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JP5116660B2 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 Download PDF

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JP5116660B2
JP5116660B2 JP2008503572A JP2008503572A JP5116660B2 JP 5116660 B2 JP5116660 B2 JP 5116660B2 JP 2008503572 A JP2008503572 A JP 2008503572A JP 2008503572 A JP2008503572 A JP 2008503572A JP 5116660 B2 JP5116660 B2 JP 5116660B2
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Description

参照により全体をここにその開示を組み込む２００５年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６０／６６６８９７号の利益を請求する。
本発明は、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキシアミドおよび関連化合物およびこれらの医薬として許容される塩、これらの合成法並びにＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのこれらの使用を対象とする。本発明の化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、ＨＩＶ感染の予防または治療、ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用である。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ−１型（ＨＩＶ−１）ウイルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られている株は、免疫系の進行性破壊（後天的免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）および中枢および末梢神経系の変性を含む複雑な疾患の病原体である。このウイルスは、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして以前に知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ヒトＴリンパ球および単球様細胞におけるＨＩＶ複製に必要な段階ウイルスによってコードされたインテグラーゼによる宿主細胞ゲノムへの＋プロウイルスＤＮＡの挿入である。組み込みはインテグラーゼにより３段階にて、すなわち、ウイルスＤＮＡ配列との安定な核タンパク質複合体の組立て、線状プロウイルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの切断、宿主標的部位で生じる互い違い切断でのプロウイルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合にて、媒介されると考えられている。このプロセスの４つめの段階は、生じたギャップの修復合成で、細胞酵素によって遂行され得る。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、読み取り枠中のｐｏｌ遺伝子の存在を示している（Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ他、Ｎａｔｕｒｅ、３１３、２７７（１９８５））。アミノ酸配列の相同性からは、このｐｏｌ配列は逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードしているという証拠が提供されている（Ｔｏｈ，Ｈ．他、ＥＭＢＯ Ｊ．４、１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３１、１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．他、Ｎａｔｕｒｅ、３２９、３５１（１９８７））。３種の酵素全てが、ＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
ＨＩＶ複製阻害剤として作用する抗ウイルス化合物のいくつかが、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤であることが知られており、これら化合物には、アジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤およびＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞におけるインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応を直接的に阻害することである。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
以下の参考文献は、背景技術として関心を呼ぶ。
米国特許第６３８０２４９号、第６３０６８９１号および第６２６２０５５号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な２，４−ジオキソ酪酸および酸エステルを開示している。
米国特許出願公開第２００３／０２２９０７９号（国際公開第０１／００５７８号に対応）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な１−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示している。
米国特許出願公開第２００３／００５５０７１号（国際公開第０２／３０９３０号に対応）、米国特許出願公開第２００４／００３４２２１号（国際公開第０２／３０４２６号に対応）および米国特許出願公開第２００４／００４４２０７号（国際公開第０２／５５０７９号に対応）はそれぞれ、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシアミドを開示している。
米国特許出願公開第２００５／０１００４８号（国際公開第０２／０３６７３４号に対応）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である種のアザおよびポリアザナフタレニルケトンを開示している。
米国特許出願公開第２００４／２２９９０９号（国際公開第２００３／０１６２７５号に対応）は、インテグラーゼ阻害活性を有するある種の化合物を開示している。
国際公開第０３／３５０７６号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミドを開示しており、米国特許出願公開第２００５／０２５７７４号（国際公開第０３／３５０７７号に対応）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としてのある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミドを開示している。
国際公開第０３／０６２２０４号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキシアミドを開示している。
米国特許出願公開第２００４／２０４４９８号（国際公開第２００４／０６２６１３号に対応）および米国特許出願公開第２００４／２２９８９２号（国際公開第２００４／０９６１２８号に対応）は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なある種のピリミジンカルボキシアミドを開示している。
国際公開第２００５／０１６９２７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種の窒素縮合環化合物を開示している。
国際公開第２００５／０６１４９０号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤活性を有するある種のヒドロキシピリミジノン誘導体を開示している。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な様々なピリミジノン化合物はまた、国際公開第２００５／０１１５３９８号、国際公開第２００５／１１８５８９号、国際公開第２００５／１１８５９０号、国際公開第２００５／１１８５９３号および米国特許出願公開第２００５／０２５６１０９号に開示されている。
本発明は、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキシアミドおよび関連化合物を対象とする。これらの化合物は、他のＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用してもしなくとも、化合物またはこの医薬として許容される塩もしくは水和物（適切であれば）として、または医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、ＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療または発症遅延に有用である。より具体的には、本発明は式Ｉの化合物およびこの医薬として許容される塩を含む。
Figure 0005116660
 （式中、Ｘは、Ｎ（ＲＫ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、
Figure 0005116660
 または
Figure 0005116660
 であり、＊はそれぞれ分子の残部に結合する点を示し、
ＲＫは、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｔで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｔは、ＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
（４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（７）ＣＯ２ＲＡ、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｕ、
（９）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｕ、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
（１４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１６）ＳＯ２ＲＡ、
（１７）ＳＯ２−Ｕ、
（１８）ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２０）ＣｙｃＢ、
（２１）Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル、または
（２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル（ＵはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）であり、
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１または２に等しい整数であり、ただし、ｍ＋ｎはゼロ、１または２であり、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（４）Ｖで置換されたＣ１〜６アルキル（ＶはＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（５）Ｗで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｗは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（６）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、
（７）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、
（９）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１０）Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
（１４）ＯＲＦ、
（１６）ＣｙｃＡ、
（１７）ＡｒｙＡ、
（１８）ＨｅｔＡ、 （１９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、 （３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｉｙＡ、
（３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
（３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
ｊはそれぞれ独立して０、１または２と等しい整数であり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２はこれら両方が結合している環炭素原子と一緒になって（ｉ）３〜７員飽和炭素環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和複素環（Ｎはそれぞれ独立して、場合によってＣ１〜６アルキルで置換されており、Ｓはそれぞれ場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている（注意、Ｒ１およびＲ２の結合によって形成された環はスピロ環系を形成する）を形成し、
Ｒ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合したＲ３およびＲ４は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
Ｒ５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合しているＲ５およびＲ６は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は、ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＲＡは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＲＣは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡで置換されたＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＮ（ＲＣ）部分を含むとき、ＲＣおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５〜７員ジアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部はオキソまたはＣ１〜６アルキルで場合によって置換された１〜４個のメチレン鎖であり、
ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、またはこれら両方が結合している窒素と一緒になって、ＲＤおよびＲＥが結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子（Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）を場合によって含有する４〜７員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲＦは、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＳＲＦまたはＯＲＦであるとき、ＲＦおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しておりＳまたはＯ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合した環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５〜７員オキシアザシクロアルキル融合環またはチオアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた融合環の一部は１〜４個のメチレン鎖であり、
ＣｙｃＡはそれぞれ独立して、全部で１個から６個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜８シクロアルキルであり、
（ｉ）０個から６個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ１〜６ハロアルキル、または
（７）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、または
（４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＣｙｃＢおよびＣｙｃＣはそれぞれ独立してＣｙｃＡと同じ定義を有しており、
ＡｒｙＡはそれぞれ独立して、全部で１個から５個の置換基で場合によって置換されたアリールであり、
（ｉ）０個から５個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１〜６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、または
（４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＡｒｙＢおよびＡｒｙＣはそれぞれ独立して、ＡｒｙＡと同一の定義を有し、
ＨｅｔＡはそれぞれ独立して、全部で１個から５個の置換基で場合によって置換されたヘテロアリールであり、
（ｉ）０個から５個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１〜６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣｙｃＤ、
（２）ＡｒｙＤ、
（３）ＨｅｔＤ、または
（４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
ＨｅｔＢおよびＨｅｔＤはそれぞれ独立して、ＨｅｔＡと同一の定義を有し、
ＣｙｃＤはそれぞれ独立して、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、
ＡｒｙＤはそれぞれ独立してフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立してａｒｙＡの定義の（ｉ）部で前述した置換基（１）から（２５）のいずれか１つである１個から５個の置換基で場合によって置換されており、
ＨｅｔＤはそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルまたはヒドロキシである１個から４個の置換基で場合によって置換されており、
アリールはそれぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９または１０員２環の融合炭素環系または（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員３環の融合炭素環系であり、
ヘテロアリールはそれぞれ独立して、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子（Ｎはそれぞれ、場合によってオキシドの形態である。）を含有する５または６員ヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する９または１０員２環の融合環系（１個または両方の環が１個または複数のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、芳香族ではない環のＳはそれぞれ場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。）である。）
本発明はまた、式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩を含有する医薬組成物を含む。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳ発症の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶ感染の予防、およびＨＩＶ感染の治療の方法を含む。
本発明のその他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されており、またはそれらから明らかになる。
本発明には、前記の式Ｉの化合物およびこの医薬として許容される塩が含まれる。これらの化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤）である。
本発明の第１の実施形態（実施形態Ｅ１）は、全ての可変要素は最初に定義された通りであり（すなわち、発明の開示の式Ｉで定義した通り）、ただし、
（Ａ）ｍが０であり、ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくまたはＣ１〜６アルキルではなく、
（Ｂ）ｍが０であり、ＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｔで置換されたＣ１〜６アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢである。）、
（４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｕ（ＵはＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、
（９） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
（１０） Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１４） Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く。）、
（１６）ＳＯ２ＲＡ、
（１８）ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、または
（２１）Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｕで置換されたＣ１〜６アルキルがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子、０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合し、メチル基で場合によって置換されており、ｍは０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分は−ＣＨ２ＣＨ２−である。）ときを除く。）であるとき、
Ｒ１は、
（４）Ｖで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ（Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥがＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であるときを除く。）である。）、
（５）Ｗで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（７）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１０）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１２）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＲＦおよびＲＫが融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
（１４）ＲＦおよびＲＫが融合オキシアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、ＯＲＦ、
（１６）ＣｙｃＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２２）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２３）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２４）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２６）（ｉ）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、または（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
（３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、または
（Ｄ）ｍが０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＸがＮ（ＲＫ）であり、ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しておりおよびメチル基で場合によって置換されている。）とき、
（ｄ１）Ｒ１は条件Ｃで定義された通りであり、または
（ｄ２）Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は４−フルオロベンジルである、
式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。
本発明の第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、全ての可変要素は最初に定義された通りであり、ただし、
（Ａ）ｍが０でありおよび、ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜６アルキルではなく、
（Ｂ）ｍが０であり、ＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｔで置換されたＣ１〜６アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
（５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ５、
（６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｕ（ＵはＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、
（９） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
（１０） Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１４） Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く。）、
（１６）ＳＯ２ＲＡ、
（１８）ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、または
（２１）Ｕで置換されたＣ１〜６アルキルであるとき、
Ｒ１は、
（４）Ｖで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、またはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ（Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥがＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外のとき）でありる。）
（５）Ｗで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（７）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているたＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１０）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１２）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）ＲＦおよびＲＫが融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
（１４）ＲＦおよびＲＫが融合オキシアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、ＯＲＦ、
（１６）ＣｙｃＡ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２２）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合したＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２３）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２４）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２５）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２６）（ｉ）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、または（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
（３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、、全ての可変要素は最初に定義された通りであり、ただし、
（Ａ）ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜６アルキルではなく、
（Ｂ）ＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、または、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）であるとき、Ｒ１は、
（２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
（３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
（３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
（３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、、整数ｍが１に等しく、整数ｎが１に等しく、またはｍが０でありｈが２であり、またはｍが０でありｎが１であり、またはｍが１でありｎが０であり、またはｍが０でありｎが０であり、他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり（すなわち、発明の開示の式Ｉで定義した通りである。）、または前記実施形態のいずれかで定義した通りである、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の一つの側面において、ｍ＝ｎ＝１である。この実施形態の他の側面いおいては、ｍ＝０およびｎ＝２である。他の側面においては、ｍ＝０およびｎ＝１である。他の側面においては、ｍ＝１およびｎ＝０である。他の側面いおいては、ｍ＝ｎ＝０である、
ｍ＝０がであるとき、Ｒ１およびＲ２で置換された環炭素は、１重結合によってＸに直接結合し、ｎ＝０がであるとき、Ｒ７およびＲ８で置換された環炭素は１重結合によってＸに直接結合する。したがって、実施形態Ｅ４に記載されたｍおよびｎの値によって表される化合物は、式Ｉ−Ａの化合物（すなわち、ｍ＝ｎ＝０）、Ｉ−Ｂ（ｍ＝１；ｎ＝０）、Ｉ−Ｃ（ｍ＝０；ｎ＝１）、Ｉ−Ｄ（ｍ＝ｎ＝１）またはＩ−Ｅ（ｍ＝０；ｎ＝２）である。
Figure 0005116660
本発明の第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、ＸがＮ（ＲＫ）またはＯであり、他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり、または前記実施形態のいずれかで定義した通りである、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容されるである。この実施形態の一つの側面において、ＸはＮ（ＲＫ）である。
本発明の第６の実施形態（実施例形態６）は、Ｒ９がＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１０は、
（１）ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ＨｅｔＣであり、前記フェニルは全部で１個から３個の置換基で場合によって置換されており、（ｉ）０個から３個の置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルまたはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、（ｉｉ）０個から１個の置換基は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリルおよびピラゾリルからなる群から選択されたヘテロ芳香族であり、このヘテロ芳香族環は、それぞれが独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３またはＯＨである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
（２）ＣＨ２−ＨｅｔＣであり、ＨｅｔＣは、（ｉ）１個から４個のＮ原子、０個から１個のＯ原子および０個から１個のＳ原子から独立して選択された全部で１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、または（ｉｉ）１個の環がベンゼン環であり、もう１個の環が０個から３個のＮ原子、０個から１個のＯ原子および０個から１個のＳ原子から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環である９または１０員２環の融合環系であるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはそれぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣ１〜４アルキルである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり、または前記実施形態のいずれか１つで定義した通りである、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の一つの側面において、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０の定義は変わりない。
本発明の第７の実施形態（実施態様Ｅ７）は、Ｒ９がＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１０が、
（１）ＣＨ２−フェニルであり、前記フェニルは全部で１個から２個の置換基で場合によって置換されており、（ｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、（ｉｉ）０個から１個の置換基は、ＣＨ３で場合によって置換されたオキサジアゾリルであり、または
（２）ＣＨ２−ＨｅｔＣであり、ＨｅｔＣは、キノリニル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ベンゾピラニルであるヘテロアリールであり、このヘテロアリールはそれぞれが独立してＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣ１〜４アルキルである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり、または前記実施形態のいずれか１つで定義した通りである、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の一つの側面において、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０の定義は変わりない。
本発明の第８の実施形態（実施態様Ｅ８）は、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジル、３−クロロ−４−メチルベンジル、４−フルオロ−３−メチルベンジル、３−クロロベンジル、４−フルオロ−２−メチルスルホニルベンジル、３−ブロモ−４−フロロベンジル、４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル、２−メチルチオベンジル、４−フルオロ−２−［（３−メチル）−１，２，４−オキサジアゾリル−５−イル］ベンジル、または［（５−フルオロ）キノリン−８−イル］メチルであり、他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり、または前記実施形態のいずれか１つで定義した通りである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が４−フルオロベンジルであり、他の全ての可変要素は最初に定義した通りであり、または前記実施形態のいずれか１つで定義した通りである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、
