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CN101228181B - Hcv ns3蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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CN101228181B
CN101228181B CN200680026414.5A CN200680026414A CN101228181B CN 101228181 B CN101228181 B CN 101228181B CN 200680026414 A CN200680026414 A CN 200680026414A CN 101228181 B CN101228181 B CN 101228181B
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S·W·路德默尔
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M·T·鲁德
J·P·瓦卡
C·J·麦金泰尔
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Abstract

本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成及其治疗或预防HCV感染的用途。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物、其合成及其治疗或预防HCV感染的用途。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题，据估计感染个体的实际数目是世界人口的2-15％。按照美国疾病控制中心的数据，仅在美国就有三百九十万(3.9百万)感染人群，大致是感染上人类免疫缺陷病毒(HIV)人员数目的五倍。按照世界卫生组织的数据，在世界范围内存在一亿七千万(170百万)以上感染个体，每年至少3至4百万人员感染。一旦感染，大约20％的人员可以清除病毒，但其余人员在其余生中都携带HCV。十至百分之二十的长期感染个体最后发展成损害肝脏的肝硬化或癌。病毒性疾病是通过污染的血液和血液制品、污染的针头或性交而胃肠外传播的，并从受感染的母亲或带病毒母亲垂直传播给其后代。
对于HCV感染的现行治疗只具有有限的临床益处，其只限于单独使用重组干扰素-α或与核苷类似物病毒唑的组合来进行免疫疗法。此外，没有现成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改进治疗剂。治疗HCV感染领域的目前状态已经在下面的参考文献中进行了讨论：B.Dymock，等人″Novel approaches to the treatment ofhepatitis C virus infection，″Antiviral Chemistry&Chemotherapy.11：79-96(2000)；H.Rosen，等人″Hepatitis C virus：current understanding andprospects for future therapies，″Molecular Medicine Today，5：393-399(1999)；D.Moradpour，等人″Current and evolving therapies forhepatitis C，″European J.Gastroenterol.Hepatol.，11：1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，″Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific AntiviralTherarpy，″Intervirology.40：378-393(1997)；G.M.Lauer和B.D.Walker，″Hepatitis C Virus Infection，″N.Engl.J.Med.，345：41-52(2001)；B.W.Dymocck，″Emerging therapies for hepatitis C virus infection，″Emerging Drugs.6：13-42(2001)；和C.Crabb，″Hard-Won Advances SparkExcitement about Hepatitis C，″Science：506-507(2001)。
几种病毒编码的酶被公认为是治疗干预的靶标，包括金属蛋白酶(NS2-3)，丝氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端区域，并且被认为是原始药物靶标，这是由于其负责NS3/4A位点处的分子内部的裂解，和在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合点处的下游分子间过程。先前的研究已经确定了肽的类别，例如在U.S.专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽，显示了抑制NS3蛋白酶的活性度。本发明的目标是提供针对HCV NS3蛋白酶显现活性的其它化合物。
发明概述
本发明涉及式(I)的新的大环化合物和/或其药学可接受的盐或水合物。这些化合物可有效用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白酶、预防或治疗一或多种HCV感染症状，可以是化合物或其药学可接受的盐或水合物形式(当合适时)，或药物组合物组分形式，不管是否与其它HCV抗病毒剂、抗感染药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐或水合物：
Figure S2006800264145D00021
其中：
p和q独立地是1或2；
R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1至3个卤素取代；
R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、环烷基或芳基任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；Het是具有1或2个选自N、O和S杂原子的5-6元饱和环，其中所述环任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；
R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基，所述烷基、环烷基或芳基任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R5是H、卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；
Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；
Z是C(R10)2、O、或N(R4)；
M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；M的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；
每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；
每个W独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；
R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；
或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的4-8元单环；和
每个R10独立地是H或C1-C6烷基。
本发明也包括含有本发明化合物的药物组合物，和制备这种药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗或预防一或多种HCV感染症状的方法。
本发明的其它实施方案、方面和特点可在紧接着的说明书、实施例和附加权利要求中进一步描述或从其中明显的看出。
本发明的详细说明
本发明包括上面式I的化合物和其药学可接受的盐和/或其水合物。这些化合物和其药学可接受的盐和/或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(例如HCV NS3蛋白酶抑制剂)。本发明也包括式II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c和III-d的化合物，其中所有的变量如式I所定义。
Figure S2006800264145D00061
Figure S2006800264145D00071
本发明的第一个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中R1是CO2R10或CONR10SO2R6，所有的其它变量如最初所定义(即如本发明概述中所定义)。在第一个实施方案的第一个方面中，R1是CONR10SO2R6；所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第一个方面的特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是C3-C8环烷基；所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第一个方面的第二个特征中，R1是CONHSO2R6，其中R6是环丙基；所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第二个方面中，R1是CO2R10；所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第二个方面的特征中，R10是CO2H；所有其它变量如第一个实施方案所定义。
本发明的第二个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中R1是CONHSO2NR8R9；所有的其它变量如最初所定义。在第二个实施方案的第一个方面中，R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)；R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)，其中R8和R9两者中的所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自下列的取代基取代：芳基、杂芳基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2，其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，其中所述环烷基、芳基或杂芳基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的4-8元单环；所有其它变量如第二个实施方案所定义。
在第二个实施方案的第二方面，R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)；R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C1-C4烷基)，  其中R8和R9两者中的所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自下列的取代基取代：芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2，其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，其中所述环烷基、芳基或杂芳基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的4-6元单环；所有其它变量如第二个实施方案所定义。
在第二个实施方案的第二方面的第一个特征中，R8是C1-C3烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；R9是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、或-(CH2)1-2-苯基，其中所述烷基或烷氧基任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-1个选自N和O的额外杂原子的4-6元单饱和环；所有其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第二个特征中，R8是甲基；所有其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第三个特征中，R9是甲基、甲氧基、乙基、异-丙基、苯基、或苄基；所有其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第四个特征中，R8和R9结合在一起形成选自下列的杂环：
Figure S2006800264145D00091
且所有其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第五个特征中，R8是甲基，R9是甲氧基；所有其它变量如第二个实施方案所定义。
本发明的第三个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R2是C1-C6烷基或C2-C6烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第一个方面中，R2是C1-C4烷基或C2-C4烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第二个方面中，R2是C2-C4烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第二方面的特征中，R2是乙烯基；所有其它变量如第二个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第三个方面中，R2是C1-C4烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第三方面的特征中，R2是乙基；所有其它变量如第三个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第四个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R3是任选被C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基、Het、或任选被1至3个选自卤素和OR10的取代基取代的C1-C8烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第一个方面中，R3是C5-C7环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或C1-C8烷基，任选被1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第二个方面中，R3是C5-C6环烷基或C1-C8烷基，任选被1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第三个方面中，R3是丙基或丁基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第三方面的特征中，R3是异丙基、正丁基或叔丁基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第四个方面中，R3是环戊基或环己基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第五个方面中，R3是CH2CF3或CH2CHF2；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第六方面中，R3是C3-C8环烷基、Het、或C1-C8烷基，任选被1至3个卤素取代基取代；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第七方面中，R3是被C1-C6烷基取代的C3-C8环烷基，或被1至3个OR10取代基取代的C1-C8烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第八方面中，R3是被甲基取代的环己基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第九方面中，R3是CH2O-t-Bu；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第五个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R5是H或卤素；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第五个实施方案的一个方面中，R5是H、F或Cl；所有其它变量如第五个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第六个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R5是C1-C6硫代烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基或硫代烷基任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
在第六个实施方案的一个方面中，R5是芳基，其中芳基任选被1至4个选自下列的取代基取代：卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；所有其它变量如第六个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的第二方面中，R5是C1-C6硫代烷基，
Figure S2006800264145D00111
其中R11是H、C1-C6烷基、NHR7、NHCOR12、NHCONHR12或NHCOOR12，每个R12独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第六个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的第三方面中，R5是
Figure S2006800264145D00112
其中R11是H、C1-C6烷基、NHR7、NHCOR12、NHCONHR12或NHCOOR12，每个R12独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第六个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
在第六个实施方案的第四个方面中，R5是未取代的苯基；所有其它变量如第六个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第七个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R5是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、或N(R7)2，其中R7是H或C1-C6烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第七个实施方案的在一个方面中，R5是C1-C6烷氧基；所有其它变量如第七个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第七个实施方案的第二方面中，R5是甲氧基；所有其它变量如第七个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第八个实施方案是式I′、II′或III′的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中所有变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
Figure S2006800264145D00121
本发明的第九个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中Y是C＝O或SO2；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第九个实施方案的一个方面中，Y是C＝O；所有其它变量如第九个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第十个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中Z是O、C(R10)2、NH或N(C1-C8烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十个实施方案的一个方面中，Z是O、CH2、NH或N(CH3)；所有其它变量如第十个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十个实施方案的另一个方面中，Z是N(i-Pr)或N(n-Pr)；所有其它变量如第十个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。
本发明的第十一个实施方案是式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；M的2个相邻取代基任选在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-6元环；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面中，M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第一个特征中，M是未取代的C1-C8亚烷基或未取代的C2-C8亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第二个特征中，M是未取代的C4亚烷基或未取代的C4亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第三个特征中，M是未取代的C5亚烷基或未取代的C5亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第四个特征中，M是未取代的C6亚烷基或未取代的C6亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第五个特征中，M是未取代的C7亚烷基或未取代的C7亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第六个特征中，M是未取代的C8亚烷基或未取代的C8亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第七特征中，M是：
Figure S2006800264145D00141
在第十一个实施方案的第二个方面中，M是C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代：C1-C8烷基，C3-C8环烷基(C1-C8烷基)或芳基(C1-C8烷基)；M的2个相邻取代基一起形成含有0个杂原子的3-6元环；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案第二方面的特征中，M是：
本发明的第十二个实施方案是选自化合物III-1至III-240的化合物或其药学可接受的盐或水合物。
Figure S2006800264145D00151
Figure S2006800264145D00161
Figure S2006800264145D00171
Figure S2006800264145D00181
Figure S2006800264145D00191
Figure S2006800264145D00201
Figure S2006800264145D00211
Figure S2006800264145D00231
Figure S2006800264145D00241
Figure S2006800264145D00251
Figure S2006800264145D00261
Figure S2006800264145D00271
Figure S2006800264145D00281
Figure S2006800264145D00291
Figure S2006800264145D00301
Figure S2006800264145D00321
Figure S2006800264145D00331
Figure S2006800264145D00341
本发明的其它实施方案包括下列：
(a)药物组合物，包括有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物和药学可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，进一步包括第二治疗剂，选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂。
(c)(b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(d)药学组合，其是(i)式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物和(ii)第二治疗剂，选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂；其中式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物和第二治疗剂每个采用一定数量，使该组合对于抑制HCV NS3蛋白酶，或治疗或预防HCV感染是有效的。
(e)(d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(f)在需要的主体中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给予主体有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物。
(g)在需要的主体中预防或治疗HCV感染的方法，其包括给予主体有效量的式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物。
(h)(g)的方法，其中式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物与有效量的至少一种第二治疗剂组合给予，第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂。
(i)(h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(j)在需要的主体中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给予主体(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
(k)在需要的主体中预防或治疗HCV感染的方法，其包括给予主体(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
本发明也包括本发明的化合物(i)用于如下(a)或(b)、(ii)作为用作如下(a)或(b)的药物或(iii)用于制备如下(a)或(b)的药物的用途：(a)抑制HCV NS3蛋白酶，(b)预防或治疗HCV感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一或多种第二治疗剂组合使用，第二治疗剂选自HCV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括在上面(a)-(k)中列出的药物组合物、组合和方法，和前段中列出的用途，其中使用的本发明的化合物是如上所述化合物的实施方案、方面、类别、小类或特征中的一种的化合物。在所有这些实施方案中，化合物可以任选以药学可接受的盐或水合物的形式使用，视情况而定。
本文中使用的术语“烷基”是指在特定范围内含有若干碳原子的任一直链或支链烷基。因而，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有的己烷基和戊烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个例子，“C1-4烷基”是指正、异、仲-和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。
术语“卤代烷基”是指其中氢被卤素取代的烷基。术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。
术语“亚烷基”是指在特定范围内具有若干碳原子的任一直链或支链亚烷基(或“烷二基”)。因而，例如，“-C1-6亚烷基-”是指任何C1至C6直链或支链亚烷基。对于本发明，具体感兴趣的亚烷基的类别是-(CH2)1-6-，具体感兴趣的小类包括-(CH2)1-4-，-(CH2)1-3-，-(CH2)1-2-和-CH2-。也使人感兴趣的是亚烷基-CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指在特定范围内具有若干碳原子的任一环状的烷烃或烯烃环。因而，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。术语“环烷氧基”是指“环烷基-O-”基团。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代和碘代)。
除非有与此相反的明确陈述，本文所有的引用范围都包括端点在内。例如，描述为含有从“1至3个杂原子”的杂芳基环是指可以包括1、2或3个杂原子的环。同样应该理解，本文中引用的任何范围包括在其范围内的所有在该范围内的子范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在本发明范围内。
当任何可变量(例如R7和R10)在任何组成部分或在式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d或在描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在其它出现时的定义。同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取代基和/或变量的组合。
除非具有与此相反的特别陈述，通过指定取代基的取代可以在环(例如芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上，只要这种环上取代是化学上允许的并且产生稳定化合物即可。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性能可以保持或可以产生，以在一段时间以后保持基本上无变化，足以提供本文所描述目的的化合物的用途(例如治疗或预防性给予主体)。
通过选择取代基和取代基类型，本发明的某些化合物可以具有不对称中心，并且可以以立体异构体的混合物或单一非对映体或对映体的形式出现。这些化合物的所有异构形式，无论是分离的或在混合物中，都在本发明的范围之内。
本领域普通技术人员可以认识到，本发明的某些化合物可以以互变异构体的形态存在。对于本发明的目的，式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d的化合物是指化合物本身，或其任何一种互变异构体本身，或两种或多种互变异构体的混合物。
本发明的化合物可有效用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明的化合物可有效用于治疗通过输血、体液交换、咬伤、偶然的针头刺入或在手术期间接触主体血液而造成的接触HCV之后的HCV感染。
本发明的化合物可有效用于制备和实施抗病毒剂化合物的筛选试验。例如，本发明的化合物可有效用于分离酶突变株，其对于更有效的抗病毒化合物是极好的筛选工具。此外，本发明的化合物可有效用于确定或测定其它抗病毒剂与HCV蛋白酶的结合位点，例如利用竞争性抑制。因而，本发明的化合物是为了达到上述目的而销售的商业产品。
可以以药学可接受的盐的形式给予本发明的化合物。术语“药学可接受的盐”是指保持母体化合物的有效性的盐，而且不是生物学或其他不合需要的盐(例如对其受体既不能有毒也不能有害)。合适的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物溶液与药学可接受酸的溶液混合来形成，酸例如盐酸，硫酸，醋酸，三氟乙酸或苯甲酸。本发明的许多化合物携带酸性部分，在这样的情况下，其合适的药学可接受的盐可以包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，可以使用药学可接受的酯，以改变化合物的溶解性或水解特征。
关于本发明的化合物，术语“给予”和其变体(例如“给予”化合物)是指给需要治疗的个体提供化合物或化合物的前体药物。当在与一或多种其它活性剂(例如可用于治疗HCV感染的抗病毒药)的组合中提供本发明的化合物或其前体药物时，应该理解，“给予”和其变体包括同时和顺序提供化合物或盐(或水合物)及其它药剂。
本文中使用的术语“组合物”是用来涵盖一种包括具体成分的产品，以及由具体成分的结合直接或间接得到的任何产品。
“药学可接受的”是指药物组合物的组分必须相互适合，并且对其接受者无害。
本文中使用的术语“主体”(或者本文中指的“主体”)是指为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文中使用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师所探寻的、在组织、系统、动物或人类中可引起生物学或医学响应的活性化合物或药学药剂的数量。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防所预防疾病或病症的症状的“预防有效量”。本文中，该术语还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所探寻的响应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当以盐的形式给予活性化合物(即活性组分)时，活性组分的参考量是化合物的游离酸或游离碱形式的量。
对抑制HCV NS3蛋白酶和预防或治疗HCV感染来说，本发明的化合物，任选盐或水合物形式，可以通过可以使活性剂与药剂的作用位点接触的任何方法给予。它们可以在与药物的结合中通过任何常规方法给予，既可以作为独立治疗剂、也可以在治疗剂的组合中给予。它们可以单独给予，但一般与药学载体一起给予，药学载体是根据所选择的给药途径和标准药学实践来选择的。本发明的化合物可以例如口服、肠胃外(包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输注技术)、吸入式喷雾剂或直肠给予，以单位剂量的药物组合物形式，药物组合物包括有效量的化合物和常规的无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂。适合于口服的液体药剂(例如，悬浮剂，糖浆剂，酏剂等等)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用任何常用介质，例如水、二醇、油类、醇等等。适合于口服的固体药剂(例如，粉末，丸剂，胶囊和片剂)可以按照本领域已知的技术来制备，并且可以使用如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂、崩解剂等等形式的这种固体赋形剂。肠胃外组合物可以按照本领域已知的技术制备，一般使用无菌水作为载体，并任选其它组分，例如溶解助剂。可注射的溶液可以按照本领域已知的方法制备，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖混合物的溶液。适合用于制备本发明药物组合物的方法和适合用于所述组合物的组分的进一步说明提供于下列中：Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，由A.R.Gennaro所编，Mack Publishing Co.，1990。
本发明的化合物可以口服给予，剂量范围是每天0.001至1000毫克/千克哺乳动物(例如人类)体重，以单一剂量或分开剂量形式。一个优选剂量范围是每天口服0.01至500毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。另一个优选剂量范围是每天口服0.1至100毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。对于口服，可以提供片剂或胶囊形式的组合物，含有1.0至500毫克活性组分，具体地说，含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分，用于所治疗主体的症状调节剂量。对于任何具体主体，给药的具体剂量水平和频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物组合、具体病症的严重度和所进行治疗的宿主。
如上所述，本发明还涉及用本发明化合物与一或多种治疗剂的组合和包括本发明化合物与一或多种治疗剂的药物组合物来抑制HCV NS3蛋白酶、抑制HCV复制或预防或治疗HCV感染的方法，治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。针对HCV活性的这种治疗剂包括但不局限于病毒唑、左旋韦林(levovirin)、viramidine、胸腺素α-1，R7025(增强的干扰素(Roche))，干扰素-β，干扰素-α，PEG化的干扰素-α(聚乙二醇化干扰素α)，干扰素-α和病毒唑的组合，聚乙二醇化干扰素-α和病毒唑的组合，干扰素-α和左旋韦林(levovirin)的组合，和聚乙二醇化干扰素-α和左旋韦林(levovirin)的组合。干扰素-α包括但不局限于，重组体干扰素-α2a(例如Roferon干扰素，得自于Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ)，PEG化的干扰素-α2a(PegasysTM)，干扰素-α2b(例如Intron-A干扰素，得自于Schering Corp.，Kenilworth，NJ)，PEG化的干扰素-α2b(PeglntronTM)，重组体复合干扰素(例如干扰素alphacon-1)，albuferon(干扰素-α与人血清白蛋白结合(HumanGenome Sciences))，和纯化干扰素-α产品。Amgen的重组体复合干扰素具有商标名称Infergen
Figure 2006800264145_0
。左旋韦林(Levovirin)是病毒唑的L-对映体，其显示了与病毒唑相似的免疫调节活性。Viramidine代表病毒唑的类似物，公开在WO 01/60379中(转让给ICN Pharmaceuticals)。按照本发明的方法，组合的个体组分可以在治疗期间的不同时期分别给药，或以等分或单一组合形式同时给药。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与HCV NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂的药剂组合给予。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是必要的病毒酶，并且被描述为抑制HCV复制的极好的靶标。基于基质和非基质两者的HCV NS3蛋白酶抑制剂公开在下列中：WO 98/22496，WO98/46630，WO 99/07733，WO 99/07734，WO 99/38888，WO 99/50230，WO99/64442，WO 00/09543，WO 00/59929，GB-2337262，WO 02/48116，WO02/48172，和U.S.专利No.6,323,180。
通过抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)来调节鸟苷酸的胞内汇聚，病毒唑、左旋韦林(levovirin)和viramidine可以产生其抗HCV效果。IMPDH是在脱氮鸟苷酸生物合成中的生物合成途径上的限速酶。病毒唑容易细胞内磷酸化，并且一磷酸盐衍生物是IMPDH的抑制剂。因而，对于发现HCV复制的抑制剂，抑制IMPDH可以表示另一个有用的靶标。因此，本发明的化合物还可以与IMPDH的抑制剂组合给予，例如公开在WO 97/41211和WO 01/00622中的VX-497(转让给Vertex)；其它IMPDH抑制剂，例如公开在WO 00/25780中的那些(转让给Bristol-Myers Squibb)；或麦考酚酸吗乙酯[参见A.C.Allison和E.M.Eugui，Agents Action.44(Suppl.)：165(1993)]。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂金刚烷胺(1-氨基金刚烷)组合给予[对于该药剂的详尽的说明，参见J.Kirschbaum，Anal.Profiles Drug Subs.12：1-36(1983)]。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂聚合酶抑制剂R7128(Roche)组合给予。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与公开在下列中的抗病毒2′-C-支链核糖核苷组合：R.E.Harry-O′kuru，等人J.Org.Chem.，62：1754-1759(1997)；M.S.Wolfe，等人Tetrahedron Lett..36：7611-7614(1995)；U.S.专利No.3,480,613(1969年11月25日)；国际公开WO01/90121(2001年11月29日)；国际公开WO 01/92282(2001年12月6日)；和国际公开WO 02/32920(2002年4月25日)；和国际公开WO04/002999(2004年1月8日)；和国际公开WO 04/003000(2004年1月8日)；和国际公开WO 04/002422(2004年1月8日)；本文引入其每个的全部内容作为参考。这种2’-C-支链核糖核苷包括但不局限于：2’-C-甲基-胞苷，2’-C-甲基-尿苷，2’-C-甲基-腺苷，2’-C-甲基-鸟苷，和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤，和核糖C-2′、C-3′和C-5′羟基的相应的氨基酸酯，和5′-磷酸酯衍生物的相应的任选取代的环状1，3-丙二醇酯。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与公开在下列中的具有抗HCV性能的其它核苷组合：WO 02/51425(2002年7月4日)，转让给Mitsubishi Pharma Corp.；WO 01/79246，WO 02/32920，WO02/48165(2002年6月20日)，和WO2005003147(2005年1月13日)(包括R1656，(2′R)-2′-脱氧2′-氟-2′-C-甲基胞苷，在77页显示为化合物3-6)，转让给Pharmasset，Ltd.；WO 01/68663(2001年9月20曰)，转让给ICNPharmaceuticals；WO 99/4369 1(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7日)，US2005/0038240(2005年2月17日)和WO2006021341(2006年3月2日)，包括4’-叠氮基核苷例如R1626，4’-叠氮基胞苷，转让给Hoffmann-LaRoche；U.S.2002/0019363(2002年2月14日)；WO02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US2003/0236216(2003年12月25日)；US 2004/0006007(2004年1月8日)；WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)；US 2004/0063658(2004年4月1日)；和WO 04/028481(2004年4月8日)；本文引入其各自的全部内容作为参考。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与作为HCV NS5B聚合酶抑制剂的药剂组合给予。可以用作组合治疗的这种HCV NS5B聚合酶抑制剂包括但不局限于公开在下列中的那些：WO 02/057287，US6,777,395，WO 02/057425，US 2004/0067901，WO 03/068244，WO2004/000858，WO 04/003138和WO 2004/007512；本文引入其各自的全部内容作为参考。其它这种HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于valopicitabine(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(参见WO 2005/003 147，转让给Pharmasset，Ltd.)。
在一个实施方案中，在与本HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合中使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物：
4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C-羟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；
4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；和相应的5′-三磷酸盐；或其药学可接受的盐。
对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与例如公开在下列中的HCV聚合酶的那些非核苷抑制剂组合：WO 01/77091(2001年10月18日)，转让给Tularik，Inc.；WO 01/47883(2001年7月5日)，转让给Japan Tobacco，Inc.；WO 02/04425(2002年1月17日)，转让给BoehringerIngelheim；WO 02/06246(2002年1月24日)，转让给Istituto di Ricerchedi Biologia Moleculare P.Angeletti S.P.A.；WO 02/20497(2002年3月3日)；WO 2005/016927(特别是JTK003)，转让给Japan Tobacco，Inc.；本文引入其各自的全部内容作为参考；和HCV-796(Viropharma Inc.)。
在一个实施方案中，在与本HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合中使用的非核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物：
14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
({(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)乙酸甲酯；
({[(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺酰基)醋酸；
14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺；
3-氯-14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
N’-(11-羧基-14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]benzoxazocin-7-基)-N，N-二甲基乙烷-l，2-二铵双(三氟乙酸盐)；
14-环己基-7，8-二氢-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]benzoxazocin-11-羧酸；
14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-1 1-羧酸；
14-环己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺；
14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺；
14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
6-烯丙基-14-环己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸；
13-环己基-5-甲基-4，5，6，7-四氢呋喃并[3’，2’：6，7][1，4]diazocino[1，8-α]吲哚-10-羧酸；
15-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-α][2，6]苯并二偶氮宁(benzodiazonine)-12-羧酸；
15-环己基-8-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二偶氮宁-12-羧酸；
13-环己基-6-氧代-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂
Figure 2006800264145_1
-10-羧酸；和其药学可接受的盐。
基于上述四环吲哚的HCV NS5B聚合酶抑制剂可以按照下面列出的A-E的方法获得，其中各种变量可以按照所制备的具体四环吲哚化合物来选择：
方法A
Figure S2006800264145D00451
在吲哚氮上将2-溴代吲哚中间体(如国际专利申请WO2004087714所述制备)官能化，以将前体官能团W’/X′引入到链的组成部分W/X的任何一个或两个中。进行Pd-介导的交叉偶联方法(例如Suzuki，Stille等等)，然后将带有前体官能团Z′/Y′的C2芳烃引入到链的组成部分Z/Y的任何一个或两个中。官能团操作之后进行闭环，得到四环系统。然后进行酯脱保护，获得目标吲哚羧酸，同时C2芳烃链接到吲哚氮上。
方法B
Figure S2006800264145D00452
将链装配到合适的2卤代芳烃之后，进行Pd介导的闭环，得到稠合的四环系统。然后进行酯脱保护，获得目标吲哚羧酸，同时C2芳烃链接到吲哚氮上。
方法C
Figure S2006800264145D00461
在开始时，通过Pd介导的交叉偶联方法(Suzuki，Stille等等)引入C2芳烃。然后形成链，同时环化到吲哚氮上，最后封闭环。然后进行酯脱保护，获得目标吲哚羧酸，同时C2芳烃链接到吲哚氮上。
方法D
Figure S2006800264145D00462
由方法A-C得到的稠合四环中间体在链中进行官能团的操作，而后进行酯脱保护，获得目标C2-链接的吲哚羧酸。
方法E
Figure S2006800264145D00463
通过羧酸酯官能团的操作，进一步将方法A-D得到的C2-链吲哚羧酸衍生化，得到带有羧酸酯取代基或羧酰胺的化合物。在任何上述合成顺序期间，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团是必须的和/或合乎需要的。利用常规的保护基，例如描述在下列中的保护基，可以获得这种效果：Protective Groups in Organic Chemistry，编辑J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999。可以在适当的后续阶段中使用本领域已知的方法除去保护基。
本化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可以使用本领域已知的测定法进行检验。这样的一种测定法是如实施例56所述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法。这种测定法的其它例子描述在例如国际专利公开WO2005/046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制剂的化合物具有小于50μM、更优选小于10μM、且更优选小于100nM的Ki。
本发明还包括制备式I、II、II-a、II-b、II-c、II-d、III、III-a、III-b、III-c或III-d化合物的方法。按照下列方案和实施例或其改进，使用容易得到的起始原料、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，使用对于那些本领域普通技术人员的已知的替代方法也是合适的，但没有更详细地提及。此外，根据下列方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员是显而易见的。除非另有陈述，所有变量如以上所定义。下列方案和实施例只是说明本发明和其实践。不应该将实施例理解为限制本发明的范围或精神。
合成概述：
本发明的化合物可以按照常规方案1和2中列出的方法来合成。
方案1
方案1(n＝0-9)列出了代表性分子的合成。适当保护的4-羟脯氨酸衍生物(例如氨基甲酸酯保护的氮和酯保护的酸)可以与羰二咪唑或等效试剂反应，然后与适当取代的异二氢吲哚或四氢异喹啉反应。在此步骤或后面的步骤中，通过卤素取代基例如氯化物、溴化物和碘化物或其它官能团例如三氟甲磺酸酯与有机金属试剂例如乙烯基或烯丙基三烷基锡的钯催化反应，可以引入烯基官能团。或者，可以在与保护的脯氨醇反应之前引入烯基官能团。
方案2描述了含有氨基酸部分的烯烃的合成。通过本领域技术人员已知的许多肽偶合剂例如DCC、EDC、BOP、TBTU等等，将烯烃族羧酸偶合，氨基酸(既可以商业购买、也可以使用本领域已知的方法容易地制备)(其中酸官能团以酯的形式保护，例如R＝甲基)可以转变为酰胺。氨磺酰B的制备可以通过合适磺酰氯与作为净化剂的胺类碱在有机溶剂(例如THF)中的反应来实现。脲衍生物C可以如下制备：氨基酯与试剂例如羰二咪唑反应，形成中间体异氰酸酯(Catalano等人，WO 03/062192)，而后加入含有胺的第二种烯烃。或者，可以使用光气、双光气或三光气来代替羰二咪唑。氰基胍衍生物D可以如下制备：氨基酸酯与二苯基C-氰基烃亚胺酯在有机溶剂中反应，而后加入含有胺的第二种烯烃。氨基甲酸酯衍生物E可以如下制备：含有醇的烯烃与羰二咪唑(或光气，三光气或双光气)在有机溶剂中反应，而后加入氨基酯。
方案2
Figure S2006800264145D00491
胺的功能化之后，可以在本领域技术人员已知的碱性条件范围内将酯水解(Theodora W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons，1999)。
可以通过本领域技术人员已知的许多方法，进行脯氨酸部分上的氨基甲酸酯保护基的脱保护(Theodora W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons，1999)。
为了完成本发明化合物的合成，可以通过许多肽偶合试剂例如DCC、EDC、BOP、TBTU等等，将氨基酸衍生物与脯氨酸衍生物偶合(参见方案1)。然后使用文献中用于这种目的所描述的催化剂范围，通过烯烃复分解，实现大环的形成。在此阶段，可以任选将环封闭复分解中产生的烯键氢化，以得到饱和连接基或在可选择的方法例如环丙烷化过程中进行官能化。然后在碱性条件下将脯氨酸酯水解，并与环丙基氨基酸酯偶合(可以按照先前描述的方式(Llinas-Brunet等人，US 6,323,180)制备分子的合适烯基或烷基环丙烷部分)，进行额外的碱性水解步骤，提供最终化合物。还可以将脯氨酸酯水解，并与适当功能化的环丙基氨基酸酰基氨磺酰(其可以按照Wang X.A.等人WO2003/099274的方法制备)直接偶合，提供最终化合物。
烯烃复分解催化剂包括下列钌基物质：F：Miller等人J.Am.ChemSoc 1996，118，9606；G：Kingsbury等人J.Am.Chem.Soc 1999，121，791；H：Scholl等人Org.Lett.1999，1，953；Hoveyda等人US2002/0107138；K：Furstner等人J.Org.Chem 1999，64，8275。这些催化剂在环封闭复分解中的应用在文献(例如Tmka和Grubbs，Acc.Chem.Res.2001，34，18)中为大家所熟知。
简写表
BOP    苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐
CH3CN  乙腈
DBU    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC    二环己基碳二亚胺
DCE    二氯乙烷
DCM    二氯甲烷
DIPEA  二异丙基乙胺
DMAP   4-二甲基氨基吡啶
DMF    二甲基羧酰胺
DMSO   二甲亚砜
EDC    N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
Et3N   三乙胺安
Et2O   乙醚
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH      乙醇
HATU       O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBr        氢溴酸
HCl        盐酸
HOAc       醋酸
HOAt       1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LiOH       氢氧化锂
MeOH       甲醇
MgSO4      硫酸镁
MTBE       甲基叔丁基醚
Na2SO4     硫酸钠
NaHCO3     碳酸氢钠
NaOH       氢氧化钠
NH4Cl      氯化铵
NH4OH      氢氧化铵
Pd/C       碳载钯
Pd(PPh3)4  四(三苯基膦)钯(0)
PhMe       甲苯
PPh3       三苯基膦
RT         室温
TBTU       O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N’-四甲基脲四氟硼酸盐
THF        四氢呋喃
实施例1
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯 基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二 桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷(icosine)-7-羧酰胺 (III-1)
Figure S2006800264145D00521
步骤1：4-氯代异二氢吲哚
Figure S2006800264145D00522
将3-氯代邻苯二甲酸酸酐(9克，49.2毫摩尔)和羧酰胺(100毫升)的混合物加热至125℃，并搅拌3小时。然后加入水(300毫升)，并将混合物冷却至室温。过滤混合物，用水洗涤产生的白色固体，干燥，得到4-氯-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(7.7克，86％产率)。
向固体4-氯-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(4.0克，22.0毫摩尔)中逐滴加入硼烷-THF复合物(1 M/THF，88.1毫升，88.1毫摩尔)，同时搅拌。加入完成时，将反应混合物加热至回流(80℃)，搅拌6小时。然后将反应混合物冷却至0℃，小心地逐滴加入甲醇(2.8毫升，88.1毫摩尔)，并将反应混合物温热至室温。加入HCl(6N)，直到混合物为酸性，然后浓缩混合物。将粗品溶于1 M HCl中，用乙醚提取两次，用二氯甲烷提取两次。用固体NaOH将水层的pH值调节至pH＝11，用乙酸乙酯提取三次。将合并的乙酸乙酯提取物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氯代异二氢吲哚(1.8克，53％产率)。LRMS(ESI)m/z 154[(M+H)+；C8H9ClN的计算值：154]。
步骤2：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-氯-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800264145D00531
在0℃，向N-Boc脯氨酸甲酯(2.87克，11.7毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入羰二咪唑(1.9克，11.7毫摩尔)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。然后加入4-氯代异二氢吲哚(1.8克，11.7毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液，并将反应混合物加热至50℃，搅拌2小时。将反应混合物倒在乙醚和0.5 M HCl上，并分离各层。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱，10％至90％乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-氯-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(3.3克，66％产率)。LRMS(ESI)m/z 325[(M+H-Boc)+；C15H18ClN2O4的计算值：325]。
步骤3：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
将1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(40毫克，0.09毫摩尔)、乙烯基三丁基锡烷(36毫克，0.11毫摩尔)和氟化铯(31毫克，0.21毫摩尔)的二
Figure 2006800264145_3
烷(0.5毫升)溶液用N2脱气15分钟。然后加入二(三丁基膦)钯(0)(2毫克，0.005毫摩尔)，并将反应容器密封，加热到100℃，保持18小时。冷却后，浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱纯化(10％至90％乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1 0毫克，25％产率)。LRMS(ESI)m/z317[(M+H-Boc)+；C17H21N2O4的计算值：317]。
步骤4：N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二 氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
向含有1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(60毫克，0.14毫摩尔)的烧瓶中加入4 M HCl的二
Figure 2006800264145_4
烷溶液(2毫升)。1小时之后，LC-MS分析显示，起始原料全部消耗，并且形成了所需要的Boc产物。然后真空除去挥发性组分，将粗品接纳在DMF(2毫升)中。
向该混合物中加入N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(41毫克，0.17毫摩尔)(按照下面的方法制备)、DlPEA(0.076毫升，0.43毫摩尔)、EDC(54毫克，0.28毫摩尔)和HOAt(44毫克，0.28毫摩尔)。在室温搅拌30分钟之后，通过LC-MS证明胺全部消耗。然后用0.5 N HCl和EtOAc将反应混合物进行后处理。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。然后真空除去溶剂，在硅胶上纯化粗品(10-90％EtOAc/己烷)，得到60毫克(79％产率)N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯。LRMS(ESI)m/z542[(M+H)+；C29H40N3O7的计算值：542]。
步骤5：(5R，7S，10S)-10-丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十 氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7- 羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00551
