[go: up one dir, main page]

MD4584C1 - (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu - Google Patents

(2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu Download PDF

Info

Publication number
MD4584C1
MD4584C1 MDA20170006A MD20170006A MD4584C1 MD 4584 C1 MD4584 C1 MD 4584C1 MD A20170006 A MDA20170006 A MD A20170006A MD 20170006 A MD20170006 A MD 20170006A MD 4584 C1 MD4584 C1 MD 4584C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
hiv
compound
sodium
methanopyrido
trifluorobenzyl
Prior art date
Application number
MDA20170006A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4584B1 (ro
MD20170006A2 (ro
Inventor
Эрнест А. КАРРА
Ирэн ЧЭНЬ
Вахид Зиа
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53674269&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4584(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of MD20170006A2 publication Critical patent/MD20170006A2/ro
Publication of MD4584B1 publication Critical patent/MD4584B1/ro
Publication of MD4584C1 publication Critical patent/MD4584C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu cu formula (II)Invenţia de asemenea se referă la compoziţii farmaceutice ce conţin compusul menţionat şi la metode de tratament sau prevenire profilactică a unei infecţii cu HIV.

Description

Această cerere revendică prioritatea şi beneficiul conform 35 U.S.C. 119 (e) al cererii de brevet provizorii US 62/015,245, depuse la 20 iunie 2014, a cărei descriere este încorporată în prezenta cerere prin referinţă în întregime.
Prezenta invenţie se referă la (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu, formele cristaline, formulările farmaceutice şi utilizările terapeutice ale acestora.
Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane şi bolile conexe sunt o problemă majoră de sănătate publică în toată lumea. Virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) codifică trei enzime care sunt necesare pentru replicarea virală: revers-transcriptaza, proteaza şi integraza. Deşi medicamente care vizează revers-transcriptaza şi proteaza sunt larg utilizate şi şi-au demonstrat eficienţa, în special atunci când sunt utilizate în combinaţie, toxicitatea şi dezvoltarea tulpinilor rezistente au limitat utilitatea acestora [1].
Un obiectiv al terapiei antiretrovirale este de a realiza supresiunea virală în pacientul infectat cu HIV. Directivele de tratament publicate de Ministerului Sănătăţii şi Serviciilor Umane al Statele Unite prevăd că realizarea supresiunii virale necesită utilizarea terapiilor combinate, adică mai multe medicamente din cel puţin două sau mai multe clase de medicamente. În plus, deciziile cu privire la tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV sunt complicate atunci când pacientul necesita tratament pentru alte stări medicale (Id. la E-12). Deoarece standardul de îngrijire necesită utilizarea diferitor multiple medicamente pentru a suprima HIV, precum şi pentru a trata alte stări cu care se confruntă pacientul, posibilitatea unei interdependenţe a substanţelor medicamentoase este un criteriu pentru selectarea unei scheme a tratamentului medicamentos. Ca atare, există o necesitate de terapii antiretrovirale care au un potenţial scăzut de interdependenţe a substanţelor medicamentoase.
După cum s-a expus în cererea de brevet [2], (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamida demonstrează activitate anti-virală. Astfel cum s-a expus în cererea de brevet [WO/2014/100323 26.06.2014], (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamida demonstrează activitate anti-virală.
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamida (Formula I), are următoarea structură:
.
Este de dorit să se obţină forme stabile fizic ale compusului care sunt adecvate pentru utilizarea terapeutică şi procesul de fabricaţie.
În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie se referă la (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9, 13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu, având următoarea structură (Formula II):
.
Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu cristalin.
Într-un încă alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Într-un anumit exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la formulări farmaceutice care conţin (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu.
Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la metode de tratament sau prevenire profilactică a unei infecţii cu HIV prin administrarea (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu pentru utilizare în metodele de tratament sau de prevenire profilactică a unei infecţii cu HIV.
Într-un alt exemplu de realizare, prezenta invenţie se referă la utilizarea (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu în fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea profilactică a unei infecţii cu HIV.
Invenţia se explică prin desenele din Figura 1- 8 care reprezintă:
Figura 1: Difractograma XRPD a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Figura 2: CSD a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Figura 3: ATG a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Figura 4: SDV a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Figura 5: Profilurile de dizolvare a Formei I Formula I, a Formei III Formula I şi a Formei I Formula II.
Figura 6: Profilurile de solubilitate a Formei III Formula I şi a Formei II Formula I în lichidul gastric simulat în condiţii preprandiale (FaSSGF).
Figura 7: Profilurile de solubilitate a Formei III Formula I şi a Formei II Formula I în lichidul intestinal simulat în condiţii postprandiale (FeSSIF) şi în lichidul intestinal simulat în condiţii preprandiale (FaSSIF).
Figura 8: Difractograma XRPD experimentală şi calculată a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
În descrierea care urmează, anumite detalii specifice sunt stabilite pentru a asigura o înţelegere completă a diferitelor exemple de realizare ale invenţiei. Cu toate acestea, un specialist în domeniu va înţelege că invenţia poate fi practicată fără aceste detalii. Descrierea de mai jos a mai multor exemple de realizare se face cu înţelegerea faptului că prezenta descriere trebuie să fie considerată ca o exemplificare a obiectului revendicat şi nu intenţionează să limiteze revendicările anexate la exemplele de realizare specifice ilustrate. Titlurile utilizate pe parcursul acestei descrieri sunt prezentate doar pentru comoditate şi nu trebuie interpretate ca limitând revendicările în nici un fel. Exemplele de realizare ilustrate în orice titlu pot fi combinate cu exemplele de realizare ilustrate în oricare alt titlu.
Definiţii
Cu excepţia cazului în care contextul impune altfel, în întreaga descriere şi revendicări, cuvântul „a conţine” şi variaţiile acestuia, cum ar fi „conţine” şi „conţinând” vor fi interpretate într-un sens deschis, inclusiv, adică ca „incluzând, dar fără a se limita la”.
Referinţa în această descriere la „un exemplu de realizare” sau „exemplu de realizare” înseamnă că un element, structură sau caracteristică particulară descrisă în legătură cu exemplul de realizare este inclusă în cel puţin un exemplu de realizare a prezentei invenţii. Astfel, apariţiile frazelor „într-un exemplu de realizare” sau „în exemplul de realizare” în diferite locuri din această descriere nu sunt neapărat toate referindu-se la acelaşi exemplu de realizare. Mai mult decât atât, elementele, structurile sau caracteristicile particulare pot fi combinate în orice manieră adecvată în unul sau mai multe exemple de realizare.
Invenţia descrisă în prezenta cerere are destinaţia, de asemenea, de a cuprinde toţi compuşii acceptabili farmaceutic cu formulele (I) şi (II) fiind marcaţi cu izotopi radioactivi având unul sau mai mulţi atomi înlocuiţi cu un atom având o masă atomică diferită sau un număr de masă diferit. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii descrişi includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor, clor şi iod, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O , 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I şi, respectiv, 125I. Aceşti compuşi marcaţi cu izotopi radioactivi pot fi utili pentru a ajuta la determinarea sau măsurarea eficienţei compuşilor, prin caracterizarea, de exemplu, a sitului sau modului de acţiune sau a afinităţii de legare la un sit de acţiune farmacologic important. Anumiţi compuşi marcaţi cu izotopi radioactivi cu formulele (I) şi (II), de exemplu, cei care incorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile de distribuţie tisulară a medicamentelor şi/sau substraturilor. Izotopii radioactivi tritiu, adică 3H, şi carbon-14, adică 14C, sunt utili în particular în acest scop în vederea uşurinţei încorporării lor şi mijloacelor rapide de detecţie.
Substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate oferi anumite avantaje terapeutice rezultând dintr-o mai mare stabilitate metabolică. De exemplu, timpul de înjumătăţire in vivo poate fi crescut sau cerinţele de dozare pot fi reduse. Astfel, izotopii mai grei pot fi preferaţi în anumite circumstanţe.
Substituţia cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile de Topografie cu Emisie de Pozitroni (TEP) pentru examinarea ocupării receptorilor de către substrat. Compuşii marcaţi izotopic cu formulele (I) şi (II) pot fi obţinuţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoage celor descrise în Exemplele prezentate mai jos, utilizând un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat izotopic utilizat anterior.
„Compus stabil” şi „structură stabilă” înseamnă că indică un compus care este suficient de robust pentru a supravieţui izolării la un grad util de puritate dintr-un amestec de reacţie şi formulării într-un agent terapeutic eficient.
„Opţional” sau „în mod opţional” înseamnă că evenimentul descris ulterior de circumstanţe poate sau nu poate să apară şi că descrierea include cazuri în care evenimentul sau circumstanţa are loc şi cazuri în care nu are loc. De exemplu, „aril substituit opţional” înseamnă că radicalul arilic poate sau nu poate fi substituit şi că descrierea include atât radicali arilici substituiţi, cât şi radicali arilici nesubstituiţi.
„Purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic” include, fără limitare, orice adjuvant, purtător, excipient, agent de alunecare, agent de îndulcire, diluant, conservant, substanţă colorantă/colorant, amplificator de aromă, agent activ de suprafaţă, agent de umectare, agent de dispersare, agent de suspendare, stabilizator, agent izotonic, solvent sau emulgator care a fost aprobat de către Administraţia de Control al Alimentelor şi Medicamentelor din Statele Unite ca fiind acceptabil pentru utilizare la oameni sau animale domestice.
O „compoziţie farmaceutică” se referă la o formulare a unui compus al invenţiei şi a unui mediu general acceptat în domeniu pentru livrarea compusului biologic activ la mamifere, de exemplu, la fiinţe umane. Un astfel de mediu include toţi purtătorii, diluanţii sau excipienţii acceptabili pentru aceasta.
„Cantitate eficientă” sau „cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate de un compus conform invenţiei, care atunci când este administrat la un pacient care necesită aceasta, este suficientă pentru a efectua tratamentul stărilor de boala, stărilor sau tulburărilor pentru care compuşii au utilitate. O astfel de cantitate ar fi suficientă pentru a provoca răspunsul biologic sau medical al unui sistem de ţesut, sau pacient care este stabilită de un cercetător sau clinician. Cantitatea de un compus conform invenţiei, care constituie o cantitate eficientă terapeutic va varia în funcţie de astfel de factori cum ar fi compusul şi activitatea lui biologică, compoziţia folosită pentru administrare, timpul de administrare, calea de administrare, rata de excreţie a compusului, durata tratamentului, tipul de stare de boală sau tulburare care este tratată şi severitatea acesteia, medicamentele utilizate în combinaţie cu sau prin coincidenţă cu compuşii invenţiei, şi vârsta, greutatea corporală, sănătatea generală, sexul şi dieta pacientului. O astfel de cantitate eficientă terapeutic poate fi determinată în mod obişnuit de un specialist obişnuit în domeniu având în vedere propriile cunoştinţe, stadiul tehnicii, precum şi această descriere.
Termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a atenua sau elimina simptomele infecţiei HIV şi/sau pentru a reduce încărcătura virală la un pacient. Termenul „tratament” cuprinde, de asemenea, administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii după expunerea individului la virus dar înainte de apariţia simptomelor bolii, şi/sau înaintea detectării virusului în sânge, pentru a preveni apariţia simptomelor bolii şi/sau pentru a preveni atingerea de către virus a nivelurilor detectabile în sânge, şi administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a preveni transmiterea perinatală a HIV de la mamă la copil, prin administrarea la mamă înainte de a da naştere şi la copil în primele zile de viaţă. În anumite exemple de realizare, termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezenta cerere, este destinat să semnifice administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii pentru a diminua sau elimina simptomele infecţiei cu HIV şi/sau pentru a reduce încărcătura virală la un pacient. În anumite exemple de realizare, termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezenta cerere, este destinat suplimentar sau alternativ să semnifice administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii pentru a menţine o încărcătură virală redusă la un pacient. Termenul „tratament” include, de asemenea, administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii după expunerea individului la virus, dar înainte de apariţia simptomelor bolii; şi/sau înainte de detectarea virusului în sânge, pentru a preveni apariţia simptomelor bolii şi/sau pentru a împiedica virusul să atingă niveluri detectabile în sânge, şi administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii pentru a preveni transmiterea perinatală a HIV de la mamă la făt, prin administrarea la mamă înainte de a da naştere şi la copil în primele zile de viaţă. În anumite exemple de realizare, termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezenta cerere, este destinat suplimentar sau alternativ să semnifice administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii după expunerea individului la virus ca o terapie ulterioară sau suplimentară la o terapie prioritară (de exemplu, pentru menţinerea încărcăturii virale scăzute).
„Prevenire” sau „care previne” înseamnă orice tratament al unei boli sau a unei stări care cauzează simptomele clinice ale bolii sau stării să nu se dezvolte. Termenul „prevenire” include, de asemenea, administrarea unui compus sau a unei compoziţii ale prezentei invenţii din momentul expunerii individului la virus (de exemplu, profilaxia pre-expunere), pentru a preveni apariţia simptomelor bolii şi/sau pentru a împiedică virusul să atingă niveluri detectabile în sânge.
