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BRPI0609945A2 - derivados do acetileno - Google Patents

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BRPI0609945A2
BRPI0609945A2 BRPI0609945-9A BRPI0609945A BRPI0609945A2 BR PI0609945 A2 BRPI0609945 A2 BR PI0609945A2 BR PI0609945 A BRPI0609945 A BR PI0609945A BR PI0609945 A2 BRPI0609945 A2 BR PI0609945A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
compound according
substituted
aryl
Prior art date
Application number
BRPI0609945-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Glatthar
Thomas J Troxler
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0609945A2 publication Critical patent/BRPI0609945A2/pt

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Abstract

DERIVADOS DO ACETILENO. A presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula (I) em que os substituintes são tal como definidos nas especificações, em processos para sua preparação e para o seu uso como um produto farmacêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDO ACETILENO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de acetileno,as suas preparações, os seus usos como produtos farmacêuticos e às com-posições farmacêuticas que os contêm.
Mais particularmente a presente invenção fornece um compostode acordo com a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
O R1 representa o hidrogênio ou alquila(CrC4) e
O R2 representa um heterociclo substituído ou não substituídoou;
O R1 representa o hidrogênio ou alquila(CrC4) e
O R2 representa arila ou arila substituída ou;
O R1 representa o hidrogênio ou alquila(d-C4) e
O R2 representa C(0)R21 em que R21 representa uma alquilasubstituída ou não-substituída, um alcóxi substituído ou não substituído, umheterociclo substituído ou não substituído, uma arila substituída ou não subs-tituído ou;
O R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio formam umheterociclo substituído ou não substituído.
O R3 representa alquila(CrC4), alcóxi(Ci-C4), trifluorometila, ha-logênio, ciano, nitro, -CHO, -COO-alquila(CrC4), -CO-alquila(CrC4);
O n representa 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R4 representa OH e
O R5 e R6 representam H ou alquila(CrC4) ou;
O R4 e R5 formam uma ligação e
O R6 representa H ou alquila(CrC4) ou;O R4 e R6 formam uma ligação e
O R5 representa H ou alquila(CrC4);
Na forma de um sal livre de adição básica ou ácida.
Na presente especificação, as seguintes definições deverão seraplicadas se nenhuma outra definição específica for fornecida:
A "alquila" representa um grupo alquila de cadeia reta ou de ca-deia ramificada, preferivelmente representa um grupo alquila(CrCi2) de ca-deia reta ou de cadeia ramificada, particularmente preferivelmente represen-ta um grupo alquila(CrC6) de cadeia reta ou de cadeia ramificada; por e-xemplo, metila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila,n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, compreferência particular dada a metila, etila, n-propila e iso-propila.
A "alcandila" representa um grupo alcandila de cadeia reta ou decadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes para a molé-cuia, ele preferivelmente representa uma alcandila(CrCi2) de cadeia reta oude cadeia ramificada, particularmente preferivelmente representa um alcan-dila(CrC6) de cadeia reta ou de cadeia ramificada; por exemplo, metandila(-CH2-), 1,2-etanediIa(-CH2-CH2-), 1,1-etanedila((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-e 1,3-propanedila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanedila, com preferência particularmen-te dada a metandila, 1,1-etanedila, 1,2-etanedila, 1,3-propanedila e 1,4-butanedila.
Cada parte alquila dos "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarbonila","alcoxicarbonilalquila" e "halogenalquila" terá a mesma significação que foidescrita na supracitada definição de "alquila".
A "alquenila" representa um grupo alquenila de cadeia reta ou decadeia ramificada, preferivelmente uma alquenila(C2-C6), por exemplo, vinila,alila, 1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc. e pre-ferivelmente representa alquenila(C2-C4).
A "alquenidila" representa um grupo alquenidila de cadeia retaou de cadeia ramificada ligado por dois átomos de carbono diferentes para amolécula, ele preferivelmente representa uma alquenidila(C2-C6) de cadeiareta ou de cadeia ramificada; por exemplo, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-,-CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-,-CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-, com prefe-rência particular dada aos -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-.
A "alquinila" representa um grupo alquinila de cadeia reta ou decadeia ramificada, preferivelmente alquinila(C2-Ce), por exemplo, etinila, pro-pargila, 1-propinila, isopropenila, 1-(2 ou 3)butinila, 1-(2 ou 3)pentenila, 1-(2ou 3)hexenila, etc, preferivelmente representa alquinila(C2-C4) e particular-mente preferivelmente representa etinila.
A "arila" representa um grupo de hidrocarboneto aromático, pre-ferivelmente um grupo de hidrocarboneto aromático C6-C10, por exemplo,fenila, naftila, especialmente o fenila.
A "aralquila" significa um "arila" ligado a um "alquila" (amboscomo definido acima) e representa, por exemplo, benzila, a-metilbenzila, 2-feniletila, a,a-dimetilbenzila, especialmente a benzila.
O "heterociclo" representa um sistema saturado, parcialmentesaturado ou anel aromático que contém pelo menos um heteroátomo. Prefe-rivelmente, os heterociclos compõem-se de um anel de 3 a 11 átomos dosquais de 1 a 3 átomos no anel são heteroátomos. Os heterociclos podemestar presentes como um sistema de um único anel ou como sistemas deanéis bicíclicos e tricíclicos; preferivelmente como um único anel ou comoum sistema de anéis benzênicos. Os sistemas de anéis bicíclicos ou tricícli-cos podem ser formados por anelação de dois ou mais anéis, por um átomode junção, por exemplo, Oxigênio, enxofre, nitrogênio ou por um grupo dejunção, por exemplo, alcanedila ou alquenedila. Um heterociclo pode sersubstituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem oxo(=0), halogênio, nitro, ciano, alquila, alcandila, alquenediila, alcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, halogenalquila, arila, ari-lóxi, arilalquila. Os exemplos de porções heterocíclicas são: pirrol, pirrolina,pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidi-na, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, diidrofurano, tetraidrofura-no, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno,oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol,tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazoli-na, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina,pirano, tetraidropirano, tiopirano, tetraidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina,morfolina, purina, pterina, e os correspondentes heterociclos benzoanelados,por exemplo, indol, isoindol, cumarina, cumaronecinolina, isoquinolina, cino-lina e assim por diante.
