MX 2008011435 A MX2008011435 A MX 2008011435A MX 2008011435 A MX2008011435 A MX 2008011435A MX 2008011435 A MX2008011435 A MX 2008011435A MX 2008011435 A MX2008011435 A MX 2008011435A
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luliconazole
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Akira Nozawa
Hirokazu Kobayashi
Katsumasa Ariyoshi
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Nihon Nohyaku Co Ltd
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Abstract

Una composición farmacéutica para uso externo, que incluye: i) luliconazol representado por la siguiente fórmula estructural (1) y/o una sal del mismo; y ii) uno o dos o más seleccionados de N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno y crotamiton. (ver fórmula (1)).

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA USO EXTERNO CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a una composición farmacéutica para uso externo, y más particularmente, a una composición farmacéutica para uso externo, que puede ser preservada en un estado donde se suprime una disminución en la pureza óptica. TÉCNICA ANTECEDENTE El archipiélago Japonés se extiende desde una zona subtropical a una zona templada y tiene un clima caliente alto en humedad, que está expuesto a facilitar la propagación de hongos tales como mohos. Además, debido a la occidentalización de las vestimentas, la gente ahora está acostumbrada a usar calzado en los pies. Por consiguiente, un pie sirve como un medio ambiente favorable para la propagación de los hongos, conduciendo a enfermedades de la piel micóticas, que son problemas sociales serios hoy en día. De esas, la onicomicosis tiene una baja proporción de cura completa y altas proporciones de recaída y reinfección. Por lo tanto, se ha demandado una terapia efectiva. Convencionalmente, los tratamientos principalmente utilizando formulaciones de tolnaftato se han conducido sobre tales enfermedades. En años recientes, los agentes antifungales basados en imidazol, tales como bifonazol e itraconazol, son principalmente utilizados.
Como los agentes antifungales basados en imidazol, existen agentes antifungales basados en imidazol comercialmente disponibles tales como aquellos representados por la fórmula general (1) descrita enseguida, específicamente, luliconazol representado por la fórmula estructural (1) enseguida y lanoconazol representado por la fórmula estructura]. (2) enseguida. Un producto comercialmente disponible llamado "Lulicon" (marca comercial registrada) también está presente (por ejemplo, ver el Documento de Patente 1 y el Documento de Patente 2) . El luliconazol es un agente antifungal basado en imidazol que tiene actividad óptica con un amplio espectro antifungal, en particular, muestra actividad antifungal notable contra dermatofitos . Además, el luliconazol también se caracteriza en que su retención en el stratum corneum es extremadamente alta, y de esta manera es un compuesto esperado para ser aplicado al tratamiento de onicomicosis . Sin embargo, similar a otros agentes antifungales basados en imidazol, el luliconazol y lanoconazol son agentes que tienen problemas en su solubilidad, así hay una necesidad de utilizar un solvente para su preparación. Por otra parte, en algunos casos, los aspectos característicos del luliconazol pueden incluir un riesgo de una disminución en su pureza óptica cuando se almacena en un estado disuelto bajo severas circunstancias debido a un tipo de un solvente utilizado para la disolución, temperatura, ácido y base, o los similares. Además, tal disminución en la pureza óptica puede relacionarse a un solvente. En otras palabras, con respecto a una composición farmacéutica para uso externo que contiene luliconazol y/o una sal del mismo, es deseable proporcionar medios para incrementar la solubilidad de la misma mientras que se suprime una disminución en la pureza óptica aun bajo medio ambiente severo. Una disminución en la pureza óptica es un fenómeno común, que algunas veces ocurre en un compuesto ópticamente activo de acuerdo con las condiciones de almacenamiento, particularmente bajo severas condiciones a alta temperatura. Sin embargo, ningún medio para suprimir el fenómeno es conocido . Hasta ahora, en una tecnología farmacéutica para agentes antifungales , varios estudios se han conducido para incrementar la solubilidad de los mismos (ver, por e emplo, los Documentos de Patente 3 a 5) . Sin embargo, los agentes antifungales a ser disueltos muestran incrementos diferentes en su solubilidad. Por lo tanto, el efecto de uno de estos no puede ser directamente aplicado a los otros compuestos. Entre los solventes, un solvente que actúe para prevenir al compuesto ópticamente activo de una