Termenii „Subiect” sau „pacient” se referă la un animal, cum ar fi un mamifer (inclusiv o fiinţă umană), care a fost sau va fi obiectul tratamentului, observaţiei sau experimentului. Metodele descrise în prezenta cerere pot fi utile în terapia umană şi/sau aplicaţii veterinare. În unele exemple de realizare, subiectul este un mamifer (sau pacientul). În unele exemple de realizare subiectul (sau pacientul) este un om, animale domestice (de exemplu, câini şi pisici), animale de fermă (de exemplu, vite, cai, oi, capre şi porci) şi/sau animale de laborator (de exemplu, şoareci, şobolani, hârciogi, porci de Guineea, porci, iepuri, câini şi maimuţe). Într-un exemplu de realizare, subiectul (sau pacientul) este un om. „Om (sau pacient) care necesită aceasta” se referă la un om care poate avea sau este suspect de a avea boli sau stări care ar putea beneficia de pe urma unui anumit tratament; de exemplu, care se tratează cu compuşii descrişi în prezenta cerere.
Termenul „agent antiviral”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent (compus sau biologic), care este eficient pentru a inhiba formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană, inclusiv dar fără a se limita la agenţi care interferează cu gazda sau mecanismele virale necesare pentru formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană.
Termenul „inhibitor al replicării HIV”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent capabil să reducă sau să elimine capacitatea HIV de a se replica într-o celulă gazdă, fie in vitro, ex vivo sau in vivo.
Un„tautomer” se referă la o schimbare a protonului dintr-un atom al unei molecule în alt atom al aceleiaşi molecule. Prezenta invenţie include tautomeri ai oricăror compuşi menţionaţi.
Referinţa la „aproximativ” o valoare sau un parametru din prezenta cerere include (şi descrie) exemple de realizare care sunt direcţionate către acea valoare sau parametru per se. De exemplu, descrierea care se referă la „aproximativ X” include descrierea „X”. De asemenea, formele de singular „un” şi „o” includ referiri la plural, dacă contextul nu dictează în mod clar altceva. Astfel, de exemplu, referirea la „compusul” include o multitudine de astfel de compuşi şi referirea la „analiza” include referirea la una sau mai multe analize şi echivalenţii acestora cunoscute specialiştilor în domeniu.
„Acceptabil farmaceutic” sau „acceptabil fiziologic” se referă la compuşi, săruri, compoziţii, forme medicamentoase şi alte materiale care sunt utile în prepararea unei compoziţii farmaceutice care este adecvată pentru utilizare farmaceutică veterinară sau umană.
„Formele medicamentoase unitare” sunt unităţi discrete fizic potrivite ca doze unitare pentru subiecţi (de exemplu, subiecţi umani şi alte mamifere), fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un purtător farmaceutic adecvat.
Forma cristalină
Formula II
Este de dorit să se dezvolte o formă cristalină a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu care poate fi utilă în sinteza (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. O formă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu poate fi un intermediar pentru sinteza (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. O formă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu poate fi produsul final în sinteza (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. O formă polimorfă sau un polimorf sau cocristal poate avea proprietăţi, cum ar fi biodisponibilitatea şi stabilitatea în anumite condiţii, care pot fi adecvate pentru utilizare medicală sau farmaceutică.
O formă cristalină a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu poate oferi avantajul de biodisponibilitate şi stabilitate, adecvat pentru utilizare în calitate de ingredient activ într-o compoziţie farmaceutică. În anumite exemple de realizare, o formă cristalină a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5, 7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu oferă un avantaj de biodisponibilitate (Tabelul 3) şi/sau stabilitate (Tabelul 4) crescută. Variaţiile în structura cristalină a unei substanţe medicamentoase farmaceutice sau a unui ingredient activ pot afecta viteza de dizolvare (care poate afecta biodisponibilitatea etc.), gradul de tehnicitate (de exemplu, procesarea, capacitatea de a prepara în mod constant doze de concentraţie cunoscută) şi stabilitatea (de exemplu, stabilitatea termică, durata valabilităţii etc.) a unui produs medicamentos farmaceutic sau a unui ingredient activ. Astfel de variaţii pot afecta prepararea sau formularea compoziţiilor farmaceutice în diferite forme medicamentoase sau de livrare, cum ar fi formă medicamentoasă orală solidă inclusiv tablete şi capsule. În comparaţie cu alte forme, cum ar fi forme necristaline sau amorfe, formele cristaline pot oferi higroscopicitate dorită sau potrivită, controale ale dimensiunilor particulelor, viteză de dizolvare, solubilitate, puritate, stabilitate fizică şi chimică, grad de tehnicitate, randament şi/sau controlul procesului. Astfel, formele cristaline ale sodiu (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului pot oferi avantaje cum ar fi: îmbunătăţirea procesului de fabricaţie a unui agent activ sau stabilitatea sau capacitatea de depozitare a unei forme de produs medicamentos al compusului sau a unui ingredient activ, şi/sau cu stabilitate şi/sau biodisponibilitate adecvată în calitate de agent activ.
Pentru a produce diferite forme polimorfe ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, inclusiv Forma I polimorfă, a fost depistată utilizarea anumitor solvenţi, care pot prezenta una sau mai multe caracteristici favorabile descrise mai sus. În anumite exemple de realizare, Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu oferă un avantaj de biodisponibilitate (Tabelul 3) şi/sau stabilitate (Tabelul 4) crescută. Procedeele de preparare a polimorfilor descrişi în prezenta cerere şi caracterizarea acestor polimorfi sunt descrise în detaliu mai jos.
Denumirea compusului prezentată mai sus este obţinută cu utilizarea ChemBioDraw Ultra şi un specialist în domeniu înţelege că structura compusului poate fi denumită sau identificată utilizând alte sisteme şi simboluri de nomenclatură general recunoscute. Prin exemplu, compusul poate fi denumit sau identificat cu denumiri comune, sistematice sau nesistematice. Sistemele şi simbolurile de nomenclatură care sunt de obicei recunoscute în domeniul chimiei, inclusiv, dar fără a se limita la Serviciul de Rezumate Chimice (în engleză Chemical Abstract Service (CAS)) şi Uniunea Internaţională de Chimie Pură şi Aplicată (în engleză International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)). Prin urmare, structura compusului prezentată mai sus poate fi denumită sau identificată ca sodiu (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat conform IUPAC.
În exemple de realizare particulare sunt dezvăluite formele cristaline ale sodiu (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului.
Formula II, Forma I
Într-un anumit exemplu de realizare sunt dezvăluite forme noi ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, având următoarea structură (Formula II):
.
Într-un alt exemplu de realizare sunt dezvăluite forme cristaline ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Într-un anumit exemplu de realizare este dezvăluită Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
Într-un exemplu de realizare este prezentată Forma I polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, în care polimorful prezintă o difractogramă de raze X pe pulberi (XRPD), astfel cum este prezentată în general în Fig. 1 şi/sau Fig. 8. Forma I polimorfă a sodiului poate prezenta o termogramă de calorimetrie cu scanare diferenţială (CSD), astfel cum este prezentată în general în Fig. 2. Forma I polimorfă a sodiului poate prezenta o diagramă de analiză termogravimetrică (ATG), astfel cum este prezentat în general în Fig. 3. Forma I polimorfă a sodiului poate prezenta o diagramă de sorbţie dinamică de vapori (SDV), astfel cum este prezentată în general în Fig. 4.
Termenul „astfel cum este prezentat în general în”, atunci când se referă, de exemplu, la o difractogramă XRPD, o termograma CSD sau o diagramă ATG include o difractogramă, termogramă sau o diagramă care nu sunt neapărat identice cu cele prezentate în prezenta cerere, dar care se încadrează în limitele erorii sau devierilor experimentale atunci când sunt examinate de către un specialist în domeniu.
Forma I polimorfă a sodiului poate avea o celulă elementară determinată prin cristalografia cu raze X a monocristalului cu următoarele dimensiuni: a = 8,9561 (10) Å; b = 13,9202 (14) Å; c = 31,115 (3) Å; α = 90°; β = 90° şi Γ = 90°.
În unele exemple de realizare a Formei I polimorfe a sodiului se aplică, cel puţin una, cel puţin două, cel puţin trei, cel puţin patru, cel puţin cinci, cel puţin şase, cel puţin şapte, cel puţin opt, cel puţin nouă sau toate din următoarele (a)-(j): (a) Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD, astfel cum este prezentată în general în Fig. 1 şi/sau Fig. 8; (b) Forma I polimorfă a sodiului are o termograma CSD, astfel cum este prezentată în general în Fig. 2; (c) Forma I polimorfă a sodiului are o diagramă ATG, astfel cum este prezentată în general în Fig. 3; (d) Forma I polimorfă a sodiului are o diagramă SDV, astfel cum este prezentată în general în Fig. 4; (e) Forma I polimorfă a sodiului are o celulă elementară, astfel cum este determinat prin cristalografia cu raze X a monocristalului, cu următoarele dimensiuni: a = 8,9561 (10) Å; b = 13,9202 (14) Å; c = 31,115 (3) Å; α = 90°; β = 90° şi Γ = 90°; (f) Forma I polimorfă a sodiului are un sistem cristalin ortorombic; (g) Forma I polimorfă a sodiului are un grup spaţial P212121; (h) Forma I polimorfă a sodiului are un volum de 3879,2(7) Å3; (i) Forma I polimorfă a sodiului are o valoare Z de 4; şi (j) Forma I polimorfă a sodiului are o densitate de 1,614 Mg/m3.
În unele exemple de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are cel puţin una, cel puţin două, cel puţin trei, cel puţin patru sau toate dintre următoarele proprietăţi:
a. o difractogramă XRPD, astfel cum este prezentată în general în FIG. 1 şi/sau FIG. 8;
b. o termograma CSD, astfel cum este prezentată în general în FIG. 2;
c. o diagramă ATG, astfel cum este prezentată în general în FIG. 3;
d. o diagramă SDV, astfel cum este prezentată în general în FIG. 4; şi
e. o celulă elementară, astfel cum este determinat prin cristalografia cu raze X a monocristalului, cu următoarele dimensiuni: a = 8,9561 (10) Å; b = 13,9202 (14) Å; c = 31,115 (3) Å; α = 90°; β = 90° şi Γ = 90°;
În unele exemple de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD care afişează cel puţin două, cel puţin trei, cel puţin patru, cel puţin cinci sau cel puţin şase dintre reflexiile unghiului de difracţie 2θ în grade cu cea mai mare intensitate ca şi difractograma XRPD prezentată în general în FIG. 1 şi/sau FIG. 8.
În anumite exemple de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1° şi 23,3°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1° şi 23,3°, precum şi una sau mai multe reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 22,1°, 28,5° şi 22,5°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1° şi 23,3°, precum şi una dintre reflexiile unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 22,1°, 28,5° şi 22,5°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1° şi 23,3°, precum şi două dintre reflexiile unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 22,1°, 28,5° şi 22,5°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1° şi 23,3°, precum şi trei dintre reflexiile unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 22,1°, 28,5° şi 22,5°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1°, 23,3°, 22,1, 28,5° şi 22,5°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) la 5,5°, 16,1°, 23,3°, 22,1°, 28,5°, 22,5°, 19,5° şi 26,6°. Într-un exemplu de realizare, Forma I polimorfă a sodiului are o difractogramă XRPD conţinând reflexii ale unghiului de difracţie 2θ (2Θ +/- 0,2 grade) selectate din grupul constând din 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5, 22,5, 19,5, 26,6 şi 17,9.
Compoziţii farmaceutice
În scopul administrării, în anumite exemple de realizare, compuşii descrişi în prezenta cerere sunt administraţi ca un produs chimic brut sau sunt formulaţi sub formă de compoziţii farmaceutice. Compoziţiile farmaceutice ale prezentei invenţii conţin un compus cu formula (II), inclusiv forme şi co-cristale ale acestora, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic. Compusul cu formula (II) este prezent în compoziţie într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unei boli sau stări particulare de interes. Activitatea compuşilor cu formula (II) poate fi determinată de un specialist în domeniu, de exemplu, astfel cum este descris în cererea [US 14/133,855 2013.12.19]. Activitatea compuşilor cu formula (II) poate fi determinată de un specialist în domeniu, de exemplu, astfel cum este descris în cererea [WO/2014/100323 26.06.2014]. Concentraţiile şi dozele adecvate pot fi uşor determinate de un specialist în domeniu. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 500 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 5 mg până la aproximativ 100 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 25 mg până la aproximativ 100 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 50 mg până la aproximativ 100 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 5 mg până la aproximativ 100 mg. În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg sau aproximativ 500 mg.
Formula II
Sunt prezentate, de asemenea, compoziţii care cuprind cel puţin un polimorf (de exemplu, oricare una sau mai multe Forme I polimorfe cu formula II), astfel cum este descris în prezenta cerere. Într-un exemplu de realizare particulară, este prezentată o compoziţie care conţine Forma I polimorfă cu formula II, descrisă în prezenta cerere. În alte exemple de realizare, compoziţiile descrise în prezenta cerere pot cuprinde forme polimorfe substanţial pure, sau pot fi substanţial lipsite de alţi polimorfi şi/sau impurităţi.
În unele exemple de realizare, compoziţia conţine o formă polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. În anumite exemple de realizare, sunt prezentate compoziţii care conţin o formă polimorfă, astfel cum este descris în prezenta cerere, în care (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatul de sodiu în compoziţie este în esenţă pură (de exemplu, Forma I substanţial pură). În exemple de realizare particulare ale compoziţiilor conţinând o formă polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 96%, cel puţin aproximativ 97%, cel puţin aproximativ 98% sau cel puţin aproximativ 99% din (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatul de sodiu prezent în compoziţie este Forma I, Formula II, descrisă în prezenta cerere. În anumite exemple de realizare, compoziţia include cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 85%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 96%, cel puţin aproximativ 97%, cel puţin aproximativ 98% sau cel puţin aproximativ 99% de Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu.
În alte exemple de realizare a compoziţiilor care conţin o formă polimorfă descrisă în prezenta cerere, mai puţin de aproximativ 50%, mai puţin de aproximativ 40%, mai puţin de aproximativ 30%, mai puţin de aproximativ 20%, mai puţin de aproximativ 10%, mai puţin de 5% , mai puţin de aproximativ 4%, mai puţin de aproximativ 3%, mai puţin de 2% sau mai puţin de 1% din (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatul de sodiu prezent în compoziţie sunt alţi polimorfi ai (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu şi/sau impurităţi.
În alte exemple de realizare ale compoziţiilor care conţin formele polimorfe descrise în prezenta cerere, impurităţile constituie mai puţin de aproximativ 5%, mai puţin de aproximativ 4%, mai puţin de aproximativ 3%, mai puţin de 2% sau mai puţin de 1% din masa totală în raport cu masa formelor polimorfe prezente. Impurităţile pot, de exemplu, să includă produse secundare de la sinteza (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, contaminanţi, produse de degradare, alte forme polimorfe, formă amorfă, apă şi solvenţi. În anumite exemple de realizare, impurităţile includ produse secundare din procesul de sintetizare a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. În anumite exemple de realizare, impurităţile includ contaminanţi din procesul de sintetizare a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. În anumite exemple de realizare, impurităţile includ produse de degradare a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. În anumite exemple de realizare, impurităţile includ alte forme polimorfe ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. În anumite exemple de realizare, impurităţile includ apă sau solvent. În anumite exemple de realizare ale compoziţiilor care conţin o formă polimorfă descrisă în prezenta cerere, impurităţile sunt selectate din grupul constând din produse secundare de la sinteza (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, contaminanţi, produse de degradare a altor forme polimorfe, apă, solvenţi şi combinaţii ale acestora.
În alte totuşi exemple de realizare, compoziţia care conţine Forma I, formula II, dezvăluită în prezenta cerere are mai puţin de aproximativ 5%, mai puţin de aproximativ 4%, mai puţin de aproximativ 3%, mai puţin de 2% sau mai puţin de aproximativ 1% de masă de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu amorf sau necristalin.
În unele exemple de realizare, termenul „substanţial pur” sau „substanţial lipsit de” în ceea ce priveşte o anumită formă polimorfă a unui compus înseamnă că compoziţia care cuprinde forma polimorfă conţine mai puţin de 95%, mai puţin de 90%, mai mică de 80%, mai puţin de 70%, mai puţin de 65%, mai puţin de 60%, mai puţin de 55%, mai puţin de 50%, mai puţin de 40%, mai puţin de 30%, mai puţin de 20%, mai puţin de 15%, mai puţin de 10 %, mai puţin de 5% sau mai puţin de 1% de masă de alte substanţe, inclusiv alte forme polimorfe şi/sau impurităţi. În anumite exemple de realizare, „substanţial pur” sau „substanţial lipsit de” se referă la o substanţă fără alte substanţe, inclusiv alte forme polimorfe şi/sau impurităţi. Impurităţile pot, de exemplu, să includă produse secundare sau lăsate peste reactivii din reacţiile chimice, contaminanţi, produse de degradare, alte forme polimorfe, apă şi solvenţi.
Administrarea
Administrarea compuşilor descrişi în prezenta cerere în formă pură sau într-o compoziţie farmaceutică adecvată, poate fi realizată prin oricare dintre modurile acceptate de administrare a agenţilor care servesc unor utilităţi similare. Compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta cerere pot fi preparate prin combinarea unui compus descris în prezenta cerere cu un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic adecvat şi pot fi formulate în preparate în formă solidă, semisolidă, lichidă sau gazoasă, cum ar fi tablete, capsule, pulberi, granule, unguente, soluţii, supozitoare, injecţii, inhalanţi, geluri, microsfere şi aerosoli. Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi preparate prin combinarea unui compus conform invenţiei cu un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic adecvat şi pot fi formulate în preparate în formă solidă, semisolide, lichidă sau gazoasă, cum ar fi dispersii solide şi soluţii solide. Căile tipice de administrare a unor astfel de compoziţii farmaceutice includ, fără limitare, calea orală, topică, transdermică, prin inhalare, parenterală, sublinguală, bucală, rectală, vaginală şi intranazală. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile farmaceutice sunt preparate pentru administrare orală. Într-un exemplu de realizare specifică, compoziţiile farmaceutice sunt o tabletă. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt formulate astfel încât să permită ingredientelor active conţinute în acestea să fie biodisponibile după administrarea compoziţiei la un pacient. Compoziţiile care vor fi administrate la un subiect sau pacient iau forma uneia sau mai multor doze unitare, în cazul în care, de exemplu, o tabletă poate fi o singură doză unitară, şi un recipient cu un compus al invenţiei sub formă de aerosol poate deţine o pluralitate de doze unitare. Procedeele actuale de preparare a unor astfel de forme medicamentoase sunt cunoscute, sau vor fi evidente, specialiştilor în domeniu; de exemplu, vezi [Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000]. Compoziţia care urmează a fi administrată va conţine, în orice caz, o cantitate eficientă terapeutic de un compus al invenţiei pentru tratamentul unei boli sau stări de interes în conformitate cu instrucţiunile acestei dezvăluiri.
Compoziţiile farmaceutice descrise în prezenta cerere pot fi preparate prin metodologia bine cunoscută în domeniul farmaceutic. De exemplu, o compoziţie farmaceutică destinată a fi administrată prin injectare poate fi preparată prin combinarea unui compus al invenţiei cu apă sterilă, distilată astfel încât să se formeze o soluţie. Un agent activ de suprafaţă poate fi adăugat pentru a facilita formarea unei soluţii sau suspensii omogene. Agenţii activi de suprafaţă sunt compuşi care nu interacţionează covalent cu compusul invenţiei astfel încât să faciliteze dizolvarea sau suspendarea omogenă a compusului în sistemul de livrare apoasă.
De exemplu, o compoziţie farmaceutică solidă destinată pentru administrare orală poate fi preparată prin amestecarea unui compus al invenţiei cu cel puţin un excipient farmaceutic adecvat pentru a forma o compoziţie de preformulare solidă, care apoi poate fi uşor subdivizată în forme medicamentoase unitare la fel de eficiente cum ar fi tablete, pilule şi capsule. Prin urmare, într-un exemplu de realizare concretă, este prezentată o compoziţie farmaceutică, care conţine un compus cu formula (II) şi un excipient farmaceutic.
Compuşii descrişi în prezenta cerere sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic, care va varia în funcţie de o varietate de factori, inclusiv activitatea compusului specific utilizat; stabilitatea metabolică şi durata de acţiune a compusului; vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul şi dieta pacientului; modul şi timpul de administrare; viteza de excreţie; combinaţia de medicamente; severitatea tulburării sau stării particulare; şi subiectul care urmează terapia. În unele exemple de realizare, compuşii invenţiei pot fi administraţi singuri sau în combinaţie cu alţi agenţi antivirali o dată sau de două ori pe zi, atât timp cât pacientul este infectat, infectat latent sau pentru a preveni infecţia (de exemplu, pentru mai mulţi ani, mai multe luni, săptămâni sau zile).
Terapia combinată
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari. Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus sau o compoziţie descrise în prezenta cerere în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari.
În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie se referă la o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV, care cuprinde administrarea la un pacient care necesită aceasta a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus sau o compoziţie descrise în prezenta cerere în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentare care sunt potriviţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV.
Un exemplu de realizare prezintă un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari pentru utilizare într-o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia. Un exemplu de realizare prezintă un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia. Un exemplu de realizare prezintă un compus descris în prezenta cerere pentru utilizare într-o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii cu HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai muţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari. Un exemplu de realizare prezintă un compus descris în prezenta cerere pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai muţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie prezintă un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, care sunt potriviţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV, pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie prezintă un compus descris în prezenta cerere pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, care sunt potriviţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV.
Un exemplu de realizare prezintă utilizarea unui compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia. Un exemplu de realizare prezintă utilizarea unui compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei infecţii HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia. Un exemplu de realizare prezintă utilizarea unui compus descris în prezenta cerere pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari. Un exemplu de realizare prezintă utilizarea unui compus descris în prezenta cerere pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei infecţii HIV la un om care are sau prezintă riscul de a avea infecţia, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie se referă la utilizarea unui compus descris în prezenta cerere, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, care sunt potriviţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV, în tratamentul unei infecţii cu HIV. În anumite exemple de realizare, prezenta invenţie se referă la utilizarea unui compus descris în prezenta cerere pentru tratarea unei infecţii cu HIV, în care compusul este administrat în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, care sunt potriviţi pentru tratarea unei infecţii cu HIV.
Un compus, astfel cum este descris în prezenta cerere (de exemplu, orice compus cu formula (II)) poate fi combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari în orice doză a compusului cu formula II (de exemplu, de la 50 mg până la 1000 mg de compus).
Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă compoziţii farmaceutice care conţin un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă agenţi farmaceutici combinaţi care conţin un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari.
Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă truse care conţin un compus descris în prezenta cerere în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de exemplu, unu, doi, trei, unu sau doi, sau unu până la trei) agenţi terapeutici suplimentari.
În exemplele de realizare de mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HIV. De exemplu, în unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-un grup constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic (sau alosteric) HIV, inhibitori ai intrării (de exemplu, inhibitori ai CCR5, inhibitori ai gp41 (de exemplu, inhibitori ai fuziunii) şi inhibitori ai legării CD4), inhibitori ai CXCR4, inhibitori ai gp120, inhibitori ai G6PD şi NADH-oxidazei, compuşi care ţintesc capsida HIV („inhibitori ai capsidei”; de exemplu, inhibitori ai polimerizării capsidei sau compuşi de rupere a capsidei precum cei descrişi în [WO 2013/006738 10.01.2013], [US 20130165489 27.06.2013], [WO 2013/006792 din 10.01.2013], potenţiatori farmacocinetici, precum şi alte medicamente pentru tratarea HIV, precum şi combinaţii ale acestora.
În alte exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HIV. De exemplu, în unele exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-un grup constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic (sau alosteric) HIV, inhibitori ai intrării (de exemplu, inhibitori ai CCR5, inhibitori ai gp41 (de exemplu, inhibitori ai fuziunii) şi inhibitori ai legării CD4), inhibitori ai CXCR4, inhibitori ai gp120, inhibitori ai G6PD şi NADH-oxidazei, compuşi care ţintesc capsida HIV („inhibitori ai capsidei”; de exemplu, inhibitori ai polimerizării capsidei sau compuşi de rupere a capsidei, inhibitori ai nucleocapsidei p7 HIV (Ncp7), inhibitori ai proteinei capsida p24 HIV), potenţiatori farmacocinetici, terapii bazate pe celule imune (de exemplu, modulatori ai Pd-1, modulatori ai Pd-L1, cum ar fi modulatori ai receptorilor toll-like, agonişti ai IL-15), anticorpi HIV, anticorpi bispecifici şi proteine terapeutice „de tip anticorp” (De exemplu, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs ®, derivaţii Fab), inclusiv cele care ţintesc gp120 HIV sau gp41, medicamente combinate pentru HIV, inhibitori ai proteinei matriciale p17 HIV, antagonisti ai IL-13, modulatori ai peptidil-prolil cis-trans izomerazei A, inhibitori ai protein-disulfid-izomerazei, antagonişti ai receptorilor de Complement C5a, inhibitor al ADN metiltransferazei, modulatori ai genei fiv HIV, antagonisti ai dimerizării Vif, inhibitori ai factorului de infectivitate virală HIV-1, inhibitori ai proteinei TAT, modulatori ai Nef HIV-1, modulatori ai tirozin kinazei Hck, inhibitori ai kinazei-3 cu linie de diferenţiere mixtă (MLK-3), inhibitori ai splicing-ului HIV-1, inhibitori ai proteinei Rev, antagonişti ai integrinei, inhibitori ai nucleoproteinei, modulatori ai factorului de splicing, modulatori ai proteinei 1 ce conţine domeniul COMM, inhibitori ai HIV ribonucleazei H, modulatori ai retrociclinei, inhibitori ai CDK- 9, inhibitori ai nonintegrinei 1 ce captează ICAM-3 dendritice, inhibitori ai proteinei GAG HIV, inhibitori ai proteinei POL HIV, modulatori ai factorului H al complementului, inhibitori ai ubiquitin ligazei, inhibitori ai deoxicitidin kinazei, inhibitori ai kinazei dependente de ciclină, stimulatori ai proprotein-convertazei PC9, inhibitori ai ARN helicazei ATP-dependente DDX3X, inhibitori ai complexului de reverstranscriptază primar, terapia genei HIV, inhibitori ai PI3K, compuşi cum sunt cei descrişi în [WO 2013/006738 10.01.2013], [ US 20130165489 27.06.2013],
[WO 2013/006792 10.01.2013], [WO 2013/091096A1 27.06.2013], [WO 2009/062285 22.05.2009], [US 20140221380 07.08.2014], [US 20140221378 07.08.2014], [WO 2010/130034 18.11.2010], [WO 2013/159064 24.10.2013], [WO 2012/145728 26.10.2012], [WO 2012/003497 05.01.2012], [WO 2014/100323 26.06.2014], [WO 2013/159064 24.10.2013], [WO 2012/145728 26.10.2012], [WO 2012/003497 05.01.2012], [WO 2014/100323 26.06.2014], precum şi alte medicamente pentru tratarea HIV, precum şi combinaţii ale acestora.
În anumite exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat din grupul constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic (sau alosteric) HIV, potenţiatori farmacocinetici, precum şi combinaţii ale acestora.
În anumite exemple de realizare, un compus cu formula (II) este formulat ca o tabletă, care poate conţine opţional unul sau mai mulţi alţi compuşi utili pentru tratarea HIV. În anumite exemple de realizare, tableta poate conţine un alt ingredient activ pentru tratarea HIV, cum ar fiinhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic (sau alosteric) HIV, potenţiatori farmacocinetici, precum şi combinaţii ale acestora. În anumite exemple de realizare, tableta poate conţine unul sau mai multe ingrediente active pentru tratarea HIV, cum ar fi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV. În anumite exemple de realizare, astfel de tablete sunt potrivite pentru administrare o dată pe zi.
În alte exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai mulţi dintre:
(1) inhibitori ai proteazei HIV selectaţi din grupul constând din amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 şi AG 1859;
(2) inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din capravirină, emivirină, delaviridină, efavirenz, nevirapină, (+) calanolid A, etravirină, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivirenă, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirină (UK-453061), RDEA806, KM023 şi MK-1439;
(3) inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din zidovudină, emtricitabină, didanozină, stavudina, zalcitabină, lamivudină, abacavir, amdoxovir, elvucitabină, alovudină, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabină, fosfazidă, fozivudină tidoxil, apricitibină (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) şi fosalvudină tidoxil (fostul HDP 99,0003);
(4) inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din tenofovir, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamidă fumarat (Gilead Sciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) sau CMX-157 (Chimerix);
(5) inhibitori ai integrazei HIV selectaţi din grupul constând din curcumină, derivaţi ai curcuminei, acid chicoric, derivaţi ai acidului chicoric, acid 3,5-dicafeoilchinic, derivaţi ai acidului 3,5-dicafeoilchinic, acid aurintricarboxilic, derivaţi ai acidului aurintricarboxilic, ester fenetilic al acidului cafeic, derivaţi ai esterului fenetilic al acidului cafeic, tirfostin, derivaţi ai tirfostinului, quercetin, derivaţi ai quercetinului, S-1360, AR-177, L-870812 şi-L 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS -707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir şi GSK-744;
(6) inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic, sau alosteric, a HIV (NCINI) inclusiv, dar fără a se limita la, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuşi descrişi în [WO 2009/062285 22.05.2009], [WO 2010/130034 din 18.11.2010], [WO 2013/159064 24.10.2013], [WO 2012/145728 26.10.2012], [WO 2012/003497 05.01.2012], [WO 2012/003498 05.01.2012], fiecare dintre care este încorporat prin referinţă în întregime în prezenta cerere;
(7) inhibitori ai gp41 selectaţi din grupul constând din enfuvirtidă, sifuvirtidă, albuvirtidă, FB006M şi TRI-1144;
(8) inhibitorul CXCR4 AMD-070;
(9) inhibitorul intrării SP01A;
(10) inhibitorul gp120 BMS-488043;
(11) inhibitorul G6PD şi NADH-oxidazei imunitin;
(12) inhibitori ai CCR5 selectaţi din grupul constând din aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) şi CCR5mAb004;
(13) inhibitori ai legării CD4 selectaţi din grupul constând din ibalizumab (TMB-355) şi BMS-068 (BMS-663068);
(14) potenţiatori farmacocinetici selectaţi din grupul constând din cobicistat şi SPI-452; şi
(15) alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din grupul constând din BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 şi PA-1050040 (PA-040), precum şi combinaţii ale acestora.
În anumite exemple de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre una sau mai multe dintre:
(1) medicamente combinate selectate din grupul constând din ATRIPLA® (efavirenz + fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină), COMPLERA® sau EVIPLERA® (rilpivirină + fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistat + fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină ), dolutegravir + sulfat de abacavir + lamivudină, TRIUMEQ® (dolutegravir + abacavir + lamivudină), lamivudină + nevirapină + zidovudină, dolutegravir + rilpivirină, dolutegravir + clorhidrat de rilpivirină, sulfat de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + cobicistat + elvitegravir, hemifumarat de tenofovir alafenamidă + emtricitabină, tenofovir alafenamidă + emtricitabină, hemifumarat de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + rilpivirină, tenofovir alafenamidă + emtricitabină + rilpivirină, Vacc-4x + romidepsină, darunavir + hemifumarat de tenofovir alafenamidă + emtricitabină + cobicistat, APH-0812, raltegravir + lamivudină, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), sulfat de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudină + lamivudină, AZT+3TC), EPZICOM® (Kivexa®, sulfat de abacavir + lamivudină, ABC+3TC), TRIZIVIR® (sulfat de abacavir + zidovudină + lamivudină, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină, TDF+FTC), doravirină + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, doravirină + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir + lamivudină şi lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil;
(2) inhibitori ai proteazei HIV, selectaţi din grupul constând din amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir calciu, indinavir, sulfat de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilat de nelfinavir, saquinavir, mesilat de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) şi TMC-310911;
(3) inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din delavirdină, mesilat de delavirdină, nevirapină, etravirină, dapivirină, doravirină, rilpivirină, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinan şi AIC-292;
(4) inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din VIDEX® şi VIDEX® EC (didanozină, ddl), zidovudină, emtricitabină, didanozină, stavudină, zalcitabină, lamivudină, censavudină, abacavir, sulfat de abacavir, amdoxovir, elvucitabină, alovudină, fosfazidă, tidoxil fozivudină, apricitabină, amdoxovir, KP-1461, tidoxil fosalvudină, tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă, fumarat de tenofovir alafenamidă, adefovir, adefovir dipivoxil şi festinavir;
(5) inhibitori ai integrazei HIV selectaţi din grupul constând din curcumină, derivaţi ai curcuminei, acid chicoric, derivaţi ai acidului chicoric, acid 3,5-dicaffeoilquinic, derivaţi ai acidului 3,5-dicaffeoilquinic, acid aurintricarboxilic, derivaţi ai acidului aurintricarboxilic, ester fenetilic al acidului cafeic, derivaţi ai esterului fenetilic al acidului cafeic, tirfostină, derivaţi ai tirfostinei, quercetină, derivaţi ai quercetinei, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir şi cabotegravir;
(6) inhibitori ai integrazei sitului necatalitic, sau alosteric, HIV (IINNC) selectaţi din grupul constând din CX-05168, CX-05045 şi CX-14442;
(7) inhibitori ai gp41 HIV selectaţi din grupul constând din enfuvirtidă, sifuvirtidă şi albuvirtidă;
(8) inhibitori ai intrării HIV selectaţi din grupul constând din cenicriviroc;
(9) inhibitori ai gp120 HIV selectaţi din grupul constând din Radha-108 (Receptol) şi BMS-663068;
(10) inhibitori ai CCR5 selectaţi din grupul constând din aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 şi vMIP (Haimipu);
(11) inhibitori ai legării CD4 selectaţi din grupul constând din ibalizumab;
(12) inhibitori ai CXCR4 selectaţi din grupul constând din plerixafor, ALT-1188, vMIP şi Haimipu;
(13) potenţiatori farmacocinetici selectaţi din grupul constând din cobicistat şi ritonavir;
(14) terapii bazate pe celule imune selectate din grupul constând din dermaVir, interleuchina-7, plaquenil (hidroxiclorochina), proleuchină (aldesleuchină, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferon alfa-n3, interferon alfa pegilat, interferon gamma, hidroxiuree, micofenolat mofetil (MPA) şi esterul său derivat de micofenolat mofetil (MMF), WF-10, ribavirină, IL-2, IL-12, polietilenimină polimeră (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, modulatori ai receptorilor toll-like (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 şi tlr13), rintatolimod şi IR-103;
(15) vaccinuri HIV selectate din grupul constând din vaccinuri peptidice, vaccinuri cu subunităţi de proteine recombinante, vaccinuri care conţin vectori vii, vaccinuri ADN, vaccinuri bazate pe particulele pseudovirale (vaccin pseudovirion), vaccinuri peptidice CD4-derivate, combinaţii de vaccinuri, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vaccin împotriva HIV-1 subtipul C gp120 monomerică (Novartis), Remune, ITV-1, Contre Vir, AD5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX- 2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, vaccin împotriva adenovirusului-5 recombinant ADN (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vaccin Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-VAX, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3 / VSSP ISA-51, vaccinuri adjuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2. TV1 + MF-59, vaccin gag rVSVIN HIV-1, vaccin SeV-gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NIVAC-HIV-PT1, NIVAC-HIV -PT4, ADN-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (AD4-env Clade C + AD4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, 001-SAV, AE-H, MIM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MIM-V201, MVA-CMDR, ETV-01, CDX-1401, rcAd26.MOS1.HIV-Env şi ADN-AD5 gag/pol/nef/nev (HVTN505);
(16) anticorpi HIV, anticorpi bispecifici şi proteine terapeutice „de tip anticorp” (cum ar fi DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivaţi de Fab), inclusiv BMS-936559, TMB-360 şi cei care vizează gp120 sau gp41 HIV selectaţi din grupul constând din bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC -07-523 şi VRC07;
(17) agenţi de inversare a latenţei selectaţi din grupul constând din inhibitori ai histon-deacetilazei, cum ar fi Romidepsin, vorinostat, panobinostat; inhibitori ai proteazomului, cum ar fi Velcade; activatori ai protein-kinazei C (PKC), cum ar fi Indolactam, Prostratin, Ingenol B şi DAG-lactone, Ionomicina, inhibitori ai GSK-343, PMA, SAHA, BRD4, IL-15, JQ1, disulfiram, şi amfotericina B;
(18) inhibitori ai nucleocapsidei p7 (NCp7) selectaţi din grupul constând din azodicarbonamidă;
(19) inhibitori ai maturării HIV selectaţi din grupul constând din BMS-955176 şi GSK-2838232;
(20) inhibitori ai PI3K selectaţi din grupul constând din idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CRJ-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sodiu, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotat, perifosină, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, CICN-040093, pilaralisib, BAI-1082439, mesilat de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LI-3023414, SAR-260301 şi CLR-1401;
(21) compuşii descrişi în [WO 2013/006738 10.01.2013], [ US 20130165489 27.06.2013], [WO 2013/006792 10.01.2013], [WO 2013/091096A1 27.06.2013], [WO 2009/062285 22.05.2009], [US 20140221380 07.08.2014], [US 20140221378 07.08.2014], [WO 2010/130034 18.11.2010], [WO 2013/159064 24.10.2013], [WO 2012/145728 26.10.2012], [WO 2012/003497 05.01.2012], [WO 2014/100323 26.06.2014], [WO 2013/159064 24.10.2013], [WO 2012/145728 26.10.2012], [WO 2012/003497 05.01.2012], [WO 2014/100323 26.06.2014], [WO 2012/003498 05.01.2012], [WO 2004/096286 11.11.2004], [WO 2006/110157 19.10.2006], [WO 2006/015261 din 09.02.2006] şi
(22) alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din grupul constând din BanLec, MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin , PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastin, acid 1,5-dicaffeoilquinic, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia genică MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexonă, terapia genică AAV-eCD4-lg şi PA-1050040 (PA-040);
precum şi combinaţii ale acestora.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Cei doi, trei patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici, sau ei pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici. Într-un exemplu de realizare specifică, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV. Într-un alt exemplu de realizare specifică, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV şi un potenţiator farmacocinetic. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un agent terapeutic suplimentar. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Cei unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici şi/sau pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici. Într-un exemplu de realizare specifică, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV. Într-un alt exemplu de realizare specifică, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un inhibitor nucleozidic sau nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV şi un potenţiator farmacocinetic. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu cel puţin un inhibitor al nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor al integrazei şi un potenţiator farmacocinetic. Într-un alt exemplu de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu doi inhibitori nucleozidici sau nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu cel puţin un inhibitor nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor al integrazei şi un potenţiator farmacocinetic.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din: abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din emtricitibină şi lamivudină.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din: tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă şi hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar, în care al doilea agent terapeutic suplimentar este emtricitibină.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu unul, doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari selectaţi dintre Triumeq® (dolutegravir + abacavir + lamivudină), dolutegravir + sulfat de abacavir + lamivudină, raltegravir, raltegravir + lamivudină, Truvada® (fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină, TDF+FTC), maraviroc, enfuvirtid, Epzicom® (Livexa®, sulfat de abacavir + lamivudină, ABC + 3TC), Trizivir® (sulfat de abacavir + zidovudină + lamivudină, ABC+AZT+3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild ® (elvitegravir + cobicistat + fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină), rilpivirină, clorhidrat de rilpivirină, Complera® (Eviplera®, rilpivirină + tenofovir disoproxil + emtricitabină), cobicistat, sulfat de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, Atripla® (efavirenz + fumarat de tenofovir disoproxil + emtricitabină), atazanavir, sulfat de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, emtricitabină, sulfat de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudină, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir calciu, efavirenz, Combivir® (zidovudină + lamivudină, AZT+3TC), etravirină, nelfinavir, mesilat de nelfinavir, interferon, didanozină, stavudină, indinavir, sulfat de indinavir, tenofovir + lamivudină, zidovudină, nevirapină, saquinavir, mesilat de saquinavir, aldesleuchină, zalcitabină, tipranavir, amprenavir, delavirdină, mesilat de delavirdină, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, efavirenz + lamivudină + fumarat de tenofovir disoproxil, fosfazidă, lamivudină + nevirapină + zidovudină, abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, darunavir + cobicistat, sulfat de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, tenofovir alafenamidă şi hemifumarat de tenofovir alafenamidă.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu abacavir, sulfat de abacavir, tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, hemifumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din: sulfat de abacavir, tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din emtricitabină şi lamivudină.
Într-un exemplu de realizare particulară, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu un prim agent terapeutic suplimentar selectat din grupul constând din: tenofovir, fumarat de tenofovir, fumarat de tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă sau hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi un al doilea agent terapeutic suplimentar, în care al doilea agent terapeutic suplimentar este emtricitabină.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 5-30 mg de fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg de emtricitabină. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30 sau 10-30 mg de fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg de emtricitabină. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 10 mg de fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg de emtricitabină. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 25 mg de fumarat de tenofovir alafenamidă, hemifumarat de tenofovir alafenamidă sau tenofovir alafenamidă şi 200 mg de emtricitabină. Un compus, astfel cum este descris în prezenta cerere (de exemplu, un compus cu formula (II)), poate fi combinat cu agenţii prezentaţi în prezenta cerere în orice cantitate dozată de compus (de exemplu, de la 50 mg până la 500 mg de compus), la fel ca şi în cazul în care fiecare combinaţie de doze a fost enumerată în mod specific şi individual.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 200-400 mg de tenofovir disproxil, fumarat de tenofovir disoproxil sau hemifumarat de tenofovir disoproxil şi 200 mg de emtricitabină. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400 sau 250-400 mg de tenofovir disproxil, fumarat de tenofovir disoproxil sau hemifumarat de tenofovir disoproxil şi 200 mg de emtricitabină. În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu 300 mg de tenofovir disproxil, fumarat de tenofovir disoproxil sau hemifumarat de tenofovir disoproxil şi 200 mg de emtricitabină. Un compus, astfel cum este descris în prezenta cerere (de exemplu, un compus cu formula (II)), poate fi combinat cu agenţii prezentaţi în prezenta cerere în orice cantitate dozată de compus (de exemplu, de la 50 mg până la 500 mg de compus), la fel ca şi în cazul în care fiecare combinaţie de doze a fost enumerată în mod specific şi individual.
În anumite exemple de realizare, atunci când un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, astfel cum este descris mai sus, componentele compoziţiei sunt administrate ca un regim simultan sau secvenţial. Atunci când este administrată secvenţial, combinaţia poate fi administrată în două sau mai multe administrări.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari într-o formă medicamentoasă unitară pentru administrarea simultană la un pacient, de exemplu, ca o formă medicamentoasă solidă pentru administrare orală.
În anumite exemple de realizare, un compus dezvăluit în prezenta cerere este administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Administrarea concomitentă a unui compus descris în prezenta cerere cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari se referă, în general, la administrarea simultană sau secvenţială a unui compus descris în prezenta cerere şi a unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari astfel încât cantităţi eficiente terapeutic de compusul descris în prezenta cerere şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt ambele prezente în corpul pacientului.
Coadministrarea include administrarea dozelor unitare ale compuşilor descrişi în prezenta cerere înainte sau după administrarea dozelor unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, de exemplu, administrarea compusului descris în prezenta cerere în câteva secunde, minute sau ore de la administrarea unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. De exemplu, în unele exemple de realizare, o doză unitară de un compus descris în prezenta cerere este administrată mai întâi, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutic suplimentarii. Alternativ, în alte exemple de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari se administrează mai întâi, urmată de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezenta cerere în câteva secunde sau minute. În unele exemple de realizare, o doză unitară de un compus descris în prezenta cerere este administrată mai întâi, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În alte exemple de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari se administrează mai întâi, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezenta cerere.
Datele XRPD
În anumite exemple de realizare, formele cristaline sunt caracterizate prin intervalele plane interstiţiale determinate printr-o difractogramă de raze X pe pulberi (XRPD). Difractograma XRPD este reprezentată de obicei printr-o diagramă care trasează grafic intensitatea picurilor versus amplasarea picurilor, adică unghiul de difracţie 2Θ (doi-teta) în grade. Intensităţile sunt adesea prezentate în paranteză, cu următoarele abrevieri: foarte puternic = fpt; puternic = pt; mediu = m; slab = s; şi foarte slab = fs. Picurile caracteristice ale unei anumite XRPD pot fi selectate în funcţie de locaţiile picurilor şi intensitatea relativă a acestora pentru a distinge în mod convenabil această structură cristalină de altele.
Specialiştii în domeniu recunosc că măsurătorile locaţiilor şi/sau intensităţii picurilor XRPD pentru o formă cristalină dată a aceluiaşi compus va varia într-o marjă de eroare. Valorile unghiului 2Θ în grade permit marje de eroare corespunzătoare. În mod tipic, marjele de eroare sunt reprezentate de „±”. De exemplu, unghiul de difracţie 2Θ în grade de aproximativ „8,7 ± 0,3” denotă un interval de la aproximativ 8,7 + 0,3, adică, aproximativ 9,0, până la aproximativ 8,7-0,3, adică aproximativ 8,4. În funcţie de tehnicile de pregătire a probelor, tehnicile de calibrare aplicate instrumentelor, variaţia operaţională umană etc., specialiştii în domeniu recunosc că marjele de eroare corespunzătoare pentru o XRPD poate fi ±0,5; ±0,4; ±0,3; ±0,2; ±0,1; ±0,05; sau mai puţin. În anumite exemple de realizare ale invenţiei, marja de eroare a XRPD este de ±0,2.
Detalii suplimentare privind metodele şi echipamentele utilizate pentru analiza XRPD sunt descrise în secţiunea de Exemple.
Picurile XRPD pentru formele cristaline ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu (Formula II) din prezenta invenţie pot fi găsite mai jos în Tabelul 1
Tabelul 1: Picurile XRPD pentru formele cristaline ale Formei I cu Formula II
Forma I Formula II Poziţia picului [°2Θ] Intensitatea relativă [%] 5,5 100,0 16,1 87,3 17,9 22,4 19,5 38,0 22,1 61,8 22,5 42,2 23,3 60,4 26,6 27,3 28,5 42,9
Obţinerea polimorfilor
O metodă de sinteză a (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei (de exemplu, un compus cu formula (I)) a fost descrisă anterior în publicaţia [WO 2014/100323 din 26.06.2014] . Această referinţă este încorporată în prezenta cerere prin referinţă în întregime şi în special în ceea ce priveşte sinteza (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei. O metodă de sinteză a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu (de exemplu, un compus cu formula (II)) este descrisă în prezenta cerere.
De exemplu, într-un aspect, este prezentată o metodă de producere a unei compoziţii care conţine unul sau mai mulţi polimorfi ai (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, în care metoda cuprinde combinarea unui compus cu formula (II) cu un solvent adecvat sau un amestec de solvenţi adecvaţi pentru a obţine o compoziţie care conţine unul sau mai mulţi polimorfi ai compusului cu formula (II). Într-un alt aspect, este prezentată o altă metodă de producere a unei compoziţii care conţine unul sau mai mulţi polimorfi ai (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, în care metoda cuprinde combinarea (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu cu un solvent adecvat sau un amestec de solvenţi adecvaţi.
Alegerea unui anumit solvent sau a unei combinaţii de solvenţi afectează actul formării favorizând o formă polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu în locul alteia. Solvenţii adecvaţi pentru formarea polimorfilor pot include, de exemplu, metanol, etanol, apă, acetat de izopropil, acetonitril, tetrahidrofuran, metil izobutil cetonă, precum şi orice amestec al acestora.
Într-un alt aspect, invenţia prezintă, de asemenea, unul sau mai mulţi polimorfi ai (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu obţinuţi conform oricărui dintre procedeele descrise în prezenta cerere.
Trebuie de înţeles că procedeele de obţinere a polimorfilor descrişi în prezenta cerere (inclusiv orice Formă I polimorfă) pot produce diferenţe cantitative şi calitative în comparaţie cu procedeele de obţinere a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu produs la scară de laborator.
Formula II, Forma I
Într-un exemplu de realizare, invenţia prezintă o metodă de producere a unei compoziţii care conţine Forma I polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, în care metoda cuprinde combinarea (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei cu o bază de sodiu (de exemplu hidroxid de sodiu) într-un solvent pentru a obţine o compoziţie care conţine Forma I polimorfa a(2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, în care solventul este selectat dintre grupul format din etanol, dimetilformamidă şi orice amestec al acestora. Într-un exemplu de realizare, solventul este un amestec de etanol şi dimetilformamidă.
Invenţia prezintă, de asemenea, Forma I polimorfă a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu obţinută prin combinarea (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei cu o bază de sodiu (de exemplu hidroxid de sodiu) într-un solvent, în care solventul este selectat din grupul constând din etanol, dimetilformamidă şi orice amestec al acestora. Într-un exemplu de realizare, solventul este un amestec de etanol şi dimetilformamidă.
Utilizările în fabricarea produsului medicamentos
Formula II
Invenţia se referă, de asemenea, la o utilizare a polimorfilor descrişi în prezenta cerere pentru fabricarea unui produs medicamentos. Una sau mai multe dintre formele polimorfe descrise în prezenta cerere (de exemplu, Forma I polimorfă) pot fi utilizate ca un intermediar în procesul de fabricaţie pentru fabricarea produsului medicamentos.
În anumite exemple de realizare, Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este utilizată la fabricarea unui ingredient farmaceutic activ.
Articole de fabricaţie şi truse
Compoziţiile care conţin una sau mai multe forme ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu şi formulate într-unul sau mai mulţi purtători, excipienţi acceptabili farmaceutic sau alte ingrediente pot fi preparate, plasate într-un container adecvat potrivit şi etichetate pentru tratamentul unei stări indicate. Prin urmare, invenţia se referă, de asemenea, la un articol de fabricaţie, cum ar fi un container care cuprinde o formă medicamentoasă de una sau mai multe forme ale (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu, precum şi o etichetă care conţine instrucţiuni pentru utilizarea compusului (compuşilor).
În unele exemple de realizare, articolul de fabricaţie este un container care conţine o formă medicamentoasă de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu şi unul sau mai mulţi purtători, excipienţi acceptabili farmaceutic sau alte ingrediente. Într-un exemplu de realizare a articolelor de fabricaţie descrise în prezenta cerere, forma medicamentoasă este o tabletă.
Sunt, de asemenea, prevăzute trusele. De exemplu, o trusă poate conţine o formă medicamentoasă a unei compoziţii farmaceutice şi un prospect conţinând instrucţiuni de utilizare a compoziţiei în tratamentul unei stări medicale. Instrucţiunile de utilizare din trusă pot fi pentru tratarea HIV. În anumite exemple de realizare, instrucţiunile de utilizare din trusă pot fi pentru tratarea HIV.
În anumite exemple de realizare, formele polimorfe şi solvaţii descrişi în prezenta cerere pot prezenta potenţial proprietăţi îmbunătăţite. De exemplu, în anumite exemple de realizare, formele polimorfe şi solvaţii descrişi în prezenta cerere pot prezenta potenţial o stabilitate îmbunătăţită. O astfel de stabilitate îmbunătăţită ar putea avea un impact potenţial benefic asupra fabricării compusului cu formula I, cum ar fi, de exemplu, oferă posibilitatea de a stoca produsul intermediar de lucru pentru perioade lungi de timp. De o stabilitate îmbunătăţită ar putea, de asemenea, beneficia o compoziţie sau compoziţie farmaceutică a compusului cu formula II. În anumite exemple de realizare, formele polimorfe şi solvaţii descrişi în prezenta cerere pot avea drept rezultat potenţial un randament îmbunătăţit al compusului cu formula II sau pot avea drept rezultat o îmbunătăţire a calităţii compusului cu formula II. În anumite exemple de realizare, formele polimorfe şi solvaţii descrişi în prezenta cerere pot manifesta, de asemenea, proprietăţi farmacocinetice îmbunătăţite şi/sau biodisponibilitate potenţial îmbunătăţită.
Metode
Sinteza
((2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu (Formula II)
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro -2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3] oxazepin-10-carboxamidă (20 g) şi etanol (80 mL) s-au adăugat într-un vas de reacţie şi s-au încălzit până la aproximativ 75°C. S-a adăugat soluţie apoasă de hidroxid de sodiu (22 mL de soluţie 2 M) timp de aproximativ 30 de minute, după care suspensia s-a răcit până la aproximativ 20°C timp de aproximativ o oră. Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu EtOH (50 mL) şi s-a uscat în vid.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,29-7,07 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,35 (dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,7, 8,7 Hz, 1H), 2,03-1,80 (m, 3H), 1,76-1,64 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H).
Caracterizarea
Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu a fost caracterizată prin diverse tehnici analitice, inclusiv difractograma de raze X pe pulberi (XPPD), calorimetria cu scanare diferenţială (CSD), analiza termogravimetrică (ATG) şi sorbţia dinamică de vapori (SDV), utilizând procedurile descrise mai jos.
Difracţia de raze X pe pulberi: Analiza XRPD a fost realizată pe un difractometru (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Olanda) utilizând radiaţia cuprului (Cu Kα, λ = 1,5418 Å). Probele au fost pregătite pentru analiză prin depunerea probei pudră în centrul unui suport din aluminiu echipat cu o placă de fond zero. Generatorul a fost operat la o tensiune de 45 kV şi un amperaj de 40 mA. Fantele utilizate au fost Soller 0,02 rad., antidispersia 1,0° şi divergenţa. Viteza de rotaţie a probei a fost de 2 sec. Scanările au fost efectuate la valoarea unghiului 2Θ de la 2 până la 40° timp de 5-15 min, cu lungimea pasului 2Θ de 0,0167°. Analiza datelor a fost realizată prin versiunea X'Pert Highscore 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Olanda) şi versiunea de vizualizare a datelor X'Pert 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Olanda).
Difractograma XRPD pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este reprezentată în Figura 1. Difractograma XRPD calculată pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu reprezentată în Figura 1 a fost calculată prin utilizarea Mercury 3.1 Development (Build RC5). Datele monocristaline pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu au fost introduse în Mercury 3.1 Development (Build RC5) pentru a calcula difractograma XRPD pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. Materialul de bază, cum ar fi paritatea stoichiometriei între temperatură a fost obţinut pe o Rigaku Miniflex II DRX folosind setările de alimentare de 40kV, 15mA, viteza de scanare de 2,0000 grade pe minut, un goniometru Miniflex 300/600, un adaptor ASC-6, o gamă de scanare de 3,000 până la 40,000 de grade, o fantă de incident de 1,250 grade, o fantă de limitare a lungimii de 10,0 mm, un detector SC-70, o fantă de recepţie #1 de 1,250 grade, modul de scanare continuă şi o fantă de recepţie #2 de 0,3 mm. Proba a fost preparată prin netezirea circa a 20 mg de solide pe un disc de siliciu montat într-un suport metalic. Temperatura de achiziţie a fost de ~21°C.
Difractograma XRPD pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este reprezentată suplimentar în Figura 8. Difractograma XRPD calculată pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu reprezentată în Figura 8 a fost calculată prin utilizarea Mercury 3.1 Development (Build RC5). Datele monocristaline pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu au fost introduse în Mercury 3.1 Development (Build RC5) pentru a calcula difractograma XRPD pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. Materialul de bază, cum ar fi paritatea stoichiometriei între temperatură a fost obţinut pe o Rigaku Miniflex II DRX folosind setările de alimentare de 40kV, 15mA, viteza de scanare de 2,0000 de grade pe minut, un goniometru Miniflex 300/600, un adaptor ASC-6, o gamă de scanare de 3,000 până la 40,000 de grade, o fantă de incident de 1,250 grade, o fantă de limitare a lungimii de 10,0 mm, un detector SC-70, o fantă de recepţie #1 de 1,250 grade, modul de scanare continuă şi o fantă de recepţie #2 de 0,3 mm. Proba a fost obţinută prin netezirea circa a 20 mg de solide pe un disc de siliciu montat într-un suport metalic. Temperatura de achiziţie a fost de ~21°C.
Figura 8 compară difractograma XRPD a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu cu difractograma XRPD experimentală a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu. Comparaţia arată gradul la care XRPD calculată şi XRPD experimentală corespund. Corespunderea puternică indică că structura cristalină rezolvată este, de asemenea, structura cristalină a materialului analizat direct prin XRPD. Această determinare poate susţine datele ortogonale despre compoziţia materialului de bază, cum ar fi stoichiometria.
Picurile XRPD se regăsesc în Tabelul 1 de mai sus.
Calorimetria cu scanare diferenţială: Proprietăţile termice ale Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu au fost evaluate folosind un instrument de calorimetrie cu scanare diferenţială (CSD), (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, SUA). Aproximativ 1 până la 10 mg de probă solidă a fost plasată într-o cuvă de aluminiu standard, ventilată cu un orificiu pentru fiecare experiment şi încălzită cu o viteză de 10°C/min, cu o epurare cu azot de 50 mL/min. Analiza datelor a fost realizată folosind Versiunea Universal Analysis 2000 4.7a (TA Instruments, New Castle, DE, SUA). Analiza de fuziune a căldurii a fost realizată prin integrarea sigmoidă a picului de topire endoterm.
CSD pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este reprezentată în Figura 2.
Analiza termogravimetrică: Analiza termogravimetrica (ATG) a Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu a fost realizată pe un instrument de ATG (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, SUA). Aproximativ 1 până la 10 mg de probă solidă a fost plasată într-o cuvă de aluminiu deschisă pentru fiecare experiment şi a fost încălzită la o viteză de 10°C/minut utilizând o epurare cu azot de 60 mL/min. Analiza datelor a fost realizată folosind Versiunea Universal Analysis 2000 4.7a (TA Instruments, New Castle, DE, SUA).
ATG pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este reprezentată în Figura 3.
Sorbţia dinamică de vapori: Higroscopicitatea Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu a fost evaluată la aproximativ 25°C, cu ajutorul unui instrument de sorbţie dinamică de vapori (SDV) (TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE). Adsorbţia şi desorbţia apei au fost studiate ca o funcţie a umidităţii relative (UR) în intervalul de la 0 până la 90% la temperatura camerei. Umiditatea din cameră a fost crescută de la nivelul iniţial de 50% UR până la 60% UR şi menţinută până la atingerea echilibrării solidului şi atmosferei. Testul de echilibru a fost continuat până a trecut sau a expirat după 10 ore. În acest moment, UR a fost ridicată cu 10%, iar procesul a fost repetat până când nivelul de 90% UR a fost atins şi echilibrat. Pe parcursul acestei perioade, sorbţia de apă a fost monitorizată. Pentru desorbţie, umiditatea relativă a fost scăzută într-un mod similar pentru a măsura un ciclu complet de sorbţie/desorbţie. Ciclul a fost repetat în mod opţional. Toate experimentele au fost operate în regimul dm/dt (variaţia de masă în timp) pentru a determina punctul final de echilibrare. S-au utilizat aproximativ 3 mg (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu solid. Analiza datelor a fost realizată folosind Versiunea Universal Analysis 2000 4.7a (TA Instruments, New Castle, DE, SUA).
SDV pentru Forma I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu este reprezentată în Figura 4.
Datele de indexare pentru Formula II Forma I sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2: Datele de indexare pentru Formula II Forma I
Forma şi identificarea Solventul Dimensiunile celulei elementare Distanţa (Å) Unghiul (º) a b c α β γ Formula II Forma I metanol 9,105 13,986 31,384 90 90 90
Studii de difracţie de raze X pe monocristal s-au realizat pe un difractometru Bruker APEX II Ultra echipat cu radiaţie Mo Kα (λ = 0,71073 Å). Cristalele de compus subiect au fost tăiate într-o secţiune de 0,22 x 0,18 x 0,04 mm şi montate pe un Cryoloop cu ulei Paratone-N. Datele au fost colectate într-un curent de azot gazos la 100 (2) K. S-au colectat un total de 15725 reflexii care acoperă indicii, -9<=h<=10, -13<=k<=16, -37<=l<=36. 7163 reflexii s-au dovedit a fi independente de simetrie, cu un Rint de 0,0682. Indexarea şi rafinamentul celulei elementare a indicat o reţea ortorombică. Grupul spaţial, care a fost definit în mod unic de absenţele sistematice ale datelor, s-a dovedit a fi P212121. Datele au fost integrate folosind programul software Bruker SAINT şi desenate la scară utilizând programul software SADABS. Soluţia prin metode directe (SHELXT) a produs un model de reglare a fazelor complet compatibil cu structura propusă.
Toţi atomii de non-hidrogen au fost rafinaţi anizotropic prin metoda celor mai mici pătrate cu matrice compactă (SHELXL-2014). Toţi atomii de hidrogen au fost plasaţi cu ajutorul unui model de urmărire. Poziţiile lor au fost constrânse în raport cu atomul-mamă folosind comanda HFIX corespunzătoare în SHELXL-2014. Datele cristalografice sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2A. Stereochimia absolută a fost stabilită pentru a se conforma la probele studiate anterior ale aceluiaşi compus.
Datele cristalografiei cu raze X a monocristalului pentru Formula II Forma I sunt prezentată pe scurt în Tabelul 2A de mai jos.
Tabelul 2A: Datele monocristalului pentru Formula II, Forma I
C42 H34 F6 N6 Na2 O10 Temp. de achiziţie Grupul spaţial Z Dimensiunile celulei elementare 100(2) K P212121 4 Distanţa (Å) Unghiul (º) Forma şi identificarea Solventul Solventul în reţea Densitatea (Mg/m3) a b c α β Γ Formula II Forma I Etanol/DMF nici unul 1,614 8,9561 (10) 13,9202 (14) 31,115 (3) 90 90 90
Profilul de dizolvare
Profilul de dizolvare intrinsec a Formei I (Formula II) a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu conform prezentei invenţii şi profilurile de dizolvare intrinseci ale Formei i şi Formei III cu Formula I, acidului liber, (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2 , 3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10- carboxamidei (descrisă în cererea provizorie co-examinată US 62/015,238 depusă la 20 iunie 2014), au fost măsurate prin caracterizarea dizolvării API dintr-o suprafaţă constantă. Aproximativ 150 mg de substanţă medicamentoasă au fost comprimate la 1500 psi timp de aproximativ 3 secunde folosind o presă hidraulică (Carver Press, Fred Carver, NJ, SUA). Substanţa medicamentoasă comprimată a format un disc plat (aria suprafeţei ~0,49 cm2), care a fost montat pe un aparat de dizolvare (VanKel Industries Inc., Edison, NJ, VK7000, W1120A-0288). Discul rotativ (100 rpm) a fost apoi coborât în mediul de dizolvare (500 mL de HCL0,01 N), care a fost echilibrat la 37±1°C. Probele au fost scoase la momentele de timp pre-determinate şi concentraţiile medicamentului au fost măsurate cu ajutorul unei metode CLUP-UV corespunzătoare. Constanta vitezei de dizolvare intrinsecă (K) a fost calculată folosind următoarea ecuaţie:
În care, C este concentraţia activă la momentul t, A este aria suprafeţei tabletei (~0,49 cm2) şi V este volumul mediilor (500 mL). De notat că termenul activ astfel cum este utilizat în prezenta cerere se referă la molecula de bază, a cărei structură este împărtăşită atât de Formula I, cât şi de Formula II.
Profilurile de dizolvare pot fi găsite în Figura 5.
Solubilitatea
Solubilitatea formei de sodiu conform prezentei invenţii şi a acidului liber, Forma III a (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2, 3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei în mediu biorelevant a fost determinată la temperatura camerei, ca o funcţie de timp. Solubilitatea a fost determinată în următoarele medii biorelevante: 0,1 mM fluid gastric simulat în condiţii preprandiale (FaSSGF) pH 1,6 (0,08 mM taurocolat, 0,02 mM lecitină, 34,2 mM NaCl); 18,75 mM fluid intestinal simulat în condiţii postprandiale (FeSSIF) pH 5 (15 mM taurocolat, 3,75 mM lecitină, 0,12 M NaCl); şi 3,75 mM fluid intestinal simulat în condiţii preprandiale (FaSSIF) pH 5 (3 mM taurocolat, 0,75 mM lecitină, 0,10 M NaCl). Aproximativ 20 mg de substanţă medicamentoasă a fost amestecată pe un agitator magnetic cu placă în 50 mL de mediu biorelevant. Probele (~1 mL) au fost scoase la fiecare 5-10 min, timp de 2 ore. Probele au fost filtrate/centrifugate imediat timp de 10 minute într-un tub Spin-X echipat cu un filtru de nailon de 0,45 µm. Filtratul rezultat a fost analizat folosind o metodă CLUP-UV corespunzătoare.
Solubilitatea profilurilor în FaSSGF pot fi găsite în Figura 6. Profilele de solubilitate în FeSSIF şi FaSSIF pot fi găsite în Figura 7.
Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea Formei I (Formula II) a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu a fost comparată cu biodisponibilitatea Formei III (Formula I) a (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2, 5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei.
Fiecare grup de dozare a constat din 6 câini masculi de rasă pură Beagle, non-naivi. La dozare, animalele cântăreau între 10 şi 13 kg. Animalele au fost înfometate peste noapte, înainte de administrarea dozei şi până la 4 ore după administrare. Fiecare subiect a fost tratat în prealabil cu pentagastrină (6 µg/kg) şi dozate 30 de minute mai târziu cu o singură tabletă cu concentraţia de 25 mg de Formula II Forma I sau Formula I Forma III. Fiecărui subiect i s-a administrat 10 mL de apă pentru a facilita înghiţirea.
Serii de probe de sânge venos (aproximativ 1 mL fiecare) au fost luate de la fiecare animal la 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 şi 24,0 ore după dozare. Probele de sânge au fost colectate în tuburi VacutainerTM conţinând EDTA-K2 ca anti-coagulant şi au fost plasate imediat pe gheaţă umedă în aşteptarea centrifugării pentru plasmă. O metodă CL/SM/SM a fost utilizată pentru a măsura concentraţia compusului testat în plasmă. O alicvotă de 100 µL de fiecare probă de plasmă s-a adăugat la o placă curată cu 96 de godeuri şi s-au adăugat 400 µL de soluţie de acetonitril rece/standard intern (ACN)/(SRDI). După precipitarea proteinelor, o alicvotă de 110 µL de supernatant a fost transferată într-o placă curată cu 96 de godeuri şi diluată cu 300 µL de apă. O alicvotă de 25 µL din soluţia de mai sus a fost injectată într-un sistem CL/SM/SM TSQ Quantum Ultra utilizând o coloană Hypersil Gold C18 HPLC (50 x 3,0 mm, 5 µm; Thermo-Hypersil Part # 25105-053030). O pompă binară Agilent 1200 (P/N G1312A Bin Pump) a fost utilizată pentru eluţie şi separare, precum şi un aplicator automat de probe HTS Pal (LEAP Technologies, Carrboro, NC) a fost utilizat pentru injectarea probei. Un spectrometru de masă cu triplu cuadrupol TSQ Quantum Ultra a fost utilizat în regim selectiv de monitorizare a reacţiei (Thermo Finnigan, San Jose, CA). Cromatografia lichidă a fost efectuată folosind două faze mobile: faza mobilă A a conţinut 1% acetonitril în soluţie apoasă de formiat de amoniu 2,5 mM cu pH-ul de 3,0, iar faza mobilă B a conţinut 90% acetonitril în formiat de amoniu 10 mM cu pH-ul de 4,6. Analiza farmacocinetică non-compartimentală a fost realizată pe baza datelor timp-concentraţie plasmatică. Datele rezultate sunt prezentate în Tabelul 3: F (%) se referă la o biodisponibilitate orală; ASC se referă la aria de sub curbă şi este o măsură de expunere plasmatică totală a compusului indicat; Cmax se referă la concentraţia plasmatică maximă a compusului după administrare.
Tabelul 3: Biodisponibilitatea Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu şi Formei III a (2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2, 5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidei
Forma Formularea % F AUCfin (uM x oră) Cmax (uM) Formula I Forma III Granulare uscată1 10 ± 6 27 ± 13 6 ± 2 Formula II Forma I Granulare uscată2 28 ± 7 71 ± 16 13 ± 1
1 Tabletă: 30% activă, 56% celuloză microcristalină, 13% croscarmeloză sodică, 1%stearat de magneziu
2 Tabletă: 30% activă, 56% celuloză microcristalină, 13% croscarmeloză sodică, 1% stearat de magneziu
Stabilitatea
Stabilitatea Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu a fost testată. După cum se vede în Tabelul 4 de mai jos, compusul este stabil după patru săptămâni de depozitare în condiţii accelerate. În Tabelul 5, NA se referă la normalizarea ariei şi este aria relativă a picului componentului activ în ceea ce priveşte alte impurităţi şi componente conţinute în probă. CL se referă la concentraţia labilă şi este cantitatea de component activ prezentă în raport cu cantitatea teoretică.
Tabelul 4: Stabilitatea Formei I a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olatului de sodiu
Condiţiile de depozitare Perioada de depozitare (săptămâni) % NA % CL Materia primă iniţială 0 94,4 ± 0,1 99,8 ± 0,1 40°C (închise) 1 95,2 ± 0,3 108,0 ± 0,2 2 94,4 ± 0,1 102,4 ± 0,1 4 94,4 ± 0,0 97,0 ± 0,0 40°C/75% UR (deschise) 1 94,9 ± 0,1 103,3 ± 6,9 2 94,4 ± 0,0 108,5 ± 0,4 4 94,4 ± 0,0 102,9 ± 0,1 25°C/60% UR (deschise) 1 95,0 ± 0,2 104,8 ± 0,1 2 94,4 ± 0,1 101,6 ± 0,1 4 94,4 ± 0,0 103,0 ± 0,8
Fiecare dintre referinţe inclusiv toate brevetele, cererile de brevet şi publicaţiile citate în prezenta cerere este încorporată în prezenta cerere prin referinţă în întregime, ca şi cum fiecare dintre acestea este încorporată în mod individual. Mai mult, ar trebui apreciat faptul că, în învăţătura de mai sus a invenţiei, specialistul în domeniu poate face anumite schimbări sau modificări ale invenţiei, iar aceste echivalente vor fi în continuare în scopul invenţiei definit de revendicările anexate ale cererii.
1. Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D.D. Nature (2001) 410:995-1001
2. WO 2014/100323 A1 2014.06.26

Claims (1)

  1. Compus cu formula II:
    .
    Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este cristalin.
    Compus, conform revendicării 2, caracterizat printr-o difractogramă XRPD cu raze X pe pulbere, având picuri la aproximativ 5,5°, 16,1° şi 23,3° 2-Θ± 0,2° 2-Θ.
    Compus, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că difractogramă XRPD cu raze X pe pulbere are picuri suplimentare la aproximativ 22,1° şi 28,5° 2-Θ ± 0,2° 2-Θ.
    Compus, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că difractogramă XRPD cu raze X pe pulbere are picuri suplimentare la aproximativ 22,5 şi 19,5° 2-Θ ± 0,2° 2-Θ.
    Compus, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că difractogramă XRPD cu raze X pe pulbere are picuri suplimentare la aproximativ 26,6° şi 17,9° 2-Θ ± 0,2° 2-Θ.
    Compus, conform oricărei din revendicările 1-6, caracterizat prin acea că este parţial sau complet hidratat.
    Compus, conform oricărei din revendicările 1-6, caracterizat prin aceea că este anhidru sau în mod esenţial anhidru.
    Compoziţie farmaceutică ce conţine o cantitate eficientă terapeutic un compus conform oricărei din revendicările 1-8, precum şi un purtător sau excipient acceptabil farmaceutic.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, ce conţine suplimentar unul până la trei agenţi terapeutici suplimentari.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10, în care agenţii terapeutici suplimentari sunt fiecare medicamente anti-HIV.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 10 sau 11, în care agenţii terapeutici suplimentari sunt selectaţi fiecare independent din grupul constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, precum şi alte medicamente pentru tratarea HIV.
    Compoziţie farmaceutică, conform oricărei din revendicările 9-11, în care cel puţin doi dintre agenţii terapeutici suplimentari sunt fiecare inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, ce conţine suplimentar fumarat de tenofovir disoproxil şi emtricitabină.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, ce conţine suplimentar alafenamidă tenofovir şi emtricitabină.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, ce conţine suplimentar hemifumarat de alafenamidă tenofovir şi emtricitabină.
    Compoziţie farmaceutică, conform oricărei din revendicările 9-15, în care compoziţia farmaceutică este într-o formă medicamentoasă unitară.
    Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 17, în care forma medicamentoasă unitară este o tabletă.
    Compus, conform oricărei din revendicările 1-8, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea profilactică a unei infecţii cu HIV.
    Metodă de tratament sau prevenire profilactică a unei infecţii HIV la un om care necesită aceasta, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform oricărei din revendicările 1-8.
MDA20170006A 2014-06-20 2015-06-19 (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu MD4584C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462015245P 2014-06-20 2014-06-20
PCT/US2015/036757 WO2015196116A1 (en) 2014-06-20 2015-06-19 Sodium (2r, 5s, 13ar) -7, 9-dioxo-10- ( (2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl) -2, 3, 4, 5, 7, 9, 13, 13a-octahydro-2, 5-methanopyrido [1',2' : 4.5] pyrazino [2, 1-b] oxazepin-8-olate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20170006A2 MD20170006A2 (ro) 2017-06-30
MD4584B1 MD4584B1 (ro) 2018-07-31
MD4584C1 true MD4584C1 (ro) 2019-02-28

Family

ID=53674269

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170006A MD4584C1 (ro) 2014-06-20 2015-06-19 (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu
MDA20180037A MD20180037A2 (ro) 2014-06-20 2015-06-19 (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20180037A MD20180037A2 (ro) 2014-06-20 2015-06-19 (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1ʹ,2ʹ:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olat de sodiu

Country Status (45)

Country Link
US (3) US9708342B2 (ro)
EP (3) EP4523758A2 (ro)
JP (4) JP6334007B2 (ro)
KR (1) KR101899803B1 (ro)
CN (2) CN110563747A (ro)
AP (1) AP2016009591A0 (ro)
AR (1) AR100903A1 (ro)
AU (2) AU2015276860B2 (ro)
BR (2) BR112016029605B1 (ro)
CA (1) CA2950307C (ro)
CL (1) CL2016003249A1 (ro)
CR (1) CR20160589A (ro)
CU (1) CU24478B1 (ro)
CY (1) CY1120025T1 (ro)
DK (1) DK3157932T3 (ro)
DO (1) DOP2016000327A (ro)
EA (2) EA030967B1 (ro)
EC (1) ECSP16095566A (ro)
ES (1) ES2660862T3 (ro)
HR (1) HRP20180455T1 (ro)
HU (1) HUE036928T2 (ro)
IL (1) IL249161B (ro)
LT (1) LT3157932T (ro)
MA (2) MA40239B1 (ro)
MD (2) MD4584C1 (ro)
ME (1) ME03037B (ro)
MX (2) MX369555B (ro)
MY (1) MY186696A (ro)
NO (1) NO2717902T3 (ro)
NZ (1) NZ727155A (ro)
PE (1) PE20170150A1 (ro)
PH (1) PH12016502499B1 (ro)
PL (1) PL3157932T3 (ro)
PT (1) PT3157932T (ro)
RS (1) RS56950B1 (ro)
SG (1) SG11201610211QA (ro)
SI (1) SI3157932T1 (ro)
SM (1) SMT201800053T1 (ro)
SV (1) SV2016005339A (ro)
TR (1) TR201802179T4 (ro)
TW (2) TWI731354B (ro)
UA (1) UA118480C2 (ro)
UY (1) UY36177A (ro)
WO (1) WO2015196116A1 (ro)
ZA (1) ZA201608744B (ro)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230061576A (ko) 2012-12-21 2023-05-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
NO2717902T3 (ro) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
PT4070788T (pt) * 2015-06-30 2023-06-06 Gilead Sciences Inc Formulações farmacêuticas
PT3346995T (pt) * 2015-11-09 2019-11-22 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
JP2019528304A (ja) * 2016-08-31 2019-10-10 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及び治療
EP3518935A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
CN107445994A (zh) * 2017-05-31 2017-12-08 北京阜康仁生物制药科技有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型
WO2019154634A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Sandoz Ag Crystalline form of bictegravir sodium
WO2019207602A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
US11623933B2 (en) 2018-06-28 2023-04-11 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2R,5S,13AR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13A-octahydro-2,5-Methanopyrido[1 ′,2′:4,5]pyrazino[2,1 -b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
CA3113011A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
EP3653629A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
WO2020161744A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Cipla Limited Novel polymorphs of integrase inhibitor
KR20240151256A (ko) 2019-03-22 2024-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리시클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
EP3993797A4 (en) * 2019-06-18 2023-10-25 Laurus Labs Limited METHOD AND POLYMORPHOLIC FORMS OF BICTEGRAVIR AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OR CO-CRYSTALS THEREOF
CN111978333B (zh) * 2019-09-30 2021-06-18 常州制药厂有限公司 Bictegravir钠盐的晶型A、制备方法及用途
EP4110783A1 (en) 2020-02-24 2023-01-04 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CA3195799A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Stephen R. Martin Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
CN112409380A (zh) * 2020-12-10 2021-02-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型的制备方法及其应用
HUE064467T2 (hu) 2021-01-19 2024-03-28 Gilead Sciences Inc Szubsztituált piridotriazin-származékok és alkalmazásuk
WO2022224120A1 (en) * 2021-04-19 2022-10-27 Honour Lab Limited Polymorphic forms of bictegravir potassium
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TW202446773A (zh) 2022-04-06 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
AU2023330037A1 (en) 2022-08-26 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
US20240390349A1 (en) 2023-04-19 2024-11-28 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
US20250011352A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Solid forms
US20250042926A1 (en) 2023-05-31 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900736A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch enthaltend einen mehrfunktionellen (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu dessen herstellung und strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial enthaltend dieses gemisch
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
CN1325385A (zh) 1998-11-09 2001-12-05 詹姆斯·布莱克基金有限公司 胃泌素和缩胆囊素受体配体
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
BR9916583A (pt) 1998-12-25 2001-09-25 Shionogi & Co Derivados heteroaromáticos tendo uma atividade inibitória contra integrase de hiv
EP1297834A4 (en) 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
KR20100087209A (ko) 2001-08-10 2010-08-03 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 항바이러스제
IL160642A0 (en) 2001-10-03 2004-07-25 Ucb Sa Pyrrolidinone derivatives
DE122009000048I1 (de) 2001-10-26 2010-04-08 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid-hemmer der hiv-integrase
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
DK1564210T5 (da) 2002-11-20 2010-05-03 Japan Tobacco Inc 4-Oxoquinolinforbindelser og anvendelse deraf som HIV-integraseinhibitorer
WO2004064845A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
CN101014574A (zh) 2004-03-09 2007-08-08 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
WO2006028523A2 (en) 2004-04-29 2006-03-16 THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO USDC Technology Transfer Office Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1756114B1 (en) 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
CN101027062A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的膦酸酯类似物
CN101014572B (zh) 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US7858788B2 (en) 2005-02-21 2010-12-28 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
PL3045206T3 (pl) * 2005-04-28 2018-08-31 Viiv Healthcare Company Wielopierścieniowe pochodne karbamoilopirydonu wykazujące aktywność inhibitorową wobec integrazy HIV
US20070072831A1 (en) 2005-05-16 2007-03-29 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitor compounds
JP2009502964A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
BRPI0617842A2 (pt) 2005-10-27 2011-08-09 Shionogi & Co composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica
EP1976517A1 (en) 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20090018162A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
EP1992607B9 (en) 2006-03-06 2015-07-01 Japan Tobacco, Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
CN102766098B (zh) 2006-09-12 2016-03-30 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
SG183059A1 (en) 2007-02-23 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
TW200914011A (en) 2007-06-29 2009-04-01 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and methods
EP2167089A1 (en) 2007-06-29 2010-03-31 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
WO2009018320A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
MX2010005334A (es) 2007-11-16 2010-05-27 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana.
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011818A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK2320908T3 (en) 2008-07-25 2014-03-10 Viiv Healthcare Co DOLUTEGRAVIR prodrugs
CN105198804B (zh) 2008-07-25 2018-03-23 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP5572168B2 (ja) 2008-12-11 2014-08-13 ビーブ・ヘルスケア・カンパニー カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の製造方法および中間体
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
EP2412708A4 (en) 2009-03-26 2014-07-23 Shionogi & Co SUBSTITUTED 3-HYDROXY-4-PYRIDONE DERIVATIVE
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
RS57244B1 (sr) 2009-06-15 2018-07-31 Shionogi & Co Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona
US8637674B2 (en) 2009-09-02 2014-01-28 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
KR101830715B1 (ko) 2010-01-27 2018-04-04 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hiv 감염을 치료하기 위한 약학적 조합물
AU2011221037A1 (en) 2010-02-26 2012-09-06 Japan Tobacco Inc. 1,3,4,8-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as HIV integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
US9296758B2 (en) 2010-07-02 2016-03-29 Gilead Sciences, Inc. 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
KR20130135826A (ko) 2010-07-02 2013-12-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 나프트-2-일아세트산 유도체
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
PT3456721T (pt) 2010-08-05 2021-05-04 Shionogi & Co Método de produção de compostos possuindo atividade inibitória de integrase de vih
CN103228653B (zh) 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
EP2699558B1 (en) 2011-04-21 2016-11-23 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
PT2729448E (pt) 2011-07-06 2015-12-02 Gilead Sciences Inc Compostos para o tratamento de vih
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
PL2742051T3 (pl) * 2011-09-14 2017-06-30 Mapi Pharma Limited Amorficzna postać soli sodowej dolutegrawiru
WO2013054862A1 (ja) 2011-10-12 2013-04-18 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
JP6147761B2 (ja) 2011-12-12 2017-06-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ アミノ置換イミダゾピリダジン
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2014014933A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
EP2877469A4 (en) 2012-07-25 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED NAPHTHYRIDEINDION DERIVATIVES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
EA026089B1 (ru) 2012-08-03 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. Способ и промежуточные соединения для получения ингибиторов интегразы
KR20150079963A (ko) 2012-11-08 2015-07-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물
BR112015013695A2 (pt) 2012-12-14 2017-07-11 Glaxosmithkline Llc composição farmacêutica, e, métodos para tratamento e para prevenção de uma infecção por hiv
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
KR20230061576A (ko) 2012-12-21 2023-05-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2014100077A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
JP6320039B2 (ja) 2012-12-27 2018-05-09 日本たばこ産業株式会社 置換されたスピロピリド［１，２−ａ］ピラジン誘導体及びそのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての医薬用途
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
MX367057B (es) 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3096763B1 (en) 2014-01-21 2019-12-25 Laurus Labs Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
NO2717902T3 (ro) * 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016102078A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of dolutegravir sodium
PT3346995T (pt) 2015-11-09 2019-11-22 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas para o tratamento do vírus da imunodeficiência humana

Also Published As

Publication number Publication date
ES2660862T3 (es) 2018-03-26
DK3157932T3 (en) 2018-03-05
IL249161A0 (en) 2017-01-31
MY186696A (en) 2021-08-10
JP2018162246A (ja) 2018-10-18
MX2016016059A (es) 2017-05-03
SG11201610211QA (en) 2017-01-27
MA40239A (fr) 2018-01-09
IL249161B (en) 2021-03-25
CU20160187A7 (es) 2017-04-05
JP2020097593A (ja) 2020-06-25
EP3321270A1 (en) 2018-05-16
US20170197985A1 (en) 2017-07-13
EP4523758A2 (en) 2025-03-19
JP2017518356A (ja) 2017-07-06
EP3157932A1 (en) 2017-04-26
CY1120025T1 (el) 2018-12-12
MD20180037A2 (ro) 2018-07-31
JP6334007B2 (ja) 2018-05-30
AU2018203175B2 (en) 2020-01-02
PH12016502499B1 (en) 2019-10-25
EA030967B1 (ru) 2018-10-31
KR20170016985A (ko) 2017-02-14
MX2019013380A (es) 2020-02-20
KR101899803B1 (ko) 2018-09-20
MX369555B (es) 2019-11-12
BR112016029605B1 (pt) 2022-10-11
SMT201800053T1 (it) 2018-03-08
TW202014422A (zh) 2020-04-16
UA118480C2 (uk) 2019-01-25
ECSP16095566A (es) 2017-01-31
BR112016029605A2 (pt) 2017-08-22
UY36177A (es) 2016-01-08
NZ727155A (en) 2022-02-25
MD4584B1 (ro) 2018-07-31
RS56950B1 (sr) 2018-05-31
TR201802179T4 (tr) 2018-03-21
DOP2016000327A (es) 2017-01-15
AU2015276860A1 (en) 2016-12-22
CN106459085B (zh) 2019-07-30
TWI673274B (zh) 2019-10-01
PT3157932T (pt) 2018-02-21
US10385067B2 (en) 2019-08-20
EP3157932B1 (en) 2018-01-10
CN106459085A (zh) 2017-02-22
MA40239B1 (fr) 2018-05-31
CA2950307C (en) 2019-01-08
MD20170006A2 (ro) 2017-06-30
SI3157932T1 (en) 2018-06-29
LT3157932T (lt) 2018-02-26
EP3321270B1 (en) 2024-12-04
CA2950307A1 (en) 2015-12-23
US9708342B2 (en) 2017-07-18
AU2015276860B2 (en) 2018-05-31
MA44221A (fr) 2018-12-26
PL3157932T3 (pl) 2018-05-30
EP3321270C0 (en) 2024-12-04
HUE036928T2 (hu) 2018-08-28
AR100903A1 (es) 2016-11-09
US20180065986A1 (en) 2018-03-08
CR20160589A (es) 2017-02-24
CU24478B1 (es) 2020-03-04
BR122021025861B1 (pt) 2023-01-24
ME03037B (me) 2018-10-20
NO2717902T3 (ro) 2018-06-23
SV2016005339A (es) 2017-03-20
WO2015196116A1 (en) 2015-12-23
AP2016009591A0 (en) 2016-11-30
BR112016029605A8 (pt) 2021-07-20
EA201692414A1 (ru) 2017-06-30
CN110563747A (zh) 2019-12-13
US20160016973A1 (en) 2016-01-21
PE20170150A1 (es) 2017-04-07
TWI731354B (zh) 2021-06-21
AU2018203175A1 (en) 2018-05-24
JP2022095640A (ja) 2022-06-28
EA201891464A1 (ru) 2019-03-29
CL2016003249A1 (es) 2017-07-14
PH12016502499A1 (en) 2017-03-22
HRP20180455T1 (hr) 2018-05-04
ZA201608744B (en) 2023-04-26
TW201613937A (en) 2016-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11202780B2 (en) Crystalline forms of (2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US10385067B2 (en) Sodium (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1′,2′:4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepin-8-olate
OA18760A (en) Sodium (2R, 5S, 13AR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13Aoctrahydro-2,5-methanopyrido[1&#39;,2&#39;:4,5]pyrazino[2,1B] oxazepin-8-olate.

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued