[go: up one dir, main page]

MX2007013226A - Derivados de acetileno. - Google Patents

Derivados de acetileno.

Info

Publication number
MX2007013226A
MX2007013226A MX2007013226A MX2007013226A MX2007013226A MX 2007013226 A MX2007013226 A MX 2007013226A MX 2007013226 A MX2007013226 A MX 2007013226A MX 2007013226 A MX2007013226 A MX 2007013226A MX 2007013226 A MX2007013226 A MX 2007013226A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
compound
formula
unsubstituted
Prior art date
Application number
MX2007013226A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Glatthar
Thomas J Troxler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2007013226A publication Critical patent/MX2007013226A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la Formula (I) (ver Formula (I)): en donde los sustituyentes son como se definen en la memoria descriptiva, a procesos para su preparacion, y a su uso como productos farmaceuticos.

Description

DERIVADOS DE ACETILENO La presente invención se refiere a novedosos derivados de acetileno, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen. De una manera más particular, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un heterociclo insustituido o sustituido; o R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa arilo o arilo sustituido; o R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa C(0)R21, en donde R21 representa alquilo insustituido o sustituido, alcoxilo insustituido o sustituido, heterociclo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo insustituido o sustituido, R3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alco?ilo (de 1 a 4 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); n representa 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; R4 representa OH, y R5 y R6 representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 forman un enlace, y R6 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R6 forman un enlace, y R5 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en forma de base libre o de sal de adición de ácido. En la presente memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, si no se da ninguna otra definición específica: "Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia representa un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, de una manera particularmente preferible representa un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal o isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, undecilo normal, dodecilo normal, dándose una preferencia particular a metilo, etilo, propilo normal, e isopropilo.
"Alcandiilo" representa un grupo alcandiilo de cadena recta o de cadena ramificada enlazado por 2 átomos de carbono diferentes a la molécula, de preferencia representa un alcandiilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada, de una manera particularmente preferible representa un alcandiilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, metandiilo (-CH2-), 1 ,2-etandiilo (-CH2-CH2-), 1 ,1 -etandiilo ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propandiilo, y 1,1-, 1,2-, 1,3- 1,4-butandiilo, dándose una preferencia particular a metandiilo, 1,1-etandiilo, 1 ,2-etandiilo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo. Cada parte de alquilo de "alcoxilo", "alcoxi-alquilo", "alcoxicarbonilo", "alcoxi-carbonil-alquilo", y "halo-alquilo", tendrá el mismo significado que se describe en la definición anteriormente mencionada de "alquilo". "Alquenilo" representa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, etc., y de una manera preferible representa alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquendiilo" representa un grupo alquendiilo de cadena recta o de cadena ramificada enlazado por 2 átomos de carbono diferentes a la molécula, de preferencia representa un alcandiilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena recta o de cadena ramificada; por ejemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH = CH-CH2-, -C(CH3) = CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH = CH-CH = CH-, -C(CH3) = CH-CH = CH-, -CH = C(CH3)-CH=CH-, dándose una preferencia particular a -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH = CH-. "Alquinilo" representa un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada, de preferencia alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etenilo, propargilo, 1 -propinilo, isopropenilo, 1-(2- ó 3-)butinilo, 1- (2- ó 3-)pentenilo, 1- (2- ó 3-)hexenilo, etc., de preferencia representa alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, y representa de una manera particularmente preferible etinilo. "Arilo" representa un grupo hidrocarburo aromático, de preferencia un grupo hidrocarburo aromático de 6 a 10 átomos de carbono; por ejemplo fenilo, naftilo, en especial fenilo. "Aralquilo" denota un "arilo" enlazado con un "alquilo" (ambos como se definen anteriormente), y representa, por ejemplo, bencilo, a-metil-bencilo, 2-fenil-etilo, a,a-dimetil-bencilo, en especial bencilo. "Heterociclo" representa un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado, o aromático, que contiene cuando menos un heteroátomo. De una manera preferible, los heterociclos consisten en 3 a 11 átomos del anillo, de los cuales 1 a 3 átomos del anillo son heteroátomos. Los heterociclos pueden estar presentes como un sistema de un solo anillo, o como sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos; de preferencia como un sistema de un solo anillo o como un sistema de anillo benzo-templado. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos se pueden formar mediante el templado de dos o más anillos, mediante un átomo de puente, por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno, o mediante un grupo de puente, por ejemplo alcandiilo o alquendiilo. Un heterociclo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo (=0) , halógeno, nitro, ciano, alquilo, alcandiilo, alquendiilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquilo; halo-alquilo, arilo, ariloxilo, aril-alquilo. Los ejemplos de las fracciones heterocíclicas son: pirrol , pirrolina, pirrolidina, pirazol , pirazolina, pirazolidina, imidazol , imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol , furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol) , dioxolano, tiofeno, dihidro-tiofeno', tetrahidro-tiofeno, oxazol , oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxaz?lina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazi na, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidro-tiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pterina, y los heterociclos benzo-templados correspondientes, por ejemplo indol, isoindol, cumarina, cumarqna-cinolina, isoquinolina, cinolina, y similares. "Heteroátomos" son átomos diferentes de carbono e hidrógeno, de preferencia nitrógeno (N) , oxígeno (O) , o azufre (S). "frlalógeno" representa flúor, cloro, bromo, o yodo, de preferencia representa flúor, cloro o bromo, y de una manera particularmente preferible representa cloro. Los compuestos de la Fórmula (I) existen en una forma libre o de sal de adición de ácido. En esta memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera, el lenguaje tal como "compuestos de la Fórmula (I)" deben entenderse para abarcar los compuestos en cualquier forma, por ejemplo la forma de base libre o la forma de sal de adición de ácido. También se incluyen las sales que sean inadecuadas para usos farmacéuticos, pero que se puedan emplear, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos libres de la Fórmula (I), tales como picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, son las preferidas. Tomando en cuenta los átomos de carbono asimétricos que puedan estar presentes en los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales, los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa, o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas o de mezclas diaestereoméricas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. Los compuestos preferidos de la Fórmula (I) tienen la configuración trans con respecto a R4 y N. Los sustituyentes preferidos, los intervalos preferidos de valores numéricos, o los intervalos preferidos de los radicales presentes en la Fórmula (I), y los compuestos intermediarios correspondientes, se definen en seguida. n de preferencia representa 0, 1, ó 2. n representa de una manera particularmente preferible 1.