disminución en la pureza óptica todavía no ha sido conocido. Por otra parte, como una preparación farmacéutica que contiene luliconazol y/o una sal del mismo, una preparación farmacéutica que contiene un agente formador de película y un copolimero de polioxipropileno/polioxietileno e ha conocido (ver, por ejemplo, el Documento de Patente 6) , pero uno que contiene N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno, o crotamiton no se ha conocido en todo. Además, un proceso básico para manufacturar un compuesto basado en imidazol es también ya conocido en la técnica (ver, por ejemplo, el Documento de Patente 7) : [Producto Químico 1] Fórmula general (1) donde X representa un átomo de hidrógeno o un átomo cloruro . [Producto Químico Fórmula Estructural [Producto Qu 'órmula estructural Documento de Patente 1 : JP 10-226686 A Documento de Patente 2 : J 2-275877 A Documento de Patente 3: J 5-306223 A Documento de Patente 4 : JP 7-206711 A Documento de Patente 5: WO 96/11710 Documento de Patente 6: WO 03/105841 Documen to de Patente 7 : JP 62-93227 A DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA A SER RESUELTO POR LA INVENCIÓN La presente invención se ha hecho bajo tales circunstancias, y un objetivo de la presente invención es proporcionar una técnica de disolver luliconazol y/o una sal del mismo (después en la presente, también referido como "luliconazol o los similares") y preservar el luliconazol o los similares en un estado donde se suprime una disminución en la pureza óptica. MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA En consideración de tal situación, los inventores de la presente invención han hecho estudios intensivos y esfuerzos para obtener una técnica de disolver el luliconazol y/o una sal del mismo y preservar el luliconazol o los similares en un estado donde se suprime una disminución en la pureza óptica y han completado finalmente la presente invención al descubrir que el luliconazol o los similares se pueden almacenar en un estado donde una disminución en pureza óptica del mismo se suprime además de incrementar la solubilidad del luliconazol o los similares al disolver el luliconazol o los similares en un solvente orgánico, tal como N-metil-2-pir.rolidona , carbonato de propileno o crotamiton. En otras palabras, la presente invención es como sigue: (1) Una composición farmacéutica para uso externo, que incluye: i) luliconazol represen ado por la siguiente fórmula estructural (1) y/o una sal. del mismo; e ii) uno o dos o más seleccionado de N-metil-2-pirrolidona , carbonato de propileno y crotamiton. [Producto Qu Fórmula Estructural (1) (2) Una composición farmacéutica para uso externo de acuerdo con el articulo (1), en la cual la composición farmacéutica para uso externo se proporciona para el tratamiento o prevención de onicomicosis. EFECTOS DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica para uso externo para ser almacenada en un estado en el cual el .luliconazol o los similares se disuelve y se previene de una disminución en la pureza óptica de] mismo. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN (1) El luliconazol y/o una sal del mismo como componentes esenciales de una composición farmacéutica para uso externo (después en la presente, referida como composición farmacéutica de la presente invención) . La composición farmacéutica para uso externo de la presente invención contiene como componentes esenciales luliconazol y/o una sal del mismo. El luliconazol mencionado en lo anterior se representa por la fórmula estructural (1) mencionada anteriormente. El luliconazol mencionado en lo anterior es un compuesto conocido representado por (R)-(-)- ( E) -| 4 - ( 2 , 4 -dicloro fenil ) -1 , 3-ditiolan-2-iliden-l-imida zolil acetonitrilo . Su método de manufactura y las propiedades antifungales son ya conocidos en la técnica . El Documento JP 62-93227 A (Documento de Patente 7 anterior) se puede utilizar como referencia. Además, "sal del mismo" no es específicamente limitado hasta donde es fisiológicamente aceptable. Ejemplos preferibles de los mismos incluyen: sales de ácido mineral tales como clorhidrato, nitrato, sulfato y fosfato; sales de ácido orgánico tales como citrato, oxalato, lactato y acetato; y sales que contienen ácido sulfúrico tales como mesilato y tosilato. En términos de seguridad y solubilidad, el clorhidrato es más preferible. En la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención, el contenido de luliconazol o los similares es de preferencia 0.1 a 30% en masa, más de preferencia 0.5 a 15% en masa en total con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. El contenido de luliconazol o los similares se puede determinar basado en su solubilidad y