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MX2007013351A - Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa de hiv. - Google Patents

Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa de hiv.

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Publication number
MX2007013351A
MX2007013351A MX2007013351A MX2007013351A MX2007013351A MX 2007013351 A MX2007013351 A MX 2007013351A MX 2007013351 A MX2007013351 A MX 2007013351A MX 2007013351 A MX2007013351 A MX 2007013351A MX 2007013351 A MX2007013351 A MX 2007013351A
Authority
MX
Mexico
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optionally substituted
methyl
hydroxy
alkyl
dioxo
Prior art date
Application number
MX2007013351A
Other languages
English (en)
Other versions
MX302718B (es
Inventor
Brian Alvin Johns
Takashi Kawasuji
Teruhiko Taishi
Yoshiyuki Taoda
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007013351(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of MX2007013351A publication Critical patent/MX2007013351A/es
Publication of MX302718B publication Critical patent/MX302718B/es

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Abstract

La presente invencion es para proporcionar un compuesto (I) novedoso mostrado mas adelante, que tiene la actividad anti-virus, particularmente la actividad inhibidora de la integrasa de VIH, y un farmaco que contiene lo mismo, particularmente un farmaco anti-VIH, asi como tambien un proceso y un intermediario del mismo. Compuesto (I) en donde, Z1 es NR4; R1 es hidrogeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroatomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior, en el cual el grupo heteroatomo puede intervenir; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrogeno, un halogeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido etc; y parte R4 y Z2 tomados juntos forman un anillo, para formar un compuesto policiclico incluyendo por ejemplo, un compuesto triciclico o tetraciclico.

Description

DERIVADO DE CARBAMOILPSR IDONA POL1CDCLICO QUE TIENE! ACTIVIDAD JNH8BIDORA DE LA ÍNTEGRASA DE HSV Campo de 8a Invención La presente invención se refiere a compuestos novedosos que poseen una actividad antiviral, en detalle derivados de carbamoülpiridona policíclicos que poseen una actividad inhibidora contra la integrasa de VIH (HIV por sus siglas en inglés (Virus de inmunodeficiencia humana) y una composición farmacéutica que contiene los mismos, especialmente un agente anti-VIH,. Anteced (entes de la I o vención Entre los virus, el virus de inmunodeficiencia humano (VIH), uina clase de retrovirus, es conocido por causar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El agente terapéutico para el SIDA se selecciona principalmente de un grupo de inhibidojres de transcriptasa inversa (por ejemplo, AZT, 3TC) e inhibidojres de proteasa (por ejemplo, Indinavir), pero son probados para ser acompañados por efectos secundarios como nefropatía y el surgimiento de los virus resistentes. De esta forma, ,se ha deseado el desarrollo de agentes anti-VIH que tienen el mecanismo diferente de acción. Por otro lado, una terapia de combinación se reporta para ser eficiente en el tratamiento del SIDA debido a al surgimiento frecuente del mutante resistente. Los inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa son utilizados clínicamente como un agente anti-VIH, sin embargo, agentes que tienen el mismo mecanismo de acción con frecuencia presentan resistencia transversal o solamente una actividad adicional. Por lo tanto, son deseados agentes anti-VIH que tienen él mecanismo de acción diferente. Bajo las circunstancias anteriores, se ha enfocado un inhibidor de integrasa de VIH en un agente anti-VIH que tiene un mecanismo de acción novedoso (Ref: Documentos de Patente, 1 y 2). Como un agente anti-VIH que tiene tal mecanismo de acción, son conocidos un derivado de hidroxipirimidinona sustituido con carbamoilo (Ref: Documentos de Patente 3 y 4) y un derivado de hidroxipirrolidiona sustituido con carbamoilo (Ref: Documento de Patente 5). Además, una solicitud de patente con relación al derivado de hidroxipiridona sustituido con carbamoilo ha sido presentado (Ref: Documento de Pateínte 6, Ejemplo 8). Otiros derivados de carbamoilpiridona conocidos incluyen derivados de 5-alcoxipiridina-3-carboxamida y derivados de ?-pirona-3-carboxamida, los cuales son un inhibidor del crecimiento vegetal o herbicida (Ref: Documentos de Patente 7-9). Otjros inhibidores de integrasa de VIH ¡ncluyen compuestos cíclicos; condensados que contienen N (Ref: Documento de Patente: 10).
[Documento de Patente 1] WO03/0166275 [Documento de Patente 2] WO2004/014693 [Documento de Patente 3] WO03/035076 [Documento de Patente 4] WO03/035076 [Documento de Patente 5] WO2004/004657 [Documento de Patente 6] Solicitud de Patente JP 2003-32772 [Documento de Patente 7] Publicación de Patente JP 1990-108668 [Documento de Patente 8] Publicación de Patente JP 1990-108683^ [Documiento de Patente 9] Publicación de Patente JP 1990- 96506 [Documento de Patente 10] WO2005/016927 Breve Descripción de la Invención [Problerria para ser Resuelto por la Invención] ST ha deseado el desarrollo de un inhibidor de integrasa novedofo. [Mediosj para Resolver el Problema] Lo|s presentes inventores han estudiado intensivamente encontrar un derivado de carbamoilpiridona policíclico novedoso que pos|ea una actividad inhibidora de integrasa de VIH potente.
Además, los presentes inventores han descubierto que un compueisto de la presente invención y una composición farmacéutica que contiene el mismo, son útiles como un agente antiviral, un agente anti-retroviral, un agente anti-VIH, un agente ánti-HTLV-1 (virus de leucemia de célula T humano tipo 1), un agente anti-FIV (virus de inmunodeficiencia Felina) o un agente ¡ anti-SIV (virus de inmunodeficiencia de Simio), especialmente un agente anti-VIH o un agente anti-SIDA, para ¡ realiza r |la presente invención mostrada a continuación. (1) Un¡ compuesto de la fórmula: (en donde, Z1 ¡es NR4; R4 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo iheterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcional mente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátlomo seleccionado de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)), O o CH2; Z2. es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alqueniléno inferior opcionalmente sustituido, cada uno puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionailmente sustituido, hidroxi o amino opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionailmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituidlo (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátpmo seleccionado de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se seleccio a independientemente del mismo grupo sustituyente como R ¡), -N= y =N-)), -N= o =N-; R1 ¡es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el heteroátomo; R2'es arilo opcionalmente sustituido; R3! es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, arílo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opciona mente sustituido o amino opcionalmente sustituido; parte R4 y Z2 tomados juntos forman un anillo, donde el compuesto (I) está representado por la siguiente fórmula (1-1) o (1-11): (en donde, anillo A es heterociclo opcionalmente sustituido; R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior | opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilp inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo 'heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo i inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opciona mente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior^carbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior-carbonilo opciona¡lmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocjclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heterociclooxi-carbonilo opcionalmente sustituido o aminocarbonilo opcionalmente sustituido; unja línea interrumpida o quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace, con la condición de que cuando la línea quebrada representa la presencia de un enlace, Rx no está présente; R1' es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2; es arilo opcíonalmente sustituido; R3: es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionajlmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenillo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionajlmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcíonalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido) (en donde, anillo D es heterociclo opcionalmente sustituido; R1¡es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocíclooxi opcionalmente sustituido o amino opcíonalmente sustituido)), su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. (2) Un compuesto de acuerdo con (1) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno. (3) Un; compuesto de acuerdo con (1) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde X es alqujleno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos h¡alógeno. (4) Un! compuesto de acuerdo con (1) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior,^ alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido. (5) Un compuesto de acuerdo con (1) anterior, sal i , farmacé¡uticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R i es hidr ó|g eno. (6) Un| compuesto de acuerdo con (1) anterior, sal farmacéjuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido. (7) Un compuesto de la fórmula: (en donde, anillo A es heterociclo opcionalmente sustituido; R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior ; opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcíonalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo ' inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionallmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior : puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcíonalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heterociclooxi-carbonilo opcionalmente sustituido o aminocarbonilo opcionalmente sustituido; una línea interrumpida o quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace, con la condición de que cuando la línea quebrada representa la presencia de un enlace, Rx no está presente; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opciona¡lmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alqueniljo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente I sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido), su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. (8) Un compuesto de acuerdo con (7) anterior, sal farmacé|uticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo ó fenilo sustituido con al menos halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido. (9) Un compuesto de acuerdo con (7) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde la línea quebrada representa la ausencia de un enlace. (10) Un compuesto de acuerdo con (7) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde Rx es hidrógeno; R14 es hidrógeno o alquilo inferior opcíonalmente sustituido. (11) Un compuesto de acuerdo con (7) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A es un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido y opcionalmente condensado, que contiene 1 a 2 heteroájtomos. (12) Un compuesto de la fórmula: (en donde, anillo A es heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido y opcionalmente condensado, que contiene de 1 a 2 heteroátomos; I la ¡estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S, o una mezcla de los mismos;; R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior ' opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenil|o inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo 'heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo' de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =¡N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior-¡carbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior-carbonilo I opcionaímente sustituido, alcoxi inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocíclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo ' inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heteroc clooxi-carbonilo opcionalmente sustituido aminocarbonilo opcionalmente sustituido; R- es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opciona I mente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilio inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionajlmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido), su sal farmacéuticamente aceptable, o R1! es hidrógeno o alquilo inferior; R i se selecciona independientemente de halógeno y un grupo Sjustituyente S1; el i grupo Sustituyente S1: (residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo I de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico ! opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo ¡de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (en donde el alquilo inferior puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátomos seleccionados de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior,- amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior,! carbamoilo opcionalmente sustituido con mono- o dialquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamíno opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, hidroxi-alquilo inferior), m ßs un número entero de 0 a 3, su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. (13) Un; compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéjuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde Rx j y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionajmente sustituido. (14) Un; compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéjuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde Rx y R14 som hidrógeno. (15) Un compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R3 es hídrójgeno. (16) Un compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéjuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde m es 0, o il a 3 y al menos uno de R es halógeno. (17) Un compuesto de acuerdo con (7) o (12) anteriores, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A'es cualesquiera de uno de los siguientes: Z = Oo NR7' Z=»?o NR31 Z-O o NU"° (A-l) (?-.) (A-3) (en donde, R20 a R40 son cada uno independientemente un grupo seleccionado del grupo Sustituyente S2, o cualquiera de dos grupos de R20 a R40, los cuales enlazan al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un carbociclo opcíonalmente sustituido o heterociclo opcionailmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (R27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38) y (R39 y R40), tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. el grupo Sustituyente S2: hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionaímente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionajmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterocíclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilca bonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalqúilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloa Iquil-alquílca bonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior ¡opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, aril-oxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionaljmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituidio, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituidjo con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalrnente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico; opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo o grupos heteroátomo seleccionados de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se seleccicjna independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-) la ¡estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S, o una mezcla de los mismos). (18) Unj compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéluticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde R20 a R^0 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo i inferior ¡sustituido, o cualesquiera de dos grupos de R20 a R40, que enlazan al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un carbociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (R27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38) y (R39 y R40), tomados junto con el átomo cjercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros I opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionaímente sustituido. (19) Uni compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A;es un anillo representado por (A-1); uno de R20 a R25 es alquilo inferior opcionalmente sustituido y los otros son hidrógenos. (20) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A es un anillo representado por (A-1); uno de (R20 y R22), (R23 y R24) y (R25 y R26) tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. (21) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéluticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A.es un anillo representado por (A-1); Z = NR26, y R25 y R26 tomados junto con el átomo cercano pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. (22) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A es un anillo representado por (A-2); uno de R27 a R30 es alquilo inferior opcionalmente sustituido y los otros son hidrógenos. (23) Uri compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A: es un anillo representado por (A-2); uno de (R27 y R29) y (R30 y R31), tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. (24) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A ¡es un anillo representado por (A-2); Z = NR31, y R30 y R31 tomadosj junto con el átomo cercano, pueden formar un heteroci¡clo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. (25) Uní compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A¡es un anillo representado por (A-3); uno de R32 a R39 es alquilo , inferior opcionalmente sustituido y los otros son hidróge os. (26) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéjuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A es un anillo representado por (A-3); uno de (R32 y R34), (R35 y R36) y (R37 y R38), tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcíonalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente i sustituido. (27) Un compuesto de acuerdo con (17) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde el anillo A; es un anillo representado por (A-3); Z = NR40, y R39 y R40 tomado? junto con el átomo cercano, pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. (28) U ri compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde Rx es hidrógeno; R14 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno; m es de 1 a 3 y al menos uno de Rs es halógeno; el anillo A es un anillo descrito en la reivindicación 17. (29) Un¡ compuesto de acuerdo con (12) anterior, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, en donde Rx es hidrójgeno; R14 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; m es 0, ó 1 a 3 y al menos uno de Rs es halógeno; el anillo A es un anillo descrito en la reivindicación 17; R20 a R40 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido, o cualquiera de dos grupos de R20 a R40, que enlaza al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un carbociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (Ri27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38). y (R39 y R40), tomados junto con el átomo de carbono cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionallmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opciona¡lmente sustituido. (30) Uri compuesto de la fórmula: (en donde, anillo D es heterociclo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátpmo; R2 ¡es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxí, alquilo inferior opc¡onal¡mente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenil? inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionaljmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido), su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. (31) Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (3R,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-3-metil-5, 7-d i oxo-2, 3, 5, 7,11 , 11 a-hexahidro-[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazíri-8-carboxamida; (4aR,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octa hidro- 1H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-8-hidroxi-7,9-dioxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrol?[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida; (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5i9,11,13, 13a-octa hidro -1H-pirido[1, 2-a]pirrolo¡[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (4aS,13áR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5',9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo![1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carbo?amida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metíl]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3- (fenilme*til)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2- i a]pirido[H,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3aS,13aS)-N-[(4-Fluorofeníl)metil]-8-hidroxi-7,9-díoxo- 1 ,2,3,3a|,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]pirrold[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida; (3S,11 a R)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-h idroxi-3-[(1S)-1 -metilpro?pil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N-[ (2,4-D if luorofenil ) meti I] -6- h¡ drox i-3- metil -5, 7-dioxo-2,'3,5,7,11,11a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida; i (3S,11alR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-6-hidroxí-3-metil-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin- 8-carboxamida; (3S,11 aiR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-3-(1 , 1-d i meti leti I )-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]piridoj[1,2-d]pírazin-8-carboxamida; (3S,11a¡R)-3-(1 , 1 -Dimetiletil)-N-[(4-fluorofenil)metil]-6-hidroxi- 5,7-dioxp-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-5, 7-d ioxo-3-fenil-2, 3¡, 5,7, 11 ,11 a-hexahidro[1 ,3] oxazol o [3, 2-a] pírido[1 ,2-d]píraziri-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N -[(2,4- Difluorof en il)metil]-6-h idrox¡-3-( hidroxi meti I )-5,7-diox? -2,3,5,7,11, 11a-hexahidro[1, 3] oxazolo[3, 2-a] pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (2S,3R)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2-fe ni 1-2,3, 5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3R,11aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3- (fenílme|til)-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 , 3] oxazol o [3,2 -a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3R,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-h idroxi-3-(2-metilpro|pil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (5aR,14laR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hidroxi- 10, 12-d ioxo- 1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirído[1,2-a]piridotl',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida; (2S, 3S)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-h idroxi-3-[(metiloxi )metil]- 5,7-dioxo-2-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 aiR)-3- (Cid ohexi I meti I )-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 a R)-N-[(2,4-Dif luorof ßni I )metil]-6-hidroxi-3-( 1-metiletil )- 5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexa hidrof 1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]piraziri-8-carboxamida; (5a R,14aS)-N-[(2,4-Dif luorof enil )metil]-12-h id roxi-11,13-dioxo- 5a,6a,7,,11,13,14a-hexahidro-5H-indeno[1?',2':4,5][1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-10-carboxamida; (2S,3R,11 aS)-N-[ (2,4- Dif luorofenil ) met i I] -6- hidroxi-5,7-di oxo-2,3-diferiil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (2S,3R,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo- 2,3-difenil-2,3,5,7,11,11a-hexahídro[1 , 3] oxazol o [3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3R.11 aS)-N-[(2,4-Dif luorof enil )metil]-6-h idroxi-3-(1 -metiletil)- 5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 aiR)-N-[(2, 4- Dif luorof enil )metil]-6-h id roxi-3-[2- (metiltió)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahid!ro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 a!R)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-3-[2- (metilsulfonil)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 a'R)-N -[(2,4-D if luorofenil )met i l]-6-h id roxi-3-(1H-i ndol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[|1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (4R,12afc)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2- i metilpropil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- ? octahidrppirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4 R, 12a k)-N -[(4- F luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -(1 -metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12 aS)-N -[(2,4-D if luorof enil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr'op¡rido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-1 -(Ciclo propi I meti I)- N -[(2, 4-dif luorof enil )meti l]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahid opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)met¡l]-1-(2-furan¡lmet¡l)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dpopirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a¡S)-N -[(2,4-D if luorofenil )metil]-7-h id roxi -4- metil-6, 8-dioxo-1t(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahid opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4aR,6a¡R,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1J3,4,4a,5,6a,7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aR,6áR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidroxi-11 ,13-díoxo- 1, 3, 4, 4a, 5, 6a, 7, 11, 13, 14a -deca hid ro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamída; (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-3-fenil-1 , 3, 4, 4 a, 5, 6 a, 7, 11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1' 2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahid^opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (6aR,7aS,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-1 -hidroxi-2, 13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida; (6aS,7aS,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-1 -hidroxi-2, 13-dioxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirído[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida; (5aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofeníl)metil]-11 -hidroxi- 10, 12-d ioxo-1, 2, 3, 4, 5a, 6, 10, 12, 14, 14a -deca hidro piri do[1, 2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida; (4aR,14¡aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-dioxo- 2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida; (4R,12aR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-metil-1 -(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a¡S)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -(1 -metil?til)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12aS)-N -[(2, 4-D ¡fluorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-6,8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrópirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pir¡midin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-1 -Cid opropil- N -[(2, 4-dif luorof enil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-[2- (metiloxí)etil]-6,8-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimídin-9-carboxam¡da; (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hidroxi-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-cíclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-c a r b o x a m i d a ; (3R,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )met ¡I] -3-etil -6- hidroxi -5,7-di oxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexahidro-[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin- 8-carboxamida; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-[2-(4-morfolinil)etil]-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hidroxi- 10,12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a- deca hidjrocicl open ta[d]pirido[1 ',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin- 9-carboxamida; (4aS,6ais,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-metil- 11,13-d | oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5 ,6, 6a, 7, 11,13,14a-dodecali?idropirido[1',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]quinazolin-10-carboxa¡mida; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-[2- (metiloxi)etil]-11 , 13-dioxo-1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11,13,14a-dodecanidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]qu¡nazolin-10-carboxajmida; (4aS, 6aS, 14a S)-6-[2-( Acetilamino )etil]-N-[(2, 4-di fluoro fe nil)metil]-12-hidroxi-11 ,13-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13, 14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxaimida; (3S,11aR)-N-[(2,4-D¡fluorofenil)metil]-3-etil-6-hídroxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1, 3] oxazolo[3,2-a]pi rido[1,2-d]pi razin- 8-carboxamida; (3S,11 a R)-3-Butil-N-[(2,4-d if luorofenil )metil]-6-hidroxi-5, 7-dloxo-2, ¡3,5,7,11, 11a-hexahidro-[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido[1, 2-d]pirazih-8-carboxamida; (3S, 11 aR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hid roxi-3-[(4-hidroxi fe nil)metil]-5,7-dioxo-2, 3,5, 7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (4S,12aS)-1-Ciclobutil-N-[(2,4-dif luorof eni I )metil]-7-hidroxi-4- metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12a'S)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1^(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahid!opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7-h i drox i- 1,4-bis(2-metilprdpíl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4aS,6a?S, 14aS )-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-12-hid roxi-6-(2-hidroxietil)-11 , 13-d i oxo- 1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6 a, 7, 11,13,14a-dodecal?idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (4 a S,6a¡S,14aS )-6-Ciclop ropil- N -[(2, 4-dif luorof enil )meti I]- 12-hidrox¡-11 , 13-d i oxo- 1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a, 7, 11,13,14a-dodecalh¡dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (4aS,6áS, 14aS )-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-12-hid roxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (4a S, 14iaS)-N-[(2,4-Dif luorofenil ) meti I] -9- hid roxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida; (4S, 12a|S)-N -[(4-F luorof enil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -[2-(metiloxi)etil]-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pírimidin-9-carboxamida; (4S,12aiS)-1-Ciclobutil-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil- 6,8-dio?o-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrjopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12a¡S)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropír¡do[1*,2':4,5]p¡razino[1,2-a]p¡r¡mid¡n-9-carbo?amida; (4S, 12a¡S)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-h¡d roxi- 1,4-d i metil-6, 8-dioxo-ll2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-aJpirimidin-9-carboxamida; (4S, 12als)-N-[(4-F luorofenil )metil]-7-h id rox i -4- met i I -6, 8-dioxo-1 - (tetrahi ro-2H-tiopiran-4-il)-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12ajS)-N-[(2,4-Dif luorofenil ) meti l]-7-h id roxi- 1 , 4-d i metil-6, 8-dioxo-1i2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimi lin-9-carboxamida; (4S, 12a|S)-N -[(4-F luorof enil )metil]-7-h id roxi -4-meti 1-1 -(1 -meti leti I )-6,8-d ioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidfopirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]pirimidin-9-carboxam¡da; (4S,12a¡S)-N-[(4-Fluorofenil)metíl]-7-hidroxi-1,4-bis(2-metilprópil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrop¡rido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; enantiómeros de los mismos; diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros de los mismos; mezclas de díastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros y diastereiómeros de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (32) Un compuesto selecciona del grupo que consiste de: (4aS,13¿ R)-N-[(2,4-Dif luorof enil )metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5j,9,11,13,13a-octa hidro- 1H -pirid o[ 1,2-a]pirrol0[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (4aS,13aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo- 2, 3,48,5,, 9,11 , 13,13a-octa hidro- 1H- piri do[1, 2-a]pirroloi[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piraz¡n-8-carboxamida; (3S.11 aR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )meti l]-6-hidrox¡-3-[( 1S)-1 -metilpropil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[H,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 al|R)-N-[(2,4-Dif luorofenil ) met i I] -6- hid roxi -3- met i I -5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]piraziri-8-carboxamida; (3S.11 a R)-N-[ (4- Fluorofenil )m etil] -6-hidroxi- 3- metil -5, 7-di oxo- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin- 8 - c a r b o x a m i d a ; (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrppirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12aS)-1 -(Ciclopropil meti I )-N-[(2,4-dif luorof enil )meti l]-7-h idroxi -4- meti l-6,8-di oxo-1 ,2, 3,4,6,8, 12,12a-octahídropirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]pir¡midin-9-carboxamida; (4aR,6a ,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13- dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidroxi-11 ,13-dioxo-1,3,4,4a!, 5, 6a, 7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-p i r i d o [ 1 ' ¡, 2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; 2,4-Diflüoro-bencilamida del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico; 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antraceri-7-carboxílico; 4-Fluor?rbencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6, 10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carbo ílico; enantiómeros de los mismos; diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros de los mismos; mezclas de diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros y diastere meros de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (33) Un compuesto de acuerdo con (31) o (32) anteriores en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio. (34) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de (1) a (33) anteriores, o una sal f rmacéuticamente aceptable, o solvato de los mismos. (35) Una composición farmacéutica de acuerdo con (34) anterior, que es un agente anti-VIH. (36) Uní proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-20a) en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo de d.8, arilo de C6-? -alquilo de C-|.8, arilo de C6-?4 o alcoxi; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C^; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P1 es arilo de C6.14-alquilo de con un compuesto de la fórmula R* H2 ^ OH en donde Rz es alquilo de arilo de Cß.-u-alquilo de C?-8, arilo de, C6.?4, o alcoxi; para formar un compuesto de fórmula (l-20a). (37) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ¡(l-20b) en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo de arilo de, C6-?4-alquilo de C-|.8, arilo de C6-? , o alcoxi; y P1 es arilo de!c6-?4-alquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C?-8; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de Ci-ß; con un compuesto de la fórmula en donde Rz es alquilo de C?-8, arilo de C6-? -alquilo de C?-8, arílo de! C6.14, o alcoxi; para formar un compuesto de fórmula (l-20b). (38) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmulal(l-21a) en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C?-8; que comiprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C?-8; con un c¡ompuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (1-21 a ) . (39) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-21b) en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? - alquilo de C,^; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C?.8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?.8; con un compuesto de la fórmula CX H "i NH2 para formar un compuesto de fórmula (1-21 b ) . (40) Un; proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-22a) en dondje Re es uno o dos de halógeno; y P es arilo de C6-? -alquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C?-8; y P1 es arjilo de C6.14-alquilo de C?_8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-22a). (41) Un¡ proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ?(l-22b) en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-14-alquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P es arilo de C6-?4-alquilo de C?-8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula ( I -22b ) . (42) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ¡(l-23a) en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?.ß; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C-?-8; y P1 es añilo de C6-? -alquilo de C?-8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-23a). (43) Uri proceso para la preparación de un compuesto de fórmula, (l-23b) en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6.14-alquilo de C?-8; que com¡prende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de d.8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-23b). (44) Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-24a) en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo de C?-8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?.8 opcÜonalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-? , o amino, en donde él amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de C-,-8; y P1 es arilo de C6.? -alquilo de CLS; que coiríprende condensar un compuesto de la fórmula en dond¡e Re es uno o dos de halógeno; y R es alquilo de C?-8; I y P es arilo de C6.? -alquilo de C?-8; con un compuesto de la fórmula Rl H.N"^ HN en dondje Rz es alquilo de C?.8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclo, o alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con hidroxi,! cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo dé C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C-|.8; para formar un compuesto de fórmula (l-24a). (45) Uri proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ¡(l-24b) en dond je Re es uno o dos de halógeno; en donde Rz es alquilo de CLS; RZ1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, i alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-? , o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alqüilo de C,^ o alquilo de C?-8; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de d.8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en dond¡e Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de CI.B* y P1 es arjilo de C6-?4-alquilo de C?-8; con un compuesto de la fórmula en donde Rz es alquilo de C-|.8; y R es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6,¡ heterociclo, o alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarílo, arilo de C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionaljmente sustituido con -C(O)alquilo de d.8 o alquilo de C 1 - 8 ; para formar un compuesto de fórmula (I -24b). (46) Un! proceso para la preparación de un compuesto racémico de fórmula ( I -25) en donde Re es uno o dos de halógeno; R es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcíonalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de Ci.si'y P1 es arilo de C6-? -alquilo de d.8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; y R50 es alquilo de C,^; y P1 es ¡arilo de C6-?4-alquilo de C-?-8; con un compuesto racémico de la fórmula .R* NH.HN O en donde Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclo, o alquilo de d.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquílo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-14, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de d-ß o alquilo de C?.8; para forrear un compuesto racémico de fórmula (I-25). (47) Un proceso para la preparación de un compuesto racémico de fórmijla (I-26) en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz1 es hidrógeno, cicloalqúilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de d-8 o alquilo de C?-8; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C?.8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R ,50 es alquilo de d.8; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C?.8; con un compuesto racémico de la fórmula NH.HN X " J en dondp Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de d.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arílo de C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de d.8; para formar un compuesto racémico de fórmula (I-26). (48) Un¡proceso para la preparación de un compuesto racémico de fórmijla (I-27) en donde Re es halógeno; y P1 es arílo de C6-? -alquílo de C?.8; que corr rende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R ,50 es alquilo de C?.8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de d.8; con un ompuesto racémico de la fórmula para formar un compuesto racémico de fórmula (1-27). (49) Unicompuesto de fórmula (l-20a) descrito en (36) anterior, fórmula ( 1-20 b ) descrito en (37) anterior, fórmula ( I -21 a ) descritoj en (38) anterior, fórmula (1-21 b ) descrito en (39) anterior,1 fórmula (l-22a) descrito en (40) anterior, fórmula (I-22b) descrito en (41) anterior, fórmula (l-23a) descrito en (42) anterior, fórmula ( I -23 b) descrito en (43) anterior, fórmula (I-24a) descrito en (44) anterior, fórmula (l-24b) descrito en (45) anterior, fórmula (I-25) descrito en (46) anterior, fórmula ( I -26 ) descrito en (47) anterior, o fórmula ( I -27 ) descrito en (48) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (50) Un compuesto de fórmula (l-20a) descrito en (36) anterior, fórmula (l-20b) descrito en (37) anterior, fórmula (1-21 a) descrito' en (38) anterior, fórmula (1-21 b ) descrito en (39) anterior, fórmula (l-22a) descrito en (40) anterior, fórmula (I-22b) descrito en (41) anterior, fórmula (l-23a) descrito en (42) anterior; fórmula ( I -23 b ) descrito en (43) anterior, fórmula (I-24a) descrito en (44) anterior, fórmula (l-24b) descrito en (45) anterior, fórmula (I-25) descrito en (46) anterior, fórmula ( I -26 ) descrito' en (47) anterior, o fórmula ( I -27 ) descrito en (48) anterior,, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en dond;e cada P1 es hidrógeno. Lai presente invención además proporciona una composición farmacéutica que contiene cualquiera de los compuestos mostrados anteriormente, una sal farmacé?ticamente aceptable o un solvato del mismo, especialrnente un agente anti-VIH [Efecto de la Invención] Los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibidora de la integrasa y/o una actividad inhibidora del crecimiento celular contra virus, especialmente VIH. Por consiguüente, son útiles para la prevención o tratamiento de diversas' enfermedades mediadas por la integrasa o enfermedades de infección por virus (por ejemplo, SIDA). La presente invención además proporciona un proceso para preparar un diastereómero, una mezcla del mismo, o un racemato. [Modalidad Preferida de la invención] Los términos utilizados son explicados más adelante. Cada término, solo o en combinación con otro término, significa como sigue. "Allquileno inferior" significa un alquileno de C1 a C6 lineal o ramifi¡cado como metileno, etileno, trimetileno, n-propileno, tetrametileno, eti letileno , pentametileno, o hexametileno, de preferencia alquileno lineal de C1 a C4 como metileno, etileno, trimetile¡no y tetrametileno, de más preferencia metileno o etileno. "Alquenileno inferior" significa un alquenileno de C2 a C6 lineal o ramificado, que consiste del "alquileno inferior" anterior que tiene uno o más enlaces dobles, como vinileno, propileno, o butenileno, de preferencia un alquenileno de C2 a C3 lineal como vinileno o propileno. "Alquilo inferior" significa un alquilo de C1 a C10 lineal o ramificado como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, I isobutilo¡, sec-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, y es preferido alquilo de C1 a C3, más preferido es metilo, etilo o n-propilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-desilo, de preferencia alquilo inferior de C1 a C6¡, de más preferencia alquilo inferior de C1 a C4 como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, n-hexilo, i e ¡sohexilo. Cuando alquilo inferior es intervenido con "-N = " o " = N-", el alquilo inferior puede tener un enlace doble para formar -CH2-N = CH2, ,CH = N-CH3, etc. "Alquenilo" significa un alquenilo de C2 a C8 lineal o ramificado, que consiste del "alquilo" anterior que tiene uno o más enlaces dobles, como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 ,3-butadienilo, y 3-metil-2-butenilo, de preferencia alquenilo de C2 a C6, y de más preferencia alquenilo de C2 a C4. "Alqueniloxi inferior" significa oxi unido al alquenilo inferior anterior, como viniloxi, 1 -propeniloxi, 2-propenilox¡, 1-buteniloxi, 2-buteniloxi, 3-butenilox¡, 1 ,3-butadieniloxi, y 3-metil-2-buteniloxi.
"Cicloalquilo" significa hidrocarburo saturado cíclico de C3 a C8, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopen¡tilo, y ciclooctilo, de preferencia cícloalquilo de C3 a C6. "Ci¡cloalquilo-alquilo inferior" significa alquilo inferior sustituido con el cicloalquilo anterior, como ciclopropilmetilo, ciclopropí leti lo, ciclobutilmetilo, ciclopentílmetilo, ciciohexilmetilo, y ciclohexiletilo, y de preferencia cicloalquilo-alquilo inferior de C3 a C6. "Añilo" significa hidrocarburo aromático monocíclico (por ejemplo, fenilo) e hidrocarburo policíclico (por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo, 9-antrílo, 1 -fenantrilo, 2-fenantrílo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo), de preferencia fenilo o naftilo (por ejemplo, 1 -naftilo, 2-naftilo). "A na Iquilo" o "arilo-alquilo inferior" significa el alquilo inferior anterior sustituido con 1 a 3 del arilo anterior, como bencilo, ' difenilmetilo, trifen ilmetilo, fenetilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, de preferencia bencilo. "Ariloxi" significa oxi unido al arilo anterior, como 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, 1-antriloxi, 2-antrilox¡, 9-antriloxi, 1-fenantriloxí, 2-fenantriloxi, 3-fenantriloxi, 4-fenantrilox¡, y 9-fenantriloxí, de preferencia feniloxi o naftiloxi (por ejemplo, 1-naftiloxi; 2-nafti loxi ). "Grupo heterocíclico" significa "heteroanillo" o "heteroarilo".
"Heteroanillo" significa un anillo no aromático que tiene al menos uno de N, O y/o S en el anillo y puede estar unido en cualquier posición sustituible, de preferencia un anillo de 5 a 7 miembrojs, como 1 - pi rrol ilo, 2 - pi rro I i I o , 3-pirrolilo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidínilo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4- ¡midazolidinilo, 1 -pirazolinilo, 3-pirazoli nilo, 4-pirazolinilo, 1-pirazolidinilo, 3-pirazolidinilo, 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-pi perid i lio, 3-piperidilo, 4-piperidílo, 1 -piperadinilo, 2-pi perad ijnilo , 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, morfolino, y tetrahidropiranilo. El anillo no aromático es un anillo saturado o insatura'do. "Heteroarilo" significa un anillo tipo hetero aromático monocíclico o un anillo tipo hetero aromático condensado. "Anillo tipo hetero aromático monocíclico" significa un anillo aromático de 5 a 8 miembros, que contiene 1 a 4 de O, S, P y/o N ¡y puede estar unido a cualquier posición sustituible. "Anillo tipo hetero aromático condensado" significa un grupo en donde un anillo aromático que contiene 1 a 4 de O, S, P y/o N se condensa con anillos aromáticos de 1 a 4 de 5 a 8 miembros o los otros heteroanillos aromáticos de 5 a 8 miembros. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-f u rilo), tienilo (por ejemplo 2-tienilo, 3-tienílo), pirrolilo (por ejemplo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrol ilo), imidazolilo (por ejemplo, 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por eje¡mplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), triazolilo (por ejeifnplo, 1 , 2 ,4-tri azol- -ilo , 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-4-ilo), tjet razol i lo (por ejemplo, 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5- I tetrazolülo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilf), isoxazolilo (por ejemplo, 3-¡soxazolilo, 4-¡soxazolilo, 5-isoxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 4-tiazol ilo, 5-ti azol ilo), tiadiazolilo, isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolílo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridaziriilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), furazanilo (por ejemplo, 3-furazanilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazi nilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo), benzofurilo (por ejemplo, 2-benzo[b]furilo, 3-benzo[b]furilo, 4-benzo[b]furilo, 5-benzo[b]furilo, 6-benzo[b]furilo, 7-benzo[b]furilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 1-benzoimidazolilo, 2-benzoimidazolilo, 4-benzoimidazolilo, 5-benzoimidazolilo), dibenzofurilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo), cinnolinilo (por ejemplo, 3-cinnolinilo, 4-cinnolinilo, 5-cinnolinilo, 6-cinnolinilo, 7-cinnolinilo, 8-cinnolinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5- quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo', 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1 -ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-fta I azin i lo ) , isoquinolilo (por ejemplo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), purinilo, pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo, 4-pteridinilo, 6-pteridin i l¡o, 7-pterid inilo), carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo (por ejemplo, 1 -acridinilo, 2-acridinilo, 3-acridinilo, 4-acridinilo, 9-acrid i nli lo ) , indolilo (por ejemplo, 1 -indolilo, 2-i nd ol i lo , 3-indolilo, ?4-i nd ol i lo , 5-indolilo, 6-i nd ol i lo , 7-indol ilo), isoíndolilo, fenandinilo (por ejemplo, 1 -fenandinilo, 2-fenandinilo), o fenotiadinilo (por ejemplo 1 -fenotiadinilo, 2-fenotiadinilo, 3-fenotiadinilo, 4-fenotiadinilo). "Heterociclo" significa un ciclo que puede ser conducido al grupo heterocíclico anterior. "Grupo alquilo inferior heterocíclico" o "alquilo inferior heterociclo" significa alquilo inferior sustituido con el grupo heterocíclico anterior. "Grupo oxi heterocíclico" o "heterociclo-oxi" significa cualquier oxi unido al grupo heterocíclico anterior. "Grupo carbonilo heterocíclico" o "heterociclo-carbonilo" significa un carbonilo unido al grupo heterocíclico anterior. "Alcoxi inferior" o "alcoxi" significa un oxi unido al alquilo inferior anterior, como metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, ter-butoxi. "Alquilcarbonilo inferior", "cicloalquilcarbonilo", "cicloalqjuilo-alquilcarbonilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "arilcarbonilo", "arilo-alquilcarbonilo inferior", "ariloxicarbonilo", "heterocíclo-carbonilo", "heterociclo-alquilcarbonilo inferior", y "heterociclo-oxicarbonilo", cada uno significa un carbonilo unido al "alquilo inferior", "cicloalquilo", "cicloalquilo-alquilo inferior", "alcoxi inferior", "arilo", "arilo-alquilo inferior", "aríloxi", "heteroc¡iclo", "heterociclo-alquilo inferior", y "heterocíclo-oxi" anteriores, respectivamente. Cuando un sustituyente o sustituyentes es/están presentes en "alquilo inferior opcionalmente sustituido", "cícloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo-alquilo inferior opcional¡mente sustituido", "alquenilo inferior opcionalmente sustituido", alcoxi inferior opcionalmente sustituido", "arílo opcíonalmente sustituido", "arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido", "ariloxi opcionalmente sustituido", ariloxi-alquilo inferior ¡opcionalmente sustituido", "heterociclo opcionalmente sustituido", "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido", "heteroq'iclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido", "hetero?iclooxi opcionalmente sustituido", "alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido", "alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido", cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "arilcarbonilo opcionalmente sustituido", "arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "ariloxicarbonilo opcional¡mente sustituido", "heterociclocarbonilo opcionalmente sustítuidjo", "heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido", "heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido", "alquileno inferior opcionalmente sustituido", "alquenileno inferior ¡opcíonalmente sustituido", "residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido", "carbociclo opcionalmente sustituido" o "heterociclo opcionalmente sustituido", cada uno puede ser sustituido con los grupos de 1 a 4 ¡guales o diferentes, seleccionados del grupo B sustituyente en cualquier posición. Ejemplos del grupo B sustituyente incluyen hidroxi, carboxi, halógeno, (F, Cl, Br, I), halo-alquilo inferior (por ejemplo, CF3, CH2CF3, CH2CCI3), halo-alcoxi inferior (por ejemplo, OCF3, OCH3CF3, OCH2CCI3), alquilo inferior (por I ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo inferior (por ejemplo, vinilo), alquinilo inferior (por ejemplo, etinilo), cicloalq¡uilo (por ejemplo ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), alqueniloxi inferior (por ejemplo, viniloxi, aliloxi), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicafbonilo, ter-butoxicarbonilo), nitro, nitroso, amino opcionálmente sustituido (por ejemplo, alquilamino, (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, bencilamino, tritilamino), hidroxiamino), azido, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, ¡sotiocianato, mercapto, alquiltio; (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo), alquilsulfonilamíno opcionaljmente sustituido (por ejemplo, metansulfonilamino, etansulfonilamino, N-metilsulfonil-N'-metilamino), carbamoilo opcionaljmente sustituido (por ejemplo, alquilcarbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo)), sulfamoUo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxí, haloformilo, oxal, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, sulfíno, sulfo, sulfoamino, hidrazino, azido, ureido, amizino, cuanidino, ftalimida, oxo, residuo de ácido fosfórico, alquilo inferior que es sustituido con un residuo de ácido fosfórico y puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátomo, arilo sustituido con un residuo de ácido fosfórico, aralquilo sustituido con un residuo ¡ de ácido fosfórico, hidroxilo-alquilo inferior, de preferencia hidroxi, carboxi, halógeno (F, Cl, Br, I), halo-alquilo inferior ¡(por ejemplo, CF3CH2CF3, CH2CCI3), halo-alcoxi inferior (por ejemplo, OCF3, OCH2CF3, OCH2CCI3), alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alcoxi inferior (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), oxo, o un residuo de ácido fosfórico. Ejemplos de un sustituyente de "amino opcíonalmente sustituido" o "carbamoilo opcionalmente sustituido" incluyen mono- o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, bencilo, carbamoilalquilo (por ejemplo, carbamoilmetilo), mono- o di-alquilcarbamoilo inferior-alquilo inferior (por ejemplo, dimetilcarbamoiletilo), i h idroxi lo-alq u i lo inferior, heterociclo-alquilo inferior (por ejemplo, morfolinoetilo, tetrahidropiraniletilo), alcoxicarbonilo-alquilo inferior (por ejemplo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo), mono- o di-alquilamino inferior-alquilo inferior (por ejemplo, dimetilaminoetilo)), alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietílo, isopropoxietílo), acilo (por ejemplo, formilo, alquilcarbonilo inferior , opcionalmente sustituido (por ejemplo, acetilo, propioniljo, butililo, isobutililo, valerilo, isovalerilo, pivaroilo, hexanoilp, octanoilo, metoxietilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroejtilcarbonilo, etoxicarbonilmetilcarbonilo), alcoxi inferior-álquilcarbonilo inferior (por ejemplo, metoxietilcarbonilo), alquilcarbamoilo inferior-alquilcarbonilo inferior : (por ejemplo, metilcarbamoiletilcarbonilo), alcoxicarbonilacetilo), arilcarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, benzoilo, toloilo), aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo, 4-fluorobencilo), hidroxi, alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo, isopropilsulfonilo, 2,2,2- trifluoroetansulfonilo, bencilsulfonilo, metoxietilsulfonilo), alquilo inferior, o ariisulfonilo opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, bencensulfonilo, toluensulfonilo, 4-fluorobehcensulfonilo, fluorobencensulfonilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior (por ejemplo, fenilo, tritilo), alquilaminosulfonilo inferior (por ejemplo, metilaminosulfonilo, dimetílaminosulfonilo), alquilaminocarbonilo inferior (por ejemplo, dimetilaminocarbonilo), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, etoxicarbonilo), cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, i ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo), sulfamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, sulfamoilo, metilsulfamoilo, dimetilsulfamoilo), alquilcarbonilamino inferior (por ejeimplo, metilcarbonilamino), heterociclo (por ejemplo, morfolino, tetrahidropiranilo), amino opcionalmente sustituido (por ejemplo, mono- o di-alquilamino (por ejemplo, dimetilarnino), formilamino). En cuanto al amino de "amino opcionalmente sustituido", "carbampilo opcionalmente sustituido", o "carbamoilcarbonilo opcional¡mente sustituido", dos sustituyentes en el amino junto con el átomo de N cercano pueden formar un heterociclo que contien N que opcionalmente contiene S y/o O en el anillo (de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros o anillo saturado) y es opcionalmente sustituido con oxo o hidroxi. El átomo de S opcional en el anillo puede ser sustituido con oxo. El heterociclo que contiene N es de preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros como piperadinilo, piperidino, morfolino, pirrolidino, 2-oxopiperidino, 2-oxopirrolidino, 4-hidroximorfolino. "Residuo de ácido fosfórico" significa un grupo mostrado de la fórmula: -PO(OH)2. "Residuo de ácido fosfórico opcionalimente sustituido" significa un residuo de ácido fosfórico en donde la parte OH y/o un hidrógeno del OH es opcionalmente sustituida con un residuo de ácido fosfórico, de preferencia mostrado por la fórmula: (en donde, RA y RB cada uno es independientemente ORc o NRDRE (en donde Rc, RD y RE son cada uno independientemente hidrógerio, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíblico opcionalmente sustituido, o RD y RE tomados junto con el átomo de N cercano pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros)) o RA y RB tomados junto con el átomo de P cercano pueden formar un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembros)). De. preferencia, RA y RB son ambos ORc, o uno de ellos es ORc y jel otro es NRDRE. Rc, RD y RE cada uno es de preferencia, independientemente, alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo).