将N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯(60毫克，0.11毫摩尔)的DCE(20毫升)溶液用N2脱气15分钟。然后加入Zhan钌复分解催化剂RC-301(Zhan催化剂I(在43页描写成J)、RC-301，Zannan Pharma Ltd.)(7毫克，0.01毫摩尔)。然后将溶液加热到100℃，保持1小时。在这时候，LC-MS和TLC分析显示，起始原料全部消耗，并且形成了具有所需要质量的几乎单一的产物。然后真空除去溶剂，在硅胶上纯化粗品(5-70％EtOAc/己烷)，得到45毫克(79％产率)(5R，7S，10S)-10-丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z514[(M+H)+；C27H36N3O7的计算值：514]。
步骤6：(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺
向(5R，7S，10S)-10-丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(45毫克，0.09毫摩尔)的THF(2毫升)、MeOH(0.5毫升)和水(1毫升)溶液中加入LiOH(21毫克，0.87毫摩尔)。将反应混合物加热至40℃，搅拌1小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原料全部消耗。然后用0.5 N HCl和EtOAc将混合物进行后处理。然后用K2CO3干燥有机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(1毫升)中。
向上述溶液中加入(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03/15755和Wang等人WO 03/099274)(32毫克，0.12毫摩尔)、TBTU(51毫克，0.16毫摩尔)和DIPEA(0.071毫升，0.40毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(27毫克，47％产率)。1HNMR(500MHz，ppm，CDCl3)δ10.01(s，1H)，7.27(m，2H)，7.12(d，1H)，7.04(s，1H)，6.40(d，J＝16.1Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.76(m，1H)，5.44(s，1H)，5.36(d，1H)，5.25(d，1H)，5.14(d，1H)，4.80-4.68(m，3H)，4.59(d，1H)，4.44(m，2H)，4.38(m，1H)，4.28(m，1H)，3.95(m，1H)，3.77(dd，1H)，2.94(m，1H)，2.43(m，2H)，2.29(d，2H)，2.06(m，2H)，1.94(m，1H)，1.78(m，4H)，1.45(m，1H)，1.38-1.06(m，5H)，1.04(d，2H)，0.92(t，3H)ppm.LRMS(ESI)m/z712[(M+H)+；C3 5H46N5O9S的计算值：712]。
实施例2
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8- 二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-2)
按照实施例1所使用的方法制备实施例2，只不过在步骤4中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸。1H NMR(500MHz，ppm，CDCl3)δ9.90(s，1H)，7.28(m，2H)，7.13(m，2H)，6.31(d，J＝15.9Hz5 1H)，6.04(m，1H)，5.74(m，1H)，5.45(m，2H)，5.27(d，1H)，5.16(d，1H)，4.77-4.66(m，3H)，4.55(d，1H)，4.48(t，1H)，4.41-4.35(m，2H)，4.27(m，1H)，3.93(m，1H)，3.74(dd，1H)，2.93(m，1H)，2.45(d，2H)，2.32(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.74(m，1H)，1.47(m，1H)，1.37(m，2H)，1.07(s，9H)ppm.LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+；C35H46N5O9S的计算值：712]。
实施例3
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-L-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7- 羧酰胺(III-8)
Figure S2006800264145D00571
步骤1：1-溴-2，3-二(溴甲基)苯
Figure S2006800264145D00572
在氮气氛围中，将3-溴-邻二甲苯(1 96克，1.06摩尔)、N-溴代琥珀酰亚胺(377克，2.15摩尔)和过氧苯甲酰(0.26克，1.0毫摩尔)的四氯化碳(1800毫升)悬浮液回流加热15小时。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，蒸发滤液。高真空下蒸馏粗品。主要馏份在88℃和152℃之间蒸馏。回收108克纯物质。回收182克略微粗制的物质，其可以在下面反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.64(s，2H)。
步骤2：2-苄基-4-溴代异二氢吲哚
Figure S2006800264145D00581
将碳酸氢钾(204克，2.04摩尔)悬浮在乙腈(12升)中，并将混合物加热至80℃。用1小时通过加入漏斗同时加入1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(280克，0.82摩尔在500毫升乙腈中)和苄胺(87.5克，0.82摩尔，在500毫升乙腈中)溶液。在77℃搅拌反应混合物16小时。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，蒸发除去滤液。将反应物在1M K2CO3和EtOAc之间分配。将有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发。利用快速柱色谱(梯度洗脱：庚烷至10％EtOAc/庚烷)，蒸发之后，得到标题化合物浅色油。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.4 1-7.39(m，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，4.02(s，2H)，3.97(s，2H)，3.91(s，2 H).LRMS(ESI)m/z 289[(M+H)+；C15H15BrN的计算值：289]。
在HCl/MeOH中转变为HCl盐。加入MTBE，过滤固体，得到118克HCl盐形式的产物。
步骤3：2-苄基-4-乙烯基异二氢吲哚
Figure S2006800264145D00582
将2-苄基-4-溴代异二氢吲哚(16.7克，58.0毫摩尔)和三丁基(乙烯基)锡(20.3毫升，69.6毫摩尔)的甲苯(400毫升)溶液鼓入0.25小时氮气来进行脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.30克，1.16毫摩尔)，并将得到的溶液在氮气氛围中、在100℃油浴中加热24小时。将反应烧瓶中的内含物冷却，蒸发，进行快速柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯95/5洗脱，蒸发之后，得到标题化合物浅色油，其静置时变成粉红色。LRMS(ESI)m/z236[(M+H)+；C17H18N的计算值：236]。
步骤4：4-乙烯基异二氢吲哚
Figure S2006800264145D00591
在氮气氛围中，将2-苄基-4-乙烯基异二氢吲哚(58毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(150毫升)溶液放置在1升圆底烧瓶中。与其连接含有1-氯乙基氯甲酸酯(7.51毫升，69.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷溶液的加入漏斗。将反应烧瓶在冰浴中冷却，并用20分钟将加料漏斗的内含物逐滴加入，保持内部反应温度＜5℃。完成加料之后，使反应烧瓶升温至室温，然后加热到回流，保持45分钟。将反应烧瓶中的内含物冷却至室温，然后蒸发除去滤液。加入甲醇(200毫升)，并将反应烧瓶的内含物加热至回流，保持30分钟。将反应烧瓶冷却，蒸发除去溶剂。加入水(200毫升)，并将得到的混合物用乙酸乙酯(2×250毫升)洗涤。用2N氢氧化钠使水层呈碱性，然后用二氯甲烷(4×250毫升)提取。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发滤液。对剩余的残余物进行快速柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.3至95/5/0.5洗脱。蒸发馏份，得到标题化合物棕色油，6.00克(4 1.4毫摩尔，71％产率，两步)。LRMS(ESI)m/z146[(M+H)+；C10H12N的计算值：146]。
步骤5：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800264145D00592
在氮气氛围中，将1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸酯(10.1克，41.4毫摩尔)的DMF(90毫升)溶液冷却至0℃。将固体1，1’-羰二咪唑(6.70克，41.4毫摩尔)加入到反应中。将反应烧瓶的内含物温热至室温，2小时之后，加入4-乙烯基异二氢吲哚(6.00克，41.4毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液。在60℃油浴中加热反应2小时，然后冷却，并倾倒入水和5％硫酸氢钾中。将得到的混合物用乙酸乙酯(4×250毫升)提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。利用快速柱色谱，用己烷/乙酸乙酯70/30洗脱，得到标题化合物白色泡沫，13.9克(33.4毫摩尔，81％产率)。LRMS(ESI)m/z 417[(M+H)+；C22H29N2O6的计算值：417]。
步骤6：(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-13-二氢-2H-异吲哚 -2-羧酸酯盐酸盐
将1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(13.9克，33.4毫摩尔)的乙酸乙酯(700毫升)溶液在冰浴中冷却，用氯化氢气体饱和。将反应烧瓶密封，并升温至室温。3.5小时之后，蒸发除去溶剂，得到标题化合物灰色固体，(11.2克，95％产率)。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ 7.47-7.45(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.79-5.73(m，1H)，5.46(s，1H)，5.41-5.38(m，1H)，4.80-4.72(m，4H)，3.91(s，3H)，3.74-3.63(m，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.51-2.46(m，1H).LRMS(ESI)m/z317[(M+H)+；C17H21N2O4的计算值：317]
步骤7：N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰 (4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐(2.00克，5.67毫摩尔)和N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(1.54克，5.67毫摩尔)的DMF(100毫升)溶液中加入EDC(141克，7.37毫摩尔)、HOBt(1.00克，7.37毫摩尔)和DIPEA(3.16毫升，22.8毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用乙酸乙酯和NaHCO3水溶液稀释。分离各层，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物在硅胶上纯化(梯度洗脱，5％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯(2.75克，85％产率)白色泡沫。LRMS(ESI)m/z570[(M+H)+；C31H44N3O7的计算值：570]。
步骤8：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10， 11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00611
将N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯(2.46克，4.32毫摩尔)的无水二氯甲烷(450毫升)溶液用氮气吹扫15分钟。然后用30分钟逐滴加入二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-基亚基二氯化钌(Neolyst M1催化剂，从Strem购买)(0.40克，0.43毫摩尔)的脱气无水二氯甲烷(50毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌，在此期间，大约每8-12小时加入0.2克催化剂。通过HPLC监测反应进展，直至反应在48小时完成。通过硅胶快速色谱纯化残余物，用10-70％EtOAc/己烷洗脱，得到(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(1.85克，76％产率)。LRMS(ESI)m/z542[(M+H)+；C29H40N3O7的计算值：542]。
步骤9：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10， 11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸
Figure S2006800264145D00621
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.9克，1.67毫摩尔)的THF∶H2O(2∶1，45毫升)溶液中加入LiOH(0.40，16.7毫摩尔)。将反应混合物加热至40℃，搅拌1小时。用HCl水溶液稀释反应混合物，用EtOAc提取。将合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物不用进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z528[(M+H)+；C28H38N3O7的计算值：528]。
步骤10：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12， 14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环 二十碳烷-7-羧酰胺
将(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸(100毫克，0.19毫摩尔)、(1R，2S)4-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03/15755和Wang等人WO 03/099274)(76毫克，0.28毫摩尔)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟化磷(HATU，108毫克，0.28毫摩尔)、DIPEA(0.073毫升，0.42毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(2毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液在40℃搅拌1小时。将反应溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc提 取。将合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(80毫克，57％产率)。1H NMR(400MHz，ppm，DCl3)δ7.48(s，1H)，7.23(s，1H)，7.12(d，1H)，6.23(d，J＝15.9Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.76(m，1H)，5.50(m，2H)，5.43(s，1H)，5.24(d，J＝16.6 Hz，1H)，5.11(d，1H)，4.70(s，2H)，4.61(d，1H)，4.48(m，3H)，4.35(d，1H)，4.14(d，1H)，3.74(d，1H)，3.34(d，1H)，2.89(m，1H)，2.43(dd，2H)，2.06(m，1H)，1.93(m，1H)51.89(dd，1H)，1.43(d，1H)，1.25(m，3H)，1.09(s，3H)，1.06(s，9H)，0.86(s，3H).LRMS(ESI)m/z 740[(M+H)+；C37H50N5O9S的计算值：740]。
实施例4
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷(henicosine)-7-羧酰胺(III-12)
Figure S2006800264145D00631
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ 9.13(s，1H)，7.26(t，1H)，7.23(d，1H)，7.16(d，1H)，6.39(d，J＝16.4Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.76(m，1H)，5.38(s，1H)，5.29(d，1H)，5.12(d，1H)，4.79(d，1H)，4.73-4.63(m，4H)，4.41(s，1H)，4.37(q，1H)，4.24(d，1H)，3.96(dd，1H)，3.77(五重峰，1H)，2.94(m，1H)，2.51(q，1H)，2.29-2.13(m，4H)，1.87(dd，1H)，1.68(m，2H)，1.53(五重峰，2H)，1.44(dd，1H)，1.25(m，2H)，1.05(s，9H).LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+；C36H48N5O9S的计算值：726]。
实施例5
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯 基环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二 桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-133)
Figure S2006800264145D00641
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.24(t，1H)，7.23(d，1H)，7.15(d，1H)，6.91(d，1H)，6.37(d，J＝16.1Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.75(m，1H)，5.39(s，1H)，5.29(d，1H)，5.12(d，1H)，4.77(d，1H)，4.66(m，3H)，4.57(m，1H)，4.47(q，1H)，4.39(q，1H)，4.27(d，1H)，3.90(dd，1H)，3.77(五重峰，1H)，2.96(m，1H)，2.49(q，1H)，2.29(m，1H)，2.22(m，3H)，1.88(dd，1H)，1.75(m，2H)，1.64(m，2H)，1.52(m，2H)，1.39(m，5H)，1.27(m，1H)，1.18(m，1H)，1.09(m，2H)，0.94(t，3H).LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+；C36H48N5O9S的计算值：726]。
实施例6
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯 基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢 -5H-2，24：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十二碳烷 (docosine)-7-羧酰胺(III-198)
Figure S2006800264145D00651
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用N-[(庚-6-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.26(s，1H)，7.39(d，1H)，7.24(t，1H)，7.15(d，1H)，6.30(d，J＝15.9Hz，1H)，6.20(m，1H)，5.75(m，1H)，5.53(s，1H)，5.31(d，1H)，5.12(d，1H)，4.70(m，4H)，4.43(dd，1H)，4.34(m，2H)，4.27(q，1H)，3.91(dd，1H)，3.79(quin，1H)，3.31(m，1H)，2.97(m，1H)，2.31(m，1H)，2.22(m，3H)，1.89(dd，1H)，1.74(m，2H)，1.66(m，1H)，1.56(m，3H)，1.38(m，8H)，1.19(m，1H)，1.09(m，2H)，0.94(t，3H).LRMS(ESI)m/z740[(M+H)+；C37H50N5O9S的计算值：740]。
实施例7
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-199)
Figure S2006800264145D00652
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.17(s，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.38(d，J＝16Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.79(m，1H)，5.32(m，2H)，5.13(m，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.73-4.61(m，4H)，4.48(s，1H)，4.39(m，1H)，4.19(d，J＝12Hz，1H)，3.96(m，1H)，2.96(m，1H)，2.59-2.55(m，1H)，2.35-2.12(m，4H)，1.89(m，1H)，1.49-1.23(m，6H)，1.51-0.98(m，14H)，0.95-0.85(m，4H).LRMS(ESI)m/z 754[(M+H)+；C38H52N5O9S的计算值：754]。
实施例8
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-200)
将实施例2(0.32毫克，0.45毫摩尔)和钯/碳(10％wt，0.03克)的EtOAc(10毫升)溶液在氢气球条件下大力搅拌1小时。过滤并浓缩反应混合物。通过反相HPLC(DeltaPak C18柱)纯化残余物。将馏分浓缩，并用40-65％CH3CN/水(含有1克/升NH4OAC)洗脱，用饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，用CH2Cl2(3×70毫升)提取。用水(50毫升)洗涤合并的CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(0.31克，97％产率)。1H NMR(CD3OD，ppm)δ7.23(t，1H)，7.14(d，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，5.52(s，1H)，4.74-4.60(m，4H)，4.48-4.30(m，4H)，3.88(d，1H)，3.75(s，1H)，2.99(m，1H)，2.62(m，1H)，2.41(ra，2H)5 2.14(m，1H)，1.79(m，1H)，1.65-1.51(m，6H)，1.47-1.19(m，5H)，1.07(s，9H)，0.99(t，3H).LRMS(ESI)m/z 716[(M+H)+；C35H50N5O9S的计算值：716]。
实施例9
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-201)
Figure S2006800264145D00671
使用实施例8所描述的方法，由实施例4制备标题化合物。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.23(t，1H)，7.14(d，1H)，7.10(d，1H)，7.02(d，1H)，5.36(s，1H)，4.71(m，3H)，4.64(t，1H)，4.56(m，1H)，4.40(m，2H)，4.24(d，1H)，3.96(dd，1H)，3.72(五重峰，1H)，2.98(m，1H)，2.58(m，1H)，2.49(m，2H)，2.15(t，1H)，1.69-1.19(m，15H)，1.09(m，1H)，1.06(s，9H)，0.98(t，3H).LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+；C36H52N5O9S的计算值：730]。
实施例10
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基 环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-202)
Figure S2006800264145D00681
使用实施例8所描述的方法，由实施例5制备标题化合物。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.23(t，1H)，7.14(d，1H)，7.09(d，1H)，6.99(d，1H)，5.39(s，1H)，4.76-4.61(m，4H)，4.43(m，3H)，4.29(d，1H)，3.92(dd，1H)，3.69(五重峰，1H)，2.99(m，1H)，2.57(m，1H)，2.51(m，2H)，2.19(tt，1H)，1.77(m，1H)，1.70-1.30(m，20H)，1.17(m，2H)，1.10(m，2H)，0.99(t，3H)，0.95(t，3H).LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+；C36H52N5O9S的计算值：730]。
实施例11
(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基 环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十四氢 -5H-2，24：5，8-二桥亚甲基-4，1 3，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十二碳烷 (docosine)-7-羧酰胺(III-203)
Figure S2006800264145D00682
使用实施例8所描述的方法，由实施例6制备标题化合物。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.25(t，1H)，7.15(d，1H)，7.11(d，1H)，5.55(s，1H)，4.70(m，4H)，4.49(m，1H)5 4.38(t，1H)，4.29(m，2H)，3.94(dd，1H)，3.73(五重峰，1H)5 3.00(m，1H)，2.63(五重峰，1H)，2.51(m，1H)，2.38(m，1H)，2.20(tt，1H)，1.76(五重峰，1H)，1.68-1.07(m，24H)，1.00(t，3H)，0.95(t，3H).LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+；C37H54N5O9S的计算值：744]。
实施例12
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18- 十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳 烷-7-羧酰胺(III-204)
Figure S2006800264145D00691
使用实施例8所描述的方法，由实施例3制备标题化合物。1HNMR(400MHz，ppm，CD3OD)δ9.06(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.07(d，1H)，5.51(s，1H)，4.72(d，2H)，4.68(d，2H)，4.44(d，2H)，4.28(m，2H)，3.87(dd，1H)，3.28(m，1H)，2.98(d，1H)，2.85(m，3H)，2.52(m，1H)，2.43(m，2H)，2.15(m，1H)，1.15-1.17(m，3H)，1.41(m，2H)，1.30(m，1H)，1.21(m，4H)，1.08(m，1H)，1.06(s，3H)，1.05(s，9H)，0.98(t，3H)，0.81(s，3H).LRMS(ESI)m/z744[(M+H)+；C37H54N5O9S的计算值：744]。
实施例13
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19- 十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二 十一碳烷-7-羧酰胺(III-205)
使用实施例8所描述的方法，由实施例7制备标题化合物。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.09(s，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，5.53(s，1H)，4.75-4.59(m，4H)，4.44-4.37(m，3H)，4.20(d，J＝12Hz，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.31(m，2H)，2.99-2.96(m，1H)，2.62-2.46(m，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.67-1.50(m，6H)，1.37-1.18(m，7H)，1.15-0.96(m，16H)，0.80(s，3H).LRMS(ESI)m/z758[(M+H)+；C38H56N5O9S的计算值：758]。
替代制备方法：
步骤1：1-溴-2，3-二(溴甲基)苯
Figure S2006800264145D00702
在室温，向3-溴-邻二甲苯(999克，5.40摩尔)的氯苯(9升)悬浮液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1620克，9.1摩尔)和过氧苯甲酰(2.6克，10.8毫摩尔)。将反应混合物加热至80℃，在氮气氛围中搅拌18小时。将反应混合物冷却至70℃，加入额外部分的NBS(302克，1.7摩尔)。将反应混合物加热到80℃，在氮气氛围中搅拌22小时。将反应混合物冷却至室温，用庚烷(6升)稀释，过滤。用庚烷(4升)洗涤滤饼，并蒸发合并的滤液。将粗品溶于庚烷(2升)和氯仿(200毫升)中，通过碱性氧化铝(500克)过滤。用庚烷(4升)洗涤氧化铝垫，蒸发合并的滤液，得到1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(1 760克，粗品重量)，其不用进一步纯化就可以使用。1HNMR(CDCl3)δ(ppm)7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(t，J＝8.0Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.64(s，2H)。
步骤2：2-苄基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐
Figure S2006800264145D00711
