MX2008001588A

MX2008001588A - Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.

Info

Publication number: MX2008001588A
Application number: MX2008001588A
Authority: MX
Inventors: Nigel J Liverton; John A Mccauley; Joseph P Vacca; M Katharine Holloway; Steven W Ludmerer; David B Olsen; Michael T Rudd
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2005-08-01
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2008-02-19
Also published as: CA2615896C; BRPI0614205A2; NO20081086L; US20110028494A1; IL189166A0; AU2006275605A1; US8278322B2; MA29757B1; ECSP088157A; CR9731A; KR20080036598A; JP2009503080A; EP1913016A1; WO2007016441A1; JP4705984B2; RU2008107972A; EP1913016B1; NZ565269A; AU2006275605B2; CA2615896A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos macrociclicos de formula (I) que son utiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC), su sintesis, y su uso para tratar o prevenir la infeccion de VHC. (ver formula).

Description

INHIBIDORES DE PROTEASA NS3 DEL VHC La presente invención se refiere a compuestos macrociclicos que son útiles como inhibidores de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C (VHC), su síntesis, y su uso para tratar o prevenir la infección por VHC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un importante problema de salud que conduce a enfermedad crónica del hígado, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, en un número sustancial de individuos infectados, estimándose en el 2-15% de la población mundial. Se estima que hay 3.9 millones de personas infectadas solo en los Estados Unidos, de acuerdo con el Centro para el Control de Enfermedades de los Estados Unidos, aproximadamente cinco veces el número de personas infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 170 millones de individuos infectados por todo el mundo, infectándose al menos 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectada, aproximadamente el 20% de la población elimina el virus, pero el resto alberga el VHC el resto de sus vidas.

Del diez al veinte por ciento de los individuos crónicamente infectados desarrolla finalmente cirrosis que destruye el hígado o cáncer. La enfermedad viral se transmite parenteralmente a través de sangre contaminada y productos sanguíneos contaminados, agujas contaminadas, o por vía sexual y verticalmente de madres infectadas o madres portadoras a sus hijos. Los tratamientos actuales para infección por VHC, que están limitados a inmunoterapia con interferón-a recombinante solo o en combinación con el análogo nucleosidico ribavirina, son de beneficio clínico limitado. Además, no hay ninguna vacuna consolidada para VHC. Por consiguiente, hay una necesidad urgente de agentes terapéuticos mejorados que combatan de forma efectiva la infección crónica por VHC. El estado actual de la técnica en el tratamiento de la infección por VHC se ha descrito en las siguientes referencias: B. Dymock, y col., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistrv & Chemotherapy, 11 : 79-96 (2000); H. Rosen, y col., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399 (1999); D. Moradpour, y col., "Current and evolving therapies for hepatitis C," European J. Gastroenterol. Hepatol., 11 : 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology, 40: 378-393 (1997); G.M. Lauer and B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. Enql. J. Med.. 345: 41-52 (2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerqinq Druqs, 6: 13-42 (2001); y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 506-507 (2001). Varias enzimas codificadas viralmente son dianas teóricas para intervención terapéutica, ¡ncluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3), una helicasa (NS3) y una RNA polimerasa dependiente de RNA (NS5B). La proteasa NS3 se localiza en el dominio N-terminal de la proteína NS3, y se considera un objetivo primordial de fármacos dado que es responsable de una escisión intramolecular en el sitio NS3/4A y de procesamiento intermolecular de moléculas posteriores en procesos biológicos en los empalmes de NS4A/4B, NS4B/5A y NS5A/5B. La investigación previa tiene clases identificadas de péptidos tales como hexapéptidos así como tripéptidos descritos en las solicitudes de Patente de los Estados Unidos US2005/0020503, US2004/0229818 y US2004/00229776, que muestran grados de actividad en inhibir la proteasa NS3. El objetivo de la presente invención es proporcionar otros compuestos que presenten actividad contra la proteasa NS3 de VHC.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos macrociclicos de fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de los mismos. Estos compuestos son útiles en la inhibición de la proteasa NS3 (no estructural 3) del VHC (virus de la hepatitis C), la prevención o tratamiento de uno o más de los síntomas de la infección por VHC, bien como compuestos o sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables (cuando sea apropiado), o como ingredientes de la composición farmacéutica, en combinación o no con otros antivirales contra el VCH, antiinfecciosos, ¡nmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y/o una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que:n es 1 ó 2; R1 es CO2R10, CONR10SO2R6, CONR10SO2NR8R9, o tetrazolilo; R2 es alquilo CrC6, alquenilo C2-Cß o cicloalquilo C3-C8, en los que dicho alquilo, alquenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo C C8), aril(alquiloC?-C8), o Het, en los que arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil C C6)0(alquilo C C6), alquilo C C6, haloalquilo C C6, halo(alcoxi C C6), N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R1°, C(0)R10, y CON(R10)2; Het es un anillo cíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil CrC6)O(alquilo d-C6), alquilo C C6, haloalquilo C C6, halo(alcoxi CrC6), N02, CN, CF3, S02(alquilo CrC6), S(0)(alquilo d-Ce), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(0)R10, y CON(R10)2; R4 es H, alquilo CrCß, cicloalquil C3-C8(alquil CrC8), o aril(alquilod-C8); en los que arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-C6), alquilo C C6, haloalquilo C C6, halo(alcoxi CrC6), NO2, CN, CF3, SO2(alquilo d-C6), S(O)(alquilo C C6), NR10SO2R6, SO2N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R5 es H, halo, OH, alcoxi d-C6, alquilo d-C6, CN, CF3, SR10, SO2(alquilo CrC6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo CrC6, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil CrC6)0(alquilo C C6), alquilo d-C6, haloalquilo CrC6, halo(alcoxi d-d), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo C C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo ciclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R6 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), arilo, aril(alquilo d-d), heteroarilo, heteroaril(alquilo Crd), heterociclilo, o heterociclil(alquilo C C8), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un anillo de carbono o nitrógeno; Y es C(=0), S02, o C(=N-CN); Z es C(R10)2, O, o N(R4); M es alquileno CrC12 o alquenileno C2-C12 o alquinileno C2-C12, en el que dicho alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo d-d, cicloalquil C3-C8(alquilo CrC8), y aril(alquilo d-d); en los que 2 sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de M se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contienen 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o 2 sustituyentes en el mismo átomo de carbono de M opcionalmente se toman conjuntamente para formar un anillo ciclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; A es C(R11) o N; Cuando R5 es distinto de H, R11 es H, alquilo C C6, halo, OR10, SR10, o N(R10)2; cuando R5 es H, halo, R11 es H, alquilo d-d, halo, OH, alcoxi d-Ce.CN, CF3, SR10, S02(alquilo C C6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil C C6)0(alqu¡lo C C6), alquilo d-d, haloalquilo d-d, halo(alcoxi d-d), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, SO2(alquilo d-C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo d-d), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R5 y R11 se toman opcionalmente conjuntamente parar formar un anillo cíclico saturado, no aromático insaturado, o aromático de 5 a 6 miembros, que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R7 es independientemente H, alquilo d-d, cicloalquilo C3-d, cicloalquil C3-C6(alquilo CrCs), arilo, aril(alquilo d-d), heteroarilo, heteroaril(alquilo d-d), heterociclilo, o heterociclil(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; cada W es independientemente halo, OR7, alquilo d-d, CN, CF3, N02, SR7, C02R7, CON(R7)2, C(0)R7, N(R10)C(O)R7, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo d-d), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R7)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-C6), halo(alcoxi C C6), NR10SO2R7, SO2N(R7)2, NHCOOR7, NHCONHR7, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en los que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático insaturado, saturado, o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada W es independientemente H, halo, OR10, alquilo d-d, CN, CF3, N02, SR10, C02R10, CON(R10)2, C(0)R10, N(R10)C(O)R10, S02(alquilo d-d), S(0)(alquilo d-d), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R10)2, N(alquil C C6)0(alquilo d-d), halo(alcoxi d-Cß), NR10SO2R10, SO2N(R10)2, NHCOOR10, NHCONHR10, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en los que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático, o aromático saturado, insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R8 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 cicloalquil(alquilo d-d), arilo, aril(alquilo d-d), heteroarilo, heterociclilo, heteroaril(alquilo d-d), o heterociclil(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo d-d, halo(alcoxi d-d), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil C C6)0(alquilo d-d), alquilo d-C6, C(0)R10, haloalquilo d-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo CrC6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo ciclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R9 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo d-d), alcoxi d-d, cicloalcoxi C3-C8, arilo, aril(alquilo d-d), heteroaplo, heterociclilo, heteroaril(alquilo CrC4), o heterociclil(alquilo C C8), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo d-d, halo(alcoxi C C6), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil CrC6)0(alquilo Crd), alquilo d-d, C(0)R10, haloalquilo C C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo CrC6), S(0)(alquilo d-d), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en la que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; O R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4-8 miembros que contienen 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y Cada R 0 es independientemente H o alquilo C C6. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y procedimientos de preparar tales composiciones farmacéuticas. La presente invención incluye adicionalmente procedimientos de tratar o prevenir uno o más síntomas de infección por VHC. Otras modalidades, aspectos y caracteristicas de la presente invención bien se describen adicionalmente en ella o bien serán patentes a partir de la descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas subsiguientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos de fórmula I anteriores, y sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables son inhibidores de proteasa de VHC (por ejemplo, inhibidores de proteasa NS3 de VHC). La presente invención también incluye compuestos de fórmulas II, ll-A, ll-B, lll, lll-A y lll-B en las que las variables n, R1, R2, R3, Y, Z, M, W, A, R5 y R11 son como se definen para fórmula I.

II ll-A lll-B Una primera modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o I ll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es C02R10 o CONR10SO2R6, y todas las otras variables son como se definen originalmente (es decir, como se definen en el Sumario de la Invención). En un primer aspecto de la primera modalidad, R1 es CONR10SO2R6; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una característica del primer aspecto de la primera modalidad, R1 es CONHS02R6 en el que R6 es cicloalquilo C3-C8, alquilo d-d, arilo, aril(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 to 2 sustituyentes W; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una segunda característica del primer aspecto de la primera modalidad, R1 es CONHS02R6 en el que R6 es ciclopropilo; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una tercera característica del primer aspecto de la primera modalidad, R es CONHS02R6 en el que R6 es fenilo; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una cuarta característica del primer aspecto de la primera modalidad, R1 es CONHS02R6 en el que R6 es bencilo; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una quinta característica del primer aspecto de la primera modalidad, R1 es C0NHS02R6 en el que R6 es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En un segundo aspecto de la primera modalidad, R1 es C02R °; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. En una característica del segundo aspecto de la primera modalidad, R 0 es C02H; y todas las otras variables son como se definen en la primera modalidad. Una segunda modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es CONHS02NR8R9; y todas las otras variables son como se definen originalmente. En un primer aspecto de la segunda modalidad, R8 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), arilo, aril(alquilo d-d), heteroahlo, o heteroapl(alquilo d-d); y R9 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), alcoxi d-d, arilo, aril(alquilo C d), heteroarilo, o heteroapl(alquik) d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo tanto en R8 como en R9 está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, heteroarilo, alquilo d-Ce, halo(alcoxi d-d), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil C C6l)0(alquilo d-d), alquilo C C6, C(0)R10, haloalquilo d-d, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-Ce), S(0)(alquilo C C6), NR 0SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2, en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo y cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, arilo o heteroarilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo ciclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4-8 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. En un segundo aspecto de la segunda modalidad, R8 es alquilo Crd, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), arilo, aril(alquilo d-d), heteroarilo, o heteroaril(alquilo C1-C4); y R9 es alquilo C1-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), alcoxi d-d, arilo, aril(alquilo d-d), heteroarilo, o heteroaril(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, o heteroarilo tanto en R8 como en R9 está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo d-C8, heteroarilo, heterocicliclo, alquilo d-d, halo(alcoxi d-Cß), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-Cß), alquilo d-Cß, C(0)R10, haloalquilo d-d, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-C6), S(0)(alquilo d-d), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2, en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo y cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloaiquilo, arilo o heteroarilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo ciclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4-6 miembros que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. En una primera característica del segundo aspecto de la segunda modalidad, R8 es alquilo d-d, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil d-C6 )0(alquilo Crd), alquilo d-C6, C(0)R10, haloalquilo d-d, N02, CN, CF3, S02(alquilo Crd), S(0)(alquilo d-d), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2; y R9 es alquilo C C3, alcoxi C C3, fenilo, o -(CH2)?-2-fenilo, en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil d-Ce)0(alqu¡lo C C6), alquilo d-d, C(0)R10, haloalquilo d-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo CrC6), S(0)(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2; o R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo saturado monocíclico de 4-6 miembros que contienen 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N y O; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. En una segunda característica del segundo aspecto de la segunda modalidad, R8 es metilo; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. En una tercera característica del segundo aspecto de la segunda modalidad, R9 es metilo, metoxi, etilo, i-propilo, fenilo, o bencilo; y todas las otras variables son como se definen en la tercera modalidad. En una cuarta característica del segundo aspecto de la segunda modalidad, R8 y R9 se toman conjuntamente para formar un anillo heterociclico seleccionado de los siguientes: ; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. En una quinta característica del segundo aspecto de la segunda modalidad, R8 es metilo y R9 es metoxi; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad. Una tercera modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es alquilo d-d o alquenilo C2-C6; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la tercera modalidad, R2 es alquilo d-d o alquenilo C2-C4; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la tercera modalidad, R2 es alquenilo C2-C ; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del segundo aspecto de la tercera modalidad, R2 es vinilo; y todas las otras variables son como se definen en la segunda modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la tercera modalidad, R2 es alquilo C d; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del tercer aspecto de la tercera modalidad, R2 es etilo; y todas las otras variables son como se definen en la tercera modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una cuarta modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es cicloalquilo C3-C8, Het, o alquilo d-d opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la cuarta modalidad, R3 es cicloalquilo C5-C7, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, o alquilo Crd opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la cuarta modalidad, R3 es cicloalquilo C5-C6 o alquilo d-d opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la cuarta modalidad, R3 es propilo; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del tercer aspecto de la cuarta modalidad, R3 es i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un cuarto aspecto de la cuarta modalidad, R3 es ciclopentilo o ciciohexilo; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un quinto aspecto de la cuarta modalidad, R3 is CH2CF3 o CH2CHF2; y todas las otras variables son como se definen en la cuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una quinta modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H o halo; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un aspecto de la quinta modalidad, R5 es H, F, o Cl; y todas las otras variables se definen en la quinta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En otro aspecto de la quinta modalidad, R5 es H; y todas las otras variables se definen en la quinta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una sexta modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es arilo o heteroarilo; en los que arilo es fenilo o naftilo y heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 to 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil C C6)0(alqu¡lo d-d), alquilo CrCß, haloalquilo C d, halo(alcoxi C C6), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-d cicloalcoxi, N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo d-d), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la sexta modalidad, R5 es arilo en el que arilo está opcionalmente sustituido con 1 to 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil C C6)0(alquilo C d), alquilo d-d, haloalquilo CrCß, halo(alcoxi d-d), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-d), NR 0SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo C C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; y todas las otras variables son como se definen en la sexta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la sexta modalidad, R5 es ;en la que R 2 es H, alquilo d-d, alcoxi CrC6, N(R7)2, NHCOR13, NHCONHR13 o NHCOOR13 y cada R13 es independientemente alquilo d-d o cicloalquilo d-d; y todas las otras variables son como se definen en la sexta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la sexta modalidad, R5 es ; en la que R12 es H, alquilo d-d, alcoxi CrC6, N(R7)2, NHCOR13, NHCONHR13 o NHCOOR13 y cada í13 es independientemente alquilo d-d o cicloalquilo C3-C6; y todas las otras variables son como se definen en la sexta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un cuarto aspecto de la sexta modalidad, R5 es fenilo insustituido; y todas las otras variables son como se definen en la sexta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes.

Una decimoséptima modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo CrCß, o heterociclilo en los que heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un átomo de carbono o nitrógeno; y en los que dicho heterociclilo, cicloalquilo, o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 to 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil CrC6)0(alquilo d-d), alquilo CrCß, haloalquilo d-d, halo(alcoxi d-d), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-d), NR 0SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo d-C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y todas las otras variables son como se definen originalmente en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un quinto aspecto de la séptima modalidad, R5 es alquilo d-d; y todas las otras variables son como se definen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del primer aspecto de la séptima modalidad, R5 es metilo; y todas las otras variables son como se definen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la séptima modalidad, R5 es heterociclilo en el que heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de una carbono o nitrógeno de anillo; y en el que dicho heterociclilo, cicloalquilo, o alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil C?-C6)0(alquilo d-d), alquilo d-d, haloalquilo CrCß, halo(alcoxi CrCß), cicloalquilo - , cicloalquil, cicloalcoxi d-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-Cß), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo CrC6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los dos sustituyentes adyacentes de dicho heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y todas las otras variables son como se deftnen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del segundo aspecto de la séptima modalidad, R5 es N-morfolinilo; y todas las otras variables son como se definen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la séptima modalidad, R5 es haloalquilo C1-C6; y todas las otras variables son como se definen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del tercer aspecto de la séptima modalidad, R5 es metilo; y todas las otras variables son como se deftnen en la séptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes.

