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MX2007001527A - Inhibidores de la arn polimerasa dependiente de arn del virus de la hepatitis c y composiciones y tratamientos que los usan. - Google Patents

Inhibidores de la arn polimerasa dependiente de arn del virus de la hepatitis c y composiciones y tratamientos que los usan.

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Publication number
MX2007001527A
MX2007001527A MX2007001527A MX2007001527A MX2007001527A MX 2007001527 A MX2007001527 A MX 2007001527A MX 2007001527 A MX2007001527 A MX 2007001527A MX 2007001527 A MX2007001527 A MX 2007001527A MX 2007001527 A MX2007001527 A MX 2007001527A
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MX
Mexico
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ethyl
methyl
cyclopentyl
hydroxy
dihydro
Prior art date
Application number
MX2007001527A
Other languages
English (en)
Inventor
Javier Gonzalez
Tanya Michelle Jewell
Hui Li
Angelica Linton
John Howard Tatlock
Original Assignee
Pfizer
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Filing date
Publication date
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula (4) y sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos, que son utiles como inhibidores de la enzima polimerasa del virus de la Hepatitis C (HCV) y tambien son utiles para el tratamiento de infecciones por HCV en mamiferos infectados por HCV. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (4), sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos. Ademas, la presente invencion proporciona compuestos intermedios y metodos utiles en la preparacion de compuestos de formula (4). (ver formula (4)).

Description

INHIBIDORES DE LA ARN POLIMERASA DEPENDIENTE DE ARN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C YCOMPOSICIONES Y TRATAMIENTOS QUE LOS USAN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la enzima polimerasa del virus de la Hepatitis C, (HCV), a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a métodos de uso de tales compuestos y formulaciones en el tratamiento de mamíferos infectados por HCV, tales como seres humanos, y a métodos y compuestos intermedios útiles en la preparación de tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a agentes que inhiben la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C (HCV) (RdRp). La invención también se refiere al uso de tales compuestos en composiciones farmacéuticas y a tratamientos terapéuticos útiles para inhibir la replicación del HCV. HCV es un virus de ARN con envoltura que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo con una longitud de aproximadamente 9,5 kb (Choo, et al., Science 244:359-362 (1989)). El genoma de ARN contiene una región 5' no traducida (5' NTR) de 341 nucleótidos (Brown, et al., Nucí. Acids Res. 20:5041-5045 (1992); Bukh, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992)), una fase de lectura abierta (ORF) larga que codifica un solo polipéptido de 3.010 a 3.040 aminoácidos (Choo, et al. (1989), supra;J, y una región 3'-no codificante (3'-NTR) de longitud variable de aproximadamente 230 nucleótidos (Kolykhalov y col., J. Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka, et al., J. Virol. 70:3307-3312 (1996)). La 5' NTR es una de las regiones más conservadas del genoma viral y juega un papel central en el inicio de la traducción de la poliproteína viral. Una sola ORF codifica una poliproteína que se procesa en la traducción o después de la traducción en proteínas virales estructurales (nuclear, E1 y E2) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) por proteinasas celulares o virales (Bartenschlager (1997), supra). La 3' NTR contiene tres regiones distintas: una región variable de aproximadamente 38 nucleótidos después del codón stop de la poliproteína, un tracto de po updina de longitud variable con sustituciones intercaladas de cisternas, y 98 nucleótidos (nt) en el extremo 3' que están muy conservados entre diversos aislados de HCV El orden de los genes dentro del genoma es NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH (Grakoui, et al , J Virol 67 1385-1395 (1993)) El virus de la hepatitis C (VHC) es un miembro del género hepacivirus de la familia Flavivipdae Es el agente causante principal de la hepatitis viral no A no B y es el causante principal de la hepatitis asociada con las transfusiones y responde de una proporción significativa de casos de hepatitis en todo el mundo Aunque la infección agua por HCV a menudo es asintomatica, casi 80% de los casos progresa hasta hepatitis crónica La propiedad de persistencia de la infección por HCV se ha explicado por su capacidad de escapar de la vigilancia inmune del hospedador por medio de una hipermutabilidad de las regiones expuestas en la proteína de ia envoltura E2 (We?ner„et al , Virology 180 842-848 (1991 ), Weiner, et al Proc Nati Acad S USA 89 3468-3472 El procesamiento de las proteínas estructurales de la nucleocápsida (C), la proteína 1 y (E1 , E2) de la envoltura y la región p7, está mediado por peptidasas señales del hospedador Por el contrario, la maduración de la región no estructural (NS) se realiza por dos enzimas La poliproteína de HCV primero se escinde por una peptidasa señal del hospedador que genera las proteínas estructurales C/E1 , E1/E2, E2/p7 y p7/NS2 (Hijikata, et al , Proc Nati Acad Sci USA 88 5547-5551 (1991), Lin, et al , J Virol 68 5063-5073 (1994)) La proteinasa NS2-3, que es una metaloproteasa, corta a continuación en la unión NS2/NS3 El complejo proteinasa NS3/4A (proteasa de senna NS3/cofactor NS4A), después corta en todos los sitios de escisión restantes (Bartenschlager, et al , J Virol 67 3835-3844 (1993), Bartenschlager, (1997), supra) Las actividades de helicasa de ARN y NTPasa también han sido identificadas en la proteína NS3 El tercio N-terminal de la proteína NS3 funciona como una proteasa, y los dos tercios restantes de la molécula actúan como una hehcasa/ATPasa, que se cree que está implicada en la rep cación de HCV (Bartenschlager, (1997), supra) NS5A puede fosfonlarse y actuar como un supuesto cofactor de NS5B La cuarta enzima viral, NS5B, es una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y un componente clave responsable de la replicación del genoma de ARN viral (Lohmann, et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997)). Se cree que la replicación de HCV se produce en complejos de replicación asociados a la membrana. Dentro de éstos, el ARN genómico de cadena positiva se transcribe en ARN de cadena negativa, que a su vez puede usarse como plantilla para la síntesis de cadenas genómicas positivas hijas. En esta reacción parecen estar implicadas dos proteínas virales: la proteína NS3, que lleva en los dos tercios del extremo carboxi una nucleósido trifosfatasa/ARN helicasa, y la proteína NS5B, que es una fosfoproteína asociada a la membrana con una actividad ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) (Hwang, et al., J. Virol. 227:439-446 (1997)). Aunque el papel de NS3 en la replicación del ARN está menos claro, NS5B aparentemente es la enzima clave responsable de la síntesis de las cadena de ARN hijas. Usando baculovirus recombinantes para expresar NSSB en células de insectos y un ARN no viral sintético como sustrato, se han identificado dos actividades enzimáticas asociadas con NSSB. Las dos actividades incluyen una RdRp dependiente de cebador y una actividad transferasa terminal (TNTasa). La actividad de NSSB se confirmó y se caracterizó adicionalmente por medio del uso del genoma de ARN de HCV como sustrato (Lohmann, et al., Virology 249:108-118 (1998)). Ciertos estudios recientes han- demostrado que NS5B con una truncación C-terminal de 21 aminoácidos expresada en Escherichia coli también es activa para la síntesis de ARN in vitro (Ferrari, et al., J. Virol. 73:1649- 1654 (1999); Yamashita, et al., J. Biol Chem. 273:15479-15486 (1998)). Puesto que la infección persistente con VHC está relacionada con la hepatitis crónica y, eventualmente, con la hepatocarcinogénesis, la replicación del VHC es uno de los objetivos para erradicar la reproducción del VHC y para evitar el carcinoma hepatocelular. Desafortunadamente, los enfoques del presente tratamiento para la infección por VHC se caracterizan por una eficacia relativamente mala y un perfil desfavorable de efectos secundarios. Por lo tanto, se dirige un gran esfuerzo al descubrimiento de moléculas para tratar esta enfermedad, incluyendo el descubrimiento de fármacos diseñados para inhibir la replicación de HC, ya que hay una necesidad persistente de compuestos de moléculas pequeñas, no peptídicos que son inhibidores de VHC RdRp que tienen propiedades físicas y químicas deseables o mejoradas apropiadas para aplicación es farmacéuticas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 a sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, metabolítos, profármacos y solvatos de los mismos, donde: W-Z es -C(=0)-C(-R3)(H)- o -C(-OR6)=C(-R3')-, donde cuando W-Z es -C(-OR6)=C(-R3*)-; cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo d-Cß, alquenilo QrCß, alquinilo C2-C6, cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y arilo C6-C?0, donde los grupos R1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R4; R2 se selecciona entre el grupo de sustituyentes de R1, -(CR8R9),(arilo C6-C10), -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)qC(0)(CR8R9)t(arilo Cß-C10), -(CR8R9)qC(0)(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)tO(CR8R9)q(arilo C6-C10), -(CR8R9),0(CR8R9)q(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)qSOn(CRßR9),(arilo C6-C10) y - (CR8R9)qSOn(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, n es un número entero de 0 a 2, los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4 y con la condición de que R2 no sea H; R3 es hidrógeno, -OR6, -SR6, -NR8R7 y el grupo de sustituyentes de R2; R3 se selecciona entre el grupo de sustituyentes de R3 con la excepción de que R3 no es H; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo d-do. alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR8C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR8R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, -(CR8R9),(arilo C6-C10) (donde t es un número entero de 0 a 5), -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (donde t es un número entero de 0 a 5). cicloalquilo C3-C10, R6-0-, R6SOn- (donde n es un número entero de 0 a 2) y oxo (=0) y donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo 0,-06, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C5, -OR8, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, oxo (=0), -C(0)R8, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R6, -NR5C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 y -S02NR6R7, donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo C,-C6, cicloalquilo 03-0,0, -(CR8R9)t(arilo C6-C10) y -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo d-C6, alcoxi C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR8R9),(arilo C6-C10) y - (CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y y alquilo d-d; y cada R10 se selecciona independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0)(CR8R9)pC(0)OR6, donde p es un número entero de 1 a 5, alquilo C,-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -NR6R7. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (1), en la que: W-Z es -C(=0)-C(-R3)(H)- o-C(-OR6)=C(-R3'); cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo d-Cß, alquinilo C2-C6, cicloalquilo (C3-C?0), heterociclilo de 4 a 10 miembros, y arilo C6-C?0, donde los grupos R1 anteriores, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R4; R2 se selecciona entre el grupo de sustituyentes de R1, -(CR8R9),(cicloalquilo C3-C10), -(CR8R9),(arilo Cß-C?0), -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)qC(0)(CR8R9),(arilo Cedo), -(CR8R9)qC()(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9),0(CR8R9)q(arilo Cß-C10), -(CR8R9),0(CR8R9)q(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)qSOn(CR8R9),(arilo Cß-C10) y -(CR8R9)qSOn(CR8R9)?(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, n es un número entero de 0 a 2, los restos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4 y con la condición de que R2 no sea H; R3 es hidrógeno, -OR6, -SR6, -NR6R7 y el grupo de sustituyentes de R2; R3 se selecciona entre el grupo de sustituyentes de R3; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CR8R9),N(R5)2, -(CR8R9)tNR6C(0)R6, -(CR8R9),OR6, -(CR8R9),C(0)R6, -(CR8R9),C(0)OR6, - (CR8R9),C(0)R6, -(CR8R9)NR6C(0)R7, -(CR8R9),NR6C(0)OR6 -(CR8R9),NR6C(0)NR7, (CR8R9)tC(0)NR6R7, -(CR8R9),NR6R7, -(CR8R9)NR6OR7, -(CR8R9)tS02NR6R7, -(CR8R9)tNR6S02R7, - (CR8R9),(arilo C6-C?o)(donde t es un número entero de 0 a 5), -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (donde t es un número entero de 0 a 5), cicloalquilo C3-C?0, R6-0-, R6-S0n-(CR8R9)r (donde n es un número entero de 0 a 2) y oxo (=0) y donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R8; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo C Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C6, -OR8, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C?0, heterociclilo de 4 a 10 miembros, oxo (=0), -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, - C(0)NR6R7, NR6R7, -NR60R7, -NR6S02R7 y -S02NR6R7, donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, ciano, alquilo d-d, cicloalquilo C3-C10. -(CR8R9),(arilo C6-C10) y -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -(CR8R9)tC(0)R8 donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto (=0) y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, ciano, cicloalquilo C3-C10, -C(0)OR8, -NR8C(0)R9, - (CR8R9),NR8R9, -OR8, -NC(0)R9, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo d-C6, alcoxi CrC6, alquenilo d-d, alquinilo C2-C6, -(CR8R9)t(arilo C6-C?0) y -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y y alquilo d-O,; y cada R 0 se selecciona independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(0)OR6, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0)(CR8R9)pC(0)OR6, donde p es un número entero de 1 a 5, alquilo CrC8, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -NR6R7.
La presente invención además se refiere a un compuesto de la fórmula 2 y a sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, metabolitos, profármacos y solvatos del mismo, donde: W-Z es -C(-OR6)=C(-R3')-; R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR8R9),(arilo C6-C?0) o -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5 y los restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4 y con la condición de que R2 no sea H; R3 es hidrógeno, -OR6, -SR6, -NR6R7 y el grupo de sustituyentes de R2; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo CrC10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)R6, -C(0)OR8, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, -(CR8R9),(arilo C6-C10) (donde t es un número entero de 0 a 5), -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (donde t es un número entero de 0 a 5), cicloalquilo C3.C10, R6-0-, R6-SOn- (donde n es un número entero de 0 a 2) y oxo (=0) y donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -OR3, cicloalquilo C3-C?0, arilo C6-C?0, heterociclilo de 4 a 10 miembros, oxo (=0), -C(0)R6, -C(0)0R6, -0C(0)R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, - C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 y -S02NR6R7, donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C10, -(CR8R9),(arilo C6-C?0) y -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo CrC6, alcoxi d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR8R9)t(arilo C6-C?0) y - (CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y y alquilo d-C4; y cada R10 se selecciona independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0)(CR8R9)pC(0)OR6, donde p es un número entero de 1 a 5, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -NR6R7.
La presente invención además se refiere a un compuesto de la fórmula (3) y a sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, profármacos y metabolitos del mismo, donde: W-Z es -C(=0)-C(-R3)(H)-; R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR8R9),(arilo C6-C?0) o -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5 y los restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R2 están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R4 y con la condición de que R2 no sea H; R3 es hidrógeno; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo Crdo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)R6, -C(0)OR8, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, -(CR8R9),(arilo C6-C?0) (donde t es un número entero de 0 a 5), -(CR8R9),(heteroc¡clilo de 4 a 10 miembros) (donde t es un número entero de 0 a 5), cicloalquilo C3.C10, R6-0-, R6-SOn- (donde n es un número entero de 0 a 2) y oxo (=0) y donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R5; cada R5 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -OR3, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C10, heterociclilo de 4 a 10 miembros, oxo (=0), -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R6, -NR6C(0)NR7, - C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 y -S02NR6R7, donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R10; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, alquilo d-d, cicloalquilo C3-C10, -(CR8R9)t(arilo C6-C?0) y -(CR8R9)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CR8R9)t(arilo C6-C?0) y - (CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde t es un número entero de 0 a 5; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y y alquilo Crd; y cada R10 se selecciona independientemente entre halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, -C(0)0-R6, -OR6, -C(0)(CR8R9)pC(0)OR6, donde p es un número entero de 1 a 5, alquilo d-d, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -NR6R7. En una realización específica de la presente invención, de acuerdo con la fórmula 1 , R2 es -(CR8R9),(arilo C6-C?0), donde t es un número entero de 2 a 5 y el resto arilo de dicho grupo R2 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R4 y con la condición de que R2 no sea H; opcionalmente cada R4 se selecciona independientemente entre halo, nitro, alquilo d-do, - - C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -C(0)NR6R7, -(CR8R9),(heterociclilo de 4 a 10 miembros) (donde t es un número entero de 0 a 5), cicloalquilo C3-C10, R8-0- y donde los restos alquilo, arilo y heterociclilo de dichos grupos R4 están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre R5, opcionalmente cada R5 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, alquilo C,- C6, -OR8, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C?0, oxo (=0), -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R6, - NR6C(0)NR7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6S02R7 y -S02NR6R7, donde los restos alquilo y arilo de los grupos R5 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 R10; opcionalmente cada R10 se selecciona independientemente entre halo, trifluorometilo, -C(0)0-R6, -OR6, alquilo d- C8 y NR6R7; opcionalmente R3 es -OR6, -SR6, -NR6R7 y -(CR8R9),(arilo C6-C10), donde t es un número entero de 2 a 5 y el resto arilo de dicho grupo R2 está opcionalmente sustituido con 1 to 5 grupos R4.
En otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (4), donde cualquiera de las definiciones de R , R2 y R3 son como se indica más adelante. Además se proporcionan compuestos de fórmula (4a), donde cualquiera de las definiciones de R*, R2 y R3 son como se indica más adelante. Además se proporcionan compuestos de fórmula (4b), donde cualquiera de las definiciones de R1, R2 y R3 son como se indica más adelante. En esta invención, se contempla específicamente que los compuestos de fórmula (4) incluyen tanto a los compuestos de fórmula (4a) como (4b), a menos que se indique otra cosa. En un aspecto adicional se proporcionan compuestos de fórmula (4) en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupos R4; R3 es -(CR6R7)?(arilo C6-C?0) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de dichos restos arilo -C?0 y heterociclilo de 4 a 10 miembros de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3? -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)Rß, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S0 R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada grupo alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo CrC6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrCe; n es O. 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pir¡midin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona, o 6-ciclopent¡l-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R es -(CR í6r R-,7 )n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(arilo C6-C10) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR8R7, -NR6S02R7, alquilo d-C8, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C8 y alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; n es 1 o 2; y t es 1 o 2; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡midin-2-¡l)metil]-6-c¡clopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-et¡lpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además, se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7),(arilo C6-C10) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C8 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6; n es 2; y t es 1 o 2; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea ?-ciclopentil-S-^SJ-dimetiHl ^^ltriazoloIl .S-ajpirimidin^-ilmetil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pir¡midin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpiridin3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
En otro aspecto más se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C C6; n es 2; y t es 1 o 2; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-etilpiridin-4-il)et¡l]-4-hidrox¡-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pir¡mid¡n-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o 6- c¡clopent¡l-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l)metil-6-[2-5-etilpiridin3-il)etil]-4-hidrox¡-5,6- dihidro-2H-piran-2-ona.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 4 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-d, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C8 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; n es 2; y t es 1 ; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-((6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]metil-6-[2-(5-etilpiridin3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1 ,2,3- triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), (CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo), o (CH2)2(1 ,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR8C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; y t es 1 o 2; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilp¡ridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es un grupo - (CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), (CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1 ,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(p¡ridazinilo), - (CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo), o CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CH2)(heterociclilo de 4 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo.d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡midin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilpirid¡n-4-¡l)etil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpirid¡n-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1 ,2,3- triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), (CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo), o -(CH2)2(1,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR8R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C5; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-c¡clopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6-c¡clopentil-3-[(5,7-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-h¡droxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional más proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), -(CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazol¡lo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1 ,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-triazolilo), -(CH2)2(1 ,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(p¡ridaz¡n¡lo), (CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo), o -(CH2)2(1 ,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC8, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡rimidin-2-il)met¡l]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)et¡l]-4-h¡droxi-5,6-dihidro2H-p¡ran-2-ona, o 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional más son compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-c¡clopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6- ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto más, son compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(p¡razolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo d-d, -OR6 y -NR6R7; R3 es -(CH2)([1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡midin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo d-d; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-et¡lpiridin-4-il)et¡l]-4-hidrox¡-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡r¡midin-2-il)met¡l]-6-c¡clopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o 6- c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(5-etilpíridin-3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional más proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo d-d, -OR6 y -NR6R7; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo d-d; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡r¡midin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6- ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l)metil-6-[2-(5-etilpirid¡n-3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH )2(pirazolilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente ' seleccionado entre halo, alquilo CrC6, -OR6 y -NR6R7; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo C?-C6; y cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-2-(2-etilpiridin-4-il)etil-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-((6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilp¡ridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro2H-piran-2-ona, o 6-ciclopent¡l-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il]metil-6-[2-(5-etilpiridin3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
Otro aspecto adicional más son compuestos seleccionados entre: 6-[2-(6-amino-5-etil-2-metilpir¡din-3-il)et¡l]-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(4-etilpiridin-2-¡l)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(4-etilpir¡din-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-met¡l[1 ,2,4]-triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-diet¡lpir¡d¡n-4-il)etil]-3-[(5J-d¡metil[1,2,4]triazolo-[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpirid¡n-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo-[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin- 4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5- metoxipiridin-4-il)et¡l]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2- isopropilpirid¡n-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-isopropilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]-triazolo[1 ,5-a]pirimidin- 2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡midin-2-il)metil]-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxip¡ridin-4-il)et¡l]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡d¡n-2-¡l)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)pirid¡n-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-((6-met¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-et¡l-1H-pirazol-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidrox¡-6-[2-(1-¡sopropil- 1H-pirazol-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi- 2-metilpiridin-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-tr¡fluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 5-bromo-1-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil(1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi- 6-0X0-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2(1 H)-ona; 1-(2-{2-c¡clopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-5-etilpiridin-2(1 H)-ona; 2-[3-cloro-5-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-0X0-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)pirid¡n-2-il]-2-metilpropanonitrilo; (+)-6-{2-[2,6-bis(212,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)p¡ridin-4-¡l]etil)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(2-et¡l-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpir¡din-4-il)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]-triazoto[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopent¡l-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimettl[1 ,2,4]-triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-4-hidrox¡-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡d¡n-2-¡l)metil]-6-[2-(5-etoxi-2- et¡lpirid¡n-4-il)et¡l]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2- etilpiridin-4-il)etil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5- propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidrox¡-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5- propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-c¡clopentil-6-[2-(5-etoxi-2-et¡lpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona y (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-et¡lpir¡din-4-il)et¡l]-4-hidroxi-3-[(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihídro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(arilo C6-C10) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de dichos grupos arilo C6-C10 y heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros) sustituido con al menos un R5 y además opcionalmente sustituido con al menos un alquilo d-d; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de dichos grupos alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con al menos un R5; R5 es halógeno, oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7 y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-{2-[4-(benciloxi)fenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(2-ciclopropil-6- hidroxipirimidin-4-il)met¡l]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona, {5-[(6-ciclopentil-6-{2-[4-(difluorometil)-3- fluorofenil]etil}-2,4-dioxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil]isoxazol-3-il}carbamato de metilo; o 6-[2-(5- cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-[(3-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]dih¡dro-2H-piran- 2,4(3H)-diona.
En otro aspecto más, se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(arilo C6-C?0) o -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de dichos grupos arilo C6-C?0 y heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CH2)(heterociclilo de 4 a 10 miembros) sustituido con al menos un R5 y además opcionalmente sustituido con al menos un alquilo d-C6; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es halógeno, oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?o, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7 y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C C6; n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es O, 1 , 2, 3, 4, 0 5; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-(2-[4-(benciloxi)fenil]etil)-6-ciclopentil-3-(2-ciclopropil-6- hidroxipirimidin-4-il)metil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona, {5-[(6-ciclopentil-6-{2-[4-(difluorometil)-3- fluorofenil]et¡l}-2,4-d¡oxotetrahidro-2H-p¡ran-3-il)metil]isoxazol-3-il}carbamato de metilo; o 6-[2-(5- cloro-2,4-dimetoxifen¡l)etil]-6-c¡clopentil-3-[(3-piridin-2-¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]dih¡dro-2H-piran- - 2,4(3H)-diona.
Además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C10) o -(CH2)2(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde cada uno de dichos grupos arilo C6-C?0 y heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R es -(CH2)(heterociclilo de 4 a 10 miembros) sustituido con al menos un R y además opcionalmente sustituido con al menos un alquilo d-d; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, • -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR8R7, -NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con al menos un R5; R6 es halógeno, oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7 y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o cada uno de sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-{2-[4-(benciloxi)fenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(2- ciclopropil-6-hidroxipirimidin-4-il)metil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona, {5-[(6-ciclopentil-6-(2-[4- . (difluorometil)-3-fluorofenil]etil}-2,4-dioxotetrahidro-2H-piran-3-il)metil]isoxazol-3-il}carbamato de metilo; o 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]6-ciclopentil-3-[(3-piridin-2-il-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)metil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona.
Además, se proporcionan compuestos seleccionados entre: 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1 ,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi- 6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[(6-{2-(3-cloro-4-(1-ciano-1-metiletil)fenil]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-2-oxo-5,6- dihidro-2H-piran-3-il)metil][1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo; 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-4-h¡droxi-3-[(1-metil-3-pirazin-2-il-1 H-1,2,4- triazol-5-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(1-metil-3-piridin-2-il-1H-1 ,2,4- . triazol-5-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(1-metil-3-fenil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-{[1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil}-6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}2-metilpropanonitrilo; 2-{4-[2-(2-ciclopentil-5-([1 ,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-pirazol-4-il]metil}-4-hidroxi- 6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(1-metil-3-pirazin-2-il-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(3-etil-1-metil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(1 ,3-dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; y 2-{4-[2-(2-ciclopentil-5-([3-(difluorometil)-5-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]metil}-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional más de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4b; R3 es -(CR6R7),(arilo C6-C10) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), - S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R4 se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, - NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto proporciona compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4b; R3 es -(CR6R7),(arilo C6-C?0) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), - S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R4b se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3r -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, - NR6S02R7, alquilo Crd, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; y t es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4b; R3 es -(CH2)(arilo C6-C?0) o -(CH2)(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), - S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR8R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R b se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; y t es 0 ó 1 ; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En este documento, además se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R ; R3 es -(CH2)(heterociclilo de 4 a 10 miembros), donde dichos restos arilo y heterociclilo de dichos grupos R3 están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), - S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R b se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, - NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d- ; y t es 0 ó 1 ; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, se proporcionan compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R b; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo d-d; cada R4a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R4 se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo d- y alquinilo CrCß están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo CrC6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; y t es 0 ó 1 ; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Otro aspecto adicional más son compuestos de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CH2)2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está sustituido con al menos un grupo R4a y está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4 ; R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo d-d; cada R a se selecciona independientemente entre -0(heterociclilo de 4 a 10 miembros), -S(heterociclilo de 4 a 10 miembros) y -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros); cada R b se selecciona independientemente entre halo, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo d-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo d-d, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; y t es 0 ó 1 ; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además se proporcionan compuestos seleccionados entre: 6-c¡clopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-(3-etil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(1 H-pirazol- 1-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-etil- 4-(1 ,3-tiazol-2-¡loxi)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona, 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(1,3-oxazol- 2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-3-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-{2-(3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil)etil}-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolot1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil]-6-{2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-(2-[3-etil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil]etil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan compuestos seleccionados entre: 6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; [4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6' dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]acetonitrilo; 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil}6-[2-(3-etil-4-metilfenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (6R)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo(1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4- hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-((5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-(4-metoxi- 3-(trifluorometil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-2,4- dimetoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-¡l)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(5-etil-4-hidroxi-2- isopropoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxifenil)et¡l]-4-hidroxi-3-[(6met¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(5-etil-2-hidroxi-4-propoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-2-hidroxi-4-propoxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-h¡droxi-2-isobutoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi-3-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(2-[4"hidroxi-2-propoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1 ,2,4]pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-oxo-3,6--dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-metilfenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-((1 ,3-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro- 2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2- il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2- il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-(4-(2-{2-c¡clopentil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(1 ,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,6-dihidro-2H- piran-2-¡l}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H- piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H- piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-(4-(2-{5-[(5-cloro-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-2-ciclopent¡l-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro- 2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-(4-(2-(5-{[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo; 2-(2-cloro-4-(2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-5-(imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazin-6-ilmetil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil}fenil)-2-metilpropanonitrilo; 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-((1-etil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-[2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-((1 -etil-3, 5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(2-etil-5-oxo-5H-[1 ,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[2-cloro-4-(2-(2-ciclopentil-5-K1 ,3-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(1 ,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanon¡trilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6dihidro-2H-piran-2-¡l}etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 6-ciclopentil-3-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi- 3-(trifluorometil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 2-[4-(2-(2-ciclopentil-4-h¡droxi-5-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-oxo-3,6- dih¡dro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluoro-5-hidroxifenil]-2-metilpropanonitrilo; [4-(2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-oxo-3,6- dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]acetonitrilo; [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6- dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo; 2-[4-(2-{2-c¡clopent¡l-5-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo; 2-(4-(2-{2-ciclopentil-5-[(3-etil-1-metil-1H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dih¡dro- H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1-etil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro- H-piran-2-il)etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; y 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1-etil-5-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro- H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más de la presente invención, se proporcionan compuestos seleccionados entre: (+)-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]acetonitrilo; (-)-[4-(2-{2-c¡clopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]acetonitrilo; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-h¡droxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifen¡l)etil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención comprende compuestos seleccionados entre: N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]metanosulfonamida; N-[4(2-{2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-oxo-3,6-dih¡dro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfeniljmetanosulfonamida; N-(4-{2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-5-([1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil)-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil}-2-etilfenil)metanosulfonamida; N-[4-(2-(2-c¡clopentil-5-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)met¡l]-4-h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]etanosulfonamida; N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]propano-1-sulfonamida; 4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbenzoato de metilo; 6-ciclopentil-6-(2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-etilfenil}etil)-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4- (metoximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 4-(2-{2-ciclopent¡l-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6- dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etil-N-metilbenzamida; 6-{2-[4-(aminometil)-3-etilfenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]-triazolo[1 ,5a]pirimidin- 2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencilcarbamato de terc-butilo; 6-ciclopentil-6-[2-(4-{[(ciclopropilmetil)amino]metil}-3-etilfenil)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; N-[4-(2-{2-c¡clopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencil]metanosulfonamida; N-[4-(2-{2-ciclopent¡l-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-d¡hidro-2H-piran-2-il}et¡I)-2-etilbencil]acetam¡da; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo(1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-{2-[5-etil-2-(3-metoxipropil)fen¡l]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(3-metoxipropil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; N-[4-(2-{2-ciclopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorobenc¡l]acetamida; N-{1 -[4-(2-{2-c¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-1-metiletil}metanosulfonamida; 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]p¡rimid¡n-2-il)metil]-6-{2-t4- (etilsulfonil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(2-{4- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}etil)-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona; 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenoxi]etil-(metil)carbamato de terc-butilo; 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenoxi]-etilcarbamato de terc-butilo; 6-{2-[4-(2-aminoetoxi)-3-etilfenil[etil}-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(3-etil-4-[2- (metilamino)etoxi]fenil}etil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[5-fluoro-4-(hidroximetil)-2-metoxifenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; N-{(1R)-1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-0x0-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etil}-etanosulfonamida; N-{(1R)-1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi- 6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etil}-2,2,2-tnfluoroetanosulfonamida; N-{(1R)-1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etil}-metanosulfonamida; (1 R)-1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡drox¡-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-etilcarbamato de terc-butilo; 6-(2-(4-[(1 R)-1-aminoetil]fenil}etil)-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]-triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-[2-(5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-(2-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; ácido 4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorobenzoico; ácido 2-cloro-4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)benzoico; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-(1- hidroxi-1-metiletil)-3-metilfenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4- (hidroximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-(2-[3-cloro-4-(1-h¡droxi-1-metiletil)fenil]etil)-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirim¡din-2-ilmetil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[3-cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6- metil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a)pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[3-cloro-4-(1-hidrox¡-1-metiletil)fenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[3-cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fen¡l]etil}-3-[(6-cloro[1 ,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopent¡l-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; e-ciclopentil-S-KSJ-dimetiltl ^^ltriazoloIl .S-ajpirimidin^-i metilj^-hidroxi-e^-^- (metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorobenzoato de metilo; y 2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)benzoato de metilo; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto más, se proporcionan compuestos seleccionados entre: (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(hidroximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4- (hidroximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-((5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencil]-metanosulfonamida; (-)-N-[4-(2-{2-ciclopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidrox¡-6- oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencil]-metanosulfonamida; (+)-N-[4-(2-(2-ciclopent¡l-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencil]acetamida; (-)-N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- oxo-3, 6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencil]acetamida; (+)-6-ciclopentil-6-(2-{4-[(d¡metilam¡no)metil]-3-etilfenil)etil)-3-[(5Jdimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-6-c¡clopentil-6-(2-{4-[(dimet¡lamino)met¡l]-3-etilfenil}etil)-3-[(5Jdimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Además se proporcionan compuestos seleccionados entre: {4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenil}-acetonitrilo; N-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenil}-metanosulfonamida; 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}dih¡dro-2H-piran-2,4(3H)-diona; N-((1R)-1-{4-(2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil}-etil)etanosulfonamida; 6-ciclopentil-6-{2-[3-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 6-ciclopentil-6-(2-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}etil)dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2etilfenoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo; 2-(4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2etilfenoxi}etilcarbamato de terc-butilo; 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etil-5- metoxifenoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo; N-((1R)-1-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil}-etil)-2,2,2- trifluoroetanosulfonamida; (1 R)-1-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-fenil}etilcarbamato de terc- butilo; 6-[2-(5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifen¡l)etil]-6-ciclopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; ácido 2-cloro-4-(2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoico; 6-{2-[3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]etil}-6-ciclopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 6-ciclopentil-6-{2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(hidroximetil)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoato de metilo; ácido 4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2 -fluorobenzoico; 2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-benzoato de metilo; 2-[4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; [4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)-fenil]acetonitrilo; 1-[4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo; 2-[4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo; 4-[4-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)butil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 6-ciclopentil-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; 6-ciclopentil-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona; y 2-{3-cloro-5-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)et?l]piridin-2-il}-2-metilpropanonitrilo; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
La presente invención además proporciona compuestos seleccionados entre: 6-ciclopentil-6-{2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etil-4-hidroxifenil]etil}-3-[(5,7- dimetil[1 l2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[2-(ciclobutilmetoxi)-5-etil-4-hidroxifenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5J- d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo; 3-[(2-amino-7H-purin-6-il)t¡o]-6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)et¡l]-6-ciclopentildihidro-2H- piran-2,4(3H)-diona; 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)(metil)amino]-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)oxi]-4,6--dioxotetrahidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo; 1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-d¡hidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropanocarbonitrilo; 4-(4-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-d¡h¡dro-2H-piran-2-il}but¡l)piper¡d¡na-1 -carboxilato de terc-butilo; y 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡r¡midin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(4-piperidin-4-ilbutil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento del virus de la Hepatitis C (HCV) en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato del mismo que sea eficaz en el tratamiento de HCV. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de un mamífero, tal como un ser humano, que padece una infección con el virus de la Hepatitis C, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora del virus de la Hepatitis C de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o solvato del mismo. La presente invención también se refiere a un método de inhibición de la polimerasa de la Hepatitis C, que comprende poner en contacto dicha polimerasa con una cantidad para inhibir la polimerasa de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o solvato del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del virus de la Hepatitis C (HCV) en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o solvato del mismo, que es eficaz para tratar el virus de la Hepatitis C en un animal infectado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C en un mamífero, tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de la replicación del virus de la Hepatitis C de un compuesto de la presente invención. La presente invención también se refiere a un método para inhibir la actividad de la proteina RdRp del virus de la Hepatitis C, que comprende poner en contacto la proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o solvato del mismo. Por ejemplo, la actividad HCV puede inhibirse en el tejido de mamíferos por medio de la administración de un agente inhibidor de HCV de acuerdo con la invención. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece una infección por el virus de la Hepatitis C. El medicamento puede comprender una cantidad inhibidora del virus de la Hepatitis C de un compuesto o compuestos de la invención y un vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (7), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (7a), R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d- o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C8-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C8)2; o una sal de los mismos.
En otro aspecto adicional más se proporcionan compuestos de fórmula (7b), R es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo CrC6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
En otro aspecto adicional más se proporciona cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (7), (7a), o (7b), donde R8 es hidrógeno o cualquiera de los compuestos en los que R8 es alquilo C C6.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8), en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R8, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo d-d, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; o una sal de los mismos.
En un aspecto adicional más se proporcionan compuestos de fórmula (8a), en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C -d, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; R8 es hidrógeno o alquilo d-C8; y R12 es hidrógeno o -C(0)R13; R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8b), en la que: R2 es -(CR6R7)n(arilo C6-C10) o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR8C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?o. -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; R8 es hidrógeno o alquilo CrC6; y R12 es hidrógeno o -C(0)R13; R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; o una sal de los mismos.
Además, en este documento está incluido cualquier compuesto de la (8), (8a), o (8b) anteriores, donde: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0, opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo d-d y alquinilo C -d están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R8; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; R8 es hidrógeno o alquilo d- ; y R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, ' -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y n es 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; o una sal de los mismos.
Además, en este documento está incluido cualquier compuesto de fórmula (8), (8a), o (8b) anteriores, donde: R2 es arilo C6-C?0 sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -OR6, -CF3, -CN y alquilo d-d, donde dicho alquilo d-C6 está opcionalmente sustituido con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; y R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C5)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento está incluido cualquier compuesto de la (8), (8a), o (8b) anteriores, donde: R2 es arilo C6-d0 sustituido con halo y -C(CH3)2CN; y R8 es hidrógeno o alquilo d-d; y R12 es hidrógeno; o una sal de los mismos.
Además, en este documento está incluido cualquier compuesto de fórmula (8), (8a), o (8b) anteriores, donde: R2 es arilo C6-C?0 sustituido con flúor y -C(CH3)2CN; y R8 es hidrógeno o alquilo CrC6; y R12 es hidrógeno; o una sal de los mismos.
Además, en este documento está incluido cualquier compuesto de la (8), (8a), o (8b) anteriores, donde: R2 es arilo C6-C10 sustituido con cloro y -C(CH3)2CN; y R es hidrógeno o alquilo d-d; y R12 es hidrógeno; o una sal de los mismos.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (8c), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8c), en la que R12 es hidrógeno; o una sal de los mismos.
En otro aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (8d), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d- o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo Cß-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8d), en la que R12 es hidrógeno; o una sal de los mismos.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (8e), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
En un aspecto adicional, se proporcionan compuestos de fórmula (8e),o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional más se proporcionan compuestos de fórmula (8f), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo CrC6; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
Adicionalmente se proporcionan compuestos de fórmula (8f), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional más se proporcionan compuestos de fórmula (8g), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
Adicionalmente se proporcionan compuestos de fórmula (8g), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (8h), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo CrC6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
En otro aspecto adicional más se proporcionan compuestos de fórmula (8h), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (8), (8a), (8b), (8c), (8d), (8e), (8f), (8g) y (8h), en las que R8 es hidrógeno, o cualquiera de estos compuestos en los que R6 es alquilo d-d.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8), (8a), o (8b), en la que R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR8R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R3 R5 es oxo, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-d; y n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8), (8a), o (8b), en la que R2 es -(heterociclilo de 5 a 6 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos ' alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; y ' R8 es hidrógeno o alquilo d-d; En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8), (8a), o (8b), en la que R2 es -(4-piridilo), sustituido con al menos un alquilo d-d; y R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8i), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo CrC8; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8¡), o una sal de los mismos, en los que R12 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional más de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (8j), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d- ; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C8 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8j), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (8k), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8k), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
En este documento, además se proporcionan compuestos de acuerdo una cualquiera de las fórmulas (8i), (8j), o (8k), donde R8 es hidrógeno, o donde R6 es alquilo CrC6.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (81), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (81), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
En otro aspecto adicional más de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (8m), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo Crd; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8m), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (8n), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo C C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C?-C6)2; o una sal de los mismos.
En este documento además se proporcionan compuestos de fórmula (8n), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de acuerdo con una cualquiera de las fórmulas (81), (8m), o (8n), en las que R8 es hidrógeno, o en las que R6 es alquilo CrC6.
Además, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (8o), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?o), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8o), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8p), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d- o -(CH2)(arilo C8-C10), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo Crd)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8p), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8q), en la que: R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo CrC6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; o una sal de los mismos.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8q), o una sal de los mismos, en la que R12 es hidrógeno.
La presente invención además proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula (8), en la que: R2 es -(CR6R )narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo d-d, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5 es oxo. cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (6), en la que R2 es como se ha definido anteriormente y X es halógeno o -OS02CF3, con un compuesto de fórmula (7) en presencia de un catalizador, donde R8 es como se ha definido anteriormente en este documento, (6) (7) (8) para producir el compuesto de fórmula (8).
Además, en este documento se proporcionan métodos para producir los compuestos de fórmula (8a), en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C10 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-d, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C8-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C?-C6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (6), en la que R2 es como se ha definido anteriormente y X es halógeno, -OS02CF3, con un compuesto de fórmula (7a) en presencia de un catalizador, donde R8 es como se ha definido anteriormente en este documento, (6) (7a) (ßa) para producir el compuesto de fórmula (8a).
La presente invención además proporciona métodos para preparar compuestos de fórmula (8b), en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, NR8R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR8R7, -NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-Cß, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R , cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12es hidrógeno o -C(0)R13; R 3 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo Crd)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (6), en la que R2 es como se ha definido anteriormente y X es halógeno o -OS02CF3, con un compuesto de fórmula (7b) en presencia de un catalizador, donde R8 es como se ha definido anteriormente, (6) (7b) (8b) para producir el compuesto de fórmula (8a).
Además, en este documento se proporcionan métodos para preparar un compuesto de fórmula (9), (9) en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo -Cio o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, -NR6R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?0, -OR6, -C(0)OR6, -NR8R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R8 es hidrógeno o alquilo d-C6; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; Rí3 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y n es O, 1, 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (8), en la que R2 y R8 son como se han definido en este documento, con un agente reductor en presencia de un catalizador, (8) (9) para producir el compuesto de fórmula (9).
Además, en este documento se proporcionan métodos para preparar compuestos de fórmula (9a), en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?o o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NRBR7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo Cß-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 mie ímmbbrrooss ssuussttiittuuiiddoo ccoonn RR66;; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo CrC6; R es hidrógeno o alquilo d- ; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C Ce, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-dfe; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (8a), en la que R2 y R8 son como se han definido en este documento, con un agente reductor en presencia de un catalizador, (8a) (9a) para producir el compuesto de fórmula (9a).
Además, en este documento se proporcionan métodos para preparar compuestos de fórmula (9b), (9b) en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de dichos grupos alquilo d-d, alquenilo d- y alquinilo C2-d está opcionalmente sustituido con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C?o, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-C6; R8 es hidrógeno o alquilo d-d; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo CrC6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo d-C6)2; y n es O, 1 , 2, 3, 4, o 5; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (8b), en la que R2 y R8 con como se han definido en este documento, con un agente reductor en presencia de un catalizador, (8b) (9b) para producir el compuesto de fórmula (9b).
Además, se proporcionan métodos donde dicho catalizador se selecciona entre paladio y platino y métodos donde dicho agente reductor es hidrógeno. Además se proporcionan métodos donde dicho agente reductor es hidrógeno y dicho catalizador se selecciona entre paladio y platino.
Además, en este documento se proporcionan métodos para preparar compuestos enriquecidos estereoisoméricamente de fórmula (7), en la que: R12 es hidrógeno o -C(0)R13; y R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, • -OH, -OCH3 y -N(alquilo C C6)2; comprendiendo dicho método: a) tratar un compuesto de fórmula (7) con una base quiral, no racémica, para producir una mezcla de sales diastereoméricas; b) separar dichas sales diastereoméricas entre sí para producir una sal diastereomérica enriquecida estereoisoméricamente; y c) convertir dicha sal diastereomérica enriquecida estereoisoméricamente en un compuesto enriquecido estereoisoméricamente de fórmula (7).
Además, en este documento se proporcionan métodos en los que el compuesto enriquecido estereoisoméricamente de fórmula (7) es (7a), o es un compuesto de fórmula (7b), En otro aspecto adicional más se proporcionan los métodos descritos anteriormente; en los que dicha base quiral no racémica es una amina quiral no racémica. Además, se proporcionan métodos en los que dicha amina quiral no racémica se selecciona entre un enantiómero de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, 1-(2-naftil)etilamina, 1-(2-naftil)etilamina y norefedrina. Además, se proporcionan métodos en los que la amina quiral no racémica es (S)- 1 ,2,3,4tetrahidro-1 -naftilamina.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (7c), en la que: R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-C6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y A es un contraión adecuado.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (7d), en la que: R12 es hidrógeno o -C(0)R13; R13 es alquilo d-C8 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y A es un contraión adecuado.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (7e), en la que: R12es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo d-d o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo CrC6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; y A es un contraión adecuado.
En otro aspecto más de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmulas (7c), (7d) y (7e), en las que dicho contraión se obtiene a partir de una amina. Además, se proporcionan compuestos en los que dicha amina es una amina quiral no racémica. Además, se proporcionan compuestos en los que dicha amina quiral no racémica se selecciona entre un enantiómero de 1 ,2,3,4-tetrahidro-l naftilamina, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, 1-(2-naftil)etilamina, norefedrina, norefedrina. Además, se proporcionan métodos en los que la amina quiral no racémica es (S)-1 ,2,3,4tetrahidro-1-naftilam¡na.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8c) en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C,o o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde cada uno de dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con al menos un R5 R es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y A es un contraión adecuado.
La presente invención además proporciona compuestos de fórmula (8d) en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR°, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo C -C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R12 es hidrógeno o-C(0)R13; R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C 0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y A es un contraión adecuado.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmula (8e) ' en la que: R2 es -(CR6R7)narilo C6-C?0 o -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo arilo C6-C?0 o heterociclilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR8C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(0)NR6R7, - S02NR6R7, -NR6S02R7, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-d, alquenilo Cr y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; R5 es oxo, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, -OR6, -C(0)OR6, -NR6R7, -CN y heterociclilo de 4 a 10 miembros sustituido con R6, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo d-d; R12 es hidrógeno o -C(0)R13; R13 es alquilo CrC6 o -(CH2)(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2; n es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y A es un contraión adecuado.
Además, en este documento se proporcionan compuestos de fórmulas (8c), (8d) y (8e), en las que dicho contraión adecuado se obtiene a partir de una amina. Además, se proporciona cualquiera de estos compuestos en los que la amina es una amina quiral no racémica. Además, se proporciona cualquiera de estos compuestos en los que la amina quiral no racémica se selecciona entre un enantiómero de 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, 1-(2-naftil)etilamina y norefedrina. Tal y como se emplea en este documento, los términos que comprende y que incluye se emplean en su sentido amplio, no limitativo. El término "alquilo d-d", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo restos bicíclicos condensados y enlazados y espirocíclicos), o una combinación de los restos anteriores, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el grupo tiene que tener al menos tres átomos de carbono. Un alquilo inferior significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en su cadena. El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 12 átomos en la cadena, uno o más de los cuales es un heteroátomo seleccionado de S, O y N. Heteroalquilos a modo de ejemplo incluyen éteres de alquilo, aminas secundarias y terciarias, sulfuros de alquilo y similares. El término "alquenilo C2-C6", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en el que alquilo es como se ha definido anteriormente e incluye isómeros E y Z de dicho resto alquenilo y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquinilo C2-C6", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono donde el alquilo es como se ha definido anteriormente y que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. El término carbociclo se refiere a una estructura de anillo, saturada, parcialmente saturada, insaturada o aromática, monocíclica o policíclica fusionada o no fusionada, que tiene sólo átomos de carbono en el anillo (no tiene heteroátomos, es decir, no tiene átomos de carbono en el anillo).
Carbociclos a modo de ejemplo incluyen grupos cicloalquilo, arilo y cicloalquil-arilo. Un "grupo cicloalquilo C3-C?0" se refiere a una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada, monocíclica o condensada o espiro policíclica que tiene un total de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (pero no heteroátomos). Cicloalquilos a modo de ejemplo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo y grupos similares. Un "grupo heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico o condensado o espiro policíclico que está saturado o parcialmente saturado y que tiene un total de 3 a 18 átomos por anillo, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo y grupos similares. El término "arilo C6-C10", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un resto orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. El término "fenilo" y el símbolo "Ph," como se usa en este documento, se refieren a un grupo C6H5.
El término "heterociclilo de 4 a 10 miembros", como se usa en este documento, a menos ' que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos adyacentes de O o S. Además, los átomos de azufre contenidos en tales grupos heterocíclicos pueden oxidarse con uno o dos átomos de azufre. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos tienen que tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzo-fusionados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (obtenido a partir de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, • tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3Hindolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, al obtenerse a partir de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar fijados a C o fijados a N, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol • puede ser pirrol-1-ilo (fijado a N) o pirrol-3-ilo (fijado a C). Además, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (fijado a N) o imidazol-3-ilo (fijado a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos (=0) es 1 ,1-dioxotiomorfolinilo. El término "heterociclilo de 5 a 6 miembros" se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N y donde cada grupo heterocíclico tiene un total de 5 a 6 átomos en su sistema de anillos y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los átomos de azufre contenidos en dichos grupos heterocíclicos pueden oxidarse con uno o dos átomos de azufre. Además, cualquier átomo en el grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros puede estar sustituido con un grupo oxo (=0), si tal sustitución da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3Hindolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Los grupos anteriores, al obtenerse a partir de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar fijados a C o fijados a N, cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido al N) o pirrol-3-ilo (unido al C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo (=0) es 1 ,1 -dioxotiomorfolinilo. Un "grupo heteroarilo" significa una estructura en anillo aromática, monocíclica o policíclica fusionada o espiro que tiene de 4 a 18 átomos en el anillo, que incluyen desde 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilos incluyen pirrolilo, tienilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzodioxinilo, benzodioxolilo, benzooxazolilo y similares. El término "alcoxi"', como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "amino" significa el resto -NH2. Los términos "halógeno" y "halo," como se usan en este documento representan flúor, cloro, bromo o yodo. El término "oxo," como se usa en este documento, se refiere a un grupo (=0). Dicho grupo puede estar unido a un átomo de carbono o a un heteroátomo en los compuestos de la presente invención, si dicha sustitución da como resultado un compuesto estable. El término "trifluorometilo," como se usa en este documento, se entiende que representa un grupo -CF3. El término "trifluorometoxi," como se usa en este documento, se entiende que se refiere a un grupo -OCF3. El término "ciano," como se usa en este documento, se entiende que representa un grupo - CN. El término "sustituido" se refiere a que el grupo o el resto especificado soporta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" se refiere a que el grupo especificado no soporta sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. El término "HCV," como se usa en este documento, se refiere al virus de la Hepatitis C. Las expresiones "inhibición del virus de la Hepatitis C" e "inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C" significa la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C in vitro o in vivo, tal como en un mamífero, tal como un ser humano, poniendo en contacto el virus de la Hepatitis C con una cantidad inhibidora de la replicación de HCV de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Tal inhibición puede tener lugar in vivo, tal como en un mamífero, tal como un ser humano, por medio de la administración al mamífero de una cantidad para inhibir el virus de la Hepatitis C de un compuesto de la presente invención. La cantidad de un compuesto de la presente invención necesaria para inhibir la replicación del virus HCV in vitro o in vivo, tal como en un mamífero, tal como un ser humano, puede determinarse usando métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Por ejemplo, se puede administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o • bien sólo o como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable. Después pueden extraerse muestras de sangre del mamífero y la cantidad de virus de la Hepatitis C en la muestra puede cuantificarse usando métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Una reducción de la cantidad de virus de la Hepatitis C en la muestra en comparación con la cantidad encontrada en la sangre antes de la administración de un compuesto de la invención representaría la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C en el mamífero. La administración de un compuesto de la invención al mamífero puede estar en forma de una sola dosis o una serie de dosis en días sucesivos. Un "agente inhibidor de HCV" significa un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La expresión "cantidad inhibidora de HCV," como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para inhibir la replicación . del virus de la Hepatitis C cuando se administra a un mamífero, tal como un ser humano. La expresión "cantidad inhibidora de la polimerasa de HCV", como se usa en este documento, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para inhibir la función de la enzima polimerasa del virus Hepatitis C cuando el compuesto se pone en contacto con la enzima. Se desea que un "solvato" quiera decir una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto específico que retenga la eficacia biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con disolventes tales como, pero sin limitación, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende que se refiere a una sal que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del derivado especificado y que no es biológicamente ni de otra forma indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1 ,4-dioatos, hexina-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano- sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. El término "tratar", como se emplea en este documento, a no ser que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o estado al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o estado. El término "tratamiento", como se emplea en este documento, a no ser que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar tal y como se ha definido "tratar" inmediatamente más arriba. La frase "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en este documento, salvo que se indique lo contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención que son básicos en la naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato calcico, camsilato, carbonato, cloruro, ' clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrochloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoate (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato yoduro de trietilo y valerato. Se entiende que las frases "cantidad terapéuticamente eficaz," "cantidad eficaz" y "cantidad inhibidora de HCV" significan la cantidad de un agente de la invención que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento de lesiones o estados de enfermedad aliviadas por la inhibición de la replicación de ARN de HCV, tal como para la potenciación de terapias contra el cáncer o la inhibición de la neurotoxicidad posterior a apoplejía, traumatismo craneal y enfermedades neurodegenerativas. La cantidad de un agente inhibidor de HCV dado usada en el método de la invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el agente inhibidor de HCV particular, el estado de enfermedad y su gravedad, la identidad y características del mamífero que lo necesita, pudiendo determinarse la cantidad de manera rutinaria por los especialistas en la técnica. El término "6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona," como se usa en este documento, se refiere a un compuesto químico con la estructura: Como se usa en este documento, el término "3-((6-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6ciclopentil-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,8-dihidro-2H-piran-2-ona" se refiere a un compuesto químico con la estructura: El término "6-ciclopentil-3-[(5,7-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etilpiridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona," como se usa en este documento, se refiere a un compuesto químico con la estructura: El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a un proceso o procesos químicos en los que se deja que dos o más reactivos entren en contacto entre sí para efectuar un cambio o transformación química. Por ejemplo, cuando se deja que entre en contacto el reactivo A y el reactivo B entre sí para producir un nuevo compuesto químico C, se dice que A ha "reaccionado" con B para producir O Como se usa en este documento, el término "catalizador" se refiere a un elemento químico o compuesto que aumenta la velocidad de una reacción química reduciendo la energía de activación, pero que se mantiene sin cambiar por la reacción. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pero sin limitación, paladio (0) y platino (0). En este documento se contempla específicamente que dicho catalizador puede formarse in situ durante el transcurso de una reacción química, a partir de los denominados "pre-catalizadores", pero nunca puede observarse realmente o aislarse. Tales pre-catalizadores son compuestos químicos que son capaces de convertirse in situ durante el transcurso de una reacción química en un elemento o compuesto química y catalíticamente competente. Los ejemplos de pre-catalizadores incluyen, pero sin limitación, PdCI2, PdCI2(PPh3)2, Pd(OH)2, Pd(PPh3)4, Pt(OH)2 y PtCI2. La expresión "agente reductor", como se usa en este documento, se refiere a un elemento o compuesto químico que proporciona electrones para otro elemento o compuesto químico en una mezcla de reacción. Como alternativa, se refiere a un elemento o compuesto químico que es capaz de producir un compuesto químico saturado a partir de un compuesto químico insaturado por la adición de hidrógeno. Por ejemplo, la adición de hidrógeno a un alqueno de la presente invención para producir un alqueno saturado se denomina "reducción". UN agente reductor es un elemento o compuesto químico que es capaz de realizar dicha reducción, normalmente en presencia de un catalizador. Los ejemplos de agentes reductores incluyen, pero sin limitación, hidrógeno, ácido fórmico y sales de ácido fórmico, tales como formiato amónico. El término "proteger.como se usa en este documento, se refiere a un proceso en el que un grupo funcional en un compuesto químico se enmascara selectivamente mediante un grupo funcional no reactivo para permitir que ocurra una reacción o reacciones selectivas en cualquier sitio en dicho compuesto químico, tales grupos funcionales no reactivos se denominan en este documento "grupos protectores." Por ejemplo, el término "grupo protector de hidroxilo," como se usa en este documento se refiere a aquellos grupos que son capaces de enmascarar selectivamente la reactividad de un grupo hidroxilo (-OH). El término grupo protector adecuado, como se usa en este documento se refiere a aquellos grupos protectores que son útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. Dichos grupos generalmente pueden introducirse y retirarse selectivamente usando condiciones de reacción moderadas que no interfieren con otras porciones de los compuestos en cuestión. Los grupos protectores que son adecuados para usar en los procesos y métodos de la presente invención son conocidos para los especialistas en la técnica. Las propiedades químicas de tales grupos protectores, métodos para su introducción y su retirada pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesls (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Los términos "desprotección", "desprotegido" o "desproteger", como se usan en este documento, pretenden hacer referencia al proceso de retirar un grupo protector de un compuesto. Los términos "hidrolizar", "hidrólisis" e "hidrolizado", como se usan en este documento, significan y se refieren a una reacción química en la que un éster, una amida o ambos se convierten en sus correspondientes derivados de ácido carboxílico, normalmente por medio de la acción de un anión hidroxilo (-OH), tal como el que estaría presente en una solución acuosa básica. El término "grupo saliente," como se usa en este documento, se refiere a un grupo químico funcional que generalmente permite que tenga lugar una reacción de sustitución nucleófila en el átomo al que está unido. Por ejemplo, en cloruros de ácido de la fórmula Cl-C(0)R, donde R es alquilo, arilo, o heterocíclico, el grupo -Cl generalmente se denomina grupo saliente porque permite que tengan lugar reacciones de sustitución nucleófila en el carbono del carbonilo al que está unido.
Los especialistas en la técnica conocen los grupos salientes adecuados y pueden incluir haluros, heterociclos aromáticos, ciano, grupos amino (generalmente en condiciones acidas), grupos amonio, grupos alcóxido, grupos carbonato, formiatos y grupos hidroxi que se han activado por reacción con compuestos tales como carbodiimidas. Por ejemplo, los grupos salientes adecuados pueden incluir, pero sin limitación, grupos cloruro, bromuro yoduro, ciano, imidazol e hidroxi que se han dejado reaccionar con una carbodiimida tal como diciclohexylcarbodiimida (opcionalmente en presencia de un aditivo tal como hidroxibenzotriazol) o un derivado de carbodiimida. El término "combinación de reactivos," significa un reactivo químico, o más de un reactivo cuando sea necesario, que puede usarse para realizar una reacción química deseada. La elección del reactivo particular, o combinación de reactivos, dependerá de factores que son familiares para los especialistas en la técnica e incluyen, pero sin limitación, la identidad de los reactivos, la presencia de otros grupos funcionales en los reactivos, el disolvente o disolventes usados en una reacción química particular, la temperatura a la que se realizará la reacción química y el método o métodos de purificación del producto de reacción químico deseado. La elección de un reactivo, o combinación de reactivos, necesaria para realizar una reacción química particular están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y tal elección puede realizarse sin excesiva experimentación. El término "base," como se usa en este documento, significa una base denominada de Bronsted-Lowry. Una base de Bronsted-Lowry es un reactivo que es capaz de aceptar un protón (H+) a partir de un ácido presente en una mezcla de reacción. Los ejemplos de bases de Bronsted-Lowry incluyen, aunque sin limitación, bases inorgánicas tales como carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido potásico y carbonato de cesio, bases inorgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, morfolina, pirrolidona, piperidina, piridina, 4-NN-dimetilaminopiridina (DMAP) y imidazol. La expresión "base quiral no racémica" como se usa en este documento, se refiere a un compuesto básico que puede existir en una forma enantiomérica y que no está presente en una cantidad igual con respecto a su enantiómero opuesto correspondiente. Por ejemplo, el compuesto 2-fenilglicinol existe como dos enantiómeros de configuración opuesta, los enantiómeros denominados (R) y (S). Si los enantiómeros (R) y (S) están presentes en cantidades iguales, se dice que tal mezcla es "racémica." Sin embargo, si un enantiómero está presente en una cantidad mayor que el otro, se dice que la mezcla no es racémica. El término " estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, aunque diferente con respecto a la disposición de sus átomos o grupos en el espacio. En particular, el término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí. Los términos "racémico" o "mezcla racémica," como se usan en este documento, se refieren a una mezcla 1:1 de enantiómeros de un compuesto particular. El término "diastereómeros", por otro lado, se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que comprende dos o más centros simétricos y que no son imágenes especulares entre sí. El término producto " estereoquímicamente enriquecido", cuando se usa en este documento, se refiere a un producto de reacción en el que está presente un estereoisómero particular en una cantidad relativa mayor estadísticamente significativa con respecto a los otros productos estereoisoméricos posibles. Por ejemplo, un producto que comprende más de un enantiómero que del otro constituiría un producto enriquecido estereoquímicamente. Análogamente, un producto que comprende más de un diastereoisómero que de los otros constituiría un producto enriquecido estereoquímicamente. Se dice que los métodos y procesos contenidos en este documento dan un producto " estereoquímicamente enriquecido". En tales casos, los métodos y procesos contenidos en este documento empiezan con una mezcla de compuestos estereoisoméricos en la que están presentes todos los posibles estereoisómeros en cantidades aproximadamente iguales y dan un producto en el que está presente al menos un estereoisómero en una cantidad estadísticamente significativa mayor que los otros. El término "diastereomérico""," como se usa en este documento se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que comprende dos o más centros asimétricos y que no son imágenes especulares superponibles entre sí. Las expresiones "sal diastereomérica," o "sales diastereoméricas," como se usa en este documento significan una sal de un compuesto diastereomérico, donde "diastereómero" es como se define en este documento. El término "racémico", como se usa en este documento, significa una composición que comprende una proporción 1 :1 de enanti?meros. El término " escalénico," como se usa en este documento, significa una composición que comprende una cantidad desigual de enantiómeros. Por ejemplo, una composición que comprende una mezcla 1:1 de enantiómeros (R) y (S) de un compuesto de la presente invención se denomina composición o mezcla racémica. Como ejemplo adicional, una composición que comprende una mezcla 2:1 de enantiómeros (R) y (S) de un compuesto de la presente invención se denomina una composición o mezcla escalémica. Se contempla específicamente que los métodos de la presente invención puedan usarse ventajosamente para preparar un compuesto escalénico de la presente invención a partir de un compuesto racémico de la presente invención. Los términos "resolución" y "resolver" se refieren a un método para separar físicamente compuestos estereoisoméricos a partir de una mezcla de estereoisómeros, tales como una mezcla racémica que comprende dos enantiómeros de un compuesto particular. Como se usa en este documento, resolución y "resolver" pretenden incluir tanto resolución parcial como resolución completa. Los términos "separar" o "separado," como se usa en este documento, se refieren a un proceso de aislamiento físico de al menos dos compuestos químicos diferentes entre sí. Por ejemplo, si una reacción química tiene lugar y produce al menos dos productos, (A) y (B), el proceso de aislamiento de ambos (A) y (B) entre sí se denomina "separar(A) y (B). Se contempla específicamente que las separaciones de la presente invención pueden ser parciales o completas según se determina por técnicas analíticas conocidas por los especialistas en la técnica y las descritas en este documento. El término "convertir," como se usa en este documento, significa permitir que tenga lugar una reacción química con un material o materiales de partida para producir un producto químico diferente. Por ejemplo, si se deja que los reactivos químicos (A) y (B) reaccionen entre sí para producir el producto (C), puede decirse que los materiales de partida (A) y (B) se han "convertido" en el producto (C), o puede decirse que (A) se "convirtió" en (C), o que (B) se "convirtió" en (C). La expresión "contraión adecuado", como se usa en este documento, significa un ion o iones de carga opuesta al ion presente en el compuesto o compuestos de la invención, de tal manera que el complejo global o sal tenga una carga neutra. Por ejemplo, si el compuesto de la presente invención contiene una carga global menos 1 (-1), un contraión adecuado sería uno con una carga global más 1 (+1) que produciría una carga global neutra para el complejo o la sal. Los ejemplos de contraiones positivos (+) adecuados incluyen, aunque sin limitación, ion sodio (Na*), ion potasio (K+), ion cesio (Cs+) y aminas protonadas (tales como trietilamina protonada, diciclohexilamina protonada, morfolina protonada, o piridina protonada). Como alternativa, si el compuesto de la invención contiene una carga global más 1 (+1), un contraión adecuado sería uno con una carga global menos 1 (-1) que produciría una carga global neutra para el complejo o sal. Los ejemplos de contraiones de carga negativa (-) adecuados incluyen, pero sin limitación, fluoruro (F), cloruro (CI"), bromuro (Br') yoduro (I ), hidróxido (OH) y acetato (0-C(0)CH3). También es posible que el contraión adecuado en los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos usados en los métodos de la presente invención, pueda tener más de una sola carga asociada con ellos. Por ejemplo, si el compuesto de la invención contiene una carga negativa (-1 ), el contraión adecuado puede contener una carga más dos (+2), de manera que los dos compuestos de la invención con cargas negativas uno están asociados con un contraión adecuado. Los ejemplos de contraiones adecuados con más de una carga positiva incluyen, aunque sin limitación calcio (Ca2+). Finalmente, se contempla también que los compuestos de la presente invención pueden contener más de una carga, de manera que puede ser necesario un contraión adecuado para dar un complejo o sal global neutro. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede contener más de una carga negativa de uno (-1), de manera que se necesitan dos contraiones adecuados, cada uno con una carga más uno (+1), para dar un complejo o sal global neutro. El término "sustituido" significa que el grupo o el resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "sustituido" se refiere a que el grupo especificado está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un convenio usado la técnica, el símbolo Xt» se usa en las fórmulas estructurales de este documento para describir el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal. De acuerdo con otro convenio, en algunas fórmulas estructurales de este documento los átomos de carbono y sus átomos de hidrógeno enlazados no se describen explícitamente, por ejemplo, ^ representa un grupo metilo, ^ 3 representa un grupo etilo, representa un grupo ciclopentilo, etc. Con respecto a los compuestos de la invención que son alquenos, el símbolol ",ww" se refiere a que puede estar presente el isómero E- o Z, o mezclas de los isómeros E y Z. Por ejemplo, en la estructura mostrada a continuación, el uso del símbolo "'VW?. " para la unión del grupo R2 al alqueno, se refiere a que se consideran representados el isómero E o Z, o mezclas de los isómeros E y Z. Los compuestos de la presente invención también existen en diferentes formas tautoméricas. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede existir en una forma en la que dos cetonas están presentes en un anillo del compuesto, como se muestra a continuación en (A). Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden existir en al menos dos formas de enol diferentes, como se muestra en los compuestos (B) y (C) mostrados a continuación. Estas tres formas pueden estar en equilibrio y los compuestos de la invención pueden existir en más de una de estas formas al mismo tiempo. Por ejemplo, en un compuesto particular de la invención, un cierto porcentaje de las moléculas puede estar presente en la forma (A) mientras que el resto están presentes en la forma (B) o la forma (C). Qué forma predomina en un compuesto particular depende de varios factores que incluyen, pero sin limitación, de si el compuesto está en forma sólida, líquida o cristalina, de si el compuesto se disuelve en un disolvente y de la identidad del disolvente, de la temperatura del medio y de la humedad relativa. Se contempla específicamente que cuando los compuestos de la presente invención se representan en una forma particular, por ejemplo la forma (A), se consideran incluidas todas las formas tautoméricas, por ejemplo las formas (B) y (C).
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la presente invención pueden describirse en este documento usando una línea continua ( ), una cuña rellena ("m llllt) o una cuña a trazos ( —"•"nuil). El uso de un línea continua para describir enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se incluyen todos los posibles estereoisómeros en el átomo de carbono. El uso de una cuña rellena o a trazos para describir enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solo se incluye el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En los compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos se refiere a que indica que se refiere a que están incluidos todos los estereoisómeros posibles. El uso de una línea continua para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña continua o de puntos para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto, quiere decir que indica que está presente una mezcla de diastereómeros. Las soluciones de compuestos estereoisoméricos de la presente invención pueden rotar la luz polarizada en el plano. El uso de cualquiera de los símbolos "(+)" o "(-)" en el nombre de un compuesto de la invención indica que una solución de un estereoisómero particular hace rotar la luz polarizada en el plano en la dirección (+) o (-), medida usando técnicas conocidas por los especialistas en la técnica. ' Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar transformando las mezclas enantioméricas en una mezcla diasteréomera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y transformando (por ejemplo, hidrolizando) los diasteréomeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran parte de la invención.
Como alternativa, los compuestos estereoisoméricos individuales de la presente invención pueden prepararse en forma enantioméricamente enriquecida mediante síntesis asimétrica. La síntesis asimétrica puede realizarse usando técnicas conocidas por los especialistas en la técnica, tales como el uso de materiales de partida asimétricos que están disponibles en el mercado o que pueden prepararse fácilmente usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, el uso de compuestos auxiliar es asimétricos que pueden retirarse una vez completada la síntesis, o la resolución de compuestos intermedios usando métodos enzimáticos. La elección de tal método dependerá de factores que incluyen, aunque sin limitación, la disponibilidad de los materiales de partida, la eficacia relativa de un método y de si tales métodos son útiles para los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales particulares. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica. Cuando los compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos, las sales, profármacos y solvatos derivados pueden existir como estereoisómeros únicos, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos los estereoisómeros únicos, racematos y mezclas de los mismos estén dentro del alcance de la presente invención. Como se entenderá generalmente por los especialistas en la técnica, un compuesto ópticamente puro es un compuesto que es enantioméricamente puro. Tal y como se emplea en este documento, la expresión ópticamente puro significa un compuesto que comprende al menos una actividad suficiente. Preferiblemente, una cantidad ópticamente pura de un enantiómero sencillo para producir un compuesto que tiene el compuesto farmacológico puro deseado de la invención comprende al menos 90% de un isómero sencillo (80% de exceso enantiomérico), más preferiblemente al menos 95% (90% e.e.), aún más preferiblemente al menos 97,5% (95% e.e.) y aún más preferiblemente, al menos 99% (98% e.e.). Si un derivado usado en el método de la invención es una base, puede prepararse una sal deseada por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético; ácido maleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónic; alfa-hidroxiácidos, tales como ácido cítrico o ácido tartárico; aminoácidos, tales como ácido aspártico o ácido glutámico; ácidos aromáticos tales como ácido benzoico o ácido cinámico; ácidos sulfónicos, tales como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico; y similares. Si un derivado usado en el método de la invención es un ácido, puede prepararse una sal deseada por cualquier método conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria); un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo; o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales incluyen sales derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; de amoniaco; de aminas primarias, secundarias y terciarias; y de aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. En el caso de derivados, profármacos, sales o solvatos que son sólidos, se entenderá por los especialistas en la técnica que los derivados, profármacos, sales y solvatos usados en el método de la invención, pueden existir en diferentes formas polimórficas o cristalinas, todas ellas incluidas dentro del alcance de la presente invención y fórmulas específicas. Además, los derivados, sales, profármacos y solvatos usados en el método de la invención pueden existir como tautómeros, todos ellos incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básico en la naturaleza son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar los compuestos de la presente invención a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de ácido deseada también puede precipitarse a partir de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la disolución de un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de la presente invención que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las obtenidas a partir de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse mezclando soluciones alcanoicas inferiores de los compuestos ácidos junto con el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, es preferible emplear cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y el máximo rendimiento del producto final deseado. La actividad de los compuestos como inhibidores de la actividad de HCV puede medirse por cualquiera de los métodos adecuados disponibles en la técnica, incluyendo ensayos in vivo e in vitro. Un ejemplo de un ensayo adecuado para medir la actividad es el ensayo de replicón de HCV descrito en este documento. La administración de los compuestos y sus profármacos farmacéuticamente aceptables, sales, metabolitos activos y solvatos puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos aceptados de administración disponibles para los especialistas en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen la administración oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Los suministros orales e intravenosos son preferidos. Un agente inhibidor de HCV de la presente invención puede administrarse como una composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica adecuada. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas, tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. El agente inhibidor del VHC se puede preparar como una solución empleando cualquiera entre una variedad de metodologías. Por ejemplo, el agente inhibidor de HCV puede disolverse con ácido (por ejemplo, HCl 1 M) y diluirse con un volumen suficiente de una solución de dextrosa al 5% en agua (D5W) para producir la concentración deseada de agente inhibidor de HCV (por ejemplo, aproximadamente 15 mM). Como alternativa, puede usarse una solución de D5W que contiene HCl aproximadamente 15 mM para proporcionar una solución del agente inhibidor de HCV a la concentración apropiada. Además, el agente inhibidor del VHC se puede preparar como una suspensión utilizando, por ejemplo, una solución al 1% de carboximetilcelulosa (CMC). Los métodos aceptables para preparar formas farmacéuticas adecuadas de las composiciones farmacéuticas son conocidos o pueden determinarse rutinariamente por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo técnicas convencionales de la química farmacéutica que implican etapas tales como mezclar, granular y comprimir cuando sea necesario para formar comprimidos, o mezclar, llenar y disolver los ingredientes de forma adecuada para proporcionar los productos deseados para la administración por vía oral, parenteral, tópica, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural y/o rectal. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y soportes adecuados, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso deseado. Los vehículos, diluyentes, soportes o excipientes sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas. Los vehículos sólidos ilustrativos incluyen almidón, lactosa, sulfato calcico dihidrato, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos ilustrativos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo o el diluyente puede incluir un material adecuado de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. Cuando se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido estéril inyectable (p. ej., solución) o una suspensión líquida acuosa o no acuosa. Una dosis de la composición farmacéutica puede contener al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhibidor del VHC y preferentemente se prepara con una o varias unidades de dosificación farmacéutica. La dosis seleccionada puede administrarse a un mamífero, por ejemplo, un ser humano en necesidad de tratamiento mediado por la inhibición de la actividad de HCV por cualquier método conocido o adecuado para administrar la dosis, incluyendo tópicamente, por ejemplo, como una pomada o crema; por vía oral; por vía rectal, por ejemplo, como un supositorio; por vía parenteral por inyección; por vía intravenosa; o continuamente por infusión intravaginal, infranasal, intrabronquial, intraaural o intraocular. Cuando la composición se administra junto con un fármaco citotóxico, la composición se puede administrar antes, junto con y/o después de introducir el fármaco citotóxico. Sin embargo, cuando la composición se administra junto con radioterapia, la composición preferiblemente se introduce antes de que comience la radioterapia. Los métodos para preparar las diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo se conocen o serán evidentes para los especialistas en esta técnica. Como ejemplos, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes inhibidores del VHC empleadas ' en las composiciones farmacéuticas de esta invención, se seleccionarán según las propiedades del agente en particular a utilizar, la composición formulada en particular, el modo de administración y el sitio particular y el hospedador y el estado que se van a tratar. Las dosificaciones óptimas para un grupo de estados dados, las pueden determinar los expertos en la técnica empleando ensayos convencionales para determinar la dosificación. Para la administración oral, por ejemplo, una dosis que puede emplearse es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. Las formas de dosificación de las formulaciones farmacéuticas descritas en este documento pueden contener una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, considerada apropiada por un especialista habitual en la técnica. Por ejemplo, tales formas de dosificación pueden contener de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg de un compuesto de la presente invención, o pueden contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1250 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1250 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1250 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en los compuestos de la presente invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F y 8CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis y por tanto puede ser preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones presentados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos y fácilmente adquirible. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores del virus de la Hepatitis C, en particular de la replicación de HCV e incluso más particularmente de la ARN polimerasa dependiente de ARN de HCV. Los compuestos se adaptan al uso terapéutico como agentes anti-HCV en mamíferos, particularmente en seres humanos. El compuesto activo puede aplicarse como una sola terapia o puede implicar una o más sustancias antivirales distintas, por ejemplo, las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores de HCV tales como interferón alphacon-1 , interferón natural, interferón beta-la, interferón omega, interferón gamma-1 b, interleuquina-10, BILN 2061 (proteasa de serina), amantadina (Symmetrel), timozina alfa-1 , viramidina; inhibidores de VIH tales como nelfinavir, delavirdine, indinavir, nevirapine, saquinavir y tenofovir. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en este documento así como por métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los métodos descritos en este documento no pretenden limitar el alcance de la presente invención de forma alguna y, por lo tanto, no deben considerarse limitantes de dicho alcance.
Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (11). en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (12), en la que R3 es como se ha definido anteriormente en este documento. (11) (12) (4) Generalmente, estas reacciones se realizan en presencia de un agente reductor tal como una fuente de boro o hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Las fuentes de borano adecuadas incluyen, pero sin limitación, complejo de borano-trimetilamina, complejo de borano-dimetilamina, complejo de borano t-butil amina y complejo de borano-piridina. Los catalizadores adecuados para uso en presencia de un agente reductor tal como hidrógeno incluyen, pero sin limitación, níquel, paladio, rodio y rutenio. Además, tales reacción se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfiera con la reacción química deseada. Además, los disolventes apropiados incluyen los que los especialistas en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes alquílicos y arílicos, compuestos halogenados de alquilo y arilo, nitrilos de alquilo y arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente, puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 32°C, más preferiblemente a la temperatura ambiente. La elección de un agente reductor, disolvente y temperatura particular dependerá de diversos factores incluyendo, aunque sin limitación, la identidad de los reactivos particulares y los grupos funcionales presentes en. tales reactivos. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. Como alternativa, los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (24), en la que X es un grupo saliente adecuado. Los grupos salientes adecuados incluyen, aunque sin limitación, haluros (tales como cloruro, bromuro y yoduro) y esteres activados (tales como metanosulfonato, trifluorometano sulfonato y esteres de tosilo). Tales reacciones pueden realizarse en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico, hidruro de litio, hidruro potásico y diisopropilamida de litio. Además, los disolventes apropiados incluyen aquellos que los especialistas en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen éteres de alquilo, heterociclilo y de arilo, hidrocarburos, compuestos alquil y aril halógenoados, alquil o aril nitrilos y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 32°C, más preferiblemente a la temperatura ambiente. La elección del agente reductor particular, el disolventé y la temperatura dependerán de diversos factores incluyendo, pero sin limitación, la identidad de los reactivos particulares y de los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. (11) (24) (4) Los compuestos de fórmula (11 ), en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (25), por reacción con un ácido o una base adecuados.
HON/R1 U U (25) (11) Las bases adecuadas para usar en estas reacciones incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, aunque sin limitación, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, hidruro potásico y carbonato de cesio. Preferiblemente, la base es carbonato potásico. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero sin limitación, piridina, trietilamina, tributilamina, trietanolamina, N-metilmorfolina, Netil-N,N-diisopropilamina, DBU y 4-N,N-dimetilam¡nopir¡dina. Estas reacciones también pueden realizarse en presencia de una cantidad catalítica de un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen tanto ácidos de Bronsted-Lowry como ácidos de Lewis.
Además, estas reacción se realizan generalmente en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfiera con la reacción química deseada. Además, los disolventes apropiados incluyen los que los especialistas en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes alquílicos y arílicos, compuestos halógenoados de alquilo y arilo, nitrilos de alquilo y arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 35°C a aproximadamente 75°C, o en intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, o a aproximadamente 50°C. La elección de un agente reductor particular, del disolvente y de la temperatura dependerá de diversos factores incluyendo, aunque sin limitación, la identidad de los reactivos particulares y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y pueden realizarse sin una experimentación excesiva. Como alternativa, los compuestos de fórmula (11 ), en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (25), en la que R14 es hidrógeno, por reacción con un reactivo adecuado, o una combinación de reactivos adecuados, para realizar la ciclación. Tales reacciones pueden realizarse en presencia de un reactivo o combinación de reactivos que conviertan el grupo carboxílico -OH en un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo cloro o un grupo imidazol. El término "un grupo saliente adecuado" se refiere a un grupo químico que es capaz de desplazarse cuando un grupo nucleófilo adecuado tal como un grupo hidroxilo reaccione con el carbono del carbonilo en el grupo carboxilo en los compuestos de fórmula (25). Tales grupos salientes adecuados pueden introducirse en los compuestos de fórmula (25) en la que R14 es hidrógeno, por reacción del compuesto de fórmula (25) con un reactivo o combinación de reactivos adecuados conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (25), en la que R14 es hidrógeno, puede dejarse reaccionar con fosgeno (CIC(O)CI) o trifosgeno ((CI)3C(0)C(CI)3) para producir el un denominado cloruro de ácido, que es aquel en el que el grupo hidroxilo del carboxi se ha sustituido por un átomo de cloro. Además, los compuestos de fórmula (25) pueden convertirse en compuestos en los que el grupo hidroxilo del carboxi se sustituye por otro tipo de grupo saliente adecuado, tal como un grupo imidazol. Tales compuestos pueden prepararse usando un reactivo o combinación de reactivos adecuados tal como carbonil diimidazol. Este tipo de reacciones puede realizarse en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina y en un disolvente apr?tico que no interfiera con la reacción química deseada, por ejemplo cloroformo o diclorometano. Además, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, o de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. La elección de un reactivo adecuado para convertir el grupo carboxilo en un cloruro de ácido, por ejemplo, un disolvente adecuado y una temperatura adecuada son todas elecciones dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. Los compuestos de fórmula (25), en la que el grupo hidroxilo del carboxi se ha convertido en un grupo saliente apropiado, por ejemplo en cloruro de ácido, pueden convertirse en compuestos de fórmula (11) por reacción en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación, bases inorgánicas y bases orgánicas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, aunque sin limitación, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico y carbonato de cesio. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero sin limitación, piridina y 4-NN-dimetilaminopiridina. Además, los disolventes apropiados incluyen aquellos que son conocidos por los especialistas en la técnica por ser compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y arilo, compuestos de alquilo y arilo halogenados, nitrilo alquilo y arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo , acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. La elección del agente de activación particular, del disolvente, de la base y de la temperatura para realizar la transformación deseada están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y pueden realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (25), en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en este documento, P1 es hidrógeno o un grupo protector adecuado y R14 es alquilo d-d, -Si(alquilo d-C6)3r o -CH2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C d)2, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9), en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en este documento, R12 es hidrógeno o -C(0)R13 y R13 es hidrógeno, alquilo d-d, -Si(alquilo CrC6)3, o -CH2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y - N(alquilo d- )^ o a partir de compuesto de fórmula (9a), en la que R1, R2 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento y L es un grupo saliente adecuado, como se muestra a continuación. (9a) El compuesto de fórmula (9) en la que R8 es hidrógeno puede dejarse reaccionar con un reactivo o combinación de reactivos que conviertan el grupo hidroxilo del carboxi en un grupo saliente adecuado -OA. Tales grupos incluyen esteres activados, tales como diversos esteres de benzoílo, tales como un 2,6-dinitrobenzoil éster o un perfluorobenzoil éster, anhídridos mixtos, o un intermedio derivado de la reacción del grupo caboxi con una carbodiimida, tal como dietil carbodiimida o diisopropil carbodiimida. Estos compuestos pueden prepararse por reacción del grupo carboxi con un reactivo adecuado, tal como una carbodiimida, en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada, tal como cloroformo, diclorometano o tetrahidrofurano y a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. El compuesto de fórmula (9) que contiene el grupo saliente adecuado -OA puede aislarse o puede dejarse reaccionar en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. El compuesto que contiene el grupo saliente adecuado -OA después puede dejarse reaccionar con un reactivo o combinación de reactivos para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Tales reactivos adecuados incluyen, aunque sin limitación, aniones malonato provenientes de la desprotonación de un derivado de malonato con una base adecuada y esteres de malonato de magnesio, tales como malonato de metil magnesio y malonato de etil magnesio. Además, los disolventes apropiados incluyen los que los especialistas en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes alquílicos y arílicos, compuestos halógenoados de alquilo y arilo, nitrilos de alquilo y arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propano], t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C, o a aproximadamente 40°C. La elección particular del reactivo o combinación de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. Como alternativa, los compuestos de fórmula (25) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9), en la que R8 es alquilo d-C6, -Si(alquilo Crd)3, o -CH2(arilo C6-C10), donde dicho grupo arilo d-d0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C1-C6)2, por reacción con un reactivo o combinación de reactivos para proporcionar el compuestos de fórmula (lll). Tales reactivos adecuados incluyen, aunque sin limitación esteres de malonato de magnesio, tales como malonato de metil magnesio y malonato de etil magnesio. Tales reactivos adecuados incluyen, aunque sin limitación, aniones malonato provenientes de la desprotonación de un derivado de malonato con una base adecuada y esteres de malonato de magnesio, tales como malonato de metil magnesio y malonato de etil magnesio. Además, los disolventes adecuados incluyen los conocidos por los especialistas en la técnica por ser compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, alcoholes de alquilo y arilo, compuestos de alquilo y arilo halogenados, nitrilos de alquilo o arilo, cetonas de alquilo o arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, diisopropil éter, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2propano¡, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, puede realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C, o a aproximadamente 40°C. La elección particular del reactivo o combinación de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura, está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Además, los compuestos de fórmula (25) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9a), en la que R1, R2 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento y L es un grupo saliente adecuado, con un reactivo o combinación de reactivos para proporcionar el compuesto de fórmula (25). Los grupos salientes adecuados incluyen, pero sin limitación, cloruro, bromuro yoduro e imidazol. Los compuestos con grupos salientes adecuados pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9) en la que R8 es -OH por reacción con un reactivo de activación o combinación de reactivos de activación capaces de sustituir el grupo hidroxilo del carboxi por L. Tales reactivos de activación incluyen, pero sin limitación, cloruro de tionilo (SOCI2), fosgeno, trifosgeno y carbonildiimidazol. Estas reacciones se realizan típicamente en presencia de una base que no interfiera con la reacción química deseada, tal como trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Además, las reacciones se realizan en un disolvente aprótico que no interfiera con la reacción química deseada tal como por ejemplo tetrahidrofurano, metilbutil éter, éter diisopropílico, éter dietílico, tolueno, cloroformo, diclorometano, o 1 ,2-dicloroetano. Además, tales reacciones se realizan a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente -50°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Después de la conversión de un compuesto de fórmula (9) en un compuesto de fórmula (9a), el compuesto de fórmula (9a) puede dejarse reaccionar con un reactivo o combinación de reactivos capaces de convertir el compuesto de fórmula (9a) en uno de fórmula (25). tales reactivos adecuados incluyen, aunque sin limitación esteres de malonato de magnesio, tales como malonato de metil magnesio y malonato de etil magnesio. Estas reacciones se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfiera con la reacción química deseada, tal como éter dietílico, metil t-butil éter y tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. Además, se realizan a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C, o a aproximadamente 40°C. La elección particular del reactivo o combinación de reactivos, disolvente o disolventes y temperatura están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. La reacción de compuestos de fórmula (9), (9a), o derivados adecuadamente activados de los mismos, con un reactivo o combinación de reactivos para producir un compuesto de fórmula (25) puede requerir la introducción de un grupo protector adecuado para el grupo hidroxilo terciario en los compuestos de fórmula (9). Tales grupos protectores deben ser capaces de introducirse en el compuesto de fórmula (9) en condiciones que protegen selectivamente dicho grupo hidroxilo. Tales reactivos y condiciones son bien conocidas para los especialistas en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3f ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Por ejemplo, un grupo sililo protector, tal como un grupo triisopropilsililo, puede introducirse en el compuesto de fórmula (9) para proteger selectivamente el grupo hidroxilo terciario. Dicho grupo puede introducirse usando un reactivo de silano adecuado, tal como por ejemplo cloruro de triisopropil sililo, en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina y en un disolvente aprótico, por ejemplo cloroformo. El compuesto de fórmula (9) protegido después puede hacerse reaccionar como se ha descrito anteriormente para producir un compuesto de fórmula (25) en forma protegida. El compuesto protegido (25) después puede desprotegerse usando condiciones conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, si el grupo hidroxilo terciario en el compuesto de fórmula (25) se protege, por ejemplo, con un éter de sililo, éste puede desprotegerse usando una fuente de fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente tal como THF y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Si el grupo hidroxilo terciario en el compuesto de fórmula (9) requiere protección antes de la conversión en el compuesto de fórmula (25) está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y dicha elección puede realizarse sin una experimentación excesiva. Los reactivos tales como esteres de malonato de magnesio, por ejemplo malonato de metil magnesio o malonato de etil magnesio, están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, puede prepararse malonato de etil magnesio por reacción de etóxido de magnesio con ácido etilmalónico, como se muestra a continuación.
Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12, son como se han definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (9), R120. R' Q ^ ^ , OR8 (9) en la que R8 es alquilo d-C6, -Si(alquilo CrC6)3, o -CH2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo Crd)2, por hidrólisis con un ácido o base adecuado en un disolvente acuoso. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico y carbonato potásico. Los ácidos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y ácido sulfúrico, estas reacciones pueden realizarse en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfiera con la reacción química deseada incluyendo, aunque sin limitación, éter dietílico, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol iso-propílico, alcohol n-propílico y alcohol terc-butílico. Puede usarse agua ventajosamente como co-disolvente en estas reacciones. Además, estas reacciones típicamente se realizan a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de aproximadamente -35°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de aproximadamente -35°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, alquilo d-d, -Si(alquilo CrC6)3, o -CH2(arilo C6-C?o), donde dicho grupo arilo C6-C?0 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-C6, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (26), en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula (14), en la que R8 es hidrógeno, alquilo d-C6, -Si(alquilo CrC6)3, o -CH2(arilo C6-C?0), donde dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo CrC6)2, como se muestra a continuación p u R,2o R1 ° R^R1 + H3c ?R8 R* CA0Rß (26) (14) (9) Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una base fuerte para reaccionar en primer lugar con el compuesto de fórmula (14) para producir un anión. Las bases fuertes adecuadas para tales reacciones incluyen hexametil disilazida de litio (LiHMDS), hexametil disilazida de sodio, hexametil disilazida de potasio, diisopropil amida de litio y diisopropilamida de magnesio. Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, soluciones puras del compuesto de fórmula (14), éter dietílico, metil terc-butil éter y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -50°C a aproximadamente 25°C, o de aproximadamente -35°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -35°C a aproximadamente 0°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula (9) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (26) con un sililceteno acetal como se muestra continuación, en el que R es, por ejemplo, un grupo alquilo CrC6 y R8 es como se ha definido anteriormente en este documento. Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una cantidad catalítica o estequiométrica de un ácido de Lewis adecuado que incluye, pero sin limitación, cloruro de aluminio (lll), cloruro de titanio (II), cloruro de titanio (IV), cloruro de estaño (II) y cloruro de estaño (IV). Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, éter dietílico, metil terc- butil éter y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -50°C a aproximadamente 25°C, o de aproximadamente -35°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -35°C a aproximadamente 0°C. (26) (9) Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno pueden resolverse o enriquecerse estereoisoméricamente. Tales compuestos pueden enriquecerse estereoisoméricamente dejándolos después que reaccionen con una base quiral no racémica para formar una mezcla de sales diastereoméricas. Tales sales diastereoméricas pueden separarse después usando técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica, tales como cristalización fraccionada. Por ejemplo, una mezcla de las sales diastereoméricas puede disolverse en un disolvente adecuado y una sal diastereomérica puede cristalizarse después en la solución después de lo cual puede recogerse, lavarse y secarse. Las bases quirales adecuadas, no racémicas incluyen aminas básicas que incluyen, aunque sin limitación, un enantiómero de cis-1-amino-2-indanol, cinconidina, 1-aminoindano, terc-leucinol, 2-amino-1,2-difeniletanol y alfa-metilbencilamina. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (9), en la que R1, R2 y R12 son como se han definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, puede dejarse reaccionar con (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano para producir una mezcla de sales diastereoméricas. La solución que contiene la mezcla de sales diastereoméricas después puede dejarse enfriar lentamente de forma que sólo una de las sales diastereoméricas sea apreciablemente soluble en el disolvente enfriado. La sal diastereomérica restante puede precipitarse después fuera de la solución en forma de un sólido cristalino que comprende una sal diastereomérica en forma sustancialmente pura. El compuesto enriquecido estereoisoméricamente deseado de fórmula (9) después puede obtenerse a partir de la sal diastereomérica precipitada o a partir de la sal diastereomérica que permanece en la solución. El compuesto de fórmula (9), en la que R8 es hidrógeno, después puede obtener a partir de la sal diastereomérica sustancialmente pura por reacción con un compuesto ácido adecuado, tal como ácido cítrico. Los compuestos de fórmula (14), en la que R8 es hidrógeno, alquilo d-d, -Si(alquilo d- d , o -CH2(arilo C6-C?0), en la que dicho grupo arilo C6-C10 está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo d-d, -OH, -OCH3 y -N(alquilo C d)2, están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica.
Los compuestos de fórmula (26) pueden prepararse mediante la denominada reacción de tipo Heck. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (26), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R2 es -(CH2)2Ph, pueden prepararse a partir de la reacción de compuestos de fórmula (27) con un compuesto de fórmula (28), en la que X es un grupo adecuado para uso en una reacción de acoplamiento de tipo Heck catalizada con paladio (Pd-catalizada). Las reacciones de acoplamiento de tipo Heck pueden realizarse usando un catalizador basado en paladio. Los catalizador adecuados incluyen, aunque sin limitación, Pd(OAc)2, PdCI2 y Pd(PPh3)4. Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, acetato sódico, acetato de litio, acetato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, o carbonato de cesio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Además, los disolventes apropiados incluyen los que los especialistas en la técnica saben que son compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes alquílicos y arílicos, compuestos halógenoados de alquilo y arilo, nitrilos de alquilo y arilo, cetonas de alquilo y arilo, amidas y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, nbutil acetato, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t- butil éter, éter difenílico, N-metilpirrolidinona, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propano¡, t-butanol„ n- butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Además, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 75°C. Por último, en los compuestos de fórmula (28), X es un grupo que es adecuado para uso en las reacciones de tipo Heck. Los grupos adecuados incluyen cloruro, bromuro yoduro y triflato (-OS02CF3). (27) (28) (26) Los compuestos de fórmula (28) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Por ejemplo, el 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2metilpropanonitrilo, compuesto (28a) puede prepararse a partir de (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo, compuesto (28b), por reacción con un agente de alquilación, por ejemplo tosilato de metilo, en presencia de una base, por ejemplo t-butóxido sódico, como se muestra a continuación. (28B) (28A) Además, (4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo puede prepararse a partir de 4-bromo-1- (bromometil)-2-fluorobenceno por reacción con una sal de cianuro, por ejemplo cianuro sódico, como se muestra a continuación.
Los compuestos de fórmula (27), en la que R es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (29), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y un compuesto de fórmula (30), O OH ^M + H"^ 1 ^^R1 (30) (29) (27) donde M es un metal adecuado, como se muestra. En los compuestos de fórmula (30), M se elige entre un metal adecuado, tal como un derivado de magnesio, tal como bromuro de magnesio, o litio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico, tal como por ejemplo éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano. Además, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula (30), en la que M es un grupo metálico adecuado, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (30) en la que M es -MgBr pueden prepararse a partir de bromuro de vinilo y un precursor de magnesio adecuado, tal como metal magnesio o magnesio Reike activado. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente prótico tal como éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula (30) en la que M es Li pueden prepararse a partir de haluros de vinilo, tales como bromuro o yoduro de vinilo en un reactivo de alquil litio adecuado, tal como butil litio o terc-butil litio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente prótico tal como éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula (29), en la que R1 es como se ha definido anteriormente, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (32), en la que R1 es como se ha definido anteriormente y M es un metal adecuado. En los compuestos de fórmula (31), L es un grupo saliente adecuado, tal como un grupo -N(CH3)2. En los compuestos de fórmula (32), M es un metal adecuado tal como -MgBr o Li. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico tal como éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. (31) (32) (29) Los compuestos de fórmula (31 ) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los compuestos de fórmula (32) en la que M es un metal adecuado están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por métodos conocidos por un especialista habitual en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (32) en la que M es -MgBr puede prepararse a partir de bromuro de vinilo y un precursor de magnesio adecuado, tal como metal magnesio o magnesio Rieke activado. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente prótico tal como éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula (32) en la que M es Li pueden prepararse a partir de un haluro adecuado, tal como un bromuro o yoduro y un reactivo de alquil litio adecuado, tal como butil litio o terc-butil litio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente prótico tal como éter dietílico, metil terc-butil éter, o tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula (24), tales como (24a) mostrados más adelante, están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos por un especialista habitual en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (24a) se preparó por reacción de ácido glicólico con bicarbonato de aminoguanidina para producir (5amino-1 H-1 ,2,4-triazot-3- ?l)metanol. Después se permitió que el producto reaccionara con 2,4-pentanodiona para proporcionar (5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metanol, que después se oxidó usando 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi y diacetato de yodobenceno para dar 5,7-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído.
HaC^-^-CHa (IXa) Los compuestos de fórmula (11), en la que R1 es como se ha definido anteriormente y R2 es un arilo C6-C?0 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (17) por reacción con una base adecuada en un disolvente adecuado. (17) (11) Tales reacciones pueden realizarse usando una base adecuada en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico e hidróxido sódico. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol ¡so-propílico, alcohol n-propílico, acetonitrilo y DMF, o una mezcla de los mismos. Además, si es necesario puede usarse agua como codisolvente. Estas reacciones pueden realizarse a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C. La elección particular de una base o bases, disolvente o combinación de disolventes y de la temperatura de reacción dependerá del material de partida particular a usar y tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y pueden realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (17), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R2 es un arilo C6-C?0 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (18) por reacción con un agente reductor en presencia de un catalizador.
Estas reacciones típicamente se realizan en presencia de un catalizador metálico, tal como un catalizador de paladio, un agente reductor, tal como hidrógeno y en un disolvente. Además, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C dependiendo del sustrato, el catalizador, el agente reductor y el disolvente. Los catalizadores útiles en tales reacciones incluyen, pero sin limitación, Pd sobre carbono (5% p/p y 10% p/p, por ejemplo), Pt sobre carbono (5% p/p y 10% p/p, por ejemplo), hidróxido de paladio y níquel Raney. Los agentes reductores adecuados que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, hidrógeno y formiato amónico. Cuando se usa hidrógeno como el agente reductor, es ventajoso presurizar el recipiente de reacción con al menos una atmósfera de gas hidrógeno. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, disolventes próticos tales como alcohol metílico y etílico y disolventes apróticos tales como acetonitrilo, DMF, acetato de etilo, acetona, cloroformo y diclorometano. La elección particular de un catalizador, agente reductor, disolvente y de la temperatura dependerán del sustrato particular a usar y tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y pueden realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (18), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (19) por reacción con un compuesto de fórmula (20), en la que R2 es un arilo -C?0 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido y X es un halógeno (tal como bromo o yodo) o -OS02CF3, en presencia de un catalizador adecuado.
Estas reacciones pueden realizarse usando un compuesto de fórmula (19), un compuesto de fórmula (20), un catalizador adecuado y un compuesto de cobre adecuado (tal como yoduro de cobre (I)). Estas reacciones además se realizan en presencia de una base, tal como diisopropil amina y en un disolvente, tal como dimetiltformamida (DMF). Estas reacciones pueden realizarse a una temperatura de 25°C a 150°C, dependiendo de los sustratos particulares, el catalizador y los disolventes. Los catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCI2(PPh3)2, PdCI2 y Pd(PPh3)4. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, trietilamina, dietilamina y dietilisopropil amina. Los disolventes que pueden usarse incluyen, pero sin limitación, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, 1 ,2-dicloroetano y cloroformo. La elección particular del catalizador de paladio, de la base, del disolvente y de la temperatura dependerán de los sustratos particulares a usar y tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y pueden realizarse sin una experimentación excesiva.
Los compuestos de fórmula (20), en la que R2 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido y X es un halógeno (tal como bromo o yodo) o -OS02CF3, están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los compuestos de fórmula (19), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (21 ), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, con un reactivo o combinación de reactivos adecuados que escindan el grupo sililo en el compuesto (21 ).
Los reactivos o combinación de reactivos adecuados que escinden el grupo sililo en el compuesto de fórmula (21 ) incluyen, pero sin limitación, bases fuertes, tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico y el ion flúor (F). Las fuentes de flúor adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales de fluoruro de amonio tales como fluoruro de tetrabutil amonio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfieran con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, nbutanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente, puede usarse agua como co- disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de 25°C a aproximadamente 50°C. La elección particular del reactivo o combinación de reactivos de desprotección, del disolvente y de la temperatura está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (21), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (22), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, por reacción con 2,2,6trimetil-[1 ,3]mioxin-4-ona.
Estas reacciones pueden realizarse en presencia de una base que desprotone a la 2,2,6- trimetil-[1 ,3]-dioxin-4-ona. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, diisopropil amida de litio, terc-butil litio y n-butil litio. Bases tales como diisopropil amida de litio pueden generarse ¡n situ por reacción con diisopropil amina y un reactivo de alquil litio, tal como terc-butil litio o nbutil litio y pueden usarse sin aislamiento o purificación adicional. Estas reacciones también pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, disolventes apróticos tales como éter dietílico, metil terc-butil éter y tetrahidrofurano. Por último, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente la temperatura ambiente, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente -30°C. La elección de una base particular, del disolvente y de la temperatura están dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y tales elecciones pueden realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (22), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica, tales como los encontrados en Journal of Organic Chemistry, 1984, 4786-4800. Los compuestos de fórmula (4) pueden prepararse en forma estereoisoméricamente enriquecida por reacción de un compuesto de fórmula (11 ), que está estereoisoméricamente enriquecido, con un compuesto de fórmula (12). (11) (12) (4) Generalmente, estas reacciones se realizan en presencia de un agente reductor tal como una fuente de boro o hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado. Las fuentes de borano adecuadas incluyen, pero sin limitación, complejo de borano-trimetilamina, complejo de borano- dimetilamina, complejo de borano t-butil amina y complejo de borano-piridina. Los catalizadores adecuados para uso en presencia de un agente reductor tal como hidrógeno incluyen, pero sin limitación, níquel, paladio, rodio y rutenio. Además, tales reacción se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfiera con la reacción química deseada. Además, los disolventes apropiados incluyen los conocidos por los especialistas en la técnica por ser compatibles con las condiciones de reacción e incluyen esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y arilo, compuestos de alquilo y arilo hidrogenados, nitrilos de alquilo o arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 32°C, más preferiblemente a la temperatura ambiente. La elección de un agente reductor, disolvente y temperatura particular dependerá de diversos factores incluyendo, aunque sin limitación, la identidad de los reactivos particulares y los grupos funcionales presentes en tales reactivos. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. Los compuestos de fórmula (9), en la que R1, R2 y R8 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (8), en la que R1, R2 y R8 son como se han definido anteriormente en este documento, con un agente reductor en presencia de un catalizador. (8) (9) Los agentes reductores adecuados para esta reacción son aquellos que son capaces de transferir hidrógeno (H2) al alqueno para producir el alcano deseado, compuesto (9). Los agentes reductores adecuados incluyen, pero sin limitación gas hidrógeno, ácido fórmico y sales de ácido fórmico tales como formiato amónico. Cuando se usa gas hidrógeno como el agente reductor, el recipiente de reacción normalmente se presuriza con gas hidrógeno. Los catalizadores adecuados para esta reacción incluyen los que son capaces de reducir el alqueno en el compuesto (8) para producir el alcano (9) en presencia de los agentes reductores adecuados descritos anteriormente. Los catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, Pd (0), Pt (0) y Ni (0). Estos catalizadores pueden prepararse in situ a partir de pre-catalizadores adecuados que pueden ser más auto estables. Los pre-catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, paladio sobre carbono (5% p/p y 10% p/p, por ejemplo), PdCI2, Pd(OH)2, PdCI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PtCI2, Pt(OH)2 y níquel Raney. Además, estas reacciones pueden realizarse en un disolvente o mezcla de disolventes que no interfieran con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, esteres de alquilo y esteres de arilo, éteres de alquilo, heterociclilo y arilo, hidrocarburos, alcoholes de alquilo y arilo, compuestos de alquilo y arilo halogenados, nitrilos de alquilo o arilo, cetonas de alquilo y arilo y disolventes heterocíclicos no próticos. Por ejemplo, los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, dilsopropil éter, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanoj, t-butanol, n-butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente, puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, tales reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C, o en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, o en el intervalo de 25°C a aproximadamente 50°C. La elección de un agente reductor particular, del catalizador, del disolvente y de la temperatura dependerán de diversos factores incluyendo, pero sin limitación, la identidad de los reactivos y la presencia o ausencia de otros grupos funcionales. Tales elecciones están dentro del conocimiento de un especialista en la técnica y pueden realizarse sin excesiva experimentación. Los compuestos de fórmula (8), en la que R1, R2 y R8 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (7),en la que R y R son como se han definido anteriormente en este documento, por reacción con un compuesto de fórmula (6), en la que X es un halógeno o -OS02CF3 y R2 es como se ha definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador adecuado. (7) (6) (8) Estas reacciones pueden realizarse en presencia de un catalizador que sea química y catalíticamente competente para realizar la denominada reacción de tipo Heck. Los catalizadores adecuados incluyen especies de Pd(0), unidos o sin unir a diversos ligandos apropiados. Tales catalizadores pueden generarse in situ a partir de pre-catalizadores adecuados en presencia de un ligando apropiado. Los pre-catalizadores adecuados incluyen, pero sin limitación, PdCI2, PdCI2(PPh3)2r y Pd(PPh3) . La cantidad de pre-catalizador usada en estas reacciones dependerá de los sustratos de reacción particulares, de la temperatura a la que se realiza la reacción y del disolvente en el que se realiza la reacción. Los catalizadores usados pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01% en moles (con respecto a la cantidad del compuesto (7) o (6)) a aproximadamente 99% en moles, o en el intervalo de aproximadamente 0,01% en moles a aproximadamente 50% en moles, o en el intervalo de aproximadamente 0,01% en moles a aproximadamente 25% en moles, o en el intervalo de aproximadamente 0,01% en moles a aproximadamente 10% en moles, o en el intervalo de aproximadamente 0,01% en moles a aproximadamente 5% en moles. Estas reacciones también pueden realizarse en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases orgánicas tales como trietilamina y acetato sódico y bases inorgánicas tales como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico y carbonato de cesio. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, nbutil acetato, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, nbutanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos, 1 -metil-2-pirrolidinona y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente, puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C. La elección particular de un catalizador, de la base, del disolvente y de la temperatura está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (6), en la que X es un halógeno o - OS02CF3 y R2 es como se ha definido anteriormente en este documento están disponibles en el mercado o pueden ' prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de fórmula (7), en la que R1 y R8 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (13), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, por reacción con un compuesto de fórmula (14), en la que R8 es alquilo d-C6. (13) (14) (7) Estas reacciones pueden realizarse en presencia de un compuesto adecuadamente básico que sea capaz de desprotonar el compuesto de fórmula (14). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, hexametildisilazida de litio (LiHMDS) y diisopropil amida de litio (LDA). Además, estas reacciones pueden realizarse en presencia de un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Por último, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78"C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. La elección particular de una base, del disolvente y de la temperatura está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (7), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, pueden prepararse en forma estereoisoméricamente enriquecida a partir de un compuesto racémico o escalénico de fórmula (7), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, por: a) reacción con una base quiral no racémica para producir una mezcla de sales diastereoméricas; b) separación de las sales diastereoméricas entre sí; y 3) conversión del compuesto de fórmula (7) por reacción con un compuesto ácido adecuado. Las bases quirales no racémicas adecuadas incluyen aminas quirales no racémicas. Las aminas quirales no racémicas útiles incluyen, pero sin limitación, (S)-1 ,2,3,4- tetrahidro-1-naftilamina, (R)-1 ,2,3,4-tetrahidro1-naftilamina, (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina, (R)-(-)-1-(2- naftil)etilamina, (1R,2S)-(-)-norefedrina, (1S,2R)-(-)-norefedrina. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, éter diisopropílico, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, alcohol t-amílico, ácido acético, éter dietilico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, t-butanol, n- butanol, 2-butanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Finalmente, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, o en el intervalo de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C, o a temperatura ambiente. El disolvente puede elegirse de tal forma que una de las sales diastereoméricas sea apreciablemente soluble en el disolvente mientras que la otra sal diastereomérica es apreciablemente insoluble en el disolvente. Tal diferencia en las solubilidades puede usarse para efectuar la separación de las sales diastereoméricas entre sí por la precipitación de una de las sales diastereoméricas en forma estereoisoméricamente enriquecida. Después de la precipitación de sustancialmente una sal diastereomérica, puede aumentarse la pureza estereoisomérica de la sal mediante la recristalización repetida en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados. La conversión de una sal diastereomérica estereoisoméricamente enriquecida puede realizarse por reacción de la sal con un compuesto ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico) y ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido fórmico y ácido cítrico). Como alternativa, el compuesto de fórmula 7, en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R8 es hidrógeno, puede obtenerse en forma estereoisoméricamente enriquecida por reacción con un alcohol quiral no racémico, para producir una mezcla de esteres diastereoméricos. Los esteres diastereoméricos pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula (7) con el alcohol deseado en presencia de un agente de activación o mezcla de agentes de activación adecuados. Los agentes de activación adecuados incluyen, pero sin limitación, carbodiimidas (tales como dietilcarbodiimida), diazodicarboxilato de dietilo, cloruro de tionilo, fosgeno y trifosgeno. La reacción del alcohol quiral no racémico con el compuesto activado de fórmula (7) puede realizarse en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases orgánicas tales como trietilamina, dietilisopropilamina, piridina y 4,4-NN-dimetilaminopiridina. Una vez obtenido, los compuestos de éster diastereoméricos de fórmula (7) pueden separarse entre sí usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, cromatografía y cristalización fraccionada. La elección de un alcohol quiral no racémico y las condiciones para la separación de la mezcla de esteres diastereoméricos está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Los compuestos de fórmula (14) están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los compuestos de fórmula (13), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (15), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R10 es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo capaz de transferir el grupo vinilo del compuesto (16) al compuesto de fórmula (15). (15) (16) (13) Estas reacciones pueden realizarse con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un derivado de magnesio, tal como cloruro de magnesio o bromuro de magnesio, con un compuesto de fórmula (15), en la que R10 es un grupo -N(OCH3)CH3. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente aprótico que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, éter dietílico, terc-butil metil éter, éter diisopropílico y tetrahidrofurano. Además, tales reacciones pueden realizarse en el intervalo de aproximadamente - ' 78°C a aproximadamente 25°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. La elección de un disolvente y temperatura particulares está dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica y puede realizarse sin una experimentación excesiva. Como alternativa, los compuestos de fórmula (13) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (15), en la que R1 es como se ha definido anteriormente en este documento y R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloruro, por reacción con un compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo adecuado tal como -Si(CH3)3. Los compuestos de fórmula (15) en la que R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (15) en la que R10 es -OH por reacción con un agente de activación. Los agentes de activación adecuados incluyen, pero sin limitación, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno y trifosgeno. Estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano y N,N-dimetilformamida (DMF). La reacción del compuesto de fórmula (15) en la que R10 es un grupo saliente adecuado, tal como cloruro, con el compuesto de fórmula (16), en la que M es un grupo adecuado tal como -Si(CH3)3, puede realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano y" N,N-dimetil-formamida (DMF). Además, tales reacciones pueden realizarse en presencia de un ácido de Lewis para ayudar en el desplazamiento del grupo saliente por el grupo vinilo. Los ácidos de Lewis adecuados incluyen, pero sin limitación, cloruro de aluminio, cloruro de estaño (IV), cloruro de estaño (II) y tetracloruro de titanio. La cantidad requerida de un ácido de Lewis particular puede variar de aproximadamente 1% en moles a aproximadamente 125% en moles (basado en la pareja de reacción de vinil silano) y dependerá de la identidad del ácido de Lewis usado, la identidad de las parejas de reacción, del disolvente usado y de la temperatura a la que se realiza la reacción. Finalmente, estas reacciones pueden realizarse a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, o en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 25°C, o preferiblemente en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula (15) en la que R 0 es un grupo -N(OCH3)CH3 pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (15) en la que R10 es un grupo saliente adecuado, tal como -Cl, por reacción con N.Odimetilhidroxilamina. Estas reacciones se realizan en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, bases orgánicas (tales como trietilamina, piridina y N,N-4dimetilaminopiridina) y bases inorgánicas (tales como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico y carbonato de cesio). Además, estas reacciones pueden realizarse en un disolvente que no interfiera con la reacción química deseada. Los disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, dimetoxietano, dilsopropil éter, clorobenceno, dimetil formamida, dimetil acetamida, propionitrilo, butironitrilo, ácido acético, éter dietílico, metil-t-butil éter, éter difenílico, metilfenil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, pentano, hexano, heptano, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, 2-butanona, benceno, tolueno, anisol, xilenos y piridina, o cualquier mezcla de los disolventes anteriores. Adicionalmente puede usarse agua como co-disolvente si no interfiere con la transformación deseada. Los compuestos de fórmula (15) en la que R 0 es -OH están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos por un especialista habitual en la técnica. Los compuestos de fórmula (16) en la que M es un derivado de magnesio, tal como -MgBr o -MgCl, están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (16) en la que M es un halógeno, preferiblemente bromo o yodo, por reacción con un reactivo de magnesio adecuado. Los reactivos de magnesio adecuados incluyen, pero sin limitación, magnesio (0) y magnesio Rieke. Normalmente, los reactivos se forman in situ en la mezcla de reacción y se usan sin aislamiento o purificación adicionales. Los compuestos de fórmula (16) en la que M es -Si(CH3)3 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (16) es un derivado de magnesio, tal como -MgBr o -MgCl por reacción con XSi(CH3)3, donde X es cloro, bromo o yodo. Normalmente, estos compuestos se forman in situ en la mezcla de reacción y se usan sin purificación adicional ni aislamiento. Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran sólo realizaciones particulares de la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de la invención en forma alguna. A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como el peso molecular, condiciones de reacción y demás en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, se entiende en todos los casos que se modifica por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique otra cosa, los parámetros numéricos indicados en la siguiente descripción y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se deseen obtener por la presente invención. Como mínimo, y sin intención de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos presentados y aplicando técnicas normales.