El heterociclo opcionalmente sustituido formado por RA y RB tomajdos junto con el átomo de P cercano puede ser la siguiente estructura: (en donde, la línea quebrada o interrumpida significa una parte del anilló) Hidiroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido es de preferencia hidroxi sustituido con un residuo de ácido fosfórico sustituido con di-alquilos inferiores, y de más preferencia un grupo de la fórmula: Amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionallnente sustituido es de preferencia amino sustituido con un residuo de ácido fosfórico sustituido con di-alquilos inferiores, y de más preferencia un grupo de la fórmula: (Más modalidades preferibles) R1 es hidrógeno o alquilo inferior, de preferencia hidrógeno. X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH (de aquí en adelante referido ¡ como "M"), o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el heteroátomo. El término de "intervenido por" significa los siguientes casos: 1) El grupo heteroátomo está presente entre átomos de carbono que constituyen el alquileno o alquenileno. 2) El grupo heteroátomo está unido al átomo de N del grupo carbamo ? lo cercano a X. 3) El grupo heteroátomo está unido a R2 cercano a X. El grupo heteroátomo (M) puede ser igual o diferente, y uno o rhás átomos. Ejemplos de alquileno inferior que es intervenido por un grupo heteroátomo incluyen -M-CH2-, -CH2-M-CH2-, -CH2-M-, y -CH2-M-M-CH2-. X es de preferencia un espaciador que consiste de 1 a 3 átomos unidos. X es de más preferencia alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por un grupo heiteroátomo, u O. X es de mayor preferencia alquíleno de C1 a C3, alquenileno de C2 a C3, u O. Especialmente preferido es metileno u O. R2 es arilo opcionalmente sustituido, de preferencia fenilo.
Un sustituyeme en el arilo es igual o diferente, de 1 a 3, de preferencia de 1 a 2 sustituyentes, incluyendo de preferencia halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciano, carboxi, formilo, ¡oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, y alquilcarbamoilo inferior, y un grupo Sustituyente S1: (residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo jde ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituidlo con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalimente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente para R4), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior, aminoalquilo ijnferior opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, carbamoilo opcional¡mente sustituido con mono- o di-alquílo inferior, alquilsulfonilamino inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, hidroxilo-alquilo inferior), de más preferencia halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo inferior, alcoxi ijnferior, o un grupo Sustituyente S1, y de mayor preferericia es halógeno (por ejemplo, F) y/o un grupo seleccionado del grupo Sustítuyente S1. Un sustituyente en el arilo está de preferencia en la posición 4. R2 es de más preferencia fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno, y de mayor preferencia 4-halogenofenilo (por ejemplo, 4-F-fenílo).
En otra modalidad, R2 es de preferencia fenilo opcíonalmente sustituidlo con 1 a 3 R mencionados más adelante. En todos los compuestos de la presente invención, la estructura de "-X-R2" es de preferencia mostrado por la fórmula a continuación: R cada uno es independientemente un grupo seleccionado de halógeno y un grupo Sustituyente S1. El grupo Sustituyente S1: residuo de ácido fosfórico opcionallmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, alquilo inferior sustituido con residuo de acidó fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo o grupos heteroátomo selecciolnado de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo .inferior), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido (el sustituyente: mono- o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsuífonilo inferior), alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, carbamoilo opcionalmente sustituido (el sustituyente: mono- ; o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior), alquilsulfonilamino inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, e hidroxilol-alquilo inferior. m es un número entero de 0 a 3, de preferencia de 0 ó 1 a 2, cuando m es 1 , R es de preferencia halógeno. Cuando m es 2, R es de más preferencia un grupo igual o diferente seleccionado de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxí inferior halogenado, alquilsulfonilamino inferior, y alquilca amoilo inferior. De más preferencia, R es dos halógenos, o halógeno y otro grupo. R de preferencia se ubica en la posición 4 y la otra posición opcional del anillo benceno. R3 puede ser un sustituyente diverso que no lleva un efecto negativo a la actividad farmacológica, incluyendo hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituid ¡o, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior ópcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalrnente sustituido, y amino opcionalmente sustituido. Ejemplosj de sustituyente de "opcionalmente sustituido" incluyen halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, ciano, carboxi, formilo, ;oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, arilo, grupo heterocíclico, alquilcarbonílo inferior, alquilcarboniloxi inferior, alcoxicarjbonilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior halogenado, y de preferencia halógeno, hidroxi, amino, alquilamjno inferior, alquilo inferior, y alcoxi inferior. R3 es de más preferencia hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxí inferior o amino opcionalhnente sustituido, y de mayor preferencia hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo, metilo), especialmente hidrógeno.
Z2 muestra C, CH, alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior, etc., y Z2 y R4 de Z1 tomados juntos forman un anillo, por lo cual el compuesto (I) muestra un compuesto tricíclico (1-1) o (1-11) mostrado más adelante, o su derivado, compuesto tetracíclico.
El anillo A es heterociclo opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de N. El heterociclo es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de preferencia 1 a 3, de más preferencia 2 a 3 átomos de O, S y/o N. El heterociclo se selecciona de preferencia del heterociclo anterior. El arco opcionalmente contiene 1 a 2 heteroátomos en cualquier posición posible. Una de las modalidades preferibles del anillo A es un anillo opcionalmente sustituido mostrado a continuación. (g) 00 (i) (Z es CH2, O, S, SO, SO2 o NR?s) ani i! 11 o A es de preferencia un anillo de (a), (b) o (c). Z ¿s de preferencia O o NR19. Cu¡ando Z es NR19, ejemplos de R19 incluyen 1) hidrógeno, 2) alquilo inferior opcionalmente sustituido (el sustituyente es por ejemplo, amino opcíonalmente sustituido con mono- o di- ? alquilo ¡ inferior; cicloalquilo; hidroxi; grupo heterocíclico opcionalmente sustituido (de preferencia anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, morfolinjo, imidazol; ejemplos del sustituyente incluyen alquilo inferior,! halógeno); heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido (el heterociclo es de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros, por ejemplo, mórfolinocarbonilo); fenilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es por ejemplo, alquilo inferior,; amino, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior), acetilamino, carbamo ?¡ilo, carbamoilo sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, carbonilo, halógenf, tiol, alquiltio inferior), 3) alquenilo inferior, 4) acilo (por ejemplo, alquilcarbonilo inferior), 5) alquilsulfonilo inferior.
R puede ser seleccionado del grupo Sustituyente S2 mostrado más adelante. El otro sustituyente en el anillo A puede ser seleccionado de R15 a R18 o el grupo Sustituyente S2, de preferencia alquilo inferior. I Los sustituyentes en el anillo A pueden formar un anillo condens'ado o un anillo espiro como se menciona más adelante, por lo cual el compuesto (I) incluye un compuesto tetracíclico. Un anillo es de más preferencia cualquiera de los siguientes anillos: z = ?o mi?'1 Z»Oo NR?1 Z = ?o NR'10 (?-l) (A-2) (? ) (en donde, R20 a R40 son cada uno independientemente un grupo seleccionado del grupo Sustituyente S2, o cualquiera de dos grupos de R20 a R40, los cuales unen al mismo átomo de carbonoj, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un anillo espiro, es decir, un carbocíclo opcíonalmente sustituidlo o heterociclo opcionalmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (R27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38), y (R39 y R40), tomadosj junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Grupo de Sustitución S2: hidrógeno, alquilo inferior opcional'mente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcíonalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcíonalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalinente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcar'bonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocíclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico, opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácidol fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituidlo con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituidjo, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionafmente sustituido, o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátpmo seleccionado de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo de sustitución como R4), -N= y =N-). La estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S, o una mezcla de los mismos). En una modalidad, R20 a R40 cada uno es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido (ejemplos del sustituyente: OH, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquiltio inferior, ¡alquilsulfonilo inferior, grupo heterocíclíco, arilo, amino opcionalimente sustituido (ejemplos del sustituyente: alquilo inferior, acilo)), cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido (ejemplos del sustituyente: OH, alquilo inferior), y un grupo heterocíclico opcíonalmente sustituido. En una modalidad, R .2^0u a R 25 ,27 a R 30 y R ,3J2¿ a R 39 cada uno es de preferencia hidrógeno, alquilo de C1-C8, arílo de C6- C 14-alq úilo de C1-C8, arilo de C6-C14, o alcoxi. En una modalidad, R26, R31, y R40, cada uno es de preferencia hidrógeno, cicloalquilo de C3-C6, heterociclo, o alquilo ¡ de C1-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalq?ilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-C14, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C1-8 o alquilo de C1-8. Modalidades más preferidas se muestran a continuación por ejemplo: I) Cuando el anillo A es A-1, es preferido que 1) Z es NR26 y R26 y R24 tomados juntos forman un heterociclo, y los otros son hidrógenos; 2) Z es O o NR26, (R20 y R22) o (R23 y R24) tomados juntos forman un cicloalquilo que es sustituido con fenilo, Ibs otros son hidrógenos o alquilo inferior opcionalmente sustituido. II) Cuando el anillo A es A-2, es preferido que 1) Z es O, R27 o R28 es alquilo inferior, y los otros son hidrógenos; 2) Z es NR31 y R30 y R31 tomados juntos forman un heterociclo y los otros son hidrógenos, o R27 y R29 tomados juntos forman un cicloalqjuilo y los otros son hidrógenos; 3) Z es O, R27 y R29 tomado? juntos forman un cicloalquilo que puede ser condensado con fenilo, y los otros son hidrógenos. R14 y Rx son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionaljmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicárbonilo inferior opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcíonalmente sustituido, arilo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, aríloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocárbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi opcionalmente sustituido con residuo de ácido fosfórico opcion lmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-). R14 y R" son cada uno independientemente, de preferencia, hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido (el sustituyente es de preferencia, por ejemplo, amino, alquilamino inferior, hidroxi, alcoxi inferior). R14 y Rx son de preferencia hidrógenos. Una línea quebrada o interrumpida en el compuesto (1-1) representa la presencia o ausencia de un enlace, con la condición de que cuando la línea quebrada o interrumpida represenlta la presencia de un enlace, Rx no está presente. El compuesto (I) incluye los siguientes compuestos. (en donde cada símbolo es como se definió anteriormente) a n i l¡ I o F significa el mismo heterociclo como el anillo A, de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros, y los sustituyentes en el anillo F son iguales que aquellos para el anillo F. Los otros símbolos! son como se definieron anteriormente. (en donde cada símbolo es como se definió anteriormente; Z es O o NR19; R15 a R19 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo Sustituyente S2 anterior, o cada combinación de (R15 y R16), (R17 y R18), (R16 y R18), y (R18 y R19) tomados junto con el átomo o átomos cercanos, pueden formar un carbociclo opcionalmente sustituido (de prefbrencia un anillo de 5 a 6 miembros) o un heterociclo opcionalmente sustituido (de preferencia un anillo de 5 a 6 miembrois); o cada combinación de (R15 y R16) y (R17 y R18) tomados, juntos pueden formar un oxo). Compuesto (I-3) es de preferencia como sigue. (1) R1 es hidrógeno; R3 es hidrogeno; m es 1 ó 2; R14 es hidrógeno. (2) m es 1 ó 2, R es cada uno independientemente halógeno, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, alcoxi inferior halogenado, alcoxi inferior-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido (el sustituyénte es mono- o di-alquilo inferior, alquilcarbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior), carbamoilo opcionalmente sustituido (el sustituyente es mono- o di-alquilo inferior, alquilcarjbonilo inferior, o alquilsulfonilo inferior), residuo de ácido fosfórico, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituid o sulfonilamino opcionalmente sustituido con alquilo inferior; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R14 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilamino inferior; Z es O o NR19 (R19 es hidrógeno o alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido o alquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido). (3) R es cada uno independientemente, -F, -CF3, -OMe, -OCF3, -CH2OMe, -CH2OH, -CH2N(Me)2, -CONHMe, -CON(Me)2, -CH2PO(OEt)2, -PO(OEt)2, -NHSO2Me, o -NMeSO2Me; R1 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; m es 1 ó 2; R14 es hidrógeno, hidroxilo o -CH2N(Me)2; Z es O o NR19 (R19 es hidrógeno o -CH(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2PO(OEt)2). (4) R15 y R16 son hidrógenos; R17 y R18 son hidrógenos o tomados junto con el átomo cercano forman un carbociclo de 3 a 7 miembros; y/o Z es O o NH. Este caso de preferencia también ¡satisface el (2) o (3) anteriores. anillo D significa el mismo heterociclo como el anillo A, de preferencia un anillo de 5 a 7 miembros, y los sustituyentes en el anillo D son iguales que aquellos para el anillo A. Los otros símbolos son como se definieron anteriormente. La estructura del compuesto (I) tiene al menos las siguientes características. (1) La estructura principal, heterociclo condensado, se sustituye con oxo ( = O), hidroxilo (OH) y oxo. (2) Un; grupo carbamoilo sustituido (-CONR1XR2) está unido a la posición cercana con el grupo oxo en el heterociclo condensado. La> estructura anterior contribuye a una actividad inhibido:ra de la integrasa potente y/o actividad inhibidora del crecimiento celular contra virus que incluyen el VIH. En contraste, las estructuras de las otras partes tales como Z1, Z2 y R3 cada uno puede ser de variedad, siendo opcionalmente sustituido u opcionalmente condensado, y su anillo condensado también es opcionalmente sustituido. La presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del compuesto (I). Todo del tautómero teóricamente posible, isómero geométrico, compuesto ópticamente activo, y racemato del mismo, están dentro del alcance de la invención. Salles farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención incluyen, como sales básicas, por ejemplo,: sales de metal alcalino como sales de sodio o potasio; sales dej metal alcalinotérreo como sales de calcio o magnesio; sales dé amonio; sales de amina alifática como sales de trimetilamina, tríetilamina, diciciohexilamina, etanolamina, dietanolámina, trietanolamina o procaína; sales de i aralquil a mina como sales de N,N-dibenciletilendiamina; sales de amina aromática heterocíclica como sales de pirídina, sales de picolina, j sales de quinolina o sales de isoquinolina; sales de amonio ¡cuaternario como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonío, sales de benciltrimetilamonio, sales de benciltrietilamonio, sales de benciltributilamonio, sales de metiltrioptilamonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos como sales de arginina o sales de lisina. Sales dé ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácido mineral como clorhidrato, sales de sulfatos, sales de nitrato, sales de fosfatos, sales de carbonatos, carbonatos ácidos o perclorato; sales de! ácido orgánico como acetatos, propíonatos, lactatos, maleatos, fumaratos, sales de ácido tartárico, sales de citratos, ascorbatós, ácido fórmico; sulfonatos como metansulfonatos, isetionatjos, bencensulfonatos o p-toluensulfonatos; y sales de aminoácidos ácidos como aspartatos o glutamatos. Solvatos de un compuesto de la presente invención incluyen; alcoholatos e hidratos. Un,proceso general para producir el presente compuesto se ejemplificará a continuación. (Método¡para preparar la materia prima) [Fórmula, química 41] (en donde L1 es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno); P1 y P2 son un grupo protector de hidroxi; P3 es un grupo protector de carbbxi (por ejemplo: alquilo inferior); Ra y Rb son hidrógeno o un sustituyente sobre un grupo amino). Ejemplos de un grupo protector de hidroxi (P1, P2) incluyen acilo (por ejemplo: acetilo, pivaloilo, benzoilo), aralquilo (por ejemplo:¡ bencilo), alquilo inferior (por ejemplo: metilo), alcoxialquilo (por ejemplo: metoximetílo, metoxietílo), alquilsulfonilo inferior (por ejemplo: metansulfonilo), arilsulfofilo (por ejemplo: bencensulfonilo, toluensulfonilo), alcoxicarjbonilo (por ejemplo: metoxicarbonilo) y similares. Coitio un grupo protector de carboxi (P3), son ejemplificados alquilo inferior (por ejemplo: metilo, etilo), y aralquilo! (por ejemplo: bencilo). (Primera etapa) La etapa presente es una reacción para condensar un compuesto (II) y un compuesto (lll) para sintetizar un compuesto (IV). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidar ácido carboxílico que es realizada generalmente. Un compuesto (II) puede hacerse reaccionar como es, o puede hacerse reaccionar después de convertirse en cloruro de ácido o éster activo correspondiente. De preferencia, la reacción se realiza en un solvente adecuado en presencia de un agente de condensación. Como un agente de condensación, pueden utilizarse dicicloh xilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilart?inopropil)carbodiimida y similares. Si es necesario, pueden agregarse un reactivo como 1 -hidroxibenzotriazol y N-hidroxisuccinimida, o una base como trietilamina, N-metilmorifolina y piridina. Una temperatura de reacción está de 0 a 150°C, de preferencia de la temperatura ambiente a 70°C. Corrió un solvente de reacción, puede utilizarse ampliamente un solvente no protónico, y son preferibles i tetrahidrbfurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro d ie metileno, cloroformo y similares. Un j tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 9 a 17 horas. i (Segunda etapa) La ¡etapa presente es una reacción para introducir un grupo hidroxi protegido (OP1) en un compuesto (IV) para producir un compuesto (V). La reacción puede realizarse de acuerdo icón la condición para una reacción de alcoxilación que es realizada generalmente. Por ejemplo, un compuesto (V) en el cual P1 es metilo, puede silntetizarse haciendo reaccionar un compuesto (IV) con alcóxidoide metal (por ejemplo: metóxido de sodio). Una temperatura de reacción es de 0 a 200oC, de preferencia de 80 a 120°C. Corrió un solvente de reacción, se ejemplifican alcohol, dimetilfojrmamida (DMF) y sulfóxido de dimetilo (DMSO). Un , tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 5 a 10 horas. (Tercera! etapa) La etapa presente es una reacción para proteger un grupo hidroxi de un compuesto (V) para producir un compuesto (VI).
La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de proteger un grupo hidroxi que es realizada generalmente. Por ejemplo, al utilizar azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de dietilo junto con un alcohol y varias fosfinas, puede sintetizarse un compuesto (VI) en el cual P2 es alquilo. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 0°C a la temperatura ambiente. Como un solvente de reacción, se ejemplifican THF, tolueno, diclorometano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Cuarta etapa) La etapa presente es una reacción de oxidar un átomo de nitrógeno de un compuesto (VI) para producir un compuesto (Vil). Lá reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para uha reacción de oxidación utilizando un agente de oxidacióin que se realiza generalmente. Un'a temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a la temperatura ambiente. Coiimo un solvente de reacción, se ejemplifican cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético y similares. Ejemplos de un agente de oxidación incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno y similares.
Un ' tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 5 horas. (Quinta etapa) La ¡etapa presente es una reacción para hidroxilar un grupo metilo de un compuesto (Vil). De preferencia, después de la acetoxilación mediante una reacción con anhídrido acético (temperatura de reacción: de 0 a 150°C, de preferencia de 120 a 140°C), esto puede hidrolizarse (por ejemplo: tratamiento con una base (por ejemplo: hidróxido de metal alcalino)). Un1 tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.5 a 2 horas para acetoxiláción, y de 0.5 a 1 hora para hidrólisis. (Sexta etapa) La etapa presente es una reacción para oxidar un grupo hidroxí de un compuesto (Vil) para sintetizar un compuesto (IX). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia la temperatura ambiente a 70°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican cloroformo y similares. Como un agente de oxidación, se ejemplifican sulfóxido de dimetilo y similares. Un; tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.1 a 1 hora. (Séptima etapa) La etapa presente es una reacción para oxidar un grupo formilo d|e un compuesto (IX) para sintetizar un compuesto (X).
Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a la temperatura ambiente. Como un solvente de reacción, se ejemplifican un alcohol y similares. i Como un agente de oxidación, se ejemplifican hidróxido de potasio y yodo. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.5 a 3 horas. (Octava etapa) La ¡etapa presente es una reacción para desproteger una parte de¡OP2 de un compuesto (X) para sintetizar un compuesto (XI). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una¡ reacción de desproteger un grupo protector de hidroxí que se realiza generalmente. Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, bajo enfriamiento con hielo a la temperatura ambiente. Como un solvente de reacción, se ejemplifican acetonitr¡ilo, cloruro de metileno, THF y similares. Un jtiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Novena jetapa) La ¡etapa presente es una reacción para desproteger una parte deiOP1 de un compuesto (XI) para sintetizar un compuesto (I-A). La¡reacción puede tratarse de preferencia con un ácido de Lewis (por ejemplo: cloruro de aluminio). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferenbia de 10 a 50°C. i Corno un solvente de reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, THF y similares. Un ¡ tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 3 horas. (Décima etapa) La etapa presente es una reacción para desproteger una parte de' éster (COOP3) de un compuesto (X) para sintetizar un compuesto (XII). De preferencia, puede realizarse la hidrólisis con un ajlcalino (por ejemplo: NaOH). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de 10 a 50°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican metanol, agua y slim ¡lares. Un¡ tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de unos pocos minutos a 2 horas. Puede convertirse ácido carboxílico (XII) a varios derivados (por ejemplo; amida). (Décimo primera etapa) La etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XII) con varias aminas para sintetizar un compuesío (Xlll). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidar ácido carboxílico que se realiza generalmente y, por ejemplo, la reacción puede realizarsje como en la primera etapa. Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de la temperatura ambiente a 70°C. Co o un solvente de reacción, puede utilizarse ampliamente un solvente no protónico, y son preferibles tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, cloroformo y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de pocos minutos a 3 horas.
Una parte de amida del compuesto (Xlll) resultante puede modificarse además químicamente (por ejemplo: N-alquilación). (Décimo' segunda etapa) La , etapa presente es una reacción para desproteger las partes OP1 y OP2 de un compuesto (Xlll) para sintetizar un compuesto (l-B). La reacción puede realizarse de acuerdo con la condjición para una reacción de desproteger un grupo protector de hidroxi que se realiza generalmente. Por ejemplo, cuando se utiliza piridina, la temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferencia de 150 a 180 grados.
Un' tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunasidiez horas, de preferencia de 1 a 5 minutos. (Décimo tercera etapa) La ¡etapa presente es una reacción para desproteger una parte de éster (COOP3) de un compuesto (XI) para sintetizar un compueS|to (XIV). De preferencia, puede realizarse la hidrólisis con un ailcalino (por ejemplo: hidróxido de litio. Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia de 10 a 50°C. Corno un solvente de reacción, se ejemplifican metanol, agua y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de unos pocos minutos a 3 horas. (Décimo cuarta etapa) La etapa presente es una reacción para desproteger una parte OP1 de un compuesto (XIV) para sintetizar un compuesto (l-C). La reacción puede tratarse de preferencia con un ácido de Lewis (por ejemplo: tribromuro de boro). Una temperatura de reacción es de 0 a 150°C, de preferencia bajo enfriamiento con hielo a la temperatura a m b i e n t:e . Como un solvente de reacción, se ejemplifican diclorometano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de unos pocos minutos a 5 horas. El' derivado de carbamoilpiridina monocíclico obtenido anteriormente se deriva de un compuesto bicíclico por el siguiente método. (Proceso 1 ) [Fórmula¡ química 42] (en donde R1, X, R2, P1, P3 y R4 son como se definen anteriormente, y L2 es un grupo saliente como halógeno, etc.). (Décimo quinta etapa) La etapa presente es una reacción para hacer reaccionar el compuesto (XI) o un compuesto (XI') que es un tautómero del mismo cbn un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XV). Un compuesto (XI1) puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método del Ejemplo A-1. La reacción se realiza de preferencia en presencia de una base (por ejemplo: carbonato de cesio). Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 10 a 40°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican dimetilformamida y similares. Un ¡ tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 10 horas. (Décimo sexta etapa) La etapa presente es una reacción para oxidar un compuesíto (XV) para sintetizar un compuesto (XVI). Como un agente oxidante, se ejemplifican tetraóxido de osmio y tetraóxidp de osmio de metal alcalino (por ejemplo: K2OsO4). Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 10 a 40°C. Corno un solvente de reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 5 horas. (Décimo ¡séptima etapa) La ¡etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XVII) para realizar condensación de deshidratación para sintetizar un compuesto (XVIII). Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferen?ia de 140 a 180°C.
Corno un solvente de reacción, se ejemplifican cloruro de metileno¡, acetonitrilo y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a algunas ¡diez horas, de preferencia de 0.5 a 1.5 horas. (Décimo octava etapa) La ¡etapa presente es una reacción para desproteger un compuesto (XVIII) de preferencia con un ácido para sintetizar un compuesto (XIX), y puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción convencional para desproteger un grupo hidroxi protegido. Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C. Como un ácido, se ejemplifican clorhidrato de pridína, ácido trifluoroacético y similares. Corno un solvente de reacción, se ejemplifican el ácido y yoduro de trimetilsililo. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a algunas¡diez horas, de preferencia de 15 minutos a 1 hora. (Décimo novena etapa) La etapa presente es una reacción para reducir un compuesto (XVIII) para sintetizar un compuesto (XX). Como un agente de reducción, se ejemplifican H2/Pd C y similares. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 10 a 30°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos pocos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 5 a 20 horas. (Proceso 2) El intermediario (XVIII) puede también sintetizarse por un método mostrado más adelante. [Fórmula química 43] (XXIII) (XVIII) (Vigésima etapa) La etapa presente es una reacción para hacer reaccionar el compuesto (XIV) con un compuesto (XXI) para sintetizar un compuesto (XXII). La presente reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de amidación convencional. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 0 a 50°C. Co¡mo un solvente de reacción, se ejemplifican dimetilfbrmamida, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 10 horas. (Vigésima primera etapa) La ¡etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XXII) con un ácido para realizar la desprotección y cierre ¡del anillo intramolecular, para sintetizar un compuesto (XXIII). La presente reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección de acetail. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de temperatura ambiente a 80°C. Co o un solvente de reacción, se ejemplifican dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.5 a 1 hora. Como un ácido, se ejemplifican ácido clorhídrico y ácido paratoluénsul fónico. (Vigésima segunda etapa) La etapa presente es una reacción para deshidratar un compuesto (XXIII) para sintetizar un compuesto (XXIV). La presente reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción de deshidratación convencional. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de temperatura ambiente a 80°C.
Corno un solvente de reacción, se ejemplifican acetonitrilo, cloruro de metileno y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunasidiez horas, de preferencia de 1 a 5 horas. (Procesó 3) [Fórmula química 44] (Vigésim:a tercera etapa) La etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XVI) con una amina (XXIV) para realizar condensación de deshidratación para sintetizar un compuesto (XXV) de acuerdo con la décimo séptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. De preferencia, como un catalizador de reacción, se agrega un ácido (por ejemplo: ácido acético), y se utiliza un aparato de reacción de microondas. Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferencia de 140 a 180°C.
Corno un solvente de reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares. Un' tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.5 a 1.5 horas. (Vigésima cuarta etapa) La! etapa presente es una reacción para desproteger un compuesto (XXV) de preferencia con un ácido para .sintetizar un compuesto (XXVI) de acuerdo con la décimo octava etapa, y puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección de un grupo hidroxi protegido. Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C. Como un ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridína, ácido trifluoroacético y similares. Como un solvente de reacción, se ejemplifican el ácido j mencionado anteriormente y yoduro de tri meti I si I i lo . Uri tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas! diez horas, de preferencia de 15 minutos a 1 hora. (Proceso 4) [Fórmula química 45] (XXX) (XXXI) (Vigésima quinta etapa) La etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un compuesto (XIV) con un compuesto (XXIV) para sintetizar un compuejsto (XXVII) de acuerdo con la vigésima etapa. La presente reacción puede realizarse de acuerdo con la condición para unía reacción convencional de amidación. Una temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 0 a 50°C.
Como un solvente de reacción, se ejemplifican dimetilf?rmamida, cloruro de metileno, tetrahídrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 10 horas. (Vigésima sexta etapa) La, etapa presente es una reacción para hacer reaccionar un comjpuesto (XXVII) o un tautómero del mismo con un compuesto alilo para sintetizar un compuesto (XXVIII) de acuerdo' con la décimo quinta etapa. Unia reacción se realiza de preferencia en presencia de una base (por ejemplo: carbonato de cesio). Un,a temperatura de reacción es de 0 a 100°C, de preferencia de 10 a 40°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican dimetilformamida y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 10 horas. (Vigésima séptima etapa) La etapa presente es una reacción para oxidar un compuesto (XXVIII) para sintetizar un compuesto (XXIX) de acuerdo con la décimo sexta etapa. Como un agente de oxidación, se ejemplifican tetraóxido de osmip y tetraóxido de osmio de metal alcalino (por ejemplo: K2OsO4), Una temperatura de reacción es de O a 100°C, de preferencia de 10 a 40°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican 1,4-dioxano', tetrahidrofurano y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 1 a 5 horas. (Vigésirrio octava etapa) La¡ etapa presente es una reacción para la deshidratación-condensación de un compuesto (XXIX) para sintetizar un compuesto (XXX) de acuerdo con la décimo séptima etapa o un método para sintetizar un compuesto 17-1. De preferencia, como un catalizador de reacción, se agrega un ácido (por ejemplo!: ácido acético), y se utiliza un aparato de reacción de microondas. Uria temperatura de reacción es de 0 a 200°C, de preferencia de 140 a 180°C. Como un solvente de reacción, se ejemplifican cloruro de metileno, acetonitrilo y similares. Un tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas diez horas, de preferencia de 0.5 a 1.5 horas. (Vigésirho novena etapa) La( etapa presente es una reacción para desproteger un compuesto (XXX) de preferencia con un ácido para sintetizar un compuesto (XXXI) de acuerdo con la décimo octava etapa, y puede realizarse de acuerdo con la condición para una reacción convencional de desprotección de un grupo hidroxi protegido. Una temperatura de reacción es de 0 a 200°C. Como un ácido, se ejemplifican clorhidrato de piridina, ácido trifluoroacético y similares. Corno un solvente de reacción, se ejemplifican el ácido mencionado anteriormente y yoduro de tri meti Isi I i lo . Unj tiempo de reacción es de unos cuantos minutos a algunas ¡diez horas, de preferencia de 15 minutos a 1 hora. (Proceso 5) Un compuesto (I-3) en el cual Z es NR19 puede sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, de acuerdo con el Proceso 4.
[Fórmula química 46] (XXXIV) (XXXIV) (XXXV) Etapa 34 ¡ (Proceso 10) [Fórmul ai química 51] (XIV) (XIV- 16) Etapa 50 (en donde los símbolos respectivos son como se definieron anteriorrriente). (Cuadragésimo novena etapa) Un icompuesto (XIV-16) se obtiene haciendo reaccionar un compuesjto (XIV) con un reactivo de amina, de acuerdo con la trigésimo quinta etapa. (Quincuagésima etapa) Un ¡ compuesto (XIV-17) se obtiene sometiendo un compuesjto (XIV-16) con una reacción de desprotección de acetal general de acuerdo con la cuadragésimo cuarta etapa). (Quincuagésimo primera etapa) Un .compuesto (XIV-18) se obtiene (formación del anillo D) al desprjoteger una parte P1 de un compuesto (XIV-14) de acuerdo ¡con la trigésimo octava etapa. La presente invención además proporciona diversos intermedüarios (l-P) mostrados más adelante y un proceso para preparar los mismos, así como también un proceso para preparar! el compuesto (I) mencionado anteriormente que comprende la desprotección del intermediario. (Intermediarios) (P1 es un grupo protector de hidroxilo; los otros símbolos son como se , definieron anteriormente). Compuestos preferidos se muestran más adelante. Cada P1 es un grupo protector de hidroxilo, como arilo de C6-? -alquilo de C,.8 (por ejemplo, bencilo ( = Bn)).
De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; R2 es alquilo de Ci-ß, arilo de C6-1 -alquilo de C-|.8, arilo de C6-? , o alcoxi; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?_8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo dp C,^, arilo de C6.14-alquilo de C?.8, arilo de C6-?4, o alcoxi; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C^ De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C?.8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?-8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?-8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de' C6-? -alquilo de C?.8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? -alqui De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? -alquilo de C^s; De pref rencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo ¡de C-,.8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C-?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo dé C6-? , o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de Ci -8; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo i de C?-8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterocijclo, o alquilo de C-|.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, ¡ cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-14, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de C?.8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de Ci-ß; De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de opcionalimente sustituido con hidroxi, cícloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-1 l o amino, en donde él amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alqúilo de y P1 es arilo de C6-?4-alquilo die C?.ß; (I- 26) De preferencia, en donde Re es uno o dos de halógeno; Rz1 es hidrógeho, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-? , o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C^; y P1 es arilo de C6-?4- De preferencia, en donde Re es halógeno; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C-|.8; Los intermediarios anteriores, el compuesto (l-20a), (I-20b), (1-21 a), (1-21 b), (1-22a), (l-22b), (l-23a), (l-23b), (I- 24a), (l-24b), (I-25), (I-26) o (I-27), pueden prepararse al condenáar un compuesto de la fórmula: en donde R es uno o dos de halógeno; y R es alquilo de con cada amina mostrada más adelante, respectivamente: H,N -*-| OH en dond,e Rz es alquilo de C?.ß, arilo de C6-?4-alquilo de d-ß, arilo de !C6-?4, o alcoxí; en dondie Rz es alquilo de C?.8, arilo de C6-? -alquilo de C?.8, arilo de 'C6-?4, o alcoxi; en dondie Rz es alquilo de C?-8; Rz1 es hidrógeno, cícloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarílo, arilo dé C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionajmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de en donde R es alquilo de C?-8; R »z1 es hidrógeno, cícloalquilo de C3-6, héterociclo, o alquilo de opcionalmente sustituido con hidroxi,; cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de¡ C6-? , o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C^s o alquilo de C?.8; en donde Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo d*e C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, ¡alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, I en dondje el amino puede ser opcionalmente sustituido con - C(O)alq X NH,HN i en donde Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6> heterociclo, o alquilo dje d-s opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, lalcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, en dond¡e el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alqúilo de d.8 o alquilo de C?_8; La ¡condición para la condensación anterior se ilustra más adelante! por ejemplo. Ejemplos del solvente incluyen halocarburos como diclorom|etano, dicloroetano y ácido acético.
La temperatura de reacción es de preferencia de 0 a 200°C, dje más preferencia de 50 a 170°C. El tiempo de reacción es normalmente de varios minutos a varias horas. Los intermediarios anteriores, el compuesto (l-20a), (I- 20b), (1-21 a), (l-21b), (1-22a), (l-22b), (l-23a), (l-23b), (I- 24a), (l-;24b), (I-25), (I-26) o (I-27), pueden ser desprotegidos para dar cada compuesto desprotegido correspondiente, en donde PJ1 es hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptable, que está abarcado dentro del alcance del compuesto (I) de la presente! invención. Además, el compuesto presente obtenido anteriormente puede ser además químicamente modificado para sintetizar otro compuesto. Además, cuando existe un grupo funcional reactivo (por ejemplo: OH, COOH, NH2) en una parte de la cadena lateral, etc., en la reacción anterior, el grupo puede ser desprote¡gido antes de la reacción y puede ser desprotegido despuésjde la reacción, si se desea. El compuesto presente es útil, por ejemplo, como un fármaco tal como un fármaco anti-virus. El compuesto presente tiene la , acción inhibidora notable en la integrasa de un virus. Por lo tjanto, el compuesto presente puede ser esperado por tener el ¡efecto terapéutico o preventivo de varias enfermedades derivadajs de un virus que produce al menos integrasa, y se desarrolla en infección en una célula animal, y es útil como un agente que inhibe la integrasa del retrovirus (por ejemplo, HIV-1, HIV-¿, HTLV-1, SIV, FlV, etc.), y es útil como un fármaco anti-HIV; etc. Además, el compuesto presente puede ser utilizado en terapia de uso conjunto al combinar un fármaco anti-HIV que tiene el mecanismo de acción diferente tal como un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un agente que inhibe la proteasa. Particularmente, de modo actual, no es notable un inhibidor de integrasa, y es útil para uso en terapia de uso conjunto al combinaír el compuesto presente con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un inhibidor de proteasa. Además, el uso anterior incluye no solo el uso como una mezcla médica para anti-HIV, sino también el uso como un agente de uso conjunto para aumentar la actividad anti-HIV de otro fárrhaco anti-HIV tal como terapia de cóctel. Adjemás, el compuesto presente puede utilizarse para prevenir la infección con un vector de retrovirus a partir de la expansión en un tejido diferente a un tejido objetivo, después del usoide un vector de retrovirus basado en HIV o MLV en el campo de terapia de gen. Particularmente, cuando se infecta una célula con un vector in vitro, y la célula es regresada en el cuerpo,; si el compuesto presente se administra anticipa¡damente, puede prevenirse la extra-infección en un cuerpo. ' El compuesto presente puede administrarse de manera oral o parenteral. En el caso de la administración oral, el compuesto presente puede también utilizarse como una preparación convencional, por ejemplo, como cualquier forma de dosificación de un agente sólido como tabletas, polvos, granulos:, cápsulas y similares; un agente acuoso; una suspensión aceitosa; o un agente líquido como jarabe o elixir. En el ¡caso de la administración parenteral, el presente compuesto puede utilizarse como una suspensión inyectable acuosa o aceitosa, o una gota nasal. Después de la preparación de éstja, pueden utilizarse arbitrariamente excipientes convencionales, aglutinantes, lubricantes, solventes acuosos, solventéis aceitosos, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, estabilizadores y similares. Como un fármaco anti-HIV, particularmente, es preferible un agente oral. Una preparaóión de la presente invención se prepara al combinar (por ejemplo, mezclar) una cantidad terapéuticamente efectiva del présente compuesto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una dosis de la presente invención es diferente dependiendo de un método de administración, una edad, un peso y condición de un paciente, y un tipo de una enfermedad y, normjalmente, en el caso de la administración oral, de aproximadamente 0.05 mg a 3000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1000 mg puede administrarse por adulto un día, si es necesario, al dividir la dosis. Además, en el caso de la administración parenteral, de aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg!, de preferencia de aproximadamente 0.05 mg a 500 mg se administra por adulto un día. Ejejmplos son mostrados a continuación. Ejemplo ¡A-1 ) 4-F¡luoro-bencilamida del ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,8-dihidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico. Ejemplo B-1 ) 4-F,luoro-bencilamida del ácido 9-hidroxi-2-(2-metoxi-etil)-1,8-dioxo-1,3,4,8-tetrahidro-2H-pirid[1,2-a]pirazin-7-carboxílico. [Fórmula, química 52] 1) Se ¡disolvió mantol 1 (189 g, 1.5 mol) en dimetilformamída (1890 m|), y se agregó bromuro de bencilo (184 ml, 1.5 mol).
Después que se agitó la solución a 80°C durante 15 minutos, se agregó carbonato de potasio (228 g, 1.65 mol), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después que se enfrió la solución de reacciónia temperatura ambiente, se filtró una sal inorgánica, y el filtrado se extrajo por destilación bajo presión reducida. Se agregó | tetrahidrofurano (1000 ml) a la sal inorgánica precipitajda nuevamente, ésta se filtró, y el filtrado se extrajo por destjlación bajo presión reducida para obtener el producto crudo (329 g, >100%) de 3-benciloxi-2-metil-piran-4-ona 2 como un aceite café. RMN (CDjCI3) d: 2.09(3H, s), 5.15(2H, s), 6.36(11-1, d, J = 5.6Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.60(1H, d, J = 5.6Hz). 2) El compuesto 2 (162.2 g, 750 mmol) se disolvió en etanol (487 ml),: y se agregaron amoníaco acuoso (28%, 974 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 6N (150 ml, 900 mmol).
Después que se agitó la solución de reacción a 90°C durante 1 hora, ésta se enfrió bajo enfriamiento con hielo, y se agregó cloruro de amonio (58 g, 1080 mmol). Se agregó cloroformo a la soluciónjde reacción, ésta se extrajo, y la capa orgánica se lavó con unajsolución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, se agregaron alcohol isopropílico y éter dietílico al residuo, y se filtraron los cristales precipitados para obtener 3-benciloxi-2-metil-1 H-piridin-4-ona 3 (69.1 g, 43%) como un cristal amarillo pálido. RMN (DJMSO-de) d: 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J = 7.0Hz), 7.31-7.42(51-1, m), 7.46(1H, d, J = 7.2Hz), 11.29(11-1, brs). 3) El compuesto 3 anterior (129 g, 599 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1300 ml), y se agregó imida del ácido N-bromosuccínico (117 g, 659 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtraron cristales precipitados, y se lavaron con acetonitrílo y éter dietílico para obtener 3-benciloxi-5-bromo-2-metíl-piridín-4-ol 4 (154 g, 88%) como un cristal incoloro. RMN (DMSO-d6) d: 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H , m), 8.03(1H| d, J = 5.5Hz), 11.82(1H, brs). 4) A una solución del compuesto 4 (88 g, 300 mmol), acetato de palajdio (13.4 g, 60 mmol) y 1 ,3-bis(difenilfosfíno)propano (30.8 g, 516 mmol) en dimetilformamida (660 ml) se agregaron metanol (264 ml) y trietilamina (210 ml, 1.5 mol) a temperatura ambienté. El interior de un recipiente de reacción se reemplazó con morióxido de carbono, y el material se agitó a temperatura ambienté durante 30 minutos, y se agitó a 80 grados durante 18 horas. Un recipiente al cual ha sido agregado acetato de etilo (1500 ml), una solución de cloruro de amonio saturado acuoso (1500 ml) y agua (1500 ml) se agitó bajo enfriamiento con hielo, y la solución de reacción se agregó al mismo. Los precipitados se filtrairon, y se lavaron con agua (300 ml), acetato de etilo (300 mi) y éter dietílico (300 ml) para obtener metiléster del ácido 5-benciloxi-4-hidroxi-6-metil-nicotínico 5 (44.9 g, 55%) como un cristal incoloro. RMN (D¡MSO-d6) d: 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1H, s). 5) Después que una solución del compuesto 5 (19.1 g, 70 mmol) en anhídrido acético (134 ml) se agitó a 130°C durante 40 minutos, el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener metiléster del ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-nicotínico 6 (19.9 g, 90%) como un cristal de I color carne. RMN (CDCI3) d: 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36;-7.41(5H, m), 8.85(1H, s). 6) A ¡una solución del compuesto 6 (46.2 g, 147 mmol) en cloroformo (370 ml) se agregó ácido metacloroperbenzoico (65%) (!42.8 g, 161 mmol) en porciones bajo enfriamiento con hielo, y ésta se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos.i A la solución de reacción se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, y se agitó durante 10 minutos,! seguido por extracción con cloroformo. La capa orgánica; se lavó sucesivamente con una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, una solución de cloruro de amonio saturado¡ acuoso, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, ¡y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó conj éter diisopropílico para obtener metiléster del ácido 4-acetoxi-5-benciloxi-6-metil-1 -oxí-nicotínico 7 (42.6 g, 87%) como un:cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 2.30(3H, s), 2.41(31-1, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m), 8.70(11-1, s). 7) A anhídrido acético (500 ml) el cual se ha calentado hasta agitar a, 130°C se agregó el compuesto 7 (42.6 g, 129 mmol) durante 2 minutos, y éste se agitó durante 20 minutos. El solvente1 se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener > metiléster del ácido 4-acetoxi-6-acetoximetil-5-benciloxi-nicotínico 8 (49.6 g, >100%) como un aceite negro.
RMN (CfCI3) d: 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.35-7.41(5H, m), 8.94(1H, s). 8) A una solución del compuesto 8 (46.8 g, 125 mmol) en metanol ¡(140 ml) se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (376 ml) bajo enfriamiento con hielo, y ésta se agitó a 50°C ' durante 40 minutos. A la solución de reacción se agregaron éter dietílico y ácido clorhídrico 2N bajo enfriamiento con hiel¡o, y se filtraron los cristales precipitados. Se lavaron los cristlales resultantes con agua y éter dietílico para obtener ácido 5tbencilox¡-4-hidroxi-6-hidrox¡metil-n¡cotínico 9 (23.3 g, 68%) como un cristal incoloro. RMN (Dlji?SO-dß) d: 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H; m), 7.33-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J = 5.8Hz), j11.96(1H, brs). 9) A ¡una solución del compuesto 9 (131 g, 475 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (219 g, 11401 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (128 g, 950 mmol) en dimetilfdrmamida (1300 ml) se agregó 4-fluorobencilamina (109 ml, 950¡ mmol), y ésta se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Después de que se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico, seguido por extracción con ace!tato de etilo. El extracto se lavó con una solución de i carbonato de potasio acuoso al 5%, una solución de cloruro de amonio 'saturado acuoso, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solventé se extrajo por filtración bajo presión reducida para obtenerjuna mezcla (175 g) de 10 y 11, la mezcla resultante se disolviój en ácido acético (1050 ml) y agua (1050 ml), y se agregó zinc (31.1 g, 475 mmol), seguido por calentamiento a reflujo durante 1 hora. Después de que la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso al 10%, seguido por extracción con acetato jde etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado acuoso, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro.
Después de que el solvente se extrajo por destilación bajo presión ¡reducida, éste se lavó con éter dietílico para obtener amida del ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-6-hidroximetil-nicotínico 10 (107 g, 59%) como un cristal incoloro. RMN (QMSO-dß) d: 4.45(2H, d, J = 4.3Hz), 4.52(2H, d, J = 5.8Hz), !5.09(2H, s), 6.01(11-1, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs). 10) De¡spués de que se agregó dióxido de manganeso (49 g) a una suspensión del compuesto 10 (9.8 g, 25.6 mmol) en cloroformo (490 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se agitó la solución de reacción a 60°C durante 20 minutos, se realizó la filtración de Celita, y ésta se lavó con cloroformo calentado a 50°C. El filtrado se extrajo por destilación bajo presión reducida para obtener amida del ácido 5-benciloxi-N-(4-fluoro-bencil)-6-formil-4-hidroxi-nicotínico 12 (8.2 g, 84%) como un cristal amarillo pálido. RMN (DJMSO-de) d: 4.53(2H, d, J = 5.8Hz), 5.38(2H, s), 7.15-7.21 (2Hj, m), 7.35-7.46(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J = 5.8Hz), 12.49(1H, brs). 11) A una solución acuosa (105 ml) de clorito de sodio (7.13 g, 78.8 mmol), y ácido sulfámico (7.65 g, 78.8 mmol) se agregó una solución del compuesto 12 (15.0 g, 39.4 mmol) en tetrahidrofurano (630 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se agregó agua (2500 ml) a la solución de reacción, se filtraron los cristales precipitados. El lavado con éter dietílico produjo ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcajrbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 13 (14.0 g, 90%) como un cristal incoloro. RMN (DJMSO-de) d: 4.52(2H, d, J = 5.8Hz), 5.13(2H, s), 7.14-7.19(2H¡ m), 7.31 -7.40(5H, m), 7.47-7.49(2H , m), 8.31(1H, d, J = 4.5Hzj, 10.44(1H, t, J = 5.9Hz), 12.47(1H, brs). 12) Unja solución del compuesto 13 (198 mg, 0.500 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíimida (115 mg, 0.600 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (81 mg, 0.600 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, se agregaron metanol (3 ml) y trietilamina (153 µl, 1.10 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato ;de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó coin sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener metiléster del ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-béncilcarbamoil)-4-hidroxi-piridin-2-carboxílico 14 (141 mg, 69%) como un cristal incoloro. RMN (DljiISO-dß) d: 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13Í7.21(2H, m), 7.31-7.47(71-1, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.ÓHz), 12.59(1H, brs). 13) Después que se agregó 3-bromopropeno (2.15 ml, 24.8 mmol) a una solución del compuesto 14 (6.79 g, 16.5 mmol), y carbonato de cesio (8.09 g, 24.8 mmol) en dimetilformamida (54 ml), se jagitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4.5 horas. A la solución de reacción se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso, y esta se extrajo con acetato de etilo, sé lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener metiléster del ácido ¡l-alil-3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamo¡l)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-carboxílico 15 (6.15 g, 83%) como un cristal incoloro. RMN (CDCI3) d: 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J = 6.0Hz), 4.60(2H, d, J = 6.0Hz), 5.20-5.37(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80-5.93(1 H , m), 6.98-7.04(2H, m), 7.31 -7.35(7H, m), 8.45(1 H, s), 10.41(11-1, m). 14) A una solución del compuesto 15 (7.6 g, 16.9 mmol) en 1,4-dioxano (228 ml) se agregó una solución acuosa (38 ml) de dihidrato de osmato de potasio (372 mg, 1.01 mmol), y se agregó además metaperyodato de sodio (14.5 g, 67.6 mmol), seguido!por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se agregó a un recipiente al cual se ha agregadlo acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), mientras que se, agitaba. La capa orgánica se lavó con agua, una solucióri de sulfito ácido de sodio acuoso y una solución de cloruro ¡de sodio saturado acuoso, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión ' reducida, y el residuo se lavó con éter dietílico para obtener metiléster del ácido 3-benciloxi-5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-oxo-1-(2-oxo-etil)-1,4-díhidro-pir¡din-2-carboxííico 16 (5.39 g, 71%) como un cristal incoloro. RMN (C¡DCI3) d: 3.74(3H, s), 4.60(2H, d, J = 5.9Hz.) 4.87(2H, s), 5.27(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.40(7H , m), 8.39(1H, s), 9.58(11-., s), 10.38(1H, s). 15) A una solución del compuesto 16 (400 mg, 0.884 mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se agregaron 2-metoxietilamina (77 µl, 0.884 mmol) y ácido acético (18 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de esto, se realizó la reacción a 140°C durante 30 minutos en un aparato de reacción de microondas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice, y las fracciones que se eluy¡eron con tolueno-acetona se concentraron bajo presión reducidla para obtener 4-fluoro-bencilamida del ácido 9- benciloxi-2-(2-metil-etil)-1,8-dioxo-1 ,8-dihidro-2H-pirid[1 ,2-a]piraz¡ri-7-carboxílico 17-1 (226 mg, 54%) como un sólido amarilloi. RMN (CDCI3) d: 3.35(3H, s), 3.65(2H, t, J = 5.1Hz), 3.97(2H, t, J = 4.5Hz), 4.63(2H, d , J = 5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.56(2H, m), 7.01 ( 2 H j, t, J = 8.7Hz), 7.38-7.30(5H , m), 7.65(2H, d, J = 6.6Hz), 10.63(1H, s). 16) Al compuesto 17-1 (140 mg, 0.293 mmol) se agregó ácido trifluorojacético (1.4 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y, luego, a temperatura ambient¡e durante 1.5 horas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y éste se diluyó con cloroformo, y se agregó a agua con hielo. Esta se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, una solución de ácido cítrico acuoso al 10% y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se extrajo por destilación bajo presión; reducida, y el residuo se recristalizó con cloruro de metilenp-etanol para obtener el Ejemplo A - 1 (89 mg, 79%) i como u cristal amarillo. Punto dé fusión: 223-224°C. RMN (D¡MSO-d6) d: 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J = 5.4Hz), 3.92(2H, t, J = 5.1Hz), 4.53(2H, d , J = 5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2Hj , t, J = 9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.47(1H, d, J = 6.0Hz), 8.77(1HJ , s), 10.56(1H, t, J = 6.0Hz), 12.00(1H, brs). 17) El compuesto 17-1 (157 mg, 0.329 mmol) se disolvió en dimetilformamida (18 ml) y metanol (1 ml), se agregó 10% de polvo dé paladio sobre carbono (31 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo la atmósfera de hidrógerio. La solución de reacción se filtró con Celita, y el filtrado ¡se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo, éste se filtró con Celita nuevamente, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó con cloruro de metileno-metanol para obtener el Ejemplo;B - 1 (66 mg, 52%) como un cristal café. Punto de fusión: 197-199°C RMN (DMSO-de) d: 3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J = 5.1Hz), 3.68(2H, t, J = 5.1Hz), 3.79(2H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J = 5.7Hz), 7.15(2H; t, J = 8.7Hz), 7.32-7.37(2H , m), 8.38(1H, s), 10.46(1H, t, J = 5.4Hz), 12.41(1H, s). Ejemplo ,C — 1 , [Fórmulq química 55] 1) Un compuesto 33 se sintetizó utilizando 1-aminometilciclopentanol-hidroxietilamina de acuerdo con el método de sintetizar un compuesto 17-1. RMN-1H • (CDCI3) d: 1.30-1.80(1 OH, m), 3.47(1H, d, J = 11.4Hz), 3.61(11-1, d, J = 11.4Hz), 3.80-3.95(1 H, m), 4.30(1H, dd, J = 14.7, 3.0Hz), 4.60(2H, d, J = 5.7Hz), 5.17-5.23(2H , m), 5.39(1H, d, J = 9.j9Hz), 6.95-7.10(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.58(2H, d, J = 7.2Hz), 8.41(1H, s), 10.40(11-1, s). 2) Un compuesto 33-2 se sintetizó utilizando hidroxietilamina de acuerdo con el método similar. Compuesto 33-2) 4-Fluorojbencilamida del ácido 4-benciloxi-4,6-dioxo- 2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]naftalen- 7-carbox¡ ílico RMN-1H (DMSO-de) d: 3.48-3.58(1 H, m), 3.73-3.86(1 H , m), 3.97-4.10(2H, m), 4.20-4.30(1 H, m), 4.46-4.60(2H, m), 4.85(1H, dd, J = 12.3, 3.5Hz), 5.40(1H, d, J = 10.2Hz), 5.18(1H, d, J = 10.2Hz), 5.28(1H, dd, J = 10.2, 3.2Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.23- 7.40(5H, m), 7.50-7.73(2H, m), 8.60(1H, s), 10.22(1H, m). 3) Se sintetizó el Ejemplo C-1 utilizando un compuesto 33, de acuerdo pon el método de sintetizar el Ejemplo A-1. Punto de! fusión: >300°C RMN-1H ; (DMSO-d6) d: 1.10-1.60(1 OH, m), 3.25(1H, d, J = 11.4Hz), 3.37(1H, d, J = 11.4Hz), 3.76(1H, t, J = 10.5Hz), 4.30(2H, d, J = 5.8Hz), 4.66(1H, dd, J = 12.2, 3.8Hz), 5.22(1H, dd, J =' 3.8, 10.4Hz), 6.90-6.96(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 8.25(1H,;s), 10.10(1H, brs), 11.32(1H, brs).
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando el método similar. Ejemplo! C-2) 4-Fluorojbencilamída del ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1-oxa-3a,8a-diaza-ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico Punto de fusión: 272-274°C RMN-1H¡ (DMSO-de) d: 3.59-3.67(1 H, m), 3.72-3.81 (1 H, m), 3.98-4.1J0(2H, m), 4.27-4.35(1 H, m), 4.52(2H, d, J = 7.2Hz), 4.92(1Hj dd, J = 12.3, 12.3Hz), 5.27(1H, dd, J = 3.6, 9.9Hz), 7.11-7.2J0(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.49(1H, s), 10.32(11-1, t, J = 5.6Hzj, 11.53(1 H, s). Ejemplo:C-3) 4-Fluoro!bencilamida del ácido 5-hídroxi-6, 10-dioxo- 3,4,6,9,9a, 10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diazaantracen-7- i carboxílico I Punto dé fusión: 259°C RMN-1HJ (DMSO-de) d: 1.60-1.67(1 H, m), 1.72-1.85(1 H, m), 3.25(1HJ td, J = 12.8, 3.5Hz), 3.86-3.93(1 H, m), 4.06(1H, dd, J = 11.4, 4.2Hz), 4.44-4.57(5H, m), 5.28(1H, t, J = 3.8Hz), 7.13-7.18 ( 2 H i m), 7.33-7.37(2H , m), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J = Ejemplo ?C-4) 4-Fluoro¡bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -isopropil-4,6-díoxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico Punto de fusión: 232-234°C RMN (Dl^SO-de) d: 1.03(3H, d, 6.6Hz), 1.14(3H, d, 6.6Hz), 2.79- 3.66(5H,j m), 3.82(1H, t, 10.8Hz), 4.51(3H, m), 4.90(1H, m), 7.15(2H,¡ t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.45(1H, s), 10.39(1H, t, 5.4Hz), 11.60(1H, s). Ejemplo C-5) 4-Fluoro'-bencilamida del ácido 5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triaza-ciclopenta[b]naftalen-7-carboxílico Punto de fusión: 256-258°C RMN (DiMSO-de) d: 3.00-3.55(5H , m), 3.96(1H, t, 11.4Hz), 4.52(2H, d, 11.7Hz), 4.76(2H, m), 7.16(2H, t, 8.7Hz), 7.35(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, 5.4Hz), 11.91 (1 H, s). Ejemplo C-6) 4-Fluoroibencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo- 1,2,3,4,6:,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílibo Punto de; fusión: 255°C RMN (DMSO-d6) d: 1.60(1H, s), 2.75-3.16(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), J4.13-4.68(4H, m), 7.16(2H, 9.0Hz, t), 7.34(2H, m), 10.42(11-1, s), 10.44(1H, 6.0Hz, t), 12.81(1H, s). Ejemplo C-7) 4-Fluoro^bencilamida del ácido 1 -(2-dietilamino-etil)-5-hidroxi- 4,6-dioxó-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-tríaza-c ¡ c I o p e n i a[b]naftalen-7-carboxílico Punto de fusión: 186-187°C RMN (DMSO-de) d: 0.97(6H, t, 7.2Hz), 2.42-2.91 ( 10H , m), 3.44-3.87(5H,¡ m), 4.23(1H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.00(1H, m), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H , m), 8.43(1H, s), 10.39(1H, t, 5.7Hz), i 1.81 (1 H, s). Ejemplo, C-8) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-2, 11 -dioxo- 2,5,5a,7!,8,9,10,11-octahidro-6-oxa-4a, 1 Oa-diaza-cicIohepitatblnaftalen-S-carboxílico Punto de fusión: 242-244°C RMN (DMSO-d6) d: 1.40-2.00(4H , m), 3.20-3.30(1 H, m), 3.66-3.77(2H, m), 4.14-4.23(1 H, m), 4.38-4.41 (1 H, m), 4.52(2H, d, 6.3Hz), 4.58-4.63(1H, m), 5.34(1H, brs), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.39(1H, brs), 12.14(1H, s). Ejemplo C-9) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(2-hidroxi-etil)-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico RMN (DMSO-d6) d: 1.58-1.80(1 H, m), 2.70-3.60(7H, m), 4.40- 4.54(6H, m), 4.77-4.82(1 H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 8.52(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.57(1H, s). Ejemplo C-10) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-2, 11 -dioxo- 2, 5a, 6, 7, 8, 9, 10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-tríaza-cidoheptafbjnaftalen-S-carboxílico Punto de fusión: 256°C RMN (DMSO-de) d: 1.47-1.77(4H , m), 2.69-2.81 (2H , m), 3.34-3.41(1H, m), 4.08-4.12(1H, m), 4.26-4.40(2H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz;), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.36(2H, m), 8.43(1H, s), 10.46(1 Kfi, t, J = 6.0Hz), 12.68(1H, s). Ejemplo!C-11) 4-Fluoro¡-bencilamida del ácido 5-hid roxi- 1 -(2-metoxi-etil)-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 147°C RMN (D¡MSO-de) d: 1.56-1.74(2H, m), 2.53-2.58(1 H, m), 2.66-3.10(4H; m), 3.18(3H, s), 3.41 -3.39(2H , m), 4.37-4.52(5H , m), 4.73-4.8Í0(1H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.37(2H , m), 8.56(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.62(1H, s). Ejemplo C-12) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidrox¡-1 -(2-isopropoxi-etil)- 6,10-dio¡xo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen- i 7 - c a r b o >¡c í I i c o Punto dé fusión: 151 °C RMN (DJMSO-d6) d: 1.02(6H, dd, J = 4.0, 6.0Hz), 1.56-1.67(2H, m), 2.53-2.58(1H, m), 2.74-3.04(4H, m), 3.18(3H, s), 3.41-3.52(3H, m), 4.41 -4.59(5H, m), 4.79-4.83(1 H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), <7.34-7.36(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.56(1H, s). Ejemplo; C-13) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6, 10-dioxo- 3,4,6,9,9a, 10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 275-277°C RMN (DMSO-de) d: 2.97(3H, s), 3.01(3H, s), 3.00-3.18(3H, m), 4.45-4.56(5H, m), 5.16(1H, s), 7.15(2H, t, J = 9Hz), 7.35(2H, dd, J = 5.4Hz), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J = 5.7Hz), 12.4(1H), s). Ejemplo C-14) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -ciclohexil-5-hidroxi-6, 10-díoxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 275-277°C RMN (DMSO-de) d: 1.22-1.70(2H , m), 2.50-3.02(3H , m), 4.45(4H,' m), 4.52(2H, s), 4.78(1H, d, J = 13.2Hz), 7.16(2H, t, J = 8.7Hz), 7.35(2H, dd, J = 5.7Hz, 8.4Hz), 8.62(1H, s), 10.52(1H, s), 12.55¡(1H, s). Ejemplo JC-15) 4-Fluoroibencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -isopropil-6, 10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto dei fusión: 220°C RMN (DMSO-de) d: 0.94(6H, d, J = 9.6Hz), 1.53-1.67(2H, m), 2.92-3.30(3H, m), 4.32-4.40(4H, m), 4.52(2H, d, J = 5.7Hz), 4.89(1H,'d, J = 14.1Hz), 7.16(2H, t, J = 9.0Hz), 7.35(2H, dd, J = 6.3Hz, 9.0Hz), 8.61(1H, s), 10.46(1H, s), 12.55(1H, s).
Ejemplo'C-16) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-3,3-dimetil-6, 10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto dé fusión: 280°C RMN (DMSO-de) d: 0.87(3H, s), 0.93(3H, s), 2.59-3.15(6H, m), 4.09-4.5 (6H, m), 7.14(2H, d, J = 9.0Hz), 7.34(2H, dd, J = 5.4Hz, ß'.4Hz), 8.42(1H, s), 10.46(1H, s), 12.77(1H, s). Ejemplo C-17) 4-Fluoro^bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)¡-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antrace -7-carboxílico Punto de fusión: 140°C RMN (DMSO-de) d: 1.60(2H, m), 2.91 -3.62(13H, m), 4.41(2H, m), 4.51(2H, d , J = 4.8Hz), 4.80(2H, m), 7.15(2H, t, J = 8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.44(1H, s), 10.43(1H, s), 12.54(1H, s). Ejemplo JC-18) 4-Fluoro-bencilamída del ácido 1 -(3-acetilamino-propil)-5-h id roxi-6,10-dioxo- 1,2, 3,4, 6, 9,9a, 10-octa hidro- 1,4a, 8a-triaza-antracenj-7-carboxílico Punto de fusión: 177-178°C RMN (DMSO-de) d: 1.74(3H, s), 1.49-2.98(9H , m), 3.60(1H, s), 4.25-4.65(7H, m), 7.14(2H, t, J = 8.4Hz), 7.34(2H, m), 7.71(1H, s), 8.26(1H, s), 10.60(1H, s). Ejemplo C-19) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -dimetilcarbamoilmetil-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1 , 4a, 8 a -tri aza -antraceri-7-carboxílíco Punto de fusión: 190°C RMN (DMSO-de) d: 1.60(2H, m), 2.76(3H, s), 2.83(3H, s), 2.90-3.59(5H, s), 4.40(2H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 4.80(1H, d, d = 14.4Hz), 4.98(1H, s), 7.16(2H, t, J = 8.4Hz), 7.34(2H, m), 8.54(1H, s), 10.42(1H, s). Ejemplo C-20) 4-Fluoro;-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(3-metansuJlfonilamino-propil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 176°C RMN (DMSO-d6) d: 1.54-1.75(4H, m), 2.80(3H, s), 2.30-3.04(8H , m), 4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J = 5.6Hz), 4.75(1H, d, J = 13.2Hz), 6.91(1H, t, J = 5.6Hz), 7.16(2H, t, J = 8.8Hz), 7.36(2H, m), 8.61J(1H, s), 10.41(1H, t, J = 5.6Hz), 12.58(1H, s). Ejemplo¡C-21) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidro?i-2-metil-6, 10-díoxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico RMN (CDCI3) d: 1.27(3H, d, J = 6.0Hz), 1.55-1.78(2H , m), 3.11(1 H, td, J = 12.-9, 3.7Hz), 3.89-4.00(1 H, m), 4.16(1H, dd, J = 13.8, ¡3.9Hz), 4.34(1H, dd, J = 13.8, 3.9Hz), 4.60(2H, d, J = 6.0Hz), 4.71(1H, ddd, J = 13.5, 4.8, 1.8Hz), 5.08(1H, t, J = 3.9Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.26-7.35(2H , m), 8.32(1H, s), 10.41(1H, br s), 12.41(1H, br s). Ejemplo, F-1 ) 4-Fluordbencilamida del ácido 5-hidroxi-1-isobutil-4,6-d¡oxo- 2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1,3a,8a-triazaciclopenta[b]naftalen- 7-carbo?ílico [Fórmula química 59] 1) De acuerdo con el método de sintetizar un compuesto 17-1, se obtuvo el producto purificado crudo (503 mg) de un compuesto 48 en un rendimiento del 82% de un compuesto 16 (600 mg). 2) A ¡una solución de un compuesto 48 (100 mg, 0.22 mmol), isobutiláldehído (39 µl, 0.432 mmol) y ácido acético (25 µl, 0.432 mmol) en díclorometano (4 ml) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (92 mg, 0.432 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, se agregaron isobutiláldehído (20 µl) y triacetoxíborohidruro de sodio (46 mg), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó a la solución! de reacción agua, ésta se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado¡ acuoso. Después del secado, se extrajo por destilación del solvente bajo presión reducida, y éste se i purificó por cromatografía de columna de gel de sílice. Se obtuvo u¡n compuesto 49 (87 mg) como un cristal incoloro en un rendimieinto del 78%. RMN-I H ' (CDCI3) d: 0.96(3H, d, J = 6.6Hz), 0.97(3H, d, J = 6.3Hz), 1.72-1.86(1H, m), 2.25-2.41 (2H , m), 2.47-2.58(1 H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 3.85-3.93(1 H, m), 4.06(1H, dd, J = 9.9, 2.7Hz), 4.16-4.22(1 H, m), 4.57(1H, dd, J = 15.3, 5.1Hz), 4.64(1H, dd, J = 14.7, 5.1Hz), 5.20(1H, d, J = 9.9Hz), 5.38(1H, d, J = 9.9Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.28-7.36(5H , m), 7.58-7.62(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, br s). 3) De ¡acuerdo con el método de una etapa 17) del Ejemplo B-1, se obtuvo un compuesto F-1 (43 mg) en un rendimiento del 64% a partir de un compuesto 49 (81 mg). RMN-1H ¡(DMSO-de) d: 0.90(3H, d, J = 6.4Hz), 0.91(3H, d, J = 6.0Hz), 1.75-1.84(1H, m), 2.24-2.39(1 H , m), 2.39-2.54(2H , m), 3.36-3.43(1H, m), 3.52-3.60(1 H, m), 3.67-3.73(1 H , m), 3.81-3.88(1H,, m), 4.19-4.23(1 H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.94-4.99(1H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H , m), 8.45(1H, s), 10.37(1 H', t, J = 2.0Hz), 11.74(1H, s). De acuerdo con la misma manera que del Ejemplo F-1, se sintetizaron los siguientes compuestos de Ejemplo F-2 a F63.
Ejemplo F-2) 4-Fluoro|bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -isobutil-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto d fusión: 146-148°C RMN-1HJ (DMSO-de) d: 0.63(3H, d, J = 6.6Hz), 0.79(3H, d, J = 6.6Hz), J1.56-1.66(2H, m), 1.67-1.75(1 H, m), 1.94-1.99(1 H, m), 2.41-2.5¡4(2H, m), 2.96-3.06(2H , m), 4.41 -4.59(5H , m), 4.76-4.81(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, d, J = 5.8Hz), 12.56(1H, s). Ejemplo; F-3) 4-Fluoro!-bencilamida del ácido 1 -ciclopropilmetil-5-hidroxi-6, 10-dioxo-1,J2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílíco Punto de fusión: 182-184°C RMN (D¡MSO-d6) d: 0.06(2H, m), 0.43(2H, d, 8.4Hz), 0.80(1H, m), 1.66(2H, m), 2.28-3.30(4H, m), 4.40-4.50(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), 4.78(2H, m), 7.15(2H, t, 8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.55(1HJ s), 10.47(1H, s), 12.55(1H, s). EjemplojF-4) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -ciclopentilmetil-5-hidroxi-6, 10-dioxo-1,!2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxíljico Punto dé fusión: 184-185°C RMN (DMSO-de) d: 0.88-2.10(1 H, m), 2.60(2H, m), 2.95- 3.28(2H, m), 4.38-4.53(6H, m), 4.82(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.57(1H, s), 10.42(1H, s), 12.45(1H, s). Ejemploj F-5) 4-Fluorojbencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(4-metílsulfanilbencil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-¡triazaantracen-7-carboxílico (DMSO-de) d: 1.51 -1.56(1 H, m), 1.69-1.74(1 H, m), 2.42(3H, s), 2.55-2.62(1H, m), 2.80-2.84(1 H, m), 3.00-3.08(1 H, m), 3.32-3.36(1H; m), 3.93(1H, d, J = 13.6Hz), 4.45-4.53(4H , m), 4.58(1H, s), 4.83(1H, d, J = 15.2Hz), 7.11 -7.19(6H, m), 7.33-7.40(2H!, m), 8.34(1H, s), 10.38(1H, t, J = 6.0Hz), 12.58(1H, s).
Ejemplo¡ F-6) 4-Fluorobencilamida del ácido 1 -(5-cloro-1 , 3-di metil- 1 H-pirazol- 4-ilmetíl)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico (DMSO-de) d: 1.56-1.59(2H, m), 1.88(3H, s), 2.37-2.45(1 H , m), 2.76-2.80(1H, m), 3.00-3.06(2H , m), 3.64(3H, s), 3.87(1H, d, J = 13.2Hz)j, 4.40-4.55(5H, m), 4.97(1H, d, J = 14.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H , m), 8.56(1H, s), 10.39(1H, t, J = 6.0Hz), 12.46(1H, s). Ejemplo F-7) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(3-metoxibencil)-6,10-dioxo-1 2, 3,4,6,9,98,10-0 ctahidro -1,4a, 8a -triazaantra cen-7-carboxí ico (DMSO-¡ dß) d: 1.52.1.57(1H, m), 1.70-1.80(1 H, m), 2.60-2.68(1 H, m), 2.8¡4-2.90(1H, m), 3.01 -3.09(1 H, m), 3.36(1H, d, J = 14.0Hz), 3.61(3H, s), 3 91(1H, d, J = 14. OHz), 4.45-4.52(4H , m), 4.58(1H> s), 4.76(1H, d, J = 14.8Hz), 6.68-6.73(2H, m), 6.77(1H, d, J = 7J.6HZ), 7.13-7.19(3H, m), 7.33-7.38(2H , m), 8.17(1H, s), 10.38(1H, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo F-8) 4-Fluorojbencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(4-metansulfon?lbencil)-6,10-d?oxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro- 1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico (DMSO-de) d. 1.54.1.58(1 H, m), 1.74-1.80(1 H, m), 2.67-1.74(1 H, m), 2.83-2.87(1H, m), 3.05-3.12(1 H, m), 3.18(3H, s), 3.52(1H, d, J = 14.8Hz), 4.09(1H, d, J = 14.8Hz), 4.46-4.52(4H, m), 4.67(1H>, s), 4.73(1H, d, J = 14.8Hz), 7.12-7.18(2H , m), 7.32-7.36(2H, m), 7.46(2H, m), 7.80(2H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, s), 10.37(1H, t, J = 5.8Hz), 12.59(1H, s). Ejemplo, F-9) 4-Fluoróbencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(6-metoxipíridin-3-ilmetil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaan¡tracen-7-carboxílico (DMSO-de) d: 1.51-1.56(1 H, m), 1.71 -1.77(1 H, m), 2.58-2.66(1 H, m), 2.80-2.86(1H, m), 3.01 -3.09(1 H, m), 3.38(1H, d, J = 13.6Hz), 3.78(3H, s), 3.87(1H, d, J = 13.6Hz), 4.45-4.52(4H, m), 4.60(1H, s), 4.82(1H, d, J = 13.6Hz), 6.71(1H, d, J = 8.6Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.49(1H, d, J = 8.6Hz), 7.98(1H, s), 8.30(1H, s), 10.37(1H, t, J = 6.0Hz), 12.58(1H, s).
Ejemplo F-10) 4-Fluoro,benc¡lamida del ácido 5-hidroxi-1 -isobutil-3,3-dimetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico (DMSO-de) d: 0.64(3H, d, J = 6.4Hz), 0.82(3H, d, J = 6.8Hz), 0.90(3H,' s), 0.91(3H, s), 1.59-1.67(1 H, m), 1.92- 1.97(1 H , m), 2.11-2.1*5(1H, m), 2.51 -2.57(1 H, m), 2.67(1H, d, J = 12. OHz), 2.77(1H, d, J = 12.8Hz), 4.13(1H, s), 4.21(1H, d, J = 12.8Hz), 4.47-4.59(3H, s), 4.80(1H, dd, J = 14.4, 2.8Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.0Hz), 12.44(1H, s). Ejemplo F-11 ) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1 ,3,3-trímetil-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxíl üc o (DMSO-de) d: 0.89(6H, s), 2.14.2.18(1 H , m), 2.24(3H, s), 2.54-2.58(1H, m), 2.74-2.78(1 H, s), 3.88(1H, s), 4.21(1H, d , J = 13.2Hz), 4.45-4.53(3H, m), 4.72-4.76(1 H, m), 7.13-7.19(2H , m), 7.33-7.38(2H, m), 8.64(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.46(1H, s). Ejemplo :F-12) Eti léster del ácido 4-[7-(4-fluorobencilcarbamoil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahídro-2H--1,4a,8a-triazaantracen-1-il]butanoico (CDCI3) d: 1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 1.70-1.79(1 H , m), 1.86- 2.00(1 Hj m), 2.17-2.34(2H, m), 2.46-2.57(1 H, m), 2.61 -2.77(2H, m), 2.85¡-2.92(1H, m), 3.13-3.18(1 H, m), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 4.27-4.3|4(2H, m), 4.57-4.63(3H, m), 4.66-4.73(1 H, m), 6.95- 7.03(2HÍ m), 7.29-7.36(2H, m), 8.36(1H, s), 10.48(1H, t, J = 4.8Hz), ¡12.50(1H, s). Ejemplol F-13) 4-Fluorojbencilamida del ácido 1 -(3-dimetilcarbamoilpropil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-tríazaanjtracen-7-carboxílico (CDCI3)! d: 1.62-1.82(3H , m), 1.83-2.00(1 H, m), 2.10-2.35(2H, m), 2.57-2.65(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 2.92(3H, s), 2.96(3H, s), 3.07-3.14(1H, m), 4.23-4.30(2H , m), 4.60(2H, d, J = 6.0Hz), 4.68(1H, dd, J = 13.2, 4.5Hz), 5.12(1H, d, J = 12.6Hz), 6.95- 35(2H , m), 8.42(1H, s), 10.54(1H, t, J = EjemploJF-14) 4-Fluoro¡bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(4-morfolin-4-il-4-oxobutilj-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahídro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílíco (CDCI3) !d: 1.61 -1.83(3H, m), 1.84-2.00(1 H, m), 2.12-2.23(1 H, m), 2.25j-2.36(1H, m), 2.56-2.64(2H, m), 2.75-2.95(2H , m), 3.09-3.15(1H; m), 3.37(2H, t, J = 4.8Hz), 3.61 -3.66(6H, m), 4.26-4.32(2Hj m), 4.59(2H, d, J = 5.7Hz), 4.68(1H, dd, J = 13.2, 4.5Hz), ;4.95-5.01(1H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 8.40(1Hj s), 10.52(1H, t, J = 5.7Hz), 12.51(1H, s).
Ejemplo1 F-15) 4-Fluorqbencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -metil-6, 10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílíco Punto dé fusión: 252-253°C (DMSO-de) d: 1.56-1.75(2H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.55(1 H , m), 2.90-3. Í0(2H, m), 4.17(1H, brs), 4.39-4.42(2H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.74-4.78(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.54(1H, s). Ejemplo F-16) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -tiofen-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxíl'ico Punto dé fusión: 242-243°C (DMSO-d6) d: 1.52-1.73(2H, m), 2.59-2.62(1 H, m), 2.87-3.03(2H , m), 3.52(1H, d, J = 13.6Hz), 3.90(1H, d, J = 14.4Hz), 4.40- 4.56(5H|, m), 4.83-4.90(1 H, m), 6.92(1H, d, J = 5.2Hz), 7.13- 7.17(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.42-7.44(1 H, m), 8.46(1H, s), 10.39 ( 1 JH , t, J = 6.0Hz), 12.58(1H, s). Ejemplo F-17) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -tíazol-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxí|ico Punto de fusión: 214-215°C (DMSO^de) d: 1.54-1.72(2H, m), 2.75-2.81 ( 1 H , m), 2.95-3.07(2H , m), 3.8¡0(1H, d, J = 16. OHz), 4.37(1H, d, J = 16.4Hz), 4.44- 4.51(4HJ m), 4.69(1H, brs), 4.89-4.93(1 H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.32-7.3J5(2H, m), 7.55(1H, d, J = 3.2Hz), 7.69(1H, d, J = 3.2Hz), 8.37(1H, s), 10.36(1H, t, J = 6.0Hz), 12.50(1H, s). Ejemplo¡F-18) 4-Fluoro'bencilamida del ácido 5-hidroxi-(3-metilsulfaníl-propil)- 6,10-diojxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen- 7 - c a r b o i í I i c o Punto de fusión: 162-164°C (DMSO-de) d: 1.50-1.82(4H, m), 2.27(3H, s), 2.32-2.44(3H, m), 2.60-2.82(2H, m), 3.00-3.14(2H, m), 4.37-4.59(5H , m), 4.75- 4.79(1H< m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.35(2H, m), 8.60(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo; F-19) 4-Fluorqbencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -pirid i n-4-ilmetil- 1,2,3,4, 6, 9,9a, 10-octahidro-1, 4a, 8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto dé fusión: 180-183°C (DMSO-de) d: 1.52-1.76(2H, m), 2.62-2.80(2H , m), 3.01 -3.07(1 H, m), 3.4J2(1H, d, J = 15.2Hz), 4.05(1H, d, J = 15.2Hz), 4.49-4.50(4H, m), 4.64(1H, brs), 4.78-4.81 (1 H, m), 7.12-7.21 (4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.33(1H, s), 8.42(2H, d, J = 4.4Hz), 10.39(1H, t, J = 6.0Hz), 12.55(1H, s). Ejemplo F-20) 4-Fluoróbencilamida del ácido 1 -ciclohexilmetil-5-hidrox¡-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7- carboxílico Punto de fusión: 201-202°C (DMSO-<¡.6) d: 0.56-0.59(1H, m), 0.87-0.84(1 H, m), 1.02-1.13(3H, m), 1.23|- 1.29 ( 1 H , m), 1.49-1.70(6H, m), 1.92-1.97(1 H, m), 2.52-2.55(1H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.43(3H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.73-4.77(1H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.59 ( 1 H ,j s), 10.40(1H, t, J = 5.2Hz), 12.58(1H, s). Ejemplo!F-21 ) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-1;2,3,4,6,9,9a,10-octahídro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto de fusión: 216-219°C (DMSO-de) d: 1.52- 1.76(2H , m), 2.66-2.80(1 H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.67J(1H, d, J = 15.2Hz), 4.01(1H, d, J = 13.2Hz), 4.37-4.97(4H, m), 4.62(1H, brs), 4.85-4.88(1 H, m), 7.07-7.25(4H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.64-7.68(1 H, m), 8.26(1H, s), 8.45(1H, s), 10.36(11-4, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo F-22) 4-Fluorobencilamida del ácido 1 -(2-etil-butil)-5-hídroxi-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxíli'co Punto de fusión: 137-140°C (DMSO-de) d: 0.62(3H, t, J = 7.2Hz), 0.77(3H, t, J = 7.2Hz), 0.99-1.30(5H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.97-2.02(1 H, m), 2.44-2.58(2H, m), 3.02-3.32(2H, m), 4.34-4.57(5H, m), 4.78-4.82(1 H, m), 7.13¡-7.17(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.60(1H, s), 10.39(1H, t, J = 5.2Hz), 12.54(1H, s). Ejemplo F-23) 4-Fluorojbencilamída del ácido 5-hidroxi-1 -(2-morfolin-4-iletil)- ! 6,10-diojxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen- 7-carboxílico Punto de fusión: 254-256°C (DMSO-d6) d: 1.55-1.68(2H, m), 2.28-2.39(8H, m), 2.59-2.65(1 H, m), 2.8=-3.09(3H, m), 3.33-3.58(5H, m), 4.34-4.50(3H, m), 4.52(2H, d, J = 5.2Hz), 4.79-4.84(1 H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.32-7.3ß(2H, m), 8.52(1H, s), 10.45(1H, t, J = 5.2Hz), 12.55(1H, s). Ejemplo F-24) 4-Fluorobencilamida del ácido 1 -hidro?i-6-metil-2, 11 -dioxo-2,5a,6,7',8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza-cicIohepjtafblnaftalen-S-carboxílíco Punto dé fusión: 255°C (DMSO-de) d: 1.48-1.55(1 H, m), 1.67-1.80(3H , m), 2.29(3H, s), 2.75-2.8jO(2H, m), 3.23-3.31 ( 1 H , m), 4.07-4.09(1 H , m), 4.36-4.40(1HJ m), 4.45-4.59(3H, m), 4.68-4.69(1 H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J = 6.0Hz), 12.42(1 W, s). Ejemplo;F-25) 4-Fluoro¡bencilamida del ácido 1 -hidroxi-6-isobutil-2, 11 -dioxo-2,5a,6,7:,8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza- ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 221-223°C (DMSO-de) d: 0.81(3H, d, J = 6.8Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.45-1.7!8(5H, m), 2.36-2.54(2H, m), 2.27-2.93(2H, m), 3.17-3.23(1H; m), 4.03-4.06(1 H, m), 4.32-4.56(4H, m), 4.82-4.85(1 H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H , m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, J = 6.0Hz), 12.53(1H, s). Ejemplo F-26) 4-Fluorqbencilamida del ácido 6-ciclopropilmetil-1-hidroxi-2.il-dioxo-2,?5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 213°C (DMSO-de) d: 0.15-0.26(2H, m), 0.46-0.48(2H , m), 0.86-1.06(1 H, m), 1.45-1.75(4H, m), 2.45-2.65(1 H, m), 2.68(2.83(1 H, m), 2.91-2.98(2HJ, m), 3.17-3.26(1 H, m), 4.08-4.14(1 H, m), 4.43-4.45(2H, m), 4.54(2H, d, J = 5.6Hz), 4.89-4.91 ( 1 H , m), 7.15-7.19(2H , m), 7.35-7.39(2H, m), 8.50(1H, s), 10.47(1H, t, J = 6.0Hz), 12.52(1H, s). Ejemplo F-27) 4-Fluorobencilamida del ácido 1 -furan-2-ilmetíl-5-hidroxi-6, 10-dioxo-1|2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxíiico Punto die fusión: 193-197°C (DMSO-de) d: 1.67(2H, m), 2.61(1H, s), 2.93(2H, m), 3.75(1H, d, J = 14.8Hz), 3.84(1H, d, J = 14.8Hz), 4.34-4.47(3H , m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.96(1H, d, J = 14.8Hz), 6.36(2H, s), 7.16(2H¡ t, J = 8.8Hz), 7.35(2H, m), 7.59(1H, s), 8.97(1H, s), 10.43(1H, s), 12.51(1H, s). Ejemplo! F-28) 4-Fluorobencilamida del ácido 1 -(4-dimetilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto de fusión: 221-223°C (DMSO-de) d: 1.55-1.99(2H, m), 2.87(6H, s), 2.87-3.06(4H, m), 3.80(1H:, d, J = 14.0Hz), 4.50(5H, m), 4.83(1H, d, J = 14. OHz), 6.58(2H, d, J = 9.6Hz), 6.98(2H, d, J = 8.8Hz), 7.15(2H, t, J = 8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.39(1H, s), 12.58(1H, s).
Ejemplo F-29) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -(4-trifluorometil-bencil)-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto d!e fusión: 273-277°C (DMSO-de) d: 1.52.1.70(2H, m), 2.63-3.04(3H, m), 3.50(1H, d, J = 14.8Hz), 4.10(1H, d, J = 14.8Hz), 4.54(5H, m), 4.79(1H, d, J = 14.8Hz), 7.14(2H, t, J = 8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.55(2H, d, J = 6.8Hz),. 7.61(2H, d, J = 8.0Hz), 8.22(1H, s), 10.40(1H, s), 12.56(1'H, s). Ejemplo F-30) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -piridín-3-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7- carboxíljco Punto dé fusión: 210-212°C (DMSO-de) d: 1.51.1.76(2H, m), 2.63(1H, t, J = 12.8Hz), 2.80(1 HJ d, J = 12.0Hz), 3.07(1H, t, J = 12.8Hz), 3.44(1H, d, J = 13.2Hz); 4.00(1H, d, 14. OHz), 4.47(4H, m), 4.62(1H, s), 4.84(1H, d, J = 14.0Hz), 7.16(2H, t, J = 8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.58(1H, d, J = 7.6Hz), 8.30(1H, s), 8.45(2H, s), 10.41(1H, s), 12.57(1H, s). Ejemplo F-31 ) 4-Fluoro¡benc¡lam¡da del ácido 1 -(2-cloro-6-fluoro-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1 ,2,3,4,6,9,9a, 10-octa hidro- 1 ,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto de fusión: 213-215°C (DMSO-de) d: 1.58(2H, 2H), 2.55-3.09(3H , m), 3.45(1H, d, J = 12.4Hz), 4.16(1H, d , J = 12.4Hz), 4.40-4.58(4H , m), 5.12(1H, d, J = 14.4Hz), 7.15-7.38(7H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.4Hz), ¡12.46(1 H, s). Ejemplo! F-32) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(4-metoxi-bencil)-6,10-diojxo-1 ,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1 ,4a,8a-triazaantracen- 7-carboxílico Punto dp fusión: 191-193°C RMN (JDMSO-de) d: 1.50-1.77(2H, m), 2.58-3.06(3H , m), 3.68(3H¡, s), 3.88(1H, d, J = 13.6Hz), 4.41 -4.55(4H, m), 4.80(2H, d, J = T4.4Hz), 6.80(2H, d, J = 8.8Hz), 7.09(2H, d, J = 8.4Hz), 7.15(2H, t, J = 8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.28(1H, s), 10.48(1H, s), 12.58(1H, s). Ejemplo F-33) 4-Fluoro:benc¡lamida del ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaanfracen-7-carboxílico Punto de fusión: 275-277°C RMN (D|MSO-d6) d: 1.58-1.88(2H , m), 2.51 -3.14(3H, m), 3.33-4.10(3H| m), 4.51(2H, m), 4.73(1H, m), 7.15(2H, m), 7.34(2H, m), 7.82¡-7.93(4H, m), 10.31(1H, s), 12.57(1H, s). Ejemplo' F-34) 4-Fluordbencilamida del ácido 1 -(4-dietilamino-bencil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaantracen-7-carboxílico Punto dp fusión: 182°C RMN (DMSO-de) d: 1.04(6H, t, J = 6.8Hz), 1.50-1.69(2H , m), 2.55-3.Ó5(3H, m), 3.26(4H, q, J = 7.2Hz), 3.80(1H, d, J = 13.6Hz)j, 4.44-4.57(4H, m), 4.91(1H, d, J = 12.4Hz), 6.52(2H, d, J = 8.8Hz), 6.94(2H, d, J = 8.4Hz), 7.15(2H, t, J = 8.4Hz), 7.35(2H, m), 8.46(1H, s), 10.41(1H, s), 12.60(1H, s). Ejemplo F-35) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1-((E)-2-metil-but-2-enil)-6,Í0-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triazaaritracen-7-carboxílico Punto de fusión: 175-177°C RMN (DMSO-de) d: 1.35(3H, s), 1.51(3H, d , J = 6.0Hz), 1.52- 1.69(3H¡ m), 2.60-3.15(3H, m), 4.31 -4.52(5H, m), 4.67-4.76(1 H , m), 5.30-5.40(1H, m), 7.15(2H, t, J = 8.4Hz), 7.28-43(2H, m), 8.46(1Hj s), 10.39(1H, brs), 12.60(1H, s). Ejemplo¡F-36) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -(3-dimetilamino-2-metil-propil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1 ,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico RMN (D!MSO-d6) d: 0.63-0.68(2H , m), 1.57-1.82(3H, m), 2.11-2.49(10H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 4.41 -4.54(5H, m), 4.73- 4.80(1H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.31 -7.38(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, s), 12.57(1H, s). Ejemplo F-37) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 1 -(3,3-dimetil-butil)-5-hidroxi-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen- 7-carboxílico Punto d,e fusión: 175-177°C RMN (DMSO-de) d: 1.19-1.36(2H , m), 1.57-1.70(2H , m), 2.23- 2.30(1H, m), 2.51-2.69(2H, m), 2.97-3.04(2H, m), 4.42-4.54(5H, m), 4.78(1H, d, J = 14. OHz), 7.13-7.17(2H , m), 7.33-7.36(2H , m), 8.63(1H, s), 10.39(1H, t, J = 6.0Hz), 12.56(1H, s). Ejemplo F-38) 4-Fluoró-bencilamida del ácido 1 -etil-5-hidrox¡-6, 10-dioxo- 1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxííico Punto de fusión: 221°C RMN (DMSO-de) d: 0.94(3H, t, J = 6.8Hz), 1.56- 1.71 (2H, m), 2.45-2.5jO(1H, m), 2.59-2.76(2H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.44(3HJ m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.77-4.82(1 H, m), 7.14-7.18(2Hj m), 7.34-7.38(2H, m), 8.62(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.0Hz), 12.59(1H, s). Ejemplo F-39) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -(2-oxo-propil)- 1,2,3,4,6, 9,9a, 10-octahidro-1, 4a, 8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 244-246°C RMN (DMSO-de) d: 1.54-1.61 (1 H, m), 1.67-1.76(1 H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.56(1H, m), 2.91 -3.02(2H, m), 4.18(1H, s), 4.38-4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 4.76(1H, d, J = 14.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H , m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.54(1H, s). Ejemploj F-40) 4-Fluoró-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -(4,4,4-trifluoroi-butil)- 1 ,2,3,4,6,9,9a, 10-octa hidro- 1 , 4 a, 8a -tri aza -antraceri-7-carboxílico Punto de fusión: 220°C RMN (DMSO-de) d: 1.53-1.62(2H , m), 1.67-1.75(1 H, m), 2.07-2.18(2H| m), 2.40-2.47(1 H, m), 2.64-2.78(2H, m), 2.96-3.04(2H, m), 4.42-4.49(2H, m), 4.53(2H, d, J = 5.2Hz), 4.74(1H, d, J = 12.8Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H , m), 8.61(1H, s), 10.40(1 H, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, S). Ejemplo ' F-41 ) 4-Fluoro¡-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(3-metil-butil)-6, 10-dioxo-1, 2, 3,4,6, 9,9a, 10-octahidro -1,4a, 8a-triaza-antra cen-7-carboxílico Punto de fusión: 151 °C RMN (DMSO-de) d: 0.78(6H, dd, J = 7.6, 16.2Hz), 1.21 - 1.28(2H , m), 1.41-1.48(1H, m), 1 56-1 71(2H, m), 2 22-2 31(1H, m), 2 51-2.59(1HJ m), 2.66-2.73(1 H, m), 2.96-3.05(2H , m), 4.41 -4.55(5H , m), 4.80(1H, d, J = 13.2Hz), 7.13-7.18(2H , m), 7.33-7.37(2H , m), 8.64(11-1, s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo F-42) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -isobutil-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 180-182°C RMN (DMSO-de) d: 0.62(3H, d, J = 6.0Hz), 0.78(3H, d, J = 6.4Hz), 1.55-1.69(3H, m), 1.93-1.99(1 H, m), 2.97-3.08(2H, m), 4.39-4.46(3H, m), 4.59-4.64(2H , m), 4.75-4.81 (1 H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.27-7.34(1 H, m), 7.47-7.53(1 H, m), 8.59(1H, s), 10.44(1H, s), 12.57(1H, s). Ejemplo F-43) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 1 -ciclopropilmetil-5-hidroxi-61, 10-dioxo-1, 2, 3,4,6, 9,9a, 10-octahidro-1, 4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto dé fusión: 189-192°C RMN (DJMSO-de) d: 0.00-0.10(2H , m), 0.35-0.41 (2H, m), 0.70-0.77 ( 1 H ,j m), 1.57-1.69(2H, m), 2.52-2.65(1 H, m), 2.67-2.85(1 H, m), 2.91-2.99(4.30-4.41(2H, m), 4.48-4.52(2H, m), 4.71-4.80(1H, m), 7.06-7.10(1 H, m), 7.18-7.22(1 H, m), 7.36-7.40(1 H, m), 8.52|(1H, s), 10.30(1H, s), 12.26(1H, s). Ejemplo; F-44) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 1 -furan-2-ílmetil-5-hidroxi-6, 10-di oxo-1 ,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antraceri-7-carboxílico Punto de fusión: 190-192°C RMN (D'MSO-dß) d: 1.56-1.68(2H , m), 2.54-2.63(1 H, m), 2.89-2.99(2H^ m), 3.80(2H, dd, J = 18.4, 33.2Hz), 4.37-4.51 (3H, m), 4.62(2H; d, J = 6.0Hz), 4.97(1H, d, J = 15.2Hz), 6.39(2H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.31 -7.34(1 H, m), 7.48-7.51 ( 1 H , m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.45(1H, t, J = 6.0Hz), 12.55(1H, s). Ejemplo; F-45) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -tiazol-2-ilmetil- 1 ,2,3,4,6,9,9a, 10-octa hidro- 1 ,4a,8a-triaza-antraceri-7-carboxílico Punto de fusión: 217-219°C RMN (DMSO-de) d: 1.59-1.74(2H, m), 2.76-2.83(1 H, m), 2.97-3.08(2H:, m), 3.90(1H, d, J = 16. OHz), 4.36(1H, d, J = 16. OHz), 4.45-4.69(5H, m), 4.89(1H, d , J = 14.8Hz), 7.18-7.22(1 H, m), 7.28-7.31(1H, m), 7.47-7.53(1 H, m), 7.54(1H, d, J = 3.2Hz), 7.68(1H, d, J = 3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.40(1H, d, J = 6.0Hz), 12.52(1H, s). Ejemplo F-46) i 3-Cloro-¡2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -piridin-2-ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 190-193°C RMN (PMSO-de) d: 1.54-1.61 ( 1 H , m), 1.69-1.75(1 H, m), 2.66- 2.74(1H, m), 2.91 -3.08(2H, m), 3.68(1H, d, J = 14.4Hz), 4.02(1H, d, J = 14.8Hz), 4.40-4.67(5H , m), 4.85(1H, d, J = 12.4Hz), 7.16-7.35(3H, m), 7.46-7.52(1 H, m), 7.61 -7.69(1 H, m), 8.20(1H, s), 8.43-8.47(1H, m), 10.41(1H, d, J = 6.0Hz), 12.58(1H, s). ¡ Ejemplo F-47) 2,4-difluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -isobutil-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 194°C RMN (DMSO-d6) d: 0.62(3H, d, J = 6.4Hz), 0.78(3H, d, J = 6.4Hz), 1.55-1 ,69(3H, m), 1.93-1.99(1 H, m), 2.97-3.08(2H , m), 4.39-4.46(3H, m), 4.50-4.59(2H , m), 4.77(1H, d, J = 14.4Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.28(1 H, m), 7.36-7.43(1 H, m), 8.59(1H, s), 10.3|9(1H, s), 12.56(1H, s). Ejemplo F-48) 2,4-difluoro-bencilamida del ácido 1 -ciclopropílmetil-5-hídroxi- 6,10-dioixo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen- 7-carboxílico Punto de fusión: 169-171°C RMN (DJMSO-de) d: 0.00-0.10(2H , m), 0.42-0.44(2H, m), 0.77-O.dlOH, m), 1.59-1.74(2H, m), 2.27-2.32(1 H, m), 2.62-2.72(1 H, m), 3.0J5-3.12(1H, m), 4.30-4.58(5H, m), 4.69(1H, d, J = 14.8Hz),j 7.03-7.11(1H, m), 7.22-7.26(1 H, m), 7.37-7.40(1 H, m), 8.62(1Hj s), 10.40(1H, t, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo F-49) 2,4-diflu|oro-bencilamida del ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidroxi- 6,10-dio¡xo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen- 7-carboxílico Punto de fusión: 186-188°C RMN (D|MSO-d6) d: 1.55-1.68(2H, m), 2.55-2.64(1 H, m), 2.88-2.99(2H, m), 3.80(2H, dd, J = 15.6, 34.8Hz), 4.36-4.56(5H, m), 4.97(1H, d, J = 16.0Hz), 6.39(2H, s), 7.05-7.08(1 H , m), 7.21- 7.26 ( 1 H ,; m), 7.37-7.44(1 H , m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.38(1H, t, J = 5.6Hz), 12.53(1H, s). Ejemplo F-50) 2,4-diflu!oro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -tiazol- 2-¡lmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto de fusión: 168-170°C RMN (DjMSO-de) d: 1.59-174(2H, m), 2.76-2.83(1 H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.89(1H, d, J = 16.4Hz), 4.36(1H, d, J = 16. OHz), 4.44-4.55(4H, m), 4.69(1H, s), 4.89(1H, d, J = 14.8Hz), 7.03-7.09(1H,?m), 7.20-7.27(1H, m), 7.34-7.41 (1 H, m), 7.54(1H, d, J = 3.2Hz), 7.68(1H, d , J = 3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.35(1H, d, J = 6.0Hz), 1j 2.5 O ( 1 H , s). Ejemplo ¡F-51 ) 2,4-difluoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6, 10-dioxo-1 -piridin-2 ilmetil-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílico Punto dé fusión: 200-203°C RMN (DMSO-d6) d: 1.54-1.61 (1 H, m), 1.69-1.78(1 H, m), 2.71-2.79(1H, m), 2.91 -3.09(2H, m), 3.72(1H, d, J = 14.4Hz), 4.07(1H,: d, J = 14.4Hz), 4.44-4.54(4H , m), 4.70(1H, s), 4.82(1H, d, J = ; 14.4HZ), 7.04-7.10(1H, m), 7.21 -7.42(4H , m), 7.74-7.80(1H, m), 8.17(1H, s), 8.47-8.49(1 H, m), 10.35(1H, d, J = 6.0Hz), 12.57(1H, s). Ejemplo ¡F-52) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-6-metil-2, 11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 230-231°C RMN (IpMSO-de) d: 1.47-1.53(1 H , m), 1.62-1.78(3H , m), 2.29(3H,j s), 2.77-2.81(2H, m), 4.05-4.10(1 H , m), 4.35-4.40(1 H , m), 4.54-4.64(3H, m), 4.70(1H, s), 7.18-7.22(1 H , m), 7.30-7.34(1H¡ m), 7.47-7.52(1 H , m), 8.49(1H, s), 10.47(1H, d, J = 6.0Hz), 12.44(1H, s).
Ejemplo F-53) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-6-isobutil-2, 11 -dioxo-2, a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza-ciclohep|ta[b]naftalen-3-carboxílico Punto dé fusión: 215-216°C RMN (DMSO-d6) d: 0.83(6H, dd, J = 6.8, 13.6Hz), 1.45-1.80(5H , m), 2.36-2.41(1H, m), 2.77-2.93(2H, m), 3.17-3.24(1 H , m), 4.02-4.09(1H, m), 4.32-4.40(2H, m), 4.61(2H, d, J = 5.6Hz), 4.82-4.84(1H, m), 7.18-7.22(1 H, m), 7.30-7.33(1 H, m), 7.48-7.51 (1 H, m), 8.47(1H, s), 10.48(1H, t, J = 6.0Hz), 12.55(1H, s). Ejemplo F-54) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 6-ciclopropilmetil-1 -hidroxi-2,11 -dioxo-2,5a,6,7,8,9, 10, 11 -octahidro-5H-4a,6, 10a-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 212°C RMN (DMSO-de) d: 0.00-0.10(2H , m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H¡, m), 1.45-1.77(3H, m), 2.64-2.69(1 H, m), 2.85-2.95(2H , m), 3.1'3-3.20(1H, m), 4.03-4.09(1 H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.59(2H, d, J = 5.6Hz), 4.84-4.86(1 H, m), 7.16-7.20(1 H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.46-7.50(1 H, m), 8.45(1H, s), 10.46(1H, t, J = 6.0Hzl), 12.50(1H, s). Ejemplo F-55) 3-Cloror2-fluoro-bencilamida del ácido 6-furan-2-ilmetil-1 -h i drox i -¡2,11-dioxo-2,5a,6,7,8,9,10,11-octahidro-5H-4a,6,10a-triaza-c'iclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 189-190°C RMN (DMSO-de) d: 1.48-1.63(3H, m), 1.70-1.77(1 H, m), 2.79- 2.83(2H,' m), 3.90(2H, dd, J = 14.8, 39.6Hz), 4.05-4.11 ( 1 H, m), 4.40-4.5Jl(2H, m), 4.61(2H, d, J = 5.6Hz), 4.89-4.91 ( 1 H, m), 6.30-6.3J3(1H, m), 6.38-6.40(1 H , m), 7.18-7.22(1 H, m), 7.30- 7.34(1Ht m), 7.48-7.53(1 H, m), 7.57(1H, s), 8.45(1H, s), 10.45(1H, t, J = 6.0Hz), 12.44(1H, s). Ejemplo; F-56) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-6-metíl-2, 11 -dioxo-2, 5a, 6, 71,8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 241°C RMN (DMSO-de) d: 1.47-1.53(1 H , m), 1.62-1.78(3H , m), 2.29(3H, s), 2.77-2.81(2H, m), 4.05-4.10(1 H, m), 4.35-4.40(1 H , m), 4.53-4.61(3H, m), 4.69(1H, s), 7.03-7.08(1 H, m), 7.20- 7.27(1H¡, m), 7.37-7.43(1 H , m), 8.49(1H, s), 10.42(1H, d, J = 6.0Hz), ;12.43(1H, s). Ejemplo F-57) 2,4-Dífluoro-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-6-isobutil-2, 11 -dioxo-2;5a,6,7,8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 10a-tr¡aza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto d¡e fusión: 203°C RMN (DMSO-de) d: 0.82(6H, dd, J = 6.4, 13.2Hz), 1.45-1.80(5H , m), 2.36-2.42(1H, m), 2.77-2.93(2H , m), 3.15-3.23(1 H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.54(2H, d, J = 5.6Hz), 4.82- 4.84(1H/ m), 7.02-7.09(1 H, m), 7.20-7.27(1 H, m), 7.36-7.43(1 H, m), 8.47j(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.0Hz), 12.54(1H, s). Ejemplo F-58) 2,4-Diflu'oro-bencilamida del ácido 6-ciclopropilmetil-1 -hidroxi-2,11-d i oxo-2, 5a, 6, 7, 8, 9, 10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza-cicIoheptatbJnaftalen-S-carboxílico Punto de fusión: 182-183°C RMN (DMSO-de) d: 0.00-0.10(2H, m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H, m), 1.43-1.77(3H, m), 2.60-2.69(1 H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.1j1-3.19(1H, m), 4.00-4.06(1 H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.51(2H, d, J = 5.6Hz), 4.83-4.87(1 H , m), 7.00-7.07(1 H , m), 7.16-7.2>3(1H, m), 7.34-7.38(1 H, m), 8.44(1H, s), 10.39(1H, t, J = 6.0Hz), 12.47(1H, s). Ejemplo F-59) 2,4-Diflüoro-bencilamida del ácido 6-furan-2-ilmetil-1 -hidroxi-2,11-dío?xo-2,5a,6,7,8,9,10,11 -octahidro-5H-4a,6, 1 Oa-triaza-ciclohepta[b]naftalen-3-carboxílico Punto de fusión: 171-173°C RMN (DjMSO-d6) d: 1.47-1.64(3H, m), 1.70-1.77(1 H , m), 2.79-2.83(2H', m), 3.90(2H, dd, J = 15.6, 39.6Hz), 4.05-4.11 (1 H, m), 4.41-4.5¡7(4H, m), 4.90-4.92(1 H, m), 6.30-6.33(1 H, m), 6.38-6.40(1H;, m), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1 H, m), 7.37-7.45(1 H, m), 7.57(1H, s), 8.44(1H, s), 10.41(1H, t, J = 6.0Hz), 12.43(1H, s). Ejemplo F-60) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidrox¡-6, 10-dioxo- 3,4,6,9,9Ja,10-hexahídro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxí I ijco Punto de fusión: 276°C RMN (DMSO-de) d: 1.60-1.68(1 H , m), 1.77-1.84(1 H, m), 3.85- 3.93(1 H,| m), 4.03-4.07(1 H, m), 4.43-4.62(5H , m), 5.28(1H, s), 7.17-7.22(1H, m), 7.29-7.34(1 H , m), 7.47-7.52(1 H, m), 8.49(1H, s), 10.41; ( 1 H , d, J = 6.0Hz), 12.48(1H, s). I Ejemplo JF-61 ) 2,4-Diflujoro-bencilamida del ácido 5-hidroxi-6,10-díoxo- 3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílijco Punto de fusión: 258°C RMN (DMSO-de) d: 1.60-1.69(1 H , m), 1.77-1.85(1 H, m), 3.86-3.92(1 H,j m), 4.04-4.08(1 H, m), 4.43-4.55(5H, m), 5.28(1H, s), 7.03-7.? (1H, m), 7.21 -7.27(1 H, m), 7.36-7.43(1 H, m), 8.50(1H, s), 10.35(1 H, d, J = 6.0Hz), 12.47(1H, s). Ejemplo ¡F-62) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 5-hidrox¡-1 -(2-metoxi-etil)-6,1 -dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen¡-7-carboxílico Punto de fusión: 193°C RMN (D SO-de) d: 1.53-1.73(2H, m), 2.51 -2.58(1 H , m), 2.71- 2.78(1 H,¡ m), 2.81 -2.87(1 H, m), 2.95-3.08(2H , m), 3.17(3H, s), 4.40-4.52(3H, m), 4.62(1H, d, J = 5.6Hz), 4.78(1H, d, J = 14.4Hz),; 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1 H, m), 7.47-7.52(1 H, m), 8.55(1H,¡ s), 10.45(1H, d, J = 6.0Hz), 12.59(1H, s). Ejemplo F-63) 2,4-Difluoro-bencilarpida del ácido 5-hidroxi-1 -(2-metoxi-etil)-6,10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen- 7-carboxílico Punto de fusión: 166-168°C RMN (DiMSO-de) d: 1.55-1.72(2H, m), 2.51 -2.58(1 H, m), 2.70- 2.77(1H,' m), 2.80-2.87(1 H, m), 2.97-3.07(2H, m), 3.18(3H, s), 4.39-4.5?2(3H, m), 4.54(1H, d, J = 5.2Hz), 4.78(1H, d, J = 13.6Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1 H, m), 7.37-7.43(1 H, m), 8.55(1H, s), 10.40(1H, d, J = 6.0Hz), 12.58(1H, s). Ejemplo F-64) 4-Fluorobencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6,10-dioxo-1 ,2,3,4,6,9,9a, 10-octa hidro- 1 ,4a, 8a-triazaan¡tracen-7-carboxílico (DMSO-ql6) d: 1.55-1.59(1H, m), 1.64-1.70(1 H, m), 2.58-2.66(1 H, m), 2.8Vt-2.95(2H, m), 3.67(1H, d, J = 15.2Hz), 3.73(1H, d , J = 15.2Hz)> 4.34(1H, s), 4.38-4.43(1 H, m), 4.47-4.54(3H , m), 5.05(1H:, d, J = 14. OHz), 7.00(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33- 7.38(1H, m), 7.59(1H, s), 8.55(1H, s), 10.41(1H, t, J = 5.6Hz), 11.95(1H, br s), 12.59(1H, s). Ejemplo' H-1 ) 4-Fluor?-bencilamida del ácido 1 -acetil-5-hidroxi-4,6-dioxo-2,3,4,6,9,9a-hexahidro-1H-1 ,3a-8a-triaza-cicl penta [b] nafta len-7- carboxílüco [Fórmula química 61] 1) A una solución de un compuesto 48 (120 mg, 0.26 mmol) en cloruiro de metileno (1.2 ml) se agregaron trietilamína (43 µl, 0.31 mmol), anhídrido acético (29 µl, 0.31 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó, durante 30 minutos. Además, se agregaron trietilamina (18 µl, 0.13 mmol) y anhídrido acético (12 µl, 0.13 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N, esté se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión ' reducida. Se agregó éter diisopropílico para cristalizar el matejrial, que se filtró para obtener 53 (112 mg) como un cristal anaranjado pálido en un rendimiento del 86%. 2) Un compuesto del Ejemplo H-1 (71 mg) se obtuvo en un rendimiento del 82% a partir de un compuesto 53 (106 mg), de acuerdo con el método del Ejemplo B-1 17). Punto die fusión 290°C RMN (DMSO-de) d: 2.08(3H, s), 3.44-4.21 (5H , m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), J4.93(1H, m), 5.46-5.62(1 H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H,j m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, 5.7Hz), 11.48(1H, s). Un compuesto del Ejemplo H-2 se sintetizó de acuerdo con la misma manera que del Ejemplo H-1. Ejemplo¡H-2) 4-Fluoro;-bencilamida del ácido 1 -acetil-5-hidroxi-6, 10-dioxo-1,2,3,4,6,9,9a,10-octahidro-1,4a,8a-triaza-antracen-7-carboxílíco Punto de fusión: 290°C RMN (DJMSO-de) d: 1.95(2H, m), 2.14(3H, s), 2.85(2H, m), 4.45(4H,j m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.99(1H, s), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H,: m), 8.37(1H, s), 10.46(1H, s), 12.28(1H, s). Ejemplo l-1 ) 4-Fluoro]-bencilamida del ácido 5-hidroxi-1-metansulfonil-4,6-dioxo-2, 3,4,6, 9,9a-hexahidro-1H-1, 3a, 8a-triaza-ciclopen,ta[b]naftalen-7-carboxílico [Fórmula química 62] 1) A una solución de un compuesto 48 (140 mg, 0.30 mmol) en piridina (1.4 ml) se agregaron cloruro de metansulfonilo (28 µl, 0.36 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (cat.) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después que se agregó ácido clorhídrico 2N, éste se extrajo con acetato de etilo, y l¡a capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico para cristalizar el material, que se filtró para ¡ obtener ¡54 (127 mg) como un cristal anaranjado pálido en un rendimiento del 78%. 2) De acuerdo con el método del Ejemplo B-1 17), se obtuvo un comp p;uesto del Ejemplo 1-1 (21 mg) en un rendimiento del 21% a partir de un compuesto 54 (123 mg). Punto de, fusión: 260°C RMN (Di iSO-de) d: 3.16(3H, s), 3.30-4.15(5H, m), 4.45(2H, d, 5.7Hz), 4.27(2H, m), 5.36(1H, m), 7.14(2H, t, 8.7Hz), 7.33(2H, m), 8.22(1H, s), 10.53(1H, s). De acuerdo con la misma manera que del Ejemplo 1-1, se sintetizó un compuesto del Ejemplo I-2. Ejemplo 1-2) 4-Fluoro|bencilamida del ácido 5-hidroxi-1 -metansulfonil-6, 10-dioxo-1,2, 3, 4,6,9,98,10-0 ctahidro -1,4a, 8a-triaza-ant race n-7-carboxílico Punto dé fusión: 257-259°C RMN (DMSO-de) d: 1.80-1.96(2H , m), 3.02-3.58(2H , m), 3.16(3H, s), 4.76(2H, m), 5.56(1H, s), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.35(2H, m), 8.36(1H, s), 10.39(1H, s). Ejemplo L-1 ) 4-Fluoro-bencilamida del ácido 5,9-dihidroxi-6, 10-dioxo- 3,4,6,9,9a, 10-hexahidro-1 H-2-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico [Fórmula química 65] 98n 9 OBn O DMSO. S03-Pyi EON " OÍ OHO -XX/J OX OJHO L-1 1) De acuerdo con el método de sintetizar un compuesto 66, se obtuvo un compuesto 62 (278 mg, 57%) a partir de un compuesto 13 (357 mg). 2) De, acuerdo con el método de sintetizar un compuesto 57, se obtuvo un compuesto 63 (202 mg, 79%) a partir de un compuesto 62 (278 mg). 3) A una solución de un compuesto 63 (200 mg, 0.403 mmol) en cloroformo (2 ml) se agregaron sulfóxido de dimetilo (286 µl, 4.03 mmol), y trietilamina (337 µl, 2.42 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo, se agregó un complejo de trióxido de azufre-piridina (321 mg, 2.02 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución de reacción se agregó agua (3 ml), y se extrajo por destilación cloroformo bajo presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, sé secó con un sulfato de sodio anhidro, y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El residuo cristalino se lavó con acetato de etilo para obtener un compuesto 64 (60 mg) en un rendimiento del 30%. 4) Utilizando un compuesto 64, y de acuerdo con el método de sintetizar el Ejemplo A-1, se sintetizó un compuesto del Ejemplo; L-1. RMN (D!MSO-d6) d: 2.98-3.10(1 H, m), 3.38-3.60(2H, m), 3.80- 4.20(5HJ m), 4.40-4.55(2H, m), 5.48(1H, brs), 5.85(1H, s), 7.15(2H, t, J = 8.4Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.45(1H, s), 8.60(1H, s), 10.27-10.42(1H, m), 12.61(1H, brs). Ejemplo M-1 ) 4-Fluorp-bencilamida del ácido 1 -hidroxi-2, 10-dioxo- 2,4b,5,6,7,8,9,10-octahidro-4a,9a-diaza-benzo[a]azulen-3-carboxíl;ico [Fórmula química 66] 1) De acuerdo con el método de sintetizar un compuesto 21, se obtuvo un compuesto 65 (207 mg) en un rendimiento del 24% a partir de un compuesto 13 (250 mg). 2) Delacuerdo con el método de sintetizar un compuesto 64, se obtuvo un compuesto 66 (313 mg, 67%) a partir de un compuesto 65 (470 mg). 3) Después que se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) a un compuesto 66 (100 mg, 0.020 mmol), se agitó la mezcla a 75°C durante 4 horas. El solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida, y éste se diluyó con cloroformo, y se agregó al agua ¡con hielo. Este se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado acuoso, una solución de ácido cítrico acuoso al 10%, y agua, y se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se extrajo por destilación bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice, y las fracciones eluidas con cloroformo-metanol se concentraron bajo presión reducida, y se recristalízaron con acetato de etilo-éter diisopropílíco para obtener un compuesto del Ejemplo M-1 (23 mg,; 16%) ¡ Punto de fusión 281-283°C RMN (DMSO-de) d: 1.43-1.52(2H , m), 1.62-1.83(3H , m), 2.04-2.18(1H, m), 2.23-2.35(1H, m), 4.08-4.16(1 H, m), 4.48-4.53(2H, m), 5.58-5.61(1H, m), 7.11 -7.20(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.29(1H, s), 10.30-10.36(1H, m), 12.78(1H, brs). Ejemplo X-1) 4-Fluoro^bencilamida del ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11 ,11a-hexa hidro- 1 H -piri do[1 ,2-a] pirrolo[1 , 2-d] pirazin-8-carboxílico [Fórmul química 67] 1) Se agregó dióxido de selenio (666 mg, 6.0 mmol) a la solución, del compuesto 2 (216 mg, 1.0 mmol) en bromobenceno (2 ml), ,Luego se calentó la mezcla hasta 160°C, y se agitó durante 16 horas. Después de la filtración de celita se evaporó el solve! nte. El precipitado se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, y las fracciones que se eluyeron con n-hexano/EtOAc se concentraron bajo presión reducida para obtener ¡el compuesto 100 (164 mg, 71%) como un aceite amarillo. RMN-1H (CDCI3) d: 5.52(1H, s), 6.50(1H, d, J = 6.0Hz), 7.36(5H,, m), 7.74(1H, d, J = 6.3Hz), 9.88(1H, s). 2) Se ¡agregó ácido sulfámico (1.50 g, 15.4 mmol) y NaCIO2 (1.05 g, 11.6 mmol) a la solución de un compuesto 100 (2.54 g, 11.0 mrnpl) en acetona (20 ml) y agua (30 ml). Luego se agitó la mezcla durante 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto 101 (2.18 mg, 80%) como un sólido blanco. RMN-1H¡(DMSO-d6) d: 5.11(2H, s), 6.55(1H, d, J = 5.4Hz), 7.32-7.46(5H, m), 8.21(1H, d, J = 5.7Hz). 3) Se agregó (R)-2-N-BOC-aminometil-pírrolidina (391 mg, 1.95 mmol) a la solución del compuesto 101 (400 mg, 1.62 mmol), clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (373 mg, 1.95 mmol), y 1 -hidroxíbenzotriazol (219 mg!, 1.62 mmol) en THF (6 ml). Después de agitar durante 16 horas se agregó a la mezcla una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc, que se lavó con solución; acuosa de NH4CI y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4. Después una filtración se eliminó del solvente bajo presión reducida para obtener el compuesto 102 (694 mg, 100%) como un sólido blanco. RMN-1H1 (CDCI3) d: 1.46(9H, s), 1.56-2.14(4H , m), 3.29(4H, m), 4.18(1H, m), 5.24(1H, s), 5.27(1H, s), 6.46(1H, d, J = 5.7Hz), 7.35(5H, m), 7.69(1H, d, J = 5.7Hz). 4) La solución del compuesto 102 (694 mg, 1.95 mmol) en HCI/EtOAc (4 mol/l, 8 ml) se agitó durante 30 minutos. El solvente, se eliminó bajo presión reducida, se diluyó luego con EtOH (16 ml). Se agregó a la solución una solución acuosa de NaHCO3 saturado para controlar del pH a 9. La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas, luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con CHCI3, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO . El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto 103 (413 mg, 68%) como un sólido amarillo'. RMN-1H (CDCI3) d: 1.54-2.22(4H, m), 3.60(2H, m), 3.80(1H, t, J = 12.0Hz), 4.18(1H, d, J = 12. OHz), 5.15(1H, d, J = 9.9Hz), 5.35(1H, d, J = 9.9Hz), 6.71(1H, d, J = 5.4Hz), 7.33(3H, m), 7.50(1H, d, J = 6.1Hz), 7.63(2H, d, J = 7.2Hz). 5) Se agregaron NaOAc (118 mg, 1.44 mmol) y bromo (0.234 ml, 2.62 mmol) a la solución del compuesto 103 (408 mg, 1.31 mmol) én ácido acético (8 ml), se agitó durante 30 minutos luego. Se agregó a la mezcla una solución acuosa de NaOH (2M), y;se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera, y se secó sobre N|a2SO4. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto 104 (390 mg, 77%) como un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 1.55-2.19(4H, m), 3.55-4.02(5H , m), 5.12(1H, d, J = 9.6Hz), 5.35(1H, d, J = 9.9 Hz), 7.29-7.38(3H, m), 7.61(1H, s), 7.67(2H, d, J = 6.6Hz). 6) Tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) (77 mg, 0.067 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.29 ml, 1.67 mmol) se agregaron a la solución del compuesto 104 (130 mg, 0.334 mmol) en DMSO (2.6 ml),¡ la mezcla se agitó bajo una atmósfera de CO durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc luego. Y se lavó la f se orgánica con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El precipitado se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, y las fracciones que se eluyeron con MeOH/EtOAc se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto 105 (115 mg, 75%) como un aceite blanco. RMN-1H (CDCI3) d 1.56-2.33(4H, m), 3.66(2H, m), 3.90(2H, m), 4.19(1H; s), 4.66(2H, m), 5.20(1H, d, J = 9.9Hz), 5.37(1H, d, J = 9.9Hz), 7.00(2H, t, J = 8.7Hz), 7.33(5H, m), 7.61(2H, m), 8.39(1H| m), 10.50(1H, s). 7) Una mezcla del compuesto 105 (111 mg, 0.241 mmol) y carbón sobre paladio (10%, 22 mg) en THF (8 ml) y MeOH (2 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Despuéó de la filtración de celita se eliminó el solvente bajo presión reducida para dar el Ejemplo X-1 (57 mg, 64%) como un sólido bilanco. Punto de fusión: 274°C RMN-1H (DMSO-de) d: 1.56-2.25(4H , m), 3.48-3.65(2H , m), 4.01(2H¡, m), 4.51(2H, d, J = 5.7Hz), 4.71(1H, d, J = 9.9Hz), 7.14(2H, t, J = 9.0Hz), 7.33(2H, dd, J = 5.7, 8.7Hz), 8.41(1H, s), 10.44(1H, t, J = 6.0Hz), 12.18(1H, s). Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando el método similar. , Ejemplo ¡X-2) 2,4-Diflupro-bencilamida del ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxílico Punto de fusión: 300°C RMN-1H (DMSO-de) d: 1.03-2.20(4H, m), 3.39-3.66(2H, m), 4.02(2H, m), 4.54(2H, d, J = 6.0Hz), 4.71(1H, d, J = 9.9Hz), 7.06(1H, m), 7.23(1H, m), 7.38(1H, m), 8.41(1H; s), 10.43(1H, t, J = 6.0Hz), 12.19(1H, s). Ejemplo X-3) 3-Cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido (R)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7, 1i1,11a-hexahid ro-1H-piri do[1,2-a]pirro lo[1,2-d]pira zin-8-carboxílieo Punto de¡ fusión: 304°C RMN-1H !(DMSO-d6) d: 3.44-3.66(2H , m), 4.01(2H, m), 4.61(2H, d, J = 5.4Hz), 4.70(1H, d, J = 9.0Hz), 7.20(1H, m), 7.31(1H, m), 7.49(1H, m), 8.41(1H, s), 10.49(1H, t, J = 5.7Hz), 12.20(1H, s).
Ejemplo X-4) 4-Fluorof bencilamida del ácido 1 -hidroxi-2,9-dioxo- 2,5,6,7,8¡,9,10,10a-octahidro-4a,8a-diaza-antracen-3-carboxílico Punto de: fusión: 259°C RMN-1H <(DMSO-d6) d: 1.33-1.79(6H, m), 2.51(1H, m), 3.88(1H, m), 4.12¡(1H, dd, J = 9.3, 14.1Hz), 4.38(1H, d, J = 12.9Hz), 4.53(3H, m), 7.16(2H, t, J = 9.0Hz), 7.34(2H, dd, J = 5.7, 8.7Hz), 8.39(1H, s), 10.44(1H, t, J = 6.3Hz), 12.84(1H, s). De acue|rdo con la misma manera que del Ejemplo C-21, se sintetizaron los siguientes compuestos del Ejemplo Y-1 a Y- 18. Ejemplo Y-1 ) 2,4-Diflu¡oro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico Ejemplo Y-9) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antrace?-7-carboxílico RMN-1H, (CDCI3) d: 0.90(3H, d, J = 6.9Hz), 2.00-2.10(1 H, m), 2.70(1H¡ dd, J = 11.6, 13.4Hz), 3.41(1H, dd, J = 11.2, 12.9Hz), 4.05-4.4Í5(2H, m), 4.30-4.38(1 H, dd, J = 4.0, 14.1Hz), 4.63(2H, I d, J = 5.9Hz), 4.65-4.75(1H, m), 4.98(1H, t, J = 3.7Hz), 6.80- 6.84(2H^ m), 7.32-7.40(1 H, m), 8.31(1H, s), 10.38(1H, brs), 12.37(1H, s). Ejemplo; Y-2) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil- 6,10-didxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico Ejemplo; Y-3) 2,4-Diflúoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-4-metil- 6,10-dio?o-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico RMN-1H,(CDCI3) d: 1.42(3H, d, J = 7.0Hz), 1.56(1H, dd, J = 2.0, 14.0Hz),! 2.19-2.30(1H, m), 4.02(1H, d, J = 2.2Hz), 4.05(1H, t, J = 2..3Hz¡), 4.12(1H, dd, J = 6.0, 13.6Hz), 4.27(1H, dd, J = 4.2, 13.4Hz), 4.64(2H, d, J = 5.9Hz), 4.95-5.05(1 H, m), 5.26(2H, d, J = 4.1, 5!8Hz), 6.75-6.85(2H, m), 7.30-7.40(1 H, m), 8.30(1H, s), 10.38(1H, brs), 12.45(1H, s). Ejemplo Y-4) 2,4-DiflUoro-bencilamida del ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-metoximetil-6, 10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico Ejemplo?-8) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidrox¡-2-metoximetil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-aptracen-7-carboxílico RMN-1H, (CDCI3) d: 1.60-1.80(2H , m), 3.09-3.21 (1 H, m), 3.37(3H', s), 3.35-3.50(2H, m), 4.00-4.11 (1 H, m), 4.24(1H, d, J = 13.1Hz),, 4.36(1H, d, J = 10.1Hz), 4.64(1H, d, J = 5.9Hz), 4.70-4.80(1H', m), 5.12(1H, s), 6.75-6.85(2H, m), 7.30-7.40(1 H, m), 8.30(1H|, s), 10.38(1H, brs), 12.33(1H, brs). Ejemplo Y-5) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (5aR,6aS, 10aR)-1 -hidroxi-2,12-diG>xo-2,5,5a,7,8,9,10,10a,11,12-decahidro-6aH-6-oxa-4a, 11 a-¡diaza-naftacen-3-carboxílico [racemato] RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.00-1.85(9H, m), 2.90(1H, t, J = 4.2Hz), 4.36(1H,; dd, J = 4.2, 12.9Hz), 4.44-4.57(4H , m), 5.32(1H, t, J = 3.9Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1 H, m), 7.35-7.43(1 H, m), 8.49(1H,¡ s), 10.34(1H, brs). Ejemplo ?-6) 2,4-Diflu'oro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-2-etil-5-hidroxi- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico Ejemplo Y-7) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-2-etil-5-hidroxi- 6,10-dio o-3,4,6,9,9a,10-hexah¡dro-2H-1-oxa-4a,8a-d¡aza-antracen-7-carboxílico RMN-1H' (DMSO-d6) d: 0.87(3H, d, J = 5.4Hz), 1.40-1.51 (3H, m), 1.75(1H:, d, J = 10.8Hz), 3.22(1H, t, J = 10.2Hz), 3.73-3.78(1 H , m), 4.41-4.57(4H, m), 5.29(1H, s), 7.03-7.07(1 H, m), 7.21- 7.26(1 Hj, m), 7.37-7.42(1 H, m), 8.50(1H, s), 10.34(1H, brs), 12.48(1H, s). Ejemplo Y-10) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-6,10- i dioxo-2 + fenil-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico RMN-1H (CDCI3) d: 1.70-1.82(1 H , m), 1.98(1H, d, J = 9.6Hz), 3.49(1H, t, J = 9.6Hz), 4.54-4.68(5H , m), 4.98(1H, d, J =8.7Hz), 5.51(1H, s), 7.04-7.08(1H, m), 7.21 -7.42(7H , m), 8.50(1H, s), 10.38(1H, s), 12.45(1H, s).