R1 representa de preferencia hidrógeno o metilo. R1 representa de una manera particularmente preferible hidrógeno. R3 representa de preferencia halógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R3 representa de una manera particularmente preferible flúor, cloro, o metilo. R4 representa de preferencia OH. R5 representa de preferencia H. R6 representa de preferencia H. R2 representa de preferencia un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 11 átomos del anillo, y de 1 a 4 heteroátomos; seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O, S, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en oxo (=0), hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, alco?ilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 representa de preferencia además fenilo, o fenilo sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R21 representa de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, nitro, amino, hidroxilo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R21 de preferencia representa alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, nitro, amino, hidroxilo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono; R'21 de preferencia representa un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 11 átomos del anillo, y de 1 a 4 heteroátomos, seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O, S, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en oxo (=0), hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R21 representa de preferencia fenilo insustituido o sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en hidroxilo, amino, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman de preferencia además un heterociclo insustituido o sustituido que tiene de 3 a 11 átomos del anillo, y de 0 a 3 heteroátomos adicionales; seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O, S; seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en oxo (=0), hidroxilo, halógeno, amino, nitro, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-alquilo, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 representa de una manera particularmente preferible un heterociclo insustituido o sustituido una o dos veces, que tiene de 5 a 9 átomos del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos; seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O; seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 representa de una manera particularmente preferible un fenilo insustituido, o sustituido una o dos veces, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, halo-fenilo, feniloxilo, bencilo, fenil-etilo. R21 representa de una manera particularmente preferible alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 representa de una manera particularmente preferible alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo?ilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R21 representa de una manera particularmente preferible un heterociclo sustituido una o dos veces que tiene de 5 a 9 átomos del anillo, y de 1 a 3 heteroátomos, seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O; seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 ájtomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 á 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R21 representa de una manera particularmente preferible un fenilo insustituido o sustituido una o dos veces, seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, halo-fenilo, feniloxilo, bencilo, fenil-etilo. R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman además de una manera particularmente preferible, un heterociclo sustituido una 0 dos veces, que tiene de 5 a 9 átomos del anillo, y de 0 a 2 heteroátomos adicionales; seleccionándose los heteroátomos a partir del grupo que consiste en N, O; seleccionándose los sustituyentes a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, halo-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R2 representa de una manera muy particularmente preferible cloro-fenilo o dicloro-fenilo. R21 representa de una manera muy particularmente preferible metoxilo o butiloxilo terciario. R21 representa de una manera muy particularmente preferible furilo, benzofuranilo, o piridilo. Las definiciones de radicales generales o preferidas mencionadas anteriormente, se aplican tanto a los productos finales de la Fórmula (I), como también, de una manera correspondiente, a los materiales de partida o intermediarios requeridos en cada caso para la preparación. Estas definiciones de radicales se pueden combinar unas con otras al gusto, es decir, incluyendo combinaciones entre los intervalos preferidos dados. Además, pueden no aplicarse las definiciones individuales. De conformidad con la invención, se da preferencia a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados mencionados anteriormente como preferidos. De acuerdo con la invención, se da una preferencia particular a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados enlistados anteriormente como particularmente preferidos. De conformidad con la invención, se da una preferencia muy particular a los compuestos de la Fórmula (I) que contienen una combinación de los significados enlistados anteriormente como muy particularmente preferidos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (I'): en donde R , R2, R3 son como se definen anteriormente. Un grupo preferido adicional de los compuestos de la Fórmula (I) , son los compuestos en donde R3 está en la posición meta. En un aspecto adicional , la invención proporciona un proceso para la producción de los compuestos de la Fórmula I y sus sales, el cual comprende el paso de: a) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), en donde R4 es hidroxilo, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R2, R3, R4 son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (lll): en donde R3 y n son como se definen anteriormente, o b) para la producción de un compuesto de la Fórmula (IV), en donde R4 y R5 forman un enlace, y R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o en donde R4 y R6 forman un enlace; y R5 representa hidrógeno, des hidratar un compuesto de la Fórmula (I), en donde R4 es hidroxilo, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), en donde i) R4 representa hidroxilo, R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un heterociclo insustituido o sustituido, o ii) R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa arilo o arilo sustituido, mediante la aminación reductiva de un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R , R , R , n son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (V): en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, o d) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), en donde R4 representa hidroxilo, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo insustituido o sustituido, mediante la ciclobondensación de un compuesto de la Fórmula (VI): y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I), en forma de base libre o de sal de adición de ácido. La reacción de los procesos a) y c) y d) se puede efectuar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. La reacción del proceso b) conduce a un compuesto de la Fórmula (I) , que se prepara de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo como se describe en la Publicación Internacional Número WO 03/047581 . La reacción del proceso c) se lleva a cabo en la presencia de un agente reductor, tal como un hidruro o un borohidruro de metal alcalino, de preferencia un borohidruro, tal como acetoxi-borohidruro de sodio. Un compuesto así obtenido de la Fórmula (I) se puede convertir en otro compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con los métodos convencionales. En términos generales, los materiales de partida para la preparación de los compuestos de la Fórmula ( I) son conocidos o se pueden obtener de acuerdo con los procesos conocidos. Ciertos materiales de partida, los cuales son útiles para la producción de los compuestos de la Fórmula (I) son novedosos, y son objeto de la presente invención . Un compuesto de la Fórmula ( IV) : ( IV) en donde R6, R5, R3, n son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I) . Los compuestos de la Fórmula (IV) se pueden obtener mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula: en donde R3, n son como se definen anteriormente, con una Fórmula: en donde R6, R5 son como se definen anteriormente, y O* representa el oxígeno de un grupo carbonilo que está protegido, por ejemplo, mediante la formación de acetato. Se aplican las siguientes consideraciones a los pasos de reacción individuales descritos anteriormente: a) Se puede necesitar proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto en los majteriales de partida mediante grupos protectores. Los grupos protectores empleados pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, a la remoción, típicamente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante la actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y más adelante en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante tales como grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción , se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J . F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres y Nueva York 1 973, en T. W. Greene , "Protective G roups in Organic Synthesis" , Wiley, Nueva York 1 981 , en "The Peptides" ; Volumen 3 (editores: E. Gross y J . Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1 981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica) , Houben Weyl , 4a edición , Volumen 15/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974, en H . -D. Jakubke y H . Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim , Deerfield Beach, y Basilea 1 982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974. b) Las sales de adición de ácido se pueden producir a partir de las bases libres de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la Fórmula (I) en una forma ópticamente pura, se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. De una manera alternativa, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. c) Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diaestereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de procedimientos de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la Fórmula (I) mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo, mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. d) Los diluyentes adecuados para llevar a cabo las reacciones anteriormente descritas son en especial solventes orgánióos inertes. Éstos incluyen, en particular, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos, o aromáticos, opcionalmente halogenados, tales como, por ejemplo, bencina, benceno, tolueno, xileno, cloro-benceno, dicloro-benceno, éter de petróleo, hexano, ciciohexano, dicloro-metano, cloroformo, tetracloruro de carbono; éteres, tales como dietil-éter, di-isopropil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, o dimetil-éter de etilenglicol, o dietil-éter de etilenglicol; cetonas, tales como acetona, butanona, o metil-isobutil-cetona; nitrilos, tales como acetonit.rilo, propionitrilo, o butironitrilo; amidas, tales como N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona, o triamida hexametil-fosfórica; esteres, tales como acetato de metilo o acetato de etilo, sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol normal, o isopropanol, monometil-éter de etilenglicol, monoetil-éter de etilenglicol, monometil-éter de dietilenglicol, monoetil-éter de dietilenglicol. Además, se pueden emplear mezclas de diluyentes. Dependiendo de los materiales de partida, de las condiciones de reacción y de los auxiliares, puede ser adecuado agregar agua o diluyentes que contengan agua. También es posible utilizar un material de partida como diluyente de una manera simultánea. e) Las temperaturas de reacción se pueden variar con un intervalo relativamente amplio. En general, los procesos se llevan a cabo a| temperaturas de entre 0°C y 150°C, de preferencia de entre 10°C y 120°C. Las reacciones de desprotonación se pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, los procesos se llevan a cabo a temperaturas de entre -150°C y +50°C, de preferencia de entre -75°C y 0°C. f) Las reacciones se llevan a cabo en general bajo presión atmosférica. Si n embargo, también es posible llevar a cabo los procesos de acuerdo con la invención bajo presión elevada o reducida - en general entre 0.1 bar y 10 bar. g) Los materiales de partida se emplean en general en cantidades aproximadamente equimolares. Sin embargo, también es posible utilizar un exceso relativamente grande de uno de los componentes. La reacción generalmente se lleva a cabo en un diluyen'te adecuado, en la presencia de un auxiliar de reacción, y la mezcla de reacción generalmente se agita a la temperatura requerida durante un número de horas. h) El procesamiento se lleva a cabo mediante los métodos acostumbrados (véase los Ejemplos de Preparación) . Los compuestos de la Fórmula (I), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente como los agentes de la invención , exhiben valiosas propiedades farmacológicas, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los agentes de la invención exhiben una acción moduladora, en especial antagonista, notoria y selectiva, en los receptores de glutamato metabotrópicos humanos (mGluRs) . Esto se puede determinar in vitro, por ejemplo, en los receptores de glutamato metabotrópicos humanos recombinantes, en especial los subtipos acoplados con PLC de los mismos, tales como mGluR5, utilizando diferentes procedimientos, por ejemplo, como la medición de la inhibición de la elevación de la concentración de Ca2+ intracelular inducida por el agonista, de acuerdo con L. P. Daggett y colaboradores, Neuropharm. Volumen 34, páginas 871-886 (1995), P. J. Flor y colaboradores, J. Neurochem., Volumen 67, páginas 58-63 (1996), o mediante la determinación de hasta qué grado se inhibe la elevación inducida por el agonista del cambio de fosfato de inositol, como es descrito por T. Knoepfel y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., Volumen 288, páginas 389-392 (1994), L. P. Daggett y colaboradores, Neuropharm., Volumen 67, páginas 58-63 (1996), y las referencias citadas en los mismos. El aislamiento y la expresión de los subtipos de mGluR humanos se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,521,297. Los agentes seleccionados de la invención muestran valores IC50 para la inhibición de la elevación inducida por el agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato) de la concentración de Ca2+ intracelular, o el cambio de fosfato de inositol inducido por el agonista (por ejemplo, glutamato o quiscualato), medido en células recombinantes que expresen hmGluRda de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 50 µM. Por consiguiente, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5. Los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica son, por ejemplo, epilepsia, isquemias cerebrales, en especial isquemias agudas, enfermedades isquémicas de los ojos, espasmos musculares, tales como espasticidad local o general , trastornos de la piel, trastornos de obesidad, y en particular, convulsiones o dolor. Los trastornos del tracto gastrointestinal incluyen íleo post-operativo, trastornos gastrointestinales funcionales (FG ID) , como por ejemplq, dispepsia funcional (FD) , enfermedad de reflujo gastroejsofágico (GERD) , síndrome de intestino irritable (IBS) , hinchamiento funcional, diarrea funcional, constipación crónica, alteraciones funcionales del tracto biliar, así como otras condiciones de acuerdo con Gut 1 999; Volumen 45 Suplemento I I . Los trastornos del tracto urinario comprenden las condiciones asociadas con dolor y/o malestar del tracto u rinario y una vejiga sobre-activa (OAB) . Los trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mG luR5 son, por ejemplo, los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos, del sistema nervioso, tales como enfermedad de Parkinson , demencia senil , enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, y síndrome X frágil , enfermedades psiquiátricas, tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor, comezón, y abuso de drogas. Los trastornos relacionados con ansiedad incluyen trastornos de pánico, ansiedad social, trastornos obsesivos-compulsivos (OCD), trastornos de tensión post-traumática (ATSD) , trastornos de ansiedad generalizada (GAD) , fobias. La utilidad de los agentes de la invención en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, se puede confi rmar en un número de pruebas convencionales, incluyendo las que se indican más adelante. La actividad de los agentes de la invención en ansiedad se puede demostrar en modelos convencionales, tales como al hipertermia inducida por tensión en ratones [véase A. Lecci y colaboradores, Psychopharmacol. 101 , 255-261 ]. En dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes seleccionados de la invención revierten la hipertermia inducida por tensión. En dosis de aproximadamente 4 a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo oralmente, los agentes seleccionados de la invención muestran una reversión de la hiperalgesia inducida por adyuvante completo de Freund (FCA) [véase J . Donnerer y colaboradores, Neuroscience 49, 693-698 ( 1 992) , y C. J . Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1 994)] . Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales en una dosificación diaria de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 00 miligramos/kilogramo de peso corporal del animal . En los mam íferos superiores, por ejemplo en los seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 5 a 1 ,500 miligramos, de preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente 1 ,000 miligramos del compuesto, convenientemente administrados en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un agente de la i nvención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo en el tratamiento de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGlu R5. La invención también proporciona el uso de un agente de la invención en el tratamiento de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5. Adicionalmente, la invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para el tratamiento de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento de los trastornos mediados total o parcialmente por mG'luRd, cuyo método comprende administrar a un organismo de sangre caliente que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención . M!ás aún, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con uno o más vehículos farmacéuticos, o uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son composiciones para administración enteral, tal como nasal, rectal , u oral , o parenteral , tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sang re caliente (seres humanos y animales) , que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológico activo solo o junto con una cantidad significativa de un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y de la condición individual , de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. Los agentes preferidos de la invención incluyen la base libre de 4-(3-clqro-fenil-amino)-1-(3-cloro-fenil-etinil)-ciclohexanol, o la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. El 4-(3-cloro-fenil-amino)-1 -(3-cloro-f en il-eti nil)-ciclohexanol inhibe el cambio de fosfato de inositol inducido por quiscualato en las células que expresan mGluR5 con una concentración IC50 de 4,000 ni'M. Además, los agentes apropiadamente marcados con isótopos de la invención, exhiben valiosas propiedades como agentes marcadores histopatoiógicos, agentes de formación de imágenes, y/o biomarcadores, referidos posteriormente en la presente como "marcadores", para marcar selectivamente el receptor de glutamato metabo ópico subtipo 5 (receptor mGlud). De una manera más particuljar, los agentes de la invención son útiles como marcadores para marcar los receptores mGlu5 centrales y periféricos in vitro o in vivo. En particular, los compuestos de la invención que se marquen isotópicamente de una manera apropiada, son útiles como marcadores PET. Estos marcadores PET se marcan con uno o más átomos seleccionados a partir del grupo que consiste en 11C, 13N, 150, 18F.
Los agentes de la invención , por consiguiente, son útiles, por ejemplo, para determinar los niveles de ocupación del receptor de un fármaco que actúe en el receptor mGlud, o para propósitos de diagnóstico para las enfermedades resultantes de un desequilibrio o mal funcionamiento de los receptores mGlu5, y para monitorear la efectividad de las farmacoterapias de estas enfermedades. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona un agente de la invención para utilizarse como un marcador para la formación de neuro-imágenes. Em un aspecto adicional , la presente invención proporciona una composiición para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucren a los receptores mGlud in vivo e in vitro, la cual comprende un agente de la invención. En todavía un aspecto adicional , la presente invención proporciona un método para marcar estructuras del cerebro y del sistema nervioso periférico que involucren a los receptores mGlud in vitro ó in vivo, el cual comprende poner en contacto el tejido cerebral con un agente de la invención. El método de la invención puede comprender un paso adicional que tenga como objetivo determinar si el agente de la invención marcó a estructura objetivo. Este paso adicional se puede efectuar mediante la observación de la estructura objetivo utilizando tomografía de emisión de positrones (PET) , o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT) , o cualquier dispositivo que permita la detección de radiaciones radioactivas.
Los siguientes Ejemplos no limitantes ilustran la invención. En seguida se da una lista de las abreviaturas empleadas. BQC Terbutoxi-carbonilo. n-BuLi N-butil-litio. DCM Dicloro-metano. DMF N,N'-dimetil-formamida. EDC Clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)- propilj-carbodi-imida. EtOAc Acetato de etilo. h Horas. HCl Ácido clorhídrico. HOBt Hidroxi-benzotriazol. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. min. Minutos. p.f. Punto de fusión. MS Espectroscopia de masas. MTBE Metil-terbutil-éter. Rf Factor de retención (Cromatografía de Capa Delgada). rt Temperatura ambiente. Rt Tiempo de retención. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. Eiemplo 1: Metil-éster del ácido íraps-[4-(3-cloro-fenil-e(íinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico y metil-éster del ácido c/'s-[4-(3- cloro-fénil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico. A una solución de n-butil-litio (5.5 mililitros de una solución 1.6 M en hexano, 8.76 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a -70°C bajo argón, se le agrega una solución de 1-cloro-3tetinil-benceno (1.22 gramos, 8J6 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetrahidrofurano (7 mililitros). Después de agitar la mezcla^ de reacción durante 30 minutos a -70°C, se agrega una solución de metil-éster del ácido (4-oxo-ciclohe?il)-carbámico (1.50 gramos, 8.76 milimoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (7 mili litro;s) , y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. La solución se diluye con una solución acuosa de cloruro de amonio al 10 por ciento (3 mililitros) y EtOAc (5 mililitros). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de HCl 1N (5 mililitros, tres veces), se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. La mezcla obtenida de isómeros cis/trans se pudo separar sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano), para proporcionar los isómeros individuales en una proporción de 1:1 (0.45 gramos, 17 por ciento). Isómeros trans: MS (LC/MS): 330 [M + H]. TLC Rf: 0.42 (EtOAc/hexano = 1/1). isómerjo cis: MS (LC/MS): 330 [M + Na]. TLC Rf: 0.45 (EtOAc/hexano = 1/1). Siguiendo el mismo procedimiento, se obtienen los siguientes compuestos: Ejemplo 1.1 : Metil-éster del ácido frans-[4-(4-cloro-fenil-etinil)-4-hidróxi-ciclohexil]-carbámico y metil-éster del ácido c/s-[4-(4-cloro-fénil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico. Isómeros trans: MS (LÓ/MS): 330 [M + Na]. TLC Rf: 0.37 (EtOAc/hexano = 1/1). Isómero cis: MS (LC/MS): 330 [M + Na]. TLC Rf: 0.43 (EtOAc/hexano = 1/1). Eiemplo 1.2: Terbutil-éster del ácido c/s-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico y terbutil-éster del ácido frans-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hid oxi-ciclohexil]-carbámico. A una solución de n-butil-litio (3J mililitros de una solución 1.6M en hexano, 5.90 milimoles, 1.01 equivalentes) en tetrahidrofurano (60 mililitros) a -70°C bajo argón, se le agrega una solución de 1-cloro-3-etinil-benceno (0.83 gramos, 6.05 milimoles, 1.04 equivalentes) en tetrahidrofurano (20 mililitros). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a -70°C, se agrega una solución del terbutil-éster del ácido (4-oxo-ciclohexil)-carbámico (1.24 gramos, 5.81 milimoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla se agita durante otras 10 horas. La solución se diluye con una solución acuosa de cloruro de amonio al 10 por ciento (50 mililitros) y EtOAc (100 mililitros). La capa orgánica se lava con una solución acuosa de HCl 1N (20 mililitros, tres veces), se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. La mezcla obtenid¡a de isómeros cis/trans se pudo separar sobre sílice (Flashr?aster, EtOAc/hexano), para proporcionar los isómeros individuales en una proporción de cis/trans de 10:1 (1.12 gramos, 55 por ciento). Isómero cis: MS (LC'/MS): 372 [M + Na]. TLC Rf: 0.60 (EtOAc/hexano = 1/1). Isómero trans: MS (LC/MS): 372 [M + Na]. TLC Rf: 0.23 (EtOAc/hexano = 1/2). Ejemplo 1.3: [4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-ar- ida del ácido c/s-furan-3-carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido c/'s-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-carbámico (92 miligramos, 0.26 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C, se le agrega una solución 4N de HCl en dioxano (0.5 mililitros). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evapora para proporcionar la amina cruda como su sal de clorhidrato. Este material se disolvió en dicloro-metano (3 mililitros), y se agrega ácido furan-3-carboxílico (35.0 miligramos, 0.31 milimoles, 1.2 equivalentes), seguido por EDC (61 miligramos, 0.31 milimoles, 1.2 equivalentes), HOBt (43 miligramos, 0.31 milimoles, 1.2 equivalentes), y trietil-amina (0.11 mililitros, 1.30 milimoles, 5 equivalentes). Después de agitar a temperatura ambiente durante 23 horas, se agrega HCl acuoso 1N (2 mililitros), y la solución se extrae con EtOAc (7 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de carbonato de hidrógeno al 10 por ciento (3 mililitros), se secan sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. El producto crudo resultante se purifica sobre sílice (Flashmaster, EtOAc/hexano), para proporcionar la amida pura (23 miligramos, 25 por ciento). MS (LC/MS): 366 [M + Na]. TLC Rf: 0.40 (EtOAc/hexano = 1/1). Siguiendo el procedimiento 1.3, se obtienen los siguientes compuestos: Eiemplo 1.4: [4-(3-cloro-f eni l-eti ni l)-4-hidroxi-cicIohßxiI]-apr-ida del ácido frans-furan-3-carboxílico. MS (LC/MS): 344 [M + H]. TLC Rf; 0.19 (EtOAc/hexano = 1/1). Eiemplo 1.5: [4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-cicIohexil]-a?pp)ida del ácido c/s-benzofuran-2-carboxílico. MS (LC/MS): 416 [M + Na]. TLC Rf; 0.55 (EtOAc/hexano = 1/1). Ejemplo 1.6: [4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexiI]-amida del ácido c/s-furan-2-carboxílico. MS (LC/MS): 366 [M + Na]. TLC Rf; 0.33 (EtOAc/hexano = 1/1). Eiemplo 1.7: [4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-lt?idroxi-ciclohexil]-amida del ácido c/s-piridin-2-carboxílico. MS (LC/MS): 377 [M + Na].
TLC Rf: 0.32 (EtOAc/hexano = 1/1). Ejemplo 1.8: c/s-N-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidropi-ciclo-.exil]-nicotinamida. MS (LC/MS): 355 [M + H]. TLC Rf: 0.06 (EtOAc/hexano = 1/1). Eiemplo 1.9: c?'s-N-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexil]-isonicptinamida. MS (LC/MS): 355 [M + H]. TLC Rf: 0.75 (EtOAc/hexano = 1/1). Ejemplo 2.0: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-(5-metil-1 H-pirazol-3-iO-amino)j=ciclohexanol. Uha solución de 4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexanona (70 miligramos, 0.281 milimoles), 3-amino-5-met¡l-pirazol (27.3 miligramos, 0.281 milimoles), y ácido acético (0.016 mililitros, 0.281 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (15 mililitros), se trata con acetoxi-borohidruro de sodio (83.5 miligramos, 0.394 milimoles), y se agita durante 21 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con bicarbonato de sodio y salmuera, se seca (Na2S04), y el solvente se evapora. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice proporciona una mezcla de cis/trans de 1:1 del compuesto del título como un polvo amorfo (26.2 miligramos, 28 por ciento). MS (LC/MS): 330 [M + H]. TLC Rf: 0.08/0.16 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1). El material de partida se prepara como se describe en seguida: i) 8-(3-cloro-fenil-etinil)-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-8-ol. El 1-cloro-3-etinil-benceno (2J mililitros, 19.2 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (250 mililitros), y se enfrió a -70°C. Se agregó, una solución de n-BuLi en hexanos (11.6 mililitros, 1.6 M, 19.0 milimoles) dentro de 0.5 horas, y la solución se agitó durante 1 hora adicional a esta temperatura. Se agregó por goteo una solución de 1 ,4-;dioxa-espiro-[4.5]-decan-8-ona (2.5 gramos, 18.3 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) dentro de 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 5 horas. Después de calentar a temperatura ambiente, se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó, y se evaporó, para proporcionar un aceite color naranja (8.43 gramos). La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo (4.63 gramos, 86 por ciento). ii) 4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohexanona. Una solución del 8-(3-cloro-fenil-etinil)-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-8-ol (4.6 gramos, 15J milimoles) y p-TsOH (598 miligramos) en acetona (50 mililitros), se agitó a 45°C durante 24 horas. La dilución con EtOAc, el lavado con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, el secado, y la evaporación de los solventes, proporcionaron el producto del título, el cual se purificó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título puro (1.18 gramos, 30 por ciento). Siguiendo el mismo procedimiento, se pueden obtener los siguientes compuestos: Eiemplo 2.1 : 3-[4-(3-cloro-fenil-etinil)-4-hidroxi-ciclohe il-amino]-dihidro-furan-2-ona. MS (LC:/MS): 356 [M + Na]. TLC Rf: 0.45/0.55 (MeOH/DCM = 95/5). Ejemplo 2.2: 4-(3-cloro-fenil-amino)-1-(3-cloro-fertil-etinil)-ciclohéxanol. MS (ES|I-MS): 360 [M]. TLC Rf: 0.58 (EtOAc/hexano = 1/1). Eiemplo 2.3: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-(3-metoxi-fe?p?il-amino)-ciciohexanol. MS (LC/MS): 356 [M + H] . TLC Rf: 0.36/0.48 (EtOAc/hexanos = 1/1). Ejemplo 2.4: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-(1 H-pirazol-3-il-a ino)-ciclohexanol. MS (LC/MS): 316 [M + H]. TLC Rf: 0.67/0.75 (MeOH/DCM = 5/1). Ejemplo 2.5: 4-(4-cloro-fenil-amino)-1-(3-cloro-fenil-etinil)-ciciohexanol. MS (LC/MS): 360 [M]. TLC Rf.0.53 (EtOAc/hexano = 1/1). Ejemplo 2.6: 4-(3,5-dicloro-fenil-amino)-1-(3-cloro-fenil-etinil)-ciclohexanol. MS (LC/MS): 394 [M + H]. P. f.: 145-149°C. Eiemplo 2.7: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-morfolin-4-il-ciclohexanol MS (LC/MS): 320 [M + H]. TLC Rf: 0.08/0.08 (MeOH/DCM = 95/5). Eiemplo 2.8: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-(1 -meti l-pi pe ridin -4-il-amino):-ciclohexanol. MS (LC/MS): 347 [M + H]. TLC Rf: 0.06/0.14 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1). Eiemplo 2.9: 4-(1-aza-biciclo-[2.2.2]-oct-3-il-a ino)-1-(3-cloro-f en i I -eti ni l)-c i cío he xa nol. MS (LC/MS): 359 [M + H]. TLC Rf! 0.07/0.14 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1). Ejemplo 2.10: 1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-ciclohexanol. MS (LC/MS): 334 [M + H]. TLC Rf: 0.50/0.50 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1). Eiemplo 2.11 : írans-(1-(3-cloro-fenil-etinil)-4-imidazol-1-il-ciclohexanol. Una solución del frans-4-amino-1-(3-cloro-fenil-etinil)-ciclohexanol (75 miligramos, 0.3 milimoles) en agua (1.4 mililitros) se acidificó con ácido fosfórico a un pH = 2.0. Se agregaron dioxano (0.6 mililitros), para-formaldehído (27 miligramos, 0.3 milimoles), y glioxal ' (solución acuosa al 40 por ciento, 0.034 mililitros, 0.3 milimoles), y la mezcla se calentó a 80°C. Se agregó cloruro de amonio (19 miligramos, 0.3 milimoles), y se continuó el calentamiento durante 9 horas. Se agregaron más para-formaldehído (27 miligramos, 0.3 milimoles), glioxal (0.034 mililitros, 0.3 milimolles), y cloruro de amonio (19 miligramos, 0.3 milimoles), y se continuó el calentamiento durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se basificó con NaOH al 30 por ciento. La extracción con EtOAc, el secado de los extractos orgánicos con Na2S0 , y la evaporación de los solventes, proporcionaron 75 miligramos de un producto crudo, el cual se purificó mediante TLC de preparación, utilizando EtOAc/EtOH/NH4OH, 9:1:0.1, como la fase móvil, para proporcionar el trans- -(3-cloro-fenil-etinil)-4-imidazol-1 -il-ciclohexanol puro (15 miligramos, 17 por ciento). MS (LC/MS): 301 [MH+], TLC Rf: 0.42 (EtOAc/EtOH/NH4OH 9:1:0.1).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un heterociclo insustituido o sustituido; o R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa arilo o arilo sustituido; o R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa C(0)R21, en donde R21 representa alquilo insustituido o sustituido, alcoxilo insustituido o sustituido, heterociclo insustitúido o sustituido, arilo insustituido o sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo insustituido o sustituido, R3 representa alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), trifluoro-metilo, halógeno, ciano, nitro, -CHO, -COO-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -CO- alquilo ;(de 1 a 4 átomos de carbono); n representa 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; R4 representa OH, y R5 y R6 representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R5 forman un enlace, y R6 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R4 y R6 forman un enlace, y R5 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
