JP2002114680A - 抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 式（Ｉ）で表される化合物及び抗真菌活
性を有する化合物群から選択される１又は２以上の化合
物を有効成分として含有する抗真菌剤。 〔式中、ＲはＨ；フェニル又はハロゲン、低級アルキ
ル、ＯＨ若しくは低級ある子キシで置換されたフェニ
ル、Ｘはイミダゾリル又は１，２，４−トリアゾール−
１−イルを示す。但し、〔４−（２−クロロフェニル）
−１，３−ジチオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾ
リルアセトニトリルを除く。〕 【効果】 抗真菌剤又は殺菌剤を配合することにより式
（Ｉ）の化合物群の作用が増強され、白癬菌属及びカン
ジダ属の菌に対して優れた防除効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌剤用組成物
に関する。さらに、詳しくは効力が増強されたことを特
徴とする水虫・たむし治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（Ｉ）で示される化合物は公知の
化合物であり、特開昭６０−２１８３８７号公報には農
園芸用殺菌剤として有用であることが、特開昭６２−９
３２２７号公報及び特開平１１−１９９４１１号公報に
は抗真菌活剤として有用であることが、特開昭６２−２
７５８７７号公報、特開平９−１００７９７号公報及び
特開平１１−１９９４１１号公報にはその光学活性体に
ついての記載があるが、他の化合物との相乗効果につい
ては言及していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般に治りにくいとい
われている水虫の治療には、長期薬を塗布しなければな
らず、また、その再発が多いことが永年問題になってい
る。水虫のより根本的な治療には、菌の活動を抑制する
だけでなく、治療効果の高い薬剤の開発が望まれてい
る。さらに、水虫症状の原因が、白癬菌属かカンジダ属
かという区別は専門医が顕微鏡でみるか、菌を培養する
ことによってのみ判別できるものであり、判別が難しい
ことから双方に効く薬剤が重要である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、白癬菌属
およびカンジダ属の双方に効力を有する一般式（Ｉ）で
示される化合物、特に（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−
（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−
２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル（以
下「化合物Ａ」という。）の効力をさらに増強すべく種
々の添加物を検討した結果、ある種の抗真菌剤および殺
菌剤が有意に化合物Ａを含む一般式（Ｉ）で示される化
合物の効力を相乗的に増強することを見出し、その知見
に基づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（Ａ）一般式
（Ｉ）；

【化３】 〔式中、Ｒは水素原子、フェニル基又はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基若しくは低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基を示し、Ｘは１−イミダゾリ
ル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示
す。但し、〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
チオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニ
トリルを除く。〕で表される化合物、特に一般式
（Ｉ’）；

【化４】 (式中、ＹはＣＨ又はＮを示す。）で表される化合物、
より具体的には（Ｒ）−（−）−（Ｅ）−〔４−（２，
４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イ
リデン〕−１−イミダゾリルアセトニトリル（化合物
Ａ、開発コードＮＮＤ−５０２）及び、

【０００６】（Ｂ）抗真菌活性を有する化合物（化合物
（Ｂ）群）、具体的には（Ｂ）群として、ウンデシレン
酸、ウンデシレン酸亜鉛、フェノール−１１−ヨード−
１０−ウンデシノエート、ジエチルジチオカルバミン酸
亜鉛、シクロピロクスオラミン、ピロールニトリン、チ
アントール、イオウ、２，４，６−トリブロムフェニル
カプロン酸エステル、フェノール、トリメチルセチルア
ンモニウムペンタクロルフェネート、塩化ベンザルコニ
ウム、塩化ベンゼトニウム、トルナフタート、トルシク
ラート、ハロプロジン、塩酸クロルヘキシジンおよびグ
ルクロン酸クロルヘキシジン等の抗真菌活性を有する化
合物よりなる群から選ばれた一種または二種以上を有効
成分として含有することを特徴とする抗真菌剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明における定義中、「ｎ−」
とはノルマルを示し、「ｔ−」とはターシャリーを示
し、「ｓｅｃ−」とはセカンダリーを示し、低級アルキ
ル基とは、炭素原子数１乃至６個の直鎖状又は分岐鎖状
のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ｎ−ヘキシルブチル基等を示す。また、一般
式（Ｉ）で示される化合物は、場合によりこれらの水和
物であっても良い。光学活性体はいずれかの光学活性体
を任意の割合で含む混合物であっても良い。また、一般
式（Ｉ）で示される化合物は、場合によりその化合物の
塩類であっても良い。塩類とは特に限定されるものでは
ないが、薬理学的に許容される塩類であれば良く、例え
ば、蓚酸、琥珀酸、メタンスルホン酸等の有機酸との
塩、銅、亜鉛等の金属類との塩塩酸、硫酸等の鉱酸類と
の塩などが挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物
は公知の化合物であり、先行技術に示した文献等の方法
により製造することができる。一般式（Ｉ）で示される
化合物の有効配合量は特に限定されないが、製剤１００
重量部に対して例えば０．２〜２重量部であり、好まし
くは０．５〜１重量部である。化合物（Ｂ）群の有効成
分の配合量は、製剤１００重量部に対して化合物により
異なり、特に限定されないが、例えば、上限３０重量部
程度、下限０．０２５部程度である。個々の化合物で示
せば、ウンデシレン酸の有効配合量は例えば２〜１０重
量部であり、好ましくは５〜１０重量部である。ウンデ
シレン酸亜鉛の有効配合量は例えば４〜２０重量部であ
り、好ましくは１０〜２０重量部である。フェノール−
１１−ヨード−１０−ウンデシノエートの有効配合量は
０．１〜０．５重量部であり、好ましくは０．２５〜
０．５重量部である。ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛
の有効配合量は例えば５〜２５重量部であり、好ましく
は１２．５〜２５重量部である。シクロピロクスオラミ
ンの有効配合量は例えば０．２〜１重量部であり、好ま
しくは０．５〜１重量部である。

【０００８】ピロールニトリンの有効配合量は例えば
０．１〜１重量部であり、好ましくは０．２５〜０．５
重量部である。チアントールの有効配合量は例えば１５
〜３０重量部であり、好ましくは５〜２０重量部であ
る。イオウの有効配合量は例えば２〜１０重量部であ
り、好ましくは５〜１０重量部部である。２，４，６−
トリブロムフェニルカプロン酸エステルの有効配合量は
例えば０．４〜２重量部であり、好ましくは１〜２重量
部である。塩化ベンザルコニウムの有効配合量は例えば
０．０１〜０．０５重量部であり、好ましくは０．０２
５〜０．０５重量％である。塩化ベンゼトニウムの有効
配合量は０．１〜０．５重量部であり、好ましくは０．
２５〜０．５重量％である。トルナフタートの有効配合
量は例えば０．４〜２重量部であり、好ましくは１〜２
重量部である。トルシクラートの有効配合量は例えば
０．２〜１重量部であり、好ましくは０．５〜１重量部
である。ハロプロジンの有効配合量は例えば０．２〜１
重量部であり、好ましくは０．５〜１重量部である。塩
酸クロルヘキシジンの有効配合量は例えば０．１〜１重
量部であり、好ましくは０．５〜１重量部である。グル
クロン酸クロルヘキシジン液の有効配合量は例えば０．
２５〜２．５重部であり、好ましくは１〜２．５重量部
である。

【０００９】また配合比については、ウンデシレン酸
は、一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、例
えば１〜５０重量部であり、好ましくは５〜２０重量部
である。ウンデシレン酸亜鉛は、一般式（Ｉ）で示され
る化合物１重量部に対し、例えば２〜１００重量部であ
り、好ましくは１０〜４０重量部である。フェノール−
１１−ヨード−１０−ウンデシノエートは、一般式
（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、例えば０．０
５〜２．５重量部であり、好ましくは０．２５〜１重量
部である。ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛は、一般式
（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、例えば２．５
〜１２５重量部であり、好ましくは１２．５〜５０重量
部である。シクロピロクスオラミンは、一般式（Ｉ）で
示される化合物１重量部に対し、例えば０．１〜５重量
部であり、好ましくは０．５〜２重量部である。ピロー
ルニトリンは、一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部
に対し、例えば０．０２５〜５重量部であり、好ましく
は０．２５〜１重量部である。

【００１０】チアントールは、一般式（Ｉ）で示される
化合物１重量部に対し、例えば２．５〜１５０重量部で
あり、好ましくは１５〜６０重量部である。イオウは、
一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、例えば
１〜５０重量部であり、好ましくは５〜２０重量部であ
る。２，４，６−トリブロムフェニルカプロン酸エステ
ルは、一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、
例えば０．２〜１０重量部であり、好ましくは１〜４重
量部である。塩化ベンザルコニウムは、一般式（Ｉ）で
示される化合物１重量部に対し、例えば０．００５〜
０．２５重量部であり、好ましくは０．０２５〜０．１
重量部である。塩化ベンゼトニウムは、一般式（Ｉ）で
示される化合物１重量部に対し、例えば０．０５〜２．
５重量部であり、好ましくは０．２５〜１重量部であ
る。トルナフタートは、一般式（Ｉ）で示される化合物
１重量部に対し、例えば０．２〜１０重量部であり、好
ましくは１〜４重量部である。トルシクラートは、一般
式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対し、例えば０．
１〜５重量部であり、好ましくは０．５〜２重量部であ
る。

【００１１】ハロプロジンは、一般式（Ｉ）で示される
化合物１重量部に対し、例えば０．１〜５重量部であ
り、好ましくは０．５〜２重量部である。塩酸クロルヘ
キシジンは、一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部に
対し、例えば０．０５〜５重量部であり、好ましくは
０．５〜２重量部である。グルクロンサンクロルヘキシ
ジン液は、一般式（Ｉ）で示される化合物１重量部に対
し、例えば０．１２５〜１２．５重量部であり、好まし
くは１〜５重量部である。

【００１２】本発明の有効成分は、必要に応じて公知の
添加剤などを混合して常法により、クリーム剤、液剤、
ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、
油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤などの外用製剤
とすることができる。水溶性成分としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブチルアルコール等の
低級アルコール類、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ジプロピレングリコール、1 ，3 −ブチレン
グリコール、グリセリン、マクロゴール（ポリエチレン
グリコール）、ソルビトール等の多価アルコール類、メ
チルエチルケトン等の低級ケトン類などが挙げられる。

【００１３】油性成分としては、リモネン、ｌ−メント
ール、ｄｌ−メントール、ハッカ油等のテルペン類、ア
ジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリス
チン酸イソプロピル、ミリスチン酸ヘキシル、ミリスチ
ン酸ヘキシルデシル、パルミチン酸イソプロピル、パル
ミチン酸イソステアリル、サリチル酸メチル、サリチル
酸グリコール、リノール酸イソプロピル等のエステル
類、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワ
ラン等の炭化水素類、ホホバ油、液状ラノリン、ゲイロ
ウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等の中鎖脂肪酸ト
リグリセリド類、ステアリルアルコール、セトステアリ
ルアルコール、セタノール、オレイルアルコール等の高
級アルコール類、その他クロタミトンなどが挙げられ
る。高分子としてはカルボキシビニルポリマー、メチル
セルロース、エチルセルロースなどが挙げられる。ｐH
調製剤としてはクエン酸、乳酸、水酸化ナトリウム、尿
素、ジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類など
が挙げられる。抗酸化剤としては、例えばジブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソー
ル（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、
ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。

【００１４】界面活性剤としては、非イオン性界面活性
剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤から選択さ
れる１種又は２種以上を混合して使用することができ、
例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモ
ノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセ
リンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリ
マー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、シ
ョ糖脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。安定化
剤としてはEDTA-2Na（エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム塩）などが挙げられる。防腐剤としてはベンジルア
ルコール、パラベン類などが挙げられる。その他必要に
応じて、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸ジフェンヒドラ
ミン等）、鎮痒剤（例えば、クロタミトンなど）、局所
麻酔剤（例えば、塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リ
ドカイン等）を配合することもできる。これらの医薬品
として許容される添加物はいずれも、一般に製剤に用い
られるものが使用できる。

【００１５】

【実施例】以下実施例および試験例を挙げ、本発明を具
体的に説明するが本願はこれらに限定されるものではな
い。 製剤例１（クリーム処方例） 一般式（Ｉ）で示される化合物 100g トルナフタート 100g セトステアリルアルコール 1000g セバシン酸ジエチル 600g 中鎖脂肪酸トリグリセリド 800g ポリソルベート60 400g ソルビタンモノステアレート 200g メチルパラベン 15g プロピルパラベン 5g ベンジルアルコール 100g ジブチルヒドロキシトルエン 2g 精製水 を加えて 全10,000g （製造方法) 油相成分（一般式（Ｉ）で示される化合
物、トルナフタート、セトステアリルアルコール、セバ
シン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリソル
ベート60、ソルビタンモノステアレート、プロピルパラ
ベン、ベンジルアルコール、ジブチルヒドロキシトルエ
ン）を加温混合後、冷却し攪拌しながら水相成分（メチ
ルパラベン、精製水）を加えクリーム１０，０００g を
製造した。

【００１６】 製剤例２（液剤処方例） 一般式（Ｉ）で示される化合物 100g トルナフタート 100g マクロゴール400 3,300g メチルエチルケトン 1,000mL エタノール 4,500mL 精製水 全 10,000mL （製造方法）各成分を混合溶解し、精製水を加えて全量
が１０，０００ｍｌとなるように調整して液剤を製造し
た。

【００１７】製剤例３（クリーム処方例） 一般式（Ｉ）で示される化合物 100g ピロールニトリン 50g セトステアリルアルコール 1000g セバシン酸ジエチル 600g 中鎖脂肪酸トリグリセリド 800g ポリソルベート60 400g ソルビタンモノステアレート 200g メチルパラベン 15g プロピルパラベン 5g ベンジルアルコール 100g ジブチルヒドロキシトルエン 2g 精製水 全10,000g （製造方法) 製剤例１．に準じてクリーム１０，０００
g を製造した。

【００１８】試験例１ （検体) 化合物Ａはジメチルスルホキシドに、ピロール
ニトリンはエタノールに溶解し、それぞれの溶媒で２倍
希釈系列を作成した。各化合物の混合液を調製し、抗菌
活性測定の際、薬剤と培地を１：９９の割合で混合し
た。（試験方法）感受性測定用培地としてサブロー寒天
培地（DIFCO ）を用いた。薬剤を含むサブロー寒天培地
上にカンジダは105 胞子/ml に調製した菌液を接種し、
３５℃で2 日間培養した。白癬菌は１０6 分生子/ml に
調製した菌液を接種し、２７℃で７日間培養した。抗菌
活性は培養終了時に菌の発育が認められない最小の薬剤
濃度（MIC ：最小発育阻止濃度）からFIC インデックス
(Fractional Inhibitory Concentration index)を算出
した。

【００１９】計算式； FIC index = a/a0 + b/b0, a:併用時のNND-502 のMIC 、 a0: NND-502 単独のMIC 、 b:併用時のピロールニトリンのMIC 、 b0: ピロールニトリン単独のMIC

【００２０】併用効果の有無を判定するための基準 FIC index ≧2:拮抗作用、 2>FIC index ≧1:相加作用、 FIC index<1:相乗作用

【００２１】 表１．白癬菌(Trichophyton)に対する抗菌効果試験 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Trichophyton −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− mentagrophytes rubrum −−−−−−− −−−−−−−−− TIMM2789 IFO6204 IFO9185 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物ＡのMIC 6.25 3.13 1.56 PyrrolnitrinのMIC 2000 >2000 250 FIC index 0.187 <0.187 0.375 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Zinc UndecylenateのMIC 12500 12500 − FIC index 0.750 0.749 − Ciclopirox OlamineのMIC 12500 12500 − FIC index 0.517 0.514 − Benzethonium chlorideのMIC >100000 >100000 >100000 FIC index <0.312 <0.250 <0.258 HaloproginのMIC − 3130 1560 FIC index − <0.561 <0.531 TolnaphtateのMIC 98 49 49 FIC index 0.623 <0.652 <0.313 Chlorhexidine HydrochlorideのMIC 12500 25000 25000 FIC index 0.312 0.499 0.312 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 表１．に示すとおり、化合物Ａとピロールニトリン（Py
rrolnitrin）、ウンデシレン酸亜鉛（Zinc Undecylenat
e）、シクロピロスクオラミン（Ciclopirox Olamin
e）、塩化ベンゼトニウム（Benzethonium chloride）、
ハロプロジン（Haloprogin）、トルナフタート（Tolnap
htate）または塩酸クロルヘキシジン（Chlorhexidine H
ydrochloride）を配合した抗真菌組成物の白癬菌に対す
るFIC index は１．０以下であり、本発明によるの一般
式（Ｉ）で表される化合物及びピロールニトリンを含有
する組成物が白癬菌に対して相乗効果を有することは明
らかである。

【００２２】 表２．カンジダ菌( C.albicans) に対する抗菌効果試験 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− C. albicans −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− IFO1270 IFO0583 TIMM2640 TIMM3163 TIMM3166 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物ＡのMIC 12.5 12.5 12.5 50 12.5 PyrrolnitrinのMIC 25 25 25 25 25 FIC index 0.0468 0.0624 0.0624 0.2502 0.1872 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Zinc Undecylenate のMIC 12.5 12.5 12.5 − 12.5 FIC index 0.3124 <0.5004 <0.5624 − <0.6250 Ciclopirox Olamine のMIC 12.5 12.5 12.5 − 12.5 FIC index 0.2486 0.5008 0.3752 − 0.5624 Benzethonium choride のMIC 25 3.13 3.13 3.13 3.13 FIC index 0.1872 0.5639 0.4996 0.5639 0.5639 Haloprogin のMIC 0.78 1.56 0.78 3.13 − FIC index 0.3188 0.3748 0.6248 0.5319 − Chlorhexidine Hydrocloride のMIC 100 12.5 25 25 25 FIC index 0.0625 0.1560 0.0936 0.3124 0.3128 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

【００２３】表２．に示すとおり、化合物Ａとピロール
ニトリン、ウンデシレン酸亜鉛、シクロピロスクオラミ
ン、塩化ベンゼトニウム、ハロプロジンまたは塩酸クロ
ルヘキシジンを配合した抗真菌組成物のカンジダに対す
るFIC index は１．０以下であり、本発明の組成物がカ
ンジダに対しても相乗効果を有することは明らかであ
る。また、これらの組成物はフルコナゾール耐性菌であ
るTIMM3163およびTIMM3166に対しても相乗効果を示す。

【００２４】

【発明の効果】本発明の薬剤は、抗真菌剤または殺菌剤
によりNND-502 の作用が相乗的に増強され、白癬菌およ
びカンジダに対して効力の強い抗真菌剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｃ０７Ｄ 409/06 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC97 DD25 DD41 EE01 4C069 AC06 BB08 BB44 4C086 AA01 AA02 BC05 BC38 BC60 GA04 GA07 MA01 MA04 NA05 ZB35

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは水素原子、フェニル基又はハロゲン原子、
   低級アルキル基、ヒドロキシ基若しくは低級アルコキシ
   基で置換されたフェニル基を示し、Ｘは１−イミダゾリ
   ル基又は１，２，４−トリアゾール−１−イル基を示
   す。但し、〔４−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
   チオラン−２−イリデン〕−１−イミダゾリルアセトニ
   トリルを除く。〕で表される化合物、及び抗真菌活性を
   有する化合物群から選択される１又は２以上の化合物を
   有効成分として含有することを特徴とする抗真菌剤。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）’； 【化２】 （式中、ＹはＣＨ又はＮを示す。）で表される化合物及
   び抗真菌活性を有する化合物群から選択される１又は２
   以上の化合物を有効成分として含有することを特徴とす
   る抗真菌剤。
3. 【請求項３】 抗真菌活性を有する化合物群から選択さ
   れる１又は２以上の化合物がピロールニトリンである請
   求項１又は２いずれか１項記載の抗真菌剤。