Os "heteroátomos" são átomos diferentes de carbono e hidrogê-nio, preferivelmente nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
O "halogênio" representa o flúor, cloro, bromo ou iodo, preferi-velmente representa flúor, cloro ou bromo e particularmente preferivelmenterepresenta o cloro.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) existem na forma li-vre ou na forma de um sal de adição ácida. De acordo com essa especifica-ção, a menos que de outra maneira seja indicado, uma expressão como "oscompostos de acordo com a fórmula (I)" deve ser entendida como abarcan-do os compostos em qualquer forma, por exemplo, na forma de sais livres deadição básica ou ácida. Os sais que são impróprios para uso em produtosfarmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isola-mento ou a purificação de compostos livres de acordo com a fórmula (I), co-mo picratos ou percloratos, também estão incluídos. Para o uso terapêutico,somente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres sãoempregados (onde aplicável, na forma de preparações farmacêuticas), e porisso, são preferidos.
Por causa do(s) átomo(s) de carbono assimétrico que pode(m)estar presente(s) nos compostos de acordo com a fórmula (I) e nos seussais, os compostos podem existir na forma oticamente ativa ou na forma demisturas de isômeros óticos, por exemplo, na forma de misturas racêmicasou misturas diastereoisoméricas. Sendo todos os isômeros óticos e as suasmisturas, incluindo as misturas racêmicas, considerados como fazendo parteda presente invenção. Os compostos preferidos de acordo com a fórmula (I)têm a configuração trans com relação ao R4 e ao N.
Os substituintes preferidos, as faixas de variação preferidas devalores numéricos ou as variações preferidas dos radicais presentes na fór-mula (I) e os compostos intermediários correspondentes são definidos abaixo.
n preferivelmente representa 0, 1 ou 2.
n particularmente preferivelmente representa 1.
O R1 preferivelmente representa o hidrogênio ou a metila.
O R1 particularmente preferivelmente representa o hidrogênio.
O R3 preferivelmente representa o halogênio, alquila(CrC4).
O R3 particularmente preferivelmente representa flúor, cloro, ametila.
O R4 preferivelmente representa OH.
O R5 preferivelmente representa H.
O R6 preferivelmente representa H.
O R2 preferivelmente representa um heterociclo substituído ounão substituído possuindo de 3 a 11 átomos no anel e de 1 a 4 heteroáto-mos; os heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em N, O, S,os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em oxo(=0), hi-dróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, alquila(d-C4), alcóxi(CrC4), alcóxi(CrC4)alquila, alcóxi(CrC4)carbonila, alcóxi(CrC4)carbonilalquila, halo-alquila(CrC4), arila(C6-Cio), halo-arila(C6-C10), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(CrC4).
O R2 além disso preferivelmente representa fenila ou fenila subs-tituído, os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em hidróxi,amino, halogênio, nitro, ciano, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alcóxi(Ci-C4)alquila, alcóxi(d-C4)carbonila, alcóxi(CrC4)carbonilalquila, halo-alquila(CrC4), arila(C6-Ci0), halo-arila(C6-Ci0), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(CrC4).
O R21 preferivelmente representa alquila(CrC4) não substituídosou substituídos, os substituintes sendo selecionados do grupo consistindoem halogênio, nitro, amino, hidróxi, arila(C6-Ci0), halo-arila(C6-Ci0), alqui-la(Ci-C4)-arila(C6-Ci0), alcóxi(Ci-C4)-arila(C6-C10), halo-alquila(CrC4)-arila(C6-Cio);O R21 preferivelmente representa alcóxi(CrC4) não substituídoou substituído, os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo emhalogênio, nitro, amino, hidróxi, arila(C6-Ci0), halogenarila(C6-Cio), alqui-la(CrC4)-arila(C6-Cio), alcóxi(Ci-C4)-arila(C6-Cio), halogenalquila(CrC4)-arila(C6-Ci0);
O R21 preferivelmente representa um heterociclo substituído ounão substituído possuindo de 3 a 11 átomos no anel e de 1 a 4 heteroáto-mos, os heteroátomos sendo selecionados do grupo consistindo em N, O, S,os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em oxo(=0), hi-dróxi, halogênio, amino, nitro, ciano, ciano, alquila(CrC4), alcóxi(Ci-C4), al-cóxi(CrC4)alquila, alcóxi(CrC4)carbonila, alcóxi(CrC4)carbonilalquila, halo-alquila(CrC4), arila(C6-Ci0), halo-arila(C6-Ci0), arila(C6-C10)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(Ci-C4).
O R21 preferivelmente representa a fenila não-substituída ousubstituída, os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo emhidróxi, amino, halogênio, nitro, ciano, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alcó-xi(CrC4)alquila, alcóxi(Ci-C4)carbonila, alcóxi(CrC4)carbonilalquila, haloge-nalquila(CrC4), arila(C6-Ci0), halogenarila(C6-Ci0), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-C10)-alquila(CrC4);
O R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio também pre-ferivelmente formam um heterociclo substituído ou não substituído possuin-do de 3 a 11 átomos no anel e de 0 a 3 heteroátomos adicionais; os heteroá-tomos sendo selecionados do grupo consistindo em N, O, S; os substituintessendo selecionados do grupo consistindo em oxo(=0), hidróxi, halogênio,amino, nitro, ciano, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), alcóxi(CrC4)alquila, alcó-xi(CrC4)carbonila, alcóxi(Ci-C4)carbonilalquila, halogenalquila(CrC4), ari-la(C6-Cio), halogenarila(C6-Cio), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Cio)-alquila(CrC4).
O R2 particularmente preferivelmente representa um heterociclonão substituído, uma vez ou duas vezes substituído tendo de 5 a 9 átomosno anel e de 1 a 3 heteroátomos; os heteroátomos sendo selecionados dogrupo consistindo em N, O; os substituintes sendo selecionados do grupoconsistindo em halogênio, alquila(d-C4), alcóxi(CrC4), arila(C6-C10), halo-arila(C6-Cio), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(Ci-C4).
O R2 particularmente preferivelmente representa uma fenila nãosubstituída, uma vez ou duas vezes substituída, os substituintes sendo sele-cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, alquila(CrC4), alcóxi(d-C4), fenila, halogenfenila, fenilóxi, benzila, feniletila.
O R21 particularmente preferivelmente representa alquila(CrC4)ou alquila(CrC4) substituída, os substituintes sendo selecionados do grupoconsistindo em halogênio, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), arila(C6-Ci0), halo-arila(C6-Cio), arila(C6-Cio)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(Ci-C4).
O R21 particularmente preferivelmente representa alcóxi(CrC4)ou alcóxi(d-C4) substituído, os substituintes sendo selecionados do grupoconsistindo em halogênio, alquila(Ci-C4), alcóxi(CrC4), arila(C6-Cio), halo-genarila(C6-Cio), arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Cio)-alquila(CrC4).
O R21 particularmente preferivelmente representa um heterociclouma vez ou duas vezes substituído tendo de 5 a 9 átomos no anel e de 1 a 3heteroatomos, os heteroatomos sendo selecionados do grupo consistindoem N, O; os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halo-gênio, alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), arila(C6-Ci0), halogenarila(C6-Ci0) ari-la(C6-Ci0), halogenoarila(C6-Cio) arila(C6-Ci0)óxi, arila(C6-Ci0)-alquila(CrC4).
O R21 particularmente preferivelmente representa uma fenila nãosubstituída, uma vez ou duas vezes substituída, os substituintes sendo sele-cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, alquila(d-C4), alcóxi(CrC4), fenila, halo-fenila, fenilóxi, benzila, feniletila.
O R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio, além disso,particularmente preferivelmente formam um heterociclo uma vez ou duasvezes substituído tendo de 5 a 9 átomos no anel e de 0 a 2 heteroatomosadicionais; os heteroatomos sendo selecionados do grupo consistindo em N,O; os substituintes sendo selecionados do grupo consistindo em halogênio,alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), arila(C6-Ci0), halo-arila(C6-Ci0), arila(C6-Ci0)óxi,arila(C6-Cio)-alquila(Ci-C4).
O R2 muito particularmente preferivelmente representa clorofeni-la ou diclorofenila.O R21 muito particularmente preferivelmente representa metóxi,terc-butilóxi.
O R21 muito particularmente preferivelmente representa furila,benzofuranila, piridila.
As definições gerais ou preferidas dos radicais supracitados seaplicam tanto aos produtos finais de acordo com a fórmula (I) como também,analogamente, aos materiais de partida ou intermediários necessários emcada caso para a preparação. Essas definições de radicais podem ser com-binadas umas com as outras à vontade, isto é, incluindo combinações entreas dadas faixas preferidas. Além disso, as definições individuais podem nãose aplicar.
Uma preferência de acordo com a presente invenção é dada aoscompostos de acordo com a fórmula (I) contendo uma combinação das signi-ficações acima mencionadas como sendo preferidas.
Uma preferência particular de acordo com a presente invenção édada aos compostos de acordo com a fórmula (I) contendo uma combinaçãodas significações acima listadas como sendo as particularmente preferidas.
Uma preferência muito particular de acordo com a presente in-venção é dada aos compostos de acordo com a fórmula (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>
contendo umacombinação das significações acima listadas como sendo as muito particu-larmente preferidas.
Os compostos preferidos são de acordo com a fórmula (I1):em que R1, R2, R3 são tal como definidos acima.
Um grupo preferido adicional de compostos de acordo com afórmula (I) são os compostos em que R3 está na posição meta.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um pro-cesso de produção dos compostos de acordo com a fórmula I e dos seussais, que compreende as etapas de:
a) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 é hidróxi, R5 e R6 são o hidrogênio ou alquila(CrC4), faz-se a re-ação de um composto de acordo com a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, R3, R4 são tal como definidos acima, com um composto deacordo com a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 e n são tal como definidos acima, ou
b) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 e R5 formam uma ligação e R6 representa o hidrogênio ou alqui-la(CrC4) ou em que R4 e R6 formam uma ligação e R5 representa o hidrogê-nio, pela reação de desidratação de um composto de acordo com a fórmula(I) em que R4 é hidroxila R5 e R6 são o hidrogênio ou alquila(CrC4), ou;
c) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que: i) R4 representa hidróxi, R1 representa o hidrogênio ou alquila(d-C4) e R2 representa um heterociclo substituído ou não substituído ou, ii) R1representa o hidrogênio ou alquila(d-C4) e R2 representa arila ou arila subs-tituída, pela reação de aminação redutora de um composto de acordo com afórmula (IV):
<formula>formula see original document page 10</formula>em que R6, R5, R3, e n, são tal como definidos acima, com um composto deacordo com a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 e R2 são tal como definidos acima, ou;
d) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 representa hidróxi, R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogê-nio formam um heterociclo substituído ou não substituído, por uma reaçãode ciclo condensação de um composto de acordo com a fórmula (VI):
e recuperando o composto resultante de acordo com a fórmula (I) na formade um sal livre de adição básica ou ácida.
As reações dos processos (a), (c) e (d) podem ser realizadas deacordo com os métodos convencionais, por exemplo, tal como descrito atra-vés dos Exemplos.
A reação de acordo com o processo (b) leva a um composto deacordo com a fórmula (I) que é preparado de acordo com os métodos con-vencionais, por exemplo, tal como descrito no WO 03/047581.
A reação de acordo com o processo (c) é realizada na presençade um agente de redução, como uma álcali-alquila, um meta-halo-hidreto ouum boroidreto, preferivelmente um boroidreto tal como o triacetóxi boroidretode sódio.
Um composto assim obtido de acordo com a fórmula (I) pode serconvertido em outro composto de acordo com a fórmula (I) de acordo com osmétodos convencionais.
Geralmente, os materiais iniciais para produzir os compostos deacordo com a fórmula (I) são conhecidos ou obtidos de acordo com os pro-cessos conhecidos. Certos materiais iniciais, que são úteis para a produçãode compostos de acordo com a fórmula (I), são novos e objetos da presenteinvenção.
Um composto de acordo com a fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R6, R5, R3, e n, são tal como definidos acima para os compostos deacordo com a fórmula (I).
Os compostos de acordo com a fórmula (IV) podem ser obtidosatravés da reação de um composto de acordo com a fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R3 e n são tal como definidos acima, com um composto com umafórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R6, R5, são tal como definidos acima, e O* representa o oxigênio deum grupo carbonila que está protegido, por exemplo, por uma formação ace-tal.
As seguintes considerações se aplicam às etapas de reação in-dividuais descritas acima:
a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi,amina ou mercapto, podem precisar ser protegidos nos materiais de partidapor grupos de proteção. Os grupos de proteção empregados podem já estarpresentes nos precursores e deverão proteger os grupos funcionais envolvi-dos contra reações secundárias indesejáveis, tais como acilação, eterifica-ção, esterificação, oxidação, solvólise, e reações similares. É uma caracte-rística dos grupos de proteção que eles se doem prontamente, isto é, semqualquer reação secundária indesejável, para remoção, tipicamente por sol-vólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo,sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estejampresentes nos produtos finais. O especialista conhece ou pode facilmenteestabelecer, que grupos protetores são adequados para as reações anteri-ormente e daqui por diante mencionadas. A proteção de tais grupos funcio-nais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as suasreações de saída está descrito, por exemplo, em trabalhos de referência pa-drão, tais como, J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistiy",Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973, em T. W. Greene, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque 1981, em "The Peptides";Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres eNova Iorque, 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos daQuímica Orgânica), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg ThiemeVerlag, Stuttgart, 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosâuren, Pep-tide, Proteine" (aminoácidos, peptídios, proteína), Verlag Chemie, Weinheim,Deerfield Beach e Basiléia, 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Ko-hlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carboidratos: mo-nossacarídeos e derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
b) Os sais de adição ácida podem ser produzidos a partir dasbases livres de maneira conhecida, e vice-versa. Os compostos de acordocom a fórmula (I) na forma oticamente pura podem ser obtidos dos racema-tos correspondentes de acordo com procedimentos bem conhecidos, porexemplo, HPLC com matriz quiral. Alternativamente, podem ser usados osmateriais de partida oticamente puros.
c) As misturas estereoisoméricas, por exemplo, as misturas dediastereoisômeros, podem ser separadas em seus isômeros corresponden-tes através de um processo já conhecido por meio de métodos de separaçãoadequados. As misturas diastereoisoméricas, por exemplo, podem ser sepa-radas nos seus diastereoisômeros individuais por meio de cristalização fra-cionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares.Esta separação pode ser realizada ao nível dos compostos de partida ou nopróprio composto de acordo com a fórmula I. Os enanciomeros podem serseparados pela formação de sais diastereoisoméricos, por exemplo, pelaformação de sal com um ácido quiral puro para um enanciômero ou por meiode cromatografia,, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográfi-cos com ligantes quirais.
d) Os diluentes adequados para realizar a função acima mencio-nada são solventes orgânicos especialmente inertes. Que incluem, especi-almente, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromático, opcionalmentehalogenados, como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, cloro-benzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, cicloexano, diclorometa-no, clorofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tal como o éter dietílico, éterdiisopropílico, dioxano, tetraidrofurano ou éter dimetílico do etileno glicol;cetonas, como acetona, butanona ou metila isobutila cetona; nitrilas, comoacetonitrila, propionitrila ou butironitrila; amidas, como a N,N-dimetilformamida, a N.N-dimetilacetamida, N-metila-formanilida, N-metila-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, como acetato de etila ouacetato de metila; sulfóxidos, como dimetila sulfóxido; álcoois, como meta-nol, etanol, n-propanol ou iso-propanol, éter monometílico de etileno glicol,éter de monoetílico de etileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol,éter de monoetílico de dietileno glicol. Além disso, podem ser empregadasas misturas de diluentes. Dependendo dos materiais de partida, das condi-ções de reação e dos auxiliares, a água ou os diluentes contendo água po-dem ser adequados. É também possível usar um material inicial simultane-amente como diluente.
e) As temperaturas de reação podem ser variadas dentro deuma faixa relativamente ampla. Em geral, os processos são realizados emtemperaturas entre 0 °C e 150 °C, preferivelmente entre 10 °C e 120 °C. Asreações de desprotonação podem ser variadas dentro de uma faixa relati-vamente ampla. Em geral, os processos são realizados em temperaturasentre -150°C e +50°C, preferivelmente entre -75°C e 0°C.f) As reações são geralmente realizadas sob pressão atmosféri-ca. Contudo, é também possível realizar os processos de acordo com a pre-sente invenção sob pressão elevada ou reduzida, em geral entre 10 kPa e1000 kPa (0,1 bar e 10 bares).
g) Os materiais de partida são geralmente empregados aproxi-madamente em quantidades equimolares. Contudo, é também possível usarum excesso relativamente grande de um dos componentes. A reação é ge-ralmente realizada em um diluente conveniente na presença de uma reaçãoauxiliar, e a mistura de reação é geralmente agitada na temperatura neces-sária durante um determinado número de horas.
h) O trabalho geral é realizado por métodos usuais (por exemplo,nos Exemplos de Preparação).
Os compostos de acordo com a fórmula (I) e os seus sais deadição ácida farmaceuticamente aceitáveis, daqui por diante referidos comoagentes da invenção, exibem propriedades farmacológicas valiosas e são,por isso, úteis como produtos farmacêuticos.
Especialmente, os agentes da invenção exibem uma ação demodulação marcada e seletiva, especialmente antagônica, aos receptoresmetabotrópicos humanos do glutamato (mGluRs). Isto pode ser determinadoin vitro, por exemplo, em receptores metabotrópicos humanos do glutamatorecombinantes, especialmente PLC-ligados a subtipos do mesmo tal como omGluR5, usando procedimentos diferentes como, por exemplo, a mediçãoda inibição do agonista induzida pela a elevação da concentração do Ca2+intracelular, de acordo com L. P. Daggett et al., Neuropharm. Volume 34,páginas 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. Volume 67, as pági-nas 58-63 (1996) ou pela determinação de até que ponto é inibido o aumen-to das modificações do fosfato inositol induzida por um agonista, tal comodescrito por T. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol., Volume 288, páginas 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm., volume 67, pagina 58-63(1996) e as referências citadas no mesmo. O isolamento e a expressão desubtipos humanos do mGluR são descritos na Patente Americana U.S. NQ5.521.297. Os agentes selecionados da presente invenção mostram valoresde IC50 da inibição do agonista (por exemplo, glutamato ou quisqualato) àelevação induzida da concentração Ca2+ intracelular ou da modificação dofosfato inositol, induzida pelo agonista (por exemplo, glutamato ou quisquala-to), medido em células recombinantes que expressam a hmGluR5a, de a-proximadamente 1 nM para aproximadamente 50 uM.
Os agentes da invenção são, por isso, úteis no tratamento dedistúrbios associados com a irregularidade na transmissão do sinal glutama-térgico, do trato gastrointestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervosomediados completamente ou em parte pela mGluR5.
Os distúrbios associados com a irregularidade da transmissãode sinal glutamatérgico são, por exemplo, a epilepsia, as isquemias cere-brais, isquemias especialmente agudas, as doenças isquêmicas do olho,espasmos de músculo como estado convulsivo local ou geral, distúrbios depele, distúrbios de obesidade e, especialmente, convulsões ou dores.
Os distúrbios do trato gastrointestinal incluem íleos pós-operatórios, distúrbios gastrintestinais funcionais (FGID) como, por exemplo,dispepsia funcional (FD), doença de refluxo gastroesofageana (GERD), sín-drome de intestino irritável (IBS), inchaço funcional, diarréia funcional, cons-tipação crônica, perturbações funcionais do trato biliar bem como outrascondições de acordo com Gut, 1999; volume 45 Suplemento II.
Os distúrbios do trato urinário compreendem as condições asso-ciadas com a dor e/ou o desconforto do trato urinário e bexiga superativa(OAB).
As distúrbios do sistema nervoso mediados completamente ouem parte por mGluR5 são processos degenerativos, por exemplo, agudos,traumáticos e crônicos do sistema nervoso, como o mal de Parkinson, a de-mência senila, doença de Alzheimer, coréia de Huntington, a esclerose a-miotrófica lateral, a esclerose múltipla e a síndrome do X frágila, doençaspsiquiátricas tais como a esquizofrenia e a ansiedade, a depressão, dor, co-ceira e os fármacos de abuso. Os distúrbios relacionados com a ansiedadeincluem a síndrome de pânico, ansiedade social, distúrbios compulsivos ob-sessivos (OCD), distúrbios de estresse pós-traumático (ATSD), os distúrbiosgeneralizados de ansiedade (GAD), e as fobias.
A utilidade dos agentes da invenção no tratamento dos distúr-bios supracitados pode ser confirmada por uma diversidade de testes padrãoinclusive os indicados abaixo:
a atividade dos agentes da invenção sobre a ansiedade pode serdemonstrada por modelos padrão tal como o estresse induzido por hiperter-mia em camundongos [conforme A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261]. Em doses de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 30mg/kg, os agentes selecionados da invenção revertem o estresse induzidopor hipertermia.
Em doses de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 50mg/kg, os agentes selecionados da invenção exibem reversão do adjuvantecompleto de Freund (FCA) induzida por hiperalgesia [conforme J. Donnereret al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) e C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Para todas as indicações acima mencionadas, a dosagem ade-quada variará naturalmente dependendo, por exemplo, do composto empre-gado, do hospedeiro, do modo de administração, da natureza e da gravidadeda condição que estiver sendo tratada. Contudo, em geral, os resultadossatisfatórios em animais são indicados como sendo obtidos em uma dosa-gem diária de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kgde peso corporal dos animais. Em mamíferos maiores, por exemplo, em se-res humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de aproximada-mente 5 mg a aproximadamente 1.500 mg, preferivelmente de aproximada-mente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg do composto convenientementeadministrado em doses divididas de até 4 vezes ao dia ou na forma de libe-ração retardada.
De acordo com os termos precedentes, a presente invençãotambém fornece um agente da invenção para uso como um produto farma-cêutico, por exemplo, para o tratamento de distúrbios associados com asirregularidades de transmissão do sinal glutamatérgico, e de distúrbios dosistema nervoso mediados completamente ou em parte pela mGluR5.A presente invenção também fornece o uso de um agente dainvenção, no tratamento de distúrbios associadas com a irregularidade datransmissão de sinal glutamatérgico, e de distúrbios do sistema nervoso me-diados completamente ou em parte por mGluR5.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de um agente dainvenção para a produção de uma composição farmacêutica projetada parao tratamento de distúrbios associados com as irregularidade de transmissãodo sinal glutamatérgico, e distúrbios do sistema nervoso mediados comple-tamente ou em parte pela mGluR5.
Em um aspecto adicional a presente invenção se relaciona a ummétodo para tratar distúrbios mediados completamente ou em parte pelamGluR5, cujo método compreende a administração a um organismo de san-gue quente, que esteja necessitando de tal tratamento, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um agente da invenção.
Além disso, a presente invenção se relaciona a uma composiçãofarmacêutica que compreende um agente da invenção em associação comum ou mais veículos farmecêuticos ou um ou mais diluentes farmaceutica-mente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven-ção são composições para administração enteral, tais como nasal, retal, oralou parenteral, intramuscular ou intravenosa a animais de sangue quente (se-res humanos e animais) que compreendem uma dose eficaz do ingredienteativo farmacológico sozinho ou em conjunto com uma quantidade significan-te de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativodepende da espécie de animal de sangue quente, do peso corporal, da ida-de e das condições do indivíduo, dos dados farmacocinéticos do indivíduo,da doença a ser tratada e do modo da administração.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1 % a aproximadamente 95 %, preferivelmente de aproximadamente20 % a aproximadamente 90 %, do ingrediente ativo. As composições far-macêuticas de acordo com a presente invenção podem estar, por exemplo,na forma de uma dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos, su-positórios, drágeas, pílulas ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas por um modo já conhecido, por exemplo, por meio de dissolução con-vencional, liofilização, mistura, granulação ou processos de confeitagem.
Os agentes preferidos de acordo com a presente invenção inclu-em o 4 - (3 - cloro - fenilamino) - 1 - (3 -cloro - o-feniletinila) - cicloexanol naforma de base livre ou na forma de um sal de adição ácida farmaceutica-mente aceitável.
O 4 - (3 - cloro - fenilamino) -1 - (3 -cloro - o-feniletinila) - cicloe-xanol inibe a modificação do fosfato de inositol induzida pelo quisqualato emcélulas expressando a hmGluR5 com uma concentração IC5o de 4.000 nM.
Além disso, os agentes da invenção adequadamente marcadospor isótopos exibem propriedades valiosas como agentes marcadores histo-patológicos, agentes para formação de imagens e/ou biomarcadores, daquipor diante denominados "marcadores", para a marcação seletiva do subtipo5 do receptor do glutamato metabotrópico (mGlu5 receptor). Mais particu-larmente os agentes da invenção são úteis como marcadores para marcaros receptores de mGluõ centrais e periféricos in vitro ou in vivo. Em particu-lar, os compostos da presente invenção que são adequadamente isotopica-mente marcados são úteis como marcadores PET.
Tais marcadores PET são marcados com um ou mais átomosselecionados do grupo consistindo em 11C, 13N, 150 e 18F.
Os agentes da invenção são, desse modo, úteis, por exemplo,para determinar os níveis de ocupação de receptor de um fármaco que atuano receptor mGlu5, ou com objetivos de diagnóstico de doenças resultantesde um desequilíbrio ou de uma disfunção dos receptores mGlu5, e para con-trolar a eficácia da farmacoterapia de tais doenças.
De acordo com o acima mencionado, a presente invenção forne-ce um agente da invenção para uso como um marcador para neuroimagem.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece umacomposição para marcação cerebral e marcação de estruturas do sistemanervoso periférico que envolve receptores mGluõ in vivo e in vitro compre-endendo um agente da invenção.
Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção fornece ummétodo para marcação do cérebro e de estruturas periféricas do sistemanervoso envolvendo receptores do mGluõ in vitro ou in vivo, que compreen-de o contato do tecido cerebral com um agente da invenção.
O método de acordo com a presente invenção pode compreen-der uma etapa adicional direcionada para a determinação se o agente dainvenção marcou a estrutura objetivada. A dita etapa adicional pode ser rea-lizada pela observação da estrutura objetivada utilizando tomografia por e-missão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão defóton único (SPECT) ou qualquer dispositivo que permita a detecção de irra-diações radioativas.
Os seguintes exemplos não restritivos ilustram a presente inven-ção. Uma lista de Abreviaturas utilizadas é fornecida abaixo.
BOC - terc-butoxicarbonila;
n-Buü - n-butila lítio;
DCM - diclorometano;
DMF - N,N'-dimetilformamida;
EDC - cloridrato de 1-etila-3-[3-(dimetilamino)propila]-
carbodiimida;
EtOAc - acetato de etila;
h - horas;
HCI - ácido clorídrico;
HOBt - hidroxibenzotriazol;
HPLC - cromatografia líquida de alta pressão;
min - minuto;
Pf - ponto de fusão;
MS - Espectroscopia de massa;
MTBE - metila terc-butila éter;
Rf - fator de retenção(Cromatografia de Camada Fina);
Ta - temperatura ambiente;Rt - Tempo de retenção;
TFA - ácido trifluoroacético;
THF - tetraidrofurano.
Exemplo 1: Ester metílico do ácido trans -f4 - (3 - cloro -feniletinila) - 4 - hi-dróxi - cicloexilal - carbâmico e éster metílico do ácido eis -Í4 - (3 - cloro -feniletinila) - 4 - hidróxi - cicloexilal - carbàmico.
A uma solução de n-butila lítio (5,5 ml da solução de 1,6 M emhexano, 8,76 mmols, 1,0 eq) em THF (10 ml) a -70 °C sob argônio, é adicio-nada uma solução de 1-cloro-3-etinila-benzeno (1,22 g, 8,76 mmols, 1,0 eq)em THF (7 ml). Depois da agitação da mistura de reação durante 30 minutosa -70°C é acrescentada uma solução do éster metílico do ácido (4-oxo-cicloexila)-carbâmico (1,50 g, 8,76 mmols, 1 eq) em THF (7 ml) e a mistura éagitada por outros 30 minutos. A solução é diluída com a solução aquosa decloreto de amônio a 10 % (3 ml) e EtOAc (5 ml). A camada orgânica é lavadacom uma solução HCI aquosa 1N (3 x 5 ml) e seca sobre sulfato de sódio eo solvente é evaporado. A mistura obtida de isômeros cis/trans pode ser se-parada sobre sílica (Flashmaster, EtOAc/hexano) para produzir um únicoisômero em uma proporção 1:1 (0,45 g, 17 %).
Isômero trans:
MS (LC/MS): 330 [M+H];
TLC Rf: 0,42 (EtOAc/hexano = 1/1);
Isômero eis:
MS (LC/MS): 330 [M+Na];
TLC Rf: 0,45 (EtOAc/hexano = 1/1).
Depois do mesmo procedimento, os compostos seguintes sãoobtidos:
Exemplo 1.1: trans -Í4 -(4 -cloro -feniletinila)-4 -hidróxi -cicloexilal -carbâmicoe o éster metílico do ácido eis -Í4 -(4 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal-carbâmico.
Isômero trans:
MS (LC/MS): 330 [M+Na];
TLC Rf: 0,37 (EtOAc/hexano = 1/1);Isômero eis:
MS (LC/MS): 330 [M+Na];TLC Rf: 0,43 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 1.2: Ester terc-butílico do ácido c/s-r4-(3-cloro-feniletinila)-4-hidróxi-cicloexilal-carbãmico e éster terc-butílico do ácido frans-[4-(3-cloro-feniletinila)-4-hidróxi-cicloexila1-carbâmico.
A uma solução de n-butila lítio (3,7 ml da solução de 1,6 M emhexano, 5,90 mmols, 1,01 eq) em THF (60 ml) a -70 °C sob argônio é adicio-nada uma solução de 1-cloro-3-etinila-benzeno (0,83 g, 6,05 mmols, 1,04 eq)em THF (20 ml). Depois da agitação da mistura de reação durante 30 minu-tos a -70 °C uma solução do éster terc-butílico do ácido (4-oxo-cicloexila)-carbâmico (1,24 g, 5,81 mmols, 1 eq) em THF (20 ml) é acrescentada e amistura e agitada por outras 10 h. A solução é diluída com uma solução decloreto de amônio aquosa a 10 % (50 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgâ-nica é lavada com uma solução HCI aquosa 1N (3 x 20 ml) e seca sobre sul-fato de sódio e o solvente é evaporado. A mistura obtida de isômeroscis/trans pode ser separada em sílica (Flashmaster, EtOAc/hexano) paraproduzir um único isômero em uma proporção de 10:1 cis/trans (1,12 g,55%).
Isômero eis:
MS (LC/MS): 372 [M+Na];
TLC Rf: 0,60 (EtOAc/hexano = 1/1);Isômero trans:
MS (LC/MS): 372 [M+Na];
TLC Rf: 0,23 (EtOAc/hexano =1/2).
Exemplo 1.3: ácido eis -furano -3 -f4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal -amida carboxílico.
A uma solução do éster terc-butílico do ácido eis -[4 -(3 -cloro -feniletinila)-4 -hidróxi -cicloexila] -carbâmico (92 mg, 0,26 mmol) em DCM (2ml) a 0 °C é adicionada uma solução 4N de HCI em dioxano (0,5 ml). Depoisda agitação de reação por 1 h na Ta, o solvente é evaporado para formar aamina bruta na forma de seu sal cloridrato. Este material foi dissolvido emDCM (3 ml) e foi acrescentado o ácido 3-furano carboxílico (35,0 mg, 0,31mmol, 1,2 eq), seguido por EDC (61 mg, 0,31 mmol, 1,2 eq), HOBt (43 mg,0,31 mmol, 1,2 eq) e trietilamina (0,11 ml, 1,30 mmol, 5 eq). Depois de agita-ção na Ta por 23 h, é acrescentado HCI aquoso 1N (2 ml) e a solução é ex-traída com EtOAc (3x7 ml). As camadas orgânicas combinadas são lava-das com solução aquosa de bicarbonato a 10 % (3 ml) e secas sobre sulfatode sódio e o solvente é evaporado. O produto bruto resultante é purificadosobre sílica (Flashmaster, EtOAc/hexano) para produzir a amida pura (23mg, 25%).
MS (LC/MS): 366 [M+Na];
TLC Rf: 0,40 (EtOAc/hexano = 1/1).
Em seguida ao procedimento 1.3 os seguintes compostos sãoobtidos:
Exemplo 1.4: ácido trans -furano -3 -Í4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal -amida carboxílico.
MS (LC/MS): 344 [M+H];TLC Rf: 0,19 (EtOAc/hexano =1/1).
Exemplo 1.5: ácido eis -benzofurano -2 -[4 -(3 -cloro -feniletinila)- 4 -hidróxi -cicloexilal -amida carboxílico.
MS (LC/MS): 416 [M+Na];
TLC Rf: 0,55 (EtOAc/hexano = 1/1).Exemplo 1.6: ácido de eis -furano -2 -[4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal -amida carboxílico.
MS (LC/MS): 366 [M+Na];
TLC Rf: 0,33 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 1.7: ácido eis -piridina -2 -[4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal -amida carboxílico.
MS (LC/MS): 377 [M+Na];TLC Rf: 0,32 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 1.8: eis -N -f4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexila] -nicotinamida.
MS (LC/MS): 355 [M+H];TLC Rf: 0,06 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 1.9: eis -N -Í4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilal -isonicotinamida.
MS (LC/MS): 355 [M+H];
TLC Rf: 0,75 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 2.0: 1 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -(5 -metila -1H -pirazolila- 3-amino)-cicloexanol.
Uma solução de 4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexanona(70 mg, 0,281 mmol), 3 -amino -5 -metila pirazol (27,3 mg, 0,281 mmol) eácido acético (0,016 ml, 0,281 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) é tratadacom boroidreto triacetóxi de sódio (83,5 mg, 0,394 mmol) e agitada por 21 hna temperatura ambiente. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com bicar-bonato de sódio e salmoura, seca (Na2S04) e o solvente é evaporado. A pu-rificação por cromatografia em sílica-gel produziu uma mistura 1:1 cis/transdo composto do título como um pó amorfo (26,2 mg, 28 %).
MS (LC/MS): 330 [M+H];
TLC Rf: 0,08/0,16 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1).
O material de partida foi preparado como descrito abaixo:
i) 8-(3-cloro-feniletinila)-1,4-dioxa-espirar4.51-8-decanol.
O 1 -cloro -3 -etinila -benzeno (2,7 ml, 19,2 mmol) foi dissolvidoem THF (250 ml) e resfriado a -70 °C. Uma solução de n-BuLi em hexanos(11,6 ml, 1,6 M, 19,0 mmol) foi acrescentada dentro de 0,5 h e a soluçãoagitada durante uma hora adicional nessa temperatura. Uma solução de 1,4-dioxa-espira[4.5] -8 -decanona (2,5 g, 18,3 mmols) em THF (30 ml) foi a-crescentada gota a gota dentro de 30 minutos e a mistura de reação foi agi-tada para outras 5 h. Depois de aquecer até a Ta, foi acrescentado EtOAc ea mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, seca eevaporou-se para produzir um óleo laranja (8,43 g). A cromatografia sobresílica-gel produziu o composto do título como um óleo amarelo (4,63 g, 86%).
ii) 4 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexanona.
Uma solução de 8-(3-cloro-feniletinila)-1,4-dioxa-espira[4.5]-8-decanol (4,6 g, 15,7 mmols) e p-TsOH (598 mg) em acetona (50 ml) foi agi-tada a 45 °C por 24 h. A diluição com EtOAc, lavagem com bicarbonato desódio aquoso e salmoura, secagem e evaporação dos solventes produziu oproduto bruto que foi purificado em sílica-gel produzindo o composto do títulopuro (1,18 g, 30%).
Seguindo o mesmo procedimento, os seguintes compostos po-dem ser obtidos:
Exemplo 2.1: 3 -[4 -13 -cloro -feniletinila) -4 -hidróxi -cicloexilaminal -diidro -2-furanona.
MS (LC/MS): 356 [M+Na];
TLC Rf: 0,45/0,55 (MeOH/DCM = 95/5).
Exemplo 2.2: 4 -(3 -cloro -fenilamino) -1 -(3 -cloro o-feniletinila) -cicloexanol.
MS (ESI-MS): 360 [M];TLC Rf: 0,58 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 2.3: 1 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -(3 -metóxi -fenilamino) -cicloexanol.
MS (LC/MS): 356 [M+H];TLC Rf: 0,36/0,48 (EtOAc/hexanos = 1/1).
Exemplo 2.4: 1 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -(1H -pirazolila- 3-amino) -cicloexanol.
MS (LC/MS): 316 [M+H];
TLC Rf: 0,67/0,75 (MeOH/DCM = 5/1).
Exemplo 2.5: 4 -(4 -cloro -fenilamino) -1 -(3-cloro o-feniletinila) -cicloexanol.MS (LC/MS): 360 [M];
TLC Rf: 0.53 (EtOAc/hexano = 1/1).
Exemplo 2.6: 4 -(3,5 -dicloro -fenilamino) -1 -(3-cloro o-feniletinila) -cicloexanol.
MS (LC/MS): 394 [M+H];Pf: 145 a 149 °C.
Exemplo 2.7: 1 -(3 -cloro -feniletinila) -4 -morfolinila -4 -cicloexanol.
MS (LC/MS): 320 [M+H];
TLC Rf: 0,08/0,08 (MeOH/DCM = 95/5).Exemplo 2.8: 1 -(3 -cloro feniletinila) -4 -(1 -metila piperidinila -4 -amina) -cicloexanol.
MS (LC/MS): 347 [M+H];TLC Rf: 0,06/0,14 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1).
Exemplo 2.9: 4 -(1 -azo -biciclof2.2.21 octila-3 amina) -1 -(3-cloro feniletinila) -cicloexanol.
MS (LC/MS): 359 [M+H];
TLC Rf: 0,07/0,14 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1).
Exemplo 2.10:_1-(3-cloro-feniletinila)-4-(tetraidropiranila-4-amino)-cicloexanol.
MS (LC/MS): 334 [M+H];
TLC Rf: 0,50/0,50 (MeOH/DCM/Et3N = 94/5/1).Exemplo 2.11: trans -1 -(3-cloro feniletinila) -4 imidazolila -1 -cicloexanol.
Uma solução de trans -4 -amino -1 -(3-cloro feniletinila) -cicloexanol (75 mg, 0,3 mmol) em água (1,4 ml) foi acidificada com o ácidofosfórico a pH = 2,0. Os compostos dioxano (0,6 ml), paraformaldeído (27mg, 0,3 mmol) e glioxal (40 % solução aq., 0,034 ml, 0,3 mmol) foram acres-centados e a mistura aquecida a 80 °C. O cloreto de amônio (19 mg, 0,3mmol) foi acrescentado e o aquecimento continuado por 9 h. Foram adicio-nados mais paraformaldeído (27 mg, 0,3 mmol), glioxal (0,034 ml, 0,3 mmol)e cloreto de amônio (19 mg, 0,3 mmol) e aquecimento foi mantido contínuopor 2 h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e alcalinizada comNaOH a 30 %. A extração com EtOAc, a secagem dos extratos orgânicoscom Na2S04 e a evaporação dos solventes produziram 75 mg de um produ-to bruto, que foi purificado por TLC preparativa utilizando EtO-Ac/EtOH/NH4OH 9:1:0,1 como fase móvel para produzir o trans -1 -(3-clorofeniletinila) -4 -imidazolila -1 -cicloexanol (15 mg, 17 %), puro.
MS (LC/MS): 301 [MH];
TLC Rf: 0,42 (EtOAc/EtOH/NH40H 9:1:0.1).

Claims (9)

1. Composto de acordo com a fórmula (I)<formula>formula see original document page 27</formula>em queR1 representa o hidrogênio ou alquila(CrC4) eR2 representa um heterociclo substituído ou não substituído ou;R1 representa o hidrogênio ou alquila(CrC4) eR2 representa arila ou arila substituída ou;R1 representa o hidrogênio ou alquila(CrC4) eR2 representa C(0)R21 em que R21 representa uma alquila subs-tituída ou não substituída, um alcóxi substituído ou não substituído, um hete-rociclo substituído ou não substituído, um arila substituída ou não substituídoou;R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio formam um he-terociclo substituído ou não substituído.R3 representa alquila(CrC4), alcóxi(CrC4), trifluorometila, halo-gênio, ciano, nitro, -CHO, -COO-alquila(CrC4), -CO-alquila(Ci-C4);n representa 0,1,2,3,4 ou 5;R4 representa OH eR5 e R6 representam H ou alquila(CrC4) ou;R4 e R5 formam uma ligação eO R6 representa H ou alquila(CrC4) ou;R4 e R6 formam uma ligação eR5 representa H ou alquila(CrC4);na forma de um sal livre de adição básica ou ácida.
2. Composto de acordo com a fórmula (I1)<formula>formula see original document page 28</formula> em que R1, R2, R3 são tal como definidos na reivindicação 1.
3. Processo de preparação de um composto de acordo com afórmula (I) tal como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, quecompreende as etapas de:a) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 é hidróxi, R5 e R6 são o hidrogênio ou alquila(CrC4), faz-se a re-ação de um composto de acordo com a fórmula (II): <formula>formula see original document page 28</formula> em que R1, R2, R3, R4 são tal como definidos acima, com um composto deacordo com a fórmula (III): <formula>formula see original document page 28</formula> em que R3 e n são tal como definidos acima, oub) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 e R5 formam uma ligação e R6 representa o hidrogênio ou alqui-la(CrC4) ou em que R4 e R6 formam uma ligação e R5 representa o hidrogê-nio, pela reação de desidratação de um composto de acordo com a fórmula(I) em que R4 é hidroxila R5 e R6 são o hidrogênio ou alquila(CrC4), ou;c) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que: i) R4 representa hidróxi, R1 representa o hidrogênio ou alquila(d-C4) e R2 representa um heterociclo substituído ou não substituído ou, ii) R1representa o hidrogênio ou alquila(d-C4) e R2 representa arila ou arila subs-tituída, pela reação de aminação redutora de um composto de acordo com afórmula (IV):<formula>formula see original document page 29</formula>em que R6, R5, R3, e n, são tal como definidos acima, com um composto deacordo com a fórmula (V):<formula>formula see original document page 29</formula>em que R1 e R2 são tal como definidos acima, ou;d) para a produção de um composto de acordo com a fórmula (I)em que R4 representa hidróxi, R1 e R2 em conjunto com o átomo de nitrogê-nio formam um heterociclo substituído ou não substituído, por uma reaçãode ciclo condensação de um composto de acordo com a fórmula (VI):<formula>formula see original document page 29</formula>e recuperando o composto resultante de acordo com a fórmula (I) na formade um sal livre de adição básica ou ácida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de umsal livre básico ou de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para usocomo um produto farmacêutico.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de umsal livre básico ou de adição ácida farmaceuticamente aceitável, para o usona prevenção, tratamento ou retardo na progressão de distúrbios associadoscom a irregularidade de transmissão do sinal glutamatérgico, do trato gastro-intestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados completa-mente ou em parte pelo mGluR5.
6. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com a reivindicação 1, na forma de um sal livre básico ou de adiçãoácida farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou umdiluente farmacêutico.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, naforma de um sal livre básico ou de adição ácida farmaceuticamente aceitá-vel, na prevenção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associ-ados com a irregularidade da transmissão do sinal glutamatergico, do tratogastrointestinal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados com-pletamente ou em parte pelo mGluR5.
8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, naforma de um sal livre básico ou de adição ácida farmaceuticamente aceitá-vel, para a produção de uma composição farmacêutica projetada para a pre-venção, tratamento ou atraso da progressão de distúrbios associados com airregularidade da transmissão do sinal glutamatergico, do trato gastrointesti-nal e urinário e de distúrbios do sistema nervoso mediados completamenteou em parte pelo mGluR5.
9. Método para tratar distúrbios associados com a irregularidadeda transmissão de sinal glutamatergico, e distúrbios do sistema nervoso me-diados completamente ou em parte pelo mGluR5, cujo método compreendea administração a um paciente que esteja necessitando de tal tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na rei-vindicação 1, na forma de um sal livre básico ou de adição ácida farmaceuti-camente aceitável.
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