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JP6147761B2 - アミノ置換イミダゾピリダジン - Google Patents

アミノ置換イミダゾピリダジン Download PDF

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JP6147761B2
JP6147761B2 JP2014546447A JP2014546447A JP6147761B2 JP 6147761 B2 JP6147761 B2 JP 6147761B2 JP 2014546447 A JP2014546447 A JP 2014546447A JP 2014546447 A JP2014546447 A JP 2014546447A JP 6147761 B2 JP6147761 B2 JP 6147761B2
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Description

本発明は、本明細書にて記載され定義される一般式（Ｉ）で示される置換イミダゾピリダジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物の製造に有用な中間化合物、該化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびに単剤としてまたは他の活性成分と組み合わせて、疾患、特に過剰増殖性障害および／または血管形成障害の治療用または予防用の医薬組成物を製造するための該化合物の使用に関する。
本発明は、ＭＫＮＫ１キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ１としても知られる）およびＭＫＮＫ２キナーゼ（ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ、Ｍｎｋ２としても知られる）を阻害する化合物に関する。ヒトＭＫＮＫは、選択的スプライシングによって、２つの遺伝子（遺伝子記号：ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２）によりコードされる４つのタンパク質からなる群を含む。そのｂ型は、Ｃ末端に位置するＭＡＰキナーゼ結合ドメインを欠いている。ＭＫＮＫ１とＭＫＮＫ２の触媒ドメインは非常に似ており、サブドメインＶＩＩに独特のＤＦＤ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｐ）モチーフを含み、それは他のプロテインキナーゼでは通常ＤＦＧ（Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ）であり、これは、ＡＴＰ結合を変化させることを示唆する［非特許文献１および非特許文献２］。ＭＫＮＫ１ａは、ＥＲＫおよびｐ３８ＭＡＰキナーゼと結合し、それらによって活性化されるが、ＪＮＫ１によっては活性化されない。ＭＫＮＫ２ａは、ＥＲＫと結合し、ＥＲＫによってのみ活性化される。ＭＫＮＫ１ｂはいずれの条件下でも活性が低く、ＭＫＮＫ２ｂはＥＲＫまたはｐ３８ ＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅから独立した基礎活性（basal activity）を有する［非特許文献３］。
ＭＫＮＫが、真核生物開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）、ヘテロ核ＲＮＡ結合タンパク質Ａ１（ｈｎＲＮＰ Ａ１）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質関連スプライシング因子（ＰＳＦ）、細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）およびＳｐｒｏｕｔｙ２（ｈＳＰＲＹ２）をリン酸化することが示された［非特許文献３］。
ｅＩＦ４Ｅは、ＫＯマウス研究によって示されたように、多くの癌で増幅される癌遺伝子であり、もっぱらＭＫＮＫタンパク質によりリン酸化される［非特許文献４；非特許文献５］。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの翻訳を可能にするのに極めて重要な役割を有する。ｅＩＦ４Ｅは、細胞ｍＲＮＡの５’末端の７−メチルグアノシンキャップに結合し、ｅＩＦ４ＧおよびｅＩＦ４Ａをも含むｅＩＦ４Ｆ複合体の一部として、細胞ｍＲＮＡをリボソームに運ぶ。キャップ化ｍＲＮＡのすべてが翻訳のためにｅＩＦ４Ｅを必要とするにもかかわらず、ｍＲＮＡのプールは翻訳をｅＩＦ４Ｅ活性上昇に非常に依存している。これらのいわゆる「弱いｍＲＮＡ」は、それらの長くて複雑な５’ＵＴＲ領域のため、通常効果的には翻訳されず、そして、それらは悪性腫瘍のすべての態様で重要な役割を果たすタンパク質、例えばＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、サーバイビン、ＢＣＬ−２、ＭＣＬ−１、ＭＭＰ−９、ヘパラナーゼなどをコードする。ｅＩＦ４Ｅの発現および機能は、複数のヒト癌で高められ、疾病進行に直接関係する［非特許文献４］。
ＭＫＮＫ１およびＭＫＮＫ２は、ｅＩＦ４ＥをＳｅｒ２０９でリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度は、ｅＩＦ４Ｅリン酸化によって影響されないが、ｅＩＦ４Ｅリン酸化が、「弱いｍＲＮＡ」のより効果的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、単一のｍＲＮＡに対する複数のリボソーム）に寄与することが示唆されている［非特許文献３］。あるいは、ＭＫＮＫタンパク質によるｅＩＦ４Ｅのリン酸化は、開始コドンの位置を突き止めるために、４８Ｓ複合体が「弱いｍＲＮＡ」に沿って移動できるように、その５’キャップからのｅＩＦ４Ｅ放出を容易にするのかもしれない［非特許文献６］。したがって、ｅＩＦ４Ｅリン酸化の増大によって、非小細胞肺癌患者では予後不良が予見される［非特許文献７］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド（kinase-dead）ＭＫＮＫ１の過剰発現ではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１の過剰発現が腫瘍形成を促進するので、さらなるデータは、発癌におけるＭＫＮＫ１の機能的役割を示している［非特許文献８］。さらにまた、ＭＫＮＫタンパク質のリン酸化および活性の増大は、乳癌におけるＨＥＲ２の過剰発現と相関する［非特許文献９］。キナーゼデッドではなく構成的に活性なＭＫＮＫ１はまた、マウスに腫瘍を生じさせるためにＥμ−Ｍｙｃトランスジェニック造血幹細胞を用いるモデルにおいて、腫瘍成長を促進した。Ｓ２０９Ｄ突然変異を有するｅＩＦ４Ｅを分析した場合、類似の結果が得られた。Ｓ２０９Ｄ突然変異は、ＭＫＮＫ１リン酸化部位でのリン酸化を模倣する。対照的に、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化不可能な形態は、腫瘍増殖を減弱させた［非特許文献１０］。ｅＩＦ４Ｅリン酸化を阻害する選択的ＭＫＮＫ阻害剤は、インビトロで癌細胞のアポトーシスを誘導し、増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤は、体重に影響を及ぼすことなく、実験Ｂ１６黒色腫肺転移の増殖および皮下ＨＣＴ１１６結腸癌異種移植腫瘍の成長を抑制する［非特許文献１１］。要約すれば、ＭＫＮＫタンパク質活性を介したｅＩＦ４Ｅリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換に不可欠なものである。ＭＫＮＫ活性の抑制は、扱い易い癌治療アプローチを提供しうる。
特許文献１（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、具体的にはＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としての、置換イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献２（Kalypsis, Inc.）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）／細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ（Ｅｒｋ）キナーゼ（「ＭＥＫ」と略記される）の阻害剤として有用な複素環化合物に関する。特に、特許文献２は、とりわけイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献３（Astellas Pharma Inc.）は、リンパ球プロテインチロシンキナーゼ（「ＬＣＫ」と略記される）の阻害剤としての縮合複素環化合物に関する。特に、特許文献３は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献４（Bayer Schering Pharma AG）は、キナーゼ阻害剤、具体的にはＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤、特にＰＫＣθ阻害剤としてのオキソ置換イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献５（Cellzome (UK) Ltd.）は、キナーゼ阻害剤としてのジアゾロジアジン誘導体に関する。特に、特許文献５は、とりわけ、キナーゼ阻害剤、具体的には誘導性Ｔ細胞キナーゼ（「Ｉｔｋ」と略記される）阻害剤としてのイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献６（Biogen Idec MA Inc.）は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」と略記される）のモジュレーターに関する。特に、特許文献６は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンに関する。
特許文献７（Supergen, Inc.）は、とりわけ、プロテインキナーゼ阻害剤、特にＰＩＭキナーゼ阻害剤としてのイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン誘導体に関する。
特許文献８（Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO)）は、ＰＩＭファミリーキナーゼのようなプロテインキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジンに関する。
特許文献９（Merck & Co., Inc.）は、とりわけ、βアドレナリン遮断活性を有する３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシ置換基を有するイミダゾピリダジンに関する。
特許文献１０（Takeda Chemical Industries, Ltd.）は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンである化合物を含有する、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼに対する阻害剤に関する。
特許文献１１（Novartis AG）は、抗炎症薬としての複素環化合物に関する。特に、該化合物は、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンである。該化合物は、ＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体により媒介される疾患の処置に有用であり、ＰＩ３Ｋ受容体、ＪＡＫ−２受容体およびＴＲＫ受容体により媒介される疾患の処置にも有用である。
特許文献１２（Daiichi Sankyo Company, Limited）は、ＴＮＦα産生を阻害する作用を有し、炎症性疾患および／または自己免疫疾患の疾病モデルで効果を奏する、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン誘導体に関する。
特許文献１３（Alcon Research, Ltd.）は、緑内障および高眼圧症の処置のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤としての６−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン類似体に関する。
特許文献１４（Amgen Inc.）は、縮合複素環誘導体に関する。選ばれた化合物は、肝細胞増殖因子（「ＨＧＦ」）疾患のような疾患の予防および治療に有効である。
非特許文献１２は、論文タイトル「Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) kinase」であり、とりわけ、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを該論文に記載の研究に用いた阻害剤構造として開示する。
非特許文献１３は、論文タイトル「Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach」であり、とりわけ、表１において、ＭＫＮＫ１阻害剤として特定した化合物としていくつかの具体的なイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを開示する。
非特許文献１４は、論文タイトル「Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases」であり、とりわけ、既知の抗真菌薬セルコスポラアミドがＭＫＮＫ１の阻害剤であることを開示する。
しかしながら、上記の技術水準は、本明細書中で記載され定義される本発明の一般式（Ｉ）で示される、すなわち、
その３位に、基：
を有し；
その６位に、構造：
［式中、
＊は、この基と分子残部との結合点を示し、
Ｒ１は、本明細書で定義するように置換されていてもよい、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、本明細書で定義される置換基を表す］
で示される基を有する
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル部分を有する、特定の置換イミダゾピリダジン化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物（以下、「本発明の化合物」と記す）またはそれらの薬理活性を記載していない。
国際公開第２００７／０２５５４０号 国際公開第２００７／０２５０９０号 国際公開第２００７／０１３６７３号 国際公開第２００７／１４７６４６号 国際公開第２００８／０２５８２２号 国際公開第２００８／０３０５７９号 国際公開第２００８／０５８１２６号 国際公開第２００９／０６０１９７号 米国特許第４４０８０４７号明細書 国際公開第０３／０１８０２０号 国際公開第２００８／０５２７３４号 国際公開第２００８／０７２６８２号 国際公開第２００８／０７９８８０号 国際公開第２００９／０９１３７４号
Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006 Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008 Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008 Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004 Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011 Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010 Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007 Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007 Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007 Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011 J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614 J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628 Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849-1857
このたび、本発明の化合物が驚くべき有利な特性を有することが見出され、これが本発明の基礎を構成する。
具体的には、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＭＫＮＫ−１キナーゼを効果的に阻害することが見出され、したがって、該化合物は、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞炎症反応などの疾患、あるいは、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞炎症反応に付随する疾患であって、特に、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答または不適切な細胞炎症反応がＭＫＮＫ−１キナーゼにより媒介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞肺腫瘍および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに／またはその転移の処置または予防に用いられ得る。
発明の説明
第１の態様に従って、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
は、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１は、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これは、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３は、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒは、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''は、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎは、０、１、２または３の整数を表す］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の実施態様に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０、１、２または３の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
本明細書に記載の用語は、好ましくは、以下の意味を有する：
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味すると解されるべきである。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、iso−プロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、iso−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、neo−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１−エチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基もしくは１,２−ジメチルブチル基、またはその異性体を意味すると解されるべきである。特に、当該基は、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」）であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、iso−プロピル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基であり、特に、１個、２個または３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ1〜Ｃ3アルキル」）であり、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基またはiso−プロピル基である。
用語「ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」が上記で定義されたものであり、１個以上の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子（すなわち、ハロゲン原子はお互いに独立している）と置き換わっている、一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味すると解されるべきである。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、または−ＣＨ2ＣＦ3である。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、式：−Ｏ−アルキル（ここで、用語「アルキル」は、上記で定義されたものである）で示される一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、iso−プロポキシ基、n−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、ペントキシ基、iso−ペントキシ基もしくはn−ヘキソキシ基、またはその異性体を意味すると解されるべきである。特に、該「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、１、２または３個の炭素原子を含有することができる（「Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」）。
用語「ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、好ましくは、１個以上の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子と置き換わっている、上記で定義された一価の直鎖または分枝鎖飽和Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基を意味すると解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＦ2ＣＦ3または−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは、１個以上の水素原子が上記で定義された同じまたは異なるＣ1〜Ｃ6アルコキシ基と置き換わっている、上記で定義された一価の直鎖または分枝鎖飽和アルキル基、例えば、メトキシアルキル基、エトキシアルキル基、プロピルオキシアルキル基、iso−プロポキシアルキル基、ブトキシアルキル基、iso−ブトキシアルキル基、tert−ブトキシアルキル基、sec−ブトキシアルキル基、ペンチルオキシアルキル基、iso−ペンチルオキシアルキル基、ヘキシルオキシアルキル基（用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は上記で定義されたものである）、またはその異性体を意味すると解されるべきである。
用語「ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは、１個以上の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子と置き換わっている、上記で定義された一価の直鎖または分枝鎖飽和Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を意味すると解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ2ＣＦ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＦ3である。
用語「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、好ましくは、１個以上の二重結合を含んでおり、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基、特に２個または３個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基（「Ｃ2〜Ｃ3アルケニル」）を意味すると解されるべきであり、該アルケニル基が２個以上の二重結合を含んでいる場合、該二重結合は、お互いに孤立していても共役していてもよいと解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、(Ｅ)−２−メチルビニル基、(Ｚ)−２−メチルビニル基、ホモアリル基、(Ｅ)−ブタ−２−エニル基、(Ｚ)−ブタ−２−エニル基、(Ｅ)−ブタ−１−エニル基、(Ｚ)−ブタ−１−エニル基、ペンタ−４−エニル基、(Ｅ)−ペンタ−３−エニル基、(Ｚ)−ペンタ−３−エニル基、(Ｅ)−ペンタ−２−エニル基、(Ｚ)−ペンタ−２−エニル基、(Ｅ)−ペンタ−１−エニル基、(Ｚ)−ペンタ−１−エニル基、ヘキサ−５−エニル基、(Ｅ)−ヘキサ−４−エニル基、(Ｚ)−ヘキサ−４−エニル基、(Ｅ)−ヘキサ−３−エニル基、(Ｚ)−ヘキサ−３−エニル基、(Ｅ)−ヘキサ−２−エニル基、(Ｚ)−ヘキサ−２−エニル基、(Ｅ)−ヘキサ−１−エニル基、(Ｚ)−ヘキサ−１−エニル基、イソプロペニル基、２−メチルプロパ−２−エニル基、１−メチルプロパ−２−エニル基、２−メチルプロパ−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルプロパ−１−エニル基、３−メチルブタ−３−エニル基、２−メチルブタ−３−エニル基、１−メチルブタ−３−エニル基、３−メチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブタ−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブタ−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルブタ−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルブタ−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブタ−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブタ−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブタ−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブタ−１−エニル基、１,１−ジメチルプロパ−２−エニル基、１−エチルプロパ−１−エニル基、１−プロピルビニル基、１−イソプロピルビニル基、４−メチルペンタ−４−エニル基、３−メチルペンタ−４−エニル基、２−メチルペンタ−４−エニル基、１−メチルペンタ−４−エニル基、４−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペンタ−３−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペンタ−２−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル基、３−エチルブタ−３−エニル基、２−エチルブタ−３−エニル基、１−エチルブタ−３−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブタ−２−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−２−エチルブタ−２−エニル基、(Ｚ)−２−エチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブタ−２−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブタ−２−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブタ−１−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブタ−１−エニル基、２−エチルブタ−１−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブタ−１−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブタ−１−エニル基、２−プロピルプロパ−２−エニル基、１−プロピルプロパ−２−エニル基、２−イソプロピルプロパ−２−エニル基、１−イソプロピルプロパ−２−エニル基、(Ｅ)−２−プロピルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−２−プロピルプロパ−１−エニル基、(Ｅ)−１−プロピルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−１−プロピルプロパ−１−エニル基、(Ｅ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−２−イソプロピルプロパ−１−エニル基、(Ｅ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−１−イソプロピルプロパ−１−エニル基、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル基、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロパ−１−エニル基、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル基、ブタ−１,３−ジエニル基、ペンタ−１,４−ジエニル基、ヘキサ−１,５−ジエニル基またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニルまたはアリルである。
用語「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、好ましくは、１個以上の三重結合を含んでおり、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基、特に２個または３個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基（「Ｃ2〜Ｃ3アルキニル」）を意味すると解されるべきである。該Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロパ−１−イニル基、プロパ−２−イニル基、ブタ−１−イニル基、ブタ−２−イニル基、ブタ−３−イニル基、ペンタ−１−イニル基、ペンタ−２−イニル基、ペンタ−３−イニル基、ペンタ−４−イニル基、ヘキサ−１−イニル基、ヘキサ−２−イニル基、ヘキサ−３−イニル基、ヘキサ−４−イニル基、ヘキサ−５−イニル基、１−メチルプロパ−２−イニル基、２−メチルブタ−３−イニル基、１−メチルブタ−３−イニル基、１−メチルブタ−２−イニル基、３−メチルブタ−１−イニル基、１−エチルプロパ−２−イニル基、３−メチルペンタ−４−イニル基、２−メチルペンタ−４−イニル基、１−メチルペンタ−４−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル基、１−メチルペンタ−３−イニル基、４−メチルペンタ−２−イニル基、１−メチルペンタ−２−イニル基、４−メチルペンタ−１−イニル基、３−メチルペンタ−１−イニル基、２−エチルブタ−３−イニル基、１−エチルブタ−３−イニル基、１−エチルブタ−２−イニル基、１−プロピルプロパ−２−イニル基、１−イソプロピルプロパ−２−イニル基、２,２−ジメチルブタ−３−イニル基、１,１−ジメチルブタ−３−イニル基、１,１−ジメチルブタ−２−イニル基または３,３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
用語「Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル」は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有する一価の飽和単環式または二環式炭化水素環（「Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル」）を意味すると解されるべきである。該Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えばパーヒドロペンタレニレン環もしくはデカリン環である。特に、当該環は、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有する（「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」）。
用語「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ」は、好ましくは、式：−Ｏ−シクロアルキル（ここで、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている）で示される、３個、４個、５個または６個の炭素原子を含有する一価の飽和炭化水素環、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシを意味すると解されるべきであり。
用語「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ」は、好ましくは、水素原子の１つが上記で定義されたＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基と置き換わっている、上記で定義された一価の飽和アルコキシ基、例えば、シクロプロピルアルコキシ基、シクロブチルアルコキシ基、シクロペンチルアルコキシ基もしくは、シクロヘキシルアルコキシ基（ここで、用語「アルコキシ」は、上記で定義されている）またはその異性体を意味すると解されるべきである。
用語「Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル」は、好ましくは、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含有しており、該シクロアルケニル環のサイズが許す限り１個、２個、３個または４個の二重結合を共役してまたは共役せずに含む、一価の単環式または二環式炭化水素環を意味すると解されるべきである。該Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニル、または二環式炭化水素、例えば、
である。
用語「３員〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を含有しており、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)2、ＮＲa（ここで、Ｒaは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含有する、一価の飽和単環式または二環式炭化水素環を意味すると解されるべきであり；該ヘテロシクロアルキル基は、いずれか１個の炭素原子または存在する場合には窒素原子を介して分子残部と結合することができる。
特に、該３員〜１０員ヘテロシクロアルキルは、２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含有することができ（「３員〜６員ヘテロシクロアルキル」）、特に、該ヘテロシクロアルキルは、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基を含有することができる（「５員〜６員ヘテロシクロアルキル」）。
特に、限定するものではないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、４員環、例えばアゼチジニルもしくはオキセタニル、または５員環、例えばテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルもしくはピロリニル、または６員環、例えばテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル、または７員環、例えばジアゼパニル環であってよい。場合により、該ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合されていてよい。
該ヘテロシクリルは、二環式、例えば、限定するものではないが、５員,５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル環、または５員,６員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル環であってよい。
上記したように、該窒素原子含有環は、部分的に不飽和であってよく、すなわち、それは１個以上の二重結合を含んでいてよく、例えば、限定するものではないが、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−[１,４]チアジニル環であり得るか、または、例えば、それはベンゾ縮合されていてもよく、例えば、限定するものではないが、ジヒドロイソキノリニル環であってよい。
用語「４員〜１０員ヘテロシクロアルケニル」は、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子を含有しており、Ｃ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲa（ここで、Ｒaは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはハロ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を表す）から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む一価の不飽和単環式または二環式炭化水素環を意味すると解されるべきであり；該ヘテロシクロアルケニル基は、いずれか１個の炭素原子または存在する場合には窒素原子を介して分子残部と結合することができる。該ヘテロシクロアルケニルの例としては、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、３Ｈ−ジアジリニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、[１,３]ジオキソリル、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、４,５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−[１,４]チアジニル基であってよく、またはそれはベンゾ縮合されていてよい。
用語「アリール」は、好ましくは、６個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分的に芳香族の単環式または二環式または三環式炭化水素環（「Ｃ6〜Ｃ14アリール」基）、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ6アリール」基）、例えばフェニル基；またはビフェニル基、または、９個の炭素原子を有する環（「Ｃ9アリール」基）、例えばインダニル基もしくはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ10アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ13アリール」基）、例えばフルオレニル基、または１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ14アリール」基）、例えばアントラニル基を意味するものと解される。
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子（特に、５個または６個または９個または１０個の原子）を有し、同じであっても異なっていてもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式または三環式芳香環系（「５員〜１４員ヘテロアリール」基）を意味するものと解されるべきであり、該ヘテロ原子は例えば酸素、窒素または硫黄であり、また、各場合に、ベンゾ縮合されていてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
概して、特に明記しない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、可能なその異性体のすべてを含み、例えばその位置異性体を含む。かくして、いくつかの例示的な限定されない例として、用語「ピリジニル」または「ピリジニレン」としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンが挙げられるか；または用語「チエニル」または「チエニレン」としては、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンが挙げられる。
用語「Ｃ1〜Ｃ6」は、本明細書全体にわたって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」または「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」の定義に関連して、用いられる場合、１個〜６個という有限個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと解されるべきである。また、当然のことながら、この用語「Ｃ1〜Ｃ6」は、下位の範囲、例えばＣ1〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5；特に、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ6；より具体的にはＣ1〜Ｃ4；「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」の場合にはさらに具体的にはＣ1〜Ｃ2が含まれると解釈されるべきである。
同様に、本明細書中で用いる場合、用語「Ｃ2〜Ｃ6」は、本明細書全体にわたって、例えば「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」および「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」の定義に関連して、用いられる場合、２個〜６個という有限個の炭素原子、すなわち、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと解されるべきである。また、当然のことながら、この用語「Ｃ2〜Ｃ6」は、下位の範囲、例えばＣ2〜Ｃ6、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ5；特に、Ｃ2〜Ｃ3が含まれると解釈されるべきである。
さらに、本明細書中で用いる場合、用語「Ｃ3〜Ｃ6」は、本明細書全体にわたって、例えば「Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル」の定義に関連して、用いられる場合、３個〜６個という有限個の炭素原子、すなわち、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと解されるべきである。この用語「Ｃ3〜Ｃ6」は、下位の範囲、例えばＣ3〜Ｃ6、Ｃ4〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ4〜Ｃ6、Ｃ5〜Ｃ6；特に、Ｃ3〜Ｃ6が含まれると解釈されるべきである。
用語「置換されている」とは、現状での指定の原子の通常の原子価を超えないことを条件として、また、該置換が結果的に安定な化合物をもたらすことを条件として、指定の原子上の１個以上の水素が所定の群から選択されたものと置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが結果的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
用語「置換されていてもよい」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
環系置換基は、例えば芳香環系または非芳香環系上の利用可能な水素と置き換わる、該芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「１以上」は、例えば本発明の一般式で示される化合物の置換基の定義では、「１、２、３、４または５、特に１、２、３または４、さらに特に１、２または３、さらに特に１または２」を意味すると解されるべきである。
本発明は、また、本発明の化合物のすべての適切な同位体変種を含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子数を有するが自然界に通常または主として見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子により置き換えられたものと定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ（重水素）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、33Ｓ、34Ｓ、35Ｓ、36Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、129Ｉおよび131Ｉが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Ｈまたは14Ｃのような１個以上の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。トリチウム標識および炭素１４、すなわち14Ｃの同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましい。また、重水素のような同位体による置換は、より高い代謝安定性により得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の減少をもたらし、それ故に、ある状況下では好ましい場合がある。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、当業者に既知の慣用的な手順、例えば適切な試薬の適当な同位体変種を用いる例示方法または後述の実施例に記載の製造方法により製造することができる。
化合物、塩、多形体、水和物および溶媒和物という用語ならびにその類似の用語の複数形が本明細書中で用いられる場合、それは単数の化合物、塩、多形体、異性体、水和物もしくは溶媒和物またはその類似のものをも意味すると解される。
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化を切り抜けるのに十分に強い化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１個以上の不斉中心を含みうる。不斉炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在してよく、結果的に、不斉中心が１個の場合にはラセミ混合物となり、不斉中心が複数の場合にはジアステレオマー混合物となる。特定の例において、不斉は、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香環に隣接する中心結合の周りの束縛回転のために存在し得る。
本発明の化合物は、不斉硫黄原子、例えば以下の構造の不斉スルホキシド基または不斉スルホキシイミン基を含んでもよい：
ここで、＊は、分子残部と結合し得る原子を示す。
環上の置換基は、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。そのような立体配置のすべて（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は本発明の範囲内に含まれるものとする。
好ましい化合物は、より望ましい生物活性を奏する化合物である。分離されたかまたは純粋なまたは部分的に精製された、本発明の化合物の異性体および立体異性体またはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた本発明の範囲内に含まれる。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行われ得る。
光学異性体は、慣用的な方法に従ったラセミ混合物の分割により、例えば光学活性酸または光学活性塩基を使用したジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成により、得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的差異に基づき、当該技術分野で公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに分離され得る。次いで、分離したジアステレオマー塩から光学活性塩基または光学活性酸を遊離させる。別の光学異性体分離方法は、慣用の誘導体化を伴うかまたは伴わない、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Daicelにより製造され、とりわけ例えばＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪがあるが、ルーチン的にすべて選択可能である。誘導体化を伴うかまたは伴わない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらに、光学活性出発物質を利用するキラル合成によっても得ることができる。
異なるタイプの異性体を制限するために、IUPAC Rules Section E （Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または該立体異性体（例えば、ＲもしくはＳ異性体、またはＥもしくはＺ異性体）の任意の割合の混合物としての、本発明の化合物の可能な立体異性体のすべてを含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれかの適切な当該技術分野の技術水準である方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成することができる。
また、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。例えばヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の化合物は、１Ｈ互変異性体もしくは２Ｈ互変異性体として、または任意の量のこの２つの互変異性体の混合物としても、存在することができるか、または、トリアゾール部分は、例えば、１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体もしくは４Ｈ互変異性体として、または任意の量のこの１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体および４Ｈ互変異性体の混合物としても、存在することができる：
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の割合のこの互変異性体の混合物として、本発明の化合物の可能な互変異性体のすべてを含む。
また、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義されるＮオキシドとして存在することができる。本発明は、そのような可能なＮ−オキシドのすべてを含む。
本発明は、また、本明細書中で記載した化合物の有用な形態、例えば代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬上許容される塩、および共沈物に関する。
本発明の化合物は、当該本発明の化合物が、例えば該化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含んでいる、水和物または溶媒和物として存在することができる。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論の溶媒和物（例えば、水和物）の場合、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、そのような水和物または溶媒和物のすべてを含む。
また、本発明の化合物は、遊離形で、例えば遊離塩基もしくは遊離酸として、または双極性イオンとして存在することができるか、または、塩の形態で存在することができる。該塩は、いずれの塩であってもよく、有機または無機付加塩のいずれであってもよく、特に、医薬で習慣的に用いられるいずれかの医薬上許容される有機または無機付加塩であってよい。
用語「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒な無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。
本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩は、例えば、鎖または環に窒素原子を有する、例えば十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩であってもよく、該酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩であってもよい。
また、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルのハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルのハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物のような作用剤および同類のもので四級化されてもよい。
また、当業者は、本発明の化合物の酸付加塩は、多くの公知方法のいずれかにより、本化合物と適当な無機酸または有機酸との反応によって製造され得ると認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、様々な公知方法により本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造される。
本発明は、単一の塩として、または該塩の任意の割合の混合物のいずれかとして、本発明の化合物の可能な塩すべてを含む。
本明細書中で用いる場合、用語「インビボ加水分解性エステル」は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生成する医薬上許容されるエステルを意味するものと解される。カルボキシについての適切な医薬上許容されるエステルとしては、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；およびＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに、該エステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明はこのようなエステルのすべてを包含する。
さらにまた、本発明は、本発明の化合物の可能な結晶形または多形体のすべてを、単一の多形体として、または２種以上の多形体の任意の割合の混合物として、含む。
第一の態様の第二の実施態様に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０、１、２または３の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第二の実施態様の変異形に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０、１、２または３の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第三の実施態様に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＮＨＲ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第三の実施態様の変異形に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第四の実施態様に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＮＨＲ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第四の実施態様の変異形に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表し；
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表し；
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第五の実施態様に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、ＮＨＲ'基、−ＯＨ基
から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第一の態様の第五の実施態様の変異形に従って、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表し；
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基を表し、これが、
置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基から選択される置換基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
ｎが、０または１の整数を表す、
上記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素原子を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３は、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ'およびＲ''が、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
から相互に独立して選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
ｎが、０、１、２または３の整数を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
Ｒ４は、
水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
から選択される置換基を表す。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＮＨＲ'基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
ｎが、０または１の整数を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
が、
（式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
から選択される基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基を表し、これが、
置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＨ基、−ＮＨＲ'基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
−ＯＨ基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
−ＮＨＲ'基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基
から選択される置換基を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ４が、水素原子を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
ｎが、整数０を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、
ｎが、整数１を表す、
一般式（Ｉ）で示される化合物に関する。
上記態様のさらなる実施態様において、本発明は、上記のいずれかの実施態様の式（Ｉ）で示される化合物のその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物の形態に関する。
当然のことながら、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の本発明のいずれかの実施態様または態様の範囲内のいずれかのサブコンビネーションに関する。
さらに詳しくは、本発明は、本明細書の下記実施例のセクションに開示される一般式（Ｉ）で示される化合物を包含する。
別の態様に従って、本発明は、本明細書の実験セクションに記載されるような工程を含む、本発明の化合物の製造方法を包含する。
さらなる態様に従って、本発明は、特に本明細書に記載される方法における、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の製造に有用な中間化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（Ｖ）：
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホナート基、例えばトリフルオロメチルスルホナート基またはノナフルオロブチルスルホナート基を表す］
で示される化合物を包含する。
さらに別の態様に従って、本発明は、例えば上記で定義した一般式（Ｉ）で示される化合物の製造のための、一般式（Ｖ）：
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホナート基、例えばトリフルオロメチルスルホナート基を表す］
で示される中間化合物の使用を包含する。
実験セクション
このパラグラフおよび実施例セクションで使用される略語のリストを下記の表に記載する。
化合物の合成（概要）
本発明の化合物は、下記のセクションに記載されるように製造することができる。スキーム１および下記の手順は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の一般的な合成経路を例示するものであり、これに限定されるものではない。スキーム１に例示されるような変換の順序が種々変更され得ることは当業者に明らかなことである。したがって、スキーム１に例示される変換の順序は、限定されるものではない。また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡのいずれかの相互変換は、例示された変換の前および／または後に行われ得る。これらの変更としては、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、メタル化、置換、または当業者に既知の他の反応などを挙げることができる。これらの変換としては、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが挙げられる。適当な保護基ならびにそれらの導入および開裂は、当業者には周知である（例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照）。具体的な例を以下のパラグラフに記載する。また、２つ以上の連続する工程は、当業者に周知であるように、該工程間で後処理を行うことなく実施すること、例えば「ワンポット」反応を行うことが可能である。
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記の定義と同じであり、ＸおよびＹは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホナート基、例えばトリフルオロメチルスルホナート基またはノナフルオロブチルスルホナート基を表す。
第１工程において、式Ａで示される化合物、すなわち、好適なＸ置換基を有するジクロロピリダジンを高温高圧でアンモニアと反応させて一般式Ｂで示される化合物を得ることができる［ＷＯ２００７３３０８０と同様（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）］。
第２工程において、一般式Ｂで示される化合物を、例えばクロロアセトアルデヒドジアセタールまたはブロモアセトアルデヒドジアセタールと反応させて、二環式環系Ｃを得る［ＤＥ１０２００６０２９４４７と同様（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）］。
該二環式環系の３位を活性化させて一般式Ｄで示される化合物を得るために、例えば一般式Ｃで示される化合物の臭素化またはヨウ素化をそれぞれＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを使用して行うことができる。
第４工程において、例えばボロン酸またはスタンナンを用いる好適に触媒化されたクロスカップリング反応を使用して基Ａ−[Ｒ３]nの導入を行うことができ、その結果、一般式Ｅで示される化合物が得られる。
一般式Ｅで示される化合物は、アルコール官能基を含有する種々の側鎖の導入のための重要な中間体としての機能を果たし、その結果、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジニルエーテルが得られる。該側鎖の導入は、例えば水素化ナトリウムのような塩基を使用して、行うことができる。該側鎖の性質に応じて、これらの反応を高温で行うことが必要となる場合がある。所望の反応を妨げ得る官能基に好適な保護基を施した側鎖の導入が必要となる場合もある。
当該シーケンスの第４工程および第５工程は、スキーム２に記載されるように入れ替えてもよい。
実施態様に従って、本発明は、また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、一般式（Ｖ）：
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）の化合物についての定義と同じであり、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはパーフルオロアルキルスルホナート基、例えばトリフルオロメチルスルホナート基またはノナフルオロブチルスルホナート基を表す］
で示される中間化合物を、例えば、一般式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ１は、上記一般式（Ｉ）の化合物についての定義と同じである］
で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記一般式（Ｉ）の化合物についての定義と同じである］
で示される化合物を得る工程を含む、方法に関する。
一般的な部分
化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２.０１を用いて命名した。
ＨＰＬＣ方法：
方法１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＺＱ４０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０.０５容量％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５容量％ギ酸、勾配：０−１.６分 １−９９％Ｂ、１.６−２.０分 ９９％Ｂ；流速０.８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法２：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０.１容量％ギ酸（９５％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル、勾配：０−１.６分 １−９９％Ｂ、１.６−２.０分 ９９％Ｂ；流速０.８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法３：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０.０５容量％ギ酸（９５％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５容量％ギ酸（９５％）、勾配：０−１.６分 １−９９％Ｂ、１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法４：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳ ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７ ５０×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０.１容量％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分 １−９９％Ｂ、１.６−２.０分 ９９％Ｂ；流速０.８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法５：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳＱＤ ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０.２容量％アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分 １−９９％Ｂ、１.６−２.０分 ９９％Ｂ；流速０.８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入量：２μＬ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
中間体
中間体１
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
例えばＷＯ２００７／１４７６４６またはＤＥ１０２００６０２９４４７に記載されるように、例えば、下記の通りに、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを合成した。
工程１：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの製造
３−アミノ−６−クロロピリダジン５.０ｇ（３８.６ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール１５ｍＬ中にてクロロアセトアルデヒド（水中５５％強度）４.７ｍＬ（４０ｍｍｏｌ）と一緒に１２０℃で５日間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる最終精製において、所望の生成物４.１７ｇ（７０％）を非晶質の白色固体の形態で単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝７.０６（ｄ，１Ｈ）；７.７９（ｄ，１Ｈ）；７.９２（ｄ，１Ｈ）；７.９６（ｄ，１Ｈ）。
工程２：３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの製造
アルゴン下、６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン４７８ｍｇ（３.１１ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍＬ中に導入し、氷冷しながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド６６４ｍｇ（３.７３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水および酢酸エチルと混合し、重炭酸ナトリウム飽和溶液の添加後、相を分取した。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。次いで、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下での溶媒の最終除去において、所望の生成物を定量的な収率で非晶質の白色固体の形態で単離し、これを、さらなるクロマトグラフィー精製を行わずに後の反応で使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝７.１２（ｄ，１Ｈ）；７.７９（ｓ，１Ｈ）；７.９０（ｄ，１Ｈ）。
中間体２
６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
フロ[３,２−ｂ]−ピリジン２.０ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液１０.１ｍＬ（２５.２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。塩化トリブチルスズ６.８ｍＬ（２５.２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で一夜撹拌した。
メタノールを注意して添加し、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−スタンニルベンゾフランの粗生成物７.４ｇを得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
不活性雰囲気下、ＴＨＦ １００ｍＬ中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン３.０ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）、粗２−スタンニルフロ[３,２−ｂ]ピリジン６.８５ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)２４６ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド４５３ｍｇ（０.６４５ｍｍｏｌ）を密閉圧力管中にて８５℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジクロロメタン／メタノールで蒸解し（digested）、濾過した。固体をメタノールおよびヘキサンで洗浄して、標記化合物２ｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝７.３５−７.４５（１Ｈ）、７.５７−７.６４（１Ｈ）、７.６５−７.７０（１Ｈ）、８.０８−８.１５（１Ｈ）、８.４０−８.４７（１Ｈ）、８.４７−８.５２（１Ｈ）、８.５４−８.６２（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２７１[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体３
６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン３１４ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）から出発して、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと同様に６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを製造して、固体物質６２％を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２７１[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体４
６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２.４ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）から出発して、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと同様に６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを製造して、固体物質２.６４ｇを得、これを粗生成物として使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３０１[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体５
６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
フロ[２,３−ｃ]−ピリジン（９１８ｍｇ、７.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（４.６ｍｌ、ｃ＝２.５Ｍ、１１.６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（３.１ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
メタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理により、粗２−(トリブチルスタンニル)フロ[２,３−ｃ]ピリジン１.９ｇを得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
不活性雰囲気下、粗２−(トリブチルスタンニル)フロ[２,３−ｃ]ピリジン（１.９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（６７６ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（５５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（１０２ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３８ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタンとメタノールの混合物に溶解し、アミノ相シリカゲルカラムで濾過し、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物３４３ｍｇを得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝７.２４（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２７１[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体６
６−クロロ−３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
工程１：０℃で、無水ＴＨＦ １００ｍＬ中のイソプロパノール４.７ｇ（７８ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）３.１ｇ（７８ｍｍｏｌ）を注意して添加した。該混合物を０℃で１５分間撹拌した。４−クロロフロ[３,２−ｃ]ピリジン３ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で２０時間撹拌した。
水を注意して添加した。得られた懸濁液の体積を蒸発によって減少させた。水を添加した。引き続いて、該水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物４.６ｇを得、これを、さらなる精製を行わずに工程２で使用した。
工程２：無水ＴＨＦ ４４ｍＬ中の、工程１からの粗生成物３.５ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液１１.７ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル６.８ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、該混合物を室温で１時間撹拌した。
水を少量加え、溶媒を蒸発させて、粗生成物７.７ｇを得、これを、さらなる精製を行わずに工程３で使用した。
工程３：ジオキサン６８ｍＬ中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１.９ｇ（８ｍｍｏｌ）に、工程２からの粗生成物１.９ｇ（８.４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０) ３７０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液１２ｍＬを添加した。該混合物を１００℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体物質をジクロロメタンとメタノールの９：１混合物で蒸解し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物４２８ｍｇを固体物質として得た。母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、物質を含有する別の生成物フラクションを得、これを再度メタノールおよびジクロロメタンで蒸解して、さらに標記化合物３１６ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（６Ｈ）、５.４７（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.５３（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.３６−８.４０（２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３２９[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体７
６−クロロ−３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２.８ｇ（１２.２ｍｍｏｌ）から出発して、６−クロロ−３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと同様に６−クロロ−３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを製造し、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合物で蒸解した後、標記化合物１.３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０３（９Ｈ）、４.１５（２Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.５３（１Ｈ）、８.０１（１Ｈ）、８.３７（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５７[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体８
６−クロロ−３−[４−(シクロプロピルメトキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン３.５ｇ（１４.９ｍｍｏｌ）から出発して、６−クロロ−３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンと同様に６−クロロ−３−[４−(シクロプロピルメトキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンを製造し、メタノールで蒸解した後、標記化合物１.９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝０.３７（２Ｈ）、０.５１−０.６４（２Ｈ）、１.３３（１Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.４３（１Ｈ）、７.５２（１Ｈ）、８.００（１Ｈ）、８.３２−８.４１（２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３４１[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体９
４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン
０℃で、エタノール（１４.７ｍＬ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；５.５１ｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。４−クロロフロ[３,２−ｃ]ピリジン（５.０ｇ）を添加し、該混合物を還流させながら３時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルとヘキサン（１：１混合物）で抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物５.１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）：δ［ｐｐｍ］＝１.４８（３Ｈ）、４.５４（２Ｈ）、６.８３−６.９０（１Ｈ）、７.０９（１Ｈ）、７.５７（１Ｈ）、８.００（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝１６４[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１０
(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)ボロン酸
−７８℃にて、４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン（５.１ｇ）の無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（１８.８ｍＬ；ｃ＝２.５Ｍ）を添加した。該溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル（９.０ｇ）を添加し、該混合物を−７８℃で０.５時間撹拌し、１６時間以内に室温まで加温した。水を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、溶媒を真空除去した。再度、水を添加し、混合物を凍結乾燥させて、標記化合物７.７ｇを粗生成物として得（算出した純度：８４％）、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２０８[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１１
６−クロロ−３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
−７８℃で、４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン（６.１ｇ）の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中撹拌混合物にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２２ｍＬ；ｃ＝２.５Ｍ）を添加した。該溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。−７８℃で、塩化トリブチルスズ（１９.２ｇ）を添加し、該混合物を−７８℃で０.５時間撹拌し、１６時間以内に室温まで加温した。メタノールを添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。該混合物をショートシリカゲルカラムで濾過し、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、４−エトキシ−２−(トリブチルスタンニル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン１０.３ｇを粗生成物として得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（３.３ｇ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中撹拌溶液に粗４−エトキシ−２−(トリブチルスタンニル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン（１０.３ｇ）、Ｐｄ2(ＰＰｈ3)2（５１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１８７ｍｇ）およびヨウ化銅(Ｉ)（２７１ｍｇ）を添加した。該混合物を５時間加熱還流し、ジクロロメタンとメタノール（１００：１）の混合物を添加し、該混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。残留物を熱エタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物４.７ｇを粗生成物として得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３１５[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１２
(trans−３−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル
０℃にて、(trans)−３−ヒドロキシシクロブチル−カルバミン酸tert−ブチル（２２６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０.７ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；４８ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１９０ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これを酢酸エチルと一緒にトリチュレートして、標記化合物１１０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（９Ｈ）、１.４１（３Ｈ）、２.５２（４Ｈ）、４.１４−４.３０（１Ｈ）、４.４８（２Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.３７−７.４７（２Ｈ）、８.０１（１Ｈ）、８.１１−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４６６[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１３
(２Ｓ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン
０℃にて、(２Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール（２.９１ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；２.０７ｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（６.０ｇ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、該混合物をジクロロメタンとメタノール（１００：１）の混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをトルエンとシクロヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物４.９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０５（３Ｈ）、１.６３（２Ｈ）、３.１０−３.２３（１Ｈ）、４.０６（２Ｈ）、６.９２（１Ｈ）、７.６９（１Ｈ）、８.０１（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒt＝０.８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２７１；２７３[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１４
Ｎ−エチルフロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
４−クロロフロ[３,２−ｃ]ピリジン（１.５ｇ）、エチルアミン・塩酸塩（２.３９ｇ）およびヒューニッヒ塩基（５.０ｍＬ）の２−プロパノール（７.５ｍＬ）中撹拌懸濁液をマイクロ波オーブン中にて２０時間１３０℃に加熱した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物７９３ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１５（３Ｈ）、３.４０（２Ｈ）、６.７３（１Ｈ）、６.８７（１Ｈ）、７.０３（１Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.７８（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒt＝０.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝１６３[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１５
エチル(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチル
Ｎ−エチルフロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン（９４０ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（３.０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル（１.５２ｇ）を添加し、該混合物を６５℃で２４時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物１.３８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０９（３Ｈ）、１.３５（９Ｈ）、３.８０（２Ｈ）、６.７４（１Ｈ）、７.５２（１Ｈ）、８.０４（１Ｈ）、８.２５（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒt＝１.２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２６３[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１６
{４−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル}ボロン酸
−７８℃にて、エチル(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１.８６ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（３.８ｍＬ；ｃ＝２.５Ｍ）を添加した。該溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。−７８℃で、ホウ酸トリイソプロピル（１.９２ｇ）を添加し、該混合物を−７８℃で０.５時間撹拌し、１６時間以内に室温まで加温した。水を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、溶媒を真空除去した。再度、水を添加し、該混合物を凍結乾燥させて、標記化合物１.９８ｇを粗生成物として得、これを、精製せずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒt＝０.４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３０７[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１７
４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン
氷浴中にて、無水ＴＨＦ １６０ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）２.７ｇ（６９ｍｍｏｌ）にシクロブタノール４.９８ｇ（６９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で１５分間撹拌した。４−クロロフロ[２,３−ｃ]ピリジン４ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で２４時間撹拌した。
水５ｍＬを注意して添加し、該混合物を減圧下にて濃縮した。残留物を水２００ｍＬに溶解し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。
該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３.７５ｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.５９−１.７４（１Ｈ）、１.８１（１Ｈ）、２.０６−２.１８（２Ｈ）、２.３９−２.４８（２Ｈ）、５.３２（１Ｈ）、６.９７（１Ｈ）、７.２６−７.３２（１Ｈ）、７.９７（１Ｈ）、８.０１（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝１.２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝１９０[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１８
[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]ボロン酸
−７８℃にて、４−シクロブトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン３.７ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ ２０２ｍＬ中撹拌溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５Ｍ溶液１１.７ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。−７８℃にて、ホウ酸トリイソプロピル６.８ｍＬ（２９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、溶媒を真空除去して、標記化合物７.２ｇを粗生成物として得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２３４[Ｍ＋Ｈ]+。
中間体１９
(２Ｒ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン
(２Ｒ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミンを、そのエナンチオマー、(２Ｓ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミンと同様に製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０５（３Ｈ）、３.１７（１Ｈ）、４.０６（２Ｈ）、６.９２（１Ｈ）、７.６９（１Ｈ）、８.０１（１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒt＝０.５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝２７１；２７３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例
実施例１
(１Ｓ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニル−エタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２３ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に(Ｓ)−２−フェニルグリシノール８１ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム半飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物２９ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４２−４.４９（１Ｈ）、４.５５−４.７０（２Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.２７−７.３４（１Ｈ）、７.３８（２Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.６７（１Ｈ）、７.７４（１Ｈ）、８.１６−８.２３（３Ｈ）、８.５１（１Ｈ）、８.９８（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３７２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２
trans−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４４ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）にtrans−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩９１ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１５０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。該混合物を、再度、０〜５℃に冷却し、さらにtrans−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩６８ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２９ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃での撹拌を１８時間続けた。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物６１ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.５１−２.５８（４Ｈ）、３.３９−３.４８（２Ｈ）、３.７９−３.８５（１Ｈ）、４.０６（３Ｈ）、５.３９−５.４９（１Ｈ）、７.０５（１Ｈ）、７.３５−７.４２（１Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、８.０７（１Ｈ）、８.１３−８.２２（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３
(２Ｒ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール３９ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４５ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（３Ｈ）、３.３７−３.４９（１Ｈ）、４.００（３Ｈ）、４.１９−４.３９（２Ｈ）、７.０２（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４２（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１０−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３４０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４
(１Ｓ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）に(Ｓ)−２−フェニルグリシノール７１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１９時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム半飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.０２（３Ｈ）、４.３５−４.５２（２Ｈ）、４.５５−４.６７（１Ｈ）、６.９８−７.０９（１Ｈ）、７.３８（５Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、７.５２−７.５９（２Ｈ）、８.０２−８.０９（１Ｈ）、８.１２−８.２２（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４０２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５
(２Ｓ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）に(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール３９ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４６ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（３Ｈ）、３.３９−３.４５（１Ｈ）、４.００（３Ｈ）、４.２１−４.３８（２Ｈ）、７.０２（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４２（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１１−８.１８（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３４０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６
(２Ｒ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−１−アミノプロパン−２−オール３９ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４８ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４３（３Ｈ）、２.９３（２Ｈ）、４.０１（３Ｈ）、５.０６−５.１８（１Ｈ）、６.９８（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４１（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１１−８.１７（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３４０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７
(１Ｒ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニル−エタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−２−フェニルグリシノール８２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８１ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム半飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４２ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.４５（１Ｈ）、４.５３−４.６９（２Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.２６−７.３２（１Ｈ）、７.３４−７.４１（２Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.６７（１Ｈ）、７.７４（１Ｈ）、８.１５−８.２４（２Ｈ）、８.５０（１Ｈ）、８.９８（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３７２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８
(２Ｒ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ５ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−１−アミノプロパン−２−オール３３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。全混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、分取薄層クロマトグラフィー処理により、標記化合物８ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４３（３Ｈ）、２.８５−２.９２（２Ｈ）、５.１３−５.２６（１Ｈ）、６.９７−７.０４（１Ｈ）、７.５９−７.６５（１Ｈ）、７.６８−７.７４（１Ｈ）、８.１１−８.２１（２Ｈ）、８.４３−８.５１（１Ｈ）、８.９８−９.０４（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３１０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９
(１Ｒ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−２−フェニルグリシノール７１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１０５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム半飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物６９ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.９８（３Ｈ）、４.４２（２Ｈ）、４.５３−４.６４（１Ｈ）、７.００（１Ｈ）、７.２５−７.４０（４Ｈ）、７.４３（１Ｈ）、７.５２（２Ｈ）、８.０２（１Ｈ）、８.１０−８.１７（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４０２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０
(２Ｒ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}ブタン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ３ｍＬおよびＤＭＦ １ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）に(２Ｒ,３Ｒ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)ブタン−１−オール８４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１７時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物２０ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.２４（３Ｈ）、１.７３−２.０１（１Ｈ）、３.０６−３.２０（１Ｈ）、３.６４−３.７４（１Ｈ）、３.９３（３Ｈ）、４.２４−４.３７（１Ｈ）、４.３９−４.５３（２Ｈ）、４.６１（１Ｈ）、６.９８（１Ｈ）、７.０６−７.２１（３Ｈ）、７.２９（２Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.４９（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１０−８.１８（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４６０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１
(２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ８ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール１９６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２５０ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物３８ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.３７（１Ｈ）、３.５１（２Ｈ）、３.９５（３Ｈ）、４.３５（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４.５３（２Ｈ）、７.０１（１Ｈ）、７.１５−７.３３（５Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１５（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４４６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１２
(２Ｓ)−１−{[３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、(２Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール（２７ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３.５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；２３ｍｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（８０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをエタノールとヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物３５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１６（ｄ，３Ｈ）、１.７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.２４−３.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，２Ｈ）、７.１２（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３１０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３
trans−３−{[３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン・ギ酸塩
０℃にて、trans−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩（５７.５ｍｇ、４６５μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３.０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；２７ｍｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（７０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをジクロロメタンと一緒にトリチュレートした。分取逆相ＨＰＬＣ処理により、標記化合物２１ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、ギ酸塩の検出シグナル）：δ［ｐｐｍ］＝２.５２−２.６９（ｍ，４Ｈ）、３.７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.４９−５.６７（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３２２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１４
trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン・ギ酸塩
０℃にて、trans−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩（１１０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）および無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；５２ｍｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（８０ｍｇ）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ処理により、固体を得、これを、ジクロロメタンと一緒にトリチュレートして、標記化合物４０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、ギ酸塩の検出シグナル）：δ［ｐｐｍ］＝２.５０−２.６４（４Ｈ）、３.７６（１Ｈ）、５.５９（１Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.６６−７.７４（２Ｈ）、８.１３−８.２１（２Ｈ）、８.３９（１Ｈ）、８.４６（１Ｈ）、９.０３（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３２２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１５
(２Ｒ)−２−アミノ−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−オール
(２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ中溶液にパラジウム炭（パラジウム１０％含有）４３ｍｇおよびジオキサン中４Ｍ塩酸０.６７μＬを添加した。該フラスコを水素ガスでフラッシュし、水素バルーンを装着した。該混合物を１日間激しく撹拌した。
触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物５ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.１５−３.２４（２Ｈ）、３.４３−３.５５（２Ｈ）、４.０２（３Ｈ）、４.２８−４.３７（１Ｈ）、４.３９−４.４９（１Ｈ）、６.９９−７.０７（１Ｈ）、７.３３−７.３９（１Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、８.０２−８.０７（１Ｈ）、８.１３−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１６
３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−メチルプロパン−１−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ８ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）に３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール９６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２５０ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物１２２ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０７（３Ｈ）、４.０１（３Ｈ）、４.４１（２Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.５０（１Ｈ）、８.０４（１Ｈ）、８.１２−８.２０（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１７
(２Ｒ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）に(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール４１ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物５３ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１９（３Ｈ）、３.３９（１Ｈ）、４.２９−４.３９（２Ｈ）、７.０８（１Ｈ）、７.３４（１Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、８.０５（１Ｈ）、８.２０（１Ｈ）、８.２３（１Ｈ）、８.５１（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３１０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１８
(１Ｓ,３Ｒ)−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロペンタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１６ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）に(１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンタノール・塩酸塩３６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１２９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１５時間撹拌した。
トリエチルアミン０.０７ｍＬ（０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４０℃でさらに７時間撹拌した。
別のフラスコ中にて、０℃にて、無水ＤＭＦ １ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に(１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンタノール・塩酸塩１９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を上記反応に加え、得られた混合物を４０℃でさらに１６時間撹拌した。
別のフラスコ中にて、０℃にて、無水ＤＭＦ １ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に(１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンタノール・塩酸塩１９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。再度、この混合物を上記反応に加え、得られた混合物を４０℃でさらに１６時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物５４ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.６５（１Ｈ）、１.７２−１.８１（１Ｈ）、１.９７（１Ｈ）、２.０６−２.１５（２Ｈ）、２.５２−２.６１（１Ｈ）、３.４６（１Ｈ）、４.０４（３Ｈ）、５.３７−５.４４（１Ｈ）、７.０２（１Ｈ）、７.３８（１Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、８.０６（１Ｈ）、８.１４−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３６６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１９
(２Ｓ)−１−({３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ３.６ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）に(２Ｓ)−アミノプロパン−１−オール４２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４９ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.２０（３Ｈ）、１.３９（６Ｈ）、３.４７（１Ｈ）、４.２１（１Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、５.４５（１Ｈ）、７.０９（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.５１（１Ｈ）、８.０５（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、８.２１（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３６８[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２０
(２Ｓ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ５ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に(２Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール４４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物１０ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３（３Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、７.０６（１Ｈ）、７.６４−７.７４（２Ｈ）、８.１２−８.２５（２Ｈ）、８.４７（１Ｈ）、９.０１（１Ｈ）。
実施例２１
trans−４−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロヘキサンアミン・ギ酸塩
０℃にて、trans−４−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩（５６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；３１ｍｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（７５ｍｇ）を添加し、該混合物を還流させながら３０分間撹拌した。濾過により固体を除去し、溶媒を真空除去した。残留物をＤＭＳＯおよびギ酸（１００：０.１）に溶解した。分取逆相ＨＰＬＣ処理により、固体を得、これをエタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物６０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、ギ酸塩のシグナル）：δ［ｐｐｍ］＝１.３５−１.６６（４Ｈ）、１.９９（２Ｈ）、２.３３（２Ｈ）、２.８０−２.９７（１Ｈ）、４.０２（３Ｈ）、４.８３−５.０１（１Ｈ）、６.９９（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１０−８.２０（２Ｈ）、８.４４（４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３８０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２２
１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−メチルプロパン−２−アミン
０〜５℃にて、無水ＤＭＦ ５ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２７ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）に２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール５９ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上で５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１００ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、室温で３時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液中に注いだ。酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物５５ｍｇ（４７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１８（６Ｈ）、４.０１（３Ｈ）、４.１８（２Ｈ）、７.０５（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、８.０４（１Ｈ）、８.１１−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２３
３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−フェニルプロパン−１−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ８ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）８６ｍｇ（２.１ｍｍｏｌ）に３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール・塩酸塩２０３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン２５０ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物８３ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.０８−３.１４（１Ｈ）、３.１５−３.２４（１Ｈ）、３.３７−３.５０（１Ｈ）、４.０３（３Ｈ）、４.６５−４.８５（２Ｈ）、６.９９−７.１０（１Ｈ）、７.２５−７.４６（６Ｈ）、７.５１−７.５８（１Ｈ）、８.０３−８.１１（１Ｈ）、８.１３−８.２２（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４１６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２４
trans−３−({３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)シクロブタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ６ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）に(trans−３−ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル９４ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１９時間撹拌した。
反応混合物を塩化ナトリウム半飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた粗物質をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸５ｍＬを添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。
アンモニア（水中２５％）５ｍＬを注意して添加した。塩化ナトリウム半飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
該粗物質をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物３０ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０８（９Ｈ）、２.２４−２.３７（２Ｈ）、２.５４（２Ｈ）、３.６６−３.７８（１Ｈ）、４.１５（２Ｈ）、５.３４−５.４５（１Ｈ）、７.０６（１Ｈ）、７.３７（１Ｈ）、７.５５（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１５−８.２２（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒt＝０.９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４０８[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２５
(２Ｓ)−１−({３−[４−(シクロプロピルメトキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２１ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）に(２Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール４１ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−[４−シクロプロピルメトキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１２０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１８時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣ、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４０ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝０.３８−０.４４（２Ｈ）、０.５５−０.６２（２Ｈ）、１.１５−１.２１（３Ｈ）、１.２９−１.３７（１Ｈ）、３.３９−３.４５（１Ｈ）、４.２０（１Ｈ）、４.３２（２Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、７.０８（１Ｈ）、７.３７（１Ｈ）、７.５３（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、８.２０（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３８０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２６
(２Ｒ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２３ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）に(２Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール４４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物１９ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１７（３Ｈ）、１.６５−１.８３（２Ｈ）、３.１７−３.２５（１Ｈ）、４.２６−４.３３（２Ｈ）、７.０７−７.１３（１Ｈ）、７.６８−７.７７（２Ｈ）、８.２２（２Ｈ）、８.４７−８.５３（１Ｈ）、９.０１−９.０８（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３１０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２７
１−[３−({[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ２ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）に[３−(アミノメチル)オキセタン−３−イル]メタノール３１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン５４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物１５ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.９７（２Ｈ）、４.０２（３Ｈ）、４.３９−４.５０（４Ｈ）、４.６９（２Ｈ）、７.０５（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.５５（１Ｈ）、８.０４（１Ｈ）、８.１６（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３８２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２８
trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）に(trans−３−ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル１０４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン８０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた粗物質をジクロロメタン２ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌した。
アンモニア（水中２５％）２ｍＬを注意して添加した。水を添加した。該混合物をジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
該粗物質をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物４８ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.５４−２.６０（４Ｈ）、３.８０（１Ｈ）、５.５４（１Ｈ）、７.０７（１Ｈ）、７.３４（１Ｈ）、７.６５（１Ｈ）、８.０５（１Ｈ）、８.１９（１Ｈ）、８.２２−８.２７（１Ｈ）、８.５２（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３２２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２９
trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ２ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に無水ＴＨＦと無水ＤＭＦの１：１混合物２ｍＬ中のtrans−３−アミノシクロブタノール・塩酸塩８４ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で７２時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相と水相を別々に濃縮し、次いで、それらを合わせ、残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物２２ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.４６（４Ｈ）、３.５５−３.７２（１Ｈ）、５.３３−５.５５（１Ｈ）、６.９５−７.１１（１Ｈ）、７.５７−７.８０（２Ｈ）、８.１０−８.２６（２Ｈ）、８.４１−８.５８（１Ｈ）、８.９５−９.１１（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３２２[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３０
(２Ｓ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−３−メチル−ブタン−２−アミン
０℃にて、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（５３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；３４ｍｇ）を添加し、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（７０ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。塩化ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをエタノールとヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物４８ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝０.９５（６Ｈ）、１.５２（２Ｈ）、１.７２−１.８９（１Ｈ）、２.８７−２.９９（１Ｈ）、４.２３−４.３５（１Ｈ）、４.３６−４.４７（１Ｈ）、７.０６（１Ｈ）、７.６３（１Ｈ）、７.６９（１Ｈ）、８.０９−８.２１（２Ｈ）、８.４６（１Ｈ）、８.９７（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３３８[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３１
(１Ｓ,２Ｓ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロペンタンアミン
０〜５℃にて、無水ＤＭＦ ７ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）７９.８ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）に(１Ｓ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンタノール・塩酸塩１３７ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上で５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注いだ。それを濃縮した。該残留物にＤＭＦ １ｍＬ、メタノール３ｍＬおよび水０.５ｍＬを添加した。還流下にて加熱し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを使用して該熱溶液から不溶物質を濾去した。濾液を濃縮し、ＤＭＦ １ｍＬとメタノール３ｍＬの混合物に溶解した。不溶物質を濾去し、廃棄した。濾液をＨＰＬＣによって精製して、生成物４３ｍｇ（２３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３７−１.４９（１Ｈ）、１.６１−１.８８（３Ｈ）、１.８８−２.０３（１Ｈ）、２.２５−２.３８（１Ｈ）、３.４０−３.４８（１Ｈ）、４.０１（３Ｈ）、４.９６−５.０３（１Ｈ）、６.９８（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.５３（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１０−８.１８（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３６５[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３２
(２Ｓ)−１−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
(２Ｓ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン（５.６０ｇ）の１−プロパノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に２Ｍ炭酸カリウム溶液（３１ｍｌ）、粗(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)ボロン酸（８４％ｗ／ｗ；７.６４ｇ）、トリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（１.４５ｇ）を添加した。該混合物を２時間加熱還流した。この熱混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをジクロロメタンとヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物４.１７ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、検出シグナル）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３（３Ｈ）、１.３６（３Ｈ）、３.２９−３.４２（１Ｈ）、４.１４（１Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、４.４５（２Ｈ）、７.０２（１Ｈ）、７.３１（１Ｈ）、７.４２（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、８.１０−８.１７（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒt＝１.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３３
２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−３−フェニルプロパン−１−アミン
０〜５℃にて、無水ＤＭＦ ４.５ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５８.５ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）に１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩１２４.５ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上で５分間撹拌した後、６−クロロ−３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン１００ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液中に注いだ。酢酸エチル２５ｍＬを添加し、層を分取した。水相中の不溶物質を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物９ｍｇ（６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.７９−３.０８（３Ｈ）、３.１７−３.２５（１Ｈ）、４.０５（３Ｈ）、５.３１−５.４２（１Ｈ）、７.００（１Ｈ）、７.１６−７.２８（３Ｈ）、７.２９−７.３９（３Ｈ）、７.５１（１Ｈ）、８.０６（１Ｈ）、８.１１−８.１９（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒt＝０.８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４１５[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３４
(２Ｓ)−１−({３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）に(２Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オール３９ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１９時間撹拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンと酢酸エチルで連続して抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた物質をメタノールに蒸解して、標記化合物６４ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.０６（９Ｈ）、１.１３（３Ｈ）、１.６９（２H）３.３４−３.３８（１Ｈ）、４.１２−４.１８（３Ｈ）、４.３５（１Ｈ）、７.０９（１Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.５８（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、８.２０（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３９６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３５
２−{６−[(trans−３−アミノシクロブチル)オキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オール
ジオキサン５ｍＬ中のtrans−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン３２５ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）にＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液０.４６ｍＬを添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。
溶媒を蒸発させた。得られた物質をメタノールに蒸解した。得られた固体物質をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４３ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.５８−２.７２（３Ｈ）、３.９１（１Ｈ）、５.４２−５.５０（１Ｈ）、６.７５（１Ｈ）、７.０３（１Ｈ）、７.３８（１Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、８.０９（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３９６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３６
trans−３−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン
(trans−３−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を室温で７２時間撹拌した。ｐＨ９になるまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンおよびメタノール（１０:１混合物）で抽出した。該溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物４０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、検出シグナル）：δ［ｐｐｍ］＝１.３４−１.４５（３Ｈ）、２.１１−２.３８（４Ｈ）、３.５８−３.７３（１Ｈ）、４.４６（２Ｈ）、５.３１−５.４６（１Ｈ）、７.０１（１Ｈ）、７.３２（１Ｈ）、７.５０（１Ｈ）、８.００（１Ｈ）、８.１０−８.１８（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３６６[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３７
trans−３−({３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)シクロブタンアミン
０℃にて、無水ＴＨＦ ５ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）２２ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）に(trans−３−ヒドロキシシクロブチル)カルバミン酸tert−ブチル１０３ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴上にて１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン９０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、該混合物を４０℃で１６時間撹拌した。
反応混合物を塩化ナトリウム半飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
得られた粗物質をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。トリフルオロ酢酸５ｍＬを添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。
アンモニア（水中２５％）５ｍＬを注意して添加した。塩化ナトリウム半飽和水溶液を添加した。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
該粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７６ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４２（６Ｈ）、２.３５−２.４３（２Ｈ）、３.７０−３.７７（１Ｈ）、５.４６（２Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.５４（１Ｈ）、８.０４（１Ｈ）、８.１６（１Ｈ）,８.１８（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝０.７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３８０[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３８
(２Ｒ)−１−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン
０℃にて、(２Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オール（４８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ；４２ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌した。６−クロロ−３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン（１００ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノールを注意して添加し、該混合物を５分間撹拌し、溶媒を真空除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー処理、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物４５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３（３Ｈ）、１.３７（３Ｈ）、２.０１（２Ｈ）、３.３１−３.４１（１Ｈ）、４.１６（１Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、４.４６（２Ｈ）、７.０３（１Ｈ）、７.３２（１Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、８.０１（１Ｈ）、８.１１−８.１８（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒt＝０.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５４[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３９
[２−(６−{[(２Ｓ)−２−アミノプロピル]オキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]エチルカルバミン酸tert−ブチル
(２Ｓ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン（１３０ｍｇ）の１−プロパノール（１３ｍｌ）中撹拌溶液に２Ｍ炭酸カリウム溶液（０.７ｍｌ)、粗{４−[(tert−ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ]フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル}ボロン酸（７０％ｗ／ｗ；４１６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２.５ｍｇ）およびＰｄＣｌ2(ＰＰｈ3)2（３３.５ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流した。該熱混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、該混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをジクロロメタンとヘキサンの混合物と一緒にトリチュレートして、標記化合物１２５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.１２（３Ｈ）、１.１７（３Ｈ）、１.３８（９Ｈ）、１.９７（２Ｈ）、３.３０−３.３４（１Ｈ）、３.８５（２Ｈ）、４.１１（１Ｈ）、４.２７（１Ｈ）、７.１０（１Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.６３（１Ｈ）、８.１７−８.２５（２Ｈ）、８.３３（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒt＝１.１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝４５３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４０
２−(６−{[(２Ｓ)−２−アミノプロピル]オキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−エチルフロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン
[２−(６−{[(２Ｓ)−２−アミノプロピル]オキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]エチルカルバミン酸tert−ブチル（１１５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌懸濁液にＴＦＡ（０.４ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、ｐＨ９になるまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。有機相を分取し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、固体を得、これをメタノールと一緒にトリチュレートして、標記化合物８３ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6、検出したシグナル）：δ［ｐｐｍ］＝１.１３（３Ｈ）、１.２０（３Ｈ）、１.６６（２Ｈ）、３.４２−３.５３（２Ｈ）、４.２４−４.３６（２Ｈ）、６.８３（１Ｈ）、７.００（１Ｈ）、７.１０（１Ｈ）、７.６８（１Ｈ）、７.８７（１Ｈ）、８.０５（１Ｈ）、８.１２（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒt＝０.９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝３５３[Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４１
(２Ｓ)−１−({３−[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
(２Ｓ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の１−プロパノール６ｍＬ中撹拌溶液に２Ｍ炭酸カリウム溶液５５０μＬ（１.１ｍｍｏｌ）、粗[４−(シクロ−ブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]ボロン酸（５０％ｗ／ｗ）３４４ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１７ｍｇ（１５μｍｏｌ）を添加した。該混合物を１８時間加熱還流した。該熱混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。該混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物２９ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.２０（３Ｈ）、１.５９−１.８８（２Ｈ）、２.１２（１Ｈ）、３.４８（２Ｈ）、４.２４（１Ｈ）、４.４０（１Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、８.１２−８.２１（２Ｈ）、８.２７（１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝１９０[Ｍ＋Ｈ]++。
実施例４２
(２Ｒ)−１−({３−[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
(２Ｒ)−１−[(３−ブロモイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)オキシ]プロパン−２−アミン１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の１−プロパノール６ｍＬ中撹拌溶液に２Ｍ炭酸カリウム溶液５５０μＬ（１.１ｍｍｏｌ）、粗[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]ボロン酸（５０％ｗ／ｗ）３４４ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)１７ｍｇ（１５μｍｏｌ）を添加した。該混合物を１８時間加熱還流した。該熱混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を真空除去した。該混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物３２ｍｇを固体物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.２０（３Ｈ）、１.５９−１.８８（２Ｈ）、２.１２（２Ｈ）、３.４８（２Ｈ）、４.２４（１Ｈ）、４.４０（１Ｈ）、５.３１（１Ｈ）、７.０４（１Ｈ）、７.３３（１Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、８.１２−８.２１（２Ｈ）、８.２７（１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒt＝１.２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）＝１９０[Ｍ＋Ｈ]++。
さらに、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、当業者に既知のいずれかの方法によって、本明細書に記載のいずれかの塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の塩はいずれも、当業者に既知のいずれかの方法によって、その遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、１種以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、必要な患者への投与により所望の薬理効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患の処置が必要な、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および本発明の化合物またはその塩の医薬上有効量を含む医薬組成物を包含する。医薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいずれかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように該有効成分の有効な活性と整合性を保つ濃度の、患者に対して比較的無毒で且つ害のない担体である。化合物の医薬上有効量は、好ましくは、処置される特定の状態に対して結果を生じるかまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の医薬上許容される担体と共に、即時放出型、持続放出型および徐放型製剤を包含するいずれかの有効な慣用の投薬単位形を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、経眼、経耳、舌下、直腸、経膣および他の経路にて投与され得る。
経口投与については、該化合物は、固形製剤または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物の製造に関して当業者に既知の方法に従って調製することができる。固形の単位剤形は、例えば界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤、例えばラクトース、シュークロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含有する一般的なハードゼラチンカプセルタイプまたはソフトゼラチンカプセルタイプのものであってよいカプセル剤であり得る。
他の実施態様において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えばラクトース、シュークロースおよびコーンスターチを、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチン、投与後に錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善することおよび錠剤材料が錠剤ダイおよびパンチの表面に付着するのを防止することを意図した潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の審美的品質を高めることおよび錠剤を患者にさらに許容されるものとすることが意図された染料、着色剤および香味料、例えばペパーミント、冬緑油もしくはチェリー香味と組み合せて打錠されてもよい。経口液剤形における使用に適切な賦形剤は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを含み、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤の添加を伴っても伴わなくてもよい。様々な他の材料が、コーティング剤として、または、投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、セラック、糖または両方でコーティングされてよい。
分散性散剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したもので例示される。さらなる賦形剤、例えば、上記の甘味料、香味料および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形であってもよい。該油相は、流動パラフィンなどの植物油または植物油の混合物であってよい。適切な乳化剤は、（１）アカシアガムおよびトラガカントガムなどの天然ガム、（２）大豆およびレシチンなどの天然リン脂質、（３）脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。該エマルションは、甘味剤および香味料を含んでもよい。
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含んでよい。該懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど；１種以上の着色剤；１種以上の香味料；および１種以上の甘味料、例えばシュークロースまたはサッカリンを含んでよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュークロースなどと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに香味料および着色剤を含んでよい。
本発明の化合物はまた、医薬上許容される界面活性剤、例えば石鹸もしくは洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の医薬用アジュバントの添加を伴ってまたは伴わずに、無菌の液体または液体混合物であってよい医薬上の担体と共に、好ましくは生理学的に許容される希釈剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール）、グリコール類（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）、グリセロールケタール類（例えば、２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル類（ポリ(エチレングリコール)４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド中にて、該化合物の注射用製剤として、非経口で、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内または腹腔内に、投与することができる。
本発明の非経口製剤に使用できる油の例としては、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの、例えば落花生油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；陰イオン洗剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリ(オキシエチレンオキシプロピレン)類またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー類；および両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０.５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有する。保存剤および緩衝化剤も有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にするかまたは無くすために、該組成物は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有し得る。そのような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分であってもよいか、または所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
非経口製剤に使用される界面活性剤の例示としては、一群のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁剤の剤形であってよい。そのような懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然のホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい、分散剤または湿潤剤を使用して、公知の方法に従って製剤化し得る。
滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口上許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的に関して、いずれかの無菌性固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドを用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に用いてもよい。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与用坐剤の剤形で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内では融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製することができる。そのような物質は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法で用いられる別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ剤」）を用いる。そのような経皮パッチ剤は、本発明の化合物の制御された量の連続または不連続の注入を提供するために用いることができる。薬剤を送達するための経皮パッチ剤の構成および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５,０２３,２５２号を参照のこと。この文献は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。そのようなパッチ剤は、薬剤の連続的な、拍動性の、またはオンデマンドの送達のために構成され得る。
非経口投与用放出制御型製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム、重合体マイクロスフェアおよび重合体ゲル製剤を含む。
機械的な送達装置を介して、該医薬組成物を患者に導入することが望ましいまたは必要な場合がある。薬剤送達のための機械的な送達装置の構成および使用は当該技術分野で周知である。例えば、薬物を脳に直接投与するための直接技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの設置を含む。身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるそのような埋め込み可能な送達系の１つは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５,０１１,４７２号に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じて、一般に担体または希釈剤と称される他の慣用的な医薬上許容される配合成分を含有することもできる。適当な剤形のそのような組成物を製造する慣用的な手順を使用することができる。そのような成分および手順としては、下記の文献に記載されているものが挙げられる（各文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）：Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
意図される投与経路用の組成物を製剤化するために必要に応じて使用できる一般的に使用される医薬成分としては、以下のものが挙げられる：
酸性化剤（例としては、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例としては、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴射剤（例としては、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2およびＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
空気置換剤（例としては、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌性保存剤（例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗菌性保存剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合剤（例としては、ブロックポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体類が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝化剤（例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム・二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
担体（例としては、アカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液、および静菌性注射用水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
キレート剤（例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
着色剤（例としては、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび赤色酸化鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例としては、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
カプセル化剤（例としては、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
香味剤（例としては、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
湿潤剤（例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例としては、鉱油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例としては、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、モノヒドロキシアルコールもしくはポリヒドロキシアルコール、１価アルコールもしくは多価アルコール、飽和脂肪アルコールもしくは不飽和脂肪アルコール、飽和脂肪酸エステルもしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
可塑剤（例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例としては、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろうおよび黄ろうが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例としては、ココアバターおよびポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例としては、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁化剤（例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびシュークロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤付着防止剤（tablet anti-adherent）（例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（tablet binder）（例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファー化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例としては、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例としては、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤流動促進剤（例としては、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquant）（例としては、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（polishing agent）（例としては、カルナバロウおよび白ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
粘稠剤（thickening agent）（例としては、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例としては、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（viscosity increasing agent）（例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；および
湿潤剤（例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）
本発明にかかる医薬組成物は以下に例示され得る：
滅菌ＩＶ溶液： 無菌注射用水を用いて、本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製することができ、必要に応じてそのｐＨを調整する。この溶液を、無菌５％デキストロースを用いて、１〜２ｍｇ／ｍＬへと投与用に希釈し、ＩＶ輸液として約６０分間かけて投与する。
ＩＶ投与用の凍結乾燥散剤： （ｉ）本発明の所望の化合物（凍結乾燥粉末）１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、および（ｉｉｉ）デキストラン４０ ３００〜３０００ｍｇを用いて、滅菌製剤を調製することができる。この製剤は、無菌注射用生理食塩水またはデキストロース５％溶液を用いて、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、さらに生理食塩水またはデキストロース５％で０.２〜０.４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そしてＩＶボーラスまたはＩＶ輸液のいずれかによって１５〜６０分かけて投与される。
筋肉内用懸濁剤： 筋肉注射用の以下の液剤または懸濁剤を調製することができる：
本発明の所望の水不溶性化合物５０ｍｇ／ｍＬ
カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｍｇ／ｍＬ
ＴＷＥＥＮ８０ ４ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム９ｍｇ／ｍＬ
ベンジルアルコール９ｍｇ／ｍＬ。
ハードシェルカプセル剤： 粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを個々の標準二片ハードゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製する。
ソフトゼラチンカプセル： 有効成分の、大豆油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中混合物を調製し、移送式ポンプを利用して溶融ゼラチンに注入して、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成させる。このカプセルを洗浄し、乾燥させる。該有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性医薬混合物を製造することができる。
錠剤： 投薬単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８.８ｍｇとなるように、通常の手順によって、多数の錠剤を製造する。嗜好性を高めるため、エレガンスおよび安定性を改善するため、または吸収を遅らせるために、適切な水性コーティング剤および非水性コーティング剤を適用することができる。
即時放出型錠剤／カプセル剤： これらは慣用の工程および新規な工程で調製される固形の経口投与剤形である。該単位は、医薬の即時の溶解と送達のために、水を用いずに経口服用される。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出法により、固形錠剤またはカプレットに固化する。該薬物化合物を、粘弾性および熱弾性の糖類およびポリマー類または発泡性成分と一緒に圧縮して、水を要しない、即時放出を意図した多孔質性マトリクスを生成しうる。
併用療法
本発明の化合物は、単独の医薬品として、または、組合せが許容できない副作用をもたらさない１種以上の他の医薬品と組み合わせて投与できる。本発明は、そのような組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗過剰増殖剤または他の適応症試薬など、ならびにそれらの混合物および組合せ物と組合せてもよい。他の適応症試薬としては、限定するものではないが、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡインターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを含む。
実施態様に従って、本発明は、
− 上記一般式（Ｉ）で示される化合物から選択される１種以上の第１の有効成分、および
− 化学療法用抗癌剤から選択される１種以上の第２の有効成分
を含む組合せ医薬にも関する。
用語「化学療法用抗癌剤」は、限定するものではないが、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、フォリン酸カルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダーベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、ジブロスピジウム（dibrospidium）クロライド、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウム・アセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン（eptaplatin）、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エクセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスティム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、ガリウム硝酸塩、ガニレリックス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム（glutoxim）、ゴセレリン、ヒスタミン二塩化水素化物、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモッド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテフォシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧ−エポエチン・ベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチン・ベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム（poliglusam）、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドＫ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニマスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチン、シプリューセル（sipuleucel）−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム９０ガラス・ミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、またはその組合せを含む。
さらなる医薬品は、アフィニトール、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（anzmet）、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルガミソール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチヨル（ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、フェアストン（farston）、フィルグラスティム、フィナステリド、フィルグラスチム（fligrastim）、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（5-FU）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、ホステアビン（fosteabine）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エイトロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボフォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（metvix）、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、ＲＤＥＡ１１９、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸（sparfosic acid）、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、スニチニブ、シンスロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレクサール（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリンアセテート、トリプトレリンパモ酸塩、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン（zofran）、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント（histrelin hydrogel implant）、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシニアン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロン酸、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム（osidem）、パクリタキセル・ポリグルタミン酸、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シスレチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タクサオプレキシン、サイモシン・アルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、またはそれらの組み合わせであってよい。
本組成物に添加し得る任意の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、Merck Index 第11版（1996）の「the cancer chemotherapy drug regimens」に列挙される化合物（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エポチロン誘導体、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含む。
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過剰増殖剤には、限定するものではないが、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第９版）、Molinoffら編、McGraw-Hill出版、1225-1287頁（1996）の「the treatment of neoplastic diseases」で使用されるものと認められる化合物（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyl adenine）、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンを含む。
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンを含む。
本発明の化合物は、タンパク質治療剤と組合せて投与されてもよい。癌または他の血管形成疾患の処理に適した及び本発明の組成物と共に使用するのに適した該タンパク質治療剤は、限定するものではないが、インターフェロン（例えばインターフェロン−アルファ、−ベータまたは−ガンマ）、超アゴニスト（supraagonistic）モノクローナル抗体、ツェビンゲン（Tuebingen）、ＴＲＰ−１タンパクワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、サイモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート（rinfabate）、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫療法、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン（aviscumine）、ＭＤＸ−１３０７Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド（tigapotide）、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体連結型（alpha-particle-emitting radioisotope-llinked）リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）セルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、Ｊａｖｅｌｉｎ−前立腺がん、Ｊａｖｅｌｉｎ−メラノーマ、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブ（efungumab）または１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂを含む。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は、限定するものではないが、ムロモナブ（muromonab）−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブとインフリキシマブを含む。
本発明の化合物は、生物学的治療剤、例えば抗体（例えばアバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン）または組み換えタンパク質と組合せてもよい。
実施態様に従って、本発明は、
− 上記一般式（Ｉ）で示される１種以上の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特に、その医薬上許容される塩、またはこれらの混合物；
および
− タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブまたはタキソール；エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ａｒａ−Ｃ；２−クロロ−２'−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロカムブシル；メトトレキサート；ならびにリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む医薬組合せに関する。
本発明の化合物は、血管形成阻害剤、例えばアバスチン、アキシチニブ、ＤＡＳＴ、レセチン（recentin）、ソラフェニブまたはスニチニブと組合せてもよい。プロテアソーム阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤、あるいは抗ホルモンまたはステロイド代謝酵素阻害物質との組合せも可能である。
一般的に、本発明の化合物または組成物との組合せにおける、細胞毒性剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下を与え得る：
（１）いずれかの試薬を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を奏するか、または、腫瘍を除去しさえする、
（２）より少量の投与される化学療法剤の投与を可能にする、
（３）単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるよりも少ない有害な薬理的合併症で、患者に良好に耐容される化学療法剤治療を可能にする、
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌タイプの処置を可能にする、
（５）処置される患者間で、より高い応答率を可能にする、
（６）処置される患者間で、標準的な化学療法の処置と比較してより長い生存時間を可能にする、
（７）腫瘍の進行により長時間をもたらす、および／または、
（８）他の癌作用物質（cancer agent）の組合せが、拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の効能および許容性と少なくとも同程度に良好な効能および許容性の結果を与える。
細胞を放射線に増感する方法
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞を放射線に増感させるために用いられ得る。すなわち、本発明の化合物で細胞を処理し、該細胞を放射線処理することで、該細胞を、本発明の化合物によるいずの処理もしていない細胞よりも、ＤＮＡ損傷および細胞死に対してより影響され易くする。１つの実施形態において、細胞は、少なくとも１つの本発明の化合物により処理される。
従って、本発明はまた、細胞を死滅させる方法を提供し、ここで該細胞は、従来の放射線療法と組み合せて、１または複数の本発明の化合物が投与される。
本発明はまた、細胞を細胞死に対してより影響され易くする方法を提供し、ここで前記細胞は、細胞死を引き起こすかまたは誘発するための細胞の処理前に、１または複数の本発明の化合物で処理される。ある実施形態においては、細胞を１または複数の本発明の化合物で処理した後、該細胞を、正常細胞の機能を阻害することまたは細胞を死滅させることを目的として、ＤＮＡ損傷を引き起こすために少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの方法もしくはその組合せで処理する。
１つの実施形態において、細胞を少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤で処理することで細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に増感させるために、細胞を１または複数の本発明の化合物で処理した後、該細胞を、細胞を死滅させるための少なくとも１つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明に有用なＤＮＡ損傷剤は、限定するものではないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、イオン化放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌性物質および変異誘発物質を含む。
他の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも１つの方法で細胞を処理することで、細胞を死滅させる。そのような方法は、限定するものではないが、細胞シグナル化経路が活性化される場合に結果的にＤＮＡ損傷をもたらす経路の活性化、細胞シグナル化経路が阻害される場合に結果的にＤＮＡ損傷をもたらす経路の阻害、および細胞において結果的にＤＮＡ損傷をもたらす生化学的変化の誘発を含む。非制限的な例によれば、細胞におけるＤＮＡ修復経路が阻害され、それにより、ＤＮＡ損傷の修復を妨げて、結果的に細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらし得る。
本発明の態様において、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発の前に、細胞に投与される。本発明の他の態様において、本発明の化合物は、細胞におけるＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発と同時に、細胞に投与される。本発明のさらなる他の態様において、本発明の化合物は、ＤＮＡ損傷に関する放射線照射または他の誘発が始まった直後に、細胞に投与される。
他の態様において、細胞はインビトロで存在する。他の実施形態に置いて、細胞はインビボで存在する。
上記したとおり、本発明の化合物は、驚くべきことにＭＫＮＫ−１を効果的に阻害することが見出され、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答に付随する疾患で、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答がＭＫＮＫ−１により媒介され、例えば血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移の処置または予防に使用され得る。
したがって、他の態様によれば、本発明は、上記疾患の処置または予防に使用するための、本明細書に記載し定義した一般式(Ｉ)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
したがって、本発明の他の特定の態様は、疾患の予防または処置のための、上記した一般式(Ｉ)で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
したがって、本発明の他の特定の態様は、疾患の処置または予防のための医薬組成物を製造するための、上記した一般式(Ｉ)で示される化合物の使用である。
前の２つのパラグラフに示した疾患は、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患、あるいは制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答に付随する疾患で、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答がＭＫＮＫ−１により媒介され、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移である。
用語「不適切な」は、本発明の文脈の範囲内で、特に本明細書で使用されるように「不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞の炎症性応答」の文脈において、好ましくは、正常未満もしくは正常を超える応答、および該疾患の病理に付随するか、関与するか、または結果的に該疾患の病理となる応答を意味すると理解されるべきである。
好ましくは、使用は、疾患の処置または予防における使用であって、該疾患は血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
過剰増殖性障害を処置する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などのために、および／またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、その必要のある哺乳動物、例えばヒトに、該障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖性障害は、限定するものではないが、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移を含む。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
乳癌の例は、限定するものではないが、浸潤性腺管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および上皮内小葉がんを含む。
呼吸器の癌の例は、限定するものではないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
脳腫瘍の例は、限定するものではないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体の腫瘍を含む。
雄性生殖器の腫瘍は、限定するものではないが、前立腺および精巣の癌を含む。雌性生殖器の腫瘍は、限定するものではないが、子宮内膜、子宮頸、卵巣、膣および外陰部の癌、ならびに子宮の肉腫を含む。
消化器の腫瘍は、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌を含む。
尿路の腫瘍は、限定するものではないが、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎細胞がんを含む。
眼の癌は、限定するものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含む。
肝臓がんの例は、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層状変異（fibrolamellar variant）の有無に関係なく肝細胞癌腫）、胆管癌（肝臓内胆管癌腫）および肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型を含む。
皮膚がんは、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非メラノーマ皮膚がんを含む。
頭頸部癌は、限定するものではないが、喉頭がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、口咽頭がん、口唇の癌および口腔癌および扁平上皮細胞を含む。リンパ腫は、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
肉腫は、限定するものではないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
白血病は、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリーセル白血病を含む。
これらの障害は、ヒトでは十分にキャラクタライズされているが、他の動物にも同様の病因により存在し、本発明の医薬組成物の投与により処置できる。
用語「処置する」または「処置」は、本明細書を通じて述べられるように、一般的に用いられ、疾患または障害、例えば癌腫などの状態などに対抗すること、緩和すること、低減すること、軽減すること、改善することを目的とした、対象の管理またはケアである。
キナーゼ障害を処置する方法
本発明はまた、異常な分裂促進物質細胞外キナーゼ活性と関連した障害、例えば、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心臓肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を処置する方法を提供する。
有効量の本発明の化合物は、上記の背景技術の項目で言及した疾患（例えば癌）を含むそのような障害を処置するのに用いることができる。それでもなお、そのような癌および他の疾患は、キナーゼと該障害との作用機序および／またはその関係に関わらず、本発明の化合物を用いて処置でできる。
用語「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドの何らかの異常な発現または活性を含む。そのような異常な活性の例は、限定するものではないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性もしくは過活性なキナーゼ活性を与える突然変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などを含む。
本発明はまた、キナーゼ活性、特に分裂促進物質細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供し、該方法は有効量の本発明の化合物、例えばその塩、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）およびそのジアステレオマーを投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞（例えばインビトロ）において、または処置の必要のある哺乳類対象、特にヒト患者のその細胞において阻害されてよい。
血管形成障害を処置する方法
本発明はまた、過剰および／または異常な血管形成に関連する障害および疾患を処置する方法を提供する。
血管形成の不適切で異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病的状態は、異質な血管の増殖に関連している。これらは、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟網膜症［Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638］、加齢性網膜黄斑部変性［AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855を参照のこと］、血管形成緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、人工血管再狭窄などを含む。さらに、腫瘍における新たな血液およびリンパ管の成長は、制御不能の細胞（renegade cells）に逃避経路を与え、がんの転移および拡散の結果を助長する。従って、本発明の化合物は、前記の血管形成障害を、例えば、血管形成を抑制および／または低減することにより；血管形成に関与する内皮細胞増殖または他のタイプを、抑制、ブロック、低減、減少などすることにより、並びに、そのような細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより処置および／または予防するのに利用できる。
用量および投与
過剰増殖性障害および血管形成障害の処置に有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、以上で特定した哺乳動物における状態の処置の決定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果を該状態を処置するのに使用される既知の医薬による結果と比較することで、本発明の化合物の有効な投与量は、所望の適応症それぞれの処置について容易に決定できる。これらの状態のうち、１つの状態の処置について投与されるべき有効成分の量は、用いられる具体的な化合物および投薬単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される状態の性質および程度などの考慮すべき事項によって大きく変動し得る。
投与される有効成分の総量は、一般的に、１日あたり約０.００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１日あたり約０.０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日１回〜３回の投薬ないし４週ごとに１回の投薬の範囲であり得る。加えて、患者が一定期間の間に投薬を受けない「休薬期間」は、薬理効果と耐性の全体的なバランスに対して有益であり得る。投薬量単位は、約０.５ｍｇ〜約１５００ｍｇの有効成分を含有してよく、１日１回以上または１日１回未満で投与され得る。注射、例えば静注、筋内注射、皮下注射および非経口注射による、ならびに点滴技術の使用による投与に関する平均の１日投薬量は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日直腸投薬レジメンは、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日膣投薬量レジメンは、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。平均の１日局所投薬量レジメンは、好ましくは１日１回〜４回投与される０.１〜２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要とされる濃度であり得る。平均の１日吸入投薬量レジメンは、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／総体重ｋｇであり得る。
当然、各患者の具体的な開始および継続投薬量レジメンは、担当の診断医によって決定される状態の性質および重篤度、用いられる具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物の組合せなどによって変動し得る。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルまたは組成物の投薬回数は、当業者であれば通常の処置試験を使用して確認され得る。
好ましくは、該方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である。
本発明の化合物は、特に、治療および予防に、即ち腫瘍増殖および転移の予防に、特に腫瘍増殖の予備的処置の有無にかかわらず全ての兆候およびステージの固形腫瘍に使用できる。
特定の薬理学的または医薬的特性について試験する方法は、当業者には周知である。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を例証するためのものであり、本発明は記載の実施例に限定されない。
生物学的アッセイ：
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて１回以上試験された。２回以上試験した場合、データは平均値か中央値のいずれかで記録され、ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、試験回数で除算して得られた値の和を表し、および、
・中央値は、値を昇順または降順で並べた場合に数値群の中央の数値を表す。データセット中の数値の数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の数値の数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
実施例は１回以上合成された。２回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは１以上の合成バッチの試験により得られたデータセットを利用して算出された平均値または中央値を表す。
ＭＫＮＫ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＭＫＮＫ１阻害活性は、以下の段落で記載するように、ＭＫＮＫ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）とヒト全長ＭＫＮＫ１（受入番号ＢＡＡ１９８８５．１のアミノ酸１−４２４およびＴ３４４Ｄ）との組換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入し、酵素として用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド ビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭの塩化マグネシウム、１.０ｍＭのジチオトレイトール、０.００５％（ｖ／ｖ）のノニデット（Nonidet）−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＭＫＮＫ１溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（０.１μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０.０６μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で４５分の反応時間インキュベートした。ＭＫＮＫ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は０.０５μｇ／ｍｌであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［＃４４９２１Ｇ］の１ｎＭの抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体および１ｎＭのＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化ＰｒｏｔｅｉｎＧ［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７１］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の濃度（２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３.４の連続希釈によってアッセイ前に別個に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
ＭＫＮＫ１キナーゼ高濃度ＡＴＰアッセイ
ＭＫＮＫ１と予めインキュベートした後の、本発明の化合物の高濃度ＡＴＰでのＭＫＮＫ１阻害活性を、以下の段落で記載するようにＴＲ−ＦＲＥＴベースのＭＫＮＫ１高濃度ＡＴＰアッセイを用いて定量化した。
バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ、Ｎ末端）とヒト全長ＭＫＮＫ１（受入番号ＢＡＡ１９８８５．１のアミノ酸１−４２４およびＴ３４４Ｄ）との組換え融合タンパク質を、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（製品番号０２−１４５）から購入し、酵素として用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド ビオチン−Ａｈｘ−ＩＫＫＲＫＬＴＲＲＫＳＬＫＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、５ｍＭの塩化マグネシウム、１.０ｍＭのジチオトレイトール、０.００５％（ｖ／ｖ）のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＭＫＮＫ１溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３.３ｍＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は２ｍＭである）および基質（０.１μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０.０６μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で３０分の反応時間インキュベートした。ＭＫＮＫ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は０.００３μｇ／ｍＬであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０.１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（５ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［＃４４９２１Ｇ］の１ｎＭの抗リボソームタンパク質Ｓ６（ｐＳｅｒ２３６）抗体および１ｎＭのＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化ＰｒｏｔｅｉｎＧ［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７１］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲で１１種の濃度（例えば、２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで、アッセイ前に別個に調製した希釈系列、その正確な濃度は用いたピペッターにより変動し得る）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ阻害活性を、以下の段落で記載するようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２との組換え融合タンパク質およびＧＳＴとヒトＣｙｃＥとの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ（Freiburg, Germany）から購入した。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＪＥＲＩＮＩペプチド・テクノロジー社（Berlin, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ ｐＨ８.０、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１.０ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０.０１％（ｖ／ｖ）のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１.２５μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０.７５μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍｌであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.０中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０.２μＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio Bioassays, Codolet, France］およびＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ［＃５５８３８９］の１ｎＭの抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体および１.２ｎＭのＬＡＮＣＥ ＥＵ−Ｗ１０２４ラベル化抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin-Elmer, 製品番号ＡＤ００７７、代替物として、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓのテルビウム−クリプタート・ラベル化抗マウスＩｇＧ抗体を用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。続いて、リン酸化された基質の量をＥｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜０.１ｎＭの範囲で１１種の濃度（２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５１μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３３ｎＭおよび０.１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３.４の連続希釈によってアッセイ前に別個に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＰＤＧＦＲβ阻害活性を、以下の段落で記載するようにＰＤＧＦＲβ ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞（Ｓｆ９）で発現され、そしてグルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＰＤＧＦＲβのＣ末断片（アミノ酸５６１〜１１０６）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。そのキナーゼ反応の基質として、Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Marcoule, France）のビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.５、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２.５ｍＭのジチオトレイトール、０.０１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＰＤＧＦＲβ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２.２７μｇ／ｍｌ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１.３６μｇ／ｍｌ［約３０ｎＭ］である）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で２５分の反応時間インキュベートした。該アッセイ中のＰＤＧＦＲβ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約１２５ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量での終濃度）であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［Cis Biointernational］および１.４ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Ｃｉｓ ＢｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰＴ６６−Ｔｂクリプタートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔおよびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、ＤＭＳＯ中の１００倍濃縮溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
Ｆｙｎキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現された（Invitrogenから購入した, Ｐ３０４２）、ヒトＴ−ＦｙｎのＣ末端Ｈｉｓ６タグ付ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばＢｉｏｓｙｎｔｈａｎ ＧｍｂＨ社（Berlin-Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチド ビオチン−ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶ（アミド型のＣ末端）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭのトリス／ＨＣｌ ｐＨ７.２、２５ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのジチオトレイトール、０.１％（ｖ／ｖ）のウシ血清アルブミン、０.０３％のノニデットＰ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＴ−Ｆｙｎ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１.２μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。Ｆｙｎ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約０.１３ｎＭであった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.０中の１２５ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（０.２μＭのストレプトアビジン−ＸＬ［Cisbio Bioassays, Codolet, France）および０.６６ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Perkin Elmerのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Ｃｉｓｂｉｏ ＢｉｏａｓｓａｙｓのＰＴ６６−Ｔｂキレートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬおよびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
Ｆｌｔ４キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＦｌｔ４阻害活性は、以下の段落で記載するように、Ｆｌｔ４ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され、そして、親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＦｌｔ４のＣ末端断片（アミノ酸７９９〜１２９８）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。このキナーゼ反応の基質として、ビオチン化ペプチド ビオチン−Ａｈｘ−ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ（アミド型のＣ末端、Biosyntan, Berlin-Buch, Germanyから購入した）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［２５ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１０ｍＭの塩化マグネシウム、２ｍＭのジチオトレイトール、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（Ｓｉｇｍａ）、０.５ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのβ−ホスホ−グリセロール］中のＦｌｔ４溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１.６７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で４５分の反応時間インキュベートした。このアッセイにおけるＦｌｔ４濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約１２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量中の終濃度）であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５中の５０ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cis Biointernational］および１ｎＭのＰＴ６６−Ｔｂクリプタート、Ｃｉｓｂｉｏ Ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Codolet, France）のテルビウム−クリプタート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｔｂクリプタートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｔｂクリプタートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＴｒｋＡ阻害活性は、以下の段落で記載するように、ＴｒｋＡ ＨＴＲＦアッセイを用いて定量化した。
キナーゼとして、昆虫細胞［ＳＦ９］で発現され、そして、親和性クロマトグラフィーにより精製された、Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ［Freiburg i.Brsg., Germany］から購入したヒトＴｒｋＡのＣ末端断片（アミノ酸４４３〜７９６）を含むＧＳＴ−Ｈｉｓ融合タンパク質を用いた。このキナーゼ反応の基質として、Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Marcoule, France）のビオチン化ポリ−Ｇｌｕ，Ｔｙｒ（４：１）コポリマー（＃６１ＧＴ０ＢＬＡ）を用いた。
このアッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０ｎＬを、黒色の低容量３８４ウェル・マイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）にピペットで移し、水性アッセイ緩衝液［８ｍＭのＭＯＰＳ／ＨＣｌ ｐＨ７.０、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのジチオトレイトール、０.０１％（ｖ／ｖ）のＮＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）、０.２ｍＭのＥＤＴＡ］中のＴｒｋＡ溶液２μＬを加え、該混合液を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、該キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（２.２７μｇ／ｍｌ ＝＞ ５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１.３６μｇ／ｍｌ［約３０ｎＭ］である）溶液３μＬの添加により開始させ、結果的に得られた混合液を２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。このアッセイにおけるＴｒｋＡ濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、線形範囲内のアッセイとなるように適宜選択し、典型的な酵素濃度は約２０ｐｇ／μＬ（５μＬのアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。該反応は、水性ＥＤＴＡ溶液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ ｐＨ７.５中の１００ｍＭのＥＤＴＡ、０.２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬（３０ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cis Biointernational］および１.４ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕキレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのユーロピウムキレート・ラベル化抗ホスホチロシン抗体［ＰＴ６６−Ｅｕキレートに代えて、Cis BiointernationalのＰＴ６６−Ｔｂクリプタートを用いてもよい］）溶液５μＬの添加により停止させた。
結果的に得られた混合液を、２２℃で１時間インキュベートし、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびＰＴ６６−Ｅｕキレートに結合させた。続いて、リン酸化された基質の量をＰＴ６６−Ｅｕキレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。したがって、３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦ読取機、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で計測した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化された基質の量の測定値とした。そのデータを標準化した（阻害剤を含まない酵素反応＝０％阻害、酵素を除いた他の全てのアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭの範囲で１０種の濃度（２０μＭ、６.７μＭ、２.２μＭ、０.７４μＭ、０.２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９.２ｎＭ、３.１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液レベルで１：３の連続希釈によってアッセイ前に調製した希釈系列）で各濃度につき２回の値にて、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そして、ＩＣ50値を４パラメーターフィッティングにより算出した。
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｅＩＦ４Ｅ Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｅＩＦ４Ｅ Ｓｅｒ２０９リン酸化アッセイは、細胞溶解物中の内因性のｅＩＦ４Ｅのリン酸化を測定するために用いられる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ技術は、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出を可能にする。このアッセイにおいて被検体（ｐ−ｅＩＦ４Ｅ Ｓｅｒ２０９）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナーとアクセプター・ビーズにより捕捉し、それらを近傍に位置させる。ドナー・ビーズの励起は、アクセプター・ビーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘発する一重線酸素分子の放出を引き起こし、結果的に、５２０〜６２０ｎｍの光を放射する。
２０％ＦＣＳ刺激を用いたＡ５４９細胞におけるＳｕｒｅｆｉｒｅ ＥＩＦ４ｅ Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ
このアッセイのために、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ ｐ−ｅＩＦ４Ｅ Ｓｅｒ２０９ １０ＫアッセイキットおよびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＰｒｏｔｅｉｎＡキット（１０Ｋアッセイポイント用）の両方を用いた。
初日に、５０．０００のＡ５４９細胞を、１ウェルあたり１００μＬの増殖培地（安定なグルタミン、１０％ＦＣＳを含むＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ’Ｆ１２）中、９６ウェルプレートに蒔き、３７℃でインキュベートした。細胞の付着後、培地を飢餓培地（starving medium）（ＤＭＥＭ、０.１％ ＦＣＳ、グルコースは含ない、グルタミンは含む、５ｇ／ｌのマルトースが補充されている）に交換した。２日目に、試験化合物を、終濃度１％ＤＭＳＯを含む５０μＬの飢餓培地中に連続的に希釈し、試験した化合物の活性に応じて高濃度として１０μＭ〜低濃度として１０ｎＭの範囲の終濃度で、試験プレート中のＡ５４９細胞に加えた。処置した細胞を３７℃で２時間インキュベートした。３７μｌのＦＣＳを該ウェルに２０分間で加えた（＝ＦＣＳ終濃度２０％）。次いで、培地を取り除き、細胞を５０μＬの溶解緩衝液を加えることで溶解した。次に、プレートを、プレート撹拌機上で１０分間激しく撹拌した。１０分の溶解時間後に、４μＬの溶解物を３８４ウェルプレート（Proxiplate from Perkin Elmer）に移し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプター・ビーズを含む反応緩衝液＋活性化緩衝液混合液５μＬを加えた。プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ粘着性フィルムで密閉し、室温で２時間プレート撹拌機上にて穏やかに撹拌した。その後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナー・ビーズを含む希釈緩衝液２μＬを、やわらかな光のもとで加え、該プレオートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａ粘着フィルムで再び密閉し、金属箔で覆った。室温でさらに２時間の穏やかな撹拌のために、インキュベーションを行った。次いで、該プレートを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプログラムを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎ読取機（Perkin Elmer）にて測定した。各データポイント（化合物の希釈物）は３回測定した。
ＩＣ50値は、４パラメーターフィッティングによって決定した。
当業者には、他のＭＫＮＫ−１キナーゼアッセイは適当な試薬を用いて同様にして実施得ることは認識するであろう。
かくして、本発明の化合物は、１つ以上のＭＫＮＫ−１キナーゼを効果的に阻害し、したがって、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患、特に、該抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がＭＫＮＫ−１により媒介され、より具体的には、抑制されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患が血液腫瘍であり、該腫瘍およびまたはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはその転移を処置または予防するのに適している。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    は、
    （式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    Ｒ１は、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これは、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
    から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素原子を表し；
    Ｒ３は、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ４は、
    水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒは、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ'およびＲ''は、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
    から相互に独立して選択される置換基を表し；
    ｎは、０、１、２または３の整数を表す］
    で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  2. が、
    （式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
    から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、水素原子を表し；
    Ｒ３が
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ４が、
    水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ'およびＲ''が、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
    から相互に独立して選択される置換基を表し；
    ｎが、０、１、２または３の整数を表す、
    請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  3. が、
    （式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基
    から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、水素原子を表し；
    Ｒ３が、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＮＨＲ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ４が、
    水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ'およびＲ''が、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
    から相互に独立して選択される置換基を表し；
    ｎが、０または１の整数を表す、
    請求項１または２記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  4. が、
    （式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいヘテロアリール基；−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ基
    から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、水素原子を表し；
    Ｒ３が、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、−ＮＨＲ'基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ４が、
    水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒが、
    ハロゲン原子、−ＣＮ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、３員〜１０員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ'基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＨ2基、−ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ'基、−ＮＯ2基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ(Ｒ')Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ')Ｒ''基、−ＯＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ2基、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ'基、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−ＳＨ基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル−Ｓ−基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨ2基、−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＨＲ'基、−Ｓ(＝Ｏ)2Ｎ(Ｒ')Ｒ''基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ')Ｒ''基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ'およびＲ''が、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル
    から相互に独立して選択される置換基を表し；
    ｎが、０または１の整数を表す、
    請求項１、２または３記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  5. が、
    （式中、＊は、この基と分子残部との結合点を示す）
    から選択される基を表し；
    Ｒ１が、直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、分枝鎖Ｃ3〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、これが、
    スピロとして結合される３〜６員ヘテロシクロアルキル基；置換基Ｒで１回または２回相互に独立して置換されていてもよいアリール基；置換基Ｒで１回以上相互に独立して置換されていてもよいアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ基
    から相互に独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、水素原子を表し；
    Ｒ３が
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ基、ＮＨＲ'基、−ＯＨ基
    から選択される置換基を表し；
    Ｒ４が、水素原子を表し；
    ｎが、０または１の整数を表す、
    請求項１〜４いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物。
  6. (１Ｓ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン；
    trans−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン；
    (２Ｒ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    (１Ｓ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン；
    (２Ｓ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    (２Ｒ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−アミン；
    (１Ｒ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン；
    (２Ｒ)−２−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−アミン；
    (１Ｒ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−１−フェニルエタンアミン；
    (２Ｒ,３Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−１−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}ブタン−２−アミン；
    (２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    (２Ｓ)−１−{[３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    trans−３−{[３−(フロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン・ギ酸塩；
    trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン・ギ酸塩；
    (２Ｒ)−２−アミノ−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−１−オール；
    ３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−メチルプロパン−１−アミン；
    (２Ｒ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    (１Ｓ,３Ｒ)−３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロペンタンアミン；
    (２Ｓ)−１−({３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン；
    (２Ｓ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    trans−４−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロヘキサンアミン・ギ酸塩；
    １−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−メチルプロパン−２−アミン；
    ３−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−２−フェニルプロパン−１−アミン；
    trans−３−({３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)シクロブタンアミン；
    (２Ｓ)−１−({３−[４−(シクロプロピルメトキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン；
    (２Ｒ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    １−[３−({[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}メチル)オキセタン−３−イル]メタンアミン；
    trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｂ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン；
    trans−３−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン；
    (２Ｓ)−１−{[３−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−３−メチル−ブタン−２−アミン；
    (１Ｓ,２Ｓ)−２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロペンタンアミン；
    (２Ｓ)−１−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    ２−{[３−(４−メトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}−３−フェニルプロパン−１−アミン；
    (２Ｓ)−１−({３−[４−(２,２−ジメチルプロポキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン；
    ２−{６−[(trans−３−アミノシクロブチル)オキシ]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル}フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−オール；
    trans−３−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}シクロブタンアミン；
    trans−３−({３−[４−(プロパン−２−イルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)シクロブタンアミン；
    (２Ｒ)−１−{[３−(４−エトキシフロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]オキシ}プロパン−２−アミン；
    [２−(６−{[(２Ｓ)−２−アミノプロピル]オキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]エチルカルバミン酸tert−ブチル；
    ２−(６−{[(２Ｓ)−２−アミノプロピル]オキシ}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−Ｎ−エチルフロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−アミン；
    (２Ｓ)−１−({３−[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン；
    および (２Ｒ)−１−({３−[４−(シクロブチルオキシ)フロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}オキシ)プロパン−２−アミン
    からなる群から選択される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩。
  7. 請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、一般式（Ｖ）：
    ［式中、Ｘは、ハロゲン原子またはパーフルオロアルキルスルホナート基を表す］
    で示される中間化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
    で示される化合物と反応させて、一般式（Ｉ）：
    で示される化合物を得る工程を含む［ここで、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｖ）において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは前記の請求項において一般式（Ｉ）で表される化合物についての定義と同じであり、かつ式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｖ）において、同じ記号は同じ意味を有する］、製造方法。
  8. 前記Ｘのハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子であり、前記Ｘのパーフルオロアルキルスルホナート基が、トリフルオロメチルスルホナート基またはノナフルオロブチルスルホナート基である、請求項７に記載の方法。
  9. 請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  10. 前記塩が医薬上許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 疾患の治療または予防のための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩から選択される１種以上の第１の有効成分；および
    化学療法用抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種以上の第２の有効成分
    を含む、組合せ医薬。
  13. 疾患の予防用または治療用医薬の製造のための、請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物の使用。
  14. 前記塩が医薬上許容される塩である、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  16. 前記の疾患が、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移である、請求項１３又は１４に記載の使用。
  18. 前記の疾患が、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人科腫瘍、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／またはその転移である、請求項１７に記載の使用。
  19. 請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造のための、一般式（Ｖ）：
    ［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、前記の請求項１〜６いずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物についての定義と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子またはパーフルオロアルキルスルホナート基を表す］
    で示される化合物の使用。
  20. 前記ハロゲン原子が、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子であり、前記パーフルオロアルキルスルホナート基が、トリフルオロメチルスルホナート基またはノナフルオロブチルスルホナート基である、請求項１９に記載の使用。
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