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KR100851178B1 - Ｃ형 간염 바이러스 ｒｎａ-의존적 ｒｎａ 폴리머라제의억제제, 및 이를 사용한 조성물 및 치료법 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 ｒｎａ-의존적 ｒｎａ 폴리머라제의억제제, 및 이를 사용한 조성물 및 치료법 Download PDF

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KR100851178B1 KR1020077006118A KR20077006118A KR100851178B1 KR 100851178 B1 KR100851178 B1 KR 100851178B1 KR 1020077006118 A KR1020077006118 A KR 1020077006118A KR 20077006118 A KR20077006118 A KR 20077006118A KR 100851178 B1 KR100851178 B1 KR 100851178B1
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후이 리
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 폴리머라제 효소의 억제제로 유용하고, HCV-감염된 포유동물에서 HCV 감염의 치료에도 유용한 화학식 (4)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 (4)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 (4)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물 및 방법을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112007021304719-pct00961
C형 간염 바이러스 (HCV) 폴리머라제 억제제, HCV 감염의 치료

Description

Ｃ형 간염 바이러스 ＲＮＡ-의존적 ＲＮＡ 폴리머라제의 억제제, 및 이를 사용한 조성물 및 치료법 {INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS RNA-DEPENDENT RNA POLYMERASE, AND COMPOSITIONS AND TREATMENTS USING THE SAME}
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 폴리머라제 효소의 억제제로서 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, HCV-감염된 포유동물, 예컨대 인간의 치료에서 상기 화합물 및 제제를 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) RNA-의존적 RNA 폴리머라제 (RdRp)를 억제하는 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 복제를 억제하는 데 유용한 제약 조성물 및 요법적 치료에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
HCV는 길이가 대략 9.5 kb인 단일-가닥 양성-센스 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 (enveloped) RNA 바이러스이다 (문헌 [Choo, et al., Science 244:359-362 (1989)]). RNA 게놈은 341개의 뉴클레오티드로 이루어진 5'-비번역 영역 (5' NTR) (문헌 [Brown, et al., Nucl. Acids Res. 20:5041-5045 (1992)]; [Bukh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992)]), 3,010 내지 3,040개의 아미노산으로 이루어진 단일 폴리펩티드를 코딩하는 큰 오픈 리딩 프레임 (open reading frame; ORF) (문헌 [Choo, et al. (1989), 상기 문헌]), 및 가변성 길이의 약 230개의 뉴클레오티드로 이루어진 3'-비번역 영역 (3'-NTR) (문헌 [Kolykhalov, et al., J. Virol. 70:3363-3371 (1996)]; [Tanaka, et al., J. Virol. 70:3307-3312 (1996)])을 함유한다.
5' NTR은 바이러스 게놈이 가장 잘 보존된 영역 중 하나이며, 바이러스 다중단백질의 번역 초기에 중추적 역할을 한다. 단일 ORF는 세포 또는 바이러스 프로테아제에 의해 공동- 또는 후-전사적으로 진행되는 다중단백질을 구조적 (핵, E1 및 E2) 및 비구조적 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B) 바이러스 단백질로 코딩한다 (문헌 [Bartenschlager (1997), 상기 문헌]). 3' NTR은, 다중단백질의 정지 코돈 뒤의 약 38개 뉴클레오티드로 이루어진 가변 영역, 시스틴이 산발적으로 치환된 가변성 길이의 폴리우리딘 트랙, 및 다양한 HCV 단리체 사이에 고도로 보존된 3' 말단의 98개 뉴클레오티드 (nt)의 3종의 별개의 영역으로 구성된다. 게놈 내의 유전자 순서는 NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH이다 (문헌 [Grakoui, et al., J. Virol. 67:1385-1395 (1993)]).
C형 간염 바이러스 (HCV)는 플래비비리대 (Flaviviridae) 과에서 헤파시바이러스 (hepacivirus) 속의 한 구성원이다. 이는 비-A형, 비-B형 바이러스 간염의 주요 병인으로서, 수혈-관련 간염의 주요 원인이며, 세계적으로 간염 환자의 상당한 비율을 차지한다. 급성 HCV 감염은 종종 무증후성이지만, 환자의 거의 80％가 만성 간염이 된다. HCV 감염의 지속적인 특성은 외피 단백질 E2에서 노출된 영역 의 과변이능력 (hypermutability)을 통해 숙주 면역 감시로부터 탈출하는 그의 능력에 의해 설명된다 (문헌 [Weiner, et al., Virology 180:842-848 (1991)]; [Weiner, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3468-3472 (1992)]).
구조적 단백질 코어 (C), 외피 단백질 1 및 (E1, E2), 및 p7 영역의 프로세싱은 숙주 신호 펩티다제에 의해 매개된다. 대조적으로, 비구조적 (NS) 영역의 성숙은 2종의 바이러스 효소에 의해 달성된다. HCV 다중단백질은 우선 숙주 신호 펩티다제에 의해 절단되어 구조적 단백질인 C/E1, E1/E2, E2/p7 및 p7/NS2를 생성한다 (문헌 [Hijikata, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991)]; [Lin, et al., J. Virol. 68:5063-5073 (1994)]). 이어서, 메탈로프로테아제인 NS2-3 프로테이나제가 NS2/NS3 접합부에서 절단한다. 이어서, NS3/4A 프로테이나제 복합체 (NS3 세린 프로테아제/NS4A 공동인자)가 나머지 모든 절단 부위를 절단한다 (문헌 [Bartenschlager, et al., J. Virol. 67:3835-3844 (1993)]; [Bartenschlager, (1997), 상기 문헌]). RNA 헬리카제 및 NTPase 활성은 NS3 단백질에서도 확인되었다. NS3 단백질에서 N-말단의 1/3은 프로테아제로서 기능을 하고, 분자의 나머지 2/3는 헬리카제/ATPase로 작용하며, 이는 HCV 복제와 관련된다고 생각된다 (문헌 [Bartenschlager, (1997), 상기 문헌]). NS5A는 인산화되어 NS5B의 공동인자로 작용한다고 추정된다. 4번째 바이러스 효소인 NS5B는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제 (RdRp)이며, 바이러스 RNA 게놈의 복제에 있어서 주요한 성분이다 (문헌 [Lohmann, et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997)]).
HCV의 복제는 막-관련 복제 복합체에서 일어난다고 생각된다. 이들 내에서, 게놈 양성-가닥 RNA가 음성-가닥 RNA로 전사되고, 이는 그 다음으로 자손 게놈 양성 가닥의 합성에 대한 주형으로 사용될 수 있다. 2종의 바이러스 단백질인 카르복시 말단의 2/3에서 뉴클레오시드 트리포스파타제/RNA 헬리카제를 갖는 NS3 단백질, 및 RNA-의존적 RNA 폴리머라제 활성 (RdRp)이 있는 막-관련 인단백질인 NS5B 단백질은 이 반응과 관련된 것으로 보인다 (문헌 [Hwang, et al., J. Virol. 227:439-446 (1997)]). RNA 복제에서 NS3의 역할은 덜 명백하지만, NS5B는 자손 RNA 가닥의 합성에 있어서 주요한 효소임이 명백하다. 곤충 세포에서 NS5B를 발현하기 위한 재조합 배큘로바이러스 및 합성 비-바이러스 RNA를 기질로 사용하여, 두 가지 효소적 활성이 NS5B와 관련되어 있음을 확인하였다. 두 가지 활성은 프라이머-의존적 RdRp 및 말단 트랜스퍼라제 (TNTase) 활성을 포함한다. NS5B의 활성이 확인되었고, 기질로서의 HCV RNA 게놈의 사용을 통해 추가로 특성화되었다 (문헌 [Lohmann, et al., Virology 249:108-118 (1998)]). 최근 연구 결과, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli)에서 발현된 C-말단에서 21개의 아미노산이 절단된 NS5B는 시험관내 RNA 합성에서도 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Ferrari, et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999)]; [Yamashita, et al., J. Biol. Chem. 273:15479-15486 (1998)]).
HCV의 지속적 감염은 만성 간염과 관련이 있으며, 결국에는 간암발생과 관련이 있으므로, HCV 복제는 HCV 재생을 제거하고, 간세포 암종을 예방하기 위한 표적 중 하나이다. 불행하게도, HCV 감염에 대한 현재의 치료 접근법은 상대적으로 불량한 효능 및 바람직하지 않은 부작용 프로파일을 특징으로 한다. 따라서, 제약적 적용에 적합한 바람직하거나 개선된 물리적 및 화학적 특성을 갖는 HCV RdRp 억제제인 비-펩티드, 소-분자 화합물에 대한 지속적 요구가 있기 때문에, HCV 복제를 억제하도록 고안된 약물의 발견을 비롯한, 이러한 질환을 치료하기 위한 분자의 발견에 집중적 노력이 기울여지고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 대사물질, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112007021304719-pct00001
식 중,
W-Z는 -C(=O)-C(-R3)(H)- 또는 -C(-OR6)=C(-R3')-이고, 여기서 W-Z가 -C(-OR6)=C(-R3')-인 경우;
R1은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로시클릭 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 H를 제외한 상기 R1기는 R4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 R1 치환기의 군, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10 아릴), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10 아릴), -(CR8R9)tO(CR8R9)q(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10 아릴), 및 -(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 선택되고, 여기서 q 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이고, 상기 R2기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환되며, 단 R2는 H가 아니고;
R3은 수소, -OR6, -SR6, -NR6R7 또는 R2 치환기의 군이고;
R3'는 R3 치환기의 군으로부터 선택되나, 단 R3'는 H가 아니고;
R4는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), C3-C10 시클로알킬, R6-O-, R6-SOn- (여기서 n은 0 내지 2의 정수임) 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 R5로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릭, 옥소 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7 및 -SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 R10에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로시클릭기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소 (=O) 잔기로 임의로 치환되고, 상기 R6 및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기 는 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로 임의로 치환되며, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고;
R8 및 R9는 각각 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6 (여기서, p는 1 내지 5의 정수임), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 -NR6R7로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한
W-Z는 -C(=O)-C(-R3)(H)- 또는 -C(-OR6)=C(-R3')-이고;
R1은 각각 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C3-C10) 시클로알킬, 4원 내지 10원 헤테로시클릭 및 C6-C10 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 H를 제외한 상기 R1기는 R4로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 R1 치환기의 군, -(CR8R9)t(C3-C10 시클로알킬), -(CR8R9)t(C6-C10 아릴), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(C6-C10 아릴), -(CR8R9)qC(O)(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)tO(CR8R9)q(C6-C10 아릴), -(CR8R9)tO(CR8R9)q(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)qSOn(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 선택되고, 여기서 q 및 t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이고, 상기 R2기의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환되며, 단 R2는 H가 아니고;
R3은 수소, -OR6, -SR6, -NR6R7 또는 R2 치환기의 군이고;
R3'는 R3 치환기의 군으로부터 선택되고;
R4는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 시클로알킬, -(CR8R9)tN(R5)2, -(CR8R9)tNR6C(O)R6, -(CR8R9)tOR6, -(CR8R9)tC(O)R6, -(CR8R9)t C(O)OR6, -(CR8R9)tC(O)R6, -(CR8R9)tNR6C(O)R7, -(CR8R9)tNR6C(O)OR6, -(CR8R9)tNR6C(O)NR7, -(CR8R9)tC(O)NR6R7, -(CR8R9)tNR6R7, -(CR8R9)tNR6OR7, -(CR8R9)tSO2NR6R7, -(CR8R9)tNR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), C3-C10 시클로알킬, R6-O-, R6-SOn-(CR8R9)t- (여기서, n은 0 내지 2의 정수임) 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 R5로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릭, 옥소 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7 및 -SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 R10에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR8R9)tC(O)R8로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로시클릭기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소 (=O) 잔기로 임의로 치환되고, 상기 R6 및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 할로, 시아노, C3-C10 시클로알킬, -C(O)OR8, -NR8C(O)R9, -(CR8R9)tNR8R9, -OR8, -NC(O)R9, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임)으로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -C(O)OR6, -C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6 (여기서, p는 1 내지 5의 정수임), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 -NR6R7로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (2)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112007021304719-pct00002
식 중,
W-Z는 -C(-OR6)=C(-R3')-이고;
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 상기 R2기의 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환되며, 단 R2는 H가 아니고;
R3은 수소, -OR6, -SR6, -NR6R7 또는 R2 치환기의 군이고;
R4는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), C3-C10 시클로알킬, R6-O-, R6-SOn- (여기서 n은 0 내지 2의 정수임) 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 R5로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릭, 옥소 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7 및 -SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R5기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 R10에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로시클릭기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소 (=O) 잔기로 임의로 치환되고, 상기 R6 및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로 임의로 치환되며, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고;
R8 및 R9는 각각 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6 (여기서, p는 1 내지 5의 정수임), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 -NR6R7로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 (3)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물 및 대사물질에 관한 것이다.
Figure 112007021304719-pct00003
식 중,
W-Z는 -C(=O)-C(-R3)(H)-이고;
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 상기 R2기의 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환되며, 단 R2는 H가 아니고;
R3은 수소이고;
R4는 각각 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, C1-C10 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), C3-C10 시클로알킬, R6-O-, R6-SOn- (여기서 n은 0 내지 2의 정수임) 및 옥소 (=O)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 R5로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 각각 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR8, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4원 내지 10원 헤테로시클릭, 옥소 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7 및 -SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 R10에 의해 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고, 헤테로시클릭기의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 옥소 (=O) 잔기로 임의로 치환되고, 상기 R6 및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 내지 3개의 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(CR8R9)t(C6-C10 아릴) 및 -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로 임의로 치환되며, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고;
R8 및 R9는 각각 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 각각 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -C(O)O-R6, -OR6, -C(O)(CR8R9)pC(O)OR6 (여기서, p는 1 내지 5의 정수임), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 -NR6R7로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 (1)에 따라, R2는 -(CR8R9)t(C6-C10 아릴)이고, 여기서 t는 2 내지 5의 정수이고, 상기 R2기의 아릴 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환되며, 단 R2는 H가 아니고; 임의로 R4는 각각 할로, 니트로, C1-C10 알킬, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -C(O)NR6R7, -(CR8R9)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭) (여기서, t는 0 내지 5의 정수임), C3-C10 시클로알킬, R6-O-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 R4기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 R5로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의로 R5는 각각 할로, 트리플루오로메틸, C1-C6 알킬, -OR8, C3-C10 시클로알킬, C6-C10 아릴, 옥소 (=O), -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R6, -NR6C(O)NR7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -NR6SO2R7 및 -SO2NR6R7로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 R5기의 알킬 및 아릴 잔기는 1개 내지 3개의 R10에 의해 임의로 치환되고; 임의로 R10은 각각 할로, 트리플루오로메틸, -C(O)O-R6, -OR6, C1-C6 알킬 및 -NR6R7로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 R3은 -OR6, -SR6, -NR6R7 및 -(CR8R9)t(C6-C10 아릴)이고, 여기서 t는 2 내지 5의 정수이고, 상기 R2기의 아릴 잔기는 1개 내지 5개의 R4기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면에서는 하기 화학식 (4)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00004
식 중, 상기 R1, R2 및 R3의 임의의 정의가 적용된다.
또한, 하기 화학식 (4a)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00005
식 중, 상기 R1, R2 및 R3의 임의의 정의가 적용된다.
추가로, 하기 화학식 (4b)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00006
식 중, 상기 R1, R2 및 R3의 임의의 정의가 적용된다.
다르게 지시되지 않으면, 본원에서는 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (4a) 및 (4b)의 화합물을 모두 포함하는 것을 의미하는 것으로 특히 고려된다.
추가의 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 C6-C10 아릴 및 4원 내지 10원 헤테로시클릭 잔기는 각각 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
t는 1 또는 2인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 2이고;
t는 1 또는 2인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 2이고;
t는 1 또는 2인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜 틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
본원은 또한
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 2이고;
t는 1인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴), -(CH2)2(피롤릴), -(CH2)2(옥사졸릴), -(CH2)2(티아졸릴), -(CH2)2(이미다졸릴), -(CH2)2(이속사졸릴), -(CH2)2(이소티아졸릴), -(CH2)2(1,2,3-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-티아디아졸릴), -(CH2)2(피리다지닐), -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(피라지닐) 또는 -(CH2)2(1,3,5-트리아지닐)기이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되 고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 1 또는 2인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2- (5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴), -(CH2)2(피롤릴), -(CH2)2(옥사졸릴), -(CH2)2(티아졸릴), -(CH2)2(이미다졸릴), -(CH2)2(이속사졸릴), -(CH2)2(이소티아졸릴), -(CH2)2(1,2,3-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-티아디아졸릴), -(CH2)2(피리다지닐), -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(피라지닐) 또는 -(CH2)2(1,3,5-트리아지닐)기이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CH2)(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴), -(CH2)2(피롤릴), -(CH2)2(옥사졸릴), -(CH2)2(티아졸릴), -(CH2)2(이미다졸릴), -(CH2)2(이속사졸릴), -(CH2)2(이소티아졸릴), -(CH2)2(1,2,3-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-티아디아졸릴), -(CH2)2(피리다지닐), -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(피라지닐) 또는 -(CH2)2(1,3,5-트리아지닐)기이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴), -(CH2)2(피롤릴), -(CH2)2(옥사졸릴), -(CH2)2(티아졸릴), -(CH2)2(이미다졸릴), -(CH2)2(이속사졸릴), -(CH2)2(이소티아졸릴), -(CH2)2(1,2,3-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-티아디아졸릴), -(CH2)2(피리다지닐), -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(피라지닐) 또는 -(CH2)2(1,3,5-트리아지닐)기이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜) 또는 -(CH2)2(피라졸릴)이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(피리딜) 또는 -(CH2)2(피라졸릴)이고, 이들은 각각 할로, C1-C6 알킬, -OR6 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 할로, C1-C6 알킬, -OR6 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)2(피리딜)이고;
R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또한,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 할로, C1-C6 알킬, -OR6 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)2(피라졸릴)이고;
R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
또 다른 측면에서는,
6-[2-(6-아미노-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(2-이소프로필피리딘-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-6-이소프로필피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-6-메틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메 틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(6-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
5-브로모-1-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2(1H)-온;
1-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-5-에틸피리딘-2(1H)-온;
2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
(+)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
(-)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)n(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 및 4원 내지 10원 헤테로시클릭기는 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5로 치환되고, 추가로 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(2-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-4-일)메틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온, 메틸 {5-[(6-시클로펜틸-6-{2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]에틸}-2,4-디옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸]이속사졸-3-일}카르바메이트; 또는 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온이 아니다.
또 다른 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)n(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 및 4원 내지 10원 헤테로시클릭기는 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5로 치환되고, 추가로 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치 환되는 -(CH2)(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(2-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-4-일)메틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온, 메틸 {5-[(6-시클로펜틸-6-{2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]에틸}-2,4-디옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸]이속사졸-3-일}카르바메이트; 또는 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸] 디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온이 아니다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴) 또는 -(CH2)2(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 및 4원 내지 10원 헤테로시클릭기는 각각 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R3은 1개 이상의 R5로 치환되고, 추가로 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 -(CH2)(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 할로겐, 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하며, 단 화학식 (4)의 화합물은 6-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(2-시클로프로필-6-히드록시피리미딘-4-일)메틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온, 메틸 {5-[(6-시클로펜틸-6-{2-[4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐]에틸}-2,4-디옥소테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸]이속사졸-3-일}카르바메이트; 또는 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(3-피리딘-2-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온이 아니다.
또한, 본원은
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
에틸 2-[(6-{2-[3-클로로-4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-4-히드록시-2-옥소-5,6-디히드로-2H-피란-3-일)메틸][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트;
6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1-메틸-3-피라진-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1-메틸-3-피리딘-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1-메틸-3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-5-{[1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸}-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로페닐}-2-메틸프로판니트릴;
2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[1,3-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일]메틸}-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로페닐}-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-3-피라진-2-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(3-에틸-1-메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴; 및
2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[3-(디플루오로메틸)-5-(디메틸아미노)-1-메틸- 1H-피라졸-4-일]메틸}-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로페닐}-2-메틸프로판니트릴
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CR6R7)n(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알 킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
다른 측면은
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭), 여기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클 릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본원은 또한
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CH2)(C6-C10 아릴) 또는 -(CH2)(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여 기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0 또는 1인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 -(CH2)(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 1개 이상의 R5기로 임의로 치환되고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0 또는 1인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서는
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0 또는 1인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가로,
R1은 시클로펜틸이고;
R2는 -(CH2)2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 1개 이상의 R4a기로 치환되며, 1개 이상의 R4b기로 임의로 치환되고;
R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)이고;
R4a는 각각 -O(4원 내지 10원 헤테로시클릭), -S(4원 내지 10원 헤테로시클릭) 및 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각 할로, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알 킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0 또는 1인
화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1H-피라졸-1-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(3-에틸-4-메틸페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(6R)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-2,4-디히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-2,4-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-이소프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-이소부톡시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-메틸-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-2-프로폭시-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-메틸페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{5-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-{4-[2-(5-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로페닐}-2-메틸프로판니트릴;
2-(2-클로로-4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-5-(이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-일메틸)-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]에틸}페닐)-2-메틸프로판니트릴;
6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-[2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(2-에틸-5-옥소-5H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트 릴;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로-5-히드록시페닐]-2-메틸프로판니트릴;
[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴;
[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메 틸)페닐]아세토니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(3-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴; 및
2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는
(+)-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴;
(-)-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘- 2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]메탄술폰아미드;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]메탄술폰아미드;
N-(4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-에틸페닐)메탄술폰아미드;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]에탄술폰아미드;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]프로판-1-술폰아미드;
메틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤조에이트;
6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(메톡시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸-N-메틸벤즈아미드;
6-{2-[4-(아미노메틸)-3-에틸페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
tert-부틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질카르바메이트;
6-시클로펜틸-6-[2-(4-{[(시클로프로필메틸)아미노]메틸}-3-에틸페닐)에틸]- 3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[5-에틸-2-(3-메톡시프로필)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(3-메톡시프로필)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로벤질]아세트아미드;
N-{1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-1-메틸에틸}메탄술폰아미드;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[4-(에틸술포닐)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-(2-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
tert-부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페녹시]에틸(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페녹시]에틸카르바메이트;
6-{2-[4-(2-아미노에톡시)-3-에틸페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-(2-{3-에틸-4-[2-(메틸아미노)에톡시]페닐}에틸)-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[5-플루오로-4-(히드록시메틸)-2-메톡시페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]에틸}에탄술폰아미드;
N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]에틸}-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드;
N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]에틸}메탄술폰아미드;
tert-부틸 (1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]에틸카르바메이트;
6-(2-{4-[(1R)-1-아미노에틸]페닐}에틸)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-[2-(5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로벤조산;
2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)벤조산;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3-메틸페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]- 4-히드록시-6-{2-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
메틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로벤조에이트; 및
메틸 2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)벤조에이트
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서는
(+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
(+)-N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드;
(-)-N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드;
(+)-N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드;
(-)-N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드;
(+)-6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
(-)-6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가로,
{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페닐}아세토니트릴;
N-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페닐}메탄술폰아미드;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
N-((1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]페닐}에틸)에탄술폰아미드;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에틸)디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
tert-부틸 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페녹시}에틸(메틸)카르바메이트;
tert-부틸 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페녹시}에틸카르바메이트;
tert-부틸 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸-5-메톡시페녹시}에틸(메틸)카르바메이트;
N-((1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]페닐}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드;
tert-부틸 (1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]페닐}에틸카르바메이트;
6-[2-(5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]벤조산;
6-{2-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
6-시클로펜틸-6-{2-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
메틸 4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조에이트;
4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조산;
메틸 2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]벤조에이트;
2-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴;
1-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴;
2-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴;
tert-부틸 4-[4-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
6-시클로펜틸-6-[2-(6-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
6-시클로펜틸-6-[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온; 및
2-{3-클로로-5-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]피리딘-2-일}-2-메틸프로판니트릴
로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한
6-시클로펜틸-6-{2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-에틸-4-히드록시페닐]에틸}-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
6-{2-[2-(시클로부틸메톡시)-5-에틸-4-히드록시페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴;
3-[(2-아미노-7H-퓨린-6-일)티오]-6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)(메틸)아미노]-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)옥시]-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴;
1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴;
tert-부틸 4-(4-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}부틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-(4-피페리딘-4-일부틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예컨대 인간에게 C형 간염 바이러스 (HCV)를 치료하는데 있어서 유효한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 HCV를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서는 포유동물, 예컨대 인간에게 C형 간염 바이러스-억제량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 제약적 활성 대사물질 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염을 앓는 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 C형 간염 폴리머라제를 폴리머라제-억제량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 제약적 활성 대사물질, 또는 그의 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 폴리머라제의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 감염된 포유동물, 예컨대 인간에서 C형 간염 바이러스 (HCV)를 치료하는데 있어서 유효한 소정량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 제약적 활성 대사물질, 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 C형 간염 바이러스의 치료를 위한 제약 조성물에 관 한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 예컨대 인간에게 C형 간염 바이러스 복제-억제량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 C형 간염 바이러스 복제의 억제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, C형 간염 바이러스 RdRp 단백질을 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 제약적 활성 대사물질 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 RdRp 단백질 활성의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들어, HCV 활성은 본 발명에 따른 HCV-억제 작용제를 투여함으로써 포유동물의 조직에서 억제할 수 있다.
본 발명은 또한, C형 간염 바이러스에 감염된 포유동물을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 의약은 C형 간염 바이러스-억제량의 본 발명의 화합물 또는 화합물들, 및 제약상 허용되는 담체 또는 담체들을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00007
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 화학식 (7a)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00008
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서는 화학식 (7b)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00009
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가로 R8이 수소인 상기 화학식 (7), (7a) 또는 (7b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 R8이 C1-C6 알킬인 상기 화합물을 제공한다.
본원은 추가로 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00010
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
또 다른 측면에서는 화학식 (8a)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00011
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 추가로 화학식 (8b)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00012
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치 환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 추가로
R2는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
상기 화학식 (8), (8a) 또는 (8b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본원은 추가로
R2는 할로, -OR6, -CF3, -CN 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C10 아릴이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬은 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인
상기 화학식 (8), (8a) 또는 (8b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본원은 추가로
R2는 할로 또는 -C(CH3)2CN으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소인
상기 화학식 (8), (8a) 또는 (8b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본원은 추가로
R2는 불소 또는 -C(CH3)2CN으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소인
상기 화학식 (8), (8a) 또는 (8b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본원은 추가로
R2는 염소 또는 -C(CH3)2CN으로 치환된 C6-C10 아릴이고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소인
상기 화학식 (8), (8a) 또는 (8b) 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (8c)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00013
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치 환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8c)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (8d)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00014
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 R12가 수소인 화학식 (8d)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (8e)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00015
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가의 측면에서는 R12가 수소인 화학식 (8e)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (8f)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00016
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가로 R12가 수소인 화학식 (8f)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 측면에서는 화학식 (8g)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00017
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가로 R12가 수소인 화학식 (8g)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (8h)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00018
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서는 R12가 수소인 화학식 (8h)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 또한 R8이 수소인 화학식 (8), (8a), (8b), (8c), (8d), (8e), (8f), (8g) 및 (8h)에 따른 화합물, 또는 R8이 C1-C6 알킬인 임의의 이들 화합물을 제공한다.
본원은 추가로
R2는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
화학식 (8), (8a) 또는 (8b)의 화합물을 제공한다.
본원은 추가로
R2는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되는 (5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬인
화학식 (8), (8a) 또는 (8b)의 화합물을 제공한다.
본원은 추가로
R2가 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환된 -(4-피리딜)이고;
R8이 수소 또는 C1-C6 알킬인
화학식 (8), (8a) 또는 (8b)의 화합물을 제공한다.
본원은 또한 화학식 (8i)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00019
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8i)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (8j)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00020
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치 환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8j)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 (8k)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00021
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8k)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본원은 또한 R8이 수소이거나, R8이 C1-C6 알킬인 화학식 (8i), (8j) 또는 (8k) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (8l)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00022
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 R12가 수소인 화학식 (8l)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (8m)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00023
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8m)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 (8n)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00024
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 R12가 수소인 화학식 (8n)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본원은 추가로 R8이 수소이거나, R8이 C1-C6 알킬인 화학식 (8l), (8m) 또는 (8n) 중 어느 하나에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (8o)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00025
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 R12가 수소인 화학식 (8o)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본원은 또한 화학식 (8p)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00026
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 R12가 수소인 화학식 (8p)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본원은 추가로 화학식 (8q)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00027
식 중,
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 또한 R12가 수소인 화학식 (8q)의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명은 추가로
a) 화학식 (6)의 화합물 (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 또는 -OSO2CF3임)을 촉매의 존재 하에 화학식 (7)의 화합물 (여기서, R8은 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 화학식 (8)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00028
를 포함하는, 화학식 (8)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 8>
Figure 112007021304719-pct00029
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 또한
a) 화학식 (6)의 화합물 (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 또는 -OSO2CF3임)을 촉매의 존재 하에 화학식 (7a)의 화합물 (여기서, R8은 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 화학식 (8a)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00030
를 포함하는, 화학식 (8a)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 8a>
Figure 112007021304719-pct00031
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 또한
a) 화학식 (6)의 화합물 (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 또는 -OSO2CF3임)을 촉매의 존재 하에 화학식 (7b)의 화합물 (여기서, R8은 상기 정의된 바와 같음)로 처리하여 화학식 (8b)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00032
를 포함하는, 화학식 (8b)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 8b>
Figure 112007021304719-pct00033
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 추가로
a) 화학식 (8)의 화합물 (여기서, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)을 촉매의 존재 하에 환원제로 처리하여 화학식 (9)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00034
를 포함하는, 화학식 (9)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00035
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 추가로
a) 화학식 (8a)의 화합물 (여기서, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)을 촉매의 존재 하에 환원제로 처리하여 화학식 (9a)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00036
를 포함하는, 화학식 (9a)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00037
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본원은 추가로
a) 화학식 (8b)의 화합물 (여기서, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)을 촉매의 존재 하에 환원제로 처리하여 화학식 (9b)의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112007021304719-pct00038
를 포함하는, 화학식 (9b)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00039
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
추가로 상기 촉매가 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는 것인 방법, 및 상기 환원제가 수소인 방법을 제공한다. 추가로 상기 환원제가 수소이고, 상기 촉매가 팔라듐 및 백금으로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.
본원은 또한
a) 화학식 (7)의 화합물을 키랄 비-라세미 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득하는 단계;
b) 상기 부분입체이성질체 염을 서로 분리하여 입체이성질체적으로 풍부한 부분입체이성질체 염을 수득하는 단계; 및
c) 상기 입체이성질체적으로 풍부한 부분입체이성질체 염을 입체이성질체적으로 풍부한 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계
를 포함하는, 입체이성질체적으로 풍부한 화학식 (7)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 7>
Figure 112007021304719-pct00040
식 중,
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본원은 추가로 상기 입체이성질체적으로 풍부한 화학식 (7)의 화합물이 화학식 (7a)의 화합물 또는 화학식 (7b)의 화합물인 방법을 제공한다.
<화학식 7a>
Figure 112007021304719-pct00041
<화학식 7b>
Figure 112007021304719-pct00042
또 다른 측면에서는, 상기 키랄 비-라세미 염기가 키랄 비-라세미 아민인 상기 기재된 방법이다. 추가로, 상기 키랄 비-라세미 아민이 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, 1-(2-나프틸)에틸아민 및 노르에페드린의 거울상이성질체로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다. 또한, 상기 키랄 비-라세미 아민이 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민인 방법을 제공한다.
본원은 추가로 화학식 (7c)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00043
식 중,
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본 발명의 추가의 측면에서는 화학식 (7d)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00044
식 중,
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본원은 추가로 화학식 (7e)의 화합물을 제공한다.
Figure 112007021304719-pct00045
식 중,
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 상기 적당한 반대-이온이 아민으로부터 유도된 것인 화학식 (7c), (7d) 및 (7e)의 화합물을 제공한다. 또한, 상기 아민이 키랄 비-라세미 아민인 화합물을 제공한다. 추가로, 상기 키랄 비-라세미 아민이 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, 1-(2-나프틸)에틸아민, 노르에페드린의 하나의 거울상이성질체인 것으로부터 선택되는 것인 화합물을 제공한다. 또한, 상기 키랄 비-라세미 아민이 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민인 방법을 제공한다.
본원은 또한 화학식 (8c)의 화합물을 제공한다.
<화학식 8c>
Figure 112007021304719-pct00046
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또 는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본 발명은 추가로 화학식 (8d)의 화합물을 제공한다.
<화학식 8d>
Figure 112007021304719-pct00047
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임 의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본원은 또한 화학식 (8e)의 화합물을 제공한다.
<화학식 8e>
Figure 112007021304719-pct00048
식 중,
R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 임의로 치환되고;
R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 임의로 치환되고;
R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
A는 적당한 반대-이온이다.
본원은 추가로, 상기 적당한 반대-이온이 아민으로부터 유도된 것인 화학식 (8c), (8d) 및 (8e)의 화합물을 제공한다. 또한, 아민이 키랄 비-라세미 아민인 임의의 이들 화합물을 제공한다. 추가로, 키랄 비-라세미 아민이 1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, 1-(2-나프틸)에틸아민 및 노르에페드린의 하나의 거울상이성질체로부터 선택되는 것인 임의의 이들 화합물을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "포함하는" 및 "비롯한"은 개방적, 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 다르게 지시되지 않으면, 직쇄, 분지쇄 또는 (융합 및 가교 비시클릭 및 스피로시클릭 잔기를 비롯한) 시클릭 잔기, 또는 상기 잔기의 조합을 가지며, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄 화수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 잔기를 갖기 위해서는, 알킬기는 3개 이상의 탄소 원자를 가져야 한다.
"저급 알킬"은 그 쇄에서 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 용어 "헤테로알킬"은 그 쇄에서 2개 내지 12개의 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며, 이들 중 하나 이상은 S, O 및 N로부터 선택되는 헤테로원자이다. 헤테로알킬의 예로는 알킬 에테르, 2급 및 3급 아민, 알킬 술피드 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "C2-C6 알케닐"은 다르게 지시되지 않으면, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 상기 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체를 포함하고, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C2-C6 알키닐"은 다르게 지시되지 않으면, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
용어 "카르보사이클"은 오직 1개의 탄소 고리 원자 (헤테로원자, 즉 비-탄소 고리 원자는 아님)를 갖는 포화, 부분적으로 포화, 불포화 또는 방향족의 모노시클릭 또는 융합되거나 비-융합된 폴리시클릭 고리 구조를 나타낸다. 카르보사이클의 예로는 시클로알킬, 아릴 및 시클로알킬-아릴기가 있다.
"C3-C10 시클로알킬기"는 총 3개 내지 10개의 탄소 고리 원자 (그러나, 헤테 로원자는 아님)를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 모노시클릭, 융합 또는 스피로 폴리시클릭 고리 구조를 의미한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 등이 있다.
"헤테로시클로알킬기"는 포화 또는 부분적으로 포화되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 비롯하여 총 3개 내지 18개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 융합 또는 스피로 폴리시클릭 고리 구조를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리디닐기 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "C6-C10 아릴"은 다르게 지시되지 않으면, 1개의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함하며, 그 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다. 본원에서 사용된 용어 "페닐" 및 기호 "Ph"는 C6H5기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "4원 내지 10원 헤테로시클릭"은 다르게 지시되지 않으면, 각각 O, S 및 N로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 여기서 각각의 헤테로시클릭기는 그 고리계에서 4개 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 인접한 2개의 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 또한, 그러한 헤테로시클릭기에 함유된 황 원자는 1개 또는 2개의 황 원자로 산화될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭기에는 이들의 고리계에서 오직 4개의 원자만 갖는 기가 포함되지만, 방향족 헤테로시클릭기 는 이들의 고리계에서 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기에는 벤조-융합된 고리계가 포함된다. 4원 헤테로시클릭기의 한 예는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이다. 5원 헤테로시클릭기의 한 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로시클릭기의 한 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있다. 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이 있다. 상기 열거된 기로부터 유도된 상기 기는 가능한 곳에서 C-부착되거나 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도 된 기는 (N-부착된) 피롤-1-일 또는 (C-부착된) 피롤-3-일일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 (N-부착된) 이미다졸-1-일 또는 (C-부착된) 이미다졸-3-일일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 한 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
용어 "5원 내지 6원 헤테로시클릭"은 각각 O, S 및 N로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 각각의 헤테로시클릭기는 그의 고리계에서 총 5개 내지 6개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 인접한 2개의 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 그러한 헤테로시클릭기에 함유된 황 원자는 1개 또는 2개의 황 원자로 산화될 수 있다. 또한, 그러한 치환이 안정한 화합물을 생성시킬 수 있는 경우, 5원 내지 6원 헤테로시클릭기에서 임의의 원자는 옥소 (=O)기로 치환될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 방향족 헤테로시클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 열거된 기로부터 유도된 상기 기는 가능한 곳에서 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 (N-부착된) 피롤-1-일 또는 (C-부착된) 피롤-3-일일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 (N-부착된) 이미다졸-1-일 또는 (C-부착된) 이미다졸-3-일일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 한 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다.
"헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 비롯하여 4개 내지 18개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 융합 또는 스피로 폴리시클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 피리디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 다르게 지시되지 않으면, O-알킬기 (여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 (=O)기를 의미한다. 상기 기는 그러한 치환이 안정한 화합물을 생성시킬 수 있는 경우, 본 발명의 화합물에서 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "트리플루오로메틸"은 -CF3기를 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "트리플루오로메톡시"는 -OCF3기를 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 나타내는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않은"은 특정 기가 치환기를 보유하지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "HCV"는 C형 간염 바이러스를 나타낸다.
용어 "C형 간염 바이러스를 억제하는" 및 "C형 간염 바이러스 복제를 억제하는"은 시험관내 또는 생체내, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에서 C형 간염 바이러스를 HCV-복제 억제량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용 매화물과 접촉시킴으로써 C형 간염 바이러스 복제를 억제하는 것을 의미한다. 그러한 억제는 C형 간염 바이러스-억제량의 본 발명의 화합물을 포유동물, 예컨대 인간에게 투여함으로써 생체내, 예컨대 상기 포유동물에서 일어날 수 있다. 시험관내 또는 생체내, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간에서 HCV 바이러스의 복제를 억제하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 양은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 양은 포유동물에게 단독으로 또는 제약상 허용되는 제제의 부분으로 투여될 수 있다. 이어서, 혈액 샘플을 포유동물로부터 회수하여, 이 샘플에서 C형 간염 바이러스의 양을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 정량화할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 전에 혈액에서 발견된 양과 비교하여 샘플에서의 C형 간염 바이러스의 양의 감소는 포유동물에서 C형 간염 바이러스의 복제가 억제되었음을 나타낸다. 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 단일 투여 또는 연속적 일수에 걸친 일련의 투여의 형태일 수 있다.
"HCV-억제 작용제"은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "HCV-억제량"은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여되는 경우, C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "HCV 폴리머라제-억제량"은 본 발명의 화합물이 효소와 접촉되는 경우, C형 간염 바이러스 폴리머라제 효소의 기능을 억제하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
"용매화물"은 생물학적 효능을 보유하는 특정 화합물의 제약상 허용되는 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예에는 본 발명의 화합물과 용매, 예컨대 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민 등의 조합이 포함된다. "제약상 허용되는 염"은 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직한 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 인산수소, 인산이수소, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 다르게 지시되지 않으면, 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 그러한 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후를 역전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 다르게 지시되지 않으면, "치료하는"이 바로 앞에 정의 된 바와 같이 치료하는 작용을 나타낸다.
본원에서 사용된 어구 "제약상 허용되는 염(들)"은 다르게 지시되지 않으면, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 원래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 그러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가염, 즉 약리적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오도드 및 발레레이트 염을 형성하는 것이다.
어구 "치료 유효량", "유효량" 및 "HCV-억제량"은 그러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 경우, 예컨대 항암 요법의 효능을 위한 HCV RNA 복제의 억제, 또는 뇌졸중, 두부 외상 및 신경변성 질환으로 인한 신경독성의 억제에 의해 손상 또는 질환의 증상을 완화시켜 효과적으로 치료하기에 충분한 본 발명의 제제의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에서 사용된 주어진 HCV-억제 작용제의 치료 유효량은 예컨대, 특정 HCV-억제 작용제, 질환 증상 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 종류 및 특징 등의 인자에 따라 달라질 것이며, 이러한 양은 통상적으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온"은 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
Figure 112007021304719-pct00049
본원에서 사용된 용어 "3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온"은 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
Figure 112007021304719-pct00050
본원에서 사용된 용어 "6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온"은 하기 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
Figure 112007021304719-pct00051
본원에서 사용된 용어 "처리하는"은 화학적 변화 또는 변형을 효율적으로 하기 위해 둘 이상의 반응물이 서로 접촉하도록 하는 화학적 과정 또는 과정들을 나타낸다. 예를 들어, 반응물 A 및 반응물 B가 서로 접촉하게 되어 새로운 화합물(들) C를 수득하는 경우, A는 B와 "반응하여" C를 생성한다고 한다.
본원에서 사용된 용어 "촉매"는 활성화 에너지가 감소함으로써 화학적 반응 속도가 증가하지만, 이는 반응에 의해 변하지 않은 채로 남아있는 화학적 요소 또는 화합물을 의미한다. 촉매의 예로는 팔라듐 (0) 및 백금 (0)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 촉매는 소위 "전촉매"로부터 화학적 반응의 과정 동안 동일계에서 형성될 수 있지만, 실질적으로는 전혀 관찰되거나 단리되지 않을 수 있음이 본원에서 특히 고려된다. 그러한 전촉매는 화학적 반응의 과정 동안 동일계에서 화학적 및 촉매적으로 반응을 일으키는 요소 또는 화합물로 전환될 수 있는 화합물이다. 적당한 전촉매의 예로는 PdCl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OH)2, Pd(PPh3)4, Pt(OH)2 및 PtCl2가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "환원제"는 반응 혼합물에서 다른 화학적 요소 또는 화합물에게 전자를 공급하는 화학적 요소 또는 화합물을 의미한다. 달리, 이는 수소를 부가함으로써 불포화 화합물로부터 포화 화합물을 수득하게 할 수 있는 화학적 요소 또는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 알켄에 수소를 부가하여 포화 알칸을 수득하는 것을 "환원"이라고 지칭한다. 환원제는 일반적으로 촉매의 존재 하에 그러한 환원에 영향을 줄 수 있는 화학적 요소 또는 화합물이다. 환원제의 예로는 수소, 포름산 및 포름산 염, 예컨대 암모늄 포르메이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "보호하는"은 상기 화합물에서 선택적 반응(들)이 일어나게 하기 위해 화합물에서의 관능기가 비-반응성 관능기에 의해 선택적으로 감추어지는 과정을 나타낸다. 그러한 비-반응성 관능기는 본원에서 "보호기"라고 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 "히드록실 보호기"는 히드록실 (-OH)기의 반응성을 선택적으로 감출 수 있는 기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "적당한 보호기"는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 이들 보호기를 나타낸다. 그러한 기는 일반적으로, 선택적으로 도입되고, 대상 화합물의 다른 부분을 방해하지 않는 온화한 반응 조건을 이용하여 제거될 수 있다. 본 발명의 과정 및 방법에서 사용하기에 적당한 보호기는 당업자에게 공지되어 있다. 그러한 보호기의 화학적 특성, 이의 도입 방법 및 이의 제거는 예를 들어, 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]을 참조할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "탈보호하는", "탈보호된" 또는 "탈보호하다"는 화합물로부터 보호기를 제거하는 과정을 나타내는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "가수분해하다", "가수분해하는", "가수분해" 및 "가수분해된"은 모두, 에스테르, 아미드 또는 둘 다가 일반적으로 예컨대, 염기성 수용액에 존재하는 히드록실 음이온 (-OH)의 작용을 통해 이들의 상응하는 카르복실산 유도체로 전환되는 화학적 반응을 나타내고, 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "이탈기"는 일반적으로 그가 부착된 원자에서 친핵성 치환 반응이 일어나도록 하는 화학적 관능기를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 Cl-C(O)R (여기서, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릭임)의 산 클로라이드에서, -Cl기는 일반적으로 그가 부착된 카르보닐 탄소에서 친핵성 치환 반응이 일어나게 하기 때문에 이탈기라고 한다. 적당한 이탈기는 당업자에게 공지되어 있으며, 할라이드, 방향족 헤테로사이클, 시아노, 아미노기 (일반적으로는, 산성 조건 하에), 암모늄기, 알콕시드기, 카르보네이트기, 포르메이트, 및 카르보디이미드와 같은 화합물과 반응에 의해 활성화된 히드록시기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 적당한 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아노, 이미다졸, 및 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (임의로 부가제, 예컨대 히드록시벤조트리아졸의 존재 하에) 또는 카르보디이미드 유도체와 반응하도록 하는 히드록시기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시약의 조합"은 원하는 화학적 반응에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있는 화학적 시약, 또는 필요한 경우 1종 이상의 시약을 의미한다. 특정 시약, 또는 시약의 조합의 선택은 당업자에게 친숙한 여러 인자에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자에는 반응물의 종류, 반응물에서의 다른 관능기의 존재, 특정 화학적 반응에서 사용된 용매 또는 용매들, 화학적 반응이 수행될 온도, 및 원하는 화학적 반응 생성물의 정제 방법 또는 방법들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 화학적 반응에 영향을 미치기 위한 시약, 또는 시약의 조합의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 그러한 선택은 실험하지 않고 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "염기"는 소위 브론스테드-로우리 (Bronsted-Lowry) 염기를 의미한다. 브론스테드-로우리 염기는 반응 혼합물에 존재하는 산으로부터 양성자 (H+)를 수용할 수 있는 시약이다. 브론스테드-로우리 염기의 예로는 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화칼륨 및 탄산세슘, 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 피롤리돈, 피페리딘, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 이미다졸이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "키랄 비-라세미 염기"는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있고, 그의 상응하는 반대 거울상이성질체와 동일한 양으로 존재하지 않는 염기성 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화합물 2-페닐글리시놀은 소위 (R)- 및 (S)-거울상이성질체라고 하는 반대 배위의 두 거울상이성질체로 존재한다. (R)- 및 (S)-거울상이성질체가 동일한 양으로 존재하는 경우, 그러한 혼합물을 "라세미"라고 한다. 그러나, 한 거울상이성질체가 다른 것보다 훨씬 많은 양으로 존재하는 경우, 그러한 혼합물은 "비-라세미"라고 한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 이들의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 나타낸다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "라세미" 또는 "라세미 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 나타낸다. 한편, 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체 쌍의 관계를 나타낸다.
본원에서 사용되는 경우, 용어 "입체화학적으로 풍부한" 생성물은 특정 입체이성질체가 가능한 다른 입체이성질체 생성물에 비하여 통계적으로 유의한 양으로 존재하는 반응 생성물을 나타낸다. 예를 들어, 다른 것보다 하나 이상 많은 거울상이성질체를 포함하는 생성물은 입체화학적으로 풍부한 생성물을 구성할 것이다. 유사하게는, 다른 것보다 하나 이상 많은 부분입체이성질체를 포함하는 생성물도 입체화학적으로 풍부한 생성물을 구성할 것이다. 본원에 포함된 방법 및 과정은 "입체화학적으로 풍부한" 생성물을 수득하는 것이라고 할 수 있다. 그러한 경우에서, 본원에 포함된 방법 및 과정은 가능한 모든 입체이성질체는 거의 동일한 양으로 존재하는 입체이성질체 화합물의 혼합물로 시작하며, 하나 이상의 입체이성질체가 다른 것보다 통계적으로 유의한 양으로 존재하는 생성물을 수득한다.
본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 중심을 포함 하고, 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체 쌍 사이의 관계를 나타낸다. 본원에서 사용된 어구 "부분입체이성질체 염" 또는 "부분입체이성질체 염들"은 "부분입체이성질체"가 본원에 정의된 바와 같은 부분입체이성질체 화합물의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "라세미"는 1:1 비율의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "스칼레미"는 동일하지 않은 양의 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 1:1 혼합물을 포함하는 조성물은 라세미 조성물 또는 혼합물이라고 지칭된다. 부가적 예로서, 본 발명의 화합물의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체의 2:1 혼합물을 포함하는 조성물은 스칼레미 조성물 또는 혼합물이라고 지칭된다. 본 발명의 방법은 본 발명의 라세미 화합물로부터 본 발명의 스칼레미 화합물을 제조하기 위해 유익하게 사용될 수 있음이 특히 고려된다.
용어 "분할" 및 "분할하는"은 입체이성질체의 혼합물, 예컨대 특정 화합물의 2개의 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물로부터 입체이성질체 화합물을 물리적으로 분리하는 방법을 의미한다. 본원에서 사용된 "분할" 및 "분할하는"은 부분 및 완전 분할 모두를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "분리하는" 또는 "분리된"은 2종 이상의 상이한 화합물을 서로 물리적으로 단리하는 과정을 의미한다. 예를 들어, 화학적 반응이 일어나서 2종 이상의 생성물인 (A) 및 (B)를 생성하는 경우, (A) 및 (B) 둘 다를 서로 단리하는 과정을 (A) 및 (B)를 "분리한다"고 지칭한다. 본 발명의 분리는 당업자 에게 공지된 분석적 기술 및 본원에 기재된 기술에 의해 결정된 바와 같이 부분적이거나 완전할 수 있다는 것이 특히 고려된다.
본원에서 사용된 용어 "전환시키는"은 출발 물질 또는 물질들로 화학적 반응이 일어나도록 하여 상이한 화학적 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학적 반응물 (A) 및 (B)가 서로 반응하여 생성물 (C)를 생성하도록 하는 경우, 출발 물질 (A) 및 (B)는 생성물 (C)로 "전환되었다"고 하거나, 또는 (A)가 (C)로 "전환되었다" 또는 (B)가 (C)로 "전환되었다"고 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "적당한 반대-이온"은 본 발명의 화합물 또는 화합물들에 존재하는 이온과 반대되는 전하를 가져서, 이로써 착체 또는 염이 총 중성 전하를 갖게 하는 이온 또는 이온들을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 총 음성의 일가 (-1) 전하를 함유하는 경우, 적당한 반대 이온은 착체 또는 염이 총 중성 전하를 가질 수 있게 하는 총 양성의 일가 (+1) 전하를 갖는 것이다. 적당한 양성 (+) 반대-이온의 예로는 나트륨 이온 (Na+), 칼륨 이온 (K+), 세슘 이온 (Cs+), 및 양성자화 아민 (예컨대, 양성자화 트리에틸아민, 양성자화 디시클로헥실아민, 양성자화 모르폴린, 또는 양성자화 피리딘)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 달리, 본 발명의 화합물이 총 양성의 일가 (+1) 전하를 함유하는 경우, 적당한 반대-이온은 착체 또는 염이 총 중성 전하를 가질 수 있게 하는 총 음성의 일가 (-1) 전하를 갖는 것이다. 적당한 음성 (-) 반대-이온의 예로는 플루오라이드 (F- ), 클로라이드 (Cl-), 브로마이드 (Br-), 요오다이드 (I-), 히드록시드 (-OH), 및 아세테이트 (-O-C(O)CH3)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에서 사용된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물에서의 적당한 반대-이온은 이와 결합된 단일 전하보다 많이 가질 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 음성의 일가 (-1) 전하를 함유하는 경우, 적당한 반대-이온은 양성의 이가 (+2) 전하를 함유할 수 있어, 음성의 일가 전하를 갖는 본 발명의 두 화합물이 하나의 적당한 반대-이온과 결합된다. 1개 이상의 양성 전하가 있는 적당한 반대-이온의 예로는 칼슘 (Ca2 +)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 최종적으로, 본 발명의 화합물은 1가 이상의 전하를 함유할 수 있으므로, 총 중성 착체 또는 염을 수득하기 위해 1개 이상의 적당한 반대-이온이 필요할 수 있음이 또한 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 음성의 일가 (-1) 전하를 함유할 수 있으므로, 총 중성 착체 또는 염을 수득하기 위해 각각 양성의 일가 (+1) 전하를 갖는 2개의 적당한 반대-이온이 필요하다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 보유하는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않은"은 특정 기가 치환기를 보유하지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 치환되지 않거나, 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다.
당업계에서 사용된 관습에 따라, 기호
Figure 112007021304719-pct00052
는 본원에서 코어 또는 골격 구조에 잔기 또는 치환기가 부착된 지점인 결합을 나타내기 위해 구조적 화학식에서 사용된다. 다른 관습에 따라, 본원의 일부 구조적 화학식에서, 탄소 원자 및 이에 결합된 수소 원자는 명백하게 나타내지 않는데, 예를 들어
Figure 112007021304719-pct00053
는 메틸기를 나타내고,
Figure 112007021304719-pct00054
는 에틸기를 나타내고,
Figure 112007021304719-pct00055
는 시클로펜틸기를 나타낸다.
알켄인 본 발명의 화합물에 관하여, 기호 "
Figure 112007021304719-pct00056
"는 E- 또는 Z-이성질체, 또는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물이 존재할 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서 R2기에서 알켄으로의 결합에 대한 기호 "
Figure 112007021304719-pct00057
"의 사용은 E- 또는 Z-이성질체, 또는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물이 존재함을 의미하는 것을 나타낸다.
Figure 112007021304719-pct00058
본 발명의 화합물은 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 (A)에 제시된 바와 같이 2개의 케톤이 화합물의 고리에 존재하는 형태로 존재할 수 있다. 달리, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 (B) 및 (C)에 제시된 바와 같이 2개 이상의 상이한 에놀 형태로 존재할 수 있다. 이러한 세 가지 형태는 평형상태일 수 있고, 본 발명의 화합물은 동시에 하나 이상의 이들 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물에서 분자의 특정 비율은 형태 (A)로 존재할 수 있는 한편, 나머지는 형태 (B) 또는 형태 (C)로 존재한다. 본 발명의 특정 화합물에서 어떤 형태가 우세한지는 화합물이 고체, 액체 또는 결정질 형태인지의 여부, 화합물이 용매에 용해되는지의 여부, 및 용매의 종류, 주변 온도 및 상대 습도 등을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물이 특정 형태, 예를 들어 형태 (A)로 도시되는 경우, 모든 호변이성질체 형태, 예를 들어 형태 (B) 및 (C)도 포함되는 것으로 특히 고려된다.
Figure 112007021304719-pct00059
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 탄소-탄소 결합은 본원에서 실선 (
Figure 112007021304719-pct00060
), 쐐기형 실선 (
Figure 112007021304719-pct00061
), 또는 쐐기형 점선 (
Figure 112007021304719-pct00062
)을 사용하여 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 그 탄소 원자에서 가능한 모든 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자로의 결합을 나타내기 위한 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 제시된 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 것이 가능하다. 이들 화합물에서, 비대칭 탄소 원자로의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 가능한 모든 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로의 결합을 나타내기 위한 실선의 사용, 및 동일한 화합물에서 다른 비대칭 탄소 원자로의 결합을 나타내기 위한 쐐기형 실선 또는 점선의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재함을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 개별 입체이성질체 화합물의 용액은 평면-편광을 회전시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 명칭에서 "(+)" 또는 "(-)" 기호의 사용은 특정 입체이성질체의 용액이 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 측정된 평면-편광이 (+) 또는 (-) 방향으로 회전하는 것을 나타낸다.
부분입체이성질체 혼합물은 물리적 화학적 차이에 기초하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획 결정화에 의해 개별 부분입체이성질체로 단리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적합한 광학적 활성 화합물 (예를 들어, 알코올)과 반응시킴으로써 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 비롯하여 그러한 이성질체는 모두 본 발명의 부분으로 간주된다.
별법으로, 본 발명의 개별 입체이성질체 화합물은 비대칭 합성에 의해 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다. 비대칭 합성은 당업자에게 공지된 기술, 예컨대 시판되거나 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조되는 비대칭 출발 물질의 사용, 합성이 완성되면 제거될 수 있는 비대칭 보조제의 사용, 또는 효소적 방법을 이용하여 중간체 화합물의 용해를 이용하여 수행될 수 있다. 그러한 방법의 선택은 출발 물질의 이용가능성, 방법의 상대적 효용성, 및 그러한 방법이 특정 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물에 대해 유용한지 등을 비롯한 여러 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소 원자를 함유하는 경우, 유도체 염, 전구약물 및 용매화물은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 그러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같이, 광학적으로 순수한 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "광학적으로 순수한"은 적어도 충분한 활성을 포함하는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 원하는 본 발명의 약리적으로 순수한 화합물을 갖는 화합물을 수득하기 위한 단일 거울상이성질체의 광학적으로 순수한 양은 단일 이성질체를 90％ 이상 (80％ 거울상이성질체 과량), 더욱 바람직하게는 95％ 이상 (90％ e.e.), 훨씬 더 바람직하게는 97.5％ 이상 (95％ e.e.), 가장 바람직하게는 99％ 이상 (98％ e.e.)으로 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용된 유도체가 염기인 경우, 원하는 염은 유리 염기를 무기산 (예컨대, 염산; 염화브롬산; 황산; 질산; 인산 등), 또는 유기산 (예컨대, 아세트산; 말레산; 숙신산; 만델산; 푸마르산; 말론산; 피루브산; 옥살산; 글리콜산; 살리실산; 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산; 알파-히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산; 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등)으로 처리하는 것을 비롯한 당업계에 공지된 적당한 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 유도체가 산인 경우, 원하는 염은 유리 산을 무기 또는 유기 염기 (예컨대, 아민 (1급, 2급, 또는 3급), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 등)로 처리하는 것을 비롯한 당업계에 공지된 적당한 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 적당한 염의 예로는 아미노산 (예컨대, 글리신 및 아르기닌); 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 시클릭 아민 (예컨대, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)으로부터 유도된 유기 염, 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 있다.
유도체, 전구약물, 염 또는 용매화물이 고체인 경우에서, 본 발명의 방법에서 사용된 유도체, 전구약물, 염 및 용매화물이 상이한 다형체 또는 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이는 모두 본 발명 및 특정 화학식의 범위 내에 있다는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 방법에서 사용된 유도체, 염, 전구약물 및 용매화물은 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 넓은 범위 내에 있다.
원래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위한 다른 염을 형성할 수 있다. 그러한 염은 동물에게 투여하는 데 있어서 제약상 허용되어야 하지만, 우선 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 제약상 허용되지 않는 염으로 단리한 후, 후자를 단순히 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 다시 전환시키고, 후속적으로 후자의 유리 염기를 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것은 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기 화합물을 실질적으로 동일한 양의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로서 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 용이하게 수득된다. 원하는 산 염은 용액에 적합한 무기 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매 중에서 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수도 있다.
원래 산성인 이들 본 발명의 화합물은 다양한 약리적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 구체적으로는, 나트륨 및 칼륨염이 있다. 이들 염은 모두 종래의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것이다. 그러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같이 약리적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염은, 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 경우에서, 바람직하게는 반응의 완결 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 확보하기 위해 시약의 화학량론적 양이 사용된다.
HCV 활성 억제제로서의 화합물의 활성은 생체내 및 시험관내 분석을 비롯한 당업계에서 이용가능한 적당한 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 활성 측정을 위한 적당한 분석의 한 예는 본원에 기재된 HCV 레플리콘 분석이다.
화합물 및 그의 제약상 허용되는 전구약물, 염, 활성 대사물질 및 용매화물의 투여는 당업자가 이용가능한 임의의 용인된 투여 방식에 따라 수행될 수 있다. 적당한 투여 방식의 예로는 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 및 직장이 있다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.
본 발명의 HCV-억제 작용제는 임의의 적당한 제약 형태의 제약 조성물로 투여될 수 있다. 적당한 제약 형태로는 고체, 반고체, 액체, 또는 동결건조된 제제, 예컨대 정제, 분말, 캡슐제, 좌제, 현탁액제, 리포좀 및 에어로졸이 있다. HCV-억제 작용제는 임의의 다양한 방법을 이용하여 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, HCV-억제 작용제는 산 (예를 들어, 1 M HCl)으로 용해하고, 충분한 부피의 물 중 5％ 덱스트로스 (D5W)의 용액으로 희석하여 원하는 최종 농도의 HCV-억제 작용제 (예를 들어, 약 15 mM)를 수득할 수 있다. 별법으로, 약 15 mM HCl을 함유하는 D5W 용액을 사용하여 적합한 농도에서 HCV-억제 작용제의 용액을 제공할 수 있다. 추가로, HCV-억제 작용제는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)의 1％ 용액을 사용하여 현탁액으로 제조될 수 있다.
제약 조성물의 적당한 제약 형태를 제조하는 적용가능한 방법은 공지되어 있거나, 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 제약 제제는, 예컨대 혼합, 과립화 및 정제 형태를 위해 필요한 경우 압축, 또는 적합한 경우 혼합, 충전 및 성분을 용해시키는 것과 같은 단계를 포함하는 제약 화학자의 종래의 기술에 따라 제조하여 경구, 비경구, 국소, 질내, 비내, 기관지내, 안내, 이내 및/또는 직장 투여용으로 바람직한 제품을 수득할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 의도된 용도에 따라 적당한 부형제, 희석제, 비히클 및 담체 뿐만 아니라 다른 제약적 활성제도 포함할 수 있다. 고체 또는 액체인 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제가 제약 조성물에 사용될 수 있다. 고체 담체의 예로는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예로는 시럽제, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 용액 및 물이 있다. 담체 또는 희석제에는 적당한 지연-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 포함될 수 있다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐제, 살균 주사용 액제 (예를 들어, 용액제), 또는 비수성 또는 수성 액체 현탁액제의 형태일 수 있다.
제약 조성물의 투여량은 치료 유효량 이상의 HCV-억제 작용제를 함유할 수 있으며, 이는 바람직하게는 하나 이상의 제약 투여 단위로 구성된다. 선택된 투여량은 HCV 활성의 억제에 의해 매개되는 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어 인간에게 국소, 예를 들어 연고 또는 크림제로; 경구; 직장내, 예를 들어 좌제로; 주사에 의한 비경구; 정맥내; 또는 연속적으로 질내, 비내, 기관지내, 이내 또는 안내 주입을 비롯한 투여량을 투여하는 임의의 공지된 방법 또는 적당한 방법으로 투여될 수 있다. 조성물이 세포독성 약물과 함께 투여되는 경우, 조성물은 세포독성 약물의 주입 전, 동시에 및/또는 주입 후에 투여될 수 있다. 그러나, 조성물이 방사선요법과 함께 투여되는 경우, 조성물은 바람직하게는 방사선요법을 시작하기 전에 도입된다.
특정 양의 활성 화합물을 사용하여 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Ed. (1975)]을 참조한다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용된 HCV-억제 작용제의 실제 투여량은 사용될 특정 제제의 특성, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 부위, 및 치료될 숙주 및 증상에 따라 선택될 것이라는 것이 인지될 것이다. 주어진 증상 세트에 대한 최적 투여량은 종래의 투여량-결정 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다. 경구 투여에 대해서, 예를 들어 사용될 수 있는 투여량은 적당한 간격으로 반복되는 치료 과정으로, 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 50 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 1 mg이다. 본원에 기재된 제약 제제의 투여 형태는 당업자에게 적합하다고 생각되는 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 그러한 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 1500 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있거나, 약 5 mg 내지 약 1500 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 1250 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 1250 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 1250 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 75 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 함유할 수 있다.
본 발명의 주제는 본 발명의 화합물에서 인용된 것들과 동일한 동위원소-표지된 화합물도 포함하지만, 실제로 하나 이상의 원자는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 각각의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 다른 원자의 상기 동위원소 및/또는 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사활성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 포함되는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조가 용이하고, 검출가능성이 크기 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 가중 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환하면 대사 안정성이 더욱 커져 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 필요한 투여량을 감소시킬 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약 대신에 치환함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스, 구체적으로는 HCV 복제, 더욱 구체적으로는 HCV RNA-의존적 RNA-폴리머라제의 유효한 억제제이다. 화합물은 모두 포유동물, 특히 인간에서 항-HCV 제제로서 치료적 용도로 적용된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 다른 항바이러스 물질, 예를 들어 HCV 억제제, 예컨대 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론, 인터페론 베타-1a, 인터페론 오메가, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-10, BILN 2061 (세린 프로테아제), 아만타딘 (시메트렐; Symmetrel), 티모진 알파-1, 비라미딘; HIV 억제제, 예컨대 넬피나비르, 델라비르딘, 인디나비르, 네비라핀, 사퀴나비르 및 테노포비르로부터 선택되는 것을 하나 이상 포함할 수 있다. 그러한 연합 치료는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 개별 치료 성분을 투여함으로써 달성될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 그렇게 이해되어서도 안 된다.
화학식 (4)의 화합물은 화학식 (11)의 화합물 (여기서, R1 및 R2은 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 (12)의 화합물 (여기서, R3은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00063
이들 반응은 일반적으로 적당한 촉매의 존재 하에서 환원제, 예컨대 보란 공급원 또는 수소의 존재 하에 수행된다. 적당한 보란 공급원으로는 보란-트리메틸아민 착체, 보란-디메틸아민 착체, 보란 t-부틸 아민 착체 및 보란-피리딘 착체가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 환원제, 예컨대 수소의 존재 하에 사용하기에 적당한 촉매로는 니켈, 팔라듐, 로듐 및 루테늄이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 32℃의 범위, 가장 바람직하게는 실온 또는 주변 온도에서 수행될 수 있다. 특정 환원제, 용매 및 온도의 선택은 특정 반응물 및 그러한 반응물에 존재하는 관능기의 종류 등을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
별법으로, 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (11)의 화합물을 화학식 (24)의 화합물 (여기서, X는 적당한 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 이탈기로는 할라이드 (예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 및 활성화된 에스테르 (예컨대, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 및 토실 에스테르)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 반응은 적당한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 및 리튬 디이소프로필아미드가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 32℃의 범위, 가장 바람직하게는 실온 또는 주변 온도에서 수행될 수 있다. 특정 환원제, 용매 및 온도의 선택은 특정 반응물 및 그러한 반응물에 존재하는 관능기의 종류 등을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00064
화학식 (11)의 화합물 (여기서, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같음)은 적당한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 화학식 (25)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00065
이들 반응에서 사용하기에 적당한 염기에는 무기 염기 및 유기 염기가 포함된다. 적당한 무기 염기로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 탄산세슘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 염기는 탄산칼륨이다. 적당한 유기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리에탄올아민, N-메틸모르폴린, N-에틸-N,N-디이소프로필아민, DBU 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 또한 촉매량의 적당한 산의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 산에는 브론스테드-로우리 및 루이스산이 모두 포함된다. 또한, 이들 반응은 일반적으로 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 35℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 45℃ 내지 약 55℃의 범위, 또는 약 50℃의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 환원제, 용매 및 온도의 선택은 특정 반응물 및 그러한 반응물에 존재하는 관능기의 종류 등을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
별법으로, 화학식 (11)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)은 적당한 시약, 또는 적당한 시약의 조합과 반응시켜 고리화에 영향을 미치게 함으로써 화학식 (25)의 화합물 (여기서, R14는 수소임)로부터 제조될 수 있다. 그러한 반응은, 예를 들어 카르복시실 -OH기를 적당한 이탈기, 예컨대 염소 또는 이미다졸기로 전환시킬 시약 또는 시약의 조합의 존재 하에 수행될 수 있다. 용어 "적당한 이탈기"는 적당한 친핵성기, 예컨대 히드록실기가 화학식 (25)의 화합물에서 카르복실기의 카르보닐 탄소와 반응하는 경우, 대체될 수 있는 화학적 기를 의미한다. 그러한 적당한 이탈기는, 화학식 (25)의 화합물을 당업자에게 공지된 적당한 시약 또는 시약의 조합과 반응시킴으로써 화학식 (25)의 화합물 (여기서, R14는 수소임)로 도입될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (25)의 화합물 (여기서, R14는 수소임)은 포스겐 (ClC(O)Cl) 또는 트리포스겐 ((Cl)3C(O)C(Cl)3)과 반응하여 카르복시 히드록실기가 염소 원자로 대체되는 소위 산 클로라이드를 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (25)의 화합물은 카르복시 히드록실기가 다른 유형의 적당한 이탈기, 예컨대 이미다졸기로 대체되는 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 화합물은 적당한 시약 또는 시약의 조합, 예컨대 카르보닐 디이미다졸을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 유형의 반응은 적당한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 또한, 그러한 반응은 약 -78℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 카르복실기를 산 클로라이드로 전환하기 위한 적당한 시약, 적당한 용매 및 적당한 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에서 모두 선택되고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
이어서, 화학식 (25)의 화합물 (여기서, 카르복시 히드록실기는 적합한 이탈기, 예를 들어 산 클로라이드로 전환됨)은 적당한 염기의 존재 하에 반응하여 화학식 (11)의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 염기에는 무기 염기 및 유기 염기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 무기 염기로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 및 탄산세슘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 유기 염기로는 피리딘 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 변형에 영향을 미칠 특정 활성화제, 용매, 염기 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (25)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, P1은 수소 또는 적당한 보호기이고, R14는 C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3, 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이며, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)은 하기 제시된 바와 같이 화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R12는 수소 또는 -C(O)R13이고, R13은 수소, C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3, 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이며, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨), 또는 화학식 (9a)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, L은 적당한 이탈기임)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00066
화학식 (9)의 화합물 (여기서, R8은 수소임)은 카르복시 히드록실기를 적당한 이탈기 -OA로 전환시킬 시약 또는 시약의 조합과 반응할 수 있다. 그러한 기에는 활성화된 에스테르, 예컨대 다양한 벤조일 에스테르, 예컨대 2,6-디니트로벤조일 에스테르 또는 퍼플루오로벤조일 에스테르, 혼합된 무수물, 또는 카르복시기와 카르보디이미드, 예컨대 디에틸 카르보디이미드 또는 디이소프로필 카르보디이미드의 반응으로부터 유도된 중간체가 포함된다. 이들 중간체 화합물은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중에서, 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위의 온도에서 카르복시기를 적당한 시약, 예컨대 카르보디이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 이탈기 -OA를 함유하는 화학식 (9)의 화합물은 단리될 수 있거나, 또는 다음 단계에서 추가 정제 없이 반응할 수 있다. 이어서, 적당한 이탈기 -OA를 함유하는 화합물은 시약 또는 시약의 조합과 반응하여 화학식 (25)의 화합물을 제공한다. 그러한 적당한 시약으로는 적당한 염기를 사용한 말로네이트 유도체의 탈양성자화로부터 유도된 말로네이트 음이온, 및 마그네슘 말로네이트 에스테르, 예컨대 메틸 마그네슘 말로네이트 및 에틸 마그네슘 말로네이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 20℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 40℃의 온도에서 수행된다. 특정 시약 또는 시약의 조합, 용매 또는 용매들, 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
별법으로, 화학식 (25)의 화합물은 시약 또는 시약의 조합과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공함으로써 화학식 (9)의 화합물 (여기서, R8은 C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 제조될 수 있다. 그러한 적당한 시약으로는 마그네슘 말로네이트 에스테르, 예컨대 메틸 마그네슘 말로네이트 및 에틸 마그네슘 말로네이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 그러한 적당한 시약으로는 적당한 염기를 사용한 말로네이트 유도체의 탈양성자화로부터 유도된 말로네이트 음이온, 및 마그네슘 말로네이트 에스테르, 예컨대 메틸 마그네슘 말로네이트 및 에틸 마그네슘 말로네이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 20℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 40℃의 온도에서 수행된다. 특정 시약 또는 시약의 조합, 용매 또는 용매들, 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
또한, 화학식 (25)의 화합물은 시약 또는 시약의 조합과 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 제공함으로써 화학식 (9a)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, L은 적당한 이탈기임)로부터 제조될 수 있다. 적당한 이탈기로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 이미다졸이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 이탈기가 있는 화합물은 카르복시 히드록실기를 L로 대체할 수 있는 활성화 시약 또는 활성화 시약의 조합과 반응시킴으로써 화학식 (9)의 화합물 (여기서, R8은 -OH임)으로부터 제조될 수 있다. 그러한 활성화 시약으로는 염화티오닐 (SOCl2), 포스겐, 트리포스겐 및 카르보닐디이미다졸이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 전형적으로는 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 염기, 예컨대 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 피리딘 또는 4-N,N,-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행된다. 또한, 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 수행된다. 또한, 그러한 반응은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 -50℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 (9)의 화합물이 화학식 (9a)의 화합물로 전환된 후에, 화학식 (9a)의 화합물은 화학식 (9a)의 화합물을 화학식 (25)의 화합물로 전환시킬 수 있는 시약 또는 시약의 조합과 반응할 수 있다. 그러한 적당한 시약으로는 마그네슘 말로네이트 에스테르, 예컨대 메틸 마그네슘 말로네이트 및 에틸 마그네슘 말로네이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란, 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다. 또한, 이는 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 20℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 40℃의 온도에서 수행된다. 특정 시약 또는 시약의 조합, 용매 또는 용매들, 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (9), (9a)의 화합물, 또는 그의 적당히 활성화된 유도체를 시약 또는 시약의 조합을 반응시켜 화학식 (25)의 화합물을 수득하는 것은 화학식 (9)의 화합물에서 3급 히드록실기에 대한 적당한 보호기의 도입이 필요할 수 있다. 그러한 보호기는 그러한 히드록실기를 선택적으로 보호할 조건 하에 화학식 (9)의 화합물로 도입될 수 있어야 한다. 그러한 시약 및 조건은 당업자에게 익히 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]을 참조할 수 있다. 예를 들어, 실릴 보호기, 예컨대 트리이소프로필 실릴기는 화학식 (9)의 화합물로 도입되어 3급 히드록실기를 선택적으로 보호할 수 있다. 그러한 기는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 비양성자성 용매, 예를 들어 클로로포름 중에서 활성화된 실란 시약, 예컨대 트리이소프로필 실릴 클로라이드를 사용하여 도입될 수 있다. 이어서, 보호된 화학식 (9)의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 반응하여 화학식 (25)의 화합물을 보호된 형태로 수득될 수 있다. 이어서, 보호된 화합물 (25)는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 탈보호될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (25)의 화합물에서 3급 히드록실기가 실릴 에테르로 보호된 경우, 이는 용매, 예컨대 THF 중에서 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 플루오라이드 공급원, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈보호될 수 있다. 화학식 (25)의 화합물로 전환시키기 전에 화학식 (9)의 화합물에서 3급 히드록실기가 보호가 필요한지는 당업자의 지식 범위 내에 있고, 그러한 선택은 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
시약, 예컨대 마그네슘 말로네이트 에스테르, 메틸 마그네슘 말로네이트 또는 에틸 마그네슘 말로네이트는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 에틸 마그네슘 말로네이트는 하기 제시된 바와 같이 마그네슘 에톡시드를 에틸 말론산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00067
화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)은 수성 용매 중에서 적당한 산 또는 염기로 가수분해시킴으로써 화학식 (9)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<화학식 9>
Figure 112007021304719-pct00068
(식 중, R8은 C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이며, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
적당한 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 황산이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소-프로필 알코올, n-프로필 알코올 및 tert-부틸 알코올 등을 비롯한, 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 물은 이들 반응에서 공-용매로 이롭게 사용될 수 있다. 또한, 이들 반응은 전형적으로는 약 -78℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행된다.
화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소, C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3, 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이며, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)은 하기 제시된 바와 같이 화학식 (26)의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 (14)의 화합물 (여기서, R8은 수소, C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이며, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00069
이들 반응은 강염기의 존재 하에 수행되어, 우선 화학식 (14)의 화합물과 반응하여 음이온을 제공할 수 있다. 그러한 반응을 위한 적당한 강염기로는 리튬 헥사메틸 디실라지드 (LiHMDS), 나트륨 헥사메틸 디실라지드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드, 리튬 디이소프로필아미드 및 마그네슘 디이소프로필아미드가 있다. 또한, 그러한 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 화학식 (14)의 화합물의 순수한 용액, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -50℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 (9)의 화합물은 화학식 (26)의 화합물을 하기 제시된 실릴케텐 아세탈 (여기서, R은, 예를 들어 C1-C6 알킬기이고, R8은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 반응은 알루미늄 (III) 클로라이드, 티타늄 (II) 클로라이드, 티타늄 (IV) 클로라이드, 주석 (II) 클로라이드 및 주석 (IV) 클로라이드 등을 포함하는 적당한 루이스산의 촉매량 또는 화학량론적 양의 존재 하에 수행될 수 있다. 또한, 그러한 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -50℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -35℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00070
화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)은 분할되거나 또는 입체이성질체적으로 풍부할 수 있다. 그러한 화합물은 키랄 비-라세미 염기와 반응시켜 부분입체이성질체 염의 혼합물을 형성함으로써 입체이성질체적으로 풍부해질 수 있다. 이어서, 그러한 부분입체이성질체 염은 당업자에게 익히 공지된 기술, 예컨대 분획 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 혼합물은 적당한 용매에 용해될 수 있고, 이어서 한 부분입체이성질체 염은 용액으로부터 결정화시키고, 이후에 수집하고, 세척하고, 건조시킬 수 있다. 적당한 키랄 비-라세미 염기는 아민 염기을 포함하며, 아민 염기로는 시스-1-아미노-2-인다놀의 한 거울상이성질체, 신코니딘, 1-아미노인단, tert-루시놀, 2-아미노-1,2-디페닐에탄올 및 알파-메틸벤질아민이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R12는 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)은 적당한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀과 반응시켜 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득할 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체 염의 혼합물을을 함유하는 용액은 서서히 냉각되도록 두어서, 부분입체이성질체 염 중 하나만 냉각된 용매에 상당히 용해되도록 한다. 이어서, 나머지 부분입체이성질체 염은 하나의 부분입체이성질체 염을 실질적으로 순수한 형태로 포함하는 결정질 고체의 형태로 용액으로부터 침전될 수 있다. 원하는 입체이성질체적으로 풍부한 화학식 (9)의 화합물은 침전된 부분입체이성질체 염 또는 용액에 남아있는 부분입체이성질체 염으로부터 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 (9)의 화합물 (여기서, R8은 수소임)은 적당한 산성 화합물, 예컨대 시트르산과 반응시킴으로써 실질적으로 순수한 부분입체이성질체 염으로부터 얻을 수 있다.
화학식 (14)의 화합물 (여기서, R8은 수소, C1-C6 알킬, -Si(C1-C6 알킬)3 또는 -CH2(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (26)의 화합물은 소위 헥-타입 (Heck-type) 반응을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (26)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 -(CH2)2Ph임)은 화학식 (27)의 화합물을 화학식 (28)의 화합물 (여기서, X는 팔라듐-촉매된 (Pd-촉매된) 헥-타입 커플링 반응에서 사용하기 위해 적당한 기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 헥-타입 커플링 반응은 팔라듐 기재 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 적당한 촉매로는 Pd(OAc)2, PdCl2 및 Pd(PPh3)4가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 나트륨 아세테이트, 리튬 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 수행될 수 있다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 아미드, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, N-메틸피롤리디논, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다음으로, 이들 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 45℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 45℃ 내지 약 75℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 마지막으로, 화학식 (28)의 화합물에서 X는 헥-타입 반응에서 사용하기에 적당한 기이다. 적당한 기로는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 트리플레이트 (-OSO2CF3)가 있다.
Figure 112007021304719-pct00071
화학식 (28)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (28a)인 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴은 하기 제시된 바와 같이 염기, 예를 들어 나트륨 t-부톡시드의 존재 하에 알킬화제, 예를 들어 메틸 토실레이트와 반응시킴으로써 화합물 (28b)인 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00072
또한, (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴은 하기 제시된 바와 같이 시아나이드염, 예를 들어 시안화나트륨과 반응시킴으로써 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00073
화학식 (27)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 하기 제시된 바와 같이 화학식 (29)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)과 화학식 (30)의 화합물 (여기서, M은 적당한 금속임)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00074
화학식 (30)의 화합물에서, M은 적당한 금속, 예컨대 마그네슘 유도체, 예컨대 마그네슘 브로마이드, 또는 리튬으로부터 선택된다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 또는 예를 들어, 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다. 또한, 이들 반응은 약 -78℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 약 -78℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (30)의 화합물 (여기서, M은 적당한 금속 기임)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (30)의 화합물 (여기서, M은 -MgBr임)은 비닐 브로마이드 및 적당한 마그네슘 전구체, 예컨대 마그네슘 금속 또는 활성화된 리케 (Rieke) 마그네슘으로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (30)의 화합물 (여기서, M은 Li임)은 비닐 할라이드, 예컨대 비닐 브로마이드 또는 요오다이드, 및 적당한 알킬 리튬 시약, 예컨대 부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (29)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 시판되거나, 화학식 (31)의 화합물 (여기서, L은 적당한 이탈기임)을 화학식 (32)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, M은 적당한 금속임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (31)의 화합물에서, L은 적당한 이탈기, 예컨대 -N(CH3)2기이다. 화학식 (32)의 화합물에서, M은 적당한 금속, 예컨대 -MgBr 또는 Li이다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00075
화학식 (31)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (32)의 화합물 (여기서, M은 적당한 금속임)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (32)의 화합물 (여기서, M은 -MgBr임)은 비닐 브로마이드 및 적당한 마그네슘 전구체, 예컨대 마그네슘 금속 또는 활성화된 리케 마그네슘으로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (32)의 화합물 (여기서, M은 Li임)은 적당한 할라이드, 예컨대 브로마이드 또는 요오다이드 및 적당한 알킬 리튬 시약, 예컨대 부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (24)의 화합물, 예컨대 하기 화합물 (24a)는 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (24a)의 화합물은 글리콜산을 아미노구아니딘 비카르보네이트와 반응시켜 (5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 수득함으로써 제조된다. 이어서, 생성물을 2,4-펜탄디온과 반응시켜 (5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올을 생성한 후, 이를 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 및 요오도벤젠 디아세테이트를 사용하여 산화시켜 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 수득한다.