Ejemplo Y-11) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2S,9aS)-5-hidroxi-2-isopropil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-anjtracen-7-carboxílico Ejemplo Y-12) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aR)-5-hidroxi-2-isopropil¡-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-an!tracen-7-carboxílico RMN-1H (DMSO-d6) d: 0.86(6H, dd, J = 4.8, 13.5Hz), 1.41-1.49(1H, m), 1.57-1.69(1 H, m), 1.72-1.78(1 H, m), 3.20(1H, t, J = 8.4Hz), 3.52-3.59(1H, m), 4.41 -4.46(5H, m), 5.29(1H, s), 7.01- 7.08(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.37-7.43(1 H , m), 8.50(1H, s), 10.35(1H, brs), 12.48(1H, s). Ejemplo Y-13) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (3S,9aS)-5-hidroxi-3-metil- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antraceri-7-carboxílíco Ejemplo Y-14) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (3R,9aR)-5-hidroxi-3-metil-6,10-dio|xo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracer.-7-carboxílico RMN-1H (DMSO-d6) d: 0.81(3H, d, J = 6.6Hz), 1.84-1.93(1 H, m), 2.86(1H; t, J = 12.5Hz), 3.48(1H, t, J = 11.1Hz), 3.97-4.03(1 H, m), 4.41-4.60(3H, m), 4.52(2H, d, J = 5.9Hz), 5.20(1H, t, J = 3.8Hz), 7.12-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H , m), 8.52(1H, s), 10.36(1 H. *. = 5.9Hz), 12.45(1H, s). Ejemplo Y-15) 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil- 6, 10-d ¡o^o-3,4, 6, 9,9a, 10-hexa hid ro-2H-1-oxa-4a, 8a-diaza-antracen¡-7-carboxílico Ejemplo Y-16) 2,4-Diflu|oro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidroxi-2-metil- 6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico RMN-1H; (DMSO-d6) d: 1.14(3H, d, J = 6.0Hz), 1.38(1H, m), 1.75(1H, d, J = 13.8Hz), 3.18-3.29(1 H, m), 3.95-4.06(1 H , m), 4.42-4.5¡8(3H, m), 4.54(2H, d, J = 5.7Hz), 5.30(1H, t, J = 3.9Hz), 7.03-7.H0(1H, m), 7.20-7.29(1 H, m), 7.35-7.44(1 H , m), 8.50(1H, s), 10.35(1H, t, J = 5.7Hz), 12.48(1H, s). Ejemplo! Y-17) 4-Fluoro-bencilamida del ácido (2S,9aR)-5-hidro?i-2-metil-6, 10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen- 7-carbo^ílico Ejemplo: Y-18) 4-Fluoró-bencilamida del ácido (2R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6, 10-dioxo-3,!4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen- 7-carboxílico RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.15(3H, d, J = 6.0Hz), 1.35-1.50(1 H, m), 1.75(1H|, d, J = 12.9Hz), 3.23(1H, td, J = 13.0, 2.8Hz), 3.95-4.03(1H, m), 4.41 -4.59(3H, m), 4.52(2H, d, J = 6.0Hz), 5.30(1H, t, J = 3.9Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.52(1H, s), 10.36(1H, t, J = 6.0Hz), 12.48(1H, s). Los derivados de amino-alcohol correspondientes ! utilizados en las síntesis de Y-1 a Y-18 se prepararon como versión ópticamente pura utilizando métodos similares a aquellos1 descritos en los siguientes reportes. 3-Amin?r2-metil-propan-1 -ol, y 4-Amino-butan-2-ol se prepararon de acuerdo con el método de Russell A. Barrow (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479-2490). 3-Amino-butan-1 -ol se preparó de acuerdo con el método de P. Besse (Tetrahedron Asymmetry 10(1999) 2213-2224). 1 -Amino,-pentan-3-ol, 1 -Amino-4-metil-pentan-3-ol, 4-Amino-1-metoxi-butan-2-ol, y 3-Amino-1 -fenil-propan-1 -ol se prepararon de acuerdo con el método descrito en las siguientes literaturas, Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2004133029, 08 de Julio del 2004, Solicitud Internacional del PCT, 20¡02012173, 14 de Febrero del 2002. To|dos los ejemplos a continuación consisten de >95% ee y I >6:1 de; pureza diasteromérica a menos que se indique de otra manera. Los compuestos mostrados en la tabla ZZ consiste de mezclas de diastereómeros en el estereocentro representado en proporciones de 1:1 a > 10: 1. Los estereocentros que se formaron durante el proceso más adelante han sido asignados utilizando técnicas de RMN bien conocidas en la técnica (método 1D y 2D) y/o utilizando técnicas de dicromatismo circular vibracionales. Las determinaciones de asignación estereoquímicas se realizaron en ejemplo representativos y los compues;tos cercanamente relacionados se asignaron por analogía! en algunos casos. Los esquemas más adelante quieren decir que son guías generales de cómo se sintetizaron los ejemplos. Sería posible que un experto en la técnica pueda rearreglar el orden de las etapas o sustítuyentes de cambio para aplicar el método descrito más adelante y en los ejemplos para coinstruir compuestos de la fórmula general. También pueden aplicarse métodos adicionales conocidos para aquellos expertos en la técnica o comúnmente presentes en la literatura para realizar transformaciones similares y que llegan a los mismos compuestos de la fórmula general o precursores de amínoalcohol y diamina. [Fórmula química 68] 16a 107 Condiciones A Condiciones B DCM, AcOH * 1.2-DCE, AcOH microondas a 140 °C 85°C [Fórmula; química 69] [Fórmula; química 70] [Fórmula química 71 ] [Fórmula química 72] [Fórmula, química 73] [Fórmula química 74] [Fórmula química 75] X?N HX , EUN. THF ok H -x 134 135 2 [Fórmula química 76] [Fórmula1 química 77] [Fórmula química 78] [Fórmula! química 79] [Fórmula química 80] [Fórmula1 química 81] B [Fórmula química 82] [Fórmula química 83] [Fórmula química 84] Ejemplo Z-1 : Sal sódica de (3R.11 aS .-N-r(2.4-difluorofenil .metiM-6-hidroxi-3-metil-5.7-d¡oxo-2.3.5,7.11.11a-hexahidro[1.31oxazolof3.2-alpiridoíi1,2-dlpirazin-8-carboxamida a) (3R, 11aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[¡1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida. A una solución de 16a (409 mg, 0.87 mmol) en dicloroetano (20 mL) se agregó (2R)-2-amino-1 -propanol (0.14 mL, 1.74 mmol) y 10 gotas de ácido acético glacial. La solución resultante se calentó a reflujo durante'2 horas. Con enfriamiento, se agregó Celita a la mezcla y los solventes se eliminaron in vacuo y el material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (2% de elución de gradiente CH3OH/CH2CI2) para dar (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)ox¡]- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1, 3]-oxazolo[3,2-a]pirido[1, 2 -d]-pirazin-8-carboxamida (396 mg, 92%) como un vidrio. RMN 1H (CDCI3)Í d 10.38 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.54-7.53 (m, 2 H), 7.37-7.24 (m, 4 H), 6.83-6.76(m, 2 H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.33-4.30 (m, 2 H), 3.84 (dd, J = 12.0, 1Ó.0 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1 H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+ EM: 496 (M + 1). b) Sal sódica de (3R, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a- hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. A una solución de (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxp-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahidriOtl.SloxazolotS^-alpiridoll^-dl-pirazin-ß-carboxamida (396 mg lj, 0.80 mmol) en metanol (30 mL) se agregó 10% de Pd/C (25 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un balón durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celita con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró in vacuo para dar (3R,11 aS)-N-[(2,4- if luorof enil )m?til]-6-hidroxi-3-metil-5, 7-d i oxo-2, '3,5,7,11 ,11a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]-pírazin-8-carboxamida como un sólido blanco teñido de rosa (278 mg, 86%). RMN 1H (CDCI3) d 11.47 (m, 1 H), 10.29 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 5.31 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47-4.38 (m, 3 H), 3.93 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 5.6 Hz, 3 H); ES+ EM; 406 (M + 1). El material anterior (278 mg, 0.66 mmol) se absorbió en etanol (10 mL) y se trató con hidróxido de sodio 1 N (ac.) (0.66 mL, 0.66 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó éter y los líquidos se recolectaron para proporcionar la sal de sodio del comipuesto del título como un polvo blanco (291 mg, 99%). RMN 1H (DMSO-d6) d 10.68 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.74 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1 H), 3.58 (m,:i H), 1.25 (d, J = 4.4 Hz, 3 H). Eiemplo ;Z-2: (4aR.13áS)-N-f(2.4-Difluorofenil)metill-10-hidroxi-9.11 -dioxo- 2.3.4a.5J9.11.13.13a-octahidro-1 H-piridoM .2-a]pirroloH',2':3,41imidazo[1,2-d1pirazin-8-carboxamida a) (4aR,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2- i a]pirrolo?[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. Una solución de 16a (24 mg, 0.05 mmol), [(2S)-2-pirrolidínilmetíl]amina (0.1 mL) y 2 gotas de ácido acético I glacial se calentaron bajo condiciones de microondas a 140°C I durante 10 minutos. Con enfriamiento, se agregó Celita a la mezcla y los solventes se eliminaron in vacuo y el material se ! purificó mediante cromatografía de gel de sílice (2% de elución de gradiente CH3OH/CH2CI2) para dar (4aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofeníl)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenílmetil)oxi]-2, 3, 4a, 5¡, 9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirrolo¡[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (19 mg, 71%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.41 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.38 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.25 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.14-3.04 (m, 2 H), 2.78 (rr.,,1 H), 2.11-1.58 (m, 4 H); ES+ EM: 521 (M + 1). b) (4a¡R,13aS)-N-[(2,4-D¡fluorofenil)met¡l]-10-hidrox¡-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida. A una solución de (4aR, 13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9, 11 -dioxo-10-[(fenijlmetil)oxi]-2,3,4a,5,9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (19 mg, 0.04 mmol) en metanol (8 mL) se agregó 10% de, Pd/C (10 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un balón durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celita con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (6 mg, 38%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDGI3) d 11.73 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.62 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.27-4.19 (m, 2 H), 3.87-3.77 (m, 2 H), 3.16-3.08 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.11-1.6'5 (m, 4 H); ES+ EM: 431 (M + 1). Eiemplo; Z-3: .3aS.13aS)-N-íf 2.4-Dif luorof enil )metill-8-hidroxi-7.9-dioxo- 1.2.3.3a.4.5.7.9.13.13a-decahidropiridoM'.2':4.5lpirazino.1.2-a1pirrolo[1.2-c1pirimidin-10-carboxamida. a) N-BOC-(2S)-2-(Hidroximetil)-1 -pirrolidina. A una solución de N-BOlC-L-prolina (4.17 g, 19.4 mmol) en THF (40 mL) a 0°C se agregó en gotas BH3-THF (21.4 mL, 1 M en THF, 21.4 mmol). i El bañó se eliminó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó metanol hasta templar a mezcla y los solventes se eliminaron in vacuo. El residuo ' se absorbió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar N-BOC-(2S)-2-(hidroxímetil)-1 -pirrolidina (3.82 g, 98%) como un aceite claro. Este material se utiliza sin otra purificación. RMN 1H (CDCI3) d 3.94 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.62 (br, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.85-1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H). b) N -,BOC-(2S)-2-({[(4-M etilf enil )sulf oni l]oxi}meti I)- 1-pirrolidrna. A una solución fría (0°C) de N-BOC-(2S)-2-(h idroxijmeti I )- 1 -pirrolidina (350 mg, 1.74 mmol) en diclorometano (20 mL) se agregó trietilamina (0.29 mL, 2.08 mmol), y cloruro de toluensulfonilo (398 mg, 2.08 mmol). Se agregó 1 N,N-dimetilaminopiridina (70 mg) y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente a medida que se calienta el baño y se agitó durante 4 horas. Se agregó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con bicarbonato de sodio y luego con salmuera. Los productos orgánico¡s combinados se secaron sobre Na2SO y se concentr¡aron seguido por purificación de cromatografía instantánea para dar N-BOC-(2S)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metíl)-1 -pirrolidina (460 mg, 75%) como un aceite claro. RMN 1H existen como rotómeros (CDCI3) d 7.77 (d, 2 H); 7.33 (m, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.97-3.88 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.95-1.79 (m, 4 H), 1.40 y 1.35 (s, t-butilo de BOC rotomérico 9 H). c) N-BOC-(2S)-2-Cíano-1-pirrolídina. Una mezcla de N-BOC-(2S)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidína (460 mg, 1.29 mmol) y KCN (256 mg, 3.88 mmol) se calentaron a 90°C en DMSO (10 mL) durante 6.5 horas. La mezcla se enfrió a temperaítura ambiente y se agregaron ETOAc y agua. Los productos orgánicos se lavaron con agua dos veces y luego con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc y los productos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron' y se concentraron seguido por purificación de cromatoígrafía instantánea para dar N-BOC-(2S)-2-ciano-1 -pirrolidina (179 mg, 66%) como un aceite. RMN 1H existen como rotómeros (CDCI3) d 3.99 (m, 1 H), 3.43-3.37 (m, 2 H), 2.83-2.51 ( , 2 H), 2.17-1.83 (m, 4 H), 1.46 y 1.44 (s, t-butilo de BOC rotomérico 9 H). d) N-ßOC-(2S)-2-(2-Aminoetil)-1-pirrolidina. Una solución de N-BOC-(2S)-2-ciano-1 -pirrolidina (179 mg, 0.85 mmol) en etanol saturado' con amoníaco anhidro se trató con Ni de Raney (1 mL de 50% de Suspensión acuosa) y 50 psi de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (10% de' CH3OH/CH3CI2 con 1% de elución de gradiente de NH OH) a través de un tapón corto de gel de sílice para dar N-BOC-(2S¡)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidina (90 mg, 50%) como un aceite claro. RMN H existen como rotómeros (CDCI3) d 3.88-3.77 (m, 1 H), 3.33-3.24 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 1.89-1.54 (m, 6 H), 1.40 ,(s, 9 H). e) {2-[(2S)-2-Pirrolidinil]etil}amina. Una solución de N-BOC-(2S)-(2-áminoetil)-1-pirrolidina (90 mg, 0.242 mmol) en THF (6 mL) se trató con HCl 4N (ac.) (2 mL) y se agitó a temperatura ambienté durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como su sal HCl. Una porción de este material (40 mg) se disolvió en metanol y se trató con una resina de carbonato soportado sólido (MP-Carbonate, Argonaut Technologies) a la base libre de las aminas. Después de 30 minutos, la solución se filtró a través de un tubo poroso y los solventes se eliminaron cuidadosamente in vacuo para dar {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil}amina (30 mg) como su base libre. RMN 1H (CDCI3) d 3.06 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.79-2.69 (m, 2 H), 1.90-1.56 (m, 6 H). f) (3aß,13aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7,9-d ioxo-8-[(fenilme|til)oxi]-1 ,2, 3, 3a, 4, 5, 7, 13, 13a- decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carbo'xamida. Una solución de 16a (30 mg, 0.06 mmol), {2-[(2S)-2-pirrolidinil]etil}amina (30 mg, 0.26 mmol) y 2 gotas de ácido aicétíco glacial se calentaron bajo condiciones de microondas a 140°C durante 10 minutos. Después del enfriamiento, se agregó Celita a la mezcla y los solventes se eliminaron in vacuo y el material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (2% de elución de gradiente de CH3OH/CH3CI2) para dar (3aS, 13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7,9-dioxb-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5,7,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimídin-10-carboxamida. (25 mg, 74%) como una película. RMN 1H (CDCI3) d 10.44 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.28-5.22 (m, 2 H), 4.67 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H9, 4.26 (m, 1 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 3 H), 1.52-1.38 (m, 2 H); ES+ EM: 535 (M + 1). g) (3a S, 13a S)-N -[(2, 4- Dif luorofenil )metil]-8-h id roxi-7,9-dioxo-1 ,2,3,3a,4,5,7,13,13a-decah¡dropirído[1',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]pirrolo[1 ,2-c]pirimidin-10-carboxamida. A una solución de ( 3a S, 13a S)-N -[(2,4-D if luorof enil )metil]-7,9-d i oxo-8-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,3a,4,5,7,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida (25 mg, 0.05 mmol) en metanol (8 mL) se agregó 10% de Pd/C (10 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de reacción mediante un balón durante 18 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celita con metanol y dicloromjetano. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (14 mg, 67%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDQI3) d 12.53 (br, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.71-4.58 (m, 3 H), 4.29-4.14 (m, 3 H), 2.99 (m,: 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.97-1.38 (m, 6 H); ES+ EM: 445 (M + 1). Ejemplo, Z-4: (4aS.13aR)-N-r(2.4-Difluorofenil)metin-10-hidroxi-9.11-dioxo-2.3.4a .5!.9.11.13.13a-octahidro-1 H-piridof 1.2-alpirroloM',2':3,41imidazoM.2-dlpirazin-8-carboxamida a) [(2R)-2-Pirrolidinilmetil]amina. A una solución de N-BOC-(2R)-2-(aminometil)-1-pirrolidina (1.37 g, 6.85 mmol) en THF (20 mL) se agregó HCl 4 N (ac.) (8 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se trató con resina de MP-carbonato en metanol y diclorometano. Después de 1 hora, se eliminó la resina mediante filtración a través de un tubo poroso y los productos volátiles se eliminaron cuidadosamente in vacuo para producir la amina de base libre (760 mg¡ de crudo >100%) como un aceite. Este material se utiliza sin otra purificación. RMN 1H (CDCI3) d 3.13 (m, 1 H), 2.92 (m.H H), 2.82-2.62 (m, 5 H), 1.88-1.30 (m, 4 H). b) (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmétil)oxi]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo;[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una manera ¡similar como se describe en el Ejemplo Z-2 a partir de 16a (43ß mg, 0.93 mmol) y [(2R)-2-pirrolidinilmetil]amina (200 mg, 2.0 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL) y 15 gotas de ácido acético glacial se obtuvo (4aS, 13aR)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-9,11-dioxo-10-[(fenilmetil)ox¡]- 2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]p¡rroló[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (321 mg, i 67%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.41 (m, 1 H), 8.35 (s,: 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.55-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.35 (d,| J = 10.0 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.3Ó (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1 H), 4. ¡04 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.77 (t aparente, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.68 (m, 1H) 3.11-3.00 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.08-1.84 (nrv, 3 H), 1.65 (m, 1 H); ES+ EM: 521 (M + 1). c) (4;aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolb[1 ',2':3,4]¡midazo[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una manera! similar como se describió en el Ejemplo Z-2 a partir de (4aS,13áR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-9,11 -dioxo- 10-[(fenilme¡til)oxi]-2,3,4a,5,9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (518 mg, 0.99 mrrjol) y 10% de Pd/C (35 mg) en metanol (40 mL) se obtuvo ! (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidrox¡-9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirroloÍ1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 99%) colino un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 11.73 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.64 (m, 2 H)|, 4.54 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 2 H), 3.90-3.79 (m, 2 H), 3.18-3.10 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.14-1.92 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H). d) Sal de sodio de (4aS, 13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-h id rox i- 9!, 11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahidro-1H-pir¡do[1,2-a]pirrolo[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida. De una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-1 a partir de (4aS,13 R)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2, 3, 4a, 5Í9,11, 13,13a-octa hidro- 1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (430 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (1.0 mL, 1.0 M ac, 1.0 mmol) en 20 mL de etanol se formó la sal de sodio correspondiente (425 mg, 94%i) como un sólido blanco. RMN 1H (D2O) d 7.85 (s, 1 H), 7.23 (m,' 1 H), 6.82 (m, 2 H), 4.51-4.46 (m, 3 H), 4.28 (m, 1 H), 3.95 (m,: 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H)¡ 2.84 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H). ES+ EM: 431 (M + 1). Eiemplo Z-5: (4aS.13áR)-N-f(4-Fluorofeninmetill-10-hidroxi-9.11 -di oxo-2.3.4a.5.;9.11.13.13a-octa hidro- 1H-pi rid of 1.2-a1pirrolof1',2':3.4]imidazo[1,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16 (60 mg, 0.13 mmol) y [(2R)-2-pirrolidinilmetil]amina (100 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4aS, 13aR)-N-[(4-Fluorofelnil)metil]-9, 11-dioxo-10-[(fenilmetil)oxi]-2, 3, 4 a, 5„ 9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirroló[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (60 mg, 91%). E|ste materíal se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4aS, 13aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11 -dioxo-2,3,4a,5,9, 11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]¡midazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (21 mg, 42%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 11.72 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.57 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3:87-3.76 (m, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.11-1.89 (m, 3 H), 1.68 (m, 1 H); ES+ EM: 413 (M + 1). Eiemplo !Z-6: (3S.11aR)-N-r(2,4-Difluorofenil)metin-6-hidroxi-5.7-dioxo-3- .fenilmetil.-2.3.5.7.11.11a-hexahidroM.3loxazolo.3.2-a1p¡ridori1,2-d]pirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (37 mg, 0.08 mmol) y (2S)-2-amino-3-fenil-1 -propanol (35 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético ' para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-r(fenilmetil)-6-[(fenilmetil)ox¡]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahid!ro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (41 mg,,91%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como sé describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-2,3,5,7/11,11 a-hexahidro [1,3] oxazolo[3,2-a]pirido[1, 2 -d]pirazin-8-carbo,xamida (25 mg, 75%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3), d 11.47 (br, 1 H), 10.28 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H), 7.37-7.26 (m, 4 H), 7.18 (m, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 4.64-4.61 (m, 3 H), 4.40 (m, 1 H), 4.23 (t aparente, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.88 (t aparente, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1 H), 2.99 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1 H); ES:+ EM: 482 (M + 1). Eiemplo |Z-7: (3aS.13áS)-N-r(4-Fluorofenil)metill-8-hidroxi-7.9-dioxo- 1.2.3.3 ai.4.5.7.9.13.13a-deca hidro piri doM'.2':4.5lPi razinoM.2-alpirrolo!f1.2-clpirimidin-10-carboxamida.
Se hizo¡ el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso, similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16 (84 mg, 0.13 mmol) y {2-[(2S)-2-Pirrolidiinil]etil}amina (150 mg, 1.3 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3aS, 13aS)-N-[(4-Fluorofénil)metil]-7,9-dioxo-8-[(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,3á,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrol [1 ,2-c]pirimidin-10-carboxamida (86 mg, 90%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3aS, 13aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-8-hidroxí-7,9-dioxo-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo[1,2-c]pirimidin-10-carbioxamida (63 mg, 88%) como un sólido blanco. RMN 1 H (CDCI3/:CD3OD) d 10.45 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.94 (t„ J = 8.8 Hz, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 4.58-4.48 (m, 2 H), 4.33 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H):, 2.85 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 3 H), 1.54-1.35 (m, 2 H); ES+ EM: 427 (M + 1). Eiemplo ¡Z-8: Sal de siodio de (3S.11 aR)-N-r(2.4-Difluorofenil .metill-6-hidroxi- 3-r.1S)-1-metilprop¡M-5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidr¡o[1.3loxazolo[3.2-alpiridop.2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (417 mg, 0.89 mmol) y L-ísoleucinol (40 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metíl]-3-[(1S)-1-?netílpropil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahid?jo[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]p¡raz¡n-8-carbo?am¡da (426 mg, 90%). Este materíal se hidrogenó en una segunda etapa cómo se describió en el Ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-N -[(2,4- ()if luorof enil )metil]-6-h id roxi-3-[(1S)-1 -meti I propi l]-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazín-8-carboxamida (376 mg, 99%) como un sólido blanco grueso. ¡RMN 1H (CDCI3) d 11.43 (br, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.32 (s, 1 H); 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.26 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ EM: 448 (M + 1). Ejste material (360 mg, 0.81 mmol) se trató con hidróxido de sodio1 (0.81 mL, 1.0 M, 0.81 mmol) en etanol (15 mL) como se describió en el Ejemplo Z-1 para proporcionar su sal de sodio correspondiente (384 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN 1H '(DMSO-de) d 10.82 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.31 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ EM: 448 (M + 1). Eiemplo 'Z-9: i Sal de sjodio de (3S.11 aR.-N-r.2.4-Difluorofenil.metill-6-hidroxi- 3-metil-5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidroM.31oxazolor3.2- i alpiridor!l,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (510 mg, 1.08 mmol) y (2S)-2-amino-1 -propanol (0.17 mL, 2.17 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-5, 7-d¡oxo-6-[(fenilm eti l)ox il-2,3,5,7,11, 11a-hexahi r¡o[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (500 mg, 93%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa cómo se describió en el Ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-N-[(2,4- if luorof enil )metil]-6-h id rox i-3- met i I -5, 7-d ioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (386 mg, 94%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3) d 11.46 (m, 1 H), 10.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.30 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.48-4.37 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+ EM: 406 (M + 1). Este material (385 mg, 0.95 mmol) se trató con hidróxido de sodio (0.95 mL, 1.0 M, 0.95 mmol) en etanol (15 mL) como se describió en el Ejemplo Z-1 para proporcionar su sal de sodio correspondiente (381 mg, 94%) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-de) d 10.66 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 5.6 Hz, 3 H). Ejemplo Z-10: (3S.11a!R)-N-r(4-Fluorofenil)metill-6-hidroxi-3-metil-5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidroM.3loxazolor3.2-alpiridoM.2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo! el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccioriar 16 (100 mg, 0.22 mmol) y (2S)-2-amino-1 -propanol (0.10 mL, 1.28 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3S,11 aR)-N-[(4-f luorof enil) meti l]-3- metil -5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3.2- i ajpiridof 1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (100 mg, 95%). Este material: se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejlemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-met¡l-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahid¡ro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (80 mg.,99%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 11.43 (b r, 1 H),, '10.28 (br, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 5.291 (m, 1 H), 4.55-4.38 (m, 5 H), 3.89 (t aparente, J = 10.8 Hz, 1 H¡), 3.70 (m, 1 H), 1.45 (d, J = 5.6 Hz, 3 H); ES' EM: 386 (M-1). Eiemplo Z-11 : (3S.11aR)-N-f (2.4-Difluorofen¡nmetill-3-( 1.1 -dimeti letih-6-hid roxi -'5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidroM.31oxazolor3, 2-alpirid?M,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo1 el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccion|ar 16a (41 mg, 0.09 mmol) y L-ter-leucinol de base libre (59 mg, 0.50 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(1 , 1 -dimetiletil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pírido[1,2-d]pirazin-8-carboxam¡da (40 mg, ?86%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-(1 ,1-dimetiletil)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]piraz¡n-8-carbo amida (33 mg, 99%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3) d 10.29 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m; 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 1.03 (s, 9 H); ES+ EM: 448 (M + 1). Ejemplo^ Z-12: (3S.11 aR)-3-(1.1-D ¡metil etil)- N-f.4-flu o rof enil) metill -6-hidroxi - 5.7-d i oxo-2.3, 5.7,11 , 11 a-hexahidroM .31oxazolo.3.2-alPiridoM .2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo' el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionlar 16 (41 mg, 0.09 mmol) y L-ter-leucinol de base libre (59 mg, ¡0.50 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3S,11aR)-3-(1 , 1 -di meti leti I )-N -[(4-f luorofenil )meti I]- 5,7-dioxp-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidr¡o[1,3]oxazolo[3.2-a]p¡rido[1,2-d]pirazin-8-carboxam¡da (40 mg, 85%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se, describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-3-(1 , 1 - I Dimetil etil)-N-[(4-fluoro fe nil)metil]-6-hidroxi-5, 7-dioxo- 2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pírido[1,2-d]pirazin- 8-carboxamida (32 mg, 97%) como un sólido blanco coloreado.
RMN 1H'(CDCI3) d 11.15 (br, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.29 (m; 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.36 i (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H); ES+ EM: 430 (M + 1). Ejemplo! Z-13: (3S.11 aR)-N-F.2.4- Dif luorofe ni l.m etil 1-6-hi drox i-5.7-di oxo-3-fen¡l-2.3,5,7,11.11a-hexahidroM.31oxazolor3.2-alpiridoM,2-dlpirazih-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso 'Similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (33 mg, 0.07 mmol) y L-fen i Ig I icinol (19 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3S.11aR)-N-[(4-fluorofenil)metM]-5,7-dioxo-3-fenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 , 3] oxazol o- [3.2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (37 mg, 95%). Este materiali se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el' Ejemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-Dífluorofenil)metil]-6-hidrox¡-5,7-dioxo-3-fenil-2,3,5,7, 11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (33 mg, 99%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3) d 11.23, (br, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 6 H), 6.80 (m, 2 H), 5.58 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.37 (t aparente, J = 6.8 Hjz, 1 H), 4.67-4.62 (m, 3 H), 4.54 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H); ES+ EM: 468 (M + 1). Eiemplo Z-14: (3S.11 aR)-N-f( 2.4- Dif luorofenil) met ill-6- hid roxi -3-f hidroxi met il)-5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidroM.3loxazolor3.2-alpiridoM.2-d]pirazi!n-8-carboxamida Se hizo' el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionjar 16a (50 mg, 0.10 mmol) y (2R)-2-amino-3-[(fenilmetil)oxi]-1 -propanol (0.1 mL) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorof!enil)metil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-3- {[(fenilmjeti I )oxi] meti l}-2, 3,5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 , 3] oxazol o [3.2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (61 mg, 99%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(hidroximetil)-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirído[1,2-d]pirazin-8-carb?j:amida (37 mg, 87%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3/CD3OD) d 8.23 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.42-4.36 (m, 3 H), 4.17.-4.11 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1 H). Ejemplo' Z-15: (2S.3R.tN-f(2.4-Dif luorof eninmetiM-6-hid roxi-3-metil-5.7-d ioxo-2-fen¡l-2.3,5.7,11,11a-hexahidroM,3loxazolor3,2-a1piridoM.2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (25 mg, 0.05 mmol) y (1 S,2R)-( + )-norefedrina (0.1 mL) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (2S, 3R)-lN-[(2,4-dif luorofenil )met¡ l]-3- metil-5, 7-dioxo-2-fenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 ,3]-oxazolo[3.2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (30 mg, 99%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (2S,3R)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hid rox?-3-m etil-5, 7-dioxo-2, 3,5, 7,11, 11a-hexahidro [1,3]-oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamída (25 mg, 91%) como un sólido blanco. Este material es un diastereómero simple o sencillo (relación diastereomérica >6:1 pero no confirmado con relación a la estereoquímica en el centro aminal).; RMN 1H (CDCI3/CD3OD) d 10.28 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.10-7.3:0 (m, 6 H), 6.78 (m, 2 H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.47 (d, J = 10.4! Hz, 1 H), 4.00 (t aparente, J = 10.4 Hz, 1 H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); ES+ EM: 482 (M + 1). Eiemplo, Z-16: (3R.11aJ5.-N-r.2.4-Difluorofenil.met¡l1-6-hidroxi-5.7-dioxo-3-(fen¡lmelt¡l)-2,3,5,7.11.11 a-hexahidroM ,31oxazolor3,2- alpiridoM,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ! similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (34 mg, 0.07 mmol) y (2R)-2-amino-3-fenil-1 -propanol (D-fenilalaninol) (50 mg, 0.33 mmol) en diclorometano (2 mL); con ácido acético para dar (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-3-(fenilmetil)-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (29 mg, 70%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3R,11 a¡S)-N -[(2,4-D if luorofenil )metil]-6-h id roxi-5,7-d ioxo-3-(fenilmejtil)-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 ,3] oxazol o [3, 2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (24 mg, 98%) como un sólido bjlanco. RMN 1H (CDCI3) d 11.46 (br, 1 H), 10.27 (m, 1 H), i 8.33 (m¡, 1 H), 7.32-7.16 (m, 6 H), 6.78 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.61 (mí, 3 H), 4.39 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1 H); ES + EM: 482 (M + 1). Eiemplo Z-17: (3R.11áS)-N-r(2.4-Difluorofenil.met¡n-6-hidroxi-3-(2-metilpropil)-5.7-dioxo-2,3.5,7.11.11a-hexahidroM.31oxazolor3.2- alpiridoM,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un procesoí similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccio?ar 16a (32 mg, 0.07 mmol) y (2R)-2-amino-4-metil-1 -pentanol (0.1 mL) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-(2-metilpropil)-5,7-dio???-6-[(fenilmetil)ox¡]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (43 mg, 99%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3R,11aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (32 mg, 90%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3)¡' d 11.47 (br, 1 H), 10.29 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 6.-80 (m, 2 H), 5.31 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+ EM: 448 (M + 1). Eiemplo Z-18: (5aR.14a R)-N-í (2.4-D if luorof enil .meti 11-11 -hidroxi-10.12-dioxo-1.2.3.4.5a.6.10.12.14.14a-decahidropiridoM.2- a1pir¡dof1',2':3,41imidazoM,2-d]-9-carboxamida a) (2R)-2-(Aminocarbonil)-1 -piperidíncarboxilato de 1,1-d i meti letjilo . A una solución enfriada (0°C) de ácido (2R)-1-{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-2-piperidincarboxílico (1.0 g, 4.36 mmol) en THF (20 mL) se agregó trietilamina (0.60 mL, 4.36 mmol) seguido por la adición lenta de cloroformato de metilo (0.34 mL, 4.36 mmol). Después de unos cuantos minutos se ha formado una suspensión. A esta mezcla se agregó NH4OH concentrado (1.5 mL) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente cuando el baño se calentó y agitó durante un total de 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se absorbió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico, bicard y luego con salmuera, se secó sobre Na2SO . La filtración y concentración dieron (2R)-2-(aminocarbonil)-l -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.0 g, 99%). RMN 1H (CDCI3) d 6.03 (br, 1 H), 5.45 (br, 1 H), 4.77 (br, 1 H), 4.06 (br, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.67-1.43 (m, 13 H). b) (2R)-2-Ciano-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo. A una solución enfriada (0°C) de (2R)-2-(aminocarbonil)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (269 mg, 1.17 mmol) en THF (10 mL) se agregó trietilamina (0.33 mL, 2.34 mmol) y luego anhídrido trifluoroacético (0.17 mL, 1.17 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y se concentró in vacuo. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio, HCl 0.5 N y salmuera. Los productos orgánicois se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron para dar (2R)-2-ciano-1 -piperidíncarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (255 mg, 99%) como un sólido cristalino bajo reposo. RMN 1H (CDCI3) d 5.23 (br, 1 H), 4.05 (br, 1 H), 2.93 (br, 1 H), 1.93-1.39 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H). c) (2R)-2-(aminometil)-1 -piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo. Una solución de etanol saturado con amoníaco de (2R)-2-c!iano-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (255 mg, 1.19 mr?ol) se redujo con Ni Raney de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo Z-3 para dar después de la filtración a través de un tapón corto de sílice, (2R)-2-(aminorrietil)-l -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (236 mg, 91%), como un aceite. RMN 1H (CDCI3/CD3OD) d 4.15 (br, 1 H), 3.97 (m,; 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.23-2.08 (m, 3 H), 1.59-1.55 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H). d) Sajl de bis-HCI de [(2R)-2-piperídinilmetíl]amina. Una solución de (2R)-2-(aminomet¡l)-1 -piperidincarboxilato de 1,1-dimetilejtilo (236 mg, 1.08 mmol) en THF (10 mL) se trató con HCl 4 N (3 mL) como se describió en el Ejemplo Z-3 para dar la sal bis-HCI de [(2R)-2-piperidinilmetil]amina. RMN 1H (DMSO- dß) d 9.67 (br, 1 H), 9.48 (br, 1 H), 8.48 (br, 2 H), 3.70 (br, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 1.89-1.41 (m, 6 H). e) (5aR,14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hid roxi- 10,12-dioxo-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[|1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar ¡a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (50 mg, 0.11 mmol) y [(2R)-2-Piperidinilmetil]amina (150 mg, 1.31 mmol) (base libre utilizando resina de carbonato como se describió en el Ejemplo Z-3) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (5aR,14éR)-N-[(2,4-dif luorof eni I )metil]- 10,12-d ioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazín-9-carboxamida (50 mg, 88%). Éste material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (5aR, 14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11-hidroxi-10,12-dioxo-1,2, 3, 4,158,6,10, 12, 14,14a-decahidropirido[ 1,2-a]pirido;[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida (11 mg, 44%) cómo un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD/CDCI3) d 10.46 (m, 1 Hí), 8.32 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 4.64-4.52 (m, 3 H), 4.14 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.91-3.82 (m, 2 H), 3.19 (t aparente, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.50 (r?, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.99-1.30 (m, 6 H); ES+ EM: 445 (M + 1).
Eiemplo Z-19: ( 2S , 3S. -N -f .2.4- Dif luorof en i I )metill-6-h id roxi-3-r. meti loxi .metill-5.7-diox?-2-fenil-2.3.5.7.11.11 a-hexahi roM .31oxazolof3.2-alpiridoM.2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (36 mg, 0.07 mmol) y (2R)-2-am¡no-4-metil-1 -pentanol (0.1 mL) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (2 S,3S)-N -[(2, 4-dif luorofenil )metíl]-3-[(meti loxi )meti I]-5,7-dioxo-2-fenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahid?ío[1,3]oxazolo[3.2-a]pirído[1,2-d]piraz¡n-8-carboxamida. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (2S,3S)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(metiloxi)metil]-5,7-dioxo-2-fenil-2,3!,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (25 mg, 64% para 2 etapas) como un sólido blanco. Este material es un diastereómero sencillo (relación diastereomérica >6:1 pero no confirmada con relación a la estereoquímica en el centro aminal). RMN 1H (CDCI3) d 11.48 (br, 1 H), 10.30 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 6 H), 6.78, (m, 2 H), 5.46 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.12 (dd, J 0 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 10.4 , 1.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H); ES+ EM: 512 (M + 1). Eiemplo JZ-20: (3S.11aR)-3-(Ciclohexilmetil)-N-r(2.4-difluorofenil)metip-6-hidroxi-5.7-dioxo-2,3.5,7.11.11a-hexahidroM.3loxazolor3.2- ? a]piridoM,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (36 mg, 0.08 mmol) y (2S)-2-amino-3-ciclohexíl- 1-propanol (30 mg, 0.19 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido abético para dar (3S, 11 aR)-3-(ciclohexilmetil)-N-[(2,4- ! difluorof!enil)metil]-5,7-díoxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5l7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazín-8-carboxamida (27 mg, :61%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3S,11aR)-3- (ciclohexilmetil)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-d¡oxo- 2,3,5,7,1l,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin- 8-carboxamida (25 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN H (CDCI3) d 11.48 (br, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 5.29 (m, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.47-4.33 (m, 3 H), 3.87-3.81 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75-1.64 (m, 6 H), 1.39 (m, 1 H),, 1.25-1.14 (m, 3 H), 1.02-0.97 (m, 2 H); ES+ EM: 488 (M + 1). Eiemplo Z-21 : (3S.11 a R)-N-f (2.4- Dif luorof eni I) meti l1-6-h id roxi-3-M -meti leti D-5.7-dioxo-2,3,5,7.11,11 a-hexahidroM .31oxazolor3.2-alpiridoM .2-dlpiraziri-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (42 mg, 0.09 mmol) y (2S)-2-amino-3-metil-1 -butanol (0.1 mL) en 1 ,2-dicloroetano (8 mL) con ácido acético para dar (3S,11 a R)-N-[(2,4-dif luorof enil )metil]-3-( 1-metiletil )-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahid?ro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamída (40 mg, 86%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como s¡e describió en el Ejemplo Z-1 para dar (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(1-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-8-carb??xamida (34 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3): d 10.29 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1 H)., 4.34 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 0.97 (m, 6 H); ES+ EM: 434 (M + 1). Eiemplo:Z-22: (5aR.14aS)-N-r(2.4-Difluorofen¡l)metill-12-hidroxi-11 ,13-dioxo-5a.6a.7.!l1.13.14a-hexahidro-5H-indenoM'.2':4.5lM.3loxazolor3.2-alpiridoM.2-dlpiraz¡n-10-carboxa ida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso! similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (42 mg, 0.09 mmol) y (1 S,2R)-1 -amino-2,3-dihidro-;1 H-inden-2-ol (100 mg, 0.67 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) con ácido acético para dar (5aR, 14aS)-N-[(2,4-dif luoroifen il)metil]- 11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-5a, 6a, 7;, 11,13,14a-hexahidro-5H-indeno[1',2':4,5][1,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-10-carboxamida (55 mg, 99%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-1 para dar (5a R,14aS)-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-12-hid roxi- 11,13-dioxo-da.?a. .II.IS.^a-hexahidro-dH-indeno- [1',2':4,5][1,3]oxazolo[3,2-a]pírido[1,2-d]piraz¡n-10-carboxamida (45 mg, '97%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.28 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.19 (m, 4 H), 6.78 (m, 2 H), 5.96 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 5.22 (m,! 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.45 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96 (t aparente, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.40 (dd, J = 18.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.24 (d, ;J = 17.6 Hz, 1 H); ES+ EM: 480 (M + 1). Eiemplo ¡Z-23 y Z-24: .2S.3R.11aS)-N -r.2.4- Dif luorof eni nmetin-6-h id roxi-5.7-d ioxo-2.3-diferiil-2.3.5.7.11.11 a-hexahidroM .31oxazolor3.2-alpiridor!l.2-d1pirazin-8-carboxamida v (2S.3R.11aR.-N-r.2.4-Difluorofenil.metip-6-hidroxi-5.7-dioxo-2.3-d if eni 1-2.3.5.7,11 ,11 a-hexahidroM ,31 oxazol oí 3, 2-alpir¡do ,2-dlpirazin-8-carboxam¡da.
Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y (1 S,2R)-2-amino-1 ,2- difeniletanol (50 mg, 0.23 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) con ácido acético para dar (2S.3R, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(fenilmetil)ox¡]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (34 mg, 63%) y (2S.3R, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-2,3-difenil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidrb[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazín-8-carboxamida (13 mg, 24%) Estos materiales se hidrogenaron en una segunda ; etapa como se describió en el Ejemplo Z-1 para dar (2S, 3 R,1i1aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo- i 2,3-difen|il-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1 ,2-d]p¡razin-8-carboxamida (Ejemplo Z-23, 29 mg, 99%) como un sólido blanco y (2S,3R, 11 aR)-N-[(2,4-difluorof nil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3-dífenil-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]p ira zin-8-carboxamida (Ejemplo Z-24, 10 mg, 89%) como un sólido blanco, respectivamente. Para el Ejemplo Z-23: RMN 1H (DMSOde) d 10.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.11-6.95 (m, 11 H), 6.16 (dd, J = 10.4, 3.6 Hz, 1 H), 5.71 (m, 2 H), 4.90 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 4.38 (t, J = 11.2 Hz, 1 H),; ES+ EM: 544 (M + 1). Para el Ejemplo Z-24: RMN 1H (CDCI3) d 11.64 (br, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.01-6.90 (m, 10 H), 6.80 (m, 2 H), 5.56 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.49 (m, 1 H); ES+ EM: ¡544 (M + 1).
Ejemplo Z-25: (3R.11 aSl-N-f(2.4-Dif luorofenil )metin-6-hidroxi-3-( 1-metiletil )- 5.7-dioxo-2.3.5.7.11,11a-hexahidroM.3loxazolor3.2-alpiridoM.2-dlpirazin!-8-carboxam¡da Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y (2R)-2-amino-3-metil-1 -butanol (0.1 mL) en 1 ,2-dicloroetano (8 mL) con ácido acético para dar (3R,11 aS)-N-[( 2, 4-dif luorofenil) meti l]-3-(1 -metil etil )-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (41 mg, 92%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como sf describió en el Ejemplo Z-1 para dar (3R,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(1-metiletil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,111,11a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1 , 2-d] pirazin -8-carboxamida (32 mg, 94%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3);d 11.42 (br, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 5.28 (d, J = 6 0 Hz, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.42 (m¡, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); ES+ EM: 434 (M + 1).