将碳酸氢钾(657克，6.56摩尔)悬浮在MeCN(17升)中，并将混合物加热至80℃。通过加料漏斗用2小时同时加入粗品1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(900克，2.63摩尔，在1升MeCN中)和苄胺(281克，2.63摩尔在1升MeCN)的溶液。在77℃搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温，搅拌16小时。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，蒸发除去滤液。将反应在水(6升)和EtOAc(2升)之间分配。通过加入1M K2CO3，调节pH值至＞9，分离各层，用额外部分的EtOAc(2升)提取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗品油用EtOH(300毫升)稀释，并冷却至0℃。加入甲醇化的HCl，直到混合物是酸性为止，而后加入MTBE(700毫升)，并将混合物超声处理，然后搅拌15小时。加入MTBE(1升)，过滤混合物，用20％EtOH/MTBE、而后MTBE洗涤。空气干燥固体，得到2-苄基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐(211克)。通过浓缩母液来分离额外部分的产物(86克)。LRMS(ESI)m/z289[(M+H)+；C15H15BrN的计算值：289]。
步骤3：4-溴代异二氢吲哚
Figure S2006800264145D00712
向2-苄基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐(11克，30.96毫摩尔)的200毫升EtOAc溶液中加入1M NaOH(100毫升)，并搅拌混合物30分钟。分离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂至油，将其与甲苯(50毫升)共沸一次。将油溶于氯苯(50毫升)中，加入4A分子筛(5克)，搅拌溶液。10分钟之后，用5分钟逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(5.6毫升，51毫摩尔)。然后将反应混合物加热到90℃，保持2小时，冷却至室温，过滤。用氯苯(5毫升)和甲醇(40毫升)洗涤固体。将滤液加热至70℃，保持1小时，冷却，在室温下搅拌过夜。过滤固体，用氯苯(2毫升)和己烷洗涤，干燥，得到6.84克标题化合物。LRMS(ESI)m/z198.1[(M+H)+；C8H9BrN的计算值：198.0]。
步骤4：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800264145D00721
在0℃，向(2S，4R)-BOC-4-羟脯氨酸甲酯(126.3克，515毫摩尔)的DMF(960毫升)溶液中加入N，N’-羰二咪唑(83.51克，515毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物3小时。加入4-溴代异二氢吲哚盐酸盐(120克，515毫摩尔)和二异丙基乙胺(96.3毫升，540毫摩尔)，并将反应混合物加热到50℃，保持6小时，然后冷却至室温，搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(3升)和1 0％KHSO4水溶液(6升)之间分配，用EtOAc(2升)再提取该水溶液，将合并的有机相用10％NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到泡沫(239克)。LRMS(ESI)m/z471.0[(M+H)+；C20H26BrN2O6的计算值：471.1]。
步骤5：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800264145D00722
向1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(10.0克，2 1.3毫摩尔)的乙醇(200毫升)溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(4.28克，32毫摩尔)和三乙胺(4.5毫升，32毫摩尔)，而后加入二氯[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷加合物(175毫克，0.21毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，保持6小时，冷却至室温，用10％KHSO4水溶液稀释，真空蒸发除去乙醇。用EtOAc提取含水残余物，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，通过硅胶色谱纯化粗品，用40-60％EtOAc/己烷洗脱，蒸发之后得到标题化合物(8.18克)。LRMS(ESI)m/z417.2[(M+H)+；C22H29N2O6的计算值：417.2]。
步骤6：(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚 -2-羧酸酯盐酸盐
Figure S2006800264145D00731
将1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1 8.0克，43.2毫摩尔)和HCl/二
Figure 2006800264145_5
烷(4M)(43.2毫升，173毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，除去二
Figure 2006800264145_6
烷，而后从Et2O中浓缩，得到(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐类白色固体(15克)，其不用进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+；C17H21N2O4的计算值：317]。
步骤7：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰 -(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
Figure S2006800264145D00741
在室温，向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐(5.0克，14.2毫摩尔)和N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(4.0克，14.2毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中加入DIPEA(2.5毫升，14.2毫摩尔)、EDC(5.5克，28.4毫摩尔)和HOAt(1.9克，14.2毫摩尔)。18小时之后，将反应混合物倾倒入Et2O中，并用1NHCl提取。用EtOAc提取水层，然后将合并的有机层用1NHCl、水、NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗品(30％EtOAc/己烷)，得到4.2克标题化合物稠油。LRMS(ESI)m/z584.4[(M+H)+；C32H46N3O7的计算值：584.3]。
步骤8：(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11- 苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00742
向N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-{[(4-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基)-L-脯氨酸甲酯(4.7克，8.05毫摩尔)的脱气(鼓入氮气30分钟)DCM(1410毫升)溶液中加入Zhan 1B催化剂(Zhan催化剂1B，RC-303，Zannan Pharma Ltd)(0.591克，0.805毫摩尔)。然后在N2氛围中、在室温搅拌混合物。19小时之后，反应完成，加入DMSO(57μL，0.805毫摩尔)。搅拌混合物2小时，并将混合物真空浓缩至～70毫升。然后直接在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)，得到4.4克标题化合物油。LRMS(ESI)m/z556.3[(M+H)+；C30H42N3O7的计算值：556.3]。
步骤9：(5R-7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11， 12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯 并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00751
向(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯(4.4克，7.92毫摩尔)的EtOAc(79毫升)溶液中加入Pd/C(0.421克，0.396毫摩尔)。然后将H2球安置在反应烧瓶上。将烧瓶迅速地排气，并充满H2。17小时之后，通过LC-MS确定反应完成。通过玻璃棉过滤Pd/C，在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱，0-60％EtOAc/己烷)，得到4.01克标题化合物白色粉末。LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+；C30H44N3O7的计算值：558.3]。
步骤10：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11， 12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯 并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸
Figure S2006800264145D00752
在室温，向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯(5.76克，10.33毫摩尔)的THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)和水(20.7毫升)溶液中加入LiOH(4.33克，103毫摩尔)。根据LC-MS判断完全转化之后(45分钟)，通过在Et2O和1N HCl之间分配来将反应后处理。然后用EtOAc提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到5.53克标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z544.4[(M+H)+；C29H42N3O7的计算值：544.3]。
步骤11：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R）-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14， 15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧 杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-205)
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸(5.53克，10.17毫摩尔)和(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸盐(3.28克，12.21毫摩尔)的DMF(50.9毫升)溶液中加入DIPEA(7.11毫升，40.7毫摩尔)和HATU(5.03克，13.22毫摩尔)。完全转化之后(1小时)，将反应混合物在EtOAc和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层三次，用MgSO4干燥，真空除去溶剂。然后直接在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱，20-80％EtOAc/己烷)，得到5.8克标题化合物白色粉末。
实施例14
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-5)
Figure S2006800264145D00761
步骤1：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16- 十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00771
按照(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤8)所使用的方法制备(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z514[(M+H)+；C27H36N3O7的计算值：514]。
步骤2：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14， 15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5.8-二桥亚甲基-4，13，2.8，11-苯并二氧杂三氮 杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.10克，0.20毫摩尔)的乙酸乙酯(7毫升)溶液中加入10％钯/碳(0.01克)。将反应混合物在氢气氛围下(气球)、在室温下搅拌5小时。将反应烧瓶的内含物通过硅藻土过滤，并蒸发滤液。不用进一步纯化就可以使用粗品(0.09克，90％产率)。LRMS(ESI)m/z516[(M+H)+；C27H38N3O7的计算值：516]。
步骤3：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二 氢-5H-2.22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8.11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7- 羧酰胺
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(90毫克，0.18毫摩尔)的THF(2毫升)和MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(1N 1.75毫升，1.75毫摩尔)。将反应混合物加热至40℃，搅拌1小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原料全部消耗。然后用0.5 N HCl和EtOAc将混合物进行后处理。然后用K2CO3干燥有机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(1毫升)中。
向上述溶液中加入(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物(51毫克，0.19毫摩尔)、TBTU(77毫克，0.24毫摩尔)和DlPEA(0.07毫升，0.40毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(34毫克，28％产率)。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.14(s，1H)，7.23(t，1H)，7.13(d，1H)，7.10(d，1H)，5.75(五重峰，1H)，5.53(s，1H)，5.29(d，1H)，5.12(d，1H)，4.75-4.59(m，5H)，4.42(m，2H)，4.34(s，1H)，4.30(d，1H)，3.88(dd，1H)，3.75(m，1H)，3.60(q，2H)，2.95(m，1H)，2.63(m，1H)，2.41(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.88(dd，1H)，1.79(m，1H)，1.56(m，3H)，1.41(m，3H)，1.25(m，2H)，1.17(t，2H)，1.06(s，9H).LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+；C35H48N5O9S的计算值：714]。
实施例15
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂 环二十碳烷-7-羧酰胺(III-206)
按照实施例14所使用的方法(使用步骤2和3)制备标题化合物，只不过在步骤2中使用(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤1)代替(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯。1H NMR(400 MHz，ppm，CDCl3)δ9.91(s，1H)，7.22(t，1H)，7.09(d，2H)，7.05(d，1H)，5.77(m，1H)，5.60(s，1H)，5.45(d，1H)，5.29(s，1H)，5.15(d，1H)，4.72(q，2H)，4.40-4.55(m，4H)，4.30(d，1H)，4.25(d，1H)，3.78(dd，1H)，3.26(d，1H)，2.91(m，1H)，2.50(m，3H)，2.39(m，3H)，2.11(m，1H)，1.98(m，2H)，1.51(m，2H)，1.38(m，4H)，1.18(m，1H)，1.04(s，9H)，1.01(t，3H)，0.79(s，3H).LRMS(ESI)m/z 742[(M+H)+；C37H52N5O9S的计算值：742]。
实施例16
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二 桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-16)
Figure S2006800264145D00792
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例14，步骤1)(60毫克，0.12毫摩尔)的THF(1毫升)和MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(1N 1.1 7毫升，1.17毫摩尔)。将反应混合物加热至40℃，搅拌1小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原料全部消耗。然后用0.5 N HCl和EtOAc将混合物进行后处理。然后用K2CO3干燥有机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(1毫升)中。
向上述溶液中加入(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙铵氯化物(32毫克，0.12毫摩尔)、TBTU(48毫克，0.15毫摩尔)和DIPEA(0.044毫升，0.25毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(55毫克，67％产率)。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.33(d，1H)，7.26(t，1H)，7.16(d，1H)，6.39(d，J＝15.7Hz，1H)，6.13(m，1H)，5.37(s，1H)，4.69(m，4H)，4.47-4.28(m，4H)，3.89(m，1H)，3.83(d，1H)，2.98(m，1H)，2.40(m，2H)，2.31(m，1H)，2.11(t，1H)，1.99(s，1H)，1.73(s，1H)，1.60(m，2H)，1.52(m，1H)，1.29-1.15(m，3H)，1.08(s，9H)，0.98(t，3H).LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+；C35H48N5O9S的计算值：714]。
实施例17
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8- 二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺 (III-207)
Figure S2006800264145D00801
步骤1：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00811
按照(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤8)所使用的方法制备(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z 528[(M+H)+；C28H38N3O7的计算值：528]。
步骤2：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺
按照实施例16所使用的方法制备实施例17，只是使用(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯代替(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例14，步骤1)。1H NMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.06(s，1H)，7.27(t，1H)，7.24(d，1H)，7.18(d，1H)，6.40(d，J＝16.4Hz，1H)，6.11(m，1H)，5.39(t，1H)，4.80(d，1H)，4.69(m，4H)，4.42(s，1H)，4.25(d，1H)，3.97(dd，1H)，3.79(五重峰，1H)，2.98(m，1H)，2.50(q，1H)，2.78(m，2H)，2.15(m，1H)，1.77-1.54(m，8H)，1.32-1.19(m，4H)，1.11(m，1H)，1.07(s，9H)，0.98(t，3H).LRMS(ESI)m/z728[(M+H)+；C36H50N5O9S的计算值：728]。
实施例18
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12，-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，-十氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-208)
Figure S2006800264145D00821
步骤1：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D00822
按照(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤8)所使用的方法制备(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯，只不过在步骤7中使用N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z556[(M+H)+；C30H42N3O7的计算值：556]。
步骤2：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺
按照实施例16所使用的方法制备实施例18，只是使用(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯代替(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲基酯(实施例14，步骤1)。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ10.05(s，1H)，7.24(m，2H)，7.17(d，1H)，7.11(d，1H)，6.61(s，1H)，6.28(d，J＝16.4Hz，1H)，5.95(in，1H)，5.58(m，1H)，5.31(s，1H)，4.71(m，2H)，4.55(m，2H)，4.46(d，2H)，4.29(dd，1H)，4.17(d，1H)，3.89(d，1H)，3.32(d，1H)，2.92(m，1H)，2.59(m，1H)，2.21-2.30(m，2H)，2.08(m，1H)，1.60-1.78(m，6H)，1.22-1.31(m，5H)，1.06(s，9H)，1.04(t，3H)，0.093(t，3H)，0.87(s，3H).LRMS(ESI)m/z756[(M+H)+；C38H54N5O9S的计算值：756]。
实施例19
(5R-7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-13-甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，13，14，15，16-十氢 -1H，5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂环二十碳烷-7- 羧酰胺(III-4)
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z725[(M+H)+；C36H49N6O8S的计算值：725]。
实施例20
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-13-甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二 氢-5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂环二十一碳烷-7- 羧酰胺(III-145)
Figure S2006800264145D00841
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-{[甲基(己-5-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ9.21(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.16-7.14(m，1H)，6.37(d，J＝15Hz，1H)，6.13-6.09(m，1H)，5.83-5.77(m，1H)，5.35.-5.26(m，3 H)，5.12-5.09(m，2 H)，4.72-4.58(m，4 H)，4.40-4.36(m，1H)，4.23(d，J＝12Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.98-3.95(m，1H)，2.95-2.80(m，5H)，2.51-2.47(m，1H)，2.28-2.13(m，3H)，1.88-1.84(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.55-1.40(m，4H)，1.30-1.20(m，2H)，1.15-0.98(m，11H).LRMS(ESI)m/z 739[(M+H)+；C37H51N6O8S的计算值：739]。
实施例21
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-14，14-二甲基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，1 2，13，14，15， 16，17-十二氢-5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂环二 十一碳烷-7-羧酰胺(III-209)
Figure S2006800264145D00851
按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使用N-{[(1，1-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸。1HNMR(500MHz，ppm，CD3OD)δ7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝16Hz，1H)，6.01-5.98(m，2H)，5.93-5.87(m，1H)，5.78.-5.72(m，1H)，5.54-5.53(m，1H)，5.26(d，J＝18Hz，1H)，5.10(d，J＝11Hz，1H)，4.76-4.65(m，3H)，4.43(m，1H)，4.31-4.26(m，2H)，3.96-3.92(m，1H)，2.93(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.21-2.11(m，4H)，1.87-1.84(m，1H)，1.52-1.44(m，2H)，1.42-1.39(m，1H)，1.36-1.28(m，4H)，1.26-1.15(m，6H)，1.06(s，9H).LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+；C38H53N6O8S的计算值：753]。
实施例22
(6R，8S，11S)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-4，10，13-三氧代-1，7，8，10，11，12，13，15，16，17-十氢 -2h，6h-3，23：6，9-二桥亚甲基-5，14，3，9，12-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷 -8-羧酰胺(III-13)
Figure S2006800264145D00852
按照实施例1所使用的方法制备，在步骤1中使用5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐代替4-氯代异二氢吲哚。1H NMR(500 MHz，ppm，CDCl3)δ7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(br d，J＝9Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝15.5Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.78(m，1H)，5.54(br s，1H)，5.34(d，J＝17Hz，1H)，5.14(d，J＝10Hz，1H)，4.95(d，J＝17Hz，1H)，4.50(dd，J＝12Hz，6.5Hz，1H)，4.29(d，J＝16Hz，1H)，3.90(m，3H)，3.15(m，1H)，2.94(m，1H)，2.74(m，2H)，2.38-2.1(m，5H)，2.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，1.26(m，2H)，1.08(m，2H)，0.99(s，9H).LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+；C36H48N5O9S的计算值：726]。
N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的制备：
在0℃，向1-戊烯-4-醇(0.95克，11.0毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液中加入羰二咪唑(1.79克，11.0毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并搅拌30分钟。然后加入L-正亮氨酸甲酯盐酸盐(2.0克，11.0毫摩尔)，将反应混合物加热至50℃，搅拌15分钟。冷却后，用乙醚稀释反应混合物，用水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品(梯度洗脱，10至90％乙酸乙酯/己烷)，得到2.1克(74％产率)N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯澄清油。
向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50克，33.03毫摩尔)的THF(20毫升)搅拌溶液中加入1N NaOH(20毫升)。在室温下搅拌该反应溶液3小时，然后用1N HCl酸化至pH值3，用EtOAc(3×250毫升)提取。用50毫升水、50毫升盐水洗涤合并的EtOAc层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7.09克(88％产率)标题产物澄清油。LRMS(ESI)m/z244[(M+H)+；C12H22NO4的计算值：244]。