características de formulación. (2) El componente esencial de la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención: N-metil-2-pirrolidona , carbonato de propileno o crotamiton. La composición farmacéutica para uso externo de la presente invención contiene uno o dos o más solventes orgánicos seleccionados de N-metil-2-pirro] idona , carbonato de propileno y crotamiton como un componente esencial. Obviamente, para el solvente orgánico, se puede utilizar una clase individual del mismo o una combinación de dos o más clases del mismo. En la composición farmacéutica de la presente invención, entre los solventes orgánicos anteriores, es preferible contener por lo menos N-metil-2-pirrolidona , particularmente tanto N-metil-2-pirroiidona como carbonato de propileno. El solvente orgánico de Lal aspecto preferible es excelente no solamente en acción de disolver luliconazol o una sal del mismo sino también en acción de suprimir, en un estado disuelto, una disminución en la pureza óptica. Para ejercer tal acción suficientemente, el contenido total de tal solvente es de preferencia 0.1 a 40% en masa, más de preferencia 1 a 10% en masa con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica. (3) Composición farmacéutica para uso externo de la presente invención . La composición farmacéutica para uso externo de la presente invención puede contener cualquiera de los componentes comúnmente utilizados en las composiciones farmacéuticas además de aquellos descritos anteriormente, hasta donde no afecte los efectos de la presente invención. Ejemplos preferibles de tales componentes incluyen: hidrocarburos tales como vaselina y cera microcristalina ; ásteres tales como aceite de jojoba y cetáceo; t igl icéridos tales como sebo de res y aceite de oliva; alcoholes superiores tales como cetanol y alcohol oleilico; ácidos grasos tales como ácido esteárico y ácido oleico; alcoholes tales como etanol e isopropanol ; polia Icoholes líales como glicerina y 1 , 3-butanodiol ; agua; surfactantes no iónicos; surfactantes aniónicos; surfactantes catiónicos; surfactantes anfotéricos; espesantes tales como polivinil pirrolidona y carbopol; conservadores; absorbedores de UV; antioxidantes; pigmentos; y polvos. Aquellos componentes opcionales y el componente mencionado anteriormente se tratan por procedimientos comunes, mediante lo cual una composición farmacéutica para uso externo de la presente invención se puede producir. La composición farmacéutica para uso externo de la presente invención no específicamente se limita hasta donde se formula en cualquiera de las formas utilizadas para la composición farmacéutica para usos externos, y ejemplos preferibles de los mismos incluyen lociones, emulsiones, agentes gelatinizantes, crema farmacéutica, aerosoles, agentes de barniz para uñas y parches de gel de cuero. De esos, las lociones son mucho más preferibles. Para estabilizar la claridad y el color de la solución tal como luliconazol, 50 a 90% en masa de etano.1 es mucho más de preferencia contenido. La composición farmacéutica para uso externo de la presente invención de preferencia se utiliza para tratar enfermedades micóticas o prevenir la progresión de las enfermedades al utilizar características de luliconazol o los similares. Las enfermedades micóticas incluyen: tricofitosis 1 I del pie tales como pie de atleta; tricofitosis corporal tales como candida y pitiriasis versicolor; y tricofitosis sobre una porción de queratina dura, tal como onicomicosis . Debido a efectos notables, particularmente es preferible usar la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención para tratar la porción de queratina dura, tal como onicomicosis. En particular, la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención ejerce efectos preferibles sobre las uñas y tal efecto también se ejerce sobre la dermatomicosis típica. Por lo tanto, la aplicación de una composición farmacéutica pa a uso externo contra la dermatomicosis, la cual satisface la configuración de la presente invención, también está dentro del alcance técnico de la presente .invención. Ejemplos de tal dermatomicosis incluye tricofitosis tal como tricofitosis deJ pie, tricofitosis hiperqueratótica de tipo de sobrecrecimiento particularmente corneado que aparece sobre los talones o los similares. La presente invención tiene un efecto significante sobre la tricofitosis hiperquera tótica de tipo de sobrecrecimiento par icularmente corneado, sobre la cual los agentes convencionales difícilmente ejercen sus efectos, entre la dermatomicosis mencionada anteriormente, .la cual es preferible . Con respecto a su uso, por ejemplo, la composición farmacéutica se aplica sobre una porción enferma una o varias veces