Una octava modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es es N(R7)2; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un aspecto de las octava modalidad, R5 es N(R7)2 en el que R7 es H o alquilo d-d; y todas las otras variables son como se definen en la octava modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una novena modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, lll, o lll-A, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R11 es H, alquilo d-d, alcoxi d-d, hidroxi o halo; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la novena modalidad, R11 es alcoxi d-d; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del primer aspecto de la novena modalidad, R11 es metoxi; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la novena modalidad, R11 es alquilo d-d; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del segundo aspecto de la novena modalidad, R11 es metilo; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la novena modalidad, R1 es halo o hidroxi; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del tercer aspecto de la novena modalidad, R1 es OH, Cl o Br; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un cuarto aspecto de la novena modalidad, R11 es H; y todas las otras variables son como se definen en la novena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una décima modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II ll-A, lll, o lll-A, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 y R11 se toman conjuntamente para formar un anillo ciclico aromático, no aromático insaturado o saturado de 5 a 6 miembros que tiene 1-2 átomos de oxígeno; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se deftnen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una undécima modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula IV-A o IV-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es H, halo, arilo, heteroarilo, o N(R7)2; R1 es CO2R10 o CONHS02R6 en los que R6 es cicloalquilo C3-C6, alquilo d-d, fenilo o bencilo; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes IV-A IV-B Una duodécima modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es C=0 o S02; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un aspecto de la duodécima modalidad, Y is C=0; y todas las otras variables son como se definen en la duodécima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una decimotercera modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z es O, NH, N(alquilo C C8) o C(R10)2; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un aspecto de la decimotercera modalidad, Z es O, NH, N(CH3), o CH2; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad trece o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una modalidad decimocuarta de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que M es alquileno Crd o alquenileno C2-C8, en el que dicho alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo d-d, cicloalquil C3-C8(alquilo d-d), o aril(alquilo d-d); y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la decimocuarta modalidad, M es alquileno d-d insustituido o alquenileno C2-C8 insustituido; y todas las otras variables son como se definen en la decimocuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la decimocuarta modalidad, M es alquileno C4 insustituido o alquenileno C4 insustituido; y todas las otras variables son como se definen en la decimocuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la decimocuarta modalidad, M es alquileno Cs insustituido o alquenileno C5 insustituido; y todas las otras variables son como se definen en la decimocuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un cuarto aspecto de la decimocuarta modalidad, M es alquileno Cß insustituido o alquenileno Cß insustituido; y todas las otras variables son como se definen en la decimocuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes En un quinto aspecto de la decimocuarta modalidad, M es alquileno C7 insustituido o alquenileno C7 insustituido, y todas las otras variables son como se definen en la decimocuarta modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes En una característica del primer aspecto de la modalidad decimocuarta, M es Una decimoquinta modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1 , y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes En un aspecto de la decimoquinta modalidad, W está en posición orto con respecto a la variable M como se representa en las fórmulas la, lia, ll-Aa, ll-Ba, Illa, lll-Aa, lll-Ba, IV-Aa y IV-Ba Illa lll-Aa IV-Aa IV-Ba Una decimosexta modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2; y todas las otras variables son como se deftnen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un aspecto de la modalidad decimosexta, se toman los 2 restos W adyacentes para formar un anillo ciclico aromático, no aromático ¡nsaturado, o saturado de 5 a 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En otro aspecto de la modalidad decimosexta, se toman los 2 restos W adyacentes para formar un anillo ciclico saturado de 5 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Una decimoséptima modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es H, alquilo d-d, alcoxi C C6, OH, halo, halo(alcoxi d-d), C(0)N(R7)2, C(0)R7, N(R7)2, o heterociclilo; y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la decimoséptima modalidad, W es H; y todas las otras variables son como se definen en la decimoséptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la decimoséptima modalidad, W es alcoxi C Cß; y todas las otras variables son como se definen en la decimoséptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del segundo aspecto de la decimoséptima modalidad, W es metoxi; y todas las otras variables son como se definen en la decimoséptima modalidad o como se deftnen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la decimoséptima modalidad, W es alquilo CrCß, halo, OH, o N(R7)2 en el que R7 es H o alquilo CrCß; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad decimoséptima o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del tercer aspecto de la decimoséptima modalidad, W es metilo; y todas las otras variables son como se definen en la decimoséptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un cuarto aspecto de la decimoséptima modalidad, W es halo(alcoxi d-d); y todas las otras variables son como se definen en la decimoséptima modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del quinto aspecto de la decimoséptima modalidad, W es OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, o OCH(CH3)2; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad decimoséptima o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un sexto aspecto de la decimoséptima modalidad, W es C(0)N(R7)2, C(0)R7, o heterociclilo; y todas las otras variables son como se definen en la modalidad decimoséptima o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del sexto aspecto de la decimoséptima modalidad, W es C(0)N(R7)2 en el que R7 es H o alquilo d-d; C(0)R7 en el que R7 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 heteroátomo O o S; o heterociclilo en el que heterociclilo es un anillo saturado de 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y todas las otras variables son como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una decimooctava modalidad de la presente invención es un compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por los compuestos 111-1 a III-38. 111-1 III-2 III-3 III- III-5 111-9 111-10 111-11 111-12 •13 111-14 111-16 1-17 -18 -19 III-20 111-21 III-22 III-23 III-25 -26 HI-27 III-28 -29 1-30 111-31 III-32 111-33 111-34 111-35 111-37 Una decimonovena modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula lll, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es CONHS02R6, R6 es cicloalquilo C3-C8, alquilo d-d, arilo, o aril(d-C4)alquilo, R2 es alquilo C C4 o alquenilo C2-C4, R3 es cicloalquilo C5-C6 o alquilo C C8 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo, R5 es H, halo, arilo, heteroarilo o N(R7)2, y todas las otras variables son como se definen originalmente o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un primer aspecto de la decimonovena modalidad, R5 es H, y todas las otras vapables son como se definen en la decimonovena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En una característica del primer aspecto de la decimonovena modalidad, R3 es cicloalquilo C5-C6 o alquilo C3-C5, y todas las otras variables son como se definen en la decimonovena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En otra característica del primer aspecto de la decimonovena modalidad, Rß es cicloalquilo C3-C5, y todas las otras variables son como se definen en la decimonovena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un segundo aspecto de la decimonovena modalidad, R2 es alquenilo C2-C4, R5 es H, R6 es cicloalquilo C3-C8, W es R7 o H, Y es C(=0), Z es O, y n es 1 , y todas las otras vapables son como se definen en la decimonovena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. En un tercer aspecto de la decimonovena modalidad, M se selecciona del grupo constituido por: y todas las otras variables son como se definen en la decimonovena modalidad o como se definen en una cualquiera de las modalidades precedentes. Una vigésima modalidad de la presente invención es un compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo constituido por los compuestos III-39 a 111-187. 111-41 III-42 III-43 III-44 111-45 111-46 111-47 III-48 111-49 III-54 III-55 1-57 111-58 III-60 111-61 III-63 III-64 111-65 -66 111-67 111-68 111-69 111-70 111-71 1-72 111-73 -74 III-75 -76 111-77 -78 111-79 111-80 -81 III-82 III-83 III-84 I-85 III-86 1-87 111-88 111-89 III-90 111-91 III-92 III-93 -94 III-95 -96 -97 III-98 III-99 111-100 111-101 111-102 111-103 111-104 -105 111-106 111-107 -108 111-109 111-110 111-111 111-112 111-113 111-114 111-115 111-116 111-117 111-118 111-119 11-120 111-121 111-122 -123 111-124 111-125 -126 111-127 111-128 -129 111-130 111-131 -132 111-133 111-134 M35 111-136 111-137 -138 111-139 111-140 -141 111-142 111-143 -144 111-145 111-146 -147 111-148 111-149 -150 111-151 -152 -153 111-154 111-155 -156 111-157 111-158 -159 111-160 1-161 -162 111-163 111-164 -165 111-166 111-167 -168 111-169 111-170 1-171 111-172 -174 111-175 -176 111-177 111-178 111-179 111-180 1-181 111-182 -183 1-184 111-185 Una vigesimoprimera modalidad de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) y/o una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: n es 1 ó 2; R1 es CO2R10, CONR10SO2R6, CONR10SO2NR8R9, o tetrazolilo; R2 es alquilo C Ce, alquenilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C8, en los que dicho alquilo, alquenilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo C C8), aril(alqu¡lod-C8), o Het, en los que arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2l N(alquil d-C6)O(alquilo C C6), alquilo CrC6, haloalquilo C-?-C6, halo(alcoxi CrC6), N02 l CN, CF3, S02(alquilo d-Cß), S(0)(alquilo d-C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; Het es un anillo cíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-C6), alquilo C?-C6, haloalquilo d-C6, halo(alcox¡ d-C6), N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R4 es H, alquilo C C8, cicloalquil C3-C8(alquil CrC8), o aril(alquiloC C8); en los que arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil CrC6)0(alqu¡lo C C6), alquilo d-C6, haloalquilo CrC6, halo(alcoxi C Ce), NO2l CN, CF3, SO2(alquilo C C6), S(0)(alquilo CrC6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R5 es H, halo, OH, alcoxi C C6, alquilo C C6, CN, CF3, SR10, S02(alquilo C C6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-C6), alquilo d-C6, haloalquilo CrC6, halo(alcoxi d-C6), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, SO2(alquilo d-C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo C C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R6 es alquilo d-d, cicloalquílo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquílo C C5), arilo, aril(alquilo d-C4), heteroarilo, heteroaril(alquilo d-d), heterociclilo, o heterociclil(alquílo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un anillo de carbono o nitrógeno; Y es C(=0), S02, o C(=N-CN); Z es C(R10)2, O, o N(R4); M es alquileno C C?2 o alquenileno C2-C12, en el que dicho alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo d-d, cicloalquil C3-C8(alquilo d-C8), y aril(alquilo d-C8); y los 2 sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de M se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contienen 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; A es C(R11) o N; cuando R5 es distinto de H, R11 es H, alquilo Crd, halo, OR10, SR10, o N(R10)2; cuando R5 es H, halo, R11 es H, alquilo d-d, halo, OH, alcoxi C?-C6,CN, CF3, SR10, S02(alquilo C Cß), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroaplo, heterociclílo, cicloalquilo, cicloalcoxi, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2) N(alquil d-C6)0(alquilo Crd), alquilo d-C6, haloalquilo d-d, halo(alcox¡ Crd), cicloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(O)(alquil0 d-C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R 0)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclílo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R5 y R11 se toman opcionalmente conjuntamente parar formar un anillo cíclico saturado, no aromático insaturado, o aromático de 5 a 6 miembros, que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R7 es independientemente H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6(alquilo d-d), arilo, aril(alquilo Crd), heteroarilo, heteroaril(alquilo d-C ), heterociclilo, o heterociclíl(alquilo Crd), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcíonalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; cada W es independientemente halo, OR7, alquilo d-d, CN, CF3, N02, SR7, C02R7, CON(R7)2, C(0)R7, N(R10)C(O)R7, S02(alquílo d-Cß), S(0)(alquilo C C6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo CrCß, N(R7)2, N(alquil C C6)0(alqu¡lo C C6), halo(alcox¡ C C6), NR10SO2R7, S02N(R7)2, NHCOOR7, NHCONHR7, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en los que arílo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático insaturado, saturado, o aromático de 5 ó 6 miembros que tíene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada W es independientemente H, halo, OR10, alquilo d-d, CN, CF3, N02, SR10, CO2R10, CON(R10)2, C(0)R10, N(R10)C(O)R10, S02(alquilo d-d), S(0)(alquilo d-d), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo d-d, N(R10)2, N(alquil C C6)0(alquilo d-d), halo(alcoxi d-d), NR10SO2R10, SO2N(R10)2, NHCOOR10, NHCONHR10, arilo, heteroarilo o heterocíclilo; en los que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático, o aromático saturado, insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R8 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 cicloalquil(alquílo C C8), arilo, aril(alquílo Crd), heteroarilo, heterociclilo, heteroaril(alquilo d-d), o heterociclil(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquílo, arílo, heteroarilo o heterociclílo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo d-d, halo(alcoxi d-d), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquíl d-C6)0(alquilo CrC6), alquilo d-d, C(0)R10, haloalquílo Crd, N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo d-C6), NR 0SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenílo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclílo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquílo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0- 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R9 es alquilo d-d, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo d-d), alcoxi C C8, cícloalcoxí C3-C8, arilo, aril(alquilo CrC ), heteroarilo, heterociclilo, heteroaril(alquilo CrC4), o heterociclil(alquilo CrC8), en los que dicho alquilo, cicloalquílo, alcoxi, cicloalcoxí, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquílo Cs-Cß, heteroarilo, heterociclilo, alquilo Crd, halo(alcoxi d-d), halo, OR10, SR10, N(R10)2l N(alquil d-C6)0(alquilo d-d), alquilo d-d, C(0)R10, haloalquilo d-d, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-C6), S(0)(alquilo CrC6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10l y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en la que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterocíclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4-8 miembros que contienen 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y cada R10 es independientemente H o alquilo CrCß. Una vigesimosegunda modalidad de la presente invención es un compuesto, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es compuesto III-23 ácido ((1 /?,2S)-1-({[(2f?,4S,7S)-7-terc-butil-6,9-dioxo-3,4, 6, 7,8,9,12J 3-octahidro-2/-/, 11 H-16,18-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-/ ][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecin-4-il]carbonil}amino)-2-vinilcíclopropanocarboxilico). Otras modalidades de la presente invención incluyen lo siguiente: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B y un vehículo farmacéuticamente aceptable. (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antiviral VHC, un inmunomodulador, y un agente antiinfeccioso. (c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral de VHC es un antiviral seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de proteasa de VHC y un inhibidor de proteasa NS5B de VHC. (d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antiviral contra VHC, un inmunomodulador, y un agente antiinfeccioso; en el que el compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que vuelve a la combinación efectiva para inhibir proteasa NS3 de VHC, o para tratar o prevenir la infección por VHC. (e) La combinación de (d), en la que el agente antiviral contra VHC es un antíviral seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de proteasa de VHC y un inhibidor de polimerasa NS5B de VHC. (f) Un procedimiento de inhibir proteasa NS3 de VHC en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B. (g) Un procedimiento de prevenir o tratar infección por VHC en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B. (h) El procedimiento de (g), en el que el compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B se administró en combinación con una cantidad efectiva de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antiviral VHC, un ¡nmunomodulador, y un agente antiinfeccioso. (i) El procedimiento de (h), en la que el agente antiviral contra VHC es un antiviral seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de proteasa de VHC y un inhibidor de polimerasa NS5B de VHC. (j) Un procedimiento de inhibir proteasa NS3 de VHC en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), o (c) o la combinación de (d) o (e). (k) Un procedimiento de prevenir o tratar infección por VHC en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de (a), (b), o (c) o la combinación de (d) o (e). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención (i) para usar en, (ii) para usar como un medicamento para, o (¡ii) para usar en la preparación de un medicamento para: (a) inhibir proteasa NS3 de VHC, o (b) prevenir o tratar infección por VHC. En estos usos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados de agentes antivirales contra VHC, agentes antiinfecciosos, e inmunomoduladores. Las modalidades adicionales de la invención incluyen las composiciones, combinaciones y procedimientos farmacéuticos expuestos en (a)-(k) anteriormente y los usos expuestos en el párrafo precedente, en los que el compuesto de la presente invención empleado en esto es un compuesto de una de las modalidades, aspectos, clases, subclases, o características de los compuestos descritos anteriormente. En todas estas modalidades, el compuesto puede usarse opcionalmente en la forma de una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable según sea apropiado.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" hace referencia a cualquier grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "alquilo d-6" (o "alquilo d-d") se refiere a todos los isómeros de hexílalquílo y pentílalquilo así como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. Como otro ejemplo, "alquilo C?-4" se refiere a n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que un hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno. El término "alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-O-". El término "alquileno" hace referencia a cualquier grupo alquileno (o alternativamente "alcanodiílo") de cadena lineal o ramificada que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "-alquileno C?-6-" se refiere a cualquiera de los alquílenos lineales o ramificados de Ci a C6. Una clase de alquílenos de interés particular con respecto a la invención es -(CH2)?-6-, y las subclases de interés particular incluyen -(CH2)1. -, -(CH^-3-, -(CH2)t-2-, y -CH2-. También de interés es el alquileno -CH(CH3)-. El término "cicloalquilo" se refiere a cualquier anillo cíclico de un alcano o alqueno que tiene un número de átomos de carbono en el intervalo especificado. Así, por ejemplo, "cicloalquilo C3-8" (o "cicloalquilo C3-C8") hace referencia a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalcoxi" hace referencia a un grupo "cicloalquil-O-".

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (referido alternativamente a fluoro, cloro, bromo, y yodo). A menos que se establezca expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusive. Por ejemplo, un anillo heteroarílico descrito como que contiene de "1 a 3 heteroátomos" quiere decir que el anillo puede contener 1 , 2, ó 3 heteroátomos. Se entenderá también que cualquier intervalo citado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de ese intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S están también incluidas dentro del alcance de la presente invención. Cuando cualquier variable (por ejemplo, R7 y R10) tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o en fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B o en cualquier otra fórmula que representa y que describe compuestos de la invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. A menos que se establezca específicamente al contrario, la sustitución con un sustituyente identificado se permite en cualquier átomo de carbono en un anillo (por ejemplo, arilo, un anillo heteroaromático, o un anillo heterocílíco saturado) estipula que tal sustitución de anillo está químicamente permitida y da como resultado un compuesto estable. Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o pueden estar causadas para permanecer esencialmente sin cambios durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los propósitos descritos en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o preventiva a un sujeto). Los términos que se refieren a 2 sustituyentes "en átomos de carbono adyacentes" que "se toman opcionalmente conjuntamente" forman anillos cíclicos especificados, y 2 sustituyentes "en el mismo átomo de carbono" que "se toman opcionalmente conjuntamente" forman anillos cíclicos especificados, significan que 2 sustituyentes pueden formar un anillo que incluye ambos átomos de carbono adyacentes, o pueden formar un anillo que incluye el mismo átomo de carbono. Por ejemplo, el anillo 1 mostrado más adelante está formado por dos sustituyentes de carbono individuales unidos cada uno de ellos a átomos de carbono adyacentes, y el anillo 2 mostrado más adelante está formado por dos sustituyentes de carbono individuales unidos cada uno al mismo átomo de carbono: Anillo 1 Anillo 2 Como un resultado de la selección de sustituyentes y patrones de sustituyentes, ciertos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer como mezclas de estéreo isómeros, o como diastereómeros individuales, o enantiómeros. Todas las formas isómeras de estos compuestos, si están aislados o en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Como se reconocería por alguien de habilidad normal en la técnica, ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Para los propósitos de la presente invención una referencia a un compuesto de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B es una referencia al compuesto per se, o a uno cualquiera de sus tautómeros per se, o a mezclas de dos o más tautómeros. Los compuestos de las presentes invenciones son útiles en la inhibición de proteasa de VHC (por ejemplo, proteasa NS3 de VHC) y la prevención o tratamiento de infección medíante VHC. Por ejemplo, los compuestos de esta ¡nvención son útiles en tratar infección mediante VHC después de exposición pasada sospechada a VHC por medios tales como transfusión de sangre, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, clavado de aguja accidental, o exposición a sangre de pacientes durante la cirugía. Los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de rastreo para compuestos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta ¡nvención son útiles para aislar mutantes enzimáticos, que son excelentes herramientas de rastreo para los compuestos antivirales más poderosos. Además, los compuestos de esta invención son útiles en establecer o determinar el sitio de unión de otros antivírales a proteasa de VHC, por ejemplo, mediante inhibición competitiva. Así los compuestos de esta invención son productos comerciales para venderse para estos propósitos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere una sal que posee la efectividad del compuesto parental y que no es biológicamente o de otra manera indeseable (por ejemplo, no es ni tóxico ni dañino de ninguna otra manera para el receptor del mismo). Las sales adecuadas incluyen sales de adición acida que pueden, por ejemplo, estar formadas mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, o ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención llevan un resto ácido, caso en el que sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternarias. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, los esteres farmacéuticamente aceptables se pueden emplear para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significan proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo en necesidad de tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o un profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratar infección por VHC), "administración" y sus variantes se entiende cada uno que incluye provisión del compuesto o sal (o hidrato) y otros agentes concurrente y secuencial. Como se usa en el presente documento, el término "composición" se desea para abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar los ingredientes especificados. "Farmacéuticamente aceptable" quiere decir que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles unos con otros y no dañinos para el receptor de los mismos. El término "sujeto" (alternativamente referido para el presente documento como "paciente") como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un ser humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad efectiva" como se usa en el presente documento quiere decir la cantidad de compuesto actívo o agente farmacéutico que facilita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está intentando conseguir por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro trabajador clínico. En una modalidad, la cantidad efectiva es una "cantidad terapéuticamente efectiva" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se trata. En otra modalidad, la cantídad efectiva es una "cantidad profilácticamente efectiva" para prevención de los síntomas de la enfermedad o afección que se está previniendo. El término incluye también en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir proteasa NS3 de VHC y por lo tanto facilitar la respuesta que se está intentando conseguir (es decir, una "cantidad efectiva de inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, ingrediente actívo) se administra como la sal, las referencias a la cantídad de ingrediente activo son para la forma de ácido libre o base libre del compuesto. Para el propósito de inhibir proteasa NS3 de VHC y prevenir o tratar la infección por VHC, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de una sal o un hidrato, se pueden administrar mediante cualesquiera medios que producen contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar mediante cualesquiera medios convencionales disponibles para usar en conjunto con productos farmacéuticos, bien como agentes terapéuticos individuales o bien en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero se administran típicamente con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la ¡nvención pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión), mediante pulverizador de inhalación, o rectalmente, en la forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva del compuesto y transportadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. Se pueden preparar preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica y se pueden emplear cualquiera de los medios usuales tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y se pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y típicamente emplean agua estéril como un vehículo y opcionalmente otros ingredientes, tales como un coadyuvante de solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica en los que el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Se proporciona descripción adicional de procedimientos adecuados para usar en preparar composiciones farmacéuticas de la presente ¡nvención y de ingredientes adecuados para usar en dichas composiciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar oralmente en un intervalo de dosificación de 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por ejemplo, ser humano) por día en una dosis individual o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferida es 0.01 a 500 mg/kg de peso corporal por día oralmente en una dosis individual o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es 0J a 100 mg/kg de peso corporal por día oralmente en dosis individual o dosis divididas. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen 1.0 a 500 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente a ser tratado. El nivel específico y la secuencia de dosificación específica para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado se salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que se somete a tratamiento. Como se destaca anteriormente, la presente invención se refiere además a un procedimiento de inhibir proteasa NS3 de VHC, inhibir replicación de VHC, o prevenir o tratar infección por VHC con un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo constituido por un agente antiviral contra VHC, un inmunomodulador, y un agente antiinfeccioso. Tales agentes terapéuticos contra VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, levovirina, viramídina, alfa-1 timosína, interferón-ß, ¡nterferón-a, interferón-a pegilado (peginterferón-a), una combinación de interferón-a y ribavirina, una combinación de peginterferón-a y ribavirina, una combinación de interferón-a y levovirina, y una combinación de peginterferón-a y levovirina. ¡nterferón-a incluye, pero no se limita a, interferón-a2a recombinante (tal como el interferón Roferon disponible de Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferón-a2a pegilado (Pegasys™), interferón-a2b (tal como interferón de Intrón-A disponible de Scheríng Corp., Kenilworth, NJ), interferón-a2b pegilado (Peglntron™), un interferón recombinante consenso (tal como interferón alphacon-1 ), y un producto de interferón-a purificado. El interferón consenso recombínante de Amgen tiene el nombre de marca Infergen®. La levovirina es el enantiómero L de ribavirina que ha mostrado actividad inmunomoduladora similar a ribavirina. La viramidina representa un análogo de ribavirina descrito en el documento WO 01/60379 (cedido a ICN Pharmaceuticals). De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, los componentes individuales de la combinación se pueden administrar por separado a tiempos diferentes durante el curso de terapia o concurrentemente en formas de combinación divididas o individuales.

Para el tratamiento de infección por VHC, los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con un agente que es un inhibidor de serina proteasa NS3 de VHC. La serina proteasa NS3 de VHC es una enzima viral esencial y se ha descrito como que es un objetivo excelente para inhibición de replicación de HCV. Tanto inhibidores basados en sustrato como inhibidores no basados en sustrato de inhibidores de proteasa de VHC se describen en los documentos WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, GB-2337262, WO 02/481 16, WO 02/48172 y la Patente de los Estados Unidos N0.: 6,323,180. Ribavirina, levovirina, y viramidina pueden ejercer sus efectos anti-VHC modulando reservas intracelulares de nucleótidos de guanina por medio de inhibición de la enzima intracelular inosína monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). IMPDH es la enzima limitadora de velocidad de la vía de bíosíntesis de nucleótidos de guanina de novo. La ribavirina se fosforila fácilmente intracelularmente y el derivado de monofosfato es un inhibidor de IMPDH. Así, la inhibición de IMPDH representa otro objetivo útil para el descubrimiento de inhibidores de replicación de VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con un inhibidor de IMPDH, tal como VX-497, que se describe en los documentos WO 97/41211 y WO 01/00622 (cedidos a Vértex); otro inhibidor de IMPDH, tal como aquel descrito en el documento WO 00/25780 (cedido a Bristol-Myers Squibb); o mofetil micofenolato [véase A.C. Allison y E.M. Eugui, Aqents Action, 44 (Suppl.): 165 (1993)]. Para el tratamiento de infección por VHC, los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en combinación con el agente antivíral amantadina (1-aminoadamantano) [para una descripción exhaustiva de este agente, véase J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)]. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también para el tratamiento de infección por VHC con ribonucleósidos 2'-C-ramificados antívirales descritos en R. E. Harry-O'kuru, y col., J. Orq. Chem., 62: 1754-1759 (1997); M. S. Wolfe, y col., Tetrahedron Lett., 36: 7611 -7614 (1995); Patente de los Estados Unidos N0.: 3,480,613 (25 de nov., 1969); Publicación Internacional Número WO 01/90121 (29 de noviembre de 2001 ); Publicación Internacional Número WO 01/92282 (6 de diciembre de 2001 ); y Publicación Internacional Número WO 02/32920 (25 de abril de 2002); y Publicación Internacional Número WO 04/002999 (8 de enero de 2004); y Publicación Internacional Número WO 04/003000 (8 de enero de 2004); y Publicación Internacional Número WO 04/002422 (8 de enero de 2004); el contenido de las cuales se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Tales ribonucleósídos 2'-C-ramifícados incluyen, pero no se limitan a, 2'-C-metil-cítidina, 2'-C-metil-uridina, 2'-C-metil-adenosína, 2'-C-metil-guanosina, y 9-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-2,6-diaminopurina, y el éster de aminoácido correspondiente de los hidroxílos C- 2', C-3', y C-5' de ribosa y los esteres de 1 ,3-propanodiol cíclicos opcionalmente sustituidos correspondientes de los derivados de 5'-fosfato. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también para el tratamiento de infección por VCH con otros nucleósidos que tienen propiedades anti-VHC, tales como aquellos descritos en el documento WO 02/51425 (4 de julio de 2002), cedido a Mitsubishi Pharma Corp.; los documentos WO 01/79246, WO 02/32920, y WO 02/48165 (20 de junio 2002), cedidos a Pharmasset, Ltd.; el documento WO 01/68663 (20 de septiembre de 2001 ), cedido a ICN Pharmaceuticals; el documento WO 99/43691 (2 de septiembre de 1999); el documento WO 02/18404 (7 de marzo de 2002), cedido a Hoffmann-LaRoche; los documentos U.S. 2002/0019363 (14 de febrero de 2002); WO 02/100415 (19 de diciembre de 2002); WO 03/026589 (3 de abril de 2003); WO 03/026675 (3 de abril de 2003); WO 03/093290 (13 de noviembre de 2003); US 2003/0236216 (25 de diciembre de 2003); US 2004/0006007 (8 de enero de 2004); WO 04/011478 (5 de febrero de 2004); WO 04/013300 (12 de febrero de 2004); US 2004/0063658 (1 de abril de 2004); y WO 04/028481 (8 de abril de 2004); el contenido de cada uno se incorpora en el presente documento mediante referencia en su totalidad. Para el tratamiento de infección por VHC, los compuestos de la presente ¡nvención se pueden administrar también en combinación con un agente que es un inhibidor de polimerasa NS5B de VHC. Tales inhibidores de polimerasa NS5B de VHC que se pueden usar en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en los documentos WO 02/057287, US 6,777,395, WO 02/057425, US 2004/0067901 , WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 y WO 2004/007512; el contenido de cada uno se incorpora en el presente documento medíante referencia en su totalidad. Otros inhibidores de polimerasas de VHC tales incluyen, pero no se limitan a, valopicitabina (NM-283; Idenix) y 2'-F-2'-beta-metílcitidina (véase también el documento WO 2005/003147, cedido a Pharmasset, Ltd.). En una modalidad, los inhibidores de polimerasa NS5B de VHC nucleosídicos que se usan en combinación con la presente proteasa NS3 de inhibidores de VHC se seleccionan de los siguientes compuestos: 4-amino-7-(2-C-metil-ß-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidina; 4-am¡no-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídina; 4-metilamino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-dimetilamino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pírimidina; 4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranos¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-vinil-ß-D-ribofuranosíl)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-hidroximetil-ß-D-ribofuranosil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-fluorometil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina; 4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; ácido 4-amino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina-5-carboxíl¡co; 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metíl-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-fluoro-7-(2-C-met¡l-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina; 2,4-diamino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil-ß-D- ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-ß-D-ríbofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina; 2-amino-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(2-C-etil-ß-D-r¡bofuranos¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirím¡dina; 4-amino-7-(2-C,2-0-dimetil-ß-D-ribofuranosil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina; 7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirímid¡n-4(3H)-ona; 2-amino-5-metil-7-(2-C, 2-O-dimetil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(3-deoxi-2-C-met¡l-ß-D-ríbofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amíno-7-(3-deoxi-2-C-metil-ß-D-arabínofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidína; 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimídina; 4-amino-7-(3-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pírrolo[2,3-d]pir¡midina; 4-amino-7-(3-C-metil-ß-D-xilofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2,4-di-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-deoxi-3-fluoro-2-C-metil-ß-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina; y los 5'-trifosfatos correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también para el tratamiento de infección por VHC con inhibidores no nucleosídicos de VHC polimerasa tales como aquellos descritos en el documento WO 01/77091 (18 de oct. de 2001 ), cedido a Tularik, Inc.; el documento WO 01/47883 (5 de julio de 2001 ), cedido a Japan Tobacco, Inc.; el documento WO 02/04425 (17 de enero de 2002), cedido a Boehringer Ingelheim; el documento WO 02/06246 (24 de enero de 2002), cedido al Istituto di Ricerche di Biología Moleculare P. Angelettí S.P.A.; el documento WO 02/20497 (3 de marzo de 2002); el documento WO 2005/016927 (en particular JTK003), cedido a Japan Tobacco, Inc.; el contenido de cada uno se incorpora mediante referencia en su totalidad; y cada una se incorpora en el presente documento en su totalidad; y VHC-796 (Viropharma Inc.). En una modalidad, los inhibidores de polimerasa NS5B de VHC no nucleosídicos que se usan en combinación con la presente proteasa NS3 de inhibidores de VHC se seleccionan de los siguientes compuestos: ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J -a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrah¡droindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílíco; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6, 7, 8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ({[(14-ciclohexíl-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocin-11-il)carbonil]amino}sulfonil)acetato de metilo; ácido ({[(14-cíclohexil-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1 -a][2,5]benzodiazocin-11 -il)carbonil]amino}sulfonil)acético; 14-ciclohexil-A/-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxamída; 3-cloro-14-ciclohexíl-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina del ácido 11 -carboxílico; bis(trifluoroacetato) de N-(11-carboxi-14-ciclohexil-7,8-dihidro-6/-/-indolo[1 ,2-e][1 ,5]benzoxazocin-7-il)-N?/-dimetiletano-1 ,2-díaminío; ácido 14-ciclohexil-7,8-dihidro-6H-indolo[1 ,2-e][1 ,5]benzoxazocina-11 -carboxílíco; ácido 14- ciclohexil-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J -a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxilico; ácido 14-ciclohexil-3-metoxi-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroíndolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metoxi-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[3- (dimetílamino)prop¡l]-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dro¡ndolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-7-oxo-6-(2-piperidin-1-iletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J -a][2,5]benzodíazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexíl-6-[2-(dietilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J -a][2,5]benzodiazocína-11-carboxíl¡co; ácido 14-ciclohexil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílíco; 14-ciclohexil-N-[(dímetilamino)sulfon¡l]-7-oxo-6-(2-piperidin-1-íletil)-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxamida; 14-ciclohexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-?/- [(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2,1-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxamida; ácido 14-cíclopentil-6-[2- (dímetilamino)etíl]-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílíco; ácido 14-ciclohexil-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodíazocina-11 -carboxílico; ácido 6-alil-14-ciclohexil-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclopentil-6-[2-(dimetilamíno)etil]-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J-a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclohexil-6-[2- (dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetrahidroindolo[2J -a][2,5]benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 13-ciclohexil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[3',2':6,7][1 ,4]diazocino[1 ,8-a]indol-10-carboxílíco; ácido 15-ciclohexil-6-[2-(dimet¡lamino)etil]-7-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-indolo[2J -a][2,6]benzodiazonina-12-carboxílico; ácido 15-ciclohexil-8-oxo-6, 7,8,9-tetrahidro-5/-/-indolo[2J -a][2,5]benzodíazonina-12-carboxílico; ácido 13-ciclohexil-6-oxo-6,7-dihidro-5/-/-indolo[1 ,2-d\ \ ,4]benzodiazepina-10-carboxílíco; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores de polimerasa NS5B de VHC basados en indol tetracíclico anteriores se pueden obtener siguiendo procedimientos A-E como se destaca más adelante, en los que se pueden seleccionar diferentes variables de acuerdo con el compuesto de indol tetracíclico específico a prepararse: Procedimiento A X'-W-halógeno 1 ) manipulación de grupo funcional 1 2) cierre de anillo El intermedio 2-bromoindol (preparado como se describe en la Solicitud de Patente Internacional publicada WO2004087714) se funcionalizó en el nitrógeno de indol para introducir funcionalidad W7X' de precursor a cualquiera de o a ambos elementos W/X de la cadena. La metodología de apareamiento entrecruzado mediado por Pd ( (por ejemplo, Suzuki, Stille etc.) se trae después en la funcionalidad Z'/Y' de precursor que lleva C2 aromático a cualquiera de o a ambos elementos W/X de la cadena. La manipulación del grupo funcional seguida por cierre del anillo proporcionó el sistema tetracíclico. La desprotección de éster produjo después los ácidos carboxílicos de indol objetivo, con el C2 aromático unido por la cadena al nitrógeno de ¡ndol.

Procedimiento B Tras la unión de cadena fuera del 2-haloaromático apropiado, el cierre del anillo mediado por Pd proporcionó el sistema tetracíclico condensado. La desprotección de éster produjo después los ácidos carboxílicos de indol objetivo, con el C2 aromático unido al nitrógeno de indol.

Procedimiento C l ) manipulación de grupo funcional 2) ensamblaje de cadena desproteccion El C2 aromático se introdujo al principio por medio de metodología de acoplamiento entrecruzado mediado por Pd (Suzuki, Stille etc.). La cadena se acumula después, con delación sobre el nitrógeno de indol que cierra finalmente el anillo. La desprotección de éster produjo después los ácidos carboxílícos de indol objetivo, con el C2 aromático unido al nitrógeno de indol.

Procedimiento D sufrida indeseada de los procedimientos A-C de la funcionalidad en la cadena antes de la desprotección de éster para proporcionar los ácidos carboxílicos de indol unidos con cadena a C2 objetivos.

Procedimiento E Los ácidos carboxílicos de indol unidos con cadena a C2 que surgen a partir de los procedimientos A-D se derivatizaron adicionalmente por manipulación de la funcionalidad carboxilato para dar compuestos que llevan un reemplazamíento de carboxilato o carboxamída. Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores se pueden eliminar a una fase subsiguiente conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica. La actividad inhibidora de proteasa NS3 de VHC de los presentes compuestos se puede probar usando los ensayos conocidos en la técnica. Un ensayo tal es ensayo de fluorescencia resuelto en el tíempo de proteasa NS3 de VHC (TRF) como se describe en el ejemplo 9. Otros ejemplos de tales ensayos se describen en por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional WO2005/046712. Compuestos útiles como inhibidores de proteasa NS3 de VHC tendrían una Ki de menos de 50 µM, más preferiblemente menos de 10 µM, e incluso más preferiblemente menos de 100 nM. La presente invención también incluye procedimientos para fabricar compuestos de fórmula I, II, ll-A, ll-B, lll, lll-A, o lll-B. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales iniciales y reactivos fácilmente disponibles y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que se conocen en sí mismas por aquellos de habilidad normal en la técnica, pero no se mencionan en mayor detalle. Además, otros procedimientos para preparar compuestos de la invención serán fácilmente patentes para la persona de habilidad ordinaria en la técnica a la luz de los siguientes esquemas y ejemplos de reacción. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son como se definen anteriormente. Los siguientes esquemas y ejemplos de reacción sirven sólo para ilustrar la invención y su práctica. Los ejemplos no deben interpretarse como limitaciones en el alcance o espíritu de la ¡nvención.

Descripción General de Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar como se destaca en los esquemas generales 1 , 2 y 3.

ESQUEMA 1 El esquema 1 (m = 0-9) destaca la síntesis de una molécula representativa. Un derivado de 4-hidroxiprolina apropiadamente protegida (por ejemplo, un nitrógeno protegido por carbamato) se puede hacer reaccionar con t-butóxido de potasio o reactivo equivalente y después se hace reaccionar con una cloro-isoquinolina apropiadamente sustituida. El ácido se puede esterificar con ácido en un disolvente de alcohol apropiado. Estas afecciones también retiran el grupo protector BOC en el nitrógeno de prolina. El esquema 2 describe la síntesis de la olefina que contiene la parte amínoacídica. Un aminoácido (bien comercialmente disponible o bien se puede preparar fácilmente usando procedimientos conocidos en la técnica) en el que la funcionalidad acida se protege como un éster (por ejemplo, R = metilo) se pueden convertir en amidas A acoplando un ácido carboxílico olefínico utilizando un amplio intervalo de agentes de acoplamiento peptídico conocidos por aquellos expertos en la técnica tales como DCC, EDC, BOP, TBTU, etc. La preparación de las sulfonamídas B se puede llevar a cabo mediante reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en un disolvente orgánico (por ejemplo, THF) con una base de amina como desoxidante. Los derivados de urea C se pueden preparar haciendo reaccionar el aminoéster con un reactivo tal como carbonildíimídazol, formando un isocianato intermedio (Catalano y col., WO 03/062192) seguido por adición de un segundo agente que contiene olefina. Alternativamente, se pueden usar fosgeno, difosgeno o trifosgeno en lugar de carbonildiimidazol. Los derivados de cianoguanidina D se pueden preparar mediante reacción del éster aminoacídico con C-cianocarbonimidato de difenilo en un disolvente orgánico, seguido por adición de la segunda olefina que contiene amina. Los derivados de carbamato E se pueden preparar haciendo reaccionar un alcohol que contiene olefina con carboníldiimidazol (o fosgeno, trifosgeno o difosgeno) en un disolvente orgánico, seguido por adición del éster de amino.

ESQUEMA 2 R Tras la funcionalización de la amina, el éster se puede hidrolizar bajo un intervalo de condiciones básicas conocidas por aquellos expertos en la técnica (Theodora W. Greene, Protectíve Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, 1999). La desprotección del grupo protector de carbamato en la parte de prolina se puede llevar a cabo mediante una diversidad de procedimientos conocidos por personas expertas en la técnica (Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley and Sons, 1999). Para completar la síntesis de los compuestos de esta invención, el derivado aminoacídico puede acoplarse al derivado de prolina por medio de un amplio intervalo de reactivos de acoplamiento peptídíco tales como DCC, EDC, BOP, TBTU, etc. (véase esquema 1 ). La funcionalidad de alquenilo se puede introducir en esta fase mediante reacción catalizada por paladio de un sustituyente haluro tal como bromuro o yoduro, u otra funcionalidad tal como un triflato con un reactivo organometálico tal como un vinilo o alíltrialquíltina. La macrociclación se logró después medíante una metátesis de olefina usando un intervalo de catalizadores que se han descrito en la bibliografía para este propósito. En esta fase el puente olefínico producido en la metátesis que cierra el anillo puede estar opcionalmente hidrogenado dando un enlace saturado o funcionalizado en rutas alternativas tales como ciclopropanación. El éster de prolina se hidroliza después bajo condiciones básicas y se acopla con el éster de ácido de ciclopropílamino (la parte de alquenílo o alquilciclopropano apropiada de la molécula se puede preparar como se describe previamente (Llinas-Brunet y col., US 6,323,180)) y se somete a una etapa de hidrólisis básica adicional proporcionando los compuestos finales. El éster de prolina se puede hidrolizar y acoplar directamente a una acílsulfonamida de ácido de ciclopropilamino funcionalizada apropiadamente (que se puede preparar de acuerdo con Wang X.A. y col. WO2003/099274) proporcionando los compuestos finales. Se pueden preparar moléculas con isoquinolinas sustituidas en 3 o quinalolinas sustituidas en 2 de acuerdo con el esquema 3 (en el que V es, por ejemplo, halo tal como cloro). Una 3-haloisoquinolina o 2-haloquinazolina apropiadamente sustituida se puede emplear en una secuencia similar a la vía mostrada en el esquema 1. En una etapa adicional final, se puede instalar un grupo R5 por medio de reacciones de desplazamiento o reacciones de acoplamiento mediadas por metales.

ESQUEMA 3 Los catalizadores de metátesis olefínica incluyen las siguientes especies químicas basadas en rutenio: F: Miller y col. J. Am. Chem. Soc 1996, 118, 9606; G: Kingsbury y col. J. Am. Chem. Soc 1999, 121 , 791 ; H: Scholl y col. Org. Lett. 1999, 1 , 953; Hoveyda y col. US2002/0107138; K: Furstner y col. J. Org. Chem 1999, 64, 8275. La utilidad de estos catalizadores en metátesis de cierre de anillo se conoce bien en la bibliografía (por ejemplo Trnka y Grubbs, Acc. Chem. Res. 2001 , 34, 18).

La estructura L es el catalizador de metátesis de rutenio de Zhan RC-303 (catalizador de Zhan 1 B, RC-303, Zannan Pharma Ltd.) Lista de Abreviaturas BOP Hexafluorofoafato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio Cloruro de brosilo Sulfonilcloruro de 4-bromofenilo CH3CN Acetonitrílo DABCO 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC Diciclohexilcarbodiímida DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DMAP 4-dimetilaminopíridina DIPEA Diisopropiletilamína DMF Dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido EDC ?/-(3-dimetilaminopr Et3N Trietilamina Et20 Éter dietílico EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N?/,N',N-tetrametiluronio HBr Acido bromhídrico HCl Ácido clorhídrico HOAc Ácido acético HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzc LiOH Hidróxido de litio MeOH - Metanol MgS04 Sulfato de magnesio ?a2S04 Sulfato de sodio ?aHC03 Bicarbonato de sodi< ?aOH Hídróxido de sodio ?H4CI Cloruro de amonio ?H4OH Hidróxido de amonio ?le ?orleucina Pd/C Paladio en carbono PhMe Tolueno PPh3 Trifenilfosfina TA Temperatura ambiente TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio TBTU Tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N' tetrametiluronio THF Tetrahidrofurano Síntesis de Intermedios: Síntesis de Intermedios A Intermedio # Estructura Nombre Referencia bibl. A1 (1 ?,2S)-1- Wang y col., US 6,995,174 nil)-2- ocarboxami A2 (1 R,2S)-1- Llinas-Brunet y col., US ocarboxílat 6,323,180 Intermedio A3: clorhidrato de (1 2fi)-1-amino-?/-(ciclopropilsulfonil)-2-etilciclopropanocarboxamida Etapa 1 : ( R,2R)-1 -{f(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil)-2-etilciclopropiDcarbamato de terc-butilo Un vaso de hidrogenación se cargó con una suspensión de metanol (1000 ml) de ((1 R,2S)-1 -{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)carbamato de terc-butilo (164 g, 0.50 moles) (Wang y col., US 6,995,174) y Ru al 5%/C (seco, 7.5% en peso, 12.4 g) y agitación de grupo. El recipiente se situó bajo nitrógeno (689540 pascales manométricos (20 psig)) y se descargó a presión atmosférica tres veces eliminando el oxígeno residual. El recipiente se situó después bajo hidrógeno (1723850 pascales manométricos (50 psig)). Después de 20 horas, el recipiente se descargó a presión atmosférica. La suspensión de reacción se transfirió después fuera de la reacción y se filtró a través de solka flok (34 gramos, humedecido con 100 ml de metanol) proporcionando una solución transparente, marrón claro. El solka flok se aclaró con metanol (200 ml x 2). Las soluciones de metanol combinadas se concentraron bajo presión reducida proporcionando producto en bruto como un sólido blanco (153 g). El producto en bruto se suspendió en acetato de etilo (800 ml), se calentó a 40°C y se dejo madurar 30 minutos. La solución se sembró después, se dejó madurar 30 minutos, y se añadió heptano (500 ml) por medio de embudo de adición durante 30 minutos. El sólido parcialmente cristalizado se enfrió a temperatura ambiente y se dejó madurar durante toda una noche después de lo que se añadió heptano (500 ml) adicional. Después de una hora, se añadió heptano (250 ml) adicional, y la suspensión blanca se dejó madurar durante una hora. La solución se filtró y el sólido se aclaró con heptano/EtOAc (500 ml, 4:1 ) y se secó bajo presión reducida dando ((1 R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropil)carbamato de terc-butilo (125,9 g).

Etapa 2: clorhidrato de (1 f?,2/?)-1-amino-?/-(ciclopropilsulfonil)-2-etilciclopropanocarboxamida (intermedio A3) Una solución del producto de etapa 1 anterior (92 g, 0,28 moles) en DCM (1200 ml) se enfrió a 0°C y se hizo burbujear HCl a través de la solución durante 10 minutos, el baño enfriador se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El nitrógeno se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos y las sustancias volátiles se evaporaron. El residuo se azeotropó con DCM (x3) dando un polvo blanquecino (75 g). EMBR (M+H)+ Caled. = 233; hallado 233 Preparación alternativa de y nombre para intermedio A3 cloruro de (1 R,2R)-1 -{[(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil)-2-etilciclopropanaminio: Una mezcla de cloruro de (1 f?,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)amino]carboníl}-2-vinilciclopropanaminio (0.05 g, 0.187 mmoles) y paladio en carbono (10% en peso, 0.01 g) en EtOAc (5 ml) se agitó vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno proporcionada por un balón de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y concentró dando cloruro de (1 ?,2f?)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amíno]carbonil}-2-etilciclopropanaminio (0.045 g, rendimiento del 89%).

Preparación de Intermedios B Preparación de Intermedio B1 : ?/-f(pent-4-en-1-iloxi)carbonip-L-norleucina: A una solución de 1-penten-4-ol (0.95 g, 11.0 mmoles) en DMF (15 ml) a 0°C se añadió carbonildíimidazol (1.79 g, 11.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Se añadió después clorhidrato de éster metílico de L-norleucína (2.0 g, 11.0 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 15 minutos. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con éter etílico y se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo del 10 al 90% en hexanos) proporcionando 2.1 g (74%) ?/-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucinato de metilo como un aceite transparente. A una solución agitada de N-[(pent-4-eniloxí)carbonil]-L-norleucinato de metilo (8.50 g, 33.03 mmoles) en THF (20 ml) se añadió ?aOH 1 ? (20 ml). Esta solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se acidificó a pH 3 con HCl 1 ? y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). La fase de EtOAc combinada se lavó con 50 ml de agua, 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró dando 7.09 g (88%) del producto del título como aceite transparente. EMBR (ESI) m/z 244 [(M+H)+; caled, para C12H22N04: 244].

Preparación de intermedio B2 ácido (2S)-3,3-dimetil-2-([(pent-4-en-1-iloxi)carbonil1amino)butanoico Se añadió diisopropiletilamina (9.85 g, 76.2 mmoles) gota a gota a una solución a 0°C de 4-penten-1-ol (7.22 g, 83.9 mmoles) y trifosgeno (11.3 g, 38J mmoles) en 160 ml de dioxano. La suspensión blanca resultante se agitó durante 5 minutos a 0 °C, después se dejó calentar a 25°C durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C con una baño de hielo y NaOH 1 N (76.2 ml) y se añadió Z_-terc-butilgl¡c¡na (10.0 g, 76.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se agitó durante 18 horas. El dioxano se retiró a vacío y la mezcla de reacción se basificó a pH 12 con NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 ml 3x), después se acidificó a pH~1 con HCl 6 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 ml 3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentró dando el compuesto como un aceite canela (13.7 g, rendimiento del 73.9%). EMBR (ESI) m/z 244 [(M+H)+; cale, para C12H22N04: 244].

Los siguientes intermedios de carbamato (B3-B49) se prepararon usando la química descrita para la preparación de ácido (2S)-3,3-dimetil-2-{[(pent-4-en-1-iloxí)carbonil]amino}butanoico (B2), utilizando el aminoácido y el alcohol apropiados o la preparación de ?/-[(pent-4-en-1 -iloxi)carbonil]-L-norleucina (B1 ) utilizando el alcohol y el éster de amino apropiados.

Int Aminoácido Alcohol Estructura Nombre EMBR (M+H)4 B1 L-Norleucina 4-penten-1 -ol ?/-[(pent-4-en-1 - 244 3 ?loxi)carbon?l]-L- norleucina (intermedio 1 ) B2 L-/-but?l- 4-penten-1 -ol (2S)-3,3- 244 2 glicina pent-4- il)am?no}b B3 L-valma 4-penten-1 -ol ?/-[(pent-4-en-1 - 230 3 ?loxi)carbon?l)-L- -°?N? valina B4 L-í-butil- 3,3-d?met?l-4- ? -{[(2,2-d?met?lpent- 272 3 glicina penten-1 -ol 4-en-1- Ref Tetrahedron H u Y OH il)oxi]carbon?l}-3- Lett (2004), 45, O metil-L-valma 2939 X B5 L-/-but?l- 5-hexen-1 -ol ?/-[(hex-5-en-1 - 258 3 glicina ?loxi)carbon?l]-3- metil-L-va na B6 L-fenil- 4-penten-1 -ol Ácido (2S)-{[(pent-4- 264 3 glicina en-1- ?loxi)carbon?l]am?no}( fenil)acético B7 L-.-butil- 6-hepten-1 -ol W-[(hept-6-en-1 - 272 3 glicina ilox¡)carbon?l]-3- met¡l-L-val?na B8 L-cicIohexil- 4-penten-1-ol (2S)- 270.3 glicina x?l{[(pent-4- rbon?l]am?no}a B9 L- 4-penten-1-ol ?/-[(pent-4-en-1 - 278 2 fenilalanina H lí ?lox?)carbon?l]-L- fenilalanina o B10 3,3,3- 4-penten-1-ol X 3,3,3-tpfluoro-?/- 256 2 tpfluoroalaní [(pent-4-en-1- na .o?N??c ?lox?)carbon?l]ala-n?na B11 L-/-but?l- 4-pent?n-1-ol í& 3-met?l-?/-[(pent-4-?n- 242 2 ghcina 1-?lox?)carbon?l]-L- valina B12 L-norvalma 4-penten-1-ol ?/-[(pent-4-en-1- 230 3 ?lox?)carbon?l]-L- norvalina B13 L- 4-penten-1-ol ácido (2S)- 256 3 ciclopentil- c?clopent?l{[(pent-4- glicina en-1- ?lox?)carbon?l]am?no}a cetico B14 Acido 2- 5-hexen-1-ol Acido 4,4,4-tpfluoro- 305 2 amino- 2-{[(hex-5-en-1- ( + 4,4,4- H .o?N. ?lox?)carbon?l]am?no}b Na)+ tpfluorobuta O utanoico -noico B15 L-leucina 4-penten-1-ol ?/-[(pent-4-en-1- 244 3 H lí ?lox?)carbon?l]-L- -°YN AC leucina O B16 L-tpptófano 4-penten-1-ol ?/-[(pent-4-en-1- 317 4 ?lox?)carbon?l]-L- tpptofano B17 0-(terc- 4-penten-1-ol 0-(terc-but?l)-?/- 218 3 butil)- L- [(pent-4-en-1- (M-tBu)+ sepna ?lox?)carbon?l]-L- sepna B18 6,6,6- 5-hexen-1-ol 6,6,6-tpfluoro- V- 353 2 tpfluoronor- [(hex-5-en-1- (M+ leucina ?lox?)carbon?l]nor- MeCN)+ leucma B19 Acido 4-penten-1-ol Acido 2,3-d?h?dro-1 H- 304 3 am?no(2,3- ?nden-2-?l{[(pent-4- d?h?dro-1 H- en-1- ?nden-2- ?lox?)carbon?l]am?no}a ?l)acet?co cetico B20 L-.-butil-glicina (trans)-2- 298 4 alilciclohexanol Ref Tetrahedron (2004) 60 4837 B21 L-cicIohexil- 3-buten-1-ol 256 2 g cina B22 L- -but?l-gl?c?na 3-buten-1-ol ?/-[(but-3-en-1- 230 3 ?lox?)carbon?l]-3- metil-L-valma B23 L-cicIohexil- 298 3 glicma B24 L-ciclopentil- 284 3 ghcina B25 L-/-but?l-gl?c?pa 286 3 B26 L-c?clohex?l- 6-hepten-1-ol 298 3 glicina B27 L-/-but?l-gl?c?na 7-octen-1-ol 3-met?l-?/-[(oct- 286 3 7-en-1- ? H lí H ?lox?)carbon?l]- - valina x B28 L-cicIohexil- 5-hexen-1-ol 284 4 g cina B29 L-/-but?l-gl?c?na (trans)-2- 284 2 alilciclopentanol Ref J Chem Soc Perkm Trans 1 (1994), 11, 1377 B30 L-cicIohexil- 1-met?lpent-4-en-1- Acido (2S)- 284 2 g cina ol c?clohex?l({[(1- Ref Tetrahedron met?lpent-4-en- Assym (1998), 9, 1- 657 ?l)ox?]carbon?l}a m?-no)acet?co B31 L-ciclopentil-glicina 5-hexen-1-ol 270 3 B32 L-ciclopentil-glicina 6-hepten-1-ol Acido (2S)- 284 4 c?clopent?l{[(hept -6-en-1- ?lox?)carbon?l]am? no}acet?co B33 L-ciclobutil-g cma 4-penten-1-ol 242 3 ent- l]am? B34 L-ciclopentil-glicina 298 3 B35 L-cicIohexil-glicina 312 3 B36 L-ciclopentil-glicina 312 2 2- B37 L-cicIohexil-glicina 326 3 B38 L-ciclopentil-glicina 296 4 B39 L-cicIohexil-glicina 284 4 B40 L-cicIohexil-glicina 326 4 B41 L-cicIohexil-glicina 310 5 B42 L-cicIohexil- 324 3 glicina B43 L-cicIohexil- 298 2 glicma B44 L-c?clopent?l- 282 3 g cina B45 L-cicIohexil- 296 3 glicina B46 L-.-butil-ghcina 2-met?lpent-4-en- 3-met?l-?/-{[(2- 258 3 1-o1 met?lpent-4-en-1- Ref Tetrahedron ?l)ox?]carbon?l}-L- (1993), 49, 947 valina B47 L-ciclopentil- 1-al?l Ácido (2S)-({[(1- 310 3 glicina ciclopentil) al?lc?clopent?l)met metanol oxi] Ref J Org carboniljammo) Chem (1992), (c?clopent?l)acét?c 57, 1727 o B48 L-ciclopentil- Ácido (2S)- 270 2 g cina c?clopent?l({[(2- met?lpent-4-en-1- ?l)ox?]carbon?l}am ( ?-no)acet?co B49 L-.-butil-glicma N- 215 2 [(al?lox?)carbon?lj- 3-met?l-L-val?na Intermedio B50: ?/-{[(1 J-dimetilpent-4-en-1-il)amino]carbonil}-L-valina Etapa 1 : ?/-(oxometileno)-L-valinato de metilo Una mezcla de clorhidrato de éster de metil-L-valina (10.0 g, 59.9 mmoles), DCM (300 ml), y piridina (19.3 ml, 240 mmoles) se enfrió en un baño de hielo/sal y una solución de fosgeno al 20% en tolueno (35.6 ml, 719 mmoles) se añadió gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5°C durante la adición. Resultó una suspensión blanca y después de 1.5 h, la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 M enfriado en hielo y se extrajo con DCM (500 ml 2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro, y se evaporaron. La cromatografía en columna ultrarrápida en sílice (95 hexano/5 acetato de etilo) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (6.43 g). RMN 1H (CDCI3 500MHz) d 3.94 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.5Hz, 3 H) ppm.

Etapa 2 : ?/-([(1 J-dimetilpent-4-en-1-il)amíno]carbonil)-L-valinato de metilo Se añadió ?/-(oxometileno)-L-valínato de metilo (2.80 g, 17.7 mmoles) a 2-metilhex-5-en-2-amina [J. Org. Chem. (1976) 41(5) 855-863.] (2.00 g, 17.7 mmoles) en THF (15 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó dando el compuesto del título como un sólido que se trituró con hexano y se aisló mediante filtración (2.71 g). EMBR (M+H)+ = 271.4.

Etapa 3: ?/-([(1 J-dimetilpent-4-en-1 -il)amino1carbonil)-L-valina (intermedio B50) Se añadió hidróxído de litio 1 M (54 ml, 54 mmoles) a ?/-{[(1 ,1-dimetilpent-4-en-1 -il)amino]carbonil}-L-valina (2.94 g, 10.9 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno durante 18 horas después se trató a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el THF se retiró medíante evaporación. Se añadió el agua y la mezcla se extrajo con DCM (4?). La fase acuosa se hizo acida con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con DCM (70 ml 3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se evaporó dando el compuesto del título como una espuma blanca (2.25 g).

EMBR (M+H)+ = 257.3. Los siguientes intermedios de urea (B51 -B52) se prepararon usando la química descrita para la preparación de ?/-{[(1 ,1-d¡met¡lpent-4-en-1-il)amino]carbonil}-L-valina (como se describe en el intermedio B50), utilizando el aminoácido y la amina apropiados.

Int. Aminoácid Amina Estructura Nombre EMBR 0 B51 LJ-butil- ?/-met?lpent- .3 ghcina 4-en-1 - amina }-L-valina B52 L-f-butil- ?/-{[hex-5-en-1- 299.3 glicina ?l(isopropil)amino ]carbo-nil}-3- metil-L-valina Intermedio B53: N-hept-6-enoil-3-met?l-L-val?na Etapa 1 : ?/-hept-6-enoil-3-metil-L-val?nato de metilo Se agitó una solución de éster metílico de L-terc-leucina (1 .00 g, 6.89 mmoles), ácido 6-heptenoico (1.06 g, 8.26 mmoles), EDC (1.58 g, 8.26 mmoles) y HOAt (1.23 g, 8.26 mmoles) en DMF (10 ml) a 22°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado acuoso (30 ml), y extrajo con EtOAc (50 ml 3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml 3 x), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-50%/hexano, dando el producto del título (1.42 g, 81 %). EMBR (ESI) m/z 256.3 [(M+H)+; caled, para C14H26N03: 256.2].

Etapa 2: N-hept-6-enoil-3-metil-L-valina (intermedio B53) Una solución de ?/-hept-6-enoil-3-metil-L-valinato de metilo (1.40 g, 5.48 mmoles) en THF (10 ml) y NaOH 1 N (10 ml) se agitó a 22°C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl 1 H y se extrajo con EtOAc (150 ml 3 x). Las fases de EtOAc se combinaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron dando el producto del título (1 ,12 g, 84%). EMBR (ESI) m/z 242.3 [(M+H)+; caled, para C13H24N03: 242.2].

Preparación de Intermedios C Intermedio C1 : clorhidrato de (4f?)-4-[(7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1- -il)oxíl-L-prolínato de etilo Etapa 1 : ácido (2E)-3-(4-bromo-3-metoxifenil)acr ílico A una solución de 1-bromo-4-yodo-2-metoxibenzeno (L. A. Hasvold y col., US 2004/0254159, EJEMPLO 57B) (33.5 g, 107 mmoles) en MeCN (100 ml) se añadió ácido acrílico (9.61 g, 133 mmoles), trietilamina (37.2 ml, 267 mmoles) y acetato de paladio (719 mg, 3.2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 40 min, se enfrió a TA y se vertió en 2.4 I de HCl 1 M. Después de agitar durante 30 min, el sólido se filtró, se calentó a reflujo en EtOH (230 ml), se dejó enfriar a TA y se agitó durante toda una noche. El sólido se filtró y lavó con EtOH hexano 1 :1 (50 ml) dando producto deseado. EMBR ESI+ (M+H)+ 257.0.

Etapa 2: 7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona Una parte del producto de la etapa 1 [ácido (2E)-3-(4-bromo-3-metoxifenil)acrílico] (12.5 g, 48.6 mmoles) se azeotropó con benceno y se suspendió en benceno (94 ml). Se añadieron trietilamina (9.49 ml, 68J mmoles) y difenilfosforilazida (10.48 ml, 48.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de sílice y se eluyó con ~1 L de tolueno, las sustancias volátiles se evaporaron, el residuo se resuspendió en difenilmetano (94 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres horas (250°C de temperatura interna). La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se agitó durante toda una noche, se filtró y el sólido se lavó con hexanos (100 ml) dando sólido canela (7.4 g). EMBR ESI+ (M+H)+ 254J .

Etapa 3: 7-bromo-1-cloro-6-metoxiisoquinolina Una mezcla del producto de la etapa 2 (7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1(2H)-ona) (4.7 g, 18.5 mmoles) en oxicloruro de fósforo (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a TA, los volátiles se evaporaron y el residuo se fraccionó entre NaOH 3M y DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, el disolvente se evaporó y el sólido se trituró con Et20 (20 ml) y se filtró dando un sólido (3.75 g). EMBR ESf (M+H)+ 274.0.

Etapa 4: clorhidrato de (4R)-4-f(7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1 -il)oxi1-L-prolinato de etilo (intermedio C1 ) El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa 3 (7-bromo-1-cloro-6-metoxiísoquinolina), utilizado el procedimiento descrito en el EJEMPLO 10, etapa 1. EMBR ESI+ (M+H)+ 395.0.

Intermedio C2: Clorhidrato de (4R)-4-[(6-bromoqu¡nazolin-4-il)ox¡1-L-prolinato de metilo C02Me Etapa 1 : 4-hidroxi-6-bromoquinazolina Se combinaron ácido bromoantranílico (12.0 g, 55.5 mmoles) y acetato de formamidina (29.2 g, 281 mmoles) en ácido acético (96 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró eliminando ácido acético y se vertió en agua (500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas y los sólidos resultantes se filtraron. Los sólidos se secaron al aire dando un sólido canela (12.0 g). EMBR (M+H)+ = 225.0.

Etapa 2: (2S,4R)-4-f(6-bromoquinazolin-4-il)oxi]pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil 2-metilo C02Me A una solución de éster metílico de N-boc-cis-hidroxiprolina (2.0 g, 8J5 mmoles), 4-hidroxi-6-bromoquinazolina (1.84 g, 8J5 mmoles) y trifenilfosfina (2.57 g, 9.79 mmoles) a 0°C en THF (80 ml) se añadió diisopropilazodicarboxílato (1.98 g, 9.79 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a 25°C durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con Na2C03 acuoso al 10% (50 ml 2 x) y agua (2 x 50 ml). Las fases acuosas combinadas se retroextrajeron con EtOAc (50 ml) y los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a un aceite. El aceite se cromatografió en sílice usando EtOAc 25-60%/hexano dando el compuesto del título (3.46 g).

EMBR (M+H)+ = 452.2.

Etapa 3: clorhidrato de (4f?)-4-[(6-bromoquinazolin-4-il)oxi]-L-prolinato de metilo (intermedio C2) A una solución de (2S,4R)-4-[(6-bromoquinazolin-4-il)oxi]pirrol¡dina-1 ,2-d¡carboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (3.46 g, 6.65 mmoles) en díoxano (80 ml) a 0 °C se introdujo HCl anhidro (g) durante 30 min. La reacción se completó mediante HPLC/EM. La mezcla de reacción se concentró y los sólidos resultantes se azeotroparon con éter dietílico (50 ml) dando el compuesto del título (3.0 g). EMBR (M+H)+ = 352.2.

Intermedio C3: clorhidrato de (4f?)-4-[(7-bromo-3-cloroisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo Etapa 1 : 2-óxido de 7-bromo-1-cloroisoquinolina A una solución de 7-bromo-1-cloroisoquinolina (4.0 g, 15.8 mmoles) en DCM (100 ml) a 0°C se añadió mCPBA (-77%, 7.46 g, 33.3 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NaOH 1 N y salmuera. Los extractos de DCM se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron en sílice eluyendo con acetona al 5-15%/DCM dando el compuesto del título (1.43 g). EMBR (M+H)+ = 258.0.

Etapa 2: 7-bromo-1 ,3-dicloroisoquinolina Se calentaron 2-óxído de 7-bromo-1-cloroisoquinolína (1 .43 g, 5.56 mmoles) y POCI3 (20 ml) a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de hielo/agua (500 g), se agitó durante 1 h y el pH se ajustó a 10.0 con NaOH 10M. La mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml 2x) y los extractos de cloroformo se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título (1.40 g). EMBR (M+H)+ = 276.0.

Etapa 3: clorhidrato de (4f?)-4-[(7-bromo-3-cloro?soquinolin-1-¡l)oxi]-L-prolinato de etilo (intermedio C3) Se preparó clorhidrato de (4f?)-4-[(7-bromo-3-cloroisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo a partir de 7-bromo-1 ,3-dicloroisoquinolina de acuerdo con el procedimiento para EJEMPLO 10, etapa 1. EMBR (M+H)+ = 399.1.

Intermedio C4: (4f?)-4-{[7-(al¡loxi)isoquinolin-1-¡l]ox¡)-L-prol¡nato de metilo Etapa 1 : 1-cloroisoquinolin-7-ol Se combinaron 7-bromo-1-cloroisoquinolina (2.0 g, 8.25 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2.20 g, 8.66 mmoles), acetato de potasio (2.43 g, 24.7 mmoles) y aducto de PdCI2(dppf)DCM (0.337 g, 0.412 mmoles) bajo nitrógeno en dioxano (40 ml) y se calentaron en un baño de aceite a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con KHS04 acuoso al 10%. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a un aceite. El aceite se disolvió en acetona (100 ml) y se añadió una solución de oxona (5.07 g, 8.25 mmoles) en agua (20 ml) durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se diluyó con solución de bisulfato de sodio acuoso y se agitó durante 20 minutos adicionales y después se concentraron retirando acetona. La mezcla resultante se filtró dando el compuesto del titulo (1.4 g) que se usó sin purificación adicional. EMBR (M+H)+ = 180.1.

Etapa 2: 7-(alilox¡)-1-cloroisoquinolina Se combinaron 1-cloroisoquinolin-7-ol (4.87 gm, 20.34 mmoles) y carbonato de cesio (6.63 g, 20.34 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) y se agitaron durante 2 min. Se añadió bromuro de alilo (1.76 ml, 20.34 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con KHS04 acuoso (40 ml) y EtOAc (100 ml) y se agitó. El extracto orgánico se retiró, se secó sobre Na2S04, se concentró y se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc al 20-50%/hexanos dando 0.85 g de un aceite que solidificó tras almacenarse en el frigorífico. EMBR (M+H)+ = 220.1.

Etapa 3: (4f?)-4-{[7-(aliloxi)isoquinolin-1-il1oxi)-L-prolinato de metilo (intermedio C4) El intermedio C4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 etapa 1 , usando 7-(aliloxi)-1-cloroisoqu¡nolina. EMBR (M+H)+ = 329.3.

Preparación de Intermedios D Intermedio D1 : ácido (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-vodo-6,9-dioxo-3,4,6, 7,8, 9J2J3-octahidro-2H, 11 H-16,18-etanodiil¡deno-2, 5-metanopiridof2.3-k1H J0,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilico Etapa 1 : (2R,4S,7S)-15-bromo-7Jerc-butil-22.yodo:6,9-dioxo- 3,4,6,7,8, 9,12,13,14,15-decahidro-2H, 11 H-16J8-etanodiilideno-2.5-metanop¡rido[2,3-k1f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se disolvió (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-yodo-6,9-d¡oxo- 3,4,6,7,8, 9,12,13J4,15-decahidro-2H, 11 H-16J 8-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (120 mg, 0.188 mmoles) en tetracloruro de carbono (3 ml), seguido por la adición de N-bromosuccinimida (37 mg, 0.207 mmoles) y peróxido de benzoílo catalítico (4 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo N2 durante 3 h, se enfrió y se concentró y el residuo resultante se purificó en gel de sílice (EtOAc al 10-60% en hexanos) produciendo el compuesto del título como una espuma blanca (113 mg). EMBR (M+H)+ = 716.4.

Etapa 2: ácido (2R,4S.7S)-7-terc-butil-22-vodo-6,9-dioxo-3.4,6,7,8,9J2J3-octahidro-2H,H H-16J8-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k1f1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilico (intermedio D1) A una solución del producto de etapa 1 (43 mg, 0.06 mmoles) en THF (2 ml), bajo nitrógeno, se añadió t-butóxido de potasio 1 M en THF (0.09 ml, 0.09 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió una segunda parte de t-butóxido de potasio (0.03 ml, 0.03 mmoles).

La mezcla de reacción se agitó durante 45 min, se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (x2). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron, y se hicieron azeótropos de Et20 produciendo el compuesto del título en bruto como un sólido amarillo oscuro (36 mg). EMBR (M+H)+ = 608.4.

Intermedio D2: ácido (2R,4S,7S)-7Jerc-butil-15-metoxi-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiil¡deno-2.5-metanopiridof2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilico Etapa 1j (2R,4S,7S)-15-bromo-7-terc-butil-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14,15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k]f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se preparó (2R,4S,7S)-15-bromo-7-terc-butil-6,9-dioxo- 3,4,6, 7, 8,9,12,13, 14J5-decahidro-2H,11 H-16,18-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito para intermedio D1 , etapa 1 , empezando con (2R,4S,7S)-7-terc-but¡l-6,9-d¡oxo-3,4,6,7,8,9, 12,13, 14,15-decah¡dro-2H, 11 H-16J 8-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (ejemplo 11 , etapa 1). EMBR (M+H)+ = 590.5.

Etapa 2: ácido (2R.4S.7S)-7-terc-butil-15-metoxi-6.9-dioxo- 3.4.6.7,8.9.12.13.14.15-decahidro-2H, 11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k]f1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxílico (intermedio D2) Una solución del producto de etapa 1 (78 mg, 0J32 mmoles) en MeOH (4 ml) se calentó a 60°C durante 6 h. Se añadió hidróxido de sodio (1 N, 0.528 ml, 0.528 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h.

La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N (x2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron produciendo el compuesto del título como una espuma blanca (68 mg). EMBR (M+H)+ = 514.3.

Intermedio D3 (2R,4S,7S)-7Jerc-but?l-15-h?drox?-6,9-d?oxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decah?dro-2H.11 H-16.18-etanod??l?deno-2.5-metanop?r?do[2,3-k1[1 ,10,3,6]d?oxad?azac?clononadec?na-4-carbox?lato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-15-bromo-7-terc-but?l-6,9-d?oxo-3,4,6,7,8,9J2J 3J4J5-decah?dro-2H,11H-16,18-etanod??l?deno-2,5-metanop?r?do[2,3-k][1 J0,3,6]d?oxad?azac?clononadec?na-4-carbox?lato de etilo (intermedio D2, etapa 1) (89 mg, 0 151 mmoles) en acetona (1 ml) se añadió una solución de nitrato de plata (38 mg, 0 226 mmoles) en H20 (1 ml) La +mezcla de reacción se agitó en la oscuridad durante 16 horas, se filtró, se concentro, y el residuo resultante se fraccionó entre DCM y H20 (x3) Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron El producto en bruto se purificó en gel de sílice (EtOAc 15%-60% en hexanos) produciendo el compuesto del titulo como una espuma blanca (37 mg) EMBR (M+H)+ = 528 8 Intermedio D4: í2R.4S.7S)-7-terc-butil-6.9.15-trioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanod¡ilideno-2.5-metanopir¡do[2,3-k]f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-15-hidroxi-6,9-dioxo- 3,4,6,7,8, 9J2J3J4J5-decahidro-2HJ 1H-16J8-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (intermedio D3) (70 mg, 0.133 mmoles) en DCM (3 ml) se añadió PCC (41 mg, 0.191 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se filtró, se concentró, y el residuo resultante se purificó en gel de sílice (acetona al 0%-5% en DCM) produciendo el compuesto del titulo como un sólido blanco (59 mg). EMBR (M+H)+ = 526.5.

Intermedio D5: (2R,4S.7S)-7Jerc-butil-6,9-dioxo-22- (trifluorometil)-3,4.6.7.8.9J2J3J4J5-decahidro-2H,H H-16J 8-etanodiilideno-2,5-metanopir¡dof2,3-k]f1 J0,3,6]dioxadiazac¡clononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-yodo.6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9J2J3J4J5-decahidro-2H,H H-16J8-etanodiilideno-2,5-metanopirído[2,3-k][1 , 10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (25 mg, 0.039 mmoles) en DMF (1.5 ml) se añadió fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (0.015 ml, 0.118 mmoles) y yoduro de cobre (I) (22 mg, 0.118 mmoles). La mezcla se calentó a 150°C en un microondas durante 10 min, se enfrió, se filtró, se concentró, y el residuo resultante se purificó en gel de silice (EtOAc al 10%-50% en hexanos) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg). EMBR (M+H)+ = 580.5.

Intermedio D6: (2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-ciano-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridof2,3-k1f1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22.yodo.6,9-dioxo- 3,4,6,7,8, 9J2J3J4J5-decahidro-2H, 11 H-16,18-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (75 mg, 0.118 mmoles) en DMF (1.5 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (32 mg, 0.353 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 4 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y NaHC03 saturado (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto resultante se purificó en gel de sílice (EtOAc 10%-50% en hexanos) produciendo el compuesto del titulo como una espuma blanca (40 mg). EMBR (M+H)+ = 537.4.

Intermedio D7: (2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-etil-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-klf1 J0.3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Etapa 1 : (2R.4S.7S)-7-terc-butil-6.9-dioxo-22-vinil- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k1f1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se hizo burbujear nitrógeno a través de una solución de (2R,4SI7S)-7-terc-butil-22.yodo.6,9-dioxo-3l4,6,7>8)9l12,13,14,15-decahidro-2H, 11 H-16, 18-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (90 mg, 0.141 mmoles) en tolueno (2 ml) durante 30 min. Se añadieron tributil(vinil)estaño (0.049 ml, 0J69 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio (0) (16 mg, 0.014 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografia en gel de sílice (EtOAc al 10%-60% en hexanos) produciendo el compuesto del título como un aceite transparente (58 mg). EMBR (M+H)+ = 538.5.

Etapa 2\ (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-etil-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k1[1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (intermedio D7) A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-619-dioxo-22-vinil-3,4,6,7, 8, 9,12, 13,14, 15-decahidro-2H, 11 H-16,18-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina- -carboxilato de etilo (58 mg, 0J08 mmoles) en etanol (5 ml) se añadió catalizador de paladio al 10% en carbono (20 mg). La mezcla de reacción se situó bajo un balón de hidrógeno y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y el compuesto del título se obtuvo como espuma blanca (46 mg). EMBR (M+H)+ = 540.5.

Intermedio D8: (2R,4S,7S)-7-ciclopentil-22-etil-12J2-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6,7,8.9J2J3J4J5-decahidro-2H.H -/-16J8-(etanodiilideno)-2.5-metanop¡rido[2,3J<1í1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Etapa 1 : (2 4S.7S)-7-ciclopentil-22-vodo-12J2-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2.3-/c][1 J0.3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se preparó (2f?,4S,7S)-7-ciclopentil-22-yodo.12J2-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2,13,14,15-decahidro-2H,11H-16,18-(etanodíilideno)-2,5-metanopirido[2,3-/í][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de acuerdo con el procedimiento descrito para EJEMPLO 13, etapa 1 usando (2f?,4S,7S)-7-ciclopentil-12,12-dimetil-6,9-dioxo-3,4, 6,7,8,9,12, 13,14,15-decahidro-2/-/,HH-16,18-eteno-2,5-metanopirido[2,3-/<][1 ,10,3,6]d¡oxad¡azac¡clononadec¡na-4-carbox¡lato de etilo (EJEMPLO 15, etapa 1). EMBR (M+H)+ = 678.3.

Etapa 2: (2 4S.7S)-7-ciclopentil-22-etil-12,12-dimet¡l-6.9-d¡oxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14. 5-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopiridoí2,3-/(1[1 J0,3.6ldioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (intermedio D8) Se preparó (2 ,4S,7S)-7-ciclopentil-22-etil-12,12-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2,13,14,15-decahidro-2H,H H-16J 8-(etanod¡¡lideno)-2,5-metanopirido[2,3-/<][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (intermedio D8) de acuerdo con el procedimiento descrito para intermedio D7 usando (2 ?,4S,7S)-7-ciclopentil-22-yodo-12l12-dimetil-6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14, 15-decahidro-2H,11 H-16.18-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-/í][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecína-4-carboxilato de etilo. EMBR (M+H)+ = 580.3.

Intermedio D9: ácido (2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-metoxi-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2.3-k1[1 J0,3.61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilico A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22.yodo.6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15-decahidro-2H,11 H-16.18-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (195 mg, 0.306 mmoles) en MeOH (4 ml) se añadió metóxido de sodio (30% en MeOH, 0.17 ml, 0,918 mmoles) y yoduro de cobre (I) (9 mg, 0.046 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en el microondas durante 20 min, se enfrió, se añadió hidróxido de sodio (1 N, 1.0 ml, 1.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró, se concentró, y el residuo se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N (x3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron en salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y se concentraron produciendo el compuesto del titulo en bruto como un aceite amarillo. EMBR (M+H)+ = 514.4.

Intermedio D10: ácido (2 4S.7S)-7-ciclohexil-22-metoxi-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2,3-/c][1 J0,3,61dioxadiazaciclononadec¡na-4-carboxilico Etapa 1j (2R4S.7S)-7-ciclohexil-6,9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2,3-/c][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se preparó (2 4S,7S)-7-ciclohexil-6,9-d¡oxo-3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15-decahidro-2H,11H-16J8-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-/í][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo usando los procedimientos descritos en ejemplo 14, etapas 1-3 usando intermedio B8 en etapa 1 , seguido por hidrogenación de acuerdo con el procedimiento dado en EJEMPLO 15, etapa 1. EMBR (M+H)+ = 538.4.

Etapa 2: (2R4S.7S)-7-ciclohexil-22-vodo-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2,3-/ 1[1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se preparó (2R4S,7S)-7-ciclohexil-22-yodo-6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9J2J3J4,15-decahidro-2H,HH-16,18-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3- í][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de acuerdo con el procedimiento descrito para EJEMPLO 13, etapa 1 usando (2R4S,7S)-7-ciclohexil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13J4,15-decahidro-2H,1 1H-16, 18-(etandiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-/í][1 ,10,3,6]dioxadiazac¡clononadecina-4-carboxilato de etilo. EMBR (M+H)+ = 664.4.

Etapa 3: ácido (2R4S,7S)-7-ciclohexil-22-metoxi-6,9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopir¡do[2,3-/<][1 J0,3,6]dioxad¡azac¡clononadecina-4-carboxilico (intermedio D10) Se preparó intermedio D10 de acuerdo con el procedimiento descrito para intermedio D9 usando (2R,4S,7S)-7-ciclohexil-22.yodo-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14, 15-decahidro-2H,HH-16J 8-(etanodiilídeno)-2, 5-metanopirido[2,3-/ ][1 , 10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo. EMBR (M+H)+ = 540.4.

Intermedio D11 : ácido (2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-hidroxi-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridoí2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilico A una solución de ácido (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-metox¡-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2,13J4J5-decahidro-2H,H H-16J8-etanodiilideno-2,5-metanopir¡do[2,3-k][1 ,10,3,6]d¡oxadiazac¡clononadecina-4-carboxílico (intermedio D9) (53 mg, 0J03 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM, 0.31 ml, 0.31 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con varias gotas de MeOH y H20 y después se concentró. El residuo se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N (x3). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron en salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron produciendo el compuesto del titulo en bruto como un sólido gris (33 mg). EMBR (M+H)+ = 500.3.

Intermedio D12: (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-etoxi-6,9-dioxo-3,4,6,7,8 ', '9 w, '1 '2 *~, »1 ' 3 wJ ' 4J5-decahidro-2H, 11 H-16J 8-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k1[1 J0,3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de metilo Etapa 1 : (2R,4S.7S)-7-terc-butil-22-hidroxi-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de metilo A una solución de ácido (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22-metoxi-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13J4,15-decahídro-2H,H H-16J8-etanodiilideno-2,5-metanop¡rido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxílico (intermedio D9) (53 mg, 0J03 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM, 0.31 ml, 0.31 mmoles) a -78°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se calentó lentamente a TA y se agitó durante 1 h. La reacción se desactivó con MeOH en exceso y después se concentró. El residuo resultante se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron en salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron produciendo el compuesto del titulo en bruto como un sólido gris (33 mg). EMBR (M+H)+ = 514.3.

Etapa 2j (2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-etoxi-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2.3-k][1 , 10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de metilo (intermedio D12) A una solución de (2R,4S,7S)-7Jerc-butil-22-hidroxi-6,9-dioxo-3,4,6,7, 8, 9,12,13,14, 15-decahidro-2H, 11 H-16,18-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 , 10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de metilo (254 mg, 0.495 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió yodoetano (0.079 ml, 0.989 mmoles) y DBU (0.185 ml, 1.24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl 1N (2x), salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El compuesto en bruto resultante se purificó en gel de sílice (elución de gradiente de EtOAc 15%-35% en hexanos) produciendo el compuesto del titulo como una espuma blanca (82 mg). EMBR (M+H)+ = 542.3.

Intermedio D13: (2R.4S.7S)-7-terc-butii-22-(metilsulfonin-6.9-d¡oxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridof2,3-k1í1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22.yodo.6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2,13,14J5-decahidro-2H,H H-16,18-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 , 10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (50 mg, 0.078 mmoles) en DMSO (1 ml) se añadió metanosulfinato de sodio (10 mg, 0.094 mmoles), complejo de tolueno de trifluorometanosulfonato de cobre (I) (1 mg, 0.004 mmoles) y N,N'-dimetiletilendiamina (1 mg, 0.008 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 16 h, se enfrió y fraccionó entre EtOAc y H20. La fase orgánica se lavó con H20 (2x), salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó en gel de sílice (EtOAc al 25%-60% en hexanos) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (23 mg). EMBR (M+H)+ = 590.3.

Intermedio D14: 2R.4S.7S)-7-terc-butil-22-(metiltio)-6.9-dioxo-3.4,6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16,18-etanodiilideno-2.5-metanopiridof2,3-k1[1 , 10,3,61d¡oxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R,4S,7S)-7-terc-butil-22.yodo.6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2J3J4J5-decahidro-2H,H H-16J 8-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 13, etapa 1) (50 mg, 0.078 mmoles) en piridina (1 ml) se añadió dimetildisulfuro (0.004 ml, 0.039 mmoles), y desecho de cobre (1 mg, 0.016 mmoles) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2x), salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró produciendo el compuesto del titulo en bruto como un sólido amarillo. EMBR (M+H)+ = 558.4.

Intermedio D15 (2R4S,7SJ4 -7-rerc-but?l-6.9-d?oxo-22-(tr?fluorometox?)-3.4.6.7.8.9J2J3-octah?dro-2/-/,HH-16.18-(etanod??l?denoV 2,5-metanop?r?do[2,3-/ ][1 J0,3,6]d?oxad?azac?clononadec?na-4-carbox?lato de etilo Se preparó (2/?,4S,7SJ4E)-7-te?C-but?l-6,9-d?oxo-22- (tr?fluorometox?)-3,4,6,7, 8,9,12,13-octah?dro-2H,H H-16J d-(etanod??l?deno)-2,5-metanop?pdo[2,3-/í][1 J0,3,6]d?oxad?azac?clononadecina-4-carbox?lato de etilo de acuerdo con los procedimientos descritos para intermedio C1 usando 4-bromo-2-(tpfluorometox?)yodobenzeno en etapa 1 , seguido por los procedimientos descritos en EJEMPLO 14, etapas 1-3 usando intermedio B2 en etapa 1 EMBR (M+H)+ = 596 3 Intermedio D16: (2R.4S.7S)-7-terc-butil-19-etil-12.12-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanop¡rido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Etapa 1 : (2R4S.7S)-7-te/tc-butil-12.12-dimetil-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2,3-/<][1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo Se preparó (2R4S,7S)-7-terc-butil-12,12-dimetilo-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14, 15-decahidro-2H,11H-16,18-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-/(][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo usando los procedimientos descritos en EJEMPLO 14, etapas 1-3 usando intermedio B4 en etapa 1 , seguido por el procedimiento de la hidrogenación de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 15, etapa 1.

EMBR (M+H)+ = 540.3.

Etapa 2: (2R.4S.7S)-7-terc-butil-19:yodo.12.12-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopir¡do[2,3-k]f1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R4SI7S)-7-/e/tc-butil-12I12-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7, 8,9,12,13, 14J5-decahidro-2H,H /-/-16J8-(etanodiilideno)-2, 5-metanopirido[2,3-/í][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (0.5 g, 0.93 mmoles) en DCM (5 ml) se añadió ácido tríflico (0.165 ml, 1.853 mmoles) y N-yodosuccinimida (208 mg, 0.93 mmoles) y la mezcla se agitó bajo N2 durante 16 h. Se añadió una parte adicional de NIS (208 mg, 0.93 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante unas 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 saturado y se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El material en compuesto resultante se purificó en gel de silice (EtOAc 20%-40% en hexanos) produciendo el compuesto del título como una espuma blanca (170 mg).

EMBR (M+H)+ = 666.4.

Etapa 3: 2R.4S.7S)-7-terc-butil-19-etil-12.12-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopirido[2,3-k1[1 J0.3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (intermedio D16) Se preparó (2R,4Sl7S)-7-terc-but¡l-19-etil-12I12-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-decahidro-2H,11 H-16,18-(etanodiilideno)-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito para intermedio D7, etapas 1 y 2 usando (2R,4S,7S)-7-ciclopentil-22-yodo-12,12-dimetil-6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9J2J 3J4,15-decahidro-2H,H H-16,18-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecína-4-carboxilato de etilo. EMBR (M+H)+ = 568.4.

EJEMPLO 1 Ácido (1R2S)-1 -((r(2R4S,7S)-7-butil-6,9-dioxo-3,4,6.7.8,9.12,13-octahidro- 2H.11H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridor2.3- ftlM ,10,3.61dioxadiazac¡clononadecin-4-iHcarbonil)am¡no)-2- vinilciclopropanocarboxilico (111-1 ) Etapa 1 : clorhidrato de (4R)-4-[7-bromoisoquinolin-1-il)oxi1-L-prolinato de etilo A una solución de trans-4-hidroxi L-BOC-prolina (4.83 g, 20.9 mmoles) en 100 ml de DMSO a temperatura ambiente se añadió t-butóxido de potasio (7.03 g, 62.66 mmoles) en una parte única. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrió a 17°C y se añadió 7-bromo-1-cloroisoquinolina (5.06 g, 20.9 mmoles), la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución de ácido cítrico al 10% enfriada en hielo y se fraccionó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico acuosa, agua y salmuera y las fases acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó hasta dar un sólido oscuro. El sólido se disolvió en etanol (120 ml), se enfrió a 0°C y se hizo burbujear HCl a su través hasta que la solución se saturó. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 48 h y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El sólido restante se azeotropó con etanol (4 x 100 ml) dando 11.95 g (>100% en bruto) de un sólido gris usado directamente en la siguiente etapa. EMBR (ESI) m/z 365 [(M+H)+; Caled, para C16H18BrN203: 365].

Etapa 2: N-f(pent-4-en-1-iloxi)carbonil1-l-norleucil-(4R)-4-f(7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo A una solución de clorhidrato de (4R)-4-[7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo en bruto (4 g, -11 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió ?/-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-norleucina (intermedio B1) (4.0 g, 16.4 mmoles), dnsopropiletilamina (4 9 ml, 27 mmoles) y TBTU (5 13 g, 16 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se fraccionó entre agua y acetato de etilo La fase orgánica se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó después El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (hexano EtOAc al 10-100%) dando el producto deseado (3 3 g) EMBR (ESI) m/z 590 [(M+H)+, Caled para C28H37BrN306 590] Etapa 3 N-[(pent-4-en-1-?lox?)carbon?l]-L-norleuc?l-(4R)-4-[(7-v?n?l?soqu?nol?n-1-?l)ox?]-L-prol?nato de etilo El bromuro de etapa 2 (62 mg, 0 105 mmoles) se disolvió en 5 ml de tolueno y se hizo burbujear nitrógeno a su través durante 15 min Se añadieron tpbutilviniltina (0 037 ml, 0 126 mmoles) y tetrak?s(tpfen?lfosf?na)palad?o(0) (6 mg, 0 005 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo nitrógeno Después de 5 h, la reacción se completó, los productos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-75%/hexano) dando un aceite transparente EMBR (ESI) m/z 538 [(M+H)+, Caled para C3oH40N3?6 538] Etapa 4 (2R.4S,7S)-7-but?l-6.9-d?oxo-3.4.6.7.8.9.12.13-octah?dro-2H,H H-16J8-etanod??l?deno-2,5-metanop?r?do[2,3-k1[1 J0,3,6]d?oxod?azac?clononadec?na-4-carbox?lato de etilo La olefma de la etapa 3 (40 mg, 0 074 mmoles) se disolvió en dicloroetano (10 ml) y el nitrógeno se hizo burbujear a través de la solución durante 15 minutos Se añadió d?cloro(5-cloro-2-?sopropox?benc?l?deno)(1 ,3-d?mes?t?l?m?dazol?d?n-2-?l?deno)ruten?o (catalizador de metátesis de rutenio RC-301de Zhan, catalizador I de Zhan (representados igual que J en página 35), RC-301 , Zannan Pharma Ltd ) (5 mg, 0 007 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 80°C durante 2 h, después de lo que se completó la reacción Se evaporaron los productos volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de si ee (EtOAc al 10-75%/hexano) dando el compuesto del titulo (24 mg) EMBR (ESI) m/z 510 [(M+H)+, Caled para C28H36N306 510] Etapa 5: ácido (1R2S)-1-((í(2R4S.7S)-7-butil-6.9-dioxo-3.4.6.7, 8.9,12,13-octahidro-2H,11/-/-16,18-etanodi¡lideno-2, 5-metanopirido[2.3-/(1í1 J0,3,61dioxadiazac¡clononadecin-4-il1carbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxilico El éster de la etapa 4 (24 mg, 0.047 mmoles) se disolvió en THF (0.5 ml) y EtOH (0.5 ml) y se añadió una solución de LiOH en agua (5 mg en 0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h después de lo que el análisis por HPLC indicó la reacción completa y se añadió HCl 1 M (0.2 ml) y la mezcla se evaporó a un sólido. El sólido se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió clorhidrato de éster etílico del ácido (1 R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilico (intermedio A2)(Llinas-Brunet y col. US6, 323,180 y Wang y col. WO 03/099274) ((4 mg, 0.019 mmoles), diisopropiletilamina (0.017 ml, 0.095 mmoles), y TBTU (6 mg, 0.019 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante HPLC en fase reversa proporcionando una espuma blanca que se disolvió en THF (0.25 ml) y etanol (0.25 ml) y se añadió una solución de LiOH en agua (4.5 mg en 0.25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron HCl 3M (0.06 ml) y DMF (0.5 ml) y la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC en fase reversa dando el producto deseado como sólido. EMBR (ESI) m/z 591 [(M+H)+; Caled, para C32H39N407: 591 ].

EJEMPLO 2 Ácido (1R2S)-1-((í(2R4S,7S)-7-butil-6,9-dioxo-3.4.6,7.8,9,12.13,14.15- decahidro-2 11H-16,18-etanodiilideno-2,5-metanopiridof2.3- /rlf 1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecin-4-i-lcarbonil)amino)-2- vinilciclopropanocarboxílico (III-2) III-2 Una solución de la olefina preparada como se ha descrito en ejemplo 1 , etapa 4 (180 mg, 0.353 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se trató con Pd/C al 10% y se hidrogenó bajo un balón de hidrógeno durante 18 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el filtrado se evaporó dando un aceite. El aceite se trató como se describe en el ejemplo 1 , etapa 5 proporcionando el compuesto del título. EMBR (ESI) m/z 593 [(M+H)+; Caled, para C32H40N4O7: 593].

EJEMPLO 3 (2R.4S,7S)-7-but¡l-N-((1R.2S)-1 r(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil)-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3?6.7.8,9.12.13.15.16-decahidro-2H,11H-16.18- etanodiilideno-2.5-metanopiridof2.3- k][1,10.3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-3) El compuesto del título se preparó como se describe para el ejemplo 2, usando clorhidrato de (1 R,2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vínilciclopropanocarboxamida (intermedio A1) (Wang y col. WO 03/099274) en lugar de clorhidrato de éster etílico del ácido (1 R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico en la etapa de acoplamiento. EMBR (ESI) m/z 696 [(M+H)+; Caled, para C35H45N5O8S: 696). RMN 1H (500 MHz, CD3OD, ppm) d 9.28 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.3 y 1.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.13 (m, 1 H), 5.74 (m, 1 H), 5 27 (dd, J = 17.1 y 1.2 Hz, 1 H), 5.10 (dd, J = 10.3 y 1.5 Hz, 1 H), 4.65 (d, = 11.2 Hz, 1 H), 4.53 (m, 1 H), 4.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.7 y 3.2 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1 60-1.90 (m, 6 H), 1.51 (m, 1 H), 1.12-1.40 (m, 10 H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).

EJEMPLO 4 (2R,4S.7S)-7-butil-N-«1 R,2S)-1-{[(fenilsulfonil)amino1carbonil>-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7.8,9.12,13,14.15-decahidro-2H,11 H-16.18- etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- kl[1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-4) III-4 Etapa 1 : ácido (1 R,2S)-1-(W2R.4S.7S)-7-butil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8, 9.12.13.14.15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridina[2,3-k1f1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecin-4-il]carbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxilico A una solución del éster etílico (producto de hidrogenación inicial de ejemplo 2) (400 mg, 0.65 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml), etanol (5 ml) y agua (5 ml) se añadió hidróxido de litio (155 mg, 6.45 mmoles) y la mezcla se dejó agitar a 40°C durante 24 h. La reacción se enfrió, se concentró a vacío para eliminar tetrahidrofurano y etanol y se diluyó con HCl 3N (2.5 ml). La reacción se dejó agitar durante 30 min y los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua (1 ml). El sólido se secó al aire dando el compuesto del título como un sólido blanco (0.44 g). EMBR (ESI) m/z 593 [(M+H)+; Caled, para C32H40N4O7: 593].

Etapa 2: (2R.4S.7S)-7-butil-6.9-dioxo-N-((1 R.2S)-1-{[(fen¡lsulfonil)amino1carbonil)-2-vinilciclopropil)-3.4.6.7,8.9J2J3J4J 5-decahidro-2H,H H-16J 8-etanodiilideno-2,5-metanopiridina[2,3-k1[1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida A una solución del ácido de la etapa 1 (30 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.34 ml), bajo nitrógeno, se añadió carbonildiimidazol (13 mg, 0.078 mmoles) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. Se añadió bencenosulfonamida (12 mg, 0.078 mmoles) y la reacción se agitó durante toda una noche a 40°C. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en fase reversa y el producto resultante se concentró a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg).

EMBR (ESI) m/z 732 [(M+H)+; Caled, para C38H46N5?8S: 732].

EJEMPLO 5 (2R.4S.7S)- N-((1 R,2S)-1 -M2-metilfenilsulfonil)aminolcarbonil)-2- vinilciclopropil)-7-butil-6,9-dioxo-3A6J,8.9,12.13.14.15-decahidro- 2H.11H-16.18-etanodiilideno-2l5-metanopiridinar2,3- k][1,10,3.6]dioxadiazac¡clononadecina-4-carboxamida (III-5) III-5 El compuesto del titulo se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 4, reemplazando bencenosulfonamida con 2-metilfenilsulfonamida. EMBR (ESI) m/z 746 [(M+H)+; Caled, para C39H48N508S: 746].

EJEMPLO 6 (2R,4S.7S)-7-butil-N-((1R,2S)-1- r(metilsulfonil)amino1carbonil)-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2J3,14J5-decahidro-2H,HH-16J8- etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- k1[1.10,3,6ldioxad¡azaciclononadecina-4-carboxamida (III-6) III-6 El compuesto del título se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 4, reemplazando bencenosulfonamida con metanosulfonamida. EMBR (ESI) m/z 670 [(M+H)+; Caled, para C33H43N508S: 670].

EJEMPLO 7 (2R,4S,7S)-7-butil-N-((1R,2S)-1-{[(etilsulfonil)am¡no1carbonil)-2-vinilciclopropm-e.g-dioxo-S^.ej.S.g.lS.IS. .IS-decahidro-SH.HH-ie.lS- etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- k][1,10,3,6ldioxadiazaciclononadecina^4-carboxamida (III-7) III-7 El compuesto del titulo se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 4, reemplazando bencenosulfonamida con etanosulfonamida. EMBR (ESI) m/z 684 [(M+H)+; Caled, para C34H46N508S: 684].

EJEMPLO 8 (2R,4S S)-7-butil-N-((1R,2S)- r(t-butilsulfonil)amino1carbonil)-2-vinilc¡c)opropil)-6.9-dioxo-3.4.6J.8.9.12,13,14,15-decahidro-2H,11H-16.18- etanodiilideno-2,5-metanopiridof2,3- klfl.lO.S.eidioxadiazaciclononadecina^-carboxamida (111-8) 111-8 El compuesto del titulo se preparó en una manera similar a aquel descrito en el ejemplo 4, reemplazando bencenosulfonamida con t-butilsulfonamida. EMBR (ESI) m/z 712 [(M+H)+; Caled, para C36H5oN508S: 712].

EJEMPLO 9 Ensayo de fluorescencia de tiempo de resolución (TRF) de proteasa NS3 de VHC El ensayo de TRF de proteasa NS3 se llevó a cabo en un volumen final de 100 µl en tampón de ensayo que contiene HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCI 150 mM, glicerol al 15%, Tritón X-100 al 0.15%, DTT 10 mM, y PEG 8000 al 0.1 %. La proteasa NS3 se preincubó con diversas concentraciones de inhibidores durante 10-30 minutos. El sustrato de péptido para el ensayo es Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2, donde Eu es un grupo marcado con europio, Abu es ácido 1-aminobutanoico que conecta un enlace éster con ácido 2-hidroxipropanoico (X). La hidrólisis del péptido mediante la actividad de proteasa NS3 causa separación del fluoróforo del desactivador, dando como resultado un incremento en fluorescencia. La actividad de la proteasa se inició añadiendo el sustrato de péptido TRF (concentración final 50-100 nM). La reacción se desactivó después de 1 hora a temperatura ambiente con 100 µl de MES 500 mM, pH 5.5. La fluorescencia de producto se detectó usando un Victor V2 o fluorímetro de fusión (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) con excitación a 340 nm y emisión a 615 nm con retraso de 50-400 µs. Las concentraciones de prueba de diferentes formas de enzima se seleccionaron con una señal para razón de antecedentes de 10-30. Las constantes de inhibición se derivaron usando un ajuste de cuatro parámetros. Los compuestos 111-1 y III-3 a III-9, 111-10, 111-12, 111-14, 111-15, III-20, III-23, III-24, III-25, III-28, III-29, 111-31 , III-32, III-34, III-37, III-38, III-39 a III-46 y III-48 a 111-185 se probaron dando un valor de Ki de menos de 100 nM en el ensayo TRF de la proteasa NS3 como se describe anteriormente.

EJEMPLO 10 Ácido (1R2S)-1-((r(2R4S,7S)-7-terc-but?l-6,9-dioxo-3.4,6,7.8.9,12,13- octahidro-2H,11H-16,18-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- JrU1,10,3,6ldioxadiazaciclononadecin-4-il]carbonil)amino)-2- vinilciclopropanocarboxílico (III-23) III-23 Etapa 1 : clorhidrato de (4R)-4-[7-bromoisoquinolin-1-il)oxi1-L-prolinato de etilo A una solución de trans-4-hidroxi L-BOC-prolina (4.83 g, 20.9 mmoles) en 100 ml de DMSO a temperatura ambiente se añadió t-butóxido de potasio (7.03 g, 62.66 mmoles) en una parte única. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se enfrió a 17°C y se añadió 7-bromo-1-cloroisoquinolina (5.06 g, 20.9 mmoles), la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se desactivó con solución de ácido cítrico al 10% enfriada en hielo y se fraccionó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico acuosa, agua y salmuera y las fases acuosas se retroextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó hasta dar un sólido oscuro. El sólido se disolvió en etanol (120 ml), se enfrió a 0°C y se hizo burbujear HCl a su través hasta que la solución se saturó. La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 48 h y los productos volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El sólido restante se azeotropó con etanol (4 x 100 ml) dando 11.95 g (>100% en bruto) de un sólido gris usado directamente en la siguiente etapa. EMBR (ESI) m/z 365 [(M+H) ; Caled, para d6H18BrN203: 365].

Etapa 2: ?/-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil1-l-terc-butil-(4R)-4-[(7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo A una solución de clorhidrato de (4R)-4-[7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo (1.03 g, -2.6 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil]-L-terc-butilglicina (intermedio B2) (0.44 g, 1.81 mmoles), diísopropiletilamina (1.8 ml, 10.4 mmoles) y TBTU (1.25 g, 3.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se fraccionó entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó después. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (hexano EtOAc al 20-60%) dando el producto deseado (0.9 g). EMBR (ESI) m/z 590 [(M+H)+; Caled, para C28H37BrN306: 590].

Etapa 3: N-f (pent-4-en-1 -¡loxi)carbonil]-L-terc-butilqlicina-(4R)-4-f(7-vinilisoquinolin-1-il)oxi)-L-prolinato de etilo El bromuro de etapa 2 (0.90 mg, 1.53 mmoles) se disolvió en 20 ml de tolueno y se hizo burbujear nitrógeno a su través durante 15 min. Se añadieron tributilviniltina (54 ml, 1.83 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (178.0 mg, 0J53 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo nitrógeno. Después de 3 h, la reacción se completó, los productos volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografia en gel de sílice (EtOAc al 20-50%/hexano) dando un aceite transparente. EMBR (ESI) m/z 538 [(M+H)+; Caled, para C30H4oN3?6: 538].

Etapa 4: (2R,4S.7S)-7-terc-butil-6,9-dioxo-3,4,6,7, 8.9,12.13-octahidro-2H.H H-16J8-etanodiil¡deno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxodiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo La olefina de la etapa 3 (1.0 mg, 1.86 mmoles) se disolvió en dícloroetano (200 ml) y el nitrógeno se hizo burbujear a través de la solución durante 30 minutos. El dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1H-indeno-l ilidenorutenio (catalizador Neolyst M1 , Strem Chemicals, CAS#250220-36-1) (300 mg, 0.30 mmoles) se disolvió en diclorometano desgasificado durante 30 minutos y la reacción se dejó agitar 24 horas o hasta completarse. Se evaporaron los productos volátiles y el residuo se purificó mediante cromatografia en gel de sílice (EtOAc al 20-60%/hexano) dando el compuesto del titulo (0.73 gm). EMBR (ESI) m/z 510 [(M+H)+; Caled, para C28H36N306: 510].

Etapa 5: ácido (1R2S)-1-g[(2R4S.7S)-7Jerc-butil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9J2J3-octahidro-2/-/.HH-16J8-etanodiilideno-2,5-metanopiridof2.3-/ ][1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecin-4-il]carbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico Se disolvió el éster de la etapa 4 (0.73 mg, 0J43 mmoles) en THF (0.5 ml) y EtOH (10 ml) y se añadió una solución de LiOH en agua (257 mg en 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h después de lo que el análisis por HPLC indicó la reacción completa y se añadió HCl 3M (0,2 ml) y la mezcla se evaporó a un sólido. El sólido se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) (pH~2.0) y la fase de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a una espuma. La espuma se disolvió en diclorometano (40 ml) y se añadió sal clorhidrato de (1-(R)-amino-2-(S)-vinil-ciclopropanocarbonil)-amida del ácido ciclopropanosulfónico (A1) (0.419 mg, 1.58 mmoles) (Llinas-Brunet y col., US03/15755 y Wang y col., WO 03/099274), diisopropiletilamina (0.75 ml, 4.30 mmoles), dimetilaminopiridina (0.087 gm, 0.72 mmoles) y HATU (0.65 gm, 1.72 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante HPLC en fase reversa produciendo el producto deseado como un sólido. EMBR (ESI) m/z 694 [(M+H)+; Caled, para C35H44N508S: 694] RMN 1H (500 MHz, ppm) (d6-DMSO) d 10.40 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81 ( d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 8.6 y 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.56 (m, 1 H), 5.17 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 5.06 (d, = 11.5 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.31 (m, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 3.86 (dd, 1 H, J = 11.5 y 2.9 Hz), 2.92 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 1.85 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.00-1.15 (m, 4 H), 1.04 (s, 9 H).

EJEMPLO 11 (2r.4s.7s)-7-terc-butil-n-((1r.2s)-1-(r(cicloprop¡lsulfonil)amino1carbonil)-2-v¡nilciclopropll)-ß,9-dioxo-3.4,6,7,8.9,12,13,14,15-decahidro-2h.11h-16.18- etanodiilideno-2,5-metanopiridof2,3- klf1.10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (iii-9) III-9 Etapa 1 (2R,4S,7S)-7-terc-butil-6.9-dioxo- 3,4,6.7,8,9,12,13J4J5-decahidro-2HJ 1 H-16J8-etanodiilideno-2, 5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo El éster de ejemplo 10, etapa 4 ( 512 mg, 1 ,00 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (40 ml) se desgasificó con nitrógeno y paladio al 10% en carbono añadido (50 mg). La mezcla se purgó después con hidrógeno 3 veces y se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 24 h. La reacción se filtró, se concentró a vacio dando el compuesto (493 mg) como una espuma. EMBR (ESI) m/z 512 [(M+H)+; Caled, para C28H38N306: 512].

Etapa 2 (2R,4S,7S)-7Jerc-butil-N-((1 R,2S)-1- {[(c¡clopropilsulfonil)am¡no]carbonil)-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2J3J4J5-decahidro-2H,H H-16J8-etanodiil¡deno-2,5-metanopiridof2,3-k][1 , 10.3, 6]dioxadiazaciclononadecina-4-ca rboxamida El compuesto del título se preparó en una manera similar a la que se describe para la preparación de la etapa 5 del ejemplo 10 utilizando el éster de la etapa 1. EMBR (ESI) m/z 696 [(M+H)+; Caled, para C35H45N5O8S: 696].

RMN 1H (500 MHz, ppm, CDCI3) d 9.88 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 10.7 y 1.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.22 (m, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.65 (d, = 11.7, 1 H), 5.26 (d, = 18.8 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 4.46 (m, 3 H), 3.92 (dd, 1 H, J = 11.2 y 2.9 Hz), 3.73 (m, 1 H), 2.90 (m, 2 H), 2.70 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.72 (m, 3 H), 1.48 (m, 2 H), 1.20-1.35 (m, 4 H), 1.07 (s, 9 H), 1.01 (m, 2 H).

EJEMPL0 12 (2R.4S.7S)-7-terc-butil-N-((1R.2R)-1-ff(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil - 2-etilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4.6,7,8,9,12.13.14,15-decahidro-2H.11H- 1ß,18-etanodiilideno-2,5-metanopiridof2,3- klf 1 ,10.3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-37) III-37 Se preparó el compuesto del título en una manera simultánea como se describe para la preparación de ejemplo 10 etapa 5 utilizando cloruro de (1 R,2R)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-etilciclopropanaminio (intermedio A3).

EMBR (ESI) m/z 696 [(M+H)+; Caled, para C35H45N508S: 696]. RMN 1H (500 MHz, ppm) (d6-DMSO) d 10.28 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.3 y 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.32 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.39 (m, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 4.52 (d, = 11.0 Hz, 1 H), 4.31 (m, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 3.86 (dd, J = 11.7 y 3.2 Hz, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.28 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.24-1.38 (m, 3 H), 1.00-1.15 (m, 5 H), 1.04 (s, 9 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).

EJEMPLO 13 (2R,4S,7S)-7-terc-butil-N-((1R,2R)-1-fr(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil)- 2-etilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4.6,7,8.9.12.13,14.15-decahidro-2H.11H- 16.18-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3- kip ,10,3,6]d¡oxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-38) III-38 Etapa 1 (2R.4S.7S)-7Jerc-butil-22-vodo-6.9-dioxo- 3.4.6,7.8.9J2J3J4J5-decahidro-2H.H H-16J8-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2.3-k][1 , 10,3.61d¡oxad¡azaciclononadecina-4-carboxilato de etilo El éster de ejemplo 11 , etapa 1 (0.79 gm, 1.55 mmoles) se disolvió en ácido tríflico (5 ml) y se añadió N-yodosuccinimida (0.90 gm, 4.0 mmoles) en 4 partes durante 4 h. La reacción se vertió en una mezcla fría de acetato de etilo y solución de bicarbonato de sodio saturada. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Los productos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó después proporcionando un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAc hexano 10-50%) dando el compuesto del título (0.76 gm). EMBR (ESI) m/z 638 [(M+H)+; Caled, para C28H37lN306: 638].

Etapa 2 (2R,4S,7S)-7-terc-butil-N-((1 R,2R)-1- {f(ciclopropílsulfonil)am¡no]carbonil)-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9J2J3J4J5-decahidro-2H.H H-16J8-etanodiilideno-2.5-metanopirido[2,3-k1f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida El compuesto del título se preparó en una manera similar a la que se describe para la preparación de la etapa 5 del ejemplo 10 utilizando el éster de la etapa 1. EMBR (ESI) m/z 822 [(M+H)+; Caled, para C35H45IN508S: 822]: RMN 1H (400 MHz, ppm) (CD3OD) d 9J7 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6J Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 6.04 Hz, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 5.73 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 18.7 Hz, 1 H), 5J2 (dd, J= 10.2 y 1.6 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.41 (m, 3 H), 3.99 (dd, J = 11.7 y 3.1 Hz, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 2.93 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.24 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.73 (m, 3 H), 1.49 (m, 1 H), 1.43 (m, 1 H), 1.25 (m, 4 H), 1.09 (m, 2 H), y 1.06 (s, 9 H).

EJEMPLO 14 (2R4S.7S.14E)-7-ciclopentil-?/-((1R2S)-1- ([(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil)-2-vinilciclopropil)-12.12-dimetil-6.9- dioxo-3.4,6,7t8.9,12,13-octahidro-2H.11H-16,18-eteno-2.5- metanopiridor2.3-/firi.10,3,61dioxadíazaciclononadecina-4-carboxamida (111-39) III-39 Etapa 1 : (4 ?)-4-f(7-bromo¡soquinolin-1-il)oxil-1-K2S)-2-ciclopentil-2-(([(2,2-d¡metilpent-4-en-1-il)ox¡1carbonil)amino)acetil]-L-prolinato de etilo A una solución de clorhidrato de (4R)-4-[7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolinato de etilo (ejemplo 1 , etapa 1) (500 mg, 1.25 mmoles) y ácido (2S)-ciclopentil({[(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acético (intermedio B24) (353 mg, 1.25 mmoles) en DMF (7 ml) a TA se añadió HATU (710 mg, 1.87 mmoles) y DIPEA (0.87 ml, 5.00 mmoles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se vertió en EtOAc, y se extrajo con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó a vacio. El producto en bruto se purificó en sílice (elución de gradiente, EtOAc 5%-75% en hexanos) produciendo 526 mg (67%) del compuesto del título. EMBR (ESI) m/z 630,3 [(M+H)+; Caled, para C31H4?BrN306: 630,2].

Etapa 2: (4^)-1-[(2S)-2-ciclopentil-2-({f(2.2-dimetilpent-4-en-1-il)oxpcarbonil)amino)acetil1-4-[(7-vinilisoquinolin-1-il)ox¡1-L-prolinato de etilo Se disolvió (4 ?)-4-[(7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-1-[(2S)-2-ciclopentil-2-({[(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acetil]-L-prolinato de etilo (526 mg, 0.83 mmoles) en etanol (10 ml) y se hizo burbujear nitrógeno a su través durante 15 min. Se añadieron viniltrifluoroborato de potasio (168 mg, 1.25 mmoles) y aducto de DCM de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (34 mg, 0.04 mmoles) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción bajo nitrógeno. Después de 15 h, la reacción se completó y los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elución de gradiente, EtOAc al 10-75%/hexano) dando un aceite transparente. EMBR (ESI) m/z 578,4 [(M+H)+; Caled, para C33H44N306: 578,3].

Etapa 3: (2R4S.7SJ4a-7-ciclopentil-12J2-dimetil-6,9-dioxo- 3.4.6.7.8,9,12.13-octahidro-2/-/, 11 H-16,18-eteno-2, 5-metanopirido[2.3-/<][1 ,10,3,6]d¡oxadiazaciclononadecina-4-carbox¡lato de etilo A una solución del producto de etapa 2 (413 mg, 0.72 mmoles) en DCE desgasificado (sometido a burbujeo de nitrógeno durante 30 min) (250 ml) se añadió catalizador 1 B de Zhan (catalizador 1B de Zhan, RC-303, Zannan Pharma Ltd.) (52 mg, 0.07 mmoles). La mezcla se agitó después a 70°C bajo una atmósfera de N2. Después de 3 h, la reacción se completó y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó después directamente en silice (elución de gradiente, EtOAc 5%-75% en hexanos) proporcionando 325 mg (83%) del compuesto del título. EMBR (ESI) m/z 550.4 [(M+H)+; Caled, para C3?H40N3O6: 550,3].

Etapa 4: ácido (2R4S,7SJ4E -7-ciclopentil-12J2-dimetil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9J2J3-octahidro-2/-/.HH-16J8-eteno-2.5-metanopiridof2.3-/c][1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxílico A una solución del producto de etapa 3 (160 mg, 0.29 mmoles) en THF (5 ml) y EtOH (0.5 ml) a TA se añadió LiOH (1 M, 2.9 ml, 2.9 mmoles). Después de 1 h, la mezcla de reacción se fraccionó entre EtOAc y HCl 1 N (x4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó a vacio produciendo 144 mg (95%) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EMBR (ESI) m/z 522.3 [(M+H)+; Caled, para C29H36N306: 522,3].

Etapa 5: (2R4S.7SJ4a-7-ciclopentil-N-((1 R2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil)-2-vinilciclopropil)-12,12-dimetil-6.9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2J3-octahidro-2 11H-16J8-eteno-2,5-metanopirido[2,3-/c]f1 J0,3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-39) A una solución del producto de etapa 4 (147 mg, 0.28 mmoles) y clorhidrato de (1 2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamida (intermedio A1) (90 mg, 0.34 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió DIPEA (0.25 ml, 1.41 mmoles), DMAP (3 mg, 0.03 mmoles) y HATU (107 mg, 0.28 mmoles). Después de la conversión total (15 h), la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC en fase reversa (elución de gradiente, CH3C? 30%-100% en TFA al 0.15%/agua) dando 122 mg (59%) del compuesto del título como un polvo blanco. RM? 1H (500 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.47 (s, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 5.24 (d, = 17.1 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 4.03 (dd, J = 11.5 y 2.7 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.42 (m, 2 H), 2.22 (m, 1 H), 2.13 (c, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.80-1.60 (m, 5 H), 1.43-1.20 (m, 5 H), 1.15 (s, 3 H), 1.10 (m, 2 H), 0.89 (s, 3 H) ppm. EMBR (ESI) m/z 734,4 [(M+H)+; Caled, para C38H48?508S: 734.3].

EJEMPLO 15 (2R4S.7S)-7-ciclopentil-? (1 R2/?)-1 -(f(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil)-2-vinilciclopropil)-12,12-dimetil-6.9- dioxo-3.4,6,7,8.9,12.13,14.15-decahidro-2H.11H-16.18-eteno-2.5- metanopiridor2,3-Áfin, 10.3, 61dioxadiazaciclononadecina-4 -carboxamida (III-40) II O Etapa 1 : (2R4S.7S)-7-ciclopentil-12J2-dimetil-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9J2J3J4J5-decah¡dro-2H.HH-16J8-eteno-2.5-metanopiridof2.3-c][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo A una solución de (2R4S,7S,14£)-7-ciclopentil-12,12-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12J 3-octahidro-2R11/-/-16J8-eteno-2,5-metanop¡rido[2,3-f][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 14, etapa 3) (160 mg, 0.29 mmoles) en EtOAc (7 ml) a temperatura ambiente se añadió Pd/C (100 mg). Una balón de H2 se situó después en el matraz de reacción, el matraz se evacuó rápidamente y se cargó con H2. Después de 7 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc. La concentración del filtrado dio 147 mg (92%) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EMBR (ESI) m/z 552,4 [(M+H)+; Caled, para C3?H42N306S: 552.3]. (2R4S.7S)-7-ciclopentil-?/-((1R.2R)-1-{[(c¡clopropilsulfonil)am¡no1carbonil)-2-vinilciclopropil)-12J2-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9.12,13J4J5-decahidro-2R11H-16J8-eteno-2,5-metanopiridof2.3-k \ ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-40) El compuesto del título se preparó a partir de (2R,4S,7S)-7-ciclopentil-12,12-dimetil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J2,13J4,15-decahidro-2/-/,11H-16,18-eteno-2,5-metanopirido[2,3- (][1 , 10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo usando los procedimientos descritos en EJEMPLO 14, etapas 4 y 5. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) d 9.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.28 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 4.33 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 4.01 (dd, J = 11.5 y 2.7 Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.97 (sep, J = 4.6 Hz, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.55 (c, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2J8 (c, J = 9.0 Hz, 1 H), 1 88 (m, 2 H), 1.70 (m, 4 H), 1.56 (m, 3 H), 1.40 (m, 3 H), 1.27 (m, 4 H), 1.07 (m, 4 H), 0.77 (s, 3 H) ppm. EMBR (ESI) m/z 736.4 [(M+H)+; Caled, para C38H5oN508S: 736.3]. Usando los procedimientos apropiados y los intermedios A y B apropiados en lugar de clorhidrato de (1 2S)-1-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-2-vinilciclopropanocarboxamída (intermedio A1) y ácido (2S)-ciclopentil({[(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)oxi]carbonil}amino)acét?co (intermedio B24), se prepararon los siguientes compuestos.

B13 B13 , B23 B21 , B26 B28 B36 , B38 , B38 , B40 , B41 , B41 , B41 92, (2'R 4'S,7'S)-7'- 762 3 Véase ejemplo 15 A1. B47 III- c?clopent?l-W-((1 R,2S)-1-113 (l(c?cloprop?lsulfon?l) am?no]carbon?l}-2- v?n?lc?cloprop?l)-6',9'- dioxo- 3',4',6',7',8',9',14',15'- octah?dro-2'H,13'H- esp?ro[c?clopentano- 1 ,12'- [1 ,10]d?oxa[5,8,21]tpa- za[16,18] eteno[2,5]metanop?pdo[2 ,3- fc][1 ,10,3,6]d?oxad?aza- c?clononadec?na]-4'- carboxamida 93. (2R,4S,7S,12S,14E)-7- 748.4 Véase ejemplo 14, A1 , B43 III- c?clohex?l-/V-((1R,2S)-1- diastere?meros 114 {[(ciclopropilsulfonil) separados am?no]carbon?l}-2- v?n?lc?cloprop?l)-12-et?l- 6,9-dloxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14,15- octah?dro-2H,11H-16,18- eteno-2,5- metanop?pdo[2,3- A][1 ,10,3,6]d?oxad?aza- c?clononadec?na-4- carboxamida 94, (2R,4S,7S.12S,14£)-7- 748 4 Véase ejemplo 14, A1 , B43 III- c?clohex?l-?/-((1R,2S)-1- diastere?meros 115 {[(ciclopropilsulfonil) separados am?no]carbon?l}-2- v?n?lc?cloprop?l)-12-et?l- 6,9-d?oxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14,15- octah?dro-2H,11 H-16,18- eteno-2,5- metanop?pdo[2,3- /c][1 ,10,3,6]d?oxad?aza- c?clononadec¡na-4- carboxamida 95, (2R,4S,7S, í2S)-7- 750 4 Véase ejemplo 15, A1. B43 III- c?clohex?l-?/-((1R,2S)-1- diastereomeros 116 {[(ciclopropilsulfonil) separados am?no]carbon?l}-2- v?n?lc?cloprop?l)-12-et?l- 6,9-d?oxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14,15- decah¡dro-2H,11H- 16,18-eteno-2,5- metanop?pdo[2,3- ?][1 ,10,3,6]d?oxad?aza- c?clononadecina-4- carboxamida 96, (2R,4S.7S, 12R)-7- 750 5 Véase ejemplo 15, A1. B43 III- c?clohex?l-?/-((1R,2S)-1- diastereómeros 117 {[(ciclopropilsulfonil) separados am?no]carbon?l}-2- v?n?lc?cloprop?l)-12-et?l- 6,9-d?oxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14,15- decah?dro-2H,11H- 16,18-eteno-2,5- metanop?r?do[2,3- fc][1 ,10,3,6]d?oxad?aza- c?clononadec?na-4- carboxamida Usando los procedimientos apropiados y los intermedios B y C apropiados se prepararon los siguientes compuestos.

Usando los procedimientos apropiados y los intermedios A, B y C apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

, D7 D8 , D9 D9 D10 D10 D11 D15 D15 D15 D12 D13 EJEMPLO 159 (2R.4S,7S.14E)-7-terc-butil-N-((1R.2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil}-2-vinilciclopropil)-6.9-dioxo-20- fenil-3.4.6.7.8,9.12.13-octahidro-2H,11 H-16.18-(etanodiilideno)-2,5- metanopiridof2,3-k]f1,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-172) -172 A una solución de (2R,4S,7SJ4E)-7-terc-butil-20-cloro-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropílsulfonil) amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-6,9-díoxo-3,4,6,7,8,9,12,13-octahidro-2H,11H-16,18-(etanodiil¡deno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazac¡clononadecina-4-carboxamida (EJEMPLO 129, 111-31 ) (25 mg, 0,034 mmoles) en THF (2 ml) se añadió ácido fenilbórico (5.6 mg, 0.0447 mmoles), carbonato de cesio (56 mg, 0.16 mmoles) y triciciohexilfosfina (1.0 mg, 0.34 mmoles). A esta mezcla se añadió Pd2(dba)3 (1.6 mg, 0.00172 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La reacción se concentró y se purificó mediante HPLC en fase reversa dando compuesto del título (20 mg) como una espuma.

EMBR (ESI) m/z 770.6 [(M+H)+; caled, para C4?H48N508S: 770.3].

EJEMPLO 160 f2R.4S.7S-14E)-7-terc-butil-20-cloro-N-((1R.2S)-1-r(metilamino)carbonin-2- vinilciclopropil>-6,9-dioxo-3,4,6.7.8.9,12.13-octahidro-2H.11H-16.18- (etanodiilideno)-2,5-metanopiridof2,3- klf1,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-173) 111-173 A una solución de (2R,4S,7SJ4E)-7-terc-butíl-20-cloro-N- ((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)am¡no]carbonil}-2-vinilc¡clopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13-octahidro-2H, 11 H-16,18-(etanodíilideno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazac¡clononadec¡na-4-carboxam¡da (EJEMPLO 129, 111-31 ) (20 mg, 0.0275 mmoles) en THF (1 ml) se añadió metílamina acuosa al 40% y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 180°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante HPLC en fase reversa dando 2 mg de producto como espuma.

EMBR (ESI) m/z 638.5 [(M+H)+; caled, para C33H4?CIN506: 638.3].

EJEMPLO 161 (2R.4S.7S)-7-terc-butil-N-((1R.2S)-1-{r(ciciopropilsulfonil)amino1carbonil)- 2-vinilc¡clopropil)-6.9-dioxo-22-fenil-3.4,6,7,8,9,12.13.14.15-decahidro- 2H,11H-16,18-(etanodiilideno)-2.5-metanopiridof2,3- kiriTlO;3;61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-174) -174 A un tubo sellado que contiene (2R,4S,7S)-7-terc-butil-N-((1R,2S)-1-{[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-22-yodo-6,9- ioxo-SAßy?T.^.IS.HIS-decahidro^HJ I H-ie.ld-etanodiilideno^.d-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-38) (EJEMPLO 13) (17 mg, 0.021 mmoles) en tolueno (1 ml) se añadió ácido fenilbórico (3 mg, 1.1 mmoles), carbonato de sodio 2M (0.021 ml, 0.041 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 mg, 0.001 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 10 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1N, salmuera, se secaron los productos orgánicos, y se concentraron a un sólido amarillo. El aceite resultante se purificó medíante HPLC en fase reversa produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo. (5 mg). EMBR (ESI) m/z 772.7 [(M+H)+; caled, para C41H50N5O8S: 772.3].

EJEMPLO 162 Ácido (1 R.2SH -({f(15S.18S,20R)-2-(dimetilamino)-15-isopropil-13.16- dioxo-8.9.10.11,13,14,15,16.19,20-decahidro-7H.18H-4.6-(etanodiilideno)- 17.20-metanopirimido[4.5-k1[1.10.3.61dioxadiazaciclononadecin-18- incarbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico (111-175) 111-175 Etapa 1 : 2-r2-(trimetilsilil)etil1 (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de 1 -terc-butilo A una solución de (2S,4S)-4-hidroxipirrolídina-1 ,2-dicarboxilato de 1-terc-butíl-2-metilo (1.0 g, 4.08 mmoles) en THF (30 ml) y agua (6 ml) enfriada a 0°C se añadió una solución 1 M de NaOH (6J2 ml, 6J2 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h. En este momento, TLC (100% Et20) indicó la consunción completa del material de partida y formación de un compuesto más polar (tinción con KMn0 ). El THF se retiró después a vacío, y el pH de la fase de agua se ajustó a 2-3 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo después con í?tOAc, se secó sobre MgS04, y el disolvente se retiró a vacío. CL-EM indicó que el producto principal tuvo la masa deseada. El compuesto en bruto se llevó en PhMe (30 ml), 0-2-trimetílsilil-N,N'-diisopropilisourea (T. Eicher, M. Ott, A. Speícher Synthesis, 1996, 755-762) (1.99 g, 8J5 mmoles) se añadió, y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. En este tiempo, se añadió EtOAc al 30%/hexanos (10 ml) y se filtró la mezcla. El disolvente se eliminó después a vacío, y el producto en bruto se purificó sobre sílice (EtOAc al 40%/hex) proporcionando el compuesto del título (1.23 g). EMBR (M+H)+ = 332.2.

Etapa 2: 1 -terc-butil 2-r2-(trimetilsilil)et¡p (2S.4S)-4-[(2-cloro-6-vodoquinazolin-4-il)oxi1pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato A una solución del producto de la etapa 1 (1.02 g, 3.08 mmoles) y 2,4-d¡cloro-6-yodoquinazol¡na-(-1-.0 g, 3t?8-mmoles)-(M7 C. Benutti y col., J. Med. Chem. 1988, 31 , 2136-2145) en tolueno (25 ml) se añadió hidruro de sodio al 60% (600 mg, en exceso) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se fraccionó cuidadosamente entre tampón de citrato de pH 5,2 frío y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAc hexano 0-30%) dando el compuesto del título (0.76 gm).

Etapa 3: 1 -terc-butil 2-r2-(trimetilsilil)etill (2S.4S)-4-,(2-cloro-6-vinilquinazolin-4-il)ox¡1pirrolídina-1 ,2-dicarboxilato El compuesto del título se preparó a partir de (2S,4S)-4-[(2-cloro-6-iodoquinazolin-4-il)oxi]pírrolid¡na-1 ,2-dicarbox¡lato de 1 -terc-butil 2-[2-(trimetilsilil)etil] como se describe en la etapa 3 del ejemplo 1.

Etapa 4: 2-(trimetilsilil)etil N-[(pent-4-en-1-iloxi)carbonil1-L-valil- (4R)-4-(r2-(1 H-1.2.3-benzotriazol-1-iloxi)-6-vinilquinazolin-4-il1oxi)-L-prolinato Una solución of 1 -terc-butil 2-[2-(trimetílsilíl)etil] (2S,4S)-4-[(2-cloro-6-vinilquínazol¡n-4-¡l)oxi]pirrolidina-1 ,2-d¡carboxilato (495 mg, 0.95 mmoles) en EtOAC (10 ml) se enfrió a 0°C y se hizo burbujear a su través cloruro de hidrógeno durante 30 min. Se hizo burbujear a su través nitrógeno durante 5 mín, el disolvente se evaporó y el residuo se azeotropó con EtOAc (x3). El residuo se disolvió en DMF (5 ml) y se añadieron DIPEA (479 µl, 2,67 mmoles), intermedio B3 (307 mg, 1.34 mmoles) y TBTU (472 mg, 1.47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se fraccionó entre tampón de citrato pH 5.2 y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en sílice (EtOAc hexano 5-50%) dando el compuesto del título (0.76 gm). EMBR (M+Hf = 702.3.

Etapa 5: 2-(trimetilsil¡l)etil (7EJ 5SJ8S,20R)-2-(1 H-1.2.3-benzotriazol-1-iloxi)-15-isopropil-13J6-dioxo-10.H J3J4J 5J6J9.20-octahidro-9H, 18H-4,6-(etanodiilideno)-17,20-metanopirimido[4,5-k]f1 J0,3,6]d¡oxadiazaciclononadecina-18-carbox¡lato Según el compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa 7 usando el procedimiento descrito en la etapa 4 del ejemplo 1.

Etapa 6: 2-(trimetilsilil)etil (7EJ5SJ8S.20R)-2-(dimetilamino)-15Jsopropil-13J 6-dioxo-10,H J3J4J5J6J9,20-octahidro-9HJ8H-4,6-(etanodiilideno)-17.20-metanopirimido[4,5-k1[1 J0.3,61dioxadiazaciclononadecina-18-carboxilato: A una solución del producto a partir de la etapa 4 (130 mg, 0J85 mmoles) en DCM (2 ml) se añadió una solución de dimetílamina 2.0 M en THF (0.5 ml, 1.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h.

Se añadió dimetilamina 2.0 M adicional en THF (0.5 ml, 1.0 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a un aceite y se cromatografió en sílice usando una elución de gradiente de diclorometano a acetona al 5%/diclorometano dando el compuesto del título como un aceite (92 mg). EMBR (M+H)+ = 612.4.

Etapa 7: 2-(trimetilsilil)etil (15SJ8S,20R)-2-(dimetilamino)-15-isopropil-13.16-dioxo-8.9.10.11.13.14.15,16.19.20-decahidro-7H.18H-4.6-(etanodiilideno)-17,20-metanopirimido[4,5-k1f1 J0,3.61dioxadiazaciclononadecina-18-carboxilato A una solución del aceite de etapa 5 (92 mg, 0J 51 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) y bajo nitrógeno se añadió paladio al 10% en carbono (20 mg) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno (1.01325 x 105 pascales (1 atm)) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío dando el producto como un aceite (92 mg). EMBR (M+H)+ = 614.3.

Etapa 8: ácido (15SJ8S.20R)-2-(dimetilamino)-15-isopropil-13J6-dioxo-8,9J0,H J3J4J5J6J9.20-decahidro-7HJ8H-4.6-(etanodiilideno)-17,20-metanopirimidof4,5-k][1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecina-18-carboxílico A una solución del aceite de la etapa 6 (92 mg, 0J 51 mmoles) en THF (5 ml), bajo nitrógeno, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M en THF (0.9 ml, 0.90 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 hr y después se concentró a vacío dando un aceite. EMBR (M+H)+ = 514.

Etapa 9: (1 R.2S)-1-((r(15SJ8S.20R)-2-(dimetilamino)-15-isopropil-13J6-dioxo-8.9J0,H J3J4J5J6J9.20-decahidro-7HJ8H-4.6-(etanodiil¡deno)-17,20-metanopirimídof4,5-klf 1.10.3,61dioxadiazaciclononadecín-18-¡pcarbonil}amino)-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo El aceite de la etapa 7 se disolvió en DMF (2 ml) y diísopropilamina (80 µL, 0.45 mmoles), y se añadió clorhidrato del éster etílico del ácido (2R,3S)-3-vinil-2-aminociclopropil-carboxílico (intermedio A2) (44 mg, 0.23 mmoles), seguido por TBTU (36 mg, 0.23 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con ácido cítrico pH 5.2 (10 ml), bicarbonato de sodio acuoso al 10% (10 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a vacío dando un aceite, se cromatografió en sílice (acetato de etilo al 30-100%/hexanos) dando el compuesto del título como un aceite, (45 mg). EMBR (M+H)+ = 651.4.

Etapa 10: ácido (1 R,2S)-1-«r(15SJ8S,20R)-2-(dimetilamino)-15-isopropil-13J6-dioxo-8.9J0.H J3J4J5J6J9.20-decahidro-7HJ8H-4.6- (etanodiilideno)-17.20-metanopirimido[4,5-k]f 1 , 10,3,61dioxadiazaciclononadecin-18-il]carbonil}amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico (111-175) A una solución del aceite de la etapa 8 (45 mg, 0.068 mmoles) en THF (2 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (16 mg, 0.68 mmoles) en agua (0.4 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico 1 N (0.7 ml) y se purificó mediante HPLC en fase reversa dando el compuesto del título como una espuma (45 mg) después de concentración.

RMN 1H (500 Mhz, CD3OD) d 8.69 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.25 (mJH), 5.84 (m, 1H), 5.27 (dd,1H, J = 16.8 y 1.5 Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 10.3 y 1.7 Hz), 4.71 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 4.66 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4J7 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.44 (sa, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2J9 (dd, 1H, J = 176 y 8.8 Hz), 2.02 (m, 1H), 1.80 (mJH), 1.68 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 3H), 1J0-1.30 (m, 2H), 1.02 (d, 6H) ppm. EMBR (ESI) m/z 623.3 [(M+H)+; caled, para C32H43N607: 623.3]. Usando los procedimientos apropiados y los intermedios A, B y C apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.

EJEMPLO 165 (2R.4S.7S-14E)-7-terc-butil-N-((1S,2S)-1- ({[(dimetilamino)sulfonillamino)carbonil)-2-vinilcicloprop¡l)-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13-octahidro-2H.11H-16.18-eteno-2.5-metanopiridor2.3- k1f1.10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-178) 111-178 Etapa 1 : ácido (1 R.2S)-1-((f(2R.4S.7SJ4E)-7-terc-butil-6.9-dioxo-3.4,6,7.8,9J2J3-octahidro-2H.H H-16J8-eteno-2.5-metanopir¡do[2,3-k1[1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecin-4-ipcarbonil)amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico Se disolvió (2R,4S,7S)-7-terc-butil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13-octahidro-2H,11 H-16J8-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxodiazaciclononadecina-4-carboxilato de etilo (EJEMPLO 10, etapa 4) (0.73 g, 0J43 mmoles) en THF (20 ml) y EtOH (10 ml) y se añadió una solución de LiOH en agua (257 mg en 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h después de lo que el análisis por HPLC indicó la reacción completa, se añadió HCl 3M (0.2 ml) y la mezcla se evaporó a un sólido. El sólido se fraccionó entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml), la fase orgánica, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a una espuma que se usó sin purificación adicional. EMBR (M+H)+ = 591.5.

Etapa Ty (2R,4S.7SJ4E)-7-terc-butil-N-f(1 R.2S)-1- ({f(dimetilamino)sulfonil1amino)carbonil)-2-vinilciclopropil]-6,9-dioxo-3.4.6.7,8.9.12.13-octahidro-2H, 11 H-16.18-eteno-2.5-metanopiridor2.3-klH ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-178) Al producto de la etapa 1 (100 mg, 0J69 mmoles), N,N-dímetilsulfamida (84 mg, 0.677 mmoles), DIPEA (0.148 ml, 0.847 mmoles), y DMAP (83 mg, 0.677 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió DBU (0.115 ml, 0.762 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió HATU (70.8 mg, 0J86 mmoleses) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió HATU (15 mg) adicional y la mezcla se agitó durante unas 3 horas adicionales. La mezcla se purificó después mediante HPLC prep. dando 65 mg del compuesto del título como una espuma. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 9.62 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.7 y 8.3 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.17 (s, 1 H), 6.50 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.36 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.66 (m, 2H), 5.17 (dd, 1 H, J = 0.8 y 17.1 Hz), 5.09 (dd, 1 H, J = 0.8 y 10.3 Hz), 4.61(d, 1 H, J = 10.3 Hz), 4.48 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.73 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.08 (s, 9H). EMBR (ESI) m/z 697.5 [(M+H)+; caled, para C34H45N608S: 697.3].

EJEMPLO 166 (2R,4S.7S-14E)-7-terc-butil-6.9-N-((1 R,2S)-1-(r(piperidin-1- ilsulfonil)amino1carbonil}-2-vinilciclopropil)-3,4,6,7, 8,9.12.13-octahidro- 2H,11H-16,18-eteno-2,5-metanopiridor2.3- k]f1,10,3.61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-179) 111-179 El ejemplo 166 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por EJEMPLO 165 usando piperidina-1 -sulfonamida en etapa 2. EMBR (ESI) m/z 737.5 [(M+H)+; caled, para C37H49N608S: 737.3].

EJEMPLO 167 (2R.4S.7S.14E)-N-((1R.2S)-1- f({fbencil(metil)amino1sulfonil}amino)carbon¡n-2-vinilciclopropil>-7-terc- butil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12,13-octahidro-2H.11 H-16,18-eteno-2.5- metanopiridor2.3-k][1,10,3,6ldioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-180) 1-180 El EJEMPLO 167 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el EJEMPLO 165 usando piperidina-1 -sulfonamida en etapa 2. EMBR (ESI) m/z 773.6 [(M+H)+; caled, para C4oH49N608S: 773.3].

EJEMPLO 168 (2R.4S.7S)-7-ciclohexil-N-r(1 R.2S)-1 - {[(dimetilamino)sulfoninamino}carbonil)-2-vinilcicloprop¡p-23-metoxi- 12,12-dimetil-6,9-dioxo-3.4,6.7.8,9,12,13.14,15-decahidro-2H,11 H-16.18- (etenodiilideno)-2.5-metanopiridoí2.3- k][1.10,3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-181 ) 1-181 Etapa 1 : (1 R,2S)-1-((r(2R,4S,7S)-7-ciclohexil-23-metoxi-12J2-dimetil-6.9-dioxo-3.4,6.7.8,9J2J3J4J 5-decahidro-2H.H H-16J8-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,61dioxadiazaciclononadecin-4-incarbonil}amino)-2-vinilciclopropanocarboxilato de etilo Se preparo (1 R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-ciclohexil-23-metox¡-12,12-dímetil-6, 9-díoxo-3,4,6, 7,8,9,12,13,14,15-decahidro-2H, 11 H-16,18- (etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadíazaciclononadecin-4-il]carbonil}amino)-2-vinílciclopropanocarboxilato de etilo usando el procedimiento descrito por EJEMPLO 15 usando intermedios A2, B23 y C1. EMBR (M+H)+ = 705.6.

Etapa 2 (2R.4S.7S)-7-ciclohexil-N-((1 R,2S)-1 - ({[(d¡metilam¡no)sulfonil1amino)carbon¡l-2-vinilciclopropil]-23-metoxi-12.12-dimetil-6.9-dioxo-3:4T6T7:8.9J2J3J4J 5-decah¡dro-2H.H H-16J 8-(etanod¡ilideno)-2,5-metanopiridof2,3-k]f1 J0,3,61dioxad¡azaciclononadecina-4-carboxamida El EJEMPLO 168 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por el ejemplo 165 usando (1 R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-cíclohexil-23-metoxi-12,12-d¡met¡l-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-decahidro-2H,H H-16,18-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecin-4-il]carboníl}amino)-2-vinilcíclopropanocarboxilato de etilo en Etapa 1. EMBR (ESI) m/z 783.6 [(M+H)+; caled, para C39H55N6?9S: 783.4].

EJEMPLO 169 (2S,4S.7S)-22-bromo-7-terc-butH-N-((1 R.2S)-1 - {f(ciclopropilsulfonil)am¡no1carbonil>-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14,15-decahidro-2H.11 H-16.18-etanodi¡lideno-2.5- metanopiridor2.3-kiri,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-182) 111-182 Etapa 1 : (2R,4S,7S)-22-bromo-7-terc-butil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9J 2J 3J4J 5-decah¡dro-2H,H H-16J 8-(etanodiilideno)-2,5-metanopir¡dof2,3-k][1 J 0,3,61dioxadiazaciclononadec¡na-4-carbox¡lato de etilo (111-186) y (2R,4S,7S)-17.22-dibromo-7-terc-butil-6.9-dioxo- 3.4.6.7.8,9.12,13,14,15-decahidro-2H,11 H-16,18-(etanodiilideno )-2,5-metanopirido[2,3-k1f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carbox¡lato de etilo Los compuestos 111-186 y 111-187 se prepararon de acuerdo con el procedimiento dado por ejemplo 13, etapa 1 usando N-bromosuccinímida. Los compuestos mono- y di-brominados se separaron mediante HPLC en fase reversa. 111-186. EMBR (M+H)+ = 590.4. 111-187: EMBR (M+H)+ = 668.3.

Etapa 2: (2S.4S,7S)-22-bromo-7-terc-butil-N-((1 R,2S)-1-{f(c¡clopropilsulfonil)amino]carboñil}-2-víñilc¡clopropil)-6,9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidrO-2H.11 H-16.18-etanodiilideno-2.5-metanopiridoí2,3-k]f1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadec¡na-4-carboxamida (III-182) Se preparó EJEMPLO 169 a partir de 111-186 usando el procedimiento descrito por ejemplo 14, etapas 4 y 5. EMBR (ESI) m/z 774.5 [(M+H)+; caled, para C35H45BrN508S: 774.2].

EJEMPLO 170 (2S,4S,7S)-17,22-dibromo-7-terc-butil-N-((1 R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil)-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo- 3.4.6.7.8.9.12.13.14.15-decahidro-2H.11H-16,18- etanodi¡lideno)-2.5- metanopiridof2,3-k]f1,10.3.61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-183) 111-183 El compuesto del título se preparó a partir de 111-187 usando el procedimiento descrito por ejemplo 14, etapas 4 y 5. EMBR (ESI) m/z 852.5 [(M+H)+¡ caled, para C35H44Br2N508S: 852.1].

EJEMPLO 171 (2R.4S.7S)-7-ciclohexil-N-((1R.2S)-1- {f(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil}-2-vinilciclopropil)-22-metoxi- 12.12.14-trimetil-6.9-dioxo-3,4.6,7.8,9,12.13,14.15-decahidro-2H-15.17- eteno-2,5-metanopiridor2,3-k1f1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida (111-184) 1-184 Etapa 1 : (4R)-4-f(7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1-il)oxp-1-r(2S)-2-ciclohexil-2-({f(2,2-dimet¡lpent-4-en-1-¡l)oxi]carbonil)amino)acetin-L-prol¡nato de etilo Se preparó (4R)-4-[(7-bromo-6-metoxiisoquinolin-1 -íl)oxi]-1 -[(2S)-2-ciclohexil-2-({[(2,2-dimetilpent-4-en-1-il)oxi]carboníl}amino)acet¡l]-L-prolinato de acuerdo con el procedimiento dado por ejemplo 14, etapa 1 usando intermedios B23 y C1. EMBR (M+H)+ = 674.3 Etapa 2: (2R.4S.7S)-7-ciclohexil-22-metoxi-12J2-dimetil-14-metíleno-6.9-dioxo-3,4,6.7.8.9.H J2J 3J4-decahidro-2H-15J 7-eteno-2.5-metanopirido[2,3-k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclooctadecina-4-carboxilato de etilo A una solución del producto de etapa 1 (448 mg, 0.664 mmoles) disuelta en etanol (10 ml) se añadió tríetilamina (0.139 ml, 0.996 mmoles) y [1 ,1 '-b¡s(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (24.3 mg, 0.033 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 1 hora, se añadió catalizador adicional (5 mg) y la mezcla de reacción se agitó 18 horas adicionales a 90°C. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografió en sílice (EtOAc al 20-50%/hexano) dando producto impuro. La purificación por HPLC prep. dio el compuesto del título (140 mg) como una espuma. EMBR (M+H)+ = 594.5.

Etapa 3: (2R,4S.7S)-7-ciclohexil-N-((1 R.2S)-1- {r(ciclopropilsulfonil)amino]carboníl)-2-vinilciclopropil)-22-metoxi-12J 2J4-trimetil-6,9-dioxo-3,4,6, 7,8.9, 1 1.12.13.14-decahidro-2H-15,17-eteno-2,5-metanopiridof2,3-k1H J 0,3,6]dioxadiazaciclooctadecina-4-carboxamida (III-184) Se preparó (2R,4S,7S)-7-ciclohexil-N-((1 R,2S)-1- {[(ciclopropílsulfonil)amino]carbonil}-2-vinilciclopropíl)-22-metoxi-12,12,14-trimetil-6,9-dioxo-3,4, 6,7,87971 17127T371^-decahidro-2H-15,17-eteno-2,5-metanop¡rido[2,3-k][1 J 0,3,6]d¡oxadiazaciclooctadecina-4-carboxam¡da (III-184) a partir del producto de la etapa 2 de acuerdo con el procedimiento dado por el ejemplo 14, etapas 4 y 5 usando intermedio A1 en etapa 5. EMBR (ESI) m/z 780.6 [(M+H)+; caled, por C40H53N5O9S: 780.4].

EJEMPLO 172 (2R.4S.7S)-7-terc-butil-N-((1 R.2S)-1-(r(ciclopropilsulfon¡l)amino1carbonil - 2-vinilciclopropil)-6.9-dioxo-14.15-didehidro-3.4.6.7.8.9.12.13-octahidro- 2H.11 H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopiridor2.3- kU1 ,10,3.6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (111-185) 111-185 Etapa 1 : ácido 1 ,2-pirrolidinadicarboxílico, éster 4-f(7-bromo-1-isoquinolinil)oxi]-, 1-(1.1-dimetiletil) 2-etilílico, (2S.4R)- A una solución de di-terc-butildicarbonato (1.14 g, 5.23 mmoles) en CH3CN (15" ml) se añadió Et3N (2.08 ml, 14.9 mmoles) y clorhidrato de (4R)-4-[(7-bromoisoquinolin-1-il)oxi]-L-prolínato (ejemplo 10, etapa 1 ) (1.5 g, 3.73 mmoles) a TA. Después de 15 min, se añadió DCM (150 ml) y la solución se extrajo con HCl 1 N. La fase orgánica se secó sobre K2C03 y el disolvente se eliminó a vacío. El material en bruto se purificó en gel de sílice (elución de gradiente de EtOAc al 0-30% en hexanos) produciendo el compuesto del título como una espuma (1.73 g). EMBR (M+H)+ Caled. = 465.1 ; hallado 465.2.

Etapa 2: N-((f5-(1 -(f(3R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5- (etox¡carbonil)pirrolidin-3-inoxi)isoquinolín-7-il)pent-4-¡n-1-¡l]ox¡)carbonil)-3-metil-L-valina A una parte del producto de la etapa 1 (0.94 g, 2.02 mmoles), en THF desgasificado (10 ml) y pirrolidina (10 ml) se añadió intermedio B11 , 3-metil-N-[(pent-4-in-1-iloxi)carbonil]-L-valina (0.8 g, 3.33 mmoles), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmoles), y Cul (19 mg, 0J mmoles). La mezcla se calentó después a 70°C durante 2 h. La mezcla se vertió después dentro de una mezcla de agua y EtOAc y el pH se ajustó a ~1 con HCl 1 N. La fase orgánica se separó después, se secó sobre MgS0 , y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó en gél de sílice (elución de gradiente de EtOAc al 20-100% en hexanos) produciendo el compuesto del título como una espuma (1.2 g). EMBR (M+H)+ Caled. = 626.3; hallado 626.4.

Etapa 3: (2R,4S,7S)-7-terc-butil-6,9-d¡oxo-14J5-didehidro-3.4.6.7.8.9.12.13-octahidro-2H.11H-16.18-(etanodiilideno)-2.5-metanopiridor2,3k]p ,10,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de 7-etilo A una parte del producto de etapa 2 (0.93 g, 1.49 mmoles), se añadió HCl/dioxano (37 ml, 4M, 148 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min y después el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió después DCM (400 ml) a la mezcla junto con DIEA (1.3 ml, 7.4 mmoles) y HATU (622 mg, 1.6 mmoles). Después de 20 h, el disolvente se eliminó a vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice (elución de gradiente de EtOAc 0-60% en hexanos) produciendo el compuesto del título como una espuma (0.11 g). EMBR (M+H)+ Caled. = 508.3; hallado 508.4.

Etapa 4: (2R.4S.7S)-7-terc-butil-N-((1R.2S)-1- {f(c¡clopropilsulfonil)amino1carbonil}-2-vinilciclopropil)-6,9-dioxo-14J5-didehidro-3.4,6.7.8.9J2J3-octahidro-2H.H H-16J8-(etanodiilideno)-2.5-metanop¡ridor2,3-k1f1 ,10,3,61dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida (III-172) El compuesto del título se preparó a partir de (2R,4S,7S)-7-terc-but¡l-6,9-dioxo-14J5-dideh¡dro-3,4,6,7,8,9J2J3-octah¡dro-2H,H H-16J8-(etanodiilideno)-2,5-metanopirido[2,3k][1 J0,3,6]dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato de 7-etilo e intermedio A1 usando el procedimiento descrito en ejemplo 14, etapas 4 y 5. EMBR (ESI) m/z 692.3 [(M+H)+; caled, para C35H42N508S: 692.3].

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: n es 1 ó 2; R1 es C02R10, CONR10SO2R6, CONR10SO2NR8R9, o tetrazolilo; R2 es alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 o cícloalquilo C3-C8, en los que dicho alquilo, alquenilo o cicloalquílo está opcíonalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 es alquilo C Cß, cicloalquilo C3-Cß, cicloalquil C3-C8(alquilo C-?-C8), arílíalquiloCrCs), o Het, en los que arilo~es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil C C6)0(alquilo C C6), alquilo C?-C6> haloalquilo CrC6, halo(alcoxi CrC6), N02, CN, CF3, S02(alquilo C C6), S(0)(alquilo d-Ce), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R 0)2; Het es un anillo cíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquil C1-C6)0(alquilo C Ce), alquilo CrCß, haloalquilo C?-Cß, halo(alcox¡ C C6), N02, CN, CF3, S02(alquílo CrC6), S(0)(alquílo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R1°, C(0)R10, y CON(R10)2; R4 es H, alquilo d-Cß, cicloalquil C3-C8(alquil CrC8), o aril(alquilod-C8); en los que arilo es fenilo o naftilo y dicho alquilo, cicloalquilo, o arilo está opcíonalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquíl CrC6)0(alqu¡lo C?-C6), alquilo d-C6, haloalquilo CrC6, halo(alcoxi C?-C6), N02, CN, CF3, Subalquilo C?-C6), S(O)(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, CO2R10, C(O)R10, y CON(R10)2; R5 es H, halo, OH, alcoxi d-C6, alquilo d-C6, CN, CF3, SR10, S02(alquilo d-C6), cícloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo CrC6> N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclílo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxí, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil C C6)0(alqu¡lo CrC6), alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, halo(alcoxi CrC6), cícloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6. N02, CN, CF3, S02(alquilo d-Cß), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquilo d-C6), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterocíclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R6 es alquilo CrC8, cícloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8(alquilo CrC5), arilo, aril(alquílo d-C ), heteroarilo, heteroaril(alquilo d-C ), heterociclilo, o heterociclil(alquilo d-C8), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tíene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un anillo de carbono o nitrógeno; Y es C(=0), S02, o C(=N-CN); Z es C(R10)2, O, o N(R4); M es alquileno C C12 o alquenileno C2-C?2 o alquinileno C2-C?2, en el que dicho alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo CrCs, cicloalquil d-Ceíalquilo CrC8), y aríl(alquilo d-C8); en los que 2 sustítuyentes en átomos de carbono adyacentes de M se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contienen 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o 2 sustituyentes en el mismo átomo de carbono de M opcionalmente se toman conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; A es C(R11) o N; cuando R5 es distinto de H, R11 es H, alquilo C Cß, halo, OR10, SR10, o N(R10)2; cuando R5 es H, halo, R11 es H, alquilo C C6, halo, OH, alcoxi C C6,CN, CF3, SR10, S02(alquilo d-Cß), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxí C3-C8, haloalquilo d-Cß, N(R7)2, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que dicho arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcoxí, alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OR10, SR10, N(R7)2, N(alquil CrC6)0(alquílo C C6), alquilo d-C6, haloalquílo d-Cß, halo(alcoxi CrC6), cícloalquilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, NO2, CN, CF3, SO2(alquilo d-Cß), NR10SO2R6, S02N(R6)2, S(0)(alquílo d-Cß), NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R1°, C(0)R10, y CON(R10)2; en los que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3-6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R5 y R 1 se toman opcionalmente conjuntamente parar formar un anillo cíclico saturado, no aromático insaturado, o aromático de 5 a 6 miembros, que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada R7 es independientemente H, alquilo CrC6, cicloalquílo C3-C6, cicloalquil C3-C6(alquilo d-C5), arilo, aril(alquílo d-d), heteroarilo, heteroaril(alquilo C C ), heterociclilo, o heterociclil(alquilo CrCß), en los que dicho alquilo, cicloalquílo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes W; y en los que cada arilo es independientemente fenilo o naftílo, cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y cada heterociclílo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tíene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; cada W es independientemente halo, OR7, alquilo d-Cß, CN, CF3, N02, SR7, C02R7, CON(R7)2, C(0)R7, N(R10)C(O)R7, S02(alquilo d-Cß), S(0)(alquilo CrC6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxí C3-C8, haloalquilo CrC6, N(R7)2, N(alquil C Cß)0(alquilo d-C6), halo(alcox¡ d-Cß), NR10SO2R7, SO2N(R7)2, NHCOOR7, NHCONHR7, arilo, heteroarilo o heterociclílo; en los que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclilo es un anillo no aromático saturado o ¡nsaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcíonalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático insaturado, saturado, o aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada W es independientemente H, halo, OR10, alquilo CrC6, CN, CF3, N02, SR10, C02R10, CON(R10)2, C(0)R10, N(R10)C(O)R10, S02(alquilo d-Cß). S(0)(alquílo CrC6), cicloalquilo C3-C8, cicloalcoxi C3-C8, haloalquilo CrC6, N(R10)2, N(alquil d-C6)0(alquilo d-C6), halo(alcox¡ d-Cß), NR10SO2R10, SO2N(R10)2, NHCOOR10, NHCONHR10, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en los que arilo es fenilo o naftilo, heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo, y heterociclílo es un anillo no aromático saturado o ¡nsaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en los que 2 restos W adyacentes se toman opcionalmente conjuntamente con los átomos a los que están unidos para formar un anillo cíclico no aromático, o aromático saturado, insaturado que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R8 es alquilo CrC8, cicloalquilo Cs-Cs, cicloalquil C3-C8 cicloalquíl(alquílo CrCß), arilo, aril(alquilo Crd), heteroarilo, heterociclilo, heteroaril(alquilo d-d), o heterociclíl(alquilo CrC8), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C3-C8, heteroarilo, heterociclilo, alquilo CrC6, halo(alcoxi d-C6), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquíl d-C6)0(alquilo C?-C6), alquilo C C6, C(0)R10, haloalquilo d-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo C?-C6), S(0)(alquilo C C6), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R1°, y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenilo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en el que los 2 sustituyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R9 es alquilo CrCs, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 (alquilo d-Cs), alcoxi d-Cs, cicloalcoxi C3-C8, arilo, aríl(alquilo d-d), heteroarilo, heterociclilo, heteroaril(alquilo C1-C4), o heterociclíl(alquilo d-d), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxí, arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C3-Cs, heteroarilo, heterociclílo, alquilo d-d, halo(alcoxi d-d), halo, OR10, SR10, N(R10)2, N(alquíl C Cß)0(alquilo d-C6), alquilo d-C6, C(0)R10, haloalquilo d-C6, N02, CN, CF3, S02(alquilo d-C6), S(0)(alquilo C?-Cß), NR10SO2R6, S02N(R6)2, NHCOOR6, NHCOR6, NHCONHR6, C02R10, y C(O)N(R10)2; en el que cada arilo es independientemente fenílo o naftilo; cada heteroarilo es independientemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y cada heterociclilo es independientemente un anillo no aromático saturado o ¡nsaturado de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, unidos a través de un carbono o nitrógeno de anillo; y en la que los 2 sustítuyentes adyacentes de dicho cicloalquilo, cicloalcoxi, arilo, heteroarilo o heterociclilo se toman opcionalmente conjuntamente para formar un anillo cíclico de 3 a 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; o R8 y R9 se toman opcionalmente conjuntamente, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar un anillo monocíclico de 4-8 miembros que contienen 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S; y cada R10 es independientemente H o alquilo d-C6.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es de fórmula lll:

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es C02R10 o CONR10SO2R6.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es C02H.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es CONHS02R6.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es CONHS02R6 en el que R6 es cicloalquilo C3-C8, alquilo CrCs, arilo, o aril(alquilo d-d).

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es alquilo d-d o alquenilo C2-C4.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R3 es cicloalquílo C5-C6 o alquilo d-d opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R5 es H, halo, arilo, heteroarilo o N(R7)2.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 es H o halo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R5 es arilo o heteroarilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Y es C=0.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Z es O, NH, N(alquílo d-C8) o C(R10)2.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque M es alquileno C4-C7 insustituido o alquenileno C -C7 insustituido.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque n es 1 y W es H, alcoxilo d-d, alquilo d-d, OH, halo, N(R7)2 en el que R7 es H o alquilo d-C6.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque A es N.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque A es C(R11) en el que R11 es H, alquilo d-d, alcoxí d-d, hidroxi o halo.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es alquenilo C2-C4, R5 es H, R6 es cícloalquilo C3-C8. W es R7 o H, Y es C(=0), Z es O, y n es 1.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M se selecciona del grupo constituido por:

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3 es alquilo C5-C6 o alquilo C3-C5. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R6 es cicloalquilo C3-C5. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo constituido por compuestos 111-1 a III-38: 111-1

I-6 111-7 111-8 111-9 111-10 -11 1-12 -13 -14 1-15 1-16 111-17 111-18 111-22 -23 -24

I-25 III-26 III-27 -28 -29 I-30 m-31 -32 -33 -34 -35 I-36 -37 III-38

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo constituido por compuestos III-39 a 111-187: III-39 III-40 -41 -45 -46 I-47 III-48 I-49 III-50 111-51 III-52 III-53 -54 III-55 III-56 III-57 III-58 III-59 111-60 1-61 III-62 I-63 -64 I-65 I-66 I-67 III-68 111-69 m-70 1-71 -72 111-73 -74 I-78 -79 III-80 111-81 III-82 III-83 III-84 III-85 -86 I-87 I-88 I-89 111-90 111-91 I-92 I-93 I-94 III-95 m-96 -97 I-98 I-99 111-100 1-101 111-102 -103 111-104 -105 1-106 111-107 1-108 m-109 -110 1-111 1-112 111-113 -114 -115 -116 1-117 111-118 111-119 111-120 -121 111-122 1-123 -124 111-125 111-126 -127 1-128 -129 111-130 -131 111-132 111-133 -134 1-135 1-136 1-137 -138 1-139 -140 111-141 -142 -143 -144 -145 -146 -147 111-148 1-149 1-150 -151 -152 111-153 -154 111-155 1-156 111-157 111-158 111-159 m-160 1-161 111-162 1-163 -164 111-165 111-166 1-167 111-168 111-169 -170 111-171 -172 1-174 111-175 -176 111-177 1-178 111-179 111-180 111-181 111-182 -183 1-184 111-185

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es ácido (1 R,2S)-1-({[(2R,4S,7S)-7-terc-butil-6,9-dioxo-3,4,6,7l8,9,12J3-octahidro-2H,H H-16J8-etanodiilideno-2,5-metanopirido[2,3-k][1 ,10,3,6]dioxadiazac¡clononadec¡n-4-il]carbonil}amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico.

25.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antivíral VHC, un inmunomodulador, y un agente antiinfeccioso.

27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el agente antíviral de VHC es un antíviral seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de proteasa de VHC y un inhibidor de polimerasa NS5B de VHC.

28.- El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 en la preparación de un medicamento para inhibir actividad de proteasa NS3 de VHC en un sujeto en necesidad del mismo.

29.- El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar infección por VHC en un sujeto en necesidad del mismo.

30.- El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente al menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antíviral VHC, un inmunomodulador, y un agente antiinfeccioso.

31.- El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el agente antivíral contra VHC es un antíviral seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de proteasa de VHC y un inhibidor de polimerasa NS5B de VHC.