3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00871
将4-戊烯醇(7.22克，83.8毫摩尔)和三光气(11.3克，38.1毫摩尔)的二
Figure 2006800264145_7
烷(160毫升)溶液冷却至0℃，而后逐滴加入DIPEA(9.85克，76.2毫升)。将该白色悬浮液在25℃大力搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入1N NaOH溶液(76.2毫升)和叔丁基甘氨酸(10.0克，76.2毫摩尔)。将得到的悬浮液温热至25℃，搅拌18小时。真空除去大约一半的二
Figure 2006800264145_8
烷，将溶液倾倒入1 N NaOH(100毫升)中，用二氯甲烷(3×150毫升)洗涤。用6N HCl酸化水层，用二氯甲烷(3×150毫升)提取所需要的产物。用MgSO4干燥合并的有机物，浓缩，得到13.7克(73.9％产率)3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸无色油。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4的计算值：244]。
N-[(己-5-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的制备：
按照制备N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制备N-[(己-5-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+；C13H24NO4的计算值：258]。
3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00873
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+；C13H24NO4的计算值：258]。
N-[(庚-6-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00881
按照制备N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制备N-[(庚-6-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸，使用6-庚烯醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z272[(M+H)+；C14H26NO4的计算值：272]。
N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00882
步骤1：2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇
Figure S2006800264145D00883
将2，2-二甲基4-戊烯酸(6.0克，46.8毫摩尔)的无水THF溶液在冰浴中冷却至0℃。加入1M氢化锂铝的THF(56.2毫升，56.2毫摩尔)缓慢液流，并将反应升温至25℃。搅拌反应混合物1小时，而后倾倒入1N HCl和乙醚中。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩，提供2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇澄清油(4.7克，87.9％产率)。
步骤2：N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸
将DIPEA(2.48克，19.2毫摩尔)逐滴加入到2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇(2.24克，19.6毫摩尔)和三光气(2.56克，8.64毫摩尔)的60毫升二
Figure 2006800264145_9
烷的0℃溶液中。在0℃搅拌得到的白色悬浮液5分钟，然后用1小时升温到25℃。将悬浮液用冰浴冷却到0℃，而后加入1 N NaOH(19.2毫升)和L-叔丁基甘氨酸(2.52克，19.2毫摩尔)。将反应混合物温热至25℃，搅拌72小时。真空除去二烷，用1 N NaOH将反应混合物碱化至pH值12。用二氯甲烷(3×150毫升)提取水层，然后用6N HCl酸化至pH值～1。用二氯甲烷(3×150毫升)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩，得到N-{[(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸白色粉末(4.26克，827％产率)。LKMS(ESI)m/z 272[(M+H)+；C14H26NO4的计算值：272]。
N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00891
步骤1：2，2-二甲基己-5-烯酸乙酯
Figure S2006800264145D00892
在-70℃和在氮气氛围中，向二异丙胺(13.38毫升，94.70毫摩尔)的无水THF(50毫升)搅拌溶液中慢慢地加入2.5 M n-BuLi/醚(36.50毫升，91.25毫摩尔)。搅拌15分钟，然后向该反应溶液中逐滴加入异丁酸乙酯(11.51毫升，86.09毫摩尔)的THF(50毫升)溶液，搅拌20分钟，而后逐滴加入4-溴-1-丁烯(9.79毫升，96.42毫摩尔)的HMPA(20毫升)溶液。然后用5小时将反应溶液搅拌至-50℃，用1M HCl(10毫升)和水(100毫升)淬灭，然后用醚(3×125毫升)提取。将合并的醚层用水(4×70毫升)、饱和NaHCO3水溶液(2×70毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在120克硅胶60快速色谱上纯化粗品，用1-20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物澄清油(11.01克，75％产率)。LRMS(ESI)m/z 111[(M+H)+；C10H19O2的计算值：171]。
步骤2：2，2-二甲基己-5-烯-1-醇
Figure S2006800264145D00901
在0℃和在氮气氛围中，用1小时向1M LAH的醚(142.14毫升，142.14毫摩尔)搅拌溶液中逐滴加入2，2-二甲基己-5-烯酸乙酯(11.00克，64.61毫摩尔)(溶于100毫升无水醚中)。在22℃搅拌反应溶液20小时，然后用水(3毫升)、1M NaOH(11毫升)和水(9毫升)淬灭，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(7.22克，87.09％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.85-5.77(m，1H)；5.01(d，1H)；4.93(d，1H)；3.33(d，2H)；2.03(m，2H)；1.34(m，2H)；0.89(m，6H)ppm。
步骤3：N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸
在0℃和在氮气氛围中，向2，2-二甲基己-5-烯-1-醇(10.75克，83.85毫摩尔)的无水1，4-二
Figure 2006800264145_11
烷(1 00毫升)搅拌溶液中加入三光气(13.69克，46.12毫摩尔)，然后小心地加入DIPEA(14.61毫升，83.85毫摩尔)。在22℃搅拌反应溶液1小时，冷却至0℃，慢慢地加入1N NaOH(83.85毫升，83.85毫摩尔)和L-叔亮氨酸(11.00克，83.85毫摩尔)，然后在22℃搅拌20小时。用1N NaOH将反应溶液碱化至pH值10，用CH2Cl2(3×100毫升)洗涤，用1N HCl酸化至pH值5，用CH2Cl2(3×150毫升)提取。用水(100毫升)洗涤合并的CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(20.26克，84.66％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.85-5.77(m，1H)；5.24(d，1H)；5.01(d，1H)；4.93(d，1H)；4.20(d，1H)；3.86(d，1H)；3.79(d，1H)；2.01(m，2H)；1.36(m，2H)；1.04(s，9H)；0.92(m，6H)ppm.LRMS(ESI)m/z 286[(M+H)+；C15H28NO4的计算值：286]。
3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00902
步骤1：N-甲基戊-4-烯酰胺
Figure S2006800264145D00911
使用冰浴将D1PEA(14.7毫升，84.7毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)溶液冷却，然后用甲胺气体饱和。将4-戊烯酰氯(10.0克，84.7毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液通过加料漏斗逐滴加入到反应烧瓶中。将反应烧瓶的内含物搅拌、同时冷却2小时，然后用5％硫酸氢钾洗涤。用硫酸钠(无水)干燥有机层，过滤并蒸发。利用快速柱色谱，用乙酸乙酯/己烷60/40洗脱，蒸发之后得到N-甲基戊-4-烯酰胺无色油，8.65克(90％产率)。
步骤2：N-甲基戊-4-烯-1-胺
在氮气氛围中，将N-甲基戊-4-烯酰胺(8.20克，72.3毫摩尔)的四氢呋喃(200毫升)溶液冷却至-70℃。连续加入氢化锂铝溶液(1.0M，在醚中，200毫升，200毫摩尔)。首先将反应烧瓶的内含物升温至0℃，放入冷藏箱中18小时，然后加热到50℃，保持5小时。将反应冷却至-70℃，通过逐滴加入水(8毫升)、2N氢氧化钠(8毫升)、然后水(10毫升)来猝灭反应。将反应烧瓶中的内含物温热至室温，过滤，用无水硫酸镁干燥滤液。过滤并浓缩，得到N-甲基戊-4-烯-1-胺无色油，3.16克(44％产率)。
步骤3：3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯
Figure S2006800264145D00913
在氮气氛围中，将3-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(10.0克，54.9毫摩尔)和吡啶(22.3毫升，276毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液在冰浴中冷却。使用加料漏斗，用0.5小时逐滴加入光气(20％，在甲苯中，41.1毫升，83.0毫摩尔)。将得到的混合物搅拌1小时，然后倾倒入冷的1M盐酸中，用二氯甲烷(3×100毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速柱色谱，用己烷/乙酸乙酯90/10洗脱，得到3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯橙色油，6.99克(74％产率)。
步骤4：3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯
Figure S2006800264145D00921
将N-甲基戊-4-烯-1-胺(2.0克，20.2毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液在室温下、在氮气氛围中搅拌。向其中加入3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(3.5克，20.2毫摩尔)，并将得到的溶液搅拌2小时。将反应烧瓶的内含物蒸发，利用快速柱色谱，用己烷/乙酸乙酯60/40洗脱，得到3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯橙色油，3.02克(55％产率)。
步骤5：3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸
将3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸甲酯(3.00克，11.2毫摩尔)、氢氧化锂(1M，56.0毫升，56.0毫摩尔)的四氢呋喃(40毫升)溶液加热至50℃，保持1小时。将反应烧瓶的内含物冷却，蒸发除去四氢呋喃。将剩余混合物倒入5％硫酸氢钾中，用二氯甲烷(3×100毫升)提取。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物无色油，2.87克(100％产率)。LRMS(ESI)m/z 257[(M+H)+；C13H25N2O3的计算值：257]。
3-甲基-N-{[甲基(己-5-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00931
步骤1：5-己烯酰氯
Figure S2006800264145D00932
在氮气氛围中，将己-5-烯酸(10.0克，87.7毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)溶液在冰浴中冷却。向其中加入草酰氯(9.40毫升，105毫摩尔)，而后加入DMF(0.5毫升)。将反应温热至室温，并搅拌18小时。蒸发除去溶剂，得到标题化合物的无色油。
3-甲基-N-{[甲基(己-5-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸
按照制备3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(步骤1-5)的方法制备3-甲基-N-{[甲基(己-5-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸，在步骤1中使用5-己烯酰氯代替4-戊烯酰氯。LRMS(ESI)m/z 271[(M+H)+；C14H27N2O3的计算值：271]。
N-{[(1，1-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D00933
步骤1：2-甲基庚-6-烯-2-胺
Figure S2006800264145D00934
在125℃，将氯化铈(25.0克，102毫摩尔)在1升圆底烧瓶中真空干燥24小时。将烧瓶冷却到室温，加入四氢呋喃(200毫升)，并搅拌得到的混合物24小时。将反应烧瓶冷却至-70℃，通过小管加入甲基锂(1.6M，100毫升，160毫摩尔)。将反应搅拌0.5小时，同时冷却，然后用20分钟温热至25℃。将反应冷却至-70℃，加入己-5-烯腈(5.0毫升，44.1毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，得到橙红色悬浮液。搅拌20分钟之后，通过缓慢加入氢氧化铵(10毫升)来淬灭反应，并温热至室温。将反应物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。利用快速柱色谱，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/1洗脱，蒸发馏份之后得到标题化合物无色油，1.15克(21％产率)。LRMS(ESI)m/z285[(M+H)+；C15H29N2O3的计算值：285]。
N-{[(1，1-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸
按照制备3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基}-L-缬氨酸(步骤4-5)的方法制备N-{[(1，1-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤4中使用2-甲基庚-6-烯-2-胺代替N-甲基戊-4-烯-1-胺。
(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙铵氯化物的制备：
Figure S2006800264145D00941
在氢气氛围(通过氢气球提供)下，将(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03/15755和Wang等人WO 03/099274)(0.05克，0.187毫摩尔)和钯/碳(10％wt，0.01克)的混合物在EtOAc(5毫升)中大力搅拌1小时。过滤反应混合物，浓缩，得到(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙铵氯化物(0.045克，89％产率)。
实施例23
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16， 17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三 氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-210)
Figure S2006800264145D00951
使用实施例3步骤10的方法，由(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸(实施例13替代制备方法，步骤10)制备实施例23。1H NMR(500 MHz，CD3OD，ppm)δ7.25-7.09(m，3H)，5.82-5.74(m，1H)，5.35-5.29(m，2H)，5.15-5.12(m，1H)，4.75-4.59(m，3H)，4.45-4.38(m，2H)，4.21-4.12(m，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.25-2.21(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.90-1.88(m，1H)，1.52(m，2H)，1.48-1.45(m，1H)，1.40-1.18(m，6H)，1.15-1.00(m，14H)，和0.81(m，4H).LRMS(ESI)m/z 156 A[(M+H)+；C38H53N5O9S的计算值：755.9]。
实施例24
(5′R，7′S，10′S，18′E)-10’-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12 ′，16′，17′-八氢 -1 ′H，5′H-螺[环己烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲 基[4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-211)
Figure S2006800264145D00952
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[(1-丁-3-烯-1-基环己基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例24。1H NMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.08(d，J＝9.8Hz，1H)，6.42(d，J＝16.4Hz，1H)，5.95-5.89(m，1H)，5.83-5.75(m，1H)，5.33-5.28(m，1H)，5.13(d，J＝10.3Hz，1H)，4.83(d，J＝16.6Hz，1H)，4.73-4.65(m，3H)，4.61(d，J＝11.2Hz，1H)，4.49(d，J＝9.8Hz，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.23(d，J＝11.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝12.0&3.4Hz，1H)，3.62(d，J＝11.0Hz，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.62(q，J＝6.6Hz，1H)，2.31-2.02(m，4H)，1.88(m，1H)，1.59-1.41(m，10H)，1.31-1.19(m，4H)，和1.12-1.06(m，10H).LRMS(ESI)m/z 794.6[(M+H)+；C41H56N5O9S的计算值：794.4]。
实施例25
(5′R，7′S，10′S)-10′-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12′，16′，17′，18′，19′-十氢-1′H，5′H-螺 [环己烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲基 [4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-212)
Figure S2006800264145D00961
使用实施例8所描述的方法，由实施例24制备实施例25。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ 7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.1 4(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，5.34(s，1H)，4.74-4.57(m，4H)，4.43(m，2H)，4.26-4.18(m，2H)，3.90(d，J＝9.3Hz，1H)，3.53(d，J＝10.8Hz，1H)，2.98(m，1H)，2.62-2.46(m，3H)，2.13(m，1H)，和 1.68-0.92(m，39H).LRMS(ESI)m/z798.6[(M+H)+；C41H60N5O9S的计算值：798.4]。
实施例26
(5′R，7′S，10′S，18′E)-10′-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12′，16′，17′-八氢 -1 ′H，5′H-螺[环戊烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11 ]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲 基[4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-213)
Figure S2006800264145D00971
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[(1-丁-3-烯-1-基环戊基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例26。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝9.8Hz，1H)，6.41(d，J＝16.1Hz，1H)，6.02-5.96(m，1H)，5.82-5.75(m，1H)，5.31(m，2H)，5.13(d，J＝10.3Hz，1H)，4.82(d，J＝14.9Hz，1H)，4.73-4.65(m，4H)，4.48(d，J＝9.8Hz，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.22(d，J＝11.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.0&3.4Hz，1H)，3.45(d，J＝11.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.60(q，J＝6.8Hz，1H)，2.33(m，4H)，2.25(q，J＝9.0Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.68(m，4H)，1.60-1.41(m，4H)，1.28(m，3H)，和1.13-1.06(m，10H).LRMS(ESI)m/z 780.4[(M+H)+；C40H54N5O9S的计算值：780.4]。
实施例27
(5′R，7′S，10′S)-10′-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12′，16′，17′，18′，19′-十氢-1 ′H，5′H-螺 [环戊烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲基 [4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-214)
Figure S2006800264145D00972
使用实施例8所描述的方法，由实施例26制备实施例27。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ9.08(s，1H)，7.23(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.75-4.58(m，4H)，4.43(m，2H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.21(d，J＝11.7Hz，1H)，3.91(d，J＝10.0Hz，1H)，2.98(brs，1H)，2.59-2.49(m，3H)，2.14(m，1H)，1.82(m，1H)，和1.62-0.94(m，34H).LRMS(ESI)m/z 784.5[(M+H)+；C40H58N5O9S的计算值：784.4]。
实施例28
(5′R，7′S，10′S，18′E)-10′-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3′，9，′12′-三氧代-6′，9′，10′，11′，12′，16′，17′-八氢 -1 ′H，5′H-螺[环丁烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11 ]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲 基[4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-215)
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丁基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例28。1H NMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝9.3Hz，1H)，6.40(d，J＝16.1Hz，1H)，6.04-5.98(m，1H)，5.81-5.73(m，1H)，5.31(m，2 H)，5.11(d，J＝11.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.72-4.62(m，4H)，4.43(d，J＝9.5Hz，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.22(d，J＝11.5Hz，1H)，3.93(dd，J＝12.0&3.7Hz，1H)，3.78(d，J＝11.0Hz，1H)，2.93(sep，J＝4.2Hz，1H)，2.58(q，J＝7.4Hz，1H)，2.32(m，1H)，2.23-2.11(m，4H)，1.98-1.84(m，5H)，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.44(m，1H)，1.24(m，2H)，和1.06(s，9H).LRMS(ESI)m/z166.4[(M+H)+；C39H52N5O9S的计算值：766.3]。
实施例29
(5′R，7′S，10′S)-10′-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12 ′，16′，17′，18 ′，19′-十氢-1′H，5′H-螺 [环丁烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲基 [4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-216)
Figure S2006800264145D00991
使用实施例8所描述的方法，由实施例28制备实施例29。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(d，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.71(m，1H)，4.66-4.57(m，3H)，4.44-4.33(m，3 H)，4.21(d，J＝11.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.7&3.2Hz，1H)，3.68(d，J＝10.7Hz，1 H)，2.96(sep，J＝4.3Hz，1H)，2.54(m，3H)，2.13(m，1H)，2.04(m，1H)，1.85(m，2H)，1.76(q，J＝8.8Hz，2H)，1.65-1.39(m，9H)，1.32-1.16(m，5H)，和1.12-0.87(m，14H).LRMS(ESI)m/z 770.6[(M+H)+；C39H56N5O9S的计算值：770.4]。
实施例30
(5′R，7′S 10′S，18′E)-10′-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12′，16′，17′-八氢 -1H，5H-螺[环丙烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11 ]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲 基[4，13，2，8，11 ]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-217)
Figure S2006800264145D00992
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丁基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例30。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝6.6Hz，1H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)57.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(d，J＝16.1Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.77(m，1H)，5.34(m，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝11.2Hz，1H)，4.87(m，1H)，4.67(m，3H)，4.42(m，2H)，4.24(d，J＝11.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝11.7&3.7Hz，1H)，3.01(d，J＝11.7Hz，1H)，2.94(sep，J＝4.2Hz，1H)，2.58(q，J＝5.3Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.18(m，3H)，1.87(m，2H)，1.43(m，1H)，1.24(m，2H)，1.05(m，11H)，0.58(m，1H)，和0.44(m，3H).LRMS(ESI)m/z752.3[(M+H)+；C38H50N5O9S的计算值：752.3]。
实施例31
(5′R，7′S，10′S)-10′-叔丁基-N-(1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-3′，9′，12′-三氧代-6′，7′，9′，10′，11′，12′，16′，17′，18′，19′-十氢-1′H，5′H-螺 [环丙烷-1，15′-[4，13]二氧杂[2，8，11 ]三氮杂[2，23：5，8]二桥亚甲基 [4，13，2，8，11]苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷]-7′-羧酰胺(III-218)
使用实施例8所描述的方法，由实施例30制备实施例31。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝9.8Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.86(m，1H)，4.75-4.59(m，4H)，4.45(m，1H)，4.36(d，J＝9.5Hz，1H)，4.22(d，J＝11.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.0&3.4Hz，1H)，2.97(sep，J＝4.0Hz，1H)，2.86(d，J＝11.5Hz，1H)，2.54(m，3H)，2.14(m，1H)，1.74(m，1H)，1.64-1.52(m，6H)，1.45-1.19(m，6H)，1.11-0.89(m，14H)，0.55(m，1H)，0.36(m，1H)，和0.30(m，2H).LRMS(ESI)m/z756.3[(M+H)+；C38H54N5O9S的计算值：756.4]。
实施例32
(5R，7S，10S，17E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-10-(1-甲基环己基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-219)
Figure S2006800264145D01011
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用(2S)-(1-甲基环己基){[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}醋酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例32。1H NMR(500 MHz，CD3OD，ppm)δ7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.5Hz，1H)，6.37(d，J＝16.0Hz，1H)，6.10(m，1H)，5.72(m，1H)，5.37(s，1H)，5.28(dd，J＝17.0 and 1.5Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.0 and 1.5Hz，1H)，4.67(m，4H)，4.42(m，3H)，4.28(m，1H)，3.87(m，2H)5 2.93(m，1H)，2.40(m，2H)，2.31(m，1H)，2.22(m，1H)，2.12(m，1H)，2.0(m，1H)，1.88(dd，J＝8.25 and 5.5Hz，1H)51.71(m，1H)，1.63-1.36(m，10H)，1.30-1.19(m，4H)，1.09(s，3H)，和1.08(m，2H).LRMS(ESI)m/z752.3[(M+H)+；C38H50N5O9S的计算值：752.3]。
实施例33
(5R，7S，10S)-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙 基)-10-(1-甲基环己基)-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十 二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酰胺(III-220)
Figure S2006800264145D01021
使用实施例8所描述的方法，由实施例32制备实施例33。1HNMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.23(t，J＝7.5Hz，1H)57.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝9.5Hz5 1H)，5.52(t，J＝3.0Hz，1H)，4.67(m，4H)5 4.45-4.29(m，4H)，3.90(dd，J＝12.0 and 3.0Hz，1H)，3.74(m，1H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H).2.44(m，1H)5 2.40(m，1H)5 2.159m，1H)51.87(m，1H)5 1.64-1.15(m5 24H)5 1.07(m，2H)，1.06(s，3H)，和0.97(t，J＝7.5Hz5 1H).LRMS(ESI)m/z756.4[(M+H)+；C38H54N5O9S的计算值：756.4]。
实施例34
(5R，7S，10S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-15，15-二甲基-10-(1-甲基环己基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12， 14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三 氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-221)
Figure S2006800264145D01022
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用(2S)-({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)(1-甲基环己基)醋酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例34。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ10.11(s，1H)，7.23(t，J＝9.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.28(d，J＝16.1Hz，1H)，5.93(m，1H)，5.86-5.77(m，1H)，5.54(d，J＝9.6Hz，1H)，5.33(s，1H)，5.23(d，J＝17.2Hz，1H)，5.13(d，J＝11.4Hz，1H)，4.77-4.62(m，3H)，4.69-4.52(m，2H)，4.42(d，J＝9.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.6，6.7Hz，I H)，4.12(m，1H)，3.91(dd，J＝11.6，3.8Hz，1H)，3.48(q，J＝7.0Hz，I H)，3.31(d，J＝10.8Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.38-2.17(m，2H)，2.17-1.97(m，3H)，1.63-1.52(m，4H)，1.52-1.26(m，9H)，1.22-1.11(m，3H)，1.05(s，3H)，0.99(s，3H)，和0.86(s，3H).LRMS(ESI)m/z 794.4[(M+H)+；C41H56N5O9S的计算值：795.0]。
实施例35
(5R，7S，10S)-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙 基)-15，15-二甲基-10-(1-甲基环己基)-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17，1 8，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂 三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-222)
Figure S2006800264145D01031
使用实施例8所描述的方法，由实施例34制备实施例35。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.97(s，1H)，7.22(m，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.52(d，J＝9.7Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.72(m，2H)，4.51-4.38(m，3H)，4.31(m，1H)，4.18(d，J＝12.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.8，3.4Hz，1H)，3.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.25(d，J＝10.7Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.63-2.50(m，2H)，2.47-2.28(m，2H)，1.64-1.33(m，13H)，1.32-1.14(m，3H)，1.11-1.08(m，11H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)，和0.79(s，3 H).LRMS(ESI)m/z798.6[(M+H)+；C41H60N5O9S的计算值：799.0]。
实施例36
(5R，7S，10S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环 丙基)-3，9，12-三氧代-10-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-134)
Figure S2006800264145D01041
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用(2S)-4，4，4-三氟-2-{[(己-5-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丁酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例36。LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+；C34H40N5O9S的计算值：752.3]。
实施例37
(5R，7S，10S，18E)-10-(叔丁氧基甲基)-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11- 苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-223)
Figure S2006800264145D01042
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用O-(叔丁基)-N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-L-丝氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例37。1H NMR(500 MHz，CDCl3，ppm)δ10.00(s，1H)，7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.85(m，1H)，5.60(d，J＝9.0Hz，1H)，5.31(m，2H)，5.17(d，J＝10.0Hz，1H)，4.81-4.85(m，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.60(d，J＝11.0Hz，1H)，4.47-4.54(m，2H)，4.15(d，J＝13.5Hz，1H)，3.82(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(t，J＝9.0Hz，1H)53.30(d，J＝11.0Hz，1H)，2.91-2.95(in，1H)，2.18-2.29(m，3H)，1.95-1.97(m，1H)31.54(s，6H)，1.42-1.46(m，1H)，1.38-1.40(m，1H)，1.26-1.34(m，3H)，1.21(s，9H)，0.99(s，3H)，和0.87(br s，3H).LRMS(ESI)m/z784.4[(M+H)+；C39H53N5O10S的计算值：784.4]。
实施例38
(5R，7S，10S)-10-(叔丁氧基甲基)-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂 三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-224)
使用实施例8所描述的方法，由实施例37制备实施例38。1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ10.00(s，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.54(d，J＝9.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.80(m，1H)，4.68-7.76(m，2H)，4.45-4.56(m，4H)，4.17(d，J＝11.5 Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.68-3.70(m，1H)，3.58(t，J＝9.0 Hz，1H)，3.25(d，J＝11.0Hz，1H)，2.95-2.98(m，1H)，2.71-2.75(m，1H)，2.49-2.51(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，1.64-1.71(m，3H)，1.54(s，9H)，1.45-1.33(m，3H)，1.26-1.33(m，5H)，1.20(s，6H)，1.00(t，J＝7.0Hz，2H)，0.96(s，2H)，和0.80(br s，2H).LRMS(ESI)m/z788.4[(M+H)+；C39H57N5O10S的计算值：788.4]。
实施例39
(5R，7S，10S，18E)-10-环己基-N-(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17-十氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环 二十一碳烷-7-羧酰胺(III-225)
Figure S2006800264145D01061
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用(2S)-环己基({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)醋酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例39。1H NMR(500MHz，CD3OD，ppm)δ7.26(m，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝9.5Hz，1H)，6.38(d，J＝9.5Hz，1H)，5.99-6.02(m，1H)，5.74-5.80(m，1H)，5.29-5.34(m，2H)，5.11-5.14(m，1H)，4.79-4.81(m，2H)，4.64-4.72(m，3H)，4.56(d，J＝11.5Hz，1H)，4.36^.40(m，2H)，4.18(d，J＝11.5Hz，1H)，4.10(d，J＝5.5Hz，0.5H)，3.91-3.94(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，3.34(d，J＝11.0Hz，1H)，2.95-2.97(m，1H)，2.52-2.56(m，1H)，2.16-2.35(m，5H)，1.65-1.82(m，8H)，和0.85-1.43(m，17H).LRMS(ESI)m/z780.4[(M+H)+；C40H53N5O9S的计算值：780.9]。
实施例40
(5R，7S，10S)-10-环己基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19- 十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二 十一碳烷-7-羧酰胺(III-226)
Figure S2006800264145D01071
使用实施例8所描述的方法，由实施例39制备实施例40。1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ10.13(s，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.40(d，J＝9.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.67-4.76(m，2H)，4.55(d，J＝15.5Hz，1H)，4.44(d，J＝14.5Hz，1H)，4.41(d，J＝11.0Hz，1H)，4.29-4.39(m，2H)，4.16(d，J＝11.0Hz，1H)，3.82-3.85(dd，J＝11.5，3.5Hz，1H)，3.25(d，J＝11.0Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.51-2.59(m，2H)，2.36-2.44(m，2H)，1.73-1.76(m，5H)，和0.79(br s，2H).LRMS(ESI)m/z784.4[(M+H)+；C40H57N5O9S的计算值：784.4]。
实施例41
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-227)
Figure S2006800264145D01072
步骤1：1-叔丁基2-甲基-(2S，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯
Figure S2006800264145D01081
按照实施例3的步骤5描述的方法制备1-叔丁基2-甲基-(2S，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯，使用4-溴代异二氢吲哚代替4-乙烯基异二氢吲哚。LRMS(ESI)m/z370.2[(M-Boc+H)+；C15H18BrN2O4的计算值：370.3]。
步骤2：N-[({5-[2-({[3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基] 氧基}羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基}氧基)羰基]-3-甲基-L- 缬氨酸
将1-叔丁基2-甲基-(2S，4R)-4-{[(4-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-甲基-N-[(戊-4-炔-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酸(103毫克，0.43毫摩尔)的THF(1毫升)和吡咯烷(1毫升)溶液用氮气吹扫。加入碘化亚铜(4毫克，0.02毫摩尔)和Pd(PPh3)4(25毫克，0.02毫摩尔)，并将反应混合物在70℃、在氮气氛围中加热30分钟。将得到的混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc中，分离有机层，用10％柠檬酸液、然后盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥。用硅胶柱色谱纯化残余物(用90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH洗脱)，浓缩，得到N-[({5-[2-({[(3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]氧基}羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基}氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸(131毫克，99％产率)无色油。LRMS(ESI)m/z 530.5[(M+H)+；C27H36N3O8的计算值：530.6]。
步骤3：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢-1，6，7，9，10， 11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯
Figure S2006800264145D01091
将N-[({5-[2-({[(3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]氧基}羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基}氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸(131毫克，0.21毫摩尔)的DCM溶液用HCl气体饱和，搅拌30分钟。通过除去溶剂获得产生的氨基酸，N-[({5-[2-({[(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷
Figure 2006800264145_12
盐-3-基]氧基}羰基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基}氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸。
向该粗品胺(120毫克，0.21毫摩尔)和Et3N(86毫克，0.85毫摩尔)的5毫升DCM溶液中加入HATU(81毫克，0.21毫摩尔)和DMAP(1毫克，0.008毫摩尔)。将得到的溶液在25℃搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将粗品在10％柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配，用Na2SO4干燥有机层，浓缩至油。用硅胶柱色谱纯化残余物(梯度洗脱，10至70％EtOAc/己烷)，浓缩，得到甲基-(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸酯(47毫克，43％产率)无色油。LRMS(ESI)m/z 512.5[(M+H)+；C27H34N3O7的计算值：512.6]。
步骤4：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢-1，6，7，9，1 0，11，12， 14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环 二十碳烷-7-羧酰胺(III-227)
按照实施例13的替代制备方法的步骤10和11的方法，在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，由甲基-(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸酯制备实施例41。1H NMR(400 MHz，CDCl3，ppm)δ7.25-7.17(m，3H)，7.09(br s，1H)，5.80-5.71(m，1H)，5.45(d，J＝9.8Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.23(d，J＝17.2Hz，1H)，5.13(d，J＝9.6Hz，1H)，4.82(m，3H)，4.69-4.44(m，3H)，4.38(m，2H)，3.99(m，1H)，3.81(dd，J＝11.2，2.8Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.80(s，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.53(m，1H)，2.48(m，1H)，2.33(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)1.94(t，J＝5.9Hz，2H)1.83-1.75(m，1H)，1.46(td，J＝5.9，3.3Hz，1H)，1.37(m，1H)，1.06(s，9H)，和1.02(m，3H).LRMS(ESI)m/z 710.4[(M+H)+；C35H44N5O9S的计算值：710.8]。
实施例42
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-18，19-双脱氢-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氢 -1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-228)
Figure S2006800264145D01101
按照实施例41所描述的方法制备实施例42，只不过在步骤1中使用N-[(己-5-炔-1-基氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸代替3-甲基-N-[(戊-4-炔-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ7.95(s，1H)，7.29(m，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.23(m，1H)，5.10-4.92(m，1H)，4.84(m，1H)，4.66(m，2H)，4.57-4.40(m，4H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝8.8Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.84(m，1H)，3.62(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.34-2.24(m，1H)，2.19(m，1H)，1.92(m，1H)，1.70-1.62(m，2H)，1.59-1.42(m，4H)，1.21(m，2H)，0.97(s，9H)，and 0.79-0.58(m，4H).LRMS(ESl)m/z 724.3[(M+H)+；C36H46N5O9S的计算值：724.8]。
实施例43
(5R，7S，10S，17E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-21-氟-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-15)
Figure S2006800264145D01111
步骤1：1-溴-2.3-二(溴甲基)-4-氟苯
将6-溴-3-氟-邻二甲苯(5.00克，24.6毫摩尔)溶于75毫升四氯化碳中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.76克，49.2毫摩尔)和过氧苯甲酰(0.089克，0.37毫摩尔)，并将产生的白色悬浮液回流1 8小时。过滤反应混合物，浓缩滤液至油性悬浮液。用硅胶柱色谱纯化残余物(用己烷洗脱)，浓缩，得到1-溴-2，3-二(溴甲基)-4-氟苯(8.40克，94％产率)无色油。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ 7.55(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，6.97(t，J＝8.9Hz，1H)，4.78(s，3H)，和4.67(s，3H)。
步骤2：2-苄基-4-溴-7-氟代异二氢吲哚
Figure S2006800264145D01113
向1-溴-2，3-二(溴甲基)-4-氟苯(7.59克，21.0毫摩尔)和碳酸氢钾(5.26克，52.6毫摩尔)的800毫升CH3CN的混合物中加入苄胺(2.25克，21.0毫摩尔)。将产生的悬浮液回流8小时，然后在25℃搅拌18小时。过滤混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(梯度洗脱，10至60％DCM/己烷)，浓缩，得到2-苄基-4-溴-7-氟代异二氢吲哚(3.00克，46％产率)无色油。LRMS(ESI)m/z 306.3[(M+H)+；C15H14NBrF的计算值：306.2]。
步骤3：(5R，7S，10S，17E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙烯基环丙基)-21-氟-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16-十 氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7- 羧酰胺(III-15)
使用实施例3的步骤3-6和实施例1 3的替代制备方法的步骤7、8、10和11所描述的方法，在步骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基-磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，由2-苄基-4-溴-7-氟代异二氢吲哚制备实施例43。1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.86(s，1H)，7.24(m，1H)，7.20(m，1H)，6.91(t，J＝8.6Hz，1H)，6.25(d，J＝16.6Hz，1H)，5.99-5.90(m，1H)，5.78-5.64(m，1H)，5.43(m，2H)，5.25(d，J＝16.6Hz，1H)，5.15(d，J＝10.3Hz，1H)，4.74(m，2H)，4.67(d，J＝15.4Hz，1H)，4.54(m，1H)，4.47(t，J＝8.8Hz，1H)，4.39-4.31(m，2H)，4.30-4.22(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(dd，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.50-2.39(m，2H)2.30-2.21(m，2H)，2.15(m，1H)，1.97-1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.44(dd，J＝9.7，5.8 Hz，1H)，1.31(m，2H)，和1.08(m，11H).LRMS(ESI)m/z 7304[(M+H)+；C35H45FN5O9S的计算值：730.8]。
实施例44
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-21-氟-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢 -5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-229)
Figure S2006800264145D01131
使用实施例8所描述的方法，由实施例43制备实施例44。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.88(s，1H)，7.03(m，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.37(d，J＝9.7Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.61(m，2H)，4.47-4.23(m，4H)，3.80-3.73(m，2H)，2.99-2.81(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.42-2.31(m，3H)，1.82-1.62(m，9H)，1.59-1.52(m，2H)，1.38-1.29(m，5H)，1.04(s，9H)，and 0.97(t，J＝7.4Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 734.4[(M+H)+；C35H49FN5O9S的计算值：734.8]。
实施例45
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-21-甲氧基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十 二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酰胺(III-230)
Figure S2006800264145D01132
步骤1：2-苄基-4-溴-7-甲氧基异二氢吲哚
Figure S2006800264145D01133
向甲基1-溴-2，3-二(溴甲基)-4-甲氧基苯(如J Org.Chem.1992，57，6374所述，由可商业购买的1-溴-4-甲氧基-2，3-二甲苯制备)的CH3CN(0.1M)溶液中加入2.5eq的KHCO3，并在60℃加热混合物。然后在15分钟之内加入1eq苄胺/CH3CN(0.9M)，并将混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却，并用硅藻土过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品(5％EtOAc/石油醚，然后10％)，得到标题化合物(55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ3.77(s，3H)，3.92(s，2H)，3.98(s，2H)，4.01(s，2H)，6.60(d，J 8.6，1H)，和7.22-7.46(m，6H).MS(ES+)m/z 318，320(M+H)+。
步骤2：(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-甲氧基-7-乙烯基-1，3-二氢 -2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐
Figure S2006800264145D01141
使用实施例3的步骤3-5所描述的方法，由2-苄基-4-溴-7-甲氧基异二氢吲哚制备1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-甲氧基-7-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯，并使用下面的方法转变为(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-甲氧基-7-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐。向在0℃冷却的1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(4-甲氧基-7-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯的CH3OH(0.06M)溶液中加入乙酰氯(70eq)。将得到的混合物在5℃搅拌4小时，然后在0℃真空浓缩，得到粗品，其不用更进一步纯化就可以直接使用。MS(ES+)m/z 347(M+H)+。
步骤3：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-21-甲氧基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，1 0，11，12， 14，15，16，17，18-十二氢-5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂 三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-230)
使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11所描述的方法，在步骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物，由(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-甲氧基-7-乙烯基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐制备实施例45。1H NMR(600MHz，DMSO-d6，ppm)δ10.46(s，1H)，8.85(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)3 7.06(d，J＝8.0Hz5 1H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，5.63-5.54(m，1H)，5.25(s，1H)，5.22(d，J＝18.2Hz，1H)，5.10(d，J＝11.8Hz，1H)，4.64(d，J＝14.2Hz，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，4.52(d，J＝13.5Hz，1H)，4.50(d，J＝14.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝10.7Hz，6.8Hz，1H)，4.23-4.18(m，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.71(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.50(由于存在残余的DMSO而不明显，1H)，2.33-2.23(m，2H)，2.18-2.11(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.53-1.43(m，3H)，1.37-1.22(m，3H)，1.10-1.07(m，2H)，1.05-1.02(m，2H)，and 1.00-0.86(m，9H).LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+；C36H50N5O10S的计算值：744.3]。
实施例46
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19- 十二氢-1H，5H-2，23-桥亚乙基-5，8-桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮 杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-231)
Figure S2006800264145D01151
步骤1：8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐：
Figure S2006800264145D01152
将8-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐[Tetrahedron Letters，1991，32(17)，1965](3.0克，15.0毫摩尔)和45毫升48％HBr水溶液在120℃加热18小时。将产生的褐色悬浮液过滤，干燥，提供8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(2.8克，81％产率)。LRMS(ESI)m/z 150.1[(M+H)+；C9H1NO的计算值：150.2]。
步骤2：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯：
Figure S2006800264145D01161
将羰二咪唑(0.176克，1.086毫摩尔)加入到DMF(5毫升)和N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.21克，0.87毫摩尔)的搅拌、室温溶液中，搅拌混合物45分钟。加入8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.20克，0.87毫摩尔)和Et3N(0.18克，1.74毫摩尔)，并在50℃将得到的溶液加热2小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc提取，用Na2SO4干燥，浓缩至油。用硅胶柱色谱纯化残余物(梯度洗脱，10至80％EtOAc/己烷)，蒸发溶剂之后，得到1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(0.25克，0.60毫摩尔，69％产率)无色泡沫。LRMS(ESI)m/z 321.3[((M-Boc)+H)+；C16H21N2O5的计算值：321.4]。
步骤3：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-({[8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯：
Figure S2006800264145D01162
将三氟甲磺酸酐(1.76克，6.24毫摩尔)加入到搅拌、0℃的1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.81克，4.30毫摩尔)和Et3N(1.31克，12.90毫摩尔)的DCM(20毫升)混合物中，搅拌18小时。将得到的混合物倾倒在饱和NaHCO3溶液中，并提取到二氯甲烷中。用10％柠檬酸液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩至红油。用硅胶柱色谱纯化该油(梯度洗脱，10至70％EtOAc/己烷)，得到黄色油，1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-({[8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.65克，69.4％产率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[((M-Boc)+H)+；C17H20F3N2O7S的计算值：453.4]。
步骤4：1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯：
Figure S2006800264145D01171
将1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-({[8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.74克，3.15毫摩尔)、三正丁基乙烯基锡(1.10克，1.46毫摩尔)和氯化锂(0.40克，9.45毫摩尔)的25毫升DMF溶液用氮气吹扫10分钟。然后加入二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.22克，0.32毫摩尔)，并在25℃、在氮气氛围中搅拌混合物18小时。在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配混合物，分离有机层，用水、然后盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至油。用硅胶柱色谱纯化油(梯度洗脱，10至65％EtOAc/己烷)，得到无色油，1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(1.00克，74％产率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[(M+Na)+；C23H30N2O6Na的计算值：453.5]。
步骤5：(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基环丙基)-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14， 15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23-桥亚乙基-5，8-桥亚甲基-4，13，2，8，11- 苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-231)
使用实施例3的步骤6、而后实施例1 3的替代制备方法的步骤7至11所描述的方法，由1-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-{[(8-乙烯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯制备实施例46。1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ9.02(s，1H)，7.13(m，1H)，7.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.3 Hz，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.96(m，1H)，5.36(s，1H)，4.68(d，J＝16.3Hz，1H)，4.60-4.31(m，3H)，4.25(m，1H)，4.18(m，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.91(m，1H)，2.80(m，2H)，2.52(m，1H)，2.41-2.28(m，2H)，2.11(td，1H)，1.60-1.52(m，3H)，1.51(m，4H)，1.32(m，3H)，1.24(m，3H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(m，2H)，1.03(s，9H)，0.93(s，3H)，and 0.82(s，3H).LRMS(ESI)m/z 772.5[(M+H)+；C39H58N5O9S的计算值：773.0]。
实施例47
(5R，7S，10S，17E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-13-异丙基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16- 十氢-1H，5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并二氧杂三氮杂环二十 碳烷-7-羧酰胺(III-232)
Figure S2006800264145D01181
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例47。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ10.48(s，1H)，9.05(s，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(t，J＝6.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，6.58(d，J＝16.1Hz，1H)，6.35-6.27(m，1H)，6.68-5.57(m，1H)，5.25-5.18(m，2H)，5.09(dd，J＝12.0Hz，1H)，4.98(d，J＝12.0Hz，1H)，4.90-4.84(m，1H)，4.68-4.57(m，3H)，4.30-4.24(m，3H)，4.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.70(d，J＝12.8Hz，1H)，3.38-3.27(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.37-1.99(m，5H)，1.97-1.88(m，1H)，1.70(dd，J1＝9.6Hz，J2＝4.0Hz，1H)，1.58-1.52(m，1H)，1.47(dd，J1＝9.6Hz，J2＝4.0Hz，1H)，1.20-1.13(m，6H)，and 1.07-0.98(m，13H).LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+；C38H53N6O8S的计算值：753，4]。
实施例48
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-13-异丙基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二 氢-1H，5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并二氧杂三氮杂环二十碳 烷-7-羧酰胺(III-233)
Figure S2006800264145D01191
使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11的方法，在步骤7中使用N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例48。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ10.50(s，1H)，9.06(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.16-7.11(m，2H)，5.68-5.59(m，1H)，5.34(bs，1H)，5.22(d，J＝17.3Hz，1H)，5.11-5.08(m，2H)，4.73-4.54(m，5H)，4.33(dd，J1＝10.9Hz，J2＝6.6Hz，1H)，4.16(d，J＝9.4Hz，2)，3.95-3.90(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.95-2.86(m，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.35-2.28(m，2H)5 2.16-2.09(m，2H)，1.70(dd，J1＝7.9Hz，J2＝5.2Hz，1H)，1.58-1.45(m，3H)，1.39-1.36(m，2H)，1.31-1.21(m，1H)，1.16-1.10(m，6H)，1.09-1.01(m，4H)，and 0.98(s，9H).LRMS(ESI)m/z 755[(M+H)+；C38H55N608S的计算值：755.4]。
实施例49
(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-13-异丙基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12， 14，15，16，17-十二氢-5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂 环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-234)
Figure S2006800264145D01201
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用N-{[己-5-烯-1-基(异丙基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例49。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ10.55(s，1H)，9.06(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.36(d；J＝16.4 Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.72-5.63(m，1H)，5.30-5.21(m，3H)，5.09(d，J-11.9Hz，1H)，4.70-4.57(m，4H)，4.34(d，J＝9.1Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.1，6.4Hz，1H)，4.09(d，J＝11.9Hz，1H)，3.97-3.84(m，2H)，3.47-3.42(m，1H)，2.92-2.87(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)，2.17-2.02(m，3H)，1.69(dd，J＝8.08，5.2Hz，1H)，1.58(m，1H)，1.48-1.39(m，4H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，)，1.11-1.02(m，3H)，和0.99(s，9H).LRMS(ESI)m/z 767[(M+H)+；C39H55N6O8S的计算值：767.4]。
实施例50
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-13-异丙基-3，9，12-三氧代-1，6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17，18，19-十四氢-5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂 环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-235)
Figure S2006800264145D01202
使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11的方法，在步骤7中使用N-{[己-5-烯-1-基(异丙基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例50。1H-NMR(400 MHz，DMSO+TFA，ppm)δ10.52(s，1H)，9.02(s，1H)，7.14(m，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.1Hz，1H)，5.7-5.59(m，1H)，5.26-5.16(m，3H)，5.02(d，J＝10.8Hz，1H)，4.62-4.48(m，4H)，4.28(m，2H)，4.08(d，J＝11.9Hz，1H)，3.89-3.76(m，2H)，3.42-3.31(m，1H)，2.89-2.75(m，2H)，2.6-2.29(m，5H)，2.12-1.98(m，2H)，1.7(m，1H)，1.52-1.16(m，6H)，和1.13-0.95(m，19H).LRMS(ESI)m/z 769[(M+H)+；C39H57N6O8S的计算值：769.4]。
实施例51
(5R，7S，10S，17E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-13-丙基-6，7，9，10，11，12，14，15，16-十 氢-1H，5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂环二十碳烷 -7-羧酰胺(III-236)
Figure S2006800264145D01211
使用实施例13的替代制备方法的步骤7、8、10和11的方法，在步骤7中使用3-甲基-N-{[戊-4-烯-1-基(丙基)氨基]羰基}-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例51。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ10.50(s，1H)，9.01(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(t，J＝8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝20.0Hz5 1H))，6.31(dd，J1＝20Hz，J2＝5.6Hz，1H)，5.67-5.56(m，1H)，5.25-5.20(m，2H)，5.09(dd，J＝15.0Hz，1H)，4.97-4.83(m，4H)，4.67-4.55(m，4H)，4.43-4.37(m，2H)，4.14(d，J＝10.7Hz，1H)，3.68(dd，J1＝12.0Hz，J2＝4.0Hz，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.23-3.05(m，3H)，2.95-2.87(m，1H)，2.34-1.97(m，4H)，1.85-1.52(m，4H)，1.38-1.33(m，1H)，1.09-0.97(m，12H)，和0.98(t，J＝10.0Hz，3H).  LRMS(ESI)m/z753[(M+H)+；C38H53N6O8S的计算值：753.4]。
实施例52
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙 烯基环丙基)-3，9，12-三氧代-13-丙基-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氢 -1H，5H-2，22：5，8-二桥亚甲基-4，2，8，11，13-苯并氧杂四氮杂环二十碳烷-7- 羧酰胺(III-237)
Figure S2006800264145D01221
使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11的方法，在步骤7中使用3-甲基-N-{[戊-4-烯-1-基(丙基)氨基]羰基}-L-缬氨酸、在步骤11中使用(1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例52。1H-NMR(400MHz，DMSO，ppm)δ10.51(s，1H)，9.09(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，5.20-5.10(m，1H)，5.38(bs，1H)，5.25(d，J＝13Hz，1H)，5.05-5.12(m，2H)，4.52-4.68(m，4H)，4.34(dd，Ji＝14Hz，J2＝5Hz，1H)，4.20(d，J＝8Hz，1H)，4.12(d，J＝11Hz，1H)，3.74(dd，J1＝12Hz，J2＝5Hz，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.11(t，J＝12Hz，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.63-2.56(m，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.60-1.45(m，5H)，1.42-1.36(m，2H)，1.24-1.12(m，2H)，1.10-1.03(m，4H)，0.88(s，9H)，和0.87(t，J＝7Hz，3H).LRMS(ESI)m/z 755[(M+H)+；C38H55N6O8S的计算值：755.4]。
实施例53
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-({[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}羰 基)-2-乙烯基环丙基]-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14， 15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧 杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-238)
Figure S2006800264145D01231
向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸(实施例13的替代制备方法，步骤10)(200毫克，0.306毫摩尔)、N，N-二甲基磺酰胺(TCI Industries，152毫克，1.226毫摩尔)、DIPEA(0.268毫升，1.532毫摩尔)和DMAP(150毫克，1.226毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中加入DBU(0.208毫升，1.379毫摩尔)，并搅拌混合物5分钟。加入HATU(128毫克，0.337毫摩尔)，搅拌混合物18小时。加入额外的HATU(40毫克，0.150毫摩尔)，额外搅拌反应24小时。通过反相色谱纯化反应混合物，得到实施例53(130毫克)白色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ9.77(s，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.74(m，1H)，5.57(d，J＝13.7 Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.24(dd，J＝0.7 and 17.2Hz，1H)，5.15(dd，J＝1.5和10.3 Hz，1H)，4.72(q，J＝14.7Hz，2H)，4.3-4.6(m，6H)，4.18(d，J＝10.7Hz，1H)，3.84(dd，J＝3.4 and 11.7Hz，1H)，3.26(d，J＝10.7Hz，1H)，2.90(s，6H)，2.70-1.70(m，6H)，1.60-1.20(m，5H)，1.30(m，1H)，1.05(m，9H)，0.96(s，3H)，和0.79(s，3 H).LRMS(ESI)m/z759.6[(M+H)+；C37H55N6O9S的计算值：759.4]。
实施例54
(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-N-((1R，2S)-1-{[(哌啶 -1-基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-6，7，9，10，11，12，14，15， 16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧杂 三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-239)
Figure S2006800264145D01241
按照实施例53所使用的方法制备实施例54，只不过使用哌啶-1-氨磺酰[Bioorg.Med.Chem.Lett.，，2003，(13)，837]代替N，N-二甲基磺酰胺。1HNMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ9.72(s，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.75(m，1H)，5.50(d，J＝13.7Hz，1H)，5.32(m，1H)，5.22(dd5 J＝0.7 and 17.2Hz，1H)，5.14(dd，J＝1.5 and 10.3Hz，1H)，4.72(q，J-14.7Hz，2H)，4.6-4.3(m，6H)，4.18(d，J＝10.7Hz，1H)，3.84(dd，J＝3.4 and 11.7Hz，1H)，3.40-3.20(m，5H)，2.60-2.20(m，4H)，1.60-1.10(m，14H)，1.40(m，9H)，0.96(s，3H)，and0.79(s，3H).LRMS(ESI)m/z 799.6[(M+H)+；C40H59N6O9S的计算值：799.4]。
实施例55
(5R，7S，10S)-N-{(1R，2S)-1-[({[苄基(甲基)氨基]磺酰基}氨基)羰基]-2-乙 烯基环丙基)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14， 15，16，17，18，19-十二氢-1H，5H-2，23：5，8-二桥亚甲基-4，13，2，8，11-苯并二氧 杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-240)
Figure S2006800264145D01242
按照实施例53所使用的方法制备实施例55，只不过使用N-苄基-N-甲基磺酰胺[J.Med.Chem.，1967，70(4)，636]代替N，N-二甲基磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ9.95(s，1H)，7.32(m，5H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.80(m，1H)，5.56(d，J＝9.8Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.26(dd，J＝0.9和17.3Hz，1H)，5.17(dd，J＝1.2和10.2Hz，1H)，4.71(q，J＝14.8Hz，2H)，4.6-4.1(m，6H)，4.18(d，J＝10.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝3.4和11.7Hz，1H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.35(m，2H)，2.10(m，2H)，1.98(m，1H)，1.48(m，3H)，1.30(m，3H)，1.12(m，1H)，1.03(m，9H)，0.96(s，3H)，和0.79(s，3H).LRMS(ESI)m/z 835.6[(M+H)+；C43H59N6O9S的计算值：835.4].
(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸盐的替代制 备方法：
Figure S2006800264145D01251
步骤1：((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲 酸叔丁基酯：
将氢化容器装入((1R，2S)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(164克，0.50摩尔)(Wang等人US 6,995,174)和5％Ru/C(干燥，7.5wt％，12.4克)的甲醇(1000毫升)浆液，进行搅拌。将容器在氮气氛围中(20psig)放置，排气至常压，进行三次，以除去残余的氧气。然后将容器放置在氢气氛围中(50psig)。20小时之后，将容器排气至常压。然后将反应浆液转向外反应，通过solka flok(34克，w/100毫升甲醇)过滤，得到澄清的浅棕色溶液。将solka flok用甲醇(200毫升×2)冲洗。将合并的甲醇溶液减压浓缩，得到粗品白色固体(153克)。将粗品在乙酸乙酯(800毫升)中成浆，温热至40℃，老化30分钟。然后将溶液中放入晶种，老化30分钟，通过加料漏斗用30分钟加入庚烷(500毫升)。将部分结晶的固体冷却至室温，老化过夜，而后加入额外的庚烷(500毫升)。一个小时之后，通过加料漏斗加入额外的庚烷(250毫升)，将白色浆液老化一小时。过滤溶液，用庚烷/EtOAc(500毫升，4∶1)冲洗固体，减压干燥，得到((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(125.9克)。
步骤2：(1R，2R)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸 盐：
将上面步骤1产物(92克，0.28摩尔)的DCM(1200毫升)溶液冷却至0℃，向溶液中鼓入HCl 10分钟，除去冷却浴，搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中鼓入5分钟氮气，蒸发挥发物。将残余物与DCM(x3)共沸，得到灰白色粉末(75克)。LRMS(M+H)+计算值＝233；测定值：233。
N-{[(1-丁-3-烯-1-基环己基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01261
按照制备N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的方法制备N-{[(1-丁-3-烯-1-基环己基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤1中使用环己烷羧酸甲酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z326.3[(M+H)+；C18H32NO4的计算值：326.2]。
N-{[(1-丁-3-烯-1-基环戊基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01262
按照制备N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的方法制备N-{[(1-丁-3-烯-1-基环戊基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤1中使用环戊烷羧酸甲酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H)+；C17H30NO4的计算值：312.2]。
N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丁基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01271
按照制备N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的方法制备N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丁基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤1中使用环丁烷羧酸乙酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z298.3[(M+H)+；C16H28NO4的计算值：298.2]。
N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丙基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
步骤1：2-(二乙氧基磷酰基)己-5-烯酸乙酯：
在22℃和在氮气氛围中，向NaH(60％分散体，在矿物油中，9.37克，234毫摩尔)的干燥THF(100rnl)搅拌悬浮液中逐滴加入三乙基膦酰基醋酸酯(26.5毫升，134毫摩尔)。搅拌30分钟，向该反应中逐滴加入4-溴-1-丁烯(24.4毫升，241毫摩尔)，然后在80℃回流5小时。在22℃，用1N NH4Cl水溶液(40毫升)淬灭，然后浓缩反应。将残余物用水(200毫升)稀释，并用醚(3×200毫升)提取。将合并的醚层用水(70毫升)、盐水(70毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱在120克硅胶60上纯化，用20-90％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(17.5克，47.1％)。LRMS(ESI)m/z 279.3[(M+H)+；C12H24O5P的计算值：279.1]。
步骤2：1-丁-3-烯-1-基环丙烷羧酸乙酯：
Figure S2006800264145D01281
在22℃和在氮气氛围中，用30分钟向NaH(60％分散体，在矿物油中，3.02克，75.5毫摩尔)的干燥苯(100毫升)搅拌悬浮液中逐滴加入2-(二乙氧基磷酰基)己-5-烯酸乙酯与无水EtOH(0.044毫升，0.76毫摩尔)。搅拌30分钟，将该反应在0℃冷却，并与干冰/丙酮冷凝器连接，通过小管加入氧化乙烯(12.7克，289.3毫摩尔)，然后在50℃回流5小时。在22℃，用1N NH4Cl水溶液(100毫升)淬灭，用Et2O(3×200毫升)提取反应溶液。将合并的Et2O层用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)、水(70毫升)、盐水(70毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱在120克硅胶60上纯化，用20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物(5.07克，48％)。LRMS(ESI)m/z 169.2[(M+H)+；C10H17O2的计算值：169.1]。
步骤3：N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丙基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸：
按照制备N-{[(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(步骤2和3)的方法制备N-{[(1-丁-3-烯-1-基环丙基)甲氧基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤2中使用1-丁-3-烯-1-基环丙烷羧酸乙酯代替2，2-二甲基己-5-烯酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+；C15H26NO4的计算值：284.2]。
(2S)-(1-甲基环己基){[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}醋酸的制备：
Figure S2006800264145D01282
步骤1：1-甲基环己烷甲醛：
Figure S2006800264145D01283
向冷却至0℃的环己烷甲醛(10.8毫升，89.15毫摩尔)的DCM(500毫升)溶液中加入叔丁醇钾(13.0克，115.9毫摩尔)和碘甲烷(16.65毫升，267.5毫摩尔)。在此温度下30分钟之后，将混合物温热至室温，继续搅拌额外的5小时。然后将反应物倾倒入盐水中，用DCM提取。用MgSO4干燥有机层，然后小心地真空除去溶剂，得到9.4克(83％)粗品1-甲基环己烷甲醛，其纯度～80％并且可以直接在下一个反应中使用。
步骤2：(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸盐酸盐：
Figure S2006800264145D01291
使用Chakraborry的非对称Strecker方法(Chakraborty，T.K.，Hussain，K.A.，Reddy，G.V.；Tetrahedron 51，33，1995，9179-9190)，制备(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸盐酸盐。
向(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸盐酸盐(9.3克，73.7毫摩尔)的CHCl3(700毫升)溶液中加入(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(10.1克，73.7毫摩尔)。搅拌1小时之后，将混合物冷却至0℃，加入三甲基甲硅烷基氰化物(19.65毫升，147.4毫摩尔)。然后将反应升至室温，并搅拌2天。然后加入盐水，并用DCM提取混合物。用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂，得到28克粗品甲硅烷基化的物质。然后将混合物接纳在DCM(250毫升)中，用4 N HCl(100毫升)一起大力搅拌24小时。然后用NaHCO3水溶液洗涤有机层，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到16克粗品去甲硅烷基化的物质。然后用浓NaOH将水层碱化，用EtOAc提取。然后用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂，得到3.3克粗品。在硅胶(isco，120克，0-30％EtOAc/己烷)上纯化合并的粗品，得到5.0克(25％)(2R)-{[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]氨基}(1-甲基环己基)乙腈。
向冷却至0℃的(2R)-{[(1R)-2-羟基-1-苯乙基]氨基}(1-甲基环己基)乙腈(4.8克，17.6毫摩尔)的DCM(100毫升)和MeOH(50毫升)溶液中加入四乙酸铅(9.37克，21.15毫摩尔)。30分钟后，将反应温热至室温，并搅拌24小时。然后将混合物用pH值7的磷酸盐缓冲液淬灭，并搅拌1小时。然后过滤除去固体，用DCM提取混合物。用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂。然后将粗品接纳在浓HCl(100毫升)中，并回流加热48小时。冷却至室温之后，将水层用Et2O(2x)和DCM(3x)洗涤。然后真空(10mmHg，在50℃)除去水，得到(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸-HCl盐(3.35克，91％)类白色固体。LRMS(ESI)m/z 172.2[(M+H)+；C9H17NO2的计算值：172.2]。
步骤3：(2S)-(1-甲基环己基){[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基]醋酸：
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备(2S)-(1-甲基环己基){[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]氨基}醋酸，使用(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸-HCl代替叔丁基甘氨酸。LRMS(ESI)m/z347.3[(M+Na+CH3CN)+；C17H28N2NaO4的计算值：347.2]。
(2S)-({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)(1-甲基环己基)醋酸的 制备：
Figure S2006800264145D01301
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备(2S)-({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)(1-甲基环己基)醋酸，使用(2S)-氨基(1-甲基环己基)醋酸-HCl和2，2-二甲基己-5-烯-1-醇。LRMS(ESI)m/z 326.3[(M+H)+；C18H32NO4的计算值：326.2]。
(2S)-4，4，4-三氟-2-{[(己-5-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丁酸的制备：
Figure S2006800264145D01302
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备(2S)-4，4，4-三氟-2-{[(己-5-烯-1-基氧基)羰基]氨基}丁酸，使用(2S)-2-氨基-4，4，4-三氟丁酸和5-己烯醇。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+；C11H17F3NO4的计算值：284.1]。
O-(叔丁基)-N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-L-丝氨酸的制备：
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备O-(叔丁基)-N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-L-丝氨酸，使用O-(叔丁基)-L-丝氨酸和2，2-二甲基己-5-烯-1-醇。1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ5.75-5.86(m，1H)，4.90-5.04(m，2H)，4.02(m，1H)，3.57-3.90(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)，1.27-1.36(m，2H)，1.14(s，9H)，1.01(d，J＝6.5Hz，1H)，和6.09(s，6H)。
(2S)-环己基({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)醋酸的制备：
Figure S2006800264145D01312
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备(2S)-环己基({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}氨基)醋酸，使用(2S)-氨基(环己基)醋酸和2，2-二甲基己-5-烯-1-醇。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H)+；C17H30NO4的计算值：312.2]。
3-甲基-N-[(戊-4-炔-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01313
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备3-甲基-N-[(戊-4-炔-1-基氧基)羰基]-L-缬氨酸，使用戊-4-炔-1-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 242.2[(M+H)+；C12H20NO4的计算值：242.1]。
N-[(己-5-炔-1-基氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01321
按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备N-[(己-5-炔-1-基氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸，使用己-5-炔-1-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 256.2[(M+H)+；C13H22NO4的计算值：256.1]。
N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
步骤1：N-异丙基戊-4-烯-1-胺：
Figure S2006800264145D01323
将5-溴-1-戊烯(42.3毫摩尔)加入到异丙胺(423毫摩尔)中，并在60℃、在暗处、在密封管中搅拌混合物48小时。然后减压蒸发挥发物，将粗品残余物溶解在50毫升乙醚中，用水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂，得到N-异丙基戊-4-烯-1-胺淡褐色油(40％)，其不用更进一步纯化就可以使用。
步骤2：N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸甲酯：
Figure S2006800264145D01324
在0℃，向(60nM)的L-叔亮氨酸甲基-酯盐酸盐和NaHCO3(8eq)的干燥THF溶液中逐滴加入20％w/w光气的甲苯(5eq)溶液，在该温度下搅拌反应混合物30分钟。然后过滤出固体，减压蒸发滤液。将产生的粗品黄色油接纳在干燥THF(0.3M)中，并逐滴加入到N-异丙基戊-4-烯-1-胺和TEA(1eq)的搅拌溶液(0.2M)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物接纳在EtOAc中，用水和盐水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机相，减压蒸发挥发物。通过快速色谱纯化粗品，用石油醚(8)EtOAc(2)洗脱，使用Nynhydrin作为着色剂。获得N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸甲酯浅黄色油(43％)。
步骤3：N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸
向N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸甲酯的水和二
Figure 2006800264145_13
烷的1∶1混合物溶液(0.1 M)中加入LiOH(4 eq)，并在室温下搅拌得到的混合物6小时。然后减压浓缩反应混合物，并将粗品残余物溶于EtOAc中。将有机相用水洗涤。将水相调到pH值＝2，并用EtOAc再提取。用Na2SO4干燥并蒸发挥发物之后，回收N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸淡褐色的固体(100％)，其不用更进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+；C15H29N2O3的计算值：285.2]。
N-{[己-5-烯-1-基(异丙基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01331
按照制备N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸所描述的方法制备N-{[己-5-烯-1-基(异丙基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在步骤1中使用6-溴-1-己烯。LRMS(ESI)m/z 299[(M+H)+；C16H31N2O3的计算值：299.2]。
3-甲基-N-{[戊-4-烯-1-基(丙基)氨基]羰基}-L-缬氨酸的制备：
Figure S2006800264145D01341
按照制备N-{[异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸所描述的方法制备3-甲基-N-{[戊-4-烯-1-基(丙基)氨基]羰基}-L-缬氨酸，在步骤1中使用正丙胺。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+；C15H29N2O3的计算值：285.2]。
实施例56
HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法
在最终容积为100μl的试验缓冲液中进行NS3蛋白酶TRF测定，试验缓冲液含有50mM HEPES，pH值7.5，150mM NaCl，15％丙三醇，0.15％Triton X-100，10mM DTT，和0.1％PEG 8000。将NS3蛋白酶用不同浓度的抑制剂预先培养10-30分钟。用于试验的肽基质是Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO]-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是铕标记的基团，Abu是1-氨基丁酸，其与2-羟基丙酸(X)的酯键连接。由于NS3蛋白酶活性而造成的肽的水解，导致荧光基团从淬灭剂中分离，产生增强的荧光。通过加入TRF肽基质(最后浓度50-100nM)而引发蛋白酶的活性。在室温下1小时之后，用100μl的500mM MES(pH值5.5)淬灭反应。使用Victor V2或Fusion荧光计(Perkin Elmer Life and AnalyticalSciiences)检测产物荧光，该荧光计在340nm处可以激发，在615nm处可以辐射，具有50-400μs的延迟。选择各种酶形式的试验浓度，使其具有信号与背景的比例为10-30。使用四参数拟合得到抑制常数。
在如上所述的NS3蛋白酶TRF试验中，试验了实施例1-55中的化合物，其具有小于100nM的Ki值。

Claims (7)

1.一种具有下列结构的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FFW00000074819100011
2.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其进一步包括选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的第二治疗剂。
4.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在需要的主体中抑制HCV NS3蛋白酶活性。
5.权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于在需要的主体中预防或治疗HCV感染。
6.权利要求5的用途，其中所述药物进一步包括至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂的第二治疗剂。
7.权利要求6的用途，其中所述HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
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