CN105008363A

CN105008363A - 作为mknk-1激酶抑制剂的酰氨基咪唑并哒嗪

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Publication number: CN105008363A
Application number: CN201480011797.3A
Authority: CN
Inventors: L.佐恩; K.艾斯; V.舒尔策; D.休尔兹勒; F.皮尤勒; P.利诺; U.伯默; K.彼得森; A.黑格巴思
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2015-10-28
Also published as: US20150376189A1; HK1211578A1; CA2899352A1; US9745304B2; WO2014118135A1; EP2951181A1; JP2016506943A

Abstract

本发明涉及通式(I)的酰氨基-取代的咪唑并哒嗪化合物，其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，以及涉及所述化合物以单一药物或与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可以用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病。

Description

作为MKNK-1激酶抑制剂的酰氨基咪唑并哒嗪

本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的酰氨基取代的咪唑并哒嗪化合物，制备该化合物的方法，用于制备该化合物的中间体化合物，包含该化合物的药物组合物和组合，以及该化合物以单一药物或与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可以用于治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病和/或血管生成疾病。

背景技术

本发明涉及抑制MKNK1激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和MKNK2激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)编码的通过选择性剪接得到的四种蛋白。b-型缺少位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人,Structure 13,1559-1568,2005以及Jauch等人,EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。

已经证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶片结合蛋白相关性剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人,Frontiers inBioscience 5359-5374,2008年5月1日]。

eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008；Ueda等人,Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在实现细胞mRNA翻译中发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被低效地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活蛋白、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人,Cell Cycle 7:16,2466-2471,2008]。

MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化促进最终能实现“弱mRNA”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人,Frontiers in Bioscience 5359-5374,2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，以至于48S复合物能沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子[Blagden SP和Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人,Clin Cancer Res.16(1):240-8,2010]。其它数据表明MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活的MKNK1(而非激酶失活的MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人,Genes Cells 12,1133–1140,2007]。此外，在乳腺癌中MKNK蛋白增加的磷酸化和活性与HER2的过表达相关[Chrestensen,C.A.等人,J.Biol.Chem.282,4243–4252,2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活(而非激酶失活)的MKNK1也加速了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，获得了相当的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的非磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人,Genes Dev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂诱导了细胞凋亡并在体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移酶的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人,Cancer Res.71(5):1849-57,2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。

WO2007/025540A2(Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。

WO2007/025090A2(Kalypsis,Inc.)涉及杂环化合物，其可用作促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)的抑制剂。具体地，WO2007/025090A2特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2007/013673A1(Astellas Pharma Inc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)的抑制剂。具体地，WO2007/013673A1特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2007/147646A1(Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。

WO2008/025822A1(Cellzome(UK)Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，WO2008/025822A1特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。

WO2008/030579A2(Biogen Idec MA Inc.)涉及白介素-1(IL-1)受体相关性激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。具体地，WO2008/030579A2特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2008/058126A2(Supergen,Inc.)特别涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。

WO2009/060197A1(Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas(CNIO))涉及咪唑并哒嗪，其用作蛋白激酶抑制剂，例如PIM家族激酶。

US4,408,047(Merck&Co.,Inc.)特别涉及具有3-氨基-2-OR-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪，其具有β-肾上腺素能阻断活性。

WO03/018020A1(Takeda Chemical Industries,Ltd.)涉及针对c-Jun N-末端激酶的抑制剂，其包含特别是为咪唑并[1,2-b]哒嗪的化合物。

WO2008/052734A1(Novartis AG)涉及作为抗炎剂的杂环化合物。具体地，所述化合物尤其为咪唑并[1,2-b]哒嗪。化合物可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗由PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。

WO2008/072682A1(Daiichi Sankyo Company,Limited)涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其具有抑制TNF-α生成的作用，在炎性疾病和/或自身免疫疾病的病理学模型中发挥作用。

WO2008/079880A1(Alcon Research,Ltd.)涉及6-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪类似物，其用作用于治疗青光眼和高眼压症的ρ-激酶抑制剂。

WO2009/091374A2(Amgen Inc.)涉及稠合杂环衍生物。所选的化合物有效地预防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子(“HGF”)疾病。

在J.Med.Chem.,2005,48,7604-7614中名为“Structural Basis of InhibitorSpecificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney MurineLeukemia Virus(PIM-1)Kinase”的文章特别公开了作为抑制剂结构用于其中所述研究的咪唑并[1,2-b]哒嗪。

在J.Med.Chem.,2010,53,6618-6628中名为“Discovery ofMitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase1Inhibitors by aComprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach”的文章特别在表1中公开了一些作为被确认为MKNK-1抑制剂的化合物的具体咪唑并[1,2-b]哒嗪。

在Cancer Res，2011年3月1日,71,1849-1857中名为“Therapeuticinhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4Ephosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases”的文章特别公开了已知的抗真菌剂尾孢酰胺(Cercosporamide)是MKNK1抑制剂。

然而，上述现有技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的如本文所定义的本发明通式(I)的具体的酰氨基取代的咪唑并哒嗪化合物，或其药理学活性，所述化合物为咪唑并[1,2-b]哒嗪基部分，其：

-在其3-位，具有选自以下的基团：

基团；

-在其6-位，具有以下结构的基团：

其中：

-*表示所述基团与分子其余部分的连接点,

-R1表示直链C₁-C₆-烷基-、直链C₁-C₆-烷基-O-直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-、C₃-C₁₀-杂环烷基-、C₃-C₆-环烷基、直链C₁-C₆-烷基-C₃-C₆-环烷基-或C₃-C₆-环烷基-直链C₁-C₆-烷基-，其任选被本文定义的一个或多个取代基取代，且

-R2表示氢原子或本文定义的取代基；

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。

已经发现本发明的化合物具有令人惊奇和优异的性质，而这构成了本发明的基础。

具体地，令人惊讶地发现所述的本发明化合物有效抑制MKNK-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。

上述现有技术没有表明本发明限定的具体通式(I)的酰氨基-取代的咪唑并哒嗪化合物作为MKNK-1激酶的抑制剂将会如此有活性。

发明内容

根据第一方面，本发明包括通式(I)的化合物：

其中：

表示：

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R1 表示直链C₁-C₆-烷基-、直链C₁-C₆-烷基-O-直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-、C₃-C₁₀-杂环烷基-、C₃-C₆-环烷基、直链C₁-C₆-烷基-C₃-C₆-环烷基-或C₃-C₆-环烷基-直链C₁-C₆-烷基-，它们任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、任选作为螺环连接的C₃-C₁₀-环烷基-；任选作为螺环连接的3至10元杂环烷基；芳基-；任选彼此独立地被R取代一次或多次的芳基-；任选彼此独立地被R取代一次或多次的芳基-C₁-C₆-烷氧基-；杂芳基；任选彼此独立地被R取代一次或多次的杂芳基-；-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C₁-C₆-烷基-S-；

R2 表示：

-氢原子；

-或C₁-C₃-烷基-；

-或与R1一起表示C₃-C₁₀-杂环烷基，其任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-羟基烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、任选作为螺环连接的C₃-C₁₀-环烷基-、任选作为螺环连接的3至10元杂环烷基、芳基-、任选彼此独立地被R取代一次或多次的芳基、杂芳基-、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)₂R’、-N(R’)S(＝O)₂R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”；

R3 表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH₂、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH₂、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO₂、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)₂R’、-N(R’)S(＝O)₂R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、C₃-C₆-环烷氧基-、C₃-C₆-环烷基-C₁-C₃-烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”；

R4 表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的芳基-；任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的杂芳基-；-C(＝O)NH₂，-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”，-C(＝O)OR’，-NH₂，-NHR’，-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH₂、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH₂、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO₂，-N(H)S(＝O)R’，-N(R’)S(＝O)R’，-N(H)S(＝O)₂R’，-N(R’)S(＝O)₂R’，-N＝S(＝O)(R’)R”，-OH，C₁-C₆-烷氧基-，C₁-C₆-卤代烷氧基-，-OC(＝O)R’，-OC(＝O)NH₂，-OC(＝O)NHR’，-OC(＝O)N(R’)R”，-SH，C₁-C₆-烷基-S-，-S(＝O)R’，-S(＝O)₂R’，-S(＝O)₂NH₂，-S(＝O)₂NHR’，-S(＝O)₂N(R’)R”，-S(＝O)(＝NR’)R”；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH₂、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH₂、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO₂、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)₂R’、-N(R’)S(＝O)₂R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”；

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n 表示0、1、2或3的整数；

或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。

本文中提到的术语优选具有下面的含义：

术语“卤素原子”、“卤代”或“卤”可理解为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子的意思，优选氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

术语“C₁-C₆烷基”可理解为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基、或其异构体。特别是，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C₁-C₃烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代C₁-C₆烷基”理解为优选直链或支链饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆烷基”定义如上，且其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子(即一个卤素原子独立于另一个)取代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤素C₁-C₆烷基例如是-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆烷氧基”可以理解为优选式-O-烷基的直链或支链饱和一价烃基，其中术语“烷基”定义如上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基，或其异构体。特别地，所述“C₁-C₆烷氧基”可以含有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃烷氧基”)。

术语“卤代C₁-C₆烷氧基”理解为优选直链或支链饱和一价C₁-C₆烷氧基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是F。所述的卤代C₁-C₆烷氧基例如是-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基”可以理解为优选直链或支链饱和一价烷基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的C₁-C₆烷氧基(定义如上)取代，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基，其中术语“C₁-C₆烷基”定义如上，或其异构体。

术语“卤代C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基”可以理解为优选直链或支链饱和一价C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基(定义如上)，其中一个或多个氢原子被相同的或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基例如是–CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆烯基”可以理解为优选直链或支链一价烃基，其包含一个或多个双键，且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃烯基”)，可以理解当其中所述烯基含有多于一个双键时，那么所述双键可以彼此分离或相互共轭。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基，(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基，1-异丙基乙烯基，4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基，戊-1,4-二烯基，己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。

术语“C₂-C₆炔基”可以理解为优选直链或支链一价烃基，其含有一个或多个叁键，且其包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃炔基”)。所述C₂-C₆炔基例如是乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基，己-3-炔基，己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基，1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基、或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C₃-C₁₀环烷基”可以理解为饱和的、一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C₃-C₁₀环烷基”)。所述C₃-C₁₀环烷基例如是单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或双环烃环，例如全氢并环戊二烯(perhydropentalenylene)或十氢化萘环。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C₃-C₆环烷基”)。

术语“C₃-C₆环烷氧基”可以理解为优选式-O-环烷基的饱和一价烃环，其包含3、4、5或6个碳原子，其中术语“环烷基”定义如上，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。

术语“C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷氧基”可以理解为优选饱和一价烷氧基(定义如上)，其中一个氢原子被C₃-C₆环烷基(定义如上)取代，例如环丙基烷氧基、环丁基烷氧基、环戊基烷氧基、环己基烷氧基，其中术语“烷氧基”定义如上，或其异构体。

术语“C₄-C₁₀环烯基”可以理解为优选一价单环或双环烃环，其含有4、5、6、7、8、9或10个碳原子和一、二、三或四个共轭或非共轭的双键(当环烯基环的大小允许时)。所述C₄-C₁₀环烯基例如是单环烃环，例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或双环烃，例如：

术语“3至10元杂环烷基”可以理解为饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂和NR^a的含有杂原子的基团，其中R^a代表氢原子或C₁-C₆烷基或卤代C₁-C₆烷基；所述杂环烷基可以通过任一碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的剩余部分连接。

特别地，所述3至10元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子，和一个或多个上述含有杂原子的基团(“3至6元杂环烷基”)，更特别地所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子，和一个或多个上述含有杂原子的基团(“5至6元杂环烷基”)。

特别地，并非对其限制，所述杂环烷基可以例如是4元环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基)或5元环(例如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基)或6元环(例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基)或7元环(例如二氮杂环庚烷基环)。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。

所述杂环基可以是二环杂环基，并非对其限制，例如5,5-元环(例如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基环)或5,6-元二环(例如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环)。

如上所述，所述含氮原子的环可以部分不饱和，即其可以包含一个或多个双键，例如，并非对其限制，2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基，4,5-二氢唑基，或4H-[1,4]噻嗪基环，或其例如可以是苯并稠合的，例如，并非对其限制，二氢异喹啉基环。

术语“4至10元杂环烯基”可以理解为不饱和一价单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个含有杂原子的基团，该基团选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂和NR^a，其中R^a代表氢原子，或C₁-C₆烷基-或卤代C₁-C₆烷基-；所述杂环烯基可以通过任一碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的剩余部分连接。所述杂环烯基的例子可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基，2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基，4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠合的。

术语“芳基”可以理解为优选一价芳香的或部分芳香的单环或双环或三环烃环，其含有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子(“C₆-C₁₄芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)，例如苯基；或联苯基，或具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)，例如茚满基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C₁₀芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基、或萘基，或具有13个碳原子的环(“C₁₃芳基”)，例如芴基，或具有14个碳原子的环(“C₁₄芳基”)，例如蒽基。

术语“杂芳基”应理解为优选表示一价单环、双环或三环芳香环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。具体地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。

通常，如非另外说明，杂芳基或杂芳亚基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因而，对于某些说明性的非限制性的例子而言，术语吡啶基或吡啶亚基包括吡啶-2-基、吡啶-2-亚基、吡啶-3-基、吡啶-3-亚基、吡啶-4-基和吡啶-4-亚基；或术语噻吩基或噻吩亚基包括噻吩-2-基、噻吩-2-亚基、噻吩-3-基和噻吩-3-亚基。

本文中通篇使用的，例如在“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₆卤代烷基”、“C₁-C₆烷氧基”或“C₁-C₆卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C₁-C₆”应理解为具有1至6个确定数量碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应解释为包含于其中的任意亚范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别是C₁-C₄；在“C₁-C₆卤代烷基”或“C₁-C₆卤代烷氧基”中，甚至更特别是C₁-C₂。

类似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₂-C₆烯基”和“C₂-C₆炔基”的定义的语境中使用的术语“C₂-C₆”应理解为具有2至6个确定数量碳原子(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应解释为包含于其中的任意亚范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅。特别是C₂-C₃。

另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C₃-C₆-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C₃-C₆”应理解为表示具有3-6个确定数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C₆”应解释为包含于其中的任意亚范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆，C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被指定基团选项代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。

环系统的取代基指与芳香或非芳香环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。

本文使用的术语“一或多”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中，应理解为表示“一、二、三、四或五，特别是一、二、三或四，更特别是一、二或三，甚至更特别是一或二”。

本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但其原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如²H(氘)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个例如³H或¹⁴C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即¹⁴C)同位素。此外，被例如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例示性方法或制备操作，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳固，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。

本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

本发明的化合物可以包含硫原子，其可以为不对称的，例如以下结构的不对称亚砜或砜亚胺基团：

其中*表示可与分子其余部分结合的原子。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括在本发明的范围内。

优选的化合物是那些能产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中分离出旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC RulesSection E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体(例如R-或S-异构体，或E-或Z-异构体)的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含吡唑部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含三唑部分作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-或semi-)溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

另外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可为任意盐，其可为有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任意药学上可接受的有机或无机加成盐。

术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、脂肪酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。

另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。

本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基适合的药学上可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C₁-C₆烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C₃-C₈环烷氧基羰氧基-C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯(1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C₁-C₆烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。

包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)和[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。

另外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物，或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

根据所述第一方面的第二实施方式，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2 表示：

-氢原子；

R3 表示选自以下的取代基：

R4 表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基、C₃-C₁₀-环烷基-、芳基-、杂芳基-；

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0、1、2或3的整数；

根据第一方面的第三实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2 表示：

-氢原子；

R3 表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、C₃-C₆-环烷氧基-、C₃-C₆-环烷基-C₁-C₃-烷氧基-；

R4 表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0或1的整数；

根据第一方面的第四实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R1 表示直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-或C₃-C₁₀-杂环烷基-，其任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次

R2 表示：

-氢原子；

R3 表示选自以下的取代基：

R4 表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0或1的整数；

根据第一方面的第五实施方案，本发明涵盖上述通式(I)的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R1 表示直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-或C₃-C₁₀-杂环烷基-，其任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

-CN，任选作为螺环连接的C₃-C₁₀-环烷基-；任选作为螺环连接的3至10元杂环烷基；芳基-；任选彼此独立地被R取代一次或多次的芳基-；杂芳基；-N(R’)R”，-OH；

R2 表示：

-氢原子；

-或与R1一起表示C₃-C₁₀-杂环烷基，其任选彼此独立地被C₁-C₆-羟基烷基-取代一次或多次；

R3 表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷氧基-；

R4 表示氢原子；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-；

n表示0或1的整数；

在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：

表示：

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2 表示：

-氢原子；

-或C₁-C₃-烷基-；

R2 表示：

-氢原子；

R2 表示：

-C₁-C₃-烷基-；

R2 表示：

-与R1一起表示C₃-C₁₀-杂环烷基，其任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

R2 表示：

-与R1一起表示C₃-C₁₀-杂环烷基，其任选彼此独立地被C₁-C₆-羟基烷基-取代一次或多次；

R3 表示选自以下的取代基：

R4 表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的芳基-；任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的杂芳基-；-C(＝O)NH₂，-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”，-C(＝O)OR’，-NH₂，-NHR’，-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH₂、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH₂、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO₂、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)₂R’、-N(R’)S(＝O)₂R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”；

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0、1、2或3的整数；

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点.

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点.

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点.

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点.

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点.

R4 表示选自以下的取代基：

R3 表示选自以下的取代基：

n 表示0或1的整数；

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2 表示：

-氢原子；

R2 表示：

-氢原子；

R3 表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷氧基-；

R4 表示氢原子；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-；

n表示整数0；

n表示整数1；

根据上述任意的实施方式，在上述方面的另一实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。

可以理解为本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任意实施方式或方面内的任意组合。

更具体地，本发明包括下面本文的实施例部分公开的通式(I)的化合物。

根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包含本文实验部分描述的步骤。

根据另一方面，本发明涵盖可用于制备通式(I)的本发明化合物，特别是用于本文所述方法的中间体化合物。具体而言，本发明涵盖通式(V)的化合物：

其中A、R3、R4和n如上文通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，，诸如三氟甲磺酸酯基团或诸如九氟丁基磺酸酯基团。

根据另一方面，本发明包括通式(V)的中间体化合物在制备上述定义的通式(I)的化合物中的用途：

其中A、R3、R4和n如上文通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲磺酸酯基团。

实验部分

下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。

缩写	含义
		DMF	N,N-二甲基甲酰胺
DMSO	二甲基亚砜
		THF	四氢呋喃
NMR	核磁共振
		MS	质谱分析
R_t	保留时间
		h	小时
min	分钟
		rt	室温
NMP	N-甲基吡咯烷酮
		HPLC，LC	高效液相色谱法

下文描述的路线1和操作例示了本发明的通式(I)的化合物的通用合成路线并且不具有限制性。本领域技术人员显而易见能够以各种方式改变路线1中例示的转化的顺序。因此，路线1中例示的转化的顺序不具有限制性。另外，可在例示的转化之前和/或之后实现取代基R¹、R²、R³、R⁴或A中任一个的互变。这些修饰可为例如引入保护基、脱除保护基、交换、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的功能性的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和脱除为本领域技术人员公知(参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。后续段落中描述了具体的实施例。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。

路线1：

路线1所示的化合物的制备可以如下进行：

A1)将3-氨基-6-卤代吡嗪转化为6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪II，

A2)将来自步骤A1的产物转化为3-卤代-6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪III，

A3)将来自步骤A2的产物通过与化合物R¹(C＝O)NHR²反应而转化为通式VI的化合物，

A4)将来自步骤A3的产物转化为通式(I)的化合物，

或者

B1)将3-氨基-6-卤代吡嗪转化为6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪II，

B2)将来自步骤B1的产物转化为3-卤代-6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪III，

B3)将来自步骤B2的产物转化为通式V的化合物，

B4)将来自步骤B3的产物转化为通式I的化合物，

或者

C1)将3-氨基-6-卤代吡嗪转化为6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪II，

C2)将来自步骤C1的产物通过与化合物R¹(C＝O)NHR²反应而转化为(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(R¹)-(R²)-甲酰胺IV，

C3)将来自步骤C2的产物转化为通式VI的化合物，

C4)将来自步骤C3的产物转化为通式(I)的化合物。

所述反应可以如下进行：

A1)将3-氨基-6-卤代吡嗪与氯乙醛反应以产生6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，

A2)将来自步骤A1的产物与N-溴代琥珀酰亚胺反应以产生3-溴-6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，

A3)将来自步骤A2的产物通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应与化合物R¹(C＝O)NHR²反应或通过在强碱存在下在非质子溶剂中反应而转化为(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(R¹)-(R²)-甲酰胺，

A4)将来自步骤A3的产物与例如被基团A-[R3]n取代的硼酸或锡烷反应以产生通式(I)的化合物，

或者

B1)将3-氨基-6-卤代吡嗪与氯乙醛反应以产生6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，

B2)将来自步骤B1的产物与N-溴代琥珀酰亚胺反应以产生3-溴-6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，

B3)将来自步骤B2的产物与例如被基团A-[R3]n取代的硼酸反应以产生化合物V，

B4)将来自步骤B3的产物通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应与化合物R¹(C＝O)NHR²反应或通过在强碱存在下在非质子溶剂中反应而转化为通式(I)的化合物，

或者

C1)将3-氨基-6-卤代吡嗪与氯乙醛反应以产生6-卤代咪唑并[1,2-b]哒嗪，

C2)将来自步骤C1的产物通过以Buchwald-Hartwig交叉偶联反应与化合物R1(C＝O)NHR²反应或通过在强碱存在下在非质子溶剂中反应而转化为(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(R¹)-(R²)-甲酰胺，

C3)将来自步骤C2的产物与N-溴代琥珀酰亚胺反应以产生(3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-(R¹)-(R²)-甲酰胺，

C4)将来自步骤C3的产物与例如被基团A-[R3]n取代的硼酸或锡烷反应以产生通式(I)的化合物。

作为在一些情况下的替代，该Buchwald-Hartwig交叉偶联反应可通过将酰胺在强碱存在下在非质子溶剂中反应而代替。

作为一个替代的合成方法(其示于路线2)，通过将化合物V与氨或与伯胺反应而将通式V所示的化合物V转化为通式VIII所示的化合物VIII。然后将所得胺VIII转化为化合物IX，其为通式(I)的化合物，其中A、R¹、R³、R⁴和n具有如上定义的含义且R²表示氢或C₁-C₃-烷基。

路线2：

本发明的化合物特别优选通过合成途径B1-B4或路线2所示的路径而合成。

为了保护侧链基团，还可通过使用保护基来制备所述合成途径。这样的保护基技术对于本领域技术人员是已知的，例如得自T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley 1999。

步骤A1、B1和C1可以例如如下进行：与例如氯乙醛在60-130℃、特别是100-130℃于作为溶剂的正丁醇中加热1小时至10天，特别是3-6天。

酰胺化(分别为步骤A3、B4和C2)可例如如下进行：通过与合适的酰胺在90-180℃、特别是120℃加热1小时至72小时、特别是1小时至16小时。加热可凭借常规加热方式或通过合适设备由微波辐射而进行。例如碳酸铯或三乙胺的辅助碱的使用不总是必须的。例如乙腈、乙醇、正丁醇、甲苯或NMP的溶剂的使用不总是必须的。可以将例如所谓的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应用于酰胺化。Buchwald-Hartwig交叉偶联反应可以例如根据以下文献之一来进行：D.Zim,S.L.Buchwald,Org.Lett.,5:2413-2415(2003)或者S.Urgaonkar,M.Nagarajan,J.G.Verkade,J.Org.Chem.,68:452-459(2003)；B.P.Fors，Ph.Kratiger，E.Strieter，St.L.Buchwald，Org.Lett.2008，10，3505；C.P.Jones，K.W.Anderson，St.L.Buchwald，J.Org.Chem.2007，72，7968；B.P.Fors，K.Dooleweerdt，Q.Zeng，St.L.Buchwald，Tetrahedron 2009，65，6576。

可通过将前体化合物引入氯仿并在-5℃至30℃、特别在0℃至10℃添加N-溴代琥珀酰亚胺，然后在0℃至30℃、特别在15℃至25℃反应1小时至2天、特别是5小时至15小时来进行产生3-溴中间体(步骤A2、B2和C3)的反应。然而，用于制备本发明的3-卤代中间体的可替代的合成途径对于有机合成领域的技术人员而言是已知的。

可例如通过将前体化合物引入二甲氧基乙烷，并在钯(0)源(例如双(二亚苄基丙酮)钯(0))、配体(例如三邻甲苯基膦)和碱(例如碳酸氢钠)的存在下添加硼酸，并通过在回流下加热5-40小时、特别是10-20小时来进行步骤A4、B3和C4。

化合物V(路线2)至化合物VIII的转化可使用有机合成领域的技术人员众所周知的方法通过与氨或相应的伯胺反应而实现。

化合物VIII(路线2)至化合物IX的转化可通过使用有机合成领域的技术人员众所周知的方法与相应的羧酸或羧酸衍生物(即相应的羧酸卤化物或羧酸酐)反应而实现。

当不描述起始化合物的制备时，它们是已知的或可以与已知化合物或本文所述方法类似地制备。

通过常规方法，例如结晶、色谱或盐形成来将异构体混合物分离成异构体，例如分离成对映异构体、非对映异构体或E/Z异构体，只要所述异构体不彼此处于平衡。

本发明的通式(I)的化合物的合成

可以根据路线1所述的操作来合成通式I的化合物，其中A、R¹、R²、R³、R⁴和n具有与通式(I)所述的相同的含义。路线1例示了主要途径，其允许在合成的不同阶段的A、R¹、R²、R³、R⁴和n的变化。然而，根据有机合成领域的技术人员的公知常识，其它途径也可用于合成目标化合物。

其中A、R¹、R³、R⁴和n具有通式(I)所述含义，且其中R²表示氢或C₁-C₃-烷基的通式I化合物可根据路线2所示步骤合成。

根据一个实施方案，本发明还涉及制备上文定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(V)的中间体化合物与通式(V’)的化合物反应，由此得到通式(I)的化合物：

其中A和R3、R4和n如上文通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团，

其中R1和R2如上文通式(I)的化合物所定义,

其中A、R1、R2、R3、R4和n如上文所定义。

根据另一实施方案，本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，其中R2表示氢或C₁-C₃-烷基，所述方法包括以下步骤：使通式(VIII)的中间体化合物与羧酸R¹C(O)OH或相应的羧酸衍生物，即相应的羧酸氯化物R¹C(O)Cl或羧酸酐(R¹C(O))₂O(其中R1如以上通式(I)的化合物的定义)反应，从而得到通式(I)的化合物：

其中A和R3、R4和n如以上通式(I)的化合物的定义，且R2表示氢或C₁-C₃-烷基,

其中A、R1、R3、R4和n如以上通式(I)的化合物的定义且R2表示氢或C₁-C₃-烷基。

通用部分

使用ACD/Name Batch版本12.01来生成化学名称。

在Christ Gamma 1-20冻干器中进行冷冻干燥。

在Zirbus ZT-6离心真空干燥器中进行NMP的蒸发。

HPLC方法:

方法1：

仪器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05vol％甲酸，洗脱液B：乙腈+0.05vol％甲酸；梯度：0-1.6分钟1-99％B，1.6-2.0分钟99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD

方法2：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％B，1.6-2.0分钟99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD

方法3：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05vol％甲酸(95％)，洗脱液B：乙腈+0.05vol％甲酸(95％)，梯度：0-1.6分钟1-99％B，1.6-2.0分钟99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD

方法4：

仪器MS：Waters ZQ；仪器HPLC：Waters UPLC Acquity；柱：AcquityBEH C18(Waters)，50mm x 2.1mm，1.7μm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸，洗脱液B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0分钟99％vol A-1.6min 1vol％A-1.8分钟1vol％A-1.81分钟99％A-2.0min 99vol％A；温度：60℃；流速：0.8mL/min；UV-检测PDA 210-400nm

方法5：

仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm，50x2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6分钟1-99％B，1.6-2.0分钟99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；注射：2μL；DAD扫描：210-400nm；ELSD

中间体

中间体1

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪已如DE102006029447合成。

中间体2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

将13.9g(59.8mmol)3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于508mL 1,4-二烷中。添加10.1g(62.8mmol)2-苯并呋喃基硼酸、2.76g(2.29mmol)四(三苯基膦基)钯(0)和19.0g(179mmol)碳酸钠。将所获得的混合物加热至100℃，持续24h。

添加400mL的饱和氯化铵水溶液。将所获得的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在蒸发溶剂之后，将所获得的固体物质浸渍在40mL的二氯甲烷和甲醇(8:2)混合物中，过滤并真空干燥以产生5.42g(44％)固体物质形式的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ[ppm]＝7.23-7.40(m，2H)，7.51(d，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.77(d，1H)，8.33-8.40(m，2H)。

LCMS(方法1)：R_t＝1.35min；MS(ESIpos)m/z＝270[M+H]⁺.

中间体3

6-氯-3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

将2.0g(16.8mmol)呋喃并[3,2-b]吡啶和无水THF(100mL)的混合物冷却至-78℃。添加10.1mL(25.2mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液且所得混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃添加6.8mL(25.2mmol)三丁基锡氯化物。移除冷却浴且反应在室温搅拌过夜。

小心添加甲醇且蒸发溶剂。所得残余物通过快速色谱法纯化，得到7.4g相应的2-甲锡烷基苯并呋喃粗产物，将其使用而不用进一步纯化。

在惰性气氛在85℃在密封的压力管中，将3.0g(12.9mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪、6.85g(16.8mmol)粗2-甲锡烷基呋喃并[3,2-b]吡啶、246mg(1.29mmol)碘化铜(I)和453mg(0.645mmol)双(三苯基膦)钯(II)氯化物在100mL THF中搅拌过夜。蒸发溶剂，所得固体在二氯甲烷/甲醇中浸渍且将其过滤掉。固体用甲醇和己烷洗涤，得到2g标题化合物，其为固体物质。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ[ppm]＝7.35-7.45(1H)，7.57-7.64(1H)，7.65-7.70(1H)，8.08-8.15(1H)，8.40-8.47(1H)，8.47-8.52(1H)，8.54-8.62(1H)。

LCMS(方法3)：R_t＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝271[M+H]⁺.

中间体4

6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

按照类似于6-氯-3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的方法，起始于2.4g(10.3mmol)3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪，制备6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，得到2.64g固体物质，将其用作粗产物。

LCMS(方法3)：R_t＝1.24min；MS(ESIpos)m/z＝301[M+H]⁺.

中间体5

3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺

在1200mL Premex的内部涂覆哈斯特洛合金的不锈钢高压釜中将2g(7.42mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于300mL丙-2-醇。该反应混合物用氨气吹洗三次。添加液体氨且最终内部压力达到7.36巴。该反应缓慢加热至180℃。在180℃保持48小时后将反应冷却至室温且排出过量的氨气。将该高压釜卸料且该高压釜用100mL二氯甲烷冲洗。在减压下去除挥发性组分。残余物溶于5％碳酸氢钠水溶液且用二氯甲烷萃取四次。合并的有机相用硫酸镁干燥且浓缩。残余物用2-异丙氧基丙烷浸渍，得到1.67g(90％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝251[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝6.63(2H)，6.74(1H)，7.21-7.33(2H)，7.57-7.69(3H)，7.84(1H)，7.91(1H)。

实施例

实施例1

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-苯基乙酰胺

将29.7mg(0.74mmol)氢化钠(60％在油中)用己烷洗涤且添加5mL无水DMF。在0-5℃添加100.2mg(0.74mmol)2-苯基乙酰胺。搅拌5分钟后添加100mg(0.37mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。在室温搅拌2小时后将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液中。将其用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到55mg(40％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.27min；MS(ESIpos)m/z＝369[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝3.83(2H)，7.19-7.42(7H)，7.60-7.76(2H)，7.87(1H)，7.96-8.07(1H)，8.19-8.27(2H)，11.14-11.30(1H)。

实施例2

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺

在0-5℃将168mg(1.11mmol)2-羟基-2-苯基乙酰胺添加至44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％在油中)在7.5mL无水DMF中的溶液中。15分钟后添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。在室温搅拌2小时后将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。将其用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到47.1mg(22％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.19min；MS(ESIpos)m/z＝385[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝5.25-5.32(1H)，6.53-6.62(1H)，7.35-7.40(5H)，7.53-7.59(2H)，7.60-7.66(1H)，7.69-7.75(1H)，7.94-7.99(2H)，8.20-8.26(2H)，10.81-10.93(1H)。

实施例3

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

74mg(1.85mmol)氢化钠(60％在油中)用己烷洗涤且悬浮于12.5mL无水DMF。在0-5℃添加282mg(1.85mmol)2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺。搅拌5分钟后添加250mg(0.93mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液且用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到45mg(12％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝386[M+H]⁺.

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝5.40-5.45(1H)，6.77-6.86(1H)，7.30-7.34(1H)，7.35-7.39(1H)，7.42-7.46(1H)，7.65-7.69(1H)，7.74-7.77(1H)，7.95-8.02(3H)，8.26-8.30(2H)，8.53-8.57(1H)，8.76-8.81(1H)，10.95-11.04(1H)。

实施例4

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-环己基-2-羟基乙酰胺

在0-5℃将175mg(1.11mmol)2-环己基-2-羟基乙酰胺添加至44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％在油中)在7.5mL无水DMF中的溶液中。30分钟后添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。在室温搅拌3小时后添加相同量的2-环己基-2-羟基乙酰胺和氢化钠(60％在油中)。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。添加乙酸乙酯且过滤掉不溶物质。将固体用水洗涤三次且用二氯甲烷洗涤三次。将固体真空干燥3天得到166mg(76％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.36min；MS(ESIpos)m/z＝391[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.01-1.31(5H)，1.54-1.82(6H)，3.92-3.99(1H)，5.73-5.85(1H)，7.24-7.37(2H)，7.60-7.66(1H)，7.68-7.74(1H)，7.96(1H)，8.06(1H)，8.21-8.28(2H)，10.52-10.57(1H)。

实施例5

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺

在0-5℃将177mg(1.11mmol)2-环己基-2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺添加至44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％在油中)在7.5mL无水DMF中的溶液中。5分钟后添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。2小时后在室温将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。将其用乙酸乙酯萃取四次。过滤掉合并的有机相中的一些不溶物质。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到55mg(25％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.04min；MS(ESIpos)m/z＝393[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.37-1.60(4H)，1.92-2.08(1H)，3.19-3.34(2H和水信号)，3.80-3.90(2H)，3.97-4.03(1H)，5.86-5.96(1H)，7.24-7.37(2H)，7.61-7.66(1H)，7.68-7.74(1H)，7.95-7.98(1H)，8.01-8.06(1H)，8.20-8.28(2H)，10.56-10.68(1H)。

实施例6

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺

在0-5℃将151mg(1.11mmol)2-(吡啶-2-基)乙酰胺添加至44.5mg(1.11mmol)氢化钠(60％在油中)在7.5mL无水DMF中的溶液中。搅拌5分钟后添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。将其用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到9mg(4％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝370[M+H]⁺.

¹H-NMR(500MHz,氯仿-d)，δ[ppm]＝4.00(2H)，7.27-7.39(4H)，7.56(1H)，7.65(1H)，7.68(1H)，7.78(1H)，8.01(1H)，8.20(1H)，8.27(1H)，8.76(1H)，11.00-11.07(1H)。

实施例7

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺

向100mg(0.40mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺、65.8mg(0.48mmol)吡啶-3-基乙酸和0.418mL(2.40mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在5mL乙酸乙酯中的溶液中滴加0.357mL(0.60mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中)。将其在室温搅拌过夜。该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到114mg(77％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝370[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝3.90(2H)，7.25-7.39(3H)，7.62-7.67(1H)，7.68-7.73(1H)，7.74-7.80(1H)，7.87(1H)，8.02(1H)，8.21-8.27(2H)，8.44-8.48(1H)，8.53-8.57(1H)，11.23-11.29(1H)。

实施例8

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺

在0-5℃将100mg(0.65mmol)2-(3-氟苯基)乙酰胺添加至26.7mg(0.67mmol)氢化钠(60％在油中)在5mL无水DMF中的溶液中。搅拌5分钟后添加100mg(0.37mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。将其用乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。将残余物溶于温热的DMF中。将溶液冷却至室温且过滤掉固体。将产物在45℃真空干燥，得到48.8mg(34％)产物。滤液通过HPLC纯化，得到28mg(19％)额外产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝387[M+H]⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝3.91-3.96(2H)，7.14-7.22(2H)，7.26-7.37(3H)，7.39-7.45(1H)，7.62-7.66(1H)，7.68-7.73(1H)，7.86-7.89(1H)，7.97-8.03(1H)，8.21-8.27(2H)，11.23-11.30(1H)。

实施例9

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(吡啶-3-基)丙酰胺

向100mg(0.40mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺、72.5mg(0.48mmol)3-(吡啶-3-基)丙酸和0.418mL(2.40mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在5mL乙酸乙酯中的溶液中滴加0.357mL(0.60mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中)。将其在室温搅拌过夜。第二天早晨添加0.42mL(2.41mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.320mL(0.54mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中)。将其再次在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到59mg(38％)。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.84min；MS(ESIpos)m/z＝384[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝2.80-2.89(2H)，2.93-3.02(2H)，7.24-7.37(3H)，7.60-7.73(3H)，7.82-7.85(1H)，7.98-8.05(1H)，8.20-8.27(2H)，8.36-8.42(1H)，8.48-8.54(1H)，10.95-11.00(1H)。

实施例10

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-甲酰胺

向100mg(0.40mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺、74.8mg(0.48mmol)2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸和0.418mL(2.40mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺在5mL乙酸乙酯中的溶液中滴加0.357mL(0.60mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中)。其在室温搅拌过夜。第二天早晨添加0.42mL(2.41mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.320mL(0.54mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％在乙酸乙酯中)。将其再次在室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到17mg(11％)。

LC-MS(方法5)：R_t＝0.65min；MS(ESIpos)m/z＝389[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝6.27-6.32(1H)，7.25-7.39(2H)，7.62-7.74(2H)，7.84-7.91(1H)，7.95-8.00(1H)，8.26-8.39(2H)，11.07-11.70(3H)。

实施例11

(5S)-1-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮

步骤1：向0.5g(4.34mmol)(5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮在7mL二氯甲烷中的溶液添加0.6mL(6.58mmol)3,4-二氢-2H-吡喃和一些4-甲基苯磺酸一水合物晶体。将其在室温搅拌过夜。添加5mL饱和碳酸氢钠水溶液和5mL盐水，分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过硅胶纯化(己烷–乙酸乙酯–甲醇)。将粗产物溶于二氯甲烷且过滤掉不溶物质。将滤液浓缩，得到580mg(67％)(5S)-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡咯烷-2-酮。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.37-1.53(4H)，1.54-1.80(3H)，2.01-2.21(3H)，3.22-3.29(1H)，3.38-3.46(1H)，3.52(1H)，3.62-3.77(2H)，4.56(1H)，7.59-7.69(1H)。

步骤2：将200mg(0.74mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于5.3mL脱气且用氩气吹洗的甲苯中。添加177mg(0.89mmol)(5S)-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡咯烷-2-酮、677mg(2.08mmol)碳酸铯、68mg(0.074mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯和128mg(0.22mmol)(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)。将其在120℃搅拌1小时。将反应混合物浓缩且通过HPLC纯化，得到291mg(91％)(5S)-1-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡咯烷-2-酮。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.34min；MS(ESIpos)m/z＝433[M+H]⁺.

步骤3：将在4.8mL甲醇中的240mg(0.56mmol)(5S)-1-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]吡咯烷-2-酮在室温与232mg(1.22mmol)4-甲基苯磺酸一水合物一起搅拌4小时。去除溶剂且残余物在水中浸渍。将其用乙酸乙酯萃取一次。丢弃乙酸乙酯层。过滤掉不溶物质。水相用氯仿萃取两次。氯仿萃取物用硫酸镁干燥且浓缩。将氯仿萃取物和源自水相的固体合并，且用甲醇处理三次。残余物在45℃真空干燥，得到88mg(46％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.02min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝2.09-2.19(1H)，2.24-2.36(1H)，2.41-2.54(1H和DMSO信号)，2.72-2.87(1H)，3.71-3.80(1H)，3.92-4.01(1H)，4.81-4.89(1H)，4.98-5.04(1H)，7.23-7.36(2H)，7.50(1H)，7.59-7.65(1H)，7.67-7.73(1H)，8.22-8.30(2H)，8.35-8.41(1H)。

实施例12

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-环丙基-2-羟基乙酰胺

在0-5℃将171mg(1.48mmol)2-环丙基-2-羟基乙酰胺添加至在10mL无水DMF中的59.3mg(1.48mmol)氢化钠(60％在油中)中。15分钟后添加200mg(0.74mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。3小时后在室温添加饱和氯化铵溶液和30mL水。过滤掉不溶固体。将固体用水洗涤三次且在45℃真空干燥3天。分离出209.7mg(81％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.10min；MS(ESIpos)m/z＝349[M+H]⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝0.38-0.53(4H)，1.16-1.26(1H)，3.75-3.81(1H)，5.68-5.96(1H)，7.25-7.36(2H)，7.61-7.66(1H)，7.68-7.73(1H)，7.97(1H)，8.05(1H)，8.22-8.28(2H)，10.43-10.73(1H)。

实施例13

(2R)-N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基丙酰胺

在0-5℃将99mg(1.11mmol)(2R)-2-羟基丙酰胺添加至44.8mg(1.11mmol)氢化钠(60％在油中)在7.5mL无水DMF中的溶液中。5分钟后添加150mg(0.56mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。将其用乙酸乙酯萃取四次。使用Whatman滤器(0.45μm，尼龙)过滤掉合并的有机相中的固体。固体用甲醇洗涤且在40℃真空干燥，得到69.6mg(39％)产物。将滤液浓缩且通过HPLC纯化，得到额外62mg(35％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.00min；MS(ESIpos)m/z＝323[M+H]⁺.

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.36(3H)，4.30(1H)，5.74-6.01(1H)，7.25-7.36(2H)，7.63(1H)，7.71(1H)，7.97(1H)，8.02(1H)，8.21-8.28(2H)，10.45-10.70(1H)。

实施例14

(2S)-N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基丙酰胺

在0-5℃将66mg(0.74mmol)(2S)-2-羟基丙酰胺添加至在5mL无水DMF中的29.7mg(0.74mmol)氢化钠(60％在油中)中。5分钟后添加100mg(0.37mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。添加乙酸乙酯且使用Whatman滤器(0.45μm，尼龙)过滤掉固体。固体用乙酸乙酯洗涤且在45℃真空干燥得到68.8mg(58％)产物。丢弃滤液。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.01min；MS(ESIpos)m/z＝323[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.36(3H)，4.25-4.34(1H)，5.58-6.21(1H)，7.23-7.38(2H)，7.60-7.67(1H)，7.68-7.73(1H)，7.95-8.05(2H)，8.20-8.30(2H)，10.28-10.80(1H)。

实施例15

(2R)-2-羟基-N-[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]丙酰胺

在0-5℃将59.2mg(0.66mmol)(2R)-2-羟基丙酰胺添加至在4.5mL无水DMF中的26.6mg(0.66mmol)氢化钠(60％在油中，用己烷洗涤)中。5分钟后添加100mg(0.33mmol)6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。添加25mL乙酸乙酯且分离各层。过滤掉有机相中的固体且用乙酸乙酯洗涤。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥且浓缩。残余物通过HPLC纯化得到17mg(14％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.91min；MS(ESIpos)m/z＝354[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.36(3H)，4.03(3H)，4.25-4.35(1H)，5.50-6.33(1H)，7.33-7.39(1H)，7.94(1H)，8.00-8.07(2H)，8.21-8.28(2H)，10.26-11.20(1H)。

实施例16

(2S)-2-羟基-N-[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]丙酰胺

在0-5℃将59mg(0.66mmol)(2S)-2-羟基丙酰胺添加至在4.5mL无水DMF中的27mg(0.66mmol)氢化钠(60％在油中，用己烷洗涤)中。5分钟后添加100mg(0.33mmol)6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪且去除冰浴。将其在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入半饱和氯化铵溶液。添加乙酸乙酯且通过Whatman滤器(0.45μm，尼龙)过滤掉固体。分离滤液层，且将水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥且浓缩。将残余物和源自过滤过程的固体合并，且在加热下溶于2mL DMF和3mL甲醇中。过滤掉不溶物质。滤液通过HPLC纯化得到4.5mg(4％)产物。

LC-MS(方法2)：R_t＝0.92min；MS(ESIpos)m/z＝354[M+H]⁺.

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)，δ[ppm]＝1.36(3H)，4.03(3H)，4.26-4.34(1H)，5.70-5.96(1H)，7.34-7.38(1H)，7.94(1H)，8.02(1H)，8.04(1H)，8.21-8.28(2H)，10.65-10.89(1H)。

实施例17

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-甲基丁酰胺

向在0.5mL DMF中的37.5mg(0.15mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺中添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。添加在0.3mL DMF中的20mg(0.195mmol)3-甲基丁酸和0.13mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物在密封容器中在微波炉(300W)中加热至100℃保持2.5小时。

再添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.3mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物在微波炉(300W)中加热至110℃保持1.5小时。

再次添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.3mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物在微波炉(300W)中加热至120℃保持1.5小时。

过滤所得混合物以去除沉淀物质。粗溶液进行HPLC纯化，得到25mg标题化合物，其为固体物质。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ[ppm]＝0.95(6H)，1.98-2.26(1H)，2.36(2H)，7.22-7.38(2H)，7.58-7.74(2H)，7.87(1H)，8.06(1H)，8.18-8.28(2H)，10.92(1H)。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.28min；MS(ESIpos)m/z＝335[M+H]⁺.

实施例18

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-氰基苯基)-乙酰胺

向在2mL乙酸乙酯中的37.5mg(0.15mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺中添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。添加0.3mL DMF中的29mg(0.18mmol)(4-氰基苯基)乙酸和0.26mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(25vol％在乙酸乙酯中)，且混合物加热至70℃保持12小时。

再添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.26mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(25vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物再在70℃加热12小时。

再添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和0.26mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(25vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物加热至70℃保持12小时。

浓缩所得混合物。剩余物在DMSO中稀释，得到总体积2mL。该粗混合物进行HPLC纯化，得到27mg标题化合物，其为固体物质。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)，δ[ppm]＝3.98(2H)，7.26-7.38(2H)，7.57(2H)，7.63-7.67(1H)，7.68-7.73(1H)，7.78-7.83(2H)，7.86(1H)，8.00(1H)，8.21-8.28(2H)，11.27(1H)。

LC-MS(方法4)：R_t＝1.23min；MS(ESIpos)m/z＝394[M+H]⁺.

实施例19

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺

向2mL乙酸乙酯中的37.5mg(0.15mmol)3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺中添加0.16mL(0.9mmol)N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。添加在0.3mL DMF中的25mg(0.18mmol)3-(1H-咪唑-4-基)丙酸和0.26mL(0.225mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(25vol％在乙酸乙酯中)，且将混合物加热至70℃保持12小时。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)，δ[ppm]＝2.74-3.00(4H)，7.09(1H)，7.24-7.40(2H)，7.60-7.75(2H)，7.88(1H)，8.02(1H)，8.14-8.31(3H)，11.20(1H)。

LC-MS(方法4)：R_t＝0.82min；MS(ESIpos)m/z＝373[M+H]⁺.

表A中的实施例类似于实施例18和19制备。

表A：

此外，本发明通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的通式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。

本发明的化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者是相对无毒且无害的，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与本领域已知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、经眼(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道等。

对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，其包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及如下物质组合压制成片剂：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂颗粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊包衣。

可分散的粉剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然树胶，例如阿拉伯胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及调味剂和着色剂。

还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂型进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂型优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学上可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药学辅剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及甘油单酯硫酸盐和甘油单酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含具有亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或更多种具有期望的HLB的成分的混合物。

用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类例如失水山梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂：适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。

无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5,023,252号美国专利，其通过参考并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5,011,472号美国专利。

本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均通过参考并入本文：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients forParenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"Parenteral Formulations of SmallMolecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology 1999,53(6),324-349；以及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journal ofPharmaceutical Science&Technology 1997,51(4),166-171。

适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气溶胶喷射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；

抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&CRed No.8、焦糖以及氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

包封剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可举例如下：

无菌静脉内溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5％葡萄糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以静脉内输注给药。

用于静脉内给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5％葡萄糖将该制剂重构成10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5％葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

肌内注射混悬剂：可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN 80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬胶囊：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊。

软胶囊：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位剂型口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合治疗

可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其它药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其它适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

根据一个实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：

-一种或多种第一活性成分，其选自如上定义的通式(I)的化合物，和

-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。

术语“化疗抗癌剂”，包括但不限于：

131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125放射性粒子、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、依普利单抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103放射性粒子、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、妥珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星，或它们的组合。

另外的药剂可为依维莫司、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、小白菊内酯衍生物(arglabin)、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY 80-6946、BCG或tice BCG、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑珠单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素2、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他铂、左旋咪唑、雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、凡毕复(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、大扶康、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、干扰素α(intron A)、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、拉帕替尼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠(levothroid)、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、阿霉素脂质体(Myocet)、奈达铂、非格司亭注射液(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、泼尼松龙口服速崩片(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA 119、重组人干扰素β1a注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索那敏、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂(testred)、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿可必吩(acolbifene)、干扰素γ-1b(actimmune)、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、选择性黄体酮受体调节剂(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、阿瓦斯丁(Avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(lonafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸盐(minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯(tarceva)、taxoprexin、α-1胸腺素、噻唑呋林、替吡法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。

可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(通过参考并入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's,The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版),Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(通过参考并入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖药剂包括但不限于其它抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α1胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PRO-1762、来沙木单抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(labetuzumab)、发射α粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗(oregovomab)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎鲁目单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、WX-G250、Albuferon、阿柏西普(aflibercept)、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。

本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁、B细胞单克隆抗体、爱必妥、赫赛汀)和重组蛋白质组合。

根据一个实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：

-一种或多种上文的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药物可接受的盐，或它们的混合物；和

-一种或多种选自以下的药物：紫杉烷，如多西紫杉醇，紫杉醇，拉帕替尼，舒尼替尼，或泰素；埃博霉素，如伊沙匹隆，帕土匹龙，或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌氮芥；长春碱；新长春碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素剂，如氟他胺，乙酸环丙孕酮，或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，如顺铂，或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。

本发明的化合物还可以与抗血管生成剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿西替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼组合。也可以与蛋白酶体抑制剂或mTOR抑制剂或抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。

一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

(2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，

(4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的应答率，

(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。

在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。

如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制MKNK-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学上可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是药学上可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。

在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用该化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移瘤。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞性白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗”通常例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等目的对患者进行管理或照顾。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其它疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与新的(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cell)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化：所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或酯或组合物的期望的治疗方式和给药剂量数可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤。

本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。

本文描述的实施例测定实验用于例示本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

生物测定:

在所选的生物测定中将实施例测试一次或多次。当测试多于一次时，数据报道为平均值或中位值，其中：

·平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总和除以所测试的次数，以及

·中位值表示当以升序或降序排列时数值组的中间位置的数。如果在数据集中的数值的个数为奇数，则中位值为中间的数值。如果在数据集中的数值的个数为偶数，则中位值为两个中间的数值的算术平均值。

合成实施例一次或多次。当合成多于一次时，来自生物测定的数据表示利用由测试一个或多个合成批次而获得的数据集而计算的平均值或中位值。

MKNK1激酶测定

利用如以下段落所述的MKNK1TR-FRET测定来量化本发明化合物的MKNK1-抑制活性。

从Carna Biosciences购买谷胱甘肽-S-转移酶(GST,N-末端结合的)和人全长度MKNK1(氨基酸1-424和保藏号BAA 19885.1的T344D)的重组融合蛋白(产品号02-145)并用作酶，所述重组融合蛋白在使用杆状病毒表达系统的昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5、5mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.05μg/ml的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂溶液(5nM链亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nMLANCE EU-W1024标记的蛋白G[Perkin-Elmer,产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。

表1：MKNK1 IC₅₀

实施例	MKNK1 IC₅₀[nM]
		1	8
2	7
		3	3
4	7
		5	4
6	7
		7	5
8	10
		9	3
10	36

11	3
		12	5
13	4
		14	8
15	3
		16	10
17	4
		18	10
19	8
		20	6
21	14
		22	13
23	9
		24	25
25	31
		26	14
27	25
		28	17
29	44
		30	30
31	67
		32	17

MKNK1激酶高ATP测定

利用如以下段落所述的基于TR-FRET的MKNK1高ATP测定来量化本发明化合物在其与MKNK1预孵育之后在高ATP下的MKNK1-抑制活性。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的MKNK1于含水测定缓冲液[50mM HEPES pH 7.5、5mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.005％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为2mM)和底物(0.1μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为0.06μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育30min的反应时间。根据酶批次的活性来调节MKNK1的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.003μg/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂溶液(5nM链亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]以及1nM LANCE EU-W1024标记的蛋白G[Perkin-Elmer,产品号AD0071]于EDTA水溶液(100mM EDTA,0.1％(w/v)的于50mM HEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至0.1nM(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，通过在100倍的浓DMSO溶液的水平上系列稀释分别制备该稀释系列，准确的浓度可以根据所用的移液器而变化)。

表2：MKNK1高ATP IC₅₀

CDK2/CycE激酶测定

利用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来量化本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性。

从ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)购买GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白，所述重组融合蛋白均在昆虫细胞(Sf9)中表达并由谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI肽科技公司(Berlin,Germany)。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的CDK2/CycE于含水测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM正钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为0.75μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为130ng/mL的范围。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂溶液(0.2μM链亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和来自BD Pharmingen的1nM抗RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077，作为替代可使用来自CisbioBioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体]于EDTA水溶液(100mMEDTA、0.2％(w/v)的于100mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.0)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使在磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用TR-FRET读数器，例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微量滴定板上以11种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC50值，所述浓度范围为20μM至0.1nM(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在测定前，在100倍的浓DMSO溶液的水平上通过1:3.4系列稀释分别制备该稀释系列)。

PDGFRβ激酶测定

利用如以下段落所述的PDGFRβHTRF测定来定量本发明化合物的PDGFRβ抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人PDGFRβ的C-末端片段(氨基酸561-1106)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μl的PDGFRβ于含水测定缓冲液[50mM HEPES/NaOH pH7.5、10mM氯化镁、2.5mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.36μg/mL[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育25min的反应时间。根据酶批次活性来调节测定中的PDGFRβ浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约125pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂溶液(200nM链亲和素-XLent[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将反应混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-XLent和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链亲和素-XLent的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

Fyn激酶测定

将人T-Fyn的C-末端带有His6-标签的人重组激酶域(购自Invitrogen,P3042)用作激酶，其在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达。使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的T-Fyn于含水测定缓冲液[25mM Tris/HCl pH7.2、25mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、0.03％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μl的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2μM＝>于5μl测试体积中的最终浓度为1.2μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节Fyn的浓度，并适当地选择以使测定处于线性范围，典型的浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂溶液(0.2μM链亲和素-XL[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和0.66nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cisbio Bioassays的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(125mM EDTA、0.2％(w/v)于50mMHEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH 7.0)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化磷酸化肽与链亲和素-XL和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链亲和素-XL的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

Flt4激酶测定

利用如以下段落所述的Flt4TR-FRET测定来定量本发明化合物的Flt4抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人Flt4的C-末端片段(氨基酸799–1298)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C-末端，购自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的Flt4于含水测定缓冲液[25mM HEPES pH7.5、10mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mM EGTA以及5mMβ-磷酸甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育45min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的Flt4浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约120pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂溶液(200nM链亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物(来自Cisbio Bioassays(Codolet,France)的铽-穴状化合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体))于EDTA水溶液(50mM EDTA,0.2％(w/v)于50mMHEPES中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-XL665和PT66-Tb-穴状化合物结合。随后通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

TrkA激酶测定

利用如以下段落所述的TrkA HTRF测定来定量本发明化合物的TrkA抑制活性。

作为激酶，使用从Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]购买的含人TrkA的C-末端片段(氨基酸443–796)的GST-His融合蛋白，其在昆虫细胞[SF9]中表达并由亲合色谱来纯化。使用来自Cis Biointernational(Marcoule,France)的生物素化聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)作为激酶反应的底物。

对于测定，将50nL的测试化合物于DMSO中的100倍浓溶液用移液器吸入黑色低容量384孔微滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2μL的TrkA于含水测定缓冲液[8mM MOPS/HCl pH7.0、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mM EDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃孵育15min以使测试化合物在开始激酶反应之前预结合于该酶。然后，通过添加3μL的三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>于5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL＝>于5μL测试体积中的最终浓度为1.36μg/ml[约30nM])于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。根据酶批次的活性来调节测定中的TrkA浓度，并且适当选择以使测定在线性范围中，典型的酶浓度为约20pg/μL的范围(在5μl测定体积中的最终浓度)。通过添加5μL的HTRF检测试剂溶液(30nM链亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-螯合物(来自Perkin Elmer的铕-螯合物标记的抗-磷酸酪氨酸抗体[还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-穴状化合物来替代PT66-Eu-螯合物])于EDTA水溶液(100mM EDTA、0.2％(w/v)于50mM HEPES/NaOH中的牛血清白蛋白，pH7.5)中的溶液来终止反应。

将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化肽与链亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。随后通过测量从PT66-Eu-螯合物到链亲和素-XL665的共振能转移来评价磷酸化底物的量。因此，利用HTRF读数器，例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)来测量在350nm激发之后，在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射之比用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其它测定组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在相同微滴定板上以10种不同浓度来测试，每一浓度测试两个值，并且通过4参数拟合来计算IC₅₀值，所述浓度范围为20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，在100倍的浓储备溶液的水平上通过1:3系列稀释分别制备该稀释系列)。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定用于在细胞裂解产物中测量内源性eIF4E的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许测定细胞裂解产物中的磷酸化蛋白。在该测定中，由AlphaScreen供体和受体微珠来捕获仅在分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成的夹心抗体复合物，使它们靠得很近。供体微珠的激发引起单态氧分子的释放，其触发受体微珠中的能量转移级联，产生520-620nm的光发射。

在A549细胞中用20％FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen

对于测定，使用均来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4ESer209 10K分析试剂盒和AlphaScreen蛋白A试剂盒(用于10K测定点)。

在第一天，将50,000个A549细胞在生长培养基(具有稳定谷氨酰胺的DMEM/Hams’F12,10％FCS)中，以每孔100μL接种于96孔板中，并在37℃孵育。在细胞附着之后，将培养基变为饥饿培养基(DMEM,0.1％FCS,没有葡萄糖,具有谷氨酰胺,补充有5g/L麦芽糖)。在第二天，测试化合物在含有最终DMSO浓度为1％的50μL饥饿培养基中连续稀释，，并且添加至在测试板中的A549细胞，最终浓度范围根据测试化合物的活性为最高10μM至最低10nM。将处理的细胞在37℃孵育2h。将37μl FCS添加至孔(＝最终FCS浓度20％)，持续20min。然后移除培养基，并且通过添加50μL细胞裂解缓冲液来裂解细胞。然后，在板振荡仪上摇动板10min。在10min细胞裂解时间之后，将4μL的裂解产物转移至384孔板(Proxiplate，来自Perkin Elmer)，并且添加5μL含AlphaScreen受体微珠的反应缓冲液加激活缓冲液混合物。用TopSeal-A胶膜密封板，在室温下，在板振荡仪上轻柔摇动2h。此后，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供体微珠的稀释缓冲液，并且再次用TopSeal-A胶膜密封板，并用箔覆盖。进行另外2h孵育并在室温下轻柔摇动。然后，在具有AlphaScreen程序的EnVision读数器(Perkin Elmer)中测量板。重复三次测量每一数据点(化合物稀释)。

通过4-参数拟合来测定IC50值。

可使用适合的试剂类似地进行其它MKNK-1激酶的测定，这对于本领域技术人员是显而易见的。

因此，本发明的化合物有效抑制一种或多种MKNK-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，更具体地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中：

表示：

基团；

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R1表示直链C₁-C₆-烷基-、直链C₁-C₆-烷基-O-直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-、C₃-C₁₀-杂环烷基-、C₃-C₆-环烷基、直链C₁-C₆-烷基-C₃-C₆-环烷基-或C₃-C₆-环烷基-直链C₁-C₆-烷基-，它们任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

R2表示：

-氢原子；

-或C₁-C₃-烷基-；

-或与R1一起表示C₃-C₁₀-杂环烷基，其任选彼此独立地被选自以下的

取代基取代一次或多次：

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的芳基-；任选彼此独立地被R取代基取代一次或多次的杂芳基-；-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH₂、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH₂、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO₂、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)₂R’、-N(R’)S(＝O)₂R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH₂、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)₂R’、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR’、-S(＝O)₂N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”；

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0、1、2或3的整数；

2.根据权利要求1的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2表示：

-氢原子；

取代基取代一次或多次：

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0、1、2或3的整数；

3.根据权利要求1或2的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2表示：

-氢原子；

取代基取代一次或多次：

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0或1的整数；

4.根据权利要求1、2或3任一项的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R1表示直链C₁-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-或C₃-C₁₀-杂环烷基-，其任选彼此独立地被选自以下的取代基取代一次或多次：

R2表示：

-氢原子；

取代基取代一次或多次：

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示0或1的整数；

5.根据权利要求1至4任一项的化合物，其中：

表示选自以下的基团：

其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；

R2表示：

-氢原子；

R3表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷氧基-；

R4表示氢原子；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-；

n表示0或1的整数；

6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其选自：

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-苯基乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-环己基-2-羟基乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(吡啶-3-基)丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-甲酰胺；

(5S)-1-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-环丙基-2-羟基乙酰胺；

(2R)-N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基丙酰胺；

(2S)-N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-羟基丙酰胺；

(2R)-2-羟基-N-[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]丙酰胺；

(2S)-2-羟基-N-[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-甲基丁酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-氰基苯基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(3-氰基苯基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-环丙基丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N³,N³-二乙基-β-丙氨酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-氰基环丙烷甲酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-氰基乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-N²,N²-二甲基甘氨酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(4-氟苯基)丙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3-(3-甲基苯基)丙酰胺；和

N-[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺。

7.制备根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使通式(V)的中间体化合物与通式(V’)的化合物反应，从而得到通式(I)的化合物：

其中A、R3、R4和n如权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，诸如三氟甲磺酸酯基团或诸如九氟丁基磺酸酯基团，

其中R1和R2如权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物所定义,

其中A、R1、R2、R3、R4和n如权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物所定义。

8.根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

9.药物组合物，其包含根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

10.药物组合，其包含：

-一种或多种第一活性成分，其选自权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物，和

-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂和靶点特异性抗癌剂。

11.根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在预防或治疗疾病中的用途。

12.根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。

13.根据权利要求8、11或12的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，具体地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1途径介导的，更具体地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移瘤，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移瘤在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移瘤。

14.通式(V)的化合物：

其中A、R3、R4和n如权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物所定义，且X表示离去基团，如卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或例如全氟烷基磺酸酯基团，诸如三氟甲磺酸酯基团或诸如九氟丁基磺酸酯基团。

15.根据权利要求14的通式(V)的化合物在制备根据权利要求1至6任一项的通式(I)的化合物中的用途。