Eiemplo Z-26: (3S.11 a R)-N-r(2.4-Dif luorofenil )met¡p-6-hidroxi-3-f 2-(metiltioí)etill-5,7-dioxo-2,3,5.7,11.11a-hexahidríori,31oxazolor3,2-alp¡ridoM,2-dlpirazin-8-carboxamida Se hizo1 el compuesto del título en dos etapas utilizando un procesoí similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (43 mg, 0.09 mmol) y (2S)-2-amíno-4-(metiltio)- ? 1-butanol (0.1 mL) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-[2- (metiltio)etil]-5,7-d¡oxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11a-hexahid;ro[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (41 mg,? 81%). Este material se trató (20 mg, 0.04 mmol) con ácido tiiifluoroacético (1 mL) en diclorometano (3 mL) a 0°C a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró in vacuo y se sometió a purificación de HPLC preparativa de fase i inversa para proporcionar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluoro¡feníl)metil]-6-hidrox¡-3-[2-(metiltio)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,!11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pírido-[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (12 mg, 72%) como un sólido blanco. RMN H (CDCI3) d 11.35 (br, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.32 (m, 1 H), 4.62-4.53 (m, 3 H), 4.43-4.39 (m, 2 H); 3.91-3.87 (m, 2 H), 2.63-2.53 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.89 (m, 1 H); ES+ EM: 466 (M + 1). Eiemplo ÍZ-27: i (3S.11af- )-N-r(2,4-Difluorofenil)metill-6-hidroxi-3-r2- (metilsullfonil)etin-5.7-dioxo-2.3.5.7.11.11a-hexahidr!oM,31oxazolor3,2-a1pir¡doM,2-dlpirazin-8-carboxamida A una solución de (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metíl]-3-[2-(metiltio|)etil]-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidrio[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pírazin-8-carboxamida (20 mg, ;0.04 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C se agregó m-CPBA (¿0 mg, 70%, 0.082 mmol). La solución resultante se dejó calentar' como el baño caliente y se agitó a un total de 3 horas. La reacicíón se templó por la adición de Na2S2O3 (ac.) y bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con dicloronríetano y los productos orgánicos combinados se secaron sobre Ña2SO . La filtración y concentración proporcionó (3S.11 a R)-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-3-[2-(metilsu Ifonil )etil]-5,7-diox -6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11a- I hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (26 mg, 99%) como un sólido blanco. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-1 para dar (3S.11 a R)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-h id rox¡-3-[2- (metilsul|fonil)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidr!o[1,3]oxazolo[3.2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (22 mg, 99%) como un sólido blanco RMN 1H (CDCI3) d 11.00 (br, 1 H)¡, 10.16 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 5.42Í (m, 1 H), 4.62 (m, 3 H), 4.41 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); ES + EM: 498¡(M + 1). Eiemplo ¡Z-28: .3S.11aR)-N-r.2.4-Difluorofeninmet¡n-6-hidroxi-3-MH-indol-3-i I metil 1-5.7 -di oxo-2.3.5, 7,11,11a-hexahidroM.3loxazolor3,2-alpiridopi,2-dlpiraz¡n-8-carboxamida Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-1. Se hicieron reaccionar 16a (43 mg, 0.52 mmol) y (2S)-2-amino-3-(1 H-índol-3-il)-1 -propanol (100 mg, 0.52 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorofénil)metil]-3-(1H-indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahídro[1,3]oxazolo[3.2- a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (36 mg, 64%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el; Ejemplo Z-1 para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(1H-indol-3-ilmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (29 mg, 95%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3/CD3OD) d 10.34 (m, 1 H), 8.98 (br, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.58 (d,? J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.15-7.01 (m, 3 H), 6.78 (m, 2 H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H); ES+ EM: 521 (M + 1). Eiemplo;Z-29: i (4R.12aR)-N-r(4-Fluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilproipil)-6.8-dioxo-1 ,2,3.4.6.8.12.12a-octahidr?opiridoM',2':4,51pirazinoM,2-alp¡rimidin-9-carboxamida a) Metansulfonato de (2R)-2-({[(1 ,1-dimetil©til)oxi]carbonil}amino)propilo. A una solución agitada de [(1 R)-2-:hidrox¡-1 -metiletil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (5.00 g, 28.5 mmol) y trietilamina (5.92 mL, 42.9 mmol) en CH2CI2 (30 mL) enfriado a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó en gotas una solución de cloruro de metansulfonilo (2.43 mL, 31.5 mm!ol) en CH2CI2 (25 mL). Se continuó la agitación durante 20 minutos a 0°C, tiempo del cual después se juzgó la reacción completa por análisis de CCF (cromatografía de capa fina) (hexanos/EtOAc 1:1). La solución se vertió en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y luego con 5% de NaHCO3, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar metansulfonato de (2R)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo (7.08 g, 98%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.2, 9.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H). b) [(TR)-2-Ciano-1 -metiletil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. A una solución agitada de metansulfonato de (2R)-2-({[(1 , 1 -dimetile!til)oxi]carbonil}amino)prop¡lo (7.08 g, 27.9 mmol) en DMSO |(50 mL) se agregó NaCN (3.78 g, 84.0 mmol). La solución se agitó a 70°C durante 2 horas, tiempo sobre el cual se observó la formación de un precipitado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas etéreas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron para dar [(1 R)-2-ciano-1 -metiletil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (3.81 g, 73%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.51 (dd, J = 3.8, 16.6 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H). c) [(1 R)-3-Amino-1 -metilpropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. Una solución de [(1 R)-2-ciano-1 -metiletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1.30 g, 7.1 mmol) en etanol saturado con amoníaco anhidro ¡se trató con Ni Raney (1.5 mL de 50% de suspensión ac.) y 5 psi de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través d,e Celita y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (80:19:1 elución de gradientie de CH2CI2/MeOH/NH4OH (37%)) a través de un tapón corto de gel de sílice para dar [(1 R)-3-amino-1 -metílpropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1.37 g, 100%) como un aceite claro que se solidifica. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H9, 1.43-1.62 (m, 13H), 2.76 (m, 2H), 3.77 (m, 1H)„ 4.57 (m, 1H). d) {(1 R)-1 -Metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimétiletilo. [(1 R)-3-amino-1 -metilpropiljcarbamato de 1,1-dimetíleitilo (0.320 g, 1.70 mmol), isobutiraldehído (150 µL, 1.62 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.512 g, 2.42 mmol) se agitaron en dicloroetano anhidro (10 mL) a temperatura ambientle durante la noche. La reacción se templó por la adición de NaHCO3 saturado y luego se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (80:19:1 de elución de gradiente de CH2CI2/MeOH/NH4OH (37%)) a través de un tapón corto de gel d:e sílice para producir {(1 R)-1 -metil-3-[(2-metilpropil)amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.158 g, 40%) corno un aceite claro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m, 11 H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.72 (m, 1H),¡5.20 (m, 1H). e) [(3R)-3-Aminobutil](2-metilpropil)amina. Una solución enfriada; con hielo de {(1 R)-1 -metil-3-[(2-metilprobil)amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.158 g, 0.65 mmlol) en THF (8 mL) se trató con HCl 4 N (ac.) (2 mL) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para dar díclorhidrato de [(3R)-3-aminobutil](2-metílpropil)amina. La sal HCl se disolvió luego en diclorometano y en una cantidad mínima de metanol y se trató con una resina de carbonato de soporte sólido (MP-Carbonate, Argonaut Technologies). Después de 30 minutos, se filtró la j solución! a través de un tubo poroso y los solventes se eliminaron cuidadosamente in vacuo para dar [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina (65 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23-1.53 (m, 5H), 1.71-1.74 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.97 (m, 1H). f) (4R,12aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilprof>il)-6,8-d i oxo-1, 2,3,4, 6, 8,12,12a-octah¡dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida.
Se hizo; el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16 (40 mg, 0.09 mmol) y [(3R)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina (65 mg, 0.45 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4R, 12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-1- (l 2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[( fe nilmetil)ox¡]-1,2, 3,4,6,8,12,12a-octah id ropirido[1', 2' :4, 5] pirazino[ 1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (29 mg, 60%). Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo' Z-2 para dar (4R, 12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-h id rox i -4- met i 1-1 -(2-metil propi I )-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimídin-9-carboxamida (18 mg,, 75%) como un sólido bronceado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 4.1J6-4.24 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 4.96-4.99 (m!, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10. ¡46 (s, 1H), 12.55 (s, 1H); ES+ EM: 456 (M + 1). Ejemplo; Z-30: (4R.12aR.-N-r(4-Fluorofen¡nmetiH-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletili)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidP?piridoM',2':4,5lpirazinoM,2-alpirimidin-9-carboxamida a) [(3¡R)-3-Aminobutil](1 -metiletil)amina. Se preparó la diamina libre de una manera similar como se describió en el Ejemplo: Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.0.6 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.58 (m, 5H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H). b) (4 ,12aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil')-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- i octah¡dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida.
El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16 (40 mg, 0.088 mmol) y [(3R)-3-aminobutil](1 -metiletil)amina (78 mg, 0.60 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4R,12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-4-metil-1-'(1-metiletil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2,:4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (26 mg, 56%). Este material se hidrogeiió en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4R, 12aR)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (21 mg; 90%) como un sólido blanquecino. RMN 1 H (400 MHz, CDCI3) d 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 12.52 (s, 1H). Ejemplo Z-31 : .4S.12aS)-N-r.2.4-Pifluorof?nil.metip-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilprolpil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡dr!o iridoM',2':4,51pirazinoM,2-a1pirimidin-9-carboxamida a) [(1'S)-2-C¡ano-1 -metiletiljcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. Se preparó el nitrilo en dos etapas utilizando un procedimiento modificado como se describió en el Ejemplo Z-29. A una solución agitada de metansulfonato de (2S)-2-({[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-propilo (8.40 g, 33.2 mmol) en DMSO (50 mL) y KCN (6.51 g, 100.0 mmol) enfriada a 0°C se agregó ' 18-corona-6 (9.05 g, 34.3 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se calentó a 70°C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con Et2O. Las capas etéreas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar [(1 S)-2-ciano-1 -metiletil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (5.37 g, 88%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.52 (dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H). b) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina se preparó ¡de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.99 (m, 6H), 1.34 (m, 3H), 2.13-2.27 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.83 (m, <1 H). c) (4 S, 12a S)-N -[(2,4-D if luorofenil )metil]-7-h id rox i -4-meti 1-1 -(2-metil propi I )-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (80 mg, 0.17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](2-metilpro'pil)amina de base libre (107 mg, 0.74 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-dif?luorofenil)metil]-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (76 mg, 76%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-d if luorof enil )metil]-7-h id roxi -4-meti 1-1 -(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]p¡rimidín-9-carboxamida (39 mg, 80%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (mj 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H)i 4.16-4.25 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.57-4.68 (m, 2H), 4.96-5.0¡1 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.56 (s, 1H); ES+ EM: 475 (M + 1). Eiemplo Z-32: (4S.12aS )- 1 -(C icl opropil meti I )-N-f.2.4-dif luorof en i I. meti I1-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1.2.3,4.6.8,12.12a-octah¡drlopiridoM'.2':4,5lpirazinoM.2-alpirim¡din-9-carboxarnida a) {(1S)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-1-metilpropil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo. Se preparó diamina protegida utilizando un procedimiento modificado como se describió en el Ejemplo Z-29. [(1 S)-3-?amino-1 -metilpropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.293 g, 1.56 mmol), ciclopropano-carboxaldehído (96 µL, 1.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.439 g, 2.07 mmol) se agitaron en una mezcla de dicloroetano anhidro y tetrahidjrofurano 1:1 (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se templó por la adición de NaHCO3 saturado y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado, luego una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ¡ instantánea (80:19:1 de elución de gradiente de ¡ CH2CI2/MeOH/NH4OH (37%)) a través de un tapón corto de gel de sílice para producir {(1 S)-3-[(ciclopropilmetíl)amino]-1 -metilpropil}carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (76 mg, 26%) como un aceite c¡laro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.09-0.13 (m, 2H), 0.44-0.4I9 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), i 1.43-1.7J0 (m, 12H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.74 b) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](ciclopropílmetil)amina se preparó de una manera similar como se describió en el Ejemplo; Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.40 (m, 2H), í 0.64 (mi, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.82 (mj, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 8.25 (br, < 1H), 9.04 (br, < 1H). c) (4¡S, 12 aS)-1 -(Cid opropil meti I)- N-[(2,4-díf luorof enil )met¡ I] - 7-hidro*i-4-metil-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- i octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida.
El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un procesó similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (50 mg, 0.106 mmol) y [(3S)-3-aminobUtil](ciclopropilmetil)amina de base libre (44 mg, 0.31 mmol) :en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S, 12a S)-1 -(cid o propi I meti I)- N-[(2,4-dif luorof enil )met¡ l]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirído[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (50 mg, 83%) como una película. Este materíal se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12a S)-1 -(ciclopropil meti I )-N-[(2,4-dif luorof enil )meti l]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (23 mg, 56%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.11 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 0.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.50 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 5.00- 5.05 (mi 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.55 (br, 1H); ES+ EM: 473 (M + 1). Eiempl?;Z-33: (4S.12afe.-N-r.2.4-Dif luorofenil )metill-1 -(2-f uranil meti I . -7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidrOpiridoM'.2':4.5lpirazinoM.2-alpirimidin-9-carboxamida a) Didorhidrato de [(3S)-3-aminobutil(2-furanilmetil)amina se preparóle una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-32. RÚN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.38-3.9¡(m, 1H), 4.11.4.18 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.40 (m.jlH), 8.1 (br, <1 H), 9.41 (br, < 1 H). b) (4S¡, 12aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-1 -(2-f uran ilmetil )-7-hid roxi -4- metil-6, 8-d i oxo-1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (36 mg, 0.076 mmol) y [(3S)-3-amínobutil](2-furanilmetíl)amina de base libre (70 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-1-(2-furanilmetil)-4-hidroxi-6,8-dioxo-7-[(fenilmétil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (32 mg, 70%) como una película. Este materíal se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-1 -(2-f uranilmetil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr0pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (20 mg, 76%), como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.49 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H),;3.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.47 (m, 1H), 12.50 (br, 1H); ES+ EM: 499 (M + 1). Ejemplo Z-34: (4S.12aS)-N-f(2.4-Dif luorofenil )metin-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1 -ÍM.3-t iazol-2-ilmetil)- 1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropiridoM',2':4,5]pirazinoM,2-alpirimidin-9-carboxamida a) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](1 ,3-tiazol-2-ilmetil)a?mina se preparó de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-32. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.3¡9 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H). b) (4S, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrfopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidín-9-carboxamida. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso; similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (35 mg, 0.074 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](1 ,3-tiazol-2rilmetil)amina de base libre en díclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (36 mg, 80%) como una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de una manera , similar a Z-26 para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-difluorof|enil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (18 mg, 60%), como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49-1.53 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.24-4.27 (m¡, 1H), 4.57-4.61 (m, 3H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 12.48 (m, 1H); ES+ EM: 516 (M + 1). Ejemplo; Z-35: (4a R.6aJR.14aS)-N -f(2.4- Dif luorofenil )meti 11-12-hid roxi-11.13-dioxo-1.3.4.4a.5.6a.7.11.13.14a-decahidro-2H-piridoMi',2':4,51piraz¡noM,2-air3.1lbenzoxazin-10-carboxamida racé mi da a) (4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 ,13-dioxo-12-{(fenilmetil)oxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decah¡dro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémíca. Se disolvió clorhidrato de cis-2-hidroximetil-1 ciclohexilamína racémica (24 mg, 0.186 mmol) en una solución de diclórometano que contiene una pequeña cantidad de metanol (para disolver) y se agregó un exceso de MP-Carbonato (Argonai^t Technologies), la mezcla se agitó durante 30 minutos,, y se eliminó el MP-Carbonato por filtración. La solución de amina libre se transfirió a un recipiente de microonbas que contenía 16a (29 mg, 0.0617 mmol). Se agregó una gotla de ácido acético glacial y la solución se calentó durante>10 minutos a 140°C. La solución resultante se absorbió en celita y el material se purificó por cromatografía de gel de sílice (0?-12% de elución de gradiente de metanol/díclorometano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (18 mg,¡53%). RMN 1H (CDCI3) d 10.40 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.60 (mj 2 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.35-5.23 (m, 2 H), 5.13 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.22 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 13.2, 6.4, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.4, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.74-1.40 (m, 6 H), 1.17 (m, 1 H); ES+ EM: 550 (M + 1). b) (4á R, 6a R, 14a S)-N-[(2, 4-Dif luorof enil )met¡ I]- 12-hid roxi-11,13-díoxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1;',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. Se disolvió (4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-11 ,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,3,4,4á,5,6a,7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino-[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica (13 mg, 0.0236 mmol) en tetrahídrofurano y se agregó 10 % en peso de Pd/C (13 mg). Se hizo pasar hidrógeno a través de la solución varias veces y la mezcla se agitó a 1 atm de hidrógeno durante 18 horas hasta que se determinó completa ! la reacción por CCF (5% de metanol/diclorometano). La mezcla se filtróla través de Celita, eluyendo con metanol/cloroformo y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC para producir el compuesto del título (7.3 mg, 73%). RMN 1H (CDC;I3) d 12.45 (m, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H)j, 6.83-6.76 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H)', 4.26 (m, 1 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.67-1.40 (m, 5 H), 1.20 (m, 1 H)¡ ES+ EM: 460 (M + 1). Eiemplo |Z-36: (4aR.6aR.14aS)-N-r(4-Fluorofenil)metill-12-hidroxi-11.13-dioxo-1.3.4.4aJ5.6a.7.11.13.14a-decahidro-2H-piridof1't2':4,5]pirazinoM,2-aU3,pbenzoxazin-10-carboxamida racémica a) (4a|R,6aR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-11 , 13-d i oxo- 12-{(fenilmetil)oxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1';2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, á partir de clorhidrato de cis-2-hidroximetil-1 -ciclohexilamina racémica (50 mg, 0.303 mmol) y 16 (45 mg, 0.0995 , mmol) se preparó la (4aR,6aR, 14aS)-N-[(4-fluoro fe nil)metil]-11,13-dioxo-12-{( fe nilmetíl)oxi]-1,3,4,4a¡,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino-[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamída racémica (48 mg, 91%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.42 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.98 (m, 2 H), 5.26-5.18 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.621-4.51 (m, 2 H), 4.20 (dd, J = 13.6, 4 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.73-1.63 (m, 2 H), 1.62-1.56 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.14 (m, 1 H); ES+ EM: 532 (M + 1). b) (4áR,6aR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1 ;,2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, ajpartir de (4aR,6aR, 14aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-11 , 13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirid¡o[1',2':4,5]pirazino-[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxaimida racémica (37 mg, 0.0696 mmol) y 10 % en peso de Pd/C (3? mg) se preparó el compuesto del título (18 mg, 58%) como un sólido blanco después de la purificación por HPLC. RMN 1H (CDCI3) d 12.47 (s, 1 H), 10.39 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.30 (m,, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.28 (dd, J = 13.2, 4 Hz, 1 H), 4.12-3.98 (m, 2 H), 3.81 (dd,, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.91-1.19 (m, 8 H); ES+ EM: 442 (M + 1). EiemploiZ-37: .3S.4aR.6aR.14aS)-N-f(2.4-Dif I uorofeninmetill-12-hid roxi- 11.13-dioxo-3-?fenil-1 ,3,4,4a,5.6a.7.11 , 13.14a-decahidro-2H-pir¡doM'|.2':4.5.pirazinoM,2-a1f3,pbenzoxazin-10-carboxamida racémicá a) (3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metíl]-11,13-dioxo-3tfenil-12-{(fenilmetil)oxi]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidlro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1 ,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxalmida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de (1 R,2S,5S)-2- I amino-5-fen¡lciclohexil]metanol (32 mg, 0.160 mmol) y 16a (30 mg, 0Í064 mmol) se preparó (3S,4aR,6aR, 14aS)-N-[(2,4-difluoro'feníl)metil]-11,13-dioxo-3-fenil-12-{(fenílmetil)ox¡]- 1,3, 4, 4a, 5, 6a, 7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-piridoMi'^'^.Slpirazinotl^-aps.ljbenzoxazin-IO-carboxamida racémica (35 mg, 88%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 10.41' (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.40-7.26 (m, 6 H), 6.81, (m, 3 H), 5.32-5.25 (m, 2 H), 5.17 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.66-4.62 (m, 2 H), 4.26 (dd, J = 13.6, 4 Hz, 1 H), 4.13-4.04 (m, 2 H), 3.85 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H)¡, 2.03-1.64 (m, 6 H); ES+ EM: 626 (M + 1). b) (3 S, 4 a R, 6a R, 14aS)-N-[(2, 4-Dif luorof enil )met¡ I]- 12-hid roxi- 11 ,13-di¡oxo-3-fenil-1 , 3, 4, 4a, 5, 6 a, 7, 11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica. Se suspendió (3S,4aR)6aR,14aS)-N-[(2,4- Difluorofenil)met¡l]-11,13-dioxo-3-fenil-12-[(fenilmetil)oxi]- 1 ,3,4,4a,5,6a,7,11 ,13,14a-decahidro-2H-pirido- [1',2':4,5]pirazino-[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida racémica (27 mg, 0.0432 mmol) en metanol, se agregó 10 % en peso de Pd/C (3 mg) y se burbujeó hidrógeno a través del sistema varias veces hasta que se determinó completa la reacción por CCF (5% de metanol/diclorometano). La suspensión se filtró a través de Celita, eluyendo con metanoü/cloroformo y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 57%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 12.40 (br s, t H), 10.37 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 3 H), 7.24-7.Í5 (m, 4 H), 6.79 (m, 2 H), 5.78 (br s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 4.16-4.09 (m, 2 H), 3.92 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.07-1.64 (m, 7 H); ES+ EM: 536 (M + 1).
Eiemplo Z-38: (4aS,6aS.14aS)-10-((í(2,4-difluorofen¡nmetil1amino}carbonil)-6- (2-metil propi I )-11.13-d ioxo-1 ,2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah idropir¡doM',2':4,5lpiraz¡noM.2-alquinazolin-12-oleato de sodio;-racémico a) [(1 S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1-di meti letilo racémico. Se disolvió clorhidrato de [(1 R,2S,5S)-2-amino-5-fenilciclohexil]metanol racémico (800 mg, 4.82 mmol) en MeOH (40 mL) y se agregaron bis(1 , 1 -dimetíletil)dícarbonato (1.16 g, 5.30 mmol) y trietilamina (4 mL, 28.92 mmol) y la mezcla se agitó 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, se agregaron acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos combin dos se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (9:1 de hexanos: acetato de etilo a elución de gradiente de acetato de etilo) dio [(1S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (934 mg, 85%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 4.87 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 1.73- 1.48 (m,¡5 H), 1.38 (s, 9 H), 1.27-1.15 (m, 3 H), 0.887 (m, 1 H). b) [(1 S,2R)-2-Formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémicó. A una solución de sulfóxido de dimetilo (0.2 mL, 2.88 mmol) e¡n diclorometano (3 mL) a -78°C se agregó en gotas cloruro de oxalilo (0.72 mL, 1.44 mmol). La mezcla se agitó 10 minutos ; y se agregó en gotas [(1S,2R)-2- (hidroxirnetil)ciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (220 mg|, 0.961 mmol) en diclorometano y se agitó 10 minutos. Se agrelgó lentamente trietilamina (0.53 mL, 3.84 mmol) y la reacción se agitó a -78°C durante una hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agregó agua y se extrajo el producto con didorometano. Los productos orgánicos combinados se i lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de solventes bajo presión reducida produjo [(1 S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémicb (223 mg, cuantitativo) como un aceite amarillo. RMN 1H (CDfl3) d 9.61 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.63-1.49 (m, 4 H), 1.37-1.16 (m, 12 H). c) ((1¡S,2S)-2-{[(2-Metilprdpil)amino]metil}ciclohexil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémi o. Se disolvió [(1 S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimétiletilo racémico (223 mg, 0.982 mmol) se disolvió en dícloroetano y se agregaron 2-metilpropil)amina (0.15 mL, 1.47 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (290 mg, 1.37 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrego bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo el producto con diclórometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y los solventes se eliminaron bajo presión reducida'. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a elución de gradiente del 1% de hidróxido de amonio, 19% de metanol, 80% de diclorometano) produjo ((1S,2S)¡-2-{[(2-metilpropil)-amino]metil}ciclohexil)carbamato de 1 , 1 -dimétiletilo racémico (112 mg, 40%) como un aceite incoloro claro. RMN 1H (CDCI3) 6.06 (br s, 1 H), 3.76 (br s, 1 H), 2.63 (m, 1 H)?, 2.43-2.37 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.71-1.59 (m,' 3 H), 1.44-1.32 (m, 14 H), 1.27-1.19 (m, 2 H), 0.866 (m, 6 H). d) Clorhidrato de (1 S,2S)-2-{[(2-metilpro'pil)amino]metil}ciclohexanamina racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-3, etapa e, a partir de ((1 S,2S)-2-{[(2-metilpro¡pil)amino]metil}ciclohexil)carbamato de 1,1 -dimet Metilo racémico (112 mg, 0.394 mmol) se preparó clorhidrato de (1S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}-ciclohexanamína (130 mg, > 100%) como un sólido blanco. RMN 1H (metanol-d6/CDCI3) d 8.68-8.28 (m, 1 H), 3.62 (br s, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 3 H), 2.54 (br s, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 3 H), 1.53-1.39 (m, 5 H), 0.96 (m, 6 H), 0.766 (m, 1 H). e) (4á S, 6a S,14aS)-N -[(2, 4- Dif luorofenil )metil]-6-(2-metil propil )- 11 ,13-dioxo-12-{(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,4,4¡a, 5, 6, 6a, 7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de (1 S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]met¡l}-c¡clohexanamina (130 mg, 0.508 mmol) y 16a (55 mg, 0.117 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metíl]-6-(2-metilpropil)-11 , 13-d i oxo- 12-{(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxan ida racémica (44 mg, 62%) con un 12: 1 d.r. RMN 1H (CDCI3) 10.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.37-7.24 (m, 4 H); 6.79 (m, 2 H), 5.30-5.23 (m, 2 H), 4.75-4.56 (m, 3 H), 4.23-4.09 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 2 H), 2.21-1.98 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 1.71-1.33 (m, 6 H), 1.26-1.19 (m, 2 H), 0.810 (m, 3 H), 0.720 (m, 3 H); ES+ EM: 605 (M + 1). f) (4aS, 6aS, 14a S)-N -[(2, 4-Dif luorof enil )met¡ I]- 12-hid rox i -6- (2-met¡ I pro pí I)- 11,13-d ¡oxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13,14a-dodecahi'dropiridoM'^'^.SlpirazinoM^-aJquinazolin-IO-carboxar?ida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-(2-metilpropil)-11 , 13 -di oxo- 12-[(f en i I meti I )oxi]- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13,14a-dodecahi ropirido-[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quínazolin-10-carboxarmida racémica (39 mg, 0.064 mmol) y 10% en peso de Pd/C (7 mg) se preparó (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4- Di fluo rof¡enil)metil]-12-hid roxi-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,2,3,4,4¡a,5,6,6a,7,11,13,14a -dodeca hidro pirid o-[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (36 mg,1 > 100%) como un sólido color bronceado. RMN 1H (CDCI3) d 12.60 (br s, 1 H), 10.43 (br s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H),' 6.78 (m, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.49 (br s, 1 H), 4.3J0-4.13 (m, 2 H), 3.63-3.40 (m, 2 H), 2.88-2.71 (m, 2 H), 2.32-2.21 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.88-1.11 (m, 7 H), 0.830 (m, 3 H), 0.7¡60 (m, 3 H); AP+ EM: 515 (M + 1). g) (4aS,6aS,14aS)-10-({[(2,4-difluorofenil)metil]amíno}carbonil)-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo- 1 ,2,3,4,4Ía,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahídropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-12-oleato de sodioj-racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo l Z-1, a partir de (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-di fl uo rofe nil) metil]- 12-hid roxi-6-(2-metilp ro p i I )- 11,13-dioxo- 1,2,3,4,4¡a,5,6,6a,7,11,13,14a- I dodecahjdropir¡do[1',2':4,5]piraz¡no-[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (37 mg, 0.071 mmol) e hidróxído de sodio 1 N (0.07 mL) se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo |(26 mg, 68%). RMN 1H (DMSO-d6) d 10.73 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 4.59-4.41 (m,;3 H), 4.28 (m, 2 H), 4.14 (br s, 1 H), 2.63-2.60 (m, 2 H), 1.98-1.61 (m, 5 H), 1.48-1.36 (m, 4 H), 0.997 (m, 3 H), 0.760 (m;, 3 H), 0.660 (m, 2 H); AP+ EM: 515 (M + 1 de ácido libre). Eiemplo ?Z-39: (6aR.7aS,11 aS.-N-f(2.4- Dif luorof enil )meti 11-1 -hid roxi-2.13-dioxo-2.6a.7.7a.8.9.10.11.11 a.13-decahidro-6H-pir¡dof1'.2':4.5lp¡razinori.2-a1benzim¡dazol-3-carboxamida v i Eiemplo Z-40: (6aS.7aS.11 aS)-N-. (2.4-Dif luorof enil )meti 11-1 -hid roxi-2.13-dioxo-2. "-i6a. '7. '7a. '8. '9. '10. "-^11. ' 11 a. ' 13-decahidro-6H-piridoM',2':4,5lpirazinoM,2-a1benzimidazol-3-carboxamida a) (6aR,7aS,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorof enil )metil]-2, 13-d i oxo- 1 -[(fenilmetil)oxí]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida y (6aS,7aS,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-2, 13-d i oxo- 1 -[(fenilmetil)oxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3- carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2, a partir de [(1 S,¡2S)-2-aminociclohexil]amina (122 mg, 1.07 mmol) y 16a (200 mg, 0.426 mmol) se preparó (6aR,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-1-[(fenilmetíl)oxi]-2, 6a, 7, a, 8, 9, 10,11 , 11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (58 mg) y (¡6aS,7aS,11 aS)-N-[(2, 4-dif luorofenil ) met i I] -2, 13-d i oxo- 1 -[(fenilme!til)oxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (10.6 mg) después de la separación de los diastereómeros utilizando cromatografía de gel de sílice (0.12% de metanol/diclorometano). (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-dífluorof¡enil)metil]-2,13-dioxo-1-[(fenilmetíl)ox¡]-2, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10, 11,11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1'l,2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (mayor):; RMN 1H (CDCI3) d 10.40 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 6.81 (m, 2 H), 5.32 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.64-4.58 (m, 3 H), 4.21 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.01-1.79 (m, 4 H), 1.36-1.24 (m, 4 H); ES+ EM: 535 (M¡ + 1). (6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,13-dioxo-1-¡[(fenilmetil)oxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11 , 11 a, 13-decahidro-6H-pírid;o[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida (diaster ómero menor): RMN 1H (CDCI3) d 10.33 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 6.79 (m, 2 H), 5.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.60 (mj 2 H), 3.90-3.84 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.90-1.51 (m, 4 H), 1.33-1.19 (m, 4 H); datos de EM iguales que de su diastereómero. b) (Por ejemplo Z-39). (6aR,7aS, 11 aS)-N-[(2,4-Difluoro?fenil)metil]-1-hidroxi-2,13-dioxo- 2, 6a, 7, 7á, 8, 9, 10, 11,11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, a partir del diastereómero menor preparado en la etapa a) (6aS,7aS,11 aS)-N-[(2,4-dif luorof enil)metil]-2,13-dioxo-1 -[(fenilmétil)oxi]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1'j2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamída (7 mg, 0.01¡31 mmol) y 10 % en peso de Pd/C (cantidad catalítica) se preparó (6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-dífluorofenil)metil]-1-hidrox¡-2,13-díoxo-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1'*2':4,5]pirazino[1,2-a]benzim¡dazol-3-carboxamida (2.8 mg, 48%) después de la purificación por HPLC. RMN H (CDCI3) d 12.15 (br s, 1 H), 10.42 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.80Í (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.60-1.13 (m, 4 H), 0.893-0.840 (m, 2 H); ES + EM: 445¡(M + 1). c) (Por ejemplo Z-40). (6aS,7aS, 11 aS)-N-[(2,4- Difluorofenil)metil]-1-hidroxi-2,13-dioxo-2, 6a, 7, 7a, 8, 9, 10,11,11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, a partir del diastereómero mayor (30 mg, 0.0561 mmol) preparado en la etapa á y 10% en peso de Pd/C (cantidad catalítica), (6aS,7aS,11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-1 -hidroxi-2, 13- dioxo-2,ßa,7,7a,8,9,10,11,11a,13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxam¡da se preparó como un sólido blanco (15 mg, 60%) después de la purificacjión por HPLC. RMN 1H (metanol-d6/CDCI3) d 10.41 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H)¡ 2.12 (m, 1 H), 1.87-1.84 (m, 2 H), 1.47-1.33 (m, 4 H); ES+ EM:;445 (M +1). Eiemplo ¡Z-41 : (5aS.14áS)-N-r(2.4-Difluorofenil)metin-11 -hid roxi- 10.12-di oxo-1.2.3.4. ^a.6.10.12.14.14a-decahidropiri.doM.2-alp¡ridoM'.2':3.41imidazoM,2-d1pirazin-9-carboxamida. a) (5a|S,14aS)-N-[(2,4-D¡fluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmejtil)oxi]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[ ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-18, a partir de 16a (50 mg, 0.108 mmol) y clorhidrato de [(2S)-2-p¡peridinilmetil]amina (50 mg, 0.269 mmol, hecho de manera similar como se describió en el Ejemplo Z-18) se preparó (5aS,14áS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-díoxo-11-[(fe nilmetil)oxi]-1, 2,3, 4,5a,6, 10, 12,14, 14a-deca hidro piri do[1, 2-a]pirido[¡1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida (40 mg, 78%). RMN 1H (CDCI3) d 10.43 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.59-7.25 (m, 4 H), 6.81 (m, 2 H), 5.38 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 2 H), 4.20 (dd, J = 12, 2.8 Hz, ¡1 H), 4.00 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.74 (m,¡ 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.77-1.58 (m, 2 H), 1.39-1.24 (m, 2 H); ES+ EM: 535 (M + 1). b) (5áS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hídroxi- 10, 12-dioxo-1, 2,3,4, 5a, 6, 10, 12,14, 14a-deca hidro piri do[1, 2-a] pi rid o [¡1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, a partir de (5aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]-1 ,2, 3, 4, 5 a, 6, 10, 12, 14, 14a-decahidropírido[1 ,2-a]pirido[1 ',2':3,4]imidazo[1 ,2-d]pirazin-9-carboxamida (18 mg, 0.0337 mmol) y 10% en peso de Pd/C (cantidad catalítica) se preparó el compuesto del título como un sólido blanco (13 mg, 87%) después de la purificación por HPLC. RMN 1H (CDCI3) d 11.71 (br s, 1 H), 10.36 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.64-4.57 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.92-3.89 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.28 (m¡ 1 H), 1.97-1.89 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.66-1.60 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 2 H); ES+ EM: 445 (M + 1). Eiemplo; Z-42: (4aR.14!aR.-N-r(2.4-Dif luorofenil )met¡n-9-hidroxi-8.10-dioxo-2.3.4.4á.5.6.8.10.14.14a-decahidro-1H-piridoM.2- clpiridofH',2':4,5lpirazinoM.2-alpirimidin-11 -carboxamida. a) (2R)-2-(Hidroximetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-3a, a partir ácido (2R)-1 -{[(fenilmetil)oxí]carbonil}-2-piperidincarboxílico (4.93 g, 18.75 mmol) se preparó (2R)-2-(hidroxirnetil)-l -piperidin-carboxilato de fenílmetilo (2.24 g, 48%) colmo un aceite que se solidifica bajo reposo hasta un sólido bíanco. RMN H (CDCI3) d 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.18-5.10 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 2.96;(br s, 1 H), 1.71-1.42 (m, 6 H). b) (2R)-2-(Cíanometil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-3b, a partir ¡ de (2R)-2-(hidroximetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetílo (1.09 g, 4.38 mmol) se preparó (2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)-1-píperidincarboxilato de fenilmetilo (1.05 g, ¡59% impuro con un subproducto no caracterizado) como un aceite incoloro claro después de la purificación utilizando cromatografía de gel de sílice (10-100% de acetato de etilo-hexanos). Es necesario utilizar este material en la siguiente etapa tan pronto como sea posible o produce deterioro dramáticamente. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-3c, a partir de (2R)-2-({[(4-metil fe nijl)sulfonil]oxi}metil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (1.05 g, 2.61 mmol) y cianuro de sodio (383 mg, 7.82 mmol) se preparó ; (2R)-2-(cianometil)-1 -piperidin-carboxílato de fenilmetÜlo (171 mg, 25%) como un aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3) d 7.35-7.29 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H)| 2.96 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 1.82-1.67 (m, 4 H), 1.54-1.39 (m,;2 H). d) (2R)-2-(2-aminoetil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-3d, a partir de (2R)-2-(cianometil)-1 -piperidincarboxilato de fenilmetilo (171 mg, 0.663 mmol) se preparó (2R)-2-(2-aminoetil)-1-piperidincarboxilato de fenilmetilo (119 mg, 68%) como un residuo incoloro claro. RMN 1 H (CDCI3) d 7.32-7.25 (m, 5 H), 5.0¡8 (m, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 2 H), 1.95-1.86 (m, 3 H), 1.63-1.35 (m, 6 H). e) {2-[|(2R)-2-Piperidinil]etil}amina. Se disolvió (2R)-2-(2-aminoetil)-1 -piperidin-carboxilato de fenilmetilo (119 mg, 0.454 mmol) en metanol y se agregó 10% en peso de Pd/C (120 mg). Se burbujeó hidrógeno a través de la solución durante 15 minutos y la reacción se agitó bajo 1 atm de hidrógeno durante 18 horas hasta que se determinó completa por CCF (1% de hidróxidq de amonio, 19% de metanol, 80% de diclorometano).
La suspensión se filtró a través de Celita eluyendo con metanol y el filtrado se concentró cuidadosamente bajo presión reducida para producir un líquido incoloro claro (58 mg, cuantitativo). RMN H ¡(CDCI3) d 2.99 (m, 1 H), 2.71-2.66 (m, 2 H), 2.57-2.48 (m, 2 H)|, 1.72 (m, 1 H), 1.61-1.52 (m, 2 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.35-1.25 (m, 2 H), 1.05 (m, 1 H). f) (4a|R,14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-8,10-díoxo-9- [(fenilmétil)oxí]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pir¡do[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxarnida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo JZ-35, a partir de 16a (50 mg, 0.106 mmol) y {2-[(2R)-2-piperidinil]etil}amina (58 mg, 0.454 mmol) se preparó (4aR, 14aR)-N-[(2,4-dif luorof eni I) metil] -8,10-d ioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pírido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pírazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 81%). RMN 1H (CDCI3) d 10.50 (br s, 1 H), 8.33 (s, ¡1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.29-5.2^ (m, 2 H), 4.66-4.56 (m, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.78J (br s, 1 H), 2.86-2.80 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 1.94 (m, 1 H)|, 1.68-1.36 (m, 6 H), 1.23 (br s, 2 H); ES+ EM: 549 (M + 1). g) (4a;R,14aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-d¡oxo-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pipdo[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida. De una maniera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37, a partir de • (4aR,14aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)oxi]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H- pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11-carboxamida (47 mg, 0.0857 mmol) y una cantidad catalítica de 10% en ¡peso de Pd/C se preparó el compuesto del título como un sólida blanco (19 mg, 54%) después de la purificación por HPLC. R|MN 1H (CDCI3) d 10.49 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.67-4.56 (m, 3 H), 4.41 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 2.94-2.87 (m, 2 H), 2.28 (br s, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1,68-1.54 (m, 4 H), 1.44 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 3 H), 0.850 (r?i, 1 H); ES+ EM: 459 (M + 1). Ejemplo; Z-43: .4R.12a R)-N-r(2.4-Dif luorof en¡nmetin-7-hidroxi-4-m?til-1-.3-metilbut!in-6.8-dioxo-1, 2.3, 4.6.8.12.12a-octahidr?opiridoM'.2':4.5lp¡razinoM.2-alpirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3R)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-32. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.32 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 8.23 (br, < 1 H), 8.96 (br, < 1 H). b) (4R,12aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1- (3-met ¡Inútil )-6,8-dioxo-1, 2, 3,4, 6, 8, 12,12a- ? octahidropírido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. i Se h izo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.085 mmol) y [(3R)-3-aminobutil](3-metílbutil)amina libre (46 mg, 0.35 mmol) en diclorometano (2 mL) cpn ácido acético para dar (4R, 12aR)-N-[(2,4-difluoro*f¡enil)metil]-4-metil-1-(3-metilbutil)-6,8-dioxo-7-[(f en i I meti I )oxi]- 1,2, 3,4, 6, 8, 12, 12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (44 mg,¡90%) como una película. Este material se hidrogenó en una seg¡unda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4R?, 12aR)-N-[(2,4-d if luorof enil)metil]-7-hidroxi-4-meti 1-1 -(3-metilbutül)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (11 mg,¡ 30%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) !d 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 5H), 1.47-1.53 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.36-2.43 (m-, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H)¡, 4.44 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.43 (m, 1H), 12.54 (s, 1H); ES+ EM: 489 (M + 1). Eiemplo Z-44: (4S.12ais)-N-r(2.4-Difluorofenil)metill-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletiÍ)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a- octahidr6piridoM',2':4,51pirazinoM,2-a1pirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](1 -metiletil)amína de una manera similar como se describió en el Ejemplo:Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.20-1.25 (m, 9H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 8.04 (br, < 1 H), 8.64 (br, < 1 H). b) (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofeníl)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrppirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (60 mg, 0.13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](1 -metiletil¡)amina de base libre (55 mg, 0.42 mmol) en dicloromletano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difjuorofenil)metil]-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-7-[(fenílmétil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidín-9-carboxamida (40 mg, 57%) como una película. Este material se hidrogenó en una seg ünda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S 12aS)-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-meti 1-1 -(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (17 mg, J50%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7j.2 Hz, 3H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.70-2.77 (m,! 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 3.0, 1 ¡3.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.5?9-4.69 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.50 (m, 1H), 12.55 (s, 1H); ES+ EM:'461 (M + 1). Ejemplo;Z-45: (4S.12aS)-N-r(2.4-Difluorofenil)met¡n-7-hidroxi-4-metil-1-(3-metilbutil.-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidrbpir¡doM',2':4,51p¡razinoM.2-a1pirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-32. RMN H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.86 (d, J = 5.6 Hz, ¡6H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.58 (m, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H),: 2.87-2.99 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 8.15 (br, < 1 H), 8.87 (br, < 1 H). b) (4$, 12aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7-hid roxi-4-metil-1 -(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidrópirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamída. Se hizo: el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso (similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (0.100 g, 0.21 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](3-metilbutil)amina de base libre (0.104 g, 0.66 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2 ,4-difluorof enil )metil]-4-metil-1 -(3-metilbutil )-6, 8-dioxo-7-[(f en i I met i I )oxi]- 1,2, 3, 4, 6, 8, 12, 12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimídin-9-carboxamida (88 mg, 72%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12a S)-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-7-h id roxi -4- met i 1-1 -(3-metilbut?il)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimídin-9-carboxamida (55 mg,' 74%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 5H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.56-2.63 (m 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.62-4.63 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.48 (m, 1H), 12.53 (br, 1H); ES+ EM: 489 (M + 1). Ejemplo Z-46: (4S.12a'S)-N-r(2.4-Difluorofeninmetill-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1r(3-piridinilm etil)- 1.2,3,4,6,8.12.12a-octahidrop¡ridoM'.2':4.5lpirazinoM.2-alpir¡midin-9-carboxamida. a) {(1'S)-1 -Metil-3-[(3-piridinilmetil)amino]propil}carbamato de 1 , 1 -dimétiletilo. Se preparó la diamina protegida utilizando un procedimiento modificado como se describió en el Ejemplo Z-32. Una solución de [(1 S)-3-amino-1 -metilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0.296 g, 1.6 mmol) y 3-pirídincarboxaldehído (120 µL, 1.3 mmol) en una mezcla de dicloroetano y tetrahidrofurano 1:1 (10 mL) se trató con ácido acético (374 µL, 6.6 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohídruro de sodio (0.444 g, 2.1 mmol) y la solución se agitó durante 2 horas. La solución resultante se sometió a una elaboración y procedimiento de purificación como se describió en el Ejemplo Z-32 para dar {(1 S)-1 -metil-3-[(3-piridinilrnetil)amíno]propil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (0.245 i g, 66%)' como un aceite claro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.22- 7.24 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.53 (m, 1H). b) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](3-piridinilmetil)amina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-29. c) (4S, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (60 mg, 0.13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil](3-piridinilnietil)amina de base libre (83 mg, 0.47 mmol) en dícloromjetano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2 , 4-dif luorof enil )metil]-4-metil-6,8-d¡oxo-7-[(f enil meti I )oxi]-1-(3-pi ridi iji i I meti I)- 1,2, 3, 4, 6, 8, 12,12a-octahidr?pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (72 mg, ¡95%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-dif luorof enil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6, 8-dioxo-1-(3-piridinilmetil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidín-9-carboxamida (34 mg, ;56%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-1.47 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.60-2.92 (m, 2H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 3H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.5¡0 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.39 (m, 1H), 12.5 (br, 1H); ES+ EM: 510 (M + 1). Eiemplo iZ-47: (4S.12aSl-1-Ciclopropil-N-r(2.4-difluorofenil)metin-7-hidroxi-4- m etil -6.8-d¡oxo-1.2.3.4.6.8.12.12 a-octahidrppiridoM',2':4,51pirazinoM,2-a1pirimidin-9-carboxam¡da. a) [(1 S)-1 -Metil-3-oxopropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo. A I una solución agitada de [(1 S)-2-ciano-1 -metiletil]carbamato de 1 , 1 -d i m ti I eti I o (0.656 g, 3.56 mmol) en éter anhidro enfriado a i -40°C sle agregó en gotas una solución 1.0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexanos (14.2 mL, 14.2 mmol) durante 20 minutos.; Se continuó la agitación a esta temperatura durante I unos 2?!minutos adicionales. La solución amarillo se templó con I sal de RJochelle's y la solución resultante se agitó a temperatura ambienté durante 1 hora. Los sólidos se extrajeron por filtración i a travésj de celita y se enjuagaron con EtOAc. Los productos orgánicas se lavaron con salmuera, se concentraron, y se sometier¡on a cromatografía instantánea (10-100% de I EtOAc/hjexanos) para dar [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1 ,1-d|imetíletilo (0.193 g, 30%) como un aceite claro. RMN 1H (400 MHJz, CDCI3) d 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.53-2.65 (mj 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 9.74-9.75 (m, 1H). b) [(1 S)-3-(Ciclopropilamino)-1 -metilpropiljcarbamato de 1,1-dimetiletilo. Se preparó la diamina protegida utilizando un procedirhiento modificado como se describió en el Ejemplo Z-32. Una soljución de [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0.178 g, 0.95 mmol) y ciclopropilamína (197 µL, 2.85 mmol) en dicloroetano anhidro (10 mL) se trató con ácido acético (272 µL, 4.8 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.444 g, 2.1 mmol) y la solución se agitó durante 20 minutos. La solución resultante se sometió a una elaboración y procedimiento de purificación como se describió en el Ejemplo Z-32 para dar [(1S)-3-(ciclopropilamino)-l -metilpropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletílo (0.136 g, 63%) como un aceite claro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.32-0.42 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.51 (m, 10H), 1.58-1.92 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.71 (m„ 1H), 4.78 (m, 1H). c) Diclorhidrato de [(3S)-aminobutil]ciclopropilamína se preparó de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.70-0.75 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.23-3.28 (m; 1H). d) (4S,12aS)-1-Ciclopropil-N-[(2,4-difluorofeníl)metil]-7-hídroxi-4-metil-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropiridoM'^'^.SjpirazinoM^-a pirimidin-?-carboxamida. Se hizo¡ el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (80 mg, 0.17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]ciclopropilamina de base libre (75 mg, 0.59 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropir¡do[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirim¡din-9-carboxamida (74 mg, 80%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S,¡ 12 aS)-1 -cid opropil-N-[(2,4-d if luorof enil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-optahidropirido- [1 ',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamida (32 mg, 52%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.37- 0.54 (mi 3H), 0.64-0.70 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45- 1.49 (m¡, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H)¡, 2.99-3.04 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.49-4.67 (m, 4H), 5.00-5.07 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32- i 7.36 (m!, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.49 (m, 1H), 12.53 (s, 1H); ES + EM: 459 (M + 1). Eiempl Z-48: (4S.12ajS)-N-r(2.4-Difluorofenil)metill-7-hidroxi-4-metil-1-r2- (m etil oxi )etill-6.8-dioxo-1.2.3.4, 6, 8.12.12 a-octahidropiridoM'.2':4.5lpiraz¡noM.2-a]pirimidin-9-carboxamida. a) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi)etil]amina. Se preparó la diamina protegida, ((1 S)-1 -metil-3-{[2-(metiloxi)etil]amino}propil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-47. Subsecuientemente, se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobu¡til][2-(metiloxi)etil]amina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-29. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 4H), 8.06 (br, < 1 H), 8.81 (br, < 1 H). b) (4S, 12a S)-N -[(2, 4- Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi -4- met i 1-1 -[2-(metil¡oxi)etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. Se hizo¡ el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (60 mg, 0.13 mmol) y [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi)etil]amina de base libre (53 mg, 0.37 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difl¡uorofenil)metil]-4-metil-1-[2-(metiloxi)etil]-6,8-díoxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropírido[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (47 mg, 63%) como una película. Este material se hidrogenó en una seglunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S¡, 12aS )-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-meti 1-1 -[2-(metiloxi)etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirim¡din-9-carboxamida (38 mg, 97%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); ES+ EM: 477 (M + 1). Eiemplo Z-49: (3aS.5aS.13aS.-N-r(2.4-Difluorofenil)metill-11-hidroxi-5-.2-metilpro¡pil 1-10.12-dioxo-2, 3, 3a.4.5.5a.6.10.12.13a-decahidro-1H-cicldpentafe1piridoM'.2':4,51pirazinoM.2-a1pirimidin-9-carboxalmida racémica a) Clorhidrato de (1 S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}ciclopentanamina racémica. De una manera similar al Ejemplo Z-18a-c, a partir del ácido (1R,2S)-2-({[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclopentancarboxílico (255 mg, 1.11 , mmol) se preparó [(1S,2S)-2- (aminor?etil)ciclopentil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (153 mg!, 64% sobre 3 etapas) como un residuo verde blanco. La aminaci?n reductiva con isobutiraldehído seguido por desprotécción como se describió en Z-38 etapas c y d respectivamente, dieron clorhidrato de (1 S,2S)-2-{[(2-metilpropil)amino]metil}-cíclopentanamina racémica (105 mg, 39% sobre 5 etapas de aminoácido). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 8.90 (br s, <1 H), 8.64 (br s, <1 H), 8.28 (m, 1H), 3.97 (br s, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.83-2.69 (m, 3 H), 2.18-1.69 (m, 7 H), 0.996 (m, 6 H). b) (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11-hidrox¡-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decah¡d¡ro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de (1S,2S)!-2-{[(2-metilpropil)amíno]metil}cíclopentanamina racémica (105 mg, 0.434 mmol) y 16a (56 mg, 0.119 mmol) se preparó (3aS,5aS, 13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-dioxo-11-[(fenílmetil)oxi]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-ciclopenta[e]pírido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida racémica (52 mg, 74%). Este materíal es desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-5-(2-metilpropil)-10,12-d i¡oxo-11 -[(fen i I meti I )oxi]-2, 3, 3a, 4, 5, 5a, 6, 10, 12,13a-decahidro-1H-ciclopenta[e]pirido[1',2':4,5]-pirazino[1,2-a]pirimiclin-9-carboxamida racémica (48 mg, 0.081 mmol) y 10% de Pd/CI (cantidad catalítica), el compuesto del título se preparó como un sólido blanco después de la purificación por HPLC (30 mg, 75%). RMN 1H (CDCI3) 12.59 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)|, 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.63-4.58 (m, 3 H), 4.29 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.46-2.32 (m, 3 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 5 H), 1.39 (m, 1 H), 0.88 (m, 6 H); ES+ EM: 501 (M + 1). Eiemplo Z-50: (3R.11aS.-N-.(2.4-Dif luorofenil .metill-3-etil-6-hidroxi-5.7-dioxo-2.3.5, 7, 11,11 a-hexahidro-M .31oxazolor3.2-a1piridoM.2-dlpirazin-8-carboxamida.
Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un procesó similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y (2R)-2-amino-1 -butanol (0.02 m¡L, 0.21 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (3R,11 aS)-N-[(2,4-dif luorofenil ) metil ]-3-eti I -5, 7 -di oxo- 6-[(f eni I meti I )oxi]-2, 3,5,7,11 ,11 a-hexahidro[1 , 3] oxazol o [3,2-a]pirido[¡1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (40 mg, 93%). Este material; se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (3R, 11 aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (30 mg, 91%) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCI3) d 11.49 (br, 1 Hj), 10.28 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.30 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.45-4.32 (m, 3 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); ES+ EM; 420 (M + 1). Ejemplo! Z-51 : (4aS.6aS.14aS )-N-í(2.4-Dif luorofenil )metill-12-hidroxi-6-r2-(4-morfolin'il.?till-11.13-d i oxo- 1.2.3.4.4 a.5.6.6a.7.11.13.14a- ? dodecahidropiridoM',2':4,5lpirazinoM,2-alquinazolin-10-carboxaimida a) [(1 S,2R)-2-formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico. Un procedimiento alternativo a partir del único dado en el Ejemplo Z-38b sigue: A una solución de Peryodano de Dess-Martin (564 mg, 1.33 mmol) en diclorometano se agregó en gota? [(1 S,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil]carbamato de 1,1-dimetileíilo racémico (305 mg, 1.33 mmol, véase ejemplo Z-38a) como u?a solución en diclorometano. La reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente hasta que se juzgó completa por CCF (1:1 tinción de hexanos: acetato de etilo KMnO4). La reacción se templó con bicarbonato de sodio acuoso y soluciones de tiosulfato de sodio, se extrajo con diclorometano, y los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía de gel de sílice (0-50% de elución de gradiente de acetato de etilo / hexanos) dio [(1S,2R)-2-formilcic!ohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (280, 93%). Véase Ejemplo Z-38b para datos de RMN. b) Clorhidrato de {[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(4-morfolintil)etil]amina racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilcíclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (78 mg, 0.344 mjmol, preparado utilizando el procedimiento del Ejemplo Z-38b) ¡y [2-(4-morfolinil)etil]amina (67 mg, 0.515 mmol) se preparó clorhidrato de {[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(4-morfolin¡il)etil]-amina racémico (95 mg, 78% sobre 2 etapas) como uri sólido blanco. RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) .18 (br s, 1 H), 3.84-3.493 (m, 11 H), 3.19-3.119 (m, 5 H), 2.42 (m, 1 H), 2.11 (bps, 2 H), 1.87-1.17 (m, 10 H). c) (4á S, 6a S,14aS)-N -[(2,4- Dif luorofenil )met¡ I]- 12-h ¡drox i-6-[2-(4-morfolinil)?til]-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- dodecah¡idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminocíclohexil]metil}[2-(4-morfolinil)etil]amina racémico (95 mg, 0.272 mmol) y 16a (45 mg, 0.0957 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfolínil)etil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13, 14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazol¡n-10-carboxamida (27 mg, 43%). Este material es desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el Ejemplo Z-37. A partir de (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-[2-(4-morfoliníl)etil]-11 , 13-d i oxo- 12-[(f en i I meti I )oxi]- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13,14a-dodecahldropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida (27 mg, 0.0408 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg) se preparó él compuesto del título como un sólido blanco después de la purificación por HPLC. RMN 1H (CDCI3) 12.30 (br s, <1 H), 10.41 (br s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.29 (m, 2 H), 3.65 (m, 4 H), 3.01 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.58-2.42 (m, 7 H), 2.21 (m, 1 H), 1.89-1.23 (m, 8 H); ES+ EM: 572 (M + 1). Eiemplo Z-52: OaR.daR1.13a S)-N-f (2.4-Dif luorof enil ImetilM 1 -hidroxi- 10.12-di oxo-1. .3.3a.4.5a.6.10.12.13a- decahidríoc¡clopentafdlpiridoM',2':4,5lpirazinoí2,1-b1M.31oxazin-9-carboxamida. a) [(1 S,2R)-2-(hidroximetil)cíclopentil]carbamato de 1,1-di meti letilo racémico. Se disolvió ácido (1 R,2S)-2-({[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}amino)ciclopentancarboxíl¡co racémico (22 mg, 0.096 mmol) en tetrahidrofurano y se colocó en un baño de agua con hielo. Se agregó trietilamina, seguido por la adición lenta de cloroformato de metilo. La reacción se agitó diez minutos en el baño con hielo y se agregó borohidruro de sodio. Se agregó luego lentamente metanol y se continuó la agitación durante dos horas mientras que expiraba el baño con hielo. Se agregó sulfato ácido de potasio 1 M, la reacción se concentró parcialmente, y se extrajo el producto con diclororríietano. Los productos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio, salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación de los solventes bajo presión reducida produjo [(1 S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentil]carbamato de 1,1-dimetiletilo racémico (25 mg, >100%). RMN 1H (CDCI3) 4.50 (br s, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.52 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.11 (m, 2 H). b) Clorhidrato de [(1 R,2S)-2-aminociclopentíl]metanol racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo, a partir de [(1 S,2R)-2-(hidroximetil)ciclopentíl]-carbama¡to de 1 , 1 -dimetiletilo racémico y HCl 4 N se preparó clorhidrato de [(1 R,2S)-2-aminociclopentil]metanol racémico (20 mg, cuaijititativo). RMN 1H (metanol-d4-CDCI3) 7.76 (br s, <1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.61-3.28 (m, 3 H), 2.27 (br s, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.74-1.70 (m, 2 H), 1.56-1.42 (m, 2 H), 1.16 (br s, 1 H), 1.05 (br s, 1 H). c) (3a¡R,13aS)-N-[(2,4-Dif luorof enil )meti I]- 11 -hid roxi- 10,12-di oxo-1, 2, 3, 3a, 4, 5a, 6, 10, 12, 13a- i decahidr!ociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de [(1R,2S)-2-aminociclopentil]metanol racémico (20 mg, 0.132 mmol) y 16a (24 mg, 0.051 mmol) se preparó (3aR, 13aS)-N-[(2,4-Difluorof¡enil)metil]-10,12-dioxo-11-[(fenilmetil)oxi]- 1,2,3,3ai4,5a,6,10,12,13a- ? decahidr¡ociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino-[2,1-b][1 ,3]oxazin-9-carboxamida (7 mg, 26%) como un sólido blanco. Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar á la del procedimiento descrito en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (3aR, 13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-10,12-d ibxo- 11 -[(fenil meti I )oxi]- 1,2 ,3,38,4, 5a, 6, 10, 12,13a-decahidr|ociclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino-[2,1-b][1 ,3]oxazin-9-carboxamida (7 mg, 0.012 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg), (3aR,13aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11 -hídroxi- 10, 12-dioxo-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidro-ciclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxaz¡n-9-carboxar ida (4 mg, 72%) como sólido. RMN 1H (CDCI3) 12.20 (br s, 1 ¡H), 10.37 (br s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.16 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.09¡(m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 2.49-2.20 (m, 2 H), 1.89t1.58 (m, 4 H), 0.936-0.840 (m, 1 H); ES+ EM: 446 (M + 1)- Ejemplo IZ-53: I (4a S.6aS.14a S.-N-r (2.4-Dif luorof eni hmeti 11-12-hid roxi-6-meti I-11.13-di?xo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecahidropir¡doM',2':4,5lpirazinof1,2-a]qu¡nazol¡n-10-carboxamida racémica a) Clorhidrato de {[(1S,2S)-2-amínocic.lohexil]metil}metilamina racémico. De una manera similar á aquel descrito en el Ejemplo Z-38c-d a partir de [(1 S,2R)t2-formilciclohexil]carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo racémic (0.410 mmol) y metilamina (0.5 mL de una solución de tetrahidrofurano 2 M) se preparó clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminocic:lohexil]metil}metilamina racémico en dos etapas como un sólido blanco (46 mg, 53% de 2 etapas). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3') 9.05 (br s, <1 H), 8.72 (br s, < 1 H), 8.24 (br s, 1 H), 3.34 (m,¡ 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.85 (br s, 1H), 2.66 (br s, 4 H), 2.38 (bris, 1 H), 2.07-1.83 (m, 2 H), 1.67-1.14 (m, 6 H). b) (4a¡S,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-metil-11|13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡idropirido[1',2':4,5]pírazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxaiinida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}metilamina racémico (46 mg, 0.215 mmol) y 16a (3¡5 mg, 0.0744 mmol) se preparó (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofienil)metil]-6-metil-11,13-dioxo-12-[(fenilmetíl)oxi]-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13, 14a-dodecah|idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida (17 mg, 41%) como un sólido blanco. Este material fue desp rotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito! en e' Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-metil-11 ,13-dioxo- ¡ 12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a- i dodecahidropirido[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida (17 mg, 0.0302 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg) se preparó!el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg, 64%).. RMN 1H (CDCI3) 10.44 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79? (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.62 (br s, 2 H), 4.29 (br s, 2 H), 3.41J (s, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 4 H), 1.90 1.74 (m, 2 H), 1.67-1.24 (m, 6 H); ES+ EM: 473 (M + 1).
Eiemplo ¡Z-54: (4aS.6aS.14aS)- N-[( 2,4-D if luorofenil) met ill-12 -hi droxi-6- [2- I I (metiloxi)etill-l 1 ,13- dioxo -1.2.3,4.4a. 5,6, 6a.7. 11 .13. 14a I dodecahlidropirid o[1' ,2':4. SlpirazinoM ,2-a quinazolin -10- I . c arbox a mida racémica a) Clorhidrato de {[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-38c-d a partir de [(1S,2R)-2-formilciclohexiljcarbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (93 mg, 0.410 mimol) y [2-(metiloxi)etil]amina (0.05 mL, 0.615 mmol) se preparó! en dos etapas clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina (63 mg, 60% de 2 etapas)¡como un sólido blanco. RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 9.02 (br s, <1 H), 8.78 (br s, <1 H), 8.29 (br s, 1 H), 3.69 (br s, 2 H), 3.46 (s,¡3 H), 3.36-3.18 (m, 4 H), 2.97 (br s, 1 H), 2.46 (br s, 1 H), 1.861-1.40 (m, 8 H). b) (4áS, 6aS,14aS)-N -[(2, 4- Dif luorofenil )meti I]- 12-hid roxi-6- [2-(meti.oxi)etil]-11 , 13-d i oxo- 1 ,2, 3, 4, 4 a, 5, 6, 6 a, 7,11,13,14 a- i dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10- carboxar ida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de {[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metil}[2-(metiloxi)etil]amina racémíco (63 mg, 0.244 mmol) y 16a (40 mg, 0.0851 mmol) se preparó (4a S,6aS, 14a S)-N -[(2, 4-dif luorofenil )meti I] -6-[2-(meti loxi )eti I]-11,13-dipxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida (44 mg, 81%) como un sólido blanco. Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito' en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (4 a S,6aS, 14a S)-N -[(2, 4-dif luorof enil )metil]-6-[2-( metí loxi )etil]-11,13-dibxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quínazolin-10-carboxamida (44 mg, 0.0726 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg) se preparó ¡el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg, cuantitativo).. RMN 1H (CDCI3) 12.60 (br s, 1 H), 10.47 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.64 (m, 3 H), 4.51 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.19i (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.67 (m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 1.91-1.7-8 (m, 2 H), 1.67-1.52 (m, 4 H), 1.46-1.24 (m, 3 H); ES + EM: 517 (M + 1). Eiemplo Z-55: (4aS ,6a S,14aS)-6-r2-( Acetilamino )etill-N-r (2, 4-di fluoro fie nil)metil1-12-hidroxi-11,13-dioxo-1.2,3.4,4a.5.6.6a.7.11.13.14a- dodecah!idropiridoM',2':4,51pirazinoM,2-a1quinazolin-10-carboxamida racémica a) Clorhidrato de N-[2-({[(1S,2S)-2-aminociclohexil]metíl}amino)etil]acetamida racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-38c-d a partir de [(1 S,2R)-2-formilciclohexíl]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (93 mg, 0.41 mmol) y N-(2-aminoetil)acetamida (63 mg, 0.615 mmol), se preparó clorhidrato de N-[2-({[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}am¡no)et¡l]acetamida racémico en dos etapas como un sólido blanco (82 mg, 71% de 2 etapas). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 8.86 (br s, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 3.62-3.51 (m, 3 H), 3.40-3.28 (m, 4 H), 3.22-2.93 (m, 3 H), 2.47 (m, 1 H), 2.08 2.06 (m, 4 H), 1.83-1.75 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 3 H), 1.23 (m, 1 H). b) (4a¡S,6aS,14aS)-6-[2-(Acetilamino)etíl]-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxí-11,13-dioxo-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pírazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de clorhidrato de N-[2-({[(1 S,2S)-2- aminociclohexil]metil}amino)etil]acetamida racémico (82 mg, 0.349 pjimol) y 16a (50 mg, 0.106 mmol) se preparó el compuesto del título (24 mg, 36%). Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descritoj en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (4aS,6a$,14aS)-6-[2-(acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorof|enil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13,14a-dodecah|idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxarínida racémica (24 mg, 0.0379 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg) se preparó el compuesto del título como un sólido blanco i después¡de la purificación por HPLC. RMN 1H (CDCI3) 12.59 (s, 1 H), 10J44 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.86 (s, !1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.61-4.50 (m, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 3.35 (m,| 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 2.48 (m, 1 H)|, 2.19 (m, 1 H), 1.89-1.23 (m, 12 H); ES+ EM: 544 (M + 1). < Ejemplo iZ-56: i (3S.11aR)-N-r(2.4-Difluorofenil.metill-3retil-6-hidroxi-5.7-dioxo- ¡ 2.3.5.7. i:i.11a-hexah¡dro-ri.31oxazolof3.2-alpiridoM.2-d1pira zin- 8-carbox'amida El com p uesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso [similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y (2S)-2-amino-1 -butanol (0.1 mL) en diclorometano (2 ML) con ácido acético para dar (3S.11 a R)-N-[(2, 4-dif luorofenil )metil]-3-etil-5, 7-dioxo-6-[(fenilmé il)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pírido[|1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (39 mg, 90%). Este material! se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el' Ejemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorof?enil)metil]-3-etil-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (37 mg, 99%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3) d 11.47 (br, 1 H), 10.26 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.77 (m,¡ 2 H), 5.29 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.47-4.32 (m, 3 H), 3.93-3.85 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); ES+ EM: 420 (M + 1). Ejemplo! Z-57: (3S.11 a Rl-3- Butil- N-f( 2.4-dif luorof en i I) metill -6- hidroxi- 5.7-dioxo-2,J3,5,7,11.11a-hexah¡dro-M,31oxazolor3.2-alpiridoM,2-dlpirazirh-8-carboxamida.
El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso ¡ similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y (2S)-2-amino-1 -hexanol (100 mgj) en diclorometano (2 ML) con ácido acético para dar (3S,11aí )-3-butíl-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-5,7-dioxo-6- [(fenilmétil)oxi]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[!l ,2-d]pírazin-8-carboxamída (43 mg, 94%). Este material¡se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el . Ejemplo Z-2 para dar (3S, 11 aR)-3-butil-N-[(2,4-difluorof,enil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidrio-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (33 mg, $2%) como un sólido blanco coloreado. RMN 1H (CDCI3) d 11.48 tbr, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.36 (br, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 H), 5.28 (m, 1 H), 4.59-4.36 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.39-1.23 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ EM: 448 (M + 1). Eiemplo ¡Z-58: (3S.11aR)-N-r(2.4-Difluorofenil)met¡n-6-hidroxi-3-r(4-hidroxife!nil)metil1-5,7-dioxo-2,3,5,7, 11,11a-hexahidro- M,31oxazolof3,2-alpiridoM,2-dlpirazin-8-carboxamida.
El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso isimilar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (40 mg, 0.09 mmol) y 4-[(2S)-2-amino-3-hidroxipropiljfenol (43 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (2 ML) con ácido acético para dar (3S, 11 aR)-N-[(2,4-difluorof nil)metil]-3-[(4-hidroxifenil)metil]-5,7-d¡oxo-6-[(fenilmeltil)oxi]-2,3,5,7,11 ,11 a-hexahidro-[1 , 3] oxazol o [3,2-a]pírido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (10 mg, 20%). Este material!se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 y se purificó mediante HPLC preparativa para dar (3S,11 aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(4-hidroxife¡nil)metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro- [1 ,3]oxa¿olo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida (7 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN 1H (CD3OD) d 10.43 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.05 ( , 1 H), 4.67-4.57 (m, 4 H), 4.21 ;(dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1 H); ES| EM: 498 (M + 1). Eiemplo Z-59: (4S.12aS)-1-CiclobutM-N-r.2.4-dif luorofenil .metill-7-hidroxi-4-metil-6.8rdioxo-1.2.3,4.6.8.12.12a-octahidrdpiridoM',2':4,5lpirazinof1,2-alpirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobu'tiljciclobutilamina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-47. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.23 d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-2.26 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 3.31-3.3¡3 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 8.08 (br, <1H), 9.07 (br, <1H). b) (4 S, 12a S)- 1-C icl obutil-N -[(2, 4-dif luorof enil )met¡ l]-7-hid roxi -4 -metil-6, 8-di oxo-1, 2,3, 4, 6, 8, 12, 12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (80 mg, 0.17 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]ciclobutilamína de base libre (96 mg, 0.68 mmol) en diclorometano (2 L) con ácido acético para dar (4S,12aS)-1-ciclobutil-N-[(2,4-di fluo rofenil)m etil] -4 -metil-6, 8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr??pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (68 mg,!70%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-1-ciclobutil-N-[(2,4-dif luorof eni I )metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido- [1 ',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamída (57 mg, 100%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1.91-2.12 (m, 4H), 2.52 (m, 1H)i, 2.90-2.93 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 3H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32- 7.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.51 (s, 1H); ES EM: 473 (M + 1). EiemploiZ-60: (4S .12a¿ )-N-r(2.4-Dif luorofenil )metin-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1 -!( tet rahidro-2H-tio pira n-4-il)-1.2.3.4,6.8.12.12a-octahidr:opiridoM'.2':4.5lpirazinoM.2-a1pirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-47. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 3H), 3.27-3.31 (m, 1H), 8.05 (brj, <1H), 8.90 (br, <1H). b) (4$, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hid roxi -4- met i I -6, 8-dioxo-1-;(tetrahidro-2H-tiopíran-4-il)-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pírim¡din-9-carboxamida. El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (80 mg, 0.17 mmol) y [(3S)-3-aminobutíl]tetrahídro-2H-tiop¡ran-4-ilamina de base libre (108 mg, 0.58 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-dif luorof enil )metil]-4-metil-6,8-dioxo-7- [(fenilmétil)oxi]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-aJpirimidin-9-carboxamida (56 mg, 54%) como una película.
Este material se desbenciló en una segunda etapa de una manera | similar a Z-26 para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-difluorof¡enil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-|4-il)-1 ,2,3,4,6,8, 12, 12a-octahídrop irí do- [1 ',2':4,5]pirazino[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamida (56 mg, >100%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), i 1.97 - 2.1 ¡1 (m, 2H), 2.60-2.76 (5H), 2.86 (m, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.6Í2-4.66 (m, 3H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.48 (s, 1H); ES+ EM:¡519 (M + 1). Eiemplo ?Z-61 : (4S.12a ¿)-N-f.2.4-Dif luorof eni nmetip-7-h id roxi- 1.4-bis(2-metilpropin-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡dr?piridori'.2':4,51pirazinoM,2-a1pirimidin-9-carboxamida. a) Se preparó diclorhidrato de [(3S)-3-amino-5-metilhexil](2-metilprop¡l)amina de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-32. RMN 1H (400 MHz, CDCI3/CD3OD) d 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.72-2.73 (m, 2H), i 3.03-3.06 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 8.07 (br, <1H), 8.71 (br, <1H). b) (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi- 1,4-bi s(2-metilprop¡l)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirímidin-9-carboxamida. El compuesto del título se hizo en dos etapas utilizando un proceso 'similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar 16a (80 mg, 0.17 mmol) y [(3S)-3-amino-5-metilhexil](2-metilpropil)amina de base libre (117 mg, 0.63 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S, 12a S)-N -[(2, 4-dif luorof enil )meti I]- 1,4-bi s(2-meti I propi I )-6, 8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidín-9-carboxamida (68 mg, 66%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12aS)-N -[(2, 4-dif luorof enil )metil]-7-hid roxí-1,4-bis(2-metilprop'íl)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropírido- [1 ',2':4,5J]pirazino[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamida (56 mg, 97%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 6H), 1.37-1.83 (m, 5H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 2H), 4.96-4.97 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.59 (br, 1H); ES+ EM: 517 (M + 1). Eiemplo ¡Z-62: (4aS,6aS, 14aS)-N-í(2.4-Dif luorofenil .metill-12-hid roxi-6-(2-hid roxi eti I )-11.13-dioxo-1.2.3.4.4a.5.6.6a.7.11.13.14a-dodecah|idropiridoM',2':4,5lpirazinoM.2-a1quinazolin-10-carboxamida racémica. a) Clorhidrato de 2-({[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etanol racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-55a, a partir de [(1 S,2R)!-2-formilcíclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (112 mg, 0.497 mmol) y 2-aminoetanol (0.04 mLm, 0.746 rhmol) se preparó bis-clorhidrato de 2-({[(1 S,2S)-2-aminociclohexil]metil}amino)etanol racémico en dos etapas (102 mg, 84% sobre 2 etapas). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 8.81-8.40 (m, < 2 H), 8.16 (br s, 1 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.80 (br s, 2 H), 3.53 (m, 1 H), 3.36-2.93 (m, 6 H), 2.41 (br s, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75-1.41 (m, 4 H). b) (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidrox¡-6-(2-h id roxietil)- 11,13-dioxo- 1,2, 3, 4,4a ,5, 6,6a, 7,11 ,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quínazolin-10- carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ej¡emplo Z-35, a partir de 16a (45 mg, 0.0957 mmol) y clorhidrato de 2-({[(1S,2S)-2-amínociclohexil]metil}amino)etanol racémicó (102 mg, 0.418 mmol) se preparó el (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-(2-hidroxietil)-11 , 13-d i oxo- 12-[(fenilmétil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxaiinida racémica (7 mg, 12%) como un sólido blanco después1 de la cromatografía de gel de sílice (1-12% de elución gradiente de metanol/diclorometano). Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (4a S,6aS, 14a S)-N-[(2,4-dif luorof enil )metil]-6-(2-h¡d roxieti I )-11,13-di?xo-12-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]-pirazino[1,2-a]quínazolin-10-carboxamida racémica (7 mg, 0.0118 mmol) se preparó el compuesto del título después de la purificación por HPLC (3 mg, 50%). RMN 1H (CDCI3) 12.57 (br s, 1 H), 10.45 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.62-3.20 (m, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 2.74-2.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 1.90-1.37 (m, 12 H), 1.27-1.23 (m, 3 H), 1.12 (m, 1 H); ES + EM: 503 (M + 1). Ejempl??Z-63: (4aS.6aS.14aS)-6-Ciclopropil-N-r(2.4-difluorofenil. metill- 12- h idroxi- 11.13-dioxo- 1.2.3.4.4a .5.6.6a.7.11.13.14a-dodecahidropiridoM',2':4.51pirazinoM,2-a.qu¡nazolin-10-carboxamida racémica. a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamina racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-55a, a partir de [(1 S,2R);2-formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémico (112 mg, 0.497 mmol) y cíclopropilamína (0.05 mL, 0.746 mmol) se preparó la sal bis-clorhídrato de (1S,2S)-2-[(cíclopropilamino)metil]ciclohexanamina en dos etapas (102 mg, 86% sobre 2 etapas). Este material se utiliza sin otra purificación. RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 8.31 (br s, 1 H), 3.75 (br s, 1 rrl), 3.54 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.76-1.15 (m, 8 H), 0.88-0.78 (m, 3 H). b) (4aS, 6aS,14aS )-6-Ciclopropil-N-[(2,4-dif luorof enil )metíl]-12-hidroxí-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de 16a (45 mg, 0.0957 mmol) y clorhidrato de (1S,2S)-2-[(ciclopropilamino)metil]ciclohexanamína racémico (102 mg, 0.425 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11,13-dioxo-12-[(fenilmetil)ox¡]-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13, 14a-dodecah?dropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxarhida racémica como un sólido blanco después de la cromatografía de gel de sílice (1-12% de elución gradiente de metanol/¡diclorometano). Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descrito en el Ejemplo Z-37. De, esta forma, a partir de (4aS,6aS, 14aS)-6-ciclopropil-N-[(2,4-dif ?orofenil)metil]-11 , 13-d i oxo- 12-[(fenilmetil)oxi]-1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7,11,13, 14a-dodeca hidro piri do-[1',2':4,5]pirazino-[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida racémica (56 mg, ,0.0949 mmol) se preparó el compuesto del título como un sólido blanco (41 mg, 81%). RMN 1H (CDCI3) 12.10 (br s, < 1 H), 10.45 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.88 (m, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.61-4.49 (m, 4 H), 4.33 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.86-0.86 (m, 10 H), 0.658 (m, 1 H), 0.499-0.32 (m, 2 H); ES+ EM: 499 (M + 1). Eiemplo Z-64: SaJ |de ácido fórmico (4aS,6aS.14aS)-N-f(2.4- Difluorofenil)metill-12-hidroxi-11.13-dioxo-6-r2-(1 -pirrolidin¡netill-1.2.3.4.4a.5.6.6a,7.11.13.14a-dodecahidropiridoM'.2':4,5lpirazinof1.2-a1quinazolin-10-carboxamida racémica. a) Clorhidrato de (1S,2S)-2-({[2-(1 pirrolidinil)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémico. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-55a, a partir de [(1 S,2R)¡-2-formilciclohexil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo racémic? (112 mg, 0.497 mmol) y 2-(1 -pirrolidiníl)etanamina (0.09 mL, 0.746 mmol) se preparó (1 S,2S)-2-({[2-(1 -pi rrol idinil)-etil]ami?o}metil)ciclohexanamina racémica (88 mg, 60% 2 etapas) óomo la sal bi-clorhidrato en dos etapas como un sólido blanco. RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) 9.68 (br s, < 1 H), 9.24 (br s, < 1 H), 8.25 (br s, 1 H), 3.75-3.04 (m, 11 H), 2.37 (br s, 1 H), b) Sal de ácido fórmico de (4aS,6aS, 14aS)-N-[(2,4-Dífluorofenil)metil]-12-hidroxi-11 , 13-dioxo-6-[2-(1 -pirrolidi?i?il)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah¡idropirido-[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxajnida racémica. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de 16a (30 mg, 0.0638 mmol) y clorhidrato de (1 S,2S)-2-({[2-(1 -pirrolidi?¡l)etil]amino}metil)ciclohexanamina racémico (88 mg, 0.296 mmol) se preparó (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-11 , 13 -di oxo- 12-[(fenilmetil)oxi]-6-[2-(1 -pirrolidiñil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah|idropirido-[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxarhida racémica como un sólido blanco (31 mg, 76%) despuésjde la cromatografía de gel de sílice (1-12% de elución gradiente de metanol/diclorometano). Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar al procedimiento descritoi en el Ejemplo Z-37. De esta forma, a partir de (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-11 , 13-d ¡oxo- 12-[(f eni I met i I )oxi]-6-[2-( 1 -pirrol idinil)eti I]- I.S.S^^a.d.ß.ea^.ll.lS.^a-dodecahidropiridoIl'^'^.d]-pirazino[1 ,2-a]quinazolin-10-carboxamída racémica (31 mg, 0.048 mi iol) se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo después de la purificación por HPLC (18 mg, 66%). RMN 1H (CDCI3) 10.39 (br s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.76-4.40 (m, 6 H), 3.26-3.89 (m, 7 H), 2.73 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.02-1.18 (m, 14 H); ES + EM: 556 ¡ (M + 1). i Eiemplo Z-65: .4aS.14ajS)-N-r.2.4-Dif luorof enil )metil1-9-hid roxi-8.10-dioxo- 2.3.4.4a.Í5.6.8.10.14.14a-decahidro-1H-piridoM.2-clPiridoM'.2':4.5lpirazinoM.2-a1pirimidin-11 -carboxamida. a) {2-[(2S)-2-Piperidinil]etil}amina. Este compuesto se preparó de una manera similar a su enantiómero descrito en el Ejemplo Z-42a. b) (4a!S,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-d?cahidro-1H-pirido[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida. De una maniera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de {2-[(2S)-2-piperidinil]etil}amina (28 mg, 0.218 mmol) y 16a (30 mg, 0.0638 mmol) se preparó (4aS,14aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-8,10-dioxo-9-[(fenilmetil)ox¡]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pírido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida (29 mg, 82%). Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (26 mg, cuantitativo). RMN 1H (CDCI3) d 12.44 (br s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 4.68-4.57 (m, 2 H), 4.38 ¡(m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 3.63-3.39 (m, 2 H), 2.91 ,(m, 2 H), 2.29 (br s, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.69-1.45 (m, 4 H), 1.30-1.24 (m, 2 H), 1.12 (br s, 1 H); ES+ EM: 459 (M + 1).
Eiemplo:Z-66: (4S.12aS)-N-r.4-Fluorofenil)metill-7-hidroxi-4-metil-1-.2- (metiloxi!)etill-6.8-dioxo-1.2,3.4.6.8.12.12a- I octahidropiridoM'.2':4.5lpiraz¡nof1.2-alp¡rimidin-9-carboxamida, a) bis-clorhidrato de [(3S)-3-aminobutil][2-(metiloxi¡)etil]amina. De una manera similar a aquel descrito en el Ejempjlo Z-47, a partir de [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (76 mg, 0.406 mmol) y 2-(metiloxí)etil]amina (0.05 m¡L, 0.609 mmol) se preparó [(3S)-3-aminobutil][2- (metiloxij)etil]amina como la sal bis-clorhidrato en dos etapas (19 mg, cuantitativa). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) d 9.02 (< 1 H), 8.24 ,(< 1 H), 3.68 (br s, 2 H), 3.49 (br s, 1 H), 3.34 (br s, 4 H), 3.15 (br s, 4 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.35 (br s, 3 H). b) (4SÍ, 12aS)-N-[(4-F luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -[2-(metiloxi)?til]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de 16 (15 mg, 0.034 mmol) y bis-clorhídrato de [(3S)-3- aminobu|til][2-(metiloxi)etil]amina (19 mg, 0.087 mmol), se preparó ¡ (4S, 12aS)-N-[(4-f luorofenil )metil]-4-met¡ 1-1 -[2- (metiloxi)etil]-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr|opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxam¡da como un sólido blanco después de la cromatografía de gel de sílice (jl-12% de metanol/diclorometano). Este material fue desprotégido en una segunda etapa similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo; (9 mg, 60%, 2 etapas). RMN 1H (CDCI3) d 12.56 (s, 1 H), 10.5Í1 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.03 (m,' 1 H), 4.65-4.59 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.61-3.410 (m, 2 H), 3.34-3.13 (m, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H)¡, 2.68 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.14 (m, 1 H); ES+ EM: 459 (M + 1). Eiempl?'Z-67: (4S.12aS)-1-Ciclobutil-N-r(4-fluorofen¡l)metill-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxb-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidrbpiridoM'.2':4,5lpiraz¡noM,2-alpirimidin-9-carboxamida. a) bi si- clorhidrato de [(3S)-3-amínobutil]ciclobutilamína. De una maniera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-47, a partir de [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (76 mg, 0.406 mmol) y ciclobutílamina (0.05 mL, 0.609 mmol) se preparó ¡ bis-clorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]ciclobutílamina en dos etapas (23 mg, 27%). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) d 8.86 (s, < 1 H), 7.97 (s, < 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.14J-2.08 (m, 4 H), 1.94-1.62 (m, 5 H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 1 H). b) (4S, 12a S)-1 -Ciclobutil- N-[(4-f luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a- i octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35a, a partir de 16 (18 mg, 0.39 mmol) y bís-clorhidrato de [(3S)-3-aminobu¡tíl]ciclobutilamina (23 mg, 0.107 mmol), se preparó (4S, 12aS)-1 -ci cío buti l-N-[(4-f luorofenil )metil]-4-metil-6, 8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida como un sólido blanco. Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título como un sólido blanco después de la purificación por HPLC (4.5 mg, 25%, 2 etapas). RMN 1H (CDCI3) d 12.54 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 6.98 (m,:2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.61-4.57 (m, 2 H), 4.26-4.14 (m, 3 H), 3.05'(m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.05-1.87 (m, 3 H), 1.84-1.61 (m, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.32 (m, 3 H); ES+ EM: 455 (M + 1). Eiemplo Z-68: (4S.12aS)-N-r(4-Fluorofenihmet¡ll-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilprobil)-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidrppiridoM',2':4,5lp¡razinoM.2-alpirimid¡n-9-carboxamida. a) biStdorhidrato de [(3S)-3-aminobutil](2-metilpropil)amina. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-47, se preparó ¡ este compuesto a partir de [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (76 mg, 0.406 mmol) y (2-metilplropil)amina (0.06 mL, 0.609 mmol) en dos etapas como la sal bis-clorhidrato (22 mg, 25%). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) d 3.25 (br s, 1 H), 2.91 (br s, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 2.02-1.93 (m, 3 H), 1.17 (m, 3 H), 0.88 (m, 6 H). b) (4S',12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metil?ropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida. De una manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir de 16 (16 mg, 0.035 mmol) y bis-clorhidrato de [(3S)-3-aminobut¡il](2-metilpropil)amina (20 mg, 0.0925 mmol), se preparó (4S, 12 a S)-N -[(4-f luorofenil )metil]-4-meti 1-1 -(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida como un sólido blanco. Este material fue desprotegido en una segunda etapa similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título como un sólido color canela (13 mg, 68%, 2 etapas). RMN 1H (CDCI3) d 12.57 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4.98 (m, 1 H), 4.63-4.Q4 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.26-4.16 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.14-2.03 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.48! (m, 1 H), 1.33 (m, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 0.850 (m, 3 H), 0.789 (m, 3 H); ES+ EM: 457 (M + 1). Ejemplo, Z-69: (4S.12a S.-N-f.4-F luorof eni hmetill-7-h id roxi- 1.4-d i metil-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octahidropiridoM'.2':4.5lpirazinoM.2-alpirimidin-9-carboxamida. a) bis-clorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]metilamina. De una manera ¡similar a aquel descrito en el Ejemplo 2.-41 , se preparó este compuesto a partir de [(1 S)-1 -metil-3-oxopropil]carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (76 mg, 0.409 mmol) y un exceso de metilamína (2 M en tetrahidrofurano) en dos etapas como la sal bis-clorhidrato (17% 2 etapas). RMN 1H (metanol-d4/CDCI3) d i 3.16 (m¡ 1 H), 3.08 (s, 2 H), 2.83 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.88 (m, 1 H)¡, 1.75 (m, 1 H), 1.09 (m, 3 H). b) (4ß, 12aS)-N-[(4-Fluorof enil )metil]-7-hidroxi-1,4-d¡ meti I- 6, 8-d i oxó- 1,2, 3, 4, 6, 8, 12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida.
De una .manera similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-35, a partir dé 16 (18 mg, 0.0398 mmol) y bis-clorhidrato de [(3S)-3- ¡ aminobultil]metilamina (19 mg, 0.109 mmol), se preparó (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-1 ,4-dímetil-6,8-dioxo-7-[(fenilmétil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrppirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida como un sólido blanco. Este material fue desprotegido en una segunda¡ etapa similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-37 para dar el compuesto del título como un sólido color canela (7 mg, 44% 2 etapas). RMN 1H (CDCI3) d 12.53 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 8.29 (s, '1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 5.04 (1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 2.83-2.80 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 1.48Í(m, 1 H), 1.34 (m, 3 H); ES+ EM: 415 (M + 1). EjemploiZ-70: (4S.12aS)-N-r(4-Fluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-6.8-dioxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2.3.4.6.8.12.12a-octahidropiridoM',2':4,51pirazinoM,2-a]pirimidin-9-carboxamida.
. Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z2. Se hicieron reaccionar 16 (25 mg, 0.055 mmol) y [(3S)-3-aminobutil]tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilamina (48 mg, 0.26 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(4-f luprof enil )metil]-4-metil-6,8-dioxo-7-[(feni I metil )oxi]-1 -(tetrahid!ro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]-pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (16 mg, 49%) como una película. Este material se desbenciló en una segunda etapa de una manera similar a Z-26 para dar (4S, 12 aS)-N -[(4-f luorofenil )metil]-7-h id rox í-4- met i I -6, 8-dioxo-1 -(tetrahidro-2H-tiopiran-4-íl)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirído[1',2':4,5]pirazíno[1,2-a]pir¡midin-9-carboxamida (8 mg, 59%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53-1.58 (m, 1H), 1.72-2.10 (m, 5H), 2.56-2.76 (m, 5H, 2.84-2.87 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 2.8, 14.0 Hz. 'lH), 4.26 (dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.48 (m, 1H), 12.48 (br, 1H); ES+ EM: 501 (M + 1). Eiemplo Z-71 : (4S.12aSl)-N-r(2.4-Difluorofeninmetin-7-hidroxi-1.4-dimetil-6.8- dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-o cta hid ropiridoM '.2':4.5]pirazinoM .2-alpirimidin-9-carboxamida. a) Diclorhidrato de [(3S)-3-aminobutil]metilamina se preparó de una manera similar como se describió en el Ejemplo Z-47. RMN 1H !(400 MHZ, CDCI3) d 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H); 1.94-2.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), i 3.22-3.30 (m, 1H), 8.02 (br, <1H), 8.81 (br, <1H). b) (4S:, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hidroxi- ,4-di meti I-6,8-dioxf-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirímidín-9-carboxamida. Se hizo ¡el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z-2. Se hicieron reaccionar (40 mg, 0.085 mmol) y [(3S)-3-aminobutíl]metilamina de base libre (24 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido afético para dar (4S, 12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-1,4-dimetil-6,8-dioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrqpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (39 mg, 89%) como una película. Este material fue hidrogenado en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-1 , 4-d i meti I -6, 8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- octah¡drópirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carbo?amida (32 mg, 97%) como un sólido blanquecino. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46-1.50 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H),!2.32 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.50 (br, 1H); ES+ EM: 433 (M + 1). Eiemplo Z-72: (4S.12aS)-N-r(4-Fluorofenil)metin-7-hidroxi-4-metil-1-(1-m etil etil.?-6.8-dioxo-1.2.3.4.6.8.12.12a-octah¡dróp¡ridoM'.2':4,5lpirazinoM.2-a1pirimidin-9-carboxamida.
Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z2. Se hicieron ¡ reaccionar 16 (27 mg, 0.060 mmol) y [(3S)-3-aminobut;il](1 -metiletil)amína de base libre (67 mg, 0.51 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N -[(4-f I ufrof enil )metil]-4-meti 1-1 -(1-metiletil )-6,8-d ioxo-7-[(fenilmetil)oxi]-1-(tetrahidro-2H-tiop¡ran-4-il)-1 ,2,3,4,61,8,12, 12a-octa hidropi rid o-[1 ',2 ':4,5]-pirazino[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamida (18 mg, 56%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12aS)-N-[(4- fl uorofe?il)metil]-7-hid roxi -4 -metil-1 -(1 -metileti l)-6 , 8-dioxo-1 -(tetrahidlro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida (15 mg, >100%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6¡.8 Hz, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.71-2.76 (m, 1 H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H),: 4.30-4.33 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 10.51 (m, 1H), 12.55 (s, 1H); ES+ EM: 443 (M + 1). Ejemplo 2-12: (4S.12aS.-N-r(4-Fluorofeninmet¡n-7-hidroxi-1.4-bis(2-m etilo ropil)-6,8-di oxo-1.2.3, 4.6.8.12.12a-octahidropiridoM',2':4,5lp¡razinoM.2-alpirimidin-9-carboxamida.
Se hizo el compuesto del título en dos etapas utilizando un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo Z2. Se hicieron reaccionar 16 (25 mg, 0.055 mmol) y [(3S)-3-amino-5-metílhexi¡l](2-metilpropil)amina de base libre (21 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (2 mL) con ácido acético para dar (4S,12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-1,4-bis(2-metilpropil)-6,8-dioxo-7-[(fenílmetil)oxi]-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido-[1',2':4,5]- pirazíno[1 ,2-a]pirimidin-9-carboxamída (8 mg, 25%) como una película. Este material se hidrogenó en una segunda etapa como se¡ describió en el Ejemplo Z-2 para dar (4S, 12aS)-N-[(4-fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-bis(2-met¡lprop¡l)-6,8-d¡oxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octah¡dropirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-ajpirimidin-9-carboxamida (5 mg, 78%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 6H), 1.37-1.66 (m, 5H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.38 (m, 1H),¡ 4.55-4.66 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.49 (m, 1H), 12.61 (s, 1H); ES+ EM: 499 (M + 1). Eiemplo ZZ-1 a ZZ-24 Se aislaron los ejemplos en la tabla a continuación como una mezcla de diastereómeros que varían de proporciones de 1:1 a >1¡0:1 de estereoisómeros en el centro indicado como no definido! Los datos de caracterización reportados en la presente consisten de señales espectrales de masa observados para iones moleculares (M + 1) de los compuestos utilizando métodos de ionización de electropulverización en el modo positivo, utilizando técnicas de CL/EM bien conocidos en el campo. Los tiempos de retención reportados se refieren a picos de UV observados, confirmados por métodos de RMN para los ejemplos a continuación utilizando el gradiente siguiente en una columna de HPLC de fase inversa fenomenex C18 (150 mmX4.6 mm 5 mieras). Solvente A = agua p/ 0.1% de ácido fórmico, solvente; B = acetonitrilo p/ 0.1% de ácido fórmico. Gradiente = 10% de ß durante 1 minuto, gradiente del 10% al 90% de B de 1 a 9 minutos, curva de enlace a 100% de B a 9.01 minutos y retención al 100% de B durante 2 minutos. En varios casos los diastereómeros no fueron separables por las condiciones de HPLC estándar reportados anteriormente y se reportan de esta forma colmo un tiempo de retención individual. [Tabla A] La presente invención además incluye los siguientes compuestos.
[Tabla B] Ejemplo Experimental 1 La actividad inhibidora de la integrasa de VIH fue investigada con base en el siguiente método de ensayo. (1) Preparación de solución de ADN Por el mismo método como aquel descrito en el Ejemplo Experimental 1 de la WO 2004/024693, se prepararon una solución! de ADN substrato (2 pmol/µl) y una solución de ADN blanco (¡5 pmol/µl). Después cada solución de ADN blanco se hizo heryir una vez, se disminuyó lentamente una temperatura para templar cadenas complementarias, que se utilizó. Cada secuencia de un ADN substrato y un ADN blanco es como se describe¡en el mismo Ejemplo Experimental. (2) Medición de la velocidad de inhibición (valor de IC50) Se disolvió estreptavidina (elaborada por Vector Laboratories) en una solución amortiguadora de carbonato 0.1M (composición: 90 mM de Na2CO3, 10 mM de NaHCO3) a una concentración de 40 µg/mol. Cada 50 µl de esta solución se agregó a un pozo de una placa inmunizada (elaborada por NUNC), ésta se dejó reposar a 4°C durante la noche hasta absorberse. Luego, cada pozo se lavó con un amortiguador de fosfato (composición: 13.7 mM de NaCI, 0.27 mM de KCl, 0.43 mM de Ña2HPO4, 0.14 de KH2PO ) dos veces, y 300 µl de un amortiguador de fosfato que contiene 1% de leche descremada hasta bloquearlo durante 30 minutos. Además, cada pozo se lava con un amortiguador de fosfato dos veces, 50 µl de una solución de ADN substrato (2 pmol/µl) se agregó hasta absorberse a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras que se agitaba, y ésta se lavó con un amortiguador de fosfato dos veces y, luego, una vez con agua destilada. Entonces, se agregaron a cada pozo preparado como se descri bi anteriormente 12 µl de un amortiguador (composición: 150 mM de MOPS (pH 7.2), 75 mM de MnCI2, 50 mM de 2-mercaptóetanol, 25% de glicerol, 500 µg/ml de una fracción V de albúmina de suero bovino), y 51 µl de una solución de reacción| preparada de 39 µl de agua destilada. Luego, se agregaron 9 µl de una solución de integrasa (30 pmol), y la mezcla r ezclada bien. A un pozo como un control negativo (NC) se agregó 9 µl de una solución diluyente (composición: 20 mM de MOPS (pH 7.2), 400 mM de glutamato de potasio, 1 mM de EDTA, 0¡1% de NP-40, 20% de glicerol, 1 mM de DTT, 4 M de urea), y esta se mezcló bien utilizando un mezclador de placa. Después de que se incubó la placa a 30°C durante 60 minutos, se descargó la solución de reacción, seguido por lavado con 250 µl de un amortiguador de lavado (composición: 150 mM de MOPS (pH 7.2), 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25% de glicerol, ¡500 µg/ml de fracción V de albúmina de suero bovino) tres veces. Luego, a cada pozo se agregaron 12 µl de un amortiguador (composición: 150 mM de MOPS (pH 7.2), 75 mM de MgCI2, 50 mM de 2-mercaptoetanol, 25% de glicerol, 500 µl/ml de fracción V de albúmina de suero bovino), y 53 µl de una solución de reacción; preparada de 41 µl de agua destilada. Además, se agregaron 6 µl de una solución de un compuesto de prueba en DMSO a! cada pozo, y se agregaron 6 µl de DMSO a un pozo como u]n control positivo (PC), seguido mezclando bien utilizan dio un mezclador de placa. Después que se incubó la placa a 30°C durante 30 minutos, se agregó 1 µl de un ADN blanco (5 pmol/µl), y ésta se mezcló bien utilizando un mezclador de placa. Después de que se incubó cada placa a 30°C durante 10 minutos, se descargó la solución de reacción, seguido por lavado con un amortiguador de fosfato dos veces. Luego, un anticuerpo anti-digoxigenina marcado con fosfatasa alcalina (fragmento Fab de oveja: elaborado por Boehringer) se diluyó 2000 voces con una solución diluyente de anticuerpo, se agregaron 100 µl del diluyente hasta unir a 30°C durante 1 hora, y esta se lavó sucesivamente con un amortiguador de fosfato que contiene 0.05% de Tween 20 dos veces, y un amortiguador de fosfato una vez. Luego, 150 µl de un amortiguador colorante de fosfatasa alcalina (composición: 10 mM de fosfato de paranitrofenilo (elaborado por Vector Laboratories), 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 100 mM de Tris-HCl (pH 9.5)) se agregaron para hacer reaccionar a 30°C durante 2 horas, se agregaron 50 µl de una solución de NaOH 1N hasta interrumpir la reacción, se midió una absorbancia (OD405 ; nm) de cada pozo, y se obtuvo una velocidad de ¡ n h i b i c i ó¡ n (IC50) de acuerdo con la siguiente ecuación de cálculo. [ Velocidad de inhibición (%) = 100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs. - N¡C abs.)}] C ábs.; absorbancia de pozo del compuesto NCJ abs.: absorbancia de NC PCI abs.: absorbancia de PC Los resultados se muestran a continuación. [Tabla 1?] El ¡ compuesto presente mostró la actividad inhibidora fuerte dé la integrasa contra el VIH. Ejemplo] Experimental 2 Un! derivado de células 293T que expresan un factor de unión para mejorar la adherencia a plásticos fueron utilizadas i para el ensayo. Un vector de VIH de VSV-g pseudodeterminado que expjresa la luciferasa (en la presente referido como PHIV) se produjo por la transfección de células con el plásmido vector pGJ3-Lu¡ci (Jármy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) y> pVSV-g (Clontech). Se mezclaron las células con el vector d]e PHIV y luego se mezclaron con compuestos diluidos en serie. Después de la incubación a 37°C y 5% de CO2 durante 2 días, las placas se leyeron utilizando un reactivo de ensayo de luciferasa Steady Glo (Promega) según se recomienda por el fabricante. Para valorar la inhibición no específica de VIH, se realizó un ensayo similar, excepto que se reemplazó la mezcla del vector de PHIV/célula por células que han sido traducidas previamente y constitutivamente luciferasa expresada. [Tabla 2] Ejemplo de Formulación Un término "ingrediente activo" significa el presente compuesto, un tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. (Ejemplo de Formulación 1) Se! preparó una cápsula de gelatina dura utilizando los siguientes ingredientes: Dosis (mg/cápsula) Ingrediente activo 250 Almidón (seco) 200 Estearat de magnesio 10 Total 460 mg (Ejemplo de Formulación 2) Se, preparó una tableta utilizando los siguientes ingredientes: Dosis (mg/tableta) Ingrediente activo 250 Celulosa! (mícrocristalina) 400 Dióxido de silicio (fumante) 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los ingredientes se mezclaron, y se comprimieron hasta obtener tabletas, cada una pesando 665 mg.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. ¡Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, Z1 es NR4; R4:es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcional¡mente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcional|mente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo ; inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionallmente sustituido, hidroxi, amino opcionalmente sustituidlo, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituidlo, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo ¡de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-)), O o CH2; Z2 es alquileno inferior opcionalmente sustituido o alqueniléno inferior opcionalmente sustituido, cada uno puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituidlo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, hidroxi o amino opcionalmente sustituid , residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalhnente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátqmo seleccionado de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4|), -N= y =N-)), -N= o =N-; R1 ¡es hidrógeno o alquilo inferior; X ! es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquíleno inferior o alqueniléno inferior cada uno puede ser intervenido por el heteroátomo; i R2 ¡es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcional mente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo hleterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido; parte R4 y Z2 tomados juntos forman un anillo, donde el compueslto (I) está representado por la siguiente fórmula (1-1) o (1-11): . (en donde, anillo A es heterociclo opcíonalmente sustituido; R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilb inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior ! opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, i grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo 'de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilo ¡nferior-carbonílo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cícloalquilo-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior-carbonilo opcionalimente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituidlo, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociiclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heterociclooxi-carbonilo opcionalmente sustituido o aminocajrbonilo opcionalmente sustituido; una línea interrumpida o quebrada representa la presencia o ausencia de un enlace, con la condición de que cuando la línea quebrada representa la presencia de un enlace, Rx no está presente; R1 ¡es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenilfno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátbmo; R2 ps arilo opcionalmente sustituido; R3 i es hidrógeno, halógeno, hidroxí, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alqueniló inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido) (en donde, anillo D es heterociclo opcionalmente sustituido; R1 ¡es hidrógeno o alquilo inferior; X es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alqueniléno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo i heteroátpmo; R2 bs arilo opcionalmente sustituido; R3 , es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxí opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcíonalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcíonalmente sustituido)), su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de la fórmula: (I-l) (caracterizado porque, anillo A es heterociclo opcionalmente sustituido; R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquílo opcíonalmente i sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionallmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituidlo con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionallmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo tie ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-), hidroxí, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferíor-carbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquílcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquílo-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi ¡nferior-carbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterocijclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heterociclooxi-carbonilo opcionalmente sustituido o aminoca'rbonílo opcionalmente sustituido; una línea interrumpida o quebrada representa la presencia o ausenjcia de un enlace, con la condición de que cuando la línea quebrada representa la presencia de un enlace, Rx no está presente; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X ' es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquileno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroátomo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cícloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociflooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido), su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X es alquileno inferior; R2 es fenilo o fenilo sustituido con al menos halógeno; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenílo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior o amino opcional¡mente sustituido.
9. ,Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, sal farijnacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque la línea quebrada representa la ausencia de un enlace.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque Rx es hidrógeno; R14 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un heterociclo de 5 a 7 miembros opcíonalmente sustituido y opcionalmente condensado, que contiene 1 a 2 heteroátomos.
12. Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, anillo A es heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido y opcionalmente condensado, que contiene de 1 a 2 heteroátomos; la estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S, o una mezcla de los mismos;1 R14 y Rx son independientemente hidrógeno, alquilo inferior ¡ opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilp inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, grupo ¡heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituidb, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se selecciona independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-), hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilo inferior-earbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferíor-carbonilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituida, aril-alquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituidlo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior-carbonilo opcionalmente sustituido, heterociclooxi-carbonilo opcionalmente sustituido o aminocarbonilo opcionalmente sustituido; R3 ! es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcional ¡mente sustituido, cicloalquilo opcíonalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituidlo, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituidjo, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituí d?o ) , su sal farmacéuticamente aceptable, o R1 'es hidrógeno o alquilo inferior; R se selecciona independientemente de halógeno y un grupo Sústituyente S1; el ¡grupo Sustituyente S1: (residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico; opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (en donde el alquilo inferior puede ser intervenido con un grupo o grupos heteroátomos seleccionados de CO, O, S, SO, SO2, NRa (Ra es hidrógeno o alquilo inferior), -N= y =N-), alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior opcionalmente sustituido con mono- o di-alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, alcoxi inferior, ¡carbamoilo opcionalmente sustituido con mono- o dialquilo inferior, alquilo inferior-sulfonilamino opcionalmente sustituido, alcoxi inferior halogenado, hidroxi-alquilo inferior), m es un número entero de 0 a 3), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. I
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque Rx y R14 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque Rx y R14 son hidrógenos.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farijnacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R3 es hidrógeno. !
16. ¡Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracteriizado porque m es 0, o 1 a 3 y al menos uno de R es halógeno.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 ó 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque A es cualesquiera de uno de los siguientes: Z = Oo NR26 Z-Oo NR-11 ZoOo NR"0 (A-l) (?-2) (AO) (en donde, R20 a R40 son cada uno independientemente un grupo seleccionado del grupo Sustituyente S2, o cualquiera de dos grupos de R20 a R40, los cuales enlazan al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un carbociclo opcíonalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R?4), (R25 y R26), (R27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38) y (R39 y R40), tomados junto con el átomo cercano,! pueden formar un carbociclo opcionalmente sustituido o heterojciclo opcionalmente sustituido. el ¡grupo Sustituyente S2: hidrógeno, alquilo inferior opcional¡mente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo-alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior ppcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituidlo, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionallmente sustituido, aril-alquilo inferior opcionalmente sustituidlo, ariloxi opcionalmente sustituido, heterociclo opcional¡mente sustituido, heterociclo-alquilo inferior opcionaljmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituidjo, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, alquilcaiibonilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalqüilcarbonilo opcionalmente sustituido, cicloalquil-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo inferior ¡opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, aril-alquilcarbonilo inferior opcionalmente sustituido, aril-oxicarbonilo opcionalmente sustituido, heterociclocarbonilo opcionallmente sustituido, heterociclo-alquilcarbonilo inferior opcional|mente sustituido, heterociclooxicarbonilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, residuo de ácido fosfórico opcíonalmente sustituido, arilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, aralquilo sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, hidroxi sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido, amino sustituido con residuo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido o alquilo inferior sustituido con res|iduo de ácido fosfórico opcionalmente sustituido (el alquilo inferior puede ser intervenido por un grupo o grupos heteroátomo seleccionados de CO, O, S, SO, SO2, NR5 (R5 se seleccíoma independientemente del mismo grupo sustituyente como R4), -N= y =N-) la ¡estereoquímica de un carbono asimétrico representado por * muestra la configuración R o S, o una mezcla de los mismos). 18; Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farjmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque R20 a R40 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido, o cualesquiera de dos grupos de R20 a R40, que enlazan al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden ¡formar un carbociclo de 3 a 7 miembros opcíonalmente sustituido o heterociclo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (R?7 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38) y (R39 y R40), tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidlo o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidlo. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-1); uino de R20 a R25 es alquilo inferior opcionalmente sustituido y los otros son hidrógenos. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterijzado porque el anillo A es un anillo representado por (A-1); uno de (R20 y R22), (R23 y R24) y (R25 y R26) tomados junto con el ¿¡tomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farrtiacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-1); Z-NR26, y R25 y R26 tomados junto con el átomo cercano pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-2); uño de R27 a R30 es alquilo inferior opcionalmente sustituidlo y los otros son hidrógenos. 23. | Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farm i acéuticamente aceptable,. o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-2); uno de (R27 y R29) y (R30 y R31), tomados junto con el i átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembros opcionallmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionaljmente sustituido. 24., Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-2); Z = NR31, y R30 y R31 tomados junto con el átomo cercano, pueden formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, solvato del mismo, caracterizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-3); uno de R32 a R39 es alquilo inferior opcionalmente sustituido y los otros son hidrógenos. 26¡ Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterjizado porque el anillo A es un anillo representado por (A-3); u|no de (R32 y R34), (R35 y R36) y (R37 y R38), tomados junto co|n el átomo cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a i 7 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, sal farpiacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caractepzado porque el anillo A es un anillo representado por (A-3); Z = NR40, y R39 y R40 tomados junto con el átomo cercano, pueden ¡Formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, caracterizado porque Rx es hidrógeno; R14 es hidrógeno o I i alquilo inferior opcionalmente sustituido; R es hidrógeno; m es de 1 a 3 y al menos uno de Rs es halógeno; el anillo A es un anillo descrito en la reivindicación 17. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, i caracterizado porque Rx es hidrógeno; R14 es hidrógeno; R3 es hidrógerjo; m es 0, ó 1 a 3 y al menos uno de Rs es halógeno; el anillo; A es un anillo descrito en la reivindicación 17; R20 a R40 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido, o cualquiera de dos grupos de R20 a R40, que enlaza al mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono, pueden formar un carbociclo de 3 a 7 miembros opcionalimente sustituido o heterociclo de 3 a 7 miembros opcionallmente sustituido, o cada combinación de (R20 y R22), (R23 y R24), (R25 y R26), (R27 y R29), (R30 y R31), (R32 y R34), (R35 y R36), (R37 y R38), y (R39 y R40), tomados junto con el átomo de carbono cercano, pueden formar un carbociclo de 5 a 7 miembro|s opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. 30.¡ Un compuesto de la fórmula: (caracterizado porque, anillo D es heterociclo opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; X , es un enlace sencillo, un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, SO, SO2 y NH, o alquíleno inferior o alquenileno inferior cada uno puede ser intervenido por el grupo heteroát¡omo; R2 es arilo opcionalmente sustituido; R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionallmente sustituido, cicloalquílo opcionalmente sustituido, alqueniló inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalimente sustituido, alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcíonalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituidlo, grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, heterociclooxi opcionalmente sustituido o amino opcionalmente sustituido); o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo. 31, Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (3R,11aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,Í3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazih-8-carboxamida; (4aR,13áS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidrox¡-9,11-dioxo- 2,3,4a,5i,9,11,13,13a-octahidro-1H-pirido[1,2-a]pirrolo|[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3a S, 13áS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-8-hidroxi-7, 9-dioxo- 1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo?[1,2-c]pirimidin-10-carboxamida; (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pírazin-8-carboxam¡da; (4aS,13áR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo- 2,3,4a,5 9,11,13, 13a -oct ahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo¡[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-D¡fluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-díoxo-3- (fenilmetil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3aS,13áS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-8-hidroxi-7,9-dioxo- 1,2,3,3aí4,5,7,9,13,13a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirrolo¡[1 ,2-c]pirimidin-10-carboxamida; (3S.11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-[(1S)-1-metilpro'pil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxí-3-metil-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirído[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 , 2-d] pirazin -8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-(1 , 1 -dimetíletil)-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[;1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 a R)-3-( 1,1 -Dimetiletil)-N-[(4-f luorofenil )metil]-6-h idroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]piraz¡h-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N-[( 2,4- Dif luorof enil) met il]-6- hid roxí -5,7 -di oxo-3-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-(hidroximetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazin-8-carboxamida; (2S,3R)-|N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxí-3-metil-5,7-dioxo-2-feníl-2¡,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]p¡razirí-8-carboxam¡da; (3R,11aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo-3- (fenilmet.il)-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[¡1,2-d]pírazin-8-carboxamida; (3R,11aS)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-h id roxi-3-(2-metilpropil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[|l,2-d]pirazin-8-carboxamida; i (5aR,14áR)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-11-hidroxi-10,12-díoxo- 1,2,3, 4,5a, 6,10,12,14, 14a -deca dhidro piri do[1,2-a]pirido[¡1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida; (2S,3S)-|N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidrox¡-3-[(metiloxi)metil]-5,7-dioxb-2-fenil-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[¡1,2-d]pirazín-8-carboxamida; i (3S,11 aR)- 3- (Cid o hexil met i I )-N-[(2, 4-dif luorof enil) metil ] -6-hidrox¡-5;,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[|l,2-d]p¡raz¡n-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidrox¡-3-(1-metilet¡l)-5,7-dioxb-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin|-8-carboxamida; (5aR,14áS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidrox¡-11,13-dioxo-5a,6a,7,11,13,14a-hexahidro-5H-¡ndeno[1*,2':4,5][1,3]oxazolo[3,2-a]pirído[1,2-d]p¡razin-10-c a r b o x a rn i d a ; (2S.3R.11aS )-N-[( 2,4-D if luorofenil ) metil] -6- hi drox i-5,7-di oxo- 2,3-difen|il-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (2S,3R,1¡1aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-dioxo- 2,3-dife?il-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 , 3] oxazol o [3,2 -a]pirido[¡1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3R,11 aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-3-( 1-metiletil )-5,7-dioxó-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin|-8-carboxamida; (3S,11 a R)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-6-hid roxi-3-[2-(metiltioj)etil]-5I7-dioxo-2,3I5l7,11,11a-hexahidrjo[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxam¡da; (3S,11af(?)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-6-hidroxi-3-[2-(metilsuífonil)etil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidr|o[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; i (3S,11 a R)-N -[(2,4- Dif luorof enil )metil]-6-h id roxi-3-(1H-¡ ndol-3-¡lmetil)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro[1 ,3] oxazol o [3, 2-a]pirido[¡1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (4R,12aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2, 3,4,6,8, 12, 12a-octah¡dr pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4R,12aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxí-4-metil-1-(1-metiletil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorof enil )metil]-7-h id roxi -4- met i 1-1 -(2-metilpro|pil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr|opirido[1',2':4,5]p¡razino[1,2-a]pirimidin-9-carboxam¡da; (4S, 12a S)-1-(C i cío propi I meti I)- N -[(2, 4-dif luorof enil ) met i I]- 7-h¡droxi-4-metil-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a- octahidr'op¡rido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-1 -(2-f ura nilmeti I )-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6, 8-dioxo-1-(1,3-tiazol-2-ilm etil)- 1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimídin-9-carboxam¡da; (4aR,6af ,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidrox¡-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirido[1'?,2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidroxi-11 ,13-dioxo-1,3,4,4a,, 5,6a, 7,11, 13, 14a-deca hid ro-2H-pirido[1'!,2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (3S,4aR|,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13- i dioxo-3-'fenil-1 ,3, 4, 4a, 5, 6a, 7, 11 , 13, 14a-decahidro-2H-pirído[1'|, 2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aS, 6aS,14aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )meti I]- 12-hid rox¡-6-(2-metilpropil)-11,13-dioxo-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (6aR,7aS,11 aS)-N-[(2, 4-Dif luorof enil )metil]-1 -hid roxi-2,13-d i oxo-2, 6 a, 7, 7 a, 8, 9, 10,11 , 11 a, 13-decahidro-6H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzimidazol-3-carboxamida; (6aS,7a¿,11 aS)-N-[(2 ,4-Dif luorofenil)metil]-1 -hidroxi-2, 13-dioxo-2,6a,7, 7a, 8, 9,10,11, 11a, 13-deca hid ro-6H- pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]benzim¡dazol-3-carboxamida; (5aS,14a S)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-11 -hid roxi- 10, 12-d i oxo- 1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-decahidropirido[1,2-a]pirido[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-9-carboxamida; I (4 a R, 14a R)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-9-h id roxi -8,10-dioxo- 2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pir¡do[1,2-c]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimid¡n-11 -carboxamida; (4 R, 12a R)-N-[(2,4-Dif luorofenil )metil]-7-hidroxi-4-metil-1 -(3-metilbutil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hid roxi-4-meti 1-1 -(1 -metiletil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxam¡da; (4S,12aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-7-hídroxi-4-metil-1-(3-meti I butil )-6,8-d ¡oxo- 1,2, 3, 4, 6, 8, 12,12a-octahid pir¡do[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]pir¡m¡din-9-carboxam¡da; (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6, 8-dioxo-1-|(3-p¡rid¡n¡lmetil)-1,2,3,4,6,8,12I12a-octahidrppirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)- 1-C i cl opropil- N -[(2, 4-dif luorof enil )metil]-7-h id roxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pírimidin-9-carboxamida; (4S, 12 aS)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -[2- (metiloxi)etil]-6,8-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11-hidrox¡-5-(2-metilpro|pil)-10,12-dioxo-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-decahidro-1H-ciclbpenta[e]pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (3R,11 aS)-N-[(2,4-Dif luorof enil)metil]-3-etil-6-hidroxi-5 ,7-d ioxo-2,3,5,7,11,11 a-hexahidro-[1, 3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pira zin-8-carboxamida; (4 a S, 6 a S, 14a S)-N-[(2,4- Dif luorof enil )meti I]- 12-hid rox i -6- [2 -(4-morfolin¡il)etil]-11 , 13-d i oxo- 1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a, 7, 11,13,14a-dodecahidropirído[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quínazolin-10- i carboxarnida; (3aR,5a¡R,13aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-11 -hid roxi- 10, 12-dioxo-1,|2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-decahidrocíclopenta[d]pirido[1',2':4,5]pirazíno[2,1-b][1,3]oxazin-9-carboxamída; (4a S, 6a¡S, 14a S)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )meti I]- 12-híd roxi -6- met i I- 11,13-d ioxo- 1,2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxaimida; (4a S,6a¡S, 14a S)-N-[(2, 4- Dif luorof enil )meti I]- 12-hid roxi-6-[2- (metilox|i)etil]-11 , 13-d ioxo- 1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a, 7, 11,13,14a-dodecahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxa|mida; (4aS,6a|s,14aS)-6-[2-(Acetilamino)etil]-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 7, 11, 13, 14a-dodecar?idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxajmida; (3S,11a¡R)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-3-etil-6-hidroxi-5,7-dioxo-2,3,5,7,|11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pírido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-3-Butil-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-5,7-d i oxo-2,|3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirído[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N -[(2, 4-Dif luorof enil )metil]-6-h id roxi-3-[(4- | hidroxifenil)metil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a- I hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]p¡razin-8-carboxamida; (4S, 12aS)-1 -Ciclobutil- N -[(2, 4-dif luorof enil ) meti I] -7- h id rox i -4-metil-6,8-díoxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a jS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi -4- me ti I -6, 8-dioxo-1 -¡(tetra hidro -2H-tiopi ran -4-il)-1, 2,3, 4,6,8,12, 12a-octahidr|opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12a S)-N -[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-h id roxi- 1,4-bis(2-m etilpro pil)-6,8-di oxo-1, 2, 3,4, 6, 8,12,12a-octahid opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4aS,6a5,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-6-(2-hidroxie|til)-11 , 13-d ioxo- 1 ,2, 3, 4, 4a, 5, 6,6a, 7, 11,13,14a-dodeca idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (4a S, 6aS,14aS)-6-C icio propi I- N-[(2,4-dif luorof enil )metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecah;idropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-carboxamida; (4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidroxi-11,13-dioxo-6-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-dodecahlidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]quinazolin-10-c a r b o x a r*n i d a ; (4aS,14gS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-9-hidroxi-8, 10-dioxo-2,3,4,4a|5,6,8,10,14,14a-decahidro-1H-pirido[1,2-c]pírido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-11 -carboxamida; i (4 S,12aS)-N-[(4-F luorofenil )metil]-7-h id rox i -4-meti 1-1 -[2- (metiloxi|)etil]-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pírazino[1,2-a]pirimid¡n-9-carboxamida; (4S,12a¿ )- 1-C icio bu ti l-N-[(4-f luorofenil )metil]-7-h id roxi -4- metí I-6,8-dioxó-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamída; (4S, 12 a¿)-N -[(4-F luorofenil )metil]-7-h id roxi-4-meti 1-1 -(2-metilpropil)-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrbpírido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aá)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-1,4-dimetil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aS|)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,2,3,4,6,8,12,12a- octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S, 12aS)-N-[(2, 4-Dif luorofenil )metil]-7-hid roxi- 1 , 4-d i metil-6, 8-dioxo-1,|2,3,4,6,8,12,12a-octahidropirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirim¡cün-9-carboxamida; (4S,12aß)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-1-(1-metil eti l¡)-6,8-di oxo-1, 2,3, 4,6, 8, 12,12a-octahidrOpirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4S,12aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-7-hidroxí-1,4-bis(2-metilprolpil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidrjopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; enantíórheros de los mismos; diastereómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros de los mismos; mezclas de diasterelómeros de los mismos; mezclas de enantiómeros y diastereómeros de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 32.; Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo qée consiste de: (4aS,13aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo- 2, 3, 4a, 5, 9,11,13,13a-octa hidro- 1H-pirido[ 1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]¡midazo[1,2-d]pirazín-8-carboxamida; (4aS,13aR)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-10-hidroxi-9,11-dioxo- 2, 3, 4 a, 5¡, 9,11 , 13, 13a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirrolo![1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S,11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metíl]-6-hidrox¡-3-[(1S)-1-metilpro'pil]-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida; (3S.11aR)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1 ,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1 ,2-d]pirazi?f?-8-carboxamida; (3S,11 aR)-N-[ (4- Fluorofenil) metil] -6- hid rox i -3 -metil -5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin- 8-carboxamida; (4S, 12aS )-N-[(2,4-Dif luorof enil )metil]-7-hidroxi-4-metil-1 -(2-metilpro|pil)-6,8-dioxo-1 ,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr¡opirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamída; (4S, 12a S)-1 -(Ciclo propi I metí I )-N-[(2,4-dif luorof enil )meti l]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidr|opir¡do[1',2':4,5]piraz¡no[1,2-a]pirimidin-9-carboxamida; (4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-12-hidrox¡-11,13-dioxo-1,'3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1'¡,2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazin-10-carboxamida; (4aR,6aR,14aS)-N-[(4-Fluorofenil)metil]-12-hidroxi-11 ,13-dioxo- 1,3,4,4al,5,6a,7,11,13,14a-decahidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][3,1]benzoxazín-10-carboxamida; 2,4-Difluoro-bencilamída del ácido (4S,9aR)-5-hidroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antrace?-7-carboxílico; 2,4-Dífluoro-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hídroxi-4-metil-6,10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen-7-carboxílico; 4-Fluoró-bencilamida del ácido (4R,9aS)-5-hidroxi-2-metil-6, 10-dioxo-3,4,6,9,9a,10-hexahidro-2H-1-oxa-4a,8a-diaza-antracen- 7-carboxílico; enantiómeros de los mismos; diastereómeros de los mismos; ¡ mezclas, de enantiómeros de los mismos; mezclas de diasterelómeros de los mismos; mezclas de enantíómeros y diastere|ómeros de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 33. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 31 ó 32, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio. 34. i Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindic¡aciones 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvat? de los mismos. 35. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicjación 34, caracterizada porque es un agente anti-VIH. 36. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-20a) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo die C,^, arilo de C6-? -alquilo de Ci-ß, arilo de C6-?4 o alcoxi; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de que comprende condensar un compuesto de la fórmula en dondle Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P1 es ar|ilo de C6-?4-alquilo de C?_8; con un compuesto de la fórmula R* ry^ OH en donde Rz es alquilo de C-|.8, arilo de C6-?4-alquilo de d-s, arilo de ¡C6-?4, o alcoxi; para formar un compuesto de fórmula (l-20a). 37. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ¡(l-20b) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo de C?.8) arilo de C6-i4-alq u i lo de C?.8, arilo de C6-? , o alcoxi; y P1 es arilo de C6.14-alquilo de que comprende condensar un compuesto de la fórmula en dondje Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C-?.8; y P1 es apilo de C6-?4-alquilo de d.8; con un compuesto de la fórmula R* OH en donde Rz es alquilo de C-?.8, arilo de C6-? -alquilo de arilo de1 C6-? , o alcoxi; para formar un compuesto de fórmula (l-20b). 38?. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-21a) caracteNzado porque Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6.14-alquilo de C?_8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno, R50 es alquilo de C?-8, y P1 es aplo de C6-? -alqu?lo de con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (1-21 a ) 39. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-21b) ccaarraacctteerriizzaaddoo ppoorrqquuee RRee eess uunnoo oo ddooss ddee hhaallóóggeennoo;; yy PP11 eess aarriilloo ddee CCßß--1144--aallqquu??lloo ddee qquuee ccoommpprreennddee ccoonnddeennssaarr uunn ccoommppuueessttoo ddee llaa ffóórrmmuullaa en dond,e Re es uno o dos de halógeno; R es alquilo de C-|.8, y P1 es aplo de C6-?4-alqu?lo de C-?-8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (1-21b). 40 Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-22a) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-i4talqui|0 de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C-?.8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?-8; con un Compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-22a). 41. ! Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (l-22b) (I-22b) caracteMzado porque Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-i4¡-alquilo de C?-8; que conjiprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R°? es alquilo de d-s; y P1 es arpio de C6-?4-alquilo de C^s; con un compuesto de la fórmula para forjmar un compuesto de fórmula (l-22b). 42¡. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula|(l-23a) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-?4¡-alquilo de que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P1 es arilo de C6.1 -alquilo de C?.8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-23a). 43. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ,( I - 23 b ) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; y P1 es arilo de C6-? -:a Iquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de C?-8; con un compuesto de la fórmula para formar un compuesto de fórmula (l-23b). 44¡. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula1 (l-24a) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; Rz es alquilo de Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heteroci'clo, o alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, ' cicloalquilo de C3-6, alcoxí, heterociclo, heteroarilo, arilo dé C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionaPmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C?-8; y P'1 es arilo de C6-?4-alquilo de Ci-ß; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; y R50 es alquilo de y P1 es arilo de C6.14-alquilo de Ci.ß; con un compuesto de la fórmula en donde Rz es alquilo de C?-8; Rz1 es hidrógeno, cícloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo d C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opciona'lmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C-?-8; para for¡mar un compuesto de fórmula (l-24a). 45. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula ,(l-24b) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; en donde Rz es alquilo de d.8; Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclo, o alquilo de C-,-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, 'cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de' C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?-8 o alquilo de C?-8; y Pl* es arilo de C6-?4-alquilo de ¡ que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de con un compuesto de la fórmula en donde Rz es alquilo de C?.8; y Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6,, heterociclo, o alquilo de opcionalmente sustituido con hidrjoxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-14, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de d.8 o alquilo de C-?.8; para formar un compuesto de fórmula (l-24b). 46. Un proceso para la preparación de un compuesto racémico de fórmula ( I -25 ) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; Rz1 es hidrógen,o, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3-6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de Cd.-u, o amino, en donde e|l amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alqu?ilo de d.8 o alquilo de C?.ß; y P1 es arilo de C6-14-alquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en dondje Re es uno o dos de halógeno; y R50 es alquilo de C?.8; y P1 es .arilo de C6-i4-alquilo de C?-8; con un compuesto racémico de la fórmula en dond¡e Rz1 es hidrógeno, cicloalquílo de C3-6, heterociclo, o alquilo de d.e opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, en donde el amino puede ser opcíonalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C-?.8; para foriinar un compuesto racémico de fórmula (I-25). 47. | Un proceso para la preparación de un compuesto racémicó de fórmula (I-26) caracterizado porque Re es uno o dos de halógeno; Rz1 es hidrogenó, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo de C?_8 opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo de C3.6, alcoxi, 'heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-14, o amino, en donde el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de d.8 o alquilo de d-8; y P1 es arilo de C6-14-alquilo de C?-8; que comprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de d-8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de d.8; con un compuesto racémico de la fórmula en donde Rz1 es hidrógeno, cicloalquilo de C3.6, heterociclo, o alquilo dje d.8 opcionalmente sustituido con hidroxí, cicloalquilo de C3.6, ;alcoxi, heterociclo, heteroarilo, arilo de C6-?4, o amino, en dond¡e el amino puede ser opcionalmente sustituido con -C(O)alquilo de C?.8 o alquilo de C?-8; para formar un compuesto racémico de fórmula (I-26). 48. Un proceso para la preparación de un compuesto racémico de fórmula (I-27) (1-27) caracterizado porque Re es halógeno; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?-8; que copjiprende condensar un compuesto de la fórmula en donde Re es uno o dos de halógeno; R50 es alquilo de d-8; y P1 es arilo de C6-?4-alquilo de C?.8; con un compuesto racémico de la fórmula para formar un compuesto racémico de fórmula (I-27). 49.' Un método de tratamiento de una infección por VIH en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano, una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33. 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para uso en la terapia médica. 51. ' Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un infección por VIH. 52. Un compuesto de fórmula (l-20a) de conformidad con la reivindicación 36, fórmula ( I -2 Ob) de conformidad con la reivindidación 37, fórmula 1-21 a ) de conformidad con la reivindicación 38, fórmula 1-21 b ) de conformidad con la reivindidación 39, fórmula l-22a) de conformidad con la reivindicación 40, fórmula I -22 b ) de conformidad con la reivindí ación 41, fórmula l-23a) de conformidad con la reivindicación 42, fórmula I -23 b ) de conformidad con la reivindicación 43, fórmula l-24a) de conformidad con la reivindicación 44, fórmula I -24 b ) de conformidad con la reivindiclación 45, fórmula I-25) de conformidad con la reivindicación 46, fórmula I-26) de conformidad con la reivindicación 47, o fórmula (I-27) de conformidad con la reivindicación 48, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 53. Un compuesto de fórmula (l-20a) de conformidad con la reivinidicación 36, fórmula (l-20b) de conformidad con la reivindicación 37, fórmula I -21 a ) de conformidad con la reivindicación 38, fórmula 1-21 b ) de conformidad con la reivindicación 39, fórmula l-22a) de conformidad con la reivindicación 40, fórmula l-22b) de conformidad con la reivindicación 41, fórmula l-23a) de conformidad con la reivindicación 42, fórmula l-23b) de conformidad con la reivindicación 43, fórmula l-24a) de conformidad con la reivindicación 44, fórmula l-24b) de conformidad con la reivindicación 45, fórmula ( I -25 ) de conformidad con la reivindicación 46, fórmula ( I -26 ) de conformidad con la reivindicación 47, o fórmula ( I -27 ) de conformidad con la reivindicación 48, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, ¡ en donde cada P1 es hidrógeno. 54. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la composición comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccio¡nado de inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa. I 55. Un método de tratamiento de una infección por VIH en un humano, caracterizado porque comprende administrar al humano, una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y otro agente terapéutico. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona de inhibidores de transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa.
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