ＸがＮ（ＲＫ）またはＯであり、
ＲＫが、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｔで置換されたはＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４フルオロアルキル、
（６）ＣＯ２ＲＡ、
（７）ＳＯ２ＲＡ、
（８）ＳＯ２−ＡｒｙＢ、
（９）ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１３）ＣｙｃＢ、
（１４）Ｕで置換されたはＣ１〜４アルキル（ＵはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、あるいは、
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＢで置換されたＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｖで置換されたはＣ１〜４アルキル（ＶはＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
（４）Ｗで置換されたはＣ１〜４アルキル（Ｗは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（５）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（７）Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、
（８）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（９）Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＲＦ、Ｓ（Ｏ）ＲＦまたはＳ（Ｏ）２ＲＦ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２がこれら両方が結合している環炭素原子と一緒になって（ｉ）３から６員飽和炭素環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択された（ＮはＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）１個のヘテロ原子を含有する６員飽和複素環を形成し、
Ｒ３がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合しているＲ３およびＲ４は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合しているＲ５およびＲ６は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ８が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソを形成し、
Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０が、ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣで置換されたＣ１〜４アルキルであり、
ＲＡが、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢが、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＣが、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡで置換されたＣ１〜４アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）であり、Ｒ１がＮ（ＲＣ）部分を含むとき、ＲＣおよびＲＫが（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５もしくは６員ジアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部はオキソまたはＣ１〜４アルキルで場合によって置換された１〜３個のメチレン鎖であり、
ＲＤおよびＲＥがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、またはこれら両方が結合している窒素と一緒になって、ＲＣおよびＲＤが結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子（前記Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）を場合によって含有する５もしくは６員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、それぞれ独立してＣ１〜４アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲＦが、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＳＲＦであるとき、ＲＦおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しているＳ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素と、および（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５または６員融合チオアザシクロアルキル環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた前記融合環の一部は１〜３個のメチレン鎖であり、
ＣｙｃＡがそれぞれ独立してそれぞれが独立してＣ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＣｙｃＢがそれぞれが独立してＣ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＣｙｃＣがそれぞれが独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＡｒｙＡがそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立して、
（１）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｃ１〜４ハロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（５）ＯＨ、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
（１３）ＣＯ２ＲＡ、
（１４）ＳＲＡ、
（１５）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＳＯ２ＲＡ、または
（１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
ＡｒｙＢが独立して、ＡｒｙＡと同一の定義を有し、
ＡｒｙＣがフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、
（ｉ）それぞれが独立して、ＡｒｙＡの定義で前述した置換基（１）から（１７）のいずれか１個である１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
（ｉｉ）（１）ＡｒｙＤ、
（２）ＨｅｔＤ、
（３）ＣｙｃＤまたは
（４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、
ＨｅｔＡがそれぞれ独立して、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
ＨｅｔＢが、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
ＨｅｔＣが、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、前記ヘテロ芳香族環は、
（ｉ）それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
（ｉｉ）ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ、ＣｙｃＤまたはＡｒｙＤ、ＨｅｔＤもしくはＣｙｃＤで置換されたＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、
ＣｙｃＤがそれぞれ独立して、それぞれが独立してＣ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＡｒｙＤがそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立して、ＡｒｙＡの定義で前述した置換基（１）から（１７）のいずれか１個である１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
ＨｅｔＤがそれぞれ独立して、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されている、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、可変要素は実施形態Ｅ１０で定義した通りであり、ただし、
（Ａ）ｍが０でありおよびＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜４アルキルではなく、
（Ｂ）ｍが０でありおよびＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｔで置換されたＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４フルオロアルキル、
（７）ＳＯ２ＲＡ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く。）、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１４）Ｕで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｕで置換されたＣ１〜４アルキルがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子、０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環が環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されており、ｍが０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分が−ＣＨ２ＣＨ２−であるときを除く。）であるとき、
Ｒ１は、
（３）Ｖで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
（４）Ｗで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡある。）、
（６）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（９）ＲＣおよびＲＫが、場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１１）ＲＣおよびＲＫが、場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＲＦおよびＲＫが、融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、ＳＲＦ、Ｓ（Ｏ）ＲＦまたはＳ（Ｏ）２ＲＦ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）（ｉ）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、または（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが、場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、あるいは
（Ｄ）ｍが０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）部分が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＸがＮ（ＲＫ）であり、ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢでありおよびＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子、０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されているとき、
（ｄ１）Ｒ１は条件Ｃで定義された通りであり、または
（ｄ２）Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は４−フルオロベンジルである、
式Ｉの化合物である。
本発明の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、全ての可変要素は実施形態Ｅ１０で定義した通りであり、ただし、
（Ａ）ｍが０であり、ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜４アルキルではなく、
（Ｂ）ｍが０であり、ＸがＯであり、−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｔで置換されたＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４フルオロアルキル、
（７）ＳＯ２ＲＡ、
（１０） Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１） Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く。）、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１４）Ｕで置換されたＣ１〜４アルキルであるとき、
Ｒ１は、
（３）Ｖで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
（４）Ｗで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡある。）、
（６）ＲＤおよびＲＥがこれら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（９）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１１）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＲＦおよびＲＫが融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）（ｉ）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、または（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、全ての可変要素は実施形態Ｅ１０に定義された通りであり、ただし、
（Ａ）ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨおよびＣ１〜６アルキルではなく、
（Ｂ）ＸがＯであり、−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、あるいは、
（Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）であるとき、Ｒ１は、
（１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥである、
式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３のいずれか１つで定義した通りである、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物である式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
Figure 0005116660
本発明の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり（Ｒ１およびＲ２がいずれもＨである式ＩＶを除く。）、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がいずれもＨであり、Ｒ１０が４−フルオロベンジルであり、ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されている、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのいずれか１つの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＩＶの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の態様では、この化合物は、式Ｖの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面いおいて、この化合物は、式ＶＩの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、Ｒ１がＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、Ｒ２がＨであり、他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１０で定義された通りである、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのいずれか１つの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＩＩの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＩＩＩの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式Ｖの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の態様では、この化合物は、式ＶＩの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。この実施形態の他の側面において、この化合物は、式ＶＩＩの化合物またはこの医薬として許容される塩である。
本発明の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、
ＸがＮ（ＲＫ）またはＯであり、
ＲＫが
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１〜２−Ｔ（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
（４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（５）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜２−ＣＦ３、
（６）ＣＯ２ＲＡ、
（７）ＳＯ２ＲＡ、
（８）ＳＯ２−ＡｒｙＢ、
（９）ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１２）Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１３）ＣｙｃＢ、
（１４）Ｕで置換されたはＣ１〜２アルキル（ＵはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、あるいは、
（１５）（ＣＨ２）ｌ〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）ｌ〜２−ＨｅｔＢであり、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１〜２−Ｖ（Ｖは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
（４）Ｗで置換されたは（ＣＨ２）１〜２−Ｗ（Ｗは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−ＡｒｙＡ、Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（５）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（７）Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、
（８）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（９）Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（１１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）ＳＲＦ、
（１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（１４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
（１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
（１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している環炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはオキサシクロヘキシル（あるいは、テトラヒドロピラニルとして当業界で知られている。）を形成し、
Ｒ３がそれぞれＨであり、Ｒ４がそれぞれＨであり、または、同一炭素原子に結合したＲ３およびＲ４がオキソを形成し、
Ｒ５がそれぞれＨであり、Ｒ６がそれぞれＨであり、または、同一炭素原子に結合しているＲ５およびＲ６がオキソを形成し、
Ｒ７がＨであり、
Ｒ８がＨであり、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒にオキソを形成し、
Ｒ９がＨであり、
Ｒ１０がＣＨ２−ＣｙｃＣ、ＣＨ２−ＡｒｙＣまたはＣＨ２−ＨｅｔＣあり、
ＲＡがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲＣが、（ＣＨ２）１〜２−ＣｙｃＡ、（ＣＨ２）１〜２−ＡｒｙＡまたは（ＣＨ２）１〜２−ＨｅｔＡであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）のとき、ＲＣおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５もしくは６員融合ジアザシクロアルキル環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部はオキソで場合によって置換された１〜３個のメチレン鎖であり、
ＲＤおよびＲＥがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルでありまたはこれら両方が結合している窒素と一緒になって、
Figure 0005116660
 からなる群から選択された５または６員飽和複素環を形成し（式中、＊は分子の残部に結合する点を表す。）、
ＲＦは、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＳＲＦであるとき、ＲＦおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しているＳ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５または６員融合チオアザシクロアルキル環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた融合環の部分が１〜３個のメチレン鎖であり、
ＣｙｃＡがそれぞれ独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルであり、
ＣｙｃＢがＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＣｙｃＣがＣ３〜６シクロアルキルであり、
ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢおよびＡｒｙＣがそれぞれ独立して、それぞれが独立してブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルまたはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である１個または２個の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢおよびＨｅｔＣがそれぞれ独立して、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択された５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立してＣ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
整数ｍおよびｎは最初に定義した通りでありまたは実施形態Ｅ４で定義した通りである、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩である。この実施例の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
本発明の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、実施形態Ｅ１７で定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１１で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用する。この実施例の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
本発明の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、実施形態Ｅ１７で定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１２で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用する。この実施例の一側面において、ＸはＮ（ＲＫ）である。
本発明の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、実施形態Ｅ１７で定義した通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１３で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用する。この実施例の一側面において、ＸはＮ（ＲＫ）である。
実施形態Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３で説明した条件における可変要素の定義は、それらの定義が実施形態Ｅ１７の可変要素の定義に合致するように（すなわち、矛盾しないように）、実施形態Ｅ１８、Ｅ１９およびＥ２０の条件において合わせることができることを理解されたい。例えば、実施形態Ｅ１７のＲＫの定義の部分（３）は、「（ＣＨ２）１〜２−Ｔ」を意味する。したがって、実施形態Ｅ１１の条件ＣのＲＫの定義の部分（３）の「Ｔで置換されたＣ１〜４」は、ここでは「（ＣＨ２）１〜２−Ｔ」を意味するように書き直すことができる。
本発明の第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、
ＸがＮ（ＲＫ）またはＯであり、
ＲＫが、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）Ｔで置換されたはＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
 である。）、
（４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（５）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（６）ＣＯ２ＣＨ３、
（７）ＳＯ２ＣＨ３、
（８）ＳＯ２−フェニル（前記フェニルはメチルで場合によって置換されている。）、
（９）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
Figure 0005116660
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
 （１２）Ｃ（Ｏ）−は（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、
（１４）（ＣＨ２）１〜２−Ｕ（Ｕはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニルおよびピラジニルからなる群から選択されたヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環はメチルで場合によって置換されている。）、
（１５）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピリジニル、
（１６）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピリミジニル、
（１７）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピラジニル、
（１８）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピリジニル、
（１９）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピリミジニル、または
（２０）（ＣＨ２）１〜２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）１〜２−ピラジニルであり、
Ｒ１が、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１〜４アルキル、
（３）（ＣＨ２）１〜２−Ｖ（ＶはＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
 Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＮ（ＣＨ３）−ＣＯ２ＣＨ３である。）、
（４）（ＣＨ２）１〜２−Ｗ（Ｗは、ＯＣＨ２−フェニルまたはＮ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
（５）Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２ＣＨ３、
（６）Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（７）Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）
Figure 0005116660
 （９）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ２ＣＨ３、
（１０）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１１）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１２）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１５）Ｎ（Ｒｃ）ＣＨ３、
（１６）Ｎ（ＲＣ）、
（１７）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１８）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１９）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２０）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２２）ＳＲＦ、Ｓ（Ｏ）ＲＦまたはＳ（Ｏ）２ＲＦ、
（２３）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（２５）Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２６）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２７）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２８）Ｎ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２９）Ｎ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）
Figure 0005116660
 （３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している環炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、
Ｒ３がそれぞれ独立してＨであり、Ｒ４がそれぞれ独立してＨであり、あるいは、同一炭素原子に結合したＲ３およびＲ４が一緒になってオキソを形成し、
Ｒ５がそれぞれ独立してＨであり、Ｒ６がそれぞれ独立してＨであり、あるいは、同一炭素原子に結合したＲ５およびＲ６が一緒になってオキソを形成し、
Ｒ７がＨであり、
Ｒ８がＨであり、あるいはＲ７およびＲ８が一緒になってオキソを形成し、
Ｒ９がＨであり、
Ｒ１０がＣＨ２−フェニルであり、前記フェニルはそれぞれが独立してブロモ、クロロ、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
ＲＣがＣＨ２−シクロヘキシルまたはＣＨ２−フェニルであり、前記フェニルはそれぞれが独立してブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１個または２個の置換基で場合によって置換されており、あるいは、
（ａ）ＸがＮ（ＲＫ）であり、Ｒ１がＮ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２でありおよびｍ＝ｎ＝１であるとき、ＲＣおよびＲＫは、（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の環炭素と、一緒になって６員融合ジアザシクロアルキル環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
（ｂ）ＸがＮ（ＲＫ）であり、Ｒ１がＮ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｍ＝０でありおよびｎ＝１であるとき、ＲＣおよびＲＫは、（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素と、一緒になって５員融合ジアザシクロアルキル環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
（ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）であり、Ｒ１がＮ（ＲＣ）ＣＨ３でありおよびｍ＝ｎ＝１であるとき、ＲＣおよびＲＫは、（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しておりＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の環炭素と、一緒になって６員融合ジアザシクロアルキル環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＦがＣＨ３であり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）であり、Ｒ１がＳＲＦでありおよびｍ＝ｎ＝０であるとき、ＲＦおよびＲＫは、（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しているＳ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合した環炭素と、一緒になって５員融合チオアザシクロアルキル環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた融合環の一部は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＨｅｔＡがピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリジニルＮ−オキシドおよびピラジニルからなる群から選択されたヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環はメチルで場合によって置換されており、
整数ｍおよびｎが最初に定義された通りであり、または実施形態Ｅ４で定義された通りである、式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩である。この実施形態の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