al día y el tratamiento de preferencia se lleva a cabo día tras día. En particular, por onicomicosis, luliconazol o los similares, el cual es un componente efectivo en una cantidad que no se puede lograr mediante la formulación normal, se puede transferir en las uñas. Por lo tanto, la onicomicosis se puede tratar solamente mediante la aplicación externa sin que tener que tomar un agente antifungal durante un periodo largo de tiempo. Además, la recurrencia y la reinfección ha sido un mayor problema para la onicomicosis. Sin embargo, la recurrencia y la reinfección se pueden prevenir mediante la aplicación de la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención durante 1 o 2 semanas después del abatimiento del síntoma. Por lo tanto, la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención ejerce eficacia preventiva en este aspecto . Ej emplos Después en la presente, la presente invención será descrita en más detalle con referencia a los ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a aquellos ejemplos. (Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos Comparativos 1 a 4) De acuerdo con la formulación mostrada en la Tabla 1, se prepararon las Preparaciones Farmacéuticas 1 a 6 cada una que contiene la composición farmacéutica para uso externo de la presente invención. Es decir, los componentes de la formulación se agitaron a temperatura ambiente y los componentes para la preparación farmacéutica luego se disolvieron, para de esta manera obtener una preparación farmacéutica de una forma de dosificación de loción clara. Aquí, el valor representa "% en masa". De igual manera, de acuerdo con la' Tabla 2, las Preparaciones Farmacéuticas Comparativas 1 a 4 para los ejemplos comparativos respectivos también se prepararon. [Tabla 1] Preparaciones Farmacéuticas 1 2 3 4 5 6 Luliconazol 1 1 1 1 1 1 N-meti1-2 -pirro1idona 5 8 5 8 Carbonato de Propxleno 5 10 Crotamiton 5 Escualeno 5 1, 3-butilenglicol 20 25 Glicerina concentrada 3 Cetanol 0.75 POE (10) aceite de ricino 1 hidrogenado POE (10) ácido lá úrico 0.25 Monoglicérido de ácido 0.25 esteárico Agua 10 55.75 Etanol 94 94 94 81 64 [Tabla 2] (Ejemplos experimentales) Las Preparaciones Farmacéuticas Preparaciones Farmacéuticas Comparativas 1 a 4 como se describe en lo anterior se sometieron a experimentos de almacenamiento de dos semanas bajo condiciones de 40°C y 60°C. Inmediatamente antes de y después del experimento de almacenamiento, la cantidad de un cuerpo SE ( ( S )-(+) isómero ) producido, el cual es un enantiómero de lulicona zol, se midió mediante la HPLC y se expresó en porcentaje de área para investigar la estabilidad del mismo. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Consecuentemente, se puede reconocer que cualquiera de la composición farmacéutica para usos externos de la presente invención se almacena en un estado donde se suprime una disminución en la pureza óptica. <Condiciones de HPLO Instrumento utilizado: Sistema LC-97 (Shimadzu Corporation ) Columna: CH I RALPACK AD-H .6 mm x 250 mm Temperatura de columna: 40°C Fase móvil: Agua : acetoni trilo = 90:11 a 60:4 (condición de gradiente de 30 minutos) Velocidad de flujo: 0.8 ml/min Detección: UV (300 nm en longitud de onda) Ensayo cuanti ativo: un método de área-porcentaje utilizando una curva de trabajo absoluta [Tabla 3] Estabilidad (Cantidad incrementada de isómero SE) En e1 40°, 2 semanas 60°, 2 semanas inicio Preparación 0.16 1.11 3.03 Farmacéutica 1 Preparación 0.21 2.13 14.89 Farmacéutica 2 Prepa ración 0.15 0.55 5.79 Farmacéutica 3 Preparación 0.14 0.18 No detectado Farmacéutica 4 Preparación 0.44 0.52 No detectado Farmacéutica 5 Preparación 0.32 0.43 No detectado Farmacéutica 6 Preparación 0.20 5.09 23.01 Comparativa 1 Preparación 0.23 8.69 32.73 Comparativa 2 Preparación 0.19 3.30 31.15 Comparativa 3 Preparación 0.16 8.70 41.68 Comparativa 4 CAMPO DE APLICACIÓN INDUSTRIAL De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar una composición farmacéutica para uso externo para ser almacenada en un estado donde el luliconazol o los similares se disuelven y una disminución en la pureza óptica del mismo se suprime.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para uso externo, caracterizada porque comprende: i) luliconazol representado por la siguiente fórmula estructural (1) y/o una sal del mismo; y ii) uno o dos o más seleccionados de N-metil-2-pirrolidona, carbonato de propileno y crotamiton. [Producto Químico 1] Fórmula Estructural (1)
2. Una composición farmacéutica para uso externo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica para uso externo se proporciona para el tratamiento o la prevención de onicomicosis .
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