Figure 112007021304719-pct00076
화학식 (11)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클임)은 적당한 용매 중에서 적당한 염기와 반응시킴으로써 화학식 (17)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00077
그러한 반응은 적당한 용매 중에서 적당한 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨 및 수산화나트륨이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 용매로는 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소-프로필 알코올, n-프로필 알코올, 아세토니트릴 및 DMF, 또는 이들의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 경우에 따라 공용매로 사용될 수 있다. 이들 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 염기 또는 염기의 조합, 용매 또는 용매의 조합, 및 반응 온도의 선택은 사용될 특정 출발 물질에 따라 달라질 것이고, 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (17)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클임)은 촉매의 존재 하에 환원제와 반응시킴으로써 화학식 (18)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00078
이들 반응은 전형적으로는 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매, 환원제, 예컨대 수소의 존재 하에, 용매 중에서 수행된다. 또한, 이들 반응은 기질, 촉매, 환원제 및 용매에 따라 달라지는 약 25℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 그러한 반응에서 유용한 촉매로는 탄소 상 Pd (예를 들어, 5％ w/w 및 10％ w/w), 탄소 상 Pt (예를 들어, 5％ w/w 및 10％ w/w), 팔라듐 히드록시드 및 라니 니켈 (Raney Nickel)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 적당한 환원제로는 수소 및 암모늄 포르메이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 수소가 환원제로 사용되는 경우, 수소 기체의 1 대기압 이상으로 반응 용기를 가압하는 것이 이롭다. 사용될 수 있는 용매로는 양성자성 용매, 예컨대 메틸 및 에틸 알코올, 및 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF, 에틸 아세테이트, 아세톤, 클로로포름 및 디클로로메탄이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 촉매, 환원제, 용매 및 온도의 선택은 사용될 특정 기질에 따라 달라질 것이고, 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (18)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클임)은 적당한 촉매의 존재 하에 화학식 (20)의 화합물 (여기서, R2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클이고, X는 할로겐 (예컨대, 브롬 또는 요오드) 또는 -OSO2CF3임)과 반응시킴으로써 화학식 (19)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00079
이들 반응은 화학식 (19)의 화합물, 화학식 (20)의 화합물, 적당한 촉매 및 적당한 구리 화합물 (예컨대, 구리 (I) 요오다이드)을 사용하여 수행될 수 있다. 이들 반응은 또한 염기, 예컨대 디이소프로필 아민의 존재 하에, 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 수행된다. 이들 반응은 특정 기질, 촉매 및 용매에 따라 달라지는 25℃ 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 적당한 촉매로는 PdCl2(PPh3)2, PdCl2 및 Pd(PPh3)4가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 염기로는 트리에틸아민, 디에틸아민 및 디에틸이소프로필 아민이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 팔라듐 촉매, 염기, 용매 및 온도의 선택은 사용될 특정 기질에 따라 달라질 것이고, 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (20)의 화합물 (여기서, R2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴 또는 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로사이클이고, X는 할로겐 (예컨대 브롬 또는 요오드) 또는 -OSO2CF3임)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (19)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 화합물 (21)에서 실릴기를 절단할 적당한 시약 또는 시약의 조합을 사용하여 화학식 (21)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00080
화학식 (21)의 화합물에서 실릴기를 절단할 적당한 시약 또는 시약의 조합으로는 강염기, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 및 플루오라이드 이온 (F-)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 플루오라이드 이온의 적당한 공급원으로는 암모늄 플루오라이드염, 예컨대 테트라부틸 암모늄 플루오라이드가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 25℃ 내지 약 50℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 탈보호 시약 또는 시약의 조합, 용매 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (21)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥신-4-온과 반응시킴으로써 화학식 (22)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00081
이들 반응은 2,2,6-트리메틸-[1,3]-디옥신-4-온을 탈양성자화시킬 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 리튬 디이소프로필아미드, tert-부틸 리튬 및 n-부틸 리튬이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드는 디이소프로필 아민 및 알킬 리튬 시약, 예컨대 tert-부틸 리튬 또는 n-부틸 리튬과 반응시킴으로써 동일계에서 생성될 수 있고, 이는 단리 또는 추가 정제 없이 사용될 수 있다. 이들 반응은 또한 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 비양성자성 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르 및 테트라히드로푸란이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 마지막으로, 이들 반응은 약 -78℃ 내지 약 주변 온도 또는 실온의 범위, 또는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 범위, 또는 약 -78℃ 내지 약 -30℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 염기, 용매, 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있고, 그러한 선택은 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (22)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법 (예컨대, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 1984, 4786-4800] 참조)을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (4)의 화합물은 입체이성질체적으로 풍부한 화학식 (11)의 화합물을 화학식 (12)의 화합물과 반응시킴으로써 입체이성질체적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00082
이들 반응은 일반적으로 적당한 촉매의 존재 하에서 환원제, 예컨대 보란 공급원 또는 수소의 존재 하에 수행된다. 적당한 보란 공급원으로는 보란-트리메틸아민 착체, 보란-디메틸아민 착체, 보란 t-부틸 아민 착체 및 보란-피리딘 착체가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 환원제, 예컨대 수소의 존재 하에 사용하기에 적당한 촉매로는 니켈, 팔라듐, 로듐 및 루테늄이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 또한, 적합한 용매는 반응 조건과 병용가능한 것으로 당업자에게 공지된 것을 포함하며, 여기에는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 포함된다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 32℃의 범위, 가장 바람직하게는 실온 또는 주변 온도에서 수행될 수 있다. 특정 환원제, 용매 및 온도의 선택은 특정 반응물 및 그러한 반응물에 존재하는 관능기의 종류 등을 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (9)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)은 촉매의 존재 하에 환원제를 사용하여 화학식 (8)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00083
이러한 반응을 위한 적당한 환원제는 수소 (H2)를 알켄으로 옮겨서 원하는 알칸인 화합물 (9)를 수득할 수 있는 것이다. 적당한 환원제로는 수소 기체, 포름산 및 포름산염, 예컨대 암모늄 포르메이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 수소 기체가 환원제로 사용되는 경우, 반응 용기는 일반적으로 수소 기체로 가압한다. 이러한 반응을 위한 적당한 촉매는 상기 기재된 적당한 환원제의 존재 하에 화합물 (8)에서 알켄을 환원시켜 알칸 (9)을 수득할 수 있는 것이 포함된다. 적당한 촉매로는 Pd (0), Pt (0) 및 Ni (0)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 촉매는 저장-안정성일 수 있는 적당한 전촉매로부터 동일계에서 제조될 수 있다. 적당한 전촉매로는 탄소 상 팔라듐 (예를 들어, 5 w/w％ 및 10 w/w％), PdCl2, Pd(OH)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PtCl2, Pt(OH)2 및 라니 니켈이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 에스테르 및 아릴 에스테르, 알킬, 헤테로시클릭 및 아릴 에테르, 탄화수소, 알킬 및 아릴 알코올, 알킬 및 아릴 할로겐화 화합물, 알킬 또는 아릴 니트릴, 알킬 및 아릴 케톤, 및 비-양성자성 헤테로시클릭 용매가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 그러한 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 75℃의 범위, 또는 약 0℃ 내지 약 50℃의 범위, 또는 25℃ 내지 약 50℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 환원제, 촉매, 용매 및 온도의 선택은 반응물의 종류 및 다른 관능기의 존재 또는 부재 등을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 그러한 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (8)의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)은 적당한 촉매의 존재 하에 화학식 (6)의 화합물 (여기서, X는 할로겐 또는 -OSO2CF3이고, R2는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 화학식 (7)의 화합물 (여기서, R1 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00084
이들 반응은 소위 헥-타입 반응을 수행하기 위해 화학적으로 및 촉매적으로 반응할 수 있는 촉매의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 촉매에는 적합한 수의 리간드에 결합하거나 결합하지 않은 Pd(0) 종이 포함된다. 그러한 촉매는 적합한 리간드의 존재 하에 적당한 전촉매로부터 동일계에서 생성될 수 있다. 적당한 전촉매로는 PdCl2, PdCl2(PPh3)2 및 Pd(PPh3)4가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응에서 사용되는 촉매 또는 전촉매의 양은 특정 반응 기질, 반응이 수행된 온도, 및 반응이 수행된 용매에 따라 달라질 것이다. 촉매 로딩은 (화합물 (7) 또는 (6)의 양을 기준으로 하여) 약 0.01 mol％ 내지 약 99 mol％의 범위, 또는 약 0.01 mol％ 내지 약 50 mol％의 범위, 또는 약 0.01 mol％ 내지 약 25 mol％의 범위, 또는 약 0.01 mol％ 내지 약 10 mol％의 범위, 또는 약 0.01 mol％ 내지 약 5 mol％의 범위일 수 있다. 이들 반응은 또한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 나트륨 아세테이트, 및 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 및 탄산세슘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 1-메틸-2-피롤리디논 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 이들 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 촉매, 염기, 용매 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (6)의 화합물 (여기서, X는 할로겐 또는 -OSO2CF3이고, R2는 상기 정의된 바와 같음)은 시판되거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (7)의 화합물 (여기서, R1 및 R8은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 (14)의 화합물 (여기서, R8은 C1-C6 알킬임)과 반응시킴으로써 화학식 (13)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00085
이들 반응은 화학식 (14)의 화합물을 탈양성자화시킬 수 있는 적합한 염기성 화합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS) 및 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 마지막으로, 이들 반응은 약 -78℃ 내지 약 25℃, 또는 범 약 -78℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 염기, 용매 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (7)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)은 화학식 (7)의 라세미 또는 스칼레미 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)로부터 a) 키랄 비-라세미 염기와 반응시켜 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득하는 단계; b) 부분입체이성질체 염을 서로 분리하는 단계; 및 c) 적당한 산성 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (7)의 화합물로 전환시키는 단계에 의해 입체이성질체적으로 풍부한 형태로 제조될 수 있다. 적당한 키랄 비-라세미 염기에는 키랄 비-라세미 아민이 포함된다. 유용한 키랄 비-라세미 아민으로는 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, (R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민, (S)-(-)-1-(2-나프틸)에틸아민, (R)-(-)-1-(2-나프틸)에틸아민, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (1S,2R)-(-)-노르에페드린이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않은 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, t-아밀 알코올, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부탄올, n-부탄올, 2-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다. 최종적으로, 이들 반응은 약 0℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 150℃의 범위, 또는 약 25℃ 내지 약 100℃의 범위, 또는 주변 온도에서 수행될 수 있다. 용매는, 부분입체이성질체 염 중 하나는 용매에 상당히 잘 용해되는 한편, 다른 부분입체이성질체 염은 용매에 상당히 용해되지 않는 것으로 선택될 수 있다. 용해도에서의 그러한 차이를 이용하여 부분입체이성질체 염 중 하나를 입체이성질체적으로 풍부한 형태로 침전시킴으로써 부분입체이성질체 염을 서로 분리하는 데 영향을 미칠 수 있다. 하나의 부분입체이성질체 염을 실질적으로 침전시킨 후에, 적합한 용매 또는 용매의 혼합물로부터의 재결정화를 반복함으로써 염의 입체이성질체적 순도는 추가로 증가할 수 있다. 입체이성질체적으로 풍부한 부분입체이성질체 염의 전환은 염을 적당한 산성 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적당한 산으로는 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산) 및 유기산 (예컨대, 아세트산, 포름산 및 시트르산)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
별법으로, 화학식 (7)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R8은 수소임)은 키랄 비-라세미 알코올과 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물을 수득함으로써 입체이성질체적으로 풍부한 형태로 얻을 수 있다. 부분입체이성질체 에스테르는 적당한 활성화제 또는 활성화제의 혼합물의 존재 하에 화학식 (7)의 화합물을 바람직한 알코올과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 적당한 활성화제로는 카르보디이미드 (예컨대, 디에틸카르보디이미드), 디에틸디아조디카르복실레이트, 염화티오닐, 포스겐 및 트리포스겐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 키랄 비-라세미 알코올의 활성화된 화학식 (7)의 화합물과의 반응은 적당한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, 피리딘 및 4,4-N,N-디메틸아미노피리딘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 수득한 후에는, 부분입체이성질체 에스테르 화학식 (7)의 화합물은 크로마토그래피 및 분획 결정화 등을 비롯한 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 서로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 에스테르의 혼합물을 분리하기 위한 적당한 키랄 비-라세미 알코올 및 조건의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
화학식 (14)의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (13)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 화합물 (16)의 비닐기를 화학식 (15)의 화합물로 이동시킬 수 있는 기임)과 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R10은 적당한 이탈기임)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007021304719-pct00086
이들 반응은 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 마그네슘 유도체, 예컨대 마그네슘 클로라이드 또는 마그네슘 브로마이드임)과 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 -N(OCH3)CH3기임)로 수행될 수 있다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 약 -78℃ 내지 약 25℃의 범위, 또는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 특정 용매 및 온도의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
별법으로, 화학식 (13)의 화합물은 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R1은 상기 정의된 바와 같고, R10은 적당한 이탈기, 예컨대 클로라이드임)을 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 적당한 기, 예컨대 -Si(CH3)3임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 적당한 이탈기, 예컨대 염소임)은 활성화제와 반응시킴으로써 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 -OH임)로부터 제조될 수 있다. 적당한 활성화제로는 옥살릴 클로라이드, 염화티오닐, 포스겐 및 트리포스겐이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 적당한 이탈기, 예컨대 염소임)과 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 적당한 기, 예컨대 -Si(CH3)3임)의 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 그러한 반응은 이탈기를 비닐기로 대체하는 것을 돕기 위해 루이스산의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적당한 루이스산으로는 알루미늄 클로라이드, 주석 (IV) 클로라이드, 주석 (II) 클로라이드 및 티타늄 테트라클로라이드가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 루이스산의 필요량은 (비닐 실란 반응 파트너를 기준으로 하여) 약 1 mol％ 내지 약 125 mol％로 다양할 수 있고, 사용된 루이스산의 종류, 반응 파트너의 종류, 사용된 용매, 및 반응이 수행된 온도에 따라 달라질 것이다. 최종적으로, 이들 반응은 약 -78℃ 내지 약 100℃, 또는 약 -78℃ 내지 약 25℃, 또는 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 0℃의 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 -N(OCH3)CH3기임)은 N,O-디메틸히드록실과 반응시킴으로써 화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 적당한 이탈기, 예컨대 -Cl임)로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 적당한 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 적당한 염기로는 유기 염기 (예컨대, 트리에틸아민, 피리딘 및 N,N-4-디메틸아미노피리딘) 및 무기 염기 (예컨대, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 및 탄산세슘)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이들 반응은 원하는 화학적 반응을 방해하지 않을 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 아세트산, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 펜탄, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 2-부탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 크실렌 및 피리딘, 또는 상기 용매의 임의의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 물은 원하는 변형을 방해하지 않을 경우, 공-용매로 사용될 수 있다.
화학식 (15)의 화합물 (여기서, R10은 -OH임)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 마그네슘 유도체, 예컨대 -MgBr 또는 -MgCl임)은 시판되거나, 적당한 마그네슘 시약과 반응시킴으로써 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드임)로부터 제조될 수 있다. 적당한 마그네슘 시약으로는 마그네슘 (0) 및 리케 마그네슘이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 시약은 일반적으로 반응 혼합물과 동일계에서 형성되고, 단리 또는 추가 정제 없이 사용된다.
화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 -Si(CH3)3임)은 시판되거나, XSi(CH3)3 (여기서, X는 염소, 브롬 또는 요오드임)과 반응시킴으로써 화학식 (16)의 화합물 (여기서, M은 마그네슘 유도체, 예컨대 -MgBr 또는 -MgCl임)로부터 제조될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 반응 혼합물과 동일계에서 형성되고, 추가 정제 또는 단리 없이 사용된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태의 예시일 뿐이고, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
다르게 지시되지 않으면, 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수는 모든 사례에서 용어 "약"에 의해 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 역으로 나타내지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구항에 기재된 수 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 했던 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 청구항의 범위와 동등하다는 원칙의 적용을 제한하려는 것이 아니라, 각각의 수 파라미터는 적어도 보고된 중요한 숫자의 수를 근거로, 종래에 사용된 기술에 적용하여 해석되어야 한다.
하기 기술된 실시예에서, 다르게 나타내지 않으면 하기 설명에서의 모든 온도는 섭씨 (℃)도이고, 다르게 나타내지 않으면 모든 부 및 퍼센트는 중량 기준이다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 다르게 나타내지 않으면, 상업적 공급자, 예컨대 알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company) 또는 랑캐스터 신테시스 엘티디. (Lancaster Synthesis Ltd.)로부터 구입하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 제시된 반응은 질소, 아르곤의 양성 기압 하에서 또는 건조 튜브에서, 주변 온도 (다르게 언급하지 않으면)의 무수 용매 중에서 수행된다. 분석용 박층 크로마토그래피는 유리-백킹 실리카겔 60℉ 254 플레이트 (아날테크 (Analtech; 0.25 mm)) 상에서 수행하고, 적당한 용매 비율 (v/v)로 용리하였다. 반응을 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 분석하고, 출발 물질의 소모로 판단하여 종결시켰다. TLC 플레이트를 UV, 인몰리브덴산 착색제, 또는 요오드 착색제에 의해 가시화시켰다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz 또는 400 MHz에서 작동하는 브루커 장치 (Bruker instrument)에서 기록하였고, 13C NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참조 표준으로 클로로포름 (7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d6 (2.50 ppm 및 39.52 ppm)을 사용하여 DMSO-d6 또는 CDCl3 용액 (ppm으로 보고됨)으로 얻었다. 피크 다중선이 보고된 경우, 하기 약어가 사용되었다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 광범위, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선. 커플링 상수가 주어진 경우, Hertz로 보고되었다.
적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) FT-IR 스펙트로미터에서 순수한 오일, KBr 펠렛 또는 CDCl3 용액으로 기록되었고, 파수 (cm-1)로 보고되었다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 이용하여 얻었다. 모든 융점은 수정되지 않았다.
모든 최종 생성물은 95％ 초과의 순도를 갖는다 (HPLC에 의해 220 nm 및 254 nm의 파장에서).
하기 실시예 및 제조예에서, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "(PhO)2POCl"은 클로로디페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na2CO3"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt3"은 트리에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라히드로푸란을 의미하고, "DIC"는 디이소프로필카르보디이미드를 의미하고, "HOBt"는 히드록시 벤조트리아졸을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "NaHCO3"은 탄산수소나트륨을 의미하고, "K2CO3"은 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 디메틸 포름아미드를 의미하고, "SOCl2"는 염화티오닐을 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메탄술폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미하고, "CDI"는 카르보닐 디이미다졸을 의미하고, "DABCO"는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄을 의미하고, "IPE"는 이소프로필 에테르를 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고, "Et2O"는 디에틸에테르를 의미하고, "Na2SO4"는 황산나트륨을 의미하고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고, "TEA"는 트리에틸아민을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "TBAB"는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 의미하고, "HMPA"는 헥사메틸포스포르아미드를 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, "DMAC"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "mol"은 몰 (mole)을 의미하고, "rt"는 실온을 의미한다.
소노가시라 ( Sonogashira ) 경로
Figure 112007021304719-pct00087
실시예 A(1): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리 미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2- 프로폭시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00088
5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.24 g, 1.4 mmol, 하기 단계 8로부터)를 MeOH (15 mL) 중 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 (0.45 g, 1.2 mmol, 하기 단계 5로부터)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 보란-디메틸아민 착체 (100 mg, 1.7 mmoL)로 처리하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 세척하면서 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 황색 오일로 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (230 mg, 36％).
Figure 112007021304719-pct00089
단계 1: 2-에틸-5- 프로폭시 -페놀
Figure 112007021304719-pct00090
탄산칼륨 (54 g, 0.39 mol)에 이어 1-요오도프로판 (11.5 mL, 0.12 mol)을 DMF (150 mL) 중 2',4'-디히드록시아세토페논 (20 g, 0.13 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (21.1 g, 91％).
상기 오일을 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 10 중량％ Pd/C (6 g, 데구사 (Degussa) 유형)로 처리하고, H2 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다 (15 g, 93％).
Figure 112007021304719-pct00091
단계 2: 2- 벤질옥시 -1-에틸-4- 프로폭시 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00092
탄산칼륨 (17.8 g, 0.13 mol)에 이어 벤질 브로마이드 (5.12 mL, 42.9 mmol)를 DMF (60 mL) 중 2-에틸-5-프로폭시-페놀 (7.74 g, 42.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (6.1 g, 55％).
Figure 112007021304719-pct00093
단계 3: 1- 벤질옥시 -2-에틸-4- 요오도 -5- 프로폭시 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00094
CHCl3 (80 mL)에 용해된 요오드 (2.82 g, 11.1 mmol)의 용액을 CHCl3 (20 mL) 중 2-벤질옥시-1-에틸-4-프로폭시-벤젠 (3 g, 11.1 mmol), 은 트리플루오로아 세테이트 (2.45 g, 11.1 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 연한 황색 고체로 농축시켰다 (4.04 g, 92％).
Figure 112007021304719-pct00095
단계 4: 6-[2- 시클로펜틸 -4-(5-에틸-4-히드록시-2- 프로폭시 - 페닐 )-2-히드록시-부틸]-2,2-디메틸-[1,3] 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00096
디이소프로필아민 (12 mL) 및 DMF (12 mL) 중 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 (4.0 g, 10.1 mmol), 6-(2-시클로펜틸-2-히드록시부트-3-이닐)-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (2.42 g, 19.2 mmol, 하기 단계 11로부터), PdCl2(PPh3)2 (0.26 g, 4 mol％) 및 CuI (53 mg, 3 mol％)의 혼합물을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흑색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 40％ EtOAc)하여 갈색 오일을 수득하였다.
상기 오일을 EtOH (30 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2 (1 g, 20 중량％, 데구사 유형)로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 오렌지색 오일로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.83 g, 18％).
Figure 112007021304719-pct00097
단계 5: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2- 프로폭시 - 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00098
6-[2-시클로펜틸-4-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-2-히드록시-부틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온 (0.8 g, 1.8 mmol)을 메탄올 (15 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.74 g, 5.4 mmol)으로 처리하고, 45℃에서 N2 하에 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 황색 발포체로서 수득하였다 (0.5 g, 72％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00099
단계 6: (5-아미노-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-메탄올
Figure 112007021304719-pct00100
글리콜산의 용액 (물 중 70％, 70 mL, 805 mmol)을 아미노구아니딘 비카르보네이트 (55.12 g, 405 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 발포가 가라앉은 후, 진한 질산 (0.5 mL)을 첨가하고, 전체 반응물을 40시간 동안 환류시켰다. 반응물을 5℃로 30분 동안 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 이어서, 고체를 EtOH로 1시간 동안 분쇄하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 질소 하에 건조시켰다 (40.36 g, 52％ 수율). MS (ESI): 115 (M+H).
단계 7: (5,7-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)-메탄올
Figure 112007021304719-pct00101
아세트산 (200 mL) 중 상기 단계 6으로부터의 (5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (9.5 g, 50 mmol)의 슬러리에 2,4-펜탄디온 (5.13 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 회전 증발에 의해 용매를 제거함으로서 단리하였다 (8.5 g, 95％ 수율). MS (ESI): 179 (M+H).
단계 8: 5,7-디메틸-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00102
1,2-디클로로에탄 (22 mL) 중 상기 단계 7로부터의 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-메탄올 (0.3 g, 1.7 mmol) 및 IBX (1.4 g, 5.0 mmol)의 슬러리를 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 100 mL로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 황색 고체를 생성하였다. 상기 고체를 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 원하는 생성물을 수득하였다 (229 mg, 77％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00103
단계 9: 1- 시클로펜틸 -3-( 트리메틸실릴 ) 프로프 -2-인-1-온
Figure 112007021304719-pct00104
표제 화합물을 문헌 [Journal of Organic Chemistry 1984, 106, 4786-4800]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00105
단계 10: 6-[2- 시클로펜틸 -2-히드록시-4-( 트리메틸실릴 ) 부트 -3-인-1-일]-2,2-디메틸-4H-1,3- 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00106
THF (100 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (3.85 mL, 27.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 BuLi (11 mL, 27.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 5분 동안 가온한 후, 다시 -78℃로 냉각시키고, 여기에 2,2,6-트리메틸-[1,3]디옥신-4-온 (3.6 mL, 27.5 mmol)을 5분에 걸쳐 적가한 후, 추가 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 용액에 1-시클로펜틸-3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-온 (4.85 g, 25 mmol, 단계 9로부터)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, -30℃로 서서히 가온하고, 0.5 N 시트르산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 1 N NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 반응하지 않은 2,2,6-트리메틸-[1,3]디옥신-4-온으로 오염된 조 생성물 (9.4 g)을 수득하였다. ESIMS (M+Na+): 359.1.
단계 11: 6-(2- 시클로펜틸 -2- 히드록시부트 -3- 이닐 )-2,2-디메틸-4H-1,3- 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00107
MeOH (75 mL)에 용해된 조 6-[2-시클로펜틸-2-히드록시-4-(트리메틸실릴)부 트-3-인-1-일]-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (25 mmol), 불화세슘 (7.6 g, 50 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 0.5 N 시트르산, 1 N NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (3.6 g, 54％).
Figure 112007021304719-pct00108
실시예 A(2): 6- 시클로펜틸 -6-[2-(2-에틸-5- 메톡시피리딘 -4-일)에틸] 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00109
6-[2-시클로펜틸-4-(2-에틸-5-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-부트-3-이닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온 (1.6 g, 4 mmol, 하기 단계 6으로부터)을 EtOH (15 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2 (0.5 g, 20 중량％ 데구사 유형)로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 연한 황색 고체로 농축시켰다.
상기 고체를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.28 g, 9.3 mmol)으로 처리하고, N2 하에서 60분 동안 45℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 1 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.71 g, 51％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00110
단계 1: 5-메톡시-2-메틸-피리딘
Figure 112007021304719-pct00111
5-히드록시-2-메틸피리딘 (15 g, 0.14 mol)을 DMSO (150 mL) 중 KOH (31 g, 0.55 mol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (9.8 mL, 0.15 mol)로 처리하였다. 20분 후, 반응 혼합물 H2O에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (10.1 g, 59％).
Figure 112007021304719-pct00112
단계 2: 2-에틸-5- 메톡시 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00113
5-메톡시-2-메틸-피리딘 (9.5 g, 77 mmol)을 THF (100 mL)에 용해된 n-BuLi (37 mL, 93 mmol, 헥산 중 2.5 M) 및 디이소프로필아민 (13 mL, 93 mmol)으로부터 제조된 LDA의 -78℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 짙은 적색 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (5.4 mL, 85 mmol)로 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 진한 NH4OH (15 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 40％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일 (2.5 g, 24％) 및 반응하지 않은 출발 물질 (3.8 g, 40％)로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00114
단계 3: 2-에틸-5-메톡시-피리딘 1-옥시드
Figure 112007021304719-pct00115
3-클로로퍼옥시벤조산 (5.66 g, 32.8 mmol)을 CHCl3 (100 mL)에 용해된 2-에틸-5-메톡시-피리딘 (3 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO3으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 CH2Cl2로 분배하였다. 유기 층을 1 N NaOH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다 (3.3 g, 99％).
Figure 112007021304719-pct00116
단계 4: 2- 브로모 -6-에틸-3- 메톡시 -피리딘 1- 옥시드 (A) 및 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 1- 옥시드 (B)
Figure 112007021304719-pct00117
질산 (6 mL)을 황산 (8 mL)에 용해된 2-에틸-5-메톡시-피리딘 1-옥시드 (3.4 g, 22.2 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 15％ NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 토질로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (0％ 내지 50％)하여 니트로 이성질체의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다 (1.58 g, 36％).
상기 고체를 아세트산 (30 mL)에 용해시키고, 아세틸 브로마이드 (18 mL)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH 펠렛으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 고체로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 80％ EtOAc)하여 2-브로모-6-에틸-3-메톡시-피리딘 1-옥시드 (0.32 g, 18％)를 수득하였다. 추가로 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용리하여 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 1-옥시드 (1.31 g, 74％)를 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00118
단계 5: 4- 브로모 -2-에틸-5- 메톡시 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00119
인 트리브로마이드 (5.5 mL)를 CH2Cl2 (40 mL)에 용해된 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 1-옥시드 (1.25 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 15％ NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (1.13 g, 97％).
Figure 112007021304719-pct00120
단계 6: 6-[2- 시클로펜틸 -4-(2-에틸-5- 메톡시 -피리딘-4-일)-2-히드록시- 부트 -3- 이닐 ]-2,2-디메틸-[1,3] 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00121
디이소프로필아민 (6 mL) 및 DMF (6 mL) 중 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 (1.1 g, 5.1 mmol), 6-(2-시클로펜틸-2-히드록시부트-3-이닐)-2,2-디메틸-4H- 1,3-디옥신-4-온 (1.22 g, 4.6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.13 g, 4 mol％) 및 CuI (27 mg, 3 mol％)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.62, 89％).
Figure 112007021304719-pct00122
실시예 A(3): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 메톡시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00123
6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(2))을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00124
실시예 A(4): 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히 드록시 -3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00125
6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.13 g, 0.82 mmol, 하기 단계 2로부터)를 MeOH (7 mL) 중 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (0.23 g, 0.68 mmol, 실시예 A(2))의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 보란-디메틸아민 착체 (60 mg, 0.68 mmoL)로 처리하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 세척하면서 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 황색 오일로 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (58 mg, 17％).
Figure 112007021304719-pct00126
단계 1: (6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112007021304719-pct00127
아세트산 중 실시예 A(1)의 단계 6으로부터의 (5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (16.6 g, 87.6 mmol)의 슬러리에 3-에톡시메타크롤레인 (10 g, 87.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키자, 생성물이 용액으로부터 결정화되었다. 수집된 생성물은 백색 고체였다 (14 g, 92％).
Figure 112007021304719-pct00128
단계 2: 6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00129
CH2Cl2 (100 mL) 중 상기 단계 1로부터의 (6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 (15.7 g, 95.6 mmol), TEMPO (112 mg, 7.2 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 (33.9 g, 105.2 mmol)의 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 간주되면, 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL)를 서서히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 진한 모액을 실리카겔 칼럼에 도입하고, 2％ MeOH/CH2Cl2로 용리하여 추가량의 알데히드 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (12 g, 80％).
Figure 112007021304719-pct00130
실시예 A(5): 6- 시클로펜틸 -6-[2-(6-에틸-3- 메톡시피리딘 -2-일)에틸] 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00131
하기 단계 1로부터의 2-브로모-6-에틸-3-메톡시-피리딘을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00132
단계 1: 2- 브로모 -6-에틸-3- 메톡시 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00133
인 트리브로마이드 (1.3 mL)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해된 2-브로모-6-에틸-3-메톡시-피리딘 1-옥시드 (0.3 g, 1.3 mmol, 실시예 A(2)의 단계 4로부터)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음에 붓고, 15％ NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (0.28 g, 99％).
Figure 112007021304719-pct00134
실시예 A(6): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-[2-(6-에틸-3- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00135
6-시클로펜틸-6-[2-(6-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(5))을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00136
실시예 A(7): 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -4-일)에틸] 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00137
실시예 A(2)의 단계 1로부터의 5-메톡시-2-메틸-피리딘을 상기 실시예의 단계 3에서의 2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2) 와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00138
실시예 A(8): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-[2-(5- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -4-일)에틸]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00139
6-시클로펜틸-6-[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(7))을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00140
실시예 A(9): 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00141
하기 단계 5로부터의 4-브로모-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00142
단계 1: 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘
Figure 112007021304719-pct00143
트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (11.8 mL, 75.5 mmol)을 DMF (40 mL) 및 NMP (40 mL) 중 2,6-비스(브로모메틸)피리딘 (8 g, 30.2 mmol), KF (4.4 g, 75.5 mmol), CuI (17.3 g, 90.6 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 15시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1 N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흑색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (4.3 g, 54％).
Figure 112007021304719-pct00144
단계 2: 2,6- 비스 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피리딘 1- 옥시드
Figure 112007021304719-pct00145
3-클로로퍼옥시벤조산 (4.52 g, 26.2 mmol)을 CHCl3 (70 mL) 중 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 (4.25 g, 17.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화 Na2SO3으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 N NaOH, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (2.65 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00146
단계 3: 4-니트로-2,6- 비스 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피리딘 1- 옥시드
Figure 112007021304719-pct00147
2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 1-옥시드 (2.65 g, 10.22 mmol)를 H2SO4 (4 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HNO3 (3.2 mL)을 서서히 첨가하고, 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 15％ NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다 (2.72 g, 81％).
Figure 112007021304719-pct00148
단계 4: 4- 브로모 -2,6- 비스 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피리딘 1- 옥시드
Figure 112007021304719-pct00149
아세틸 브로마이드 (14 mL)를 AcOH (25 mL)에 용해된 4-니트로-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 1-옥시드 (2.7 g, 8.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, NaOH 펠렛으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.18 g, 72％).
Figure 112007021304719-pct00150
단계 5: 4- 브로모 -2,6- 비스 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피리딘
Figure 112007021304719-pct00151
CH2Cl2 (15 mL) 중 4-브로모-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 1-옥시드 (2.1 g, 6.2 mmol) 및 PBr3 (1 mL)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 15％ NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 연한 황색 고체로 농축시켰다 (1.77 g, 89％).
Figure 112007021304719-pct00152
실시예 A(10): 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00153
표제 화합물을 라세미 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (65 mg, 실시예 A(9))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (27 mg, 체류 시간 1.975분, 100％ ee).
실시예 A(11): 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00154
표제 화합물을 라세미 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (65 mg, 실시예 A(9))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (29 mg, 체류 시간 3.203분, 100％ ee).
실시예 A(12): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00155
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (280 mg, 하기 단계 1로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH)을 이용하여 단리하였다 (113 mg, 체류 시간 5.140분, 100％ ee).
단계 1: 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-일)에틸]-4-히 드록시 -5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00156
하기 단계 1로부터의 1-(4-히드록시-벤조푸란-5-일)-에타논을 실시예 X(x)의 단계 2에서의 1-(4-에톡시-2-히드록시-페닐)-에타논 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 X(x)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00157
단계 1: 1-(4-히드록시- 벤조푸란 -5-일)- 에타논
Figure 112007021304719-pct00158
표제 화합물을 문헌 [Tetrahedron 1995, 51, 4909-4922]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00159
실시예 A(13): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미 딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00160
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (280 mg, 실시예 A(12)의 단계 1로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (106 mg, 체류 시간 8.992분, 100％ ee).
실시예 A(14): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00161
하기 단계 1로부터의 3-브로모-5-에틸-피리딘을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00162
단계 1: 3- 브로모 -5-에틸-피리딘
Figure 112007021304719-pct00163
디에틸렌 글리콜 (18 mL)에 현탁된 NaOH (10 g, 0.25 mol), 히드라진 모노히드레이트 (10 mL) 및 3-아세틸-5-브로모피리딘 (5 g, 25 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 에테르로 분배하였다. 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.9 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00164
실시예 A(15): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00165
2-브로모-4-에틸-피리딘을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00166
실시예 A(16): 6-시클로펜틸-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00167
6-시클로펜틸-6-[2-(4-에틸-피리딘-2-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 (하기 단계 1로부터)을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00168
단계 1: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(4-에틸-피리딘-2-일)-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00169
2-브로모-4-에틸-피리딘을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00170
실시예 A(17): 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00171
하기 단계 1로부터의 2,6-디에틸-피리딘을 실시예 A(9)의 단계 2에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(9)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00172
단계 1: 2,6- 디에틸 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00173
디에틸렌 글리콜 (27 mL)에 현탁된 NaOH (14.7 g, 0.37 mol), 히드라진 모노히드레이트 (15 mL) 및 2,6-디아세틸피리딘 (6 g, 36.8 mmol)의 혼합물을 조심스럽게 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 및 에테르로 분배하였다. 에테르 추출물을 1 N NaOH로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.9 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00174
2,6-디에틸-피리딘도 하기와 같이 제조하였다:
에틸 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드의 용액 [에테르 500 mL 중 Mg (16.5 g, 0.68 mol) 및 에틸 브로마이드 (50 mL, 0.68 mol)로부터 제조됨]을 무수 에틸 에테르 (500 mL) 중 2,6-디클로로피리딘 (50 g, 0.34 mol) 및 NiCl2(dppp) (1.0 g, 2 mol)의 혼합물에 0℃에서 N2 대기하에 적가하였다. 적가 후, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 약 3시간 동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 분쇄된 얼음 (200 g)에 붓고, 혼합물을 NH4Cl로 포화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출 (200 mL x 3)하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하 고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (41.1 g, 89％).
실시예 A(18): 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00175
2,6-루티딘 N-옥시드를 실시예 A(9)의 단계 3에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 1-옥시드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(9)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00176
실시예 A(19): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[5-에틸-2-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00177
하기 단계 5로부터의 트리플루오로-메탄술폰산 5-에틸-2-(3-메톡시-프로필)- 페닐 에스테르를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00178
단계 1: 4-에틸-2-히드록시- 벤즈알데히드 (A) 및 2-에틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (B)
Figure 112007021304719-pct00179
티타늄(IV) 클로라이드 (100 mL, 100 mmol, CH2Cl2 중 1 M)에 이어 디클로로메틸 메틸 에테르 (7.47 mL, 82.5 mmol)를 3-에틸페놀 (6.11 g, 50 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 밝은 분홍색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-에틸-2-히드록시-벤즈알데히드 (4.9 g, 65％)에 이어 2-에틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (1.32 g, 18％)를 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00180
단계 2: 3-(2- 벤질옥시 -4-에틸- 페닐 )-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00181
탄산칼륨 (8.84 g, 64 mmol)에 이어 벤질 브로마이드 (3.8 mL, 32 mmol)를 DMF (50 mL) 중 4-에틸-2-히드록시-벤즈알데히드 (4.8 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (6.1 g, 84％).
오일을 THF (40 mL)에 용해시키고, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (3.5 g, 9.99 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 70℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (2.93 g, 95％).
Figure 112007021304719-pct00182
단계 3: 3-(2- 벤질옥시 -4-에틸- 페닐 )- 프로프 -2-엔-1-올
Figure 112007021304719-pct00183
에테르 (7 mL)에 용해된 3-(2-벤질옥시-4-에틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (2.9 g, 9.3 mmol)의 용액을 에테르 (20 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.89 g, 23.4 mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, H2O (3.6 mL) 및 15％ NaOH (0.9 mL)로 켄칭시킨 후, 에테르로 세척하면서 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 투명한 오일로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.78 g, 71％).
Figure 112007021304719-pct00184
단계 4: 5-에틸-2-(3- 메톡시 -프로필)-페놀
Figure 112007021304719-pct00185
수산화칼륨 (1.17 g, 20.9 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (0.5 mL, 7.8 mmol)를 DMSO (20 mL) 중 3-(2-벤질옥시-4-에틸-페닐)-프로프-2-엔-1-올 (1.4 g, 5.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 투명한 오일을 수득하였다 (1.0 g, 68％).
상기 오일을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2 (0.25 g, 20 중량％, 데구사 유형)로 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.48 g, 65％).
Figure 112007021304719-pct00186
단계 5: 트리플루오로 - 메탄술폰산 5-에틸-2-(3- 메톡시 -프로필)- 페닐 에스 테르
Figure 112007021304719-pct00187
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.47 mL, 2.8 mmol)에 이어 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol)을 5-에틸-2-(3-메톡시-프로필)-페놀 (0.45 g, 2.3 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흑색 오일로 농축시켰다.
Figure 112007021304719-pct00188
실시예 A(20): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리 미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(3- 메톡시프로필 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00189
실시예 A(19)의 단계 1로부터의 2-에틸-4-히드록시-벤즈알데히드를 실시예 A(19)의 단계 2에서의 4-에틸-2-히드록시-벤즈알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(19)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00190
실시예 A(21): (6R)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-2,4- 디히드록시페닐 )에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00191
보론 트리브로마이드 (0.82 mL, CH2Cl2 중 1 M)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해된 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-메톡시-페닐)-에틸]-4-히드록시-3-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-피란-2-온 (70 mg, 0.14 mmol, 하기 단계 3으로부터)의 -78℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중 10％ MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 고체 잔류물로 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 40％).
Figure 112007021304719-pct00192
단계 1: 아세트산 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-페닐 에스테르
Figure 112007021304719-pct00193
메틸 요오다이드를 실시예 A(22)의 단계 1에서의 에틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(22)의 단계 4와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00194
단계 2: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00195
아세트산 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-페닐 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00196
단계 3: 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-메톡시-페닐)-에틸]-4-히드록시-3-(6- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 일메틸 )-5,6- 디히드로 -피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00197
상기 단계 2로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-메톡시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 대신에 치환하여, 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-메톡시-페닐)-에틸]-4-히드록시-3-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-피란-2-온을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-메톡시-페닐)-에틸]-4-히드록시-3-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-피란-2-온으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 5.65분).
Figure 112007021304719-pct00198
실시예 A(22): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2- 에톡시 -5-에틸-4- 히드록시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00199
하기 단계 4로부터의 아세트산 4-브로모-5-에톡시-2-에틸-페닐 에스테르를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00200
단계 1: 1-(4- 에톡시 -2-히드록시- 페닐 )- 에타논
Figure 112007021304719-pct00201
탄산칼륨 (13.6 g, 99 mmol)에 이어 에틸 요오다이드 (2.4 mL, 29.6 mmol)를 DMF (50 mL) 중 2',4'-디히드록시아세토페논 (5 g, 33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.7 g, 63％).
Figure 112007021304719-pct00202
단계 2: 5- 에톡시 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00203
1-(4-에톡시-2-히드록시-페닐)-에타논을 MeOH (40 mL)에 용해시키고, 10 중량％ Pd/C (1.4 g, 데구사 유형)로 처리하고, H2 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 생성물을 오일로서 수득하였다 (3.12 g, 97％).
Figure 112007021304719-pct00204
단계 3: 4- 브로모 -5- 에톡시 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00205
CHCl3 (60 mL) 중 테트라부틸 암모늄 트리브로마이드 (9.9 g, 20.5 mmol)의 용액을 CHCl3 (90 mL)에 용해된 5-에톡시-2-에틸-페놀 (3.1 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 5％ 용액 (30 mL)으로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (2.6 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00206
단계 4: 아세트산 4- 브로모 -5- 에톡시 -2-에틸- 페닐 에스테르
Figure 112007021304719-pct00207
아세틸 클로라이드 (0.91 mL, 12.8 mmol)에 이어 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.8 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해된 4-브로모-5-에톡시-2-에틸-페놀 (2.6 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (1.64 g, 53％).
Figure 112007021304719-pct00208
실시예 A(23): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00209
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아니솔을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00210
실시예 A(24): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-2,4- 디메톡시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00211
하기 단계 1로부터 1-브로모-5-에틸-2,4-디메톡시-벤젠을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00212
단계 1: 1- 브로모 -5-에틸-2,4- 디메톡시 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00213
CHCl3 (100 mL) 중 테트라부틸 암모늄 트리브로마이드 (15.4 g, 31.8 mmol)의 용액을 CHCl3 (50 mL)에 용해된 4-에틸 레소르시놀 (4 g, 29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 5％ 용액 (30 mL)으로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 상기 오일을 DMF (60 mL)에 용해시키고, K2CO3 (12.7 g, 92 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (2.9 mL, 46 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 암적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 10％ EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.8 g, 39％).
Figure 112007021304719-pct00214
실시예 A(25): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로벤질 ] 아세트아미드
Figure 112007021304719-pct00215
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아니솔을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00216
단계 1: N-(4- 브로모 -2- 플루오로 -벤질)- 아세트아미드
Figure 112007021304719-pct00217
아세틸 클로라이드 (0.7 mL, 9.9 mmol)에 이어 트리에틸아민 (2.8 mL, 19.9 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤질아민 히드로클로라이드 (2 g, 8.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)로 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (1.5 g, 74％). MS (ESI): 246.10, 248.10 (M+H)+
실시예 A(26): 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00218
하기 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00219
단계 1: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(2- 에톡시 -5-에틸-4-히드록시- 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00220
실시예 A(22)의 단계 4로부터의 아세트산 4-브로모-5-에톡시-2-에틸-페닐 에스테르를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)의 단계 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00221
실시예 A(27): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00222
하기 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00223
단계 1: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸-피리딘-4-일)-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00224
에틸 요오다이드를 실시예 A(2)의 단계 1에서의 메틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00225
실시예 A(28): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00226
2-히드록시벤조트리플루오라이드를 실시예 A(22)의 단계 3에서의 5-에톡시-2-에틸-페놀 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00227
실시예 A(29): N-{1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸 로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-1- 메틸에틸 } 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00228
하기 단계 2로부터의 N-[1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸]-메탄술폰아미드를 실시예 A(1)에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00229
단계 1: 1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에틸아민
Figure 112007021304719-pct00230
CeCl3-7H2O (29.7 g, 80 mmol)를 2시간 동안 진공 하에 150℃에서 탈수하였다. 0℃로 냉각시킨 후, THF (무수, 640 mL)를 여기에 첨가하고, 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, MeLi (디에틸에테르 중 1.6 M, 50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (4 g, 20 mmol)을 첨가하고, 상기 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 상승시키고, 진한 NH4OH (50 mL)를 서서히 첨가하고, 현탁액을 셀라이 트를 통해 여과하였다. 수성 층을 1 N HCl (수성)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 3 N NaOH (수성)로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합성 및 후처리를 반복하고, 분취량을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다 (1.25 g, 14％).
Figure 112007021304719-pct00231
단계 2: N-[1-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸]- 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00232
디클로로메탄 (10 mL) 중 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아민(1.2 g, 5.4 mmol) 및 트리에틸아민 (900 ㎕, 6.5 mmol)에 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (500 ㎕, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고, 1 N HCl (수성)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 회백색 고체로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 40％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체를 수득하였다 (950 mg, 57％).
Figure 112007021304719-pct00233
실시예 A(30): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2- 에톡시 -5-에틸-4- 히드록시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6-디히 드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00234
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (120 mg, 실시예 A(22))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 115 bar, 55％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (47 mg, 체류 시간 1.89분, 100％ ee).
실시예 A(31): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2- 에톡시 -5-에틸-4- 히드록시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00235
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (120 mg, 실시예 A(22))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 115 bar, 55％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (43 mg, 체류 시간 3.429분, 99 ％ ee).
실시예 A(32): 6-시클로펜틸-6-{2-[2-(시클로프로필메톡시)-5-에틸-4-히 드록시페닐 ]에틸}-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00236
(브로모메틸)-시클로프로판을 실시예 A(22)의 단계 1에서의 에틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00237
실시예 A(33): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-[2-(2- 이소프로필피리딘 -4-일)에틸]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00238
2-이소프로필피리딘을 실시예 A(10)의 단계 2에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플 루오로-에틸)-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(10)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00239
실시예 A(34): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-6- 이소프로필피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00240
2-에틸-6-이소프로필피리딘을 실시예 A(9)의 단계 2에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(9)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00241
실시예 A(35): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-6- 메틸피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00242
2-에틸-6-메틸피리딘을 실시예 A(9)의 단계 2에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(9)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00243
실시예 A(36): 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드 록시 -3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00244
하기 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00245
단계 1: 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6- 디에틸 -피리딘-4- 일 )-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온
Figure 112007021304719-pct00246
실시예 A(17)의 단계 1로부터의 2,6-디에틸-피리딘을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00247
실시예 A(37): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-이소프로 폭시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00248
2-요오도프로판을 실시예 A(22)의 단계 1에서의 에틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00249
실시예 A(38): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 메톡시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디 히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00250
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (75 mg, 실시예 A(3))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 35％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (21 mg, 체류 시간 3.758분, 100％ ee).
실시예 A(39): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 메톡시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디 히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00251
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (75 mg, 실시예 A(3))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 35％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (21 mg, 체류 시간 6.142분, 100％ ee).
실시예 A(40): 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디 히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00252
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (60 mg, 실시예 A(17))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 35％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (12 mg, 체류 시간 3.23분, 100％ ee).
실시예 A(41): 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7- 디 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디 히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00253
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (60 mg, 실시예 A(17))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 35％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (9 mg, 체류 시간 6.46분, 100％ ee).
실시예 A(42): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 프로폭시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00254
하기 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00255
단계 1: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(2-에틸-5- 프로폭시 -피리딘-4-일)-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00256
1-요오도프로판을 실시예 A(2)의 단계 1에서의 메틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00257
실시예 A(43): 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4- 일 )에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00258
실시예 A(27)의 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시-피리 딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00259
실시예 A(44): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00260
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (60 mg, 하기 단계 1로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 60％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (28 mg, 체류 시간 1.48분, 100％ ee).
단계 1: 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00261
2-에틸피리딘을 실시예 A(9)의 단계 2에서의 2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(9)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00262
실시예 A(45): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00263
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (60 mg, 실시예 A(44)의 단계 1로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 60％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (21 mg, 체류 시간 1.83분, 98.4％ ee).
실시예 A(46): 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4- 일 )에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00264
실시예 A(42)의 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시-피리딘-4-일)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00265
실시예 A(47): 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00266
실시예 A(1)의 단계 5로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00267
실시예 A(48): 6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6- 시클로펜틸 -4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00268
하기 단계 1로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00269
단계 1: 6-{2-[2,6- 비스 -(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-피리딘-4-일]-에틸}-6- 시클로펜틸 - 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00270
실시예 A(9)의 단계 5로부터의 4-브로모-2,6-비스-(2,2,2-트리플루오로-에 틸)-피리딘을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00271
실시예 A(49): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4- 프로폭시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00272
하기 단계 3으로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00273
단계 1: 1-(4- 벤질옥시 -2-히드록시- 페닐 )- 에타논
Figure 112007021304719-pct00274
탄산칼륨 (54 g, 0.39 mol)에 이어 벤질 브로마이드 (13.9 mL, 0.12 mol)를 DMF (180 mL) 중 2',4'-디히드록시아세토페논 (20 g, 0.13 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (23.7 g, 81％).
Figure 112007021304719-pct00275
단계 2: 4- 벤질옥시 -1-에틸-2- 프로폭시 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00276
탄산칼륨 (5.14 g, 12.4 mmol)에 이어 1-요오도프로판 (1.33 mL, 13.6 mmol)을 DMF (30 mL) 중 1-(4-벤질옥시-2-히드록시-페닐)-에타논 (3 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 분홍색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (3.5 g, 99％).
상기 고체를 트리에틸렌 글리콜 (15 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (1.23 g, 31 mmol)에 이어 히드라진 모노히드레이트 (1.79 mL, 37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 160℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오 일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.5 g, 76％).
Figure 112007021304719-pct00277
단계 3: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4- 프로폭시 - 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00278
4-벤질옥시-1-에틸-2-프로폭시-벤젠을 실시예 A(2)의 단계 3에서의 2-벤질옥시-1-에틸-4-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00279
실시예 A(50): 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-2-히드록시-4-프로폭시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00280
실시예 A(49)의 단계 3으로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(4)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00281
실시예 A(51): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디 히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00282
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (85 mg, 실시예 A(27))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (22 mg, 체류 시간 5.38분, 100％ ee).
실시예 A(52): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디 히드로- 2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00283
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (85 mg, 실시예 A(27))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (16 mg, 체류 시간 7.21분, 100％ ee).
실시예 A(53): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 프로폭시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00284
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (80 mg, 실시예 A(42))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 25％ MeOH w/ 0.1％ 이소프로필아민)를 이용하여 단리하였다 (27 mg, 체류 시간 6.91분, 100％ ee).
실시예 A(54): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리 미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(2-에틸-5- 프로폭시피리딘 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00285
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (80 mg, 실시예 A(42))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 25％ MeOH w/ 0.1％ 이소프로필아민)를 이용하여 단리하였다 (12.3 mg, 체류 시간 8.91분, 100％ ee).
실시예 A(55): 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히 드록시 -3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드 로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00286
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에 틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (33 mg, 실시예 A(43))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (9 mg, 체류 시간 5.49분, 100％ ee).
실시예 A(56): 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히 드록시 -3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드 로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00287
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (33 mg, 실시예 A(43))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (9.5 mg, 체류 시간 6.79분, 100％ ee).
실시예 A(57): 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00288
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (70 mg, 실시예 A(26))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH w/ 0.1％ 이소프로필아민)를 이용하여 단리하였다 (26 mg, 체류 시간 1.73분, 100％ ee).
실시예 A(58): 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00289
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-[2-(2-에톡시-5-에틸-4-히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (70 mg, 실시예 A(26))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH w/ 0.1％ 이소프로필아민)를 이용하여 단리하였다 (27 mg, 체류 시간 9.35분, 100％ ee).
실시예 A(59): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2- 이소부톡시페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00290
1-요오도-2-메틸-프로판을 실시예 A(1)의 단계 1에서의 1-요오도프로판 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00291
실시예 A(60): 6-{2-[2-(시클로부틸메톡시)-5-에틸-4-히드록시페닐]에틸}-6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00292
요오도메틸-시클로부탄을 실시예 A(1)의 단계 1에서의 1-요오도프로판 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00293
실시예 A(61): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피 란-2-온
Figure 112007021304719-pct00294
1-에틸-4-요오도-1H-피라졸 (문헌 [Trofimenko, S. J. Am. Chem Soc 88, 558,. 1966] 참조)을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00295
실시예 A(62): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-[2-(1-이소프로필-1H- 피라졸 -4-일)에틸]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00296
4-요오도-1-이소프로필-1H-피라졸 (문헌 [Trofimenko, S. J. Am. Chem Soc 88, 558,. 1966] 참조)을 실시예 A(1)b의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)b와 유사하게 제 조하였다.
Figure 112007021304719-pct00297
실시예 A(63): 6- 시클로펜틸 -6-{2-[3- 플루오로 -4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]에틸} 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00298
하기 단계 1로부터의 4-브로모-2-플루오로-1-메탄술포닐-벤젠을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00299
단계 1: 4- 브로모 -2- 플루오로 -1- 메탄술포닐 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00300
4-브로모-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)의 단계 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00301
실시예 A(64): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미 딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[4-( 에틸술포닐 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00302
하기 단계 1로부터 1-브로모-4-에탄술포닐-벤젠을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00303
단계 1: 브로모 -4- 에탄술포닐 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00304
1-브로모-4-에틸술파닐-벤젠 (5.0 g)을 아세트산에 용해시키고, 과망간산칼륨을 물 중 3％ 용액 (8 mL)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 2 N NaOH 용액 (500 m)으로 각각 분배하였다. 유기물을 단리하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리한 바이오티지 (biotage) 상에서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.70 g).
Figure 112007021304719-pct00305
실시예 A(65): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-(2-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 페닐 }에틸)-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00306
6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}에틸)디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(66))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00307
실시예 A(66): 6- 시클로펜틸 -6-(2-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 페닐 }에틸) 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00308
하기 단계 1로부터의 1-브로모-4-트리플루오로메탄술포닐-벤젠을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 (4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화 합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00309
단계 1: 1- 브로모 -4- 트리플루오로메탄술포닐 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00310
1-브로모-4-트리플루오로메틸술파닐-벤젠을 실시예 A(64)의 단계 1에서의 1-브로모-4-에틸술파닐-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(64)의 단계 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00311
실시예 A(67): tert -부틸 2-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 에틸페녹시 }에틸( 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00312
하기 단계 3으로부터의 [2-(4-브로모-2-에틸-페녹시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00313
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00314
CHCl3 (100 mL) 중 테트라부틸 암모늄 트리브로마이드 (39.56 g, 0.08 mol)의 용액을 CHCl3 (100 mL)에 용해된 2-에틸-페놀 (10.0 g, 0.08 mol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 5％ 용액 (100 mL)으로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (14 g). LCMS : APCI-VE=200 M/E.
단계 2: [2-(4- 브로모 -2-에틸- 페녹시 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00315
상기 단계 1로부터의 4-브로모-2-에틸-페놀 (1.75 g, 8.70 mmol)을 아세토니트릴 (10 ml)에 용해시키고, 탄산세슘 (2.83 g, 8.70 mmol)에 이어 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.95 g, 8.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)로 분배하고, 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의 해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (1.0 g.). LCMS : APCI+VE=244 M/E, 질량 - BOC.
단계 3: [2-(4- 브로모 -2-에틸- 페녹시 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00316
2-(4-브로모-2-에틸-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.90 mmol)를 THF (50 ml)에 용해시키고, 60％ NaH (128 mg, 3.19 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (0.2 ml, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 분배하고, 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (1.3 g). LCMS : 전기분무 +VE=380 M/E, 질량 + 나트륨.
실시예 A(68): tert -부틸 2-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 에틸페녹시 } 에틸카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00317
실시예 A(67)의 단계 2로부터의 [2-(4-브로모-2-에틸-페녹시)-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00318
실시예 A(69): tert -부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸페녹시 ]에틸( 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00319
tert-부틸 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페녹시}에틸(메틸)카르바메이트 (실시예 A(67))를 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00320
실시예 A(70): tert -부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸페녹시 ] 에틸카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00321
tert-부틸 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페녹시}에틸카르바메이트 (실시예 A(68))를 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00322
실시예 A(71): 6-{2-[4-(2-아미노에톡시)-3-에틸페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00323
tert-부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페녹시]에틸카르바메이트 (실시예 A(70)) (250 mg)를 디옥산 중 4 N HCl (10 ml)에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄과 수회 공비혼합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (235 mg).
Figure 112007021304719-pct00324
실시예 A(72): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-(2-{3-에틸-4-[2-( 메틸아미노 ) 에톡시 ] 페닐 }에틸)-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00325
tert-부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페녹시]에틸(메틸)카르바메이트 (실시예 A(69))를 실시예 A(71)에서의 tert-부틸 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페녹시]에틸카르바메이트 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(71)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00326
실시예 A(73): tert -부틸 2-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 - 2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸-5- 메톡시페녹시 }에틸( 메틸 ) 카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00327
하기 단계 5로부터의 [2-(4-브로모-5-메톡시-2-에틸-페녹시)-에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00328
단계 1: 1-(4- 메톡시 -2-히드록시- 페닐 )- 에타논
Figure 112007021304719-pct00329
탄산칼륨 (27.2 g, 197 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (4.1 mL, 65.7 mmol)를 DMF (100 mL) 중 2',4'-디히드록시아세토페논 (10.0 g, 65.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (11.0 g).
Figure 112007021304719-pct00330
단계 2: 5- 메톡시 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00331
1-(4-메톡시-2-히드록시-페닐)-에타논 (11.0 g)을 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 10 중량％ Pd/C (4.0 g, 데구사 유형)로 처리하고, H2 풍선 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켜 생성물을 오일로서 수득하였다 (10.0 g).
Figure 112007021304719-pct00332
단계 3: 4- 브로모 -5- 메톡시 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00333
CHCl3 (100 mL) 중 테트라부틸 암모늄 트리브로마이드 (38.10 g, 79 mmol)의 용액을 CHCl3 (90 mL)에 용해된 5-메톡시-2-에틸-페놀 (12.0 g, 79 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨의 5％ 용액 (90 mL)으로 켄칭시켰다. 2상 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 적색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (19 g). LCMS : APCI-VE=230 M/E.
단계 4: [2-(4-브로모-5-메톡시-2-에틸-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00334
상기 단계 3으로부터의 4-브로모-5-메톡시-2-에틸-페놀 (10.0 g, 43 mmol)을 DMF (100 ml)에 용해시키고, 탄산세슘 (21.17 g, 65 mmol)에 이어 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (21.17 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 10％ 시트르산 (200 ml)으로 분배하고, 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 수득하였다 (10.0 g.). LCMS : APCI+VE=375 M/E.
단계 5: [2-(4-브로모-5-메톡시-2-에틸-페녹시)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00335
2-(4-브로모-5-메톡시-2-에틸-페녹시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 13.4 mmol)를 THF (50 ml)에 용해시키고, 60％ NaH (804 mg, 20.1 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (1.3 ml, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 1 N 시트르산 (100 ml)으로 분배하고, 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (6.0 g). LCMS : APCI+VE=389 M/E.
실시예 A(74): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페 닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00336
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (100 mg, 하기 단계 9로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (26 mg, 체류 시간 1.677분, 100％ ee).
단계 1: 2,2,2- 트리플루오로 -1-(2- 메톡시페닐 ) 에타논
Figure 112007021304719-pct00337
2 메톡시 페닐 마그네슘 브로마이드 (35 ml)를 디에틸 에테르 (100 ml) 중 메틸 트리플루오로아세테이트 (5.0 g)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 포화 염화암모늄 용액 (100 ml)으로 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 물 (250 ml)로 분 배하였다. 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 100％ 헥산, 90:10 및 80:20의 헥산:에틸 아세테이트로 용리한 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (4.0 g).
Figure 112007021304719-pct00338
단계 2: 2,2,2- 트리플루오로 -1-(2- 메톡시페닐 )에탄올.
Figure 112007021304719-pct00339
10％ 탄소 상 팔라듐 (1.5 g)을 메탄올 (50 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시페닐)에타논 (3.0 g)의 용액에 첨가하였다. 생성물을 실온에서 12시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트의 플러그를 통해 여과한 후, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 100％ 헥산에서 80:20 헥산:에틸아세테이트로 용리한 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.0 g).
Figure 112007021304719-pct00340
단계 3: 2-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 히드록시에틸 )페놀
Figure 112007021304719-pct00341
보론 트리브로마이드 (10 ml) (DCM 중 1 M 용액)를 디클로로메탄 (20 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(2-메톡시페닐)에탄올 (1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 1 대기압 하에 56시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (100 ml) 및 1 N HCl (100 ml)로 분배하고, 유기물을 물 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다 (1.5 g).
Figure 112007021304719-pct00342
단계 4: 2-(1- 클로로 -2,2,2- 트리플루오로에틸 )페놀
Figure 112007021304719-pct00343
염화티오닐 (2.28 ml)을 톨루엔 (50 ml) 중 2-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페놀 (3.0 g) 및 피리딘 (1.23 ml)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 톨루엔을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 1 N HCl (100 ml)로 분배하였다. 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (3.0 g).
Figure 112007021304719-pct00344
단계 5: 2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )페놀
Figure 112007021304719-pct00345
나트륨 보로히드라이드 (0.930 g)를 THF (30 ml) 중 2-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (2.6 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 질소 1 대기압 하에 교반하고, 이후에 반응을 1 N HCl (50 ml)로 켄칭시키고, 1 N HCl (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml)로 분배하고, 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 반고체로서 수득하였다 (2.4 g).
Figure 112007021304719-pct00346
단계 6: 4- 브로모 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )페놀
Figure 112007021304719-pct00347
테트라부틸암모늄 트리브로마이드 (6.56 g)를 클로로포름 (50 ml)에 용해시키고, 클로로포름 (50 ml) 중 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (2.4 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 5％ 티오황산나트륨 용액 (100 ml)을 첨가하고, 생성물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml) 및 1 N HCl (200 ml)로 분배하였다. 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공에서 제거한 후, 조 잔류물을 90:10 헥산:에틸 아세테이트로 용리한 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.24 g).
Figure 112007021304719-pct00348
단계 7: 아세트산 4- 브로모 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)- 페닐 에스테르
Figure 112007021304719-pct00349
아세틸 클로라이드 (0.91 mL, 12.8 mmol)에 이어 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.8 mmol)을 CH2Cl3 (20 mL)에 용해된 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (2.55 g, 10.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 교반한 후, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.50 g). LCMS : apci 297 MH+
단계 8: 6- 시클로펜틸 -6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 ]에틸} 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00350
상기 단계 7로부터의 아세트산 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-페닐 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00351
단계 9: 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00352
6-시클로펜틸-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00353
실시예 A(75): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00354
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸) 페닐]에틸}-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (100 mg, 실시예 A(74)의 단계 9 로부터)으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 100 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (27 mg, 체류 시간 3.566분, 100％ ee).
실시예 A(76): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-3- 메틸 -5-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00355
하기 단계 5로부터의 2-벤질옥시-5-요오도-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠을 실시예 A(1) 실시예의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00356
단계 1: 1- 브로모메틸 -2- 메톡시 -3- 메틸 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00357
2-5-디메틸아니솔 (10.0 g, 73 mmol)을 CCl4 (100 ml)에 용해시키고, NBS (26.26 g, 147 mmol)에 이어 벤조일 퍼옥시드 (884 mg, 5 mol％)를 첨가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 48시간 동안 교반하고, 이후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.3 g). LCMS: APCI-VE=213
단계 2: 2- 메톡시 -1- 메틸 -3-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-벤젠
Figure 112007021304719-pct00358
트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (25.39 mL, 162.5 mmol)을 DMF (75 mL) 및 NMP (75 mL) 중 1-브로모메틸-2-메톡시-3-메틸-벤젠(19 g, 65 mmol), KF (9.44 g, 162.5 mmol), CuI (37.10 g, 195 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 15시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1 N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흑색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (12.0 g). LCMS: APCI-VE=203
단계 3: 2- 메틸 -6-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-페놀
Figure 112007021304719-pct00359
2-메톡시-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠 (6.0 g)을 디클로로메탄 (100 ml)에 용해시키고, BBr3 (100 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 두고, 이후에 cHCl로 이를 서서히 켄칭시켰다. 이어서, 혼합물을 2 N NaOH 용액으로 염기성화시키고, 유기물을 버렸다. 수성을 1 N HCl로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (4.43 g). LCMS: APCI-VE=189
단계 4: 2- 벤질옥시 -1- 메틸 -3-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-벤젠
Figure 112007021304719-pct00360
탄산칼륨 (953 mg, 6.89 mmol)에 이어 벤질 브로마이드 (0.8 mL, 6.89 mmol)를 DMF (20 mL) 중 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-페놀 (1.78 g, 6.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.1 g). LCMS: APCI-VE=279
단계 5: 2- 벤질옥시 -5- 요오도 -1- 메틸 -3-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-벤젠
Figure 112007021304719-pct00361
CHCl3 (80 mL)에 용해된 요오드 (1.52 g, 6.0 mmol)의 용액을 CHCl3 (20 mL) 중 2-벤질옥시-1-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠 (2.1 g, 6.0 mmol), 은 트리플루오로아세테이트 (1.33 g, 6.0 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 포화 Na2S2O3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 연한 황색 고체로 농축시켰다 (1.68 g). LCMS: APCI-VE=405
실시예 A(77): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-히드록시-2- 프로폭시 -5-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00362
1-벤질옥시-4-요오도-5-프로폭시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00363
단계 1: 1- 메틸 -2-니트로-4- 프로폭시 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00364
탄산칼륨 (13.5 g, 0.098 mol)에 이어 1-요오도프로판 (9.56 mL, 0.098 mol)을 DMF (100 mL) 중 4-메틸-3-니트로-페놀 (15 g, 0.098 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (17.5 g).
단계 2: 2-니트로-4- 프로폭시 -1-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-벤젠
Figure 112007021304719-pct00365
1-메틸-2-니트로-4-프로폭시-벤젠 (17.0 g, 87 mmol)을 CCl4 (100 ml)에 용해시키고, NBS (15.58 g, 87 mmol)에 이어 벤조일 퍼옥시드 (1.0 mg 5 mol％)를 첨가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 24시간 정도 교반하고, 이후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 브로마이드를 백색 고체로서 수득하였다 (7.0 g). 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (4.8 mL, 31.9 mmol)을 DMF (50 mL) 및 NMP (50 mL) 중 브로마이드 (7.0 g, 25.5 mmol), KF (1.85 g, 31.90 mmol), CuI (7.28 g, 38.25 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 15시간 동안 55℃로 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 1 N NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 흑색 오일로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.0 g).
Figure 112007021304719-pct00366
단계 3: 5- 프로폭시 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-페놀
Figure 112007021304719-pct00367
2-니트로-4-프로폭시-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠 (3.0 g)을 에탄올 (50 ml)에 용해시키고, 10％ 탄소 상 팔라듐 (1.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 풍선을 사용하여 5시간 동안 수소화시키고, 이후에 촉매를 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 아닐린을 황색 오일로서 수득하였다 (2.5 g). 이 아닐린을 H2SO4 (물 5 ml 중 2.05 ml)에 현탁시키고, -5℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (물 5 ml 중 814 mg)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 황산 용액 (물 100 ml 중 19 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기물을 단리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시 키고, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다 (500 mg).
Figure 112007021304719-pct00368
단계 4: 1- 벤질옥시 -4- 요오도 -5- 프로폭시 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -에틸)-벤젠
Figure 112007021304719-pct00369
상기 단계 3으로부터의 5-프로폭시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-페놀을 실시예 A(76)의 단계 4에서의 2-메틸-6-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-페놀 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(76)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00370
실시예 A(78): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리 아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 메틸페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00371
6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (0.11 g, 0.7 mmol)를 MeOH (4 mL) 중 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로- 2H-피란-2-일)-에틸]-2-메틸-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (0.16 g, 0.5 mmol, 하기 단계 5로부터)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 보란-디메틸아민 착체 (34 mg, 0.6 mmol)로 처리하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 MeOH로 세척하면서 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 황색 오일로 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (32 mg, 14％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00372
단계 1: (4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007021304719-pct00373
4-브로모-2-메틸-벤조산 (9.88 g, 45.9 mmol)을 THF (100 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 1 M BH3ㆍTHF (91.89 ml, 91.89 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 용액을 3시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 물 (20 mL)로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척한 후, 에테르로 3회 추출 (300 mL)하였다. 합한 유기 에테르를 염수 (250 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25％ 내지 55％ EtOAc)를 통해 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (8.24 g, 90％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00374
단계 2: 4- 브로모 -1- 브로모메틸 -2- 메틸 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00375
트리페닐포스핀 (11.35 g, 43.27 mmol)에 이어 탄소 테트라브로마이드 (14.35 g, 43.27 mmol)를 CH2Cl2 (200 mL) 중 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 (7.25 g, 36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 15 mL로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 1％ 내지 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (9.25 g, 81％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00376
단계 3: (4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00377
DMF (16 mL)에 용해된 4-브로모-1-브로모메틸-2-메틸-벤젠 (3.96 g, 15 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (0.85 g, 17.25 mmol) 및 물 (1.8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 물 100 mL; 포화 NaHCO3 80 mL, 및 EtOAc 100 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 100 mL씩으로 3 회 추출하였다. 합한 유기물을 물 100 mL로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과한 후, 모액을 회전 증발에 의해 원하는 생성물로 농축시켰다 (2.92 g, 92.7％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00378
단계 4: 2-(4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00379
-10℃로 냉각된 DMF (15 mL) 중 상기 단계 3으로부터의 (4-브로모-2-메틸-페닐)-아세토니트릴 (1.26 g, 6 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (1.62 g, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 요오도메탄 (0.86 mL, 13.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, HOAc (0.51 mL, 9 mmol)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, IPE (250 mL) 및 물 (200 mL)과 혼합하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 IPE 100 mL씩으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물 200 mL로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과한 후, 모액을 회전 증발에 의해 조 생성물로 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 75％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 1.28 g, 89％.
Figure 112007021304719-pct00380
단계 5: 2-(4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-5- (6-메틸-[1,2,4]트리아졸 로 [1,5-a]피리미딘 -2- 일메틸 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일]-에틸}-2- 메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00381
디이소프로필아민 (4 mL) 및 DMF (8 mL) 중 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (1.24 g, 5.2 mmol), 6-(2-시클로펜틸-2-히드록시부트-3-이닐)-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (1.37 g, 5.2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.13 g, 4 mol％) 및 CuI (7.9 mg, 8 mol％)의 혼합물을 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석한 후, 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 수율: 1.28 g, 57％.
Figure 112007021304719-pct00382
단계 6: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2- 프로폭시 - 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00383
상기 단계 5로부터의 2-{4-[3-시클로펜틸-4-(2,2-디메틸-6-옥소-6H-[1,3]디옥신-4-일)-3-히드록시-부트-1-이닐]-2-메틸-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (1.28 g, 3.0 mmol)을 Pd(OH)2 (0.38 g, 20 중량％ 데구사 유형)에 용해시켜 처리하였다. 혼합물을 수소 풍선 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 연한 황색 고체로 농축시켰다. 고체를 NaOH (MeOH 중 0.3 M, 15 mL, 4.5 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 75 mL 및 1 N HCl 3 mL로 켄칭시켰다. 이 용액에 CH2Cl2 100 mL를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 75 mL씩으로 2회 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 나머지 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (0.52 g, 47％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00384
실시예 A(79): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리 아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로 -5- 히드록시페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00385
CH2Cl2 중 하기 단계 2로부터의 2-(4-{2-[1-시클로펜틸-3-히드록시-4-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메틸)-5-옥소-시클로헥스-3-에닐]-에틸}-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (168 mg, 0.3 mmol)을 -78℃로 냉각시켰다. 1 M 보론 트리브로마이드 (3.06 mL, 3.1 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하고, 실온에서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 빙수 (6 mL)에 이어 진한 HCl (0.5 mL)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 0.5시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 3회 추출 (3 x 75 mL)하였다. 합한 유기 CH2Cl2 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (25 mg, 15％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00386
단계 1: (4- 브로모 -2- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007021304719-pct00387
브롬 (15 mL, 0.3 mol)을 클로로포름 (500 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드 (23.1 g, 0.15 mol)의 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 클로로포름으로 추출 (2 x 200 mL)하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 2 내지 16％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-브로모-2-플루오로-메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다 (20.7 g, 60％). MeOH 중 4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-벤즈알데히드 (4.0 g, 17.3 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.65 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온되도록 두었다. 유기 층을 에틸 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 25 내지 45％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. (3.9 g, 99％).
Figure 112007021304719-pct00388
단계 2: 2-(4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-5-(6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일메틸 )-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 ]-에틸}-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00389
4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄올을 실시예 A(78)의 단계 1에서의 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(78)과 유사하게 제조하였다. MS (ESI): 546 (M-1)
실시예 A(80): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[5- 플루오로 -4-( 히드록시메틸 )-2- 메톡시페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00390
하기 단계 2로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-플루오로-4-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 (364 mg, 1.0 mmol)을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여 원하는 생성물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다. 수율: 52 mg, 12％.
Figure 112007021304719-pct00391
단계 1: 6-[2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-4-히드록시 메틸 -2-메톡시-페닐)-2-히드록시-부트-3-이닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온
Figure 112007021304719-pct00392
실시예 A(79)의 단계 1로부터의 (4-브로모-2-플루오로-5-메톡시-페닐)-메탄올 (2.35 g, 10.0 mmol)을 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 대신 에 치환하여 원하는 생성물을 실시예 A(78)의 단계 5와 유사하게 제조하였다. 수율: 4.4 g, 98％.
Figure 112007021304719-pct00393
단계 2: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5- 플루오로 -4- 히드록시메틸 -2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온
Figure 112007021304719-pct00394
6-[2-시클로펜틸-4-(5-플루오로-4-히드록시메틸-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-부트-3-이닐]-2,2 디메틸-[1,3]디옥신-4-온 (1.28 g, 3.03 mmol)을 6-[2-시클로펜틸-4-(2-에틸-5-메톡시-피리딘-4-일)-2-히드록시-부트-3-이닐]-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온 대신에 치환하여 원하는 생성물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다. 수율: 1.4 g, 38％.
Figure 112007021304719-pct00395
실시예 A(81): N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]에틸} 에탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00396
N-((1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]페닐}에틸)에탄술폰아미드 (실시예 A(87))를 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00397
실시예 A(82): N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]에틸}-2,2,2- 트리플루오로에탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00398
N-((1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]페닐}에틸)-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드 (실시예 A(88))를 실시예 A(1)의 6- 시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00399
실시예 A(83): N-{(1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]에틸} 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00400
하기 단계 2로부터의 N-(1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-에틸)-메탄술폰아미드를 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00401
단계 1: (R)-N-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]- 메탄술폰아미드 .
Figure 112007021304719-pct00402
무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 (R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (0.5 g, 2.49 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 메탄 술포닐 클로라이드 (0.23 mL, 2.99 mmol) 및 피리딘 (0.30 mL, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.40 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00403
단계 2: N-(1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-에틸)-메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00404
상기 단계 1로부터의 N-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-메탄술폰아미드를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00405
실시예 A(84): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00406
하기 단계 3으로부터의 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-플루오로-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴을 6-[2-(3-클로로-5-에틸-4-메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하고, 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드를 실시예 A(1)의 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00407
단계 1: (4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00408
DMF (16 mL)에 용해된 4-브로모-1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠 (8.15 g, 30.4 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (2.24 g, 45.6 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물에 물 130 mL; 포화 NaHCO3 120 mL, 및 EtOAc 100 mL를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 100 mL씩으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 물 100 mL로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과한 후, 모액을 회전 증발에 의해 원하는 생성물로 농축시켰다 (6.5 g, 99％ 수율). MS (APCI): 240 (M+H), 242 (M+2+H).
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00409
DMF (20 mL) 중 수소화나트륨 (무기 오일 중 60％ 분산액, 0.82 g, 20.6 mmol)의 0℃로 냉각된 슬러리에 THF (10 mL)에 용해된 상기 단계 1로부터의 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세토니트릴 (2.0 g, 9.35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 기체 발생이 멈출 때까지 교반한 후, 요오도메탄 (1.3 mL, 20.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, EtOAc 100 mL로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 유기 층을 물 100 mL로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 모액을 회전 증발에 의해 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 증류하였다 (0.3 torr, 45℃). 수율: 2.25 g, 99％.
Figure 112007021304719-pct00410
단계 3: 2-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소 - 테트라히드로 -피란-2-일)-에틸]-2- 플루오로 - 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00411
상기 단계 2로부터의 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00412
실시예 A(85): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00413
1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00414
실시예 A(86): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸 ]-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00415
1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00416
실시예 A(87): N-((1R)-1-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸] 페닐 }에틸) 에탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00417
하기 단계 1로부터의 (R)-에탄술폰산 [1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드를 실 시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00418
단계 1: (R)- 에탄술폰산 [1-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]-아미드.
Figure 112007021304719-pct00419
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 (R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (1 g, 5 mmol)의 아르곤 하에 교반된 용액에 에탄 술포닐 클로라이드 (0.57 mL, 5.99 mmol) 및 피리딘 (0.60 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출 (3 x 10 mL)하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.40 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00420
실시예 A(88): N-((1R)-1-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸] 페닐 }에틸)-2,2,2- 트리플루오로에탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00421
하기 단계 1로부터의 (R)-2,2,2-트리플루오로-에탄술폰산 [1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아미드를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00422
단계 1: (R)-2,2,2- 트리플루오로 - 에탄술폰산 [1-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]-아미드.
Figure 112007021304719-pct00423
2,2,2'-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드를 실시예 A(81)의 에탄 술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(81)의 단계 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00424
실시예 A(89): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-[(1,3,5-트리 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00425
1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00426
실시예 A(90): tert -부틸 (1R)-1-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸] 페닐 } 에틸카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00427
하기 단계 1로부터의 (R)-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00428
단계 1: (R)-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure 112007021304719-pct00429
디옥산 (50 mL) 중 (R)-(+)-1-(4-브로모페닐)에틸아민 (5 g, 24.99 mmol)의 아르곤 하에서 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6 g, 27.5 mmol) 및 NaOH 0.5 M (50 mL). 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 시트르산으로 분배하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 백색 고체로 고체화시키고, 추가 정제 없이 사용하였다 (7 g, 93％).
Figure 112007021304719-pct00430
실시예 A(91): tert -부틸 (1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ] 에틸카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00431
tert-부틸 (1R)-1-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2- 일)에틸]페닐}에틸카르바메이트 (실시예 A(90))를 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00432
실시예 A(92): 6-(2-{4-[(1R)-1-아미노에틸]페닐}에틸)-6-시클로펜틸-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00433
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (1R)-1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)페닐]에틸카르바메이트 (0.58 g, 0.98 mmol, 실시예 A(91))의 아르곤 하에 교반된 용액에 아르곤 하에서 디옥산 중 4 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 생성물 (0.40 g, 80％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00434
실시예 A(93): 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ] 시클로프로판카르보니 트릴
Figure 112007021304719-pct00435
1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00436
실시예 A(94): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4- 일 )메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00437
1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00438
실시예 A(95): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00439
1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00440
실시예 A(96): 2-[4-(2-{5-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4- 일 )메틸]-2- 시클로펜틸 -4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]- 2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00441
5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00442
실시예 A(97): 2-{4-[2-(5-{[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }-2- 시클로펜틸 -4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00443
5-클로로-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00444
실시예 A(98): 6-[2-(5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-6-시클로 펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00445
6-[2-(5-아세틸-4-히드록시-2-메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(99))을 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00446
실시예 A(99): 6-[2-(5-아세틸-4-히드록시-2- 메톡시페닐 )에틸]-6- 시클로펜틸디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00447
하기 단계 1로부터의 1-(5-브로모-2-히드록시-4-메톡시-페닐)-에타논을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00448
단계 1: 1-(5- 브로모 -2-히드록시-4- 메톡시 - 페닐 )- 에타논 .
Figure 112007021304719-pct00449
2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논을 실시예 A(22)의 5-에톡시-2-에틸-페놀 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(22)의 단계 3과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00450
실시예 A(100): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3- 디히드로 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00451
1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 A(84)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하 여, 표제 화합물을 실시예 A(84)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00452
실시예 A(101): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸페닐 ] 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00453
무수 MeOH (6 mL) 중 {4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페닐}아세토니트릴 (200 mg, 0.57 mmol, 실시예 A(102))의 용액에 실온에서 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (120 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 보란-디메틸아민 착체 (37 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 1.0 N HCl을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (60 mg, 21％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00454
실시예 A(102): {4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일) 에틸]-2- 에틸페닐 } 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00455
(4-브로모-2-에틸-페닐)-아세토니트릴 (하기 단계 4)을 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 (단계 6) 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00456
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸-벤조산 (4641-144)
Figure 112007021304719-pct00457
표제 화합물을 문헌 [J. Med. Chem., 1997, 40, 2017-2034]의 방법에 따라 제조하였다.
단계 2: (4- 브로모 -2-에틸- 페닐 )-메탄올
Figure 112007021304719-pct00458
무수 THF (380 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤조산 (115 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3ㆍTHF 착체 (THF 중 1.0 N 용액, 230 mL)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온까지 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 1.0 N HCl, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다 (22 g, 89％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00459
단계 3: 4-브로모-1-브로모 메틸 -2-에틸-벤젠
Figure 112007021304719-pct00460
무수 CHCl3 (122 mL) 중 (4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄올 (7.9 g, 36.7 mmol)의 용액에 PBr3 (4.2 mL, 44.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중 20％ EtOAc의 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다 (8.4 g, 83％).
Figure 112007021304719-pct00461
단계 4: (4-브로모-2-에틸-페닐)-아세토 니트릴
Figure 112007021304719-pct00462
DMF/H2O (30 mL/6 mL) 중 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (2.0 g, 7.25 mmol)의 용액에 시안화칼륨 (471 mg, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 45℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.33 g, 80％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00463
실시예 A(103): [4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일 )메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 }에틸)-2-에틸페닐]아세토 니트릴
Figure 112007021304719-pct00464
6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(101)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00465
실시예 A(104): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)- 2- 에틸페닐 ] 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00466
N-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-에틸-페닐}-메탄술폰아미드를 {4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-에틸페닐}아세토니트릴 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(101)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00467
실시예 A(105): N-{4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 에틸페닐 } 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00468
N-(4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄술폰아미드를 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 (단계 6) 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00469
단계 1: N-(4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00470
무수 피리딘 (35 mL)에 용해된 4-브로모-2-에틸-아닐린 (2 mL, 14 mmol)을 메틸술포닐 클로라이드 (1.3 mL, 16.8 mmol)로 처리하였다. 반응물을 상기 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5 내지 30％ EtOAc)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (3.1 g, 81％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00471
실시예 A(106): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일 )메틸]-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 }에틸)-2-에틸페닐]메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00472
6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합 물을 실시예 A(104)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00473
실시예 A(107): N-(4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일메틸 )-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 ]에틸}-2-에틸페닐)메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00474
하기 단계 2로부터의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(104)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00475
단계 1: [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 일메탄올
Figure 112007021304719-pct00476
말론알데히드 비스(디메틸아세탈)을 2,4-펜탄디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)의 단계 7과 유사하게 제조하였다.
단계 2: [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00477
[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일메탄올을 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-메탄올 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)의 단계 8과 유사하게 제조하였다.
실시예 A(108): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸페닐 ] 에탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00478
에탄술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드를 메탄술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(104)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00479
단계 1: 에탄술폰산 (4- 브로모 -2-에틸- 페닐 )-아미드
Figure 112007021304719-pct00480
에틸술포닐 클로라이드를 메틸술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(105)의 단계 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00481
실시예 A(109): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸페닐 ]프로판-1-술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00482
프로판술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드를 메탄술폰산 (4-브로모-2-에틸-페닐)-아미드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(104)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00483
단계 1: 프로판-1-술폰산 (4- 브로모 -2-에틸- 페닐 )-아미드
Figure 112007021304719-pct00484
프로판-1-술포닐 클로라이드를 메틸술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(105)의 단계 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00485
실시예 A(110): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00486
1-(4-브로모-2-에틸-벤질)-1H-[1,2,4]트리아졸을 {4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-에틸-페닐}-아세토니트릴 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(101)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00487
단계 1: 1-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)-1H-[1,2,4] 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00488
무수 DMF (15 mL)에 용해된 트리아졸 (275 mg, 3.99 mmol)을 NaH (60％, 153 mg)로 처리하였다. 5분 후, 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 Et2O 로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다 (580 mg, 55％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00489
실시예 A(111): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-[2-(3-에틸-4- 메틸페닐 )에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00490
6-[2-시클로펜틸-4-(3-에틸-4-메틸-페닐)-2-히드록시-부틸]-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온 (1.0 g, 1.94 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.07 g, 7.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 45분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 희석하고, 이소프로필 에테르로 세척하였다. 수성을 1.0 N HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (0.63 g, 71％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00491
단계 1: (4- 브로모 -2-에틸-벤질옥시)- tert -부틸-디메틸- 실란
Figure 112007021304719-pct00492
무수 DMF 중 (4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄올의 용액에 TBSCl (1.5 당량) 및 이미다졸 (1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다 (93％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00493
단계 2: 6-{4-[4-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시메틸 )-3-에틸- 페닐 ]-2-시클로펜틸-2-히드록시- 부트 -3- 이닐 }-2,2-디메틸-[1,3] 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00494
(4-브로모-2-에틸-벤질옥시)-tert-부틸-디메틸-실란 (1.0 g, 3.05 mmol), 6-(2-시클로펜틸-2-히드록시부트-3-이닐)-2,2-디메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (671 mg, 2.54 mmol), 디이소프로필아민 (7 mL) 및 DMF (7 mL)의 용액에 PdCl2(PPh3)2 (71 mg, 4 mol％) 및 CuI (14 mg, 3 mol％)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징하고, 90℃로 30분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 5 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.0 g, 60％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00495
단계 3: 6-[2- 시클로펜틸 -4-(3-에틸-4- 메틸 - 페닐 )-2-히드록시-부틸]-2,2-디메틸-[1,3] 디옥신 -4-온
Figure 112007021304719-pct00496
EtOH (50 mL) 중 6-{4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-에틸-페닐]-2-시클로펜틸-2-히드록시-부트-3-이닐}-2,2-디메틸-[1,3]디옥신-4-온 (1.0 g)의 용액에 Pd(OH)2 (20 중량％, 100 mg)를 첨가하였다. 반응물을 H2 대기 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00497
실시예 A(112): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1H- 피라졸 -1- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00498
하기 단계 1로부터의 1-(4-브로모-2-에틸-벤질)-1H-피라졸을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00499
단계 1: 1-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)-1H- 피라졸
Figure 112007021304719-pct00500
무수 DMF (30 mL) 중 피라졸 (616 mg, 9.1 mmol)의 용액을 naH (60％, 362 mg)로 처리하였다. 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (2.5 g, 9.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 13시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼 합물을 H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.92 g, 80％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00501
실시예 A(113): 6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1H-피라졸-1- 일메틸 )페닐]에틸}-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00502
6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(112)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00503
실시예 A(114): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드 로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00504
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (실시예 B(33))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 OJ-H, 100 bar, 30％ MeOH)에 의해 단리하였다. 실온 = 2.7분, 100％ ee.
실시예 A(115): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00505
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (실시예 B(33))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 OJ-H, 100 bar, 30％ MeOH)에 의해 단리하였다. 실온 = 3.9분, 100％ ee.
실시예 A(116): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5- a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00506
표제 화합물을 라세미 [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴 (실시예 A(101))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 50％ MeOH)에 의해 단리하였다. 실온 = 3.4분, 100％ ee.
실시예 A(117): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00507
표제 화합물을 라세미 [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸페닐]아세토니트릴 (실시예 A(101))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 140 bar, 50％ MeOH)에 의해 단리하였다. 실온 = 4.7분, 100％ ee.
실시예 A(118): 메틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸벤조에이트
Figure 112007021304719-pct00508
하기 단계 1로부터의 4-브로모-2-에틸-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00509
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00510
MeOH (40 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤조산 (1.35 g, 5.89 mmol)의 용액에 H2SO4 (1 적제)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하고, 이때 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (1.01 g, 70％).
Figure 112007021304719-pct00511
실시예 A(119): 6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00512
하기 단계 1로부터의 (4-브로모-2-에틸-벤질)-디메틸-아민을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00513
단계 1: (4- 브로모 -2-에틸-벤질)-디메틸-아민
Figure 112007021304719-pct00514
MeOH (20 mL) 중 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (1.12 g, 4.03 mmol)의 용액에 디메틸아민 (2.5 mL, 물 중 40％ 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이때 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (0.910 g, 93％).
Figure 112007021304719-pct00515
실시예 A(120): 6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-( 메톡시메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디 히 드로-2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00516
하기 단계 1로부터의 4-브로모-2-에틸-1-메톡시메틸-벤젠을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00517
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸-1- 메톡시메틸 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00518
DMF (30 mL) 중 (4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄올 (0.700 g, 3.25 mmol)의 용액에 NaH (0.156 g, 무기 오일 중 60％ 분산액, 3.90 mmol)에 이어 MeI (0.22 mL, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 4％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.51 g, 69％).
Figure 112007021304719-pct00519
실시예 A(121): 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸-N- 메틸벤즈아미드
Figure 112007021304719-pct00520
하기 단계 2로부터의 4-브로모-2-에틸-N-메틸-벤즈아미드를 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00521
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸- 벤조일 클로라이드
Figure 112007021304719-pct00522
SOCl2 (50 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤조산 (1.72 g, 7.51 mmol)의 용액을 90 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하여 갈색 고체를 수득하였다 (1.80 g, 96％).
Figure 112007021304719-pct00523
단계 2: 4- 브로모 -2-에틸-N- 메틸 - 벤즈아미드
Figure 112007021304719-pct00524
CH2Cl2 (20 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤조일 클로라이드 (1.00 g, 4.04 mmol)의 용액에 메틸아민 (0.70 mL, 물 중 40％ 용액, 8.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이때 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다 (0.857 g, 88％).
Figure 112007021304719-pct00525
실시예 A(122): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-티아졸-2-일옥시) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00526
하기 단계 2로부터의 2-(4-브로모-2-에틸-페녹시)-티아졸을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00527
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸-페놀
Figure 112007021304719-pct00528
CHCl3 (60 mL) 중 2-에틸페놀 (2.00 g, 16.4 mmol)의 용액에 TBABr3 (7.91 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이때 포화 NaHCO3 및 포화 Na2O3S2를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. SiO2 플러그 (100％ CH2Cl2)를 통해 여과하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 72％).
Figure 112007021304719-pct00529
단계 2: 2-(4- 브로모 -2-에틸- 페녹시 )-티아졸
Figure 112007021304719-pct00530
DMF (40 mL) 중 4-브로모-2-에틸-페놀 (1.00 g, 4.97 mmol)의 용액에 2-브로모티아졸 (0.341 mL, 3.82 mmol) 및 미세 분쇄된 K2CO3 (3.17 g, 22.9 mmol)을 첨가 하였다. 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 교반하고, 이때 뜨거운 용액을 여과지를 통해 여과하였다. 여과액을 CH2Cl2 및 H2O로 희석한 후, 6.0 N HCl로 pH 6.0이 되게 하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다 (1.0 g, 92％).
Figure 112007021304719-pct00531
실시예 A(123): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00532
하기 단계 1로부터 4-(4-브로모-2-에틸-벤질)-모르폴린을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00533
단계 1: 4-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)-모르폴린
Figure 112007021304719-pct00534
CH3CN (66 mL) 중 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (3.67 g, 13.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.76 mL, 19.8 mmol) 및 모르폴린 (1.38 mL, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이때 휘발물질을 진공에서 제거하여 연한 황색 고체를 수득하였다 (3.7 g, 97％).
Figure 112007021304719-pct00535
실시예 A(124): 6-[2-(6-아미노-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00536
하기 단계 1로부터의 3-에틸-5-요오도-6-메틸-피리딘-2-일아민을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00537
단계 1: 3-에틸-5- 요오도 -6- 메틸 -피리딘-2- 일아민
Figure 112007021304719-pct00538
DMF (100 mL) 중 2-아미노-3-에틸-6-메틸피리딘 (3.00 g, 21.6 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (4.86 g, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 어두운 곳에서 15시간 동안 교반한 후, Et2O 및 H2O로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다 (4.6 g, 79％).
Figure 112007021304719-pct00539
실시예 A(125): 6-{2-[4-(아미노메틸)-3-에틸페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일 )메틸]-4-히드록시-5,6-디 히 드로-2H-피란-2-온 히드로클로라이드
Figure 112007021304719-pct00540
tert-부틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질카르바메이트 (35 mg, 0.06 mmol, 실시예 A(126))를 디클로로메탄 (1 mL) 및 디옥산 중 4 N HCl (0.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다 (30 mg, 96％).
Figure 112007021304719-pct00541
실시예 A(126): tert -부틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2- 일 )메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 }에틸)-2-에틸벤질카르바메이트
Figure 112007021304719-pct00542
후처리 동안 HCl (수성) 처리를 희석 (0.1 N)하지 않고, 하기 단계 1로부터의 (4-브로모-2-에틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(1)에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00543
단계 1: (4- 브로모 -2-에틸-벤질)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00544
THF (5 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤질아민 (830 mg, 3.9 mmol, 실시예 A(131)의 단계 2로부터) 및 트리에틸아민 (815 ㎕, 5.8 mmol)의 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.26 g, 5.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 조 회백색 고체로 농축시켰다 (1.4 g).
Figure 112007021304719-pct00545
실시예 A(127): 6-시클로펜틸-6-[2-(4-{[(시클로 프로필메틸 )아미노]메틸}-3- 에틸페닐 )에틸]-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00546
하기 단계 2로부터의 조 (4-브로모-2-에틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 실시예 A(1)에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00547
단계 1: 4- 브로모 -2-에틸- 벤즈알데히드
Figure 112007021304719-pct00548
모르폴린-N-옥시드 (5.0 g, 43 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중에서 3A 시 브 상에서 30분 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. (4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄올 (3.1 g, 14.4 mmol)에 이어 테트라프로필암모늄 과루테늄산염 (250 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 실리카를 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기물을 모았다. 용액을 진공에서 농축시켜 밝은 황색 오일을 수득하였다 (3.4 g).
Figure 112007021304719-pct00549
단계 2: (4- 브로모 -2-에틸-벤질)- 시클로프로필메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00550
디클로로메탄 (150 mL) 중의 4-브로모-2-에틸-벤즈알데히드 (3.0 g, 13.4 mmol) 및 시클로프로필 메틸아민 (1.0 g, 14.1 mmol)에 황산마그네슘 (무수, 200 mg)에 이어 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.2 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 분배하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 조 무색 오일 (3.44 g)로 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 다시 용해시키고, 트리에틸아민 (3.6 mL, 26 mmol)에 이어 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.5 g, 16.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 (4-브로모-2-에틸-벤질)-시클로프로필메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g)를 조 오일로서 수득하였다.
실시예 A(128): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸벤질 ] 메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00551
하기 단계 1로부터 N-(4-브로모-2-에틸-벤질)-메탄술폰아미드를 실시예 A(1)에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00552
단계 1: N-(4-브로모-2-에틸-벤질)-메탄술폰아미드
Figure 112007021304719-pct00553
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤질아민 (650 mg, 3 mmol) 및 트리에틸아민 (500 ㎕, 3.6 mmol)에 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 (283 ㎕, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아 세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 회백색 고체로 농축시켰다 (880 mg, 100％).
Figure 112007021304719-pct00554
실시예 A(129): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00555
표제 화합물을 라세미 N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드 (실시예 A(128))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 OJ-H, 120 bar, 25％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 4.619분, 100％ ee).
실시예 A(130): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00556
표제 화합물을 라세미 N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]메탄술폰아미드 (실시예 A(128))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 OJ-H, 120 bar, 25％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 6.413분, 100％ ee).
실시예 A(131): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 에틸벤질 ] 아세트아미드
Figure 112007021304719-pct00557
하기 단계 3으로부터의 N-(4-브로모-2-에틸-벤질)-아세트아미드를 실시예 A(1)에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00558
단계 1: 2-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)- 이소인돌 -1,3- 디온
Figure 112007021304719-pct00559
디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (4.0 g, 14.2 mmol)에 실온에서 칼륨 프탈이미드 (2.9 g, 15.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 황색 고체로 농축시켰다 (4.0 g, 82％).
Figure 112007021304719-pct00560
단계 2: 4- 브로모 -2-에틸-벤질아민
Figure 112007021304719-pct00561
클로로포름:에탄올 (1:1.5, 250 mL) 중 2-(4-브로모-2-에틸-벤질)-이소인돌-1,3-디온 (4 g, 11.7 mmol) 및 히드라진 (1.8 mL, 58.3 mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 용액을 물로 희석하고, 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공에서 황색 오일로 농축시켰다 (2.2 g, 88％).
Figure 112007021304719-pct00562
단계 3: N-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)- 아세트아미드
Figure 112007021304719-pct00563
디클로로메탄 (5 mL) 중의 4-브로모-2-에틸-벤질아민 (700 mg, 3.3 mmol) 및 트리에틸아민 (600 ㎕, 4.3 mmol)에 실온에서 아세틸 클로라이드 (310 ㎕, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 회백색 고체로 농축시켰다 (820 mg, 97％).
Figure 112007021304719-pct00564
실시예 A(132): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00565
표제 화합물을 라세미 N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아 졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드 (실시예 A(131))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 4.924분, 100％ ee).
실시예 A(133): N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00566
표제 화합물을 라세미 N-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-에틸벤질]아세트아미드 (실시예 A(131))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 6.947분, 100％ ee).
실시예 A(134): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3- 옥사졸 -2-일) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00567
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}디히드로-2H-피란 -2,4(3H)-디온 (실시예 A(135))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다. 수율 (35 mg, 8％).
Figure 112007021304719-pct00568
실시예 A(135): 6- 시클로펜틸 -6-{2-[3-에틸-4-(1,3- 옥사졸 -2-일) 페닐 ]에틸} 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00569
하기 단계 1로부터의 2-(4-브로모-2-에틸-페닐)-옥사졸을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00570
단계 1: 2-(4- 브로모 -2-에틸- 페닐 )-옥사졸
Figure 112007021304719-pct00571
2:1 디클로르메탄/디메틸포름아미드 (120 mL) 중 4-브로모-2-에틸-벤조산 (6.8 g, 30 mmol), 디이소프로필에틸아민 (7.8 mL, 44.7 mmol), O-(7-아자벤조트리 아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 14 g, 37 mmol), 및 아미노아세트알데히드 디메틸 에테르 (4 mL, 37 mmol)를 5시간 동안 실온에 두었다. 상기 용액을 물로 여러번 세척한 후, 1 N HCl (수성) 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 조 밝은 황색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 이튼 (Eaton) 시약 (메탄술폰산 중 P2O5, 100 mL)에 다시 용해시키고, 상기 용액을 135℃에서 아르곤 하에 6시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 포화 염화나트륨으로 역류세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 조 오일로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 다시 녹이고, 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 순수한 갈색 액체로 농축시켰다 (3.16 g, 44％).
Figure 112007021304719-pct00572
실시예 A(136): 6- 시클로펜틸 -6-{2-[3-에틸-4-(1,3- 옥사졸 -2-일) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-3-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 일메틸 )-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00573
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}디히드로-2H-피란 -2,4(3H)-디온 (실시예 A(135))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하고, 메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-메탄올을 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다. 수율 (57 mg, 11％).
Figure 112007021304719-pct00574
실시예 A(137): 6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2- 일 )페닐]에틸}-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6-디 히 드로-2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00575
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 A(135))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하고, 6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다. 수율 (58 mg, 11％).
Figure 112007021304719-pct00576
실시예 A(138): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3- 옥사졸 -2-일) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00577
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (실시예 A(134))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 1.968분, 100％ ee).
실시예 A(139): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3- 옥사졸 -2-일) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00578
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (실시예 A(134))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (체류 시간 3.537분, 95％ ee).
실시예 A(140): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(피롤 리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00579
하기 단계 1로부터의 1-(4-브로모-2-에틸-벤질)-피롤리딘을 실시예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00580
단계 1: 1-(4- 브로모 -2-에틸-벤질)-피롤리딘
Figure 112007021304719-pct00581
CH2Cl2 (30 mL) 중 4-브로모-1-브로모메틸-2-에틸-벤젠 (2.00 g, 7.19 mmol)의 용액에 피롤리딘 (1.19 mL, 14.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반한 후, Et2O 및 H2O로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다 (1.3 g, 68％).
Figure 112007021304719-pct00582
실시예 A(141): 2-[4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00583
하기 단계 3으로부터의 2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00584
단계 1: 4- 브로모 -1- 브로모메틸 -2- 트리플루오로메틸 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00585
CCl4 (35 mL) 중 4-메틸-3-트리플루오로브로모벤젠 (25 g, 104.59 mmol), N-브로모숙신이미드 (18.62 g, 104.59 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.27 g, 5.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시 킨 후, CH2Cl2로 세척하면서 유리 프릿을 통해 여과하였다. 여과액을 농축시킨 후, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 정치시켜 결정화시켰다 (33.26 g, 100％).
Figure 112007021304719-pct00586
단계 2: (4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00587
CH2Cl2/H2O 1:1 (300 mL) 중 상기 단계 1로부터의 4-메틸-3-트리플루오로브로모벤젠 (33.26 g, 104.261 mmol), KCN (20.43 g, 313.67 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (3.37 g, 10.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 H2O (100 mL), 1 N HCl (100 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (14.9 g, 54％).
Figure 112007021304719-pct00588
단계 3: 2-(4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00589
NaH 95％ (2.28 g, 94.7 mmol)를 DMF (25 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 단계 2로부터의 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (5 g, 18.94 mmol)을 THF (35 mL)에 용해시키고, 캐뉼러를 통해 NaH 현탁액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (11.79 mL, 189.36 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. H2O (100 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl (100 mL)로 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 유기 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (4.14 g, 75％).
Figure 112007021304719-pct00590
실시예 A(142): [4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00591
실시예 A(141)의 단계 2로부터의 4-브로모-1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00592
실시예 A(143): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00593
[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (실시예 A(142))을 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00594
실시예 A(144): 1-[4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 시클로프로판카르보니 트릴
Figure 112007021304719-pct00595
하기 단계 1로부터 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보니트릴을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00596
단계 1: 1-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로 프로판카르보니트릴
Figure 112007021304719-pct00597
실시예 A(141)의 단계 2로부터의 (4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-아세토니트릴 (3.33 g, 12.61 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.057 g, 0.25 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (1.57 g, 10.94 mmol)의 교반된 용액에 NaOH 40％ 용액 (3 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이후에 1 N HCl (30 mL)로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출 (3 x 30 mL)하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 유기 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (3.1 g, 86％).
Figure 112007021304719-pct00598
실시예 A(145): 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 시클로프로판카르보니트릴
Figure 112007021304719-pct00599
1-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴 (실시예 A(144))을 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00600
실시예 A(146): 2-[4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 에틸부탄니트릴
Figure 112007021304719-pct00601
하기 단계 1로부터의 2-(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-2-에틸-부티로니트릴을 실시예 A(2)의 단계 6에서의 4-브로모-2-에틸-5-메톡시-피리딘 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00602
단계 1: 2-(4- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-에틸- 부티로 니트릴
Figure 112007021304719-pct00603
요오도에탄을 메틸 요오다이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(141)의 단계 3과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00604
실시예 A(147): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 에틸부탄니트릴
Figure 112007021304719-pct00605
2-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴 (실시예 A(146))을 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00606
실시예 A(148): 6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에 틸)-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00607
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (238 mg, 실시예 A(119))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 35％ MeOH w/ 0.1％ 트리에틸아민)를 이용하여 단리하였다 (31.7 mg, 체류 시간 2.108분, 100％ ee).
실시예 A(149): 6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00608
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-6-(2-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-에틸페닐}에틸)-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (238 mg, 실시예 A(119))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 35％ MeOH w/ 0.1％ 트리에틸아민)를 이용하여 단리하였다 (20.7 mg, 체류 시간 3.754분, 100％ ee).
실시예 A(150): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00609
표제 화합물을 라세미 [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (490 mg, 실시예 A(143))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (100 mg, 체류 시간 1.64분, 100％ ee).
실시예 A(151): [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00610
표제 화합물을 라세미 [4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]아세토니트릴 (490 mg, 실시예 A(143))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (75 mg, 체류 시간 3.67분, 100％ ee).
실시예 A(152): 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00611
표제 화합물을 라세미 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴 (250 mg, 실시예 A(145))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (95 mg, 체류 시간 1.66분, 100％ ee).
실시예 A(153): 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00612
표제 화합물을 라세미 1-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]시클로프로판카르보니트릴 (250 mg, 실시예 A(145))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (67 mg, 체류 시간 5.36분, 100％ ee).
실시예 A(154): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00613
표제 화합물을 라세미 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴 (180 mg, 실시예 A(147))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (62.27 mg, 체류 시간 2.47분, 100％ ee).
실시예 A(155): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00614
표제 화합물을 라세미 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-에틸부탄니트릴 (180 mg, 실시예 A(147))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 30％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (180 mg, 체류 시간 7.57분, 100％ ee).
실시예 A(156): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00615
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (151 mg, 실시예 A(123))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (32 mg, 체류 시간 3.302분, 100％ ee).
실시예 A(157): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미딘 -2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00616
표제 화합물을 라세미 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-{2-[3-에틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (151 mg, 실시예 A(123))으로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 40％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (34 mg, 체류 시간 9.004분, 100％ ee).
헥 경로
Figure 112007021304719-pct00617
실시예 B(1): 6-{2-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디 메틸 [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6-디 히 드로-2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00618
6-{2-[3-클로로-4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 B(2))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00619
실시예 B(2): 6-{2-[3- 클로로 -4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온
Figure 112007021304719-pct00620
메틸 아세토아세테이트 (1.03 mL, 9.5 mmol)를 THF (30 ml) 중 NaH (0.38 g, 9.5 mmol, 무기 오일 중 60％ 분산액)의 0℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, n-BuLi (3.8 mL, 9.5 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. 생성된 2가 음이온을 추가 30분 동안 교반한 후, THF (20 ml) 중 3-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-1-시클로펜틸-프로판-1-온 (1.0 g, 3.18 mmol, 하기 단계 2로부터)의 용액으로 처리하였다. 30분 동안 0℃에 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 오일을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.0 g, 7.2 mmol)으로 처리하고, N2 하에서 60분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (0.9 g, 71％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00621
단계 1: 4- 브로모 -2- 클로로 -1- 메탄술포닐 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00622
히드라진 모노히드레이트 (1.51 mL, 48 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시킨 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (5 g, 17.2 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOH (100 mL)에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 (6.56 g, 80 mmol)에 이어 메틸 요오다이드 (4.9 mL, 79 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키 고, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.5 g, 32％).
Figure 112007021304719-pct00623
단계 2: 3-(3- 클로로 -4- 메탄술포닐 - 페닐 )-1- 시클로펜틸 -프로판-1-온
Figure 112007021304719-pct00624
DMAC (20 mL) 중 4-브로모-2-클로로-1-메탄술포닐-벤젠 (1.5 g, 5.6 mmol), 1-시클로펜틸-2-프로펜-1-올 (0.88 g, 6.96 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.57 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 N2로 30분 동안 퍼징하였다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (25 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 N2 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.2 g, 69％).
Figure 112007021304719-pct00625
실시예 B(3): 6- 시클로펜틸 -6-{2-[4-( 메틸술포닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00626
4-브로모-1-메탄술포닐-2-트리플루오로메틸-벤젠을 실시예 B(2)의 단계 1에서의 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00627
실시예 B(4): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-( 메틸술포닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00628
6-시클로펜틸-6-{2-[4-(메틸술포닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 B(3))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00629
실시예 B(5): 메틸 4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로벤조에이트
Figure 112007021304719-pct00630
4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 B(2)의 단계 1에서의 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00631
실시예 B(6): 4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로벤조산
Figure 112007021304719-pct00632
메틸 4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조에이트 (실시예 B(5)) (300 mg)를 4 N NaOH (10 ml)로 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl (20 ml)로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 20 ml)하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 고체로 농축시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg).
Figure 112007021304719-pct00633
실시예 B(7): 메틸 2- 클로로 -4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸] 벤조에이트
Figure 112007021304719-pct00634
4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 B(2)의 단계 1에서의 4-브로모-2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00635
실시예 B(8): 메틸 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로벤조에이트
Figure 112007021304719-pct00636
메틸 4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조에이트 (실시예 B(5))를 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00637
실시예 B(9): 메틸 2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메 틸[ 1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 벤조에이트
Figure 112007021304719-pct00638
메틸 2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]벤조에이트 (실시예 B(7))를 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00639
실시예 B(10): 2- 클로로 -4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]벤조산
Figure 112007021304719-pct00640
메틸 2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]벤조에이트 (실시예 B(7))를 실시예 B(6)에서의 메틸 4-[2-(2-시클로펜틸-4,6- 디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조에이트 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(6)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00641
실시예 B(11): 4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로벤조산
Figure 112007021304719-pct00642
4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-플루오로벤조산 (실시예 B(6))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00643
실시예 B(12): 2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)벤조산
Figure 112007021304719-pct00644
2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]벤조산 (실시예 B(10))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00645
실시예 B(13): 에틸 2-[(6-{2-[3-클로로-4-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6- 시클로펜틸 -4-히드록시-2-옥소-5,6- 디히드로 -2H-피란-3-일) 메틸 ][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure 112007021304719-pct00646
실시예 B(22)의 단계 5로부터의 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하고, 하기 단계 2로부터의 2-포르밀-[1,2,4]트리아졸로[1,5-]피리미딘-6-카르복 실산 에틸 에스테르를 실시예 A(1)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00647
단계 1: 2-히드록시 메틸 -[1,2,4]트리아졸로[1,5]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00648
5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (브루-마그니즈 (Bru-Magniez) 등의 US (1995) US 5387747 A19950207) (7.9 g, 41.6 mmol)을 아세트산 (30 ml) 중에서 2-포르밀-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (문헌 [Torri Sigeri et al Synthesis (1986) 5 pg 400-402]), (6.0 g, 41.6 mmol)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 희석하였다. 생성물이 용액으로 붕괴되었다. 이어서, 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 (200 ml)로 세척하고, 생성물을 진공 오븐에서 5시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.0 g).
Figure 112007021304719-pct00649
단계 2: 2- 포르밀 -[1,2,4]트리아졸로[1,5-]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00650
2-히드록시메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 4.5 mmol)를 디클로로메탄 (7.5 ml) 중에서 TEMPO (75 mg, 7.5 중량％) 및 PhI(OAc)2 (1.59 g, 4.95 mmol)와 혼합하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후에 반응물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 700％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (800 mg.).
Figure 112007021304719-pct00651
실시예 B(14): 2-(2-클로로-4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-5-(이미다조[ 1,2-b][1,2,4]트리아진 -6- 일메틸 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일]에틸} 페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00652
이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-카르브알데히드 (47 mg, 0.34 mmol, 하기 단계 2로부터)를 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하고, 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (87 mg, 0.22 mmol, 실시예 B(22)의 단 계 5로부터)을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다. 수율: 10 mg, 8.7％.
Figure 112007021304719-pct00653
단계 1: 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 -6- 카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00654
에탄올 (50 mL) 중 3-아미노-1,2,4-트리아진 (5.0 g, 52 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 (11 mL, 88 mmol)의 용액을 20분 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 200 mL 및 물 200 mL로 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2 90 g, 헥산 중 50 내지 70％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (181 mg, 1.8％). MS (ESI): 192.4 (M+H)+.
단계 2: 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 -6- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00655
CH2Cl2 (15 mL) 중 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-6-카르복실산 에틸 에스 테르 (500 mg, 2.6 mmol, 상기 단계 1로부터)의 -78℃로 냉각된 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (2.6 mL, 톨루엔 중 1.5 M)를 첨가하였다. 반응물을 한 시간 동안 교반한 후, 여분의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1 mL, 1.5 M)를 첨가하였다. 추가 20분 후, 차가운 반응물을 EtOAc (10 mL)에 이어 MeOH (10 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후, 0.3 M HCl 30 mL를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 10 mL로 3회 추출하였다. 유기 층을 합한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 유기 액체를 회전 증발에 의해 농축시키고, 생성된 오일을 크로마토그래피하여 (SiO2 40 g, 헥산 중 50 내지 100％ EtOAc) 원하는 생성물을 수득하였다 (47 mg, 12％).
Figure 112007021304719-pct00656
실시예 B(15): 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1- 메틸 -3-피라진-2-일-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00657
뜨거운 이소프로판올 (5 mL) 중 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 (0.300 g, 0.78 mmol, 하기 단계 6으로부터)의 용액을 (CH3)2NHBH3 (48 mg, 0.815 mmol, 1.04 당량)에 이어 트리에틸아민 (0.230 mL, 2 당량)을 함유한 이소프로판올 (3 mL) 중 2-메틸-5-피라진-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 (229 mg, 0.819 mmol, 1.05 당량, 하기 단계 3으로부터)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하여, 1시간 후 완전한 전환을 야기하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl로 pH 2까지 산성화시키고, 10분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 수지를 수득하였다. 이를 물로 희석하고, 10％ 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 추출 (3 x 15 mL)하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물 (410 mg)을 수득하였다. 이 물질을 뜨거운 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 재결정화시킨 후, 생성된 고체를 석유 에테르를 함유한 아세톤으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (107 mg, 24％).
Figure 112007021304719-pct00658
단계 1: N' - 메틸피라진 -2- 카르보히드라존아미드
Figure 112007021304719-pct00659
2-L 플라스크를 용해된 2-시아노피라진 (50.0 g, 0.48 mol), 메틸히드라진 (80.0 g, 1.7 mol, 3.6 당량), 및 에탄올 (300 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 질소 하에 LC/MS에 의해 반응이 완결된 것으로 나타나는 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정화된 황색 침형 결정체를 여과하고, 헵탄으로 세척하여 반응하지 않은 메 틸히드라진을 제거하였다. 여과액을 진공에서 작은 부피로 농축시켜 추가적 침전물의 형성을 야기하였다. 여과, 세척 및 농축 과정을 3회 반복하여 추가적 생성물의 배치를 수득하였다. 합한 배치를 헵탄 (400 mL) 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 50℃의 진공에서 밤새 건조시켜 표제 아미드라존을 수득하였다 (55.4 g, 76％).
Figure 112007021304719-pct00660
단계 2: 2-(5- 디에톡시메틸 -1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피라진
Figure 112007021304719-pct00661
1-L 플라스크를 디에톡시아세토니트릴 (25.0 g, 0.19 mol), 메탄올 중 나트륨 메톡시드의 용액 (25 중량％ 용액의 4.32 g, 0.02 mol, 10 mol％) 및 메탄올 (200 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하여 이미데이트 에스테르, 2,2-디에톡시-아세트이미드산 메틸 에스테르의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 아미드라존, 단계 1로부터의 N'-메틸피라진-2-카르보히드라존아미드 (28.7 g, 0.19 mol, 1 당량), 및 아세트산 (18.0 g, 0.30 mol, 1.5 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 LC/MS에 의해 반응이 완결된 것으로 나타나는 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하여, 점성질 오일을 수득하였다. 이를 20％ Na2CO3 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (200 mL)으로 염기성화시키고, 에테르 (총 2 L)로 여러 번 추출하였다. 에테르 상을 물로 세척 (1 x 200 mL)하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 아세탈을 황색 오일로서 수득하였다 (44.6 g, 89％).
Figure 112007021304719-pct00662
단계 3: 2- 메틸 -5-피라진-2-일-2H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트
Figure 112007021304719-pct00663
단계 2로부터의 아세탈, 2-[5-(디에톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피라진 (44.5 g, 0.17 mol)을 물 (150 mL) 및 진한 HCl (12 M의 30.0 mL, 0.36 mol, 약 2 당량)에 용해시켰다. 상기 용액을 질소로 2분 동안 탈기시키고, 오일조에서 60℃의 조 온도에서 2시간 동안 가열하여 아세탈기의 가수분해를 완료시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하여 황색 고체 (49.8 g)를 수득하였다. 이를 디클로로메탄 (1 L) 중에 현탁시키고, 질소 하에 1시간 동안 환류시킨 후, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과 케익을 디클로로메탄으로 세척하고, 진공에서 50℃로 4시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 검습기 황색 고체로 수득하였다 (41.0 g, 81％).
Figure 112007021304719-pct00664
단계 4: 1- 시클로펜틸 -3-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-프로판-1-온
Figure 112007021304719-pct00665
무수 에탄올 (81 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (10.27 g, 45 mmol) 및 메틸 시클로펜틸 케톤 (6.06 g, 54 mmol)의 용액을 5 M NaOH (수성) (18 mL, 90 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에테르 (100 mL)로 추출하고, 추출물을 물 (3 x 60 mL)에 이어 염수로 세척하였다. 에테르성 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 중간체인 캘콘을 14.63 g의 조수율로 수득하였다. 조 중간체 (14.52 g)를 에틸 아세테이트 110 mL에 용해시키고, 백금 옥시드 (5 mole％)로 처리하고, H2 1 atm 하의 실온에서 밤새 교반하였다. Pt를 미세 분별 깔때기를 통해 여과하고, 흑색 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 황색빛 수지를 생성하였다. 이 수지를 6:1 헥산/에틸 아세테이트의 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 케톤 6.02 g (41％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00666
단계 5: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]- 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00667
메틸아세토아세테이트 (1.63 mL, 15.1 mmol)를 무수 THF (42 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (무기 오일 중 60％, 0.604 g, 15.1 mmol)를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 헥산 중 BuLi의 용액 (1.6 M, 9.44 mL, 15.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 추가 20분 동안 교반하였다. THF (37 mL) 중 상기 단계 4로부터의 3-(2,4-디메톡시페닐)-1-시클로펜틸프로판-1-온 (2.33 g, 7.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (100 mL)로 반응을 켄칭시키고, Et2O (600 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 0.1 M NaOH (370 mL) 및 THF (37 mL)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 10％ 수성 KHSO4의 용액 (50 mL)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, Et2O (600 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (1.54 g, 52％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00668
단계 6: 6-[2-(5- 클로로 -2,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]-6- 시클로펜틸 - 디히드로 -피란-2,4-디온
Figure 112007021304719-pct00669
CH2Cl2 (20 mL) 중 6-[2-(2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (상기 단계 5로부터) (4.50 g, 13 mmol)의 용액을 -5℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (10 mL) 중 SO2Cl2 (1.94 g, 14.3 mmol)의 용액으로 질소 하에 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 -5℃에서 교반한 후, 실온으로 점차 가온되도록 두었다. 2시간의 총 반응시간 후에, NaHCO3 수용액 (5 중량％)을 첨가하여 수성 층에서 pH 8에 도달하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 25 mL)하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 2 N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색빛 고체로 농축시켰다. 에테르로부터 재결정화시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.18 g, 44％).
Figure 112007021304719-pct00670
실시예 B(16): 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1- 메틸 -3-피리딘-2-일-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00671
하기 단계 3으로부터의 2-메틸-5-피리딘-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드를 2-메틸-5-피라진-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 대신 사용하고, 트리에틸아민을 생략하여 표제 화합물을 실시예 B(15)과 유사하게 제조하였다. 수성 후처리 후 수득한 조 물질 (425 mg)을 1％ 메탄올 내지 15％ 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물-함유 분획을 농축시키고, 생성된 고체를 뜨거운 디클로로메탄/에테르로부터 재결정화시켜, 43 mg (10％)의 표제 생성물을 수화된 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00672
단계 1: N' - 메틸피리딘 -2- 카르보히드라존아미드
Figure 112007021304719-pct00673
이 화합물은 보고된 절차 (문헌 [J. Het Chem. 1975, 12, 855])의 변형에 의해 제조하였다: 2-L의 3-목 둥근 바닥 플라스크를 2-시아노피리딘 (40 g, 0.384 mol), 메틸히드라진 (93.7 g, 5.3 당량, 2.035 mol), 및 에탄올 (200 mL)로 충전시 켰다. 반응물을 N2 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 히드라진의 추가 당량을 첨가하고 (반응 혼합물 중 누적 총 6.3 당량), 추가 2 내지 3시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOH 및 과량의 히드라진을 진공에서 증류시켜 황색 결정질 고체를 수득하였다. 황색 고체를 벤젠으로 분쇄하여 백색 결정의 슬러리를 수득하였다. 상기 결정을 여과하고, 최소량의 벤젠으로 세척하고, 밤새 50℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 상기 반응으로 41.33 g (71.6％)의 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00674
단계 2: 2-(5- 디에톡시메틸 -1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3-일)-피리딘
Figure 112007021304719-pct00675
1-L의 3-목 둥근 바닥 플라스크를 무수 메탄올 (150 mL) 중 나트륨 메톡시드 (9.41 g, 0.174 mol, 0.9 당량)로부터 제조된 용액으로 충전시켰다. 무수 메탄올 (70 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (25 g, 0.193 mol)의 용액을 메톡시드 용액에 서서히 15분에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 과량의 메탄올을 진공에서 증발시켰다. 생성된 오일을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (2 x 250 mL)한 후, CH2Cl2로 추출 (2 x 250 mL)하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1H NMR에 의해 80 내지 85％의 순도를 갖는 9 g (29％)의 조 메틸 2,2-디에톡시에탄 이미도에이트를 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 500-mL의 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (75 mL) 중 단계 1로부터의 아미드라존, N'-메틸피리딘-2-카르보히드라존아미드 (22 g, 0.0548 mol)의 용액과 메탄올 (75 mL) 중 조 이미데이트 에스테르 (8.84 g, 0.0548 mol)의 용액으로 충전시켰다. 혼합물을 빙초산 (4.75 mL, 1.5 당량)으로 처리하고, 아미드라존의 소진을 LC/MS로 모니터링하면서 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 생성된 오일을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 150 mL)하고, 유기 상 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 아세탈 중간체를 황색 오일로서 수득하였으며 (11.06 g, 76％ 조 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2- 메틸 -5-피리딘-2-일-2H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00676
단계 2로부터의 아세탈, 2-[5-(디에톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (11.06 g, 0.042 mol)을 2 N HCl (수성) 1.5 당량에 용해시키고, 40 내지 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 점성질 오일을 수득한 후, 이를 포화 수성 Na2CO3을 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출 (4 x 200 mL)하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황색 고체로 농축시켰다. 상기 고체를 최소량의 뜨거운 에틸 아세 테이트에 용해시키고, 스크래치하고, 헥산으로 희석하고, 생성물을 재결정화시켜, 3.6 g (45％)의 원하는 알데히드를 황색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00677
실시예 B(17): 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(1- 메틸 -3- 페닐 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00678
하기 단계 1로부터의 2-메틸-5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 히드로클로라이드 히드레이트를 2-메틸-5-피라진-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 대신에 사용하고, 트리에틸아민을 2 당량 대신 1 당량을 사용하여 표제 화합물을 실시예 B(15)과 유사하게 제조하였다. 수율: 100 mg (23％).
Figure 112007021304719-pct00679
단계 1: 2- 메틸 -5- 페닐 -2H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드 히드로클로라이드 히드레이트
Figure 112007021304719-pct00680
N'-메틸벤젠-카르보히드라존아미드 (문헌 [Metz, H.J.; Neunhoeffer, H. Chem. Ber. 1982, 115, 2807]에 보고된 아미드라존의 유리 염기)를 실시예 B(15)의 단계 2에서의 N'-메틸피라진-2-카르보히드라존아미드 대신에 사용하여, 표제 화합물을 실시예 B(15)의 단계 3과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00681
실시예 B(18): 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(1-에틸-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00682
1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 2-메틸-5-피라진-2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 대신에 사용하고, 트리에틸아민을 제외하여 표제 화합물을 실시예 B(15)와 유사하게 제조하였다. 수성 후처리에 이어서, 생성물을 뜨거운 에틸 아세테이트, 메탄올 및 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 생성물 242 mg (60％)을 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00683
실시예 B(19): 6-[2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3- [(1-에틸-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00684
메탄올 중 6-[2-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 (379 mg; 1.0 mmol 하기 단계 1로부터) 및 1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (152 mg; 1.1 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 (CH3)2NHBH3 (65 mg, 1.1 당량)으로 처리하고, 40℃에서 다시 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 H2O로 분배하였다. EtOAc 층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, H2O 및 CH3CN 중 0.1％ HOAc를 사용한 역상 HPLC로 정제하였다 (칼럼: 워터스 본다팩 (Water's Bondapak), C18, 입자 크기: 37 내지 55 마이크로미터, 칼럼 크기: 47 x 300 mm; 유속: 70 ml/분; 검출기는 254 nm로 설정; 완충액 A: H2O 중 0.1％ HOAc; 완충액 B: CH3CN 중 0.1％ HOAc. 칼럼을 20분 동안 평형을 유지시켰다. 샘플을 DMSO 5 ml에 용해시키고, 여과하고, 칼럼에 주입하였다. 구배는 75％A/25％B에서 5분 동안 유지한 후, 55％A/45％B로 15분 내에 선형 증가시키고, 이어서 45％B에서 추가 25분 동안 등용리적으로 지속시켰다. 원하는 생성물을 28분에서 용리하였다.). 생성물-함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 분말로서 수득하였다 (196.2 mg, 40％).
Figure 112007021304719-pct00685
단계 1: 6-[2-(3- 클로로 -4- 이소프로폭시 - 페닐 )-에틸]-6- 시클로펜틸 - 디히드로 -피란-2,4- 디온
Figure 112007021304719-pct00686
4-브로모-2-클로로-1-이소프로폭시-벤젠을 실시예 B(2)의 단계 2에서의 4-브로모-2-클로로-1-메탄술포닐-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00687
실시예 B(20): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(2-에틸-5-옥소-5H-[1,3,4]티아 디아졸로[3,2-a]피리미딘 -7-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00688
실시예 A(84)의 단계 3으로부터의 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라 히드로-피란-2-일)-에틸]-2-플루오로-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴을 6-[2-(3-클로로-4-이소프로폭시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 사용하고, 하기 단계 2로부터의 2-에틸-5-옥소-5H-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-7-카르브알데히드를 1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 대신에 사용하는 것을 제외하고, 표제 화합물을 실시예 B(19)와 유사하게 0.5-mmol 규모로 제조하였다. 수율: 10 mg (4％).
Figure 112007021304719-pct00689
단계 1: 7- 클로로메틸 -2-에틸-[1,3,4] 티아디아졸로 [3,2-a]피리미딘-5-온
Figure 112007021304719-pct00690
표제 화합물을 유사한 부분 (문헌 [J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 1053])에 대해 기술된 절차의 변형에 의해 제조하였다: 오버헤드로 교반 중인 3-L의 3-목 플라스크를 따뜻한 폴리인산 (대략 250 g), 2-아미노-5-에틸-1,2,4-티아디아졸 (45.2 g, 0.35 mol) 및 에틸-4-클로로아세토아세테이트 (86.4 g, 0.525 mol, 1.5 당량)로 충전시켰다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 110℃로 가열하였다. 30분 후, 발열 반응이 일어나 온도가 140℃까지 증가하였고, 점성도가 증가하였으며, 어두운 색이 나타났다. 가열을 중지시키고, 반응 혼합물을 80℃로 냉각시킨 후, 부가 깔때기를 통해 물 (300 mL)로 서서히 처리하였다. 생성된 혼합물을 3-L 비커로 옮기고, 빙조에서 냉각시키고, 수성 NaOH (10％)를 사용하여 pH 6 내지 7로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물, 에테르 및 석유 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조시켜 66.4 g (83％)의 표제 생성물을 모래색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00691
단계 2: 2-에틸-5-옥소-5H-[1,3,4] 티아디아졸로 [3,2-a]피리미딘-7- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00692
7-클로로메틸-2-에틸-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 (11.48 g, 50 mmol), 나트륨 요오다이드 (15 g, 100 mmol, 2 당량), 중탄산나트륨 (12.6 g, 150 mmol, 3 당량), 물 (25 mL) 및 DMSO (250 mL)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 휘발물질의 대부분을 회전 증발기에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 염을 침전시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 동결건조시키고, 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트 중 3％ 메탄올로의 구배를 이용한 실리카겔에서 크로마토그래피하여 2-에틸-7-히드록시메틸-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온을 수득하였다 (4.24 g, 40％). 이 알코올을 아세톤 (150 mL)에 용해시키고, 3일 동안 총 15 당량의 MnO2를 넣어 환류시키고, 이 동안 3-당량 부분으로 첨가하여 상응하는 알데히드로 완전 전환시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케익을 아세톤으로 세척 (3 x 100 mL)하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다 (2.84 g, 67％).
Figure 112007021304719-pct00693
실시예 B(21): 3-[(2-아미노-7H-퓨린-6-일) 티오 ]-6-[2-(5- 클로로 -2,4- 디메톡시페닐 )에틸]-6- 시클로펜틸디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00694
DMF (3 mL) 중 3-클로로-6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-4-히드록시-5,6-디히드로-피란-2-온 (190 mg, 0.46 mmol, 하기 단계 1로부터), 2-아미노-9H-퓨린-6-티올 (90 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1 당량)의 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 생성물을 역상 HPLC에 의해 단리하여 38 mg (14％)을 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00695
단계 1. 3- 클로로 -6-[2-(5- 클로로 -2,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]-6- 시클로펜틸 -4-히드록시-5,6- 디히드로 -피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00696
실시예 B(15)의 단계 6으로부터의 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온을 실온에서 디클로로메탄 중 술푸릴 클로라이드로 염소화시켜 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00697
실시예 B(22): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00698
하기 단계 5로부터의 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴을 6-[2-(3-클로로-5-에틸-4-메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하고, 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드를 실시예 A(1)에서의 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00699
단계 1: (4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007021304719-pct00700
4-브로모-2-클로로벤조산 (5 g, 21.23 mmol)을 무수 THF (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 BH3ㆍTHF의 1 M 용액 (31.85 mL, 31.85 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 점진적으로 실온에 도달하도록 두었다. K2CO3 고체 (1 g) 및 H2O (100 mL)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 1 N HCl (3 x 50 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (2.80 g, 50％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00701
단계 2: 4-브로모-1-브로모 메틸 -2- 클로로 -벤젠
Figure 112007021304719-pct00702
CH2Cl2 (60.0 mL) 중 상기 단계 1로부터의 (4-브로모-2-클로로-페닐)-메탄올 (2.80 g, 12.67 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 아르곤 하에 0℃에서 사브롬화탄소 (4.41 g, 13.30 mmol)에 이어 트리페닐포스핀 (3.48 g, 13.30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10％ EtOAc)에 의해 정제하여 중간체인 브로마이드를 투명한 오일로서 수득하였다 (3.59 g, 100％).
Figure 112007021304719-pct00703
단계 3: (4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure 112007021304719-pct00704
CH2Cl2/H2O 1:1 (60.0 mL) 중 상기 단계 2로부터의 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠 (3.59 g, 12.67 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.41 g, 1.27 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 H2O (30 mL) 중 KCN (2.48 g, 38.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물의 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 포화 용액 (3 x 50 mL)으로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 중간체를 투명한 오일로서 수득하였다 (3.59 g, 100％).
Figure 112007021304719-pct00705
단계 4: 2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00706
NaH (95％, 1.18 g, 49.35 mmol)를 DMF (25 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 단계 3으로부터의 4-브로모-2-클로로-페닐)-아세토니트릴 (2.27 g, 9.87 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 캐뉼러를 통해 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. MeI (6.10 mL, 98 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. H2O (50 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 1 N HCl (50 mL)로 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 유기 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (2.23 g, 87％)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00707
단계 5: 2-{2- 클로로 -4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소 - 테트라히드로 -피란-2-일)-에틸]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴 .
Figure 112007021304719-pct00708
단계 4로부터의 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 실시 예 A(1)의 단계 4에서의 1-벤질옥시-2-에틸-4-요오도-5-프로폭시-벤젠 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00709
실시예 B(23): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00710
1-에틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 B(22)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00711
실시예 B(24): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2-메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00712
1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 B(22)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00713
실시예 B(25): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-5-[(1,3,5- 트리메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00714
1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 실시예 B(22)에서의 2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(22)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00715
실시예 B(26): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일)( 메틸 )아미노]-4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00716
헥사플루오로벤젠 (7 mL) 중 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-5-이미노-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (0.63 g, 1.53 mmol, 하기 단계 1로부터), N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 (0.27 g, 1.53 mmol, 하기 단계 3으로부터), 및 Rh2(OAC)2 (0.00041 g, 0.00092 mmol)의 아르곤 하에서 교반된 현탁액을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc로 추출 (3 x 5 mL)하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30 내지 80％ EtOAc에서 2 내지 4％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.086 g, 6％).
Figure 112007021304719-pct00717
단계 1: 2-{2- 클로로 -4-[2-(2-시클로펜틸-5-이미노-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2- 일 )-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴.
Figure 112007021304719-pct00718
THF (4 mL) 중 실시예 B(22)의 단계 5로부터의 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (0.5 g, 1.29 mmol), 및 p-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 (0.46 g, 1.94 mmol)의 아르곤 하에서 교반된 용액에 TEA (0.54 mL, 3.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. ESIMS (MH+): 414.
단계 2: N- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3,5-디아민
Figure 112007021304719-pct00719
EtOH (380 mL) 중 N-시아노-N',S-디메틸이소티오우레아 (100 g, 0.77 mol) 및 85％ 히드라진 히드레이트 (91.2 g, 1.55 mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 동안, 메탄티올을 유리시켰다. 반응이 완료되면 (TLC (CH2Cl2/MeOH = 20/1)로 모니터링함), 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 석유 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 생성물을 분홍색 고체로서 수득하였다 (77 g, 88％).
Figure 112007021304719-pct00720
단계 3: N- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3,5-디아민
Figure 112007021304719-pct00721
빙초산 (375 mL) 중 N-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디아민 (75 g, 0.66 mol, 단계 2로부터)의 용액에 펜탄 2,4-디온 (66 g, 0.66 mol)을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (1000 mL)로 용해시켰다. 상기 용액을 희석된 수성 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 CH2Cl2를 제거하고, 황색 침전물을 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 생성물을 수득하였다 (64 g, 55％).
Figure 112007021304719-pct00722
실시예 B(27): 2-[2-클로로-4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메 틸[ 1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)옥시]-4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00723
하기 단계 3으로부터의 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-올 을 실시예 B(26)에서의 (5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-메틸-아민 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(26)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00724
단계 1: N-( 아닐리노카르보닐 )-2-(1- 메틸에틸리덴 ) 히드라진카르복시이미드아미드
Figure 112007021304719-pct00725
아세톤 (1000 mL) 중 나트륨 (19 g, 0.82 mol)의 현탁액에 아미노구아니딘 히드로클로라이드 (100 g, 0.91 mol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 환류시켰다. 가열조를 제거하고, 페닐 이소시아네이트 (78.4 g, 0.65 mol)를 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙수 (2.5 L)에 부었다. 오일을 밤새 교반하면서 실온에서 고체화시켰다. 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (150 g, 70％).
단계 2: 5-아미노-2,4- 디히드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온
Figure 112007021304719-pct00726
2 N 염산 (200 mL) 중 N-(아닐리노카르보닐)-2-(1-메틸에틸리덴)히드라진카르복시이미드아미드 (150 g, 0.64 mol)의 용액을 30분 동안 환류시켰다. 상기 용액을 1 N 수성 수산화나트륨에 의해 pH = 9로 만들었다. 혼합물을 침전물이 형성 될 때까지 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 냉동실에 두었다. 침전물을 여과하여 생성물을 수득하였다 (29 g, 45％).
단계 3: 5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-올
Figure 112007021304719-pct00727
빙초산 (140 mL) 중 5-아미노-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (29 g, 0.29 mol)의 용액에 펜탄-2,4-디온 (29 g, 0.29 mol)을 첨가하고, 용액을 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 에탄올 (200 mL)로 세척하여 생성물을 수득하였다 (42 g, 80％).
실시예 B(28): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00728
2-[4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴 (실시예 A(141))을 실시예 A(1)에서의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00729
실시예 B(29): 2-{3- 클로로 -5-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)에틸]피리딘-2-일}-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00730
하기 단계 7로부터의 2-[3-클로로-5-(3-시클로펜틸-3-옥소-프로필)-피리딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴을 실시예 B(2)의 3-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-1-시클로펜틸-프로판-1-온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00731
단계 1: 2-(3- 클로로 -5- 히드록시메틸 -피리딘-2-일)-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00732
THF (70.0 mL) 중 5,6 디클로로니코틴산 (2.7 g, 14.06 mmol)의 자기적으로 교반된 용액에 이소부티로니트릴 (6.37 mL, 69.66 mmol)에 이어 톨루엔 중 칼륨 헥사메틸디실아지드 0.5 M (70 mL)을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1 N HCl (100 mL)로 분배하였다. 생성된 반응 혼합물의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 황색 고체로 농축시켰다 (3.34 g). 이 조 잔류물을 THF (80 mL)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 BH3ㆍTHF 1 M 용액 (22.30 mL)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 K2CO3 (2 g) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 투명한 오일로 농축시키고, 이를 켜 실리카겔 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.95 g, 32％). ESIMS (MH+): 210.
단계 2: 2-(3- 클로로 -5- 포르밀 -피리딘-2-일)-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00733
무수 CH2Cl2 (11 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.45 mL, 5.21 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 디메틸 술폭시드 (0.76 g, 10.87 mmol)를 빠른 속도로 적가하였다. 5분 후, 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 상기 단계 1로부터의 2-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (0.95 g, 4.53 mmol)을 캐뉼러를 통해 첨가한 후, 이어서 트리에틸아민 (3.16 g, 22.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 도달하도록 두었다. 반응물을 물 (150 mL)에 붓고, EtOAc로 추출 (2 X 50 mL)하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.58 g, 62％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00734
단계 3: 3-[5- 클로로 -6-(시아노- 디메틸 -메틸)-피리딘-3- 일 ]-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00735
무수 THF (12 mL) 중 상기 단계 3으로부터의 2-(3-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 (0.58 g, 2.78 mmol) 및 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (1.26 g, 3.61 mmol)의 용액을 55℃로 가열하고, 이 온도로 밤새 유지하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.74 g, 96％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00736
단계 4: 3-[5- 클로로 -6-(시아노- 디메틸 -메틸)-피리딘-3- 일 ]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00737
상기 단계 3으로부터의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (0.74 g, 2.65 mmol)의 용액에 에탄올 (10 mL) 및 Pd(OH)2/C (0.37 g)를 첨가하였다. 반응물을 수소로 충전된 풍선을 사용하여 수소 대기 하에 두었다. 슬러리를 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 여과하여 모든 고체를 제거하고, 액체를 백색 고체로 농축시켰으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
Figure 112007021304719-pct00738
단계 5: 3-[5- 클로로 -6-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-피리딘-3-일]-프로피온산
Figure 112007021304719-pct00739
1:1 THF/H2O (4 mL) 중 상기 단계 4로부터의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (0.68 g, 2.43 mmol)의 교반된 용액에 2 N NaOH (2.43 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 10％ 시트르산으로 분배하고, 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 백색 고체로 고체화시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 백색 고체 (0.39 g, 64％). ESIMS (MH-): 251.
단계 6: 3- 시클로헥실 - 티오프로피온산 S-피리딘-2-일 에스테르
Figure 112007021304719-pct00740
상기 단계 5로부터의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-프로피온산 (0.39 g, 1.54 mmol), 트리페닐포스핀 (0.53 g, 2.01 mmol) 및 2,2'-디피리딜 디술피드 (0.44 g, 2.01 mmol)를 CH2Cl2 (7 mL) 중에서 차례로 합하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. ESIMS (MH+): 346
단계 7: 2-[3- 클로로 -5-(3- 시클로펜틸 -3-옥소-프로필)-피리딘-2-일]-2-메틸- 프로피오니트릴
Figure 112007021304719-pct00741
에테르 중 시클로펜틸마그네슘 브로마이드 2 M 용액 (0.54 mL, 1.10 mmol)을 THF (5 mL)에 용해된 상기 단계 6으로부터의 3-시클로헥실-티오프로피온산 S-피리딘-2-일 에스테르 (0.38 g, 1.10 mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온까지 가온시켰다. 1 N HCl로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.25 g, 76％).
Figure 112007021304719-pct00742
실시예 B(30): 5- 브로모 -1-(2-{2- 시클로펜틸 -5-[(5,7-디메틸[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure 112007021304719-pct00743
5-브로모-1-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-1H-피리딘-2-온을 {4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-에틸-페닐}-아세토니트릴 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(101)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00744
단계 1: 5- 브로모 -1-(3- 시클로펜틸 -3-옥소-프로필)-1H-피리딘-2-온
Figure 112007021304719-pct00745
무수 아세토니트릴/DMF (10 mL/5 mL) 중 5-브로모-1H-피리딘-2-온 (0.53 g, 3 mmol) 및 1-시클로펜틸-프로페논 (0.38 g, 3 mmol)의 용액에 CsF (46 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (400 mg, 45％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00746
단계 2: 5- 브로모 -1-[2-(2- 시클로펜틸 -4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)-에틸]-1H-피리딘-2-온
Figure 112007021304719-pct00747
THF에 용해된 메틸 아세토아세테이트 (0.44 mL, 4.04 mmol)를 0℃에서 NaH (60％, 162 mg)로 처리하고, 그 온도에서 10분 동안 교반한 후, 이를 -40℃로 더 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.6 mL)을 서서히 첨가하고, 10분 동안 지속적으로 교반한 후, 5-브로모-1-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일)-에틸]-1H-피리딘-2-온 (400 mg, 1.35 mmol)을 THF 중의 용액으로 첨가하였다. 상기 용액을 서서히 실온까지 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가함으로써 이를 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 상기 단계로부터의 조 생성물을 THF에 용해시키고, 0.1 N NaOH (5 mL)로 15시간 동안 처리하였다. 반응물을 1.0 N HCl을 넣어 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다 (220 mg, 두 단계에 대해 43％).
Figure 112007021304719-pct00748
실시예 B(31): 1-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-5-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112007021304719-pct00749
5-에틸-1H-피리딘-2-온을 5-브로모-1H-피리딘-2-온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(30)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00750
단계 1: 1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-에탄올
Figure 112007021304719-pct00751
무수 Et2O (200 mL) 중 5-브로모-2메톡시-피리딘 (19.3 g, 193 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 50 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 추가 30분 동안 교반한 후, 아세트알데히드 (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (14.3 g, 91％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00752
단계 2: 2- 메톡시 -5-비닐-피리딘
Figure 112007021304719-pct00753
무수 THF 중 1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄올 (14.3 g, 93.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (32.3 mL)에 이어 MsCl (8.6 mL, 112 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (4.7 g, 37％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00754
단계 3: 5-에틸-1H-피리딘-2-온
Figure 112007021304719-pct00755
무수 MeOH 중 2-메톡시-5-비닐-피리딘 (2 g)의 용액에 Pd/C (10 중량％, 100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하에 5시간 동안 교반한 후, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 단계 단계에서 직접 사용하였다. 상기 단계로부터의 조 생성물을 무수 MeCN에 용해시켰다. 이 용액에 NaI (3.3 g, 21.9 mmol) 및 TMSCl (2.8 mL, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃로 5시간 동안 가열한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.5 g, 83％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00756
실시예 B(32): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-{2-[4-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )-3- 메틸페닐 ]에틸}-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00757
2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-프로판-2-올을 실시예 B(2)의 단계 2에서의 브로마이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00758
단계 1: 4- 브로모 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00759
메탄올 (100 mL) 중 4-브로모-2-메틸-벤조산 (10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 실온에서 황산 (진한 1 mL)을 적가하였다. 상기 용액을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용액을 가열기에서 내리고, 황산 (진한 0.5 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨에 이어 포화 염화나트륨로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 조 무색 오일로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (9.2 g, 87％).
Figure 112007021304719-pct00760
단계 2: 2-(4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 )-프로판-2-올
Figure 112007021304719-pct00761
디에틸 에테르 (10 mL) 중 4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.7 g, 15.9 mmol)에 0℃에서 N2 하에 디에틸 에테르 중 3 N 메틸마그네슘 브로마이드 (21 mL, 63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N 염산 (수성, 10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 조 무색 오일로 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (2.6 g, 72％).
Figure 112007021304719-pct00762
실시예 B(33): 6- 시클로펜틸 -3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6-{2-[3-에틸-4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00763
6-시클로펜틸-6-{2-[3-에틸-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온 (실시예 B(34))을 실시예 B(1)에서의 6-[2-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(1)과 유사하게 제조하였다. 수율 (50 mg, 23％).
Figure 112007021304719-pct00764
실시예 B(34): 6- 시클로펜틸 -6-{2-[3-에틸-4-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸} 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00765
(4-브로모-2-에틸-페닐)-메탄올을 실시예 B(2)에서의 브로마이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00766
실시예 B(35): 6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시 클로펜 틸-4-히드록시-3-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 일메틸 )-5,6-디 히 드로-2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00767
2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로판-2-올을 실시예 B(2)의 단계 2에서의 브로마이드 대신에 치환하고, 메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-메탄올을 실시예 A(1)에서의 5,7-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00768
단계 1: 2-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-프로판-2-올
Figure 112007021304719-pct00769
4-브로모-2-클로로-벤조산을 4-브로모-2-메틸-벤조산 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(32) (단계 2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00770
실시예 B(36): 6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시 클로펜 틸-4-히드록시-3-[(6- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00771
6-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 실시예 B(35)에서의 메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-메탄올 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(35)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00772
실시예 B(37): 6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-6-시 클로펜 틸-3-[(5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00773
2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로판-2-올을 실시예 B(2)의 단계 2에서의 브로마이드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00774
실시예 B(38): 6-{2-[3-클로로-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]에틸}-3-[(6-클 로로[1 ,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-6- 시클로펜틸 -4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00775
하기 단계 2로부터의 6-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드를 실시예 B(35)에서의 메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-메탄올 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(35)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00776
단계 1: (6- 클로로[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112007021304719-pct00777
아세트산 중 (5-아미노-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-메탄올 (28.5 g, 150 mmol, 실시예 A(1)의 단계 6으로부터)의 슬러리에 클로로말론알데히드 (16 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키자, 생성물이 백색 고체로서 결정화되었다 (25.5 g, 92％).
Figure 112007021304719-pct00778
단계 2: 6- 클로로[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00779
CH2Cl2 (75 mL) 중 (6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 (9.86 g, 53.4 mmol), TEMPO (626 mg, 7.2 mmol), 요오도벤젠 디아세테이트 (18.9 g, 59 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 간주되면, 메틸-tert-부틸 에테르 (50 mL)를 서서히 첨가하여 생성물을 백색 고체로서 침전시켰다 (8.72 g, 90％).
Figure 112007021304719-pct00780
실시예 B(39): 2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메 틸[ 1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00781
2-{3-클로로-5-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)에틸]피리딘-2-일}-2-메틸프로판니트릴 (실시예 B(29))을 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00782
실시예 B(40): tert -부틸 4-[4-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007021304719-pct00783
하기 단계 6으로부터의 4-(5-시클로펜틸-5-옥소-펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 B(2)의 3-(3-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-1-시클로 펜틸-프로판-1-온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(2)와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00784
단계 1: 4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00785
4-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 실시예 B(29)에서의 2-(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 2와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00786
단계 2: 4-(4- 에톡시카르보닐 - 부트 -3- 에닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00787
상기 단계 1로부터의 4-(3-옥소-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 2-(3-클로로-5-포르밀-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피오니트릴 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 3과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00788
단계 3: 4-(4- 에톡시카르보닐 -부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00789
상기 단계 2로부터의 4-(4-에톡시카르보닐-부트-3-에닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 B(29)의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-아크릴산 에틸 에스테르 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 4와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00790
단계 4: 4-(4- 카르복시 -부틸)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00791
상기 단계 3으로부터의 4-(4-에톡시카르보닐-부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 B(29)에서의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00792
단계 5: 4-[4-(피리딘-2- 일술포닐카르보닐 )-부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00793
상기 단계 4로부터의 4-(4-카르복시-부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 B(29)의 3-[5-클로로-6-(시아노-디메틸-메틸)-피리딘-3-일]-프로피온산 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 6과 유사하게 제조하였다. ESIMS (MH+): 379.
단계 6: 4-(5-시클로펜틸-5-옥소-펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00794
상기 단계 5로부터의 4-[4-(피리딘-2-일술포닐카르보닐)-부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3-시클로헥실-티오프로피온산 S-피리딘-2-일 에스테르 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(29)의 단계 7과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00795
실시예 B(41): tert -부틸 4-(4-{2-시클로펜틸-5-[(5,7- 디메틸 [1,2,4]트리아졸로[ 1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}부 틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112007021304719-pct00796
tert-부틸 4-[4-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 B(40))를 실시예 A(1)의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00797
실시예 B(42): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-(4-피페리딘-4- 일부틸 )-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00798
tert-부틸 4-(4-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 B(41)) (0.47 g, 0.8 mmol)를 디옥산 (1 mL) 및 디옥산 중 4 N HCl (1 mL)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거 하고, 잔류물을 디오넥스 시스템 (Dionex system; 30 내지 70％ CH3CN/H2O (0.1％ AcOH))을 사용하여 퍼징하였다.
Figure 112007021304719-pct00799
실시예 B(43): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-5-{[1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일] 메틸 }-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00800
뜨거운 (50℃) 이소프로판올 (7 mL) 중 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-플루오로-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (1.0 g, 2.70 mmol, 실시예 A(84)의 단계 3으로부터)의 용액을 (CH3)2NHBH3 (175 mg, 2.97 mmol, 1.1 당량)로 처리한 후, 트리에틸아민 (301 mg, 2.97 mmol, 1.1 당량)을 함유한 이소프로판올 (4 mL) 중 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 히드로클로라이드 히드레이트 (762 mg, 2.97 mmol, 1.1 당량, 하기 단계 4로부터)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 47 내지 50℃에서 18시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 1.1 당량의 1 M 수성 HCl로 처리하고, 진공에서 오일성 수지로 농축시켰다. 이를 물로 희석하고, 10％ 메탄올을 함 유한 디클로로메탄으로 추출 (3 x 30 mL)하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 분쇄하고, 여과하고, 차가운 에테르로 세척하고, 건조시켜 584 mg (38％)의 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00801
단계 1: N' ,6-디메틸피리딘-2- 카르보히드라존아미드
Figure 112007021304719-pct00802
6-메틸피리딘-2-카르보니트릴 (45.3 g, 0.384 mol) 및 메틸히드라진 (94 mL, 5.30 mol)을 에탄올 (200 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 추가 분량 (18 mL, 1.00 mol)의 메틸히드라진을 첨가하고, 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 조 N',6-디메틸피리딘-2-카르보히드라존아미드 58.0 g (약 92％ 수율)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 2,2- 디에톡시에탄이미도에이트
Figure 112007021304719-pct00803
메탄올 (210 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (75 g, 0.579 mol)의 용액을 실온 에서 메탄올 (450 mL) 중 나트륨 메톡시드 (28.3 g, 0.522 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 메탄올을 조심스럽게 증발시켰다 (휘발성 생성물). 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출 (2 × 150 mL)하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 83 g을 수득하였다 (약 90％ 수율).
단계 3: 2-[5-( 디에톡시메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-6- 메틸피리딘
Figure 112007021304719-pct00804
메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (42 g, 0.26 mol)를 메탄올 (200 mL)에 용해시키고, 메탄올 (200 mL) 중 화합물 N',6-디메틸피리딘-2-카르보히드라존아미드 (43 g, 0.25 mol)의 용액을 수조로 냉각시키면서 첨가하고, 이어서 아세트산 (22 mL, 0.37 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, K2CO3 (10 g, 0.071 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL) 중 K2CO3 (20 g)의 용액과 함께 교반하고, 에테르로 추출 (2 × 150 mL)하였다. 유기 층을 물에 이어 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물 (62 g)을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 39.5 g (57％)의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 4: 1- 메틸 -3-(6- 메틸피리딘 -2-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카르브알데히드 히드로클로라이드 히드레이트
Figure 112007021304719-pct00805
2-[5-(디에톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-6-메틸피리딘 (38 g, 0.1377 mol), 물 (92 mL) 및 진한 HCl (23 mL, 0.276 mol)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 물 아스피레이터 진공을 이용하여 물로 4회 공-증발시킨 후, 60℃의 진공에서 건조시켜 표제 생성물 33.5 g (94.5％)을 공유-결합된 히드레이트로서 수득하였다. 만족스러운 C,H,N 분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00806
실시예 B(44): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(3-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리 아졸 -5-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오 로페닐]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00807
3-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 히드로클로라이드 히드레이트 (하기 단계 4)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 에테르로 분쇄함으로써 단리하였다. 수율 552 mg, 41％.
Figure 112007021304719-pct00808
단계 1: 메틸 프로판이미도에이트 히드로클로라이드
Figure 112007021304719-pct00809
프로피오노니트릴 (176 mL, 2.5 mol)을 0℃에서 디옥산 중 4 M HCl (690 mL)에 첨가하였다. 무수 메탄올 (112 mL)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도로 1시간 동안 유지하도록 둔 후, 냉동실에서 밤새 두었다. 생성된 결정질 슬러리를 에테르 (700 mL)로 처리하였다. 결정질 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에테르로 세척하여 나머지 HCl을 제거하고, 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 226 g (73％).
단계 2: N' - 메틸프로판히드라존아미드 히드로클로라이드
Figure 112007021304719-pct00810
메탄올 (400 mL) 중 메틸 프로판이미도에이트 히드로클로라이드 (100 g, 0.803 mol)의 현탁액에 메틸히드라진의 용액 (47 mL, 0.883 mol)을 실온에서 적가하였다. 상기 용액을 실온에서 2일 동안 둔 후, 증발시켰다. 생성된 오일을 THF로 세척 (3 × 150 mL)하고, 건조시켜 조 표제 생성물 84.1 g (61％)을 수득하였다.
단계 3: 5-( 디에톡시메틸 )-3-에틸-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00811
메탄올 (100 mL) 중 나트륨 메톡시드 (3.30 g, 0.0611 mol)의 용액을 실온에서 메탄올 (600 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (78.9 g, 0.611 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 메탄올 (200 mL) 중 단계 2로부터의 조 N'-메틸프로판히드라존아미드 히드로클로라이드 (84.1 g, 약 0.60 mol)의 용액을 첨가하였다. 무수 나트륨 아세테이트 (50.0 g, 0.61 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 대기 하에 20시간 동안 환류시켰다. 이어서, 메탄올을 증발시키고, 어두운색 오일성 잔류물을 에테르로 추출 (3 × 250 mL)하였다. 에테르 용액을 실리카겔 층을 통과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 진공에서 증류시켜 표제 생성물 35.0 g (27％)을 수득하였다 (0.1 mmHg에서 비등점 68℃). 주의: 2개의 아세탈기를 함유하는 트리아졸 불순물인 보다 높은 비등점의 2차 분획 (15 g; 0.1 mmHg에서 비등점 120℃)이 있음.
단계 4: 3-에틸-1-메틸-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-카르브알데히드 히드로클 로라이드 히드레이트
Figure 112007021304719-pct00812
3.6 M HCl (150 mL) 중 단계 3으로부터의 5-(디에톡시메틸)-3-에틸-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (35.6 g, 0.167 mol)의 용액을 10시간 동안 가열 (60℃)한 후, 증발 건조시켰다. 나머지 오일을 THF로 세척 (3 × 100 mL)한 후, 무수 아세톤 (200 mL)으로 처리하여 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 18.8 g (59％)의 표제 생성물을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다. 화합물을 1H NMR로 관찰하여 비-공유 (유리 알데히드) 및 공유 히드레이트의 각각 60:40 혼합물임을 확인하였다.
Figure 112007021304719-pct00813
실시예 B(45): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[1,3-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00814
1,3-디메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 3)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 에테르로 분쇄함으로써 단리하였다. 수율 1.0 g (64％).
Figure 112007021304719-pct00815
단계 1: 1,3- 디메틸 -1H-피라졸-5- 올
Figure 112007021304719-pct00816
메탄올 (280 mL) 중 에틸 아세토아세테이트 (50 g, 0.3846 mol)의 용액에 메탄올 (20 mL) 중 메틸히드라진 (17.5 g, 0.38 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하여, 온도가 45℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 회전 증발기에서 진공 하에 제거하여 조 표제 피라졸론 50 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 5- 클로로 -1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00817
DMF (33.29 mL, 0.456 mol)에 POCl3 (134.16 g, 81.5 mL, 0.874 mol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 (100 mL)으로 희석한 후, 0℃에서 지속적으로 교반 하에 디클로로에탄 (100 mL) 중 조 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-올 (50 g, 단계 1로부터)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반되도록 두었다. 포르밀화 시약을 분해시키기 위해, 반응 혼합물에 물 (200 mL) 중 수산화나트륨 (91.2 g, 2.28 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출 (3 x 250 mL)하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 pH를 중화시키고, 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 (31.1 g, 메틸히드라진으로부터 총 51％)을 황색 결정질 물질로서 수득하였다.
단계 3: 1,3-디메틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00818
HMPA (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (25.4 g, 0.16 mol)의 용액에 1-메틸피페라진 (40 g, 0.4 mol, 2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 120 내지 125℃에서 25시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 탄산칼륨을 첨가하여 강한 알칼리 매질을 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출 (5 x 100 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 메탄올로의 구배 용리로 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 생성물 10.2 g (29％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N 분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00819
실시예 B(46): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-4-히드록시-5-[(1-메틸-3-피라진-2-일-1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 메틸 ]-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00820
2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-2-플루오로-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 A(84)의 단계 3으로부터)을 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-6-시클로펜틸-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(15)와 유사하게 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 에테르로 분쇄하였다. 수율 = 201 mg (13％).
Figure 112007021304719-pct00821
실시예 B(47): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00822
1-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르로 분쇄하였다. 수율: 795 mg, 58％.
Figure 112007021304719-pct00823
실시예 B(48): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(3-에틸-1-메틸-5-모르폴린-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00824
3-에틸-1-메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 3)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화시켰다. 수율: 486 mg (31％).
Figure 112007021304719-pct00825
단계 1: 3-에틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-올
Figure 112007021304719-pct00826
메탄올 (100 mL) 중 메틸히드라진 (31.6 g, 0.687 mol)을 메탄올 (280 mL) 중 에틸 3-옥소펜타노에이트 (100 g, 0.694 mol)의 용액에 45분에 걸쳐 적가하고, 이 동안 온도는 45℃로 상승하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 둔 후, 증발시켜 조 표제 생성물 84.5 g (97％)을 수득하였다.
단계 2: 5- 클로로 -3-에틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00827
POCl3 (236.88 g, 1.543 mol, 144 mL)을 0℃에서 DMF (59 g, 0.808 mol)에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)로 희석하고, 3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-올 (84.5 g, 단계 1로부터)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 후에, 포르밀화제를 분해시키기 위해 빙-냉수 (500 mL)를 0℃에서 반응 혼합물에 신속하게 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 클로로포름으로 수회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 K2CO3 용액으로 세척하여 약한 알칼리 매질을 얻었고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 오일성 물질 51.2 g을 수득하였다. 나머지 반응물 덩어리를 K2CO3으로 중화시켜 약산성 매질을 얻고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 생성물 71.3 g (62％)을 수득하였다.
단계 3: 3-에틸-1- 메틸 -5-모르폴린-4-일-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00828
모르폴린 (35.15 g, 0.4 mol) 및 물 (30 mL)을 실온에서 교반 하에 HMPA (30 mL) 중 단계 2로부터의 5-클로로-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (35 g, 0.202 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물 90℃에서 8시간 동안 가열한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 약알칼리 매질을 얻었고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 37.2 g (82.6％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00829
실시예 B(49): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00830
1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합 물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 수율: 448 (29％).
Figure 112007021304719-pct00831
실시예 B(50): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(1-에틸-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00832
1-에틸-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (하기 단계 2)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 수율 = 195 mg (14％).
Figure 112007021304719-pct00833
단계 1: 3- 디에톡시메틸 -1-에틸-5- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00834
MeOH (2.4 L) 중 NaOMe (24 mL, MeOH 중 25 중량％, 0.105 mol, 4.3 mol％) 의 용액에 디에톡시아세토니트릴 (310 g, 2.40 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 (300 mbar, 44℃)에서 제거하고, 갈색 오일성 잔류물을 Et2O (2.4 L)에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척 (3 x 500 mL)한 후, 염수 (1 x 400 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 0℃의 진공에서 제거하여 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (333.32 g, 86％)를 투명한 액체로서 수득하였다. NaOMe (MeOH 중 25 중량％, 424 g, 2 mol) 및 MeOH (2 L)의 용액에 에틸히드라진 옥살레이트 (150.14 g, 1 mol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (161.2 g, 1 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 블랑켓 하에 교반하였다. 생성물인 (1Z)-2,2-디에톡시-N-에틸에탄히드라존아미드를 동일계로 사용하였다. 조 (1Z)-2,2-디에톡시-N-에틸에탄히드라존아미드를 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (109.6 g, 1 mol) 및 빙초산 (90 g, 1.5 mol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 질소 하에 교반하였다. LCMS 결과, 24시간 후에 아무 반응도 일어나지 않았다. 용매를 반응 혼합물로부터 진공 하에 제거하고, 잔류물을 냉동고에 저장하였다. 8일 후, 잔류물을 냉동고에서 꺼내고, 실온으로 가온하고, MeOH (1.5 L), 아세트산 (85.7 mL), 및 새 병에서 꺼낸 아세트이미데이트 HCl (98 g, 0.89 mol)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS 결과, 출발 물질이 소모되었고, 원하는 생성물의 일부가 존재하였다. 용매를 진공에서 제거하고, H2O (1.5 L)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출 (5 x 1 L)하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 적색 오일 163 g을 수득하였다. 생성물을 용리액 (RF=0.3)으로 2％ MeOH/DMC를 사용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(디에톡시메틸)-1-에틸-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 56.86 g (23％)을 적색 오일로서 수득하였으며, 이는 96％ 순도를 가졌음이 1H NMR에 의해 확인되었다.
단계 2: 1-에틸-5- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00835
단계 1로부터의 3-(디에톡시메틸)-1-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸 (56.86 g, 0.267 mol)과 H2O (300 mL)의 혼합물을 35％ 수성 HCl (55.61 g, 0.534 mol)로 서서히 처리하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 세척 (2 x 200 mL)하였다. 수성 층을 NaOH를 사용하여 pH 13으로 염기성화시키고, DCM으로 세척 (3 x 200 mL)하였다. 합한 DCM 추출물을 버렸다. 수성 층을 HCl을 사용하여 pH 7로 중화시키고, DCM으로 추출 (3 x 200 mL)하였다. 생성물을 함유하는 상기 최종 추출물로부터의 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-에틸-5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 9.8 g (26％)을 수득하였으며, 이의 순도는 96％로 NMR에 의해 확인되었다.
Figure 112007021304719-pct00836
실시예 B(51): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[3-(디플루오로메틸)-5-( 디메틸 아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4- 일 ]메틸}-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2- 일 )에틸]-2-플루오로 페닐 }-2-메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00837
3-(디플루오로메틸)-5-(디메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 3)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 수율: 142 mg (9％).
Figure 112007021304719-pct00838
단계 1: 3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-올
Figure 112007021304719-pct00839
메탄올 (500 mL) 중 메틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (64 g, 0.38 mol)의 용액에 메틸히드라진 (20.5 mL, 0.38 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반되도록 두었다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 톨루엔 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발시키는 이 과정을 반복하였다. 생성된 고체 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄 혼합물 (1:2, Rf = 0.35)을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 에테르 (200 mL)로부터 결정화시키고, 막 펌프 (10 mmHg)의 진공 하에 3시간 동안 건조시켜 표제 생성물 28 g (49.8％)을 수득하였다.
단계 2: 5- 클로로 -3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00840
DMF (40.84 g, 0.56 mol)에 POCl3 (104.4 mL, 1.12 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 생성된 빌스미어 시약에 상기 단계 1로부터의 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-올 (69.1 g, 0.46 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 물 (2 L) 중 탄산칼륨 (780 g)의 용액으로 0℃에서 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 물 (500 mL)로 세척하고, 실리카겔의 층 (10 x 10 cm)을 통과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL) 및 헥산 (100 mL)으로부터 결정화시켜 표제 생성물 69 g (77％)을 수득하였다.
단계 3: 3-( 디플루오로메틸 )-5-(디메틸아미노)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알 데히드
Figure 112007021304719-pct00841
5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (34 g, 0.17 mol) 및 HMPA (50 mL)의 혼합물에 디메틸아민의 40％ 수용액 (66.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 물 (1 L)로 희석하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출 (2 x 100 mL)하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 액체 잔류물을 용리액 (1:3, Rf = 0.25)으로 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 생성물 17.81 g (51.6％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00842
실시예 B(52): 6-[2-(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 메틸 ]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00843
1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 2-메틸-5-피라진 -2-일-2H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 디히드로클로라이드 모노히드레이트 대신에 사용하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(15)와 유사하게 제조하였다. 0.78-mmoL 규모로 얻어진 수율은 34 mg (7％)이었다.
Figure 112007021304719-pct00844
실시예 B(53): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00845
표제 화합물을 라세미 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴 (338 mg, 실시예 B(28))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (151.32 mg, 체류 시간 1.84분, 100％ ee).
실시예 B(54): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00846
표제 화합물을 라세미 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판니트릴 (338 mg, 실시예 B(28))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 50％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (239.86 mg, 체류 시간 4.94분, 100％ ee).
실시예 B(55): 2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴의 거울상이성질체 1
Figure 112007021304719-pct00847
표제 화합물을 라세미 2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴 (75 mg, 실시예 B(39))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 55％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (11.37 mg, 체류 시간 1.93분, 91％ ee).
실시예 B(56): 2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트 리아졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴의 거울상이성질체 2
Figure 112007021304719-pct00848
표제 화합물을 라세미 2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴 (75 mg, 실시예 B(39))로부터 키랄 HPLC (키랄팩 AS-H, 140 bar, 55％ MeOH)를 이용하여 단리하였다 (9.59 mg, 체류 시간 4.32분, 96％ ee).
실시예 B(57): 2-(4-{2-[2-시클로펜틸-4-히드록시-5-({5-[(2-메톡시에틸)( 메틸 )아미노]-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일} 메틸 )-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일]에틸}-2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00849
5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 1)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유 사하게 제조하였다. 수율: 132 mg (8％).
Figure 112007021304719-pct00850
단계 1: 5-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브 알데히드
Figure 112007021304719-pct00851
2-(메톡시에틸)메틸아민 (32.93 g, 40 mL, 0.37 mol), 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (실시예 B(45)의 단계 2) (29.28 g, 0.185 mol), HMPA (25 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합물을 120 내지 125℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 생성된 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (5 x 100 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 35.35 g (90％)을 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00852
실시예 B(58): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[1-(2-플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루 오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00853
1-(2-플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 2)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 843 mg (59％).
Figure 112007021304719-pct00854
단계 1: 1-(2- 플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸
Figure 112007021304719-pct00855
DMF (350 mL) 중 수소화나트륨 (1.37 mol, 오일 중 60％)의 현탁액에 3,5-디메틸-1H-피라졸 (120 g, 1.25 mol)을 첨가하였다. 이 후에 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 1시간 동안 교반하고, DMF (200 mL) 중 1-브로모-2-플루오로에탄 (175 g, 1.37 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두고, 물 (2 L)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 300 mL)하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1 L)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 액체 잔류물 (120 g)을 용리액 (Rf = 0.3)으로 에틸 아세테이트/헥산 (1:5)을 사용한 실리카겔로 "바이오티지" 장치 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물 88 g (49.7％)을 수득하였다.
단계 2: 1-(2- 플루오로에틸 )-3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00856
DMF (56 g, 0.75 mol)에 POCl3 (74.55 mL, 0.8 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 형성된 빌스마이어 (Vilsmaier) 시약에 1-(2-플루오로에틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸 (88 g, 0.62 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 물 (2 L) 중 탄산칼륨 (600 g)으로 0℃에서 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 실리카겔 (10 x 10 cm)을 통과시키고, 증발시켰다. 액체 잔류물을 헥산 (100 mL)과 에테르 (200 mL)의 혼합물로부터 결정화시키고, 여과에 의해 단리하고, 오일 펌프를 사용하여 진공에서 건조시켜 표제 생성물 26.3 g (24.9％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00857
실시예 B(59): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일] 메틸 }-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]- 2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00858
3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 (하기 단계 3)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 335 mg (24％).
Figure 112007021304719-pct00859
단계 1: 2,2- 디플루오로 - N' - 메틸에탄히드라존아미드 히드로클로라이드
Figure 112007021304719-pct00860
무수 암모니아 스트림을 -5℃로 냉각된 에테르 (1.7 L) 중 디플루오로아세틸 클로라이드 (157 g, 1.37 mol)의 용액에 통과시켜 알칼리 매질을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르 (약 2.5 L)로 용리한 4-cm 실리카겔 층을 통해 여과하였다. 에테르를 증발시켜 2,2-디플루오로아세트아미드 111.4 g (85.5％)을 결정질 고체로서 수득하였다. 2,2-디플루오로아세트아미드 (111.4 g, 1.172 mol)를 빙냉 하에 인 펜톡시드 (183 g, 1.289 mol)와 2-L 플라스크에서 혼합하였다. 상기 플라 스크에 환류 응축기를 장착하고, 무수 얼음/아세톤 혼합물로 냉각된 트랩을 이용하여 오일조에서 195℃로 가열하여 2,2-디플루오로아세토니트릴 82.8 g (1.075 mol, 91.7％)을 수집하였다. 생성된 2,2-디플루오로아세토니트릴을 -78℃로 냉각시키고, -78℃로 냉각된 에테르 (400 mL) 중 메탄올 (44.5 mL, 1.1 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 무수 빙/아세톤으로 냉각된 에테르 중 HCl (1.183 mol)의 용액에 교반하면서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 유지한 후, -20℃에서 24시간 동안 두고, 이어서 0℃에서 24시간 동안 두었다. 침전된 결정을 여과에 의해 단리하고, 에테르로 세척 (2 x 500 mL)하고, 진공-건조시켜 메틸 2,2-디플루오로에탄이미도에이트 히드로클로라이드 93.5 g (59.8％)을 수득하였다. 메틸히드라진 (34.5 mL, 0.649 mol)을 Ar 대기 하에 메탄올 (300 mL) 중 메틸 2,2-디플루오로에탄이미도에이트 히드로클로라이드 (93.5 g, 0.6425 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 히드로클로라이드염을 부분 결정화시켰다. 결정 (12 g)을 여과에 의해 단리하고, 모액을 증발시켜 추가량의 생성물을 수득하였다. 조 2,2-디플루오로-N'-메틸에탄히드라존아미드 히드로클로라이드를 합하여 104.9 g (0.6208 mol, 96.6％)을 수득하였다. 화합물이 83％ 영역％ 순도임이 LC/MS에 의해 확인되었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-( 디에톡시메틸 )-3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4-트리아졸
Figure 112007021304719-pct00861
메탄올 (210 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (75 g, 0.579 mol)의 용액을 실온에서 메탄올 (450 mL) 중 나트륨 메톡시드 (28.3 g, 0.522 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출 (2 x 150 mL)하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 메틸 2,2-디에톡시아세트이미데이트 83 g (약 90％ 수율)을 수득하였다. 메탄올 (300 mL) 중 상기 제조된 메틸 2,2-디에톡시아세트이미데이트 (0.6208 mol, 80％ 순도의 125.1 g)의 용액을 메탄올 (700 mL) 중 2,2-디플루오로-N'-메틸에탄히드라존아미드 히드로클로라이드 (0.6208 mol, 단계 1에서 수득함)의 용액에 첨가하였다. 무수 나트륨 아세테이트 (61.1 g, 0.745 mol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:4에서 1:1로)한 후, 진공에서 증류시켜 5-(디에톡시메틸)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 47.6 g (32.6％)을 수득하였다.
단계 3: 3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00862
물 (190 mL)을 5-(디에톡시메틸)-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (47.6 g, 0.2024 mol, 단계 2로부터)에 첨가하고, 혼합물을 탈기시켰다. 이어서, 진한 HCl (73 mL, 0.81 mol, 11.1 M)을 첨가하고, 혼합물을 55 내지 60℃에 서 24시간 동안 교반하였다. 이 후에 반응 혼합물을 증발시키고, 물 및 HCl이 완전히 제거될 때까지 잔류물을 반복적으로 (8 내지 10회) 증발시켰다. 최종 잔류물을 진공 하에 증류하여 LC-MS 데이터에 따라, 7％의 이량체화 부-생성물을 함유하는 조 표제 생성물을 수득하였다 (0.04 mmHg에서 비등점 46 내지 50℃). 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산 1:3) 상에서 추가로 정제하여 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 18.37 g (56.3％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00863
실시예 B(60): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일] 메틸 }-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00864
3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 히드로클로라이드 데히드레이트 (하기 단계 2)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 260 mg (17％).
Figure 112007021304719-pct00865
단계 1: 5-( 디에톡시메틸 )-3-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00866
MeONa (2.35 g, 41 mmol)를 메탄올 (300 mL) 중 3-플루오로벤조니트릴 (50.0 g, 413 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (300 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-플루오로벤젠카르복스이미도에이트 62.8 g (99％)을 수득하였다. 메틸히드라진 (21.8 mL, 410 mmol)을 THF (350 mL) 중 메틸 3-플루오로벤젠카르복스이미도에이트 (62.8 g, 410 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (66.1 g, 410 mmol) 및 아세트산 (37.5 mL, 656 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (500 mL)로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과액을 10％ 시트르산 (2 x 200 mL), 물 (300 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 1％ MeOH/CHCl3을 사용한 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 표제 생성물 24.0 g (21％) 을 수득하였다.
단계 2: 3-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카르브알데히드 히드로클로라이드 디히드레이트
Figure 112007021304719-pct00867
4 M HCl (86 mL) 중 5-(디에톡시메틸)-3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (24.0 g, 86 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MeOH/Et2O 혼합물 (1:1)로부터 재결정화시켰다. 생성된 용매화물을 물/THF (1:2)에 용해시키고, 진공에서 농축 건조시켜 표제 생성물 11.33 g (47％)을 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00868
실시예 B(61): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-4-히드록시-5-{[1-메틸-5-(1-메틸-1H- 피라졸 -5-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 메틸 }-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00869
1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르브알데히드 (하기 단계 3)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 67 mg (4％).
Figure 112007021304719-pct00870
단계 1: 1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-카르보닐 클로라이드
Figure 112007021304719-pct00871
무수 에테르 (960 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸 (77.0 g 0.916 mol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에서 헥산 (600 mL, 0.96 mol) 중 n-BuLi의 1.6 М 용액을 -40℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 1시간 동안 교반한 후, 고체 이산화탄소의 혼합물로 에테르를 사용하여 빨아올렸다. 실온으로 가열한 후, 생성된 질량을 물 (1.5 L)로 처리하고, 수성 층을 분리하고, 에테르 (500 mL)로 세척하고, 회전 증발기에서 감압 하에 부피의 반으로 농축시키고, 2 내지 3℃로 냉각시키고, 교반하면서 진한 HCl로 pH = 3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 빙-냉수 (25 mL)로 세척하고, 우선 개방된 공기 중에 건조시킨 후, 진공 데시케이터에서 P2O5를 통해 건조시켜 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 86.5 g (76％)을 백색 분말로서 수득하였다. 염화티오닐 (650 mL)에 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (86.5 g, 0.67 mol)을 35분에 걸쳐 일부분씩 나누어 첨가하여, 각 분획이 다음 첨가 전에 소모되도록 하였다. 이후에 반응 혼합물 을 4.5시간 동안 환류시켰다. 과량의 염화티오닐을 온도가 35℃ 미만인 조에서 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 15-cm 비그럭스 칼럼을 통해 진공 분획 증류하였다. 15 내지 16 mmHg에서 71 내지 72℃의 비등점을 갖는 분획을 수집하여 표제 생성물 (49.0 g, 51％)을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 2: 3-( 디에톡시메틸 )-1- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-1H-1,2,4- 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00872
무수 메탄올 (150 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (60 g, 0.465 mol)의 교반된 용액에 아르곤 대기 하에 무수 메탄올 (20 mL) 중 나트륨 메틸레이트 (2.5 g, 0.047 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 니트릴이 완전히 사라질 때까지 (70 내지 75시간) 실온에서 교반하였다. 반응을 1H NMR에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 탄산나트륨 침전물의 형성이 중지될 때까지 CO2로 처리하였다. 후자를 여과하고, 메탄올 (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 회전 증발기에서 조 온도 30℃ 미만에서 증발시켰다. 생성된 액체를 에테르 (250 mL)에 용해시키고, 여과하여 남은 무기염을 제거하고, 다시 증발시켜 조 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (71.0 g, 95％)를 수득하였다. 이를 15-cm 비그럭스 (Vigreux) 칼럼을 통해 진공 하에 증류시켜, 1H NMR에 의해 확인된 95％ 이상의 순도를 갖는 메틸 2,2-디에 톡시에탄이미도에이트 (20 내지 22 mmHg에서 비등점 77 내지 78℃) 56.2 g (75％)을 수득하였다. 무수 THF (300 mL) 중 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (52.1 g, 0.321 mol) 및 트리에틸아민 (49 mL, 0.353 mol)에 무수 THF (150 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (46.5 g, 0.321 mol, 단계 1로부터)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 내지 5℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 잔류물을 여과하고, 여과액을 회전 증발시에서 증발시켜 메틸 (1Z)-2,2-디에톡시-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]에탄이미도에이트 (90 g)를 황색 점성질 덩어리로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이전 단계에서 수득한 조 생성물인 N-아실화 이미데이트 에스테르 90 g을 무수 디클로로메탄 (450 mL)에 용해시키고, 10분에 걸쳐 교반하면서 메틸히드라진 (17.1 mL, 0.321 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 세척 (3 x 300 mL)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에서 진공 하에 제거하고, 잔류물 (56.5 g)을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 (1:2)를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켜 순수한 표제 생성물 40.1 g (1-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 기준으로 47％)을 수득하였다.
단계 3: 1- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-1H-1,2,4- 트리아졸 -3- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00873
HCl의 4 N 용액 (185 mL, 0.74 mol)에 3-(디에톡시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸 (40.1 g, 0.151 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 생성된 혼합물에 탄산칼륨 (166 g)을 격렬하게 교반하면서 일부분씩 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 (5 x 300 mL)하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 진공 하에 제거하였다. 잔류물에 무수 에테르를 첨가 (4 x 100 mL)하여 표제 생성물 27.3 g (94.5％)을 밝은 베이지색 분말로서 수득하였다. 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00874
실시예 B(62): 2-[4-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5-시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00875
5-시클로프로필-1-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 (하기 단계 2)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하여, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 326 mg (23％).
Figure 112007021304719-pct00876
단계 1: 5- 시클로프로필 -3- 디에톡시메틸 -1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸
Figure 112007021304719-pct00877
시클로프로판카르보니트릴 (100 g, 1.49 mol), 메탄올 (59.7 g, 76 mL, 1.86 mol), 및 디에틸 에테르 (184 mL)를 2 L의 3-목 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 교반하면서 -10℃로 냉각시킨 후, HCl (g) (232 g, 6.36 mol)을 혼합 용액을 통해 버블링시켜 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 기체 첨가가 완료되면, 혼합물을 1.5시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 에테르 (685 mL)를 1시간에 걸쳐 교반하면서 서서히 첨가하여 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세정 (3 x 300 mL)하였다. 고체를 진공 하에 추가로 건조시켜 메틸 시클로프로판카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 181.5 g (89.8％ 수율)을 수득하였다. 융점: 112 내지 114℃.
2 L의 3-목 플라스크에, 메탄올 (300 mL, 무수) 중 디에톡시아세토니트릴 (125 g , 968 mmol)의 용액을 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (21.0 g, 389 mmol)의 25 중량％ 용액으로 처리하여 약간 발열 반응시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 용매를 진공 하에 서서히 증발시켰다. 남은 갈색빛 잔류물을 디에틸 에테르 (1 L)로 용매화시킨 후, 물로 세척 (3 x 500 mL)한 후, 염수로 세척 (1 x 200 mL)하였다. 유기 층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 염을 여과하고, 용매를 진공 하에 조심스럽게 증발시켜 메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 132 g (85％ 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
메틸 2,2-디에톡시에탄이미도에이트 (39.0 g, 242 mmol)를 테트라히드로푸란 (345 mL)에 용해시키고, 메틸히드라진 (11.1 g, 242 mmol)과 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였고, 이 지점에서 LC/MS 분석 결과, 아미드라존 중간체의 형성을 확인하였다. 메틸 시클로프로판카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 (32.8 g, 242 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여, 현탁액을 생성하였다. 아세트산 (21.8 g, 363 mmol)을 현탁액에 서서히 첨가하여, 형성된 발열 반응을 냉각조에서 조절하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. LC/MS 분석 결과, 출발 반응물이 소진되었음이 확인된 후, 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정 (3 x 200 mL)하고, 여과액 진공에서 농축시켰다. 나머지 오일을 실리카겔 (이동 상: 에틸 아세테이트에 이어 1, 3, 5, 10％ 메탄올로 연속적으로) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 모으고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 고진공 하에 추가로 건조시킨 후, 12.4 중량％의 에틸 아세테이트를 불순물로 함유하는 표제 아세탈 27.4 g을 오일로서 수득하였다.
단계 2: 5- 시클로프로필 -1- 메틸 -1H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00878
단계 2로부터의 조 5-시클로프로필-3-(디에톡시메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 함유한 2 L의 둥근-바닥 플라스크에, 2 N HCl 용액 (125 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 23시간 동안 교반되도록 두고, 이 지점에서 LC/MS 분석 결과 알데히드의 형성을 확인하였다. 이어서, 혼합물을 pH가 13이 될 때까지 고체 수산화나트륨으로 처리하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출 (3 x 150 mL)하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 135℃ 내지 146℃에서 쿠겔-로 (Kugel-Rhor) 증류로 증류시켜 표제 생성물 11.4 g (61.9％)을 황색빛 오일로서 수득하였다. 이 물질은 4.8 중량％의 자가-응축된 부-생성물인 3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 함유하는 것으로 1H NMR에 의해 확인되었다.
Figure 112007021304719-pct00879
실시예 B(63): 2-{4-[2-(2-시클로펜틸-5-{[1,3-디메틸-5-(1,4-옥사제판-4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 메틸 }-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일)에틸]-2- 플루오로페닐 }-2- 메틸프로판니트릴
Figure 112007021304719-pct00880
1,3-디메틸-5-(1,4-옥사제판-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (하기 단계 1)를 1-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르브알데히드 대신에 치환하고, 트리에틸아민을 제외하여, 표제 화합물을 실시예 B(43)과 유사하게 제조하였다. 생성물을 바이오티지 시스템 상에서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 553 mg (35％).
Figure 112007021304719-pct00881
단계 2: 1,3-디메틸-5-(1,4-옥사제판-4-일)-1H- 피라졸 -4- 카르브알데히드
Figure 112007021304719-pct00882
호모모르폴린 히드로클로라이드 (28.2 g, 200 mol)를 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (21.68 g, 0.1368 mol, 실시예 B(45), 단계 2), HMPA (30 mL), 물 (50 mL) 및 탄산칼륨 (59 g, 0.6 mol)의 혼합물에 지속적으로 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 50시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 유기 추출물을 물로 세척하여 약알칼리 pH로 만들고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성물을 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (18.7 g, 61％). 만족스러운 C,H,N-분석 결과를 얻었다.
Figure 112007021304719-pct00883
실시예 B(64): 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피 리미 딘 -2-일) 메틸 ]-6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6- 디히드로 -2H-피란-2-온
Figure 112007021304719-pct00884
하기 단계 8로부터의 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]디히드로-2H-피란-2,4(3H)-디온을 6-시클로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00885
단계 1: (6- 클로로 -피리딘-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00886
디-tert-부틸디카르보네이트 (41 g, 0.19 mol)를 1,4-디옥산 (120 mL)에 용해된 5-아미노-2-클로로피리딘 (20 g, 0.16 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물로 농축시켰다. 헥산으로 분쇄하여 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (31 g, 85％).
Figure 112007021304719-pct00887
단계 2: (6- 클로로 -4- 요오도 -피리딘-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007021304719-pct00888
n-BuLi (52.4 mL, 0.12 mol, 헥산 중 2.5 M 용액)을 30분에 걸쳐 에테르에 용해된 (6-클로로-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10.0 g, 43.7 mmol) 및 TMEDA (19.8 mL, 0.13 mol)의 -78℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 상기 용액을 -10℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각시켰다. 에테르 (100 mL) 중 요오드 (22.75 g, 90 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 반응을 켄칭시키고, 티오황산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 티오황산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 15％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (8.6 g, 56％).
Figure 112007021304719-pct00889
단계 3: 6- 클로로 -4- 요오도 -피리딘-3- 일아민
Figure 112007021304719-pct00890
CH2Cl2에 용해된 (6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.6 g, 24.3 mmol)의 용액을 4 N HCl/디옥산 (100 mL)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 2 N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 고체로서 수득하였다 (6.2 g, 100％).
단계 4: 아세트산 6- 클로로 -4- 요오도 -피리딘-3-일 에스테르
Figure 112007021304719-pct00891
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (6.2 mL, 48.9 mmol)를 DME (36 mL) 및 CH2Cl2 (12 mL)에 용해된 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일아민 (5.82 g, 22.9 mmol)의 -15℃로 냉각된 용액에 서서히 첨가하였다. Tert-부틸 니트라이트 (3.6 mL, 27.6 mmol)를 서서히 첨가하여 온도를 -5℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 -10℃에서 25분 동안 교반한 후, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 펜탄 (100 mL)으로 희석하고, 테트라플루오로보레이트 디아조늄염을 여과에 의해 수집하였다. 상기 염을 아세트산 무수물 (20 mL)에 즉시 용해시키고, 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 및 포화 NaHCO3으로 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수 득하였다 (3.34 g, 49％).
Figure 112007021304719-pct00892
단계 5: 2- 클로로 -5- 에톡시 -4- 요오도 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00893
MeOH (20 mL) 중 아세트산 6-클로로-4-요오도-피리딘-3-일 에스테르 (3.58 g, 12.1 mmol), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르 및 1 N 시트르산으로 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회백색 고체로 농축시켰다 (2.86 g, 95％). 상기 고체를 DMF (20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.63 g, 34 mmol)에 이어 에틸 요오다이드 (2.73 mL, 33.6 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 20％ 시트르산에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3 g, 95％).
Figure 112007021304719-pct00894
단계 6: 3-(2- 클로로 -5- 에톡시 -피리딘-4-일)-1- 시클로펜틸 -프로판-1-온
Figure 112007021304719-pct00895
DMAC (10 mL) 중 2-클로로-5-에톡시-4-요오도-피리딘 (1.5 g, 5.3 mmol), 1-시클로펜틸-2-프로펜-1-올 (0.83 g, 6.61 mmol), 나트륨 아세테이트 (0.54 g, 6.6 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (24 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (1.2 g, 58％).
Figure 112007021304719-pct00896
단계 7: 1- 시클로펜틸 -3-(5- 에톡시 -2-에틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온
Figure 112007021304719-pct00897
DMF (10 mL)에 용해된 3-(2-클로로-5-에톡시-피리딘-4-일)-1-시클로펜틸-프로판-1-온 (1.2 g, 4.3 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.88 g, 6.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.12 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸보란 (4.5 mL, 4.5 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 1 N HCl로 반응을 켄칭시킨 후, 2 N NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 60％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.8 g, 68％).
Figure 112007021304719-pct00898
단계 8: 6- 시클로펜틸 -6-[2-(5- 에톡시 -2-에틸피리딘-4-일)에틸] 디히드로 -2H-피란-2,4(3H)- 디온
Figure 112007021304719-pct00899
메틸 아세토아세테이트 (1.2 mL, 10.9 mmol)를 LDA [THF (30 mL)에 용해된 디이소프로필아민 (3.0 mL, 21.8 mmol) 및 n-BuLi (8.7 mL, 21.8 mmol)로부터 제조됨]의 -50℃로 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF (30 mL) 중 1-시클로펜틸-3-(5-에톡시-2-에틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N NaOH에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.5 g, 10.9 mmol)으로 처리하고, N2 하에서 120분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 1 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (1.3 g, 99％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00900
실시예 ( C1 ): (5-아미노-1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)메탄올의 글리콜레이트염의 제조
Figure 112007021304719-pct00901
글리콜산 (1 L, 물 중 70％, 11.51 mol)을 5 L 플라스크에 넣었다. 상기 용액에 아미노구아니딘 비카르보네이트 (783.33 g, 5.755 mol)를 일부분씩 나누어 서서히 첨가하여 중요한 버블링을 조절하였다. 고체를 첨가하자, 흡열 용해로 인해 용액의 온도가 내려갔다. 상기 용액을 온화하게 가열하여 첨가 동안 내부 온도를 25℃로 유지하였다. 아미노구아니딘 비카르보네이트의 첨가가 완료된 지 10분 후, 진한 질산 (6.8 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 용액을 22시간 동안 내부 온도 104 내지 108℃ (온화 환류)로 가열하였다. 지속적으로 가열하고, 교반하면서 용액이 냉각되도록 두었다. 내부 온도 약 81℃에서, 고체가 결정화되기 시작하였다. 내부 온도가 80℃ 미만이 되었을 때, 에탄올 (무수, 375 mL)을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 내부 온도를 약 68℃로 냉각시킨 후, 빙/수조를 사용하여 빠르게 냉각시켰다. 실온 미만으로 냉각시킨 후, 용액은 점도가 커졌지만, 항상 교반가능하게 유지되었다. 슬러리를 2시간 동안 10℃ 미만에서 교반한 후, 여과하고, 고체를 에탄올로 세정 (차가운 900 mL에 이어 실온의 250 mL)하였다. 상기 고체를 밤새 진공 오븐 (약 25 mmHg, 45 내지 50℃)에서 건조시켜 (5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 815.80 g (75％)을 글리콜레이트염으로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00902
실시예 ( C2 ): (5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112007021304719-pct00903
10 L 반응기를 HOAc (4.7 L), 2,4-펜탄디온 (543 mL, 5.29 mol) 및 (5-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올의 글리콜레이트염 (944 g, 4.96 mol)으로 충전시켰다. 혼합물을 용액이 균질해질 때까지 100℃로 가열하였다. 100℃에 도달한 후, 용액은 거의 균질해졌다. 100℃에서 이 기간은 약 15 내지 30분이어야 한다. 이후에 용액이 흐린 상태로 유지되면 가열을 중지해야 한다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고, MTBE (16 L)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 14" 부흐너 (Buchner)를 통해 여과하고, MTBE (7 L)로 세정하고, 진공 오븐에서 밤새 50℃에서 건조시켜 (5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 518 g (59％)을 백색 고체로서 수득하였다. 여과액은 중요한 생성물을 함유하였으므로, 22 L 반응기에 여과액을 충전시키고, 0℃로 냉각시킴으로써 2차 수득물을 단리하였다. MTBE (8 L)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 건조시켜 (5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 추가 173.7 g (20％)을 회색 고체로서 수득하였다. 두 수득물을 둘 다 다음에 사용하였다.
Figure 112007021304719-pct00904
실시예 ( C3 ): 5,7- 디메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2- 카르브알데히드의 제조
Figure 112007021304719-pct00905
10 L 반응기에 CH2Cl2 (5.1 L), (5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 (680 g, 3.816 mol) 및 요오도벤젠 디아세테이트 (1352 g, 4.197 mol)를 순차적으로 충전시켰다. 요오도벤젠 디아세테이트를 용해시키자, 상당한 흡열 반응이 있었다 (전형적으로는 15 내지 16℃로 내려감). 자켓을 23℃로 설정하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하고, Tempo (2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼, 43.75 g, 0.28 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 HPLC에 의해 확인 결과, 출발 알코올의 5％가 남을 때까지 교반하였다. 출발 물질이 약 5％ 미만이 된 것으로 판단되면, 과산화된 생성물이 관찰되기 시작한다. 추가로 반응시켜 원하는 생성물을 총 수율이 감소하도록 하였다. 이 반응에 대해, 바람직한 반응은 2.75시간 내에 완료되었다. 이어서, MTBE (5.1 L)를 반응기에 서서히 충전시켜 생성물을 침전시키고, 슬러리를 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 1:1 DCM/MTBE (2 x 1L)로 2회 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 50℃로 건조시켜 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 500.3 g (74％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00906
실시예 ( C4 ): 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판니트릴의 제조
단계 A: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판니트릴
5-L의 3-목 플라스크를 시안화나트륨 (342.19 g, 6.982 mole), Bu4NBr (49.29 g, 0.1529 mol), 물 (800 mL) 및 CH2Cl2 (800 mL)로 순차적으로 충전시켰다. 용해시킨 후, 용액을 10℃로 냉각시켰다. 분리 용기에서, CH2Cl2 (320 mL)를 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (1628.87 g, 6.080 mol)에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 용해될 때까지 가열하였다. 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드/CH2Cl2 용액을 부가 깔때기에 충전시키고, 교반된 시아나이드 용액에 서서히 첨가하여 발열 반응을 조절하고, 내부 온도를 25 내지 30℃로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 분취액을 제거하고, HPLC 분석 결과 생성물 대 출발 물질의 비가 2.2:1로 나타났다. 조 온도를 실온으로 조정하고, 반응물을 추가 19시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 검출가능한 출발 물질이 나타나지 않았다. 상기 용액을 분별 깔때기에 넣고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상에 1％ NaHCO3 수용액 (물 800 mL 중 NaHCO3 8 g) 및 이소프로필 에테르 (IPE, 1600 mL)를 첨가하고, 상을 잘 혼합하였다. 수성 층이 이제는 가장 상부 층이 되었다. 층을 분리하고, 하부의 유기 상을 분별 깔때기에 다시 넣고, 1％ NaHCO3 수용액 (800 mL)으로 다시 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 증류를 위해 장치한 5-L의 3-목 플라스크에 첨가하였다. 용액을 대기압에서 내부 부피 약 1.6 L로 증류시켰다. 용액에 IPE (800 mL)를 첨가하고, 내부 부피가 약 1.5 L가 될 때까지 지속적으로 증류시켰다. 추가의 IPE (500 mL) 를 첨가하고, 용액을 내부 부피 1.6 L로 증류시켰다. 용매 이동이 완료된 후, 용액을 2시간에 걸쳐 29℃로 냉각되도록 둔 후, 결정질 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴로 시딩하여 36℃로 발열되었다. 상기 용액을 밤새 격렬하게 교반하면서 냉각되도록 두었다. 이어서, 슬러리를 빙/수조에서 내부 온도 10℃ 미만으로 1.5시간 동안 냉각시켰다. 차가운 슬러리를 여과하고, 고체를 이소프로필 에테르로 세정 (2 x 250 mL, 5℃ 미만)하였다. 고체를 진공 (가열 안 함, 고체 용융점 40℃ 미만) 하에 건조시켜 99.8％의 순도임을 HPLC로 확인된 생성물 1104.80 g (85％)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112007021304719-pct00907
단계 B:
Figure 112007021304719-pct00908
2-L의 3-목 플라스크를 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세토니트릴 (100.91 g, 0.4715 mol), MeOT (156 mL, 1.034 mol), DMF (400 mL) 및 THF (400 mL)로 충전시켰다. 공간부분을 질소로 퍼징하고, 상기 용액을 -10℃로 냉각시켰다. NaOtBu (96.58 g, 1.005 mol)를 동량의 4 분획을 나누어 반응물에 개별적으로 첨가하면서 발열을 조절하였다. 5분 후, 4번째 및 최종 충전시킨 분취액을 제거하고, HPLC 분 석 결과 반응 완결을 확인하였다. 냉조를 제거하고, 반응물을 냉각시키지 않고 교반되도록 두었다 (내부 온도 = 4℃). 이어서, 상기 플라스크를 DABCO (13.02 g, 0.116 mol)로 충전시켜 남은 MeOT를 소모하였다. 30분 후, 분취액을 제거하고, HPLC로 분석 결과, MeOT가 검출되지 않았다. 플라스크를 H2O (400 mL) 및 헥산 (400 mL)으로 충전시키고, 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하였다. 상을 잘 혼합한 후, 분리하였다. 수성 층을 분별 깔때기에 다시 충전시키고, 헥산 (200 mL)으로 재추출하였다. 최초 두 번의 추출물로부터의 유기 상을 합하고, 분별 깔때기에 다시 옮기고, H2O (200 mL)로 2회 세척하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 증류를 위해 장치한 2-L의 3-목 플라스크에 첨가하였다. 용액을 상당한 용매 증류가 발생하지 않을 때까지 진공 (내부 온도 약 50℃로 400 torr) 하에 증류시켰다. 용액의 분취액을 제거하고, 1H NMR로 분석하여 존재하는 용매의 양을 기록하였다. 생성물의 용액을 밤새 유지시키고, 이를 다음 단계에서 추가 공정 없이 사용하였다.
HPLC 모니터링을 위해, 분취액을 회수하고, CH3CN/H2O (70:30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 크로마실 (Kromasil) C4 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 40℃ 칼럼 챔버, 유속 = 1.0 mL/분, 70％ CH3CN/30％ 수성 (H2O 1 L 중 70％ HClO4 1.0 mL) 등용매. 백분율은 215 nm에서 보고되었다. 체류 시간: 출발 물질 = 2.7분, 생성물 = 3.3분, MeOT = 2.5분, 모노-알킬화 생성물 = 3.1분.
Figure 112007021304719-pct00909
실시예 ( C5 ): 2-[4-(3- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-2- 플루오로페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112007021304719-pct00910
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (114.14 g, 0.4715 mol)을 함유한 질소-퍼징한 2-L의 3-목 플라스크를 LiCl (39.62 g, 0.9347 mol), LiOAc (15.41 g, 0.2334 mol), DMAc (283 mL) 및 H2O (28.3 mL)로 순차적으로 (교반하면서) 충전시켰다. 이어서, 용액을 N2로 1시간 동안 (표면아래) 퍼징하였다. 이어서, 플라스크를 1-시클로펜틸-프로프-2-엔-1-올 (73.70 g, 0.5808 mol), Et3N (6.5 mL, 0.0466 mol, 첨가된 총량의 10％) 및 Pd(OAc)2 (5.2487 g, 0.0234 mol)로 충전시킨 후, 공간부분을 조심스럽게 퍼징하였다. 반응물을 75℃로 가열하였다. 내부 온도가 60℃에 도달하면, 발열 반응이 될 것이다. 반응물을 75℃로 가열하는데 총 20분이 걸렸다. 내부 온도가 60℃에 도달하고 15분 후, 분취액을 제거하고, HPLC로 분석한 결과 출발 물질 대 생성물의 비가 3:1로 나타났다. 이 지점에서, NEt3 (13.0 mL, 0.0933 mol, 첨가한 총량의 20％)을 2차로 반응물에 첨가하였다. TEA의 첨가는 각각 추가의 발열을 야기하였다. NEt3을 2차 첨가하고 20분 후, 분취액을 제거하고, HPLC로 분석한 결과, 출발 물질 대 생성물의 비가 2:1로 나타났다. 10 분 후, NEt3 (46.0 mL, 0.3300 mol, 첨가한 총량의 70％)의 3차 분획을 반응물에 첨가하였다. NEt3의 최종 첨가 35분 후, 분취액을 제거하고, HPLC로 분석한 결과, 생성물 대 출발 물질의 비가 70 초과:1로 나타났다. 반응물을 30분 더 가열한 후, 15분에 걸쳐 30℃ 미만으로 냉각시켰다. 플라스크를 H2O (500 mL), MTBE (500 mL), DARCO (28.5 g) 및 셀라이트 (28.5 g)로 충전시켰다. 용액을 2시간 동안 잘 교반한 후, 셀라이트 케익 (4" 부흐너 깔때기에 팩킹된 28.5 g)으로 여과하였다. 셀라이트를 통해서 이중층으로 진공에서 서서히 여과하여 상당량의 유기 용매를 비등시켰다. 케익을 MTBE (250 mL에 이어 125 mL)로 세척하였다. 여과액을 분별 깔때기에 추가량의 MTBE (200 mL)와 함께 넣고, 상을 잘 혼합하고, 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 H2O (200 mL)로 추출하고, 상을 잘 혼합하였다. 하부 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 5％ NaCl/H2O 용액 (200 mL)으로 추출하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 1L의 3-목 플라스크에 넣었다. 용액을 내부 부피가 약 2 부피가 될 때까지 상압 증류에 의해 농축시켰다. 환류 미만으로 냉각시킨 후, 분취액을 제거하고, 0.35％ H2O를 나타내는 K-F 적정에 의해 분석하였다. 추가 분량의 MTBE (150 mL)를 첨가하고, 내부 부피가 다시 약 2 부피가 될 때까지 지속적으로 증류하였다. 환류 미만으로 냉각시킨 후, 분취액을 제거하고, 0.14％ H2O를 나타내는 K-F 적정에 의해 분석하였다. 상기 용액을 질소 하에 냉각시키고, 밤새 실온에서 유지하였다. 상기 용액을 추가 공정 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
Figure 112007021304719-pct00911
실시예 ( C6 ): 5-[4-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-3- 플루오로페닐 ]-3- 시클로펜틸 -3-히드록시펜탄산 디시클로헥실아민염의 제조
Figure 112007021304719-pct00912
3-L의 3-목 플라스크를 LiHMDS (THF 중 1.0 M, 750 mL, 0.75 mol)로 충전시키고, 질소로 퍼징하였다. 플라스크를 -34℃로 냉각시켰다. 이어서, 부가 깔때기를 EtOAc (74 mL, 0.7576 mol)로 충전시키고, 이 시약을 반응 용기에 서서히 첨가하였다. EtOAc 첨가 완료 후, 다른 부가 깔때기를 2-[4-(3-시클로펜틸-3-옥소프로필)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴 용액 (이전 반응으로부터의 조 MTBE 용액, 이론상 135.49 g, 0.4715 mol)으로 충전시키고, THF (무수, 20 mL)로 세정하였다. 케톤 용액을 반응 플라스크에 넣었다. 첨가가 완료된지 5분 후, 반응 분취액을 제거하고, HPLC에 의해 분석하여 1％ 2-[4-(3-시클로펜틸-3-옥소프로필)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴이 나타났다. 케톤 첨가가 완료된지 10분 후, 조를 0℃로 교체하였다. 내부 온도가 -10℃로 가온되면, 1 M NaOH (860 mL)를 서서히 첨가하였다. NaOH 용액의 첨가 완료 후, 반응물을 50℃로 가열하였다. 21시간 후 , 분취액을 상부층으로부터 제거하고, HPLC로 분석한 결과, 에틸 5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜타노에이트가 검출되지 않았다. 반응 용액을 30℃ 미만으로 냉각시키고, 분별 깔때기에 MTBE (1265 mL)와 함께 넣었다. 상을 잘 혼합하고, 분리하였다. 수성 층의 분취액을 HPLC에 의해 분석하여 중요한 생성물이 없었으므로 이 층을 버렸다. 물 (1265 mL)을 첨가하고, 상을 잘 혼합하고, 분리하였다. 유기 상의 분취액을 HPLC에 의해 분석하여, 이 층에서 매우 적은 량의 생성물이 확인되었으므로 유기 상을 버렸다. 수성 층을 플라스크에 넣었다. 진한 수성 HCl (약 49 mL)을 pH = 2가 될 때까지 수성 층에 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 IPE (1265 mL)와 함께 다시 넣고, 잘 혼합하였다. 수성 층의 분취액은 중요한 생성물이 없다고 확인되었으므로 이 층을 버렸다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4, 25 g), 여과하고, 케익을 IPE (200 mL)로 세정하였다. 상기 용액을 0.93％ 수분 함량을 나타내는 K-F 적정에 의해 분석하였다. 이 용액을 3-L의 3-목 플라스크에 충전시켰다. 잘 교반하면서 디시클로헥실아민 (188 mL, 0.9446 mol)을 첨가하였다. 아민 첨가로 28℃까지 발열되었다. 10분 후, 중요한 고체를 관찰하였다. 상기 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 내부 온도가 2시간 동안 5℃ 미만으로 유지될 때까지 0℃ 조에서 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 고체를 차가운 (5℃) IPE (250 mL)로 세정하였다. 고체를 건조시켜 5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산 디시클로헥실아민염 189.68 g을 백색 분말로서 수득하였다. 고체는 HPLC에 의 해 98.4％ 순도를 가지며, 1H NMR에 의해 깨끗하다고 확인되었다.
실시예 ( C7 ): 5-[4-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-3- 플루오로페닐 ]-3- 시클로펜틸 -3-히드록시펜탄산의 제조
Figure 112007021304719-pct00913
3-L의 3-목 플라스크를 5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산 디시클로헥실아민염 (166.0 g, 0.314 mole) 및 MTBE (1.7 L)로 충전시켰다. 슬러리를 22℃에서 교반하고, 10％ 수성 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 첨가하고, 하부의 수성 상을 제거하였다. 유기 용액을 H2O (50 mL)로 세척하고, 2-L의 3-목 플라스크에 넣었다. 용액을 대기압 하에 약 2.5 부피로 증류시키고, 증류 온도를 약 52℃에서 출발하고, 약 56℃에서 평형을 이루었다. 5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 용액 (이론적으로 0.314 mol)을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 ( C8 ): (3R)-5-[4-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-3- 플루오로페닐 ]-3- 시클 로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)- 시스 -1-아미노-2- 인다놀염의 제조
Figure 112007021304719-pct00914
2-L의 3-목 플라스크를 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀 (23.40 g, 0.157 mole) 및 THF (580 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 교반하고, 50℃로 가열하고, 이 지점에서 균질 용액이 관찰되었다. 가열된 용액에 5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 용액 (MTBE 중 109.10 g, 0.314 mole, 총 부피 425 mL)을 내부 온도가 47℃ 이상으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, MTBE (350 mL)를 내부 온도가 47℃ 이상으로 유지되는 속도로 첨가하였다. MTBE의 2차 분획의 첨가 완료 후에 교반된 혼합물을 즉시 시딩하였다 (혼합물을 시딩한 후, 결정화가 신속하게 진행됨). 시딩한 후, 가열을 중지하고, 혼합물을 실온으로 점차 냉각되도록 두었다. 혼합물을 17시간 동안 21℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 1:1 MTBE/THF (190 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 오븐 (약 25 mmHg, 50℃)에서 24시간 동안 건조시켜 (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀염 66.10 g (42％)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다 (수율은 부분입체이성질체적으로 순수한 염의 50％의 최대 수율에 대해 85％ 회수를 나타냄). 산의 키랄 HPLC 분석 결과, 생성물의 순도가 96％ ee로 나타났다.
(3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀염의 재결정화: 3-L의 3-목 플라스크를 (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀염 (65.40 g, 0.132 mole) 및 IPA (1.7 L)로 충전시켰다. 슬러리를 교반하고, 모든 고체가 용해될 때까지 80℃로 가열하였다. 80℃에서, 용액을 (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀염으로 시딩하고, 가열을 중지하였다. 75℃에서, 용액을 다시 시딩하고, 이 지점에서 상당한 결정화가 일어나기 시작하였다. 교반된 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두고, 22시간 동안 과립화하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 IPA (60 mL)로 세정하였다. 고체를 진공 오븐 (약 25 mmHg, 50℃)에서 48시간 동안 건조시켜 생성물 60.13 g (92％)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 산의 키랄 HPLC 분석 결과, 생성물이 99％ ee 초과임을 나타내었다.
e.e.의 측정을 위해, 고체를 CH3CN/H2O (70/30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 키랄셀 OJ-RH 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 30℃ 칼럼 챔버, 유속 = 0.8 mL/분, 55％ H2O (0.1％ TFA)/45％ CH3CN (0.1％ TFA). 백분율은 205 nm에서 보고되었다. 체류 시간: (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀 = 2.2 내지 2.4분; (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산 = 6.4분; 원하지 않는 거울상이성질체 = 7.1분. 여과액의 키랄 HPLC 결과, 원하지 않는 거울상이성질체 대 원하는 거울상이성질체의 5:1 혼합물로 나타났다.
Figure 112007021304719-pct00915
실시예 ( C9 ): (3R)-5-[4-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )-3- 플루오로페닐 ]-3- 시클로펜 틸 -3-히드록시펜탄산의 제조
Figure 112007021304719-pct00916
2-L의 3-목 플라스크를 (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀염 (59.00 g, 0.119 mole) 및 MTBE로 충전시켰다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 10％ 수성 시트르산 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후 (고체가 여전히 존재하는 경우, 추가 혼합 시간이 필요할 수 있음), 혼합물을 반응기의 MTBE 세정액 (50 mL)과 함께 분별 깔때기에 첨가하고, 하부의 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 H2O (20 mL)로 세척하였다. (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산을 함유하는 유기상은 순도 99％ 초과임이 HPLC에 의해 확인되었다. 습윤 유기 용액을 1-L의 3-목 플라스크에 넣고, 상기 용액을 대기압 하에 증류시켜 H2O를 제거하였다 (출발 부피 = 785 mL; 증류 후 부피 = 170 mL). 상기 용액을 여과하고, 250 mL 부가 깔때기에 충전시켰다. 이 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
수성 및 유기 상의 HPLC 분석: 분취액을 회수하고, CH3CN/H2O (70/30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 크로마실 C4 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 40℃ 칼럼 챔버, 유속 = 1.0 mL/분, 70％ CH3CN/30％ 수성 (H2O 1 L 중 70％ HClO4 1.0 mL) 등용매. 백분율은 215 nm에서 보고되었다. 체류 시간: (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산 = 2.7분.
실시예 ( C10 ): 에틸 (5R)-7-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-5-시클로펜틸-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트의 제조
Figure 112007021304719-pct00917
1-L의 3-목 플라스크를 CDI (29.00 g, 0.179 mole), DMAP (733 mg, 0.006 mole), 및 MTBE (70 mL) (노트 1, 2)로 충전시켰다. (3R)-5-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시펜탄산의 MTBE 용액 (41.28 g, 0.119 mole, 170 mL)을 교반된 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 부가 깔때기를 THF (5 mL)로 세정하고, 세정액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 분취액을 제거하고, HPLC에 의해 분석하였다. 아실-이미다졸 형성이 완료되면, 상기 용액을 500 mL 부가 깔때기에 첨가하였다. 1-L의 3-목 분리 플라스크를 에틸 마그네슘 말로네이트 (51.30 g, 0.179 mole) 및 THF (100 mL) (40℃로 가온시킨 후에도 고체는 THF에 용해되지 않았음)로 충전시켰다. 교반된 혼합물을 40℃로 가열하고, 아실-이미다졸 용액을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 40℃에서 지속적으로 교반하고, 분취액을 주기적으로 제거하고, HPLC에 의해 완료되었는지 분석하였다. 반응이 완료된 후, 가열을 중지하고, 용액을 실온으로 냉각되도록 두었다. 용액을 IPE (200 mL) 및 1 N HCl (360 mL)로 희석하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 H2O (10 mL)로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 층을 1-L의 3-목 플라스크에 넣었다. 용액을 최소 부피인 약 3.3 부피로 증류하여 H2O를 제거하였다 (증류 온도는 공비 증류 동안 48℃였고, 증류 온도가 약 50℃에서 유지된 후에 증류를 마침). 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
반응의 HPLC 모니터링을 위해, 분취액을 회수하고, CH3CN/H2O (70/30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 크로마실 C4 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 40℃ 칼럼 챔버, 유속 = 1.0 mL/분, 70％ CH3CN/30％ 수성 (H2O 1 L 중 70％ HClO4 1.0 mL) 등용매. 백분율은 215 nm에서 보고되었다. 체류 시간: 이미다졸 = 1.4분, 아실-이미다졸 = 2.2분, 무수 부산물 = 2.4분, 에틸 (5R)-7-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-5-시클로펜틸-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 = 2.7분.
Figure 112007021304719-pct00918
실시예 ( C11 ): 2-(4-{2-[(2R)-2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소테트라히드로 -2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112007021304719-pct00919
1-L의 3-목 플라스크에 에틸 (5R)-7-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-5-시클로펜틸-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 (49.61 g, 0.1188 mol, 총 부피 135 mL)의 용액을 MeOH (120 mL) 및 K2CO3 (25.00 g, 0.1809 mol)과 함께 충전시키고, 교반된 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 분취액을 제거하고, HPLC에 의해 분석 결과, 반응이 99％ 이상 완료되었음을 확인하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, IPE (50 mL) 및 H2O (200 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 2 L의 분별 깔때기에 넣어 상을 분리하였다. 반응 용기를 H2O (10 mL)로 세정하고, 세정액을 분별 깔때기에 넣었다. 상을 분리하고, 생성물-함유 수성 상을 IPE (20 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 깔때기에 넣었다. 수성 층에 수성 층의 pH가 약 4.75가 될 때까지 2-Me-THF (300 mL), MTBE (100 mL) 및 1 M HCl (약 360 mL)을 첨가하였다. 상을 잘 혼합하고, 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 H2O (20 mL)로 세척한 후, 500-mL의 3-목 플라스크에 넣었다. 용액을 상압 증류에 의해 약 3.3 부피로 농축시켰다 (공비 동안 증류 온도는 38℃에서 출발한 후, 48℃에서 세정하고, 57℃에서 최종적으로 안정화시킴). 용액을 25℃로 냉각시키고, 분취액을 칼-피셔 (Karl-Fischer) 적정에 의해 분석하였다. 이어서, 상기 용액을 55℃로 다시 가열하고, 헵탄 (50 mL)을 내부 온도가 53℃ 이상으로 유지되는 속도로 첨가하였다 (내부 온도가 50℃ 미만인 경우, 헵탄을 첨가하면 오일화됨). 이어서, 용액을 고체 2-(4-{2-[(2R)-2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴로 시딩한 후, 헵탄 (250 mL)을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 실온으로 점차 냉각되도록 두었다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 1:1 IPE/헵탄 (75 mL)으로 세 정하였다. 고체를 건조시켜 2-(4-{2-[(2R)-2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 30.92 g (70％)을 과립 결정으로 수득하였다. 고체를 진공 오븐 (약 25 mmHg, 50℃)에서 20시간 동안 건조시키고, HPLC 분석에 의해 순도 98％ 초과로 결정되었다.
HPLC 조건: 분취액을 회수하고, CH3CN/H2O (80/20)에 용해시켰다. HPLC 조건: 크로마실 (Kromasil) C4 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 40℃ 칼럼 챔버, 유속 = 1.0 mL/분, 80％ CH3CN/20％ 수성 (H2O 1 L 중 70％ HClO4 1.0 mL) 등용매. 백분율은 215 nm에서 보고되었다. 체류 시간: 2-(4-{2-[(2R)-2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 = 2.2분, 에틸 (5R)-7-[4-(1-시아노-1-메틸에틸)-3-플루오로페닐]-5-시클로펜틸-5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 = 2.7분, 부산물 1 = 2.8분, 부산물 2 = 2.9분, 부산물 3 = 3.1분.
Figure 112007021304719-pct00920
실시예 ( C12 ): 2-[4-(2-{(2R)-2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아 졸로[1,5-a]피리미딘 -2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴의 제조
Figure 112007021304719-pct00921
1-L의 3-목 플라스크를 2-(4-{2-[(2R)-2-시클로펜틸-4,6-디옥소테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 (30.01 g, 0.0808 mole) 및 IPA (150 mL)로 충전시켰다. N2로 퍼징한 후, 플라스크를 BH3ㆍNMe3 (8.27 g, 0.113 mole) 및 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 (21.37 g, 0.121 mole)로 충전시켰다. 15분 후, 분취액을 제거하고, HPLC (전형적으로는, 켄칭시키기 전 출발 물질이 5 내지 8％ 범위임)에 의해 분석하였다. 상기 플라스크를 이소프로필 아세테이트 (IPAc, 150 mL) 및 1 M HCl (150 mL)로 충전시켰다. 30분 후, 분취액을 제거하고, HPLC에 의해 분석하여 보론의 탈착체화를 확인하였다. 반응물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층을 제거하였다. 유기 상을 H2O (150 mL)로 추출하고, 아래의 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 증류를 위해 장치한 500 mL의 3-목 플라스크에 첨가하였다. 용액을 최소 수준인 5 부피로 증류하고, IPAc (100 mL)를 첨가하고, 계속 증류시켰다. IPA가 용액으로부터 제거될 때까지 이 과정을 반복하고, 증류를 계속하여 5 부피에 도달하였다 (증류 헤드가 약 86 내지 89℃의 지속적 온도를 유지할 때 증류가 완결되었다고 판단됨). 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 IPAc로 세척 (2 x 25 mL)하였다. 고체를 IPAc (150 mL) 및 IPA (150 mL)와 1-L의 3-목 플라스크에 옮기고, 50℃로 가열하였다. 상기 용액을 내부 온도 30℃로 냉각시키고, 0.45 ㎛ 막 여과기를 통해 여과하였다. 플라스크를 IPAc/IPA 혼합물 (1:1, 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 증류를 위해 설치한 500 mL의 3-목 플라스크에 넣었다. 용액을 최소 수준인 5 부피로 증류한 후, IPAc (100 mL)를 충전시키고, 증류를 계속하였다. IPA가 용액으로부터 제거될 때까지 과정을 반복하고, 증류를 계속하여 5 부피에 도달하였다 (증류 헤드가 약 86 내지 89℃의 온도로 꾸준히 유지될 때 증류가 완료되었다고 판단됨). 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 IPAc로 세척 (2 x 25 mL)하고, 진공 오븐 (25 mmHg, 50℃)에서 밤새 건조시켰다. 무수 고체를 H2O (500 mL HPLC 등급)와 함께 플라스크에 충전시키고, 75℃로 가열하고, 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 슬러리를 냉각시키고, 폴리천 (polycloth)을 통해 여과하고, 고체를 H2O로 세척 (2 x 100 mL)하고, 진공 오븐 (25 mmHg, 50℃)에서 밤새 건조시켜 2-[4-(2-{(2R)-2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴 23.58 g (55％)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
HPLC 모니터링을 위해, 분취액을 회수하고, CH3CN/H2O (70:30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 크로마실 C4 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 40℃ 칼럼 챔버, 유속= 1.0 mL/분, 70％ CHaCN/30％ 수성 (H2O 1 L 중 70％ HClO4 1.0 mL) 등용매. 보고된 백분율을 215 nm에서이다. 체류 시간: 2-(4-{2-[(2R)-2-시클로펜틸-4,6-디옥소테 트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴 = 2.67분, 5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르브알데히드 = 1.5분, 2-[4-(2-{(2R)-2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴 = 2.3분, 보론/pdt. 착체 = 2.6분
키랄 HPLC 분석에 의해 생성물은 검출가능한 거울상이성질체를 함유하지 않았다. e.e.의 결정을 위해, 상기 고체를 CH3CN/H2O (70/30)에 용해시켰다. HPLC 조건: 키랄셀 OJ-RH 칼럼, 5 ㎛, 4.6 x 150 mm, 30℃ 칼럼 챔버, 유속 = 0.8 mL/분, 55％ H2O (0.1％ TFA)/45％ CH3CN (0.1％ TFA). 백분율은 205 nm에서 보고되었다. 체류 시간: 원하지 않는 거울상이성질체 = 6.3분, 2-[4-(2-{(2R)-2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-2-플루오로페닐]-2-메틸프로판니트릴 = 7.3분.
Figure 112007021304719-pct00922
실시예 C(13): 3- 시클로펜틸 -3- 히드록시펜트 -4- 엔산
Figure 112007021304719-pct00923
하기 단계 2로부터의 에틸 3-시클로펜틸-3-히드록시펜트-4-에노에이트 (22.12 g, 104.34 mmol)를 MeOH (100 mL)에 용해시키고, H2O (100 mL) 중 NaOH (8.35 g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 4 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 뜨거운 헥산으로부터 재결정화시켰다 (18 g, 94％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00924
단계 1: 1- 시클로펜틸 -프로페논
Figure 112007021304719-pct00925
시클로펜탄 카르복실산 (15 mL, 138.41 mmol)을 CH2Cl2 (185 mL) 및 DMF (0.25 mL)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (13.9 mL, 159.19 mmol)를 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 다시 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (190 mL) 중 ALCl3 (20.30 g, 152.28 mmol) 및 비닐트리메틸실란 (21.38 mL, 138.44 mmol)의 용액을 부가 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 얼음에 부었다. 진한 HCl을 Al(OH)3의 침전물이 용해될 때까지 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 황색 오일로 농축시켰으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 오일을 CH3CN (100 mL)에 용해시키고, 트리에틸 아민 (24 mL)으로 처리하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5％ KHSO4 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 (3 x 100 mL)하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 조심스럽게 농축시켜 (휘발성) 황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 조 물질로 사용하였다 (15.7 g, 94％ 수율). ESIMS (MH-): 125.
단계 2: 에틸 3- 시클로펜틸 -3- 히드록시펜트 -4- 에노에이트
Figure 112007021304719-pct00926
THF 중 리튬 헥사메틸디실라진 1 M의 자기적으로 교반된 용액 (253.23 mL)을 -78℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (24.74 mL, 253.23 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 20분 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 단계 1로부터의 1-시클로펜틸-프로페논을 THF (40 mL)에 용해시키고, 캐뉼러를 통해 30분에 걸쳐 리튬 음이온을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 및 IPE로 분배하였다. 생성된 반응 혼합물의 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척 (1 x 10 mL)한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 시켰다. 조 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (22.12 g, 81％).
Figure 112007021304719-pct00927
실시예 C(14): (3R)-3-시클로펜틸-3-히드록시펜트-4-엔산 (거울상이성질체 1)
Figure 112007021304719-pct00928
실시예 C(13)으로부터의 EtOAc (27 mL) 중 3-시클로펜틸-3-히드록시펜트-4-엔산 (1 g, 5.43 mmol)의 용액에 EtOAc (13 mmol) 중 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민* (0.399 g, 2.71 mmol)의 용액을 교반 하에 첨가하였다. 10분 후, 백색 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 종이 위에 수집하고, 뜨거운 EtOAc로부터 재결정화시켰다. 침전물을 EtOAc (5 mL) 및 1 N HCl (5 mL)로 분배하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 오일로 농축시켰으며, 이를 정치시켜 고체화시켰다 (0.43 g, 43％).
Figure 112007021304719-pct00929
96％ ee, 체류 시간 25.02분 (키랄팩 OD-RH, 150 x 4.6 mm, 0.6 mL/분, 30분 동안 15％ B 및 85％ 완충액).
*용해에 적당한 다른 아민은 (S)-(-)-1-(2-나프틸)에틸아민 및 (R)-(-)-1- (2-나프틸)에틸아민 및 (1R,2S)-(-)-노르에페드린 및 (1S,2R)-(+)-노르에페드린이다.
실시예 C(15): (3S)-3- 시클로펜틸 -3- 히드록시펜트 -4- 엔산 (거울상이성질체 2)
Figure 112007021304719-pct00930
(R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민*을 실시예 C(14)의 (S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 대신에 치환하여, 표제 화합물을 상기 실시예 C(14) (거울상이성질체 1)와 유사하게 제조하였다.
*용해에 적당한 다른 아민은 (S)-(-)-1-(2-나프틸)에틸아민 및 (R)-(-)-1-(2-나프틸)에틸아민 및 (1R,2S)-(-)-노르에페드린 및 (1S,2R)-(+)-노르에페드린이다.
실시예 C(16): 2-[2-클로로-4-(2-{(2S)-2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일) 메틸 ]-4-히드록시-6-옥소-3,6- 디히드로 -2H-피란-2-일}에틸) 페닐 ]-2- 메틸프로판니트릴 .
Figure 112007021304719-pct00931
하기 단계 2로부터의 2-{2-클로로-4-[2-(2-시클로펜틸-4,6-디옥소-테트라히드로-피란-2-일)-에틸]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴을 실시예 A(1)에서의 6-시클 로펜틸-6-[2-(5-에틸-4-히드록시-2-프로폭시-페닐)-에틸]-디히드로-피란-2,4-디온 대신에 치환하여, 표제 화합물을 실시예 A(1)과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007021304719-pct00932
양성 회전. HPLC (키랄팩 AS-H, 140 Bar, 2.5 mL/분, 35％ MeOH. (체류 시간 12분).
단계 1: 5-[3- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )- 페닐 ]-3- 시클로펜틸 -3-히드 록시 - 펜트 -4- 엔산
Figure 112007021304719-pct00933
DMAC (5 mL) 중 실시예 B(22)의 단계 4로부터의 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (0.61 g, 2.34 mmol), (3R)-3-시클로펜틸-3-히드록시펜트-4-엔산 (0.43 g, 2.34 mmol, 실시예 C(14), Pd(OAc)2 (0.01 g, 5 mol％) 및 NaOAc (0.24 g, 2.93 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 암갈색 오일로 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0％ 내지 40％ EtOAc)하여 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, Pd(OH)2 (0.23 g)로 처리하였다. 혼합물을 수 소 풍선 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 오렌지색 오일로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.47 g, 100％).
Figure 112007021304719-pct00934
단계 2: 2-{2- 클로로 -4-[2-(2- 시클로펜틸 -4,6- 디옥소 - 테트라히드로 -피란-2-일)-에틸]- 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴 .
Figure 112007021304719-pct00935
상기 단계 1로부터의 5-[3-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-3-시클로펜틸-3-히드록시-펜트-4-엔산을 메틸 tert-부틸 에틸말로네이트 (3 mL)에 용해시켰다. 4-DMAP (0.16 g, 0.13 mmol) 및 CDI (0.27 g, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크에서 마그네슘-비스-모노에틸 말로네이트 (0.74 g, 2.58 mmol)를 THF (3 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 42℃로 가열하였다. 아실이미다졸 용액을 캐뉼러를 통해 말로네이트 혼합물에 첨가하고, 반응물을 42℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 1 N HCl 및 EtOAc로 분배하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 투명한 오일로 농축시켰다 (0.56 g, 100％).
상기 오일을 MeOH/H2O 1:1 (6 mL) 중 0.3 M NaOH 용액에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 IPE로 분배하였다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (0.45 g, 90％ 수율).
Figure 112007021304719-pct00936
Figure 112007021304719-pct00937
실시예 C(17): 3- 시클로펜틸 -3- 히드록시펜트 -4- 엔산
Figure 112007021304719-pct00938
NaOH의 용액 (물 300 ml 중 30 g, 0.75 mol)을 메탄올 (300 ml) 중 메틸 3-시클로펜틸-3-히드록시펜트-4-에노에이트 (74 g, 0.37 mol, 하기 단계 4로부터)의 혼합물에 15℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 수용액을 Et2O (200 mL x 2) 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하여 중성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 4 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출 (200 mL x 2 + 100 mL)하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 이로써 얻은 조 화합물을 헥산 (약 100 ml)으로부터 재결정화시켜 순수한 생성물 44.3 g을 수득하였고, 조 물질 7 g을 회수하였다.
Figure 112007021304719-pct00939
단계 1: 시클로펜탄카르보닐 클로라이드
Figure 112007021304719-pct00940
시클로펜탄 카르복실산 (100 g)을 SOCl2 250 mL에 용해시키고, 약 3시간 동안 가열 환류시켰다. 과량의 SOCl2를 감압 하에 제거하였다. 산 클로라이드를 고진공 하에 증류를 통해 수득하였다 (102 g).
단계 2: N- 메톡시 -N- 메틸시클로펜탄카르복스아미드
Figure 112007021304719-pct00941
시클로펜탄 카르보닐 클로라이드 (65 g, 0.49 mol)를 무수 CH2Cl2 중 Et3N (180 mL, 1.3 mol) 및 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (50 g, 0.52 mol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 적가한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물에 분쇄된 얼음 약 100 g에 이어 물 100 g을 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출 (100 mL x 2)하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 원하는 생성물 61 g을 오일로서 78.8％의 수율로 수득하였다.
단계 3: 1- 시클로펜틸 - 프로페논
Figure 112007021304719-pct00942
무수 THF 200 mL 중 N-메톡시-N-메틸시클로펜탄카르복스아미드 (40 g, 0.25 mol)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M 용액, 300 mL, 0.3 mol) -30℃에서 질소 하에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세트산 무수물 (48 mL)에 이어 메탄올 (48 mL)을 첨가함으로써 반응을 켄칭시켰다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 에테르 300 mL에 이어 1 N HCl 300 mL를 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출 (100 mL x 2)하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이를 증발시킨 후, 조 화합물 31 g을 합하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 메틸 3- 시클로펜틸 -3- 히드록시펜트 -4- 에노에이트
Figure 112007021304719-pct00943
무수 에틸 에테르 (200 mL) 중 활성화된 아연 (27 g, 0.4 mol)의 현탁액에 무수 에틸 에테르 100 mL 중 메틸 브로모아세테이트 (24 ml, 0.24 mol) 및 1-시클로펜틸-프로페논 (31 g, 0.24 mol)의 용액을 적가하였다. 반응이 시작되면, 나머지 용액을 온화하게 환류되는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추 가 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 10％의 수성 AcOH로 켄칭시켰다. 과량의 아연을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 포화 염화암모늄으로 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출 (100 ml x 2)하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물을 수득하였다 (36.4 g).
실시예 ( C18 ): 4- 브로모 -2,6- 디에틸 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00944
4- 브로모 -2,6- 디에틸 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00945
하기 단계 1로부터의 2,6-디에틸-피리딘-4-올 (4 g, 26.45 mol)을 CHCl3 (40 mL) 및 PBr5 (11.43 g, 26.45 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, CHCl3을 증발시켰다. 잔류물을 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL) 및 NaOH 펠렛 (45 g)으로 제조된 용액에 조심스럽게 첨가한 후, EtOAc (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켜, 이를 10％ EtOAc/헥산 (x 1000 mL)로 실리카겔의 짧은 플러그를 통해 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 1: 2,6- 디에틸 -피리딘-4-올
Figure 112007021304719-pct00946
아세톤디카르복실산 (알드리치 (Aldrich), 165115) (60 g, 0.41 mol)을 진한 황산 (2 mL)을 함유한 프로피온산 무수물 (알드리치, 240311) (170 mL, 1.3 mol)에 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 용액을 얼음-염 혼합물에서 신속하게 냉각시키고, 백색 고체 덩어리가 형성되자마자, 반응물을 차가운 물 (500 mL)에 첨가하고, 교반하고, 즉시 여과하였다. 생성물을 공기-건조시키고, 3 L의 플라스크에 넣고, 수성 10％ 탄산나트륨 (600 mL)으로 처리하였다. 생성된 페이스트를 교반기로 교반하고, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이산화탄소가 발생하고, 밝은 황색 용액을 수득하였으며, 이를 85 내지 90℃에서 추가 80분 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 이산화탄소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 수성 30％ 아세트산으로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조시킨 후, 2 L의 둥근-바닥 플라스크에서 진한 염산 (120 mL)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 얼음에서 냉각시키고, 이를 물 (약 500 mL) 중 탄산나트륨 (약 115 g)의 교반된 용액에 첨가함으로서 중화시켰다. 중화 용액을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 용매를 제거하여 생성물인 2,6-디에틸-4-피론을 갈색 오일로서 수득하였다 (문헌 [Yates et al, JOC, vol. 34, No, 12, 1969, p4046-4052])
상기 생성물을 H2O 중 28％ NH3 (10 당량)에 용해시키고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침에 용매를 완전히 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 조물질로 브롬화 반응에서 사용하였다.
실시예 ( C19 ): 2- 클로로 -5- 에톡시 -4- 요오도 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00947
단계 1: 2- 클로로 -5- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00948
수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 1.83 g, 46.0 mmol)을 무수 DMF (50 mL) 중에 N2 하에서 실온에서 교반하면서 현탁시켰다. 무수 DMF (20 mL) 중 2-클로로-5-히드록시-피리딘 (5.0 g, 38.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 지속적으로 교반하였다. 다음으로 클로로메틸 메틸에테르 (3.32 mL, 44.1 mmol)를 20분에 걸쳐 순수하게 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 지속적으로 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 20％ EtOAc로 용리한 실리카겔에서 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다 (6.4 g, 96％).
Figure 112007021304719-pct00949
단계 2: 2- 클로로 -4- 요오도 -5- 메톡시메톡시 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00950
2-클로로-5-메톡시메틸-피리딘 (1 g, 5.8 mmol)을 무수 THF (30 mL)에 용해시키고, N2 하에 자기 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다음으로, t-BuLi (펜탄 중 1.7 M) (5.76 mL, 11.5 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 두었다. 요오드 (2.19 g, 8.6 mmol)를 THF 중 용액 (15 mL)으로 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 -78℃에서 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 두었다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 수성을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 100 mL). 합한 유기물을 포화 수성 티오황산나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 황색/오렌지색 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 황색 고체를 수득하였다 (0.88 g, 51％).
Figure 112007021304719-pct00951
단계 3: 6- 클로로 -4- 요오도 -피리딘-3-올
Figure 112007021304719-pct00952
2-클로로-4-요오도-5-메톡시메톡시-피리딘 (0.8 g, 2.7 mmol)을 THF (4 mL) 및 3 N HCl (6 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 자기 교반하면서 60℃로 가열하였다. 가열을 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 서서히 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 생성물을 EtOAc로 추출 (3 x 50 mL)하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다 (0.63 g, 93％).
Figure 112007021304719-pct00953
단계 4: 2- 클로로 -5- 에톡시 -4- 요오도 -피리딘
Figure 112007021304719-pct00954
6-클로로-4-요오도-피리딘-3-올 (0.41 g, 1.62 mmol)을 무수 DMF (4 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 탄산칼륨 (0.67 g, 4.9 mmol) 및 요오도에탄 (0.40 mL, 4.9 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 유지하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 디에틸 에테르 (25 mL)로 희석하고, 20％ 수성 시트르산 (25 mL)으로 세척하였다. 수성을 디에틸 에테르로 추출 (2 x 20 mL)하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 연갈색 고체를 생성하였다 (0.42 g, 91％).
Figure 112007021304719-pct00955
실시예 D1 : 항바이러스 활성
본원에 기재된 화합물을 HCV 폴리머라제 활성에 대해 시험하였다. 재조합 HCV 폴리머라제를 30 mM 트리스-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, 20 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.05％ 트윈-20, 1％ 글리세롤, 5 pmole 비오틴-dG12 (프라이머), 0.5 pmole 폴리(rC)300 (주형), 1 μM GTP, 0.1-0.3 uCi α-32P-GTP, 및 2.5 pmole (0.15 ㎍) HCV 폴리머라제 단백질을 최종 부피 75 ㎕로 함유하는 분석물에서 프라이머/주형-유도화 전사의 수행 능력에 대해 시험하였다. 반응은 효소의 첨가에 의해 개시하여 30℃에서 30분 인큐베이션시켰다. 33 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중지시키고, 및 폴리뉴클레오티드 생성물을 디에틸아미노에틸 (DE) 필터맷 페이퍼 (Filtermat paper) (월락 (Wallac))를 통한 여과에 의해 수집하였다. 혼입되지 않은 트리포스페이트는 여과기를 5％ 제2인산나트륨으로 세척함으로써 제거하였다. 여과액을 패커드 트리-럭스 마이크로베타 신틸레이션 카운터 (Packard Tri-Lux Microbeta scintillation counter; 패커드 바이오사이언스 (Packard Bioscience; Meriden, CT))에서 수를 세었다. 시험할 화합물을 10％ DMSO-물 중 원액으로부터 (최종 DMSO는 반응물의 1％임) 다양한 농도, 예를 들어, 1 ㎛ 내지 50 ㎛로 첨가하였다.
IC50값을 화학식: cpm (I)= cpm (억제제 없음)(1 - ([I]/([I] + IC50)))을 이 용하여 주요 cpm 데이터 (3회 시행하여 수집)로부터 측정하였다. IC50값은 상기 분석에서 폴리머라제-유도 전사를 50％ 억제하는 화합물의 농도 (μM)를 나타낸다. 이용가능한 데이터로 값을 계산하는 것이 불가능한 화합물에 대해서는 억제율 (％) 값으로 표현한다. 상기 방정식에 의해 측정된 IC50이 200 nM 미만인 경우, 분석에서 효소 농도 (30 nM)를 고려한 하기 방정식을 이용하여 다시 계산하였다: cpm(I) = cpm(억제제 없음)(1-((((I+IC50+30e-9)-sqrt(((I+IC50+30e-9)2)-4 x 30e-9 x I)))/((2) (30e-9))). 곡선 맞춤은 프로그램 칼레이다그래프 (시너지 소프트웨어 (KaleidaGraph; Synergy Software, Reading, Pennsylvania))를 이용하여 수행하였다.
본 발명의 예시적 화합물에 대해 결정된 억제 농도 (IC50) 데이터는 하기 표 1에 제시하였다.
Figure 112007021304719-pct00956
Figure 112007021304719-pct00957
Figure 112007021304719-pct00958
Figure 112007021304719-pct00959

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (4)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 4>
    Figure 112008018698486-pct00960
    식 중,
    R1은 시클로펜틸이고;
    R2는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 치환될 수 있고;
    R3은 -(CR6R7)t(C6-C10 아릴) 또는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 R3기의 상기 C6-C10 아릴 및 4원 내지 10원 헤테로시클릭 잔기는 각각 1개 이상의 R5기로 치환될 수 있고;
    R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 치환될 수 있고;
    R5는 각각 C1-C6 알킬, 할로, -OR6, -CF3 및 -CN로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    단, 화학식 (4)의 화합물은 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 3-[(6-클로로[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 또는 6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에틸피리딘-3-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이고, t가 1 또는 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n이 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 1개 이상의 R5기로 치환될 수 있는 -(CR6R7)t(4원 내지 10원 헤테로시클릭)인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, t가 1인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴), -(CH2)2(피롤릴), -(CH2)2(옥사졸릴), -(CH2)2(티아졸릴), -(CH2)2(이미다졸릴), -(CH2)2(이속사졸릴), -(CH2)2(이소티아졸릴), -(CH2)2(1,2,3-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-트리아졸릴), -(CH2)2(1,3,4-티아디아졸릴), -(CH2)2(피리다지닐), -(CH2)2(피리미디닐), -(CH2)2(피라지닐) 또는 -(CH2)2(1,3,5-트리아지닐)기이며, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 1개 이상의 R5기로 치환될 수 있는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 -(CH2)2(피리딜), -(CH2)2(피라졸릴) 또는 -(CH2)2(피롤릴)이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 -(CH2)2(피리딜) 또는 -(CH2)2(피라졸릴)이고, 이들은 각각 1개 이상의 R4기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 -(CH2)2(피리딜) 또는 -(CH2)2(피라졸릴)이고, 이들은 각각 할로, C1-C6 알킬, -OR6 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R3은 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -(CH2)([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 할로, C1-C6 알킬, -OR6 및 -NR6R7로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -(CH2)2(피리딜)인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    6-[2-(6-아미노-5-에틸-2-메틸피리딘-3-일)에틸]-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(4-에틸피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디메틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(2-이소프로필피리딘-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-6-이소프로필피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2- 온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-6-메틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(6-에틸-3-메톡시피리딘-2-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]- 6-[2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-[2-(5-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)에틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    5-브로모-1-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2(1H)-온;
    1-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)-5-에틸피리딘-2(1H)-온;
    2-[3-클로로-5-(2-{2-시클로펜틸-5-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피란-2-일}에틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
    (+)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메 틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서,
    (+)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메 틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란- 2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서,
    (+)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (+)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
    (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항에 있어서,
    (-)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-메톡시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;
    (-)-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-6-[2-(2-에틸-5-프로폭시피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및
    (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(5-에톡시-2-에틸피리딘-4-일)에틸]-4-히드록시-3-[(6-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-5,6-디히드로-2H-피란-2-온
    으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. (+)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. (-)-6-시클로펜틸-6-[2-(2,6-디에틸피리딘-4-일)에틸]-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. (+)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. (-)-6-{2-[2,6-비스(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-4-일]에틸}-6-시클로펜틸-3-[(5,7-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸]-4-히드록시-5,6-디히드로-2H-피란-2-온인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (4b)로 나타내어지는 화합물.
    <화학식 4b>
    Figure 112008018698486-pct00962
    식 중, R1, R2 및 R3은 상기 항에서 정의한 바와 같다.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 또는 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 포유동물의 치료를 위한 제약 조성물.
  24. 하기 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 7>
    Figure 112008018698486-pct00963
    식 중,
    R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
    R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  25. 하기 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 8>
    Figure 112008018698486-pct00964
    식 중,
    R2는 -(CR6R7)nC6-C10 아릴 또는 -(CR6R7)n(5원 내지 6원 헤테로시클릭)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴 또는 5원 내지 6원 헤테로시클릭기는 1개 이상의 R4기로 치환될 수 있고;
    R4는 각각 할로, -OR6, 옥소, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐기는 1개 이상의 R5로 치환될 수 있고;
    R5는 옥소, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, -OR6, -C(O)OR6, -NR6R7, -CN, 또는 R6으로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭이고;
    R6 및 R7은 각각 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R8은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R12는 수소 또는 -C(O)R13이고;
    R13은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)(C6-C10 아릴)이고, 여기서 상기 C6-C10 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, -OCH3 및 -N(C1-C6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
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