Eiemplos En los ejemplos mostrados a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados centígrados (°C) y todas las partes y porcentajes son en peso, a menos que se indique otra cosa. Diversos materiales de partida y otros reactivos se adquirieron de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional, a menos que indique otra cosa. Las reacciones mostradas a continuación se realizaron bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros. Se realizó una cromatografía de capa fina analítica en placas de gel de sílice con soporte de vidrio 60°F 254 (Analtech (0,25 mm)) y la elución se realizó con las relaciones de disolventes apropiadas (v/v). Las reacciones se ensayaron por cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) y se terminaron cuando se estima el agotamiento del material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por UV, tinción con ácido fosfomolíbdico, o tinción con yodo. Los espectros de 1 H-RMN se registraron sobre un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz o 400 MHz y los espectros de 13C RMN se registraron a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones en DMSO-d6 o CDCI3 (datos proporcionados en ppm), usando cloroformo como el patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o DMSO-d6 (2,50 ppm y 39,52 ppm). Se usaron otros disolventes para RMN cuando fue necesario. Cuando se informan múltiples picos, se usan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando aparecen, se indican en Hertz. Los espectros infrarrojos se registraron sobre un espectrómetro Perkin-Elmer PT-IR como aceites puros, como granulos de KBr o como soluciones en CDCI3, y los datos se proporcionaron en números onda (cm'1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LC/MS o APCI. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Todos los productos finales tuvieron una pureza mayor de 95% (por HPLC a longitudes de onda de 220nm y 254nm). En los siguientes ejemplos y preparaciones, "Et" se refiere a etilo, "Ac" se refiere a acetilo, "Me" se refiere a metilo, "Ph" se refiere a fenilo, "(PhO)2POCI" se refiere a clorodifenilfosfato, "HCl" se refiere a ácido clorhídrico, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo, "Na2C03" se refiere a carbonato sódico, "NaOH" se refiere a hidróxido sódico, "NaCI" se refiere a cloruro sódico, "NEt3" se refiere a trietilamina , "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DIC" se refiere a diisopropilcarbodiimida, "HOBt" se refiere a hidroxi benzotriazol, "H20" se refiere a agua, "NaHC03" se refiere a hidrogenocarbonato sódico, "K2C03" se refiere a carbonato potásico, "MeOH" se refiere a metanol, "i-PrOAc" se refiere a acetato de isopropilo, "MgS04" se refiere a sulfato de magnesio, "DMSO" se refiere a dimetiisulfóxido, "AcCI" se refiere a cloruro de acetilo, "CH2CI2" se refiere a cloruro de metileno, "MTBE" se refiere a metil t-butil éter, "DMF" se refiere a dimetil formamida, "SOCI2" se refiere a cloruro de tionilo, "H3P0 " se refiere a ácido fosfórico, "CH3S03H" se refiere a ácido metanosulfónico, " Ac20" se refiere a anhídrido acético, "CH3CN" se refiere a acetonitrilo, "KOH" se refiere a hidr?xido potásico, "CDl" se refiere a carbonil diimidazol, "DABCO" se refiere a 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, "IPE" se refiere a éter isopropílico, "MTBE" se refiere a metil terc-butil éter, "Et20" se refiere a éter dietílico, "Na2S04 se refiere a sulfato sódico, "NBS" se refiere a N- bromosuccinimida, "TEA" se refiere a trietilamina, "DCM" se refiere a diclorometano, "TBAB" se refiere a bromuro de tetrabutilamonio, "HMPA" se refiere a hexametilfosforamida, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "DMAC" se refiere a N.N-dimetilacetamida, "h" se refiere a horas, "min" se refiere a minutos, "mol" se refiere a moles y "ta" se refiere a temperatura ambiente.
Esquema 1 : Ruta de Sonogashira Ejemplo A(1): 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pir¡m¡d¡n-2-il)metil]-6-(2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxifenil)etil-hidroxi-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-2-ona Se añadió 5J-dimetil-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (0,24 g, 1,4 mmol, de la etapa 8 mostrada a continuación) a una solución de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]dihidropiran-2,4-diona (0,45 g, 1 ,2 mmol, de la etapa 5 mostrada a continuación) en MeOH (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se trató con complejo de borano-diemtilamina (100 mg, 1 ,7 mmol). Después de 15 horas la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio lavando con MeOH. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por HPLC preparativa dio el producto en forma de un polvo blanco(230 mg, 36%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,32-1,69 (m, 10 H), 1 ,82 (m, 1H), 1 ,96 (m, 1H), 2,28-2,47 (m,.11H), 2,49 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,67(d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,61-3,73 (m, 4 H), 6,26 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,72 (s, 1H). Análisis calculado para C, 67,86; H, 7,25; N, 10,21 , Encontrado: C. 67,69; H, 7,40; N, 10,04, Etapa 1 : 2-etil-5-propoxi-fenol Se añadieron carbonato potásico (54 g, 0,39 mol) seguido de 1-yodopropano (11 ,5 ml, 0,12 • mol) a una solución de 2',4'-dihidroxiacetofenona (20 g, 0,13 mol) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite transparente (21 ,1 g, 91%). El aceite se disolvió en MeOH (100 ml), se trató con Pd al 10%/C. (6 g, tipo Degussa) y se agitó en un globo de H2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) para dar un aceite naranja (15 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,78 (m, 2 H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,86 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 8,1 , 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Etapa 2: 2-benc¡loxi-1-etil-4-propoxi-benceno Se añadieron carbonato potásico (17,8 g, 0,13 mol) seguido de bromuro de bencilo (5,12 ml, 42,9 mmol) a una solución de 2-etil-5-propoxi-fenol (7,74 g, 42,9 mmol) en DMF (60 ml). La mezcla se agitó a 45°C for 15 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (6,19,55%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,02 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,78 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2 H),5,05 (s, 2 H), 6,44 (dd, J = 8,1 , 2,3 Hz. 1 H), 6,51 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H).
Etapa 3: 1-benciloxi-2-et¡l-4-yodo-5-propoxi-benceno Una solución de yodo (2,829, 11 ,1 mmol) disuelto en CHCI3 (80 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2-benciloxi-1-etil-4-propoxi-benceno (39, 11 ,1 mmol) y trifluoroacetato de plata (2,459, 11 ,1 mmol) en CHCI3 (20 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una capa de celite lavando con CH2CI2. El filtrado se lavó con Na2S203 satura o y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un sólido amarillo pálido (4,04 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,17 (t, J = 7,6 Hz. 3 H), 1 ,81 (m, 2 H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2 H),5,05 (s, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 7,31-7,45 (m,5 H), 7,49 (s, 1H).
Etapa 4: 6-[2-ciclopentil-4-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-2-hidroxi-butil]-2,2-dimetil- [1,3]dioxin-4-ona Una mezcla de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno (4,0 g, 10,1 mmol), 6-(2-ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-dioxin-4-ona (2,42 g, 19,2 mmol, de la etapa 11 mostrada a continuación), PdCI2(PPh3)2 (0,26 g, 4% en moles) y Cul (53 mg, 3% en moles), en diisopropilamina (12 ml) y DMF (12 ml) se calentó a 90°C durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite negro. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-40% en hexanos) dio un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en EtOH (30 ml) y se trató con Pd(OH)2 (1g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró hasta dar un aceite naranja y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto en forma de un sólido amarillo (0,838, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,38-1 ,86 (m a, 19 H), 2,10 (m, 1H), 2,44-2,65 (m, 6 H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,60 (s, 1 H),5,36 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,83 (s, 1H).
Etapa 5: 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dih¡dro-piran-2,4-diona Se disolvió 6-(2-ciclopentil-4-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-2-hidroxi-butil]-2,2-dimetil- [1 ,3]dioxin-4-ona (0,8g, 1 ,8 mmol) en metanol (15 ml), se trató con carbonato potásico (0,74 g,5,4 mmol) y se calentó a 45°C en una atmósfera de N2 durante 90 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H20 y IPE. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en forma de una espuma amarilla (0,5 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,41-1 ,87 (m a, 11H), 1 ,95 (m, 1H), 2,32 (m, 1 H), 2,49-2,80 (m, 6 H), 3,41 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 4,62 (s, 1H), 6,33 (s, 1 H). 6,80 (s, 1H).
Etapa 6: (5-Amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol Se añadió cuidadosamente una solución de ácido glicólico (70% en agua, 70 ml, 805 mmol) a bicarbonato de aminoguanidina (55,12 g, 405 mmol). Después de que disminuyera la espumación, se añadió ácido nítrico concentrado (0,5 ml) y la reacción completa se calentó a reflujo durante 40 horas. La reacción se enfrió a 5°C durante 30 minutos y los sólidos se filtraron. Los sólidos después se trituraron con EtOH durante 1 hora. El producto después se filtró y se secó en una atmósfera de nitrógeno (40,36 g,52% de rendimiento). MS (ESI): 115 (M+H).
Etapa 7: (5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanol A una suspensión de (5-amino-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (9,5 g,50 mmol) de la etapa 6 anterior en ácido acético (200 ml) se le añadió 2,4-pentanodiona (5,13 ml,50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El producto se aisló mediante la eliminación del disolvente por evaporación rotatoria (8,5 g, 95% de rendimiento). MS (ESI): 179 (M+H).
Etapa 8: 5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído Una suspensión de 5,7-dimetil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)-metanol (0,3 g, 1 ,7 mmol) de la etapa 7 anterior e IBX (1,4 g,5,0 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (22 ml) se agitó a 80°C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de CH2CI2. Después de que los sólidos se retiraran por filtración, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para dar un sólido amarillo. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el producto deseado (229 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d: 2,72 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 6,96 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
Etapa 9: 1-c¡clopentil-3-(trimetilsilil)prop-2-ín-1-ona El compuesto del título se preparó como se describe en la siguiente referencia: Journal of Organic Chemistry 1984, 106, 4786-4800, 1H RMN (CDCI3) d: 0,24 (s, 9 H), 1 ,63 (m, 4 H), 1,90 (m, - 4 H), 2,92 (quintuplete, 1H, J = 7,6 Hz).
Etapa 10: 6-[2-ciclopentil-2-hidroxi-4-(tpmetilsilil)but-3-in-1-il]-2,2-dimetil-4H-1,3-diox¡n4-ona " "-eC-.x 'CH3 t> Una solución de diisopropilamina (3,85 ml, 27,5 mmol) disuelta en THF (100 ml) se enfrió a -78°C, momento en el que se añadió gota a gota BuLi (11 ml, 27,5 mmol, 2,5 M en hexanos) durante 10 minutos. Después de agitar a esta temperatura durante 5 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 5 minutos, después se enfrió de nuevo a -78°C, momento en el que se añadió gota a gota 2,2,6-trimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona (3,6 ml, 27,5 mmol) durante 5 minutos y después se agitó durante 30 minutos más a -78°C. A esta solución se le añadió 1-ciclopentil-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-ona (4,85 g, 25 mmol, de la etapa 9) durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, después se calentó lentamente a -30°C y se inactivo con ácido cítrico 0,5 N. La mezcla se diluyó con éter, se lavó con NaHC03 1 N y salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el producto bruto (9,4 g) contaminado con 2,2,6-trimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona sin reaccionar. ESIMS (M+Na+): 359,1 , Etapa 11 : 6-(2-ciclopent¡l-2-hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-díoxin-4-ona Una solución de 6-[2-ciclopentil-2-hidroxi-4-(trimetilsilil)but-3-in-1-il]-2,2-dimetil-4H1 ,3- dioxin-4-ona bruta (25 mmol) y fluoruro de cesio (7,6 g,50 mmol) disueltos en MeOH (75 ml) se agitó durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico 0,5 N, NaHC03 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20%-30% en hexanos) dio el producto (3,6 g,54%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 1 ,45-1 ,80 (m, 8 H), 1 ,72 (s, 3 H), 1 ,74 (s, 3 H), 2,13-2,18 (m, 1 H), 2,49 (s, 1H), 2,56 (s, 1 H), 2,58 (s, 2 H),5,43 (s, 1H).
Ejemplo A(2): 6-ciclopentil4-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-¡l)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)diona Se disolvió 6-[2-ciclopentil-4-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-2-hidraxy-but-3-inil]-2,2-dimetil- [1 ,3]dioxin-4-ona (1 ,6 g, 4 mmol, de la etapa 6 mostrada a continuación) en EtOH (15 ml) y se trató con Pd(OH)2 (0,5 g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno • durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc.
El filtrado se concentró hasta dar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en metanol (10 ml), se trató con carbonato potásico (1 ,28g, 9,3 mmol) y se calentó a 45°C en una atmósfera de N2 durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H20 e IPE. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto en forma de un sólido amarillo (0,71 g,51% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,41-1 ,95 (m a, 8 H), 2,34 (m, 1H), 2,63-2,76 (m, 6 H), 3,43 (m, 2 H), 3,88 (m,5 H), 6,90 (s, 1H), 8,09 (s, 1H). Análisis calculado para C20H27NO4: C, 69,54; H, 7,88; N, 4,05, Encontrado: C, 69,33; H, 7,88; N, 3,99.
Etapa 1 : 5-Metoxi-2-metil-piridina Se añadió 5-hidroxi-2-metilpiridina (15 g, 0,14 mol) a una suspensión agitada de KOH (31g, 0,55 mol) en DMSO (150 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y después se trató con yoduro de metilo (9,8 ml, 0,15 mol). Después de 20 minutos la mezcla de reacción se vertió en H20 y se extrajo con éter. Los extractos de éter se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0% to 50% EtOAc en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (10,1g,59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,49 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-etil-5-metoxi-piridina Se añadió 5-metoxi-2-metil-piridina (9,5 g, 77 mmol) a una solución enfriada a -78°C de LDA preparada a partir de n-BuLi (37 ml, 93 mmol, 2,5 M en hexanos) y diisopropilamina (13 ml, 93 mmol) disueltos en THF (100 ml). La mezcla de reacción de color rojo oscuro se agitó durante 30 minutos y después se trató con yoduro de metilo (5,4 ml, 85 mmol). Después de 2 horas la mezcla se inactivo con NH4OH concentrado (15 ml). La mezcla se vertió en H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-40% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,5 g, 24%) y material de partida sin reaccionar (3,8g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,28 (t, J-7,3 Hz, 3 H), 2,76 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1 H).
Etapa 3: 1 -óxido de 2-etil-5-metoxi-piridína Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,66 g, 32,8 mmol) a una solución agitada de 2- etil-5-metoxi-piridina (3 g, 22 mmol) disuelta en CHCI3 (100 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se interrumpió con Na2S03 saturado. La mezcla de reacción se repartió entre H20 y CH2CI2. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite (3,3g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1 H).
Etapa 4: 1 -Óxido de 2-bromo-6-etll-3-metoxi-piridina (A) y 1 -óxido de 4-bromo-2-et¡l-5-metox¡- piridina (B) Se añadió lentamente ácido nítrico (6 ml) a una solución enfriada a 0°C de 1 -óxido de 2- etil-5-metoxi-piridina (3,4 g, 22,2 mmol) disuelta en ácido sulfúrico (8 ml). La mezcla se calentó a 90°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (0% a 50%) dio una mezcla de isómeros nitro en forma de un sólido amarillo (1,58g, • 36%) El sólido se disolvió en ácido acético (30 ml) y se trató con bromuro de acetilo (18 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con granulos de NaOH y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un sólido amarillo. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-80% en hexanos) dio 1 -óxido de 2-bromo-6-etil-3metoxi-piridina (0,329, 18%). La elución adicional con MeOH al 5% en CH2CI2 dio 1-óxido de 4-bromo-2etil-5-metoxi-piridina (1 ,318, 74%). A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,30 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H). B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,86 (q, J-7,3 Hz, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H).
Etapa 5: 4-Bromo-2-etil-S-metoxi-piridina Se añadió tribromuro de fósforo (5,5 ml) a una solución de 1 -óxido de 4-bromo-2-etil-5-metoxipiridina (1,25 g,5,4 mmol) disuelto en CH2CI2 (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo y se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite transparente (1 ,13 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,75 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 7,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Etapa 6: 6-[2-ciclopentil-4-(2-etil-5-metoxi-p¡ridin-4-¡l)-2-hidroxi-but-3-in¡l]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona Una mezcla de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (1 ,1g,5,1 mmol), 6-(2-ciclopentil-2- hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-dioxin-4-ona (1 ,22 g, 4,6 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0,13 g, 4% en moles) y Cul (27 mg, 3% en moles) en diisopropilamina (6 ml) y DMF (6 ml) se calentó a 90°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre NaHC03 saturado y EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite de color pardo. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (1 ,62, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,60-1 ,84 (m a, 14 H), 2,26 (m, 1H), 2,71 (m,5 H), 3,91 (s, 3 H),5,54 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Ejemplo A(3): 6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2etil-5-metoxipir¡din-4-il)et¡l]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (ejemplo A(2)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400MHz, DMSO-de): d 0,94 (t, J = 7,58 Hz, 3H), 1 ,19-1 ,53 (m, 8H), 1 ,83 (m, 1H), 1 ,91 (m, 1H), 2,20 (m, 4 H), 2,29-2,37 (m, 6H), 2,43 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,56 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). Análisis calculado para C28H35N5O4«0,5 AcOH: C, 65,03; H, 6,96; N, 13,08, Encontrado: C, 65,15; H, 7,05; N, 12,79.
Ejemplo A(4): 6-ciclopentil-6-[2-(2-et¡l-5-metoxip¡ridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Se añadió 6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (0,13 g, 0,82 mmol, de la etapa 2 mostrada a continuación) a una solución de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (0,23g, 0,68 mmol, ejemplo A(2)) en MeOH (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se trató con complejo de borano-diemtilamina (60 mg, 0,68 mmol). Después de 15 horas la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio lavando con MeOH. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por HPLC preparativa dio el producto en forma de un polvo blanco (58 mg, 17%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1 ,42-1 ,75 (m, 8H), 2,11 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,46-2,65 (m, 4 H), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 17,7 Hz, 1H). 3,85 (m,5 H), 7,13 (s, 1H), 8,16(s, 1H) 8,74 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). MS (ESI): 492,10 (M+H)+.
Etapa 1: (6-met¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-¡l)metanol A una suspensión de (5-amino-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-metanol (16,6 g, 87,6 mmol) de la etapa 6 del ejemplo A(1) en ácido acético se le añadió 3-etoximetacroleína (10 g, 87,6 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de la refrigeración de la solución, el producto se retiró de la solución por cristalización. El producto recogido fue un sólido blanco (14 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2,38 (s, 3 H), 4,63 (s, 2 H),5,52 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
Etapa 2: 6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído Una suspensión de (6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metanol (15,7 g, 95,6 mmol) de la etapa 1 anterior, TEMPO (112mg, 7,2 mmol), diacetato de yodobenceno (33,9 g, 105,2 mmol) en CH2CI2 (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consideró que la reacción se había completado, se añadió lentamente metil terc-butil éter (50 ml) para precipitar el producto. Las aguas madre concentradas se introdujeron en una columna de gel de sílice y se eluyeron con MeOH al 2%/CH2CI2 para dar una cantidad adicional del producto aldehido en forma de un sólido blanco (12 g, 80%). 1H RMN (CDCI3) d: 2,54 (s, 3 H), 8,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,23 (s, 1 H).
Ejemplo A(5): 6-ciclopentil-6-[2-(6-etil-3-metoxip¡ridin-2-il)et¡l]d¡hidro-2H-piran-2,4(3H)diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2- bromo-6-etil-3-metoxi-piridina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5- metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1,84 (m a, 8 H), 2,12 (m, 2 H), 2,37 (m, 1H), 2,72 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H). MS (ESI): 346,10 (M+H)+ Etapa 1 : 2-Bromo-6-etil-3-metoxi-p¡ridina Se añadió tribromuro de fósforo (1 ,3 ml) a una solución de 1-óxido de 2-bromo-6-etil-3- metoxipiridina (0,3 g, 1 ,3 mmol, de la etapa 4 del ejemplo A(2)) disuelta en CH2CI2 (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se vertió en hielo y se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite transparente (0,28 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,76 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo A(6): 6-ciclopentil-3-(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2 ¡l)metil]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(6etil-3-metoxipiridin-2-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (ejemplo A(5)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 1 ,15 (t, J = 7,58 Hz, 3H), 1 ,42-1 ,75 (m, 8H), 2,11 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,34-2,65 (m, 11 H), 2,74 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,73 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,91 (s, 1H). MS (ESI): 506,10 (M+H)+.
Ejemplo A(7): 6-ciclopentil-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)- diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 5-metoxi-2-metilpiridina de la etapa 1 del ejemplo A(2) en lugar de 2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 3 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,41-1 ,84 (m a, 8 H), 2,31 (m, 1H), 2,46 (s, 3 H), 2,67-2,76 (m, 4 H), 3,42 (s, 2 H), 3,88 (m,5 H), 6,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). Análisis calculado para C19H25N04: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23, Encontrado: C, 68,92; H, 7,75; N, 4,26.
Ejemplo A(8): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidín-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-¡l)etil]-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(5-metoxi-2-metilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (ejemplo A(7)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,45-1 ,78 (m, 8H), 2,11 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,41 (s, 3 H), 2,48 (m, 4 H), 2,56-2,62 (m, 6 H), 2,84 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3 H), 3,88 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11 ,15 (s, 1H). Análisis calculado para C27H33N5O4»0,5 ACOH: C, 64,47; H, 6,76; N, 13,43, Encontrado: C, 64,42; H, 6,78; N, 13,39.
Ejemplo A(9): 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etíl}-6-ciclopentil-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina de la etapa 5 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1,19-1,53 (m, 8H), 1,98 (m, 2H), 2,14-2,37 (m, 8H), 2,52 (m, 2H), 2,59 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,50-3,67(m, 6 H), 6,86 (s, 1H), 7,20 (s, 2 H), 10,79 (s, 1H). MS (ESI): 612,15 (M+H)V Etapa 1: 2,6-Bis-(2,2,2-tpfluoro-etil)-piridina Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (11 ,8 ml, 75,5 mmol) a una mezcla agitada de 2,6--bis(bromometil)piridina (8g, 30,2 mmol), KF (4,4 g, 75,5 mmol), Cul (17,3g, 90,6 mmol) en DMF (40 ml) y NMP (40 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua, se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite negro. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (4,3g,54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,61 (q, J = 10,6 Hz, 4 H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
Etapa 2: 1 -Oxido de 2,6-b¡s-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirid¡na F?C3Q Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (4,52 g, 26,2 mmol) a una solución de 2,6-bis- (2,2,2-trifluoroetil)-piridina (4,25 g, 17,5 mmol) en CHCI3 (70 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se interrumpió con Na2S03 saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-50% en hexanos) dio el producto en forma de un sólido amarillo (2,65 g,58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,96 (q, J = 10,4 Hz, 4 H), 7,27 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Etapa 3: 1 -Óxido de 4-nitro-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-p¡ridina Se disolvió 1 -óxido de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (2,65 g, 10,22 mmol) en H2S04 (4 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente HN03 (3,2 ml) y después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en hielo, se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite rojo (2,72 g, 81%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,95 (t, J = 10,1Hz, 4 H), 8,31 (s, 2 H).
Etapa 4: 1 -Óxido de 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-et¡l)-piridína • Se añadió bromuro de acetilo (14 ml) a una solución de 1 -óxido de 4-nitro-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (2,1 g, 8,9 mmol) disuelto en AcOH (25 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en hielo, se basificó con granulos de NaOH y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografia en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (2,18 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,92 (t, J = 10,1Hz, 4 H), 7,59 (s, 2 H).
Etapa 5: 4-Bromo-2,6-bis-(2,2,2 trifluoro-etil)-piridina Una solución de 1 -óxido de 4-bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina (2,1 g, 6,2 mmol) y PBr3 (1 ml) en CH2CI2 (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se basificó con NaOH al 15% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido (1,77g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3,59 (t, J = 10,4 Hz, 4 H), 7,51 (s, 2 H).
Ejemplo A(10): Enantiómero 1 de 6-(2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)p¡r¡d¡n-4-il]etil}-6-ciclopentil- 3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4-hidroxl-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-{2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil)-6~ ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona racémica (65 mg, Ejemplo A(9)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 30%). (27 mg, tiempo de retención de 1,975 min, 100% ee) Ejemplo A(11): Enantiómero 2 de 6-{2-[2,6-B¡s(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidrox¡-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (65 mg, Ejemplo A(9)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 30%). (29 mg, tiempo de retención 3,203 min, 100% ee) Ejemplo A(12): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡met¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro'2H-piran- 2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil}6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (280 mg, de la etapa 1 mostrada a continuación) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (113 mg, tiempo de retención de 5,140 min, 100% ee) Etapa 1 : 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-íl)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo X(x) sustituyendo 1-(4-hidroxibenzofuran-5-il)-etanona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-(4-etoxi-2- hidroxifenil)-etanona en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,45-1 ,75 (m a, 8 H), 2,01 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,39-2,65 (m, 12 H), 2,80 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,77 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,89 (s, 1 H). Análisis calculado para C30H36N4O5«0,4H2O: C, 66,74; H, 6,87; N, 10,38, Encontrado: C, 66,71 ; H, 6,65; N, 10,21.
Etapa 1 : 1-(4-Hidroxi-benzofuran-5-il)-etanona El compuesto del título se preparó como se describe en la siguiente referencia: Tetrahedron 1995,51 , 4909-4922, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,58 (s, 3 H), 7,00 (dd, J-2,0, 1 ,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 1 ,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 13,3 (s, 1H).
Ejemplo A(13): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-et¡l 4-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-(5-et¡l-4-hidroxi-2,3-d¡hidro-1-benzofuran-7-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H- piran-2 ona racémica (280 mg, de la etapa 1 del ejemplo A(12)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (106 mg, tiempo de retención de 8,992 min, 100% ee) Ejemplo A(14): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimídin-2-il)metil]-6-[2-(5- etilp¡ridin-3-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 3-bromo-5-etilpiridina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d:1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,40-1,70 (m a, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,44-2,65 (m, 12 H), 2,79 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,26 (s 1H), 10,90 (s, 1H). MS (ESI): 476,10 (M+H)+ Etapa 1: 3-Bromo-5-etil-piridina Una mezcla de NaOH (10 g, 0,25 mol), hidrazina monohidrato (10 ml) y 3-acetil-5-bromopiridina (5 g, 25 mmol) suspendida en dietilenglicol (18 ml) se calentó a 140°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre H20 y éter. Los extractos de éter se secaron sobre MgS0 y se concentraron hasta dar un aceite transparente. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-15% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,9 g,58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,65 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Ejemplo A(15): 6-ciclopentil-3-[(5,7,d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-{2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2-bromo-4-etilpiridina en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,22-1,53 (m a, 8 H), 2,06 (m, 2 H), 2,24-2,44 (m, 10 H), 2,59 (m, 3 H), 3,56 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 10,77 (s, 1H). Análisis calculado para C27H33N5O3-0,25 AcOH: C, 67,32; H, 6,99; N, 14,28, Encontrado: C, 67,31 ; H, 7,02; N, 13,92.
Ejemplo A(16): 6-ciclopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(4-etil-piridin-2-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona (de la etapa 1 mostrada a continuación) en lugar de 6-ciclopentil.6-[2-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,29-1 ,59 (m a, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,26-2,52 (m, 6 H), 2,66 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H3?N5O3»0,3 AcOH: C, 66,62; H, 6,77; N, 14,60, Encontrado: C, 66,63; H, 6,86; N, 14,24.
Etapa 1 : 6-ciclopentil-6-[2-(4-etil-piridin-2-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2-bromo-4-etilpiridina en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,41-1 ,82 (m a, 8 H), 2,14 (m, 2 H), 2,30 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 8,37 (s, 1H). MS (ESI): 316,10 (M+H)\ Ejemplo A(17): 6-cíclopentil-6-(2-(2,6-dietilp¡ridin-4-il)etil]-3-[(5,7dimet¡l[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hídroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(9) sustituyendo 2,6- dietil-piridina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 2,6-bis-(2,2,2-trilluoro-etil)-piridina en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,16 (t, J = 7,6 Hz, 6 H), 1 ,40-1 ,72 (m a, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,41-2,67 (m, 14 H), 2,78 (d, J = 17,1Hz, 1H), 3,70 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J-16,4 Hz, 1H),6,91 (s, 2 H), 7,05 (s, 1H), 10,93 (s, 1H). Análisis calculado para C2ßH37N5O3»0,5 AcOH: C, 67,52; H, 7,37; N, 13,12, Encontrado: C, 67,70; H, 7,60; N, 12,91.
Etapa 1 : 2,6-dietil-piridina Una mezcla de NaOH (14,7 9, 0,37 mol), hidrazina monohidrato (15 ml) y 2,6diacetilpiridina (6 g, 36,8 mmol) suspendida en dietilenglicol (27 ml) se calentó cuidadosamente a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre H20 y éter. Los extractos de éter se lavaron con NaOH 1 N, se secaron sobre MgS04 y se concentraron hasta dar un aceite transparente. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-15% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,9 g,58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,29 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,80 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H).
Se preparó 2,6-dietil-piridina como se indica a continuación: Una solución de bromuro de etilmagnesio en éter etílico [preparada a partir de Mg (16,5 g, 0,68 mol) y bromuro de etilo (50 ml, 0,68 mol) en 500 ml de éter] se añadió gota a gota a una mezcla de 2,6-dicloropiridina (50 g, 0,34 mol) y NiCI2(dppp) (1 ,0 g, 2 mol) en éter etílico anhidro (500 M) a 0°C en una atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se calentó a reflujo durante aproximadamente horas. La suspensión se vertió en hielo triturado (200 g) y la mezcla se saturó con NH4CI. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto (41 ,1 g, 89%).
Ejemplo A(18): 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)etil-3-[(5,7dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(9) sustituyendo N-óxido de 2,6-lutidina en lugar de 1 -óxido de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina en la etapa 3 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,44-1,75 (m a, 8 H), 2,19 (m, 2 H), 2,42-2,63 (m, 16 H), 2,85 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 16,1Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 2 H), 7,12 (s, 1H), 11 ,05 (s, 1H). MS (ESI): 476,20 (M+H)*.
Ejemplo A(19): 6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]tpazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-6-(2-[5etil- 2-(3-metox¡propil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 5- etil-2-(3-metoxi-propil)-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico de la etapa 5 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,08 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,40-1 ,73 (m a, 10 H), 1 ,99 (s, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,33 (s, 3 H), 2,40-2,57 (m, 11H), 2,79 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 3 H), 3,17 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,70 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,94 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 10,95 (s, 1H). MS (ESI): 546,72 (M+H)+.
Etapa 1 : 4-etil-2-hidroxi-benzaldehído (A) y 2-etil-4-hidroxi-benzaldehído (B) Se añadió cloruro de titanio (IV) (100 ml, 100 mmol, 1 M en CH2CI2) seguido de diclorometil metil éter (7,47 ml, 82,5 mmol) a una solución enfriada a 0°C de 3-etilfenol (6,118,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite rosa brillante. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-10% en hexanos) dio 4-etil-2-hidroxi-benzaldehído (4,9 g, 65%) seguido de 2-etil-4-hidroxi-benzaldehído (1,32 g, 18%). A: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,67 (d, J-7,6 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H), 11,05 (s, 1H). B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 3,03 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H).
Etapa 2: éster etílico del ácido 3-(2-benc¡loxi-4-etil-fen¡l)-acrílico O CH3 H3a.
Se añadió carbonato potásico (8,84 g, 64 mmol) seguido de bromuro de bencilo (3,8 ml, 32 mmol) a una solución de 4-etil-2-hidroxi-benzaldehído (4,8 g, 32 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas y después se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-10% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (6,1g, 84%). El aceite se disolvió en THF (40 ml) y se trató con (carbetoximetileno)trifenilfosforano (3,5 g, 9,99 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-15% en hexanos) para dar el producto (2,93 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,63 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,24 (q, J = 7,1Hz, 2 H),5,15 (s, 2 H), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,80 (m, 2 H), 7,33-7,47 (m, 6 H), 8,05 (d, J = 16,2 Hz, 1H).
Etapa 3: 3-(2-benciloxi-4-etil-fenil)-prop-2-en-1-ol Se añadió una solución de éster etílico del ácido 3-(2-benciloxi-4-etil-fenil)-acrílico (2,9 g, 9,3 mmol) disuelto en éter (7 ml) a una suspensión enfriada a 0°C de hidruro de litio y aluminio (0,89 g, 23,4 mmol) en éter (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se inactivo con H20 (3,6 ml) y NaOH al 15% (0,9 ml) y después se filtró a través de una frita de vidrio lavando con éter. El filtrado se concentró hasta dar un aceite transparente y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) para dar el producto (1,78 g,.71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,29 (m, 2 H),5,10 (s, 2 H), 6,35 (dt, J = 16,2, 7,6 Hz, 1H), 6,78 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 7,1Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,32-7,45 (m, 6 H).
Etapa 4: 5-etil-2-(3-metoxi-propil)-fenol ^JOr^* Se añadieron hidróxido potásico(1,17 g, 20,9 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,5 ml, 7,8 mmol) a una solución de 3-(2-benciloxi-4-etil-fenil)-prop-2-en-1-ol (1 ,4 9,5,2 mmol) en DMSO (20 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas y después se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) dio un aceite transparente (1,0 g, 68%). El aceite se disolvió en EtOH (10 ml) y se trató con Pd(OH)2 (0,25 g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto (0,489, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,87 (m, 2 H), 2,58 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,69 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,37 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 9,1Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H).
Etapa 5: 5-etil-2-(3-metoxi-propil)-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico Se añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (0,47 ml, 2,8 mmol) seguido de trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) a una solución enfriada a 0°C de 5-etil-2-(3-metoxi-propil)-fenol (0,45 g, 2,3 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se calentó a temperatura ambiente. La - reacción se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite negro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 2,65 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,40 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,07 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo A(20): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2 il)metil]-4-(2-[3-et¡l-4-(3-metoxipropil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(19) sustituyendo 2-etil-4-hidroxibenzaldehído de la etapa 1 del ejemplo A(19) en lugar de 4-etil-2-hidroxibenzaldehído en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,97 (t, J-7,6 Hz, 3 H), 1 ,28-1 ,60 (m a, 10 H), 1 ,98 (m, 2 H), 2,31-2,45 (m, 14 H), 2,66 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,14 (s, 3 H), 3,23 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,88 (m, 4 H), 10,98 (s, 1H). MS (ESI): 547,20 (M+H)+.
Ejemplo A(21): (6R)-ciclopentil-8-[2-(5-etil-2,4-dihidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Se añadió tribromuro de boro (0,82 ml, 1 M en CH2CI2) a una solución enfriada a -78°C de 6-ciclopentil-6-[2(5-etil-4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-(6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-piran-2-ona (70 mg, 0,14 mmol, de la etapa 3 mostrada a • continuación) disuelta en CH2CI2 (5 ml). La reacción se agitó durante 15 horas. Se añadió HCl 1 N y la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con MeOH al 10% en EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un residuo sólido de color pardo. La purificación por HPLC preparativa dio el producto en forma de un sólido pardo (27 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,40-1 ,75 (m a, 8 H), 1,98 (m, 2 H), 2,37-2,45 (m, 8 H), 2,57 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 16,1Hz, 1H), 3,79 (d, J = 16,1Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,84 (m. 3 H), 10,90 (s, 1 H). MS (ESI): 492,55 (M+H)+.
Etapa 1 : 4-bromo-2-etil-5-metoxi-fenil éster del ácido acético El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 4 del ejemplo A(22) sustituyendo yoduro de metilo en lugar de yoduro de etilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,45 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 6,59 (s, 1H), 7,42 (s, 1H).
Etapa 2: 6-ciclopentill-4-[2-(5-etil-4-h¡droxi-2-metoxi-fenil)-etil]-d¡hidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 4- bromo-2etil-5-metoxi-fenil éster del ácido acético en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1 ,41-1 ,86 (m, 9 H), 1 ,94 (m, 1 H), 2,34 (m, 1H), 2,52 (m, 3 H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,58 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
Etapa 3: 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-h¡droxi-2-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡lmetil)-5,6-dihidro-píran-2-ona La 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-(6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-piran-2-ona racémica se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 2 anterior en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4~ il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona. El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-etil]-4-hidroxi-3-(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidropiran-2-ona racémica usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (tiempo de retención 5,65 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,10 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,44-1 ,76 (m a, 8 H), 2,04 (m, 2 H), 2,41- 2,62 (m, 9 H), 2,81 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,79 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,82 (s, 1 H), 8,74 (s, 1H), 8,88 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo A(22): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2 il)metil]-6-[2-(2- etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo ácido acético 4-bromo-5-etoxi-2-etil-fenil éster de la etapa 4 mostrada a continuación en lugar de 1- benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0,80 (t, J-7,3 Hz, 3 H), 1,03 (t, J-6,8 Hz, 3 H), 1,24-1,52 (m a, 8 H), 1 ,70 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,12-2,32 (m, 11H), 2,37 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,61 (m, 3 H), 6,13 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 8,76 (s, 1 H), 10,61 (s, 1H). MS (ESI): 536,20 (M+H)+ Etapa 1 : 1-(4-etoxi-2-hidroxi-fenil)-etanona Se añadieron carbonato potásico (13,6 g, 99 mmol) seguido de yoduro de etilo (2,4 ml, 29,6 mmol) a una solución de 2',4'-dihidroxiacetofenona (5 g, 33 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite • transparente. La purificación por cromatografía en columna dio el producto en forma de un sólido blanco (3,7g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 4,07 (d, J = 7,1Hz, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,43 (d, J-8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 12,74 (s, 1 H).
Etapa 2: 5-etoxi-2-etil-fenol Se trató 1-(4-etoxi-2-hidroxi-fenil)-etanona disuelta en MeOH (40 ml) con Pd al 10%/C (1,4 g, tipo Degussa) y se agitó en un globo de H2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró para dar el producto en forma de un aceite (3,12 g, 97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,1Hz, 3 H), 2,56 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,98 (d, J = 7,1Hz, 2 H), 4,79 (s, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Etapa 3: 4-Brorno-5-etoxi-2-etil-fenol Una solución de tribromuro de tetrabutil amonio (9,9 g, 20,5 mmol) en CHCI3 (60 ml) se añadió a una solución agitada de 5-etoxi-2-etil-fenol (3,1 g, 18,6 mmol) disuelto en CHCI3 (90 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se inactivo con una solución al 5% de tiosulfato sódico (30 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y después las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-15% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite (2,6 g,58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,44 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,03 (q, J = 7,1Hz, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 6,41 (s,1H), 7,25 (s, 1H), Etapa 4: 4-bromo-5-etoxi-2-et¡l-fenil éster del ácido acético Se añadieron (0,91 ml, 12,8 mmol) seguido de trietilamina (1 ,8 ml, 12,8 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-5-etoxi-2-etil-fenol (2,6 g, 10,7 mmol) disuelto en CH2CI2 (20 ml). La reacción se agitó durante 45 minutos y después se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (1,64 g,53%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,45 (t, J = 7,1Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,45 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,05 (q, J = 7,1Hz, 2 H), 6,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H).
Ejemplo A(23): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del titulo se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 4- bromo-2(trifluorometil)anisol en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,19-1,51 (m a, 8 H), 1,93 (m, 2 H), 2,212,46 (m, 10 H), 2,60 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 10,76 (s, 1H). MS (ESI): 545,10 (M+H)V Ejemplo A(24): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tpazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etil-2,4-dimetoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al Ejemplo A(1) sustituyendo 1-bromo-5-etil-2,4dimetoxi-benceno de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,82 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,22-1 ,52 (m a, 8 H), 1 ,72 (m, 1H), 1 ,88 (m, 1 H), 2,20-2,40 (m, 12 H), 2,56 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,43 (s, 3 H), 3,52 (d, J = 18,1Hz, 1H), 3,58 (s, 3 H), 3,61 (d, J = 18,1Hz, 1H), 6,32 (s, 1 H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). MS (ESI): 535,20 (M+H)+ Etapa 1 : 1-Bromo-5-etil-2,4-dimetoxi-benceno Una solución de tribromuro de tetrabutil amonio (15,4 g, 31 ,8 mmol) en CHCI3 (100 ml) se añadió a una solución agitada de 4-etil resorcinol (4 g, 29 mmol) disuelto en CHCI3 (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se inactivo con una solución al 5% de tiosulfato sódico (30 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y después las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite amarillo.
El aceite se disolvió en DMF (60 ml) y se trató con K2C03 (12,7 g, 92 mmol), seguido de yoduro de metilo (2,9 ml, 46 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite de color rojo oscuro. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-10% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (2,8 g, 39%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 6,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H).
Ejemplo A(25): N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluorobencil]acetamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 4- bromo-2-(trifluorometil)anisol en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,38-1 ,69 (m a, 8 H), 1,86 (s, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 2,39-2,63 (m, 10 H), 2,77 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,04 (m, 3 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1 H). MS (ESI): 536,20 (M+H)+ Etapa 1 : N-(4-Bromo-2-f¡uoro-bencil)-acetamida Se añadieron cloruro de acetilo (0,7 ml, 9,9 mmol) seguido de trietilamina (2,8 ml, 19,9 mmol) a una suspensión de hidrocloruro de 4-bromo-2-fluorobencilamina (29, 8,3 mmol) en CH2CI2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 90 minutos y después se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas se sometieron a salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (1,5 9, 74%). MS (ESI): 246,10, 248,10 (M+H)+ Ejemplo A(26): 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil.4-hidroxifenil)etil]-4-hidrox¡-3-[(6-metil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6- ciclopentil-6-(2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,46-1,77 (m a, 8 H), 2,03 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,44-2,56 (m, 6 H), 2,80 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,91 (q, J = 7,1Hz, 2 H), 6,42 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 9,04 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). Análisis calculado para C29H38N4O5«0,25 H20: C, 66,33; H, 7,01 ; N, 10,67, Encontrado: C, 66,57; H, 7,07; N, 10,28.
Etapa 1 : 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-et¡l-4-hidroxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 5 del ejemplo A(1 ) sustituyendo 4bromo-5-etoxi-2-etil-fenil éster del ácido acético de la etapa 4 del ejemplo A(22) en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 del ejemplo A(1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,38 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,62-1,85 (m a, 9 H), 1 ,98 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 3 H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,42 (m, 2 H), 3,95 (q, J = 7,1Hz, 2 H), 4,98 (s a, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
Ejemplo A(27): 6-dclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-- etox¡-2-etilpiridin-4-¡l)et¡l]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6- ciclopentil-6-[2-(5etoxi-2-etil-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 mostrada a - continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4- diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,31 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,40-1,78 (m a, 8 H), 2,03-217 (m, 2 H), 2,48-2,72 (m, 12 H), 2,85 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS (ESI): 520,20 (M+H)+ Etapa 1 : 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etil-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,50-2,05 (m a, 9 H), 2,34 (m, 2 H), 2,62-2,77 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo A(28): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetíl[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-6-{2-[4-hidrox¡-3-(trifiuoromet¡l)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(22) sustituyendo 2-hidroxibenzotrifluoruro en lugar de 5-etoxi-2-etil-fenol en la etapa 3 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 1,39-1,71 (m a, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,39-2,60 (m, 10 H), 2,77 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Análisis calculado para C27H29N4O4F3»1,0 AcOH: C,58,87; H,5,63; N, 9,49, Encontrado: C.59,13; H.5,89; N, 9,44.
Ejemplo A(29): N-(1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]- 4-hidrox¡-6-oxo-3,6-díhidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-1metiletil}metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo N-[1- (4-bromo-2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-metanosulfonamida de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,31 - 1 ,41 (m, 1H) 1,54 (s, 3 H) 1,55 - 1,70 (m,5 H) 1 ,73 (s, 6 H) 1,98 (dd, J = 9,98, 7,16 Hz, 2 H) 2,29 - 2,39 (m, 1H) 2,55 - 2,69 (m, 9 H) 2,73 - 2,81 (m, 4 H) 4,05 (s, 2 H) 5,03 (s, 1H) 6,84 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 6,90 (d, J = 8,10 Hz, 1H) 7,25 (d, J = 16,77 Hz, 1H). MS (ESI): 600 (M+H)+.
Etapa 1: 1-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-metil-etílam¡na HSN J ¿J H4C CH3 Se deshidrató CeCI3-7H20 (29, 7g, 80 mmol) durante 2 horas al vacío a 150°C. Después de enfriar a 0°C, se añadió THF (anhidro, 640 ml) y la suspensión se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió a -78°C y se añadió MeLi (1 ,6M en éter dietílico,50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se añadió 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (4 g, 20 mmol) y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La temperatura se incrementó a 0°C, se añadió lentamente NH OH concentrado (50 ml) y la suspensión se filtró a través de Celite. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N (ac) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se basificó con NaOH (ac) 3 N y se extrajo con diclorometano. Se repitieron la síntesis y tratamiento y los lotes se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro (1 ,25 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,51 (s, 6 H) 1 ,66 (s, 2 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,30 - 7,37 (m, 1H).
Etapa 2: N-[1-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-met¡l-et¡l]-metanosulfonamida A 1-(4-bromo-2-fuoro-fenil)-1-metil-etilamina (1 ,2 g,5,4 mmol) y trietilamina (900 µL, 6,5 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se les añadió cloruro de metanosulfonilo (500 µl, 6,5 mmol). La solución se agitó durante 16 h, se diluyó en HCl 1 N(ac) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un sólido blanquecino. La cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 40%/hexano) dio un sólido blanco (950 mg,57%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1,76 (s, 6 H) 2,74 (s, 3 H) 4,88 (s, 1H) 7,24 (d, J = 1 ,51Hz, 1H) 7,27 - 7,30 (m, 2 H) Ejemplo A(30): Enantiómero 1 de 6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidrox¡-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimet¡l[1,2,4]tr¡azolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (120 mg, Ejemplo A(22)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 115 bar, MeOH al 55%). (47 mg, tiempo de retención 1 ,89 min, 100% ee) Ejemplo A(31): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-((5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5Jdimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-8-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (120 mg, Ejemplo A(22)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 115 bar,55% MeOH). (43 mg, tiempo de retención 3,429 min, 99% ee) Ejemplo A(32): 6-ciclopentil-4-{2-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etil-4-hidroxifenil]etil}-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(22) sustituyendo (bromometil)ciclopropano en lugar de yoduro de etilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d: 0,02 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,28 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 0,75 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 0,80 (m, 1H), 1 ,18-1 ,51 (m a, 8 H), 1,72 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,09-2,52 (m, 13 H), 3,41 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,47 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 3,55 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). MS (ESI): 561,25 (M+H)+ Ejemplo A(33): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2 il)metil]-4-hidroxi-6- [2-(2-isopropilpirid¡n-4-il)etil]-5,6-díhidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(10) sustituyendo 2- isopropilpiridina en lugar de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,28-1,59 (m a, 8 H), 2,03 (m, 2 H), 2,31- 2,54 (m. 10 H), 2,67 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,60 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01 (s, 2 H), 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H). Análisis calculado para C28H35N5O3«0,7EtOAc: C, 67,10; H, 7,42; N, 12,70, Encontrado: C, 67,24; H, 7,61; N, 12,68.
Ejemplo A(34): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-¡l)metil]-6-[2-(2etil- 6-isopropilpiridin-4il)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona • El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(9) sustituyendo 2- etil-6isopropilpiridina en lugar de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,03 (m, 9 H), 1,24-1 ,55 (m a, 8 H), 2,00 (m, 2 H), 2,28-2,55 (m, 12 H), 2,63 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,57 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 2 H), 6,91 (s, 1H), 10,79 (s, 1H). Análisis calculado para C3OH39N5O3»0,5AcOH: C, 67,98; H, 7,55; N, 12,79, Encontrado: C, 68,01; H, 7,74; N, 12,77, Ejemplo A(35): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-¡l)metil]-6-[2-(2etil-6-metilpiridin-4-¡l)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(9) sustituyendo 2-etil-6metilpiridina en lugar de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,93 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,18-1 ,47 (m a, 8 H), 1 ,90 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,23-2,46 (m, 12 H), 2,56 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,69 (s, 1 H), 6,83 (s, 1H), 10,67 (s, 1H). MS (ESI): 490,20 (M+H)+ Ejemplo A(36): 6-c¡clopent¡l-6-[2-(2,6-d¡etilpiridin-4-il)etil]-4-hídroxi-3{(6- metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2 il)metíl]-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(2etoxi-5-etil-4-hidroxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,93 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 1 ,11-1 ,46 (m a, 8 H), 1 ,87 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,21-2,33 (m, 4 H), 2,41 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 2,55 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 2 H), 8,44 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,67 (s, 1H). Análisis calculado para C28H35N5O3«0,5AcOH: C, 67,03; H, 7,18; N, 13,48, Encontrado: C, 67,09; H, 7,25; N, 13,41.
Etapa 1: 6-ciclopent¡l-6-[2-(2,6-d¡etil-piridin-4-il)-etil]-d¡hidro-p¡ran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2,6-dietil-piridina de la etapa 1 del ejemplo A(17) en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 del ejemplo A(2). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,28 (t, J = 7,6 Hz, 6 H), 1 ,45-1,78 (m a, 10 H), 1 ,96 (m, 1H), 2,28 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,79 (q, J = 7,6 Hz, 4 H), 3,45 (m, 2 H), 6,81 (s, 2 H).
Ejemplo A(37): 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-6-(2{5-etil- 4-hidrox¡-2-isopropox¡fenil)etil]-4-hidroxi-5,6-díhidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(22) sustituyendo 2-yodopropano en lugar de yoduro de etilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d: 1,06 (t, 1=7,3 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 1 ,28 (t, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,46-1,95 (m a, 8 H), 1 ,95 (m, 1 H), 2,11 (m, 1H), 2,39-2,64 (m, 12 H), 2,80 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 6,44 (s, 1 H), 6,77 (s, 1H), 7,09 (s, 1 H), 8,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1 H). Análisis calculado para C3?H40N4O5«0,3EtOAc: C, 67,25; H, 7,43; N, 9,74, Encontrado: C, 67,00; H, 7,44; N, 9,72.
Ejemplo A(38): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]4-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Ei compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (75 mg, Ejemplo A(3)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH). (21 mg, tiempo de retención 3,758 min, 100% ee) Ejemplo A(39): Enantiómero 2 de 2 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 2il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihídro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (75 mg, Ejemplo A(3)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH). (21 mg, tiempo de retención 6,142 min, 100% ee) Ejemplo A(40): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7-dimetil(1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡m¡din-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4il)etil]-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (60 mg, Ejemplo A(17)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH). (12 mg, tiempo de retención 3,23 min, 100% ee) Ejemplo A(41): Enantiómero 2 de 6-ciclopentíl-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5,7- d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona racémica (60 mg, Ejemplo A(17)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, 35% MeOH). (9 mg, tiempo de retención 6,46 min, 100% ee) Ejemplo A(42): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4hídroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxi-piridin-4-il)-etil)-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4- diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,51-1,87 (m a, 10 H), 2,25 (m, 2 H), 2,52-2,91 (m, 13 H), 3,84 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J-16,2 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,17 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H), 10,96 (s, 1H), 12,02 (s, 1H). Análisis calculado para C30H39N5O4«0,8H2O: C, 65,74; H, 7,47; N, 12,78, Encontrado: C, 65,68; H, 7,27; N, 12,80.
Etapa 1 : 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 1-yodopropano en lugar de yoduro de metilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,45-1 ,99 (m a, 12 H), 2,33 (m, 1 H), 2,62-2,76 (m, 6 H), 3,43 (s, 2 H), 3,99 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). Análisis calculado para C22H3?N=4»0,2H2O: C, 70,07; H, 8,39; N, 3,71 , Encontrado: C, 70,10; H, 8,36; N, 3,34.
Ejemplo A(43): 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5a]pirimidin-2 il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(5etoxi-2-etil-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 del ejemplo A(27) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,42-1,79 (m a, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 2,41-2,85 (m, 10 H), 3,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,12 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,94 (s, 1 H). MS (ESI): 506,20 (M+H)+ Ejemplo A(44): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimÍdin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilp¡rid¡n-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (60 mg, de la etapa 1 mostrada a continuación) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, 60% MeOH). (28 mg, tiempo de retención 1 ,48 min, 100% ee) Etapa 1: 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(9) sustituyendo 2- etilpiridina en lugar de 2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,44-1,75 (m a, 8 H), 2,2 (m, 2 H), 2,50- 2,86 (m, 13 H), 3,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18 (s, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 11 ,12 (s, 1H). MS (ESI): 476,25 (M+H)+ Ejemplo A(45): Enantiómero 2 de 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (60 mg, de la etapa 1 del ejemplo A(44)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 60%). (21 mg, tiempo de retención 1 ,83 min, 98.4% ee) Ejemplo A(46): 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxip¡r¡din-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6--metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6- ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxi-piridin-4-il)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 del ejemplo A(42) en lugar de 6-ciclopentil-6-(2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:11.20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,40 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,61-1 ,96 (m a, 10 H), 2,29 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,60-2,90 (m, 6 H), 3,02 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11 ,16 (s, 1 H). MS (ESI): 520,20 (M+H)+ Ejemplo A(47): 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxifenil)etil]-4-hidrox¡-3-[(6- metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)met¡l]-5,6-díhidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6- ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 5 del ejemplo A(1 ) mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H- piran-2,4(3H)diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0,85(t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,27-1 ,60 (m, 10 H), 1,88 (m, 2 H), 2,25-2,44 (m, 9 H), 2,64 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,66 (m, 4 H), 6,27 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,82 (s, 1H). Análisis calculado • para C30H38N4O5O,3H2O: C, 66,72; H, 7,20; N, 10,37, Encontrado: C, 66,55; H, 7,14; N, 10,39.
Ejemplo A(48): 6-(2-[2,6-Bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(6- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirímid¡n-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6- ciclopentil-6-(2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 6-cydopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)- diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,21-1 ,56 (m a, 8 H), 1 ,93 (m, 1 H), 2,08 (m. 1H), 2,21 (s, 3 H), 2,24-2,58 (m, 4 H), 2,67 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,56-3,72 (m, 6 H), 7,26 (s, 2 H), 8,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,83 (s, 1H). MS (ESI): 598,10 (M+H)+ Etapa 1 : 6-(2-[2,6-Bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-p¡ridin-4-il]-et¡l)-6-ciclopentil-dih¡dro-p¡ran-2,4diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 4- bromo-2,6-bis-(2,2,2-trifluoro-etil)-piridina de la etapa 5 del ejemplo A(9) en lugar de 4-bromo-2-etil- 5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,41-1 ,75 (m a, 8 H), 1 ,96 (m, 2 H), 2,28 (m, 1H), 2,70 (m, 4 H), 3,44-3,61 (m, 6 H), 7,10 (s, 2 H).
Ejemplo A(49): 6-ciclopentil-3-[(5,7-d'?metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-6-[2-(5-et¡l- 2-hidroxi-4-propoxifenil)et¡l]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6- ciclopentil-6-[2-(5etil-2-hidroxi-4-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,01 (m, 6 H), 1 ,42-1 ,77 (m, 10 H), 1 ,95 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,392,82 (m, 13 H), 3,70-3,84 (m, 4 H), 6,38 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1 H). MS (ESI): 549,20 (M+H)+ Etapa 1: 1-(4-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona Se añadieron carbonato potásico (54 g, 0,39 mol) seguido de bromuro de bencilo (13,9 ml, 0,12 mol) a una solución de 2',4'-dihidroxiacetofenona (20 g, 0,13 mol) en DMF (180 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite transparente (23,7g, 81%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,56 (s, 3 H),5,02 (s, 2 H), 6,51 (m, 2 H), 7,33-7,43 (m,5 H), 7,64 (d, J-8,3 Hz, 1H), 12,73 (s, 1H).
Etapa 2: 4-benciloxi-1-etil-2-propoxi-benceno Se añadieron carbonato potásico (5,14 g, 12,4 mmol) seguido de 1-yodopropano (1,33 ml, 13,6 mmol) a una solución de 1-(4-benciloxi-2-hidroxi-fenil)-etanona (3 g, 12,4 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla se agitó durante 15 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un sólido rosa. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio un sólido blanco (3,5 g, 99%). El sólido se suspendió en trietilenglicol (15 ml) y se trató con NaOH (1 ,23 g, 31 mmol) seguido de hidrazina monohidrato (1 ,79 ml, 37 mmol). La mezcla se calentó a 160 durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite transparente. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-10% en hexanos) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,5 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,04 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,16 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,80 (m, 2 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,88 (t, J = 6,3 Hz, 2 H),5,03 (s, 2 H), 6,48 (dd, J = 8,1 , 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30-7,44 (m,5 H).
Etapa 3: 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-2-hidroxi-4-propoxi-fenil)-etil]-dih¡dro-p¡ran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 4- benciloxi-1-etil-2propoxi-benceno en lugar de 2-benciloxi-1-etil-4-propoxi-benceno en la etapa 3 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,03 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,18 (m, 6 H), 1,43-2,05 (m, 10 H), 2,50-2,82 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 4,90 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
Ejemplo A(50): 6-ciclopent¡l-6-[2-(5-etil-2-hidroxi-4-propox¡fen¡l)etil]-4-hidroxi-3-[(6-- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(4) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(5etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 3 del ejemplo A(49) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0,85 (m, 6 H), 1,25-1,62 (m, 10 H), 1,83 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,25-2,65 (m, 7 H), 3,61 (m, 2 H), 3,67 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,23 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). MS (ESI): 535,20 (M+H)+ Ejemplo A(51): Enantiómero 1 de 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilp¡rid¡n-4-il)etíl]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (85 mg, Ejemplo A(27)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (22 mg, tiempo de retención 5,38 min, 100% ee) Ejemplo A(52): Enantiómero 2 de 6-ciclopent¡l-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etllpiridin-4-il)etil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (85 mg, Ejemplo A(27)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (16 mg, tiempo de retención 7,21 min, 100% ee) Ejemplo A(53): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-6-[2-(2-etil-5-propox¡p¡r¡din-4-¡l)etil]-4-hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopent¡l-3-((5,7dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (80 mg, Ejemplo A(42)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 25% en peso/isopropilamina al 0,1%). (27 mg, tiempo de retención 6,91 min, 100% ee) Ejemplo A(54): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-píran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimet¡l[1,2,4]triazolo[1 ,5-' a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (80 mg, Ejemplo A(42)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 25% en peso/ isopropilamina al 0,1%). (12.3 mg, tiempo de retención 8,91 min, 100% ee) Ejemplo A(55): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilp¡ridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3- [(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirlmidin-2-il)met¡l]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4- hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2ona racémica (33 mg, Ejemplo A(43)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (9 mg, tiempo de retención 5,49 min, 100% ee) Ejemplo A(56): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilp¡ridin-4-íl)et¡l]-4hidroxi-3- [(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡midin-2-il)metil]-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2ona racémica (33 mg, Ejemplo A(43)) usando HPLC quiral (Chiralpak AD-H, 140 bar, MeOH al 30%). (9.5 mg, tiempo de retención 6,79 min, 100% ee) Ejemplo A(57): Enantiómero 1 de 6-c¡clopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (70 mg, Ejemplo A(26)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40% en peso/isopropilamina al 0,1%). (26 mg, tiempo de retención 1,73 min, 100% ee) Ejemplo A(58): Enantiómero 2 de 6-ciclopent¡l-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etll]-4-hidrox¡- 3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-[2-(2-etoxi-5-etil-4-hidroxifenil)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4)triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro2H-piran-2-ona racémica (70 mg, Ejemplo A(26)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40% en peso/isopropilamina al 0,1%). (27 mg, tiempo de retención 9,35 min, 100% ee) Ejemplo A(59): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-¡l)metil]-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-isobutoxifenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 1-yodo-2-metilpropano en lugar de 1-yodopropano en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,00(d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,17(t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,35-1,78 (m, 12 H), 1 ,97 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,07 (m, 1H), 2,35-2,77 (m, 10 H), 3,61 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,04 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo A(60): 6-(2-[2-(ciclobutilmetoxi)-5-etil-4-hidroxifenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7- dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil.4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo yodometilciclobutano en lugar de 1-yodopropano en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,35-2,45 (m, 21H), 2,36-2,78 (m, 10 H), 3,83 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 4,07 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo A(61): 6-ciclopentíl-3-[(5,7-d¡met¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡midin-2 il)metil]-6-[2-(1-etil- 1 H-pirazol-4-il)etil]-4-hidroxí-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 1- etil-4-yodo-1 H-pirazol (ref: Trofimenko, S. J. Am. Chem Soc 88,558, .1966) en lugar de 1-benciloxi- 2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,36 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1 ,57-1 ,69 (m 6 H), 2,10-2,16 (m, 2 H), 2,39-2,79 (m, 11H), 3,34 (m a, 2 H), ' 3,74 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,85 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,01-4,12 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo A(62): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etíl]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 )b, sustituyendo 4-yodo-1-isopropil-1 H-pirazol (ref: Trofimenko, S. J. Am. Chem Soc 88,558, 1966) en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,39 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1 ,57-1 ,72(m, 6 H), 2,10-2,17 (m, 3 H), 2,39-2,79 (m, 11H), 3,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,42-4,48 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,74 (s, 1H).
Ejemplo A(63): 6-ciclopentil-4-{2-[3-fluoro-{metilsulfonil)fenil]etil)dihidro-2H-piran-2,4(3H)- diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo 4- bromo-2-fluoro-1-metanosulfonil-benceno de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4- bromo-2-etil-5-metoxipiridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3): d 1 ,42-1 ,85 (m a, 8H), 1 ,97 (m, 2H), 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,79 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (m, 2 H) Etapa 1 : 4-Bromo-2-fluoro-1-rnetanosutfonil-benceno El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 1 del ejemplo B(2), usando cloruro de 4-bromo-2-flubrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,34 (s, 3 H), 7,57 (d, J = 8,5, 2 H), 7,76 (d, J = 8,5 2 H), 8,14 (s, 1H) Ejemplo A(64): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tpazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6{2-[4-(etilsulfonil)fenil]etil)-4-hidrox¡-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 1- bromo-4-etanosulfonil-benceno de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2- etil-4-yodo-5propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,37 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 1 ,402,19 (m, 13 H), 2,58 (s, 3 H), 2,73 2,99(m, 7 H), 3,02 (q, J = 12,57 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 3,56 Hz, 2 H), 7,70 (dd, J = 3,06 Hz, 1 H). Análisis calculado para C28H34N405S: C, 62,43; H, 6,36; N, 10,40, Encontrado: C, 62,25; H, 6,40; N, 10,34.
Etapa 1 : Bromo-4-etanosulfonll-benceno Se añadieron 1-Bromo-4-etilsulfanil-benceno (5,0 g) disuelto en ácido acético y permanganato potásico como una solución al 3% en agua (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas, tiempo después del cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ' repartió entre acetato de etilo y una solución de NaOH 2 N (500 ml de cada uno). Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se purificaron sobre una columna biotage eluyendo con 90:10 de hexanos : acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,70 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,30 (t, J = 7,85 Hz, 3 H) 3,02 (q, J = 7,54 Hz, 2 H), 7,40 (m, 4 H).
Ejemplo A(65): 6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡midin-2-¡l)metil]-h¡droxi-6- (2-(4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)etil)-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 6- ciclopentil-6-(2-{4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)etil)dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo A(66) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,35-2,23 (m, 11H), 2,58 (s, 3 H), 2,73-2,89(m, 7 H), 3,03 (t, J = 8,57 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,56 Hz, 2 H), 8,10 (dd, J = 2,36 Hz, 2 H) Análisis calculado para C27H29N405S: C,56,04; H,5,05; N, 9,68, Encontrado: C,56,35; H,5,20; N, 9,34, Ejemplo A(66): 6-ciclopentil-6-(2-(4-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)etil)-dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo 1-bromo-4-trifluorometanosulfonil-benceno de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de (4-bromo-2-etil-5metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,35-2,33 (m, 11H), 2,803,15 (m, 6 H), 7,75 (d, J = 1 ,56 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 1 ,56 Hz, 2 H).
Etapa 1 : 1-Bromo-4-trifluorometanosulfonil-benceno Br cTo El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 1 del ejemplo A(64), sustituyendo 1-bromo4-trifluorometilsulfanil-benceno en lugar de 1-bromo-4-etilsulfanil-benceno en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,80-7,93 (m, 4 H).
Ejemplo A(67): 2-(4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etíl]-2-- etilfenoxi)etil(metil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-2-etil-fenoxi)etil]-metil-carbámico de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, J = 7,56 Hz, 3 H) 1,40-2,25 (m, 20 H), 2,62-3,13 (m, 14 H), 3,42 (q, J = 8,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,58 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1 ,58 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H).
Etapa 1 : 4-Bromo-2-etil-fenol Se añadió una solución de tribromuro de tetrabutil amonio (39,56 g, 0,08 mol) en CHCI3 (100 ml) a una solución agitada de 2-etil-fenol (10,0 g, 0,08 mol) disuelta en CHCI3 (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se inactivo con una solución al 5% de tiosulfato sódico (100 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y después las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-15% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite (14 g.). LCMS : APCI - VE=200 M/E.
Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-2-etil-fenoxi)-etil]-carbámico Se disolvió 4-bromo-2-etil-fenol (1 ,758, 8,70 mmol) de la etapa 1 anterior en acetonitrilo (10 ml) y se añadió carbonato de cesio (2,83g, 8,70 mmol) seguido de éster terc-butílico del ácido (2- bromo-etil)-carbámico (1 ,95 g, 8,70 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml), los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta dar un aceite. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite (1 ,0 g.). LCMS : APCI +VE=244 M/E, masa - BOC.
Etapa 3: Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-2-etil-fenoxi)-etil]-metil-carbámico f Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-2-etil-fenoxi)-etil]-carbámico (1 ,0 g, 2,90 mmol) en THF (50 ml) y se añadió NaH al 60% (128 mg, 3,19 mmol) seguido de yoduro de metilo (0,2 ml, 3,19 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta dar un aceite transparente. (1 ,3 g). LCMS : electronebulización +VE=380 M/E, masa + sodio.
Ejemplo A(68): 2-(4-[2-(2-ciclopentill-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2 il)etil]-2~ etilfenoxi}etilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo éster terc-butílico del ácido (2-(4-bromo-2-etil-fenoxi)etil]carbámico de la etapa 2 del ejemplo A(67) en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, J = 7,56 Hz, 3 H) 1 ,40-2,22 (m, 20 H), 2,60-3,10 (m, 11H), 3,39 (q, J = 8,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1 ,58 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H).
Ejemplo A(69): 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2etilfenoxi]etil(metil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ), sustituyendo 2- {4-[2-(2ciclopent¡l-4,6-d¡oxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenoxi]etil-(metil)carbamato de terc- butilo (Ejemplo A(67)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etiljdihidro- piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 8,56 Hz, 3 H) 1 ,40-2,30 (m, 20 H), 2,55-2,99 (m, 17 H), 3,35 (q, J = 9,54 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 7,54 Hz, 3 H), 6,60 (d, J = 1 ,56 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1 ,58 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H). Análisis calculado para C, ' 66,74; H, 7,62; N, 10,81 , Encontrado: C, 66,50; H, 7,40; N, 10,84.
Ejemplo A(70): 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-d¡metil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pir¡midin-2il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dih¡dro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenoxi]etilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ), sustituyendo 2-{4-(2-(2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenoxi)-etilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo A(68)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 8,56 Hz, 3 H) 1,40-2,30 (m, 20 H), 2,55-2,99 (m, 15 H), 3,35 (q, J = 9,54 Hz, 2 H), 3,90 (t, J = 7,54 Hz, 3 H), 6,60 (d, J = 1 ,56 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 1 ,58 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2 H). Análisis calculado para C35H47N5?6: C, 66,33; H,7,47; N, 11 ,05, Encontrado: C, 66,30; H, 7,40; N, 11 ,10.
Ejemplo A(71): 6-(2-[4-(2-Aminoetoxi)-3-etilfenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Se disolvió 2-[4-(2-{2-c¡clopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]tríazolo[1.5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenoxi]-etilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo A(70)) (250 mg) en HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completado, la mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente varias veces con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (235 mg). 1H RMN (300 MHz, MeOD): d 1 ,18 (t, J = 7,56 Hz, 3 H) 1 ,32-2,35 (m, 11H), 2,59-2,85 (m, 15 H), 2,92 (dd, J = 16,54 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 1 ,56 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1 ,56 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H).
Ejemplo A(72): 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-6-{2-(3etil- 4-[2-(metilamino)etoxi]fenil)etil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(71 ) sustituyendo 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2Hpiran-2-il)etil)-2-etilfenoxi]etil(metil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo A(69)) en lugar de 2-[4-(2-(2-cyctopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenoxi]etilcarbamato de terc-butilo en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, MeOD): d 1 ,16 (t, J = 8,54 Hz, 3 H) 1 ,32-2,35 (m, 11H), 2,40 (s, 3H), 2,59-2,75 (m, 14 H), 2,92 (t, J = 16,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 6,55 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,95 (m, 2 H).
Ejemplo A(73): 2-(4-[2-(2-clclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-N)etil]-2-etil-5-metoxifenoxi}etil(metil)carbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-5-metoxi-2-etil-fenoxi)-etil]carbámico de la etapa 5 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, J = 7,56 Hz, 3 H) 1 ,40-2,25 (m, 20 H), 2,62-3,13 (m, 14 H), 3,42 (q, J = 8,54 Hz, 2 H), 3,84 (t, J = 7,54 Hz, 2 H), 4,00 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H).
Etapa 1 : 1-(4-Metoxi-2-hidroxi-fenil)-etanona Se añadieron carbonato potásico (27,2 g, 197 mmol) seguido de yoduro de metilo (4,1 ml, 65,7 mmol) a una solución de 2',4'-dihidroxiacetofenona (10,0 g, 65,7 mmol) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite transparente (11 ,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,60- (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 6,40 (s, 1 H) 6,51 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H).
Etapa 2: 5-Metoxi-2-etil-fenol Se disolvió 1-(4-metoxi-2-hidroxi-fenil)-etanona (11 ,08) en MeOH (100 ml), se trató con Pd al 10%/C (4,08, tipo Degussa) y se agitó en un globo de H2 durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró para dar el producto en forma de un aceite (10,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 7,85 Hz, 3 H) 2,60- (q, J = 6,22 Hz 2 H), 3,75 (s, 3 H), 6,40 (dd, J = 9,04 Hz, 2,64 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 12,90 (s, 1H).
Etapa 3: 4-Bromo-5-metoxi-2-etil-fenol Una solución de tribromuro de tetrabutil amonio (38,108, 79 mmol) en CHCI3 (100 ml) se añadió a una solución agitada de 5-metoxi-2-etil-fenol (12,08, 79 mmol) disuelto en CHCI3 (90 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y después se inactivo con una solución al 5% de tiosulfato sódico (90 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos y después las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite (19 g). LCMS : APCI -VE=230 M/E.
Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-5-metoxi-2,etil-fenoxi)-etil]-carbámico Se disolvió 4-bromo-5-metoxi-2-etil-fenol (10,09, 43 mmol) de la etapa 3 anterior en DMF (100 ml) y se añadió carbonato de cesio (21 ,17g, 65 mmol) seguido de éster terc-butílico del ácido (2-bromo-etil)-carbámico (21,178, 65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y ácido cítrico al 10% (200 ml), los extractos orgánicos se separararon y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta dar un aceite. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite (10,0 g.). LCMS : APCI +VE=375 M/E.
Etapa 5: Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-5-metoxi-2-etil-fenoxi)-etil]-metil-carbámico Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(4-bromo-5-metoxi-2-etil-fenoxi)-etil]-carbámico (5,0 g, 13,4 mmol) en THF (50 ml) y se añadió NaH al 60% (804 mg, 20,1 mmol) seguido de yoduro de metilo (1 ,3 ml, 20,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y ácido cítrico 1 N (100 ml), los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta dar un aceite limpio. (6,0 g). LCMS : APCI +VE=389 M/E.
Ejemplo A(74): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-h¡droxi-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)fenil]-etil}-5,6-díhidro-2Hpiran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi-3-(2,2,2trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (100 mg, de la etapa 9 mostrada a continuación) usando HPLC quiral (Chiralpak AS- H, 100 bar, MeOH al 30%). (26 mg, tiempo de retención 1 ,677 min, 100% ee) Etapa 1 : 2,2,2-trifluoro-1-(2-metoxifenil)etanona Se añadió lentamente bromuro de 2-metoxi fenil magnesio (35 ml) a una solución de trifluoroacetato de metilo (5,0 g) en éter dietílico (100 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se • calentó a temperatura ambiente durante 12 horas y se inactivo con una solución saturada de cloruro amónico (100 ml). La mezcla después se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (250 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 100% y 90:10 y 80:20 de hexanos:acetato de etilo, para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (4,0 g). 1H RMN (CDCI3): d 3,57 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,35 (m,1 H), 7,63, (d, J = 2,54 Hz 2H).
Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-1-(2-metboxifenil)etanol Se añadió paladio al 10% sobre carbono (1 ,5 g) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(2- metoxifenil)etanona (3,0 g) en metanol (50 ml). El producto resultante se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este tiempo, el catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite y el disolvente se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexanos al 100% a 80:20 de hexanos:acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3,0 g). 1H RMN (CDCI3): d 3,75 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H),5,35 (m,1H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (m,2H).
Etapa 3: 2-(2,2,2-tritluoro-1-hidroxietil)fenol Se añadió tribromuro de boro (10 ml) (solución 1 M en DCM) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(2metoxifenil)etanol (1 ,5 g) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 56 horas. La mezcla después se repartió entre DCM (100 ml) y HCl 1 N (100 ml), los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente (1 ,5 g). 1H RMN (CDCI3): d 3,50 (s a, 1H),5,25 (m, 1 H), 6,73 (s a, 1 H), 7,00 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 7,45 (m, 1 H).
Etapa 4: 2-(1-cloro-2, 2, 2-trif uoroetiljfenol Se añadió cloruro de tionilo (2,28 ml) a una solución de 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenol (3,0 g) y piridina (1 ,23 ml) en tolueno (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo después del cual el tolueno se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y HCl 1 N (100 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (3,0 g). 1H RMN (CDCI3). d 5,93 (m, 1H), 6,90 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 7,10 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,69 (m, 1H).
Etapa 5: 2-{2,2,2-trifluoroetil)fenol Se añadió borohidruro sódico (.930 g) a una solución de 2-(1-cloro-2,2,2-trifluoroetil)fenol (2,6 g) en THF (30 ml). La mezcla de reacción después se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, tiempo después del cual la reacción se interrumpió con HCl 1 N (50 ml) y se repartió entre HCl 1 N (100 ml) y acetato de etilo (200 ml), los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un semi sólido(2,4 g). 1H RMN (CDCI3): d 3,50 (q, J = 21,06 Hz, 2H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
Etapa 6: 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenol Se disolvió tribromuro de tetrabutilamonio (6,56 g) en clorofomo (50 ml) y se añadió gota a gota a una solución de 2-(2,2,2-trifuoroetil)fenol (2,4 g) en cloroformo (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual se añadió una solución de tiosulfato sódico al 5% (100 ml) y el producto resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla después se repartió entre diclorometano (100 ml) y HCl 1 N (200 ml). Los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente después se retiró al vacío, después el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 90:10 de hexanos :acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3,24 g). 1H RMN (CDCI3): d 3,50 (q, J = 21,48 Hz 2H), 6,70 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H).
Etapa 7: 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenll éster del ácido acético Se añadieron cloruro de acetilo (0,91 ml, 12,8 mmol) seguido de trietilamina (1 ,8 ml, 12,8 mmol) a una solución agitada de 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenol (2,55 g, 10,7 mmol) disuelta en CH2CI3 (20 ml). La reacción se agitó durante 45 minutos y después se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,509). LCMS : APCI 297 MH+ Etapa 8: 6-ciclopentil-6-(2-(4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}dihidro-2H-piran- 2,4(3H). diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 4- bromo-2(2,2,2-trifluoro-etil)-fenil éster del ácido acético de la etapa 7 anterior en lugar de 4-bromo- • 2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3): d 1 ,35-1 ,70 (m a, 6H), 1 ,93, (m a, 2H), 2,04-2,21 (m a, 3H), 2,83-3,12 (m a, 8H), 6,78 (dd, J = 2,81Hz 2H), 6,99 (s, 1 H). MS (APCI): 385 (MH).
Etapa 9: 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(2-[4- hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo.6-ciclopentil-6-{2-[4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]etil)dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (DMSO): d 1 ,40-1 ,90 (m a, 8H), 1 ,99-2,28 (m a, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,73 (m,5H), 3,00 (m, 2H); 3,10 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 6,79 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 8,83 (s a, 1H), 10,0 (s a, 1H). Análisis calculado para C28H3104N4F3: C, 61 ,76; H.5,74, N, 10,29, Encontrado: C, 61,50; H.5,50, N, 10,14, Ejemplo A(75): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(2-[4-hidroxi.3-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil(1,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-{2-[4-hidroxi-3-(2,2,2trifluoroetil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2- ona racémica (100 mg, de la etapa 9 del ejemplo A(74) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 100 bar, MeOH al 30%). (27 mg, tiempo de retención 3,566 min, 100% ee) Ejemplo A(76): 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- {2-[4-hidroxi-3-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-etil)-5,6-dihidro-2H-piran-2ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2-benciloxi-5-yodo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno de la etapa 5 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,35-1 ,80 (m, 8 H), 2,00-2,40 (m, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80 (m, 7 H), 3,10 (t, J = 7,06 Hz, 2 H), 3,20 (q, J = 10,47 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1H), 6,81 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 8,82 (s, 2H). Análisis calculado para C2gH33F3N404: C, 62,36; H,5,95; N, 10,03, Encontrado: C, 62,30; H,5,83; N, 10,16.
Etapa 1 : 1-Bromornetil-2-metoxl-3-rnetil-benceno Se disolvió 2-5-dimetilanisol (10,08, 73 mmol) en CCI4 (100 ml) y se añadieron NBS (26,26 g, 147 mmol) seguido de peróxido de benzoílo (884 mg,5% en moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a esa temperatura durante 48 horas, tiempo después del cual la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-30% en hexanos) para dar el producto en forma de un sólido blanco (19,3g.). LCMS: APCI -VE=213 Etapa 2: 2-Metoxi-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (25,39 ml, 162,5 mmol) a una mezcla agitada de 1-bromometil-2-metoxi-3-metil-benceno (19 g, 65 mmol), KF (9,44 g, 162,5 mmol), Cul (37,10 g, 195 mmol) en DMF (75 ml) y NMP (75 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua, se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite negro. La cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite amarillo (12,0 g). LCMS: APCI VE=203 Etapa 3: 2-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenol Se disolvió 2-metoxi-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno (6,0 g) en diclorometano (100 ml) y se añadió BBr3 (100 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas, tiempo después del cual se interrumpió lentamente con HCl concentrado. Después, la mezcla se basificó con una solución de NaOH 2 N y los orgánicos se desecharon. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y el producto se extrajo con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (4,43 g). LCMS: APCI - VE=189 Etapa 4: 2-benciloxi-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno HsC?5 crc CFs Se añadieron carbonato potásico (953 mg, 6,89 mmol) seguido de bromuro de bencilo (0,8 ml, 6,89 mmol) a una solución de 2-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenol (1 ,78 g, 6,89 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,1 g). LCMS: APCI -VE=279 Etapa 5: 2-benciloxi-5-yodo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno Una solución de yodo (1 ,52 g, 6,0 mmol) disuelta en CHCI3 (80 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2-benciloxi-1-metil-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno (2,19, 6,0 mmol) y trifluoroacetato de plata (1 ,33g, 6,0 mmol) en CHCI3 (20 ml). Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una capa de celite lavando con CH2CI2. El filtrado se lavó con Na2S203 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un sólido amarillo pálido (1 ,68g). LCMS: APCI -VE=405 Ejemplo A(77): 6-ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6- (2-[4-hidroxi-2-propoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-etil}-5,6-ihidro-2H-piran2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 1-benciloxi-4-yodo-5-propoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno de la etapa 4 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,98 (t, J = 6,7£ Hz, 3 H) 1 ,40-2,40 (m, 10 H), 2,50-2,75 (m, 10 H), 3,10 (q, J = 10,06 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,56 Hz, 2 H; 6,12 (s, 1H), 6,99 (m, 2 H), 10,12 (s a, 1 H). Análisis calculado para C31H37F3N405: C, 61 ,73; H, 6,19; N, 9,29, Encontrado: C, 61,60; H, 6,24; N, 9,39.
Etapa 1: 1-metil-2-nitro-4-propoxi-benceno Se añadieron carbonato potásico (13,5 g, 0,098 mol) seguido de 1 -yodopropano (9,56 ml, 0,098 mol) a una solución de 4-metil-3-nitro-fenol (15 g, 0,098 mol) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta un aceite transparente (17,5 g).
Etapa 2: 2-Nitro-4-propoxi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno Se disolvió 1-metil-2-nitro-4-propoxi-benceno (17,0 g, 87 mmol) en CCI4 (100 ml) y se añadieron NBS (15,58g, 87 mmol) seguido de peróxido de benzoílo (1 ,0 mg,5% en moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó a esa temperatura durante 24 horas, tiempo después del cual la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. E filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-5% en hexanos) para dar el bromuro en forma de un sólido blanco (7,0 g). Se añadió trimetil(trifluorometil)silano (4,8 ml, 31 ,9 mmol) a una mezcla agitada del bromuro (7,0 g, 25,5 mmol), KF (1 ,85 g, 31 ,90 mmol), Cul (7,28g, 38,25 mmol) en DMF (50 ml) y NMP (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 55°C en una atmósfera de N2 durante 15 horas. La mezcla se vertió en agua, se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite negro que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-10% en hexanos) para dar el producto en forma de un aceite amarillo (3,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,06 (t, J = 6,79 Hz, 3 H) 1,80 (m, 2 H), 3,68 (q, J = 10,47 Hz, 2 H), 3,78 (t, J = 8,56 Hz, 2 H) 6,76 (d, J = 2,33 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 2,33 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
Etapa 3: 5-Propoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenol Se disolvió 2-nitro-4-propoxi-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno (3,0 g) en etanol (50 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono (1 ,0 g). La mezcla se hidrogenó mediante el uso de un globo durante 5 horas, tiempo después del cual el catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) para dar la anilina en forma de un aceite amarillo (2,5 g). Esta anilina se suspendió en H2S0 (2,05 ml en 5 ml de agua) y se enfrió a -5°C. Se añadió gota a gota nitrito sódico (814 mg en 5 ml de agua). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos más y después la mezcla se añadió a una solución de ácido sulfúrico (19 ml en agua 100 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se extrajo usando acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-60% en hexanos) para producir el producto en forma de un sólido rojo (500 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,06 (t, J = 6,79 Hz, 3 H) 1,80 (m, 2 H), 3,46 (q, J = 10,33 Hz, 2 H), 3,92 (t, J = 8,86 Hz, 2 H) 6,26 (d, J = 2,33 Hz, 1H) 6,48 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 8,40 (s a, 1H).
Etapa 4: 1 -benciloxi-4-yodo-5-propoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-benceno El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(76) sustituyendo 5-propoxi-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenol de la etapa 3 anterior en lugar de 2-metil-6-(2,2,2-trifluoro-etil)-fenol en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,06 (t, J = 6,79 Hz, 3 H) 1,80 (m, 2 H), 3,46 (q, J = 10,56 Hz, 2 H), 4,00 (t, J = 8,56 Hz, 2 H) 4,99 (s, 2 H), 6,65 (s, 1H) 7,26-7,42 (m, 6 H).
Ejemplo A(78): 2-[4-(2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-oxo-3,6,dih¡dro-2H-p¡ran-2-il}etil)-2-metilfenil]-2-metilpropanonitrilo Se añadió 6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (0,11 g, 0,7 mmol) a una solución de 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dih¡dro-2H-piran-2-il)-etil]-2-metil-fen¡l}2-metil- propionitrilo (0,16 g, 0,5 mmol, de la etapa 5 mostrada a continuación) en MeOH (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se trató con complejo de borano-diemtilamina (34 mg, 0,6 mmol). Después de 15 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de una frita de vidrio lavando con MeOH. El filtrado se concentró hasta dar un aceite amarillo. La purificación por HPLC preparativa dio el producto en forma de un polvo blanco (32 mg, 14% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d.35-1 ,46 (2 H, m) 1 ,75 (6 H, s) 1 ,77-1 ,81 (2 H, m) 1 ,93-2,04 (3 H, m) 2,35-2,46 (2 H, m) 2,48 (3 H, s) 2,52-2,56 (2 H, m) 2,59 (3 H, s) 2,61-2,78 (4 H, m) 4,10 (2 H, d, J = 8,08 Hz) 6,96-7,02 (2 H, m) 7,15-7,23 (1H, m) 8,57-8,63 (1H, m) 8,69 (1H, d, J-=2,53 Hz). MS (ESI): 512 (M-H).
Etapa 1 : (4-Bromo-2-metil-fenil)-metanol Se disolvió ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (9,88 g, 45,9 mmol) en THF (100 ml) y la solución se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió una solución de BH3THF 1 M (91,89 ml, 91,89 mmol) a 0°C y la solución se agitó vigorosamente durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría (20 ml), se lavó con una solución saturada de NaHC03 y después se extrajo 3 veces con éter (300 ml). El éter orgánico combinado se lavó con salmuera (250 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 25%-55% en hexano) para dar un sólido blanco (8,24 g, 90% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2,32 (2 H, s) 4,64 (1 H, d, J = 5,81 Hz) 7,20 - 7,26 (2 H, m) 7,30 - 7,36 (1H. m).
Etapa 2: 4-Bromo-1 -bromometil-2-metil-benceno Se añadieron trifenilfosfina (11 ,35 g, 43,27 mmol) seguido de tetrabromuro de carbono (14,35 g, 43,27 mmol) a una solución de (4-bromo-2-metil-fenil)-metanol (7,25 g, 36 mmol) en CH2CI2 (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentró hasta 15 ml. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 1%-10% en hexano) dando el producto en forma de un aceite pardo (9,25 g, 81% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2,39 (3 H, s) 4,45 (2 H, s) 7,17 (1H, d, J = 8,08 Hz) 7,29 (2 H, m) 7,30 (1H, dd, J = 8,08, 2,02 Hz) 7,34 (1H, s).
Etapa 3: (4-Bromo-2-metil-fenil)-acetonitrilo A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-metil-benceno (3,96 g, 15 mmol) disuelto en DMF (16 ml) se le añadieron cianuro sódico (0,85 g, 17,25 mmol) y agua (1 ,8 ml). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. A la reacción se le añadieron 100 ml de agua; 80 ml de NaHC03 saturado y 100 ml de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 ml agua y después se secaron sobre Na2S04. Después de retirar por filtración los sólidos, las aguas madre se concentraron hasta obtener el producto deseado por evaporación rotatoria (2,92 g, 92,7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2,32 (2 H, s), 3,62 (1H, s), 7,20-7,27 (1 H, m), 7,32-7,41 (1 H, m).
Etapa 4: 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2-metil-prop¡onitrílo A una solución de (4-bromo-2-metil-fenil)-acetonitr¡lo (1 ,26 g, 6 mmol) de la etapa 3 anterior en DMF (15 ml) enfriada a -10°C se le añadió t-butóxido potásico (1 ,62 g, 14,4 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos y se añadió lentamente yodometano (0,86 ml, 13,8 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y después e interrumpió con HOAc (0,51 ml, 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se mezcló con IPE (250 ml) y agua (200 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 veces con 100 ml de IPE. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 200 ml de agua y después se secaron sobre MgS0 . Después de retirar los sólidos por filtración, las aguas madre se concentraron hasta dar el producto bruto por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-75%en hexano) para dar el producto deseado. Rendimiento: 1 ,28 g, 89%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,77 (6 H, s) 2,62 (3 H, s) 7,16 (1H, d, J = 8,59 Hz) 7,31 - 7,40 (2 H, m).
Etapa 5: 2-(4-(2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-5-(6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2ilmetil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]-etil}-2-metil-fenil)-2-metil-propionitrilo Una mezcla de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-metil-propionitrilo (1 ,24 g,5,2 mmol), 6-(2-- ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-dioxin-4-ona (1 ,37 g,5,2 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0,13 g, 4% en moles) y Cul (7,9 mg, 8% en moles) en diisopropilamina (4 ml) y DMF (8 ml) se calentó a 90°C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (250 ml), después se lavó con NH4CI acuoso y salmuera y se secó sobre Na2S0 . El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado. Rendimiento: 1 ,28 g,57%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,38-1,40 (1H, m) 1 ,52 - 1 ,62 (6 H, m) 1,65 - 1 ,71 (7 H, m) 1 ,92 - 1 ,99 (2 H, m) 2,33 - 2,42 (2 H, m) 2,53 (3 H, s) 2,56 - 2,67 (3 H, m) 5,43 (1 H, s) 6,95 - 7,04 (2 H, m) 7,22 (1H, d, J = 8,08 Hz). MS (ESI): 420 (M-H).
Etapa 6: 6-ciclopentil-6-[2-(5-ehil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona Se disolvió 2-{4-[3-ciclopentil-4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1 ,3]dioxin-4-il)-3-hidroxi-but-1 -inilj-2-metilfenil}-2-metil-propionitrilo (1 ,28 g, 3,0 mmol) de la etapa 5 anterior y se trató con Pd(OH)2 (0,38 g, 20% en peso, tipo Degussa). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, seguido de lavado con EtOAc. El filtrado se concentró hasta dar un sólido amarillo pálido. El sólido se disolvió en NaOH (0,3 M en MeOH, 15 ml, 4,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se interrumpió con 75 ml de NH4CI saturado y 3 ml de HCl 1 N. A esta solución se le añadieron 100 ml de CH2CI2 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 2 x 75 ml de CH2CI2 y las capas orgánicas se combinaron. Después del secado de la capa orgánica con MgS0 y del filtrado para retirar los sólidos, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El aceite restante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir el producto deseado (0,52 g, 47% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d: 1 ,38-1,40 (1H, m) 1,52 - 1 ,62 (6 H, m) 1 ,65 - 1 ,71 (7 H, m) 1 ,92 - 1 ,99 (2 H, m) 2,33 - 2,42 (2 H, m) 2,53 (3 H, s) 2,56 - 2,67 (3 H, m) 5,43 (1 H, s) 6,95 - 7,04 (2 H, m) 7,22 (1 H, d, J = 8,08 Hz). MS (ESI): 366 (M-H).
Ejemplo A(79): 2-[4-{2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluoro-5-hidroxifenil]-2-metilpropanonitrilo El 2-(4-{2-[1-c¡clopentil-3-hidroxi-4-(6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmet¡l)-5-oxo-ciclohex-3-enil]-etil}-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo de la etapa 2 mostrada a continuación ( (168 mg, 0,3 mmol) en CH2CI2 se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente tribromuro de boro 1 M (3,06 ml, 3,1 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción después se agitó durante 0,5 horas a -78°C y a temperatura ambiente durante 2,5 horas más. A la mezcla de reacción se le añadieron lentamente agua enfriada con hielo (6 ml), seguido HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas más y después se extrajo 3 veces con CH2CI2 (3x75 ml). La capa de CH2CI2 orgánica combinada se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto deseado (25 mg, 15% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,69 - 1 ,79 (10 H, m) 1 ,90-1 ,98 (3 H, m) 2,33-2,43 (2 H, m) 2,45-2,53 (6 H, m) 2,58-2,69 (4 H, m) 4,02-4,16 (2 H, m) 6,78 (1 H, d, J = 11 ,87 Hz) 6,91 (1H, d, J = 6,82 Hz) 8,62 (1 H, s) 8,70 (1H, s). MS (ESI): 532 (M-H).
Etapa 1: (4-Bromo-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-metanol Se añadió lentamente bromo (15 ml, 0,3 mol) a una solución de 2-fluoro-5-metox¡- benzaldehído (23,1 g, 0,15 mol) en cloroformo (500 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 2-16% en hexanos) para dar 4-bromo-2-fluoro-metoxi-benzaldehído (20, 7g, 60%). A una solución de 4-bromo-2-fluoro-5metoxi-benzaldehído (4,0 g, 17,3 mmol) en MeOH a 0°C se le añadió NaBH4 (0,65 g, 17,3 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa orgánica se recogió en éter etílico, se lavó con agua y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 25-45% en hexanos) para dar el producto. (3,9 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,90 (s, 3 H), 4,74 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 6,82 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 10,58 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-(4-{2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-5-(6-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]-etil}-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propion¡trilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(78) sustituyendo 4- bromo-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-metanol en lugar de (4-bromo-2-metil-fenil)-metanol en la etapa 1 de ese ejemplo. MS (ESI): 546 (M-1 ) Ejemplo A(80): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡m¡din-2-il)metil]-6-{2-[5- fluoro-4-(hidroximetil)-2-metoxifenil]et¡l}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona El producto deseado se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 6- ciclopentil-6-[2-(5-fluoro4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona (364 mg, 1 ,0 mmol) de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-' propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona. 52 mg, 12% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d:1 ,53 - 1 ,57 (2 H, m) 1 ,92 -2,00 (3 H, m) 2,56-2,75 (12 H, m) 2,79 (3 H, s) 3,78 (3 H, s) 4,12 (2 H, s) 4,68 - 4,72 (3 H, m) 6,76 (1H, d, J = 10,11Hz) 6,81 (1 H, d, J = 5,81Hz) 9,93 (1H. s). MS (ESI): 523 (M-H).
Etapa 1 : 6-[2-ciclopentil-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-but-3-inil]-2,2- dimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona El producto deseado se preparó de una forma análoga a la etapa 5 del ejemplo A(78), sustituyendo (4-bromo-2-fluoro-5-metoxi-fenil)-metanol (2,35 g, 10,0 mmol) de la etapa 1 of A(79) en lugar de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-2-metil-propionitrilo. Rendimiento: 4,4 g, 98%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d:11 ,33 - 1 ,45 (1H, m) 1 ,52 - 1 ,64 (3 H, m) 1 ,65 - 1,76 (6 H, m) 1 ,76 - 1,85 (2 H, m) 2,18 - 2,27 (1H, m) 2,37 - 2,49 (1H, m) 2,55 - 2,66 (3 H, m) 3,82 (3 H, s) 4,73 (2 H, s) 5,53 (1H, s) 6,91 - 7,01 (2 H, m). MS (ESI): 417 (M-H).
Etapa 2: 6-ciclopentil-6-[2-(5-fluoro-4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran2,4-diona El producto deseado se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo 6-[2-ciclopentil-4-(5-fluoro-4-hidroximetil-2-metoxi-fenil)-2-hidroxi-but-3-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (1 ,28 g, 3,03 mmol) en lugar de 6-[2-ciclopentil-4-(2-etil-5-metoxi-piridin-4-il)-2-hidrox¡but-3-inil]-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona. Rendimiento: 1 ,4 g, 38%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1 ,37 - 1 ,49 (1 H, m) 1 ,53 - 1 ,97 (9 H, m) 2,53 - 2,6 (1H, m) 2,64 - 2,7 (1H, m) 2,75 (2 H, s) 3,41 (2 H, s) 3,79 (3 H, s) 4,71 (2 H, s) 6,79 (1H, d, J = 9,85 HZ) 6,87 (1H, d, J = 5,81Hz). MS (ESI): 363 (M-H).
Ejemplo A(81): N-((1R)-1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-d¡hidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etil}etanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo N- ((IR)-1-{4-[2-(2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil)et¡l)-etanosulfonamida (Ejemplo A(87 )en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,4(d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1 ,5- 1 ,8 (m, 9 H), 2,11-2,16 (m, 2 H), 2,48-2,59 (m, 7 H), 2,78-2,83 (m, 3 H), 3,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,03 (t, J = 14, 7,3 Hz, 2 H), 4,39-4,45 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,217,31 (m, 4 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H). Análisis calculado para C3oH39N5?5S: C, 61 ,94; H, 6,76; N, 12,04, Encontrado: C, 61 ,80; H, 6,87; N, 12:20, ESIMS (MH+): 582, Ejemplo A(82): N-((1R)-1{4(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]etil}-2,2,2--trifluoroetanosuifonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo N-((1R)-1-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil}etil)-2,2,2-trifluoroetanosulfonamida (Ejemplo A(88)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,55-1 ,81 (m, 11H), 2,16-2,20 (m, 2 H), 2,52-2,63 (m, 7 H), 2,81 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,9 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,22-4,33 (m, 2 H), 4,56-4,63 (m, 1H), 7,09 (s, 1 H), 7,27- 7,34 (m, 4 H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11 (s, 1H). Análisis calculado para C3oH36F3N505S. 0,5 H20: C,55,89; H,5,78; N, 10,86. Encontrado: C.56,01 ; H.5,80; N, 10,94. ESIMS (MH+): 636, Ejemplo A(83): N-{(1R)-1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetíl[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metilj-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dih¡dro-2H-piran-2-il}etil)feníl]etil}metanosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo N-(1 -{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil}-etil)-metanosulfonamida de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidropiran-2,4-diona de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,4(d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,5-18,(m, 9 H), 2,10-2,13 (m, 2 H), 2,48-2,64 (m, 10 H), 2,82 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,35 (s, 2 H), 3,71-3,88 (m, 2 H), 4,43-4,48 (m, 1 H), 7,06 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 4 H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 10,88 (s, 1H). Análisis calculado para C29H37N505S: C, 61 ,36; H, 6,57; N, 12,34, Encontrado: C, 61 ,47; H, 6,80; N, 12,30.
Etapa 1 : (R) N-[1-(4-Bromo-fenil)-etil]-metanosulfonamida.
A una solución agitada de (R)-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina (0,5 g, 2,49 mmol), en CH2CI2 anhidro (5 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml, 2,99 mmol) y piridina (0,30 ml, 3,73 mmol). La solución resultante se agitó a 25°C horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 80% en hexanos) para dar el producto (0,40 g,58%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 4,61-4,72 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). ESIMS (MNa+): 279, Etapa 2: N-(1-(4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil}-etil)- metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo N-[1-(4-bromo-fenil)etil]-metanosulfonamida de la etapa 1 anterior en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,52 (d, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,58-1 ,72 (m, 8 H), 1,93-2,05 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,45-2,46 (m, 1H), 2,78 (s, 2 H), 3,42 (d, J = 2,7 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,60-4,65 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). Análisis calculado para C21H29N05S: C, 61 ,89; H, 7,17, N, 3,44; Encontrado: C, 61 ,94; H, 7,40, N, 3,59, ESIMS (MH-): 406, Ejemplo A(84): 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1,3-d¡metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)met¡l]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-fluoro-fenil}-2-metil-propion¡trilo.de la etapa 3 mostrada a continuación, en lugar de 6-[2-(3-cloro-5-etil-4-metoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro- piran2,4-diona y 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en lugar de 5,7dimetil- [1 ,2,4jtriazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSOd8): d 1 ,49-1 ,69 (m, 8 H), 1 ,72 (s, 6 H), 2,06 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,12-2,13 (m, 2 H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 3H), 2,80 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,42-3,65 (m, 2 H), 7,08-7,18 (m, 2 H), 7,35-7,40 (m, 1 H). Análisis calculado para C27H33FN4O3 0,25 H20: C, 66,85; H, 6,96; N, 11 ,55, Encontrado: C, 66,88; H, 6,99; N, 11 ,60. ESIMS (MH+): 481 , Etapa 1: (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-acetonitrilo A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-fluoro-benceno (8,15 g, 30,4 mmol) disuelta en DMF (16 ml) se le añadieron cianuro sódico (2,24 g, 45,6 mmol) y agua (2 ml). La reacción se agitó durante una hora a 70°C. A la reacción se le añadieron 130 ml de agua; 120 ml de NaHC03 saturado y 100 ml de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 ml agua y después se secaron sobre Na2S04. Después de retirar por filtración los sólidos, las aguas madre se concentraron hasta obtener el producto deseado por evaporación rotatoria (6,5 g, 99% de rendimiento). MS (APCI): 240 (M+H), 242 (M+2+H).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-propionitrilo »¿r A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,82 g, 20,6 mmol) en DMF (20 ml) enfriada a 0°C se le añadió una solución de (4-bromo-2-fluoro-fenil)- acetonitrilo (2,0 g, 9,35 mmol) de la etapa 1 anterior, disuelto en THF (10 ml). La reacción se agitó hasta que cesó el desprendimiento de gas y después se añadió lentamente yodometano (1,3 ml, 20,6 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se diluyó con 100 ml de EtOAc. Los sólidos se retiraron por filtración y la capa orgánica se lavó con 100 ml agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y después se filtró. Las aguas madre se concentraron por evaporación rotatoria y el producto se destiló a alto vacío (0,3 torr, 45°C). Rendimiento: 2,25 9, 99%. %. 1H RMN (CDCI3) d: 2,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 7,20-7,25 (m, 3H).
Etapa 3: 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-fluoro-fenil)-2metil-propionitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-propionitrilo de la etapa 2 anterior en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,60-1 ,73(m, 6 H), 1,92-1 ,98 (m, 2 H), 2,22-2,30 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 2 H), 2,75-2,80 (m, 2 H), 6,88-6,96 (m, 2 H), 7,37-7,43 (m, 1H).
Ejemplo A(85): 2-[4(2-(2-ciclopentil-5-[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil-4-hidroxl-6-oxo-3,6dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1- etil-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,19 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,31-1,52 (m, 8 H), 1,70 (s, 6 H), 1 ,77-1 ,98 (m, 2 H), 2,55-2,72 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,84 (m, 2 H), 3,98-4,07 (m, 2 H), 6,66-6,91 (m, 2 H), 7,15-7,34 (m, 3 H). Análisis calculado para dßHMFNaOs OJd H20: C, 68,20; H, 7,26, N, 8,52, Encontrado: C, 67,87; H, 6,96; N, 8,47. ESIMS (MH+): 480.
Ejemplo A(86): 2-[4(2-(2-ciclopentil-4-hidrox¡-5-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-¡l}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1-metil-1 H-pirazol4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,44-1 ,62 (m, 8 H), 1 ,72 (s, 6 H), 1 ,86-1 ,91 (m, 2 H), 2,302,36 (m, 2 H), 2,54-2,62 (m, 3 H), 2,72 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3,29-3,30 (m, 2 H), 3,73 (s, 3H), 6,99-7,17 (m, 4 H), 7,33-7,45 (m, 1H)_ Análisis calculado para C27H32FN3O3-1 ,0 H20: C, 67,06; H, 7,09; N, 8,69. Encontrado: C, 67,20; H, 6,76; N, 8,65. ESIMS (MH+): 466, Ejemplo A(87): N-((1 R)-1 -{4,{2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2- il)etil]fenil}etil)etanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo [1- (4-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-etanosulfónico de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,53 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1 ,54-1 ,6 (m, 8 H), 1,93-2,05 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H), 2,46-2,48 (m, 1 H), 2,65-2,72 (m, 4 H), 2,77 (s, 2 H), 2,83 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,57-4,64 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 2 H), 7,24-7,26 (m, 2 H). ESIMS (MH-): 420.
Etapa 1 : [1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-etanosulfónico H,C. y •*& CH, A una solución agitada de (R)-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina (1g,5 mmol), en CH2CI2 anhidro (10 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron cloruro de etano sulfonilo (0,57 ml,5,99 mmol) y piridina (0,60 ml, 7,5 mmol). La solución resultante se agitó a 25°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3x10 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 80% en hexanos) para dar el producto (0,40 g,58%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,77 (q, J = 14, 7,5 Hz, 2 H), 4,61-4,72 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). ESIMS (MH+): 293.
Ejemplo A(88): N-((1 R)-1 -(4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2il)etil]fenil)etil)- 2,2,2-trifluoroetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga ai ejemplo A(1 ) sustituyendo [1-(4-bromo-fenil)-etilj-amida del ácido (R) 2,2,2-trifluoroetanosulfónico de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,17-1 ,21 (m, 3 H), 1,51-1 ,6 (m, 8 H), 1 ,93-2,0 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 2 H), 2,67-2,70 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 3,71-3,74 (m, 2 H), 3,80-3,83 (m, 1 H), 4,63-4,72 (m, 1H), 7,16-7,29 (m,5 H). ESIMS (MH-): 474.
Etapa 1 : [1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida del ácido (R)-2,2,2-Trifiuoro-etanosulfónico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 1 del ejemplo A(81) sustituyendo cloruro de 2,2,2trifluoroetanosulfonilo cloruro en lugar de cloruro de etano sulfonilo de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,53 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,70-2,8 (m, 2 H), 4,61-4,72 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2 H). ESIMS (MH+): 345 Ejemplo A(89): 2-[4{2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-5-[(1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]3,6- dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluorofenll]-2-met¡lpropanon¡trilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1 ,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,45-1 ,69 (m, 8 H), 1,72 (s, 6 H), 1 ,82-1 ,88 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 3 H), 2,71 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,24 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,54 (s, 3 H), 6,94 (dd, J =8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 13, 1 ,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J =8,4 Hz 1H), 10,68 (s, 1H). Análisis calculado para C29H36FN303: C, 70,56; H, 7,35; N, 8,51 , Encontrado: C, 70,70; H, 7,45; N, 8,50. ESIMS (MH+): 494.
Ejemplo A(90): (1R)-1-(4[2-2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil)etilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo éster ferc-butílico del ácido (R)-(1-(4-bromofenil)-etil]-carbámico de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): - 1 ,18 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1 ,35-1 ,69 (m, 17 H), 1 ,94-1 ,98 (m, 2H), 2,27-2,31 (m, 1H), 2,63-2,69 (m, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 3,81-3,88 (m, 1H), 4,76 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,1Hz, 2 H), 7,23 (d, J = 8,1Hz, 2 H). ESIMS (MH+): 430.
Etapa 1 : éster terc-butílico del ácido (R)-(1-(4-bromofenil)-etil]-carbámico A una solución agitada de (R)-(+)-1-(4-bromofenil)etilamina (5 g, 24,99 mmol), en dioxano (50 ml) en una atmósfera de argón se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (6 g, 27,5 mmol) y NaOH 0,5 M (50 ml). La solución resultante se agitó a 25°C una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se solidificó hasta dar un sólido blanco y se usó sin purificación adicional. (7 g, 93%). 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,32-1 ,34 (m, 12 H), 4,68-4,71 (m, 2 H), 7,29-7,12 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 2H). ESIMS (MH+): 302.
Ejemplo A(91): (1R)-1-[4-(2{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo (1 R)-1{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]fenil)-etilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo A(90) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etilj-dihidro-piran-2,4-diona de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1,24-1 ,66 (m, 21 H), 2,06-2,08 (m, 2H), 2,42-2,61 (m, 9 H), 2,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,33-4,55 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 4 H), 8,35 (s, 1H), 11 (s, 1H). ESIMS (MH+): 590.
Ejemplo A(92): 6-(2-(4-[(1 R)-1-Aminoetil]fenil}etil)-6-clclopentil3-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-M)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona A una solución agitada de (1R)-1-[4-(2-(2-c¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡rimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]etilcarbamato de terc-butilo (0,58g, 0,98 mmol, ejemplo A(91)) en dioxano (2 ml) en una atmósfera de argón se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml). La solución resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos. Los disolventes se evaporaron completamente y el sólido blanco resultante se recristalizó en acetato de etilo para dar el producto (0,40 g, 80%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,56-1 ,77 (m, 11H), 2,14-2,18 (m, 2H), 2,57-2,86 (m, 10 H), 3,77-3,94 (m, 2 H), 4,40-4,43 (m, 1H), 6,6 (s a, 2 • H), 7,21 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 8,56 (s, 1H), 11 ,2 (s, 1H). Análisis calculado para C28H35N503. 1 ,0 HCl 1,0 H20: C, 63,74; H, 7,26; N, 13,27, Encontrado: C, 63,60; H, 7,48; N, 13,20. ESIMS (MH+): 527.
Ejemplo A(93): 1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4- hidroxi-4-oxo-3,6,dihidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 1-(4- bromofenil)ciclopropanocarbonitrilo en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,44 - 1 ,48 (m, 2 H), 1 ,5-1,7 (m, 8H), 1 ,73-1 ,77 (m, 2 H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,50-2,60 (m,11H), 2,82(d, J = 16 Hz, 1 H), 3,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1 H), 7,23-7,32 (m, 4H), 10,87 (s, 1 H). ESIMS (MH+): 512.
Ejemplo A(94): 2-[4(2-(2-ciclopentil-5-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-¡l)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,47-1 ,66 (m, 8 H), 1 ,72 (s, 6 H), 1 ,82-1 ,89 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,29-2,32 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 3 H), 2,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,16-3,28 (m, 2 H), 6,96-7,09 (m, 3 H). 7,33-7,39 (m, 1H), 10,7 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H34FN303. 0,5 H20: C, 68,83; H, 7,22; N, 8,60. Encontrado: C, 68,96; H, 7,23; N, 8,60. ESIMS (MH+): 480 Ejemplo A(95): 2-[4-(2-(2-ciciopentil-5-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6- dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1- etil-3-metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,45-1 ,67 (m, 8 H), 1 ,72 (s, 6 H), 1 ,88-1 ,93 (m, 2H), 2,10 (s, 3 H), 2,19-2,31 (m, 1H), 2,53-2,61 (m, 2 H), 2,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 14, 7,2 Hz, 2 H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 8, 1 ,6 Hz, 1H), 7,10 (cid, J = 13, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 10,8 (s, 1H). Análisis calculado para C49H38FN303, 0,5 H20: C, 69,30; H, 7,42; N, 8,36, Encontrado: C, 69,38; H, 7,43; N, 8,39. ESIMS (MH+): 494.
Ejemplo A(96): 2-[4-(2-{5-[(5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metil]-2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 5-cloro-1,3-dimetil1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,42-1 ,67 (m, 8 H), 1 ,73 (s, 6 H), 1,88-1,93 (m, 2 H), 2,08 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 3 H), 2,70 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,28 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,00 (cid, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 13, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz 1H), 10,8 (s, 1H). Análisis calculado para C28H33FCIN303. 0,25 H20: C, 64,86; H, 6,51 ; N, 8,10. Encontrado: C, 64,73; H, 6,42; N, 8,08. ESIMS (MH+): 515.
Ejemplo A(97): 2-(4-[2-(5-[[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}-2-ciclopentil- 4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 5- cloro-1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H[1,2,4]triazol-3- carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,48-1 ,67 (m, 8 H), 1 ,76 (s, 6 H), 1 ,95-1 ,98 (m, 2 H), 2,38-2,40 (s, 1 H), 2,56-2,72 (m, 4 H), 3,39-3,48 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 7,06- 7,16 (m, 2 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 11 (s, 1H). Análisis calculado para C28H3oF4CIN3?3: C.59,21 ; H.5,32; N, 7,40, Encontrado: C,59,04; H.5,31 ; N, 7,32. ESIMS (MH+): 569.
Ejemplo A(98): 6-[2-(5-Acetil-4-hidroxi-2-metoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7-- dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 6-[2-• (5-acetil-4-hidroxi-2-metoxifenil)etil]-6-ciclopentildihidro-2H-p¡ran-2,4(3H)-diona (Ejemplo A(99) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,34-1 ,66 (m, 8 H), 1,8-2,06 (m, 3 H), 2,32-2,49 (m, 12 H), 2,65 (d, J = 17 Hz, 1H), 3,57-3,72 (m, 6 H), 6,31 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). Análisis calculado para C29H34N406. 0,25 H20: C, 64,61 ; H, 6,45; N, 10,39, Encontrado: C, 64,57; H, 6,39; N, 10,22. ESIMS (MH+): 535.
Ejemplo A(99): 6-[2-(5-Acetil-4-hidroxi-2-metoxifenil)etil]-6-ciclopentil-dihidro-2H-piran- 2,4(3H)-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 1-(5-bromo-2-hidroxi4-metoxi-fenil)-etanona de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,51-1 ,54 (m, 8H), 1 ,80-1 ,95 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H), 12,60 (s, 1 H). ESIMS (MH-): 374.
Etapa 1 : 1-(5-Bromo-2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etanona.
El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 3 del ejemplo A(22) sustituyendo 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona en lugar de 5-etoxi-2-etil-fenol de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 12,67 (s, 1H). ESIMS (MH-): 244.
Ejemplo A(100): 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4- il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fiuorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(84) sustituyendo 1 ,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H- [1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. °H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,45-1 ,67 (m, 8 H), 1 ,71 (s, 6 H), 1 ,88-1 ,94 (m, 2 H), 2,27-2,30 (m, 1H), 2,37 (s, 3 H), 2,53-2,65 (m, 4 H), 3,12 (s, 3 H), 3,13-3,18 (m, 2 H), 7,05-7,17 (m,2 H), 7,34-7,41 (m,5 H), 7,51-7,56 (m, 1H), 12,3 (s, 1 H). ESIMS (MH+): 572.
Ejemplo A(101): [4-(2-(2-c¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]acetonitrilo A una solución de {4[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfeniljacetonitrilo (200 mg, 0,57 mmol, ejemplo A(102)) en MeOH anhidro (6 ml) a temperatura ambiente se le añadió 5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajpirimidina-2-carbaldehído (120 mg, 0,68 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min antes de añadir complejo de borano-dimetilamina (37 mg, 0,62 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 horas antes de interrumpirse por la adición de HCl 1 ,0 N. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC para obtener el producto deseado (60 mg, 21 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,03 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,32-1 ,64 (m, 8 H), 2,06 (m, 2 H), 2,36-2,55 (m, 12 H), 2,73 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,81 (s, 1 H).
Ejemplo A(102): (4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenil}acetonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo (4-bromo-2-etilfenil)-acetonitrilo (etapa 4 mostrada a continuación) en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (etapa 6). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,41-1 ,83 (m, 8H), 1 ,97 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 2,65 (m, 4 H), 2,78 (s, 2 H), 3,43 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Etapa 1 : Ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (4641-144) El compuesto del títulos e preparó de acuerdo con el procedimiento bibliográfico citado a continuación. J. Med. Chem., 1997, 40, 2017-2034, Etapa 2: (4-Bromo-2-etil-fenil)-rnetanol A una solución de ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (115 mmol) en THF anhidro (380 ml) a 0°C se le añadió complejo de BH3-THF (solución 1 ,0 N en THF, 230 ml) durante 30 min. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se interrumpió cuidadosamente con la adición lenta de agua. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 ,0 N, H20 y salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró para producir el producto deseado. (22g, rendimiento de 89%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,64-3,01 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H).
Etapa 3: 4-Brorno-1-bromometil-2-etil-benceno A una solución de (4-bromo-2-etil-fenil)-metanol (7,9 g, 36,7 mmol) en CHCI3 anhidro (122 ml) se le añadió PBr3 (4,2 ml, 44,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de inactivarse por la adición de agua. La capa orgánica se lavó con NaHC03 y salmuera y se secó sobre MgS0 . El disolvente se retiró al vacío y el residuo se filtró a través de una capa de gel de sílice con EtOAc al 20% en hexanos. El disolvente se retiró en vacuo para producir el producto deseado (8,4 g, 83%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,712,78 (m, 2 H), 4,48 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H).
Etapa 4: (4-Bromo-2-etil-fenil)-acetonitrilo A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (2,0 g, 7,25 mmol) en DMF/H20 (30 ml/6 ml) se le añadió cianuro potásico (471 mg, 7,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 y se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre MgS0 . El disolvente se retiró al vacío para obtener el producto deseado (1 ,33g, 80% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,60-2,67 (m, 2 H), 3,66 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 1 H), 7,35-7,36 (m, 1 H), 7,38-7,40 (m, 1 H).
Ejemplo A(103): [4-(2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a)pirimidin-2-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilfenil]acetonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(101 ), sustituyendo 6metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en lugar de 5,7dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajpirimidina-2-carbaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,15 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,38-1 ,71 (m, 8 H), 2,11 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,42-2,66 (m, 6 H), 2,82 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,96 (s, 1 H), 10,88 (s, 1H).
Ejemplo A(104): N-[4-(2{2-ciclopent¡l-5-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]4- h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil)-2-etilfenil]metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(101 ) sustituyendo N-(4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-etil-fenil}-metanosulfonamida en lugar de {4-[2-(2-ciclopentil-4,6-d¡oxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfenil}acetonitrilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,41-174 (m, 8 H), 2,13 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,51-2,70 (m, 9 H), 2,83 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98 (s, 3 H), 3,74 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,94 (s, 1 H), 10,86 (s, 1 H).
Ejemplo A(105): N{4[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-etilfeniljmetanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2), sustituyendo N-(4-bromo-2-etilfenil)-metanosulfonamida en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina (etapa 6). 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,07 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,46-1,70 (m, 8H), 1 ,89-1 ,95 (m, 2 H), 2,27-2,38 (m, 1 H), 2,56-2,73 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 3,42-3,49 (m, 4 H), 4,99 (s, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1 H), 7,17-7,19 (m, 1H). MS (ESI) (M+Na+): calculado para C21H28N05S: 430, encontrado 430, Etapa 1 : N-(4-Bromo-2-etil-fenil)-metanosulfonamida Se trató 4-bromo-2-etil-anilina (2 ml, 14 mmol) disuelta en piridina anhidra (35 ml) a temperatura ambiente con cloruro de metanosulfonilo (1 ,3 ml, 16,8 mmol). La reacción se agitó a esta temperatura durante 15 horas antes de diluirse con EtOAc. La mezcla se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, EtOAc al 5-30% en hexanos) para producir el producto deseado (3,1 g, 81 de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,61-2,68 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 6,36 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 3 H).
Ejemplo A(106): N-[4-(2-{2-clclopent¡l-4-hidroxi-5-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilfenil]metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(104), sustituyendo 6metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en lugar de 5,7dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidina-2-carbaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,19-1 ,54 (m, 8 H), 1 ,88 (m, 2 H), 2,18 9s, 3 H), 2,28-2,55 (m, 6 H), 2,62 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,79 (s, 3 H), 3,56 (d, J-15,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 6,79 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H).
Ejemplo A(107): N-(4-(2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2- ilmetil)-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil)-2-etilfenil)metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(104) sustituyendo [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,27-1 ,71 (m, 8 H), 2,11 (m 2 H), 2,48-2,75 (m, 6 H), 2,83 (d, J = 17,1Hz, 1H), 2,99 (s, 3 H), 3,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 6,6, 4,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,3, 1 ,9 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,07 (dd, J = 6,8, 1 ,9 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H).
Etapa 1 : [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetanol HO O 1> ^ CM El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 7 del ejemplo A(1) - sustituyendo malonaldehído bis(dimetilacetal) en lugar de 2,4-pentanodiona.
Etapa 2: [1,2,4]Triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 8 del ejemplo A(1) sustituyendo [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilmetanol en lugar de 5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)-metanol.
Ejemplo A(108): N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]etanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(104) sustituyendo (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido etanosulfónico en lugar de (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido metanosulfónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dB): d 1 ,02 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,05 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,29-1 ,67 (m, 9H), 2,02-2,09 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,51-2,56 (m, 2 H), 2,57-2,64 (m, 2 H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 2 H), 3,62-3,80 (m, 4 H), 6,95-6,96 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2 H), 7,06-7,09 (m, 1H).
Etapa 1: (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido etanosulfónico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 1 del ejemplo A(105), sustituyendo cloruro de etilsulfonilo en lugar de cloruro de metiisulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 2,60-2,66 (m, 2 H), 3,12-3,18 (m, 2 H), 7,32-7,37 (m, 3 H).
Ejemplo A(109): N-(4-(2-{2-ciclopentil-5-((5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilfenil]propano-1 -sulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(104), sustituyendo (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido propanosulfónico en lugar de (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido metanosulfónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,55-1 ,81 (m, 11 H), 2,11-2,17 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,62-2,72 (m, 6 H), 3,02-3,07 (m, 2 H), 3,71-3,88 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,10-7,18 (m, 3 H).
Etapa 1: (4-bromo-2-etil-fenil)-amida del ácido propano-1 -sulfónico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 1 del ejemplo A(105), sustituyendo cloruro de propanol -sulfonilo en lugar de cloruro de metiisulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,04 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,25 (t, J = 8,0 Hz, 3 H), 1,81-1 ,91 (m, 2 H), 2,60-2,66 (m, 2 H), 3,07-3,10 (m, 2 H), 6,29 (s, 1H), 7,32-7,37 (m, 3 H).
Ejemplo A(110): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3etil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)feniletil}-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(101 ) sustituyendo 1- (4-bromo-2-etilbencil)-1 H-[l,2,4]triazol en lugar de {4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)- etil]-2-etil-fenil}-acetonitrilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,31-1 ,62 (m, 8 H), 2,03 (m 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,35-2,62 (m, 9 H), 2,74 (d, J = 19,8 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 17,5 Hz, 1 H),5,33 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H), 6,98 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,77 (s, 1 H).
Etapa 1 : 1-(4-Brorno-2-etil-bencil)-1H-[1,2,4]triazol Se trató triazol (275 mg, 3,99 mmol) disuelto en DMF anhidra (15 ml) con NaH (60%, 153 mg). Después de 5 minutos, se añadió 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno. La mezcla de - reacción se calentó a 75°C durante 5 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con Et20 y se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró al vacío para producir el producto deseado (580 mg,55% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,10 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,68-2,73 (m, 2 H),5,46 (s, 2 H), 7,01-7,04 (m, 1 H), 7,38-7,46 (m, 2 H), 7,97-8,01 (m, 2 H).
Ejemplo A(111): 6,ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil-6-[2-(3-etil- 4-metilfenil)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona A una solución de 6-[2-ciclopentil-4-(3-etil-4-metil-fenil)-2-hidroxi-butil]-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona (1,0 g, 1 ,94 mmol) se le añadió K2C03 (1 ,07 g, 7,75 mmol). La mezcla se calentó a 45°C durante 45 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H20 y se lavó con éter isopropílico. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 1 ,0 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida para producir el producto deseado. (0,63g, rendimiento de 71%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d 0,98(t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,32-1 ,64 (m, 8 H), 2,04 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,33-2,51 (m, 12 H), 2,71 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,74 (d, J-16,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 10,75 (s, 1H).
Etapa 1 : (4-Bromo-2-etil-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano A una solución de (4-bromo-2-etil-fenil)-metanol en DMF anhidra se le añadió TBSCI (1 ,5 eq.) e imidazol (1 ,5 eq). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 12 horas antes de diluirse con agua. La mezcla se extrajo con Et20 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera y se secaron sobre MgS04. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto deseado, (rendimiento del 93 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 0,09 (s, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 1 ,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,67 (e, 2 H), 7,29 (s, 3 H).
Etapa 2: 6-{4-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-fenil]-2-ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona A una solución de (4-bromo-2-etil-benciloxi)-terc-butil-dimetil-silano (1 ,0 g, 3,05 mmol) y 6-(2-ciclopentil-2-hidroxibut-3-inil)-2,2-dimetil-4H-1 ,3-dioxin-4-ona (671 mg, 2,54 mmol), diisopropilamina (7 ml) y DMF (7 ml) se le añadieron PdCI2(PPh3)2 (71 mg, 4% en moles) y Cul (14 mg, 3% en moles). La mezcla se purgó con Ar y se calentó a 90°C durante 30 min antes de enfriarse a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, EtOAc al 5-30% en hexanos) para producir el producto deseado (1 ,0 g, 60% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d -0,10 (s, 3H), 0,00 (s, 3 H), 0,83 (s, 9 H), 1 ,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,49- 1 ,74 (m, 8 H), 1 ,62 (s, 3 H), 1 ,64 (s, 3 H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,442,62 (m, 4 H), 4,63 (s, 2 H),5,37 (s, 1 H), 7,08-7,13 (m, 2 H), 7,28-7,31 (m, 1H).
Etapa 3: 6-[2-ciclopentil-4-(3-etil-4-metil-fenil)-2-hidroxi-but¡l]-2,2-dimetil-[1,3]dioxin4-ona A una solución de 6-(4-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-3-etil-fenil]-2-ciclopentil-2-hidroxi-' but-3-inil}-2,2-dimetil-[1 ,3]dioxin-4-ona (1 ,0 g) en EtOH (50 ml) se le añadió Pd(OH)2 (20% en peso, 100 mg). La reacción se agitó en una atmósfera de H2 durante 15 horas. La reacción se filtró a través de una capa de celite y el disolvente se retiró a presión reducida para producir el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,43-1 ,69 (m, 8 H), 1,71 (s, 6 H), 1 ,79-1 ,85 (m, 2 H), 2,05-2,16 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,44-2,66 (m, 6 H),5,37 (s, 1H), 6,89-6,95 (m, 2 H), 7,04-7,08 (m, 1 H).
Ejemplo A(112): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2 il)metil]-6-(2-[3etil- 4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fen¡l]et¡l}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ), sustituyendo 1- (4-bromo-2-etilbencil)-1 H-pirazol de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2- etil-4-yodo-5propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 1 ,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,48-1 ,80 (m, 8 H), 2,18 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,51-2,74 (m, 9 H), 2,89 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J-15,9 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 16,1Hz, 1H),5,41 (s, 2 H), 6,36 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 3 H), 7,56 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Etapa 1 : 1-(4-Bromo-2-etil-bencil)-1 H-pirazol Una solución de pirazol (616 mg, 9,1 mmol) en DMF anhidra (30 mí.) se trató con NaH (60%, 362 mg). Se añadió 4-bromo-1-bromomet¡l-2-etil-benceno (2,5 g, 9,1 mmol) y la solución resultante se agitó a 80°C durante 13 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el producto deseado (1 ,92 g, 80% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,15 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,59-2,66 (m, 2 H),5,30 (s, 2 H), 6,26-6,28 (m, 1H), 6,86-6,88 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 2 H), 7,37-7,38 (m, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H).
Ejemplo A(113): 6-ciclopentil-6-(2-[3-etil-4-(1H-pirazol-1-ilmetil)fenil]-etil}-4-hldroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(112) sustituyendo 6- metil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimid¡na-2-carbaldehido en lugar de 5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidina-2-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,41-1,54 (m, 8 H), 1 ,89 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,27-2,52 (m, 6 H), 2,64 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 15,6 Hz, 1 H),5,17 (s, 2 H), 6,12 (t, J = 15,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
Ejemplo A(114): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(hidroximetil)fenil]etil)-4-hidroxi-6,6-dihidro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-((5,7-dimetil(1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(hidroximetil)-fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (Ejemplo B(33)) por HPLC quiral (ChiralPac OJ-H, 100 bar, MeOH al 30%) . t.r. =2,7 min, 100% ee.
Ejemplo A(115): Enantiómero 2 de 2 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(hidroximetil)feniljetil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5,7dimetíl[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-(3-etil-4-(hidroximetil)-fen¡l]etil}-4hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (Ejemplo 13(33)) por HPLC quiral (ChiralPac OJ-H, 100 bar, MeOH al 30%) . t.r. =3,9 min, 100% ee.
Ejemplo A(118): Enantiómero 1 de [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-tpazolo[1,5- a]p¡rimídin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2etilfenil]acetonitrilo El compuesto del título se separó del [4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5Jdimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-d¡hidro-2H-p¡ran-2-il}etil)2-etilfenil]acetonitrilo racémico (Ejemplo A(101)) por HPLC quiral (ChiralPac AD-H, 140 bar, MeOH al 50%) . t.r. =3,4 min, 100% ee.
Ejemplo A(117): Enantiómero 2 de [4-(2-{2-c¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilfenil]acetonitrilo El compuesto del título se separó del [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidrox¡-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)2-etilfenil]acetonitrilo racémico (Ejemplo A(101)) por HPLC quiral (ChiralPac AD-H, 140 bar, MeOH al 50%) . t.r. =4,7 min, 100% ee.
Ejemplo A(118): 4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dlmetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo éster metílico del ácido 4-bromo-2-etilbenzoico de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,38 (s, 1H), 1 ,63 (m, 10 H), 2,00 (m, 2 H), 2,37 (m, 1H), 2,66 (s, 3 H), 2,72 (m, 2 H), 2,78 (s, 3 H), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 4,08 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 6,83 (s, 1H), 7,00 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H). HRMS calculado para C30H36N4O5 (M+H)+: 533,2759, encontrado 533,2774, Etapa 1 : éster metílico del ácido 4-bromo-2-etil-benzoico " ? A una solución de ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (1 ,35 g,5,89 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió H2S04 (1 gota). La mezcla se agitó a 90°C durante 48 horas, momento en el que los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en Et20, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite transparente (1 ,01g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, J-=7,5 Hz, 3 H), 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 7,36 (dd, J = 8,3, 2,1Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Ejemplo A(119): 6-ciclopentil-6-(2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-etilfenil)-etil}-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo (4-bromo-2-etil-bencil)dimetil-amina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,09 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,38 (s, 1H), 1 ,55 (s,5 H), 1,69 (s, 2 H), 2,10 (s, 2 H), 2,49 (m, 7 H), 2,54 (s, 3 H), 2,65 (dd, J = 15,7, 8,2 Hz, 4 H), 2,74 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 3,74 (q, J = 14,8 Hz, 2 H), 4,27 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (m, 2 H), 7,35 (d, J7,7 Hz, 1H). Análisis calculado para C31H41N503.2,7 TFA: C,52,07; H,5,25; N, 8,34, Encontrado: C,51 ,73; H,5,56; N, 8,20.
Etapa 1 : (4-Bromo-2-etil-bencil)-dimetil-amina A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (1,12 g, 4,03 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió dimetilamina (2,5 ml, solución al 40% en agua). La mezcla se agitó durante 1 hora, momento en el que los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite transparente (0,910 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,21 (s, 6 H), 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,32 (s, 2 H), 7,14 (m, 1H), 7,28 (m, 2 H).
Ejemplo A(120): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-(2-(3etil- 4-(metoximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 4- bromo-2-etil-1-metoximetil-benceno de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi- 2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,15 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,45 (s, 1H), 1 ,63 (s,5 H), 1 ,78 (s, 2 H), 2,05 (s, 6 H), 2,60 (m, 10 H), 3,35 (s, 3 H), 3,88 (q, J16.2 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H),5,82 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,1Hz, 2 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H). Análisis calculado para C30H38N4O4.0,2 TFA: C, 67,43; H, 7,11 ; N, 10,35, Encontrado: C, 67,73; H, 7,18; N, 10,46.
Etapa 1 : 4-Bromo-2-etil-1- etoximetil-benceno A una solución de (4-bromo-2-etil-fenil)-metanol (0,700 g, 3,25 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió NaH (0,156 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 3,90 mmol) seguido de Mel (0,22 ml, 3,58 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas y después se repartió entre H20 y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-40%en hexanos) dio el producto en forma de un aceite transparente • (0,51g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,15 (t, J = 7,1Hz, 3 H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 4,35 (s, 2 H), 7,12 (m, 1H), 7,24 (m, 1 H), 7,27 (d J = 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo A(121): 4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etil-N-metilbenzamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ), sustituyendo 4-bromo-2-etil-N-metil benzamida de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,09 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1 ,41 (s, H), 1 ,58 (s, 6 H), 1,72 (s, 2 H), 2,12 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,48 (m, 2H), 2,55 (s, 3 H), 2,65 (m,5 H), 2,7; (d, J = 4,3 Hz, 3 H), 2,82'(m, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 3,80 (q, J = 17,3 Hz, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,11 (m, 2 H) 7,21 (m, 1 H), 8,10 (d, J = 4,5 Hz, 1 H). Análisis calculado para C3oH37N504'1 ,5 TFA : C, 56,40; H.5,52; N, 9,97, Encontrado: C,56,68; H,5,57; N, 9,97.
Etapa 1 : Cloruro de 4-bromo-2-etil-benzoílo Una solución de ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (1 ,72 g, 7,51 mmol) en SOCI2 (50 ml) se calentó a 90°C y se agitó durante 2 horas. Los volátiles se retiraron al vacío para producir un sólido de color pardo (1 ,80 g 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 2,89 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,49 (m, 2 H) 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-Bromo-2-etil-N-metil-benzamida A una solución de cloruro de 4-bromo-2-etil-benzoílo (1 ,00 g, 4,04 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se le añadió metilamina (OJO ml, solución al 40% en agua, 8,08 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas, momento en el que los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con H20, se secó sobre MgSO, y se concentró hasta dar un aceite de color pardo (0,8579, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,21 (t, j = 7,4 Hz, 3 H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,97 (d, J = 4,9 Hz, 3 H),5J4 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, j = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H).
Ejemplo A(122): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-6{2-[3etil-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 2-(4-bromo-2-etilfenoxi)-tiazol de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,06 (t, j = 7,4 Hz, 3 H), 1 ,38 (a, 1 H), 1 ,56 (m, j = 3,4 Hz,5 H), 1 ,70 (s, 2 H), 2,15 (dd, J"11 ,2,5,0 Hz, 2 H), 2,50 (m, 10 H), 2,64 (m, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 3,79 (q, J = 7,4, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,19 (m,5 H). Análisis calculado para C31H35N404S'1 ,4 TFA: C,55,36; H,5,00; N, 9,55, Encontrado: C,55,12; H.5,11 ; N, 9,39.
Etapa 1: 4-Brorno-2-etil-fenol A una solución de 2-etilfenol (2,00 g, 16,4 mmol) en CHCI3 (60 ml) se le añadió TBABr3 (7,91 g, 16,4 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min, momento en el que se añadieron NaHC03 saturado y Na203S2 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La filtración a través de una capa de Si02 (CH2CI2 al 100%) dio el producto en forma de un aceite transparente (2,3 g, 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,71 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-etil-fenoxi)-tiazol ,Br CM' XH, A una solución de 4-bromo-2-etil-fenol (1 ,00 9, 4,97 mmol) en DMF (40 ml) se le añadieron 2bromotiazol (0,341 ml, 3,82 mmol) y K2C03 finamente triturado (3,17g, 22,9 mmol). La mezcla se agitó a 150°C durante 15 horas, momento en el que la solución caliente se filtró a través de un papel de filtro. El filtrado se diluyó con CH2CI2 y H20 y después se llevó a pH 6,0 con HCl 6,0 N. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con H20 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para producir un aceite amarillo (1 ,0 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J-7,6 Hz, 3 H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7,2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Ejemplo A(123): 6-c¡clopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-- etil-4-{morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2 ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1), sustituyendo 4-(4-bromo-2-etil-bencil)morfolina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxibenceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,09 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1 ,39 (s, 1H), 1 ,55 (s,5 H), 1 ,69 (s, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 2,49 (s, 7 H), 2,54 (s, 3 H), 2,63 (s, 2 H), 2,75 (m, 3 H), 3,25 (s, 4 H), 3,65 (s, 1H), 3,74 (m, 2 H), 3,94 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H). Análisis calculado para C33H43N504«2,2 TFA: C,54,47; H,5,53; N, 8,49, Encontrado: C,54,45; H,5,67; N, 8,46.
Etapa 1 : 4-(4-Bromo-2-etil-bencil)-morfolina A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (3,67g, 13,2 mmol) en CH3CN (66 ml) se le añadió trietilamina (2,76 ml, 19,8 mmol) y morfolina (1 ,38 ml, 15,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 ,5 horas, momento en el que los volátiles se retiraron al vacío para producir un sólido amarillo pálido (3,7g, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (m, 4 H), 2,68 (q, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 7,13 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1Hz, 1H).
Ejemplo A(124): 6-[2-(6-Amino-5-etil-2-metilpiridin-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ), sustituyendo 3- etil-5-yodo-6metil-piridin-2-ilam¡na de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2- etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,06 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,36 (s, 1H), 1,56 (s,5 H), 1,72 (s, 2 H), 2,03 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 2,49 (m, 8 H), 2,52 (d, J = 1 ,5 Hz, 6 H), 3J3 (q, J = 16,2, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,62 (s. 1 H). HRMS calculado para C2BH36N6?3 (M+H)+: 505,2922, encontrado 505,2936, Etapa 1 : 3-etil-5-yodo-6-metil-piridin-2-ilamina A una solución de 2-amino-3-etil-6-metilpiridina (3,00 g, 21 ,6 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (4,86 g, 21 ,6 mmol). La mezcla se agitó en la oscuridad durante 15 horas y después se repartió entre Et20 y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó • sobre MgS04 y se concentró para producir un sólido de color pardo (4,6 g, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,35 (q, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 4,44 (s, 2 H), 7,52 (s, 1 H).
Ejemplo A(125): Hidrocloruro de 6-{2-[4-(Aminomet¡l)-3-et¡lfenil]etil}-6-c¡clopentil-3-[(5,7- dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona Se disolvió 4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5-a]p¡r¡midin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencilcarbamato de terc-butilo (35 mg, 0,06 mmol, ejemplo A(126)) en diclorometano (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró para dar un sólido blanquecino (30 mg, 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,14 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1 ,37 - 1,49 (m, 1H) 1 ,52 - 1 ,66 (m, 6 H) 1 ,67 - 1 ,77 (m, 2 H) 2,05 - 2,16 (m, 2 H) 2,58 (s, 4 H) 2,60 - 2,70 (m, 6 H) 2,74 - 2,80 (m, 1 H) 3,80 (d, J = 14,51Hz. 2 H) 4,02 (q, J = 5,78 Hz, 2 H) 7,07 (s, 1H) 7,13 (s, 1H) 7,16 - 7,21 (m, 1H) 7,32 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 8,15 (s, 3 H). MS (ESI): 504 (M+H)+.
Ejemplo A(126): 4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimldin-2il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbencilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-etil-bencil)carbámico de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en ese ejemplo excepto durante el tratamiento, siendo los tratamiento con HCI(ac) diluido (0,1 N). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,20 (t, 3 H) 1 ,40 (d, J = 6J8 Hz, 2 H) 1 ,45 (s, 9 H) 1 ,59 (d, J = 3,20 Hz, 2 H) 1 ,60 - 1 ,71 (m, 10 H) 1 ,88 - 1 ,99 (m, 2 H) 2,27 (d, J = 3,20 Hz, 2 H) 2,57 - 2,69 (m, 4 H) 2,72 - 2,80 (m, 2 H) 3,39 - 3,50 (m, 2 H) 4,30 (d, J = 4,52 Hz, 2 H) 4,59 - 4,73 (m, 1H) 6,88 - 7,01 (m. 3 H) 7,16 (d, J = 5,84 Hz, 1H). MS (ESI): 582 (M+H)+ Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-etil-bencil)-carbámico A una solución de 4-bromo-2-etil-bencilamina (830 mg, 3,9 mmol, de la etapa 2 del ejemplo A(131)) y trietilamina (815 µl,5,8 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-terc butilo (1 ,26 g,5,8 mmol). La solución se agitó durante 3 h, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un sólido blanquecino bruto (1 ,4 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,22 (t, J = 7,63 Hz, 3 H) 1 ,45 (s, 9 H) 2,64 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 4,29 (d, J = 5,65 Hz, 2 H) 4,67 (s, 1 H) 7,12 (d, J = 8,10 Hz, 1H) 7,28 - 7,32 (m, 1H) 7,33 (d, J = 1,88 Hz, 1H).
Ejemplo A(127): 6-ciclopentil-6-[2-(4-([(ciclopropilmetil)amino]metil}-3etilfenil)etil]-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-5,6dihidro-2H-p¡ran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo el éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-etilbencil)-ciclopropilmetil-carbámico bruto de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, MeOH): d ppm 0,40 - 0,48 (m, 2 H) OJO - 0J8 (m, 2 H) 1 ,22 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1 ,45 - 1 ,57 (m, j = 7,35 Hz, 1 H) 1 ,58 - 1 ,70 (m,5 H) 1 J3 - 1 ,80 (m, j = 12,06, 4,14 Hz, 2 H) 2,06 - 2,18 (m, 2 H) 2,50 (s, 1H) 2,69 - 2J8 (m, 12 H) 3,00 (d, j = 7,54 Hz, 2 H) 3,61 - 3,68 (m, 1H) 4,02 (d, J = 3,20 Hz, 2 H) 4,24 (s, 2 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,36 (d, J = 7,91Hz, 1H) 7,42 (s, 1H). MS (ESI): 558 (M+H)*.
Etapa 1 : 4-Bromo-2-etil-benzaldehído Se agitó N-óxido de morfolina (5,0 g, 43 mmol) en diclorometano (30 ml) sobre tamices moleculares de 3A durante 30 min en una atmósfera de N2. Se añadió (4-bromo-2-etil-fenil)-metanol (3,1g, 14,4 mmol) y después perrutenato de tetrapropilamonio (250 mg, 0J2 mmol). La solución se agitó durante 2 h y después se filtró a través de una capa de sílice. La sílice se lavó con acetato de etilo al 30% en hexanos y los extractos orgánicos se combinaron. La solución se concentró al vacío para dar un aceite amarillo brillante (3,4 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1,28 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 3,04 (q, j = 7,54 Hz, 2 H) 7,47 (d, J = 1 J0 Hz, 1H) 7,49 - 7,53 (m, 1H) 7,69 (d, j = 8,29 Hz, 1 H) 10,23 (s, 1 H).
Etapa 2: Ester terc-butílico del ácido (4-bromo-2-etil-bencil)-ciclopropilmetil-carbámico A 4-bromo-2-etil-benzaldehído (3,0 g, 13,4 mmol) y ciclopropil metilamina (1 ,0 g, 14,1 mmol) en diclorometano (150 ml) se le añadió sulfato de magnesio (anhidro, 200 mg) y después cianoborohidruro sódico (2,2 g, 35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó en agua y se repartió. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un aceite incoloro bruto (3,44 g). El residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (100 ml) y se añadieron trietilamina (3,6 ml, 26 mmol) y después dicarbonato de di-terc-butilo (3,5 g, 16,25 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró al vacío para dar éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-etil-bencil)-ciclopropilmetil-carbámico (3,6 g) en forma de un aceite bruto.
Ejemplo A(128): N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2etilbencil]metanosulfonamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo N- (4-bromo-2-etilbencil)-metanosulfonamida de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,21 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1 ,36 - 1 ,46 (m, 1H) 1 ,52 - 1 ,67 (m, 7 H) 1 ,96 - 2,06 (m, 2 H) 2,38 (s, 1H) 2,48 -2,57 (m, 1H) 2,62 - 2,73 (m, 8 H) 2,79 (s, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 4,02 - 4,15 (m, 2 H) 4,27 - 4,32 (m, 2 H) 4,32 - 4,40 (m, 1H) 5,30 (s, 1H) 6,85 (s, 1H) 6,96 - 7,03 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 7J2 Hz, 1H). MS (ESI): 582 (M+H)+.
Etapa 1 : N-(4-Bromo-2-etil-bencil)-metanosulfonamida A 4-bromo-2-etil-benc¡lamina (650 mg, 3 mmol) y trietilamina (500 µL, 3,6 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se les añadió cloruro de metanosulfonilo (283 µl, 3,6 mmol). La solución se agitó 1 h, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un sólido blanquecino (880 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,25 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 2,69 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 4,27 - 4,31 (m, 2 H) 4,40 - 4,50 (m, 1H) 7,21 (d, J = 8,10 Hz, 1H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H).
Ejemplo A(129): Enantiómero 1 de N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dlmet¡l[1,2,4]triazolo[1,5--a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilbenciljmetanosulfonamida El compuesto del título se separó de la N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-¡l}etil)-2-etilbenciljmetanosulfonamida racémica (Ejemplo A(128)) usando HPLC quiral (Chiralpak OJ-H, 120 bar, MeOH al 25%). (tiempo de retención de 4,619 min, 100% ee) Ejemplo A(130): Enantiómero 2 de N-[4-(2-(2-ciclopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2- etilbenciljmetanosulfonamida El compuesto del título se separó de la N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-etilbenciljmetanosulfonamida racémica (Ejemplo A(128)) usando HPLC quiral (Chiralpak OJ-H, 120 bar, MeOH al 25%). (tiempo de retención de 6,413 min, 100% ee) Ejemplo A(131): N-[4-(2{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilbencil]acetamida El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo N-(4-bromo-2-etil-bencil)acetamida de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxibenceno en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1,18 (t, =7,54 Hz, 3 H) 1,40 (dd, J = 8,19, 6,12 Hz, 1H) 1,51 - 1,67 (m, 7 H) 1,97 - 2,05 (m, 6 H) 2,32 - 2,44 (m, 1H) 2,56 (d, J = 3,58 Hz, 1H) 2,58 - 2,73 (m, 8 H) 2,79 (s, 3 H) 4,02 - 4,15 (m, 2 H) 4,40 (d, J'-5,09 Hz, 2 H) 5,51 (s, 1H) 6,85 (s, 1H) 6,94 - 7,02 (m, 2 H) 7,12 (d, J=7,72 Hz, 1H). MS (ESI): 546 (M+H)V Etapa 1: 2-(4-Bromo-2-etil-bencil)-isoindol-1,3-diona A 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (4,0 g, 14,2 mmol) en dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió ftalimida potásica (2,9 g, 15,6 mmol) y la solución se calentó a 80°C durante 5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico saturado, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron al vacío hasta dar un sólido amarillo (4,0 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,27 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 2,85 (q, J = 7,60 Hz, 2 H) 4,84 (s, 2 H) 7,14 - 7,18 (m, 1H) 7,24 - 7,27 (m, 1H) 7,34 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 7J3 (dd, J = 5,46, 3,01 Hz, 2 H) 7,86 (dd, J = 5,56, 3,11Hz, 2 H).
Etapa 2: 4-Bromo-2-etil-bencilamina Se calentaron a reflujo 2-(4-bromo-2-etil-bencil)-isoindol-1 ,3-diona (4 g, 11 ,7 mmol) e hidrazina (1 ,8 ml,58,3 mmol) en cloroformo:etanol (1:1 ,5, 250 ml) durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. La solución se diluyó en agua y se repartió. La capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y después se concentró al vacío hasta dar un aceite amarillo (2,2 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,23 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1 ,65 (s, 2 H) 2,66 (q, J = 7,60 Hz, 2 H) 3,84 (s, 2 H) 7,19 - 7,23 (m, 1H) 7,30 - 7,34 (m, 2 H).
Etapa 3: N-(4-Bromo-2-etil-bencil)-acetamida A 4-bromo-2-etil-bencilamina (700 mg, 3,3 mmol) y trietilamina (600 µl, 4,3 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de acetilo (310 µl, 4,5 mmol). La solución se agitó durante 1 h, se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un sólido blanquecino (820 mg, 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,20 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 2,00 (s, 3 H) 2,62 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 4,38 (d, J = 5,46 Hz, 2 H) 5,59 (s, 1H) 7,09 (d, J = 8,10 Hz, 1H) 7,26 - 7,31 (m, 1H) 7,34 (d, J = 1 ,88 Hz, 1H).
Ejemplo A(132): Enantiómero 1 de N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6,dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilbencil]acetamida El compuesto del título se separó de la N-(4-(2{2-ciclopentil-5-((5,7dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil)-4-hidroxi-6-oxo-3,6-d¡hidro-2H-p¡ran-2-il}etil)-2-etilbencil]acetamida racémica (Ejemplo (131)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (tiempo de retención de 4,924 min, 100% ee) Ejemplo A(133): Enantiómero 2 de N-[4-(2-(2-ciclopentil-5-((5J-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-etilbencil]acetamida El compuesto del título se separó de la N-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J- dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2- etilbenciljacetamida racémica (Ejemplo A(131)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (tiempo de retención de 6,947 min, 100% ee) Ejemplo A(134): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4 (1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo A(135)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. Rendimiento (35 mg, 8%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,19 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1 ,50 - 1 ,1 (m, 3 H) 1 ,57 - 1 ,64 (m, J = 8,29 Hz, 2 H) 1 ,65 - 1 ,77 (m, 3 H) 1 ,99 - 2,07 (m, J = 17,33 Hz, 1H) 2,33 2,44 (m, 1 H) 2,51 - 2,59 (m, 1 H) 2,65 (s, 3 H) 2,68 - 2,80 (m, 7 H) 3,03 (q, J = 7,41 Hz, 2 H) 4,09 (s, H) 6,83 (s, 1H) 7,03 - 7,09 (m, 2 H) 7,23 (s, 1H) 7,69 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 7,91Hz, 1H). MS (ESI): 542 (M+H)+ Ejemplo A(135): 6-ciclopentil-6-(2-[3-etil-4-{1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-dihidro-2H-piran-2,4(3H)- diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2-(4- bromo-2-etil-fenil)-oxazol de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5- metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,21 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1,42 - 1 ,57 (m, 2 H 1 ,58 - 1 ,74 (m, 6 H) 1 ,96 - 2,04 (m, 1 H) 2,14 - 2,22 (m, 1 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 2,67 - 2J8 (m, 2 H) 2,80 (s, 2 H) 2,89 - 2,98 (m, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 7,11 - 7,17 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,84 (s, 1H). MS (ESI): 382 (M+H)+ Etapa 1 : 2-(4-Bromo-2-etil-fenil)-oxazol «e Ácido 4-bromo-2-etil-benzoico (6,8g, 30 mmol), diisopropiletilamina (7,8 ml, 44,7 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N;N-tetramet¡luronio (HATU, 14 g, 37 mmol) y éter dimetílico de aminoacetaldehído (4 ml, 37 mmol) en 2:1 de diclorometano/dimetilformamida (120 ml) durante 5 h a temperatura ambiente. La solución se lavó con varias porciones de agua, después con HCl 1 N (acj y cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un aceite amarillo claro bruto. El residuo se disolvió de nuevo en reactivo de Eaton (P205 en ácido metanosulfónico, 100 ml) y la solución se calentó a 135°C en una atmósfera de argón durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se lavó de nuevo con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un aceite bruto. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un líquido pardo puro (3,16 g, 44%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,24 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 3,09 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,42 (dd, J = 8,38, 1 ,98 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 2,07 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,81 (d, J = 8,48 Hz, 1H).
Ejemplo A(136): 6-ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-3- ([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2 il-metil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al Ejemplo A(1 ) sustituyendo 6-• ciclopentil-6-{2-[3-etil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo A(135)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo y metoxi-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il-metanol en lugar de 5,7-dimetil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído. Rendimiento (57 mg, 11%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,20 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1 ,53 - 1 ,67 (m, 8 H) 2,00 - 2,11 (m, 2 H) 2,35 - 2,47 (m, 1H) 2,51 - 2,63 (m, 1H) 2,65 - 2J2 (m, 2 H) 2J2 - 2,83 (m, 2 H) 3,04 (q, J = 7,54 Hz, 2 H) 4,14 (d, J = 3J7 Hz, 2 H) 7,04 - 7,10 (m, 2 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,71 (s, 1H) 7,82 (d, J = 7,91 Hz, 1H) 8,84 (d, J = 5,46 Hz, 2 H). MS (ESI): 514 (M+H)+ Ejemplo A(137): 6-ciclopentil-6-(2-[3-etil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidrox¡-3-[(6- metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6- ciclopentil-6-{2-(3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo A(135)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etilj-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo y 6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en lugar de 5Jdimetil- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído. Rendimiento (58 mg, 11%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,19 (t, J = 7,44 Hz, 3 H) 1 ,40 (d, J = 4,33 Hz, 1H) 1 ,53 - 1 ,67 (m, 8 H) 2,01 - 2,10 (m, 2 H) 2,39 (s, 1H) 2,45 - 2,49 (m, 3 H) 2,54 - 2,64 (m, 1H) 2,71 (dd, J = 11,87,5,46 Hz, 2 H) 2J6 - 2,85 (m, 1 H) 3,01 (q, J = 7,47 Hz, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 7,05 - 7,11 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7J3 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 7,91Hz, 1H) 8,61 (s, 1H) 8,68 (d, J = 2,07 Hz, 1H). MS (ESI): 528 (M+H)+.
Ejemplo A(138): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-et¡l-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-¡l)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (Ejemplo A(134)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (tiempo de retención de 1 ,968 min, 100% ee) Ejemplo A(139): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin2- il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]etil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]p¡rim¡din-2-il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(1 ,3-oxazol-2-il)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (Ejemplo A(134)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (tiempo de retención de 3,537 min, 95% ee) Ejemplo A(140): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2[3-et¡l-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-díhidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 1-(4-bromo-2-etilbencil)-pirrolidina de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 1 -benciloxi-2-etil-4-yodo-5-propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO): d 1 ,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,34 (s, 1H), 1 ,50 (s,5 H), 1 ,66 (m, 2 H), 1 ,81 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H), 2,44 (m, 7 H), 2,62 (m, 7 H), 3,07 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 3J5 (q, J = 16,2 Hz, 2 H), 4,30 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1 H). HRMS calculado para C33H43N503 (M+H)+: 558,3439, encontrado 558,3446, Etapa 1 : 1-(4-Bromo-2-etil-bencil)-pirrolidina o.j * CH3 A una solución de 4-bromo-1-bromometil-2-etil-benceno (2,00 g, 7,19 mmol) en CH2CI2 (30 ml) se le añadió gota a gota pirrolidina (1 ,19 ml, 14,4 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas y después se repartió entre Et20 y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para producir un aceite amarillo (1 ,3 g, 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1 ,76 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,69 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 7,19 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,29 (d, J = 1 ,9 Hz, 1H).
Ejemplo A(141): 2-[4-[2-(2-ciclopentil.4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2 il)etil]-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-2-metil-propionitrilo de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-piridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,50- 1 ,86 (m, 14 H), 1 ,94-1,98 (m, 2H), 2,27-2,30 (m, 1H), 2,73-2,80 (m, 4H), 3,44 (d, J = 4,3 Hz, 2 H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1 ,6 Hz, 1H), 7,54 (d , J = 1 ,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H). (M+H)+MS (ESI): 422 (M+H)+ Etapa 1 : 4-Bromo-1-bromometil-2-trifluorometil-benceno -j * Una mezcla de 4-metil-3-trifluorobromobenceno (25 9, 104,59 mmol), N-bromosuccinimida (18,62 g, 104,59 mmol) y peróxido de benzoílo (1 ,27 g,5,23 mmol) en CCI4 (35 ml) se calentó a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y después se filtró a través de una frita de vidrio lavando con CH2CI2. El filtrado se concentró y después se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-5% en hexanos) para dar el producto en forma de un aceite transparente que cristalizó tras un periodo de reposo (33,26 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,57 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7J8 (s, 1 H).
Etapa 2: (4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo Una mezcla de 4-metil-3-trifluorobromobenceno (33,26 g, 104,261 mmol) de la etapa 1 anterior , KCN (20,43 g, 313,67 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3,37 g, 10,45 mmol) en CH2CI2/H20 1:1 (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (100 ml), HCl 1 N (100 ml) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y después se concentró hasta dar un aceite de color pardo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) para dar el producto en forma de un aceite transparente (14,9 g,54%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,91 (s, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7J5 (dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2 Hz, 1 H).
Etapa 3: 2-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionitrilo Se suspendió NaH al 95% (2,28 g, 94J mmol) en DMF (25 ml) y se enfrió a 0°C. Se disolvió (4-bromo2-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (5 g, 18,94 mmol) de la etapa 2 anterior, en THF (35 ml) y se añadió lentamente mediante una cánula a la suspensión de NaH. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, se añadió yoduro de metilo (11 ,79 ml, 189,36 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H20 (100 ml). Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El producto orgánico bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 5% en hexanos) para dar el producto (4,14 g, 75%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,6 (s, 6H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7J8 (s, 1H).
Ejemplo A(142): [4[2-(2-ciclopentil-4,6-dloxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil-2-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 4-bromo-1-bromometil-2-trifluorometil-benceno de la etapa 2 del ejemplo A(141) en lugar de 4-bromo- 2-etil-5-metoxi-pir¡dina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1,48-1 ,82 (m a, 8 H), 1 ,94-1 ,97 (m, 2H), 2,24-2,30 (m, 1H), 2,69-2,84 (m, 4 H), 3,44 (d, J = 4,04 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H). MS (ESI): 394 (M+H)+ Ejemplo A(143): (4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]aceton¡trilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo [4[2- (2-ciclopent¡l-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-¡l)etil]-2-(trifluorometil)fenil]-acetonitrilo (ejemplo A(142)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4diona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,38-1 ,74 (m a, 10 H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 7 H), 2,73-2,87 (m, 3H), 3J6 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,64-7,77 (m, 3H), 10,87 (s, 1H). Análisis calculado para C29H30F3N5O3.0,5 H20: C, 61 ,91; H.5,55, N, 12,45; Encontrado: C, 62,00; H,5,85, N, 12,65, MS (ESI): 554,1 (M+H)+.
Ejemplo A(144): 1-[4[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2- (tr¡fluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-ciclopropanocarbonitrilo de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4-bromo-2-etil-5-metoxi-pirid¡na en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d:1 ,41-1 ,43 (m, 2H), 1 ,531 ,77 (m, 10 H), 1 ,93-1 ,97 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 2,72-2,80 (m, 4H), 3,44 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,47-7,49 (m, 2 H). MS (ESI): 420 (M+H)+.
Etapa 1 : 1-(4-Bromo-2-trifluorometil-fen¡l)-ciclopropanocarbonitrilo -*r A una solución agitada de (4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (3,33 g, 12,61 mmol) de la etapa 2 del ejemplo A(141), cloruro de benciltrietilamonio (0,057 g, 0,25 mmol) y 1-bromo-2- cloroetano (1 ,57 g, 10,94 mmol), se le añadió gota a gota una solución de NaOH al 40% ( 3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a 50°C. Después de este tiempo, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (30 ml) y se extrajo con EtOAC (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto orgánico bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10% en hexanos) para dar el producto (3,1 g, 86%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,4-1 ,44 (m, 2H), 1 ,76-1 ,80 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2 Hz, 1H).
Ejemplo A(145): 1 -[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6,dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2(trifluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 1-[4- [2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)fenil]-ciclopropanocarbonitrilo (ejemplo A(144)) en lugar de 6-ciclopentil-6-{2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil)dihidro-piran-2,4- diona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0,86-0,90 (m, 2H), 1,271 ,79 (m, 12 H), 2,11-2,16 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 7 H), 2,76-2,80 (m, 3H), 3J5 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 3H), 10,87 (s, 1H). Análisis calculado para C3?H32F3N5?3.1 ,0 H20: C, 62,30; H.5J3, N, 11 ,72; Encontrado: C, 62,40; H,5,85, N, 11 ,90, MS (ESI): 580,1 (M+H)+ Ejemplo A(146): 2-[4-[2-2-ciclopent¡l-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2- (trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo • El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(2) sustituyendo 2-(4- bromo-2-trifluorometilfenil)-2-etil-butironitrilo de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de 4- bromo-2-etil-5-metoxipiridina en la etapa 6 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 6 H ), 1 ,45-1 ,78 (m, 8 H), 1 ,96-2,31 (m, 7 H), 2,74-2,80 (m, 4 H), 3,44 (d, J = 3,03 Hz, 2 • H), 7,35 (dd, J = 8,08, 1 ,77 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,08, Hz 1 H). MS (ESI): 450 (M+H)V Etapa 1 : 2-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-2-etil-butironitrilo F,C NC Cr" H,(T ~CH3 El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 3 del ejemplo A(141) sustituyendo yodoetano en lugar de yoduro de metilo en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1 ,3-1 ,4 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7J8 (s, 1H).
Ejemplo A(147): 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7,dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 2-(4- [2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-p¡ran-2-il)etil]-2-(trifluorometil)fenilj-2-etilbutanonitrilo (ejemplo A(146)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]dihidro-piran-2,4- diona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 0J7 (t, J = 7,2 Hz, 6 H ), 1 ,28-1 ,62 (m, 10 H), 1 ,90-2,10 (m,5 H), 2,36-2,50 (m, 7 H), 2,58-2,74 (m, 3H), 3,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 3J4 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 10,77 (s, 1H). MS (ESI): 610 (M+H)+.
Ejemplo A(148): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-6-(2-(4-[(dimetilamino)metil]-3etilfenil)etil)-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pir¡midin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-(2-(4[(dimetilamino)metilj-3-etilfenil)etil)-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (238 mg, Ejemplo A(119)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 35% en peso/ trietilamina al 0,1%). (31.7 mg, tiempo de retención 2,108 min, 100% ee) Ejemplo A(149): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-6-(2-(4-((d¡metilamino)metil]-3etilfenil)etil)-3- [(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-6-(2-{4-[(dimetilamino)metil]-3- etilfenil}etil)-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2- ona racémica (238 mg, Ejemplo A(119)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 35% en peso/ trietilamina al 0,1%). (20J mg, tiempo de retención 3J54 min, 100% ee).
Ejemplo A(150): Enantiómero 1 de [4-(2-{2-Ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5- a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-ll}etil)-2- (tr¡fluorometil)fenil]acetonitrilo El compuesto del título se separó del [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-- a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo racémico (490 mg, Ejemplo A(143)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). ' (100 mg, tiempo de retención 1 ,64 min, 100% ee) Ejemplo A(151): Enantiómero 2 de [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2- (trifluorometil)fenil]acetonitrilo El compuesto del título se separó del [4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)fenil]acetonitrilo racémico (490 mg, Ejemplo A(143)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (75 mg, tiempo de retención 3,67 min, 100% ee) Ejemplo A(152): Enantiómero 1 de 1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]-trlazolo[1,5--a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo El compuesto del título se separó del 1-[4-(2-(2-ciclopentil-5-((5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡r¡mid¡n-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo racémico (250 mg, Ejemplo A(145)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (95 mg, tiempo de retención 1 ,66 min, 100% se) Ejemplo A(153): Enantiómero 2 de 1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2- (trifluorometil)fenil]ciclopropanocarbonitrilo El compuesto del título se separó del 1-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2--(trifluorometil)feniljciclopropanocarbonitrilo racémico (250 mg, Ejemplo A(145)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (67 mg, tiempo de retención 5,36 min, 100% ee) Ejemplo A(154): Enantiómero 1 de 2-[4{2-{2-ciclopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo El compuesto del título se separó del 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)"2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo racémíco (180 mg, Ejemplo A(147)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 30%). (62.27 mg, tiempo de retención 2,47 min, 100% ee) Ejemplo A(155): Enantiómero 2 de 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]-triazolo[1,5- a]pir¡midin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2- etilbutanonitrilo El compuesto del título se separó del 2-[4-(2{2-ciclopentil-5-[(5,7dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-etilbutanonitrilo racémico (180 mg, Ejemplo A(147)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 30%). (180 mg, tiempo de retención 7,57 min, 100% ee) Ejemplo A(156): Enantiómero 1 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-{2-[3-etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}-4-hídroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-[3-etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (151 mg, Ejemplo A(123)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (32 mg, tiempo de retención 3,302 min, 100% ee) Ejemplo A(157): Enantiómero 2 de 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metii]-6-{2-[3-etil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2ona El compuesto del título se separó de la 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-etil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}-4-hídroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona racémica (151 mg, Ejemplo A(123)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 40%). (34 mg, tiempo de retención 9,004 min, 100% ee) Esquema 2: Ruta de Heck Ejemplo B(1): 6-{2-[3-cloro-4-(metilsulfon¡l)feniletil)-6-ciclopentíl-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 6-(2- [3-cloro-4-(metilsulfonil)fenil]etil}-8-ciclopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo B(2)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,45-2,22 (m, 11 H), 2,56 (s, 3 H), 2,70-2,99 (m, 7 H), 3,02 (m, 2 H), 3,26 (s, 3H), 6,99 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H). Análisis calculado para C27H31N405S: C58.01 ; H,5,59; N, 10,02, Encontrado: C,58,05; H,5,50; N, 9,89.
Ejemplo B(2): 6-(2-[3-cloro-4-(metilsulfonil)feniletil)-6-ciclopentil-dihidro-2H-p¡rap-2,4(3H)- diona Se añadió acetoacetato de metilo (1 ,03 ml, 9,5 mmol) a una suspensión enfriada a 0°C de NaH (0,38 g, 9,5 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (30 ml). Después de 15 minutos, se añadió n-BuLi (3,8 ml, 9,5 mmol, 2,5M en hexanos). El dianión resultante se agitó durante 30 minutos más y después se trató con una solución de 3-(3-cloro-4-metanosutfonil-fenil)-1-ciclopent¡l-propan-1-ona (1 ,0 g, 3,18 mmol, de la etapa 2 mostrada a continuación) en THF (20 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C y después a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta dar un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. El aceite se disolvió en metanol (100 ml), se trató con carbonato potásico (1 ,0 g, 7,2 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 60 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H20 e IPE. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto (0,9 g, 71% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25-2,30 (m, 11 H), 2,75-3,16 (m, 6 H), 3,26 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 2 H) Etapa 1 : 4-Bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno ,Br HaC,. Cl Se añadió hidrazina monohidrato (1 ,51 ml, 48 mmol) a una solución enfriada a 0°C de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo (5 g, 17,2 mmol) disuelto en THF (50 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en EtOH (100 ml) y se trató con acetato sódico (6,56 g, 80 mmol) seguido de yoduro de metilo (4,9 ml, 79 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío para dar un residuo que se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto (1 ,5 g, 32%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,26 (s, 3 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2 H), 7J4 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa 2: 3-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-1-ciclopentil-propan-1-ona Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-1-metanosutfonil-benceno (1 ,5 g,5,6 mmol), 1-ciclopentil-2-propen1-ol (0,88 g, 6,96 mmol) y acetato sódico (0,57 g, 6,9 mmol) en DMAC (20 ml) se purgó con N2 durante 30 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (25 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 90"C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-20% en hexanos) dio el producto deseado (1 ,2 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,56-1 ,85 (m a, 8 H), 2,83 (m, 3 H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 7,29 (dd, J = 8,1 , 1 ,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1Hz, 1H).
Ejemplo B(3): 6-ciclopentil-6-(2-[4-(metilsulfonil)-3-{trifuorometil)fenil]-etil)dihidro-2H-piran- 2,4(3H)-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo 4-bromo-1metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno en lugar de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,50-2,40 (m, 11 H), 2,80-3,46 (m, 9 H), 7,52 (d, J = 1 ,56 Hz, 1H), 7J8 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1 ,08 Hz, 1 H).
Ejemplo B(4): 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]etil}-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-{2-[4-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)fenil]etil)dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo B(3) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,35-2,19 (m, 11 H), 2,40 (m,5 H), 2J3 (m,5 H), 3,04 (t, J = 12,57 Hz, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 7,03 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1 ,52 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,56 Hz, 1H) Análisis calculado para C28H31N405SF3: C,56J4; H,5,27; N, 9,45, Encontrado: C,56,50; H,5,40; N, 9,04.
Ejemplo B(5): 4-[2-(2-ciclopent¡l-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo éster metílico del ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico en lugar de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,38-2,30 (m, 11H), 2,80-3,15 (m, 6 H), 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J = 7,91Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,56 Hz, 1 H) Ejemplo B(6): Ácido 4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoico Se trató 4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoato de metilo (ejemplo B(5)) (300 mg) con NaOH 4 N (10 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se acidificó con HCl 1 N (20 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta dar un sólido. El sólido se recristalizó en éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg). 1H RMN (300 MHz, MeOD): d 1,38- 2,30 (m, 11H), 2,80-3,12 (m, 6 H), 6,91 (d, J = 7,19 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,86 (d, J = 719 Hz, 1H) Ejemplo B(7): 2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorobenzoico en lugar de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo en la etapa 1 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,38-2,30 (m, 11H), 2,78-3,15 (m, 6 H), 3,98 (s, 3 H), 7,10 (s, 1H), 7,19 (d, J = 1 ,58 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1 ,56 Hz, 1 H) Ejemplo B(8): 4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorobenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoato de metilo (ejemplo B(5)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25-1 ,85 (m, 8 H), 2,01-1 ,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J = 12,57 Hz, 1H) 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J = 2,57 Hz, 1H) 6,99 (s, 1H), 7,15 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H) Análisis calculado para C25H37N405F: C, 64,36; H,5,98; N, 10,72, Encontrado: C, 64,50; H, 5,40; N, 10,70.
Ejemplo B(9): 2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo-[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2- cloro-4-[2-(2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoato de metilo B(7)) en lugar de 6- ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25-1 ,85 (m, 8 H), 2,01-1 ,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J = 12,57 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J = 2,57 Hz, 1H) 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1 ,56 Hz, 1H) Ejemplo B(10): ácido 2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-d¡oxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoico El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(6): sustituyendo 2- ' cloro-4-[2-(2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoato de metilo (ejemplo 8(7)) en lugar de 4[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoato de metilo en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,38-2,30 (m, 11 H), 2,78-3,15 (m, 6 H), 7,10 (s, 1H), 7,19 (d, J = 1 ,58 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1 ,56 Hz, 1H) 12,30 (s, 1 H).
Ejemplo B(11): Ácido 4-(2-(2-ciclopent¡l-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]- 4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-fluorobenzoico El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo ácido 4-(2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorobenzoico (Ejemplo B(6): en lugar de 6ciclopentil-6-[2-(5-et¡l-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-d¡ona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,25-1 ,85 (m, 8 H), 2,01-1 ,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), 3,10 (t, J = 12,57 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 6,99 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,90 (m, 1 H) Ejemplo B(12): Ácido 2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- ¡l)metil]-4-h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)benzoico El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo ácido 2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]benzoico (ejemplo B(10)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,25-1 ,85 (m, 8 H), 2,01-1 ,10 (m, 3 H), 2,58-2,80 (m, 10 H), ' 3,10 (t, J = 12,57 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,56 Hz, 1H) Ejemplo B(13): 2-[(6-{2-[3-cloro-4-(1-ciano-1-metiletil)feniletil)-6-ciclopentil-4-hidroxí-2-oxo- 5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-6-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 2-(2- cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-?¡ran-2-il)-etil]-fenil)-2-metil-propionitrilo de la etapa 5 del ejemplo 13(22) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)etil)-dihidro-piran- 2,4-diona y éster etílico del ácido 2-formil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-]pirimidina-6-carboxílico de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4jtriazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,36 (t, J = 7,56, Hz, 3 H) 1 ,42-1 ,68 (m, 8 H), 1 ,85 (e, 6 H), 2,00-2,25 (m,5 H), 3,24-3,48 (m,5 H), 4,24 (q, J = 12,06 Hz, 2 H), 6,89-7,39 (m,5 H). Análisis calculado para C31H34CIN505: C, 62,89; H.5J9; N, 11 ,83, Encontrado: C, 62,94; H.5J3; N, 11 ,46.
Etapa 1 : Éster etílico del ácido 2-hidroximetil-[1,2,4]triazolo[1,5]pirimidina-6-carboxílico Se mezcló 5-amino-1H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (Bru-Magniez et al US (1995) documento US 5387747 A19950207) (7,9 g, 41 ,6 mmol) con éster etílico del ácido 2-formil-3-oxo-propiónico (Tom Sigeri et al Synthesis (ig86) 5 páginas 400-402), (6,0 g, 41 ,6 mmol) en ácido acético (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (200 ml). El producto precipitó de la ' solución. Después, los sólidos se filtraron y se lavaron con éter dietílico (200 ml), el producto se secó en una estufa de vacío durante 5 horas para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (8,0 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,47 (t, J = 6,97, Hz, 3 H) 3,00 (s a, 1 H) 4,53 (q, J = 7,16 Hz, 2 H),5,00 (s, 2 H) 9,40 (d, J = 2,07, Hz, 1 H) 9,50 (d, J = 2,07, Hz, 1H) Etapa 2: Éster etílico del ácido 2-formil-[1,2,4]triazolo[1,5-]pirimidina-6-carboxílico Se mezcló éster etílico del ácido 2-hidroximetil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5]pirimidina-6-carboxílico (1 ,0 g, 4,5 mmol) con TEMPO (75 mg, 7,5% en peso) y se añadió Phl(OAc)2 (1 ,59 g, 4,95 mmol) en diclorometano (7,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo después del cual la reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-700% en hexanos) dio el producto en forma de un sólido blanco (800 mg.). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,42 (t, J = 6,97, Hz, 3 H), 4,48 (q, J = 6,97 Hz, 2 H),5,00 (s, 2 H) 9,39 (d, J = 2,26, Hz, 1H) 10,12 (d, J = 2,26, Hz, 1 H), 10,20 (s, 1H).
Ejemplo B(14): 2-(2-cloro-4-(2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-5-(imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-6-ilmetil)- 6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil)fenil)-2-metilpropanonitrilo Se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo imidazo[1 ,2- b][1 ,2,4]triazina-6-carbaldehído (47 mg, 0,34 mmol, de la etapa 2 mostrada a continuación) en lugar de 5J-dimetil-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído y 2-(2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil- 4,6-dioxo-tetrah¡dro-piran-2-il)-etil]-fenil)-2metil-propionitrilo (87 mg, 0,22 mmol de la etapa 5 del ejemplo B(22)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etilj-dihidro-piran-2,4-diona. Rendimiento 10 mg, 8.7%. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,24-1 ,74 (m, 8 H), 1 ,83 (s, 6 H), 1 ,98-2,02 (m, 2 H), 2,39 (t, J = 8,84 Hz, 1 H), 2,50 (d, J = 17,68 Hz, 1 H), 2,63-2,71 (m, 2 H), 2J6 (d, J = 17,94 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 3,03 Hz, 2 H), 7,06 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 21 ,73, 2,02 Hz, 2 H).
Etapa 1 : Éster etílico del ácido imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina-6-carboxílico N.N^ °-\ CH, Una solución de 3-amino-1 ,2,4-triazina (5,0 g,52 mmol) y bromopiruvato de etilo (11 ml, 88 mmol) en etanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se repartió entre 200 ml de EtOAc y 200 ml de agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04. Los sólidos se retiraron por filtración y después el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía (90 g Si02, EtOAc al 50%-70% en hexanos) para dar el producto deseado (181 mg, 1 ,8%). MS (ESI): 192,4 (M+H)+.
Etapa 2: lrnidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-6-carbaldehído 0¿ A una solución de éster etílico del ácido imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]triazina-6-carboxílico (500 mg, 2,6 mmol, de la etapa 1 anterior ) en CH2CI2 (15 ml) enfriada a -78°C se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,6 ml, 1 ,5 M en tolueno). La reacción se agitó durante una hora y después se añadió una cantidad adicional de hidruro de diisobutilalumino (1 ml, 1 ,5 M). Después de 20 minutos más, la reacción fría se interrumpió con EtOAc (10 ml) y después con MeOH (10 ml). Después de que la reacción se hubiera calentado a temperatura ambiente, se añadieron 30 ml de HCl 0,3 M. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo tres veces con 10 ml de CH2CI2. Después, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgS04 y los sólidos se retiraron por filtración. El líquido orgánico se concentró por evaporación rotatoria y el aceite resultante se cromatografió (40 g S¡O2,50 to 100% EtOAc en hexanos) para dar el producto deseado (47 mg, 12%). 1H RMN • (400 MHz, CDCI3) d 8,48 (s, 2 H), 8,62 (d, J = 1J7 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H).
Ejemplo B(15): 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(1metil-3-pirazin- 2-il-l H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Una solución de 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona (0,300 g, 0J8 mmol, de la etapa 6 mostrada a continuación) en isopropanol caliente (5 ml) se trató con (CH3)2NHBH3 (48 mg, 0,815 mmol, 1 ,04 equiv) y después con una solución de hidrocloruro de 2-metil-5-pirazin-2-il-2H(1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato (229 mg, 0,819 mmol, 1 ,05 equiv, de la etapa 3 mostrada a continuación) en isopropanol (3 ml) que contenía trietilamina (0,230 ml, 2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente produciendo una conversión completa en 1 h. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 M a un valor de pH de 2, se agitó durante 10 min y se concentró al vacío para producir una resina. Ésta se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano que contenía metanol al 10% (3 x 15 ml). El extracto se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, produciendo el producto bruto (410 mg). Este material se cristalizó de nuevo en cloruro de metileno/éter caliente, después el sólido resultante se trituró con acetona que contenía éter de petróleo, se filtró y se secó, produciendo el producto del título (107 mg, 24%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,26-1,75 (m, 8H), 1 ,78-2,13 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,45-2,50 (m, 2H, solapado con DMSO-d6), 2,65 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 2J3 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3J3 (s, m solapado,5H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,63 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 8,6 (m, solapado, 2H), 8,93 (s, 1H), 11 ,07 (s a, 1H). LCMS (APCI) calculado para C28H32CIN505: 553,21 , encontrado (M+H+): 554,4 m/z.
Etapa 1 : N'-metilpirazino-2-carbohidrazonamida Un matraz de 2 litros se cargó con 2-cianopirazina fundida (50,0 g, 0,48 mol), ' metilhidrazina (80,0 g, 1 ,7 mol, 3,6 equiv) y etanol (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h, después de lo cual la reacción se mostró completa según el análisis por LC/MS. Las agujas amarillas que habían cristalizado se filtraron y se lavaron con heptano para retirar la metilhidrazina sin reaccionar. El filtrado se concentró al vacio hasta un bajo volumen, dando como resultado la formación de un precipitado adicional. Los procesos de filtración, lavado y concentración se repitieron tres veces, produciendo lotes adicionales de producto. Los lotes combinados se suspendieron en heptano (400 ml), se agitaron durante 1 h, se filtraron, se lavaron con heptano y se secaron al vacío a 50°C durante una noche, produciendo la amidrazona del título (55,4 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,01 (s, 3H), 3,80 (s a, 1H),5,04 (s a, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,32 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C6H9N5: 151 ,09, encontrado (M+H+): 152,1 Etapa 2: 2-(5-Dietoximetil-1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-pirazina Un matraz de 1 litro se cargó con dietoxiacetonitrilo (25,0 g, 0,19 mol), una solución de metóxido sódico en metanol (4,32 g of una solución al 25 % en peso, 0,02 mol, 10% en moles) y metanol (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, produciendo una solución del éster imidato, éster metílico del ácido 2,2-dietoxi-acetimídico. La mezcla de reacción se trató con la amidrazona, N metilpirazina-2-carbohidrazonamida (28,7 g, 0,19 mol, 1 equiv) de la etapa 1 y ácido acético (18,0 g, 0,30 mol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual la reacción se había completado según mostró el análisis por LC/MS. Los volátiles se retiraron al vacío, produciendo un aceite viscoso. Éste se basificó con Na2C03 al 20% (100 ml) y NaHC03 saturado (200 ml) y se extrajo varias veces con éter (2 I en total). La fase etérea se lavó con agua (1 x 200 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó, produciendo el acetal del título en forma de un aceite amarillo (44,6 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,24 (t, J = 6 Hz, 6H), 3,62 (modelo de 5 líneas, J = 6 Hz, 2H), 3J9 (modelo de 5 líneas, J = 6 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H),5,68 (s, 1 H), 8,56 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 9,34 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C12H77N502: 263,14, encontrado (M+H+): 264,1 Etapa 3: Dihidrocloruro de 2-metil-5-pirazin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato El acetal de la etapa 2, 2-[5-(dietoximetil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]pirazina (44,5 g, 0,17 mol) se disolvió en agua (150 ml) y HCl concentrado (30,0 ml de 12 M, 0,36 mol, - 2 equiv). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 2 min y se calentó en un baño de aceite a una temperatura de baño de 60°C durante 2 h, dando como resultado una hidrólisis completa del grupo acetal. Los volátiles se retiraron al vacío, produciendo un sólido amarillo (49,8 g). Éste se suspendió en diclorometano (1 I), se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno for 1 h y después se filtró mientras aún estaba caliente. La torta de filtro se lavó con diclorometano y se secó al vacío a 50°C durante 4 h, produciendo el producto del título (41 ,0 g, 81 %) en forma de un sólido amarillo higroscópico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 4,21 (s, 3H), 8,50 (s a, 4H), 8,75 (m, 2H), 9,27 (s, 1 H), 10,01 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C8H7N50: 189,07, encontrado (M+H+): 190,1 , 208,1 (hidrato); Análisis calculado para HuCI?NsO?: C, 34,30; H, 3,96; N, 25,00; 0, 11 ,42; Cl, 25,31 , Encontrado: C, 33,43; H, 3,98; N, 24,70; 0, 11 ,17; Cl, 25,44, Etapa 4: 1-Ciclopentil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-propan-1-ona Una solución de 2,4-dimetoxibenzaldehído (10,27 g, 45 mmol) y metil ciclopentil cetona (6,06 g,54 mmol) en etanol anhidro (81 ml) se trató con NaOH 5 M (ac) (18 ml, 90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se extrajo con éter (100 ml) y el extracto se lavó con agua (3 x 60 ml) y después con salmuera. La solución etérea se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, produciendo la chalcona intermedia con un rendimiento de 14,63 g. El intermedio bruto (14,52 g) se disolvió en 110 ml de acetato de etilo, se trató con óxido de platino (5% en moles) y se agitó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante una noche. El Pt se filtró a través de un embudo fritado fino y el residuo negro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar una resina amarillenta. La resina se cromatografió usando gel de sílice y 6:1 de hexanos/acetato de etilo, produciendo 6,02 g (41%) de la cetona en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 1 ,48- 1 ,81 (m, 8H), 2,67 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 3J6 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,37 (dd, J = 8,1 , 2,1Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1Hz, 1H). MS(APCI) calculado para C16H2203: 262,2; encontrado (M+H+): 263,1 , Etapa 5: 6-ciclopentil-6-[2-(2,4-dimetoxi-fenil)-etill-dihidro-piran-2,4-diona Se disolvió acetoacetato de metilo (1 ,63 ml, 15,1 mmol) en THF seco (42 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadieron cuidadosamente NaH (60% en aceite mineral, 0,604 g, 15,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió gota a gota una solución de BuLi en hexanos (1 ,6 M, 9,44 ml, 15,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos más. Se añadió gota a gota una solución de 3-(2,4-dimetoxifenil)-1ciclopentilpropan-1-ona (2,33 g, 7,55 mmol) de la etapa 4 anterior en THF (37 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se inactivo con NH4CI acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con Et20 (600 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó. El residuo después se agitó durante una noche en una mezcla de NaOH 0,1 M (370 ml) y THF (37 ml). Después de la adición de una solución acuosa al 10% de KHS04 acuoso (50 ml), la mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se extrajo con Et20 (600 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (50% EtOAc en hexanos) para dar el producto (1 ,54 g,52%) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (CDCI3) d 1 ,43 (m, 2 H), 1 ,78 (m, 8 H), 2,33 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2J8 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3J8 (s, 6H), 6,37 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,93 Hz, 1H). MS (APCI) calculado para C20H26O5: 346,2; encontrado (M+1): 347,0.
Etapa 6: 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona Una solución de 6-[2-(2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (de la etapa 5, anterior) (4,50 g, 13 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se enfrió a -5°C y se trató gota a gota con una solución de S02CI2 (1 ,94 g, 14,3 mmol) en CH2CI2 (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos más a -5°C y después se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de un tiempo de reacción total de 2 h, se añadió una solución acuosa de NaHC03 (5 % en peso) para conseguir un pH de 8 en la fase acuosa. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). El extracto de acetato de etilo combinado se acidificó a pH 2 usando HCl 2 N y después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró hasta dar un sólido amarillento. La recristalización en éter produjo el producto del título en forma de un sólido blanco (2,18 g, 44%). 1H RMN (CDCI3) d 1 ,74 (m, 8H), 2,32 (m, 1 H), 2,58 (m, 2H), 2J8 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,07 (s, 1 H). HRMS calculado para C20H25O5CI (M+H+): 381 ,1469, encontrado 381 ,1475, Ejemplo B(16): 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(1metil-3-piridin-2-ÍI-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(15) usando 2-metil- 5-p¡rid¡n-2¡l-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de dihidrocloruro de 2-metil-5-?irazin-2-il-2H[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato y omitiendo la trietilamina. El material bruto obtenido después del tratamiento acuoso (425 mg) se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo que contenía metanol al 1% a metanol al 15%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el sólido resultante se recristalizó en diclorometano/éter caliente, produciendo 43 mg (10%) del producto del título en forma de la sal hidrocloruro hidratada. 1H RMN (300,MHz, DMSO-d6): d 1 ,15-1 ,6 (m, 8H), 1 ,6-1 ,9 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,15-2,45 (m, 4H, solapado), 3,6- 3J5 (s, m solapado,5H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,67 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,3 (m a, 1 H), 7,85 (m a, 2H), 8,92 (m a, 1H). LCMS (APCI) calculado para C29H33CIN405: 552,21 , encontrado (M+H+): 553,4 m/z. Análisis calculado para C29H36CI2N406: C.57,33; H,5,97; N, 9,22; Encontrado: C,57,46; H,5,41 ; N, 8,12, Etapa 1 : N'-metilpiridina-2-carbohidrazonamida Este compuesto se preparó por una modificación del procedimiento informado en (J. Her Chem. 1975, 12, 855): UN matraz de fondo redondo de 2 litros y de 3 bocas se cargo con 2-cianopiridina (40 g, 0,384 mol), metilhidrazina (93,7 g,5,3 equiv, 2,035 mol) y etanol (200 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió un equivalente adicional de hidrazina (6,3 equiv total acumulativo en la mezcla de reacción) y se agitó durante 2-3 h más a temperatura ambiente. El EtOH y el exceso de hidrazina se retiraron por destilación al vacío para producir un sólido cristalino amarillo. El sólido amarillo se trituró con benceno, produciendo una suspensión de cristales blancos. Los cristales se filtraron, se lavaron con una cantidad mínima de benceno y se secaron durante una noche en una estufa de vacío a 50°C. La reacción produjo 41 ,33 g (71 ,6%) del producto en forma de cristales blancos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,97 (s, 3H), 4,02 (s a, 1 H),5,30 (s a, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,66 (m, 1 H), 8,08 (m, 1H), 8,45 (m, 1 H). MS (APCI) calculado para C7H10N4: 150,09, encontrado (M+H+): 151 ,3 Etapa 2: 2-(5-Detoximetil-1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina H,C, H,C. CH, UN matraz de fondo redondo de 1 litro y de 3 bocas se cargó con una solución preparada a partir de metóxido sódico (9,41 g, 0,174 mol, 0,9 equiv) en metanol anhidro (150 ml). A la solución del metóxido de le añadió lentamente durante 15 minutos mediante un embudo de adición una solución de dietoxiacetonitrilo (25 g, 0,193 mol) en metanol anhidro (70 ml). Después, la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el exceso de metanol se evaporó al vacío. El aceite resultante se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (2 x 250 ml) y después en CH2CI2 (2 x 250 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, produciendo 9 g, (29%) de 2,2-dietoxietanimidoato de metilo bruto que tenía una pureza de 80-85% según mostró el análisis de 1H RMN. Esto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con una solución - de la amidrazona de la etapa 1, N-metilpiridina-2-carbohidrazonamida (22 g, 0,0548 mol) en metanol (75 ml), junto con una solución del éster imidato bruto (8,84 g, 0,0548 mol) en metanol (75 ml). La mezcla se trató con ácido acético glacial (4,75 ml, 1 ,5 equiv) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche mientras se controlaba por LC/MS para la desaparición de la amidrazona. El metanol se evaporó al vacío y el aceite resultante se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado. El producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró, para dar un aceite amarillo (11 ,06 g, rendimiento bruto de 76 %) del acetal intermedio, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3: 2-metil-5-piridin-2-il-2H-[1,2,4]triazol-3-carbaldehído H3C,N-N /=\ El acetal de la etapa 2, 2-[5-(dietoximetil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina (11 ,06 g, 0,042 mol) se disolvió en 1 ,5 equiv de HCl (ac) 2 N y se agitó a 40-50°C durante una noche. La mezcla se concentró, produciendo un aceite viscoso que después se basificó a pH 10 usando Na2C03 acuoso saturado. La mezcla después se extrajo usando acetato de etilo (4 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, hasta dar un sólido amarillo. El sólido se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo caliente, se raspó y se diluyó con hexanos hasta cristalizar el producto, produciendo 3,6 g (45 %) del aldehido deseado en forma de un polvo amarillo. 'H RMN (300 MHz, CDCI3): d 4,28 (s, 3H), 7,46 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 8,15 (m, 1H), 8,78 (m, 1 H), 10,08 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C9H8N40: 188,07, encontrado (M+H+): 189,3, Ejemplo B(17): 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-8-ciclopentil-4-hidroxi-3-[(1-metil-3-fenil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(15) usando hidrocloruro de 2-metil-5-fenil-2H[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído hidrato de la etapa 1 mostrada a continuación en lugar de dihidrocloruro de 2-metil-5-pirazin-2-il-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato y usando un equivalente de trietilamina en lugar de dos. Rendimiento: 100 mg (23%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,30-1 ,77 (m, 8H), 1 ,88 (m. 1 H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45- 2,55 (m, 2H, solapado con DMSO-d6), 2,68 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2J3 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,65-3,7 (s, solapado con ABQ, J = 16,7 Hz, total 5H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 10,98 (s a, 1H). LCMS (APCI) calculado para C30H34CIN3O5: 551 ,22, encontrado (M+H'): 552,4 m/z.
Etapa 1 : Hidrocloruro de 2-metil-5-fenil-2H-(1,2,4]triazol-3-carbaldehído hidrato HCl El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 3 del ejemplo B(15) usando Nmetilbenceno-carbohidrazonamida (la base libre de la amidrazona informada en: Metz, H.J.; Neunhoeffer, H. Chem. Ber. 1982, 115, 2807) en lugar de N'-metilpirazina-2-carbohidrazonamida en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 4,17 (s, 3H), 7,30 (m a, 3H), 7,48 (m, 3H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,99 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C10H9N3O: 187,07, encontrado (M+H+): 188,3.
Ejemplo B(18): 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]4-ciclopentil-3-[(1 -etil-3, 5dimetil-1 H-pirazol.4-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la del ejemplo B(15) usando 1-etil-3, 5-dimetil1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de dihidrocloruro de 2-metil-5-pirazin-2-il-2H- (1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato y omitiendo la trietilamina. Después del tratamiento acuoso, el producto se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo caliente, metanol y éter, produciendo 242 mg (60%) del producto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,23-1 ,8 (m, solapado, 10H), 2,01 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (m, 1 H), 2,38 (m, 2H), 2,5 (d, 1 H, solapado con pico de DMSO-d6), 2,67 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,15 (ABQ, J = 15,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, q solapado, total 5H), 6,7 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 10,58 (s a, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C28H37CIN205: 516,24, encontrado (M+H+): 517,4 m/z.
Ejemplo B(19): 6-[2-(3-cloro-4-isopropoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-[(1 -etil-3, 5-dimetil-1 H- pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Una solución de 6-[2-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4diona (379 mg; 1 ,0 mmol de la etapa 1 mostrada a continuación) y 1 -etil-3, 5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (152 mg; 1 ,1 mmol) en metanol se calentó a 40°C durante una noche. La mezcla de reacción se trató con (CH3)2NHBH3 (65 mg, 1 ,1 equiv) y se calentó de nuevo a 40°C durante una noche. La reacción se repartió entre EtOAc y H20. La capa de EtOAc se secó con Na2S0 , se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa usando HOAc al 0,1% en H20 y CH3CN. (Columna: Water's Bondapak, C18, tamaño de partículas: 37-55 micrómetros, tamaño de la columna: 47x300 mm; Caudal: 70 ml/min; El detector se programó a 254 nm; Tampón A: HOAc al 0,1% en H20; Tampón B:HOAc al 0,1% en CH3CN. La columna se equilibró en A durante 20 minutos. La muestra se disolvió en 5 ml de DMSO, se filtró y se inyectó en la columna. El gradiente se mantuvo a 75% de A/25% de B durante 5 minutos y después se incrementó a 55% de A/45% de B en 15 minutos y después se continuó de forma ¡socrática a 45% de B durante 25 minutos más. El producto deseado eluyó a los 28 minutos.) Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para producir el compuesto del título en forma de un polvo (196,2 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,13 (t, 3H), 1 ,26 (d, m solapado, 8H), 1 ,35-1 ,63 (m, 6H), 1J5 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,39 (m, solapado, 3H), 2,61 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,1 (m, 2H, solapado con pico de H20), 3,81 (q, 2H), 4,56 (modelo de 7 líneas, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C29H39CIN204: 514,26, encontrado (M+H+): 515,3 m/z.
Etapa 1 : 6-[2-(3-cloro-4-isopropoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo 4-bromo-2-cloro-1-isopropoxi-benceno en lugar de 4-bromo-2-cloro-1-metanosulfonil-benceno en la etapa 2 de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3): d 1 ,36 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1 ,52-1 ,82 (m a, 8H), 1 ,94 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2J6 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H) (m, 3H). Análisis calculado para C21H27CI04: C, 66,57; H, 7,18. Encontrado: C, 66,33; H, 6,96.
Ejemplo B(20): 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(2-etil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó en una escala de 0,5 mmol de forma análoga al ejemplo B(19) con la excepción de que se usó 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-fluoro-fenil}-2-metilpropionitrilo de la etapa 3 del ejemplo A(84) en lugar de 6-[2-(3-cloro-4- isopropoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona y 2-etil-5-oxo-5H-[1 ,3,4]tiadiazolo[3,2- a]pirimidina-7carbaldehído de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 1-etil-3,5-dimetil-1H- pirazol-4-carbaldehído. Rendimiento: 10 mg (4%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,29 (t, 3H), 1 ,35-1 ,7 (s, m solapado, 14H), 1 ,99 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,63 (m, solapado, 3H), 2J5 (d, 1H), 3,03 (q, 2H), 3,48 (ABq, 2H), 6,06 (s, 1 H), 7,10 (m, solapado, 2H), 7,35 (m, 1 H), 10,98 (s, 1H). LCMS (APCI) calculado para C30H33FN2O4S: 564,22, encontrado (M+H+): 565,2 m/z.
Etapa 1 : 7-Clorometil-2-etil-[1,3,4)tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona El compuesto del títulos e preparó por una modificación de un procedimiento descrito en: (J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1053). Un matraz de litros y de 3 bocas con agitación en la parte superior se cargó con ácido polifosfórico caliente (aprox 250 g), 2-amino-5-etil-1 ,2,4-tiadiazol (45,2 g, 0,35 mol) y 4-cloroacetoacetato de etilo (86,4 g, 0,525 mol, 1 ,5 equiv). La mezcla se calentó a 110°C con agitación vigorosa. Después de 30 minutos, tuvo lugar una reacción exotérmica, dando como resultado un incremento en la temperatura de 140°C, un incremento en la viscosidad y la aparición de un color más oscuro. El calentamiento se detuvo, la mezcla de reacción se enfrió a 80°C y después se trató lentamente con agua (300 ml) mediante un embudo de adición. La mezcla resultante se transfirió a un vaso de precipitados de 3 litros, se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó a pH 6-7 usando NaOH acuoso (10%). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, éter y y éter de petróleo y después se secó al vacío, produciendo 66,4 g (83%) del producto del título en forma de un sólido cristalino de color arena. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,46 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,09 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,61 (s, 1H). MS (APCI) calculado para C8H8CIN3OS: 229,01 , encontrado (M+H+): 230,0, Etapa 2: 2-Etil-5-oxo-5H-[1 ,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pipmidina-7-carbaldehído Una mezcla de 7-cloromet¡l-2-et¡l-[1 ,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (11 ,48 g,50 mmol), yoduro sódico (15 g, 100 mmol, 2 equiv), bicarbonato sódico (12,6 9, 150 mmol, 3 equiv), agua (25 ml) y DMSO (250 ml) se agitó y se calentó a 80°C durante 18 horas. La mayor parte de los volátiles se retiró en el evaporador rotatorio y después el residuo se trató con acetato de etilo para precipitar la sal y la mezcla se filtró. El filtrado se liofilizó y se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo a metanol al 3% en acetato de etilo, produciendo 2-etil-7-hidroximetil-[1 ,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona (4,24 g, 40%). Este alcohol se disolvió en acetona (150 ml) y se calentó a reflujo durante 3 días con un total de 15 equivalentes de Mn02 y durante este tiempo se añadieron porciones de 3 equivalente, produciendo la completa conversión en el aldehido correspondiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, la torta se lavó con acetona (3 x 100 ml) y el filtrado se concentró in vacuo, produciendo el producto del título (2,84 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,55 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 6,98 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H). MS (APCI) calculado para C8H7CIN302S: 209,03, encontrado (M+H+): 210,2.
Ejemplo B(21): 3-[(2-Amino-7H-purin-6-il)tio]-6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)etil]-6-c¡clopentildihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona Una mezcla de 3-cloro-6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-5,6-- dihidro-piran-2-ona (190 mg, 0,46 mmol, de la etapa 1 mostrada a continuación), 2-amino-9H- purine-6-tiol (90 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (1 equiv) en DMF (3 ml) se calentó a 50°C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto se aisló HPLC de fase inversa, produciendo 38 mg (14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): d 1 ,35-1 ,75 (m, 8H), 2,0 (m, 1H), 2,18 (m, 1 H), 2,35-2,55 (m, 3H, solapado con DMS0-d6), 2J3 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 3J7 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),5J5 (s a, 2H), 6,71 (s, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H); LC-MS (APCI) calculado para C25H28CIN5?5S: 545,15, encontrado (M+H+): 546,1 m/z.
Etapa 1 : 3-Cloro-6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-5,6-dihidro-piran- 2-ona El compuesto del título se preparó por cloración de 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)etll]-6- • ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona de la etapa 6 del ejemplo B(15) con cloruro de sulfurilo en diclorometano a temperatura ambiente. 1H RMN (CDCI3) d 1 ,51 (m, 8H), 1J9 (m, 1 H), 2,06, (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,67 (d, J = 17,75, 1H), 2,92 (d, J = 17,75, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,44 (s, 1H), 7,06 (s, 1H). HRMS calculado para C2oH2405CI2 (M+H+) 415,1079, encontrado 415,1063.
Ejemplo B(22): 2-[2-Cloro-4-(2-(2-ciclopentil-5-[(1 ,3-dimetil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)metil-4- h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2-(2- cloro-4-[2-(2-c¡clopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-et¡IJ-fenil)-2-metil-propionitrilo.de la etapa 5 mostrada a continuación, en lugar de 6-[2-(3-cloro-5-etil-4-metoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro- piran-2,4-diona y 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en lugar de 5Jdimetil- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): d 1 ,47-1 ,74 (m, 8 H), 1 ,79 (s, 6 H), 2,01-2,11 (m, 8 H), 2,36-2,42 (m, 1H), 2,56 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,60-2,66 (m, 2 H), 2J7 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,53 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 1 ,8 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H). Análisis calculado para C27H33CIN4O30,25 H20: C, 64,66; H, 6J3; N, 11 ,17. Encontrado: C, 64,88; H, 6,74; N, 10,86. ESIMS (MH+): 498.
Etapa 1 : (4-Bromo-2-cloro-fenil)-metanol ,Br OH Cl Se disolvió ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (5 g, 21 ,23 mmol) en THF seco (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente una solución 1 M de BH3.THF en THF (31 ,85 ml, 31 ,85 mmol).
La reacción se agitó durante una noche dejando que alcanzara lentamente la temperatura ambiente. Se añadieron K2C03 sólido (19) y H20 (100 ml) y la reacción se agitó durante 30 ' minutos. El THF se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexanos) para dar el producto (2,80 g,50%) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4J3 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1 Hz, 1,7), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H ).
Etapa 2: 4-Bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno A una solución agitada magnéticamente de (4-bromo-2-cloro-fenil)-metanol (2,808, 12,67 mmol) de la etapa 1 anterior en CH2CI2 (60,0 ml) en una atmósfera de argón a 0°C, se le añadió tetrabromuro de carbono (4,41 g, 13,30 mmol) seguido de trifenilfosfina (3,48 g, 13,30 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10% en hexanos) para producir el bromuro intermedio en forma de un aceite transparente (3,59 g, 100%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 4,53 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1 ,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1 ,9 Hz, 1H).
Etapa 3: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-acetonitrilo Br CN Cl A una solución agitada magnéticamente de 4-bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno (3,59 g, 12,67 mmol) de la etapa 2 anterior y bromuro de tetrabutilamonio (0,419, 1 ,27 mmol) en CH2CI2/H20 1 :1 (60,0 ml), se le añadió una solución de KCN (2,48g, 38,01 mmol) en H20 (30 ml). La mezcla naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Las capas de la mezcla de reacción resultante se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03 (3 x 50 ml), después se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexanos) para producir el intermedio en forma de un aceite transparente (3,59 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3J9 (s, 2H), 7,37-7,60 (m, 3H).
Etapa 4: 2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-2-metil-propionitrilo Se suspendió NaH (95%, 1 ,18 g, 49,35 mmol) en DMF (25 ml) y se enfrió a 0°C. Se disolvió 4-bromo-2-cloro-fenil)-acetonitrilo (2,27 g, 9,87 mmol) de la etapa 3 anterior en THF (10 ml) y se añadió lentamente mediante una cánula y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Se añadió Mel (6,10 ml, 98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con H20 (50 ml). Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto orgánico bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 5% en hexanos) para dar el producto (2,23 g, 87%) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 5: 2-(2-Cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil)-2-metil-propionitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2-(4- bromo-2-clorofenil)-2-metil-propionitrilo de la etapa 4 anterior en lugar de 1-benciloxi-2-etil-4yodo-5- propoxi-benceno en la etapa 4 de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,39-1 ,71 (m, 8H), 1 ,81-1 ,87 (m, 8H), 2,10-2,15 (m, 1 H), 2,59-2,68 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3J5 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 8,1 Hz, 1 ,8), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1Hz, 1H). MS (ESI): 388 (M+H)+.
Ejemplo B(23): 2-[2-Cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo 3,6-dihidro-2H-piran-2 il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(22) sustituyendo 1-etil-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4)triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,43 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,4-1 ,76 (m, 8 H), 1J8 (s, 6 H), 2,04-2,28 (m, 4 H), 2,63-2,65 (m, 2 H), 3,64-3,74 (m, 3H), 4,06-4,08 (m, 2 H), 6,91-7,6 (m,5 H), 9,90 (s, 1 H). Análisis calculado para C28H34CIN3O30,25 H20: C, 67,19; H, 6,95; N, 8,39, Encontrado: C, 67,30; H, 6,99; N, 8,50. ESIMS (MH+): 497, Ejemplo B(24): 2-[2-cloro-4-(2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo B(22) sustituyendo 1-metil- 1 Hpirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4)triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,42-1 ,68 (m, 8 H), 1 ,85 (s, 6 H), 2,20-2,79 (m,5 H), 3,24-3,48 (m, 3 H), 3,61 (s, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 6,89-7,39 (m,5 H), 7,33-7,45 (m, 1H). Análisis calculado para C27H32CIN3O30,5 H20: C, 66,04; H, 6J7; N, 8,56, Encontrado: C, 65,94; H, 6J3; N, 8,46. ESIMS (MH+): 483.
Ejemplo B(25): 2-(2-cloro-4-(2-(2-ciclopentil4-hidroxi-6-oxo-5-((1,3,5-trimetll-1H-pirazol-4-il)metil]-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(22) sustituyendo 1 ,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-carbaldehído en lugar de 2,5-dimetil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,40-1 ,67 (m, 8 H), 1 J5 (s, 6 H), 1 ,70-1 ,83 (m, 2 H), 1 ,99 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,21-2,25 (m, 1H), 2,49-2,52 (m, 3 H), 2,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,20 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,50 (s, 3 H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1 ,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J =8,2 Hz 1 H), 10,7 (s, 1H). Análisis calculado para C28H38CIN3O3.0,25 H20: C, 67,69; H, 7,15; N, 8,17, Encontrado: C, 67,72; H, 7,11 ; N, 8,02. ESIMS (MH+): 511.
Ejemplo B(26): 2-[2-cloro-4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)(metil)amino]-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]-2-metilpropanonitr¡lo A una suspensión agitada 2-{2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-5-imino-4,6-dioxo-tetrahidro-piran- 2-il)etil]-fenil)-2-metil-propionitrilo (0,63g, 1 ,53 mmol, de la etapa 1 mostrada a continuación), N- metil-4H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamina (0,278, 1 ,53 mmol, de la etapa 3 mostrada a continuación) y Rh2(OAC)2 (0,00041g, 0,00092 mmol), en hexafluorobenceno (7 ml) en una atmósfera de argón se calentó a 80°C for 8 horas. La reacción se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado y se secaron sobre Na2S04. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 30%-80% en hexanos y después MeOH al 2-4%/CH2CI2) para dar el producto en forma de un sólido amarillo (0,086 g, 6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,37-2,01 (m, 16 H), 2,26-2,33 (m, 1H), 2,41-2,69 (m, 8H), 3,32 (s, 2H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 3 H),5,26-5,39 (m, 1H), 7,20-7,21 (m, 1 H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 7,42-7,47 (m, 2H). ESIMS (MH+): 563.
Etapa 1 : 2-(2-cloro-4-[2-(2-c¡clopentil-5-lmino-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil}-2-metil-propionitrilo A una solución agitada de 2-{2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]- fenil)-2-metil-propionitrilo (0,5 g, 1 ,29 mmol) de la etapa 5 del ejemplo B(22) y p- acetamidobencenosulfonil azida (0,46 g, 1,94 mmol) en THF (4 ml) en una atmósfera de argón se le añadió TEA (0,54 ml, 3,87 mmol). La solución resultante se agitó a 25°C una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 25%-60% en hexanos) para dar el producto en forma de un aceite amarillo. ESIMS (MH+): 414.
Etapa 2: N-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diamina H NH2 Una mezcla de N-ciano-N',S-dimetilisot¡ourea (100 g, 0,77 mol) y hidrazina hidrato al 85% (91 ,2 g, 1 ,55 mol) en EtOH (380 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Durante la reacción se liberó metanotiol. Una vez que la reacción se había completado (controlada por TLC: CH2CI2 / MeOH = 20/1 ), la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se añadió éter de petróleo y el sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para dar el producto en forma de un sólido rosa (77 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2,59 (s, 3 H), 4,52-6,20 (m a, 3 H), 10,67 (s, 1H).
Etapa 3: N-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diamina A una solución de N-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3,5-diamina (75 g, 0,66 mol, de la etapa 2) en ácido acético glacial (375 ml) sed le añadió pentano 2,4-diona (66 g, 0,66 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH2CI2 (1000 ml). La solución se lavó con hidróxido sódico acuoso diluido y agua. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (1000 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La retirada de CH2CI2 a presión reducida produjo un precipitado amarillo que se filtró y se lavó con éter de petróleo para dar el producto (64 g,55 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2,43 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,80 (s, 3 H), 6,64 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
Ejemplo B(27): 2-[2-cloro-4-(2{2-ciclopentil-5-[(5,7,dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)oxi]-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil)fenil]-2-met¡lpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(26) sustituyendo 5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ol de la etapa 3 mostrada a continuación en lugar de (5,7- d¡metil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)-metil-amina en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, DMSOde): d 1 ,61-1 ,84 (m, 10 H), 1 ,88 Os, 6H), 2,12-2,18 (m, 1H), 2,41-2,78 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 3,25-• 5,30 (m, 1H), 6,53-6,54 (m, 1H), 7,4-7,54 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,63 (s, 1H). ESIMS (MH+): 551.
Etapa 1 : N-(Anilinocarbonil)-2-(1-metiletil¡deno)hidrazinacarboximidamida A una suspensión of sodio (19 g, 0,82 mol) en acetona (1000 ml) se le añadió en porciones hidrocloruro de aminoguanidina (100 g, 0,91 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos. El baño de calentamiento se retiró y se añadió gota a gota isocianato de fenilo (78,4 g, 0,65 mol) durante 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La mezcla • se vertió en agua enfriada con hielo (2,5 I). El aceite solidificó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo para producir el producto en forma de un sólido amarillo (150 g, 70 %).
Etapa 2: 5-Amino-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Una solución de N-(anilinocarbonil)-2-(1-metiletilideno)hidrazina-carboximidamida (150 g, 0,64 mol) en ácido clorhídrico (200 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución se llevó a pH = 9 con hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla se concentró hasta que se formó un precipitado. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo en el frigorífico durante una noche. El precipitado se filtró para dar el producto (29 g, 45%).
Etapa 3: 5,7-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pipmidin-2-ol A una solución de 5-amino-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (29 g, 0,29 mol) en ácido acético glacial (140 ml) se le añadió pentano-2,4-diona (29 g, 0,29 mol) y la solución se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El sólido se filtró y se lavó con etanol (200 ml) para dar el producto (42 g, 80%).
Ejemplo B(28): 2-[4-(2-(2-C¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5]pirimidin-2-il)metil]4- h¡droxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)-fenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 2-[4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]-2-(trifiuorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo (ejemplo A(141)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,44-1 ,76 (m a, 8 H), 1 ,87 (s, 6 H), 2,23 (m, 2 H), 2,48-2,61 (m, 8,H), 2,80 (m, 3 H), 3J6 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (m, 2 H), 11 ,01 (s, 1 H). MS (ESI): 582,20 (M+H)+ Ejemplo B(29): 2-(3-Cloro-5-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2 il)etil]piridin-2il)-2-metilpropanomtrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo 2-[3-cloro-5-(3ciclopentil-3-oxo-propil)-piridin-2-il]-2-metil-propionitrilo, de la etapa 7 mostrada a continuación, en lugar de 3-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-1-ciclopentil-propan-1-ona de ese ejemplo. 1H RMN (CDCI3) d: 1 ,43-1 ,79 (m, 8 H), 1,84 (s, 6 H), 1 ,93-1 ,98 (m, 2 H), 2,25-2,30 (m, 1 H), 2,69-2,84 (m, 4 H), 3,39-3,59 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H).
Etapa 1 : 2-(3-cloro-5-hldroximetil-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo '^ ^?H A una solución agitada magnéticamente de ácido 5,6 dicloronicotínico (2,1 g, 14,06 mmol) en THF (70,0 ml) se le añadió isobutironitrilo (6,37 ml, 69,66 mmol) seguido de hexametildisilazida potásica 0,5 M en tolueno (70 ml). La mezcla naranja resultante se agitó a 60°C una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y en HCl (100 ml).
Las capas de la mezcla de reacción resultante se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces • más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío hasta dar un sólido amarillo (3,34 g). Este residuo bruto se disolvió en THF (80 ml) y la reacción se enfrió a 0°C. Se añadió una solución 1 M de BH3.THF en THF (22,30 ml) y la reacción se agitó a 0°C durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron K2C03 sólido (2 g) y agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron al vacío hasta dar un aceite transparente que se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,958, 32%). ESIMS (MH+): 210.
Etapa 2: 2-(3-Cloro-5-formil-piridin-2-¡l)-2-metil-propionitrilo Una solución de cloruro de oxalilo (0,45 ml,5,21 mmol) en CH2CI2 seco (11 ml) se enfrió a - 50°C. Se añadió gota a gota dimetil sulfóxido (0J6 g, 10,87 mmol) a una velocidad rápida. Después de 5 minutos, se añadió mediante una cánula 2-(3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il)-2-metil- propionitrilo (0,95 g, 4,53 mmol) de la etapa 1 anterior, en CH2CI2 seco (5 ml), seguido de trietilamina (3,16 g, 22,65 mmol). La reacción se agitó a -50°C durante 30 minutos más y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-20% en hexanos) para dar el producto (0,58 g, 62% de rendimiento) en ' forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,90 (s, 6 H), 8,20 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H). ESIMS (MH+): 209.
Etapa 3: Éster etílico del ácido 3-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-acrílico Una solución de 2-(3-cloro-5-formil-p¡ridin-2-il)-2-metil-propionitrilo (0,58 g, 2,78 mmol) de la etapa 3 anterior y (carbetoximetileno)trifenilfosforano (1 ,26 g, 3,61 mmol) en THF seco (12 ml) se calentó a 55°C y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-20% en hexanos) para dar el producto (0,74 g, 96% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 1 ,35 (t, J = 7,7 Hz, 3 H), 1 ,87 (s, 6 H), 4,29 (q, J = 14, 7,7 Hz, 2 H ), 6,53 (d, J _ 16 Hz, 1 H ), 7,65 (d, J = 16 Hz, 1 H ), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 279.
Etapa 4:Éster etílico del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico A una solución de éster etílico del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-acrílico (0J4 g, 2,65 mmol) de la etapa 3 anterior se le añadió etanol (10 ml) y Pd(OH)2/C (0,37 g). La reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno usando un globo cargado con hidrógeno. La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 hora. La reacción se filtró para retirar todos los sólidos y el líquido se concentró hasta dar un sólido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 1,85 (s, 6 H), 2,62- 2,66 (m, 2 H), 2,92-2,98 (m, 2 H), 4,15 (q, J = 14, 7,7 Hz, 2 H ), 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 2 Hz, 1H). ESIMS (MH+): 289.
Etapa 5: Acido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico A una solución agitada de éster etílico del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico (0,68g, 2,43 mmol) de la etapa 4 anterior en 1 :1 de THF/H20 (4 ml) se le añadió NaOH 2 N (2,43 ml). La solución resultante se agitó a 60°C durante 1 hora. Los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10% y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se solidificó hasta dar un sólido blanco y se usó sin purificación adicional, (0,39 g, 64%) en forma de un sólido blanco. ESIMS (MH): 251.
Etapa 6: S-Piridin-2-ll éster del ácido 3-ciclohexil-tiopropiónico Se combinaron sucesivamente ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-ilj- propiónico (0,39 g, 1 ,54 mmol) de la etapa 5 anterior, trifenilfosfina (0,53 g, 2,01 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipirilo (0,44 g, 2,01 mmol) en CH2CI2 (7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-50% en hexanos) para dar el producto en forma de un sólido blanco. ESIMS (MH+): 346.
Etapa 7: 2-[3-cloro-5-(3-ciclopentil-3-oxo-propil)-piridin-2-il]-2-metil-propionitrilo Se añadió bromuro una solución 2 M de ciclopentilmagnesio en éter (0,54 pr-1,1 ,10 mmol) a una solución enfriada a -78°C de S-piridin-2-il éster del ácido 3-ciclohexil-tiopropiónico (0,38 g, 1,10 mmol), de la etapa 6 anterior y se disolvió en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 min a -78°C y después se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-30% en hexanos) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,25 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,62-1 ,8 (m, 9H), 1,84 (s, 6 H), 2,78-2,92 (m, 4 H), 7,58 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). ESIMS (MH+): 305.
Ejemplo B(30): 5-Bromo-1-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dlhidro-2H-piran-2-il)etil)piridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(101), sustituyendo 5-bromo-1-[2-(2ciclopent¡l-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piridin-2-ona en lugar de {4-[2-(2-ciclopentil-4,6-díoxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-etil-fenil)-acetonitrilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,33-1 ,70 (m, 9H), 2,07-2,25 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,69 (s, 1H), 3,68- 3,82 (m, 2 H), 3,82-4,00 (m, 2 H), 6,32-6,35 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 8,01-. 8,02 (m, 1 H). Análisis calculado para C25H28BrN5O4.1 ,2H20: C.53,23; H,5,43; N, 12,42, Encontrado: C.53,30; H,5,32; N, 12,03.
Etapa 1 : 5-Bromo-1 -(3-ciclopentil-3-oxo-propil)-1 H-piridin-2-ona A una solución de 5-Bromo-1H-piridin-2-ona (0,53g, 3 mmol) y 1-ciclopentil-propenona (0,38 g, 3 mmol) en acetonitrilo anhidro/DMF (10 ml/5 ml) se le añadió CsF (46 mg, 0,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, EtOAc en hexanos) para producir el producto deseado (400 mg, 45% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,56-1 ,80 (m, 9H), 2,98-3,02 (m, 2 H), 4,11-4,15 (m, 2 H), 6,44-6,47 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1 H), 7,61-7,62 (m, 1 H).
Etapa 2: 5-Bromo-1-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)-etil]-1H-piridin-2-ona Se trató acetoacetato de metilo (0,44 ml, 4,04 mmol) disuelto en THF a 0°C con NaH (60%, 162 mg) y se agitó a esta temperatura durante 10 minutos antes de enfriarse adicionalmente a - 40°C. Se añadió lentamente n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1 ,6 ml) y se continuó agitando durante 10 minutos antes de que se añadiera 5-bromo-1-[2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran- 2-il)-etil]-1 H-piridin-2-ona (400 mg, 1 ,35 mmol) en forma de una solución en THF. La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más antes de inactivarse por la adición de H20. La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se usó directamente en la siguiente etapa. El producto bruto de la etapa previa se disolvió en THF y se trató con NaOH 0,1 N (5 ml) durante 15 horas. La reacción se acidificó a pH 1 con HCl 1 ,0 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para producir el producto deseado (220 mg, 43% en dos etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,39-1 ,82 (m, 9 H), 2,10-2,24 (m, 2 H), 2,77-2,89 (m, 2 H), 3,41-3,57 (m, 2 H), 3,92-4,15 (m, 2 H), 6,46-6,49 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H).
Ejemplo B(31): 1-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-5-etilpiridin-2(1 H)-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(30), sustituyendo 5- etil-1 H-piridin-2ona en lugar de 5-bromo-1H-piridin-2-ona. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,61-1,97 (m, 9H), 2,31-2,42 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2J7 (s, 3 H), 2J9 (s, 3 H), 2,88-3,01 (m, 2 H), 3,93-4,01 (m, 2H), 4,25 (s, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,55-7,59 (m, 1 H), 7,70-7,71 (m, 1H).
Etapa 1: 1-(6-Metoxi-piridin-3 il)-etanol A una solución de 5-bromo-2metoxi-piridina (19,3 g, 193 mmol) en Et20 anhidro (200 ml) a -78°C se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 50 ml) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 30 minutos más antes de la adición de acetaldehído (5 ml). La reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el producto deseado (14,3 g, 91% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,50 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,87-4,92 (m, 1 H), 6J5 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,63-7,66 (m, 1 H), 8,12-8,14 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-Metoxi-5-vinil-piridina A una solución de 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanol (14,3 g, 93,5 mmol) en THF anhidro se le añadió trietilamina (32,3 ml), seguido de MsCI (8,6 ml, 112 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas antes del filtrado a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el producto deseado (4J g, 37% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3,94 (s, 3 H),5,20-5,23 (m, 1H),5,61-5,67 (m, 1H), 6,60-6,78 (m, 2 H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,12 (s, 1H).
Etapa 3: 5-etil-1 H-piridin-2-ona A una solución de 2-metoxi-5-vinil-piridina (2 g) en MeOH anhidro se le añadió Pd/C (10% en peso, 100 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 5 horas antes del filtrado a través de una capa de celite. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió directamente sin purificación adicional. El producto bruto de la etapa previa se disolvió en MeCN anhidro. A esta solución se le añadieron Nal (3,3 g, 21 ,9 mmol) y TMSCI (2,8 ml, 21 ,9 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 5 horas antes de filtrarse a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el producto deseado (1 ,5 g, 83% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 6,50-6,58 (m, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,35-7,45 (m, 1H).
Ejemplo B(32): 6-ciclopentil-3-[(5,7,dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4-hidroxi-6-{2-[4-(1-hidroxi-1-metilet¡l)-3-metilfen¡l]etil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(1 ) sustituyendo 2-(4- bromo-2-metilfenil)-propan-2-ol en lugar del bromuro en la etapa 2 del ejemplo B(2). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 1,51 - 1 ,60 (m, J = 11,31 ,5,94,5,75 Hz, 6 H) 1 ,61 (s, 6 H) 1 ,63 - 1 ,65 (m, 2 H) 1 ,97 - 2,03 (m, J = 6,95,5,31 ,5,18 Hz, 2 H) 2,34 - 2,40 (m, 1 H) 2,52 (s, 3 H) 2,55 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 2,61 (dd, J = 11 ,62,5,81Hz, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 2J8 (s, 3 H) 4,03 - 4,12 (m, 2 H) 6,83 (s, 1H) 6,90 - 6,94 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 7,83 Hz, 1H). MS (ESI): 501 (M+H-H20)V Etapa 1: Éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico A una solución de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (10,0 g, 46,5 mmol) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota ácido sulfúrico (conc., 1 ml). La solución se calentó a reflujo durante 16 h. La solución se retiró de la fuente de calor y se añadió ácido sulfúrico (conc., 0,5 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado y después con cloruro sódico saturado. La solución se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un aceite incoloro bruto. La cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 5%/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,2 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 2,58 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 7,38 (dd, J = 8,46, 1 ,89 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 1 ,52 Hz, 1H) 7J8 (d, J = 8,34 Hz, 1 H).
Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-metil-fenil)-propan-2-ol A éster metílico del ácido 4-bromo-2-metil-benzoico (3J g, 15,g mmol) en éter dietílico (10 ml) a 0 C en una atmósfera de N2 se le añadió bromuro de etilmagnesio 3 N en éter dietílico (21 ml, 63 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1 N (ac, 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro sódico saturado, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío hasta dar un aceite incoloro bruto. La cromatografía ultrarrápida (Si02, acetato de etilo al 5%/hexano) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,6 g, 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,63 (s, 6 H) 2,56 (s, 3 H) 7,26 - 7,34 (m, 3 H).
Ejemplo B(33): 6-Ciclopentil-3-[(5,7-d¡metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-(2-[3-etíl- 4-(hidroximetil)fenil]etil}-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(1 ) sustituyendo 6-ciclopentil-6-(2-[3etil-4-(hidroximetil)fenil]etil}dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona (Ejemplo B(34)) en lugar de 6-[2-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. Rendimiento (50 mg, 23%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1,24 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 1.53 - 1 ,64 (m, 8 H) 1,96 - 2,02 (m, 2 H) 2,32 - 2,42 (m, 1H) 2,49 - 2,58 (m, 2 H) 2,65 (s, 3 H) 2,67 -2J3 (m, 6 H) 2J8 (s, 3 H) 4,06 (s, 1 H) 4,66 (s, 2 H) 6,83 (s, 1 H) 6,94 - 7,01 (m, 2 H) 7,22 (d, J = 7.54 Hz, 1H). MS (ESI): 505 (M+H)*.
Ejemplo B(34): 6-Ciclopent¡l-6-(2-[3-etil-4-(hidroximetil)fenil]etil)-dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo (4-bromo-2-etilfenil)-metanol en lugar del bromuro en ese ejemplo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,22 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 1 ,60 - 1 ,75 (m, 8 H) 1 ,91 - 2,04 (m, 3 H) 2,22 - 2,33 (m, 1H) 2,61 - 2J3 (m, 4 H) 2J6 (s, 2 H) 3,41 (s, 2 H) 4,68 (s, 2 H) 6,96 - 7,00 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 8,29 Hz, 1H). MS (ESI): 367 (M+Na)+.
Ejemplo B(35): 6-(2-[3-Cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]etll}-6-ciclopent¡l-4-hidroxi-3- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(1) sustituyendo 2-(4-bromo-2-clorofenil)-propan-2-ol en lugar del bromuro en la etapa 2 del ejemplo B(2) de ese ejemplo y metoxi-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il-metanol en lugar de 5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a)pirimidina-2-carbaldehído en el Ejemplo A(1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,58 (d, J-9,04 Hz, 8 H) 1 ,68 (s, 6 H) 1 ,94 - 2,05 (m, 2 H) 2,33 - 2,44 (m, 1H) 2,46 - 2,55 (m, 1 H) 2,60 - 2,68 (m, 2 H) 2,70 - 2,80 (m, 1 H) 4,11 (d, J = 2,45 Hz, 2 H) 7,01 (dd, J = 8,19, 1 ,79 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1 ,70 Hz, 1H) 7,14 - 7,21 (m. 1H) 7,51 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 8,81 - 8,85 (m, 2 H). MS (ESI): 533 (M+Na)*.
Etapa 1 : 2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-propan-2-ol El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(32) (Etapa 2) sustituyendo ácido 4-bromo-2-clorobenzoico en lugar de ácido 4-bromo-2-metil-benzoico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1,71 (s, 6 H), 7,36-7,40 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H).
Ejemplo B(36): 6-{2-[3-Cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]etil}-6-cíclopentil-4-hidroxi-3-[(6- metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dlhidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al B(35) sustituyendo 6-metil-[1 ,2,4]triazolo[1,5a]pirimidina-2-carbaldehído en lugar de metoxi-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il-metanol en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,57 (m, 6 H) 1 ,62 (s, 3 H) 1 ,68 (s, 6 H) 1 ,70 (d, J = 3,28 Hz, 3 H) 1 ,94 - 2,03 (m, 2 H) 2,34 - 2,43 (m, 1H) 2,47 (s, 3 H) 2,59 - 2,67 (m, 2 H) 2,74 (d, J = 17,94 Hz, 1 H) 4,08 (d, J = 2J8 Hz, 1H) 7,01 (dd, P=7,96,1 ,64 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 1 J7 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 8,60 (d, J = 1 ,26 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 2,27 Hz, 1 H). MS (ESI): 547 (M+Na)*.
Ejemplo B(37): 6-{2-[3-Cloro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]etil}-6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-5,6-d¡hidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(1 ) sustituyendo 2-(4- bromo-2-cloro-fenil)propan-2-ol en lugar del bromuro en la etapa 2 del ejemplo B(2). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d ppm 1 ,55 (s, 1H) 1 ,64 - 1 ,71 (m, 12 H) 1 ,94 - 2,03 (m, 2 H) 2,30 - 2,43 (m, 2 H) 2,50 (d, J = 17,90 Hz, 2 H) 2,58 - 2,64 (m, 2 H) 2,64 - 2J2 (m,5 H) 2J8 (s, 3 H) 4,07 (s, 2 H) 6,83 (s, 1H) 6,98 - 7,04 (m, 1H) 7,11 (d, J = 1.13 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 8,10 Hz, 1H). MS (ESI): 561 (M+Na)*. Análisis calculado para C28H35CIN 04: 1 ,5 AcOH C, 61 ,09; H, 6,57; N, 8,91. Encontrado: C, 61 ,22; H, 6,50; N, 8,65.
Ejemplo B(38): 6-(2-[3-Cloro-4-(1-hidroxí-1-metiletil)fenil]etil}-4-[(6cloro[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(35) sustituyendo 6-cloro-[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5a]pirimidina-2-carbaldehído de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de metoxi[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il-metanol en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 1 ,34 (s, 1H) 1 ,48 - 1 ,59 (m, 10 H) 1 ,63 - 1 ,70 (m, 2 H) 2,03 (d, J = 19,96 Hz, 2 H) 2,34 - 2,44 (m, J = 8,84 Hz, 1 H) 2,52 - 2,61 (m, J = 16,42 Hz, 3 H) 2,76 (d, J = 17,43 Hz, 1 H) 3,29 - 3,41 (m, 3 H) 3J3 - 3,83 (m, 1H) 5,19 (s, 1H) 7,16 (dd, J = 3,92, 2,40 Hz, 2 H) 7J0 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,85 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 9,57 (d, J = 2,53 Hz, 1H). Análisis calculado para C27H30CI2N4O4: H20 C,57,55; H.5,72; N, 9,94. Encontrado: C,57,57; H.5,81 ; N, 9,72.
Etapa 1 : (6-Cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-il)metanol A una suspensión de (5-amino-1H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (28,5 g, 150 mmol, de la etapa 6 del ejemplo A(1)) en ácido acético se le añadió cloromalonaldehído (16 g, 150 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de la refrigeración de la solución, el producto cristalizó en forma de un sólido blanco (25,5 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 4,67 (s, 2 H),5,62 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 9,81 (d, J = 2,45 Hz, 1H).
Etapa 2: 6-Cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimldina-2-carbaldehído Una mezcla de (6-cloro(1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metanol (9,86 g,53,4 mmol), TEMPO (626 mg, 7,2 mmol) y diacetato de yodobenceno (18,9 g,59 mmol) en CH2CI2 (75 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez que se consideró que la reacción se había completado, se añadió lentamente metil-terc-butil éter (50 ml) para precipitar el producto en forma de un sólido blanco (8J2 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8,93 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 8,99 (d, J-2,64 Hz, 1 H), 10,25 (s, 1H). MS (APCI): 183,0, 195,0 (M+H*).
Ejemplo B(39): 2-[3-Cloro-5-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 2-(3- chtoro-5-[2-(2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il)etil]piridin-2-il)-2-metilpropanonitrilo (Ejemplo B(29) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]dihidro-piran-2,4- diona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,22-1 ,54 (m, 10 H), 1 ,59 (s, 6 H), 1 ,90- 2,02 (m, 1 H), 2,30-2,35 (m, 8 H), 2,37-2,59 (m, 2 H), 3,54 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,74 (s, 1 H), 8,27 (s, 1H), 11 (s, 1H). . ESIMS (MH+): 549.
Ejemplo B(40): 4-[4-(2-Ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2il)butil]piperidina-1- carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de forma análoga al ejemplo B(2) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciclopentil-5-oxopentil)-piperidina-1 -carboxílico de la etapa 6 mostrada a continuación en lugar de 3-(3cloro-4-metanosulfonil-fenil)-1-ciclopentil-propan-1-ona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,06-1 ,69 (m, 29H), 2,05-2,22 (m, 2H), 2,58-2,78 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 4,0-4,11 (m, 2H). ESIMS (MH+): 422.
Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxo-propil)-piperidina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de forma análoga a la etapa 2 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(3hidroxi-propil)-piperidina-1 -carboxílico en lugar de 2- (3-cloro-5-h¡droximetil-piridin-2-il)-2-met¡l-propionitrilo en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1,071 ,17 (m, 2H), 1 ,34-1 ,43 (m, 1 H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,55-1,67 (m, 4H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 9J8 (s, 1 H). ESIMS (MH+): 242.
Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-etoxicarbonil-but-3-enil)-piperidína-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 3 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(3-oxopropil)-piperidina-1 -carboxílico de la etapa 1 anterior, en lugar de 2-(3-cloro-5-form¡l-piridin-2-il)-2-metil-propionitrilo de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,95-1 .08 (m, 2H), 1 ,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1 ,32-1 ,35 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1 ,56-1 ,60 (m, 2H), 2,092,19 (m, 2H), 2,5-2,63 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H ),5,74 (dd, J = 15,6, 1,5 Hz, 1H ), 6,82-6,93 (m, 1H). ESIMS (MH+): 312.
Etapa 3: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-etoxicarbonil-butil)-piperidina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 4 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(4etoxicarbonil-but-3-enil)-piperidina-1 -carboxílico de la etapa 2 anterior, en lugar de éster etílico del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]- acrílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,99-1 ,12 (m, 2H), 1,23-1 ,40 (m, 8H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,561,66 (m, 4H), 2,27-2,32 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 4,04-4,16 (m, 4H). ESIMS (MH+): 314.
Etapa 4: Éster terc-butílico del ácido 4-(4-carboxi-butil)-piperidina-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 5 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(4etoxicarbonil-butil)-piperidina-1 -carboxílico de la etapa 3 anterior, en lugar de éster etílico del ácido 3-[5-cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico en ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,07-1 ,39 (m. 7H), 1 ,45 (s, 9H), 1,59-1,70 (m, 4H), 2,33-2,38 (m, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 4,09-4,12 (m, 2H). ESIMS (MH-): 284.
Etapa 5: Ester terc-butílico del ácido 4-[4-(piridin-2-ilsulfanilcarbonil)-butil]-piperidina-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 6 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(4-carboxibutil)-piperidina-1 -carboxílico de la etapa 4 anterior, en lugar de ácido 3-[5cloro-6-(ciano-dimetil-metil)-piridin-3-il]-propiónico de ese ejemplo. ESIMS (MH+): 379.
Etapa 6: Éster terc-butílico del ácido 4-(5-ciclopentil-5-oxo-pentil)-piperidina-1-carboxílico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la etapa 7 del ejemplo B(29) sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-[4-(piridin2-ilsulfanilcarbonil)-butil]-piperidina-1- carboxílico de la etapa 5 anterior, en lugar de S-piridin-2-il éster del ácido 3-ciclohexil-tiopropiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1-1 ,42 (m, 8H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,50-1 ,84 (m, 14H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,62-2,7 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 1H). ESIMS (MH+): 337.
Ejemplo B(41): 4-(4-(2-Ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}butil)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 4-[4- (2ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-p¡ran-2-il)butil]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (ejemplo B(40)) en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4diona de ese ejemplo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 0,76-1 ,50 (m, 29 H), 1 ,90-1 ,94 (m, 4 H), 2,27-2,6 (m, 8 H), 3,54-3,74 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 10,62 (s, 1H). ESIMS (MH+): 582.
Ejemplo B(42): 6-Ciclopent¡l-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-4-hidroxi-6-(4-piperidin-4-ilbutil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona Se disolvió 4-(4-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metilj-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}butii)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (ejemplo B(41)) (0,47 g, 0,8 mmol) en dioxano (1 ml) y HCl 4 N en dioxano (1 ml). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó usando un sistema Dionex (CH3CN al 30-70%/H2O (AcOH al 0,1%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,37-1 ,70 (m, 20 H), 2,63-2,85 (m, 12 H), 3,69-3,95 (m, 4H), 7,98 (s, 1 H), 11 ,12 (s, 1 H). Análisis calculado para C27H39N5O31 ,0 HCl.1,5 H20: C,59,49; H, 7,95; N, 12,85, Encontrado: C,59,60; H, 8,04; N, 12,95. ESIMS (MH+): 482.
Ejemplo B(43): 2-{4-[2-(2-Ciclopentil-4-hidroxi-5{[1-metil-3-(6-met¡lp¡pd¡n-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil}-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo Una solución de 2-{4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-fluoro-fenil)-2-metil-propionitrilo (1 ,0 g, 2J0 mmol, de la etapa 3 del ejemplo A(84) en isopropanol caliente (50°C) (7 ml) se trató con (CH3)2NHBH3 (175 mg, 2,97 mmol, 1 ,1 equiv) y después con una solución de hidrocloruro de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído hidrato (762 mg, 2,97 mmol, 1 ,1 equiv, de la etapa 4 mostrada a continuación) en isopropanol (4 ml) que contenía trietilamina (301 mg, 2,97 mmol, 1 ,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó calentando a 47-50°C durante 18 h. La mezcla de reacción se trató con 1 ,1 equiv de HCl acuoso 1 M y se concentró al vacío para producir una resina oleosa. Ésta se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano que contenía metanol al 10% (3 x 30 ml). El extracto se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo/cloruro de metileno caliente, se filtró, se lavó con éter frío y se secó, produciendo 584 mg (38%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,36-1 ,71 (m, 14 H), 2,05 (m, 2 H), 2,48 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,63 (m, 3 H), 2J8 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,67(d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,74(d, J = 15,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,99(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 3 H), 7,57 (m, 2 H), 11,22 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C32H36FN503: 557,28, encontrado (M+H*): 558,40 m/z.
Etapa 1 : N',6-Dimetilpiridina-2-carbohidrazonamida K-NM H8C^. <Í^?NH2 Se mezclaron 6-metilpiridina-2-carbonitrilo (45,3 g, 0,384 mol) y metilhidrazina (94 ml,5,30 mol) con etanol (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se añadió una porción adicional (18 ml, 1 ,00 mol) de metilhidrazina y la mezcla se agitó durante 16 h más. La mezcla después se evaporó para dar 58,0 g de N',6-dimetilpiridina-2carbohidrazonamida en bruto (-92% de rendimiento), que se usó en la siguiente etapa de la síntesis sin purificación adicional.
Etapa 2: 2,2-Dietoxietanimidoato de metilo Una solución de dietoxiacetonitrilo (75 g, 0,579 mol) en metanol (210 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución de metóxido sódico (28,3 g, 0,522 mol) en metanol (450 ml). La mezcla se agitó durante una noche y después el metanol se evaporó cuidadosamente (producto volátil). El residuo se diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se separó la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 83 g de 2,2dietoxietanimidoato de metilo en bruto (-90% de rendimiento).
Etapa 3: 2-[5-(Dietoximetil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridina Se disolvió 2,2-dietoxietanimidoato o de metilo (42 g, 0,26 mol) en metanol (200 ml) y una solución del compuesto N,6-dimetilpiridina-2-carbohidrazonamida (43 g, 0,25 mol) en metanol (200 ml) mientras se enfriaba con un baño de agua, seguido de la adición de ácido acético (22 ml, 0,37 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió K2C03 (10 g, 0,071 mol). La mezcla se agitó durante 10 min y después se evaporó el metanol. El residuo se agitó con una solución de K2C03 (20 g) en agua (200 ml) y se extrajo con éter (2 x 150 ml). La capa orgánica se lavó con agua y después con una solución saturada de NaCI, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo (62 g) se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice para producir 39,5 g (57%) del producto del título.
Etapa 4: Hidrocloruro de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído hidrato CH, HiC?j H HCI Una mezcla de 2-[5-(dietoximetil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridina (38 9, 0,1377 mol), agua (92 ml) y HCl concentrado (23 ml, 0,276 mol) se calentó a 70-80°C durante 2 h. La solución resultante se co-evaporó cuatro veces con agua usando un vacío creado con un aspirador de agua y después se secó al vacío a 60°C para dar 33,5 g (94,5%) del producto del título en forma de un hidrato unido covalentemente. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, D20+TFA): d 2,90 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,56 (t, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (APIES) calculado para C10H10N40: 202,09, encontrado (M+H*): 203,1 ; (M+18+H*) 221 ,1 m/z.
Ejemplo B(44): 2-[4-(2-(2-c¡clopentil-5-[(3-etil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-ii)metil]-4-hidroxi-6- oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-flluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la del ejemplo B(43) sustituyendo hidrocloruro de 3-etil-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído hidrato (etapa 4, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído. El producto se aisló por trituración con éter. Rendimiento: 552 mg 41%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,03 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,34-1 ,76 (m, 14 H), 2,06 (m, 2 H), 2,38 (m, 3 H), 2,60 (m, 3 H), 2,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3J3 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J13,1Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,6 Hz, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C28H35FN403: 494,27, encontrado (M+H*): 495,40 m/z.
Etapa 1: hidrocloruro de propanimidoato de metilo Se añadió propiononitrilo (176 ml, 2,5 mol) a 0 °C a HCl 4 M en dioxano (690 ml). Se añadió gota a gota metanol absoluto (112 ml) a 0 °C y la mezcla se dejó en reposo a esta temperatura durante 1 hora y después en un frigorífico durante una noche. La suspensión cristalina resultante se trató con éter (700 ml). El precipitado cristalino se separó por filtración, se lavó con éter para retirar el HCl residual y se secó para dar el producto del título. Rendimiento: 226 g (73%).
Etapa 2: Hidroclor?ro de /V-metilpropanohidrazonamida A una suspensión de hidrocloruro de propanimidoato de metilo (100 g, 0,803 mol) en metanol (400 ml) se le añadió gota a gota una solución de metilhidrazina (47 ml, 0,883 mol) a temperatura ambiente. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días y después se evaporó. El aceite resultante se lavó con THF (3 x 150 ml) y se secó para dar 84,1 g (61%) del producto del título bruto.
Etapa 3: 5-(Dietoximetil)-3-etil-1 -metil-1 H-1,2,4-trlazol k-n pX*"a Una solución de metóxido sódico (3,30 g, 0,0611 mol) en metanol (100 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución de dietoxiacetonitrilo (78,9 g, 0,611 mol) en metanol (600 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se añadió hidrocloruro de N-metilpropanohidrazonamida bruto de la etapa 2 (84,1 g, -0,60 mol) en metanol (200 ml). Se añadió acetato sódico anhidro (50,0 g, 0,61 mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de Ar durante 20 h. Después el metanol de evaporó y residuo oleoso negro se extrajo con éter (3 x 250 ml). La solución de éter se pasó a través de una capa de gel de sílice y el filtrado se evaporó. El residuo se destiló al vacío para dar 35,0 g (27%) del producto del título (p.e. 68 °C a 0,1 mm Hg). Nota: Hay una segunda fracción con un punto de ebullición más alto (15 g; p.e. 120 °C a 0,1 mm Hg) que es una impureza de triazol que contiene dos grupos acetal.
Etapa 4:Hidrocloruro de 3-etil-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído hidrato Una solución de 5-(dietoximetil)-3-etil-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol de la etapa 3 (35,6 g, 0,167 mol) en HCl 3,6 M (150 ml) se calentó (60 °C) durante 10 h y después se evaporó a sequedad. El aceite residual se lavó con THF (3 x 100 ml) y después se trató con acetona seca (200 ml) provocando la cristalización. El producto se filtró y se secó, produciendo 18,8 g (59%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. Según se observó por 1H RMN el producto era una mezcla 60:40 de hidratos no covalentes (aldehido libre) y covalentes, respectivamente. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,22 (m, solapado, 3H), 2,67 (q, J = 7,8 Hz, 0,6 x 2H), 2J9 (q, J = 7,8 Hz, 0,4 x 2H), 3,96 (s, 0,4 x 3H), 4,04 (s, 0,6 x 3H), 6,21 (s, 0,4 x 1H), 8,35 (s a, 3H), 9,87 (s, 0,6 x 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C6H9N30: 139,07, encontrado (M+H*): 140,1 ; (M+18+H*) 158,1 m/z.
Ejemplo B(45): 2-(4-[2-(2-ciclopentil-5-([1,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-p¡razol-4- il]metil}-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2 il)etil]-2-fiuorofenil}-2-metilpropanonitrllo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1 ,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (etapa 3, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se aisló por trituración con éter. Rendimiento: 1 ,0 g (64%). 1H RMN (400MHz, DMSOde): d 1 ,31-1 ,70 (m, 14 H), 1 ,90 (m, 2 H), 1 ,95 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,32 (m, 1 H), 2,43 (m, 4 H), 2,57 (m, 3 H), 2,67 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,06 (m, 4 H), 3,25 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 3 H), 6,99 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 13,1Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C33H44FN503: 577,34, encontrado (M+H*): 578,40 m/z.
Etapa 1 : 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ol A una solución de acetoacetato de etilo (50 g, 0,3846 mol) en metanol (280 ml) se le añadió gota a gota una solución de metilhidrazina (17,5 g, 0,38 mol) en metanol (20 ml) durante 20 min, produciendo un incremento en la temperatura hasta 45 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El metanol se retiró al vacío sobre un evaporador rotatorio para dar 50 g de la pirazolona del título en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2: 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído A DMF (33,29 ml, 0,456 mol) se le añadió cuidadosamente POCI3 (134,16 g, 81 ,5 ml 0,874 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ,2-dicloroetano (100 ml), después se trató con una solución de 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-ol bruto (50 g, de la etapa 1) en dicloroetano (100 ml) con agitación continua a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Con el fin de descomponer el reactivo de formilación, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (91 ,2 g, 2,28 mol) en agua (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua a pH neutro, se lavó con agua y después se secó con sulfato sódico. El disolvente se retiró al vacío para producir el producto del título (31 ,1 g,51% en total a partir de metilhidrazina) en forma de una sustancia cristalina amarilla.
Etapa 3: 1 ,3-Dimetil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-pirimazol-4-carbaldehído A una solución de 5-cloro-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (25,4 g, 0,16 mol) en HMPA (25 ml) y agua (25 ml) se le añadió 1 -metilpiperazina (40 g, 0,4 mol, 2,5 equiv) y la mezcla se calentó a 120-125 °C durante 25 h. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se añadió carbonato potásico para hacer el medio fuertemente alcalino. La mezcla se extrajo con diclorometano (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y se secaron con sulfato sódico y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice con una elución en gradiente de diclorometano a metanol, produciendo 10,2 g (29%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,59 (s, 3H), 9,88 (s, 1H). LC-MS (API-ES) calculado para dH^O: 222,15, encontrado (M+H*): 223,1 m/z.
Ejemplo B(46): 2-[4-(2-(2-ciclopentil-4-hidroxi-5-[(1-metil-3-pirazin-2-il-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etll)-2fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(15) sustituyendo 2-{4-[2-(2- ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-fluoro-fenil)-2-metil-propionitrilo (de la etapa del ejemplo A(84)) en lugar de 6-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-ciclopentil-dihidro-piran-2,4-diona. El producto se cromatografió sobre gel de sílice y se trituró con éter. Rendimiento = 201 mg (13%). 1H RMN (400MHz, DMSO-de): d 1 ,35-1 ,71 (m, 14 H), 2,02 (m, 2 H), 2,39 (s, 1H), 2,59 (m, 3 H), 2,75 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 17,1Hz, 1 H), 3,76 (d, J-17,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3 H), 6,99 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 13,1Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,6C (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C30H33FN6O3: 544,63, encontrado (M+H*) 545,30 m/z.
Ejemplo B(47): 2-[4{2-(2-ciclopentil-5-[(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2 il}etil)-2 fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1- etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol- 5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y trituración con éter. Rendimiento: 795 mg,58%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1 ,28-1 ,62 (m, 8 H), 1 ,70 (s, 6 H), 1,82 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,26 (m, 1H), 2,48-2,55 (m, 3 H), 2,69 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,11 (d, J-14,6 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,84 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11 ,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 10,65 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C30H38FN3O3: 507,29, encontrado (M+H*): 508,40 m/z.
Ejemplo B(48): 2-(4-(2-{2-ciclopentil-5-[(3-etil-1-metil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 3-etil-1 -metil-5-morfolin-4-il-1 H-pirazol-4-carbaldehído (Etapa 3, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo/éter. Rendimiento: 486 mg (31 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,01 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,32-1 ,64 (m, 8 H), 1 J0 (s, 6 H), 1 ,89 (m, 2 H), 2,36 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,05 (s, 4 H), 3,26-3,41 (m, 4 H), 3,54 (s, 3 H), 3,63 (m, 4 H), 6,99 (d, J-"9,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C33H43FN404: 578,33, encontrado (M+H*): 579,40 m/z.
Etapa 1 : 3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-ol Se añadió gota a gota metilhidrazina (31,6 g, 0,687 mol) en metanol (100 ml) a una solución de 3-oxopentanoato de etilo (100 g, 0,694 mol) en metanol (280 ml) durante un periodo de 45 min, tiempo durante el cual la temperatura se incrementó a 45 °C. La mezcla de reacción después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó, produciendo 84,5 g (97%) del producto del título.
Etapa 2: 5-Cloro-3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído HA 1 N H¿r Se añadió gota a gota POCI3 (236,88 g, 1 ,543 mol, 144 ml) a 0 °C a DMF (59 g, 0,808 mol). La mezcla de reacción después se diluyó con diclorometano (200 ml) y se añadió 3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-ol (84,5 g, de la etapa 1) mientras se agitaba a 0 °C. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de esto, se añadió rápidamente agua enfriada con hielo a 0°C (500 ml) a la mezcla de reacción con el fin de descomponer el agente de formilación. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo varias veces con cloroformo. Después, las capas orgánicas se lavaron con una solución de K2C03 para obtener un medio débilmente alcalino, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar 51.2 g de una sustancia oleosa. La masa de reacción residual se neutralizó con K2C03 para obtener un medio débilmente ácido y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía (diclorometano) sobre gel de sílice para dar 71.3 g (62%) del producto del título.
Etapa 3: 3-Etil-1-metil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-carbaldehído Se añadieron morfolina (35,15 g, 0,4 mol) y agua (30 ml) con agitación a temperatura ambiente a una mezcla de 5-cloro-3-etil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído de la etapa 2 (35 g, 0,202 mol) en HMPA (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 8 h, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua para obtener un medio débilmente alcalino, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (hexano/acetato de etilo) sobre gel de sílice para producir 37,2 g (82,6%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400MHz, DMSO-dß): d 1 ,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3J2 (m, 4H), 9,91 (s, 1H). LC-MS (API-ES) calculado para CnH^NaO;,: 223,13, encontrado (M+H*): 224,1 m/z Ejemplo B(49): 2-[4-(2-{2-Ciclopentil-5-[(1,3-dimetil-5-morfolin-4il-1H-pirazol-4-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1 ,3-dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído. Rendimiento: 448, 29%. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,32-1 ,64 (m, 8 H), 1 ,70 (s, 6 H), 1,90 (m, 2 H), 1 ,95 (s, 3 H), 2,32 (m, 1H), 2,58 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,04 (m, 4 H), 3,27 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 3,62 (m, 4 H), 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 10,73 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C32H41FN404: 564,31, encontrado (M+H*): 565,40 m/z.
Ejemplo B(50): 2-[4-(2-{2-Ciclopentil-5-[(1-etil-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3 il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1- etil-5-metil-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbaldehído (etapa 2, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil- 3-(6-metilp¡ridin-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. Rendimiento = 195 mg (14%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,15 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1 ,37-1 ,71 (m, 14 H), 2,11 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,40 (m, 1 H), 2,64 (m, 3 H), 2J4 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C28H35FN4?3: 494,27, encontrado (M+H*): 495,30 m/z.
Etapa 1 : 3-D¡etoximetil-1-etil-5-metil-1H-[1,2,4]triazol A una solución de NaOMe (24 ml, 25% en peso en MeOH, 0,105 mol, 4,3% en moles) en MeOH (2,4 I) se le añadió dietoxiacetonitrilo (310 g, 2,40 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío (300 mbar, 44 °C) y el residuo aceitoso pardo se disolvió en Et20 (2,4 I). La solución orgánica se lavó con agua (3 x 500 ml) y salmuera (1 x 400 ml) y se secó sobre Na2S04. El disolvente se retiró al vacío a 0 °C para producir 2,2-dietoxiethanimidoato de metilo (333,32 g, 86%) en forma de un líquido transparente. A una solución de NaOMe (25% en peso en MeOH, 424 g, 2 mol) y MeOH (2 L), se le añadió oxalato de etilhidrazina (150,14 g, 1 mol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 2,2- dietoxiethanimidoato de metilo (161 ,2 g, 1 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. El producto, (1Z)-2,2-dietoxi-N-etiletanohidrazonam¡da se usó in situ. La (1Z)-2,2-dietoxi-N-etiletanohidrazonamida bruta se trató con hidrocloruro de acetimidato (109,6 g, 1 mol) y ácido acético glacial (90 g, 1 ,5 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La LCMS indicó que la reacción no se había producido después de 24 h. El disolvente se retiró al vacío de la mezcla de reacción y el residuo se mantuvo en el congelador. Después de 8 días el residuo se retiró del congelador, se calentó a temperatura ambiente y se trató con MeOH (1 ,5 L), ácido acético (85J ml) y HCl de acetimidato (98 g, 0,89 mol) en un nuevo recipiente y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La LCMS indicó que los materiales de partida se habían consumido y que estaba presente algo del producto deseado. El disolvente se retiró al vacío y al residuo se le añadió H20 (1 ,5 I). La mezcla se extrajo con DCM (5 x 1 L) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El disolvente se retiró al vacío para producir 163 g de un aceite rojo bruto. El • producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 2%/DMC como eluyente (RF=0,3) produciendo 56,86 g (23%) de 3-(dietoxímetil)-1 -etil-5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol en forma de un aceite rojo que tenía una pureza de 96% según mostró el análisis por 1H RMN.
Etapa 2: 1-Etil-5-metil-1 H-M,2,4]triazol-3-carbaldehído Una mezcla de 3-(dietoximetil)-1-etil-5-metil-1H-[1 ,2,4]triazol de la etapa 1 (56,86 g, 0,267 mol) y H20 (300 ml) se trató lentamente con HCl acuoso al 35% (55,61 g, 0,534 mol) y la reacción se • agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se lavó con DCM (2 x 200 ml). La fase acuosa se basificó a pH 13 con NaOH y se lavó con DCM (3 x 200 ml). Los extractos de DCM combinados se desecharon. La fase acuosa se neutralizó a pH 7 con HCl y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica de esta última extracción, que contenía el producto, se secó sobre Na2S0 y el disolvente se retiró al vacío, produciendo 9,8 g (26%) de 1-etil-5-metil-1H-[1 ,2,4]triazol- 3-carbaldehído que tenía una pureza de 96% según determinó el análisis por RMN. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 1,49 (t, .1=7,5 Hz, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 9,91 (s, 1H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3): 6 12,1 , 14,9, 44,4, 154,0, 159,2, 184,0. LC-MS (APCI) calculado para C5H9N30: 139,07, encontrado (M+H*): 140,1 m/z. Anal calculado para C6H9N30: C.51 J9; H, 6,52; N, 30,20; Encontrado: C.51 ,5; H, 6,38; N, 29,98.
Ejemplo B(51): 2-(4-[2-(2-Ciclopentil-5-([3-(difluorometil)-5-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-pirazol- 4-il]metil}-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2 il)etil]-2 fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 3- (difluorometil)-5-(dimetilamino)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (etapa 3, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. Rendimiento: 142 mg (9%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,31-1 ,63 (m, 8 H), 1 ,70 (s, 6 H), 1 ,89 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,57 (m, 3 H), 2,67 (m, 2 H), 2,74 (s, 6 H), 3,40 (d, J = 15,1Hz, 1H), 3,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 3 H), 6,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J-13,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C30H37F3N4O3: 558,28, encontrado (M+H*): 559,30 m/z.
Etapa 1 : 3-(Difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-ol A una solución de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de metilo (64 g, 0,38 mol) en metanol (500 ml) se le añadió metilhidrazina (20,5 ml, 0,38 mol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío, se añadió tolueno (400 ml), la mezcla se evaporó des nuevo y se repitió este procedimiento. El residuo sólido resultante se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de " etilo/diclorometano (1 :2, Rf = 0,35). El aceite resultante se cristalizó en éter (200 ml) y se secó al vacío de una bomba de membrana (10 mm Hg) durante 3 h para dar 28 g (49,8%) del producto del título.
Etapa 2: 5-Cloro-3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído A DMF (40,84 g, 0,56 mol) se le añadió POCI3 (104,4 ml, 1 ,12 mol) a 0 °C. Después de 30 min, al reactivo de Vilsmier resultante se le añadió 3-(difluorometil)-1-metil-1 H-pirazol-5-ol de la etapa 1 anterior (69,1 g, 0,46 mol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. Después, la reacción se diluyó con diclorometano (400 ml) y se trató con una solución de carbonato potásico (780 g) en agua (2 I) a 0 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (500 ml), se pasaron a través de una capa de gel de sílice (10 x 10 cm) y se evaporaron. El residuo se cristalizó en éter (100 ml) y hexano (100 ml) para dar 69 g (77%) del producto del título.
Etapa 3: 3-(D¡fluorometil)-5-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído A una mezcla de 5-cloro-3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (34 g, 0,17 mol) y HMPA (50 ml) se le añadió una solución acuosa al 40% de dimetilamina (66,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 50°C, se diluyó con agua (1 I) y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico y se evaporaron. El residuo líquido se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo como eluyente (1:3, Rf = 0,25) para dar 17,81 g (51,6%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,93 (s, 6H), 3J2 (s, 6H), 7,07 (t, J = 56 Hz, 1H), 9,94 (s, 1 H). GC-MS calculado para H^NSO: 203,09, encontrado (M*): 203 m/z.
Ejemplo B(52):6-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)etil]-6-ciclopentil-3-[(1,3-dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-il)methyq-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(15) usando 1 ,3- dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-carbaldehído en lugar de dihidrocloruro de 2-metil-5-pirazin-2-il- 2H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído monohidrato y omitiendo la trietilamina. El rendimiento obtenido en una escala de 0J8 mmol fue de 34 mg (7%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1 ,18-1 ,83 (m, 8 H), 2,19 (s, 3 H), 2,28 (m, 1 H), 2,47 (m, 3 H), 2,68 (m, 1H), 3,07 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,36 (s, 2 H), 3,69- 3,81 (m, 14 H), 6,38 (s, 1H), 6,94 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C30H40CIN3O8: 573,26, encontrado (M+H*): 574,20,576,20 m/z.
Ejemplo B(53): Enantiómero 1 de 2-[4-(2{2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo Enantiómero 1 El compuesto del título se separó del 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil)-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2-metilpropanonitrilo racémico (338 mg, Ejemplo B(28)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (151.32 mg, tiempo de retención 1 ,84 min, 100% ee) Ejemplo B(54): Enantiómero 2 de 2-[4-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etil)-2-(trifluorometil)fenil-2-metilpropanonitrilo Enantiómero 2 El compuesto del título se separó del 2-[4(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)-2-(trifluorometil)fenil]-2- metilpropanonitrilo racémico (338 mg, Ejemplo B(28)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar, MeOH al 50%). (239.86 mg, tiempo de retención 4,94 min, 100% ee) Ejemplo B(55): Enantiómero 1 de 2-[3-cloro-5-(2-(2-ciclopentil-5-[(5,7- dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihídro-2H-piran-2- il)etil)piridin-2 il-2-metilpropanonitrilo Enantiómero 1 El compuesto del título se separó del 2-[3-cloro-5-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2 H-piran-2-il)etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo (75 mg, Ejemplo B(39)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar,55% MeOH). (11.37 mg, tiempo de retención 1 ,93 min, 91% ee) Ejemplo B(56): Enantiómero 2 de 2-[3-cloro-5{2-(2-ciclopentil-5-[(5,7-dimet¡l[1,2,4]trlazolo[1,5-a]pirimidin-2 il)metil-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2 il)etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo Enantiómero 2 El compuesto del título se separó del 2-[3-cloro-5-(2{2-ciclopentil-5-((5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pir¡m¡din-2-il)metil]-4-hidroxi-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil)piridin-2-ilj- 2-metilpropanonitrilo racémico (75 mg, Ejemplo B(39)) usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, 140 bar,55% MeOH). (9.59 mg, tiempo de retención 4,32 min, 96% ee) Ejemplo B(57): 2-(4-{2-[2-ciclopentil-4-hidroxi-5{{5-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-dimetil-1H- pirazolil}metil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il]etill}2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 5- [(2-metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (etapa 1, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. Rendimiento: 132 mg (8%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,31-1 ,70 (m, 14 H), 1 ,90 (m, 2 H), 1,95 (s, 3 H), 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 3 H), 2,67 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2J2 (s, 3 H), 3,14 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 3,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 6,99 (dd, J = 8,2, 1 ,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 13,1 , 1,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 10,67 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C32H43FN404: 566,71 , encontrado (M+H*): 567,40 m/z.
Etapa 1 : 5-[(2-Metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldehído Una mezcla de 2-(metoxietil)metilamina (32,93 g, 40 ml, 0,37 mol),5-cloro-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (etapa 2 del ejemplo B(45)) (29,28 g, 0,185 mol), HMPA (25 ml) y agua (25 ml) se calentó a 120-125 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y la mezcla resultante se basificó con carbonato potásico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente, produciendo 35,35 g (90%) del producto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,27 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 9,82 (s, 1H). GC-MS (API-ES) calculado para C10H17N3O2: 211 ,13, encontrado (M+H*): 212,1 m/z.
Ejemplo B(58): 2-{4[2-(2-Ciclopentil-5-([1-(2-ftuoroetil)-3,5-dimetil-1H-p¡razol-4-il]metil}4- hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1-(2-fluoroetil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (Etapa 2, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage. Rendimiento: 843 mg (59%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,30-1 ,62 (m, 8 H), 1 ,70 (s, 6 H), 1 ,84 (m, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 2,27 (m, 1H), 2,54 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 19,8 Hz, 1 H), 3,14 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 3,23 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 27,4 Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 47,3 Hz, 2 H), 6,94 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,05 (d, J = 11 ,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 10,67 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C30H37F2N3O3: 525,28, encontrado (M+H*): 526,30 m/z.
Etapa 1 : 1-(2-Fluoroetil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol A una suspensión de hidruro sódico (1,37 mol, 60% en aceite) en DMF (350 ml) se le añadió 3, 5-dimetil-1 H-pirazol (120 g, 1 ,25 mol). Después de esto, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se trató con 1-bromo-2-fluoroetano (175 g, 1 ,37 mol) en DMF (200 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche, se diluyó con agua (2 I) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 L), se secaron con sulfato sódico y se evaporaron. El residuo líquido (120 g) se cromatografió sobre un aparto "Biotage" con gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1 :5) como eluyente (Rf = 0,3) para dar 88 g (49,7%) del producto del título.
Etapa 2: 1-(2-Fluoroetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído A DMF (56 g, 0J5 mol) se le añadió POCI3 (74,55 ml, 0,8 mol) a 0 °C. Después de 30 minutos, al reactivo de Vilsmaier formado se le añadió 1-(2-fluoroetil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol (88 g, 0,62 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml) y se trató con carbonato potásico (600 g) en agua (2 I) a 0 °C. La capa orgánica se separó, se pasó a través de gel de sílice (10 x 10 cm) y se evaporó. El residuo líquido se cristalizó en una mezcla de hexano (100 ml) y éter (200 ml), se separó por filtración y se secó al vacío usando una bomba de aceite para dar 26,3 g (24,g%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 2,33 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,36 (dt, J = 28 Hz, J = 5 Hz, 2H), 4,74 (dt, J = 44 Hz, J = 5 Hz, 2H), 9,85 (s, 1H). GC-MS calculado para C8HnFN20: 170,09, encontrado (M*): 170 m/z.
Ejemplo B(59): 2-{4[2-(2-Ciclopentil-5-([3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-1, 2,4-tríazol-5-il]metil}-4-hidroxi-6-oxo3,6-dihidro-2H-plran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 3- (difluorometil)-l -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído (Etapa 3, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage. Rendimiento: 335 mg (24%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1,30-1 ,70 (m, 14 H), 1 ,91 (m, 2 H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 4 H), 3,62 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H),5,70 (t, J = 28 Hz, 1H), 6,99-7,08 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C27H31F3N403: 516,23, encontrado (M+H*): 517,30 m/z.
Etapa 1 :Hidrocloruro de 2,2-difluoro-N'-metiletanohidrazonamida .NH e Wl F Una corriente de amoniaco seco se pasó a través de una solución de cloruro de difiuoroacetilo (157 g, 1 ,37 mol) en éter (1 ,7 L) enfriada a -5 °C con el fin de obtener un medio alcalino. La mezcla de reacción después se filtró a través de una capa de gel de sílice de 4 cm, eluyendo con éter (-2,5 I). El éter se evaporó, produciendo 111 ,4 g (85,5%) de 2,2- difluoroacetamida en forma de un sólido cristalino. La 2,2-difluoroacetamida (111 ,4 g, 1 ,172 mol) se mezcló con refrigeración en hielo con pentóxido de fósforo (183 g, 1,289 mol) en un matraz de 2 litros. El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a 195 °C en un baño de aceite, usando un purgador enfriado con una mezcla hielo seco/acetona para recoger 82,8 g (1 ,075 mol, 91 ,7%) de 2,2-difluoroacetonitrilo. El 2,2-difluoroacetonitrilo resultante se enfrió a -78 °C y se añadió a una solución de metanol (44,5 ml, 1 ,1 mol) en éter (400 ml) enfriada a -78 °C. La mezcla se añadió lentamente con agitación a una solución de HCl (1,183 mol) en éter enfriada con hielo seco/acetona y la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 2 h, después a -20 °C durante 24 h y después de esto a 0 °C durante 24 h. Los cristales precipitados se separaron por filtración, se lavaron con éter (2 x 500 ml) y se secaron al vacío para dar 93,5 g (59,8%) de hidrocloruro de 2,2-difluoroethanimidoato de metilo. Se añadió metilhidrazina (34,5 ml, 0,649 mol) en una atmósfera de Ar a una solución de hidrocloruro de 2,2-difluoroethanimidoato de metilo (93,5 g, 0,6425 mol) en metanol (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo, causando la cristalización parcial de una sal hidrocloruro. Los cristales (12 g) se separaron por filtración y las aguas madre se evaporaron para dar una cantidad adicional de producto. El rendimiento combinado de I hidrocloruro de 2,2-difluoro- N-metiletanohidrazonamida en bruto fue de 104,9 g (0,6208 mol, rendimiento de 96,6%). Se encontró que el compuesto tenía un % de pureza de área por LC/MS de 83% y se usó sin purificación adicional.
Etapa 2: 5-(Dietoximetil)-3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-1, 2, 4-triazol Una solución de dietoxiacetonitrilo (75 g, 0,579 mol) en metanol (210 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución de metóxido sódico (28,3 g, 0,522 mol) en metanol (450 ml). La mezcla se agitó durante una noche y después el metanol se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano (200 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dar 83 g de 2,2-dietoxiacetimidato de metilo en bruto (-90% de rendimiento). Una solución de 2,2-dietoxiacetimidato de metilo preparado anteriormente (0,6208 mol, 125,1 g, pureza de 80%) en metanol (300 ml) se añadió a una solución de hidrocloruro de 2,2-difluoro-N-metiletanohidrazonamida (0,6208 mol, obtenido en la Etapa 1 ) en metanol (700 ml). Se añadió acetato sódico anhidro (61,1 g, 0J45 mol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 3 días. Después, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía (acetato de etilo/hexano 1:4 ? 1 :1) sobre una columna de gel de sílice, seguido de destilación al vacío para dar 47,6 g (32,6%) de 5-(dietoximetil)-3-(difluorometil)-1-metil-1H-1 ,2,4-triazol.
Etapa 3: 3-(Difluorometil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-carbaldehído Se añadió agua (190 ml) a 5-(dietoximetil)-3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-tríazol (47,6 g, 0,2024 mol, de la etapa 2) y la mezcla se desgasificó. Después se añadió HCl concentrado (73 ml, 0,81 mol, 11 ,1 M) y la mezcla se agitó a 55-60 °C durante 24 h. Después de esto, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se evaporó repetidamente (8-10 times) con THF hasta que se retiraron completamente el agua y el HCl. El residuo final se destiló al vacío para dar el producto del título bruto (p.e. 46-50 °C a 0,04 mm Hg), que contenía, de acuerdo con los datos de LC-MS, 7% de un producto secundario de dimerización. La purificación adicional sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1 :3) produjo 18,37 g (56,3%) de 3-(difluorometil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol- 5-carbaldehído. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 4,25 (s, 3H), 6J4 (t, J = 56 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H). LC/MS (API-ES) calculado para C5H5F2N30: 161 ,04, encontrado (M+H*): 162,1 ; (M+18+H*): 180,1 m/z.
Ejemplo B(60): 2-{4-[2-(2-Ciclopentil-5-{[3-(3-fluorofenil)-1-met¡l-1H-1,2,4-tr¡azol-5- il]metil}-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo hidrocloruro de 3-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-1, 2, 4-triazol-5-carbaldehído dihidrato (Etapa 2, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage. Rendimiento: 260 mg (17%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,38-1 ,70 (m, 14 H), 2,04 (m, 2 H), 2,42 (m, 1H), 2,63 (m, 3 H), 2,75 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3 H), 6,99 (d, J-7,8 Hz, 1H), 7,09-7,20 (m, 3 H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11 ,18 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C32H34F2N403: 560,26, encontrado (M+H*): 561 ,30 m/z.
Etapa 1 : 5-(Díetoximetil)-3-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol Se añadió MeONa (2,35 g, 41 mmol) a una solución agitada de 3-fluorobenzonitrilo (50,0 g, 413 mmol) en metanol (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter (300 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml) y salmuera (150 ml), se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para producir 62,8 g (99%) of 3-fluorobencenocarboxlmidoato de metilo. Se añadió metilhidrazina (21 ,8 ml, 410 mmol) a una solución agitada de 3-fluorobencenocarboximidoato de metilo (62,8 9, 410 mmol) en THF (350 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después se añadieron 2,2- dietoxiethanimidoato de metilo (66,1 g, 410 mmol) y ácido acético (37,5 ml, 656 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h. La reacción se diluyó con CH2CI2 (500 ml) y el precipitado formados e retiró por filtración. El filtrado se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 200 ml), agua (300 ml) y salmuera (200 ml), se secó con Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando MeOH al 1%/CHCI3 como eluyente para dar 24,0 g (21 %) del producto del título.
Etapa 2: Hidrocloruro de 3-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-1, 2, 4-triazol-5-carbaldehído dihidrato L ? H 'O * HCl « Una solución de 5-(dietoximetil)-3-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-1 ,2,4-triazol (24,0 g, 86 mmol) en HCl 4 M (86 ml) se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se , recristalizó en una mezcla de MeOH/Et20 (1 :1 ). El solvato resultante se disolvió en agua/THF (1 :2) y se concentró al vacío a sequedad para producir 11 ,33 g (47%) del producto del título. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, D20+TFA): d 4,16 (s, 3H), 6,47 (s, 1 H), 7,42 (m, 1H), 7,62 (m, 1 H), 7,70 (m, 1H), 7,77 (m, 1 H). LC/MS (API-ES) calculado para C10H8FN30: 205,07, encontrado (M+H*): 206,0; (M+18+H*): 224,0 m/z.
Ejemplo B(61): 2-{4[2-(2-Ciclopentil-4-hidroxi-5-{[1-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5 il)-1 H-1,2,4- triazol-3-il]metil)-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il)etil]-2-fluorofenil}-2-metilpropanonitrilo OH j?X d l El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1- metil-5-(1 -metil-1 H pirazol-5-il)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbaldehído (Etapa 3, mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilp¡r¡din-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. E producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage. Rendimiento: 67 mg (4%). 1H RMN (400MHz, DMSO-dß): d 1 ,36-1,70 (m, 14 H), 2,07 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,63 (m, 3 H), 3,46-3,57 (m, 2 H), 3J4 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6J6(s, 1H), 7,01-7,22 (m, 3 H), 7,59 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C3oH35FN603: 546,28, encontrado (M+H*): 547,30 m/z.
Etapa 1 : Cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo c?- ..CH¡, tí A una solución agitada de 1 -metil-1 H-pirazol (77,0 g 0,916 mol) en éter absoluto (960 ml) en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota una solución 1 ,6 M de n-BuLi en hexano (600 ml, 0,96 mol) -40 °C durante un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h más y después se sifonó en una mezcla de dióxido de carbono sólido con éter. Después de calentar a temperatura ambiente, la masa resultante se trató con agua (1 ,5 I), la capa acuosa se separó, se lavó con éter (500 ml), se concentró hasta la mitad del volumen a presión reducida en un evaporador rotatorio, se enfrió a 2-3 °C y se acidificó mientras se agitaba con HCl concentrado a pH = 3. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo (25 ml), se secó primero al aire abierto y después en un desecador al vacío sobre P205 para dar 86,5 g (76%) de ácido 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico en forma de un polvo blanco. Al cloruro de tionilo (650 ml) se le añadió en porciones ácido 1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (86,5 g, 0,67 mol) durante un periodo de 35 minutos, de tal forma que cada porción se consumió antes de la adición de la siguiente. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4,5 h. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío a una temperatura del baño inferior a 35 °C. El residuo se sometió a destilación fraccionada al vacío a través de una columna Vigreux de 15 cm. Se recogió una fracción que hervía a 71-72 °C a 15-16 mm Hg para obtener el producto del título (49,0 g,51 %) en forma de un líquido incoloro.
Etapa 2: 3-(Dietoximetil)-1-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-1,2,4-triazol H3C o CH4 CMS A una solución agitada de dietoxiacetonitrilo (60 g, 0,465 mol) en metanol absoluto (150 ml) ' en una atmósfera de argón se le añadió una solución de acetato sódico (2,5 g; 0,047 mol) en metanol absoluto (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el nitrilo desapareció completamente (70-75 h). La reacción se controló por 1H RMN. La mezcla de reacción se trató, mientras se agitaba, con C02 hasta que cesó la formación del precipitado de carbonato sódico. La capa se filtró y se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio a una temperatura del baño de 30 °C. El líquido resultante se disolvió en éter (250 ml), se filtró para retirar las sales inorgánicas restantes y se evaporó de nuevo para dar el 2,2- dietoxiethanimidoato de metilo bruto (71 ,0 g, 95%). Se destiló al vacío a través de una columna Vigreux de 15 cm, produciendo 56,2 g (75%) de 2,2-dietoxiethanimidoato de metilo (p.e. 77-78 °C a 20-22 mm Hg) con una pureza mayor de 95% según indicó el análisis por 1H RMN. A una solución ' del 2,2-dietoxiethanimidoato de metilo (52,1 g, 0,321 mol) y trietilamina (49 ml, 0,353 mol) en THF absoluto (300 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo (46,5 g, 0,321 mol, de la etapa 1) en THF absoluto (150 ml) en una atmósfera de argón a 0-5 °C durante un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El residuo formado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó en un evaporador rotatorio para dar (1Z)-2,2-Dietoxi-N-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)carbonil]etanimidoato de metilo (90 g) en forma de una masa viscosa, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Los 90 g del producto éster de imidato N-acílado bruto obtenidos en la etapa previa se disolvieron en diclorometano absoluto (450 ml) y se trataron con metilhidrazina (17,1 ml, 0,321 mol) con agitación durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se lavó con agua (3 x 300 ml) y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró al vacío en un evaporador rotatorio y el residuo (56,5 g) se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice • usando hexano/acetato de etilo (1 :2) como eluyente. El disolvente se evaporó para dar 40,1 g (47% basado en el cloruro de 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbonilo) del producto del título bruto.
Etapa 3: 1 -Metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbaldehído A una solución 4 N de HCl (185 ml, 0,74 mol) se le añadió 3-(dietoximetil)-1-metil-5-(1- metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-1 ,2,4-triazol (40,1 g, 0,151 mol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche. A la mezcla resultante se le añadió carbonato potásico (166 g) en porciones con agitación vigorosa y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 x 300 ml). La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y los disolventes se retiraron al vacío en un evaporador rotatorio. Al residuo se le añadió éter absoluto (4 x 100 ml) para dar 27,3 g (94,5%) del producto del título en forma de un polvo beige claro. Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 4,04 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9,95 (s, 1H). LC/MS (API-ES) calculado para C8HgN50: 191 ,08, encontrado (M+H*): 192,0 m/z.
Ejemplo B(62): 2-[4(2-{2-Ciclopentil-5-[(5-ciclopropil-1 -metil-1 H-1, 2,4-trilazol-3-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-ll)etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 5- ciclopropil-1 -metil-1 H-[1 , 2, 4jtriazol-3-carbaldehído (Etapa 2, mostrada a continuación) en lugar de 1-met¡l-3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice sobre un sistema Biotage. Rendimiento: 326 mg (23%). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d OJO (m, 2 H), 0,90 (m, 2 H), 1 ,36-1,71 (m, 14 H), 1 ,97-2,12 (m, 3 H), 2,39 (m, 1H), 2,52 (d, j = 15,8 Hz, 1H), 2,63 (m, 2 H), 2J2 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 3,47 (d, j = 15,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 7,37 (t, j = 8,3 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H). LC-MS (APCI) calculado para C29H35FN403: 506,27, encontrado (M+H): 507,30 m/z.
Etapa 1 : 5-Ciclopropil-3-dietoximetll-1 -metil-1 H-[1,2,4]triazol Se cargaron ciclopropanocarbonitrilo (100 g, 1 ,49 mol), metanol (59,7 g, 76 ml, 1 ,86 mol) y éter dietílico (184 ml) en un matraz de 2 litros y de tres bocas. La mezcla se enfrió a -10 °C mientras se agitaba y se burbujeó HCl (g) (232 g, 6,36 mol) a través de la solución de mezcla de tal forma que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -5 °C. Después de completarse la adición de gas, la mezcla se agitó durante 1,5 h a -10 °C. Se añadió lentamente éter (685 ml) durante un periodo de 1 h, continuando para mantener la temperatura por debajo de 0 °C. Los sólidos resultantes se filtraron y se aclararon con éter dietílico (3 x 300 ml). Los sólidos se secaron al vacío, produciendo 181 ,5 g (89,8 % de rendimiento) de hidrocloruro de ciclopropanocarboximidoato de metilo. P.f.: 112-114 °C En un matraz de 2 litros y de tres bocas, se trató una solución de dietoxiacetonitrilo (125 g , 968 mmol) en metanol (300 ml, anhidros) con una solución al 25% en peso de metóxido sódico (21 ,0 g, 389 mmol) en metanol, produciendo una reacción ligeramente exotérmica. Después de enfriar, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Después de completarse la reacción, el disolvente se evaporó lentamente al vacío. El residuo de color pardo restante se solvató con éter dietílico (1 I) y después se lavó con agua (3 x 500 ml), seguido de salmuera (1 x 200 ml). La capa orgánica se secó usando sulfato de magnesio, las sales se filtraron y el disolvente se evaporó cuidadosamente al vacío para producir 132 g (85 % de rendimiento) of 2,2-dietoxiethanimidoato de metilo en forma de un líquido incoloro. Se disolvió 2,2-dietoxietanimidoato de metilo (39,0 g, 242 mmol) en tetrahidrofurano (345 ml), se mezcló con metilhidrazina (11 ,1 g, 242 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, momento en el que el análisis por LC/MS confirmó la formación del intermedio de amidrazona. Se añadió hidrocloruro de ciclopropanocarboximidoato de metilo (32,8 g, 242 mmol) a la mezcla de reacción, dando como resultado una suspensión. Se añadió lentamente ácido acético (21 ,8 g, 363 mmol) a la suspensión y la reacción exotérmica resultante se controló con un baño de refrigeración. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de que el análisis por LC/MS indicara que los reactivos de partida se habían consumido, la mezcla se diluyó con diclorometano (500 ml) y se agitó durante 1 h. Los sólidos se filtraron, se aclararon con diclorometano (3 x 200 ml) y el filtrado se concentró al vacío. El aceite restante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fase móvil: acetato de etilo y después con metanol al 1 , 3,5 y 10%, consecutivamente). Las fracciones que contenían el producto se enfriaron y el disolvente se evaporó al vacío. Después de secar adicionalmente a alto vacío, se obtuvieron 27,4 g del acetal del título en forma de un aceite que contenía 12,4% en peso de etilo como una impureza.
Etapa 2: 5-Ciclopropil-1 -metil-1 H-[1, 2, 4]triazol-3-carbaldehído En un matraz de fondo redondo de 2 litros que contenía el 5-ciclopropil-3-(dietoximetil)-1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol bruto de la etapa 2, se añadió una solución de HCl 2 N (125 ml) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 23 h, momento en el que el análisis por LC/MS confirmó la formación del aldehido. La mezcla después se trató con hidróxido sódico sólido hasta que se obtuvo un valor de pH de 13. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se evaporó al vacío. El material bruto se destiló por destilación de Kugel-Rhor a 135 °C-146 °C para producir 11 ,4 g (61 ,9 %) del producto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este material contenía un 4,8% en peso del producto secundario auto-condensado, 3,5-diciclopropil-l- metil-1 H-1 ,2,4-triazol, según indicó el análisis por 1H RMN. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0,96 (m, 2H), 1 ,10 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 9J8 (s, 1H). LC/MS (APCI) calculado para C7H9N30: 151 ,07, encontrado (M+H*): 152,1 m/z.
Ejemplo B(63): 2-{4-[2-(2-Ciclopentil-5-([1,3-dimetil-5-(1,4-oxazepan-4-il)-1 H-pirazol-4 il]metil}-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2 il)etil]-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo B(43) sustituyendo 1 ,3-dimetil-5-(1 ,4-oxazepan-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (etapa 1 , mostrada a continuación) en lugar de 1-metil-3-(6-metilp¡ridin-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-5-carbaldehído y omitiendo la trietilamina. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en un sistema Biotage. Rendimiento: 553 mg (35 %). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,32-1 ,64 (m, 8 H), 1 ,70 (s, 6 H), 1 ,82 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1 ,94 (s, 3 H), 2,32 (m, 1 H), 2,57 (m, 3 H), 2,68 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 3,17-3,27 (m, 6 H), 3,52 (s, 3 H), 3,64 (m, 2 H), 3J8 (t, j = 5,8 Hz, 2 H), 6,99 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,08 (d, j = 13,1Hz, 1H), 7,35 (t, j = 8,6 Hz, 1 H), 10,69 (s, 1H). LC-MS (APCI) calculado para C33H43FN404: 578,33, encontrado (M+H*): 579,40 m/z.
Etapa 2: 1,3-Dimetil-5-(1,4-oxazopan-4-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído Se añadió hidrocloruro de homomorfolina (28,2 g, 200 mol) a una mezcla de 5-cloro-1 ,3- dimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (21,68 g, 0,1368 mol, Ejemplo B(45), Etapa 2), HMPA (30 ml), agua (50 ml) y carbonato potásico (59 g, 0,6 mol) con agitación constante y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 50 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua hasta un pH ligeramente alcalino y se secaron con sulfato sódico. El producto se purificó cromatográficamente usando una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente para producir el producto del título • (18J g, 61 %). Se obtuvo satisfactoriamente el análisis de C, H, N. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 ,91 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,33 (m, 4H, solapado con pico de H20), 3,62 (s, 3H), 3J2 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 9,83 (s, 1 H). LC/MS (API-ES) calculado para d?H17N302: 223,13, encontrado (M+H*): 224,1 m/z.
Ejemplo B(64): 6-Ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-6-[2-(5- etoxi-2- etilpiridin-4-il)etil] 4-hidroxi-6,6-dihidro-2H-piran-2-ona El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1) sustituyendo 6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona de la etapa 8 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,31 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,40-1,78 (m a, 8 H), 2,03-217 (m, 2 H), 2,48-2,72 (m, 12 H), 2,85 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,08 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 8,13 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). MS (ESI): 520,20 (M+H)* Etapa 1 : Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)-carbámico Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (41 g, 0,19 mol) a una solución de 5-amino-2-cloropiridina (20 g, 0,16 mol) disuelta en 1 ,4-dioxano (120 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en H20 y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0 y se concentraron hasta un residuo. La trituración con hexanos dio el producto en forma de un sólido castaño (31 g, 85%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1 ,52 (s, 9 H), 6,58 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 1 H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3 il)-carbámico H f ^ CHj?? tf ",CI Se añadió gota a gota n-BuLi (52,4 ml, 0,12 mol, solución 2,5 M en hexanos) durante 30 minutos a una solución enfriada a -78 °C de éster terc-butílico del ácido (6-cloro-piridin-3-il)- carbámico (10,0 g, 43J mmol) y TMEDA (19,8 ml, 0,13 mol) disueltos en éter. La solución se calentó a -10 °C, se agitó durante 2 horas y después se enfrió de nuevo a -78 °C. Se añadió una solución de yodo (22,75 g, o mmol) en éter (100 ml) mediante un embudo de adición y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con NH4CI saturado y se añadió tiosulfito sódico. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfito sódico, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-15% en hexanos) dio el producto (8,6 g,56%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,52 (s, 9 H), 6,58 (s, 1H), 7,26 (d, j = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
Etapa 3: 6-Cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina i N^C . Una solución de éster terc-butílico del ácido (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbámico (8,6 g, 24,3 mmol) disuelto en CH2CI2 se trató con HCl 4 N/dioxano (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH 2 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO» y se concentró para dar el producto en forma de un sólido (6,2 g, 100%).
Etapa 4: 6-Cloro-4-yodo-piridin-3-il éster del ácido acético ?" N Cl Se añadió lentamente eterato de dietilo de trifluoruro de boro (6,2 ml, 48,9 mmol) a una solución enfriada a -15°C de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (5,82 g, 22,9 mmol) disuelta en DME (36 ml) y CH2CI2 (12 ml). Se añadió lentamente nitrito de terc-butilo (3,6 ml, 27,6 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 25 minutos y después a 0 °C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con pentanos (100 ml) y la sal tetrafluoroborato de diazonio se recogió por filtración. La sal se disolvió inmediatamente por disolución en anhídrido acético (20 ml) y se calentó a 95 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre éter dietílico y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto en forma de un sólido blanco (3,34 g, 49%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2,40 (s, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H).
Etapa 5: 2-Cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina Una mezcla de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-il éster del ácido acético (3,58 g, 12,1 mmol) y carbonato potásico (0,83 g, 6,0 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó durante 90 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre éter y ácido cítrico 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido blanquecino (2,86 g, 95%). El sólido se disolvió en DMF (20 ml) y se trató con carbonato potásico (4,63 g, 34 mmol) seguido de yoduro de etilo (2J3 ml, 33,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en ácido cítrico al 20% y se extrajo con éter. Los extractos de éter se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%- 60% en hexanos) dio el compuesto en forma de un sólido blanco (3 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,51 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 7J4 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H).
Etapa 6: 3-(2-Cloro-5-etoxi-piridin-4-il)-1-ciclopentil-propan-1-ona Una mezcla de 2-cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina (1 ,5 g,5,3 mmol), 1-ciclopentil-2-propen-1-ol (0,83 g, 6,61 mmol), acetato sódico (0,54 g, 6,6 mmol) y acetato de paladio (II) (24 mg, 0,11 mmol) en DMAC (10 ml) se calentó a 90 °C en una atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto deseado (1 ,2 g,58%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1 ,55-1 ,87 (m, 8 H), 2J5 (m, 2 H), 2,86 (m, 3 H), 4,11 (q, j = 7,0 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,89 (s, 1H).
Etapa 7: 1-Ciclopentil-3-(5-etoxi-2-etil-piridin-4-il)-propan-1-ona Una solución de 3-(2-cloro-5 etoxi-piridin-4-il)-1-ciclopentil-propan-1-ona (1 ,2 g, 4,3 mmol) disuelta en DMF (10 ml) se trató con carbonato potásico (0,88 g, 6,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,12 g, 0,11 mmol) y trietilborano (4,5 ml, 4,5 mmol). La reacción se calentó a 150°C durante 2 horas. La reacción se interrumpió con HCl 1 N y después se basificó con NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con éter y las capas orgánicas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0%-60% en hexanos) dio el producto (0,8 g, 68%). H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,42 (t, j = 6,9 Hz, 3 H), 1 ,55-1 ,87 (m, 8 H), 2J3 (m, 4 H), 2,86 (m, 3 H), 4,11 (q, j = 6,9 Hz, 2 H), 6,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H).
Etapa 8: 6-Ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]dihidro-2H-piran-2,4(3H)-diona Se añadió acetoacetato de metilo (1,2 ml, 10,9 mmol) a una suspensión enfriada a -50 °C de LDA [preparada a partir de diisopropilamina (3,0 ml, 21 ,8 mmol) y n-BuLi (8J ml, 21 ,8 mmol) disueltos en THF (30 ml)]. La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de 1-ciclopentil-3 (5 thoxi-2-etil-piridin-4-il)-propan-1-ona (1 ,0 g, 3,6 mmol) disuelta en THF (30 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se disolvió en metanol (100 ml), se trató con carbonato potásico (1 ,5 g, 10,9 mmol) y se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante 120 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre H20 e IPE. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO» y se concentraron para dar el producto (1 ,3 g, 99% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1 ,43 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1 ,50-2,05 (m a, 9 H), 2,34 (m, 2 H), 2,62-2,77 (m, 6 H), 3,44 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H).
Ejemplo (C1): Preparación de la sal glicolato de (5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol sal glicolato A un matraz de 5 litros s ele añadió ácido glicólico (1 I, 70% en agua, 11 ,51 mol). A la solución se le añadió lentamente bicarbonato de aminoguanidina (783,33 g,5J55 mol) en porciones para controlar el burbujeo significativo. Según se añaden los sólidos, la solución se enfria debido a la disolución endotérmica. La solución se calentó suavemente para mantener una temperatura interna de 25°C durante la adición. Diez minutos después de completarse la adición de bicarbonato de aminoguanidina, se añadió cuidadosamente ácido nítrico conc. (6,8 h ml). La solución se calentó a una temperatura interna de 104-108 °C (reflujo suave) durante 22 h. El calentamiento se interrumpió y la solución se dejó enfriar, con agitación. A la temperatura interna de 81 °C, los sólidos empezaron a cristalizar. Después de que la temperatura interna estuviera justo por debajo de 80°C, se añadió lentamente etanol (absoluto, 375 ml) a la mezcla. Después de que la temperatura interna se hubiera enfriado a 68°C, el enfriamiento se aceleró usando un baño de • hielo/agua. Después de enfriar por debajo de ta, la solución se hizo muy espesa aunque permaneció agitable en todo momento. La suspensión se agitó durante 2 h a T<10°C, después se filtró y los sólidos se agitaron con etanol (900 ml frío, después 250 ml a ta). Los sólidos se secaron durante una noche en una estufa de vacío (~25 mmHg, 45-50 °C) para proporcionar 815,80 g (75%) de (5-amino-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol en forma de la sal glicolato. 1H (300 MHz, d6-DMSO): 3,90 (s, 2), 4,24 (s, 2).
Ejemplo (C2): Preparación of (5,7-dimetil(1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2 il)metanol Un reactor de 10 I se cargó HOAc (4,7 I), 2,4-pentanodiona (543 ml,5,29 mol) y la sal glicolato de (5-amino-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)metanol (944 g, 4,96 mol). La mezcla se calentó a 100°C hasta que la solución fue homogénea. Después de alcanzar los 100°C, la solución era casi homogénea. El tiempo a 100°C debería ser de 15-30 min. Después de este tiempo, si la solución permanece turbia debería interrumpirse el calentamiento. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MTBE (16 I) y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un Buchner de 14" (35,56 cm), se aclaró con MTBE (7 I) y se secó en un horno de vacío durante una noche a 50°C para proporcionar 518 g (59%) de (5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metanol en forma de un sólido blanco. El filtrado contenía producto significativo, por lo que se aisló un segundo cultivo cargando los filtrados de MTBE en un reactor de 22 I y enfriando a 0°C. Se añadió MTBE (8 I) y se agitó durante 2 horas. La suspensión resultante se filtró y se secó para producir 173J g adicionales (20%) de (5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metanol en forma de un sólido gris. Se continuó con ambos cultivos. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,57 (s, 3), 2,71 (d, 3, J = 0,8), 4,63 (d desigual, 2, J = 5J),5,49 (t, 1 , J = 6,2), 7,13 (d, 1 , j = 0,8).
Ejemplo (C3): Preparación de 5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina-2-carbaldehído Un reactor de 10 I se cargó secuencialmente CH2CI2 (5,1 I), (5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metanol (680 g, 3,816 mol) y diacetato de yodobenceno (1352 g, 4,197 mol). Según se disuelve el diacetato de yodobenceno, hay una endotermia significativa (típicamente por debajo de 15-16°C). La camisa se ajustó a 23°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadió en una sola carga de Tempo (2,2,6,6-tetrametil-l-pipendiniloxi, radical libre, 43,75 g, 0,28 mol). La reacción se agitó hasta que sólo permanecía el 5% del alcohol de partida por HPLC. Una vez que se valoró que quedaba menos de aproximadamente -5% de material de partida, se comenzó a observar el producto sobre-oxidado. Permitiendo que la reacción transcurra para completarse adicionalmente conduce a un rendimiento global menor del producto deseado. Para esta reacción, la terminación deseada de la reacción se alcanzó en 2J5 h. Después se cargó lentamente MTBE (5,1 I) al reactor, haciendo que el producto precipitara y la suspensión se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se filtró, se lavó dos veces con 1 :1 de DCM/MTBE (2 x 11) y se secó en una estufa de vacío durante una noche a 50°C para proporcionar 500,3 g (74%) de 5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,64 (s, 3), 2J8 (d, 3, J = 0,8), 7,36 (d, 1 , j = 0,9), 10,13 (s, 1 ).
Ejemplo (C4): Preparación de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo Etapa A: 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo Un matraz de 5 I, de 3 bocas se cargó secuencialmente con cianuro sódico (342,19 g, 6,982 moles), Bu4NBr (49,29 g, 0,1529 mol), agua (800 ml) y CH2CI2 (800 ml). Después de la disolución, la solución se enfrió a 10°C. En un recipiente separado, se añadió CH2CI2 (320 ml) a 4- bromo-2-fluorobromuro de bencilo (1628,87 g, 6,080 mol) y la mezcla se agitó y se calentó a temperatura ambiente hasta su disolución. La solución de bromuro de 4-bromo-2- fluorobencilo/CH2CI2 se cargó a un embudo de adición y se añadió lentamente a la solución de cianuro agitada con el fin de controlar la exotermia de la reacción, manteniendo la temperatura interna entre 25-30 °C. Una vez completada la adición, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, mostrando una proporción 2,2:1 de producto a material de partida. La temperatura del baño se ajustó a ta y la reacción se agitó 19 h más. El análisis por HPLC no mostró material de partida detectable. La solución se añadió a un embudo de separación y se retiró la capa acuosa inferior. A la fase orgánica se le añadió una solución acuosa de NaHC03 al 1% (8 g de NaHC03 en 800 ml de agua) y éter isopropílico (IPE, 1600 ml) y las fases se mezclaron bien. La fase acuosa es ahora la capa superior. Las capas se separaron y la fase orgánica inferior se volvió a añadir al embudo de separación y se extrajo de nuevo con una solución ac. de NaHC03 al 1% (800 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se añadió a un matraz de 5 I, de 3 bocas equipado para destilación. La solución se destiló a presión atmosférica hasta un volumen interno de -1 ,6 I. A la solución se le añadió IPE (800 ml) y se continuó la destilación hasta que el volumen fue de -1 ,5 I. Se añadió más IPE (500 ml) y la solución se destiló hasta un volumen interno de 1 ,6 I. Después de completarse el desplazamiento del disolvente, la solución se dejó enfriar a 29 °C durante 2 horas y después se sembró con 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo cristalino, provocando una exotermia a 36 °C. La solución se dejó enfriar con agitación vigorosa durante una noche. Después, la suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua hasta una temperatura interna <10 °C durante 1 ,5 h. La suspensión fría se filtró y los sólidos se aclararon con éter isopropílico frío (2 x 250 ml, <5 °C). Los sólidos se secaron al vacío (sin calentamiento, el sólido funde a <40°C) para proporcionar 1104,80 g (85%) de producto en forma de un sólido blanquecino cristalino con una pureza de 99,8% por HPLC. 1H RMN de (300 MHz, CDCI3): 3,64 (s, 2), 7,27-7,42 (m, 3).
Etapa B: Un matraz de 2 litros y de 3 bocas se cargó con (4-bromo-2-fuorofenil)acetonitrilo (100,91 g, 0,4715 mol), MeOTs (156 ml g, 1 ,034 mol), DMF (400 ml) y THF (400 ml). El espacio de cabeza se purgó con nitrógeno y la solución se enfrió a -10°C. El NaOtBu (96,58 g, 1,005 mol) se dividió en 4 porciones iguales que se añadieron por separado a la reacción para controlar la exotermia. Cinco minutos después de la carga cuarta y final, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, verificando que la reacción se había completado. Se retiró el baño frío y se permitió que la reacción se agitara sin enfriamiento (temperatura interna = 4°C). El matraz se cargó después con DABCO (13,02 g, 0,116 mol) para consumir el MeOTs restante. Después de 30 min se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, mostrando que no había MeOTs detectable. El matraz se cargó con H20 (400 ml) y hexanos (400 ml) y la mezcla se añadió a un embudo de separación. Las fases se mezclaron bien y después se separaron. La fase acuosa se volvió a cargar en el embudo de separación y se volvió a extraer con hexanos (200 ml). Las fases orgánicas de las primeras dos extracciones se combinaron y se transfirieron a un embudo de separación y se lavaron dos veces con H20 (200 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se añadió a un matraz de 2 I, de 3 bocas equipado para destilación. La solución se destiló al vacío (400 torr con una temperatura interna de aproximadamente 50°C) hasta que no ocurrió una destilación significativa del disolvente. Se retiró una alícuota de la solución y se analizó por 1H RMN para registrar la cantidad de disolventes presente. La solución de producto se mantuvo durante una noche y se usó sin • procesado adicional en la siguiente etapa. Para control por HPLC, se extrajeron alícuotas y se disolvieron en CH3CN/H20 (70:30). Condiciones de HPLC: columna Kromasil C4, Sum, 4,6x150mm, cámara de la columna a 40 °C, caudal = 1 ,0 ml/min, CH3CN al 70%/acuoso al 30% (1 ,0 ml de HCIO» al 70% en 1 I de H20) ¡socrático. Los porcentajes se presentan a 215 nm. Tiempos de retención: material de partida = 2,1 min, producto = 3,3 min, MeOTs = 2,5 minutos, producto mono-alquilado = 3,1 min. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6,90-7,00 (m, 2), 7,33-7,39 (m, 1) Ejemplo (C5): Preparación de 2-[4-(3-ciclopentil-3-oxopropil)-2-fluorofenil]-2- metilpropanonitrilo DMAC Un matraz de 2 I, de 3 bocas purgado con nitrógeno que contenía 2-(4bromo-2-fluorofenil)- 2-metilpropanonitrilo (114,14 g, 0,4715 mol) se cargó secuencialmente (mientras se agitaba) con LiCl (39,62 g, 0,9347 mol), LiOAc (15,41 , 0,2334 mol), DMAc (283 ml) y H20 (28,3 ml). La solución se purgó después (subsuperficialmente) con N2 durante 1 h. El matraz se cargó después con 1- ciclopentil-prop-2-en-1-ol (73,70 g, 0,5808 mol), Et3N (6,5 ml, 0,0466 mol, 10% del total a añadir) y Pd(OAc)2 (5,2487 g, 0,0234 mol) seguido de una purga cuidadosa del espacio de cabeza. La reacción se calentó hasta 75°C. Una vez que la temperatura interna alcanzó los 60°C la reacción puede crear una exotermia. Tarda un total de 20 minutos en calentar la reacción a 75 °C. Quince minutos después de que la temperatura interna haya alcanzado los 60 °C, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, mostrando una relación 3:1 de material de partida a producto. En este punto - se añadió una segunda adición de NEt3 (13,0 ml, 0,0933 mol, 20% del total a añadir) a la reacción. Cada adición de TEA provoca exotermias adicional es. Veinte minutos después de la segunda adición de NEt3, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, mostrando una relación 2:1 de material de partida a producto. Diez minutos más tarde, se añadió la tercer porción de NEt3 (46,0 ml, 0,3300 mol, 70% del total a añadir) a la reacción. Treinta y cinco minutos después de la adición final de NEt3, se retiró una alícuota y se analizó por HPLC, mostrando una relación >70:1 de producto a material de partida. La reacción se calentó durante 30 min más, después se enfrió a <30°C durante 15 min. El matraz se cargó con H20 (500 ml), MTBE (500 ml), DARCO (28,5 g) y celite (28,5 g). La solución se agitó bien durante 2 horas y después se filtró sobre una torta de celite (28,5 g cargados en un embudo buchner de 10,16 cm). esta filtración de la bicapa a través de celite fue lenta y el vacío provocó que una porción significativa del disolvente orgánico se evaporara. La torta se lavó con MTBE (250 ml seguido de 125 ml). El filtrado se añadió a un embudo de separación con una porción adicional de MTBE (200 ml), las fases se mezclaron bien y la capa acuosa se retiró. La fase orgánica se extrajo con H20 (200 ml) y las fases se mezclaron bien. La capa acuosa inferior se retiró. La capa orgánica se extrajo con una solución de NaCI al 5%/H20 (200 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se añadió a un matraz de 1 I, de 3 bocas. La solución se concentró por destilación atmosférica hasta que el volumen interno fue de -2 volúmenes. Después de enfriar por debajo del reflujo, se retiró una alícuota y se analizó por titulación con K-F, mostrando un 0,35% de H20. Se añadió una porción adicional de MTBE (150 ml) y la destilación continuó hasta que el volumen interno fue de nuevo de -2 volúmenes. Después de enfriar por debajo del reflujo, se retiró una alícuota y se analizó por titulación con K-F, mostrando un 0,14% de H20. La solución se enfrió en atmósfera de nitrógeno y se mantuvo durante una noche a ta. La solución se usó directamente en la siguiente reacción sin procesado adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1,52-1 ,72 (m, 9), 1 ,77 (s. 6), 2,73-2,92 (m, 4), 6,90-7,00 (m, 1), 7,33-7,39 (m, 1) Ejemplo (C6): Preparación de sal de ciclohexllamina del ácido 5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico Se cargó un matraz de 3 I, de 3 bocas con LiHMDS (1,0 M en THF, 750 ml, 0J5 mol) y se purgó con nitrógeno. La matraz se enfrió a -34°C. Después se cargó un embudo de adición con EtOAc (74 ml, 0J576 mol) y este reactivo se añadió lentamente al recipiente de reacción. Después de completar la adición de EtOAc se cargó otro embudo de adición con una solución de 2-[4-(3-ciclopentil-3-oxopropil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo (solución de MTBE bruto de la reacción anterior, teórico. 135,49 g, 0,4715 mol) y se aclaró sobre THF (anhidro, 20 ml). La solución de cetona se añadió al matraz de reacción. Cinco minutos después de completar la adición se retiró una alícuota de reacción y se analizó por HPLC, mostrando un 1% de 2-[4-(3-ciclopentil-3- oxopropil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo. Diez minutos después de completar la adición de cetona, el baño se cambió a 0°C. Una vez que la temperatura interna se había calentado a -10°C, se añadió lentamente NaOH 1 M (860 ml). Después de completar la adición de la solución de NaOH, la reacción se calentó a 50°C. Después de 21 horas se retiró una alícuota de la capa superior y se analizó por HPLC, mostrando que no había 5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil-3- ciclopentil-3-hidroxipentanoato de etilo detectable. La solución de reacción se enfrió por debajo de 30°C y se añadió a un embudo de separación con MTBE (1265 ml). Las fases se mezclaron bien y se separaron. Se analizó una alícuota de la fase acuosa por HPLC, verificando que no había producto significativo y esta capa se desechó. Se añadió agua (1265 ml) y las fases se mezclaron bien y se separaron. Se analizó una alícuota de la fase orgánica por HPLC, verificando que había poco producto en esta capa y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se añadió al matraz. Se añadió HCl acuoso concentrado (-49 ml) a la fase acuosa hasta un pH = 2. La mezcla se volvió a añadir al embudo de separación con IPE (1265 ml) y se mezcló bien. Una alícuota de la fase acuosa verificó que no había producto significativo y esta capa se desechó. La capa orgánica se secó (MgS0 , 25 g), se filtró y la torta se aclaró con IPE (200 ml). La solución se analizó por valoración con K-F, mostrando un contenido de agua del 0,93%. esta solución se cargó a un matraz de 3 I, de 3 bocas. Agitando bien, se añadió diciclohexilamina (188 ml, 0,9446 mol). La adición de amina provocó una exotermia a 28 °C. Después de 10 min, se observaron sólidos significativos. La solución se agitó a ta durante 2,5 h. La solución se enfrió en un baño a 0°C hasta que la temperatura interna permaneció por debajo de 5°C durante 2 h. La suspensión se filtra y los sólidos se enjuagaron con IPE frío (5°C) (250 ml). Los sólidos se secaron para proporcionar 189,68 g de sal de hidroxilamina del ácido 5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorophenyq-3-ciclopentil-3- hidroxipentanoico en forma de un polvo blanco. Los sólidos tenían una pureza del 98,4% por HPLC y estaban limpios según 1H RMN.
Ejemplo (C7): Preparación de ácido 5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentíl-3- hidroxipentanoico Se cargó un matraz de 3 I, de 3 bocas con sal diciclohexilamina del ácido 5-[4-(1-ciano-1- metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidrox¡pentanoico (166,0 g, 0,314 moles) y NITRE (1,7 I). La suspensión se agitó a 22°C y se añadió ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se añadió a un embudo de separación y se retiró la fase acuosa inferior. La solución orgánica se lavó con H20 (50 ml) y se puso en un matraz de 2 I, de 3 bocas. La solución se destiló a presión atmosférica a -2,5 volúmenes, empezando la temperatura del destilado a aproximadamente 52°C y estabilizándose a -56°C. La solución de ácido 5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3- fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico (teórico 0,314 mol) se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo (C8): Preparación de sal de (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1 - ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico Un matraz de 2 I, de 3 bocas se cargó con (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol (23,40 g, 0,157 moles) y THF (580 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 50°C, observándose en este punto una solución homogénea. A la solución calentada se le añadió una solución de ácido 5-[4-(1-ciano- 1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico (109,10 g en MTBE, 0,314 moles, 425 ml de volumen total) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por encima de 47°C. ' Una vez completada la adición, se añadió MTBE (350 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo por encima de 47°C. La mezcla agitada se sembró inmediatamente después de completar la adición de la segunda porción de MTBE (la cristalización progresó rápidamente después de sembrar la mezcla). Después de la siembra, se interrumpió el calentamiento y se dejó que la mezcla se enfriara gradualmente a ta. La mezcla se agitó durante 17 horas a 21°C. La mezcla se filtró y los sólidos se aclararon con 1 :1 de MTBE/THF (100 ml). Los sólidos se secaron en un horno de vacío (-25 mmHg,50°C) durante 24 h para proporcionar 66,10 g (42 %) de sal (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3- ciclopentil-3-hidroxipentanoico en forma de un sólido cristalino blanquecino (el rendimiento representa una recuperación del 85% del rendimiento máximo del 50% para la sal diastereoméricamente pura). El análisis de HPLC quiral del ácido mostró que el producto tenía un 96% de ee. Recristalización de la sal de (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico: Un matraz de 3 litros y de tres bocas se cargó con sal de (1 R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fuorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico (65,40 g, 0,132 moles) e IPA (1 ,7 L). La suspensión se agitó y se calentó a 80°C hasta que se disolvieron todos los sólidos. A 80 °C, la solución se sembró con sal de (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico y se interrumpió el calentamiento. A 75°C, la solución se sembró de nuevo y en este punto empezó a ocurrir una cristalización secuencial. La mezcla agitada se dejó enfriar a ta y se granuló durante 22 h. La mezcla se filtró después y los sólidos se enjuagaron con IPA (60 ml). Los sólidos se secaron en una estufa de vacío (-25 mmHg,50°C) durante 48 h para proporcionar 60,13 g (92%) del producto en forma de un sólido blanco cristalino. El análisis por HPLC quiral del ácido mostró un producto con >99% ee. Para determinar el e.e., el sólido se disolvió en CH3CN/H20 (70/30). Condiciones de HPLC: Columna Chiralcel OJ-RH,5 µm, 4,6 x 150 mm, cámara de la columna a 30 °C, caudal = 0,8 ml/min, H20 al 55% (TFA al 0,1 %)/CH3CN al 45% (TFA al 0,1%). Los porcentajes se presentan a 205 nm. Tiempos de retención: (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol = 2,2 a 2,4 min; ácido (3R)-5-[4- (1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico = 6,4 min; enantiómero indeseado = 7,1 min. La HPLC quiral del filtrado indicó una mezcla 5:1 del enantiómero indeseado con respecto al enantiómero deseado. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 1 ,36-1 ,62 (m, 8), 1 ,62-1,74 (m, 2), 1 ,70 (s, 6), 1 ,90-2,04 (m, 1), 2,17 (1 , d, J = 15,3), 2,23 (1 , d, J = 15,3), 2,58-2,68 (m, 2), 2,89 (dd, 1 , J = 3,3, 16,2), 3,07 (dd, 1, J = 5,8, 16,2), 4,39 (d, 1 , J = 5,5), 4,52 (dt, 1, J = 3,3,5,6), 7,03-7,47 (m, 7).
Ejemplo (C9): Preparación de ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3 fluorofenil]-3-ciclopentil- 3-hidroxipentanoico Un matraz de 2 litros y 3 bocas se cargó con sal de (1 R,2S)-(+)-cis-1 -amino-2-indanol del ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico (59,009, 0,119 moles) y MTBE. La mezcla se agitó a ta y se añadió una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Después de agitar durante tres horas (si todavía hay sólidos presentes, puede necesitarse un tiempo de mezcla adicional), la mezcla se añadió a un embudo de separación enjuagando el reactor con MTBE (50 ml) y se retiró la capa acuosa inferior. La fase orgánica se lavó con H20 (20 ml). La fase orgánica que contenía ácido (3R)-5-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3- hidroxipentanoico era >99% pura por HPLC. La solución orgánica húmeda se puso en un matraz de 1 litro y 3 bocas y la solución se destiló a presión atmosférica para retirar el H20 (volumen de partida = 785 ml; volumen después de la destilación = 170 ml). La solución se filtró y se cargó a embudo de adición de 250 ml. esta solución se usó directamente en la siguiente etapa. Análisis HPLC de las fases acuosa y orgánica: Las alícuotas se retiraron y se disolvieron en CH3CN/H20 (70/30). Condiciones de HPLC: Columna Kromasil C4,5 µm, 4,6 x 150 mm, cámara de ' la columna a 40 °C, caudal = 1 ,0 ml/min, CH3CN al 70'%/ acuoso al 30% (1 ,0 ml de HCI04 al 70% en 1 I de H20) ¡socrático. Los porcentajes se presentan a 215 nm. Tiempo de retención: ácido (3R)- 5-[4-(1-c¡ano-1-met¡letil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidrox¡pentanoico = 2,1 min.
Ejemplo (C10): Preparación de (5R)-7-[4 (1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-5-ciclopentil-5- hidroxi-3-oxoheptanoato de etilo 3. KCl Un matraz de 1 I, de 3 bocas se cargó con CDl (29,00 g, 0,179 moles), DMAP (733 mg, 0,006 moles) y MTBE (70 ml) (notas 1 , 2). Se añadió una solución de MTBE de ácido (3R)-5-4-(1- ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-3-ciclopentil-3-hidroxipentanoico (41 ,28 g, 0,119 moles, 170 ml) a la mezcla agitada durante un periodo de 30 minutos. El embudo de adición se aclaró con THF (5 ml) y el aclarado se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 30 min y se retiró una alícuota y se analizó por HPLC. Una vez completada la formación de acil-imidazol, la solución se añadió a un embudo de adición de 500 ml. Se cargó un matraz de 1 I, de 3 bocas diferente con malonato de etil magnesio (51 ,30 , 0,179 moles) y THF (100 ml) (los sólidos no se disolvieron en THF, incluso después de calentar a 40°C). La mezcla agitada se calentó a 40°C y la solución de acil-imidazol se añadió lentamente a la mezcla. Se continuó agitando a 40°C y se retiraron • alícuotas periódicamente y se analizaron por HPLC para evaluar la finalización. Una vez completada la reacción, se interrumpió el calentamiento y la solución se dejó enfriara a temperatura ambiente. La solución se diluyó con IPE (200 ml) y HCl 1 N (360 ml), la mezcla se agitó durante 15 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se extrajo con H20 (10 ml), las fases se separaron y la capa orgánica se añadió a un matraz de 1 I, de 3 bocas. La solución se destiló hasta un mínimo de -3,3 volúmenes para retirar el H20 (la temperatura del destilado fue de 48 °C durante la destilación azeotrópica y la destilación terminó después de que la temperatura del destilado se mantuviera a -50 °C). La solución se usó directamente en la siguiente etapa. Para control por HPLC, se extrajeron alícuotas y se disolvieron en CH3CN/H20 (70/30). Condiciones de HPLC: Columna Kromasil C4,5 µm, 4,6 x 150 mm, cámara de la columna a 40 °C, caudal = 1 ,0 ml/min, CH3CN al 70%/acuoso al 30% (1 ,0 ml de HCI04 al 70% en 1 I de H20) ¡socrático. Los porcentajes se presentan a 215 nm. Tiempo de retención: Imidazol = 1 ,4 min, acil- - imidazol = 2,2 min, subproducto de anhídrido = 2,4 min, (5R)-7-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]- 5-ciclopentil-5-hidroxi-3- oxoheptanoato de etilo = 2J min. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 ,29 (t, 3, J = 7,2), 1 ,40-1 ,55 (m, 3), 1 ,57-1 ,72 (m, 6), 1,86 (m, 6), 2,12 (m, 1), 2,65 (m, 2), 2,82 (d, 1 , J = 5,1 ), 3,66 (m, 2), 3J6 (m, 3), 4,22 (q, 2, J = 7,2), 6,97 (m, 2), 7,38 (t ap., 1, j = 8.1 ).
Ejemplo (C11): Preparación de 2-(4{2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo Se cargó una solución de (5R)-7-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-5-ciclopent¡l-5-hidroxi-3-oxoheptanoato de etilo (49,61 g, 0,1188 mol, 135 ml de volumen total) en un matraz de 1 I, de 3 bocas con MeOH (120 ml) y K2C03 (25,00 g, 0,1809 mol) y la mezcla agitada se calentó a 50°C durante 4 horas. Se retiró una alícuota y se analizó por HPLC y mostró que la reacción se había completado en más del 99%. La solución se enfrió a ta y se cargó con IPE (50 ml) y H20 (200 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y se puso en un embudo de separación de 2 I para separar las fases. El recipiente de reacción se aclaró con H20 (10 ml) y el enjuague se añadió al embudo de separación. Las fases se separaron y la fase acuosa que contenía el producto se extrajo con IPE (20 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se volvió a añadir al embudo. A la fase acuosa se le añadió 2-Me THF (300 ml), MTBE (100 ml) y HCl 1 M (-360 ml) hasta que el pH de la fase acuosa fue de 4J5. Las fases se mezclaron bien y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó con H20 (20 ml) y se puso en un matraz de 500 I, de 3 bocas. La solución se concentró por destilación atmosférica a -3,3 vol. (la temperatura del destilado durante la formación del azeótropo empezó a 38°C, después aumentó a 48°C y finalmente se estabilizó a 57°C). La solución se enfrió a 25°C y se analizó una alícuota por valoración de Karl-Fischer. La solución después se calentó de nuevo a 55 °C y se añadió heptano (50 ml) a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 53 °C (la adición de heptano cuando la temperatura interna estaba por debajo de 50 °C hizo que se transformara en una solución aceitosa). La solución se sembró después con 2-(4-{2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}-2-fluorofenil)-2- metilpropanonitrilo sólido, seguido de la adición de heptano (250 ml). Se permitió que la mezcla agitada se enfriara gradualmente a ta. Después de agitar durante 15 min a ta, la mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con IPE/heptano 1 :1 (75 ml). Los sólidos se secaron para proporcionar 30,92 g (70%) de 2-(4-2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil)-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo en forma de cristales granulares. Los sólidos se secaron al vacío en un horno « de vacío (-25 mmHg,50°C) durante 20 h y se determinó que eran >98% puros mediante análisis por HPLC. Condiciones de HPLC: Las alícuotas e retiraron y se disolvieron en CH3CN/H20 (80/20).
Condiciones de HPLC: Columna Kromasil C4,5 µm, 4,6 x 150 mm, cámara de la columna a 40 °C, caudal = 1,0 ml/min, CH3CN al 80%/acuoso al 20% (1 ,0 ml de HCI0 al 70% en 1 I de H20) ¡socrático. Los porcentajes se presentan a 215 nm. Tiempo de retención: 2-(4-{2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6-dioxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo = 2,2 min, (5R)-7-[4-(1-ciano-1-metiletil)-3-fluorofenil]-5-ciclopentil-5-hidroxi-3-oxoheptanoato de etilo = 2,1 min, subproducto 1 = 2,8 min, sub-producto 2 = 2,9 min, sub-producto 3 = 3,1 min. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 ,46-1 ,73 (m, 7), 1 ,77 (s, 7), 1 ,91(m, 2), 2,27 (m, 1), 2,68 (t, 2, J = 7,8), 2J7 (s, 2), 3,43 (d, 2, J = 1 ,4), 6,92 (m, 2), 7,39 (t ap., 1 , J = 8,2).
Ejemplo (C12): Preparación de 2-[4-(2-{ (2R)-2-c¡clopentil-5-[(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo(1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidrox¡-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2- metilpropanonitrilo Un matraz de 1 I, de 3 bocas se cargó secuencialmente con 2-(4-{2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6- dioxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo (30,01 g, 0,0808 moles), e IPA (150 ml). Después de purgar con N2, el matraz se cargó con BH3«NMe3 (8,27 g, 0,113 moles) y 5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído (21,37 g, 0,121 moles). Después de 15 min se retiró una alícuota y se analizó por HPLC (típicamente, el material de partida está en el intervalo de 5-8% antes de inactivar). El matraz se cargó con acetato de isopropilo (IPAc, 150 ml) y HCl 1 M (150 ml). Después de 30 min se retiró una alícuota y se analizó por HPLC para verificar la descomplejación del boro. La reacción se transfirió a un embudo de separación y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se extrajo con H20 (150 ml) y la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se añadió a un matraz de 500 ml, de 3 bocas equipado para destilación. La solución se destiló hasta un nivel mínimo de 5 vols., se añadió IPAc (100 ml) y se continuó la destilación, este proceso se repitió hasta que se retiró el IPA de la solución y la destilación se continuó para conseguir 5 vol. (la destilación se juzgó completa cuando el cabezal de destilación mantuvo una temperatura estacionaria de aproximadamente 86-89°C). La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con lPAc (2 x 25 ml). Los sólidos se transfirieron a un matraz de 1 litro y de 3 bocas con IPAc (150 ml) e IPA (150 ml) y se calentaron a 50 °C. La solución se enfrió a una temperatura interna de 30 °C y se filtró a través de un filtro de membrana de 0,45 µm. El matraz se aclaró con una mezcla de IPAc/IPA (1 :1 , 100 ml). El filtrado se puso en un matraz de 500 ml, de 3 bocas equipado para destilación. La solución se destiló a un nivel mínimo de 5 vol. Después se cargó IPAc (100 ml) y se continuó la destilación. El proceso se repitió hasta que se retiró el IPA de la solución y la destilación se continuó para conseguir 5 vol. (la destilación se juzgó completa cuando el cabezal de destilación mantuvo una temperatura estacionaria de aproximadamente 86-89°C). La solución se enfrió lentamente a ta y se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con IPAc (2 x 25 ml) y se secaron en un horno de vacío (25 mmHg,50°C) durante una noche. Los sólidos secos se cargaron en un matraz con H20 (500 ml - calidad HPLC), se calentaron a 75 °C y se agitaron vigorosamente durante 16 h. La suspensión se enfrió, se filtró sobre polycloth y los sólidos se lavaron con H20 (2 x 100 ml) y se secaron en una estufa de vacío (25 mm Hg,50°C) durante una noche para proporcionar 23,58 g (55%) de 2-[4-(2-((2R)-2-ciclopentil-5-[(5J- dimetil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2- fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo en forma de un sólido cristalino blanco. Para control por HPLC, se extrajeron alícuotas y se disolvieron en CH3CN/H20 (70:30). Condiciones de HPLC: Columna Kromasil C4,5µm, 4,6x150mm, cámara de la columna a 40°C, caudal= 1 ,0 ml/min, CH3CN al 70%/acuoso al 30% (1,0 ml de HCI04 al 70% en 1 I de H20) ¡socrático. Los porcentajes se presentan a 215 nm. Tiempos de retención: 2-(4-{2-[(2R)-2-ciclopentil-4,6-d¡oxotetrahidro-2H-piran-2-¡l]etil}-2-fluorofenil)-2-metilpropanonitrilo = 2,67 min,5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidina-2-carbaldehído = 1 ,5 min, 2-[4-(2-{(2R)-2-ciclopentil-5-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo = 2,3 min, complejo de boro/pdt. = 2,6 min El producto no contenía enantiómero detectable mediante análisis por HPLC quiral. Para determinar el e.e., el sólido se disolvió en CH3CN/H20 (70/30). Condiciones de HPLC: Columna Chiralcel OJ-RH.5 µm, 4,6 x 150 mm, cámara de la columna a 30 °C, caudal = 0,8 ml/min, H20 al 55% (TFA al 0,1%)/CH3CN al 45% ( TFA al 0,1%). Los porcentajes se presentan a 205 nm. Tiempos de retención: enantiómero indeseado = 6,3 min, 2-[4-(2-{(2R)-2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo(1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)-2-fluorofenilj-2-metilpropanonitrilo = 7,3 min. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 1,32-1 ,83 (m, 8), 1 ,80 (s, 6), 1 ,99-2,08 (m, 2), 2,33-2,48 (m, 1 ), 2,58 (d, 1, J = 17,7), 2,63-2,76 (m, 2), 2J1 (s, 3), 2,82 (d, 1 , J = 17.7), 2,83 (s, 3), 4,14 (s a, 2), 6,87-6,98 (m, 3), 7,37 (t ap., 1, j = 8,2).
Ejemplo C(13): Ácido 3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico Se disolvió 3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoato de etilo (22,12 g, 104,34 mmol), de la etapa 2 mostrada a continuación, en MeOH (100 ml) y se añadió una solución de NaOH (8,35 g ) en H20 (100 ml). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre H20 e IPE. La capa acuosa se acidificó con HCl 4 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un sólido blanquecino que se recristalizó en hexanos calientes. (18g, rendimiento de 94%) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,26-1 ,69 (m, 8H), 1 ,99-2,08 (m, 1H), 2,60 (d, j = 15,6, 1 H), 2,68 (d, J = 15,6, 1H),5,17-5,33 (m, 2H),5,82-5,92 (m, 1H). ESIMS (MH-): 183.
Etapa 1 : 1-Ciclopentil-propenona Cr Se disolvió ácido ciclopentano carboxílico (15 ml, 138,41 mmol) en CH2CI2 (185 ml) y DMF (0,25 ml). La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (13,9 ml, 159,19 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se enfrió de nuevo a 0 °C y se añadió lentamente mediante un embudo de adición una solución de AICI3 (20,30 g, 152,28 mmol) y viniltrimetilsilano (21 ,38 ml, 138,44 mmol) en CH2CI2 (190 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se vertió en hielo. Se añadió HCl concentrado hasta que el precipitado de AI(OH)3 se disolvió y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró hasta dar un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional. El aceite se disolvió en CH3CN (100 ml), se trató con trietil amina (24 ml) y se agitó a 5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en KHS04 al 5% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron cuidadosamente (volátiles) para dar un aceite amarillo que se usó en bruto sin purificación adicional. (15Jg, rendimiento de 94%) ESIMS (MH-): 125.
Etapa 2: 13-Ciclopent¡l-3-hidroxipent-4-enoato de etilo Una solución agitada magnéticamente de hexametildisilazina de litio 1 M en THF (253,23 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió cuidadosamente acetato de etilo (24,74 ml, 253,23 mmol) y la reacción se agitó durante 20 min a esta temperatura. Se disolvió 1-ciclopentil-propenona, de la etapa 1 anterior, en THF (40 ml) y se añadió al anión de litio mediante una cánula durante un periodo de 30 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre HCl 1 N e IPE. Las capas de la mezcla de reacción resultante se separaron y la capa ' orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), después se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20% en hexanos) para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (22,12 g, 81%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 1 ,25 (t, J = 7,2, 3H), 1,36-1 ,68 (m, 8H), 1 ,96-2,03 (m, 1 H), 2,53 (d, J = 15,2, 1H), 2,60 (d, J = 15,2, 1 H), 4,13 (q, J = 7,2, 2H),5,11-5,32 (m, 2H),5,80-5,90 (m, 1H). ESIMS (MH+): 213.
Ejemplo C(14): Ácido (3R)-3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico (ENANTIÓMERO 1) A una solución de ácido 3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico (1 g,5,43 mmol) en EtOAc (27 ml) del ejemplo C(13) en agitación, se le añadió una solución de (S)-1 ,2,3,4-tetrahidnro-1-naftilamina* (0,399 g, 2,71 mmol) en EtOAc (13 mmol). Después de 10 minutos se formó un precipitado blanco. Este precipitado se recogió sobre papel y recristalizó en EtOAc caliente. El precipitado se repartió entre EtOAc (5 ml) y HCl 1 N (5 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío hasta dar un aceite que solidificó tras reposo (0,43 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,26-1 ,69 (m, 8H), 1 ,99-2,08 (m, 1H), 2,60 (d, J = 15,6, 1 H), 2,68 (d, J = 15,6, 1H),5,17-5,33 (m, 2H),5,82-5,92 (m, 1H). ESIMS (MH-): 183. 96% ee, Tiempo de retención 25,02 min (Chiralpack OD-RH, 150 x 4,6 mm,0,6 ml/min, 15% B y 85% tampón durante 30 min). *Otras aminas adecuadas para la resolución son: (S)-(-)-1-(2-naftil)etilam¡na y (R)-(-)-1-(2-naftil)etilamina y (1R,2S)-(-)-norefedrina y (1S,2R)-(+)-norefedrina.
Ejemplo C(15): Ácido (3S)-3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico (ENANTIÓMERO 2) O^OH ..OH -no El compuesto del título se prepara de una forma análoga al ejemplo C(14) (enantiómero 1 ) anterior sustituyendo (R)-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-1 -naftilamina en lugar de (S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-1- naftilamina* de ese ejemplo. *Otras aminas adecuadas para la resolución son: (S)-(-)-1-(2-naftil)etilamina y (R)-(-)-1-(2-naftil)etilamina y (1R,2S)-(-)-norefedrina y (1S,2R)-(+)-norefedrina.
Ejemplo C(16): 2-[2-Cloro-4-(2{(2S)-2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo.
El compuesto del título se preparó de una forma análoga al ejemplo A(1 ) sustituyendo 2-(2-cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil}-2-metil-propionitrilo, de la etapa 2 mostrada a continuación en lugar de 6-ciclopentil-6-[2-(5-etil-4-hidroxi-2-propoxi-fenil)-etil]-dihidro-piran-2,4-diona en ese ejemplo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6): d 1 ,39-1 ,64 (m, 8H), 1 ,67 (s, 6H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,36-2,46 (m, 7H), 2,51-2,57 (m, 2H), 2,69(d, J = 17 Hz, 2H), 3,61(d, J = 16 Hz, 1H), 3J2 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 10,75 (s, 1 H). IR (puro): 2243, 2355 (CN), 1666, 1625, 1543, 1390, MS (ESI): 549 (M+H)V Rotación positiva. HPLC (Chiralpak AS-H, 140 Bar, 2,5 ml/min, MeOH al 35%) (tiempo de retención 12 min).
Etapa 1 : Ácido 5-[3-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-ciclopentil-3-hidroxi-pent-4-enoico Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-2-metil-propionitrilo (0,61 g, 2,34 mmol), de la etapa 4 del ejemplo B(22), ácido (3R)-3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico (0,43 g, 2,34 mmol, ejemplo C(14), Pd(OAc)2 (0,01 g,5% en moles) y NaOAc (0,24 g, 2,93 mmol) en DMAC (5 ml) se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta un aceite pardo oscuro. La cromatografia en columna ultrarrápida (EtOAc al 0%-40% en hexanos) dio un aceite pardo claro. El aceite se disolvió en EtOH (10 ml) y se trató con Pd(OH)2 (0,23 g). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró hasta dar un aceite naranja y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar el producto en forma de un sólido amarillo (0,47g, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,4-1 ,72 (m, 10 H), 1 ,85 (s, 6H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,56-2,73 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H) 7,26 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H). ESIMS (MNa+): 364.
Etapa 2: 2-(2-Cloro-4-[2-(2-ciclopentil-4,6-dioxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-fenil)-2 metil- propionitrilo.
Se disolvió ácido 5-(3-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-ciclopentil-3-hidroxi-pent-4- enoico, de la etapa 1 anterior, en terc-butil etilmalonato de metilo (3 ml). Se añadieron 4-DMAP (0,16 g, 0,13 mmol) y CDl (0,27 g, 1 ,68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 2 horas. En un matraz separado se puso bis-monoetil malonato de magnesio (0,74 g, 2,58 mmol), se suspendió en THF (3 ml) y la mezcla se calentó a 42 °C. La solución de acilimidazol se añadió mediante una cánula a la mezcla de malonato y la reacción se calentó a 42 ' °C durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío para dar un residuo que se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite transparente (0,56 g, 100%). El aceite se disolvió en una solución de NaOH 0,3 M en MeOH/H20 1 :1 (6 ml) y se agitó una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre H20 e IPE. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto (0,45 g, 90% de rendimiento). 'H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,39-1,71 (m, 8H), 1 ,81-1 ,87 (m, 8H), 2,10-2,15 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 8,1Hz, 1,8), 7,27 (d, J = 1 ,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H). ESIMS (MH+): 388. ( ? "" 2. HtaNH.HCI<0M«, <^J ¿^ KM _J i. N-OH ar. , MeOH s- X**'' Ejemplo C(17): Ácido 3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoico Una solución de NaOH (30 g en 300 ml agua, 0J5 mol) se añadió a una mezcla de 3-ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoato de metilo (74 g, 0,37 mol, de la etapa 4 mostrada a continuación) en metanol (300 ml) a 15 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se retiró el metanol y la solución acuosa se extrajo con Et20 (200 ml x 2) y acetato de etilo (200 ml x 2) para retirar las impurezas neutras. La fase acuosa se acidificó a pH=2 con HCl 4 N y se extrajo con CH2CI2 (200 ml x 2 + 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación, el compuesto bruto obtenido se re-cristalizó en hexano (aproximadamente 100 ml) para producir 44,3 g de producto puro y se recuperaron 7 g de material bruto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,26-1,69 (m, 8H), 1 ,99-2,08 (m, 1 H), 2,60 (d, j = 15,6, 1H), 2,68 (d, J = 15,6, 1 H),5,17-5,33 (m, 2H),5,82- 5,92 (m, 1 H). ESIMS (MH-): 183.
Etapa 1 : Cloruro de ciclopentanocarbonilo Se disolvió ácido ciclopentano carboxílico (100 g) en 250 ml de SOCI2 y se calentó a reflujo durante aproximadamente 3 h. El exceso de SOCI2 se retiró a presión reducida. El cloruro de ácido se obtuvo mediante la destilación a alto vacío (102 g).
Etapa 2: N-Metoxi-N-metilciclopentanocarboxamida Se añadió gota a gota cloruro de ciclopentano carbonilo (65 g, 0,49 mol) a una mezcla de Et3N (180 ml, 1 ,3 mol) e hidrocloruro de N,0-dimetil hidroxilamina (50 g, 0,52 mol) en CH2CI2 anhidro a 0 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron aproximadamente 100 g de hielo picado seguido de 100 g de agua. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, agua y salmuera y se secaron sobre Na2S0 . El disolvente se retiró a presión reducida para producir 61 g del producto deseado en forma de un aceite con un rendimiento de 78,8%.
Etapa 3: 1-Ciclopentil-propenona A una solución de N-metoxi-N-metilciclopentanocarboxamida (40 g, 0,25 mol) en 200 ml of THF anhidro se le añadió gota a gota una solución de bromuro de vinilmagnesio (solución 1 ,0 M en THF, 300 ml, 0,3 mol) a -30 °C y en una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió por la adición de anhídrido acético (48 ml) seguido de metanol (48 ml). La solución se concentró a presión reducida y se añadieron 300 ml de éter seguido de 300 ml de HCl 1 N. La mezcla se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (100 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de la evaporación, se obtuvieron 31 g de compuesto bruto y se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4 3-Ciclopentil-3-hidroxipent-4-enoato de metilo A una suspensión de cinc activado (27 g, 0,4 mol) en éter etílico anhidro (200 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromoacetato de metilo (24 ml, 0,24 mol) y 1-ciclopentil- propenona (31 g, 0,24 mol) en 100 ml de éter etílico anhidro. Una vez comenzada la reacción, se añadió el resto de la solución a una velocidad tal como para permitir un reflujo suave. Cuando se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más. La mezcla se enfrió y se inactivo con AcOH acuoso al 10%. El exceso de cinc se retiró por filtración. El filtrado se trató con cloruro amónico saturado. La capa de éter se separó y la fase acuosa se extrajo con éter (100 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el producto (36,4 g).
Ejemplo (C18): 4-Bromo-2,6-dietil-piridina 4-Bromo-2,6-dietil-piridina Se disolvió 2,6-dietil-piridin-4-ol de la etapa 1 mostrada a continuación (4 g, 26,45 mol) en CHCI3 (40 ml) y PBr5 (11 ,43 g, 26,45 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora y se evaporó el CHCI3. El residuo se calentó a 120 °C durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se añadió cuidadosamente con una solución hecha con agua (500 ml) y granulos de NaOH (45 g), y después se extrajo 3 veces con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas • se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta dar un aceite de color pardo que se purificó a través de un lecho corto de gel de sílice con EtOAc al 10%/hexanos (x 1000 ml).
Etapa 1 : 2,6-Dietil-piridin-4-ol OH ** ~H***+y Se añadió rápidamente ácido acetonadicarboxílico (Aldrich, 165115) (60 g, 0,41 mol) a anhídrido propiónico (Aldrich, 240311 ) (170 ml, 1,3 mol) que contenía ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 30 minutos con agitación. La solución se enfrió rápidamente en una mezcla de hielo-sal y justo cuando se estaba formando un sólido blanco, la reacción añadió a agua fría (500 ml), se agitó y se filtró inmediatamente. El producto se secó al aire y se puso en un matraz de 3 litros y se trató con carbonato sódico acuoso al 10% (600 ml). La pasta resultante se agitó con un agitador y se calentó a 100 °C durante 30 min. Se desprendió dióxido de carbono y se obtuvo una solución de color amarillo claro que se calentó a 85-90 °C durante 80 minutos más. La solución se enfrió y se acidificó con ácido acético acuoso al 30% hasta que no se desprendió más dióxido de carbono. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua, se secó al aire y después se añadió a ácido clorhídrico concentrado (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 2 litros y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió en hielo y se neutralizó por la adición de una solución agitada de carbonato sódico (aproximadamente 115 g) en agua (aproximadamente 500 ml). La solución neutra se extrajo minuciosamente con EtOAc. El extracto se secó y se retiró del disolvente para dar el producto, 2,6-dietil-4-pirona, en forma de un aceite de color pardo. (Yates et al, JOC, vol. 34, No, 12, 1969, páginas 4046-4052) El producto anterior se disolvió en NH3 al 28% en H20 (10 equivalentes) y la reacción se calentó a 50 °C durante una noche. A la mañana siguiente, los disolventes se retiraron completamente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se sometió en bruto a una reacción de bromación.
Ejemplo (C19): 2-Cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina Etapa 1 : 2-Cloro-5-metoximetoxi-piridina H3C ? O Cl Se suspendió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60 %, 1,83 g, 46,0 mmol) DMF anhidra (50 ml) en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente con agitación. Se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de 2-cloro-5-hidroxi-piridina (5,0 g, 38,2 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Después se añadió clorometil metil éter (3,32 ml, 44,1 mmol) puro durante 20 min. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en hexanos para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite transparente (6,4 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,18 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H),5,19 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
Etapa 2: 2-Cloro-4-yodo-5-metoximetoxi-piridina Se disolvió 2-cloro-5-metoximetil-piridina (1 g,5,8 mmol) en THF anhidro (30 ml) y se enfrió a -78 °C con agitación magnética en una atmósfera de N2. Después, se añadió t-BuL¡ (1 ,7M en pentano (5J6 ml, 11 ,5 mmol) durante 10 minutos. La solución parda resultante se dejó en agitación a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota yodo durante 20 minutos (2,19 g, 8,6 mmol) como una solución en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. La reacción se interrumpió a - 78 °C con agua y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con tiosulfato sódico acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo amarillo/naranja se trituró con hexanos para proporcionar un sólido amarillo (0,88 g,51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,09 (s, 1H), 7J5 (s, 1 H),5,25 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
Etapa 3: 6-Cloro-4-yodo-piridin-3-ol Se disolvió 2-cloro-4-yodo-5-metoximetoxi-piridina (0,8 9, 2J mmol) en THF (4 ml) y HCl 3 N (6 ml). La mezcla se calentó a 60 °C con agitación magnética. Se mantuvo el calentamiento durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7 con la adición lenta de bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El sólido se suspendió en EtOAc y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para producir un sólido blanquecino (0,63 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11 ,10 (s a, 1H), 7,89 (s, 2H).
Etapa 4: 2-Cloro-5-etoxi-4-yodo-piridina Se disolvió 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ol (0,419, 1 ,62 mmol) en DMF anhidra (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron secuencialmente carbonato potásico (0,67 g, 4,9 mmol) y yodoetano (0,40 ml, 4,9 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se mantuvo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con éter dietílico (25 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 20% (25 ml). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con hexano, dando como resultado un sólido castaño (0,42 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,80 (s, 1H), 7J4 (s, 1H) 4,18 (q, j = 7,1Hz, 2H), 1,51 (t, j = 7,1Hz, 3H).
Eiemplo D1 : Actividad Antiviral Se ensayó la actividad con la polimerasa de HCV de los compuestos descritos en este documento. Se ensayó la capacidad de la polimerasa de HCV recombinante de realizar una transcripción dirigida por cebador/plantilla en ensayos que contenían tris-HCl 30 mM pH 7,2, MgCI2 10 mM, NaCI 20 mM, Ditiotreitol (DTT)1 mM Tween-20 al 0,05%, glicerol al 1%,5 pmoles de biotina-dG12 (cebador), 0,5 pmoles de poli(rC)300 (plantilla), GTP 1 µM, 0,1-0,3 uCi de a- 2P-GTP y 2,5 pmoles (0,15 µg) de proteína polimerasa de HCV en un volumen final de 75 µl. Las reacciones se iniciaron por la adición de enzima y se incubaron durante 30 minutos a 30°C. Las reacciones se interrumpieron por la adición de EDTA 33 mM y se recogieron productos polinucleotídicos por filtración a través de papeles de dietilaminoetilo (DE) Filtermat (Wallac). El trifosfato no incorporado se retiró lavado los filtros con fosfato sódico dibásico al 5%. Los filtros se contaron en un contador de centelleo Packard Tri-Lux Microbeta (Packard Bioscience, Meriden, CT). Los compuestos a ensayar se añadieron a diversas concentraciones, por ejemplo, de 1 µM a 50 µM, desde soluciones madre en DMSO al 10%-agua (el DMSO final está al 1% en la reacción). Se estimaron los valores de Cl50 a partir de los datos de cpm primarios (recogidos por triplicado) usando la fórmula: cpm (l)= cpm (sin inhibidor)(1- ([1]/([1] + Ido))). Un valor de Cl50 representa la concentración (en µM) de un compuesto que proporciona una inhibición de 50% de la transcripción dirigida por la polimerasa en el ensayo anterior. Se expresó un valor en porcentaje para un compuesto cuando era poco práctico calcular un valor de Cl50 con los datos disponibles. Cuando la Cl50 estimada por la ecuación anterior fue menor de 200 nM, se volvió a calcular usando la siguiente ecuación, que tiene en cuenta la concentración de enzima (30 nM) en el ensayo: cpm(l) = cpm(sin ¡nhibidor)(1-((((l+IC5o+30e-9)-sqrt(((MC5-+30e-9)2)-4 x 30e-9 x l)))/((2) (30e-9))). El ajuste de la curva se realizó usando el programa KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, Pennsylvania).
En la Tabla 1 mostrada a continuación se presentan los datos de concentración de inhibición (IC50) para compuestos ilustrativos de la invención.
Tabla 1 Ejemplo N° CI50 (µM) A(1) 0,003 A(101) 0,008 A(111) 0,005 A(116) 0,005 A(117) 0,005 A(12) 0,002 A(21 ) 0,001 A(22) 0,004 A(23) 0,006 A(13) 0,001 A(24) 0,014 A(26) 0,004 A(30) 0,004 A(31 ) 0,006 A(37) 0,003 A(47) 0,005 A(49) 0,007 A(50) 0,004 A(57) 0,003 A(58) 0,001 A(59) 0,003 A(74) 0,003 A(75) 0,005 A(76) 0,005 A(77) 0,005 A(78) 0,012 A(84) 0,072 A(85) 0,083 A(86) 0,086 A(89) 0,009 A(94) 0,027 A(95) 0,04 10 A(96) 0,006 A(97) 0,011 B(14) 0,026 B(18) 0,17 B(19) 1,1 15 B(20) 0,005 B(22) 0,042 B(23) 0,14 B(24) 0,1 B(25) 0,033 20 B(28) 0,005 A(28) 0,002 A(79) 0,012 A(103) 0,003 A(104) 0,006 25 A(106) 0,004 A(107) 0,006 A(108) 0,006 A(109) 0,006 A(114) 0,005 A(115) 0,006 A(118) 0,007 A(119) 0,01 A(120) 0,007 A(121) 0,006 A(125) 0,01 A(126) 0,006 A(127) 0,13 10 A(128) 0,006 A(129) 0,004 A(130) 0,003 A(131 ) 0,002 A(132) 0,035 15 A(133) 0,005 A(19) 0,012 A(20) 0,009 A(25) 0,1 A(29) 0,017 20 A(64) A(65) 0,25 A(69) 0,015 A(70) 0,014 A(71) 0,009 25 A(72) 0,008 A(80) 0,022 A(81 ) 0,12 A(82) 0,065 A(83) 0,038 A(91) 0,16 A(92) 0,3 A(98) 0,011 B(1 ) 0,06 B(11) 0,26 B(12) 0,11 B(32) 0,091 B(33) 0,028 10 B(35) 0,01 B(36) 0,019 B(37) 0,022 B(38) 0,067 B(4) 0,006 15 B(8) 0,029 B(9) 0,006 A(102) 0,84 A(105) 0,25 A(135) 0,21 20 A(37) 6,6 A(63) 18,5 A(66) 31 A(67) 47 A(68) 12 25 19% inh @ A(73) 50uM A(88) 27 A(90) 43 A(99) 8,4 B(10) 30 B(2) 48 B(3) 6,4 B(34) 1,3 B(5) 22 B(6) 12 B(7) 7 A(10) 0,003 10 A(11 ) 0,008 A(124) 0,008 A(14) 0,008 A(15) 0,007 A(16) 0,055 15 A(17) 0,016 A(18) 0,17 A(2) 0,62 A(27) 0,003 A(3) 0,001 20 A(33) 0,007 A(34) 0,012 A(35) 0,009 A(36) 0,03 A(38) 0,003 25 A(39) 0,006 A(4) 0,007 A(40) 0,012 A(41) 0,008 A(42) 0,004 A(43) 0,008 A(44) 0,007 A(45) 0,014 A(46) 0,006 A(48) 0,023 A(5) 8,6 A(51 ) 0,003 A(52) 0,003 10 A(53) 0,003 A(54) 0,003 A(55) 0,002 A(56) 0,004 A(6) 0,039 15 A(81) 0,14 A(62) 0,06 A(7) 11 ,3 A(8) 0,099 A(9) 0,005 20 B(29) 5,2 B(30) 1,2 B(31) 0,18 B(39) 0,012 A(100) 0,079 25 A(110) 0,006 A(112) 0,007 A(113) 0,007 A(122) 0,004 A(123) 0,039 A(134) 0,003 A(136) 0,003 A(137) 0,3 A(138) 0,01 A(139) 0,004 A(32) 0,005 A(60) 0,003 A(93) 0,006 10 B(13) 0,004 B(15) 0,019 B(16) 0,053 B(17) 0,026 B(21 ) 0,178 15 B(26) 18 B(27) 10 B(50) 0,043 B(51) 0,024 A(156) 0,005 20 A(157) 0,01 A(154) 0,011 A(155) 0,054 25

Claims (15)

    REIVINDICACIONES:
  1. Un compuesto de fórmula (4), en la que: R1 es ciclopentilo; R2 es -(CR6R7)n(heterociclilo de 5 a 6 miembros), donde dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4; R3 es -(CR6R7),(arilo C6-C10) o -(CR6R7),(heterociclilo de 4 a 10 miembros), estando cada uno de dichos restos arilo C6-C10 y heterociclilo de 4 a 10 miembros de dichos grupos R3 opcionalmente sustituidos con al menos un grupo R5; cada R4 se selecciona independientemente entre halo, -OR6, oxo, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, -NR6C(0)OR7, -NR6C(0)NR6R7, -C(O) NR6R7, -S02 NR6R7, -NR6S02R7, alquilo C C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, donde dichos grupos alquilo d-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con al menos un R5; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C?-C6, halo, -OR6, -CF3 y -CN; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C?-C6; n es 0, 1 , 2, 3, 4, ó 5; y t es O, 1 , 2, 3, 4, ó 5; o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, con la condición de que el compuesto de fórmula (4) no sea 6-ciclopent¡l-3-[(5J-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilmetil]- 6-[2-(2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidrox¡-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, 3-[(6-cloro[1 ,2,4]triazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-6-ciclopentil-6-[2-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona, o 6- ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-¡l)metil-6-[2-(5-etilpir¡din-3-il)etil]-4-hidroxi- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona.
  2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde n es 1 ó 2; y t es 1 ó 2.
  3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde n es 2.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde R3 es -(CR6R7)t(heterociclilo de 4 a 10 miembros), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde t es 1.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R2 es un grupo -(CH2)2(piridilo), (CH2)2(pirazolilo), -(CH2)2(pirrolilo), -(CH2)2(oxazolilo), -(CH2)2(tiazolilo), -(CH2)2(imidazolilo), -(CH2)2(isoxazolilo), -(CH2)2(isotiazolilo), -(CH2)2(1 ,2,3-triazolilo), -(CH2)2(1,3,4-triazolilo), (CH2)2(1,3,4-tiadiazolilo), -(CH2)2(piridazinilo), -(CH2)2(pirimidinilo), -(CH2)2(pirazinilo), o -(CH2)2(1 ,3,5-triazinilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde R3 es -(CHz)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un grupo R5.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde R2 es -(CH2)2(piridilo), - (CH2)2(pirazolilo), o -(CH2)2(pirrolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R2 es -(CH2)2(piridilo) o - (CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un grupo R4.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde: R2 es -(CH2)2(piridilo) o -(CH2)2(pirazolilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo d-d, -OR6, oxo y -NR6R7; y R3 es -(CH2)([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-ilo), opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo y alquilo d-C6.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R2 es -(CH2)2(piridilo) opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo d-C6, -OR6 y -NR6R7.
  12. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre: 6-[2-(6-am¡no-5-etil-2-metilpiridin-3-il)etil]-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-h¡droxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-6-[2-(4-etilpirid¡n-2-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(4-etilpiridin-2-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]- 5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-¡l)etil]-3-[(5J-dimet¡l[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(2,6-dimetilp¡ridin-4-il)etil]-3-[(5J-d¡metil[1 ,2,4]triazolo-[1 ,5-aJpirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]- 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo(1,5-a]pirim¡din-2-il)metilj-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(2-isopropilpiridin-4- il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimid¡n-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-isopropilpiridin-4-il)etil)-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)etii]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etilj-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-¡l)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-c¡clopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpir¡din-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-(2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}-6-ciclopentil-4-hidroxi-3-((6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-aJpirimidin-2-il)met¡l]-6-[2-(6-etil-3-metoxipiridin-2- ¡l)etilj-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)etil]-4- hidroxi-5,6-dih¡dro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-¡l)metil]-4-hidroxi-6-[2-(1-isoprop¡l-1H- pirazol-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-[2-(5-metoxi-2- metilp¡ridin-4-il)etil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)p¡r¡din-4-il]etil}6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin- 2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; 5-bromo-1-(2-2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6- dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2(1 H)-ona; 1-(2-{2-ciclopentil-5-[(5, 7-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]p¡rimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-6-oxo-3,6-dihidro- 2H-piran-2-il}etil)-5-etilpiridin-2(1H)-ona; 2-[3-cloro-5-(2-(2-ciclopentil-5-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)met¡l]-4-hidroxi-6-oxo- 3,6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrilo; (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)p¡ridin-4-il]etil}6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-píran-2-ona; (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-aJpirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5'metoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-d¡etilpiridin-4-¡l)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]- 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpiridin-4-il)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4jtriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4- hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-c¡clopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-' il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metilj-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil-4-hidrox¡-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-et¡lpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado entre: (+)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-{2-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroetil)piridin-4-il]etil}6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4Jtriazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirim¡din-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5'metoxipiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilp¡ridin-4-il)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]- 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-6-[2-(2,6-dietilpirid¡n-4-il)etil]-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimet¡l[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (-)-6-ciclopentil-3-[(5J-dimetil[1 ,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-6-[2-(2-etil-5-propoxipiridin-4- il)etil]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; (+)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etox¡-2-etilpiridin-4-il)etil-4-hidroxi-3-[(6-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2- il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; y (-)-6-ciclopentil-6-[2-(5-etoxi-2-etilpiridin-4-il)etil]-4-hidroxi-3-[(6-metil[1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]pirimidin-2- il)metil]-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona; o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
  14. 14. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece infección por el virus de la Hepatitis C.
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