[go: up one dir, main page]

JP2009079058A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009079058A
JP2009079058A JP2008261344A JP2008261344A JP2009079058A JP 2009079058 A JP2009079058 A JP 2009079058A JP 2008261344 A JP2008261344 A JP 2008261344A JP 2008261344 A JP2008261344 A JP 2008261344A JP 2009079058 A JP2009079058 A JP 2009079058A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
lower alkyl
hydroxy
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008261344A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alvin Johns
ジョンズ，ブライアン，アルヴィン
Takashi Kawasuji
孝 川筋
Teruhiko Otsukasa
照彦 大司
Yoshiyuki Taoda
善之 垰田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37215098&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009079058(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shionogi and Co Ltd, SmithKline Beecham Corp filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to JP2008261344A priority Critical patent/JP2009079058A/ja
Publication of JP2009079058A publication Critical patent/JP2009079058A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】抗ウイルス作用、特にＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ薬の提供。
【解決手段】下記式の化合物（Ｉ）、及びそれを含有する抗ＨＩＶ薬。

（式中、Ｚ1は、ＮＲ４；Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ４およびＺ２は一緒になって環を形成し、多環性化合物（例えば、３環性または４環性化合物を含む）を形成する。）
【選択図】なし

Description

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Human Immunodeficiency Virus、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquireジmmnodeficiency syndrome、以下エイズ(ＡＩＤＳ)と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、エイズの治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという理由から、現在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
このような状況下、新規メカニズムの抗ＨＩＶ薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目されている（参照：特許文献１、２）。また同作用を有する抗ＨＩＶ薬として、カルバモイル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体（参照：特許文献３、４）、カルバモイル置換ヒドロキシピロリジオン誘導体（参照：特許文献５）が公知である。またカルバモイル置換ヒドロキシピリドン誘導体（参照：特許文献６、実施例８）が出願されている。
またその他のカルバモイルピリドン誘導体として、５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体やγ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体が公知であるが、植物成長抑制剤や除草剤である（参照：特許文献７〜９）。
またＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての含窒素縮合環化合物が公知である（参照：特許文献１０）。
WO０３／０１６６２７５ ＷＯ２００４／０２４６９３ ＷＯ０３／０３５０７６ ＷＯ０３／０３５０７６ ＷＯ２００４／００４６５７ 特願２００３−３２７７２ 特開平２−１０８６６８ 特開平２−１０８６８３ 特開平２−９６５０６ ＷＯ２００５／０１６９２７
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意検討した結果、新規な多環性カルバモイルピリドン誘導体が強いＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Human T cell leukemia virus type 1：ヒトＴ細胞白血病ウイルス1型）薬、抗ＦＩＶ（Feline immunodeficiency virus : ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Simian immunodeficiency virus : サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（1）式：
（式中、
Z1は、ＮＲ４；
Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、OまたはCH2；
Z２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノまたは置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ；
Ｒ４はZ２部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（I）は以下の式（Ｉ−１）または（Ｉ−１１）で示される：
（式中、Ａ環は置換されていてもよい複素環；R14およびRＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
但し、破線が結合の存在を示す場合、RＸは存在しない；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）、
（式中、
Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ））で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（2）Ｒ１は、水素である、上記（1）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（3）Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニルである、上記（1）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（4）Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記（1）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（5）Ｒ３は水素である、上記（1）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（6）Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２はフェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記（1）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（7）式：
（式中、
Ａ環は置換されていてもよい複素環；
R14およびRＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
但し、破線が結合の存在を示す場合、RＸは存在しない；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
で示される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（8）Ｒ１は、水素または低級アルキル；Ｘは、低級アルキレン；Ｒ２は、フェニル、または少なくともハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノである、上記（7）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（9）破線は結合の非存在を示す、上記（7）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（10）ＲＸは水素；、Ｒ14は水素または置換されていてもよい低級アルキルである、上記（7）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（11）Ａ環は、置換されていてもよく、かつ縮合していてもよく、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環である、上記（7）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（12) 式：
(式中、
Ａ環は、置換されていてもよく、縮合していてもよい、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環；
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す；
R14およびRＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ、その製薬上許容される塩；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｒは、独立してハロゲンおよび置換基群S1から選択される;
置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ（Ｒａは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）
ｍは、０〜３の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(13) RX および R14 がそれぞれ独立して、水素または置換されていてもよい低級である、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) RX および R14 が共に水素である、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(15) R3 が水素である、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(16) ｍが０〜３の整数であり、少なくとも１つのＲはハロゲンである、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(17) Ａ環が以下のいずれかである、上記（7）または（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(式中、R20 〜 R40 は、 それぞれ独立して置換基群S2から選択される基であるか、または同一原子に結合するR20 〜 R40 のいずれか2個の基は、該原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよく； または (R20 およびR22), (R23 およびR24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 およびR36), (R37 およびR38), および (R39 およびR40)の各組合わせは、隣接原子と一緒になって置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。)
置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール，置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）。
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す；
(18) R20 〜 R40 はそれぞれ独立して、水素または置換された低級アルキルであるか、または同一原子に結合するR20 〜 R40 のいずれか2個の基は、該原子と一緒になって置換されていてもよい３〜７員炭素環または置換されていてもよい３〜７員複素環を形成してもよく、または(R20 およびR22), (R23 およびR24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 およびR36), (R37 およびR38), および (R39 およびR40)の各組合わせは、隣接原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員炭素環または置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(19) A環が (A-1)で示され; R20 〜 R25 の一つが、置換されていてもよい低級アルキルで、残りが水素である、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(20) A環が (A-1)で示され; (R20 およびR22), (R23 およびR24), ならびに(R25 およびR26)の一つが隣接原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員炭素環または置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(21) A環が (A-1)で示され;ZがNR26であり、R25 およびR26 が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員複素環である、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(22) A環が(A-2)で示され; R27〜R30 の一つが置換されていてもよい低級アルキルであり、残りが共に水素である、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(23) A環が(A-2)で示され; (R27および R29) ならびに (R30 および R31)のいずれか一組が隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員炭素環または置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(24) A 環が(A-2)で示され; ZがNR31であり、R30 およびR31 が隣接原子と一緒になって置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(25) A 環が(A-3)で示され; R32〜R39 のひとつが置換されていてもよい低級アルキルであり、残りが共に水素である、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(26) A 環が(A-3)で示され; (R32およびR34)、(R35およびR36)、(R37およびR38)ならびに(R39およびR40)の一組が、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員炭素環または置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(27) A 環が(A-3)で示され; ZがNR40であり、R39 および R40 が隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（17）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(28) RX が水素; R14 が水素または置換されていてもよい低級; R3 が水素; mが1〜3 かつ少なくとも１つのＲがハロゲン; A環が請求項１７に記載の環である、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(29) RX が水素; R14 が水素; R３が水素; mが0または1〜3、かつ少なくとも１つのRがハロゲン; A 環が請求項１７に記載の環；R20 〜R40 は、それぞれ独立して水素または置換低級アルキル、または同一原子に結合するR20 〜R40のいずれか２つは、隣接原子と一緒になって置換されていてもよい３〜７員炭素環または置換されていてもよい３〜７員複素環を形成してもよく；または(R20 およびR22), (R23 および R24), (R25 およびR26), (R27 およびR29), (R30 およびR31), (R32 およびR34), (R35 および R36), (R37 およびR38), ならびに (R39およびR40)の各組合せは、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員炭素環または置換されていてもよい５〜７員複素環を形成してもよい、上記（12）記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（30）式：
（式中、
Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
Ｒ１は、水素または低級アルキル；
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(31) 以下からなる群から選択される化合物。
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3aS,13aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-8-ヒドロキシ-7,9-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-デカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-(1,1-ジメチルエチル)-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-3-(フェニルメチル)-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(2-メチルプロピル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(2S,3S)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(メチルオキシ)メチル]-5,7-ジオキソ-2-フェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-(シクロヘキシルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(5aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-5a,6a,7,11,13,14a-ヘキサヒドロ-5H-インデノ[1',2':4,5][1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-10-カルボキサミド;
(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3-ジフェニル-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルチオ)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[2-(メチルスルフォニル)エチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-(1H-インドール-3-イルメチル)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-(2-フラニルメチル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-3-フェニル-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-メチルプロピル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-1-ヒドロキシ-2,13-ジオキソ-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-デカヒドロ-6H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ベンズイミダゾール-3-カルボキサミド;
(5aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-デカヒドロピリド[1,2-a]ピリド[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9-カルボキサミド;
(4aR,14aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4R,12aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(3-メチルブチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(3-ピリジニルメチル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-5-(2-メチルプロピル)-10,12-ジオキソ-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-デカヒドロ-1H-シクロペンタ[e]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(3R,11aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(4-モルホリニル)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-11-ヒドロキシ-10,12-ジオキソ-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-デカヒドロシクロペンタ[d]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[2,1-b][1,3]オキサジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-メチル-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-[2-(メチルオキシ)エチル]-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(アセチルアミノ)エチル]-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-エチル-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-3-ブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-6-(2-ヒドロキシエチル)-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-6-シクロプロピル-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-6-[2-(1-ピロロリジニル)エチル]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-ドデカヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]キナゾリン-10-カルボキサミド;
(4aS,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9-ヒドロキシ-8,10-ジオキソ-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-デカヒドロ-1H-ピリド[1,2-c]ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-11-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-[2-(メチルオキシ)エチル]-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-シクロブチル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ジメチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(1-メチルエチル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-1,4-ビス(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; エナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。
(32) 以下からなる群から選択される化合物。
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4aS,13aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11-ジオキソ-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2':3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-[(1S)-1-メチルプロピル]-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(3S,11aR)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド;
(4S,12aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-1-(2-メチルプロピル)-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4S,12aS)-1-(シクロプロピルメチル)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-7-ヒドロキシ-4-メチル-6,8-ジオキソ-1,2,3,4,6,8,12,12a-オクタヒドロピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a]ピリミジン-9-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-ヒドロキシ-11,13-ジオキソ-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-デカヒドロ-2H-ピリド[1',2':4,5]ピラジノ[1,2-a][3,1]ベンゾキサジン-10-カルボキサミド;
(4S,9aR)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(4R,9aS)-5-ヒドロキシ-4-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4,-ジフルオロベンジルアミド;
(2R,9aS)-5-ヒドロキシ-2-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a, 8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド;
これらのエナンチオマー; これらのジアステレオマー; エナンチオマーの混合物; これらのジアステレオマーの混合物; これらのジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物; およびこれらの製薬上許容される塩。
(33) 製薬上許容される塩がナトリウム塩である、上記(31)または(32)記載の化合物。
(34) 上記(1)〜(33)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
(35) 抗ＨＩＶ剤である、上記(34)記載の医薬組成物。
(36) 化合物(I-20a)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; RzはC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、 C6-14アリール、またはアルコキシ; およびP1はC6-14アリールC1-8アルキル）
の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン；R50 はC1-8アルキル; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
（式中、RzはC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリール、またはアルコキシ）
で示される化合物を縮合して化合物(I-20a)を形成することを特徴とする。
(37) 化合物(I-20b)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; RzはC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、 C6-14アリール、またはアルコキシ; およびP1はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：;
（式中、Rz はC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリール、またはアルコキシ）で示される化合物とを縮合して、化合物(I-20b)を形成することを特徴とする。
(38) 化合物 (I-21a) ：
（式中、Re は１または２個のハロゲン；P1はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン；R50 はC1-8アルキル; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物とを縮合して化合物 (I-21a) を形成することを特徴とする。
(39) 化合物 (I-21b)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 はC1-8アルキル; P1 is C6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物を縮合して化合物 (I-21b) を形成することを特徴とする。
(40) 化合物 (I-22a)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 はC1-8アルキル; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物を縮合して化合物 (I-22a) を形成することを特徴とする。
(41) 化合物 (I-22b)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、 Re は１または２個のハロゲン；R50 はC1-8アルキル; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物を縮合して化合物(I-22b) を形成することを特徴とする。
(42) 化合物 (I-23a)
（式中、Re は１または２個のハロゲン; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン；R50 はC1-8アルキル; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物を縮合して化合物 (I-23a) を形成することを特徴とする。
(43) 化合物 (I-23b)
（式中、Re は１または２個のハロゲン；P1はC6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
で示される化合物を縮合して化合物(I-23b) を形成することを特徴とする。
(44) 化合物 (I-24a)
（式中、Re は１または２個のハロゲン； Rz は C1-8アルキル; Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい; P1は C6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、 Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル; P1 は C6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
（式中、 Rz は C1-8アルキル; Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）で示される化合物を縮合して化合物(I-24a) を形成することを特徴とする。
(45) 化合物(I-24b)
（式中、 Re は１または２個のハロゲン; Rz はC1-8アルキル; Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、または ヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい;P1 は C6-14アリールC1-8アルキル）の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
（式中、Rz は C1-8アルキル;Rz1は水素、C3-6シクロアルキル、複素環またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）で示される化合物を縮合して化合物(I-24b) を形成することを特徴とする。
(46) 化合物（I-25）
（式中、Re は１または２個のハロゲン; Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキルまたはC1-8アルキルで置換されていてもよい; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）のラセミ体の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 はC1-8アルキル; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
（式中、Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）で示される化合物のラセミ体を縮合して化合物(I-25)のラセミ体を形成することを特徴とする。
(47) 化合物 (I-26)
（式中、 Re は１または２個のハロゲン; Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環または ヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい; P1は C6-14アリールC1-8アルキル）のラセミ体の製造法であって、
式：
（式中、 Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル; P1 はC6-14アリールC1-8アルキル）で示される化合物と、
式：
（式中 Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）で示される化合物のラセミ体を縮合して化合物(I-26)のラセミ体を形成することを特徴とする。
(48) 化合物 (I-27)
（式中、Re は水素; P1はC6-14アリールC1-8アルキル）のラセミ体の製造法であって、
式：
（式中、Re は１または２個のハロゲン; R50 は C1-8アルキル; P1 は C6-14アリールC1-8アルキル）でで示される化合物と、
式：
で示される化合物のラセミ体を縮合して化合物(I-27) のラセミ体を形成することを特徴とする。
(49)上記 (36)に記載の化合物(I-20a)、上記 (37) に記載の化合物(I-20b)、上記 (38) に記載の化合物(I-21a)、上記 (39) に記載の化合物(I-21b)、上記 (40) に記載の化合物 (I-22a)、上記 (41) に記載の化合物(I-22b)、上記 (42) に記載の化合物(I-23a)、上記
(43) に記載の化合物(I-23b)、上記 (44) に記載の化合物(I-24a)、上記 (45) に記載の化合物(I-24b)、上記 (46) に記載の化合物(I-25)、上記 (47) に記載の化合物(I-26)、上記 (48) に記載の化合物(I-27)、またはそれらの製薬上許容される塩。
(50)上記 (36) に記載の化合物(I-20a)、上記 (37) に記載の化合物(I-20b)、上記 (38) に記載の化合物(I-21a)、上記 (39) に記載の化合物(I-21b)、上記 (40) に記載の化合物(I-22a),上記 (41) に記載の化合物(I-22b)、上記 (42) に記載の化合物(I-23a)、上記 (43) に記載の化合物(I-23b)、上記 (44) に記載の化合物(I-24a)、上記 (45) に記載の化合物(I-24b)、上記 (46) に記載の化合物(I-25)、上記 (47) に記載の化合物(I-26)、上記 (48) に記載の化合物(I-27)、またはそれらの製薬上許容される塩であって、式中、各P1 は水素である。
さらに本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、特に抗ＨＩＶ剤を提供する。
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。本発明はさらに、ジアステレオマー、その混合物またはラセミ体の製造方法を提供する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級アルケニレン」は、上記「低級アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「低級アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個の低級アルキル、より好ましくは炭素数１〜４個の低級アルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
低級アルキルが、−N＝または＝N−で介在されている場合、２重結合が存在していてもよく、例えば、−ＣＨ２−N＝ＣＨ２、−ＣＨ＝N−ＣＨ３等を形成し得る。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６個の低級アルケニル、より好ましくは炭素数２〜４個の低級アルケニルである。
「低級アルケニルオキシ」は、上記「低級アルケニル」が結合したオキシを意味し、例えば、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1,3-ブタジエニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ等が例示される。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、上記シクロアルキルが置換した低級アルキルを意味し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６個のシクロアルキル低級アルキルである。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリル、9-フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）が挙げられる。
「アラルキル」または「アリール低級アルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「低級アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「アリールオキシ」は、上記「アリール」が結合したオキシを意味し、例えば、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、1-アントリルオキシ、2-アントリルオキシ、9-アントリルオキシ、1-フェナントリルオキシ、2-フェナントリルオキシ、3-フェナントリルオキシ、4-フェナントリルオキシ、9-フェナントリルオキシ等を意味する。好ましくは、フェニルオキシ又はナフチルオキシ（例：1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ）が挙げられる。
「複素環式基」は、「ヘテロリング」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロリング」は、窒素原子、酸素原子、リン原子及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「非芳香族複素環式基」は、飽和または不飽和の環である。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、リン原子および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。
「ヘテロサイクル」は、上記複素環式基に誘導され得る環を意味する。
「複素環式基低級アルキル」または「ヘテロサイクル低級アルキル」とは、上記「複素環式基」が置換した低級アルキルを意味する。
「複素環式基オキシ」または「ヘテロサイクルオキシ」とは、上記「複素環式基」が結合したオキシを意味する。
「複素環式基カルボニル」または「ヘテロサイクルカルボニル」とは、上記「複素環式基」が結合したカルボニルを意味する。
「低級アルコキシ」または「アルコキシ」は、上記「低級アルキル」が結合したオキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「低級アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキルカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「複素環式基カルボニル」、「複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「複素環式基オキシカルボニル」は、それぞれ前記の「低級アルキル」、「シクロアルキル」、「シクロアルキル低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「アリール」、「アリール低級アルキル」、「アリールオキシ」、「複素環式基」、および「複素環式基低級アルキル」が結合したカルボニルを意味する。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリール低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキル」、「置換されていてもよい複素環式基オキシ」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」、「置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基カルボニル」、「置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル」、および「置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキレン」、「置換されていてもよい低級アルケニレン」、「置換されていてもよいリン酸残基」、「置換されていてもよい炭素環」または「置換されていてもよい複素環」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の、置換基群Ｂから選択される基で任意の位置が置換されていてもよい。
置換基群Ｂの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルケニル（例：ビニル）、低級アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、低級アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ）、アジド、アリール（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ（例：メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ’−メチルアミノ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル））、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、リン酸残基、リン酸残基で置換された低級アルキル（ヘテロ原子基が介在していてもよい）、リン酸残基で置換されたアリール、リン酸残基で置換されたアラルキル、ヒドロキシ低級アルキル等が挙げられ、より好ましくは、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（F、Cl、Br、I）、ハロ低級アルキル（例：CF3、CH2CF3、 CH2CCl3）、ハロ低級アルコキシ（例：OCF3、OCH2CF3、 OCH2CCl3）、低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）、低級アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、オキソ、またはリン酸残基等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたは低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニル低級アルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例：ジメチルアミノエチル））、低級アルコキシ低級アルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等）、アシル（例：ホルミル、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル（例：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル）、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、4-フルオロベンジル）、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル）、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、低級アルキルで置換されていてもよいアリール（例：フェニル、トリチル）、低級アルキルアミノスルホニル（例：メチルアミノスルホニル、ジメチルアミニスルホニル）、低級アルキルアミノカルボニル（例：ジメチルアミノカルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル）、シクロアルキルカルボニル（例：シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、置換されていてもよいスルファモイル（例：スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）、低級アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」または「置換されていてもよいカルバモイル」、「置換されていてもよいカルバモイルカルボニル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
リン酸残基とは、−ＰＯ（ＯＨ）２で示される基を意味し、置換されていてもよいリン酸残基とは、そのＯＨ部分および／またはＯＨの水素部分が置換されていてもよいリン酸残基を意味し、好ましくは以下の式で示される。
（式中、ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立して、ＯＲＣ、ＮＲＤＲＥ（式中、ＲＣ、ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい複素環式基、またはＲＤおよびＲＥは一緒になって隣接Ｎ原子を含む、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）またはＲＡおよびＲＢは、隣接Ｐ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環（好ましくは、５〜６員環）を形成してもよい）。
より好ましくは、ＲＡおよびＲＢは共にＯＲＣであるか、またはいずれか一方がＯＲＣあり、他方がＮＲＤＲＥである。
ＲＣ、ＲＤおよびＲＥは、好ましくは、それぞれ独立して低級アルキル（例：メチル、エチル）である。
ＲＡおよびＲＢが隣接Ｐ原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい複素環は、例えば以下の構造をとり得る。
（式中、破線は環の一部を示す）
置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシとして好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたヒドロキシであり、より好ましくは以下の基である。
置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノとして好ましくは、ジ低級アルキル置換されたリン酸残基で置換されたアミノであり、より好ましくは以下の基である。
（より好ましい態様）
Ｒ１は、水素または低級アルキル、好ましくは水素である。
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基（以下、Ｍで表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、１）アルキレンもしくはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、２）Ｘに隣接するカルバモイル基のＮ原子と結合する場合、および／または３）Ｘに隣接するＲ２と結合する場合を意味する。また該ヘテロ原子基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。
Ｘは好ましくは、１〜３個の原子が連結してなるスペーサーである。Ｘはより好ましくはヘテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アルケニレン、またはＯであり、さらに好ましくは炭素数１〜３個の低級アルキレンまたは炭素数２〜３個の低級アルケニレン、またはＯであり、特に好ましくはメチレンまたはＯである。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり、好ましくはフェニルである。アリール上の置換基として好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイル、および置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）からなる群から選択される、同一または異なる１〜３個、好ましくは１〜２個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、低級アルキル、および低級アルコキシおよび置換基群Ｓ１から選択され、特に好ましくはハロゲン（例：Ｆ）および／または置換基群Ｓ１から選択される基である。アリール上の置換基が１個の場合、その位置は好ましくは４位である。Ｒ２はより好ましくは、フェニルまたは少なくともハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは４−ハロゲノフェニル（例：４−Ｆ−フェニル）である。他の実施形態では、Ｒ２はより好ましくは後記１〜３個のＲで置換されていてもよいフェニルである。
本発明のすべての化合物において、−Ｘ−Ｒ２部分は好ましくは以下の式で示される。
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲンおよび置換基群Ｓ１からなる群から選択される基である。
置換基群Ｓ１：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、およびヒドロキシ低級アルキル。
ｍは０〜３の整数であり、好ましくは０または１〜２である。ｍが１の場合、Ｒは好ましくはハロゲンである。
ｍ＝２の場合、Ｒはより好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルバモイル、および低級アルキルカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる基である。Ｒはより好ましくは、２個のハロゲン、またはハロゲンとそれ以外の基である。Ｒは好ましくは、ベンゼン環上の４位と所望によりその他の位置に存在する。
Ｒ３としては、化合物（Ｉ）の薬理活性に悪影響を及ぼさないものであれば種々の置換基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノが例示される。「置換されていてもよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、アリール、複素環式基、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシなどが例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ等である。Ｒ３はより好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシまたは置換されていてもよいアミノであり、さらに好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）であり、特に好ましくは水素である。
Z２は、Ｃ、ＣＨ、置換されていてもよい低級アルキレン、低級アルケニレン等を示し、Z２およびZ１のＲ４は、一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（I）は以下の化合物（Ｉ−１）または（Ｉ−２）で示される３環性化合物、またはその誘導体である４環性化合物を示す。
を包含する。
Ａ環は、少なくとも１個のＮ原子を含有する置換されていてもよい複素環である。該複素環は好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは２〜３個含有する５〜７員環であり、より好ましくは前記のヘテロサイクルから選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、置換されていてもよい以下の環である。
（Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１９）
Ａ環は、好ましくは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環である。
Ｚの好ましい態様の１つは、ＯまたはＮＲ１９である。
Ｚ＝ＮＲ１９の場合、Ｒ１９は好ましくは、１）水素、２）置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：モノまたはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよい複素環基（複素環は好ましくは５〜７員環、例：フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、モルホリノ、イミダゾール；置換基の例：低級アルキル、ハロゲン）、置換されていてもよい複素環基カルボニル（複素環は好ましくは５〜７員環、例：モルホリノカルボニル）、置換されていてもよいフェニル（置換基：低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル）、アセチルアミノ、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、カルボニル、ハロゲン、チオール、低級アルキルチオ）、３）低級アルケニル、４）アシル（例：低級アルキルカルボニル）、５）低級アルキルスルホニルである。Ｒ１９は後述の置換基群Ｓ２から選択され得る。
Ａ環上のその他の置換基は、Ｒ１５〜Ｒ１8または置換基群Ｓ２から選択され得、好ましくは低級アルキルである。またＡ環上の置換基部分は後述するように、縮合環またはスピロ環等の環を形成していてもよく、その場合、化合物（Ｉ）は４環性化合物を包含する。
A 環はより好ましくは、以下の環のいずれかである。
(式中、R20〜R40 は、それぞれ独立して置換基群S2から選択される基、または同一原子に結合するR20〜R40 のいずれか2つの基は、該原子と一緒になってスピロ環（例：置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環）を形成してもよく、または (R20 およびR22)、(R23 およびR24)、(R25 およびR26)、(R27 およびR29)、(R30 およびR31)、 (R32 およびR34)、(R35 およびR36)、(R37 およびR38) および (R39およびR40)の各組合わせは、隣接原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群Ｓ２：水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール，置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）
* で示される不斉炭素の立体化学は、R- または S- 配置、またはそれらの混合である。
一態様において、R20 〜 R40 はそれぞれ独立して、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキル (置換基の例: OH、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフォニル、複素環式基、アリール、置換されていてもよいアミノ (置換基の例: 低級アルキル、アシル))、シクロアルキル, 置換されていてもよいアリール (置換基の例: OH、低級アルキル)、または置換されていてもよい複素環式基である。
一態様において、R20 〜 R25 、R27 〜 R30、およびR32 〜 R39は、それぞれ好ましくは水素、C1-C8アルキル、C6-C14アリールC1-C8アルキル、C6-C14アリールまたはアルコキシである。
一態様において、R26、R31およびR40は、それぞれ独立して好ましくは水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、該アミノは -C(O)C1-8アルキルまたはC1-8アルキルで置換されていてもよい。
より好ましい態様を以下に例示する。
I) A 環がA-1の場合, 好ましくは、1) Z はNR26 、R26およびR24 は一緒になって複素環を形成し、その他は水素である; 2) Z はOまたはNR26、(R20およびR22) または(R23 および R24) は、一緒になってフェニルで置換されたシクロアルキルを形成し、その他は水素または置換されていてもよい低級アルキルである。
II) A環がA-2の場合、好ましくは 1) ZはO、 R27 または R28 は低級アルキルであり、その他は水素である; 2) Z はNR31 、R30およびR31 は一緒になって複素環を形成し、その他は水素であるか、またはR27 および R29は一緒になってシクロアルキルを形成し、その他は水素である ; 3) Z はO, R27およびR29は一緒になって、フェニルと縮合していてもよいシクロアルキルを形成し、その他は水素である。
R14 および Rx は、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環カルボニル、置換されていてもよい複素環低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル (該低級アルキルは、O, S, SO, SO2, NRa (Ra is 水素 または低級アルキル), -N= および=N-からなる群から選択されるヘテロ原子基で介在されていてもよい)。
R14およびRx は、それぞれ独立して、好ましくは水素, ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル(該置換基は、好ましくは、例えばアミノ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシである)。 R14 および Rx は、好ましくは水素である。
化合物(I-1)中の破線は、 結合の存在または非存在を示す。但し、破線が結合の存在を示す場合、RX は存在しない。
化合物(I) は、以下の化合物を包含する。

(式中、各記号は前記の通り)
F環は、A 環と同一の複素環であるが、好ましくは 5〜7員環であり、F環上の置換基はＡ環上の置換基と同一である。その他の記号は、前記の通り。
（式中、各記号は、前記の通り；ＺはＯまたはＮＲ１９；Ｒ１５〜Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素または置換基群Ｓ２から選択される基、または（Ｒ１５およびＲ１６）、（Ｒ１７およびＲ１８）、（Ｒ１６およびＲ１８）、または（Ｒ１８およびＲ１９）の各組合せは、それぞれ隣接する原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環（好ましくは５〜６員環）または置換されていてもよい複素環（好ましくは５〜６員環）を形成してもよい；また（Ｒ１５およびＲ１６）および（Ｒ１７およびＲ１８）の各組合せは、それぞれ一緒になってオキソを形成してもよい。
化合物（Ｉ−３）は好ましくは以下の態様である。
（１）Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；ｍは１または２；Ｒ１４は水素である。
（２）ｍは１または２、Ｒはそれぞれ独立して、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていてもよいアミノ低級アルキル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル（置換基：モノもしくはジ低級アルキル、低級アルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）、リン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキルまたは低級アルキルで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；Ｒ１４は水素、ヒドロキシまたはモノまたはジ低級アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル；ＺはＯまたはＮＲ１９（Ｒ１９は水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル）である。
（３）Ｒはそれぞれ独立して、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯＮＨＭｅ，−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、または−ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ；Ｒ１は水素；Ｒ３は水素；ｍは１または２；Ｒ１４は水素、ヒドロキシまたは−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２；ＺはＯまたはＮＲ１９（Ｒ１９は水素または−ＣＨ（Ｍｅ）２、−（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−（ＣＨ２）２ＰＯ（ＯＥｔ）２）である。
（４）Ｒ１５およびＲ１６が共に水素；Ｒ１７およびＲ１８共に水素または隣接原子と一緒になって３〜７員の炭素環を形成；および／またはZはOまたはＮＨである。この場合、好ましくは、上記（２）または（３）を満たす。
Ｄ環はＡ環と同一の複素環を意味し、好ましくは５〜７員環である。Ｄ環上の置換基は、Ａ環上の置換基と同一である。その他の記号は前記の通りである。
化合物（Ｉ）は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
（１）主骨格である縮合ヘテロ環上に、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ（ＯＨ）およびオキソが置換している。
（２）縮合ヘテロ環上のオキソの隣接部位に、置換されたカルバモイル基（−ＣＯＮＲ１ＸＲ２）を有する。
このような構造を有することにより、ＨＩＶを含むウイルスに対して、非常に強いインテグラーゼ阻害作用および／または細胞増殖阻害活性を示す。一方、その他の部分（Ｚ１、Ｚ２、Ｒ３等）の構造は比較的自由度が大きく、種々の置換基を有していても良く、また縮合環を形成していてもよく、該縮合環はさらに置換されていてもよい。
本発明は、化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体、光学活性体、ラセミ体等も、本発明の範囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。
本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
（原料調製法）
（式中、Ｌ１は脱離基（例；ハロゲン）；Ｐ１、Ｐ２はヒドロキシ保護基；Ｐ３はカルボキシ保護基（例：低級アルキル）；Ｒａ、Ｒｂは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基（Ｐ１、Ｐ２）としては、例えば、アシル（例：アセチル、ピバロイル、ベンゾイル）、アラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メトキシメチル、メトキシエチル）、低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）、アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基（Ｐ３）としては、低級アルキル（例；メチル、エチル）、アラルキル（例：ベンジル）が例示される。
（第１工程）
本工程は、化合物（II）と化合物（III）を縮合させて化合物（IV）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。化合物（II）はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドや活性エステルに変換してから反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールやN-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは９〜17時間である。
（第２工程）
本工程は、化合物（IV）に保護ヒドロキシ基（ＯＰ１）を導入して化合物（V）を製造する反応である。反応は、一般に行われるアルコキシ化反応等の条件に準じて行えばよい。
例えば、化合物（IV）に金属アルコキシド（例：ナトリウムメトキシド）を反応させることにより、Ｐ１＝メチルである化合物（V）を合成できる。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは８０〜１２０℃である。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（DMSO）が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは５〜１０時間である。
（第３工程）
本工程は、化合物（V）のヒドロキシ基を保護して化合物（VI）を製造する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ基の保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばアルコールおよび各種ホスフィンと共に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルやアゾジカルボン酸ジエチルを用いることによってＰ2＝アルキルである化合物（VI）を合成できる．
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応溶媒としては、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜3時間である。
（第４工程）
本工程は、化合物（VI）の窒素原子を酸化して化合物（VII）を製造する反応である。反応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸化反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは氷冷下から室温である。
反応溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは1〜5時間である。
（第５工程）
本工程は、化合物（VII）のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水酢酸と反応させてアセトキシ化（反応温度：０〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃）した後、加水分解（例：塩基（例：水酸化アルカリ金属）で処理）すればよい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはアセトキシ化に０.５〜２時間、加水分解に０.５〜１時間である。
（第６工程）
本工程は、化合物（VIII）のヒドロキシ基を酸化して化合物（IX）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、クロロホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキシド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.１〜１時間である。
（第７工程）
本工程は、化合物（IX）のホルミル基を酸化して化合物（X）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。
酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜３時間である。
（第８工程）
本工程は、化合物（X）のＯＰ２部分を脱保護して化合物（XI）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。
（第９工程）
本工程は、化合物（XI）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-A）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：塩化アルミニウム）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、塩化メチレン、THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜３時間である。
（第１０工程）
本工程は、化合物（Ｘ）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XII）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：NaOH）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜２時間である。
カルボン酸（XII）は、種々の誘導体（例；アミド）に変換可能である。
（第１１工程）
本工程は、化合物（XII）に各種アミンを反応させて化合物（XIII）を合成する反応である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミド化反応の条件に準じて行えばよく、例えば第１工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは室温から７０℃である。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜3時間である。
得られた化合物（XIII）のアミド部分をさらに化学修飾（例：Ｎ−アルキル化）してもよい。
（第１２工程）
本工程は、化合物（XIII）のＯＰ1およびＯＰ２部分を脱保護して、化合物（I−Ｂ）を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１５０〜１８０度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５分である。
（第１３工程）
本工程は、化合物（XI）のエステル部分（ＣＯＯＰ３）を脱保護してカルボン酸（XIV）を合成する反応である。好ましくはアルカリ（例：水酸化リチウム）で加水分解すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃である。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜３時間である。
（第１４工程）
本工程は、化合物（XIV）のＯＰ１部分を脱保護して化合物（I-C）を合成する反応である。反応は、好ましくはルイス酸（例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。
反応温度としては、０〜１５０℃、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜5時間である。
上記で得られた単環性のカルバモイルピリドン誘導体を以下の方法により２環性化合物に誘導する。
（製法１）
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｐ１、Ｐ３、Ｒ４は前記と同意義、L２はハロゲン等の脱離基）
（第１５工程）
本工程は、前記化合物（XI）またはその互変異性体である化合物（XI’）に、アリル化合物を反応させて、化合物（XV）を合成する反応である。化合物（XI’）は、例えば実施例Ａ−１の方法に準じて合成可能である。
反応は、好ましくは塩基（例：炭酸セシウム）存在下で行われる。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第１６工程）
本工程は、化合物（XV）を酸化して化合物（XVI）を合成する反応である。
酸化剤としては、四酸化オスミウムや四酸化オスミウムアルカリ金属（例：K2OsO4）が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。
（第１７工程）
本工程は、化合物（XVI）にアミン（XVII）を反応させて脱水縮合することにより化合物（XVIII）を合成する反応である。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１４０〜１８０℃である．
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１.５時間である。
（第１８工程）
本工程は、化合物（XVIII）を好ましくは酸で脱保護して化合物（XIX）を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜２００℃である。
酸としては、ピリジン塩酸塩、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応溶媒としては、上記酸やヨウ化トリメチルシリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１５分〜１時間である。
（第１９工程）
本工程は、化合物（XVIII）を還元して化合物（XX）を合成する反応である。
還元剤としては、H2／Pd-C等が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは５〜２０時間である。
（製法２）
前記中間体（XVIII）は、以下に示す方法によっても合成可能である。

（第２０工程）
本工程は、化合物（XIV）に化合物（XXI）を反応させて化合物（XXII）を合成する反応である。本反応は、通常のアミド化反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第２１工程）
本工程は、化合物（XXII）を酸と反応させて脱保護および分子内閉環し、化合物（XXIII）を合成する反応である。本反応は、通常のアセタール脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１時間である。
酸としては、塩酸、パラトルエンスルホン酸が例示される。
（第２２工程）
本工程は、化合物（XXIII）を脱水して化合物（XXIV）を合成する反応である。本反応は、通常の脱水反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃である。
反応溶媒としては、アセトニトリル、塩化メチレン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。
（製法３）
（第２３工程）
本工程は、第１７工程や化合物１７−１の合成法に準じて、化合物（XVI）にアミン（XXIV）を反応させて脱水縮合することにより化合物（XＸV）を合成する反応である。好ましくは、反応触媒として酸（例：酢酸）を添加し、マイクロウェーブ反応装置を使用する。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１４０〜１８０℃である．
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１.５時間である。
（第２４工程）
本工程は、第１８工程に準じて、化合物 （XＸV）を好ましくは酸で脱保護して化合物（XXVI）を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜２００℃である。
酸としては、ピリジン塩酸塩、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応溶媒としては、上記酸やヨウ化トリメチルシリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１５分〜１時間である。
（製法４）
（第２５工程）
本工程は、第２０工程に準じて化合物（XIV）に化合物（XXIV）を反応させて化合物（XXVII）を合成する反応である。本反応は、通常のアミド化反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第２６工程）
本工程は、第１５工程に準じて、化合物（XXVII）またはその互変異性体に、アリル化合物を反応させて、化合物（XXVIII）を合成する反応である。
反応は、好ましくは塩基（例：炭酸セシウム）存在下で行われる。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。
（第２７工程）
本工程は、第１６工程に準じて、化合物（XXVIII）を酸化して化合物（XXIX）を合成する反応である。
酸化剤としては、四酸化オスミウムや四酸化オスミウムアルカリ金属（例：K2OsO4）が例示される。
反応温度としては、０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃である。
反応溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１〜５時間である。
（第２８工程）
本工程は、第１７工程や化合物１７−１の合成法に準じて、化合物（XXIX）を脱水縮合することにより化合物（XＸX）を合成する反応である。好ましくは、反応触媒として酸（例：酢酸）を添加し、マイクロウェーブ反応装置を使用する。
反応温度としては、０〜２００℃、好ましくは１４０〜１８０℃である．
反応溶媒としては、塩化メチレン、アセトニトリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは０.５〜１.５時間である。
（第２９工程）
本工程は、第１８工程に準じて、化合物（XＸX）を好ましくは酸で脱保護して化合物（XXXI）を合成する反応であり、通常の被保護ヒドロキシ基の脱保護反応の条件に従って行えばよい。
反応温度としては、０〜２００℃である。
酸としては、ピリジン塩酸塩、トリフルオロ酢酸等が例示される。
反応溶媒としては、上記酸やヨウ化トリメチルシリル等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは１５分〜１時間である。
（製法５）
製法４に準じて、Z＝NR19である化合物（I-3）も以下の反応スキームに従って合成可能である。
（製法１０）
（式中、各記号は前記と同義）
（第４９工程）
化合物（XIV）にアミン試薬を、第３５工程に準じて反応させることにより化合物（XIV−16）が得られる。
（第５０工程）
化合物（XIV−16）を、第４４工程に準じて一般的なアセタール脱保護反応に付すことにより化合物（XIV−17）が得られる。
（第５１工程）
化合物（XIV−14）のP1部分を第３８工程に準じて脱保護することにより化合物（XIV−18）が得られる（D環形成）。
本発明はさらに下記の種々の中間体(I-P)およびその製造法、ならびに該中間体を脱保護することを特徴とする化合物(I)の製造法を提供する。
(中間体)
(P1はヒドロキシル保護基; その他の記号は前記の通り)
好ましい化合物を以下に示す。各P1 は、C6-14アリールC1-8アルキル (例：ベンジル (=Bn))等のヒドロキシル保護基である。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz はC1-8アルキル, C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリール、またはアルコキシ;およびP1はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz はC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリール、またはアルコキシ;およびP1はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; およびP1 はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz はC1-8アルキル; Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz は C1-8アルキル; Rz1 は 水素, C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい; P1 は C6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい; P1 は C6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Re は１または２個のハロゲン; Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい; P1はC6-14アリールC1-8アルキルである。
好ましくは、式中 Reはハロゲン; P1 は C6-14アリールC1-8アルキルである。
上記中間体である化合物(I-20a)、(I-20b)、(I-21a)、(I-21b)、(I-22a)、(I-22b)、(I-23a)、(I-23b)、(I-24a)、(I-24b)、(I-25)、(I-26)または(I-27)は、化合物:
（式中 Re は１または２個のハロゲン; R50 はC1-8アルキル）
と以下の各アミンをそれぞれ縮合させることにより得られる。
（式中、Rz はC1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリールまたはアルコキシ）
（式中、Rz は C1-8アルキル、C6-14アリールC1-8アルキル、C6-14アリール、またはアルコキシ）
（式中、 Rz は C1-8アルキル; Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）
（式中、Rz は C1-8アルキル; Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）
（式中、Rz1 は水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）
（式中、Rz1 は 水素、C3-6シクロアルキル、複素環、またはヒドロキシ、C3-6シクロアルキル、アルコキシ、複素環、ヘテロアリール、C6-14アリールもしくはアミノで置換されていてもよいC1-8アルキル、該アミノは -C(O)C1-8アルキル または C1-8アルキルで置換されていてもよい）
上記縮合反応の条件を以下に例示する。
溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類および酢酸が例示される。
反応温度は、好ましくは 0〜200 ℃、より好ましくは 50〜170℃である。
反応時間は、通常、数分から数時間である。
上記中間体である化合物 (I-20a), (I-20b), (I-21a), (I-21b), (I-22a), (I-22b), (I-23a), (I-23b), (I-24a), (I-24b), (I-25), (I-26), または (I-27)は、脱保護されて、本発明化合物（Ｉ）の範囲に包含される、各対応する脱保護化合物（式中、P1 は水素）またはその製薬上許容される塩を与える。
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤および／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗HIV薬としては、特に経口剤が好ましい。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
以下に実施例を示す。
実施例A-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例B-1）9-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,3,4,8-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド

１）マルトール1（189g、1.5mol）をジメチルホルムアミド（1890ml）に溶かし、臭化ベンジル（184ml、1.5mol）を加えた。溶液を80℃で15分間撹拌した後、炭酸カリウム（228g、1.65mol）を加え、1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し濾液を減圧下留去した。再度析出した無機塩に対し、テトラヒドロフラン（1000ml）を加えて濾別し濾液を減圧下留去することにより、3-ベンジロキシ-2-メチル-ピラン-4-オン2の粗生成物（329g、>100％）を褐色油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.09(3H, s), 5.15(2H, s), 6.36(1H, d, J=5.6Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.60(1H, d, J=5.6Hz)。
２）上記化合物2（162.2g、750mmol）をエタノール（487ml）に溶解し、アンモニア水（28%、974ml）および6規定水酸化ナトリウム水溶液（150ml、900mmol）を加えた。反応液を90℃で1時間撹拌した後、氷冷下まで冷却してから塩化アンモニウム（58g、1080mmol）を加えた。反応液にクロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルアルコール及びジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取することにより、 3-ベンジロキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オン3（69.1g、43％）を薄黄色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 2.05(3H, s), 5.04(2H, s), 6.14(1H, d, J=7.0Hz), 7.31-7.42(5H, m), 7.46(1H, d, J=7.2Hz), 11.29(1H, brs) 。
３）上記化合物3（129g、599mmol）をアセトニトリル（1300ml）に懸濁し、N-ブロモコハク酸イミド（117g、659mmol）を加え、室温で90分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-ブロモ-2-メチル-ピリジン-4-オール4（154g、88％）を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 5.04(2H, s), 7.32-7.42(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.5Hz), 11.82(1H, brs) 。
４）上記化合物4（88g、300mmol）、酢酸パラジウム（13.4g、60mmol）、および1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（30.8g、516mmol）のジメチルホルムアミド（660ml）溶液に、室温でメタノール（264ml）、およびトリエチルアミン（210ml、1.5mol）を加えた。反応容器内を一酸化炭素で置換し、室温で30分撹拌した後に80度で18時間撹拌した。酢酸エチル（1500ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（1500ml）、および水（1500ml）を加えた容器を氷冷下攪拌し、その中に反応液を加えた。析出物を濾取し、水（300ml）、酢酸エチル（300ml）、およびジエチルエーテル（300ml）で洗浄することにより5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル5（44.9g、55％）を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 2.06(3H, s), 3.72(3H, s), 5.02(2H, s), 7.33-7.42(5H, m), 8.07(1H, s) 。
５）上記化合物5（19.1g、70mmol）の無水酢酸（134ｍｌ）溶液を130℃で40分間撹拌した後、溶媒を減圧下留去することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-ニコチン酸メチルエステル6（19.9ｇ、90％）を肌色結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.29(3H, s), 2.52(3H, s), 3.89(3H, s), 4.98(2H, s), 7.36-7.41(5H, m), 8.85(1H, s)。
６）上記化合物6（46.2g、147mmol）のクロロホルム（370ml）溶液に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（65％）（42.8g、161mmol）を少しずつ加えていき室温で90分撹拌した。反応液に10%炭酸カリウム水溶液を加えて10分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を10%炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより4-アセトキシ-5-ベンジロキシ-6-メチル-1オキシ-ニコチン酸メチルエステル7（42.6g、87％）を無色結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.30(3H, s), 2.41(3H, s), 3.90(3H, s), 5.02(2H, s), 7.37-7.39(5H, m), 8.70(1H, s)。
７）130℃で加熱攪拌した無水酢酸（500ml）に対して上記化合物7（42.6g、129mmol）を2分間かけて加えた後、20分間攪拌した。溶媒を減圧下留去することにより、4-アセトキシ-6-アセトキシメチル-5-ベンジロキシ-ニコチン酸メチルエステル8（49.6g、>100％）を黒色油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ: 2.10(3H, s), 2.28(3H, s), 3.91(3H, s), 5.07(2H, s), 5.20(2H, s), 7.35-7.41(5H, m), 8.94(1H, s)。
８）上記化合物8（46.8g、125mmol）のメタノール（140ml）溶液に、氷冷下、2規定水酸化ナトリウム水溶液（376ml）を加えた後、50℃で40分間撹拌した。反応液に氷冷下で、ジエチルエーテルおよび2規定塩酸を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を水およびジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸9（23.3g、68％）を無色結晶としてえた。
NMR(DMSO-d6)δ: 4.49(2H, s), 5.19(2H, s), 5.85(1H, brs), 7.14-7.20(2H, m), 7.33-7.43(7H, m), 8.30(1H, s), 10.73(1H, t, J=5.8Hz), 11.96(1H, brs)。
９）上記化合物9（131ｇ、475mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（219g、1140mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（128g、950mmol）のジメチルホルムアミド溶液（1300ml）に、4-フルオロベンジルアミン（109ml、950mmol）を加え80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、5％炭酸カリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより、10と11の混合物（175g）を得た。得られた混合物を酢酸（1050ml）、および水（1050ml）に溶解し、亜鉛（31.1g、475mmol）を加え1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、10％炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後にジエチルエーテルで洗浄することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-ニコチン酸アミド10（107g、59％）を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 4.45(2H, d, J=4.3Hz), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.09(2H, s), 6.01(1H, brs), 7.36-7.43(5H, m), 8.31(1H, s), 12.63(1H, brs)。
１０）上記化合物10（9.8g、25.6mmol）のクロロホルム（490ml）懸濁液に、二酸化マンガン（49g）を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液を60℃で20分攪拌後、セライト濾過を行い、50℃に加熱したクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下留去することにより、5-ベンジロキシ-N-(4-フルオロ-ベンジル)-6-ホルミル-4-ヒドロキシ-ニコチン酸アミド12（8.2g、84％）を薄黄色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 4.53(2H, d, J=5.8Hz), 5.38 (2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.35-7.46(7H, m), 8.33(1H, s), 9.90(1H, s), 10.35(1H, t, J=5.8Hz), 12.49(1H, brs)。
１１）亜塩素酸ナトリウム（7.13g、78.8mmol）、およびスルファミン酸（7.65g、78.8mmol）の水溶液（105ml）に、水冷下で上記化合物12（15.0g、39.4mmol）のテトラヒドロフラン溶液（630ml）溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に水（2500ml）を加えた後、析出した結晶を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸 13（14.0g、90％）を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 5.13 (2H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.31-7.40(5H, m), 7.47-7.49(2H, m), 8.31(1H, d, J=4.5Hz), 10.44(1H, t, J=5.9Hz), 12.47(1H, brs)。
１２）上記化合物13（198mg、0.500mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（115mg、0.600mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（81mg、0.600mmol）のジメチルホルムアミド溶液（3ml）を室温で1.5時間攪拌した。次にメタノール（3ml）およびトリエチルアミン（153ul、1.10mmol）を加えた後、1.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル14（141mg、69％）を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-d6)δ: 3.85(3H, s), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 5.15(2H, s), 7.13-7.21(2H, m), 7.31-7.47(7H, m), 8.33(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, brs)。
１３）上記化合物14（6.79g、16.5mmol）、および炭酸セシウム（8.09g、24.8mmol）のジメチルホルムアミド溶液（54ml）に、3-ブロモプロペン（2.15ml、24.8mmol）を加えた後、室温で4.5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、1-アリル-3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル15（6.15g、83％）を無色結晶として得た。
NMR(CDCl3) δ: 3.76(3H, s), 4.54(2H, d, J=6.0Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 5.20-5.37(2H, m), 5.25(2H, s), 5.80-5.93(1H, m), 6.98-7.04(2H, m), 7.31-7.35(7H, m), 8.45(1H, s), 10.41(1H, m)。
１４）上記化合物15（7.6g、16.9mmol）の1,4-ジオキサン（228ml）溶液に、カリウムオスミウム酸ニ水和物（372mg、1.01mmol）の水溶液（38ml）を加えた後、さらにメタ過ヨウ素酸ナトリウム（14.5g、67.6mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(300ml)、および水(300ml) を加えた容器に対し、攪拌下反応液を加えた。有機層を水、5％亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、3-ベンジロキシ-5-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-4-オキソ-1-(2-オキソ-エチル)-1,4-ジヒドロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル16（5.39g、71％）を無色結晶として得た。
NMR(CDCl3)δ: 3.74(3H, s), 4.60(2H, d, J=5.9Hz), 4.87(2H, s), 5.27(2H, s), 6.98-7.04(2H, m), 7.30-7.40(7H, m), 8.39(1H, s), 9.58(1H, s), 10.38(1H, s)。
１５）上記化合物16（400mg、0.884mmol）の塩化メチレン（12ml）溶液に、2-メトキシエチルアミン（77ul、0.884mmol）、および酢酸（18ul）を加えた後、室温で5分間攪拌した。その後マイクロウェーブ反応装置にて140℃で30分間反応した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、トルエン−アセトンで溶出される画分を減圧下濃縮することにより、9-ベンジロキシ-2-(2-メトキシ-エチル)-1,8-ジオキソ-1,8-ジヒドロ-2H-ピリド[1,2-a] ピラジン-7-カルボン酸4-フルオロ-ベンジルアミド17-1（226mg、54％）を黄色固体として得た。
NMR(CDCl3)δ: 3.35(3H, s), 3.65(2H, t, J=5.1Hz), 3.97(2H, t, J=4.5Hz), 4.63(2H, d, J=5.7Hz), 5.28(2H, s), 6.56(2H, m), 7.01(2H, t, J=8.7Hz), 7.38-7.30(5H, m), 7.65(2H, d, J=6.6Hz), 10.63(1H, s)。
１６）上記化合物17-1（140mg、0.293mmol）に氷冷下でトリフルオロ酢酸（1.4ml）を加え0℃で5分間攪拌した後、室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈後に氷水に加えた。飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例A-1（89mg、79％）を黄色結晶として得た。
融点：223-224℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.25(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.4Hz), 3.92(2H, t, J=5.1Hz), 4.53(2H, d, J=5.7Hz), 6.87(1H, d, 6.3Hz), 7.14(2H, t, J=9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 7.47(1H, d, J=6.0Hz), 8.77(1H, s), 10.56(1H, t, J=6.0Hz), 12.00(1H, brs)。
１７）上記化合物17-1（157mg、0.329mmol）をジメチルホルムアミド（18ml）、およびメタノール（1ml）に溶解し、10％パラジウム−カーボン粉末（31mg）を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かした後に再度セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン−エタノールで再結晶することにより、実施例B-1（66mg、52％）を褐色結晶として得た。
融点：197-199℃
NMR(DMSO-d6)δ:3.27(3H, s), 3.55(2H, t, J=5.1Hz), 3.68(2H, t, J=5.1Hz), 3.79(2H, s), 4.36(2H, s), 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.32-7.37(2H, m), 8.38(1H, s), 10.46(1H, t, J=5.4Hz), 12.41(1H, s)。
実施例C-1

１）1-アミノメチルシクロペンタノールヒドロキシエチルアミンを用い，化合物17-1合成の方法に準じて化合物33を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.30-1.80(10H, m), 3.47(1H, d, J=11.4Hz), 3.61(1H, d, J=11.4Hz), 3.80-3.95(1H, m), 4.30(1H, dd, J=14.7, 3.0Hz), 4.60(2H, d, J=5.7Hz), 5.17-5.23(2H, m), 5.39(1H, d, J=9.9Hz), 6.95-7.10(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.58(2H, d, J=7.2Hz), 8.41(1H, s), 10.40(1H, s)。
２）ヒドロキシエチルアミンを用い，同様の方法に準じて化合物33-2を合成した。
化合物33-2） 5-ベンジルオキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1-オキサ-3a,8a-ジアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.48-3.58(1H, m), 3.73-3.86(1H, m), 3.97-4.10(2H, m), 4.20-4.30(1H, m), 4.46-4.60(2H, m), 4.85(1H, dd, J=12.3, 3.5Hz), 5.40(1H, d, J=10.2Hz), 5.18(1H, d, J=10.2Hz), 5.28(1H, dd, J=10.2, 3.2Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.23-7.40(5H, m), 7.50-7.73(2H, m), 8.60(1H, s), 10.22(1H, m)。
３）化合物33を用い，実施例A-1合成の方法に準じて実施例C-1を合成した。
融点：＞300℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.10-1.60(10H, m), 3.25(1H, d, J=11.4Hz), 3.37(1H, d, J=11.4Hz), 3.76(1H, t, J=10.5Hz), 4.30(2H, d, J=5.8Hz), 4.66(1H, dd, J=12.2, 3.8Hz), 5.22(1H, dd, J=3.8, 10.4Hz), 6.90-6.96(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 8.25(1H, s), 10.10(1H, brs), 11.32(1H, brs)。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
実施例C-2） 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1-オキサ-3a,8a-ジアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：272-274℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.59-3.67(1H, m), 3.72-3.81(1H, m), 3.98-4.10(2H, m), 4.27-4.35(1H, m), 4.52(2H, d, J=7.2Hz), 4.92(1H, dd, J=12.3, 12.3Hz), 5.27(1H, dd, J=3.6, 9.9Hz), 7.11-7.20(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 8.49(1H, s), 10.32(1H, t, J=5.6Hz), 11.53(1H, s)。
実施例C-3） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a,8a-ジアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：259℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.67(1H, m), 1.72-1.85(1H, m), 3.25(1H, td, J=12.8, 3.5Hz), 3.86-3.93(1H, m), 4.06(1H, dd, J=11.4, 4.2Hz), 4.44-4.57(5H, m), 5.28(1H, t, J=3.8Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
実施例C-4） 5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：232-234℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H, d, 6.6Hz), 1.14(3H, d, 6.6Hz), 2.79-3.66(5H, m), 3.82(1H, t, 10.8Hz), 4.51(3H, m), 4.90(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.45(1H, s), 10.39(1H, t, 5.4Hz), 11.60(1H, s)。
実施例C-5） 5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：256-258℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.00-3.55(5H, m), 3.96(1H, t, 11.4Hz), 4.52(2H, d, 11.7Hz), 4.76(2H, m), 7.16(2H, t, 8.7Hz), 7.35(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, 5.4Hz), 11.91(1H, s)。
実施例C-6） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：255℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(1H, s), 2.75-3.16(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), 4.13-4.68(4H, m), 7.16(2H, 9.0Hz, t), 7.34(2H, m), 10.42(1H, s), 10.44(1H, 6.0Hz, t), 12.81(1H, s)。
実施例C-7） 1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：186-187℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.97(6H, t, 7.2Hz), 2.42-2.91(10H, m), 3.44-3.87(5H, m), 4.23(1H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.00(1H, m), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.43(1H, s), 10.39(1H, t, 5.7Hz), 11.81(1H, s)。
実施例C-8） 1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5,5a,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-6-オキサ-4a,10a-ジアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：242-244℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.40-2.00(4H, m), 3.20-3.30(1H, m), 3.66-3.77(2H, m), 4.14-4.23(1H, m), 4.38-4.41(1H, m), 4.52(2H, d, 6.3Hz), 4.58-4.63(1H, m), 5.34(1H, brs), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.39(1H, brs), 12.14(1H, s)。
実施例C-9） 5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 1.58-1.80(1H, m), 2.70-3.60(7H, m), 4.40-4.54(6H, m), 4.77-4.82(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.33-7.38(2H, m), 8.52(1H, s), 10.43(1H, brs), 12.57(1H, s)。
実施例C-10） 1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：256℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.77(4H, m), 2.69-2.81(2H, m), 3.34-3.41(1H, m), 4.08-4.12(1H, m), 4.26-4.40(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.36(2H, m), 8.43(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.68(1H, s)。
実施例C-11） 5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：147℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56-1.74(2H, m), 2.53-2.58(1H, m), 2.66-3.10(4H, m), 3.18(3H, s), 3.41-3.39(2H, m), 4.37-4.52(5H, m), 4.73-4.80(1H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.56(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.62(1H, s)。
実施例C-12） 5-ヒドロキシ-1-(2-イソプロポキシ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：151℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.02(6H, dd, J=4.0, 6.0Hz), 1.56-1.67(2H, m), 2.53-2.58(1H, m), 2.74-3.04(4H, m), 3.18(3H, s), 3.41-3.52(3H, m), 4.41-4.59(5H, m), 4.79-4.83(1H, m), 7.15(2H, t, 8.8Hz), 7.34-7.36(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s)。
実施例C-13） 5-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a,8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.97(3H, s), 3.01(3H, s), 3.00-3.18(3H, m), 4.45-4.56(5H, m), 5.16(1H, s), 7.15(2H, t, J=9Hz), 7.35(2H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 8.51(1H, s), 10.36(1H, t, J=5.7Hz), 12.4(1H, s)。
実施例C-14） 1-シクロヘキシル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.22-1.70(2H, m), 2.50-3.02(3H, m), 4.45(4H, m), 4.52(2H, s), 4.78(1H, d, J=13.2Hz), 7.16(2H, t, J=8.7Hz), 7.35(2H, dd, J=5.7Hz, 8.4Hz), 8.62(1H, s), 10.52(1H, s), 12.55(1H, s)。
実施例C-15） 5-ヒドロキシ-1-イソプロピル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.94(6H, d, J=9.6Hz), 1.53-1.67(2H, m), 2.92-3.30(3H, m), 4.32-4.40(4H, m), 4.52(2H, d, J=5.7Hz), 4.89(1H, d, J=14.1Hz), 7.16(2H, t, J=9.0Hz), 7.35(2H, dd, J=6.3Hz, 9.0Hz), 8.61(1H, s), 10.46(1H, s), 12.55(1H, s)。
実施例C-16） 5-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：280℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.87(3H, s), 0.93(3H, s), 2.59-3.15(6H, m), 4.09-4.57(6H, m), 7.14(2H, d, J=9.0Hz), 7.34(2H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 8.42(1H, s), 10.46(1H, s), 12.77(1H, s)。
実施例C-17） 5-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：140℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(2H, m), 2.91-3.62(13H, m), 4.41(2H, m), 4.51(2H, d, J=4.8Hz), 4.80(2H, m), 7.15(2H, t, J=8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.44(1H, s), 10.43(1H, s), 12.54(1H, s)。
実施例C-18） 1-(3-アセチルアミノ-プロピル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：177-178℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.74(3H, s), 1.49-2.98(9H, m), 3.60(1H, s), 4.25-4.65(7H, m), 7.14(2H, t, J=8.4Hz), 7.34(2H, m), 7.71(1H, s), 8.26(1H, s), 10.60(1H, s)。
実施例C-19） 1-ジメチルカルバモイルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：190℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60(2H, m), 2.76(3H, s), 2.83(3H, s), 2.90-3.59(5H, s), 4.40(2H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 4.80(1H, d, d=14.4Hz), 4.98(1H, s), 7.16(2H, t, J=8.4Hz), 7.34(2H, m), 8.54(1H, s), 10.42(1H, s)。
実施例C-20） 5-ヒドロキシ-1-(3-メタンスルホニルアミノ-プロピル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：176℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.75(4H, m), 2.80(3H, s), 2.30-3.04(8H, m), 4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 4.75(1H, d, J=13.2Hz), 6.91(1H, t, J=5.6Hz), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.36(2H, m), 8.61(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.6Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 C-21） 5-ヒドロキシ-2-メチル-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a,8a-ジアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78(2H, m), 3.11(1H, td, J=12.9, 3.7Hz), 3.89-4.00(1H, m), 4.16(1H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 4.34(1H, dd, J=13.8, 3.9Hz), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 4.71(1H, ddd, J=13.5, 4.8, 1.8Hz), 5.08(1H, t, J=3.9Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.26-7.35(2H, m), 8.32(1H, s), 10.41(1H, br s), 12.41(1H, br s)。
実施例F-1） 5-ヒドロキシ-1-イソブチル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザシクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
１）化合物17-1合成の方法に準じて、化合物16(600mg)より化合物48の粗精製物(503mg)を82%の収率で得た。
２）化合物48（100ｍｇ、0.22mmol）、イソブチルアルデヒド（39μl, 0.432mmol）および酢酸（25μl, 0.432mmol）のジクロロメタン溶液（4ml）に、氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（92mg、0.432mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。さらに、イソブチルアルデヒド（20μl）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（46mg）を加えた後、30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物49（87mg）を無色結晶として78％の収率で得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 0.97(3H, d, J=6.3Hz), 1.72-1.86(1H, m), 2.25-2.41(2H, m), 2.47-2.58(1H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.69-3.76(2H, m), 3.85-3.93(1H, m), 4.06(1H, dd, J=9.9, 2.7Hz), 4.16-4.22(1H, m), 4.57(1H, dd, J=15.3, 5.1Hz), 4.64(1H, dd, J=14.7, 5.1Hz), 5.20(1H, d, J=9.9Hz), 5.38(1H, d, J=9.9Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.28-7.36(5H, m), 7.58-7.62(2H, m), 8.40(1H, s), 10.44(1H, br s)。
３）実施例B-1 の工程１７）の方法に準じて、化合物49（81mg）より化合物F-1（43mg）を64％の収率で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.90(3H, d, J=6.4Hz), 0.91(3H, d, J=6.0Hz), 1.75-1.84(1H, m), 2.24-2.39(1H, m), 2.39-2.54(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 3.52-3.60(1H, m), 3.67-3.73(1H, m), 3.81-3.88(1H, m), 4.19-4.23(1H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.94-4.99(1H, m), 7.12-7.20(2H, m), 7.32-7.38(2H, m), 8.45(1H, s), 10.37(1H, t, J=2.0Hz), 11.74(1H, s)。
実施例F-1と同様の方法で、以下の実施例化合物F-2〜F-63の合成を行った。
実施例F-2）5-ヒドロキシ-1-イソブチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：146-148℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.63(3H, d, J=6.6Hz), 0.79(3H, d, J=6.6Hz), 1.56-1.66(2H, m), 1.67-1.75(1H, m), 1.94-1.99(1H, m), 2.41-2.54(2H, m), 2.96-3.06(2H, m), 4.41-4.59(5H, m), 4.76-4.81(1H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, d, J=5.8Hz), 12.56(1H, s)。
実施例F-3）1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：182-184℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.06(2H, m), 0.43(2H, d, 8.4Hz), 0.80(1H, m), 1.66(2H, m), 2.28-3.30(4H, m), 4.40-4.50(4H, m), 4.52(2H, d, 6.0Hz), 4.78(2H, m), 7.15(2H, t, 8.7Hz), 7.34(2H, m), 8.55(1H, s), 10.47(1H, s), 12.55(1H, s)。
実施例F-4）1-シクロペンチルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：184-185℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.88-2.10(1H, m), 2.60(2H, m), 2.95-3.28(2H, m), 4.38-4.53(6H, m), 4.82(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.57(1H, s), 10.42(1H, s), 12.45(1H, s)。
実施例 F-5) 5-ヒドロキシ-1-(4-メチルスルファニルベンジル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.51-1.56(1H, m), 1.69-1.74(1H, m), 2.42(3H, s), 2.55-2.62(1H, m), 2.80-2.84(1H, m), 3.00-3.08(1H, m), 3.32-3.36(1H, m), 3.93(1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.53(4H, m), 4.58(1H, s), 4.83(1H, d, J=15.2Hz), 7.11-7.19(6H, m), 7.33-7.40(2H, m), 8.34(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-6) 1-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.56-1.59(2H, m), 1.88(3H, s), 2.37-2.45(1H, m), 2.76-2.80(1H, m), 3.00-3.06(2H, m), 3.64(3H, s), 3.87(1H, d, J=13.2Hz), 4.40-4.55(5H, m), 4.97(1H, d, J=14.4Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.56(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.46(1H, s)。
実施例 F-7) 5-ヒドロキシ-1-(3-メトキシベンジル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.57(1H, m), 1.70-1.80(1H, m), 2.60-2.68(1H, m), 2.84-2.90(1H, m), 3.01-3.09(1H, m), 3.36(1H, d, J=14.0Hz), 3.61(3H, s), 3.91(1H, d, J=14.0Hz), 4.45-4.52(4H, m), 4.58(1H, s), 4.76(1H, d, J=14.8Hz), 6.68-6.73(2H, m), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.13-7.19(3H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.17(1H, s), 10.38(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-8) 5-ヒドロキシ-1-(4-メタンスルホニルベンジル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.54-1.58(1H, m), 1.74-1.80(1H, m), 2.67-1.74(1H, m), 2.83-2.87(1H, m), 3.05-3.12(1H, m), 3.18(3H, s), 3.52(1H, d, J=14.8Hz), 4.09(1H, d, J=14.8Hz), 4.46-4.52(4H, m), 4.67(1H, s), 4.73(1H, d, J=14.8Hz), 7.12-7.18(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.46(2H, m), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, s), 10.37(1H, t, J=5.8Hz), 12.59(1H, s)。
実施例 F-9) 5-ヒドロキシ-1-(6-メトキシピリジン-3-イルメチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.51-1.56(1H, m), 1.71-1.77(1H, m), 2.58-2.66(1H, m), 2.80-2.86(1H, m), 3.01-3.09(1H, m), 3.38(1H, d, J=13.6Hz), 3.78(3H, s), 3.87(1H, d, J=13.6Hz), 4.45-4.52(4H, m), 4.60(1H, s), 4.82(1H, d, J=13.6Hz), 6.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, s), 8.30(1H, s), 10.37(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-10) 5-ヒドロキシ-1-イソブチル-3,3-ジメチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 0.64(3H, d, J=6.4Hz), 0.82(3H, d, J=6.8Hz), 0.90(3H, s), 0.91(3H, s), 1.59-1.67(1H, m), 1.92-1.97(1H, m), 2.11-2.15(1H, m), 2.51-2.57(1H, m), 2.67(1H, d, J=12.0Hz), 2.77(1H, d, J=12.8Hz), 4.13(1H, s), 4.21(1H, d, J=12.8Hz), 4.47-4.59(3H, s), 4.80(1H, dd, J=14.4, 2.8Hz), 7.14-7.19(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
実施例 F-11) 5-ヒドロキシ-1,3,3-トリメチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 0.89(6H, s), 2.14-2.18(1H, m), 2.24(3H, s), 2.54-2.58(1H, m), 2.74-2.78(1H, s), 3.88(1H, s), 4.21(1H, d, J=13.2Hz), 4.45-4.53(3H, m), 4.72-4.76(1H, m), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(2H, m), 8.64(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.46(1H, s)。
実施例 F-12) 4-[7-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキシ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1,4a,8a-トリアザアントラセン-1-イル]ブタン酸エチルエステル
(CDCl3)δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.79(1H, m), 1.86-2.00(1H, m), 2.17-2.34(2H, m), 2.46-2.57(1H, m), 2.61-2.77(2H, m), 2.85-2.92(1H, m), 3.13-3.18(1H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.27-4.34(2H, m), 4.57-4.63(3H, m), 4.66-4.73(1H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.29-7.36(2H, m), 8.36(1H, s), 10.48(1H, t, J=4.8Hz), 12.50(1H, s)。
実施例 F-13) 1-(3-ジメチルカルバモイルプロピル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(CDCl3)δ:1.62-1.82(3H, m), 1.83-2.00(1H, m), 2.10-2.35(2H, m), 2.57-2.65(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 2.92(3H, s), 2.96(3H, s), 3.07-3.14(1H, m), 4.23-4.30(2H, m), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 4.68(1H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 5.12(1H, d, J=12.6Hz), 6.95-7.02(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 8.42(1H, s), 1054(1H, t, J=5.4Hz), 12.51(1H, s)。
実施例 F-14) 5-ヒドロキシ-1-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソブチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(CDCl3)δ: 1.61-1.83(3H, m), 1.84-2.00(1H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.25-2.36(1H, m), 2.56-2.64(2H, m), 2.75-2.95(2H, m), 3.09-3.15(1H, m), 3.37(2H, t, J=4.8Hz), 3.61-3.66(6H, m), 4.26-4.32(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.7Hz), 4.68(1H, dd, J=13.2, 4.5Hz), 4.95-5.01(1H, m), 6.95-7.03(2H, m), 7.28-7.35(2H, m), 8.40(1H, s), 10.52(1H, t, J=5.7Hz), 12.51(1H, s)。
実施例 F-15) 5-ヒドロキシ-1-メチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：252-253℃
(DMSO-d6)δ: 1.56-1.75(2H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.55(1H, m), 2.90-3.10(2H, m), 4.17(1H, brs), 4.39-4.42(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.74-4.78(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
実施例 F-16) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-チオフェン-3-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：242-243℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.73(2H, m), 2.59-2.62(1H, m), 2.87-3.03(2H, m), 3.52(1H, d, J=13.6Hz), 3.90(1H, d, J=14.4Hz), 4.40-4.56(5H, m), 4.83-4.90(1H, m), 6.92(1H, d, J=5.2Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.28-7.37(3H, m), 7.42-7.44(1H, m), 8.46(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-17) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-チアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：214-215℃
(DMSO-d6)δ: 1.54-1.72(2H, m), 2.75-2.81(1H, m), 2.95-3.07(2H, m), 3.80(1H, d, J=16.0Hz), 4.37(1H, d, J=16.4Hz), 4.44-4.51(4H, m), 4.69(1H, brs), 4.89-4.93(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.32-7.35(2H, m), 7.55(1H, d, J=3.2Hz), 7.69(1H, d, J=3.2Hz), 8.37(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
実施例 F-18) 5-ヒドロキシ-(3-メチルスルファニル-プロピル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：162-164℃
(DMSO-d6)δ: 1.50-1.82(4H, m), 2.27(3H, s), 2.32-2.44(3H, m), 2.60-2.82(2H, m), 3.00-3.14(2H, m), 4.37-4.59(5H, m), 4.75-4.79(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.35(2H, m), 8.60(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-19) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：180-183℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.76(2H, m), 2.62-2.80(2H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.42(1H, d, J=15.2Hz), 4.05(1H, d, J=15.2Hz), 4.49-4.50(4H, m), 4.64(1H, brs), 4.78-4.81(1H, m), 7.12-7.21(4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.33(1H, s), 8.42(2H, d, J=4.4Hz), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
実施例 F-20) 1-シクロヘキシルメチル5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：201-202℃
(DMSO-d6)δ: 0.56-0.59(1H, m), 0.87-0.84(1H, m), 1.02-1.13(3H, m), 1.23-1.29(1H, m), 1.49-1.70(6H, m), 1.92-1.97(1H, m), 2.52-2.55(1H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.43(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.73-4.77(1H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.59(1H, s), 10.40(1H, t, J=5.2Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-21) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：216-219℃
(DMSO-d6)δ: 1.52-1.76(2H, m), 2.66-2.80(1H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.67(1H, d, J=15.2Hz), 4.01(1H, d, J=13.2Hz), 4.37-4.97(4H, m), 4.62(1H, brs), 4.85-4.88(1H, m), 7.07-7.25(4H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.64-7.68(1H, m), 8.26(1H, s), 8.45(1H, s), 10.36(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-22) 1-(2-エチル-ブチル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：137-140℃
(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, t, J=7.2Hz), 0.77(3H, t, J=7.2Hz), 0.99-1.30(5H, m), 1.57-1.71(2H, m), 1.97-2.02(1H, m), 2.44-2.58(2H, m), 3.02-3.32(2H, m), 4.34-4.57(5H, m), 4.78-4.82(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.60(1H, s), 10.39(1H, t, J=5.2Hz), 12.54(1H, s)。
実施例 F-23) 5-ヒドロキシ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：254-256℃
(DMSO-d6)δ: 1.55-1.68(2H, m), 2.28-2.39(8H, m), 2.59-2.65(1H, m), 2.82-3.09(3H, m), 3.33-3.58(5H, m), 4.34-4.50(3H, m), 4.52(2H, d, J=5.2Hz), 4.79-4.84(1H, m), 7.12-7.17(2H, m), 7.32-7.36(2H, m), 8.52(1H, s), 10.45(1H, t, J=5.2Hz), 12.55(1H, s)。
実施例 F-24) 1-ヒドロキシ-6-メチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：255℃
(DMSO-d6)δ: 1.48-1.55(1H, m), 1.67-1.80(3H, m), 2.29(3H, s), 2.75-2.80(2H, m), 3.23-3.31(1H, m), 4.07-4.09(1H, m), 4.36-4.40(1H, m), 4.45-4.59(3H, m), 4.68-4.69(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.50(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.42(1H, s)。
実施例 F-25) 1-ヒドロキシ-6-イアソブチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：221-223℃
DMSO-d6)δ: 0.81(3H, d, J=6.8Hz), 0.84(3H, d, J=6.4Hz), 1.45-1.78(5H, m), 2.36-2.54(2H, m), 2.27-2.93(2H, m), 3.17-3.23(1H, m), 4.03-4.06(1H, m), 4.32-4.56(4H, m), 4.82-4.85(1H, m), 7.13-7.17(2H, m), 7.30-7.37(2H, m), 8.48(1H, s), 10.42(1H, t, J=6.0Hz), 12.53(1H, s)。
実施例 F-26) 6-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：213℃
DMSO-d6)δ: 0.15-0.26(2H, m), 0.46-0.48(2H, m), 0.86-1.06(1H, m), 1.45-1.75(4H, m), 2.45-2.65(1H, m), 2.68-2.83(1H, m), 2.91-2.98(2H, m), 3.17-3.26(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.43-4.45(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.89-4.91(1H, m), 7.15-7.19(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 8.50(1H, s), 10.47(1H, t, J=6.0Hz), 12.52(1H, s)。
実施例 F-27) 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：193-197℃
DMSO-d6)δ: 1.67(2H, m), 2.61(1H, s), 2.93(2H, m), 3.75(1H, d, J=14.8Hz), 3.84(1H, d, J=14.8Hz), 4.34-4.47(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.96(1H, d, J=14.8Hz), 6.36(2H, s), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 7.59(1H, s), 8.97(1H, s), 10.43(1H, s), 12.51(1H, s)。
実施例 F-28) 1-(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：221-223℃
DMSO-d6)δ: 1.55-1.99(2H, m), 2.87(6H, s), 2.87-3.06(4H, m), 3.80(1H, d, J=14.0Hz), 4.50(5H, m), 4.83(1H, d, J=14.0Hz), 6.58(2H, d, J=9.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.31(1H, s), 10.39(1H, s), 12.58(1H, s)。
実施例 F-29) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：273-277℃
DMSO-d6)δ: 1.52-1.70(2H, m), 2.63-3.04(3H, m), 3.50(1H, d, J=14.8Hz), 4.10(1H, d, J=14.8Hz), 4.54(5H, m), 4.79(1H, d, J=14.8Hz), 7.14(2H, t, J=8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.55(2H, d, J=6.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.0Hz), 8.22(1H, s), 10.40(1H, s), 12.56(1H, s)。
実施例 F-30) 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：210-212℃
DMSO-d6)δ: 1.51-1.76(2H, m), 2.63(1H, t, J=12.8Hz), 2.80(1H, d, J=12.0Hz), 3.07(1H, t, J=12.8Hz), 3.44(1H, d, J=13.2Hz), 4.00(1H, d, 14.0Hz), 4.47(4H, m), 4.62(1H, s), 4.84(1H, d, J=14.0Hz), 7.16(2H, t, J=8.8Hz), 7.33(2H, m), 7.58(1H, d, J=7.6Hz), 8.30(1H, s), 8.45(2H, s), 10.41(1H, s), 12.57(1H, s)。
実施例 F-31) 1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：213-215℃
DMSO-d6)δ:1.58(2H, 2H), 2.55-3.09(3H, m), 3.45(1H, d, J=12.4Hz), 4.16(1H, d, J=12.4Hz), 4.40-4.58(4H, m), 5.12(1H, d, J=14.4Hz), 7.15-7.38(7H, m), 8.66(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.4Hz), 12.46(1H, s)。
実施例 F-32) 5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：191-193℃
NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.77(2H, m), 2.58-3.06(3H, m), 3.68(3H, s), 3.88(1H, d, J=13.6Hz), 4.41-4.55(4H, m), 4.80(2H, d, J=14.4Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.09(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, t, J=8.8Hz), 7.35(2H, m), 8.28(1H, s), 10.48(1H, s), 12.58(1H, s)。
実施例 F-33) 1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：275-277℃
NMR(DMSO-d6)δ:1.58-1.88(2H, m), 2.51-3.14(3H, m), 3.33-4.10(3H, m), 4.51(2H, m), 4.73(1H, m), 7.15(2H, m), 7.34(2H, m), 7.82-7.93(4H, m), 10.31(1H, s), 12.57(1H, s)。
実施例 F-34) 1-(4-ジエチルアミノ-ベンジル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
融点：182℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.04(6H, t, J=6.8Hz), 1.50-1.69(2H, m), 2.55-3.05(3H, m), 3.26(4H, q, J=7.2Hz), 3.80(1H, d, J=13.6Hz), 4.44-4.57(4H, m), 4.91(1H, d, J=12.4Hz), 6.52(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.15(2H, t, J=8.4Hz), 7.35(2H, m), 8.46(1H, s), 10.41(1H, s), 12.60(1H, s)。
実施例 F-35） 5-ヒドロキシ-1-((E)-2-メチル-ブト-2-エニル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：175-177℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H, s), 1.51(3H, d, J=6.0Hz), 1.52-1.69(3H, m), 2.60-3.15(3H, m), 4.31-4.52(5H, m), 4.67-4.76(1H, m), 5.30-5.40(1H, m), 7.15(2H, t, J=8.4Hz), 7.28-43(2H, m), 8.46(1H, s), 10.39(1H, brs), 12.60(1H, s)。
実施例 F-36） 1-(3-ジメチルアミノ-2-メチル-プロピル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
NMR(DMSO-d6)δ: 0.63-0.68(2H, m), 1.57-1.82(3H, m), 2.11-2.49(10H, m), 2.98-3.11(2H, m), 4.41-4.54(5H, m), 4.73-4.80(1H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.31-7.38(2H, m), 8.58(1H, s), 10.40(1H, s), 12.57(1H, s)。
実施例 F-37） 1-(3,3-ジメチル-ブチル)-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：175-177℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.19-1.36(2H, m), 1.57-1.70(2H, m), 2.23-2.30(1H, m), 2.51-2.69(2H, m), 2.97-3.04(2H, m), 4.42-4.54(5H, m), 4.78(1H, d, J=14.0Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 8.63(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.56(1H, s)。
実施例 F-38） 1-エチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：221℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.94(3H, t, J=6.8Hz), 1.56-1.71(2H, m), 2.45-2.50(1H, m), 2.59-2.76(2H, m), 2.96-3.03(2H, m), 4.40-4.44(3H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.77-4.82(1H, m), 7.14-7.18(2H, m), 7.34-7.38(2H, m), 8.62(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.59(1H, s)。
実施例 F-39） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-(2-オキソ-プロピル)-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：244-246℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.67-1.76(1H, m), 2.22(3H, s), 2.50-2.56(1H, m), 2.91-3.02(2H, m), 4.18(1H, s), 4.38-4.45(2H, m), 4.52(2H, d, J=6.0Hz), 4.76(1H, d, J=14.4Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.34-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
実施例 F-40） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：220℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.53-1.62(2H, m), 1.67-1.75(1H, m), 2.07-2.18(2H, m), 2.40-2.47(1H, m), 2.64-2.78(2H, m), 2.96-3.04(2H, m), 4.42-4.49(2H, m), 4.53(2H, d, J=5.2Hz), 4.74(1H, d, J=12.8Hz), 7.13-7.17(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.61(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-41） 5-ヒドロキシ-1-(3-メチル-ブチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：151℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.78(6H, dd, J=7.6, 16.2Hz), 1.21-1.28(2H, m), 1.41-1.48(1H, m), 1.56-1.71(2H, m), 2.22-2.31(1H, m), 2.51-2.59(1H, m), 2.66-2.73(1H, m), 2.96-3.05(2H, m), 4.41-4.55(5H, m), 4.80(1H, d, J=13.2Hz), 7.13-7.18(2H, m), 7.33-7.37(2H, m), 8.64(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-42） 5-ヒドロキシ-1-イソブチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：180-182℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, d, J=6.0Hz), 0.78(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.69(3H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 4.39-4.46(3H, m), 4.59-4.64(2H, m), 4.75-4.81(1H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.27-7.34(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 8.59(1H, s), 10.44(1H, s), 12.57(1H, s)。
実施例 F-43） 1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：189-192℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.35-0.41(2H, m), 0.70-0.77(1H, m), 1.57-1.69(2H, m), 2.52-2.65(1H, m), 2.67-2.85(1H, m), 2.91-2.99(1H, m), 4.30-4.41(2H, m), 4.48-4.52(2H, m), 4.71-4.80(1H, m), 7.06-7.10(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.36-7.40(1H, m), 8.52(1H, s), 10.30(1H, s), 12.26(1H, s)。
実施例 F-44） 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：190-192℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.56-1.68(2H, m), 2.54-2.63(1H, m), 2.89-2.99(2H, m), 3.80(2H, dd, J=18.4, 33.2Hz), 4.37-4.51(3H, m), 4.62(2H, d, J=6.0Hz), 4.97(1H, d, J=15.2Hz), 6.39(2H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.31-7.34(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
実施例 F-45） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-チアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：217-219℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.74(2H, m), 2.76-2.83(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.90(1H, d, J=16.0Hz), 4.36(1H, d, J=16.0Hz), 4.45-4.69(5H, m), 4.89(1H, d, J=14.8Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.28-7.31(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.54(1H, d, J=3.2Hz), 7.68(1H, d, J=3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.40(1H, d, J=6.0Hz), 12.52(1H, s)。
実施例 F-46） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：190-193℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.69-1.75(1H, m), 2.66-2.74(1H, m), 2.91-3.08(2H, m), 3.68(1H, d, J=14.4Hz), 4.02(1H, d, J=14.8Hz), 4.40-4.67(5H, m), 4.85(1H, d, J=12.4Hz), 7.16-7.35(3H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.61-7.69(1H, m), 8.20(1H, s), 8.43-8.47(1H, m), 10.41(1H, d, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-47） 5-ヒドロキシ-1-イソブチル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：194℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.62(3H, d, J=6.4Hz), 0.78(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.69(3H, m), 1.93-1.99(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 4.39-4.46(3H, m), 4.50-4.59(2H, m), 4.77(1H, d, J=14.4Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.28(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.59(1H, s), 10.39(1H, s), 12.56(1H, s)。
実施例 F-48） 1-シクロプロピルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：169-171℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.42-0.44(2H, m), 0.77-0.81(1H, m), 1.59-1.74(2H, m), 2.27-2.32(1H, m), 2.62-2.72(1H, m), 3.05-3.12(1H, m), 4.30-4.58(5H, m), 4.69(1H, d, J=14.8Hz), 7.03-7.11(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 8.62(1H, s), 10.40(1H, t, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-49） 1-フラン-2-イルメチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：186-188℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.68(2H, m), 2.55-2.64(1H, m), 2.88-2.99(2H, m), 3.80(2H, dd, J=15.6, 34.8Hz), 4.36-4.56(5H, m), 4.97(1H, d, J=16.0Hz), 6.39(2H, s), 7.05-7.08(1H, m), 7.21-7.26(1H, m), 7.37-7.44(1H, m), 7.58(1H, s), 8.64(1H, s), 10.38(1H, t, J=5.6Hz), 12.53(1H, s)。
実施例 F-50） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-チアゾール-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：168-170℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.59-1.74(2H, m), 2.76-2.83(1H, m), 2.97-3.08(2H, m), 3.89(1H, d, J=16.4Hz), 4.36(1H, d, J=16.0Hz), 4.44-4.55(4H, m), 4.69(1H, s), 4.89(1H, d, J=14.8Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.34-7.41(1H, m), 7.54(1H, d, J=3.2Hz), 7.68(1H, d, J=3.2Hz), 8.34(1H, s), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
実施例 F-51） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：200-203℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.54-1.61(1H, m), 1.69-1.78(1H, m), 2.71-2.79(1H, m), 2.91-3.09 (2H, m), 3.72(1H, d, J=14.4Hz), 4.07(1H, d, J=14.4Hz), 4.44-4.54(4H, m), 4.70(1H, s), 4.82(1H, d, J=14.4Hz), 7.04-7.10(1H, m), 7.21-7.42(4H, m), 7.74-7.80(1H, m), 8.17(1H, s), 8.47-8.49(1H, m), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.57(1H, s)。
実施例 F-52） 1-ヒドロキシ-6-メチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：230-231℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.53(1H, m), 1.62-1.78(3H, m), 2.29(3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 4.54-4.64(3H, m), 4.70(1H, s), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.49(1H, s), 10.47(1H, d, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
実施例 F-53） 1-ヒドロキシ-6-イソブチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：215-216℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.83(6H, dd, J=6.8, 13.6Hz), 1.45-1.80(5H, m), 2.36-2.41(1H, m), 2.77-2.93(2H, m), 3.17-3.24(1H, m), 4.02-4.09(1H, m), 4.32-4.40(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.6Hz), 4.82-4.84(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.33(1H, m), 7.48-7.51(1H, m), 8.47(1H, s), 10.48(1H, t, J=6.0Hz), 12.55(1H, s)。
実施例 F-54） 6-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：212℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H, m), 1.45-1.77(3H, m), 2.64-2.69(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.13-3.20(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.59(2H, d, J=5.6Hz), 4.84-4.86(1H, m), 7.16-7.20(1H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.46-7.50(1H, m), 8.45(1H, s), 10.46(1H, t, J=6.0Hz), 12.50(1H, s)。
実施例 F-55） 6-フラン-2-イルメチル-1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：189-190℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.48-1.63(3H, m), 1.70-1.77(1H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.90(2H, dd, J=14.8, 39.6Hz), 4.05-4.11(1H, m), 4.40-4.51(2H, m), 4.61(2H, d, J=5.6Hz), 4.89-4.91(1H, m), 6.30-6.33(1H, m), 6.38-6.40(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.57(1H, s), 8.45(1H, s), 10.45(1H, t, J=6.0Hz), 12.44(1H, s)。
実施例 F-56） 1-ヒドロキシ-6-メチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：241℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.53(1H, m), 1.62-1.78(3H, m), 2.29(3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 4.53-4.61(3H, m), 4.69(1H, s), 7.03-7.08(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 8.49(1H, s), 10.42(1H, d, J=6.0Hz), 12.43(1H, s)。
実施例 F-57） 1-ヒドロキシ-6-イソブチル-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：203℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.82(6H, dd, J=6.4, 13.2Hz), 1.45-1.80(5H, m), 2.36-2.42(1H, m), 2.77-2.93(2H, m), 3.15-3.23(1H, m), 4.02-4.08(1H, m), 4.32-4.41(2H, m), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.82-4.84(1H, m), 7.02-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.47(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.54(1H, s)。
実施例 F-58） 6-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：182-183℃
NMR(DMSO-d6)δ: 0.00-0.10(2H, m), 0.40-45(2H, m), 0.80-0.87(1H, m), 1.43-1.77(3H, m), 2.60-2.69(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.11-3.19(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.36-4.40(2H, m), 4.51(2H, d, J=5.6Hz), 4.83-4.87(1H, m), 7.00-7.07(1H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 8.44(1H, s), 10.39(1H, t, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
実施例 F-59） 6-フラン-2-イルメチル-1-ヒドロキシ-2,11-ジオキソ-2,5a,6,7,8,9,10,11-オクタヒドロ-5H-4a,6,10a-トリアザ-シクロヘプタ[b]ナフタレン-3-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：171-173℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.47-1.64(3H, m), 1.70-1.77(1H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.90(2H, dd, J=15.6, 39.6Hz), 4.05-4.11(1H, m), 4.41-4.57(4H, m), 4.90-4.92(1H, m), 6.30-6.33(1H, m), 6.38-6.40(1H, m), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.45(1H, m), 7.57(1H, s), 8.44(1H, s), 10.41(1H, t, J=6.0Hz), 12.43(1H, s)。
実施例 F-60） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a,8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：276℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.68(1H, m), 1.77-1.84(1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.03-4.07(1H, m), 4.43-4.62(5H, m), 5.28(1H, s), 7.17-7.22(1H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.49(1H, s), 10.41(1H, d, J=6.0Hz), 12.48(1H, s)。
実施例 F-61） 5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-2H-1-オキサ-4a,8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：258℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.60-1.69(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 3.86-3.92 (1H, m), 4.04-4.08(1H, m), 4.43-4.55(5H, m), 5.28(1H, s), 7.03-7.09(1H, m), 7.21-7.27(1H, m), 7.36-7.43(1H, m), 8.50(1H, s), 10.35(1H, d, J=6.0Hz), 12.47(1H, s)。
実施例 F-62） 5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 3-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミド
融点：193℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.53-1.73(2H, m), 2.51-2.58(1H, m), 2.71-2.78(1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.95-3.08(2H, m), 3.17(3H, s), 4.40-4.52(3H, m), 4.62(1H, d, J=5.6Hz), 4.78(1H, d, J=14.4Hz), 7.18-7.22(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 8.55(1H, s), 10.45(1H, d, J=6.0Hz), 12.59(1H, s)。
実施例 F-63） 5-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
融点：166-168℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.55-1.72(2H, m), 2.51-2.58(1H, m), 2.70-2.77(1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 2.97-3.07(2H, m), 3.18(3H, s), 4.39-4.52(3H, m), 4.54(1H, d, J=5.2Hz), 4.78(1H, d, J=13.6Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.20-7.27(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 8.55(1H, s), 10.40(1H, d, J=6.0Hz), 12.58(1H, s)。
実施例 F-64) 5-ヒドロキシ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザアントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド
(DMSO-d6)δ: 1.55-1.59(1H, m), 1.64-1.70(1H, m), 2.58-2.66(1H, m), 2.87-2.95(2H, m), 3.67(1H, d, J=15.2Hz), 3.73(1H, d, J=15.2Hz), 4.34(1H, s), 4.38-4.43(1H, m), 4.47-4.54(3H, m), 5.05(1H, d, J=14.0Hz), 7.00(1H, s), 7.13-7.19(2H, m), 7.33-7.38(1H, m), 7.59(1H, s), 8.55(1H, s), 10.41(1H, t, J=5.6Hz), 11.95(1H, br s), 12.59(1H, s)。
実施例H-1） 1-アセチル-5-ヒドロキシ-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
1） 化合物48（120 mg, 0.26 mmol）の塩化メチレン溶液（1.2 ml）に、室温でトリエチルアミン（43μl, 0.31 mmol）、無水酢酸（29μl, 0.31 mmol）、4−ジメチルアミノピリジン（cat.）を加えて30分攪拌した。さらにトリエチルアミン（18μl, 0.13 mmol）と無水酢酸（12μl, 0.13 mmol）を加えて4時間攪拌した。2規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を水洗した後に硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させてからろ取し、収率86%で淡橙色結晶の53（112 mg）を得た。
2） 実施例B-1 １７）の方法に準じて、化合物53（106 mg）より実施例化合物H-1（71 mg）を82％の収率で得た。
融点：290℃
NMR(DMSO-d6)δ: 2.08(3H, s), 3.44-4.21(5H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 4.93(1H, m), 5.46-5.62(1H, m), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.49(1H, s), 10.40(1H, t, 5.7Hz), 11.48(1H, s)。
実施例H-1と同様の方法で実施例化合物H-2を合成した。
実施例H-2) 1-アセチル-5-ヒドロキシ-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：290℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.95(2H, m), 2.14(3H, s), 2.85(2H, m), 4.45(4H, m), 4.51(2H, d, 5.7Hz), 5.99(1H, s), 7.15(2H, t, 9.0Hz), 7.34(2H, m), 8.37(1H, s), 10.46(1H, s), 12.28(1H, s)。
実施例I-1） 5-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-4,6-ジオキソ-2,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-1,3a,8a-トリアザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
1） 化合物48（140 mg, 0.30 mmol）のピリジン溶液（1.4 ml）に、室温でメタンスルホニルクロリド（28μl, 0.36 mmol）、4−ジメチルアミノピリジン（cat.）を加えて3時間攪拌した。2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後に硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させてからろ取し、収率78%で淡橙色結晶の54（127 mg）を得た。
2） 実施例B-1 １７）の方法に準じて、化合物54（123 mg）より実施例化合物I-1（21 mg）を21％の収率で得た。
融点：260℃
NMR(DMSO-d6)δ: 3.16(3H, s), 3.30-4.15(5H, m), 4.45(2H, d, 5.7Hz), 4.27(2H, m), 5.36(1H, m), 7.14(2H, t, 8.7Hz), 7.33(2H, m), 8.22(1H, s), 10.53(1H, s)。
実施例I-1と同様の方法で実施例化合物I-2を合成した。
実施例I-2） 5-ヒドロキシ-1-メタンスルホニル-6,10-ジオキソ-1,2,3,4,6,9,9a,10-オクタヒドロ-1,4a,8a-トリアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
融点：257-259℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.80-1.96(2H, m), 3.02-3.58(2H, m), 3.16(3H, s), 4.76(2H, m), 5.56(1H, s), 7.16(2H, t, 9.0Hz), 7.35(2H, m), 8.36(1H, s), 10.39(1H, s)。
実施例 L-1） 5,9-ジヒドロキシ-6,10-ジオキソ-3,4,6,9,9a,10-ヘキサヒドロ-1H-2-オキサ-4a,8a-ジアザ-アントラセン-7-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
1）化合物66合成の方法に準じて、化合物13（357mg）より化合物62（278mg, 57%）を得た。
2）化合物57合成の方法に準じて、化合物62（278mg）より化合物63（202mg, 79%）を得た。
3）化合物63（200mg、0.403mmol）のクロロホルム（2ml）溶液に、ジメチルスルホキシド（286μl、4.03mmol）、トリエチルアミン（337μl、2.42mmol）を加え、氷冷下10分間攪拌後、三酸化硫黄-ピリジン錯体（321mg、2.02mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水（3ml）を加え、クロロホルムを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。結晶性の残さを酢酸エチルで洗浄することにより、化合物64（60mg）を30%の収率で得た。
4）化合物64を用い、実施例A-1合成の方法に準じて実施例化合物L-1を合成した。
NMR(DMSO-d6)δ: 2.98-3.10(1H, m), 3.38-3.60(2H, m), 3.80-4.20(5H, m), 4.40-4.55(2H, m), 5.48(1H, brs), 5.85(1H, s), 7.15(2H, t, J=8.4Hz), 7.33-7.37(2H, m), 8.45(1H, s), 8.60(1H, s), 10.27-10.42(1H, m), 12.61(1H, brs)。
実施例 M-1） 1-ヒドロキシ-2,10-ジオキソ-2,4b,5,6,7,8,9,10-オクタヒドロ-4a,9a-ジアザ-ベンゾ[a]アズレン-3-カルボン酸 4-フルオロ-ベンジルアミド
1）化合物21合成の方法に準じて、化合物13(250mg)より化合物65 (207mg)を24%の収率で得た。
2）化合物64合成の方法に準じて、化合物65（470mg）より化合物66（313mg, 67%）を得た。
3）化合物66（100mg、0.020mmol）にトリフルオロ酢酸（10ml）を加えた後、75℃にて４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムで希釈後に氷水に加えた。飽和重曹水、10％クエン酸水溶液、および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してクロロホルム−メタノールで溶出される画分を減圧下濃縮後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、実施例化合物M-1（23mg、16％）を得た。
融点：281-283℃
NMR(DMSO-d6)δ: 1.43-1.52(2H, m), 1.62-1.83(3H, m), 2.04-2.18(1H, m), 2.23-2.35(1H, m), 4.08-4.16(1H, m), 4.48-4.53(2H, m), 5.58-5.61(1H, m), 7.11-7.20(2H, m), 7.30-7.38(2H, m), 8.29(1H, s), 10.30-10.36(1H, m), 12.78(1H, brs)。
実施例Ｘ−１）
（Ｒ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
１）二酸化セレン（６６６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を化合物２（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のブロモベンゼン（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで混合物を１６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。セライトろ過の後、溶媒を蒸発させた。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃにより溶出した画分を減圧濃縮して化合物１００（１６４ｍｇ，７１％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.52 (1H, s), 6.50 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.36 (5H, m), 7.74 (1H, d, J= 6.3 Hz), 9.88 (1H, s)。
２）スルファミン酸（１．５０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ２（１．０５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を化合物１００（２．５４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の溶液に加えた。次いで混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて化合物１０１（２．１８ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.11 (2H, s), 6.55 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 8.21 (1H, d, J= 5.7 Hz)。
３）（Ｒ）−２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチルピロリジン（３９１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、化合物１０１（４００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイジド塩酸塩（３７３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に加えた。１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ろ過の後、溶媒を減圧除去して化合物１０２（６９４ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (9H, s), 1.56-2.14 (4H, m), 3.29 (4H, m), 4.18 (1H, m), 5.24 (1H, s), 5.27 (1H, s), 6.46 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.35 (5H, m), 7.69 (1H, d, J= 5.7 Hz)。
４）化合物１０２（６９４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍｏｌ／１．８ｍｌ）溶液を３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去し、その後ＥｔＯＨ（１６ｍｌ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に加えてｐＨを９に調節した。混合物を５０℃で２時間撹拌した後、水で希釈した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して化合物１０３（４１３ｍｇ，６８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54-2.22 (4H, m), 3.60 (2H, m), 3.80 (1H, t, J= 12.0 Hz), 4.18 (1H, d, J= 12.0 Hz), 5.15 (1H, d, J= 9.9 Hz), 5.35 (1H, d, J= 9.9 Hz), 6.71 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.33 (3H, m), 7.50 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.63 (2H, d, J= 7.2 Hz)。
５）ＮａＯＡｃ（１１８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び臭素（０．２３４ｍｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を化合物１０３（４０８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍｌ）溶液に加え、そして３０分間撹拌した。ＮａＯＨ（２Ｍ）の水溶液を混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去して化合物１０４（３９０ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.55-2.19 (4H, m), 3.55-4.02 (5H, m), 5.12 (1H, d, J= 9.6 Hz), 5.35 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.67 (2H, d, J= 6.6 Hz)。
６）テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍｌ，１．６７ｍｍｏｌ）を化合物１０４（１３０ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．６ｍｌ）溶液に加えた。混合物をＣＯ雰囲気下で２時間８０℃において撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した画分を減圧濃縮して化合物１０５（１１５ｍｇ，７５％）を白色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56-2.33 (4H, m), 3.66 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.19 (1H, s), 4.66 (2H, m), 5.20 (1H, d, J= 9.9 Hz), 5.37 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.00 (2H, t, J= 8.7 Hz), 7.33 (5H, m), 7.61 (2H, m), 8.39 (1H, m), 10.50 (1H, s)。
７）化合物１０５（１１１ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）及びパラジウム−炭素（１０％，２２ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で混合したものを水素雰囲気下で３時間撹拌した。セライトろ過の後、溶媒を減圧除去して実施例Ｘ−１（５７ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。
融点：２７４℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ:1.56-2.25 (4H, m), 3.48-3.65 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.51 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.71 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.14 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 5.7, 8.7 Hz), 8.41 (1H, s), 10.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.18 (1H, s)。
以下の化合物を同様の方法により合成した。
実施例Ｘ−２）
（Ｒ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
融点：３００℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.03-2.20 (4H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 4.02 (2H, m), 4.54 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.71 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.06 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.38 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.19 (1H, s)。
実施例Ｘ−３）
（Ｒ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボン酸３−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミド
融点：３０４℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.44-3.66 (2H, m), 4.01 (2H, m), 4.61 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.70 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.49 (1H, t, J= 5.7 Hz), 12.20 (1H, s)。
実施例Ｘ−４）
１−ヒドロキシ−２，９−ジオキソ−２，５，６，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−３−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
融点：２５９℃
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.33-1.79 (6H, m), 2.51 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J= 9.3, 14.1 Hz), 4.38 (1H, d, J= 12.9 Hz), 4.53 (3H, m), 7.16 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.34 (2H, dd, J= 5.7, 8.7 Hz), 8.39 (1H, s), 10.44 (1H, t, J= 6.3 Hz), 12.84 (1H, s)。
実施例Ｃ−２１と同様に、以下の実施例の化合物Ｙ−１〜Ｙ−１８を合成した。
実施例Ｙ−１）
（３Ｓ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−９）
（３Ｒ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 0.90 (3H, d, J= 6.9 Hz), 2.00-2.10 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J= 11.6, 13.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J= 11.2, 12.9 Hz), 4.05-4.45 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, dd, J= 4.0, 14.1 Hz), 4.63 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 4.98 (1H, t, J= 3.7 Hz), 6.80-6.84 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.31 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.37 (1H, s)。
実施例Ｙ−２）
（４Ｓ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−３）
（４Ｒ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.42 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.56 (1H, dd, J= 2.0, 14.0 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 4.02 (1H, d, J= 2.2 Hz), 4.05 (1H, t, J= 2.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J= 6.0, 13.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J= 4.2, 13.4 Hz), 4.64 (2H, d, J= 5.9 Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 5.26 (2H, d, J= 4.1, 5.8 Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.45 (1H, s)。
実施例Ｙ−４）
（２Ｒ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−８）
（２Ｓ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.60-1.80 (2H, m), 3.09-3.21 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.35-3.50 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.24 (1H, d, J= 13.1 Hz), 4.36 (1H, d, J= 10.1 Hz), 4.64 (1H, d, J= 5.9 Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 5.12 (1H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 8.30 (1H, s), 10.38 (1H, brs), 12.33 (1H, brs)。
実施例Ｙ−５）
（５ａＲ，６ａＳ，１０ａＲ）−１−ヒドロキシ−２，１２−ジオキソ−２，５，５ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１，１２−デカヒドロ−６ａＨ−６−オキサ−４ａ，１１ａ−ジアザ−ナフタセン−３−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド（ラセミ体）
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.00-1.85 (9H, m), 2.90 (1H, t, J= 4.2 Hz), 4.36 (1H, dd, J= 4.2, 12.9 Hz), 4.44-4.57 (4H, m), 5.32 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.34 (1H, brs)。
実施例Ｙ−６）
（２Ｓ，９ａＲ）−２−エチル−５−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−７）
（２Ｒ，９ａＳ）−２−エチル−５−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.87 (3H, d, J= 5.4 Hz), 1.40-1.51 (3H, m), 1.75 (1H, d, J= 10.8 Hz), 3.22 (1H, t, J= 10.2 Hz), 3.73-3.78 (1H, m), 4.41-4.57 (4H, m), 5.29 (1H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.34 (1H, brs), 12.48 (1H, s)。
実施例Ｙ−１０）
（２Ｓ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−６，１０−ジオキソ−２−フェニル−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.82 (1H, m), 1.98 (1H, d, J= 9.6 Hz), 3.49 (1H, t, J= 9.6 Hz), 4.54-4.68 (5H, m), 4.98 (1H, d, J= 8.7 Hz), 5.51 (1H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.21-7.42 (7H, m), 8.50 (1H, s), 10.38 (1H, s), 12.45 (1H, s)。
実施例Ｙ−１１）
（２Ｓ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−１２）
（２Ｒ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.86 (6H, dd, J= 4.8, 13.5 Hz), 1.41-1.49 (1H, m), 1.57-1.69 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 3.20 (1H, t, J= 8.4 Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 4.41-4.46 (5H, m), 5.29 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.35 (1H, brs), 12.48 (1H, s)。
実施例Ｙ−１３）
（３Ｓ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−１４）
（３Ｒ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.81 (3H,d, J= 6.6 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.86 (1H, t, J= 12.5 Hz), 3.48 (1H, t, J= 11.1 Hz), 3.97-4.03 (1H, m), 4.41-4.60 (3H, m), 4.52 (2H, d, J= 5.9 Hz), 5.20 (1H, t, J= 3.8 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.36 (1H, t, J= 5.9 Hz), 12.45 (1H, s)。
実施例Ｙ−１５）
（２Ｒ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−１６）
（２Ｓ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸２，４−ジフルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.14 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.38 (1H, m), 1.75 (1H, d, J= 13.8 Hz), 3.18-3.29 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.42-4.58 (3H, m), 4.54 (2H, d, J= 5.7 Hz), 5.30 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 8.50 (1H, s), 10.35 (1H, t, J= 5.7 Hz), 12.48 (1H, s)。
実施例Ｙ−１７）
（２Ｓ，９ａＲ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
実施例Ｙ−１８）
（２Ｒ，９ａＳ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−６，１０−ジオキソ−３，４，６，９，９ａ，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，８ａ−ジアザ−アントラセン−７−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.15 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.35-1.50 (1H, m), 1.75 (1H, d, J= 12.9 Hz), 3.23 (1H, td, J= 13.0, 2.8 Hz), 3.95-4.03 (1H, m),4.41-4.59 (3H, m), 4.52 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.30 (1H, t, J= 3.9 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.36 (1H, t, J= 6.0 Hz), 12.48 (1H, s)。
Ｙ−１〜Ｙ−１８の合成に用いた対応するアミノ−アルコール誘導体は、以下の報告に記載されるものと同様の方法を用いることにより光学的に純粋なものとして調製した。
３−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール、及び４−アミノ−ブタン−２−オールは、Ｒｕｓｓｅｌ Ａ．Ｂａｒｒｏｗ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，２４７９−２４９０）の方法に従って調製した。３−アミノ−ブタン−１−オールは、Ｐ．Ｂｅｓｓｅ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １０（１９９９）２２１３−２２２４）の方法に従って調製した。１−アミノ−ペンタン−３−オール、１−アミノ−４−メチル−ペンタン−３−オール、４−アミノ−１−メトキシ−ブタン−２−オール、及び３−アミノ−１−フェニル−プロパン−１−オールは、以下の文献、米国特許出願公報第２００４１３３０２９号（２００４年７月８日）、ＰＣＴ国際出願第２００２０１２１７３号（２００２年２月１４日）に記載された方法に従って調製した。
以下のすべての実施例は、特に断らない限り、＞９５％ｅｅ及び＞６：１ジアステレオマー純度を構成する。表に示す化合物ＺＺは、示される立体中心において１：１〜＞１０：１の比のジアステレオマー混合物を構成する。以下のプロセス中に形成される立体中心は、当該技術においてよく知られるＮＭＲ法（１Ｄ及び２Ｄ法）及び／又は振動円偏光二色性法を用いて特定されている。立体化学を特定する測定は、代表的な実施例について行い、また、密接に関連する化合物は、いくつかの場合、類推により特定を行った。以下のスキームは、実施例の合成法について一般的な指針を示している。以下に記載の方法を適用するため、また、実施例において一般式の化合物を合成するため、当業者は、工程の順序を並べ替えたり、置換基を替えたりすることができる。また、当業者に知られる別の方法又は文献に一般的に存在する別の方法を適用してもよく、それにより、同様の変換を行うことができ、また、一般式の同じ化合物又はアミノアルコール前駆体及びジアミン前駆体に到達することができる。

実施例Ｚ−１
（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩
ａ）（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド。１６ａ（４０９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．１４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸１０滴を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した。冷却時、セライトを混合物に加え、溶媒を真空除去し、そして、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント溶出）により精製して、（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３９６ｍｇ，９２％）をガラス状物質として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.38 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.54-7.53 (m, 2 H), 7.37-7.24 (m, 4 H), 6.83-6.76 (m, 2 H), 5.40 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.33-4.30 (m, 2 H), 3.84 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1 H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+MS: 496 (M+1)。
ｂ）（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩。（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。風船を介して反応混合物に水素を２時間吹き込んだ。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタンでセライトろ過した。ろ液を真空濃縮して（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドをピンクがかった白色固体（２７８ｍｇ，８６％）として得た。1H NMR (CDCl3)δ11.47 (m, 1 H), 10.29 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 5.31 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.65 (m, 2 H), 4.47-4.38 (m, 3 H), 3.93 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 1.49 (d, J = 5.6 Hz, 3 H); ES+MS: 406 (M+1)。この生成物（２７８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中に取り、１Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．６６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物を室温で３０分間撹拌した。エーテルを加え、そして液を集めることにより、表題の化合物のナトリウム塩を白色粉末（２９１ｍｇ，９９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ10.68 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.20 (m, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.74 (dd, J = 11.2, 10.4 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 4.4 Hz, 3 H)。
実施例Ｚ−２
（４ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
ａ）（４ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド。１６ａ（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］アミン（０．１ｍＬ）及び氷酢酸２滴の溶液を、マイクロ波の条件下１４０℃で１０分間加熱した。冷却時、セライトを混合物に加え、溶媒を真空除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント溶出）で精製して（４ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１９ｍｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 10.41 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.38 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 4.25 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.14-3.04 (m, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.11-1.58 (m, 4 H); ES+ MS: 521 (M+1)。
ｂ）（４ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド。（４ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。風船を介して反応混合物に水素を２時間吹き込んだ。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタンでセライトろ過した。ろ液を真空濃縮して表題の化合物（６ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.73 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.62 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.27-4.19 (m, 2 H), 3.87-3.77 (m, 2 H), 3.16-3.08 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.11-1.65 (m, 4 H); ES+ MS: 431 (M+1)。
実施例Ｚ−３
（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジン。Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリン（４．１７ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（２１．４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，２１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。浴を除き、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。メタノールを加えて混合物を失活させ、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してＮ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジン（３．８２ｇ，９８％）を透明な油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3)δ 3.94 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 2.62 (br, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.85-1.72 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H)。
ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジン。Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジン（３５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷（０℃）溶液にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホニルクロリド（３９８ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ）を加えて得られた溶液を温浴にて室温まで暖め、そして４時間撹拌した。水を加えて層分離させた。水層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして食塩水で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー精製によりＮ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジン（４６０ｍｇ，７５％）を透明な油状物として得た。1H NMR。回転異性体として存在。(CDCl3)δ 7.77 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.40及び1.35 (s, 9H回転異性体BOCt-ブチル)。
ｃ）Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジン。Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピロリジン（４６０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（２５６ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中９０℃において６．５時間加熱した。混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。有機相を水で２回洗浄した後、食塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー精製によりＮ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジン（１７９ｍｇ，６６％）を油状物として得た。1H NMR。回転異性体として存在。(CDCl3)δ 3.99 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.83-2.51 (m, 2H), 2.17-1.83 (m, 4H), 1.46及び1.44 (s, 9H回転異性体BOCt-ブチル)。
ｄ）Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピロリジン。Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピロリジン（１７９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の無水アンモニア飽和エタノール溶液を、ラネー−Ｎｉ（５０％水懸濁物１ｍＬ）と５０ｐｓｉのＨ２で一夜処理した。混合物をセライトろ過し、ろ液を真空濃縮した。シリカゲルの短いカラムにより残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨの１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によりグラジエント溶出）精製してＮ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピロリジン（９０ｍｇ，５０％）を透明な油状物として得た。1H NMR。回転異性体として存在。(CDCl3)δ 3.88-3.77 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.89-1.54 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)。
ｅ）｛２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エチル｝アミン。Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｓ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピロリジン（９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を４ＮのＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮して表題の化合物をそのＨＣｌ塩として得た。この生成物の一部（４０ｍｇ）をメタノールに溶解し、固相支持カーボネート樹脂（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理してアミンを遊離塩基とした。３０分後、溶液をフリットチューブでろ過し、そして溶媒を注意深く真空除去して｛２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エチル｝アミン（３０ｍｇ）をその遊離塩基として得た。1H NMR (CDCl3)δ 3.06 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.79-2.69 (m, 2 H), 1.90-1.56 (m, 6 H)。
ｆ）（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，９−ジオキソ−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド。１６ａ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、｛２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エチル｝アミン（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸２滴の溶液を、マイクロ波条件下１４０℃で１０分間加熱した。冷却時、セライトを混合物に加え、溶媒を真空除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント溶出）により精製して（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，９−ジオキソ−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド（２５ｍｇ，７４％）をフィルム状物質として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.44 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.28-5.22 (m, 2 H), 4.67 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.11-4.03 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 3 H), 1.52-1.38 (m, 2 H); ES+ MS: 535 (M+1)。
ｇ）（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド。（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７，９−ジオキソ−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。風船を介して反応混合物に水素を１８時間吹き込んだ。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタンでセライトろ過した。ろ液を真空濃縮して表題の化合物（１４ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 12.53 (br, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.71-4.58 (m, 3 H), 4.29-4.14 (m, 3 H), 2.99 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.97-1.38 (m, 6 H); ES+ MS: 445 (M+1)。
実施例Ｚ−４
（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩
ａ）［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］アミン。Ｎ−ＢＯＣ−（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピロリジン（１．３７ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌ（水溶液）（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノール及びジクロロメタン中でＭＰ−カーボネート樹脂により処理した。１時間後、樹脂をフリットチューブろ過により除去し、揮発性物質を注意深く真空除去して遊離塩基のアミン（７６０ｍｇ粗生成物＞１００％）を油状物として生成させた。この生成物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3)δ3.13 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.82-2.62 (m, 5 H), 1.88-1.30 (m, 4 H)。
ｂ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド。実施例Ｚ−２に記載の方法と同様にして、１６ａ（４３５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）及び［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］アミン（２００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）と氷酢酸１５滴中に溶解した溶液から、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３２１ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.41 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.55-7.24 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 5.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.38 (dd, J= 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 12.0, 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (見掛け上t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.08-1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 1H); ES+ MS: 521 (M+1)。
ｃ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド。実施例Ｚ−２に記載の方法と同様にして、メタノール（４０ｍＬ）中、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（５１８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）から、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４３０ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.73 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.64 (m, 2 H), 4.54 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 4.28-4.19 (m, 2 H), 3.90-3.79 (m, 2 H), 3.18-3.10 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 2.14-1.92 (m, 3 H), 1.72 (m, 1 H)。
ｄ）（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩。実施例Ｚ−１に記載の方法と同様にして、２０ｍＬのエタノール中、（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１．０ｍｍｏｌ）から対応するナトリウム塩（４２５ｍｇ，９４％）を白色固体として形成させた。1H NMR (D2O)δ 7.85 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 4.51-4.46 (m, 3 H), 4.28 (m, 1 H),3.95 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.84 (m, 1H), 1.90 (m, 2 H), 1.73 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H). ES+ MS: 431 (M+1)。
実施例Ｚ−５
（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］アミン（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−９，１１−ジオキソ−１０−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（６０ｍｇ，９１％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化して（４ａＳ，１３ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−ヒドロキシ−９，１１−ジオキソ−２，３，４ａ，５，９，１１，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピロロ［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２１ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 11.72 (m, 1 H), 1.37 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.57 (m, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3.87-3.76 (m, 2 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.11-1.89 (m, 3 H), 1.68 (m, 1 H); ES+ MS: 413 (M+1)。
実施例Ｚ−６
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４１ｍｇ，９１％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.47 (br, 1H), 10.28 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.23 (見掛け上t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.88 (見掛け上t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J= 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 13.2 8.8 Hz, 1H); ES+ MS: 482 (M+1)。
実施例Ｚ−７
（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（８４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び｛２−［（２Ｓ）−２−ピロリジニル］エチル｝アミン（１５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，９−ジオキソ−８−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド（８６ｍｇ，９０％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５，７，９，１３，１３ａ−デカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−１０−カルボキサミド（６３ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 10.45 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.63 (m, 1 H), 4.58-4.48 (m, 2 H), 4.33 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.85 (td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.92 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 3 H), 1.54-1.35 (m, 2 H); ES+MS: 427 (M+1)。
実施例Ｚ−８
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４１７ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とＬ−イソロイシノール（２５９ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４２６ｍｇ，９０％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３７６ｍｇ，９９％）を粗い白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.43 (br, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.26 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 1.40 (m, 1 H), 1.15 (m, 1 H), 0.97 (t, J = 7.2 hz, 3 H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1)。この生成物（３６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、実施例Ｚ−１に記載した様に、エタノール（１５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．８１ｍＬ，１．０Ｍ，０．８１ｍｍｏｌ）で処理して、その対応するナトリウム塩（３８４ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.82 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.31 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.71 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.36 (m, 1 H), 1.04 (m, 1 H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1)。
実施例Ｚ−９
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドナトリウム塩
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（５１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．１７ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（５００ｍｇ，９３％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３８６ｍｇ，９４％）を薄い色のついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.46 (m, 1 H), 10.28 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.30 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.48-4.37 (m, 3 H), 3.91 (dd, J = 12.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+ MS: 406 (M+1)。この生成物（３８５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、実施例Ｚ−１に記載した様に、エタノール（１５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（０．９５ｍＬ，１．０Ｍ，０．９５ｍｍｏｌ）で処理して、その対応するナトリウム塩（３８１ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.66 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.75 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 1.24 (d, J = 5.6 Hz, 3 H)。
実施例Ｚ−１０
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（０．１０ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１００ｍｇ，９５％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、(３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（８０ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.43 (br, 1H), 10.28 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 5H), 3.89 (見掛け上t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.45 (d, J= 5.6 Hz, 3H); ES-MS: 386 (M-1)。
実施例Ｚ−１１
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と遊離塩基のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシノール（５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ，８６％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１，１−ジメチルエチル）−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３３ｍｇ，９９％）を薄い色のついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.29 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 3.99 (, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 1.03 (s, 9 H); ES+MS: 448 (M+1)。
実施例Ｚ−１２
（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（４１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と遊離塩基のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシノール（５９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ，８６％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ，９７％）を薄い色のついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.15 (br, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.43 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 3.99 (, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 1.02 (s, 9 H); ES+ MS: 430 (M+1)。
実施例Ｚ−１３
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とＬ−フェニルグリシノール（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−３−フェニル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３７ｍｇ，９５％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３３ｍｇ，９９％）を薄い色のついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.23 (br, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 6H), 6.80 (m, 2H), 5.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.37 (見掛け上t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 3H), 4.54 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.01 (m, 1H); ES+ MS: 468 (M+1)。
実施例Ｚ−１４
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１−プロパノール（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（６１ｍｇ，９９％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３７ｍｇ，８７％）を薄い色のついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 8.23 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.42-4.36 (m, 3 H), 4.17-4.11 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 1 H)。
実施例Ｚ−１５
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−２−フェニル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ，９９％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。この生成物は単一のジアステレオマーである。（＞６：１のジアステレオマー比。ただし、アミナール中心での相対立体化学は未確認）。1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 10.28 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 6H), 6.78 (m, 2H), 5.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.47 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.00 (見掛け上t, J= 10.4 Hz, 1H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 3H); ES+ MS: 482 (M+1)。
実施例Ｚ−１６
（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（Ｄ−フェニルアラニノール）（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２９ｍｇ，７０％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２４ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.46 (br, 1 H), 10.27 (m, 1 H), 8.33 (m, 1 H), 7.32-7.16 (m, 6 H), 6.78 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.61 (m, 3 H), 4.39 (m, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.2 8.8 Hz, 1 H); ES+ MS: 482 (M+1)。
実施例Ｚ−１７
（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（２−メチルプロピル）−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４３ｍｇ，９９％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.47 (br, 1 H), 10.29 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.31 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 3.84 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.41 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 5.6 Hz, 3 H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); ES+MS: 448 (M+1)。
実施例Ｚ−１８
（５ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド
ａ）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシレート。（２Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）冷（０℃）溶液にトリエチルアミン（０．６０ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロ蟻酸メチル（０．３４ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。数分後、懸濁液が生じた。この混合物に濃ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、浴を加温して溶液を室温まで温め、そして合計４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り出した。有機層をクエン酸、重炭酸ナトリウム、そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過及び濃縮により１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０ｇ，９９％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ 6.03 (br, 1 H), 5.45 (br, 1 H), 4.77 (br, 1 H), 4.06 (br, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.67-1.43 (m, 13 H)。
ｂ）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート。１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２６９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）冷（０℃）溶液にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、そして真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り出し、連続的に重炭酸ナトリウム、０．５ＮのＨＣｌそして食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過及び濃縮して放置した結果、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（２５５ｍｇ，９９％）を結晶性の固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 5.23 (br, 1 H), 4.05 (br, 1 H), 2.93 (br, 1 H), 1.93-1.39 (m, 6 H), 1.46 (s, 9 H)。
ｃ）１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート。１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボキシレート（２５５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のアンモニア飽和エタノール溶液を、実施例Ｚ−３に記載の方法と同様にしてラネー−Ｎｉにより還元し、シリカの短いカラムによるろ過の後、１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２３６ｍｇ，９１％）を油状物として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 4.15 (br, 1 H), 3.97 (m, 1 h), 2.96 (m, 1 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.23-2.08 (m, 3 H), 1.59-1.55 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H)。
ｄ）［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］アミン二ＨＣｌ塩。１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２３６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、実施例Ｚ−３に記載したように、４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理して［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］アミンの二ＨＣｌ塩を得た。1H NMR (DMSO-d6)δ 9.67 (br, 1 H), 9.48 (br, 1 H), 8.48 (br, 2 H), 3.70 (br, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 1.89-1.41 (m, 6 H)。
ｅ）（５ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と［（２Ｒ）−２−ピペリジニルメチル］アミン（１５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）（実施例Ｚ−３に記載したとおりカーボネート樹脂を用いて遊離塩基とした）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（５ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド（５０ｍｇ，８８％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（５ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド（１１ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD/CDCl3)δ 10.46 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.64-4.52 (m, 3H), 4.14 (dd, J= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.19 (見掛け上t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.99-1.30 (m, 6H); ES+ MS: 445 (M+1)。
実施例Ｚ−１９
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（メチルオキシ）メチル］−５，７−ジオキソ−２−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［（メチルオキシ）メチル］−５，７−ジオキソ−２−フェニル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドを得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（メチルオキシ）メチル］−５，７−ジオキソ−２−フェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ，２工程に対し６４％）を白色固体として得た。この生成物は単一のジアステレオマーである。（＞６：１のジアステレオマー比。ただし、アミナール中心での相対立体化学は未確認）。1H NMR (CDCl3)δ 11.48 (br, 1 H), 10.30 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 6 H), 6.78 (m, 2 H), 5.46 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.54 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.12 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.55 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H); ES+MS: 512 (M+1)。
実施例Ｚ−２０
（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール（３０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２７ｍｇ，６１％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２５ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3)δ 11.48 (br, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 5.29 (m, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.47-4.33 (m, 3 H), 3.87-3.81 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.75-1.64 (m, 6 H), 1.39 (m, 1 H), 1.25-1.14 (m, 3 H), 1.02-0.97 (m, 2 H); ES+ MS: 488 (M+1)。
実施例Ｚ−２１
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（０．１ｍＬ）を、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ，８６％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３４ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.29 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.29 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.02 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 0.97 (m, 6 H); ES+MS: 434 (M+1)。
実施例Ｚ−２２
（５ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−５ａ，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデノ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−１０−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（１００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、酢酸と反応させて（５ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−５ａ，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデノ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−１０−カルボキサミド（５５ｍｇ，９９％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（５ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−５ａ，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−インデノ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−１０−カルボキサミド（４５ｍｇ，９７％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.28 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 4H), 6.78 (m, 2H), 5.96 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.96 (見掛け上t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 18.0, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 17.6 Hz, 1H); ES+ MS: 480 (M+1)。
実施例Ｚ−２３及びＺ−２４
（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、酢酸と反応させて（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３４ｍｇ，６３％）及び（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１３ｍｇ，２４％）を得た。これらの生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（実施例Ｚ−２３，２９ｍｇ，９９％）を白色固体として、（２Ｓ，３Ｒ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３−ジフェニル−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（実施例Ｚ−２４，１０ｍｇ，８９％）を白色固体としてそれぞれ得た。実施例Ｚ−２３：1H NMR (DMSO-d6)δ 10.29 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11-6.95 (m, 11H), 6.16 (dd, J= 10.4, 3.6 Hz, 1H), 5.71 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.38 (t, J= 11.2 Hz, 1H); ES+ MS: 544 (M+
1)。実施例Z-24: 1H NMR (CDCl3)δ 11.64 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 10H), 6.80 (m, 2H), 5.56 (m, 2H), 5.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.49 (m, 1H); ES+ MS: 544 (M+1)。
実施例Ｚ−２５
（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（０．１ｍＬ）を、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４１ｍｇ，９２％）を得た。この生成物を、実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３２ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.42 (br, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); ES+MS: 434 (M+1)。
実施例Ｚ−２６
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［２−（メチルチオ）エチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）−１−ブタノール（０．１ｍＬ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４１ｍｇ，８１％）を得た。この生成物（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、０℃〜室温において６時間にわたり、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を真空濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ精製にかけて、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［２−（メチルチオ）エチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１２ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.35 (br, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.32 (m, 1 H), 4.62-4.53 (m, 3 H), 4.43-4.39 (m, 2 H), 3.91-3.87 (m, 2 H), 2.63-2.53 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.89 (m, 1 H); ES+MS: 466 (M+1)。
実施例Ｚ−２７
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［２−（メチルチオ）エチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（２０ｍｇ，７０％，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。温浴にて得られた溶液を温め、そして合計３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及び重炭酸ナトリウムを加えることにより、反応を失活させた。層分離を行い、有機層を食塩水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過及び濃縮により、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２６ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。この生成物を実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２２ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.00 (br, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.81 (m, 2 H), 5.42 (m, 1 H), 4.62 (m, 3 H), 4.41 (m,2 H), 3.93 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H); ES+ MS: 498 (M+1)。
実施例Ｚ−２８
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−１に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−プロパノール（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３６ｍｇ，６４％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−１に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（２９ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3/CD3OD)δ 10.34 (m, 1 H), 8.98 (br, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.15-7.01 (m, 3 H), 6.78 (m, 2 H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.59 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.40 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H); ES+ MS: 521 (M+1)。
実施例Ｚ−２９
（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピルメタンスルホン酸。１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメート（５．００ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．９２ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を撹拌し、窒素雰囲気下、そこにメタンスルホニルクロリド（２．４３ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を２０分間０℃において続け、その後、反応が完了したことをＴＬＣ分析（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって確認した。溶液を水に注ぎ込み、層分離を行った。有機相を０．１ＮのＨＣｌその後５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピルメタンスルホン酸（７．０８ｇ，９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.2, 9.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H)。
ｂ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート。（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピルメタンスルホン酸（７．０８ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を撹拌したものにＮａＣＮ（３．７８ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃で２時間撹拌し、その間、沈殿物の形成が見られた。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテルの層を食塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート（３．８１ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.51 (dd, J = 3.8, 16.6 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.63 (br s, 1H)。
ｃ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート（１．３０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の無水アンモニア飽和エタノール溶液を、ラネー−Ｎｉ（５０％水懸濁物１．５ｍＬ）と５５ｐｓｉのＨ２で一夜処理した。混合物をセライトろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。シリカゲルの短いカラムを介するフラッシュクロマトグラフィー（８０：１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３７％）グラジエント溶出）により、残渣を精製して１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］カルバメート（１．３７ｇ，１００％）を固化する透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-1.62 (m, 13H), 2.76 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.57 (m, 1H)。
ｄ）１，１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−１−メチル−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル｝カルバメート。１，１−ジメチルエチル［（１Ｒ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］カルバメート（０．３２０ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（１５０μＬ，１．６２ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１２ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、室温にて一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより反応を失活させ、次いでジクロロメタンで抽出を行った。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。シリカゲルの短いカラムを介するフラッシュクロマトグラフィー（８０：１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３７％）グラジエント溶出）により残渣を精製して、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−１−メチル−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル｝カルバメート（０．１５８ｇ，４０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42-1.51 (m, 11H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 5.20 (m, 1H)。
ｅ）［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン。１，１−ジメチルエチル｛（１Ｒ）−１−メチル−３−［（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル｝カルバメート（０．１５８ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を氷冷したものを、４ＮのＨＣｌ（水溶液）（２ｍＬ）で処理し、次いで室温にて２時間撹拌した。混合物を真空濃縮して［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン二塩酸塩を得た。次いで、このＨＣｌ塩をジクロロメタンと最小限の量のメタノール中に溶解し、固相支持カーボネート樹脂（ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ，Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で処理した。３０分後、溶液をフリットチューブでろ過し、そして溶媒を注意深く真空除去して［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン（６５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.23-1.53 (m, 5H), 1.71-1.74 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.97 (m, 1H)。
ｆ）（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン（６５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（２９ｍｇ，６０％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１８ｍｇ，７５％）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.54-4.64 (m, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.55 (s, 1H); ES+MS: 456 (M+1)。
実施例Ｚ−３０
（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（１−メチルエチル）アミン。この遊離のジアミンを、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41-1.58 (m, 5H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H)。
ｂ）（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）と［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（１−メチルエチル）アミン（７８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（２６ｍｇ，５６％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（２１ｍｇ，９０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 12.52 (s, 1H)。
実施例Ｚ−３１
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート。このニトリルを、実施例Ｚ−２９に記載したものを少し変更した方法を用いて二工程で調製した。（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピルメタンスルホン酸（８．４０ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）撹拌溶液とＫＣＮ（６．５１ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したものに、１８−クラウン−６（９．０５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、次いで７０℃に１時間加熱した。室温で冷却した後、水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。エーテルの層を食塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮して１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート（５．３７ｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.52 (dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H)。
ｂ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 0.99 (m, 6H), 1.34 (m, 3H), 2.13-2.27 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 8.22 (m, 1 H), 8.83 (m, < 1H)。
ｃ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン（１０７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（７６ｍｇ，７６％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３９ｍｇ，８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.57-4.68 (m, 2H), 4.96-5.01 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.56 (s, 1H); ES+ MS: 475 (M+1)。
実施例Ｚ−３２
（４Ｓ，１２ａＳ）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝カルバメート。この保護されたジアミンを、実施例Ｚ−２９に記載したものを少し変更した方法を用いて調製した。１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］カルバメート（０．２９３ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（９６μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタンとテトラヒドロフランの１：１混合物（１０ｍＬ）中、室温で一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより反応を失活させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出を行った。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過、濃縮した。シリカゲルの短いカラムを介するフラッシュクロマトグラフィー（８０：１９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（３７％）グラジエント溶出）により残渣を精製して、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−メチルプロピル｝カルバメート（７６ｍｇ，２６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.09-0.13 (m, 2H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.92-0.95 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43-1.70 (m, 12H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.88 (m, 1H)。
ｂ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（シクロプロピルメチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 0.40 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 8.25 (br, < 1H), 9.04 (br, < 1H)。
ｃ）（４Ｓ，１２ａＳ）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（シクロプロピルメチル）アミン（４４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５０ｍｇ，８３％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（２３ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.11 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 0.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.50 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.55 (br, 1H); ES+ MS: 473 (M+1)。
実施例Ｚ−３３
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−フラニルメチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−３２に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.18 (br, < 1H), 9.41 (br, < 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３６ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−フラニルメチル）アミン（７０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３２ｍｇ，７０％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フラニルメチル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（２０ｍｇ，７６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.49 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.47 (m, 1H), 12.50 (br, 1H); ES+MS: 499 (M+1)。
実施例Ｚ−３４
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド

ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−３２に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミンを、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３６ｍｇ，８０％）をフィルム状物質として得た。この生成物をＺ−２６と同様の第２工程において脱ベンジル化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１８ｍｇ，６０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.30 (d, J = 7.2 Hz. 3H), 1.49-1.53 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 3H), 5.03-5.06 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 12.48 (m, 1H); ES+MS: 516 (M+1)。
実施例Ｚ−３５
ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。ラセミ体−シス−２−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミン塩酸塩（２４ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を、少量のメタノール（溶解のため）を含むジクロロメタン溶液に溶解し、過剰のＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、そしてＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅをろ過によって除去した。この遊離アミンの溶液を、１６ａ（２９ｍｇ，０．０６１７ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波容器に移した。氷酢酸を１滴加え、そして溶液を１４０℃で１０分間加熱した。得られた溶液をセライトに吸着させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１２％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶出）により精製して目的物を白色固体（１８ｍｇ，５３％）として得た。1H NMR (CDCl3)δ 10.40 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.34-7.26 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.35-5.23 (m, 2 H), 5.13 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 4.22 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 13.2, 6.4, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.76 (dd, J = 11.2, 4.4, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.74-1.40 (m, 6 H), 1.17 (m, 1 H); ES+ MS: 550 (M +1)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド（１３ｍｇ，０．０２３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加えた。水素を該溶液に数回通し、そして、ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により反応の完了が確認されるまで、混合物を１気圧の水素において１８時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、メタノール／クロロホルムで溶出し、そしてろ液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物（７．３ｍｇ，７３％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ 12.45 (m, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.83-6.76 (m, 2 H), 5.23 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 4.12-4.01 (m, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.67-1.40 (m, 5 H), 1.20 (m, 1 H); ES+ MS: 460 (M +1)。
実施例Ｚ−３６
ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−シス−２−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）及び１６（４５ｍｇ，０．０９９５ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド（４８ｍｇ，９１％）を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.42 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.38-7.24 (m, 5 H), 6.98 (m, 2 H), 5.26-5.18 (m, 2 H), 5.07 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.20 (dd, J = 13.6, 4 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 3.71 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.73-1.63 (m, 2 H), 1.62-1.56 (m, 2 H), 1.48 (, 1 H), 1.38 (m, 1 H), 1.14 (m, 1 H); ES+ MS: 532 (M +1)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、ラセミ体−（４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド（３７ｍｇ，０．０６９６ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）から、表題の化合物（１８ｍｇ，５８％）を、ＨＰＬＣによる精製の後、白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 12.47 (s, 1 H), 10.39 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.22 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 4.28 (dd, J = 13.2, 4 Hz, 1 H), 4.12-3.98 (m, 2 H), 3.81 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 1.91-1.19 (m, 8 H); ES+MS: 442 (M +1)。
実施例Ｚ−３７
ラセミ体−（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−３−フェニル−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−３−フェニル−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フェニルシクロヘキシル］メタノール塩酸塩（３２ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）及び１６ａ（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−３−フェニル−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド（３５ｍｇ，８８％）を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.41 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.40-7.26 (m, 6 H), 6.81 (m. 3 H), 5.32-5.25 (m, 2 H), 5.17 (m, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 4.66-4.62 (m, 2 H), 4.26 (dd, J = 13.6, 4 Hz, 1 H), 4.13-4.04 (m, 2 H), 3.85 (dd, J =11.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.03-1.64 (m, 6 H); ES+ MS: 626 (M +1)。
ｂ）ラセミ体−（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−３−フェニル−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド。ラセミ体−（３Ｓ，４ａＲ，６ａＲ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−３−フェニル−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，３，４，４ａ，５，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−デカヒドロ−２Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］［３，１］ベンゾオキサジン−１０−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．０４３２ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁し、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ）を加え、そして、ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）により反応の完了が確認されるまで、水素を該系に数回吹き込んだ。懸濁物をセライトろ過し、メタノール／クロロホルムで溶出し、そしてろ液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物（１３ｍｇ，５７％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 12.40 (br s, 1 H), 10.37 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.37-7.28 (m, 3 H), 7.24-7.15 (m, 4 H), 6.79 (m, 2 H), 5.78 (br s, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 4.16-4.09 (m, 2 H), 3.92 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.07-1.64 (m, 7 H); ES+ MS: 536 (M +1)。
実施例Ｚ−３８
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−１０−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１２−オレートナトリウム
ａ）ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート。ラセミ体−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−５−フェニルシクロヘキシル］メタノール塩酸塩（８００ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ビス（１，１−ジメチルエチル）重炭酸塩（１．１６ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ，２８．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：酢酸エチルから酢酸エチルへのグラジエント溶出）による精製で、１，１−ジメチルエチル・ラセミ体−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（９３４ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 4.87 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 1.73-1.48 (m, 5 H), 1.38 (s, 9 H). 1.27-1.15 (m, 3 H), 0.887 (m, 1 H)。
ｂ）ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート。ジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、−７８℃において、塩化オキサリル（０．７２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、そしてジクロロメタン中のラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（２２０ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、そして室温に温めた。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去することにより、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（２２３ｍｇ，定量的）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ 9.61 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.63-1.49 (m, 4 H), 1.37-1.16 (m, 12 H)。
ｃ）ラセミ体−１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート。ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（２２３ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）をジクロロエタンと２−メチルプロピルアミン（０．１５ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１％水酸化アンモニウム、１９％メタノール、８０％ジクロロメタンへのグラジエント溶出）による精製で、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート（１１２ｍｇ，４０％）を無色透明の油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ 6.06 (br s, 1 H), 3.76 (br s, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.43-2.37 (m, 2 H), 2.25 (m, 1 H), 1.81 (m, 1 H), 1.71-1.59 (m, 3 H), 1.44-1.32 (m, 14 H), 1.27-1.19 (m, 2 H), 0.866 (m, 6 H)。
ｄ）ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンアミン塩酸塩。実施例Ｚ−３の工程ｅに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート（１１２ｍｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）から、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，＞１００％）を白色固体として調製した。1H NMR (メタノール−d4/CDCl3)δ 8.68-8.28 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 3H), 2.54 (br s, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 5H), 0.96 (m, 6H), 0.766 (m, 1H)。
ｅ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）及び１６ａ（５５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（４４ｍｇ，６２％）（１２：１のｄ．ｒ．）を調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.37-7.24 (m, 4 H), 6.79 (m, 2 H), 5.30-5.23 (m, 2 H), 4.75-4.56 (m, 3 H), 4.23-4.09 (m, 3 H), 2.69-2.66 (m, 2 H), 2.21-1.98 (m, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 1.71-1.33 (m, 6 H), 1.26-1.19 (m, 2 H), 0.810 (m, 3 H), 0.720 (m, 3 H); ES+ MS: 605 (M +1)。
ｆ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（３９ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（３６ｍｇ，＞１００％）を黄褐色固体として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 12.60 (br s, 1 H), 10.43 (br s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.49 (br s, 1H), 4.30-4.13 (m, 2 H), 3.63-3.40 (m, 2 H), 2.88-2.71 (m, 2 H), 2.32-2.21 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.88-1.11 (m, 7 H), 0.830 (m, 3 H), 0.760 (m, 3 H); AP+ MS: 515 (M +1)。
ｇ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−１０−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１２−オレートナトリウム。実施例Ｚ−１に記載の方法と同様にして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（３７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び１Ｎの水酸化ナトリウム（０．０７ｍＬ）から、表題の化合物を黄色固体（２６ｍｇ，６８％）として調製した。1H NMR (DMSO-d6)δ 10.73 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.14 (br s, 1H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.98-1.61 (m, 5H), 1.48-1.36 (m, 4H), 0.997 (m, 3H), 0.760 (m, 3H), 0.660 (m, 2H); AP+ MS: 515 (遊離酸のM+1)。
実施例Ｚ−３９：（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド及び実施例Ｚ−４０：（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド
ａ）（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド及び（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド。実施例Ｚ−２に記載の方法と同様にして、［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］アミン（１２２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及び１６ａ（２００ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１２％メタノール／ジクロロメタン）を用いたジアステレオマーの分離の後、（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（５８ｍｇ）及び（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（１０．６ｍｇ）を調製した。（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（主生成物）1H NMR (CDCl3)δ 10.40 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 6.81 (m, 2 H), 5.32 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.64-4.58 (m, 3 H), 4.21 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 2.01-1.79 (m, 4 H), 1.36-1.24 (m, 4 H); ES+ MS: 535 (M +1)。
（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（副ジアステレオマー）1H NMR (CDCl3)δ 10.33 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 6.79 (m, 2 H), 5.29 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 3.90-3.84 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.90-1.51 (m, 4 H), 1.33-1.19 (m, 4 H); ＭＳデータはそのジアステレオマーと一致する。
ｂ）（実施例Ｚ−３９について）（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、工程ａで調製した副ジアステレオマー（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２，１３−ジオキソ−１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（７ｍｇ，０．０１３１ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）から、ＨＰＬＣによる精製の後、（６ａＲ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド（２．８ｍｇ，４８％）を調製した。1H NMR (CDCl3)δ 12.15 (br s, 1 H), 10.42 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.01 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 4.16 (m, 1 H), 3.96 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.60-1.13 (m, 4 H), 0.893-0.840 (m, 2 H); ES+ MS: 445 (M +1)。
ｃ）（実施例Ｚ−４０について）（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、工程ａで調製した主ジアステレオマー（３０ｍｇ，０．０５６１ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）から、ＨＰＬＣによる精製の後、（６ａＳ，７ａＳ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ヒドロキシ−２，１３−ジオキソ−２，６ａ，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ，１３−デカヒドロ−６Ｈ−ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−３−カルボキサミドを白色固体（１５ｍｇ，６０％）として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3)δ 10.41 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 4H); ES+ MS: 445 (M+1)
実施例Ｚ−４１
（５ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド
ａ）（５ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−１８に記載の方法と同様にして、１６ａ（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）及び［（２Ｓ）−２−ピペリジニルメチル］アミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ、実施例Ｚ−１８に記載の方法と同様にして調製）から、（５ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド（４０ｍｇ，７８％）を調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.43 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.59-7.25 (m, 4 H), 6.81 (m, 2 H), 5.38 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 2 H), 4.20 (dd, J = 12, 2.8 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.77-1.58 (m, 2 H), 1.39-1.24 (m, 2 H); ES+ MS: 535 (M +1)。
ｂ）（５ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、（５ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，５ａ，６，１０，１２，１４，１４ａ−デカヒドロピリド［１，２−ａ］ピリド［１'，２'：３，４］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド（１８ｍｇ，０．０３３７ｍｍｏｌ）及び１０重量％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）から、ＨＰＣＬによる精製の後、表題の化合物を白色固体（１３ｍｇ，８７％）として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 11.71 (br s, 1 H), 10.36 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.64-4.57 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.92-3.89 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 1.97-1.89 (m, 2 H), 1.78 (m, 1 H), 1.66-1.60 (m, 2 H), 1.43-1.36 (m, 2 H); ES+ MS: 445 (M +1)。
実施例Ｚ−４２
（４ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド
ａ）フェニルメチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート。実施例Ｚ−３ａに記載の方法と同様にして、（２Ｒ）−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−２−ピペリジンカルボン酸（４．９３ｇ，１８．７５ｍｍｏｌ）から、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（２．２４ｇ，４８％）を油状物として調製した。該油状物は放置すると白色固体に固化した。1H NMR (CDCl3)δ 7.36-7.26 (m, 5 H), 5.18-5.10 (m, 2 H), 4.37 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.84 (, m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 2.96 (br s, 1 H), 1.71-1.42 (m, 6 H)。
ｂ）フェニルメチル（２Ｒ）−２−（シアノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート。実施例Ｚ−３ｂに記載の方法と同様にして、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０９ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン類）を用いた精製の後、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０５ｇ，５９％、未特定の副生物を含む粗生成物）を無色透明な油状物として調製した。この生成物は、できるだけすみやかに次の工程で使用する必要があり、さもなくば、劇的に変質する。実施例Ｚ−３ｃに記載の方法と同様にして、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０５ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（３８３ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）から、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（シアノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１７１ｍｇ，２５％）を黄色の油状物として調製した。
1H NMR (CDCl3)δ 7.35-7.29 (m, 5 H), 5.13 (s, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.60 (m, 2 H), 1.82-1.67 (m, 4 H), 1.54-1.39 (m, 2 H)。
ｄ）フェニルメチル（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート。実施例Ｚ−３ｄに記載の方法と同様にして、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（シアノメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１７１ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）から、フェニルメチル（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１１９ｍｇ，６８％）を無色透明の残渣として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 7.32-7.25 (m, 5 H), 5.08 (m, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.01 (br s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 2 H), 1.95-1.86 (m, 3 H), 1.63-1.35 (m, 6 H)。
ｅ）｛２−［（２Ｒ）−２−ピペリジニル］エチル｝アミン。フェニルメチル（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１１９ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。溶液に水素を１５分間吹き込み、ＴＬＣ（１％水酸化アンモニウム、１９％メタノール、８０％ジクロロメタン）によって反応の完了が確認されるまで、反応物を１気圧の水素下１８時間撹拌した。懸濁物をセライトろ過し、メタノールで溶出させ、ろ液を注意深く減圧濃縮して無色透明な液体（５８ｍｇ，定量的）を得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.99 (m, 1 H), 2.71-2.66 (m, 2 H), 2.57-2.48 (m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.61-1.52 (m, 2 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.35-1.25 (m, 2 H), 1.05 (m, 1 H)。
ｆ）（４ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８，１０−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６ａ（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）及び｛２−［（２Ｒ）−２−ピペリジニル］エチル｝アミン（５８ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）から、（４ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８，１０−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド（４７ｍｇ，８１％）を調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.50 (br s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.60 (s, 2 H), 7.38-7.24 (m, 4 H), 6.80 (m, 2 H), 5.29-5.22 (m, 2 H), 4.66-4.56 (m, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.78 (br s, 1 H), 2.86-2.80 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.68-1.36 (m, 6 H), 1.23 (br s, 2 H); ES+ MS: 549 (M +1)。
ｇ）（４ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド。実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様にして、（４ａＲ，１４ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８，１０−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド（４７ｍｇ，０．０８５７ｍｍｏｌ）及び触媒量の１０重量％Ｐｄ／Ｃから、ＨＰＬＣによる精製の後、表題の化合物を白色固体（１９ｍｇ，５４％）として調製した。1H NMR (CDCl3)δ 10.49 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.67-4.56 (m, 3 H), 4.41 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.93 (s, 1 H), 2.94-2.87 (m, 2 H), 2.28 (br s, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 1.68-1.54 (m, 4 H), 1.44 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 3 H), 0.850 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M +1)。
実施例Ｚ−４３
（４ａＲ，１２ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（３−メチルブチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−３２に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.32 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 8.23 (br, < 1 H), 8.96 (br, < 1 H)。
ｂ）（４ａＲ，１２ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及び遊離の［（３Ｒ）−３−アミノブチル］（３−メチルブチル）アミン（４６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４ａＲ，１２ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（４４ｍｇ，９０％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４ａＲ，１２ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１１ｍｇ，３０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 5H), 1.47-1.53 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.77-2.92 (m, 2H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.62-4.64 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.43 (m, 1H), 12.54 (s, 1H); ES+MS: 489 (M+1)。
実施例Ｚ−４４
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（１−メチルエチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.20-1.25 (m, 9H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 8.04 (br, < 1 H), 8.64 (br, < 1 H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（１−メチルエチル）アミン（５５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（４０ｍｇ，５７％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１７ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 3.0, 13.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.50 (m, 1H), 12.55 (s, 1H); ES+MS: 461 (M+1)。
実施例Ｚ−４５
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（３−メチルブチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−３２に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 0.86 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.58 (m, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 8.15 (br, < 1 H), 8.87 (br, < 1 H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（０．１００ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（３−メチルブチル）アミン（０．１０４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（８８ｍｇ，７２％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３−メチルブチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５５ｍｇ，７４％）を得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 5H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.62-4.63 (m, 2H), 4.97-5.00 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.48 (m, 1H), 12.53 (br, 1H); ES+ MS: 489 (M+1)。
実施例Ｚ−４６
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−メチル−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝カルバメート。この保護されたジアミンを、実施例Ｚ−３２に記載したものを少し変更した方法を用いて調製した。１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−３−アミノ−１−メチルプロピル］カルバメート（０．２９６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１２０μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロエタンとテトラヒドロフランの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、酢酸（３７４μＬ，６．６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えて溶液を２時間撹拌した。得られたものを、実施例Ｚ−３２に記載したような調製及び精製の工程に供し、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−メチル−３−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（０．２４５ｇ，６６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.46-1.54 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 3.73- 3.80 (m, 3H), 4.86 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.53 (m, 1H)。
ｂ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（３−ピリジニルメチル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。
ｃ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（３−ピリジニルメチル）アミン（８３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（７２ｍｇ，９５％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（３−ピリジニルメチル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３４ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-1.47 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.60-2.92 (m, 2H), 3.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H). 3.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 3H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.39 (m, 1H), 12.5 (br, 1H); ES+ MS: 510 (M+1)。
実施例Ｚ−４７
（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート。１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−シアノ−１−メチルエチル］カルバメート（０．６５６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の−４０℃冷却無水エーテル溶液を撹拌したものに、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１４．２ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を２０分間で滴下した。撹拌をこの温度でさらに２０分間続けた。黄色溶液をロシェル塩で失活させ、そして得られたものを室温で１時間撹拌した。固体をセライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃでゆすいだ。有機相を食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（０．１９３ｇ，３０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.53-2.65 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 9.74-9.75 (m, 1H)。
ｂ）１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−１−メチルプロピル］カルバメート。この保護されたジアミンを、実施例Ｚ−３２に記載したものを少し変更した方法を用いて調製した。１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（０．１７８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１９７μＬ，２．８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、酢酸（２７２μＬ，４．８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えて溶液を２０時間撹拌した。得られたものを、実施例Ｚ−３２に記載したような調製及び精製の工程に供し、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−３−（シクロプロピルアミノ）−１−メチルプロピル］カルバメート（０．１３６ｇ，６３％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.32-0.42 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.51 (m, 10H), 1.58-1.92 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 4.78 (m, 1H)。
ｃ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロプロピルアミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ δ 0.70-0.75 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H)。
ｄ）（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロプロピルアミン（７５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（７４ｍｇ，８０％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３２ｍｇ，５２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.37-0.54 (m, 3H), 0.64-0.70 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H), 4.49-4.67 (m, 4H), 5.00-5.07 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.49 (m, 1H), 12.53 (s, 1H); ES+ MS: 459 (M+1)。
実施例Ｚ−４８
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩。保護されたジアミン１，１−ジメチルエチル（（１Ｓ）−１−メチル−３−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメートを、実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして調製した。その後、［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−２９に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.21 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 4H), 8.06 (br, < 1 H), 8.81 (br, < 1 H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（５３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（４７ｍｇ，６３％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３８ｍｇ，９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.67-2.70 (m, 1H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H), 4.50-4.59 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 3H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.54 (s, 1H); ES+ MS: 477 (M+1)。
実施例Ｚ−４９
ラセミ体−（３ａＳ，５ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピル）−１０，１２−ジオキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。
ａ）ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロペンタンアミン塩酸塩。実施例Ｚ−１８ａ〜ｃと同様にして、ラセミ体−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２５５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（アミノメチル）シクロペンチル］カルバメート（１５３ｍｇ，３工程で６４％）を白緑色の残渣として調製した。Ｚ−３８の工程ｃ及びｄにそれぞれ記載したとおり、イソブチルアルデヒドによる還元的アミノ化の後、脱保護を行うことにより、ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロペンタンアミン塩酸塩を得た（１０５ｍｇ，アミノ酸からの５工程で３９％）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 8.90 (br s, < 1H), 8.64 (br s, < 1H), 8.28 (m, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.18-1.69 (m, 7H), 0.996 (m, 6H)。
ｂ）ラセミ体−（３ａＳ，５ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−５−（２−メチルプロピル）−１０，１２−ジオキソ−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝シクロペンタンアミン塩酸塩（１０５ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）及び１６ａ（５６ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（３ａＳ，５ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５２ｍｇ，７４％）を調製した。この生成物を実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において脱保護した。かくして、ラセミ体−（３ａＳ，５ａＳ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（２−メチルプロピル）−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，３ａ，４，５，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｅ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（４８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）から、ＨＰＣＬによる精製の後、表題の化合物を白色固体として調製した（３０ｍｇ，７５％）。1H NMR (CDCl3) 12.59 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 828 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.83 (s, 1 H), 4.63-4.58 (m, 3 H), 4.29 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.46-2.32 (m, 3 H), 2.15-2.09 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 5 H), 1.39 (m, 1 H), 0.88 (
m, 6 H); ES+ MS: 501 (M +1)。
実施例Ｚ−５０
（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４０ｍｇ，９３％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｒ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３０ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.49 (br, 1 H), 10.28 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 ), 5.30 (m, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.45-4.32 (m, 3 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); ES+ MS: 420 (M +1)。
実施例Ｚ−５１
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。
ａ）ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート。実施例Ｚ−３８ｂに示した方法の代わりとして以下に従う。デス−マーチン・ペルヨーデイン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）（５６４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（３０５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，実施例Ｚ−３８ａ参照）をジクロロメタン溶液として滴下した。ＴＬＣ（１：１のヘキサン：酢酸エチル、ＫＭｎＯ４染色）により反応の完了が確認されるまで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応を、重炭酸ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて失活させ、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン類のグラジエント溶出）により、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（２８０，９３％）を得た。ＮＭＲデータについては実施例Ｚ−３８ｂ参照。
ｂ）ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン塩酸塩。実施例Ｚ−３８ｃ−ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（７８ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ，実施例Ｚ−３８ｂからの方法を用いて調製）及び［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（６７ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン塩酸塩（９５ｍｇ，二工程で７８％）を白色固体として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 8.18 (br s, 1H), 3.84-3.493 (m, 11H), 3.19-3.119 (m, 5H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (br s, 2H), 1.87-1.17 (m, 10H)。
ｃ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン塩酸塩（９５ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）及び１６ａ（４５ｍｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（２７ｍｇ，４３％）を調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様の第２工程において、脱保護した。ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（２７ｍｇ，０．０４０８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）から、ＨＰＣＬによる精製の後、表題の化合物を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) 12.30 (br s, <1 H), 10.41 (br s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 6.78 (m, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 4.29 (m, 2 H), 3.65 (m, 4 H), 3.01 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.58-2.42 (m, 7 H), 2.21 (m, 1 H), 1.89-1.23 (m, 8 H); ES+ MS: 572 (M +1)。
実施例Ｚ−５２
ラセミ体−（３ａＲ，５ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート。ラセミ体−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、氷水浴に置いた。トリエチルアミンを加え、その後クロロ蟻酸メチルをゆっくり加えた。反応物を氷浴において１０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。次いでメタノールをゆっくり加え、氷浴がなくなる間、撹拌を２時間続けた。１Ｍの硫酸水素カリウムを加え、反応物を途中まで濃縮し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去することにより、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート（２５ｍｇ，＞１００％）を得た。1H NMR (CDCl3) 4.50 (br s, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.54 (m. 1 H), 3.37 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.52 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 1.11 (m, 2 H)。
ｂ）ラセミ体−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］メタノール塩酸塩。実施例に記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバメート及び４ＮのＨＣｌから、ラセミ体−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］メタノール塩酸塩（２０ｍｇ，定量的）を調製した。1H NMR (メタノール-d4-CDCl3) 7.76 (br s, < 1H), 3.73 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 3H), 2.27 (br s, 1H), 2.01 (m, 2.01 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.16 (br s, 1H), 1.05 (br s, 1H)。
ｃ）ラセミ体−（３ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］メタノール塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）及び１６ａ（２４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（３ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド（７ｍｇ，２６％）を白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（３ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１０，１２−ジオキソ−１１−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，３ａ，４，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド（７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）から、ラセミ体−（３ａＲ，１３ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１２−ジオキソ−１，２，３，３ａ，４，５ａ，６，１０，１２，１３ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン−９−カルボキサミド（４ｍｇ，７２％）を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) 12.20 (br s, 1 H), 10.37 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 5.16 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.64 (m, 2 H), 4.28 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H),
3.45 (m, 1 H), 2.49-2.20 (m, 2 H), 1.89-1.58 (m, 4 H), 0.936-0.840 (m, 1 H); ES+ MS: 446 (M +1)。
実施例Ｚ−５３
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−メチル−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝メチルアミン塩酸塩。実施例Ｚ−３８ｃ〜ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．４１０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍＬ）から、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を二工程で白色固体（４６ｍｇ，二工程で５３％）として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 9.05 (br s, < 1H), 8.72 (br s, < 1H), 8.24 (br s, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.66 (br s, 4H), 2.38 (br s, 1H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.67-1.14 (m, 6H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−メチル−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝メチルアミン塩酸塩（４６ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及び１６ａ（３５ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（１７ｍｇ，４１％）を白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−メチル−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（１７ｍｇ，０．０３０２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）から、表題の化合物を白色固体（９ｍｇ，６４％）として調製した。1H NMR (CDCl3) 10.44 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 4.62 (br s, 2 H), 4.29 (br s, 2 H), 3.41 (s, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 4 H), 1.90-1.74 (m, 2 H), 1.67-1.24 (m, 6 H); ES+MS: 473 (M +1)。
実施例Ｚ−５４
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（メチルオキシ）エチル］アミン塩酸塩。実施例Ｚ−３８ｃ〜ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（９３ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）及び［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（０．０５ｍＬ，０．６１５ｍｍｏｌ）から、二工程で、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（メチルオキシ）エチル］アミン塩酸塩（６３ｍｇ，二工程で６０％）を白色固体として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 9.02 (br s, < 1H), 8.78 (br s, < 1H), 8.29 (br s, 1H), 3.69 (br s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.36-3.18 (m, 4H), 2.97 (br s, 1H), 2.46 (br s, 1H), 1.86-1.40 (m, 8H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝［２−（メチルオキシ）エチル］アミン塩酸塩（６３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）及び１６ａ（４０ｍｇ，０．０８５１ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（４４ｍｇ，８１％）を白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［２−（メチルオキシ）エチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（４４ｍｇ，０．０７２６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）から、表題の化合物を白色固体（３７ｍｇ，定量的）として調製した。1H NMR (CDCl3) 12.60 (br s, 1 H), 10.47 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 4.81 (m, 1 H), 4.64 (m 3 H), 4.51 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.19 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.67 (2m, 2 H), 2.21 (m, 1 H), 1.91-1.78 (m, 2 H), 1.671.52 (m, 4 H), 1.46-1.24 (m, 3 H); ES+ MS: 517 (M +1)。
実施例Ｚ−５５
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−［２−（アセチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル］アセトアミド塩酸塩。実施例Ｚ−３８ｃ〜ｄに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（９３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（６３ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル］アセトアミド塩酸塩を二工程で白色固体（８２ｍｇ，二工程で７１％）として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 8.86 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 4H), 3.22-2.93 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.23 (m, 1H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−［２−（アセチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、ラセミ体−Ｎ−［２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル］アセトアミド塩酸塩（８２ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）及び１６ａ（５０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物（２４ｍｇ，３６％）を調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載の方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−［２−（アセチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（２４ｍｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ）から、ＨＰＬＣによる精製の後、表題の化合物を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) 12.59 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.61-4.50 (m, 3 H), 4.30 (m, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.76 (m, 2 H), 2.48 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 1.89-1.23 (m, 12 H); ES+ MS: 544 (M +1)。
実施例Ｚ−５６
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３９ｍｇ，９０％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−エチル−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３７ｍｇ，９９％）を薄い色がついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.47 (br, 1 H), 10.26 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 ), 5.29 (m, 1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.47-4.32 (m, 3 H), 3.93-3.85 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); ES+ MS: 420 (M +1)。
実施例Ｚ−５７
（３Ｓ，１１ａＲ）−３−ブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヘキサノール（１００ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−３−ブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（４３ｍｇ，９４％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（３Ｓ，１１ａＲ）−３−ブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（３３ｍｇ，９２％）を薄い色がついた白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 11.48 (br, 1 H), 10.27 (br, 1 H), 8.36 (br, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 6.77 (m, 2 ), 5.28 (m, 1 H), 4.59-4.36 (m, 5 H), 3.83 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.39-1.23 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); ES+ MS: 448 (M+1)。
実施例Ｚ−５８
（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］フェノール（４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（１０ｍｇ，２０％）を得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、分取ＨＰＬＣで精製して（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（７ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD)δ 10.43 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (m, 2 H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.05 (m, 1 H), 4.67-4.57 (m, 4 H), 4.21 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 1 H); ES+ MS: 498 (M+1)。
実施例Ｚ−５９
（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロブチルアミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-2.26 (m, 8H), 2.83 (m, 2H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 8.08 (br, < 1H), 9.07 (br, < 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロブチルアミン（９６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（６８ｍｇ，７０％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５７ｍｇ，１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1.91-2.12 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.16-4.29 (m, 3H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.51 (s, 1H); ES+ MS: 473 (M+1)。
実施例Ｚ−６０
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 2.92-2.98 (m, 3H), 3.27-3.31 (m, 1H), 8.05 (br, < 1H), 8.90 (br, < 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミン（１０８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５６ｍｇ，５４％）をフィルム状物質として得た。この生成物をＺ−２６と同様に第２工程において脱ベンジル化して（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５６ｍｇ，＞１００％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.60-2.76 (5H), 2.86 (m, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 4.62-4.66 (m, 3H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.48 (s, 1H); ES+ MS: 519 (M+1)。
実施例Ｚ−６１
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミン二塩酸塩を、実施例Ｚ−３２に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3/CD3OD)δ 0.87 (d, J = 6.4 Hz ,6H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz , 6H), 1.34-1.41 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.72-2.73 (m, 2H), 3.03-3.06 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 8.07 (br, < 1H), 8.71 (br, < 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載したものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミン（１１７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（６８ｍｇ，６６％）をフィルム状物質として得た。この生成物を実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５６ｍｇ，９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 6H), 1.37-1.83 (m, 5H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 4.19-4.40 (m, 3H), 4.59-4.70 (m, 2H), 4.96-4.97 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 12.59 (br, 1H); ES+MS: 517 (M+1)。
実施例Ｚ−６２
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタノール塩酸塩。実施例Ｚ−５５ａに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１１２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール（０．０４ｍＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタノール二塩酸塩を二工程で調製した（１０２ｍｇ，二工程で８４％）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 8.81-8.40 (m, < 2H), 8.16 (br s, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.36-2.93 (m, 6H), 2.41 (br s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 4H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６ａ（４５ｍｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）及びラセミ体−２−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタノール塩酸塩（１０２ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（７ｍｇ，１２％）を、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１２％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶出）の後、白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−（２−ヒドロキシエチル）−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（７ｍｇ，０．０１１８ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を、ＨＰＬＣによる精製の後、調製した（３ｍｇ，５０％）。1H NMR (CDCl3) 12.57 (br s, 1 H), 10.45 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.44 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 3.62-3.20 (m, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 2.74-2.71 (m, 2 H
), 2.24 (m, 1 H), 1.90-137 (m, 12 H), 1.27-1.23 (m, 3 H)1.12 (m, 1 H); ES+ MS: 503 (M +1)。
実施例Ｚ−６３
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
ａ）ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミン塩酸塩。実施例Ｚ−５５ａに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１１２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（０．０５ｍＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミン二塩酸塩を二工程で調製した（１０２ｍｇ，二工程で８６％）。この生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 8.31 (br s, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.76-1.15 (m, 8H), 0.88-0.78 (m, 3H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６ａ（４５ｍｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）及びラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］シクロヘキサンアミン塩酸塩（１０２ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミドを、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１２％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶出）の後、白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−６−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（５６ｍｇ，０．０９４９ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を白色固体（４１ｍｇ，８１％）として調製した。1H NMR (CDCl3) 12.10 (br s, < 1 H), 10.45 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 6.88 (m, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.61-4.49 (m, 4 H), 4.33 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.86-0.86 (m, 10 H), 0.658 (m, 1 H), 0.499-0.32 (m, 2 H); ES+ MS: 499 (M +1)。
実施例Ｚ−６４
ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド蟻酸塩
ａ）ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩。実施例Ｚ−５５ａに記載の方法と同様にして、ラセミ体−１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１１２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）及び２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（０．０９ｍＬ，０．７４６ｍｍｏｌ）から、二工程で、ラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンアミン（８８ｍｇ，二工程で６０％）を二塩酸塩の白色固体として調製した。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3) 9.68 (br s, < 1H), 9.24 (br s, < 1H), 8.25 (br s, 1H), 3.75-3.04 (m, 11H), 2.37 (br s, 1H), 2.06-1.20 (m, 12H)。
ｂ）ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１２−ヒドロキシ−１１，１３−ジオキソ−６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド蟻酸塩。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６ａ（３０ｍｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）及びラセミ体−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（８８ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）から、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミドを、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１２％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント溶出）の後、白色固体（３１ｍｇ，７６％）として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護した。かくして、ラセミ体−（４ａＳ，６ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１１，１３−ジオキソ−１２−［（フェニルメチル）オキシ］−６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，７，１１，１３，１４ａ−ドデカヒドロピリド［１'，２'：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］キナゾリン−１０−カルボキサミド（３１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）から、表題の化合物を、ＨＰＬＣによる精製の後、黄色固体として調製した（１８ｍｇ，６６％）。1H NMR (CDCl3) 10.39 (br s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.39 (br s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 4.76-4.40 (m, 6 H), 3.26-2.89 (m, 7 H), 2.73 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.02-1.18 (m, 14 H); ES+ MS: 556
(M +1)。
実施例Ｚ−６５
（４ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド
ａ）｛２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］エチル｝アミン。この化合物を、実施例Ｚ−４２ａに記載の方法と同様にして、そのエナンチオマーとして調製した。
ｂ）（４ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−９−ヒドロキシ−８，１０−ジオキソ−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、｛２−［（２Ｓ）−２−ピペリジニル］エチル｝アミン（２８ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）及び１６ａ（３０ｍｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）から、（４ａＳ，１４ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−８，１０−ジオキソ−９−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，４ａ，５，６，８，１０，１４，１４ａ−デカヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ｃ］ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−１１−カルボキサミド（２９ｍｇ，８２％）を調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護し、表題の化合物を白色固体（２６ｍｇ，定量的）として得た。1H NMR (CDCl3)δ 12.44 (br s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.80 (m, 2 H), 4.68-4.57 (m, 2 H), 4.38 (m, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.93 (s, 1H), 3.63-3.39 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 2.29 (br s, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.69-1.45 (m, 4 H), 1.30-1.24 (m, 2 H), 1.12 (br s, 1 H); ES+ MS: 459 (M+1)。
実施例Ｚ−６６
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩。実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（７６ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）及び［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（０．０５ｍＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）から、［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミンを二塩酸塩として二工程で調製した（１９ｍｇ，定量的）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3)δ 9.02 (< 1H), 8.24 (< 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.49 (br s, 1H), 3.34 (br s, 4H), 3.15 (br s, 4H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.35 (br s, 3H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６（１５ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）及び［（３Ｓ）−３−アミノブチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン二塩酸塩（１９ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）から、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミドを、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１２％メタノール／ジクロロメタン）の後、白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護し、表題の化合物を黄色固体（９ｍｇ，６０％，二工程）として得た。1H NMR (CDCl3)δ12.56 (s, 1 H), 10.51 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.03 (m, 1 H), 4.65-4.59 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.61-3.40 (m, 2 H), 3.34-3.13 (m, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2.68 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.14 (m, 1 H); ES+ MS: 459 (M+1)。
実施例Ｚ−６７
（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロブチルアミン二塩酸塩。実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（７６ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミン（０．０５ｍＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）から、［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロブチルアミン二塩酸塩を二工程で調製した（２３ｍｇ，２７％）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3)δ 8.86 (s, < 1H), 7.97 (s, < 1H), 3.46 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 4H), 1.94-1.62 (m, 5H), 1.13 (d, J= 6 Hz, 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５ａに記載の方法と同様にして、１６（１８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び［（３Ｓ）−３−アミノブチル］シクロブチルアミン二塩酸塩（２３ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）から、（４Ｓ，１２ａＳ）−１−シクロブチル−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミドを白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護し、ＨＰＬＣによる精製の後、表題の化合物を白色固体として得た（４．５ｍｇ，二工程で２５％）。1H NMR (CDCl3)δ 12.54 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H). 7.31 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 5.02 (m, 1 H), 4.61-4.57 (m, 2 H), 4.26-4.14 (m, 3 H), 3.05 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.05-1.87 (m, 3 H), 1.84-1.61 (m, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.32 (m, 3 H); ES+ MS: 455 (M+1)。
実施例Ｚ−６８
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン二塩酸塩。実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして、この化合物を、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（７６ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）及び（２−メチルプロピル）アミン（０．０６ｍＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）から、二工程で二塩酸塩として調製した（２２ｍｇ，２５％）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3)δ 3.25 (br s, 1H), 2.91 (br s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.88 (m, 6H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）及び［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（２−メチルプロピル）アミン二塩酸塩（２０ｍｇ，０．０９２５ｍｍｏｌ）から、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミドを白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護し、表題の化合物を黄褐色固体として得た（１３ｍｇ，二工程で６８％）。1H NMR (CDCl3)δ 12.57 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 4.98 (m, 1 H), 4.63-4.54 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H),4.26-4.16 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.14-2.03 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.33 (m, 3 H), 1.09 (m, 1 H), 0.850 (m, 3 H), 0.789 (m, 3 H); ES+MS: 457 (M+1)。
実施例Ｚ−６９
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］メチルアミン二塩酸塩。実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして、この化合物を、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−１−メチル−３−オキソプロピル］カルバメート（７６ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）及び過剰のメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）から、二工程で二塩酸塩として調製した（二工程で１７％）。1H NMR (メタノール-d4/CDCl3)δ 3.16 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.09 (m, 3H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。実施例Ｚ−３５に記載の方法と同様にして、１６（１８ｍｇ，０．０３９８ｍｍｏｌ）及び［（３Ｓ）−３−アミノブチル］メチルアミン二塩酸塩（１９ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）から、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミドを白色固体として調製した。この生成物を、実施例Ｚ−３７に記載した方法と同様の第２工程において、脱保護し、表題の化合物を黄褐色固体として得た（７ｍｇ，二工程で４４％）。1H NMR (CDCl3)δ 12.53 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 5.04 (1 H), 4.60 (m, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 2.83-2.80 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 1.34 (m, 3 H); ES+ MS: 415 (M+1)。
実施例Ｚ−７０
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
表題の化合物を実施例Ｚ−２に記載のものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミン（４８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１６ｍｇ，４９％）をフィルム状物質として得た。この生成物を、Ｚ−２６と同様の第２工程において、脱ベンジル化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−６，８−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（８ｍｇ，５９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53-1.58 (m, 1H), 1.72-2.10 (m, 5H), 2.56-2.76 (m, 5H), 2.84-2.87 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 2.8, 14.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.4, 14.2 Hz, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 10.48 (m, 1H), 12.48 (br, 1H); ES+ MS: 501 (M+1)。
実施例Ｚ−７１
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
ａ）［（３Ｓ）−３−アミノブチル］メチルアミン二塩酸塩を実施例Ｚ−４７に記載の方法と同様にして調製した。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 8.02 (br, < 1H), 8.81 (br, < 1H)。
ｂ）（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド。表題の化合物を、実施例Ｚ−２に記載のものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６ａ（４０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］メチルアミン（２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３９ｍｇ，８９％）をフィルム状物質として得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ジメチル−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（３２ｍｇ，９７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46-1.50 (m, 1H), 2.12-2.14 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 4.62 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.50 (br, 1H); ES+ MS: 433 (M+1)。
実施例Ｚ−７２
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
表題の化合物を実施例Ｚ−２に記載のものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（２７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノブチル］（１−メチルエチル）アミン（６７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１８ｍｇ，５６％）をフィルム状物質として得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−４−メチル−１−（１−メチルエチル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（１５ｍｇ，＞１００％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例Ｚ−７３
（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド
表題の化合物を実施例Ｚ−２に記載のものと同様の方法を用いて二工程で調製した。１６（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）及び遊離塩基の［（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキシル］（２−メチルプロピル）アミン（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、酢酸と反応させて（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（８ｍｇ，２５％）をフィルム状物質として得た。この生成物を、実施例Ｚ−２に記載したような第２工程において水素化し、（４Ｓ，１２ａＳ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−１，４−ビス（２−メチルプロピル）−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−カルボキサミド（５ｍｇ，７８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 M Hz, CDCl3)δ 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 6H), 1.37-1.66 (m, 5H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.55-4.66 (m, 2H), 4.93-4.99 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 10.49 (m, 1H), 12.61 (s, 1H); ES+ MS: 499 (M+1)。
実施例ＺＺ−１〜ＺＺ−２４
以下の表中の実施例を、ジアステレオマーの混合物（その立体異性体の比は、確定していないことが示される中心において、１：１〜＞１０：１の範囲にある）として分離した。ここに示す特性データは、当該分野でよく知られるＬＣ／ＭＳ法を用いてポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化法により観測された化合物の分子イオン（Ｍ＋１）についての質量スペクトルシグナルからなっている。示される保持時間は、フェノメネックスＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ミクロン）において以下のグラジエントを用いてＮＭＲ法により下記の実施例に対し確認したＵＶ測定ピークに対応するものである。溶媒Ａ＝水ｗ／０．１％蟻酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリルｗ／０．１％蟻酸。グラジエント＝１分間１０％Ｂ、グラジエント１０％Ｂから９０％Ｂまで１から９分、９．０１分で１００％Ｂに上昇、そして１００％Ｂで２分間。いくつかの場合、ジアステレオマーは上記の標準的なＨＰＬＣ条件によって分離できなかったため、単一の保持時間として示した。




本発明はさらに以下の化合物を含む。



試験例１
ＨＩＶインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
ＷＯ２００４／０２４６９３号の試験例１に記載の方法と同一の方法で、基質DNA溶液（2 pmol/μl）およびターゲットDNA溶液(5 pmol/μl)を調製した。ターゲットDNA各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。基質DNAとターゲットDNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Streptavidin（Vector Laboratories社製）を0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na2CO3, 10 mM NaHCO3 ）に溶かし、濃度を 40 μg/mlにした。この溶液、各50 μlをイムノプレート（NUNC社製）のウエルに加え、4℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KCl, 0.43 mM Na2HPO4, 0.14 mM KH2PO4）で２回洗浄後、１％ スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 μlを加え、30 分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質DNA溶液（2 pmol/μl） 50 μlを加え、振盪下、室温で30 分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MnCl2, 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクションV）12 μl、蒸留水39 μlから調製した反応溶液51 μlを加えた。次にインテグラーゼ溶液（30 pmol）９μlを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（NC）としてのウエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM グルタミン酸カリウム, 1 mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% グリセロール, 1 mM DTT, 4 M 尿素）９μlを加えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを30 ℃で60分インキュベート後、反応液を捨て、250 μlの洗浄バッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクションV）で３回洗浄した。
次に各ウエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl2, 50 mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500 μg/ml ウシ血清アルブミン-フラクションV）12 μl、蒸留水41 μlから調製した反応溶液53 μlを加える。さらに各ウエルに被検化合物のDMSO溶液6 μlを加え、ポジティブコントロール(PC)としてのウエルには、DMSO 6 μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを30 ℃で30分インキュベート後、ターゲットDNA (5 pmol/μl)１μlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合した。
各プレートを30 ℃で10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジFabフラグメント：ベーリンガー社製）を抗体希釈液で2000倍に希釈して100 μl加え、 30 ℃で１時間結合させた後、0.05 ％ Tween20を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：10 mMパラニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories社製), 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸(pH 9.5)）を150 μl加えて30 ℃で２時間反応させ、１N NaOH溶液50 μlを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（OD405nm）を測定し、以下の計算式に従い阻害率（IC50）を求めた。
阻害率（％）＝100[1-{(C abs.- NC abs.) / (PC abs.- NC abs.)}]
C abs.；化合物のウエルの吸光度
NC abs.：NCの吸光度
PC abs.：PCの吸光度
結果を以下に示す。

本発明化合物は、ＨＩＶに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
試験例2
プラスティックへの付着を改善するための付着因子を発現している293T 細胞株をアッセイに使用した。ルシフェラーゼ を発現する VSV-g HIV擬似 ベクター(以下、PHIV という)は、該細胞をpGJ3-Luci ベクタープラスミッド (Jarmy, G. et al., J. Medical Virology, 64:223-231, 2001) および pVSV-g (Clontech)で感染することにより調製した。その細胞をPHIV ベクターと混合し、さらに段階的に希釈された化合物と混合した。 37°C 、5% CO2 条件下で２日間、インキュベーションした後、プレートを当該製造者から推奨されるステディー グロ ルシフェラーゼ（Steady Glo luciferase）アッセイ試薬を用いて解析した。 HIV 非特異的抑制を評価するために、細胞/PHIV ベクター混合物を用いる代わりに、ルシフェラーゼを恒常的に発現するよう形質変換された細胞を用いて同様のアッセイを行った。


製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらの製薬的に許容される又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：

（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：

成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。

Claims (12)

  1. 式：

    （式中、
    Z1は、ＮＲ４；
    Ｒ４は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲa（Ｒaは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、OまたはCH2；
    Z２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい））、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレン；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ;
    Ｒ４はZ２部分と一緒になって環を形成してもよく、このとき、化合物（I）は以下の式（Ｉ−１）または（Ｉ−１１）で示される：

    （式中、
    Ａ環は置換されていてもよい複素環；R14およびRＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
    但し、破線が結合の存在を示す場合、RＸは存在しない；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）

    （式中、
    Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ））、
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. 式：

    （式中、
    Ａ環は置換されていてもよい複素環；
    R14およびRＸは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；破線は結合の存在または非存在を示す；
    但し、破線が結合の存在を示す場合、RＸは存在しない；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
    で示される、化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. 式：

    (式中、
    Ａ環は、置換されていてもよく、かつ縮合していてもよい、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環；
    * で示される不斉炭素の立体化学は、R- もしくは S- 配置、またはそれらの混合を示す；
    R14およびRＸは、それぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基低級アルキル、置換されていてもよい複素環式基オキシ、置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、または置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５（Ｒ５はＲ４とは独立してＲ４と同一の置換基群から選択される）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよい複素環式基カルボニル、置換されていてもよい複素環式基低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環式基オキシカルボニル、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）、その製薬上許容される塩、または
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｒは、独立してハロゲンおよび置換基群S1から選択される;
    置換基群Ｓ１（：置換されていてもよいリン酸残基、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアリール、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアラルキル、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたヒドロキシ、置換されていてもよいリン酸残基で置換されたアミノ、置換されていてもよいリン酸残基で置換された低級アルキル（該低級アルキルは、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ（Ｒａは水素または低級アルキル）、−N＝および＝N−からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい）、低級アルコキシ低級アルキル、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいアミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、モノもしくはジ低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル）
    ｍは、０〜３の整数）で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. 式：

    （式中、
    Ｄ環は置換されていてもよい複素環；
    Ｒ１は、水素または低級アルキル；
    Ｘは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＨから選択されるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンもしくは低級アルケニレン；
    Ｒ２は、置換されていてもよいアリール；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式基オキシ基、または置換されていてもよいアミノ）
    で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. 請求項１〜請求項４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
  6. 抗ＨＩＶ剤である、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 抗ウイルス的に有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療方法。
  8. 医薬治療における使用のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  9. ＨＩＶ感染の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される少なくとも１つの更なる治療薬を含有することを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
  11. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および別の治療薬を含有する組成物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療方法。
  12. 該別の治療薬が逆転写酵素阻害剤およびタンパク質分解酵素阻害剤から選択される、請求項１１記載の方法。
JP2008261344A 2005-04-28 2008-10-08 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 Pending JP2009079058A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008261344A JP2009079058A (ja) 2005-04-28 2008-10-08 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005131161 2005-04-28
JP2005312076 2005-10-27
JP2008261344A JP2009079058A (ja) 2005-04-28 2008-10-08 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509227A Division JP4295353B2 (ja) 2005-04-28 2006-04-28 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009079058A true JP2009079058A (ja) 2009-04-16

Family

ID=37215098

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509227A Active JP4295353B2 (ja) 2005-04-28 2006-04-28 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
JP2008261344A Pending JP2009079058A (ja) 2005-04-28 2008-10-08 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008509227A Active JP4295353B2 (ja) 2005-04-28 2006-04-28 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Country Status (29)

Country Link
US (22) US8129385B2 (ja)
EP (9) EP3284519A1 (ja)
JP (2) JP4295353B2 (ja)
KR (4) KR101848819B1 (ja)
AU (1) AU2006239177B8 (ja)
BR (1) BRPI0610030B8 (ja)
CA (1) CA2606282C (ja)
CY (7) CY1115151T1 (ja)
DK (6) DK3045206T3 (ja)
EA (1) EA014162B1 (ja)
ES (7) ES2892304T3 (ja)
FI (1) FIC20210017I1 (ja)
FR (1) FR14C0041I2 (ja)
HK (2) HK1249742A1 (ja)
HU (6) HUE044978T2 (ja)
IL (4) IL186555A (ja)
LT (4) LT3284520T (ja)
LU (2) LU92446I2 (ja)
MA (1) MA29460B1 (ja)
MX (2) MX302718B (ja)
NL (2) NL300676I2 (ja)
NO (5) NO339525B1 (ja)
NZ (1) NZ562339A (ja)
PL (5) PL2465580T3 (ja)
PT (5) PT3284520T (ja)
SI (6) SI3187225T1 (ja)
TW (1) TWI378931B (ja)
VN (1) VN34404A1 (ja)
WO (1) WO2006116764A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014167021A (ja) * 2010-09-24 2014-09-11 Shionogi & Co Ltd 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ
US9216995B2 (en) 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
WO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2360222T3 (es) 2003-12-24 2011-06-02 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Agentes policíclicos para el tratamiento de infecciones respiratorias por virus sincicial.
US7273859B2 (en) * 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
ES2892304T3 (es) * 2005-04-28 2022-02-03 Viiv Healthcare Co Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP4982482B2 (ja) 2005-05-10 2012-07-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
US7939537B2 (en) 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
KR20080064182A (ko) 2005-10-27 2008-07-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 인테그라아제 억제활성을 가지는 다환성카르바모일피리돈 유도체
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
WO2009062289A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US7956068B2 (en) * 2007-11-15 2011-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2707418C (en) 2007-11-16 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PT2660239T (pt) * 2008-07-25 2017-02-24 Shionogi & Co Compostos químicos como intermediários sintéticos
SI2320908T1 (sl) * 2008-07-25 2014-05-30 Viiv Healthcare Company Predzdravila dolutegravirja
JP5086478B2 (ja) * 2008-12-11 2012-11-28 塩野義製薬株式会社 カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤及びそれらの中間体の合成
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
ES2645773T3 (es) 2008-12-11 2017-12-07 Shionogi & Co., Ltd. Procedimientos e intermediarios de éter de maltol
AU2014277831C1 (en) * 2008-12-11 2022-10-06 Shionogi & Co. Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
WO2010147068A1 (ja) 2009-06-15 2010-12-23 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
CN102574854B (zh) 2009-10-13 2014-04-16 伊兰科动物健康爱尔兰有限公司 大环整合酶抑制剂
SI2932970T1 (en) * 2010-01-27 2018-07-31 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202404C1 (en) * 2010-01-27 2022-06-23 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
AU2014202405B2 (en) * 2010-01-27 2016-02-25 Viiv Healthcare Company Antiviral therapy
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
CA2789457A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Susumu Miyazaki 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US8716293B2 (en) 2010-04-02 2014-05-06 Janssen R&D Ireland Macrocyclic integrase inhibitors
WO2012006104A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Academia Sinica, Taiwan Compounds and methods for treating tuberculosis infection
PT2602260T (pt) 2010-08-05 2016-12-27 Shionogi & Co Processo para preparar composto possuindo atividade inibidora de integrase do vih
TWI577377B (zh) * 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
US20140213553A1 (en) * 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
EP2774928B1 (en) * 2011-10-12 2017-08-30 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase-inhibiting activity
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
HRP20171665T1 (hr) 2011-12-28 2017-12-15 Global Blood Therapeutics, Inc. Supstituirani spojevi benzaldehida i metode za njihovu primjenu u povećanju oksigenacije tkiva
EP2931730B1 (en) * 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
MY164352A (en) 2012-12-21 2017-12-15 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
PE20151063A1 (es) 2012-12-27 2015-08-03 Japan Tobacco Inc DERIVADO SUSTITUIDO DE ESPIROPIRIDO[1,2-a]PIRAZINA Y USO MEDICO DEL MISMO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA DEL VIH
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9480655B2 (en) 2013-02-18 2016-11-01 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3919056B1 (en) 2013-03-15 2024-08-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014172188A2 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
US9951079B2 (en) * 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
WO2015001572A2 (en) 2013-07-04 2015-01-08 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
SI3019503T1 (sl) * 2013-07-12 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje HIV infekcij
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
EP3022209B1 (en) 2013-07-17 2018-03-07 ratiopharm GmbH Dolutegravir potassium salt
WO2015019310A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015039348A1 (en) * 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN105744936B (zh) 2013-09-27 2019-07-30 默沙东公司 可用作hiv整合酶抑制剂的取代喹嗪衍生物
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015092752A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
SMT202100160T1 (it) 2014-02-07 2021-05-07 Global Blood Therapeutics Inc Polimorfo cristallino della base libera di 2-idrossi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metossi)benzaldeide
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
CN106866701B (zh) * 2014-03-19 2019-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
IN2014MU00916A (ja) 2014-03-20 2015-09-25 Cipla Ltd
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
NO2717902T3 (ja) * 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) * 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
WO2016057866A1 (en) 2014-10-09 2016-04-14 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
EP3253767A2 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of dolute-gravir
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
EP3285582B1 (en) * 2015-03-26 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate-substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
SI3466490T1 (sl) * 2015-04-02 2020-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
ES2857906T3 (es) * 2015-04-28 2021-09-29 Shionogi & Co Derivado de piridona policíclica contra la influenza y profármaco del mismo
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
ES2969437T3 (es) 2015-08-19 2024-05-20 Laurus Labs Ltd Polimorfos novedosos de dolutegravir y de sales del mismo
CA2948021C (en) 2015-11-09 2024-06-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of (2r,5s,13 ar)-8hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzy1)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1'2':4,5]pyrazino [2,1-b][1,3] oxazepine-10-carboxamide
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
EP3394069B1 (en) 2015-12-21 2019-05-22 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2017223280A2 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
BR112019002132A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composições anti-retrovirais
BR112019002120A2 (pt) 2016-08-08 2019-05-14 Hetero Labs Limited composição anti-retroviral de várias classes
WO2018031987A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Nanjing Gator Meditech Company, Ltd. Protein kinase regulators
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US20190216725A1 (en) * 2016-09-21 2019-07-18 Merck Shapr & Dohme Corp. Drug delivery system for the delivery of integrase inhibitors
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
JOP20190130A1 (ar) * 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018109786A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
EP3573984A4 (en) 2017-01-26 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. USEFUL SUBSTITUTE QUINOLIZINE DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
RU2019125378A (ru) * 2017-02-16 2021-03-16 Сандоз Аг Кристаллические формы каботегравира натрия
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3655106A4 (en) * 2017-07-18 2021-04-21 VIIV Healthcare Company COMBINED INGREDIENTS THERAPY
CN117298114A (zh) 2017-07-21 2023-12-29 Viiv保健公司 用于治疗hib感染和aids的方案
EP3661940A1 (en) 2017-09-07 2020-06-10 Cipla Limited New polymorphs of dolutegravir sodium
MX2020003469A (es) 2017-10-06 2020-08-03 Shionogi & Co Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policiclicos sustituidos.
CA3126348A1 (en) 2018-01-12 2020-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
DK3805220T3 (da) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co Polycykliske carbamoylpyridon-derivater til behandling af hiv
JP7353707B2 (ja) 2018-05-31 2023-10-02 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体
TWI880167B (zh) * 2018-05-31 2025-04-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 多環性吡啶并三衍生物
EP3820875B1 (en) 2018-07-12 2024-01-17 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
JP7437051B2 (ja) 2018-10-22 2024-02-22 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ 抗ウイルスプロドラッグおよびそのナノ製剤
CN118873676A (zh) 2018-11-29 2024-11-01 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
BR112021018827A2 (pt) 2019-03-22 2021-11-23 Gilead Sciences Inc Compostos de carbamoilpiridona tricíclica em ponte e seu uso farmacêutico
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
EP4066839A4 (en) 2019-11-28 2023-12-27 Shionogi & Co., Ltd PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC PHARMACEUTICAL AGENT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED IN THAT IT COMPRISES A COMBINATION OF AN INTEGRASE INHIBITOR AND AN ANTI-HIV AGENT
EP4072520A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 VIIV Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
MX2022009871A (es) 2020-02-24 2022-08-19 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para tratar la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (vih).
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US20230321089A1 (en) 2020-09-01 2023-10-12 Viiv Healthcare Company Combination of cabotegravir and levonorgestrel
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
EP4255472A2 (en) 2020-12-07 2023-10-11 VIIV Healthcare Company Combination therapy
EP4321217A3 (en) 2021-01-19 2024-04-10 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
EP4389745A1 (en) 2021-06-03 2024-06-26 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyridone compound having integrase inhibitory activity and pharmaceutical use thereof
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
WO2023102374A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Viiv Healthcase Company Process of synthesizing (r)-3-aminobutan-1-ol
TW202446773A (zh) 2022-04-06 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
AU2024209826A1 (en) * 2023-01-18 2025-07-10 Ascletis BioScience Co., Ltd Integrase inhibitor and use thereof
WO2025068743A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical composition of cabotegravir
US20250099464A1 (en) 2023-09-27 2025-03-27 ViiV Healthcare UK (No.3) Limited Pharmaceutical compositions
WO2025128498A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions
WO2025128496A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Viiv Healthcare Company Crystalline form

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005015927A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Rachel Beijer Scheduled message service
JP4295353B2 (ja) * 2005-04-28 2009-07-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959316A (en) * 1972-03-13 1976-05-25 Snam Progetti S.P.A. Procedure for propylene oxide synthesis
JPH0296506A (ja) 1988-09-30 1990-04-09 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JP2533796B2 (ja) 1988-10-18 1996-09-11 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシピリジン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
JP2551472B2 (ja) 1988-10-18 1996-11-06 ダイセル化学工業株式会社 ５−アルコキシ−γ−ピロン−３−カルボキサミド誘導体とその製造方法及び植物成長抑制剤
EP1042295B1 (en) 1997-12-22 2005-09-07 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
US20040039060A1 (en) † 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
US6580562B2 (en) 2000-07-24 2003-06-17 Yazaki Corporation On-vehicle display unit
US6384263B1 (en) 2000-08-04 2002-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for making 3-hydroxyalkanelnitriles and conversion of the 3-hydroxyalkanelnitrile to an hydroxyaminoalkane
WO2002030426A1 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
JP2003032772A (ja) 2001-07-12 2003-01-31 Foster Electric Co Ltd 耳掛け式イヤホン
DE10178132T1 (de) 2001-08-10 2016-06-23 Shionogi & Co., Ltd. Antivirales Mittel
JP4351053B2 (ja) 2001-10-26 2009-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
HRP20040373B1 (en) 2001-10-26 2012-09-30 Instituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
JP4523281B2 (ja) 2002-01-17 2010-08-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP2045242A1 (en) 2002-08-13 2009-04-08 Shionogi&Co., Ltd. Heterocyclic compounds having inhibitory activity against HIV integrase
JP2006506352A (ja) * 2002-09-11 2006-02-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシピリドピラジン−１，６−ジオン化合物
RU2329265C2 (ru) 2002-12-27 2008-07-20 Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П.Анджелетти Спа ТЕТРАГИДРО-4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ
US6960680B2 (en) 2003-01-08 2005-11-01 Rhodia Chirex, Inc. Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles
JP2004244320A (ja) 2003-02-10 2004-09-02 Shionogi & Co Ltd 含窒素複素環抗ウイルス剤
US7812016B2 (en) 2003-05-13 2010-10-12 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP4530642B2 (ja) 2003-10-31 2010-08-25 オリンパス株式会社 内視鏡装置
ES2433477T3 (es) 2004-02-11 2013-12-11 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de integrasa de VIH
JP2007528394A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
EP1725554A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
CN1964975B (zh) 2004-05-07 2011-11-30 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
JP5116660B2 (ja) 2005-03-31 2013-01-09 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
JP2005312076A (ja) 2005-05-26 2005-11-04 Olympus Corp 電子撮像装置
WO2007019098A2 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Smithkline Beecham Corporation Hiv integrase inhibitors
KR20080064182A (ko) 2005-10-27 2008-07-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 인테그라아제 억제활성을 가지는 다환성카르바모일피리돈 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005015927A1 (en) * 2003-08-12 2005-02-17 Rachel Beijer Scheduled message service
JP4295353B2 (ja) * 2005-04-28 2009-07-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9216995B2 (en) 2010-04-12 2015-12-22 Shionogi & Co., Ltd. Pyridone derivative having integrase inhibitory activity
JP2014167021A (ja) * 2010-09-24 2014-09-11 Shionogi & Co Ltd 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ
WO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
JPWO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2017-06-01 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
JP2021042237A (ja) * 2014-08-22 2021-03-18 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
PT2465580E (pt) 2014-02-25
BRPI0610030B1 (pt) 2020-09-15
NO20075165L (no) 2007-11-22
US20220213121A1 (en) 2022-07-07
PL1874117T3 (pl) 2014-01-31
SI3187225T1 (sl) 2022-04-29
NO339525B1 (no) 2016-12-27
US20190152990A1 (en) 2019-05-23
US20160304535A1 (en) 2016-10-20
ES2743531T3 (es) 2020-02-19
TW200716635A (en) 2007-05-01
ES2667868T5 (es) 2023-06-01
US9051337B2 (en) 2015-06-09
CY2021016I1 (el) 2021-10-15
NO2017010I2 (no) 2017-03-27
PT1874117E (pt) 2013-10-17
US20200339598A1 (en) 2020-10-29
HUS2100022I1 (hu) 2021-07-28
SI2465580T1 (sl) 2014-04-30
US20190284208A1 (en) 2019-09-19
EP3045206B1 (en) 2018-03-28
EP3372281A1 (en) 2018-09-12
EP3045206B2 (en) 2023-02-15
CY1122052T1 (el) 2020-10-14
EA200702080A1 (ru) 2008-04-28
KR101848819B1 (ko) 2018-04-16
PT3045206T (pt) 2018-07-05
NL300676I2 (ja) 2016-10-11
IL215788A0 (en) 2011-12-29
US20170224694A1 (en) 2017-08-10
ES2906792T3 (es) 2022-04-20
ES2437268T3 (es) 2014-01-09
NO2017010I1 (no) 2017-03-27
SI3284520T1 (sl) 2019-10-30
CA2606282C (en) 2016-04-26
US20170209454A1 (en) 2017-07-27
WO2006116764A1 (en) 2006-11-02
HUE056603T2 (hu) 2022-02-28
HK1251191A1 (en) 2019-01-25
DK2465580T3 (en) 2014-03-10
EP3284520B1 (en) 2019-06-05
KR20140097438A (ko) 2014-08-06
KR101363875B1 (ko) 2014-02-21
HK1172282A1 (en) 2013-04-19
LT3284520T (lt) 2019-09-25
EP3045206A1 (en) 2016-07-20
CY2014024I2 (el) 2025-05-09
DK3045206T3 (en) 2018-05-22
HK1249742A1 (en) 2018-11-09
CY1115151T1 (el) 2015-12-09
KR20130133061A (ko) 2013-12-05
HUS2100023I1 (hu) 2021-07-28
EA014162B1 (ru) 2010-10-29
US8410103B2 (en) 2013-04-02
AU2006239177B8 (en) 2012-02-16
EP2527007B1 (en) 2016-03-30
VN34404A1 (en) 2013-07-25
EP2527007A1 (en) 2012-11-28
NO20161315A1 (no) 2007-11-22
EP3284519A1 (en) 2018-02-21
US10927129B2 (en) 2021-02-23
US20170369509A1 (en) 2017-12-28
EP2465580A1 (en) 2012-06-20
BRPI0610030A2 (pt) 2011-10-11
KR20160003889A (ko) 2016-01-11
EP2465580B1 (en) 2013-12-18
FR14C0041I2 (fr) 2015-11-13
ES2567197T3 (es) 2016-04-20
FR14C0041I1 (ja) 2014-06-27
US8129385B2 (en) 2012-03-06
NO2023042I1 (no) 2023-11-08
US20170145033A1 (en) 2017-05-25
JP2008540343A (ja) 2008-11-20
LT3045206T (lt) 2018-06-11
NL301109I2 (nl) 2021-09-15
EP1874117B8 (en) 2014-03-12
NZ562339A (en) 2011-01-28
US20170260203A1 (en) 2017-09-14
DK3372281T3 (da) 2021-09-27
EP3187226A1 (en) 2017-07-05
US20130172559A1 (en) 2013-07-04
FIC20210017I1 (fi) 2021-06-10
IL186555A0 (en) 2008-01-20
US8778943B2 (en) 2014-07-15
LUC00210I2 (ja) 2022-10-07
HUE037795T2 (hu) 2018-09-28
US20170029438A1 (en) 2017-02-02
US20160137666A1 (en) 2016-05-19
NO2021018I1 (no) 2021-05-10
US20170253616A1 (en) 2017-09-07
EP3187225B1 (en) 2022-01-05
LU92446I2 (fr) 2015-10-29
IL225207A (en) 2017-11-30
PT3284520T (pt) 2019-09-10
KR101580310B1 (ko) 2016-01-04
US20170267693A1 (en) 2017-09-21
EP3187225A1 (en) 2017-07-05
EP1874117B1 (en) 2013-08-28
AU2006239177A1 (en) 2006-11-02
TWI378931B (en) 2012-12-11
PL2465580T3 (pl) 2014-05-30
KR20080009733A (ko) 2008-01-29
LT3372281T (lt) 2021-12-10
US20090318421A1 (en) 2009-12-24
PL3372281T3 (pl) 2021-12-27
HK1107227A1 (en) 2008-04-03
MX312216B (en) 2013-08-12
LTPA2021512I1 (ja) 2021-07-12
CA2606282A1 (en) 2006-11-02
DK3187225T3 (da) 2022-02-28
DK1874117T3 (da) 2013-09-23
ES2667868T3 (es) 2018-05-14
MX2007013351A (es) 2008-01-21
US20140200209A1 (en) 2014-07-17
EP1874117A4 (en) 2009-12-30
NL301109I1 (nl) 2021-09-15
HUE044978T2 (hu) 2019-11-28
NO340111B1 (no) 2017-03-13
SI3045206T1 (en) 2018-07-31
CY1120345T1 (el) 2019-07-10
CY1116331T1 (el) 2017-02-08
IL225206A (en) 2017-11-30
SI3372281T1 (sl) 2021-11-30
US11267823B2 (en) 2022-03-08
ES2446324T3 (es) 2014-03-07
US20160207939A1 (en) 2016-07-21
CY2021016I2 (el) 2021-12-31
BRPI0610030B8 (pt) 2022-01-11
MX302718B (es) 2012-08-27
US20170224695A1 (en) 2017-08-10
DK3284520T3 (da) 2019-09-16
AU2006239177B2 (en) 2011-10-20
IL186555A (en) 2016-10-31
KR101504998B1 (ko) 2015-03-23
PL3284520T3 (pl) 2020-01-31
EP3372281B1 (en) 2021-07-07
MA29460B1 (fr) 2008-05-02
PL3045206T3 (pl) 2018-08-31
EP3284520A1 (en) 2018-02-21
JP4295353B2 (ja) 2009-07-15
ES2892304T3 (es) 2022-02-03
SI1874117T1 (sl) 2014-01-31
HUS1400039I1 (hu) 2016-08-29
EP1874117A1 (en) 2008-01-09
US20150232479A1 (en) 2015-08-20
CY1124601T1 (el) 2022-07-22
CY2014024I1 (el) 2015-12-09
LTC2465580I2 (ja) 2022-10-10
US20240279238A1 (en) 2024-08-22
US20120115875A1 (en) 2012-05-10
EP3284519A8 (en) 2018-04-18
PT3372281T (pt) 2021-10-14
US9273065B2 (en) 2016-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4295353B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体
HK1230121A1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
HK1178473A (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090220

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120515

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120518

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121106