2. Un compuesto de la Fórmula (I'): en donde R1, R2, R3 son como se definen en la reivindibación 1.
3. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende el paso de: a) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), en donde R4 es hidroxilo, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II): en donde R1, R2, R3, R4 son como se definen anterioirmente, con un compuesto de la Fórmula (lll): en donde R3 y n son como se definen anteriormente, b) para la producción de un compuesto de la Fórmula (IV), en donde R4 y R5 forman un enlace, y R6 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o en donde R4 y R6 forman un enlace; y R5 representa hidrógeno, des hidratar un compuesto de la Fórmula ('), en donde R4 es hidroxilo, R5 y R6 son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), en donde i) R4 representa hidroxilo, R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa un heterociclo insustituido o sustituido, o ii) R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R2 representa arilo o arilo sustituido, mediante la aminación reductiva de un compuesto de la Fórmula (IV): en donde R 6, R5, R3, n son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula (V) : (V) R1 en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, o d) para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) , en donde R4 representa hidroxilo, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo insustituido o sustituido, mediante la ciclocondensación de un compuesto de la Fórmula (VI): y recuperar el compuesto resultante de la Fórmula (I) , en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la prevención, el tratamiento, o la demora de progreso de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5.
6. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
7. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en la prevención, el tratamiento, o la demora de progreso de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica diseñada para la prevención, el tratamiento, o la demora de progreso de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, del tracto gastrointestinal y urinario, y de trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGlu R5.
9. Un método para el tratamiento de los trastornos asociados con las irregularidades de la transmisión de la señal glutamatérgica, y trastornos del sistema nervioso mediados total o parcialmente por mGluR5, cuyo método comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en forma de base libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
MX2007013226A 2005-04-25 2006-04-24 Derivados de acetileno. MX2007013226A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0508314.2A GB0508314D0 (en) 2005-04-25 2005-04-25 Organic compounds
PCT/EP2006/003768 WO2006114264A1 (en) 2005-04-25 2006-04-24 Acetylene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007013226A true MX2007013226A (es) 2007-12-12

Family

ID=34640064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007013226A MX2007013226A (es) 2005-04-25 2006-04-24 Derivados de acetileno.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20080194551A1 (es)
EP (1) EP1877367B1 (es)
JP (1) JP2008538779A (es)
KR (1) KR20080007334A (es)
CN (1) CN101163669A (es)
AT (1) ATE445593T1 (es)
AU (1) AU2006239549A1 (es)
BR (1) BRPI0609945A2 (es)
CA (1) CA2605267A1 (es)
DE (1) DE602006009789D1 (es)
ES (1) ES2335134T3 (es)
GB (1) GB0508314D0 (es)
MX (1) MX2007013226A (es)
PL (1) PL1877367T3 (es)
PT (1) PT1877367E (es)
RU (1) RU2007143509A (es)
WO (1) WO2006114264A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AU2015337091B2 (en) * 2014-10-24 2018-11-22 Nimmune Biopharma, Inc. Lanthionine synthetase C-like 2-based therapeutics
US11197891B2 (en) 2017-11-30 2021-12-14 Landos Biopharma, Inc. Therapies with lanthionine C-like protein 2 ligands and cells prepared therewith
BR112022002387A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991064A (en) * 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
DE69413523T2 (de) * 1993-03-18 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon, Hertfordshire Benzimidazole derivate
WO1994021627A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
US5521297A (en) * 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
AU694212B2 (en) * 1994-04-28 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
JP3911012B2 (ja) * 1994-08-10 2007-05-09 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのテトラヒドロピリジニルメチル誘導体
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6806279B2 (en) * 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006114264A1 (en) 2006-11-02
EP1877367A1 (en) 2008-01-16
PL1877367T3 (pl) 2010-03-31
RU2007143509A (ru) 2009-06-10
DE602006009789D1 (de) 2009-11-26
US20080194551A1 (en) 2008-08-14
ES2335134T3 (es) 2010-03-22
BRPI0609945A2 (pt) 2010-05-11
EP1877367B1 (en) 2009-10-14
CN101163669A (zh) 2008-04-16
ATE445593T1 (de) 2009-10-15
GB0508314D0 (en) 2005-06-01
JP2008538779A (ja) 2008-11-06
AU2006239549A1 (en) 2006-11-02
CA2605267A1 (en) 2006-11-02
KR20080007334A (ko) 2008-01-18
PT1877367E (pt) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007013226A (es) Derivados de acetileno.
EP1877364B1 (en) Phenylacetylene derivatives having mglur5 receptor affinity
US7696379B2 (en) Acetylene derivatives
AU2006218125A1 (en) Pyrrolidine and piperidine acetylene derivatives for use as mGluR5 antagonists
MX2008012818A (es) Novedosas bi-aril-aminas.
RU2193554C2 (ru) Производные ароматических аминов, обладающих подавляющим оас действием, способ их получения и ингибитор ноас
US20100137340A1 (en) Fused pyrimidinone compounds as mglur ligands
US20230416287A1 (en) Chemical Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal