JP2008538779A

JP2008538779A - アセチレン誘導体

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Publication number: JP2008538779A
Application number: JP2008508135A
Authority: JP
Inventors: ラルフ・グラッタール; トーマス・イョット・トロクスラー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2005-04-25
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-11-06
Also published as: WO2006114264A1; EP1877367A1; PL1877367T3; RU2007143509A; DE602006009789D1; US20080194551A1; ES2335134T3; BRPI0609945A2; EP1877367B1; MX2007013226A; CN101163669A; ATE445593T1; GB0508314D0; AU2006239549A1; CA2605267A1; KR20080007334A; PT1877367E

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、該置換基は、本明細書中で定義した通りである。]の化合物、その製造方法、および医薬としてのその使用を提供する。

Description

本発明は、新規のアセチレン誘導体、その製造方法、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

さらに詳しくは、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、非置換または置換ヘテロ環を表すか、
あるいは、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、アリールまたは置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、Ｃ(Ｏ)Ｒ^２１を表し、ここで、Ｒ^２１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ヘテロ環、非置換または置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ^１およびＲ^２は、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成し；

Ｒ^３は、(Ｃ_１−４)アルキル、(Ｃ_１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ(Ｃ_１−４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ_１−４)アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、ＯＨを表し、そして
Ｒ^５およびＲ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、結合を形成し、そして
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ^４およびＲ^６は、結合を形成し、そして
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。]
の化合物を提供する。

本明細書において、特に異なる定義をしない限り、下記の定義を適用する。
“アルキル”は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表し、好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ_１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルキルを表し；例えばメチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルである。

“アルカンジイル”は、２つの異なる炭素原子によって分子に結合している直鎖または分枝鎖のアルカンジイル基を表し、それは、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−１２アルカンジイルを表し、特に好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ_１−６アルカンジイルを表し；例えば、メタンジイル(−ＣＨ_２−)、１,２−エタンジイル(−ＣＨ_２−ＣＨ_２−)、１,１−エタンジイル(−ＣＨ(ＣＨ_３)−)、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、特に好ましくはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルである。

“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、“アルコキシカルボニル”、“アルコキシカルボニルアルキル”および“ハロゲンアルキル”のそれぞれのアルキル部分は、上記定義の“アルキル”で記載されたものと同様の意味を有する。

“アルケニル”は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表し、好ましくはＣ_２−６アルケニルを表し、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなどであり、好ましくはＣ_２−４アルケニルを表す。

“アルケンジイル”は、２つの異なる炭素原子によって分子に結合している直鎖または分枝鎖のアルケンジイル基を表し、それは、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_２−６アルケンジイルを表し；例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ_３)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−Ｃ(ＣＨ_３)＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(ＣＨ_３)Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ_３)＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ_３)−ＣＨ＝ＣＨ−であり、特に好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。

“アルキニル”は、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を表し、好ましくはＣ_２−６アルキニルであり、例えば、エテニル、プロパルギル、１−プロピニル、イソプロペニル、１−(２−もしくは３−)ブチニル、１−(２−もしくは３−)ペンテニル、１−(２−もしくは３−)ヘキセニルなどであり、好ましくはＣ_２−４アルキニルを表し、特に好ましくはエチニルを表す。

“アリール”は芳香族性炭化水素基を表し、好ましくはＣ_６−１０芳香族性炭化水素基であり；例えばフェニル、ナフチルであり、特にフェニルである。

“アラルキル”は、“アルキル”に結合した“アリール”(共に上で定義した通り)を表し、例えばベンジル、α−メチルベンジル、２−フェニルエチル、α,α−ジメチルベンジルであり、特にベンジルである。

“ヘテロ環”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和の、部分的に飽和の、または芳香族性の環系を表す。好ましくは、ヘテロ環は、３から１１個の環原子からなり、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。ヘテロ環は、単環式環系として、または、二環式または三環式環系として存在してもよく；好ましくは単環式環系として、またはベンゾ縮合環系として存在し得る。二環式または三環式環系は、架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素による、または架橋基、例えばアルカンジイルまたはアルケンジイルによる、２個以上の環の縮合によって形成され得る。ヘテロ環は、オキソ(＝Ｏ)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルからなる群から選択される、１個以上の置換基によって置換され得る。ヘテロ環部分の例は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゾ縮合ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロン、キノリン(cinoline)、イソキノリン(isochinoline)、シンノリンなどである。

“ヘテロ原子”は、炭素および水素以外の原子であり、好ましくは窒素(Ｎ)、酸素(Ｏ)または硫黄(Ｓ)である。
“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、特に好ましくはクロロを表す。

式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基または酸付加塩の形態で存在する。この明細書中において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような語は、全ての形態(例えば遊離塩基または酸付加塩の形態)の該化合物を含むと理解されるべきである。薬学的使用に不適当であるが、例えば遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製に用いられ得る塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた含まれる。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられ(医薬製剤の形態で適応され得る)、従ってそれらが望ましい。

式(Ｉ)の化合物およびその塩中に存在し得る不斉炭素原子のために、該化合物は、光学的に活性な形態、または光学異性体の混合物の形態(例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態)で存在してもよい。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部である。望ましい式(Ｉ)の化合物は、Ｒ^４およびＮに関してｔｒａｎｓ配座を有する。

式(Ｉ)および対応する中間体化合物に存在する望ましい置換基、数値の望ましい範囲、または基の望ましい範囲は、以下に定義される。

ｎは、好ましくは、０、１または２を表す。
ｎは、特に好ましくは、１を表す。
Ｒ^１は、好ましくは、水素またはメチルを表す。
Ｒ^１は、特に好ましくは、水素を表す。

Ｒ^３は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキルを表す。
Ｒ^３は、特に好ましくは、フルオロ、クロロ、メチルを表す。
Ｒ^４は、好ましくは、ＯＨを表す。
Ｒ^５は、好ましくは、Ｈを表す。
Ｒ^６は、好ましくは、Ｈを表す。

Ｒ^２は、好ましくは、３〜１１個の環原子および１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換または置換ヘテロ環を表し；該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され、該置換基は、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２は、さらに好ましくは、フェニルまたは置換フェニルを表し、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、好ましくは、非置換または置換Ｃ_１−４アルキルを表し、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル−Ｃ_６−１０アリールからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、好ましくは、非置換または置換Ｃ_１−４アルコキシを表し、該置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル−Ｃ_６−１０アリールからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、好ましくは、３〜１１個の環原子および１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換または置換ヘテロ環を表し、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され、該置換基は、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、好ましくは、非置換または置換フェニルを表し、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

さらに好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、窒素原子と一体となって、３〜１１個の環原子および０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する非置換または置換ヘテロ環を形成し；該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され；該置換基は、オキソ(＝Ｏ)、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシアルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ_１−４ハロゲンアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２は、特に好ましくは、５〜９個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する、非置換、１置換または２置換ヘテロ環を表し；該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏからなる群から選択され；該置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２は、特に好ましくは、非置換、１置換または２置換フェニルを表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、ハロゲンフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、フェニルエチルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、特に好ましくは、Ｃ_１−４アルキルまたは置換Ｃ_１−４アルキルを表し、該置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、特に好ましくは、Ｃ_１−４アルコキシまたは置換Ｃ_１−４アルコキシを表し、該置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、特に好ましくは、５〜９個の環原子および１〜３個のヘテロ原子を有する、１置換または２置換ヘテロ環を表し、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏからなる群から選択され；該置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２１は、特に好ましくは、非置換、１置換または２置換フェニルを表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル、ハロゲンフェニル、フェニルオキシ、ベンジル、フェニルエチルからなる群から選択される。

さらに特に好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は、窒素原子と一体となって、５〜９個の環原子および０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、１置換または２置換ヘテロ環を形成し；該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏからなる群から選択され；該置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール、ハロゲン−Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される。

Ｒ^２は、非常に特に好ましくは、クロロフェニルまたはジクロロフェニルを表す。
Ｒ^２１は、非常に特に好ましくは、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシを表す。
Ｒ^２１は、非常に特に好ましくは、フリル、ベンゾフラニル、ピリジルを表す。

上記の一般的なまたは望ましい基の定義は、式(Ｉ)の最終生成物、ならびにその製造のためにそれぞれの場合で必要とされる対応する出発物質または中間体の両方に適用される。これらの基の定義は、互いに組み合わされてもよく、すなわち示された望ましい範囲の間での組み合わせを含む。さらに、個々の定義は適用しなくてもよい。

本発明によると、上で望ましいと記載された意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物が望ましい。
本発明によると、上で特に望ましいと記載された意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物が特に望ましい。
本発明によると、上で非常に特に望ましいと記載された意味の組み合わせを含む式(Ｉ)の化合物が非常に特に望ましい。

式(Ｉ')：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、上で定義した通りである。]の化合物が望ましい。
式(Ｉ)の化合物のさらに望ましいグループは、Ｒ^３がメタ位である化合物である。

さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびその塩の製造方法であって、
ａ) Ｒ^４がヒドロキシであり、Ｒ^５およびＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(II)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は上で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｒ^３およびｎは上で定義した通りである。]の化合物と反応させること、または

ｂ) Ｒ^４およびＲ^５が結合を形成し、そしてＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、またはＲ^４およびＲ^６が結合を形成し、そしてＲ^５が水素を表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、Ｒ^４がヒドロキシルであり、Ｒ^５およびＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである式(Ｉ)の化合物を脱水すること、または

ｃ) i) Ｒ^４がヒドロキシを表し、Ｒ^１が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そしてＲ^２が非置換または置換ヘテロ環を表す、またはii) Ｒ^１が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そしてＲ^２がアリールまたは置換アリールを表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(IV)：

[式中、Ｒ^６、Ｒ^５、Ｒ^３、ｎは、上で定義した通りである。]の化合物を、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義した通りである。]の化合物で還元アミノ化すること、または

ｄ) Ｒ^４がヒドロキシを表し、Ｒ^１およびＲ^２が窒素原子と一体となって非置換または置換ヘテロ環を形成する、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(VI)：

の化合物を環化縮合すること；
ならびに得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
の段階を含む方法を提供する。

工程ａ)およびｃ)およびｄ)の反応は、慣用の方法に従って、例えば実施例に記載された通りに行われ得る。
工程ｂ)の反応によって式(Ｉ)の化合物が得られ、同品はまた、慣用の方法に従って、例えばWO 03/047581 に記載により製造される。

工程ｃ)の反応は、還元剤、例えばアルカリ金属アルキル、水素化金属、または水素化ホウ素塩、好ましくは水素化ホウ素塩、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われる。
そのようにして得られた式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法に従って、別の式(Ｉ)の化合物に変換され得る。

一般的に、式(Ｉ)の化合物を製造するための出発物質は、既知であるか、または既知の方法によって得られる。式(Ｉ)の化合物の製造に有用である、ある種の出発物質は、新規であり、また本発明の対象である。

式(IV)：

[式中、Ｒ^６、Ｒ^５、Ｒ^３、ｎは、式(Ｉ)の化合物について上で定義した通りである。]
の化合物。

式(IV)の化合物は、式：

[式中、Ｒ^３、ｎは、上で定義した通りである。]の化合物を、式：

[式中、Ｒ^６、Ｒ^５は、上で定義した通りであり、そしてＯ^＊は、カルボニル基の酸素が、例えばアセタール形成によって保護されていることを表す。]の化合物と反応させることによって得られる。

下記の考慮を上記の個々の反応段階に適応する。
ａ) １個以上の官能基は、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトは、出発物質中で保護基によって保護される必要があり得る。用いられる保護基は、前駆体においてすでに存在してもよく、また望ましくない副反応(例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応)に関係する官能基を保護するべきである。保護基は、それ自身、典型的には加溶媒分解、還元、光分解、または例えば生理学的条件と類似の条件下で酵素活性によって、容易に、すなわち望ましくない副反応を起こすことなく除去されること、ならびに最終生成物中では存在しないことが、保護基の特徴である。専門家は、上記および下記の反応に適切である保護基を知っているか、または容易に得られる。該保護基による該官能基の保護、保護基自身、およびその除去反応は、例えば標準的な参考書に、例えば J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 に記載されている。

ｂ) 酸付加塩は、既知の方法で、遊離塩基から製造され、またその逆も行い得る。光学的に純粋な形態の式(Ｉ)の化合物は、周知の手順に従って、例えばキラル・マトリックスでのＨＰＬＣによって、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を用い得る。

ｃ) 立体異性体の混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それ自身既知の方法で、適当な分割方法によって、対応する異性体に分割され得る。ジアステレオマーの混合物は、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様の方法によって、個々のジアステレオマーに分割され得る。この分割は、出発化合物のレベルまたは式(Ｉ)の化合物自身の何れかで起こり得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えばエナンチオマーとして純粋なキラルの酸との塩形成によって、またはクロマトグラフィー法によって、例えばキラルなリガンドを有するクロマトグラフィー支持体を用いたＨＰＬＣによって分割され得る。

ｄ) 上記反応を行うのに適当な希釈剤は、特に不活性有機溶媒である。これらは、特に、脂肪族性、脂環式性、または芳香族性の、所望によりハロゲン化された炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチレングリコールジメチルエーテル、またはエチレングリコールジエチルエーテル；ケトン類、例えばアセトン、ブタノン、またはメチルイソブチルケトン；ニトリル類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、またはブチロニトリル；アミド類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ホルムアニリド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはヘキサメチルリントリアミド；エステル類、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに、希釈剤の混合物を用いてもよい。出発物質、反応条件および補助剤に依存して、水または水を含む希釈剤が適当であり得る。出発物質に希釈剤を兼ねさせることも可能である。

ｅ) 反応温度は、比較的広い範囲内で変化し得る。一般的に、該工程は、０℃から１５０℃の温度で、好ましくは１０℃から１２０℃の温度で行われる。脱プロトン化反応は、比較的広い範囲内で変化し得る。一般的に、該工程は、−１５０℃から＋５０℃の温度で、好ましくは−７５℃から０℃の範囲の温度で行われる。

ｆ) 該反応は、一般的に、大気圧で行われる。しかし、本発明による工程を、高圧下または減圧下で、一般的に０.１barから１０barで行うことも可能である。

ｇ) 出発物質は、一般的に等モル量で用いられる。しかし、比較的大過剰の該成分を使用することも可能である。反応は、一般的に、適当な希釈剤中、反応補助剤の存在下で行われ、反応混合物は、一般的に、必要な温度で数時間撹拌される。
ｈ) 後処理は、慣用の方法によって行われる(製造例を参照のこと)。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後本発明の薬物と記載)は、有益な薬理学的性質を示し、従って医薬として有用である。

特に、本発明の薬物は、ヒトの代謝型グルタミン酸受容体(ｍＧｌｕＲ)での著しくかつ選択的な調節作用、特にアンタゴニスト作用を示す。これは、例えばリコンビナントのヒト代謝型グルタミン酸受容体にて、特にそのＰＬＣ結合サブタイプ(例えばｍＧｌｕＲ５)にて、例えば L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 34, pages 871-886 (1995)、P. J. Flor et al., J. Neurochem. Vol. 67, pages 58-63 (1996)に従う細胞内Ｃａ^２＋濃度上昇を誘発するアゴニストの阻害の測定のような異なる手順を用いて、またはT. Knoepfel et al., Eur. J. Pharmacol. Vol. 288, pages 389-392 (1994)、L. P. Daggett et al., Neuropharm. Vol. 67, pages 58-63 (1996)およびそれらに引用された参考文献に記載された通りにイノシトールホスフェート・ターンオーバーの上昇を誘発するアゴニストがどの程度阻害されるかを測定することによって、in vitro で測定され得る。ヒトのｍＧｌｕＲサブタイプの単離および発現は、米国特許第5,521,297号に記載されている。本発明の選択された薬物は、約１ｎＭから約５０μＭのｈｍＧｌｕＲ５ａを発現するリコンビナント細胞において測定される、細胞内Ｃａ^２＋濃度上昇を誘発するアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート(quisqualate))またはイノシトールホスフェート・ターンオーバーを誘発するアゴニスト(例えばグルタメートまたはキスカレート)の阻害についてのＩＣ５０値を示す。

本発明の薬物は、従って、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常(irregularity)に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の処置に有用である。

グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患は、例えば癲癇、脳虚血、特に急性虚血、眼の虚血性疾患、筋肉攣縮、例えば局所または全身痙攣、皮膚疾患、肥満疾患、および、特に痙攣または疼痛である。

消化器疾患は、手術後イレウス、機能性胃腸疾患(ＦＧＩＤ)、例えば機能性消化不良(ＦＤ)、胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、機能性腹部膨満、機能性下痢、慢性便秘、胆汁管の機能性障害、ならびに Gut 1999; Vol. 45 Suppl. II による他の状態を含む。

尿路疾患は、尿路の疼痛および／または不快感に関連する状態、ならびに過敏性膀胱(ＯＡＢ)を含む。

ｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患は、例えば神経系の急性、外傷性および慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、老年性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および脆弱Ｘ症候群、精神医学的疾患、例えば統合失調症および不安症、鬱病、疼痛、掻痒および薬物乱用である。不安関連疾患は、パニック障害、社会性不安、強迫性障害(ＯＣＤ)、外傷後ストレス障害(ＰＴＳＤ)、全般性不安障害(ＧＡＤ)、恐怖症である。

上記疾患の処置における本発明の薬物の有用性は、以下に示した試験を含む標準的な試験の範囲で確認され得る。
本発明の薬物の不安症における活性は、標準的なモデル、例えばマウスのストレス誘発性高熱症で示され得る[A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-261を参照のこと]。約０.１から約３０mg/kgの経口投与で、本発明の選択された薬物は、ストレス誘発性高熱症を回復させる。

約４から約５０mg/kgの経口投与で、本発明の選択された薬物は、フロイント完全アジュバント(ＦＣＡ)誘発性痛覚過敏の回復を示す[J. Donnerer et al., Neuroscience 49, 693-698 (1992) および C.J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)を参照のこと]。

全ての上記の適応のために、例えば、用いられる化合物、宿主、投与方法、ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して、適切な投与量は当然に変化する。しかし、一般的に、約０.５から約１００mg/kg動物体重の１日投与で、動物における満足のいく結果が得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、適応される１日投与は、約５から１５００mg、好ましくは約１０から約１０００mgの本化合物であり、これは、便宜的に、１日４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。

上記に従って、本発明はまた、医薬としての使用のための、例えばグルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の処置における医薬として使用する本発明の薬物を提供する。

本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の処置における、本発明の薬物の使用を提供する。

さらに、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の処置のために作られる医薬組成物の製造のための、本発明の薬物の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する疾患を処置する方法であって、該処置の必要な温血生物に、治療有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法を提供する。

さらに、本発明は、１種以上の薬学的担体または１種以上の薬学的に許容される希釈剤と組み合わせた、本発明の薬物を含む医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、有効量の薬理学的に活性な成分を単独でまたは多量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトおよび動物)への経腸(例えば鼻腔内、直腸または経口)、または非経腸(例えば筋肉内または静脈内)の投与のための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置される疾患、および投与方法に依存する。

医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば単位投与形、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。

本発明による医薬組成物は、それ自身既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化、または糖衣プロセスによって製造される。

本発明の望ましい薬物は、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノールを含む。

４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノールは、ｈｍＧｌｕＲ５発現細胞において、４０００ｎＭのＩＣ_５０濃度で、キスカレート誘発性イノシトールホスフェート・ターンオーバーを阻害する。

さらに、適切に同位体標識された本発明の薬物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５(ｍＧｌｕ５受容体)の選択的な標識化のための病理組織学的標識剤、造影剤および／またはバイオマーカー(以後“マーカー”とする)として有益な性質を示す。より特定的には、本発明の薬物は、in vitro または in vivo における中枢および末梢ｍＧｌｕ５受容体を標識するマーカーとして有用である。特に、適切に同位体標識された本発明の化合物は、ＰＥＴマーカーとして有用である。このようなＰＥＴマーカーは、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１８Ｆからなる群から選択される１種以上の原子で標識される。

本発明の薬物は、従って、例えばｍＧｌｕ５受容体で作用する薬物の受容体占有度のレベルを測定するのに、またはｍＧｌｕ５受容体の不均衡または機能不全に起因する疾患の診断目的に、および該疾患の薬物治療の有効性をモニターするのに有用である。

上記に従って、本発明は、神経画像処理用マーカーとして使用するための本発明の薬物を提供する。

さらなる態様において、本発明は、本発明の薬物を含む in vivo および in vitro においてｍＧｌｕ５受容体に関係する脳および末梢神経系構造を標識するための組成物を提供する。

いっそうさらなる態様において、本発明は、ｍＧｌｕ５受容体に関係する脳および末梢神経系構造を標識する方法であって、脳組織を本発明の薬物と接触させることを含む方法を提供する。

本発明の方法は、本発明の薬物が標的構造を標識するかどうかを決定することを目的とするさらなる段階を含む。該さらなる段階は、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)、または放射活性放射能の検出が可能な全ての装置を用いて標的構造を観察することによって行い得る。

下記の非制限的実施例は、本発明を説明している。用いた略号のリストを以下に示す。

実施例１：ｔｒａｎｓ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸メチルエステルおよびｃｉｓ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸メチルエステル
ＴＨＦ(１０ml)中の、ｎ−ブチルリチウム(５.５ml, ヘキサン中１.６Ｍ溶液, ８.７６mmol, １.０ｅｑ)の溶液に、−７０℃で、アルゴン下、ＴＨＦ(７ml)中の１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(１.２２ｇ, ８.７６mmol, １.０ｅｑ)の溶液を加える。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌後、ＴＨＦ(７ml)中の(４−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル(１.５０ｇ, ８.７６mmol, １ｅｑ)の溶液を加え、混合物をさらに３０分間撹拌する。溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液(３ml)およびＥｔＯＡｃ(５ml)で希釈する。有機層を１ＮＨＣｌ水溶液(３×５ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物は、シリカ(Flashmaster, ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で分離することができ、１：１比の単一の異性体を得る(０.４５ｇ, １７％)。
ｔｒａｎｓ異性体：
MS (LC/MS): 330 [M+H]
TLC Rf: 0.42 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)
ｃｉｓ異性体：
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.45 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

同様の手順に従って、下記の化合物が得られる。
実施例１.１：ｔｒａｎｓ−[４−(４−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸メチルエステルおよびｃｉｓ−[４−(４−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸メチルエステル
ｔｒａｎｓ異性体：
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.37 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)
ｃｉｓ異性体：
MS (LC/MS): 330 [M+Na]
TLC Rf: 0.43 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.２：ｃｉｓ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｔｒａｎｓ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(６０ml)中のｎ−ブチルリチウムの溶液(３.７ml, ヘキサン中１.６Ｍ溶液, ５.９０mmol, １.０１ｅｑ)に、−７０℃で、アルゴン下、ＴＨＦ(２０ml)中の１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(０.８３ｇ, ６.０５mmol, １.０４ｅｑ)の溶液を加える。反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌後、ＴＨＦ(２０ml)中の(４−オキソ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２４ｇ, ５.８１mmol, １ｅｑ)の溶液を加え、混合物をさらに１０時間撹拌する。該溶液を、１０％塩化アンモニウム水溶液(５０ml)およびＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈する。有機層を１ＮＨＣｌ水溶液(３×２０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られたｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物は、シリカ(Flashmaster, ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で分離することができ、１０：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比で単一の異性体を得た(１.１２ｇ, ５５％)。
ｃｉｓ異性体：
MS (LC/MS): 372 [M+Na]
TLC Rf: 0.60 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)
ｔｒａｎｓ異性体：
MS (LC/MS): 372 [M+Na]
TLC Rf: 0.23 (EtOAc/ヘキサン = 1/2)

実施例１.３：ｃｉｓ−フラン−３−カルボン酸 [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
ＤＣＭ(２ml)中のｃｉｓ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９２mg, ０.２６mmol)の溶液に、０℃で、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液(０.５ml)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、粗製のアミンをその塩酸塩として得る。この物質をＤＣＭ(３ml)に溶解し、フラン−３−カルボン酸(３５.０mg, ０.３１mmol, １.２ｅｑ)を加え、続いてＥＤＣ(６１mg, ０.３１mmol, １.２ｅｑ)、ＨＯＢｔ(４３mg, ０.３１mmol, １.２ｅｑ)およびトリエチルアミン(０.１１ml, １.３０mmol, ５ｅｑ)を加える。室温で２３時間撹拌後、１Ｎ水性ＨＣｌ(２ml)を加え、溶液をＥｔＯＡｃ(３×７ml)で抽出する。合わせた有機層を１０％炭酸水素塩水溶液(３ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカ(Flashmaster, ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、純粋なアミドを得る(２３mg, ２５％)。
MS (LC/MS): 366 [M+Na]
TLC Rf: 0.40 (EtOAc/ヘキサン = 1/1).

１.３の手順に従って下記の化合物が得られる。
実施例１.４：ｔｒａｎｓ−フラン−３−カルボン酸 [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
MS (LC/MS): 344 [M+H]
TLC Rf: 0.19 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.５：ｃｉｓ−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
MS (LC/MS): 416 [M+Na]
TLC Rf: 0.55 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.６：ｃｉｓ−フラン−２−カルボン酸 [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
MS (LC/MS): 366 [M+Na]
TLC Rf: 0.33 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.７：ｃｉｓ−ピリジン−２−カルボン酸 [４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−アミド
MS (LC/MS): 377 [M+Na]
TLC Rf: 0.32 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.８：ｃｉｓ−Ｎ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−ニコチンアミド
MS (LC/MS): 355 [M+H]
TLC Rf: 0.06 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例１.９：ｃｉｓ−Ｎ−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル]−イソニコチンアミド
MS (LC/MS): 355 [M+H]
TLC Rf: 0.75 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例２.０：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−シクロヘキサノール
１,２−ジクロロエタン(１５ml)中の、４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン(７０mg, ０.２８１mmol)、３−アミノ−５−メチルピラゾール(２７.３mg, ０.２８１mmol)および酢酸(０.０１６ml, ０.２８１mmol)の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８３.５mg, ０.３９４mmol)で処理し、室温で２１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の１：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を非晶性粉末として得た(２６.２mg, ２８％)。
MS (LC/MS): 330 [M+H].
TLC Rf: 0.08/0.16 (MeOH/DCM/Et₃N = 94/5/1)

出発物質を下記の通り製造した。
i) ８−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン(２.７ml, １９.２mmol)を、ＴＨＦ(２５０ml)に溶解し、−７０℃まで冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液(１１.６ml, １.６Ｍ, １９.０mmol)を、０.５時間以内で加え、溶液をさらに１時間この温度で撹拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オン(２.５ｇ, １８.３mmol)の溶液を、３０分以内で滴下し、反応混合物をさらに５時間撹拌した。室温に至らしめた後、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を、水性重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、橙色の油状物を得た(８.４３ｇ)。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色の油状物として得た(４.６３ｇ, ８６％)。

ii) ４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
アセトン(５０ml)中の、８−(３−クロロ−フェニルエチニル)−１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−オール(４.６ｇ, １５.７mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(５９８mg)の溶液を、４５℃で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。これをシリカゲル上で精製し、純粋な表題化合物を得た(１.１８ｇ, ３０％)。

同様の手順に従って、下記の化合物が得られる。
実施例２.１：３−[４−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ]−ジヒドロ−フラン−２−オン
MS (LC/MS): 356 [M+Na]
TLC Rf: 0.45/0.55 (MeOH/DCM = 95/5)

実施例２.２：４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール
MS (ESI-MS): 360 [M]
TLC Rf: 0.58 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例２.３：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−(３−メトキシ−フェニルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 356 [M+H]
TLC Rf: 0.36/0.48 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例２.４：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 316 [M+H]
TLC Rf: 0.67/0.75 (MeOH/DCM = 5/1)

実施例２.５：４−(４−クロロ−フェニルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 360 [M]
TLC Rf: 0.53 (EtOAc/ヘキサン = 1/1)

実施例２.６：４−(３,５−ジクロロ−フェニルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 394 [M+H]
Mp: 145-149℃.

実施例２.７：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 320 [M+H]
TLC Rf: 0.08/0.08 (MeOH/DCM = 95/5)

実施例２.８：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 347 [M+H]
TLC Rf: 0.06/0.14 (MeOH/DCM/Et₃N = 94/5/1)

実施例２.９：４−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルアミノ)−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 359 [M+H]
TLC Rf: 0.07/0.14 (MeOH/DCM/Et₃N = 94/5/1)

実施例２.１０：１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−シクロヘキサノール
MS (LC/MS): 334 [M+H]
TLC Rf: 0.50/0.50 (MeOH/DCM/Et₃N = 94/5/1)

実施例２.１１：ｔｒａｎｓ−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキサノール
水(１.４ml)中のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール(７５mg, ０.３mmol)の溶液を、リン酸でｐＨ＝２.０まで酸性にした。ジオキサン(０.６ml)、パラホルムアルデヒド(２７mg, ０.３mmol)およびグリオキサール(４０％水溶液, ０.０３４ml, ０.３mmol)を加え、混合物を８０度まで加熱した。塩化アンモニウム(１９mg, ０.３mmol)を加え、加熱を９時間続けた。さらに、パラホルムアルデヒド(２７mg, ０.３mmol)、グリオキサール(０.０３４ml, ０.３mmol)および塩化アンモニウム(１９mg, ０.３mmol)を加え、加熱を２時間続けた。混合物を室温まで冷却し、３０％ＮａＯＨで塩基性とした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、７５mgの粗生成物を得た。これを、分取ＴＬＣによって、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ９：１：０.１を移動相として用いて精製し、純粋なｔｒａｎｓ−１−(３−クロロ−フェニルエチニル)−４−イミダゾール−１−イル−シクロヘキサノールを得た(１５mg, １７％)。
MS (LC/MS): 301 [MH+],
TLC Rf: 0.42 (EtOAc/EtOH/NH₄OH 9:1:0.1).

Claims

遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、非置換または置換ヘテロ環を表すか、
あるいは、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、アリールまたは置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そして
Ｒ^２は、Ｃ(Ｏ)Ｒ^２１を表し、ここで、Ｒ^２１は、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ヘテロ環、非置換または置換アリールを表すか、
あるいは、
Ｒ^１およびＲ^２は、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ^３は、(Ｃ_１−４)アルキル、(Ｃ_１−４)アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ(Ｃ_１−４)アルキル、−ＣＯ(Ｃ_１−４)アルキルを表し；
ｎは、０、１、２、３、４または５を表し；
Ｒ^４は、ＯＨを表し、そして
Ｒ^５およびＲ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ^４およびＲ^５は、結合を形成し、そして
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表すか、
あるいは、
Ｒ^４およびＲ^６は、結合を形成し、そして
Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。]
の化合物。
式(Ｉ')：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は、請求項１で定義した通りである。]
の化合物。
請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ) Ｒ^４がヒドロキシであり、Ｒ^５およびＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(II)：

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は上記で定義した通りである。]の化合物を、式(III)：

[式中、Ｒ^３およびｎは上記で定義した通りである。]の化合物と反応させること、または
ｂ) Ｒ^４およびＲ^５が結合を形成し、そしてＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、またはＲ^４およびＲ^６が結合を形成し、そしてＲ^５が水素を表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、Ｒ^４がヒドロキシルであり、Ｒ^５およびＲ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである式(Ｉ)の化合物を脱水すること、または
ｃ) i) Ｒ^４がヒドロキシを表し、Ｒ^１が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そしてＲ^２が非置換または置換ヘテロ環を表す、またはii) Ｒ^１が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、そしてＲ^２がアリールまたは置換アリールを表す、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(IV)：

[式中、Ｒ^６、Ｒ^５、Ｒ^３、ｎは、上記で定義した通りである。]の化合物を、式(Ｖ)：

[式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上記で定義した通りである。]の化合物で還元アミノ化すること、または
ｄ) Ｒ^４がヒドロキシ、Ｒ^１およびＲ^２が、窒素原子と一体となって、非置換または置換ヘテロ環を形成する、式(Ｉ)の化合物を製造するために、式(VI)：

の化合物を環化縮合すること；
ならびに得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
の段階を含む方法。
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは部分的に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
薬学的な担体または希釈剤と組み合わせた、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは部分的に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延における、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する消化器疾患および尿路疾患、およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患の予防、処置または進行の遅延のために作られる医薬組成物の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
グルタミン酸作動性シグナル伝達の異常に関連する疾患およびｍＧｌｕＲ５が完全にまたは一部に介在する神経系疾患を処置する方法であって、該処置が必要な対象に、治療有効量の遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。