本発明の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、実施形態Ｅ２１で定義した通りの式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１１で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用するこの実施形態の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
本発明の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、実施形態Ｅ２１で定義した通りの式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１２で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用する。この実施形態の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
本発明の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、実施形態Ｅ２１で定義した通りの式Ｉの化合物またはそれらの医薬として許容される塩であり、ただし、実施形態Ｅ１３で説明した通りのＡ、Ｂ、ＣおよびＤを適用する。この実施形態の一側面において、ＸがＮ（ＲＫ）である。
実施形態Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３で説明した条件における可変要素の定義は、これらの定義が実施形態Ｅ２１の可変要素の定義に合致するように（すなわち、矛盾しないように）、実施形態Ｅ２２、Ｅ２３およびＥ２４の条件において合わせることができることを理解されたい。
本発明の第１の種類は、式ＶＩＩＩの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。
Figure 0005116660
 式中、ＲＫは、
（１）Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（６）ＳＯ２ＣＨ３、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）シクロプロピル、
（９）シクロペンチル、
（１０）ＣＨ２−シクロプロピル、
（１１）ＣＨ２−フェニル、または
（１２）ＣＨ２ＣＨ２−フェニルであり、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）Ｎ（Ｈ）−ＳＯ２ＣＨ３、
（６）Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（７）Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（８）Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ２ＣＨ３、
（９）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（１０）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１１）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（１２）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１４）Ｎ（Ｈ）ＲＣ、
（１５）Ｎ（ＲＣ）ＣＨ３、
（１６）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１７）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１８）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１９）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２０）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２１）
Figure 0005116660
 （２２）Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２３）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２４）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２５）Ｎ［ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
 （３６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
ＲＣは、ＣＨ２−シクロヘキシル、ＣＨ２−フェニルまたはフェニルがフルオロでパラ置換されているＣＨ２−フェニルであり、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
第１の種類の亜種は、第１種類において定義された通りの化合物およびこの医薬として許容される塩を含み、実施形態Ｅ１１で説明した通りの条件Ｃを適用する。第１の種類の他の亜種は、第１種類において定義された通りの化合物およびこの医薬として許容される塩を含み、実施形態Ｅ１２で説明した通りの条件Ｃを適用する。第１の種類の他の亜種は、第１種類において定義された通りの化合物およびこの医薬として許容される塩を含み、実施形態Ｅ１３で説明した通りの条件Ｃを適用する。実施形態Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３で説明した条件Ｃにおける可変要素の定義は、これらの定義が第１の種類の定義に合致するように、これらの亜種に含まれる条件に合わせることができることに理解されたい。
本発明の第２の種類は、式ＩＸの化合物およびこれらの医薬として許容される塩である。
Figure 0005116660
 式中、ＲＫはＨまたはＣ１〜３アルキル、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ピリジルであり、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
第２の種類の亜種は、ＲＫはＨまたはＣ１〜３アルキルであり、他の全ての可変要素は第２の種類で最初に定義した通りである、式ＩＸの化合物およびこれらの医薬として許容される塩である。
第２の種類の他の亜種は、ＲＫはＣ１〜３アルキル、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニルであり、他の全ての可変要素は第２の種類で最初に定義した通りである、式ＩＸの化合物およびこれらの医薬として許容される塩である。
本発明の第３の種類は、式Ｘの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。
Figure 0005116660
 式中、Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（３）ＮＨ（ＣＨ３）、
（４）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
（５）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、
（６）Ｎ（ＣＨ３）２、
（７）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（８）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（９）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１０）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１１）
Figure 0005116660
 （１２）Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（１５）Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0005116660
 であり、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
第３の種類の亜種は、Ｒ１がＨ以外であり、すなわち、Ｒ１が第３の種類で最初に定義した群（２）から（２５）のいずれか１つであり、他の全ての可変要素が第３の種類で最初に定義した通りである、式Ｘの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。
本発明の第４の種類は、
Figure 0005116660
 式中、
ＲＫは、
（１）Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）イソプロピル、
（５）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
（６）ＣＨ２ＣＮ、
（７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
（１０）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１１）
Figure 0005116660
 （１２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（１４）ＣＯ２ＣＨ３、
（１５）ＳＯ２ＣＨ３、
（１６）
Figure 0005116660
 （１７）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１８）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
（１９）
Figure 0005116660
 （２０）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２２）ＣＨ２−フェニル、
（２３）ＣＨ２−ピリジニル、
（２４）ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、
Figure 0005116660
 （２５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル、または
（２６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−ピリジニルであり、
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）メチル、
（３）ＣＨ２ＯＨ、
（４）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（５）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、
（６）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２ＣＨ３、
（７）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＳＯ２ＣＨ３、
（８）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（９）ＣＨ２ＳＣＨ３、
（１０）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
（１１）ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニル、
Figure 0005116660
 であり、
Ｒ２はＨまたはメチルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２はこれら両方が結合している環炭素原子と一緒になってシクロプロピルまたはテトラヒドロピラン−４−イルを形成し、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である、式ＸＩの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。
第４の種類の亜種は、実施形態Ｅ１１で説明した通りの条件ＣおよびＤを適用する、第４種類において定義された通りの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。第４の種類の他の亜種は、実施形態Ｅ１２で説明した通りの条件Ｃを適用する、第４の種類において定義された通りの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。第４の種類の他の亜種は、実施形態Ｅ１３で説明した通りの条件Ｃを適用する、第４種類において定義された通りの化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む。実施形態Ｅ１１、Ｅ１２およびＥ１３で説明した条件ＣおよびＤにおける可変要素の定義は、これらの定義が第４の種類で説明した定義に合致するように、これらの亜種に含まれる条件において合わせることができることを理解されたい。
本発明の第５の種類は、式ＸＩＩの化合物およびこれらの医薬として許容される塩である。
Figure 0005116660
 式中、ＲＫはＣ１〜３アルキル、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−ピリジニルまたは（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
本発明の第６の種類は、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの化合物およびこれらの医薬として許容される塩である。
Figure 0005116660
 式中、ＲＫはＣ１〜３アルキル、ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ピリジニルであり、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。第６の種類の亜種には、式ＸＶの化合物およびこれらの医薬として許容される塩が含まれる。
本発明の他の実施形態は、以下の表Ｉで説明した化合物からなる群から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩である。
本発明の他の実施形態は、化合物１〜４、６、７、９〜３９および４１〜１８５からなる群から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩である。
本発明の他の実施形態は、化合物６０、６１、６３、６４、６９、７１、７２、７５、７６、８２、８４、８５、８６、８７、８９、９１、９２、１１０、１１３〜１３６、１３８、１４２〜１５０、１５３〜１５７、１８０および１８１からなる群から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩である。
本発明の他の実施形態は、化合物８７、１１６〜１１９、１２１、１２３〜１３６、１４２〜１５０、１５４〜１５７、１８０および１８１からなる群から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩である。本発明の他の実施形態は、化合物１１６〜１１９、１２１、１２３〜１３６、１４２〜１５０、１５４〜１５７、１８０および１８１からなる群から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩である。これら２種類の実施形態における化合物は、インテグラーゼ測定（実施例３）および拡散測定（実施例３３）において優れた能力を示した。これらの化合物は、承認されたＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤で生じた臨床的変異体に対して活性を有すると考えられる。
本発明の他の実施形態は、最初に定義された通りの、または前記の実施形態、種類、または亜種のいずれかで定義された通りの式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩であり、この化合物またはその塩は実質的に純粋な形態である。ここにおいて、「実質的に純粋」とは、化合物式Ｉまたはその塩（例えば、化合物または塩を生成できる反応混合物から単離された生成物）を含有する生成物の、適切には少なくとも約６０重量％、一般的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％、または約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）がこの化合物または塩を構成することを意味する。この化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的分析方法を使用して測定することができる。純度１００％の化合物または塩とは、１種または複数の標準的分析方法によって測定したとき、検出可能な不純物が含まれない化合物または塩である。１種または複数の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じることができる本発明の化合物に関しては、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーのいずれかであることができる。
本発明の他の実施形態には、以下が含まれる。
（ａ）式Ｉの化合物の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）式Ｉの化合物の有効量および医薬として許容される担体を一緒にする（例えば混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択された抗ＨＩＶ剤の有効量をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択された抗ウイルス剤である（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）式Ｉの化合物および抗ＨＩＶ剤がそれぞれ、組み合わせがＨＩＶインテグラーゼの阻害に有効であるようにする量で、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延のために使用される、（ｉ）式Ｉの化合物および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択された抗ＨＩＶ剤である医薬品の組み合わせ。
（ｆ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択された抗ウイルス剤である（ｅ）の組み合わせ。
（ｇ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
（ｈ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療または予防を必要とする対象におけるＨＩＶ感染の治療または予防のための方法。
（ｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択された少なくとも１種の抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて式Ｉの化合物を投与する（ｈ）の方法。
（ｊ）式Ｉの化合物の有効量を対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延を必要とする対象におけるＡＩＤＳの治療、予防または発症の遅延のための方法。
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択された少なくとも１種の抗ウイルス剤の有効量と組み合わせて化合物を投与する（ｊ）の方法。
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害のための方法。
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染の治療または予防を必要とする対象におけるＨＩＶ感染の治療または予防のための方法。
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを対象に投与することを含む、ＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延を必要とする対象におけるＡＩＤＳの治療、予防または発症の遅延のための方法。
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の治療若しくは予防または（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防または発症の遅延において（ｉ）使用するための、（ｉｉ）薬剤として使用するためのまたは（ｉｉｉ）薬剤の調製で使用するための本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合によって、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択された１種または複数の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の他の実施形態には、前記の（ａ）〜（ｎ）に記載された医薬組成物、組み合わせおよび方法ならびに前段落で説明した使用が含まれ、これらにおいて使用される本発明の化合物は、前述した化合物の実施形態、態様、種類、亜種または特性の１つの化合物である。これの実施形態全てにおいて、この化合物は、医薬として許容される塩の形態で場合によって使用され得る。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、インビボにおいて化合物Ｉに変換される、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物自体と比較して高い溶解性、吸収性および／または親油性を示し、それによって高い生物学的利用性および効率を生じることができる。プロドラッグのインビボにおける変換は、酵素触媒化学反応、代謝的化学反応および／または自然発生的化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であり得る。プロドラッグは、例えば、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）またはエーテル（−ＯＲ）などの水酸基の誘導体であることができる。
他の例には、以下のものが含まれる。式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有するとき、プロドラッグはエステルまたはアミドであることができ、式Ｉの化合物が１級アミノ基を含有するとき、プロドラッグはアミド、カルバマート、イミンまたはマンニッヒ塩基であることができる。化合物Ｉの１個または複数の官能基は、これらのプロドラッグをもたらすために誘導体化することができる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５編；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、３版、Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ編、２００２、ｐｐ．４１０〜４５８；およびＢｅａｕｍｏｎｔ他、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」２００３、ｖｏｌ．４、ｐｐ．４６１〜４５８に記載されており、これらそれぞれの開示は参照により全体を本明細書に組み込む。式Ｉの化合物のプロドラッグはまた、いずれも参照により全体を本明細書に組み込んだＷＯ２００５／０７０９０１号およびＷＯ２００５／１１７９０４号の記載を適用することによって選択し、調製することができる。
本明細書では、「アルキル」という用語は、特定の範囲の炭素原子の数を有する任意の直鎖または枝分かれ鎖アルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体の全て、ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。他の例として、「Ｃ１〜４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
「アルキレン」という用語は、特定の範囲の炭素原子の数を有する任意の２価の直鎖または枝分かれ鎖脂肪族炭水化物遊離基（あるいは、「アルカンジイル」）を意味する。したがって、例えば、「−Ｃ１〜６アルキレン−」は、Ｃ１からＣ６の直鎖または枝分かれ鎖アルキレンのいずれかを意味する。本発明に関して特に関心のあるアルキレンの種類は、−（ＣＨ２）１〜６−であり、特に関心のある亜種には、−（ＣＨ２）１〜４−、−（ＣＨ２）１〜３−、−（ＣＨ２）１〜２−および−ＣＨ２−が含まれる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−もまた、関心がもたれる。
「シクロアルキル」という用語は、特定の範囲の炭素原子の数を有するアルカンの任意の環を意味する。したがって、例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
「ハロゲン（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウを素意味する（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する）。
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換された、前記で定義したようなアルキル基を意味する。したがって、例えば、「Ｃ１〜６ハロアルキル（または、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）とは、１個または複数のハロゲン置換基を有する、前記で定義したようなＣ１からＣ６直鎖または枝分かれ鎖アルキル基を意味する。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されたこと以外は類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０〜４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が含まれる。
「ジアザシクロアルキル」という用語は、２個の窒素および１個または複数の炭素原子からなる飽和環（例えば、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルまたはピペラジニル）を意味する。
「オキシアザシクロアルキル」という用語は、酸素原子、窒素原子および１個または複数の炭素原子からなる飽和環を意味する。
「チオアザシクロアルキル」という用語は、硫黄原子、窒素原子および１個または複数の炭素原子からなる飽和環を意味する。
「１から４個のメチレン鎖」という用語は、式−（ＣＨ２）１〜４−の２価の基を意味する。
反する記載が無い限り、本明細書で引用した範囲の全てが包含される。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有することが記載された複素環は、その環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有することを意味する。本明細書で引用した範囲のいずれも、その範囲内に、その範囲の下位範囲全てを含むことも理解されたい。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するように記載された複素環は、それらの態様として、２個から４個のヘテロ原子、３個または４個のヘテロ原子、１個から３個のヘテロ原子、２個または３個のヘテロ原子、１個または２個のヘテロ原子、１個のへテロ原子、２個のヘテロ原子などを含有する複素環を含むものとする。
いずれかの可変要素（例えば、ＲＡ、ＲＢまたはＡｒｙＤ）が、本発明の化合物を表現し記述するいずれかの構成要素または式Ｉまたは他の式のいずれかにおいて複数回出現するとき、各出現に対する定義は、他の出現全てにおける定義とは独立している。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
「置換された」（例えば、「１個から５個の置換基で場合によって置換された」におけるように）という用語には、このような１個の置換および（同一部位に複数の置換を含む。）複数の置換が化学的に許容される範囲まで、指定された置換基による単置換および多置換が含まれる。反する記載がない限り、指定された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、安定な化合物が生じるならば、環（例えば、アリール、ヘテロ芳香族環、または飽和複素環）のいずれの原子にも可能である。
様々な炭素環および複素環および本明細書で定義された環系のいずれも、安定な化合物が生じるならば、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）において化合物の残部に結合することができる。適切なアリールには、フェニル、９および１０員２環融合炭素環系および１１から１４員３環融合炭素環系が含まれ、この融合炭素環系では少なくとも１個の環が芳香族である。適切なアリールには、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニルおよびフルオレニルが含まれる。適切なヘテロアリールには、５および６員ヘテロ芳香族ならびに９および１０員２環融合環系が含まれ、このヘテロ芳香族環または２環融合環系はＮ、ＯおよびＳから選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する。適切な５または６員ヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。適切なヘテロ２環融合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニルおよびキナゾリニルが含まれる。適切な飽和複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個ヘテロ原子を含有する４から７員飽和複環が含まれる。適切な４から７員飽和複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルが含まれる。前記は、Ｒ１およびＲ２が、これら両方が結合している環炭素と一緒に結合することによって形成され得る飽和複素環を表す。ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合している窒素と一緒に結合することによって形成され得る飽和複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびチアジナニルが含まれる。
「安定な」化合物とは、調製単離することができ、本明細書で説明した目的（例えば、対象に治療的または予防的に投与する。）のために、その化合物の使用を可能にするのに十分な時間、その構造および特性が本質的に変化しないか、または変化しないようにされることができる化合物である。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物は不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして生じることができる。これらの化合物の異性体型は全て、単離されていようと混合物であろうと本発明の範囲内にある。
当業者によって認識されるように、本発明のある種の化合物は互変異性体として存在することができる。これらの化合物の互変異性体型は全て、単離されていようと混合物であろうと本発明の範囲内にある。
ヒドロキシ（−ＯＨ）置換基（一個または複数個）がヘテロ芳香族環に許容され、ケト−エノール互変異性が可能な場合、ヒドロキシピリジニル置換基について本明細書で例示したように、この置換基は実際に、完全に、または部分的に、ケト型で存在することができるものと考えられる。
Figure 0005116660
ヘテロ芳香族環の炭素原子にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物には、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性体ケト型（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物ならびにケトおよびエノール型の両方が存在する化合物が含まれるものと理解される。
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、およびＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態のの予防、治療または発症の遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳ発症の遅延、ＨＩＶ感染の予防、またはＨＩＶ感染の治療は、限定はしなく、ＨＩＶ感染の様々な範囲の状態、いずれも症候性および無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤ関連症候群）、およびＨＩＶに対する急性または潜在的暴露の治療を含むものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的針刺または手術中の患者血液に対する暴露といった手段によってＨＩＶに過去に暴露したことが疑われた後で、ＨＩＶによる感染を治療するのに有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニング測定の準備および実行に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニング手段である酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、競合阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼに対するその他の抗ウイルス剤の結合部位の確立または決定するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的のために販売される市販製品となることができる。
本発明の化合物を医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の効果を有し、生物学的に、またはその他の点で望ましくないことがない（例えば、それらの受容体に対して毒性がなく、それ以外の有害性もない）塩のことである。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液と塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液とを混合することによって形成することができる酸添加塩が含まれる。本発明のある種の化合物は、酸部分を有しており、その場合、それらの適切な医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および４級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドで形成された塩を含めることができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、化合物の溶解性または加水分解特性を変更するために医薬として許容されるエステルを使用することができる。
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびその変種（例えば、「投与された」または「投与する」）は、治療または予防を必要とする個体にこの化合物またはこの化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグを１種または複数のその他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防または治療に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供するとき、「投与」およびその変種にはそれぞれ、化合物またはプロドラッグおよびその他の薬剤と同時に、または別々のときに供給することが含まれるものと考えられる。組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、単一の組成物で一緒に投与されることができるか、または別々に投与されることができる。
本明細書では、「組成物」という用語は、特定の成分を含む生成物、ならびに特定の成分を一緒にすることから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
「医薬として許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合しなければならず、それらの受容体に対して有害性があってはならないことを意味する。
本明細書では、「対象」（あるいは、「患者」）という用語は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくはほ乳類、最も好ましくはヒトのことである。
本明細書では、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態では、有効量とは、治療する疾患または状態の症状の緩和のための「治療有効量」のことである。他の実施形態では、有効量とは、予防する疾患または状態の症状の予防のための「予防有効量」のことである。この用語はまた、本明細書では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、それによって求められる応答を惹起するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与するとき、活性成分の量は、化合物の遊離酸または遊離塩基型を参考にする。
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、またはＡＩＤＳの予防もしくは治療もしくは発症遅延の目的のために、場合によって塩の形態の本発明の化合物を、活性薬剤と薬剤の作用部位との接触をおこさせる任意の手段によって投与することができる。本発明の化合物を、個々の治療薬として、または治療薬の組み合わせで、医薬品と併用して使用するために有用な任意の従来の手段によって投与することができる。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般に、選択された投与経路および標準的薬剤業務に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的に、（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内注射または注入技術を含めて）非経口的に、吸入スプレーによってまたは直腸内によって、化合物の有効量および従来の非毒性の医薬として許容される担体、補助剤および賦形剤を含有する医薬組成物の単位投与形態で投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシールなど）は、当業界で公知の技術によって調製することができ、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用することができる。経口投与に適した固形製剤（例えば、粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤）は、当業界で公知の技術によって調製することができ、デンプン、糖、カオリン、光沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形賦形剤を使用することができる。非経口用組成物は、当業界で公知の技術によって調製することができ、一般に、担体として滅菌水および場合によって溶解補助剤などのその他の成分を使用することができる。注射溶液は、当業界で公知の方法によって調製することができ、その担体は、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水およびグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬品組成物の調製での使用に適した方法および前記組成物での使用に適した成分の記載はさらに、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９０および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５にある。
本発明の化合物は、１日当たり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇほ乳類（例えば、ヒト）体重の投与範囲で、単回投与または分割投与で経口的に投与することができる。好ましい１投与範囲は、経口的に単回投与または分割投与で、１日当たり約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重である。他の好ましい投与範囲は、経口的に単回投与または分割投与で、１日当たり約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。経口投与では、この組成物は、治療する患者に対する投与量を症状によって調節するために、活性成分約１．０から約５００ミリグラム、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセルの形態で形成することができる。任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は、変更可能で、使用する特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用時間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与形態および投与時間、排泄率、併用薬剤、特定の状態の重症度および宿主が受けている治療を含む様々な要因に左右される。
前述のように、本発明はまた、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物とＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種または複数の抗ＨＩＶ剤の使用を対象とする。「抗ＨＩＶ剤」とは、ＨＩＶインテグラーゼまたはＨＩＶ複製もしくは感染に必要な他の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延に、直接的または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳおよび／またはそれらから、もしくはそれらと関連して生じる疾患または状態の治療、予防または発症遅延に有効であると理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後の期間に、国際公開第０１／３８３３２号の表１もしくは国際公開第０２／３０９３０号の表に開示されたものなどのＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用な１種または複数のＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンの有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するために適切なＨＩＶ抗ウイルス剤には、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、インジナビル、アタザナビル、場合によってリトナビルと共にロピナビル、サキナビルまたはネルフィナビル）、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、アバカビル、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）またはテノホビル）および非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（例えば、エファビレンツまたはネビラピン）が含まれる。本発明の化合物とＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンの組み合わせの範囲は、前記の物質または前記で参照した国際公開第０１／３８３３２号および国際公開第０２／３０９３０号の表の一覧に限定されず、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを原則として含むと考えられる。このＨＩＶ抗ウイルス剤およびその他の薬剤は一般的に、これらの組み合わせにおいて、従来の投与量範囲および、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」５７版、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、２００３、またはその５版、２００５に記載された投与量を含む当業界で報告されている投与計画で使用される。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の投与量範囲は、前記と同じである。本発明の化合物の医薬として許容される塩および／またはその他の薬剤（例えば、インジナビル硫酸塩）もまた使用できることも理解される。
本明細書で使用した略語を以下に示す。ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｂｎ＝ベンジル、ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｚ＝ベンゾイル、ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）、ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｌ，４−ベンゾキノン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンカルボキシラート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ＝ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＥＳ ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＭＤＯ＝ヘキサメチルジシロキサン、ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン、ＮＭＲ＝各磁気共鳴、Ｐｈ＝フェニル、Ｐｙ＝ピリジン、ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴｓＯＨ＝トルエンスルホン酸。
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、またはこれらの変法によって、容易に使用できる開始物質、試薬および従来の合成方法を使用して、容易に調製することができる。これらの反応では、それ自体当業者に公知であるが、さらに詳細には記載されていない変種を使用することも可能である。さらに、本発明の化合物のその他の調製方法は、以下の反応スキームおよび実施例を考慮すれば当業者には容易に理解されるであろう。特に記載しなければ、全ての可変要素は前記で定義した通りである。
スキームＡは、３−ヒドロキシ−８，９，９−置換−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの合成を示す。標準的化学的反応を使用したアミノ誘導体１−１のクロロアセトアルデヒドによる還元的アルキル化（例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．」３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８５、ｐｐ．７９８〜８００に記載されている。）によって、２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド１−２を得ることができる。１−２の炭酸セシウムによる分子内アルキル化によって、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキシアミド１−３がもたらされる。１−３の８位の窒素のアシル化またはスルホニル化（例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．」３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８５、ｐｐ．３７０〜３７１（アシル化）およびｐ．４４５（スルホニル化）参照）およびその後の加水分解（例えば、ＮａＯＨなどの塩基による）によって、所望する化合物１−４がもたらされる。あるいは、３−ヒドロキシを適切な保護基（例えば、塩化ベンジルまたは臭化ベンジル、適切な保護基についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９、ｐｐ．２４９〜２８７にある。）による保護、およびその後の窒素のアルキル化（例えば、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．」３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８５、ｐｐ．３７７〜３７９参照）によって、所望する１−４がもたらされる。他の代替方法は、標準的化学的反応を使用した還元的アミノ化による１−３から１−４ａへのアルキル化である。
Figure 0005116660
スキームＢは、３−ヒドロキシ−７，８，８−置換−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの合成を示す。２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド１−１は、化合物１−５を得るためにオルトギ酸トリメチルおよびアルデヒドまたはケトンで処理することができる。基質１−１は、別法では、Ｒ７およびＲ８が一緒になってオキソを形成している化合物１−５をもたらすために、オルトギ酸トリメチルおよびホスゲンで処理することができる。スキームＡで説明した方法を使用して、１−５の７位の窒素をアシル化、スルホニル化またはアルキル化することによって、所望する化合物１−６を得ることができる。あるいは、１−５の所望する１−６ａへの窒素アルキル化は、還元的アミノ化によって実現することができる。
Figure 0005116660
スキームＣは、３−ヒドロキシ−９，１０，１０−置換−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミドの合成を示す。２−置換−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド１−７は、アミノ誘導体１−１のベンジル保護ヒドロキシアルキルアルデヒドによる還元的アルキル化（３−（ベンジルオキシ）プロパナールでスキームＣに例示）およびその後の、例えば、水素化分解によるベンジル保護基の除去によって得ることができる。光延条件下で分子内環化する（例えば、ＰＰｈ３の存在下でＤＥＡＤ処理する）ことによって、３−ヒドロキシ−１０，１０−置換−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−α］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド１−８をもたらす。１−８の９位の窒素をアシル化、スルホニル化またはアルキル化することによって、所望する化合物１−９を得ることができる。あるいは、還元的アミノ化によって所望する化合物１−９ａを形成することができる。
Figure 0005116660
スキームＤは、１０−置換−３−ヒドロキシ−８−置換−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミドの合成を示す。アミド１−１０は、国際公開第２００１／０９００８２号に従って調製することができる。アミドキシム１−１１は、アミド１−１０のＰ４Ｓ１０によるチオアミド化に次いでヒドロキシルアミンで処理することによって得ることができる。アミドキシム１−１１のジメチルアセチレンジカルボキシラートによる反応、その後の適切な溶媒（例えば、トルエン、キシレン（個々に、または混合物で）、クロロベンゼン、またはＭｅＯＨなどのアルキルアルコール）中における高温での環化によってメチルエステル１−１２を形成することができる。メチルエステル１−１２は、その後ＤＤＱで処理して、次いで、化合物１−１３を得るためにベンジルアミンまたはＮ−ベンジル−Ｎ−アルキルアミンで処理することができる。１−１３のベンジル基は、水素化分解によって除去することができ、その後このメチルエステルは適切なアミンで処理することによってアミド１−１４に変換することができる。１−１４の１０位の２級アミンを標準的化学反応でアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化することによって、化合物１−１５を形成することができる。１−１５からＢｏｃ保護基を除去し（例えば、ＴＦＡなどの酸で処理することによって）、その後アシル化またはスルホニル化し、次いで加水分解（例えば、ＮａＯＨで）することによって所望する１−１６を形成することができる。あるいは、１−１５からＢｏｃ保護基を除去し、その後の還元的アミノ化することによって所望する１−１６ａを形成することができる。
Figure 0005116660
スキームＥは、化合物１−１６を調製するためのスキームＤの別法を示す。中間体化合物１−１３を最初に脱保護し、その後、１−１７を得るために標準的化学反応を使用してアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化する。１−１７の水素化分解、その後の標準的化学反応を使用したアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化によって化合物１−１８がもたらされ、その後の１−１８と適切なアミンとの結合によって、所望する化合物１−１６または１−１６ａが得られる。
Figure 0005116660
スキームＥの最初の２段階は、スキームＦで示したように、中間体化合物１−１３を最初に水素化分解して、次に化合物１−１９を得るために適切なアミンと結合させることによってメチルエステルを所望するアミドに変換する逆の順番で実施することができる。標準的反応を使用したアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化、その後のＢｏｃ脱保護段階によって１−２０が得られる。
Figure 0005116660
スキームＧは、１０−置換−３−ヒドロキシ−８−置換−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミドの合成を示す。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、９：２１２７〜２１３５に記載された方法で調製した）ニトリル１−２１を、アミドキシム１−２２を得るためにヒドロキシルアミンで処理し、次いでジメチルアセチレンジカルボキシラートで処理し、その後の適切な溶媒（例えば、トルエン、キシレン（個々に、または混合物で）、クロロベンゼン、またはＭｅＯＨなどのアルキルアルコール）中において高温で環化することによってピリミジンメチルエステルを得る。ピリミジンメチルエステル中間体の５−ヒドロキシは、次に、例えば、無水安息香酸を使用して保護し、メチルエステル１−２３を得る。エステル１−２３は、適切なアミンと結合させることによってアミドに変換し、その後適切な酸（例えば、ＴＦＡ）でＢｏｃ脱保護し、遊離アミノ化合物１−２４を生じることができる。アミン１−２４をクロロアセトアルデヒドで還元的アミノ化し、次いでＫＯ−ｔ−Ｂｕで閉環すると、環式化合物１−２５を形成することができる。１−２５の８位の窒素をＢｏｃ保護し、水素化分解によってベンジル基を除去してアルコール１−２６を生成し、これをＭｓＣｌで活性化し（室温で、ＴＦＡおよびＣＨＣｌ３などの適切な溶媒の存在下）、次いで適切なベンジルアミンで置換し（例えば、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、高温でアミンと結合させ、次に反応が完了するまで反応混合物を熟成させる）、アミン化合物１−２７を得ることができる。（例えば、ＴＥＡで）Ｂｏｃを除去し、次いで２環系の８位の２級アミンをスルホニル化、アシル化または還元的アミノ化し、その後水素化分解によってベンジル基を除去して、アミノ化合物１−２８を得る。２級アミンのスルホニル化、アシル化または還元的アミノ化によって、所望する化合物１−２９を得ることができる。あるいは、ＭｓＣｌで活性化した後、アルコール１−２６をナトリウムチオメトキシドと置換して、Ｂｏｃ脱保護後に化合物１−２７ａを得ることができる。２環系の８位の２級アミンを還元的アミノ化し、チオエーテルを酸化して、化合物１−２８を得る。
Figure 0005116660
Figure 0005116660
スキームＨは、８−置換−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミドの合成を示す。（例えば、ＴＦＡなどの酸で処理することによって）中間体化合物１−１２を最初に脱保護し、その後、１−３０を得るために標準的化学反応を使用してアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化する。適切なアミンと結合することによって、化合物１−３１を生成する。
Figure 0005116660
スキームＩは、１０−置換−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミドの合成を示す。４−オキサカプロラクタム１−３２をＰ４Ｓ１０でチオアミド化し、その後ヒドロキシルアミンで処理することによって、アミドキシム１−３３を得る。アミドキシム１−３３とジメチルアセチレンジカルボキシラートとを反応させ、その後高温で適切な溶媒中で環化することによって、メチルエステル１−３４を形成し、ベンゾイル化し、次いで（例えば、Ｎ−ブロモスクシニミドで）臭素化して、化合物１−３５を得る。このブロモ誘導体を次にベンジルアミンまたは適切なＮ−ベンジル−Ｎ−アルキルアミンで処理し、ベンジル基を水素化分解によって除去した後に化合物１−３６を得ることができる。１−３６の１０位の２級アミンを標準的化学反応でアシル化、スルホニル化または還元的アミノ化することによって、化合物１−３７を形成することができる。１−３７に適切なアミンを結合することによって、化合物１−３８を生成する。
Figure 0005116660
スキームＪは、３−ヒドロキシ−４，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドおよび３−ヒドロキシ−４，７，７−トリオキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−カルボキシアミドの調製方法を示す。ピリミジンカルボキシアミド１−１の２位のアミノ基は、ハロメチルスルホニルハライド／ハロアセチルハライドでスルホニル化／アセチル化してスルホニル化／アシル化中間体１−４０を形成し、その後、炭酸セシウムで処理して内部アルキル化を行い、２環１−４１を得ることができる。
Figure 0005116660
スキームＫは、３−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの調製を示す。対応するアミドキシムを得るために、Ｂｏｃ保護アミノニトリル１−４２（公知の化学反応を使用して市販の開始物質から調製することができる）をまずヒドロキシルアミンで処理して、次にＤＭＡＤと反応させ、得られた付加物を高温で適切な溶媒中でジヒドロキシピリミジンメチルエステルに環化させる。次に、ピリミジン環の３−ヒドロキシ基は、１−４３を得るために、無水安息香酸で処理することによって保護することができる。Ｂｚの除去と同時に１−４３を適切なアミンと結合させ、次いでＢｏｃ保護基を除去するために酸処理して１−４４を形成し、所望する１−４５を形成するために（ｉ）（７−ベンジル誘導体を得るために）ＣＤＩでアシル化するか、または（ｉｉ）適切なアルデヒドで還元的アミノ化し、ベンジル基を除去するために水素化分解し、次いでアシル化してＣＤＩで環化することによって環化することができる。
Figure 0005116660
スキームＬは、３−ヒドロキシ−８，９，９−置換−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２ーａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドを調製するための他の合成法を示す。コアヒドロキシル基は、例えば、ベンジル保護基を使用して容易に保護することができ、次いで窒素をブロモアセトニトリルでアルキル化し、必要なニトリル１−４６を得る。次に、ニトリル１−４６に[３＋２]シクロ添加し、通常、同時にヒドロキシル基を脱保護して、触媒的トリエチルアミン塩酸塩の存在下で、ＮＭＰなどの高沸点溶媒中でアジ化ナトリウムを使用してテトラゾール１−４７を形成する。フェノール性ヒドロキシル基を一時的に保護した後、このテトラゾールをアルキル化し、その後ヒドロキシル基を脱保護して、異性体テトラゾール１−４８および１−４９を形成することができる。あるいは、ニトリル１−４６をヒドロキシルアミンと反応させ、アミドオキシムを生成し、次いで様々な無水物と反応させて、次いで脱保護し、１，２，４−オキサジアゾール１−５０を形成することができる。
Figure 0005116660
スキームＭは、３−ヒドロキシ−８，９，９−置換−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２ーａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの他の調製経路を示す。コアヒドロキシル基を保護した後、基質１−３をプロパルギルブロミドでアルキル化し、アルキン１−５１を得る。その後、アルキン１−５１には、イソシアネートおよび塩基の存在下でｉｎ ｓｉｔｕでニトロ化合物から生じたニトリルオキシドによって[３＋２]シクロ添加を行い、ヒドロキシル基を脱保護した後イソオキサゾール１−５２を生成することができる。あるいは、この[３＋２]−シクロ添加をトリメチルシリルジアゾメタンで実施して、ＴＢＡＦなどの試薬を使用してシリコン基を除去した後、異性体［１，２，３］−トリアゾール１−５２および１−５３を得ることができる。
Figure 0005116660
３−ヒドロキシ−８，９，９−置換−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの他の調製方法をスキームＮに示す。ヒドロキシル基を保護した後、アルキルブロモアセテートでアルキル化して中間体１−５４を生成し、対応する１，２，４−オキサジアゾール１−５５を得るためにアミドオキシムで反応させるか、あるいは対応するカルボン酸に加水分解して、様々なアミンと結合させ、ヒドロキシル基を脱保護した後１−５６などのアミドを生成する。後者の具体的な例は、化合物１−５７を生じるプロパギルアミンへの結合である。この場合、さらなる反応は、酢酸中で、１００℃で、酢酸水銀などの第２水銀塩で処理することによって可能で、保護基除去後オキサゾール誘導体１−５８を形成する。あるいは、エステル中間体１−５４はヒドラジン水和物と反応させ、その後様々なオルトエステルで環化して、脱保護後１−５９などの１，３，４−オキサジアゾールを得ることができる。
Figure 0005116660
前記スキームで説明した本発明の化合物の調製方法においては、様々な部分および置換基の官能基が（前記スキームで既に明示した官能基に加えて）、使用した反応条件下および／または使用した試薬の存在下で、感受性であるか、または反応性である可能性がある。このような感受性／反応性は、所望する生成物の収率を減少させるために所望する反応の進行を妨害するか、その形成を不可能にしてしまう可能性もある。したがって、関与する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要であり、または望ましい。この保護は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、３版、１９９９および２版、１９９１に記載されたものなどの従来の保護基によって実施することができる。この保護基は、当業界で公知の方法を使用して都合のよいその後の段階で除去することができる。あるいは、関与する反応段階の後で分子に干渉基を導入することができる。
以下の実施例は本発明およびその実施を単に例示する。この実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものではない。
（実施例１）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第４１項）
ステップ１：２−｛１−［（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド塩酸塩（国際公開第２００３０３５０７６号Ａ１に記載されたように調製）のメタノール溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１当量）、クロロアセトアルデヒド（２当量）、ＡｃＯＨ（約１．５当量）、その後ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を完了させるために、ＴＦＡを数滴添加し、さらに１．５時間攪拌を延長した。ＭｅＯＨを減圧下で除去して、表題アミンを粗生成物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２０ＣＩＦＮ４Ｏ３ 計算値３８３、実測値３８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
２−｛１−［（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド（１当量）を１，４−ジオキサンに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩攪拌して、その後室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた褐色の油状物をＭｅＯＨに懸濁し、濾過して、濾液を留去して残渣を得て、陽イオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ ＳＣＸ）で精製した。ＭｅＯＨで洗浄後、ＭｅＯＨに溶かした２Ｎ ＮＨ３溶液で溶出してこの生成物を収集した。所望する物質を含有する画分を減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏで磨砕後に黄色固形物として表題化合物を得た。この粗生成物の小部分をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として純粋な生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３計算値：３４６実測値：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第６１項）
ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５当量）中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例１、ステップ１−２で説明したように調製）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２当量）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を添加した。この混合物を４８時間室温で攪拌して、その間にアルデヒド（１．５当量）をさらに添加して反応を完了させることが必要であった。減圧下で濃縮後、粗残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として表題生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｂｓ、１Ｈ）、９．５１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｂｒ．Ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｂｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３計算値４４０、実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第６７項）
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドの攪拌溶液（実施例１）に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）次いでＢｎＣｌ（１．１当量）を添加した。この混合物を６５℃で一晩攪拌して、その後さらにＢｎＣｌ（３．５等量）を添加し、この混合物をさらに６時間放置した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油状物をＥｔＯＡｃに溶解して、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３計算値４３６、測定値：４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
２−ブタノール／アセトンの混合物中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例３、ステップ１で説明した通りに調製）の攪拌溶液（１当量）に、Ｋ２ＣＯ３（３．５当量）次いで３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（２．５当量）を添加した。この混合物を７５℃で１５日間攪拌し、その間、さらに塩化物（２０当量）を添加した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４計算値５３１、測定値：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。得られた組成生物を直接ＭｅＯＨに溶解し、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。次に触媒をセライトによって濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２２（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｂｒ．Ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４計算値４４１、測定値：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４および５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７４項）
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−８−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例３、ステップ１参照）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびブロモアセトニトリル（２当量）の混合物を７０℃で一晩加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗ニトリルを得て、さらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３計算値４７５ｍ、測定値：４７６（ＭＨ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
前記で得られた粗有機生成物（１当量）、Ｅｔ３ＮＨＣｌ（１．５当量）およびＮａＮ３（３当量）をＮＭＰに溶解し、この反応混合物を環流しながらＮ２下で一晩加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、得られた混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として表題テトラゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ８Ｏ３ 計算値４２８、測定値：４２９（ＭＨ＋Ｈ＋）。
８−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７３項）も得て、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、
Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３ 計算値３８５、測定値：３８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６および７）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第８７項）およびＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第８６項）
ステップ１：２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルベンゾエート
ＴＨＦ中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例４、ステップ１〜２）および無水安息香酸（０．９当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．１当量）およびジエチルアミノピリジン（３ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌して、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮してベンゾイル化物質を生成した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ８Ｏ４ 計算値５３２、測定値：５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド；Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＭｅＣＮ中の前記で得られた粗有機生成物（１当量）の溶液をＫ２ＣＯ３（３当量）およびＭｅＩ（３当量）で処理し、この反応物を４５℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＭｅＣＮ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（４当量）を添加した。この混合物を３０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、ＴＦＡ塩として約１：１比で表題異性体テトラゾールを得た。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドは、以下を示す。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３ 計算値４４２、測定値：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドは以下を示す。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ８Ｏ３ 計算値４４２、測定値：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８）
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第２項）
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド（国際公開第２００３０３５０７６号Ａ１に記載された通りに調製）をオルトギ酸トリメチルに溶解し、ホルムアルデヒド１．１当量で処理した。この混合物を室温で１時間熟成し、その後ホルムアルデヒドをさらに１当量、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５当量および酢酸数滴を添加した。攪拌を１時間以上継続し、この混合物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓ 計算値４２４、測定値：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例９）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド（表１の第１７５項）
ステップ１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピリミジン−４−カルボキシアミド
２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド（国際公開第２００３０３５０７６号Ａ１に記載された通りに調製）のメタノール溶液を、３−（ベンジルオキシ）プロパノール（１．５当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌して、溶液を陽イオン交換樹脂に添加した。樹脂をメタノールで洗浄して、所望する生成物をメタノールに溶かした２Ｎアンモニウム溶液で溶出した。適切な画分を留去後、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、中間体２−（１−｛［３−（ベンジルオキシ）プロピル］アミノ｝−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４ 計算値４６８、測定値：４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をメタノールに溶解し、６Ｎ ＨＣｌ１当量で処理し、水素雰囲気下で、１０％パラジウム炭素の触媒量の存在下で攪拌した。一晩攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、陽イオン交換樹脂で精製した。樹脂をメタノールで洗浄して、所望する生成物をメタノールに溶かした２Ｎアンモニウム溶液で溶出した。適切な画分を留去し、次いでＥｔ２Ｏで磨砕して、表題化合物をピンク色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４ 計算値３７８、測定値：３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド
ステップ１で記載した通りに調製した粗Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシ−２−｛１−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−メチルエチル｝ピリミジン−４−カルボキシアミドをＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（１．５当量）およびＤＥＡＤ（１．５当量）で処理した。混合物を窒素化で攪拌して、１４時間後、反応を完了するするために、さらに試薬（２当量）を必要とした。溶媒を真空下で留去して、残渣を陽イオン交換樹脂に添加した。樹脂をメタノールで洗浄して、所望する生成物をメタノールに溶かした２Ｎアンモニウム溶液で溶出した。適切な画分を留去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によってさらに精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、３３０Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３８（１Ｈ、ｂｓ）、９．２（１Ｈ、ｂｓ）、９．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５２〜４．４２（２Ｈ、ｍ）、３．４０〜３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．０５〜１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．８０（６Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３ 計算値３６０、測定値：３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１０）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，１０，１０−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド（表１の第１７６項）
２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−９−イウムトリフルオロアセテート（実施例９、ステップ１〜２で記載した通りに調製）のメタノール溶液を、ホルムアルデヒド（１．５当量）およびトリフルオロ酢酸（１．２当量）で処理した。この混合物を室温で３時間攪拌し、その後ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって直接精製して、適切な画分を凍結乾燥した後、表題生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、３３０Ｋ、ｄ６−ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）δ８．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３２〜５．１８（２Ｈ、ｍ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．９７〜３．８０（２Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８（３Ｈ、ｓ）、１．９（３Ｈ、ｓ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３ 計算値 ３７４、測定値：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１）
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１５６項および第１５７項）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−チオキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート、Ｐ４Ｓ１０（０．２当量）、ＨＭＤＯ（２当量）およびジクロロメタンを一緒にして、室温で１時間磁石によって攪拌した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却して、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．３Ｍ／ｍｍｏｌ Ｐ４Ｓ１０の１．２６ｍＬを取り出す）を添加した。反応溶媒の半分に等しい量のアセトンを添加して、攪拌可能な混合物にして、この反応混合物を０℃で３０分間激しく攪拌した。揮発物を留去して、水および酢酸エチルを添加して、層を分離し、有機相を水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ 計算値２３０、測定値：２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシイミノ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート
メタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２当量）の溶液を等モルの水酸化カリウムのメタノール溶液に添加した。塩化カリウムを濾過して、濾液をメタノールに溶かした前記ｔｅｒｔ−ブチル５−チオキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１当量）の溶液に添加した。この混合物を５５℃で一晩攪拌して、その後室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、酢酸エチルで磨砕後、表題アミドキシムを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．４〜６．１（ｂｓ、１Ｈ）、５．８（広い３重線、１Ｈ）、３．６〜３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３５〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ 計算値２２９、測定値：２３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート
アセトニトリル（１当量）中の前ステップで調製したｔｅｒｔ−ブチル５−チオキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（１当量）の懸濁物に、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１当量）を１回で添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣をキシレンに溶解し、１４５℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水相を分離し、さらに酢酸エチルで洗浄し、次に２Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し、有機性溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４３（ｓ、１Ｈ）、４．５８〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ、４Ｈ）３．２６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ６ 計算値３３９、測定値：３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１０［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート
乾燥ジオキサン中の８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラートの溶液に、ＤＤＱ（２．２当量）を添加し、この混合物を１０５℃で２日間熟成した。室温まで冷却後、Ｎ−ベンジルメチルアミン（７当量）を添加し、混合物を６５℃で６時間熟成した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、氷酢酸で注意深く酸性化した。この溶液を陽イオン交換樹脂のカートリッジに添加し、最初にＭｅＯＨで、次にメタノールに溶かした１Ｍアンモニウムで溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮し、油状残渣を得て、これを酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ２の飽和溶液で３回洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ６ 計算値４５８、測定値：４５９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−カルボキシラート
ステップ４で説明した通りに調製した８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１０［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラートをＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１当量）で処理し、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。触媒をセライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ 計算値３６８、測定値：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をメタノールに溶解し、４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン１．２当量で処理し、得られた混合物を一晩環流した。室温まで冷却後、揮発物を減圧下で冷却し、表題生成物を生成し、直接次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５ 計算値４７５、測定値：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−カルボキシラートの懸濁液に、トリエチルアミン（２．５当量）およびメチルクロロ（オキソ）アセテート（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰なジメチルアミン（メタノールに溶かした２Ｍ溶液）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、揮発物を留去した後、表題化合物を得て、次ステップでさらに反応させた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ６Ｏ７ 計算値５７４、測定値：５７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ７：Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
ステップ６の化合物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２ ｖ／ｖ）中で１時間攪拌して、次に減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．６８（ｂｓ、１Ｈ）、９．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５〜５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４〜４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９６〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５ 計算値４７４、測定値：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ３０％、ＴＦＡ０．２％。カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、９．９９ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．５、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）５．３
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．５、２５℃）［α］Ｄ＝（−）５．０。
（実施例１２）
Ｎ−（８−シアノプロピル）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１２７項および第１２８項）
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド（実施例１１、ステップ１〜７で説明した通りに調製）をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（２当量）、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シランおよび酢酸ｐＨ＝５．５で処理した。次に、この混合物にＮａＣＮＢＨ３（４当量）を添加し、反応を一晩環流させた。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、調製用ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．６７（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１〜５．４１（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７〜４．００（ｍ、４Ｈ）、３．５１〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３７〜１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．１９〜１．１０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５ 計算値５１４、測定値：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（８−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ３０％、ＴＦＡ０．２％、カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、９．９９ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）３２．９
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（−）３２．５。
（実施例１３）
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１４４項および第１４５項）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−ジカルボキシラート
８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル１０［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート（実施例１１、ステップ１〜４参照）をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１当量）で処理し、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。その後、触媒をセライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ６ 計算値３６８、測定値：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をメタノールに溶解し、３−クロロ−４−メチル−ベンジルアミン１．２当量で処理し、得られた混合物を一晩環流した。室温まで冷却後、揮発物を減圧下で冷却し、表題生成物を生成し、直接次ステップに用いた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ５ 計算値４９１、測定値：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−カルボキシラート
前記で調製したｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（３−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８（４Ｈ）−カルボキシラートの懸濁液に、トリエチルアミン（２．５当量）およびメチルクロロ（オキソ）アセテート（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰なジメチルアミン（メタノールに溶かした２Ｍ溶液）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、揮発物を留去後、粗生成物を得て、次ステップでさらに反応させた。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ７ 計算値５９０、測定値：５９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド。
ステップ２の化合物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２ ｖ／ｖ）中で１時間攪拌して、次に減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕した。この物質の一部をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．３７〜５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１〜３．３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ５ 計算値４９０、測定値：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ３０％、ＴＦＡ０．２％、カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、１０ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．２、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）５．２
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．２、２５℃）［α］Ｄ＝（−）５．３。
（実施例１４）
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１１５項および第１１６項）
実施例１３、ステップ１〜３で説明した通りに調製した粗有機生成物をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（２当量）、ｐＨ＝５．５になるまで酢酸、および［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］−（トリメチル）シランで処理した。次に、この混合物にＮａＣＮＢＨ３（４当量）を添加し、反応を一晩環流させた。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、調製用ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．５４（ｂｓ、１Ｈ）、９．９８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、５．４９〜５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２〜３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７０〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）１．２５〜１．０１（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ５ 計算値５３０、測定値：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＨＰＬＣによって以下の条件を使用してそのエナンチオマーに分離した。溶媒：ヘキサンに溶かした０．２％ＴＦＡ：ＥｔＯＨ ３５：６５の混合物。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤカラム、２５０×４６ｍｍ、１０．０ｍＬ／分、３００ｎｍの吸収で検出。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）２２．１
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（−）２１．８。
（実施例１５）
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１５４項および第１５５項）
ステップ１：メチル１０−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラート
８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル１０［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート（実施例１１、ステップ１〜４で説明した通りに調製）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（８／２ ｖ／ｖ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。揮発物を留去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４ 計算値３５８、測定値：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をＭｅＯＨに溶解し、ホルムアルデヒド（３当量）およびトリエチルアミン（３当量）で処理した。ｐＨ＝５．５になるまで酢酸、次いでＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を残渣まで濃縮して、陽イオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ ＳＣＸ）で精製した。ＭｅＯＨで洗浄後、ＭｅＯＨに溶かした２Ｎ ＮＨ３溶液で溶出してこの生成物を収集した。所望する物質を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４ 計算値３７２、測定値：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：メチル１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラート
ステップ１の化合物をＭｅＯＨおよび６Ｎ ＨＣｌ（２．５当量）に溶解し、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。その後、触媒をセライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、メチル−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラートを黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４ 計算値２８２、測定値：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２．５当量）およびメチルクロロ（オキソ）アセテート（１．２当量）で処理した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰なジメチルアミン（メタノールに溶かした２Ｍ溶液）で室温で一晩処理した。揮発物を減圧下で留去し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏ６ 計算値３８１、測定値：３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
ステップ２で説明した通りに調製したメチル１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラートをＭｅＯＨに溶解し、トリエチルアミン１．２当量および４−フルオロベンジルアミン１．２当量で処理した。この反応混合物を一晩環流し、次に室温まで冷却して、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する化合物（トリフルオロ酢酸塩）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３〜５．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８２〜４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４８〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５ 計算値４７４、測定値：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してそのエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ３０％ １：１、ＴＦＡ０．２％。カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、９．９９ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）１８．０
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．７、２５℃）［α］Ｄ＝（−）１８．０。
（実施例１６）
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１４６項および１４７項）
表題生成物は、実施例１５、ステップ３で説明した方法で、４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−メチル−４−フロロベンジルアミンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．７６（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４〜５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５７〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５ 計算値４８８、測定値：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＨＰＬＣによって以下の条件を使用してそのエナンチオマーに分離した。溶媒：ヘキサンに溶かした０．２％ＴＦＡ：ＥｔＯＨ ３５：６５の混合物。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤカラム、２５０×４６ｍｍ、１０．０ｍＬ／分、３００ｎｍの吸収で検出。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．５、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）１６．０
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．５、２５℃）［α］Ｄ＝（−）１６．０。
（実施例１７）
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１３０項および第１３１項） 表題生成物は、実施例１５、ステップ３で説明した方法で、４−フルオロベンジルアミンの代わりに３−クロロ−４−メチルベンジルアミンを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．３８（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．４０〜５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ５ 計算値５０４、測定値：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ３０％ １：１、ＴＦＡ０．２％。カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、９．９９ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．３、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）６．８
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．３、２５℃）［α］Ｄ＝（−）７．０。
（実施例１８）
Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１３２項および第１３３項）
ステップ１：メチル１０−［ベンジル（メチル）アミノ］−８−エチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキシラート。
８−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル１０−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート（実施例１１、ステップ１〜４で説明した通りに調製）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（８／２ ｖ／ｖ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。揮発物を留去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４ 計算値３５８、測定値：３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をＭｅＯＨに溶解し、アセトアルデヒド（３当量）およびトリエチルアミン（３当量）で処理した。ｐＨ＝５．５になるまで酢酸、次いでＮａＣＮＢＨ３（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を残渣まで濃縮して、陽イオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ ＳＣＸ）で精製した。ＭｅＯＨで洗浄後、ＭｅＯＨに溶かした２Ｎ ＮＨ３溶液で溶出してこの生成物を収集した。所望する物質を含有する画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４ 計算値３８６、測定値：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：メチル１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−８−エチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラート。
ステップ１の化合物をＭｅＯＨおよび６Ｎ ＨＣｌ（２．５当量）に溶解し、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。次に触媒をセライトによって濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、８−エチル−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４ 計算値２９６、測定値：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。後者の化合物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（２．５当量）およびメチルクロロ（オキソ）アセテート（１．２当量）で処理した。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰なジメチルアミン（メタノールに溶かした２Ｍ溶液）で室温で一晩処理した。揮発物を減圧下で留去し、表題化合物を得て、精製せずに次ステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ６ 計算値３９５、測定値：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド
粗メチル１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−８−エチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラートをＭｅＯＨに溶解し、トリエチルアミン１．２当量および４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン１．２当量で処理した。この反応混合物を一晩環流し、次に室温まで冷却して、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０〜５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍｓ、１Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、３Ｈ） ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ３１ＦＮ６Ｏ５ 計算値５０２、測定値：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してそのエナンチオマーに分離した。溶媒：ＣＯ２、調節剤、ＭｅＯＨ３０％、ジエチルアミン０．２％。カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、９．９９ｍＬ／分、Ｐ＝１００バール、Ｔ＝３５℃。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．３、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）１６．０
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．３、２５℃）［α］Ｄ＝（−）１６．０。
（実施例１９）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第２１項）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−２−アミノ−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバマート。
メタノールに溶かしたヒドロキシルアミン塩酸塩を等モルの水酸化カリウムのメタノール溶液に攪拌しながら添加した。この混合物を１５分間攪拌して、沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去した。濾液を等モル量のｔｅｒｔ−ブチル［２−（ベンジルオキシ）−１−シアノエチル］カルバマートに添加し、この溶液を４５℃で５時間および室温で１２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、溶媒をＣＨＣｌ３に交換した。不溶性物質を濾過して、濾液を留去して、表題生成物を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２７〜７．３８（ｂｓ、５Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｂｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ 計算値３０９、測定値：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：メチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート。
ステップ１で説明した通りに調製したｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−２−アミノ−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバマートをクロロホルムに溶解して、ジメチルアセチレンジカルボキシラート１．２当量で処理し、この反応物を２．５時間環流した。室温で冷却後、この反応混合物を濃縮して、溶媒をキシレンに交換した。この混合物を１４５℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、固形物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、その後乾燥ピリジンを添加し、最後に無水安息香酸（１．１当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、酢酸エチルに溶解した残渣を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を分離して、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル６０／４０ｖ／ｖで溶出）によって精製し、適切な画分を収集し、留去して表題生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ８ 計算値５２３、測定値：５２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：２−［１−アミノ−２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド
ステップ２で説明した通りに調製したメチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラートのメタノール溶液に、４−フルオロベンジルアミン（２．１５当量）を添加した。得られた溶液を２４時間環流した（ＬＣ−ＭＳによって１００％変換確認）。室温まで冷却後、この粗反応物を減圧下で濃縮して、溶媒をＣＨ２Ｃｌ２に交換した。この溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、この混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で１時間攪拌して、生成物を濾過によって収集した。ケークを冷却ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４ 計算値４１２、測定値：４１３。
ステップ４：２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド
乾燥オルトギ酸トリメチルに溶かしたステップ３の化合物の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．３当量）およびα−クロロアセトアルデヒド（１．１当量）１．１当量を添加した。得られた溶液を室温で２時間熟成し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して残渣を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、酢酸（ｐＨ＝５）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．１当量）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、得られた残渣を乾燥トルエンに溶解し、濃縮した。この物質を精製せずに次ステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ４ 計算値４７４、測定値：４７５。
ステップ５：９−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イウムトリフルオロ酢酸
乾燥１．４−ジオキサンに溶かした２−｛２−（ベンジルオキシ）−１−［（２−クロロエチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミドに窒素雰囲気下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を１回で添加した。得られた懸濁液を１２０℃で２時間熟成させた。この反応混合物を約１５℃まで冷却して、その後トリフルオロ酢酸でｐＨ＝３〜４まで酸性化した。この溶媒を減圧下で除去して、残渣を最小量ＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＭＥＧＡ ＢＯＮＤ ＥＬＵＴＥ ＳＣＸ）に添加し、このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄して、粗生成物をメタノールに溶かした１Ｍ アンモニアで溶出した。収集した溶出液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、９−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドを褐色油状物として得た（収率８５％）。この粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、適切な画分を凍結乾燥した後、生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｂｓ、１Ｈ）、９．４６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８〜４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４ 計算値４３８、測定値：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
ＭｅＯＨに溶かした９−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イウムトリフルオロ酢酸の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２当量）を添加し、この混合物を室温で一晩熟成させた。活性炭を添加して、この混合物を室温で３０分間攪拌し、その後セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。必要なｔｅｒｔ−ブチル９−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラートは、酢酸エチルで磨砕した後得られ、さらに反応させた。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６ 計算値５３８、測定値：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をメタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ１．２当量で処理し、この溶液を水素雰囲気下で、触媒１０％パラジウム炭素の存在下で一晩攪拌した。その後、触媒をセライトで濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３で中和し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３に溶解して、不溶性物質を濾過して、濾液を留去して、表題化合物を少し着色した固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６ 計算値４４８、測定値：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル９−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
乾燥ＣＨＣｌ３に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラートの溶液に、トリエチルアミン（２当量）を添加し、混合物を室温で１０分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（１．５当量）ゆっくり添加し、得られた混合物を室温で１．５時間熟成し、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−９−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラートを主生成物として得た（ＬＣ−ＭＳでモニターした）。ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ８Ｓ 計算値５２６、測定値：５２７（Ｍ＋Ｈ＋）。この反応混合物を真空下で３０℃で濃縮して、溶媒を乾燥アセトニトリルに交換した。不溶性物質を濾過して、濾液を留去して、濾液にＮ−ベンジルメチルアミン５当量を添加した。この混合物を１１０℃で３０分間マイクロ波照射して加熱し、その後室温でさらに３６時間攪拌した。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、氷酢酸数滴で注意深く酸性化し、陽イオン交換樹脂に添加した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄して、粗生成物をメタノールに溶かした１Ｍアンモニアで溶出した。収集した溶出液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル９−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラートを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５ 計算値５５１、測定値：５５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ８：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［（メチルアミノ）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸（８／２ ｖ／ｖ）に溶かしたステップ７の化合物の溶液を室温で１．５時間攪拌し、次に減圧下で留去した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３ 計算値４５１、測定値：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）。残渣をメタノールに溶解し、この溶液をトリエチルアミン３当量で処理し、１０分間攪拌した。この混合物を酢酸数滴で酸性化し（ｐＨ＝５）、次にホルムアルデヒド（３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。室温で一晩攪拌後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を最小量のＭｅＯＨに溶解し、陽イオン交換樹脂に添加した。樹脂をＭｅＯＨで洗浄して、生成物をメタノールに溶かした１Ｍアンモニアで溶出した。収集した画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、９−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３ 計算値４６５、測定値：４６６（Ｍ＋Ｈ＋）。粗化合物をメタノールに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ２．５当量で処理し、この溶液を水素雰囲気下で、触媒１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩攪拌した。その後、触媒をセライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３ 計算値３７５、測定値：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ９：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［（メチルアミノ）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミドを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（２．５当量）に懸濁し、メタンスルホニルクロリド（１．３当量）を窒素雰囲気下でゆっくり添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去後、表題生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ８．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７〜４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．３０〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６〜３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓ 計算値４５３、測定値：４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２０）
８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド（表１の第１７４項）
ステップ１：メチル−８−アセチル−３−（アセトキシ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラートおよびメチル８−アセチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシラート
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２ ｖ／ｖ）に溶かした８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２，８（４Ｈ）−ジカルボキシラート（実施例１１、ステップ１〜３で説明した通りに調製）の溶液を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕後、ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン２．５当量および無水酢酸２当量で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を留去し、モノおよびジアシル化化合物を約１：１比で含有する（ＬＣ／ＭＳ分析によって評価）残渣を次ステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ６ 計算値３２３、測定値：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ５ 計算値２８１、測定値：２８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド
ステップ１で得られた生成物の混合物をメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミン２．５当量で処理した。得られた混合物を２４時間環流して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｂｄ、Ｊ＝５．５３、２Ｈ）、４．４６〜４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、１．５Ｈ）、２．１４（ｓ、１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４ 計算値３７４、測定値：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１）
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドおよび対応する（＋）および（−）エナンチオマー（表１の第１８０項および１８１項）
ステップ１：１，４−オキサゼピン−５−チオン
１，４−オキサゼパン−５−チオン、Ｐ４Ｓ１０（０．２当量）、ＨＭＤＯ（２当量）およびジクロロメタンを一緒にして、室温で１時間磁石によって攪拌した。次に、この反応混合物を０℃まで冷却して、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．３Ｍ／ｍｍｏｌ Ｐ４Ｓ１０の１．２６ｍＬを取り出す）を添加した。反応溶媒の半分に等しい量のアセトンを添加して、攪拌可能な混合物を得て、この反応混合物を０℃で３０分間激しく攪拌した。揮発物を留去して、水および酢酸エチルを添加して、層を分離し、有機層を水および食塩水で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して、粗生成物を定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｂｓ、１Ｈ）、３．８４〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５７〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２６（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：１，４−オキサゼパン−５−オンオキシム
メタノール中のＮＨ２ＯＨ ＨＣｌ（２当量）の溶液を等モルのＫＯＨのメタノール溶液に添加した。ＫＣｌを濾過して、濾液をメタノールに溶かした１，４−オキサゼパン−５−チオン（１当量）の溶液に添加した。この混合物を５５℃で一晩攪拌して、その後室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、酢酸エチルで磨砕後、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９（ｂｓ、１Ｈ）、６．１５（ｂｓ、１Ｈ）、３．６８〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ５Ｈ１０Ｎ２Ｏ２ 計算値１３０、測定値：１３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：メチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシラート
アセトニトリル中の１，４−オキサゼパン−５−オンオキシムの懸濁物に攪拌しながら、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１当量）を１回で添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状残渣をキシレンに溶解し、１４５℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水相を分離し、さらに酢酸エチルで洗浄し、２Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５７〜４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９１〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ５ 計算値２４０、測定値：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：メチル１０−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシラート
メチル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシラートをクロロホルムに溶解し、ピリジン（３当量）および無水安息香酸（１．２当量）で処理した。この混合物を室温で一晩攪拌し、その後クロロホルムに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、固形残渣まで減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ６ 計算値３４４、測定値：３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、ベンゾイルペルオキシド０．５当量およびＮ−ブロモスクシニミド５当量で処理した。この混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応をさらに進行させるために、両試薬さらに添加し、攪拌をさらに１時間継続した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、食塩水で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、油状残渣まで減圧下で濃縮した。この残渣をＴＨＦに溶かした過剰なメチルベンジルアミンで室温で１時間処理した。この混合物を陽イオン交換樹脂に添加し、この樹脂をメタノールで徹底的に洗浄し、一方、表題化合物はメタノールに溶かしたアンモニア１Ｎ溶液で溶出した。収集画分を乾燥するまで留去した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ 計算値３５９、測定値：３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド
ステップ４で説明した通りに調製した粗有機生成物をメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミン（２当量）と８０℃で２時間反応させた。揮発物を留去し、残渣をジエチルエーテルで磨砕することによって洗浄した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４ 計算値４５２、測定値：４５３（Ｍ＋Ｈ＋）。メタノールに溶かしたこの粗物質の溶液および１Ｎ ＨＣｌを水素バルーン下で、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下で攪拌した。一晩攪拌した後、この混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４ 計算値３６２、測定値：３６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ６：Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミドの懸濁液に、トリエチルアミン（２．５当量）およびメチルクロロ（オキソ）アセテート（２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰なジメチルアミン（メタノールに溶かした２Ｍ溶液）で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１２．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．１、４．９（ｂｓ、１Ｈ）、４．６１〜４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６ 計算値４６１、測定値：４６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミドを半調製用キラルＳＦＣによって以下の条件を使用してエナンチオマーに分離した。溶媒：ヘキサンに溶かした０．２％ＴＦＡ：ＥｔＯＨに溶かした０．２％ＴＦＡ＋３％ＭｅＯＨ ４０：６０の混合物。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、２５０×４６ｍｍ、１０ｍＬ／分、３００ｎｍの吸収で検出。
第１溶出物は、（＋）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．１、２５℃）［α］Ｄ＝（＋）１２．３
第２溶出物は、（−）エナンチオマー（ＥｔＯＨ、ｃ＝０．１、２５℃）［α］Ｄ＝（−）１２．０。
（実施例２２）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−カルボキシアミド７，７−ジオキシド（表１の第１０５項）
ステップ１：２−（１−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−４−（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−６−ヒドロキシピリミジン−５−イルクロロメタンスルホネート
ジクロロメタン中の２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド塩酸塩（国際公開第２００３０３５０７６号Ａ１に記載された通りに調製）の溶液に、トリエチルアミン（４等量）を添加し、この混合物を氷／塩浴で冷却した。ジクロロメタンに溶かしたクロロメタンスルホニルクロリドの溶液をこの混合物に滴下した。２時間後、さらにトリエチルアミン（１当量）およびクロロメタンスルホニルクロリド（１当量）を０℃で添加し、この反応混合物を室温で一晩熟成させた。開始物質が完全に消費させ、さらにＥｔ３Ｎ（０．５当量）およびクロロメタンスルホニルクロリド（０．５当量）を０℃で添加した。１時間後、この混合物をジクロロメタンに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して表題化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１３．３２（ｂｓ、１Ｈ）、９．１９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ７Ｓ２ 計算値５４５、測定値：５４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−カルボキシアミド、７，７−ジオキシド
ステップ１の粗塩化物を１，４−ジオキサンに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、その後室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃに溶解して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去後、得られた褐色油状物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４７（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５Ｓ 計算値３９６、測定値：３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−４，６−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第１０４項）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）プロピル］ベンジルカルバマート
メタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩を等モルの水酸化カリウムのメタノール溶液に攪拌しながら添加した。この混合物を１５分間攪拌して、沈殿した塩化カリウムを濾過によって除去した。濾液を等モル量のｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−シアノエチル）カルバマートに添加し、この溶液を６０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して、溶媒をＣＨＣｌ３に交換した。不溶性物質を濾過して、濾液を留去して、表題生成物を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ 計算値２９３、測定値：２９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：メチル２−｛２−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５，６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート
クロロホルム中のｔｅｒｔ−ブチル［３−アミノ−３−［（ヒドロキシイミノ）プロピル］ベンジルカルバマート（ステップ１で説明した通りに調製）の溶液をジメチルアセチレンジカルボキシラート（１当量）で処理し、この混合物を６０℃で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をキシレンに溶解し、１５０℃で２日間攪拌した。室温まで冷却後、キシレンで沈殿した褐色固形物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して、粗表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６ 計算値４０３、測定値：４０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）エチル］カルバマート
粗メチル２−｛２−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５，６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート（ステップ２で説明した通りに調製）をメタノールに溶解し、ｐ−フルオロベンジルアミン（２．５当量）で８０℃で１２時間処理した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、揮発物を留去し、残渣をＥｔＯＡｃに注ぎ、０．５Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、褐色固形残渣まで濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５ 計算値４９６、測定値：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ４：２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミド
粗ｔｅｒｔ−ブチルベンジル［２−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ヒドロキシピリミジン−２−イル）エチル］カルバマート（ステップ３で説明した通りに調製）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（８／２ ｖ／ｖ）に溶解し、この混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を留去後、粗有機生成物をメタノールに溶解し、トリエチルアミン（１当量）、ホルムアルデヒド（２当量）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）および酢酸（ｐＨ＝５．５）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物を留去し、生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。
適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｂｓ、１Ｈ）、１２．３２（ｂｓ、１Ｈ）、９．５〜９．４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、５Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．２３（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｂｓ、１Ｈ）、３．５２（ｂｓ、１Ｈ）、３．０８〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３ 計算値４１０、測定値：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ５：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−４，６−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ステップ４で説明した通りに調製した２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシアミドのメタノール溶液をＨ２雰囲気下で、触媒１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で２時間攪拌した。触媒を除去するためにこの反応混合物をセライトで濾過して、その後減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３ 計算値３２０、測定値：３２１（Ｍ＋Ｈ＋）。粗有機生成物をカルボニルジイミダゾール（１．５当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで環流しているジオキサン中において１時間処理した。表題化合物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物を白色固形物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｂｓ、１Ｈ）、９．４１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４計算値３４６、測定値：３４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２４）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７１項）
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−プロプ−２−イン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＤＭＦ中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例３、ステップ１で説明した通りに調製）（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、プロパギルブロミド（２．５当量）の混合物を４５℃で一晩加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮して表題アセチレンを得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３ 計算値４７４、測定値：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
トルエン中のＥｔＮＯ２（６．５当量）およびＥｔ３Ｎ（触媒量）の溶液を、トルエンに溶かしたＰｈＮＣＯ（１１当量）および３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−プロプ−２−イン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（１当量）の溶液に滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで一晩環流しながら加熱した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、その後ＭｅＯＨに直接溶解した。この混合物を、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間攪拌した。次に触媒をセライトで濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する画分を凍結乾燥した後、所望するイソオキサゾールをＴＦＡ塩としてを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４ 計算値４４１、測定値：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２５）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７２項）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート
ＤＭＦ中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例３、ステップ１で説明した通りに調製）（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびｔｅｒｔ−ブロモアセテート（３当量）の混合物を４５℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮してエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ５ 計算値５５０、測定値：５５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート（１当量）、アセタミドオキシム（６当量）およびＮａＯＥｔ（６当量）の混合物を一晩環流し、粗生成物を形成し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって直接精製して、所望する画分を凍結乾燥した後、所望するオキサジアゾールをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４ 計算値４４２、測定値：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２６）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第８２項）
ステップ１：メチル（３−ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート
ＤＭＦ中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例３、ステップ１で説明した通りに調製）（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）およびメチルブロモアセテート（２当量）の混合物を６５℃で２４時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮して所望するエステルを褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５ 計算値５０８、測定値：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＭｅＯＨ中のメチル（３−（ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート（１当量）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１０当量）の混合物を一晩環流した。揮発物を減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。ＴｓＯＨ（０．２当量）およびオルトギ酸トリメチル（約１０当量）をこの混合物に添加し、この混合物を１１０℃で１時間加熱して、その後室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出液として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、この混合物をＨ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間攪拌した。その後、セライトを使用して触媒を濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、所望するオキサジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４ 計算値４２８、測定値：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２７）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第８５項）
ＭｅＯＨ中のメチル（３−（ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート（実施例２６、ステップ１で説明した通りに調製）（１当量）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１０当量）の混合物を一晩環流し、その後揮発物を減圧下で留去した。残渣をトルエンに溶解し、ＴｓＯＨ（０．２当量）およびオルトギ酸トリメチル（約１０当量）を添加し、この混合物を１００℃で３時間加熱して、その後さらにトルエンで希釈し、さらにＴｓＯＨ（０．２当量）を添加した。１００℃で一晩攪拌後、得られた残渣を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶解した。この混合物を、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間攪拌した。次に触媒をセライトによって濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する画分を凍結乾燥した後、所望するオキジアゾールをＴＦＡ塩としてを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．７５〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４ 計算値４４２、測定値：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２８）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第８９項）
ＭｅＯＨ中のＫＯＨ（２．２当量）の溶液をＭｅＯＨに溶かしたＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２．２当量）の溶液に添加し、この混合物を３０分間攪拌して、その後３−（ベンジルオキシ）−８−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例４、ステップ１に記載した通りに調製）（１当量）に濾過した。この溶液を６０℃で一晩攪拌して、その後室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。Ａｃ２Ｏ（３当量）をトルエンに溶かしたこの残渣の溶液に添加し、この混合物を６５℃で３０分間、次いで１１０℃で４８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解した。この混合物を、Ｈ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間攪拌した。次に触媒をセライトによって濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μＭ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、所望する画分を凍結乾燥した後、オキジアゾールをＴＦＡ塩としてを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ４ 計算値４４２、測定値：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２９）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７５項）およびＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第７６項）
トルエン中の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−プロプ−２−イン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（実施例２４、ステップ１で説明した通りに調製）の溶液に、Ｍｅ３ＳｉＣＨＮ２（３当量）を添加し、１１０℃で一晩加熱した。さらにＭｅ３ＳｉＣＨ２Ｎ３（約２０当量）を添加し、確実に完了するためにこの混合物をさらに加熱した。溶媒を減圧下で留去して、残渣をＴＨＦに溶かしたＴＢＡＦ（０．６当量）の１Ｍ溶液で−７８℃で処理し、この混合物を室温まで暖めた。揮発物を減圧下で留去した後、２種類の異性体が認められ、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、溶出液はＴＦＡ１％を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって直接分離して、所望する画分を凍結乾燥した後、異性体トリアゾールをＴＦＡ塩としてを得た。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（極性が高い）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ２ＦＮ７Ｏ３ 計算値４４１、測定値：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（極性が低い）１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）、３．７７〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ７Ｏ３ 計算値４４１、測定値：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例３０）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド（表１の第９１項）
ステップ１：リチウム（３−ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチル（３−（ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート（実施例２６、ステップ１で説明した通りに調製）（１当量）の溶液にＬｉＯＨ（１当量）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を直接凍結乾燥して、所望するリチウム塩を得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５ 計算値４９４、測定値：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド
ＣＨＣｌ３中のリチウム（３−（ベンジルオキシ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）アセテート（１当量）の溶液に、プロパギルアミン（１．１）、ＥＤＣ（２当量）およびＨＯＢｔ（２当量）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を直接酢酸に溶解し、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（０．１当量）を添加した。この混合物を１００℃で一晩加熱して、その後減圧下で濃縮した。残渣を直接ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望する画分を凍結乾燥した後、Ｏ−ベンジル保護物質をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で１時間攪拌した。次に触媒をセライトによって濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、次いで残渣をＭｅＣＮおよびＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥して表題オキサゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ） Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４ 計算値４４１、測定値：４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
以下の表１は、調製した本発明の化合物を示したものである。この表には、各化合物の構造および名称ならびにＥＳ−ＭＳで測定したその分子イオンの質量プラス１（Ｍ＋１）が示されている。化合物を塩として調製したとき、塩として遊離塩基の化合物名の後の括弧内に含める。化合物を調製するために使用した合成スキームは、化合物名の後の括弧内に示す。
Figure 0005116660
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（実施例３１）
経口用組成物
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを超微粒子状ラクトースとともに製剤化し、硬ゼラチンカプセル０サイズ充填用に全量５８０から５９０ｍｇを形成した。表１の化合物のいずれか１種を含有するカプセル化経口用組成物を同様に調製することができる。
（実施例３２）
ＨＩＶインテグラーゼ測定法：組換えインテグラーゼによって触媒されたストランドトランスファー
インテグラーゼのストランドトランスファー活性の測定は、組換えインテグラーゼに関する国際公開第０２／３０９３０号にしたがって実施した。本発明の代表的化合物は、この測定法でストランドトランスファー活性の阻害を示す。例えば、表１の化合物をインテグラーゼ測定法で試験し、ＩＣ５０値が約１０マイクロモル未満であることを見いだした。
会合前複合体を使用したこの測定法の実施についての詳述は、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．他、、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６、７０：１４２４〜１４３２、Ｈａｚｕｄａ他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７、７１：７００５〜７０１１；Ｈａｚｕｄａ他、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７、１５：１７〜２４およびＨａｚｕｄａ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００、２８７：６４６〜６５０に見いだされる。
（実施例３３）
ＨＩＶ複製阻害の測定
Ｔリンパ細胞の急性ＨＩＶ感染阻害の測定（あるいは、本明細書では「拡散測定」と称する。）は、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４、９１：４０９６にしたがって実施した。本発明の代表的化合物は、この測定法でＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、表１の化合物１、２、５、６、９、２７、２９、３０、３２、３５〜３９、４２〜６３、６５〜９２、１０６〜１５７、１６０、１６１、１６３、１６６、１７０、１７５、１７６および１７９〜１８５のＣＩＣ９５値は１マイクロモル未満で、化合物１１、１２、１５〜１９、２１〜２３、２８、６４、１０５、１５９、１６９のＣＩＣ９５値は１から１０マイクロモルの範囲内であることがわかった。表１のその他の化合物を拡散測定法で試験すると１マイクロモルまでであったが、具体的なＩＣ９５値は得られず、すなわち、ＩＣ９５値は１マイクロモルを上回った。しかし、これらの化合物のＩＣ９５は、約５０マイクロモル未満であると考えられる。
（実施例３４）
細胞毒性
細胞毒性は、拡散測定法の各ウェルの細胞を顕微鏡観察することによって、訓練を受けた分析者が各培養物の以下の形態学的変化、ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性または結晶化（すなわち、この化合物は不溶性であるか、ウェル中で結晶を形成する。）のいずれかを対照培養物と比較して分析し決定した。所与の化合物に割り当てられた毒性値は、前記の変化の１つが認められた化合物の最低濃度である。拡散測定（実施例３３参照）で試験した本発明の代表的化合物について細胞毒性を試験した。例えば、表１の化合物１１、１２、１５〜１９、２１〜２３、２８、６４、１０５、１５９、１６９は、１０マイクロモルまで試験し、毒性を示さず、表１のその他の化合物は、１マイクロモルまで試験し、毒性を示さなかった。
前記の明細書は、例示のために提供された実施例によって本発明の原理を教示するが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲内にある通常の変更、適応および／または改変を全て包含する。

Claims (12)

  1. 式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩。
    Figure 0005116660
     （式中、Ｘは、Ｎ（ＲＫ）又はＯであり、
    ＲＫは、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜６アルキル、
    （３）Ｔで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｔは、ＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
    （４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （７）ＣＯ２ＲＡ、
    （８）Ｃ（Ｏ）−Ｕ、
    （９）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｕ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１５）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１６）ＳＯ２ＲＡ、
    （１７）ＳＯ２−Ｕ、
    （１８）ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
    （１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （２０）ＣｙｃＢ、
    （２１）Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル、または
    （２２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル（ＵはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）であり、
    ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１または２に等しい整数であり、ただし、ｍ＋ｎはゼロ、１または２であり、
    Ｒ１は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜６アルキル、
    （３）Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （４）Ｖで置換されたＣ１〜６アルキル（ＶはＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
    （５）Ｗで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｗは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
    （６）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、
    （７）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （８）Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、
    （９）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１０）Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
    （１１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （１２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１３）Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
    （１４）ＯＲＦ、
    （１６）ＣｙｃＡ、
    （１７）ＡｒｙＡ、
    （１８）ＨｅｔＡ、
    （１９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （２０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （２３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （２４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （２５）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （２６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｉｙＡ、
    （３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
    （３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
    ｊはそれぞれ独立して０、１または２と等しい整数であり、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２はこれら両方が結合している環炭素原子と一緒になって（ｉ）３〜７員飽和炭素環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個または２個のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和複素環（Ｎはそれぞれ独立して、場合によってＣ１〜６アルキルで置換されており、Ｓはそれぞれ場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）を形成し、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合したＲ３およびＲ４は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、同一炭素原子に結合しているＲ５およびＲ６は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
    Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒にオキソまたはチオキソを形成し、
    Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ１０は、ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    ＲＡは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    ＲＢは、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    ＲＣは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡで置換されたＣ１〜６アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＮ（ＲＣ）部分を含むとき、ＲＣおよびＲＫは、（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素と、および（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５〜７員ジアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部はオキソまたはＣ１〜６アルキルで場合によって置換された１〜４個のメチレン鎖であり、
    ＲＤおよびＲＥはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、またはこれら両方が結合している窒素と一緒になって、ＲＤおよびＲＥが結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子（Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）を場合によって含有する４〜７員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
    ＲＦは、Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＳＲＦまたはＯＲＦであるとき、ＲＦおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しているＳまたはＯ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合した環炭素と、および（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５〜７員オキシアザシクロアルキル融合環またはチオアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた融合環の一部は１〜４個のメチレン鎖であり、
    ＣｙｃＡはそれぞれ独立して、全部で１個から６個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜８シクロアルキルであり、
    （ｉ）０個から６個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）ハロゲン、
    （２）ＣＮ、
    （３）Ｃ１〜６アルキル、
    （４）ＯＨ、
    （５）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （６）Ｃ１〜６ハロアルキル、または
    （７）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルであり、
    （ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、または
    （４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    ＣｙｃＢおよびＣｙｃＣはそれぞれ独立してＣｙｃＡと同じ定義を有しており、
    ＡｒｙＡはそれぞれ独立して、全部で１個から５個の置換基で場合によって置換されたアリールであり、
    （ｉ）０個から５個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）Ｃ１〜６アルキル、
    （２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１〜６アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （６）ＯＨ、
    （７）ハロゲン、
    （８）ＣＮ、
    （９）ＮＯ２、
    （１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）ＳＲＡ、
    （１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
    （２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
    （ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、または
    （４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    ＡｒｙＢおよびＡｒｙＣはそれぞれ独立して、ＡｒｙＡと同一の定義を有し、
    ＨｅｔＡはそれぞれ独立して、全部で１個から５個の置換基で場合によって置換されたヘテロアリールであり、
    （ｉ）０個から５個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）Ｃ１〜６アルキル、
    （２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１〜６アルキル、
    （３）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
    （４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （６）ＯＨ、
    （７）オキソ、
    （８）ハロゲン、
    （９）ＣＮ、
    （１０）ＮＯ２、
    （１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１７）ＳＲＡ、
    （１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
    （２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
    （ｉｉ）０個から２個の置換基はそれぞれ独立して、
    （１）ＣｙｃＤ、
    （２）ＡｒｙＤ、
    （３）ＨｅｔＤ、または
    （４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
    ＨｅｔＢおよびＨｅｔＣはそれぞれ独立して、ＨｅｔＡと同一の定義を有し、
    ＣｙｃＤはそれぞれ独立して、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである１個から４個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜８シクロアルキルであり、
    ＡｒｙＤはそれぞれ独立してフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立してＡｒｙＡの定義の（ｉ）部で前述した置換基（１）から（２５）のいずれか１つである１個から５個の置換基で場合によって置換されており、
    ＨｅｔＤはそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６ハロアルキルまたはヒドロキシである１個から４個の置換基で場合によって置換されており、
    アリールはそれぞれ独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９または１０員２環の融合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員３環の融合炭素環系であり、
    ヘテロアリールはそれぞれ独立して、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子（Ｎはそれぞれ、場合によってオキシドの形態である。）を含有する５または６員ヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する９または１０員２環の融合環系（１個または両方の環が１個または複数のヘテロ原子を含有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、芳香族ではない環のＳはそれぞれ場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。）であり、
    ただし、
    （Ａ）ｍが０であり、ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜６アルキルではなく、
    （Ｂ）ｍが０であり、ＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
    （Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜６アルキル、
    （３）Ｔで置換されたＣ１〜６アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢである。）、
    （４）Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （５）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （６）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６ハロアルキル、
    （８）Ｃ（Ｏ）−Ｕ（ＵはＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、
    （９） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、
    （１０） Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１１） Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１４） Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く）、
    （１６）ＳＯ２ＲＡ、
    （１８）ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｕ、または
    （２１）Ｕで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｕで置換されたＣ１〜６アルキルがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子、０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合し、メチル基で場合によって置換されており、ｍは０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分は−ＣＨ２ＣＨ２−である。）ときを除く。）であるとき、
    Ｒ１は、
    （４）Ｖで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ（Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥがＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２以外のとき）である。）、
    （５）Ｗで置換されたＣ１〜６アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣｙｃＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜６アルキレン−ＨｅｔＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
    （７）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１０）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
    （１２）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１３）ＲＦおよびＲＫが融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｓ（Ｏ）ｊＲＦ、
    （１４）ＲＦおよびＲＫが融合オキシアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、ＯＲＦ、
    （１６）ＣｙｃＡ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （２２）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成するとき、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （２３）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （２４）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （２５）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （２６）（ｉ）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しまたは（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （２７）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （２８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （２９）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （３０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （３１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＣｙｃＡ、
    （３２）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＡｒｙＡ、
    （３３）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、または
    （３４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、または
    （Ｄ）ｍが０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＸがＮ（ＲＫ）であり、ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しておりおよびメチル基で場合によって置換されている。）とき、
    （ｄ１）Ｒ１は条件Ｃで定義された通りであり、または
    （ｄ２）Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は４−フルオロベンジルである。）
  2. 下式の化合物である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
    Figure 0005116660
  3. Ｒ９がＨであり、
    Ｒ１０が、
    （１）ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２−ＨｅｔＣ（前記フェニルは全部で１個から３個の置換基で場合によって置換されており、（ｉ）０個から３個の置換基はそれぞれ独立して、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキルまたはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、（ｉｉ）０から１個の置換基は、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリルおよびピラゾリルからなる群から選択されたヘテロ芳香族であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３またはＯＨである１個または２個の置換基で場合によって置換されている。）、
    （２）ＣＨ２−ＨｅｔＣ（ＨｅｔＣは、（ｉ）１個から４個のＮ原子、０個から１個のＯ原子および０個から１個のＳ原子から独立して選択された全部で１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環または（ｉｉ）９または１０員の２環の融合環系であるヘテロアリール（１個の環はベンゼン環であり、もう１個の環は０個から３個のＮ原子、０個から１個のＯ原子および０個から１個のＳ原子から独立して選択された１個から３個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロアリールはそれぞれ独立してＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣ１〜４アルキルである１個から３個の置換基で場合によって置換されている。）である、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  4. ＲＫが、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜４アルキル、
    （３）Ｔで置換されたＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
    （４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４フルオロアルキル、
    （６）ＣＯ２ＲＡ、
    （７）ＳＯ２ＲＡ、
    （８）ＳＯ２−ＡｒｙＢ、
    （９）ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１３）ＣｙｃＢ、
    （１４）Ｕで置換されたＣ１〜４アルキル（ＵはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢまたはＨｅｔＢである。）、または、
    （１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＢで置換されたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ１が、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜４アルキル、
    （３）Ｖで置換されたＣ１〜４アルキル（ＶはＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
    （４）Ｗで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｗは、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡである。）、
    （５）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、
    （６）Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （７）Ｎ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢ、
    （８）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （９）Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
    （１０）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （１１）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１２）ＳＲＦ、Ｓ（Ｏ）ＲＦまたはＳ（Ｏ）２ＲＦ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （１４）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
    （１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
    Ｒ２がＨまたはＣ１〜４アルキルであり、または、Ｒ１およびＲ２がこれら両方が結合している環炭素原子と一緒になって（ｉ）３から６員飽和炭素環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択された（前記ＮはＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、前記Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）１個のヘテロ原子を含有する６員飽和複素環を形成し、
    Ｒ３がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４がそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、または、同一炭素原子に結合しているＲ３およびＲ４が一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ５がそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６がそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、または、同一炭素原子に結合しているＲ５およびＲ６が一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ７が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ８が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、または、Ｒ７およびＲ８が一緒になってオキソを形成し、
    Ｒ９が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ１０が、ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣで置換されたＣ１〜４アルキルであり、
    ＲＡが、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    ＲＢが、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    ＲＣが、ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡまたはＨｅｔＡで置換されたＣ１〜４アルキルであり、または、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＮ（ＲＣ）部分を含むとき、ＲＣおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＣが結合しているＮ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合した環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５もしくは６員ジアザシクロアルキル融合環を形成し、ＲＣおよびＲＫから得られた融合環の一部はオキソまたはＣ１〜４アルキルで場合によって置換された１〜３個のメチレン鎖であり、
    ＲＤおよびＲＥがそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、またはこれら両方が結合している窒素と一緒になって、ＲＤおよびＲＥが結合している窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子（前記Ｓは場合によってＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されている。）を場合によって含有する５もしくは６員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、それぞれ独立してＣ１〜４アルキルまたはＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されており、
    ＲＦがＣ１〜４アルキルであり、あるいは、ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲ１がＳＲＦであるとき、ＲＦおよびＲＫは（ｉ）ＲＫが結合しているＮ原子と、（ｉｉ）ＲＦが結合しているＳ原子と、（ｉｉｉ）Ｒ１が結合している環炭素とおよび（ｉｖ）ＸとＲ１が結合している環炭素との間の０、１または２個の環炭素と、一緒になって５または６員融合チオアザシクロアルキル環を形成し、ＲＦおよびＲＫから得られた前記融合環の一部は１〜３個のメチレン鎖であり、
    ＣｙｃＡがそれぞれ独立して、それぞれが独立してＣ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
    ＣｙｃＢがそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
    ＣｙｃＣがそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり、
    ＡｒｙＡがそれぞれ独立して、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立して、
    （１）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで場合によって置換されたＣ１〜４アルキル、
    （２）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
    （３）Ｃ１〜４ハロアルキル、
    （４）Ｏ−Ｃ１〜４ハロアルキル、
    （５）ＯＨ、
    （６）ハロゲン、
    （７）ＣＮ、
    （８）ＮＯ２、
    （９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４ハロアルキル、
    （１３）ＣＯ２ＲＡ、
    （１４）ＳＲＡ、
    （１５）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１６）ＳＯ２ＲＡ、または
    （１７）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    ＡｒｙＢが独立して、ＡｒｙＡと同一の定義を有し、
    ＡｒｙＣがフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、
    （ｉ）それぞれが独立して、ＡｒｙＡの定義で前述した置換基（１）から（１７）のいずれか１個である１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    （ｉｉ）（１）ＡｒｙＤ、
    （２）ＨｅｔＤ、
    （３）ＣｙｃＤまたは
    （４）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、
    ＨｅｔＡがそれぞれ独立して、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子、および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    ＨｅｔＢが、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    ＨｅｔＣが、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、Ｎはそれぞれ場合によってオキシドの形態であり、前記ヘテロ芳香族環は、
    （ｉ）それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    （ｉｉ）ＡｒｙＤ、ＨｅｔＤ、ＣｙｃＤまたはＡｒｙＤ、ＨｅｔＤもしくはＣｙｃＤで置換されたＣ１〜４アルキルで場合によって置換されており、
    ＣｙｃＤがそれぞれ独立して、それぞれが独立してＣ１〜４アルキル、ＯＨまたはＯ−Ｃ１〜４アルキルである１個または２個の置換基で場合によって置換されているＣ３〜６シクロアルキルであり、
    ＡｒｙＤがそれぞれ独立してフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれが独立して、ＡｒｙＡの定義で前述した置換基（１）から（１７）のいずれか１個である１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    ＨｅｔＤはそれぞれ独立して、０個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立して、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＨである１個から３個の置換基で場合によって置換されており、
    ただし、
    （Ａ）ｍが０であり、ＸがＯであるとき、Ｒ１はＨではなくおよびＣ１〜４アルキルではなく、
    （Ｂ）ｍが０であり、ＸがＯでありおよび−Ｘ［−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）］−部分が−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるとき、Ｒ１およびＲ２は一緒になって環を形成せず、
    （Ｃ）ＸがＮ（ＲＫ）でありおよびＲＫが
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１〜４アルキル、
    （３）Ｔで置換されたＣ１〜４アルキル（ＴはＣＯ２ＲＡ、ＣＮ、Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥである。）、
    （４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４フルオロアルキル、
    （７）ＳＯ２ＲＡ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ(ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって飽和複素環を形成しているときを除く。）、
    （１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
    （１４）Ｕで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｕで置換されたＣ１〜４アルキルがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されており、ｍは０でありおよび−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）−部分は−ＣＨ２ＣＨ２−である。）ときを除く。）であるとき、
    Ｒ１は、
    （３）Ｖで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｖは、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＡ）−ＣＯ２ＲＢである。）、
    （４）Ｗで置換されたＣ１〜４アルキル（Ｗは、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＡｒｙＡ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキレン−ＨｅｔＡまたはＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡある。）、
    （６）ＲＤおよびＲＥが、これら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているとき、Ｎ（ＲＡ）−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （９）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）ＲＡ、
    （１１）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１２）ＲＦおよびＲＫが融合チオアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、ＳＲＦ、Ｓ（Ｏ）ＲＦまたはＳ（Ｏ）２ＲＦ、
    （１３）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、
    （１４）（ｉ）ＲＤおよびＲＥがこれら両方が結合しているＮと一緒になって場合によって置換された飽和複素環を形成しているときまたは（ｉｉ）ＲＣおよびＲＫが場合によって置換された融合ジアザシクロアルキル環の形成に関与しているとき、Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、
    （１５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ、または
    （１６）Ｎ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥ
    であり、または
    （Ｄ）ｍが０であり、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ７Ｒ８）部分が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＸがＮ（ＲＫ）であり、ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環である（前記ヘテロ芳香族環は環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されている。）とき、
    （ｄ１）Ｒ１は条件Ｃで定義された通りであり、または
    （ｄ２）Ｒ１およびＲ２はいずれもメチルであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は４−フルオロベンジルである
    請求項１に記載の化合物またはこれらの医薬として許容される塩。
  5. 下式の化合物である、請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
    Figure 0005116660
  6. Ｒ１およびＲ２がいずれもメチルであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がいずれもＨであり、
    Ｒ１０が４−フルオロベンジルであり、
    ＲＫがＣＨ２−ＨｅｔＢであり、
    ＨｅｔＢが１個から４個のＮ原子、０個または１個のＯ原子および０個または１個のＳ原子から独立して選択された２個から４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環は、環炭素原子を介して−ＣＨ２−部分に結合しており、メチル基で場合によって置換されている、式ＩＩＩである、請求項５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  7. Ｒ１がＮ（ＲＡ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＲＤ）ＲＥまたはＮ（ＲＣ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＤ）ＲＥであり、
    Ｒ２がＨである、式ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物である、請求項５に記載の化合物またはそれらの医薬として許容される塩。
  8. Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７’−メチル−４’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，８’−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７−オキソ−２，３，７，１０ｂ−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［３’，２’：３，４］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−９−カルボキシアミド、
    ３−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−Ｎ−［２−（メチルチオ）ベンジル］−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４−オキソ−７−（ピリジン−３−イルメチル）−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−９−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−８−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−［（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    ９−｛［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−（｛メチル［（メチルスルホニル）アセチル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−｛［メチル（ピリジン−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−（｛メチル［（１−オキシドピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    メチル９−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−カルボキシラート
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ９−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−［（メチルチオ）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−９−［（メチルスルホニル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−４′−オキソ−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３′−ヒドロキシ−８’−メチル−４’−オキソ−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９−メチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−８’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４’−オキソ−２，３，５，６，７’，８’−ヘキサヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［ピラン−４，９’−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−８’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，９’−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３’−ヒドロキシ−８’−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−４’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，９’−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン］−２’−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，９，９−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，９，９−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−３−ヒドロキシ−８，９，９−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８，９，９−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−｛４−フルオロ−２−（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−ヒドロキシ−８，９，９−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（ピラジン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（２−モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ８−エチル−Ｎ２−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２，８−ジカルボキシアミド、
    ８−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（２−ピリジン−２−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソエチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−（シアノメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    （２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）酢酸、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８−｛２−オキソ−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    （２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル）酢酸、
    ８−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８−（トリフルオロアセチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    ７−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−７−メチル−４，６−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，６−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［２，１−ｄ］［１，２，５］チアジアジン−２−カルボキシアミド７，７−ジオキシド、
    （＋）Ｎ−［２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８−（２−フェニルエチル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−［２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８−（２−フェニルエチル）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（８−（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（８−ベンジル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−［２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロペンチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロペンチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（８−アセチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−｛メチル［オキソ（ピロリドン−１−イル）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−［アセチル（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    １０−［アセチル（ベンジル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    ８−アセチル−１０−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    （＋）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−［［（ジメチルアミノ）スルホニル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    １１−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４Ｈ−８，１２−メタノピリミド［１，２−ａ］トリアゾニン−２−カルボキシアミド、
    １０−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    Ｎ’−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド、
    １０−［（アセチル（イソブチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    １０−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    メチル−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）メチルカルバマート、
    ８−［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキアミド、
    ８−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（イソブチルアミノ）−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリジミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−ジカルボキアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１１−メチル−４，１０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−４Ｈ−８，１２−メタノピリミド［１，２−ｄ］［１，４，７］トリアゾニン−２−カルボキシアミド、
    ８−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，１０，１０−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、
    １０−［アセチル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    １０−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミド、および
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−｛メチル［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキシアミドからなる群から選択された化合物である化合物またはこの医薬として許容される塩。
  9. Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−８−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−８−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロペンチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−８−メチル−１０−｛メチル［モルホリン−４−イル（オキソ）アセチル］アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキシアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピルメチル）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−シクロプロピル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド（塩酸塩）、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−イソプロピル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’′−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（８−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−８−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、
    （＋）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド、および
    （−）Ｎ−（２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドからなる群から選択された化合物である請求項８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩の有効量および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  11. ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害のための薬剤の調製で使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  12. ＨＩＶ感染の治療若しくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防または発症遅延を必要とする対象におけるＨＩＶ感染の治療若しくは予防またはＡＩＤＳの治療、予防もしくは発症遅延のための薬剤の調製に使用するための請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの医薬として許容される塩。
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