[go: up one dir, main page]

MD3736270T2 - Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare - Google Patents

Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare Download PDF

Info

Publication number
MD3736270T2
MD3736270T2 MDE20201159T MDE20201159T MD3736270T2 MD 3736270 T2 MD3736270 T2 MD 3736270T2 MD E20201159 T MDE20201159 T MD E20201159T MD E20201159 T MDE20201159 T MD E20201159T MD 3736270 T2 MD3736270 T2 MD 3736270T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
carboxamide
sulfonyl
cyclopropane
quinoline
pyridin
Prior art date
Application number
MDE20201159T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J Altenbach
Andrew Bogdan
Sylvain Couty
Nicolas Desroy
Gregory A Gfesser
Christopher Gaetan Housseman
Philip R Kym
Bo Liu
Thi Thu Trang Mai
Karine Fabienne Malagu
Merayo Nuria Merayo
Olivier Laurent Picolet
Mathieu Rafael Pizzonero
Xenia B Searle
Der Plas Steven Emiel Van
Xueqing Wang
Ming C Yeung
Original Assignee
Abbvie Overseas Sarl
Galapagos Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Overseas Sarl, Galapagos Nv filed Critical Abbvie Overseas Sarl
Publication of MD3736270T2 publication Critical patent/MD3736270T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Sanitary Thin Papers (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sunt dezvăluiţi compuşi cu Formula (I),în care A1, R1, R2, R3, R4, şi n sunt definiţi în acest document. Este de asemenea dezvăluită utilizarea compuşilor în tratamentul fibrozei chistice, metode pentru producerea acestora, compoziţii farmaceutice care îi cuprind pe aceştia, şi metode de tratare a fibrozei chistice prin administrarea compuşilor.

Description

BAZELE INVENŢIEI
Domeniul Tehnic
Invenţia se referă la compuşi piridină substituiţi, care sunt modulatori ai proteinei Regulatoare aConductanţei Transmembranare în Fibroza Chistică (CFTR), utili în tratarea bolilor şi afecţiunilor mediate şi modulate de CFTR.
Descrierea tehnologiei conexe
Fibroza chistică (CF) este cauzată de un defect în genele care induc mutaţii în CFTR. Fibroza chistică este cea mai comună boală genetică fatală la oameni, şi afectează ~ 0,04% din indivizii albi, de exemplu, în Statele Unite, aproximativ unul din 2.500 de sugari este afectat, şi până la 10 milioane de persoane poartă o singură copie a genei defecte, fără efecte de boală aparente; în plus, subiecţii care poartă o singură copie a genei prezintă o rezistenţă crescută la holeră şi la deshidratarea rezultată din diaree. Acest efect ar putea explica frecvenţa relativ ridicată a genei CF în cadrul populaţiei.
În schimb, indivizii cu două copii ale genei asociate CF suferă de efecte debilitante şi fatale ale CF, inclusiv infecţii pulmonare cronice. La pacienţii cu fibroză chistică, mutaţiile în CFTR epitelială respiratorie endogenă nu conferă permeabilitate clorurii şi bicarbonatului la celulele epiteliale din plămâni şi alte ţesuturi, ducând astfel la reducerea secreţiei de anion apical şi la întreruperil ae transportului ionic şi al fluidului. Această scădere a transportului anionic determină o sporire de mucus şi acumulare de agent patogen în plămân care declanşează infecţii microbiene care în cele din urmă provoacă moartea la pacienţii cu CF. Dincolo de afecţiunile respiratorii, pacienţii cu CF suferă, de asemenea, de probleme gastrointestinale şi insuficienţă pancreatică care duc la moarte dacă sunt lăsate netratate. În plus, subiecţii de sex feminin cu fibroză chistică suferă de scăderea fertilităţii, în timp ce bărbaţii cu fibroză chistică sunt infertili.
În plus faţă de fibroza chistică, modularea activităţii CFTR poate fi benefică pentru alte boli care nu sunt direct provocate de mutaţii în CFTR, cum ar fi, de exemplu, boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), boala ochiului uscat şi sindromul Sjogren.
WO 2008/127399 descrie modulatori ai transportorilor Casetei de Legare ATP („ABC") sau fragmente ale acestora, inclusiv CFTR, cu Formula A de mai jos.
Formula A
WO 2017/060874 descrie compuşi cu Formula B care sunt utili ca agenţi în tratamentul bolilor şi afecţiunilor mediate şi modulate de CFTR.
Formula Β
Există o nevoie de compuşi noi capabili să moduleze CFTR. În particular, prezenta invenţie şi divulgarea generală divulgă compuşi care pot acţiona ca modulatori CFTR pentru tratamentul fibrozei chistice. Prezenta invenţie prevede, de asemenea, metode pentru prepararea acestor compuşi, compoziţii farmaceutice cuprinzând aceşti compuşi şi metode pentru tratamentul fibrozei chistice prin administrarea compuşilor invenţiei şi divilgării.
REZUMAT
Într-un aspect, invenţia furnizează un compus care este 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi] piridin-3-il}- N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Într-un alt aspect, invenţia furnizează un compus care este 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi] piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă.
De asemenea, sunt dezvăluiţi compuşii cu Formula (I) şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora,
unde
A1 este selectat din grupul format din cicloalchil C3-C7, cicloalchenil C4-C7 şi heterociclil cu 4-7 membri; R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care aril R1 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R2 este selectat independent din grupul constând din R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, CI, Br şi I;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, CI, Br şi I; în care aril R3 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterocilil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare aril R7 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R8, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6; în care fiecare R8 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, ciccloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4;
R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I;
R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; şi R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-C6 alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
cu condiţia ca compusul să nu fie 1-(3,4-dimetilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă.
Acestea şi alte obiecte ale divulgării sunt descrise în paragrafele următoare.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Într-un exemplu de realizare, invenţia furnizează un compus care este 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Într-o altă variantă de realizare, invenţia furnizează un compus care este 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan- 1-carboxamidă. Sunt descrişi aici compuşi ai Formulei I,
în care A1, R1, R2, R3 R4, şi n sunt definite mai sus în Rezumat şi mai jos în Descrierea Detaliată. Mai mult, sunt de asemenea divulgate compoziţii care cuprind astfel de compuşi şi metode pentru tratarea afecţiunilor şi tulburărilor folosind astfel de compuşi şi compoziţii.
Compuşii incluşi aici pot conţine una sau mai multe variabile care apar de mai multe ori în orice substituent sau în formulele de aici. Definiţia unei variabile la fiecare apariţie este independentă de definiţia ei la o altă apariţie. Mai mult, combinaţiile de substituenţi sunt permise numai dacă astfel de combinaţii au ca rezultat compuşi stabili. Compuşii stabili sunt compuşi care pot fi izolaţi dintr-un amestec de reacţie.
Definiţii
Se remarcă faptul că, aşa cum este utilizat în această specificaţie şi în revendicările intenţionate, forma singulară „o», „un» şi forma articulată includ referenţi plurali, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel. Astfel, de exemplu, referirea la „un compus» include un singur compus, precum şi unul sau mai mulţi compuşi identici sau diferiţi; referirea la „un purtător acceptabil farmaceutic" înseamnă un singur purtător acceptabil farmaceutic, precum şi unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic şi altele asemenea.
Aşa cum se utilizează în specificaţie şi în revendicările anexate, cu excepţia cazului în care se specifică contrar, următorii termeni au semnificaţia indicată:
Termenul „alchenil", aşa cum este utilizat aici, înseamnă o catenă de hidrocarbură liniară sau ramificată care conţine de la 2 la 10 atomi de carbon şi conţine cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Termenul „alchenil C2-C6» înseamnă o grupare alchenil care conţine 2-6 atomi de carbon. Exemple nelimitative de alchenil C2-C6 includ buta-1,3-dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, şi 5-hexenil.
Termenul „alcoxi C1-C6», aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare alchil C1-C6, aşa cum este definit aici, anexată la radicalul molecular părinte printr-un atom de oxigen. Exemple reprezentative de alcoxi includ metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terţ-butoxi, pentiloxi şi hexiloxi.
Termenul „alchil», aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de catenă de hidrocarbură saturată, liniară sau ramificată. În unele cazuri, numărul de atomi de carbon dintr-un radical alchil este indicat de sufixul „Cx-Cy», în care x este numărul minim şi y este numărul maxim de atomi de carbon în substituent. Astfel, de exemplu, „alchil C1-C6» înseamnă un substituent alchil care conţine de la 1 până la 6 atomi de carbon şi „alchil C1-C4» înseamnă un substituent alchil care conţine de la 1 la 4 atomi de carbon şi „alchil C1-C3» înseamnă un substituent alchil care conţine de la 1 până la 3 atomi de carbon. Exemple de alchil includ, dar nu se limitează la, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-hexil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1-etilpropil şi 1,2,2-trimetilpropil. Termenii „alchil», „alchil C1-C6», „alchil C1-C4» şi „alchil C1-C3» utilizaţi aici sunt nesubstituiţi, cu excepţia cazului în care se indică altfel.
Termenul „alchilen» sau „alchilenil» înseamnă un radical divalent derivat dintr-o catenă de hidrocarbură saturată liniară sau ramificată, de exemplu, de la 1 până la 10 atomi de carbon sau de la 1 până la 6 atomi de carbon (alchilenil C1-C6) sau 1 până la 4 atomi de carbon sau de la 1 până la 3 atomi de carbon (alchilenil C1-C3) sau cu 2 până la 6 atomi de carbon (alchilenil C2-C6). Exemple de alchilenil C1-C6 includ, dar nu sunt limitate la, -CH2-, -CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- şi -CH2CH(CH3)CH2-.
Termenul „alchinil C2-C6» aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată care conţine de la 2 până la 6 atomi de carbon şi conţinând cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Exemple reprezentative de alchinil C2-C6 includ, dar nu sunt limitate la, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil şi 1-butinil.
Termenul „cicloalchil C3-C11» aşa cum este folosit aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară care conţine 3-11 atomi de carbon, zero heteroatomi, şi zero legături duble. Gruparea cicloalchil C3-C 11 poate fi un singur inel (monociclic) sau are au două sau mai multe inele (policiclice sau biciclice). Grupările cicloalchil monociclice conţin tipic de la 3 până la 8 atomi de carbon în inel (cicloalchil monociclic C3-C8), şi chiar mai tipic 3-7 atomi de carbon în inel (cicloalchil monociclic C3-C7). Exemple de cicloalchili monociclici includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil. Grupările cicloalchil policiclice conţin două sau mai multe inele, iar cicloalchilii biciclici conţin două inele. În anumite realizări, grupările cicloalchil policiclice conţin 2 sau 3 inele. Inelele din grupările cicloalchil policiclice şi biciclice pot fi într-o orientare punte, fuzionată sau spiro sau combinaţii ale acestora. Într-un cicloalchil spirociclic, un atom este comun la două inele diferite. Exemple de cicloalchil spirociclic includ spiro[2,5]octanil şi spiro[4,5]decanil. Într-un cicloalchil cu punte, inelele partajează cel puţin doi atomi neadiacenţi. Exemple de cicloalchili în punte includ, dar nu se limitează la biciclo[1.1.1]pentanil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[3.1.1]heptil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[3.2.2]nonil, biciclo[3.3.1]nonil şi biciclo[4.2.1]nonil, triciclo[3.3.1.03,7]nonil (octahidro-2,5-metanopentalenil sau noradamantil), triciclo[3.3.1.13,7]decil (adamantil) şi triciclo[4.3.1.13,8]undecil (homoadamantil). Într-un cicloalchil cu inel fuzionat, inelele partajează o legătură comună. Exemple de cicloalchil cu inel fuzionat includ, dar nu se limitează la, decalin (decahidronaftil), biciclo[3.1.0]hexanil şi biciclo[2.2.0]octil.
Termenul „cicloalchil C3-C7» aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară care conţine 3-7 atomi de carbon, zero heteroatomi, şi zero legături duble. Gruparea cicloalchil C3-C7 poate fi un singur inel (monociclic) sau are două inele (biciclică).
Termenul „cicloalchenil C4-C11» aşa cum este folosit aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară nearomatică conţinând 4-11 atomi de carbon, zero heteroatomi, şi una sau mai multe legături duble. Gruparea cicloalchenil C4-C11 poate fi un singur inel (monociclic) sau are au două sau mai multe inele (policiclică sau biciclică). Exemple de cicloalchenil monociclic includ ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptil, ciclooctenil şi ciclooctadienil. Exemple de cicloalchenil biciclic includ biciclo[2.2.1]hept-2-enil.
Termenul „cicloalchenil monociclic C4-C8» aşa cum este utilizat aici, înseamnă ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexadienil, cicloheptil, cicloheptadienil, ciclooctenil şi ciclooctadienil.
Termenul „Cicloalchenil monociclic C4-C7» aşa cum este utilizat aici, înseamnă ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexadienil, şi cicloheptil.
Termenul „halo» sau „halogen» aşa cum este utilizat aici, înseamnă Cl, Br, I şi F.
Termenul „haloalchil», aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare alchil, aşa cum este definită aici, în care unul, doi, trei, patru, cinci sau şase atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu halogen. Termenul „haloalchil C1-C6» înseamnă o grupare alchil C1-C6, aşa cum s-a definit aici, în care unul, doi, trei, patru, cinci sau şase atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu halogen. Termenul „haloalchil C1-C3» înseamnă o grupare alchil C1-C3, aşa cum s-a definit aici, în care unul, doi, trei, patru sau cinci atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu halogen. Exemple reprezentative de haloalchil includ, dar nu se limitează la, clorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoretil, fluorometil, 2,2,2-trifluoretil, trifluorometil, difluorometil, pentafluoretil, 2-cloro-3-fluoropentil, trifluorobutil, şi trifluoropropil.
Termenul „heterociclil cu 4-12 membri», aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară cu 4-12 atomi de carbon în inel în care cel puţin un atom de carbon este înlocuit cu un heteroatom (heteroatomi) selectat (selectaţi) independent din grupul constând din O, N, şi S. Inelul heterociclu cu 4-12 membri poate fi un singur inel (monociclic) sau are două sau mai multe inele (biciclic sau policiclic). În anumite realizări, heterociclul monociclic este un inel de hidrocarbură cu patru, cinci, şase, şapte sau opt membri în care cel puţin un atom de carbon din inel este înlocuit cu un heteroatom (heteroatomi) selectat independent din grupul format din O, N şi S. În anumite realizări, heterociclul monociclic este un inel de hidrocarbură cu 4-7 membri în care cel puţin un atom de carbon din inel este înlocuit cu un heteroatom (heteroatomi). Un heterociclu monociclic cu patru membri conţine zero sau o legătură dublă, şi un heteroatom selectat din gruparea constȃnd din O, N şi S. Un heterociclu monociclic cu cinci membri conţine zero sau o legătură dublă şi unul, doi, sau trei heteroatomi selectaţi din grupul constȃnd din O, N, şi S. Exemple de heterocicluri monociclice cu cinci membri le includ pe cele care conţin în inel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S şi 1 N; 1 S, şi 2 N; 1 O şi 1 N; sau 1 O şi 2 N. Exemple nelimitative de grupări heterociclice monociclice cu 5 membri includ 1,3-dioxolaniil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, dihidrotienil, imidazolidinil, oxazolidinil, imidazolinil, izoxazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirololidinil, 2-pirololidinil, 3-pirolinil, tiazolinil şi tiazolidinil. Un heterociclu monociclic cu şase membri conţine zero, una, sau două legături duble şi unul, doi, sau trei heteroatomi selectaţi din grupul constȃnd din O, N, şi S. Exemple de heterocicluri monociclice cu şase membri le includ pe cele care conţin în inel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O şi 1 N; 1 S şi 1 N; 1 S şi 2 N; 1 S şi 1 O; 1 S şi 2 O; 1 O şi 1 N; şi 1 O şi 2 N. Exemple de heterocicluri monociclice cu şase membri includ dihidropiranil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxanil, 1,4-ditianil, hexahidropirimidin, morfolin, 1,4-dihidropiridinil, piperazinil, tetrahidropiranil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidrotiopiranil, tiomorfolinil, tioxanil şi tritianil. Heterociclurile monociclice cu şapte şi opt membri conţin zero, una, două, sau trei legături duble şi unul, doi, sau trei heteroatomi selectaţi din grupul constȃnd din O, N, şi S. Exemple de heterocicluri monociclice includ, dar nu se limitează la, azetidinil, azepanil, aziridinil, 1,4-diazepanil, dihidropiranil, 1,3-dioxanil, 1,3-dioxolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-dianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolinil, izotiazolidinil, izoxazolinil, izoxazolidinil, morfolinil, oxazepanil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, oxetanil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, tiopiranil şi tritianil. Grupurile heterociclice policiclice conţin două sau mai multe inele, şi heterociclurile biciclice conţin două inele. În anumite realizări, grupurile heterociclice policiclice conţin 2 sau 3 inele. Inelele din grupurile heterociclice policiclice şi biciclice pot fi într-o orientare punte, fuzionată sau spiro sau combinaţii ale acestora. Într-un heterociclu spirociclic, un atom este comun la două inele diferite. Exemple nelimitative de heterociclu spirociclic includ 6-oxaspiro[2,5]octanil, 2-azaspiro[3,3]heptil, 5-azaspiro[2,4]heptil, 5-azaspiro[2,5]octil, 2-azaspiro[3,5]nonil, 2-azaspiro[3,4]octil, 3-azaspiro[5,5]undecil, 5-azaspiro[3,4]octil, 2-oxaspiro[3,3]heptil, 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptil, 6-oxa-2-azaspiro[3,4]octil, 6-azaspiro[3,4]octil, 7-azaspiro[3,5]nonil, 8-azaspiro[4,5]decil, 1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonil, 1-oxa-7-azaspiro[3,5]nonil, 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decil, 1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decil, 1-oxa-4,9-diazaspiro[5,5]undecil, 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonil, 5-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil, 6-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil, 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonil, 8-oxa-2-azaspiro[4,5]decil, 2,7-diazaspiro[4,4]nonil, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decil, 1,3,8-triazaspiro[4,5] decil. Într-un heterociclu inelar fuzionat, inelele partajează o legătură comună. Exemple de heterocicluri biciclice fuzionate sunt un heterociclu monociclic cu 4-6 membri fuzionat la o grupare fenil, sau un heterociclu monociclic cu 4-6 membri fuzionat la un cicloalchil monociclic C3-C6, sau un heterociclu monociclic cu 4-6 membri fuzionat la un cicloalchenil monociclic C4-C7, sau un heterociclu monociclic cu 4-6 membri fuzionat la un heterociclu monociclic cu 4-7 membri. Exemple de heterocicluri biciclice fuzionate includ, dar nu sunt limitate la, 1,2-dihidroftalazinil, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinil, cromanil, cromenil, izocromanil, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinil, izoindolinil, 2,3-dihidrobenzo[b]tienil, hexahidro-1H-ciclopenta[c]furanil, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, benzopiranil, benzotiopiranil, indolinil, decahidropirolo[3,4-b]azepinil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidro-1H-indolil, 3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il, 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pindo[1,2-a]pirazin-2-il, hexahidropiranol [3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-il, hexahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il, hexahidrociclopenta[c]pirol-3a(1H)-il, hexahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazinil, octahidropirolo [3,4-b][1,4]oxazinil, octahidroimidazo [1,5-a]pirazinil, octahidropirolo[1,2-a]pirazinil, octahidro-1H-pirolo[3,2-c]piridinil şi octahidropirolo[3,4-c] pirolil. Într-un heterociclu punte, inelele partajează cel puţin doi atomi neadiacenţi. Exemple de astfel de heterocicluri punte includ, dar nu se limitează la, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanil, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanil, azabiciclo[2.2.1]heptil (inclusiv 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il, octahidro-2,5-epoxipentalen, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octil, hexahidro-1H-1, 4-metanociclopenta[c]furan, aza-admantan (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decan) şi oxa-adamantan (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decan). Heteroatomii de azot şi sulf din inelele heterociclu pot fi opţional oxidaţi (de exemplu, 1,1-dioxidotetrahidrotienil, 1,1-dioxido-1,2-tiazolidinil, 1,1-dioxidotiomorfolinil)) şi atomii de azot pot fi opţional cuaternizaţi. Exemplele nelimitative de heterociclu policiclic includ 6,7-dihidro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzofuranil.
Termenul „heterociclil cu 4-7 membri" aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară cu 4-7 atomi de carbon în inel în care cel puţin un atom de carbon este înlocuit cu un heteroatom (heteroatomi) selectat independent din grupul constând din O, N, şi S.
Termenul „heteroaril cu 5-11 membri" aşa cum este utilizat aici, înseamnă un heteroaril monociclic şi un heteroaril biciclic. „Heteroarilul cu 5-6 membri" este un inel cu cinci sau şase membri. Inelul cu cinci membri conţine două legături duble. Inelul cu cinci membri poate conţine un heteroatom selectat dintre O şi S; sau unul, doi, trei sau patru atomi de azot şi, opţional, un atom de oxigen sau unul de sulf. Inelul cu şase membri conţine trei legături duble şi unul, doi, trei sau patru atomi de azot. Exemple de heteroaril monociclic cu 5-6 membri includ, dar nu se limitează la, furanil, imidazolil, izoxazolil, izotiazolil, oxadiazolil, 1,3-oxazolil, piridazinonil, piridinonil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirazolil, pirolil, tetrazolil, tiadiazolil, 1,3-tiazolil, tienil, triazolil şi triazinil. Heteroarilul biciclic este format dintr-un heteroaril monociclic fuzionat la un fenil, sau un heteroaril monociclic fuzionat la uncicloalchil monociclic C3-C6 sau un heteroaril monociclic fuzionat la cicloalchenil monociclic C4-C7 sau un heteroaril monociclic fuzionat la un heteroaril monociclic sau un heteroaril monociclic fuzionat la un heterociclu monociclic cu 4-7 membri. Exemple reprezentative de grupări heteroaril biciclice includ, dar nu se limitează la, 4H-furo[3,2-b]pirolil, benzofuranil, benzotienil, benzoizoxazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, benzoxadiazolil, ftalazinil, 2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-il, 6,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, indazolil, indolil, izoindolil, izochinolinil, naftiridinil, piridoimidazolil, chinolinil, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il, tiazolo[5,4-b]piridin-2-il, tiazolo[5,4-d] pirimidin-2-il şi 5,6,7,8-tetrahidrochinolin-5-il. Atomul de azot din inelele heteroaril poate fi opţional oxidat şi poate fi opţional alchilat.
Termenul „aril cu 6-10 membri", aşa cum este utilizat aici, înseamnă un radical de hidrocarbură inelară conţinând 6-10 atomi de carbon, zero heteroatomi şi unul sau mai multe inele aromatice. Gruparea aril cu 6-10 membri poate fi un singur inel (monociclică) sau are două inele (biciclică). Arilul biciclic este naftil sau un fenil fuzionat la un cicloalchil monociclic sau un fenil fuzionat la un cicloalchenil monociclic. Exemple reprezentative de grupări aril cu 6-10 membri includ, dar nu se limitează la, fenil, indenil, tetrahidronaftalenil, dihidroindenil (indanil), naftil şi altele asemenea.
Arilii, cicloalchilii, cicloalchenilii, heterociclii şi heteroarilii, inclusiv inelele exemplificate, sunt opţional substituiţi, cu excepţia cazului în care se indică altfel; şi sunt ataşaţi la radicalul molecular părinte prin orice atom substituibil conţinut în sistemul inelar.
Termenul „heteroatom", aşa cum este utilizat aici, înseamnă azot, oxigen şi sulf.
Termenul „oxo" aşa cum este utilizat aici, înseamnă o grupare = O.
Termenul „radioetichetă" înseamnă un compus în care cel puţin unul dintre atomi este un atom radioactiv sau izotop radioactiv, în care atomul sau izotopul radioactiv emite spontan raze gama sau particule energetice, de exemplu particule alfa sau particule beta, sau pozitroni. Exemple de astfel de atomi radioactivi includ, dar nu se limitează la, 3H (tritiu), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I şi 125I.
Dacă un fragment este descris ca „substituit", cȃnd un radical non-hidrogen este în locul radicalului hidrogen al oricărui atom substituibil al radicalului. Astfel, de exemplu, un radical heterociclu substituit este un radical heterociclu în care cel puţin un radical non-hidrogen este în locul unui radical hidrogen pe heterociclu. Trebuie recunoscut faptul că dacă există mai mult de o substituţie pe un radical, fiecare radical non-hidrogen poate fi identic sau diferit (cu excepţia cazului în care se specifică altfel).
Dacă un radical este descris ca fiind „substituit opţional", radicalul poate fi (1) nesubstituit sau (2) substituit. Dacă un radical este descris ca fiind substituit opţional cu până la un anumit număr de radicali non-hidrogen, respectivul radical poate fi (1) nesubstituit; sau (2) substituit cu pȃnă la un anumit număr de radicali non-hidrogen sau cu pȃnă la un număr maxim de poziţii substituibile pe radical, oricare este mai mic. Astfel, de exemplu, dacă un radical este descris ca un heteroaril substituit opţional cu până la 3 radicali non-hidrogen, atunci orice heteroaril cu mai puţin de 3 poziţii substituibile ar fi substituit opţional cu până la atât de mulţi radicali non-hidrogen câte poziţii substituibile are heteroarilul. Pentru a ilustra, tetrazolilul (care are o singură poziţie substituibilă) ar fi substituit opţional cu până la un radical non-hidrogen. Pentru a ilustra în continuare, dacă un azot amino este descris ca fiind opţional substituit cu până la 2 radicali non-hidrogen, atunci un azot amino primar va fi substituit opţional cu până la 2 radicali non-hidrogen, în timp ce un azot amino secundar va fi substituit opţional cu până la numai 1 radical non-hidrogen.
Termenii „a trata», „tratare» şi „tratament» se referă la o metodă de atenuare sau anulare a unei boli şi/sau a simptomelor însoţitoare ale acesteia.
Termenii de „a preveni», „prevenind» şi „prevenire» se referă la o metodă de prevenire a apariţiei unei boli şi/sau a simptomelor însoţitoare ale acesteia sau de a împiedica un subiect să dobândească o boală. Aşa cum se utilizează aici, „a preveni», „prevenind» şi „prevenire» includ, de asemenea, întârzierea apariţiei unei boli şi/sau a simptomelor însoţitoare şi reducerea riscului unui subiect de a dobândi sau dezvolta o boală sau o tulburare.
Expresia „cantitate eficientă terapeutic" înseamnă o cantitate dintr-un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, suficientă pentru a împiedica dezvoltarea sau pentru a atenua într-o anumită măsură unul sau mai multe dintre simptomele afecţiunii sau tulburării tratate atunci când este administrată singură sau în combinaţie cu un alt agent terapeutic pentru tratamentul unui anumit subiect sau populaţii de subiecţi.
Termenul „subiect" este definit aici pentru a se referi la un om sau pacient. Termenii „uman», „pacient» şi „subiect» sunt folosiţi aici interschimbabil.
Aşa cum este utilizat aici, „mutaţiile de clasă I" se referă la mutaţii care interferează cu sinteza proteinelor. Ele au ca rezultat introducerea unui semnal prematur de încetare a translaţiei (stop codon) în ARNm. Proteinele CFTR trunchiate sunt instabile şi se degradează rapid, astfel încât efectul net este că la membrana apicală nu există proteine. În special, mutaţiiile de clasă I se referă la mutaţiile p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489 + 1G> T (621 + 1G> T) sau c.579 + 1G> T (711 + 1G> T). Mai precis, mutaţiile de clasă I se referă la mutaţiile G542X; sau W1282X.
Aşa cum se utilizează aici, „mutaţiile de clasă II" se referă la mutaţiile care afectează maturarea proteinelor. Acestea duc la producerea unei proteine CFTR care nu poate fi pliată corect şi/sau traficată la locul său de funcţionare pe membrana apicală. În special, mutaţiile de clasă II se referă la mutaţiile p.Phe508del (F508del), p.Ile507del sau p.Asn1303Lys (N1303K). Mai precis, mutaţiile de clasă II se referă la mutaţiile F508del sau N1303K.
Aşa cum este utilizat aici, „mutaţiile de clasă III" se referă la mutaţiile care modifică reglarea canalului CFTR. Proteina CFTR mutată este traficată şi localizată corespunzător în membrana plasmatică, dar nu poate fi activată sau nu poate funcţiona ca un canal de clorură. În special, mutaţiile de clasă III se referă la mutaţiile p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D, S1251N, G178R, S549N. Mai particular, mutaţiile de clasă III se referă la mutaţiile G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R sau S549N.
Aşa cum se utilizează aici, „mutaţiile de clasă IV" se referă la mutaţiile care afectează conductanţa clorurii. Proteina CFTR este traficată în mod corect către membrana celulară, dar generează un flux redus de clorură sau un „defect de îngrădire» (majoritatea sunt mutaţii cu sens greşit situate în domeniul de întindere al membranei). În special, mutaţiile de clasă IV se referă la mutaţiile p.Arg117His (R117H), R347P sau p.Arg334Trp (R334W).
Aşa cum este utilizat aici, „mutaţiile de clasă V" se referă la mutaţiile care reduc nivelul CFTR care funcţionează normal la membrana apicală sau care rezultă într-un „defect de conductanţă" (de exemplu, mutaţii de îmbinare parţial aberante sau mutaţii cu sens greşit de traficare ineficiente). În special, mutaţiile de clasă V se referă la mutaţiile c.1210-12T[5] (alelă 5T), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC >T).
Aşa cum este utilizat aici, „mutaţiile de clasă VI" se referă la mutaţiile care scad stabilitatea CFTR-ului care este prezent sau care afectează reglarea altor canale, ceea ce duce la o instabilitate inerentă a proteinei CFTR. De fapt, deşi funcţională, proteina CFTR este instabilă la suprafaţa celulei şi este îndepărtată şi degradată rapid de către maşinăria celulară. În special, mutaţiile de clasă VI se referă la mutaţiile salvate F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC sau 4279insA. Mai precis, mutaţiile de clasă VI se referă la mutaţiile salvate F508del.
Compuşi
Compuşii conform invenţiei au Formula generală I aşa cum este descris mai sus.
Valorile particulare ale grupărilor variabile sunt următoarele. Astfel de valori pot fi utilizate, dacă este cazul, cu oricare din celelalte valori, definiţii, revendicări sau realizări definite mai sus sau în continuare.
Anumite realizări se referă la compuşi ai Formulei I,
unde
A1 este selectat din grupul format din cicloalchil C3-C7, cicloalchenil C4-C7 şi heterociclil cu 4-7 membri;
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care aril R1 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; R2 este selectat independent din grupul constând din R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care aril R3 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare aril R7 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R8, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6; în care fiecare R8 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare aril R9 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4;
R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare aril R11 cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I;
R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri;
R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare aril R13 cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; şi R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6 alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
cu condiţia ca compusul să nu fie 1-(3,4-dimetilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă.
Într-o realizare a Formulei (I), A1 este selectat din grupul format din cicloalchil C3-7, cicloalchenil C4-C7 şi heterociclil cu 4-7 membri. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este cicloalchil C3-C7. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este cicloalchenil C4-C7. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este heterociclil cu 4-7 atomi. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este ciclopropil sau ciclobutil. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este ciclopropil. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este ciclobutil. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este ciclopentil. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este tetrahidropiranil. Într-o altă realizare a Formulei (I), A1 este piperidinil.
Într-o variantă de realizare a Formulei (I), R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care aril R1 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care aril R1 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este aril cu 6-10 membri; în care aril R1 cu 6-10 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este heteroaril cu 5-11 membri; în care heteroaril R1 cu 5-11 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este heterociclil cu 4-12 membri; în care heterociclilul R1 cu 4-12 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este fenil; în care fenil R1 este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, CI şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R1 este selectat din grupul constând din pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil; în care R1 pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (I), n este 0 sau 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8 şi C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 0. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 1; şi R2 este independent R8. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 1; şi R2 este independent R8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (I), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (I), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care aril R3 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(0)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care aril R3 cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este alchil C1-C6; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este aril cu 6-10 membri; în care aril R3 cu 6-10 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este heteroaril cu 5-11 membri; în care heteroaril R3 cu 5-11 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este cicloalchil C3-C11; în care R3 cicloalchil C3-C11 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este heterociclil cu 4-12 membri; în care heterociclilul R3 cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este fenil; în care fenil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este naftil; în care naftilul R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este chinolinil; în care chinolinil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(0)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este tetrahidrochinolinil; în care tetrahidrochinolinil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă ealizare a Formulei (I), R3 este indazolil; în care indazolil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este pirazolo[1,5-a]piridinil; în care R3 pirazolo[1,5-a]piridinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(0)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este indolil; în care indolil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (I), R3 este benzimidazolil; în care benzoimidazolil R3 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (I), R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), R4 este selectat dintre grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (I), R4 este hidrogen. Într-o altă realizare a Formulei (I), R4 este alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (I), R4 este CH3.
Într-o realizare a Formulei (I), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alcjinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R7 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituite opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11.
Într-o realizare a Formulei (I), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, CI, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (Ii), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (I), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (I), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil 01-06; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F. Într-o altă realizare a Formulei (I), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este nesubstituit.
Într-o realizare au Formulei (I), R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4.
Într-o realizare a Formulei (I), R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I. nÎtr-o altă realizare a Formulei (I), R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu alcoxi C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (I), R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri.
Într-o realizare a Formulei (I), R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (I), R13, la fiecare apariţie, este aril cu C6-C10 membri.
Într-o realizare a Formulei (I), R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent, din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membrii, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I.
Într-o realizarea a Formulei (I),
A1 este selectat din grupul constând din cicloalchil C3-C7 şi heterociclil cu 4-7 membri;
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br;
R2 este selectat independent din gruparea constând din R8 şi C(O)OR8;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care gruparea R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituite opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6,, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11;
R8 este independent alchil C1-C6;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu un oxo;
R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu un alcoxi C1-C6; şi
R13, la fiecare apariţie, este independent aril cu C6-C10 membri;
cu condiţia ca compusul să nu fie 1-(3,4-dimetilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă.
Exemple de compuşi ai Formulei I includ, dar nu se limitează la:
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)pyridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1 - carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-methil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-methil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutan-1 -carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1 -(2,5 -dimetoxifenil) -N-(naftalen-1 -sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1 -(2,5 -dimetoxifenil) -N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil) -N-(chinolin-5 -sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5 -(trifluorometil)fenil] -N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimethilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-I-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-l-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxil-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il](chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1 carboxamidă;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil](1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-chloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-chloro-5-(trifluorometoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil-carboxamidă;
1-(4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat de metil;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(hydroximetil)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-chloro-2,6-dimetoxifenil-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(chinolin-5 -sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil) -N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfony-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil} ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)chinolin-5-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-chloro-2-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluorometoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzenesulfonil)-1-(2,4-dichlorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indene-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofen-3-carboxilat de metil;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazole-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(trifluorometoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(2-oxopirolidin-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofen-2-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[4-(pirolidin-1-sulfonil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)-N-metilciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzen-1-sulfonil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzil;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(3,4-dimetoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(naftalen-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(ciclopropansulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(3,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil-N-(1,1-dioxo-1λ6-thiolane-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(4-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-cyano-5-fluorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piridin-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(6-chloropiridin-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
5-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilat de metil;
N-(5-bromotiofen-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[3-(trifluorometoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
acid 2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
acid 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
4-{[1-(3,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzil;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
4-{[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de terţ-butil;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă;
1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-N-(chinolin-5-sulfonil)piperidin-4-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil) -N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(fenilmethanesulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(trifluoromethanesulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(2,2,2-trifluoroethanesulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propane-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-cloropropan-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorofenil)-N-(propane-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,4-diclorofenil)-N-(fenilmethanesulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(pentan-3-sulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxioxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-[2-(dimetilamino)chinolin-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1 - carboxamidă;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin -5 -sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1- carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5 -ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3 -il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]pyndin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan -1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5 -(pirolidin-1-il)piridin-3 -il] ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}ciclopropan -1 -carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il](2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipyrimidin-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(naftalen-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipyrimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2,2-difluoroetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il](2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipyrimidin-5-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(hydroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3 -il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Anumite realizări se referă la compuşi ai Formulei (II),
Formula (II),
unde
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care gruparea R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R2 este selectat independent din grupul constând din hidrogen, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, ciclolachenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituite opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R7 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R8, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6; în care fiecare R8 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 atomi, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4;
R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I;
R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri;
R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; şi
R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membrii, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I.
Într-o realizare a Formulei (II), R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într -o altă realizare a Formulei (II), R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într -o altă realizare a Formulei (II), R1 este aril cu 6-10 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R1 este heteroaril cu 5-11 atomi; în care R1 heteroaril cu 5-11 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R1 este heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 heterociclil cu 4-12 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R1 este fenil; în care R1 fenil este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R1 este selectat din grupul constând din pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil; în care R1 pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (II), n este 0 sau 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8 şi C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 0. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 1; şi R2 este independent R8. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 1; şi R2 este independent R8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (II), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (II), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alcheni C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituite opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este alchil C1-C6; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este aril cu 6-10 atomi; în care R3 aril cu 6-10 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este heteroaril cu 5-11 atomi; în care R3 heteroaril cu 5-11 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este cicloalchil C3-C11; în care R3 cicloalchil C3-C11 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este fenil; în care R3 fenil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este naftil; în care R3 nafti este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este chinolinil; în care R3 chinolinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9 N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este tetrahidrochinolinil; în care R3 tetrahidrochinolinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într -o altă realizare a Formulei (II), R3 este indazolil; în care R3 indazolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este pirazolo[1,5-a]piridinil; în care R3 pirazolo[1,5-a]piridinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formuleii(II), R3 este indolil; în care R3 indolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, ClI şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (II), R3 este benzimidazolil; în care R3 benzoimidazolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (II), R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R4 este selectat dintre grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6. Într-o altă realizare cu Formula (II), R4 este hidrogen. Într-o altă realizare cu Formula (II), R4 este alchil C1-C6. Într-o altă realizare cu Formula (II), R4 este CH3.
Într-o realizare cu Formula (II), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R7 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11.
Într-o realizare a Formulei (II), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (II), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare heteroaril R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (II), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F. Într-o altă realizare a Formulei (II), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil 01- 06; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este nesubstituit.
Într-o realizare a Formulei (II), R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4.
Într-o realizare a Formulei (II), R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alchil C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu alcoxi C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (II), R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri.
Într-o realizare a Formulei (II), R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (II), R13, la fiecare apariţie, este aril cu C6-C10 membri.
Într-o realizare a Formulei (II), R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membrii, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I.
Într-o realizare a Formulei (II),
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br;
R2 este selectat independent din gruparea constând din R8 şi C(O)OR8;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11;
R8 este independent alchil C1-C6;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 alchil C1-C6, este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu un oxo;
R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu un alcoxi C1-C6; şi
R13, la fiecare apariţie, este independent aril cu C6-C10 membri.
Exemple de compuşi ai Formulei I includ, dar nu se limitează la:
1-(5-bromo-2-metoxifenil)- N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxatnidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2 -[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochmolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil] ciclopropil}benzoat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat de metil;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)chinolin-5-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfoni)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(difluormetoxi)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
5-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofen-3-carboxilat de metil;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxatnidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[2-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(2-oxopirolidin-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofen-2-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(pirolidin-1-sulfonil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)-N-metilciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzen-1-sulfonil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(4-metoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(3,4-dimetoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-clorbenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(naftalen-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(ciclopropanesulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(4-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-ciano-5-fluorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(piridin-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(6-cloropiridin-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
5-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilat de metil;
N-(5-bromotiofen-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
Acid 2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
Acid 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
4-{[1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(piperidin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxatnidă;
N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de terţ-butil;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(trifluormetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-cloropropan-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(pentan-3-sulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă; 1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxoxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-[2-(dimetilamino)chinolin-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1-{5-bromo- [(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
1-[2-propil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(chinolinc-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N- (chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-mdol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(naftalen-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluor-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-(2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N- (chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochuinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Anumite realizări se referă la compuşi ai Formulei III,
unde
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R2 este independent selectat din grupul constând din hidrogen, R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R7 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R8, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6; în care fiecare R8 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R12, OR12, C(O)OR12, NHR12, N(R12)21NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I;
R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4;
R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I;
R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri;
R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; şi
R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membrii, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I.
Într-o realizare a Formulei (III), R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R7, OR7, SR7, C(O)R7, OC(O)R7, C(O)OR7, SO2R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NHR7, N(R7)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este selectat din grupul constând din arii cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este aril cu 6-10 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este heteroaril cu 5-11 membri; în care R1 heteroaril cu 5-11 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl, şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 heterociclil cu 4-12 membri este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este fenil; în care R1 fenil este substituit cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R1 este selectat din grupul constând din pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil; în care R1 pirazolil, piridinil, chinolinil, pirimidinil, şi benzo[d][1,3]dioxolil sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (III), n este 0 sau 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, NH2, C(O)OH, OH, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 1; şi R2 este selectat în mod independent din grupul constând din R8 şi C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 0. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 1; şi R2 este independent R8. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 1; şi R2 este independent R8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (III), n este 1; şi R2 este independent C(O)OR8; şi R8 este în mod independent alchil C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (III), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 sunt opţional substituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, fenil, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R9, OR9, SR9, C(O)R9, OC(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, C(O)NH2, C(O)NHR9, C(O)N(R9)2, NHC(O)R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este alchil C1-C6; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este aril cu 6-10 membri; în care R3 aril cu 6-10 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este heteroaril cu 5-11 membri; în care R3 heteroaril cu 5-11 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este cicloalchil C3-C11; în care R3 cicloalchil C3-C11 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este fenil; în care R3 fenil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este naftil; în care R3 naftil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este chinolinil; în care R3 chinolinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este tetrahidrochinolinil; în care R3 tetrahidrochinolinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este indazolil; în care R3 indazolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este pirazolo[1,5-a]piridinil; în care R3 pirazolo[1,5-a]piridinil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este indolil; în care R3 indolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br. Într-o altă realizare a Formulei (III), R3 este benzimidazolil; în care R3 benzoimidazolil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br.
Într-o realizare a Formulei (III), R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6; în care R4 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OR10, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R4 este selectat dintre grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (III), R4 este hidrogen. Într-o altă realizare a Formulei (III), R4 este alchil C1-C6. Într-o altă realizare a Formulei (III), R4 este CH3.
Într-o realizare cu formula (III), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R7 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R11, OR11, SR11, C(O)R11, OC(O)R11, C(O)OR11, SO2R11, C(O)NH2, C(O)NHR11, C(O)N(R11)2, NHC(O)R11, NHR11, N(R11)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 cicloalchil C3-C11, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11.
Într-o realizare a Formulei (III), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, OR13, SR13, C(O)R13, OC(O)R13, C(O)OR13, SO2R13, C(O)NH2, C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NHR13, N(R13)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R9 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din R14, OR14, SR14, C(O)R14, OC(O)R14, C(O)OR14, SO2R14, C(O)NH2, C(O)NHR14, C(O)N(R14)2, NHC(O)R14, NHR14, N(R14)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; in care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13, şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (III), R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din heteroaril 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi oxo. Într-o altă realizare a Formulei (III), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F. Într -o altă realizare a Formulei (III), R9, la fiecare apariţie, este independent alchil C1C6; în care fiecare R9 alchil C1-C6 este nesubstituit.
Într-o realizare a Formulei (III), R10, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C4.
Într-o realizare a Formulei (III), R11, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3 C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri; în care fiecare R11 alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R11 aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3-C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu alcoxi C1-C6.
Într-o realizare a Formulei (III), R12, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, aril cu C6-C10 membri, cicloalchil C3 C11, heterociclil cu 4-12 membri, cicloalchenil C4-C11, şi heteroaril cu 5-6 membri.
Într-o realizare a Formulei (III), R13, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R13 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I; în care fiecare R13 aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul format din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I. Într-o altă realizare a Formulei (III), R13, la fiecare apariţie, este aril cu C6-C10 membri.
Într-o realizare a Formulei (III), R14, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, aril cu C6-C10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, cicloalchenil C4-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R14 alchil C1-C6, alchenil C2-C6 şi alchinil C2-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-C6, alcoxi C1-C6, heteroaril cu 5-6 membrii, heterociclil cu 4-12 membri, OH, oxo, CN, NO2, F, Cl, Br şi I.
Într-o realizare a Formulei (III),
R1 este selectat din grupul constând din aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R1 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi cu doi sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R7, OR7, C(O)OR7, N(R7)2, NH2, CN, F, Cl şi Br;
R2 este selectat independent din gruparea constând din R8 şi C(O)OR8;
n este 0 sau 1;
R3 este selectat din grupul constând din alchil C1-C6, aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri; în care R3 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din fenil, F, şi Cl; în care R3 aril cu 6-10 membri, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul care constă din R9, OR9, C(O)R9, C(O)OR9, SO2R9, NHR9, N(R9)2, NH2, C(O)OH, OH, oxo, CN, NO2, Cl şi Br;
R4 este selectat din grupul constând din hidrogen şi alchil C1-C6;
R7, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11, şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R7 alchil C1-C6 este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din alcoxi C1-C6, cicloalchil C3-C7, OH şi F; în care fiecare R7 heteroaril cu 5-11 membri, cicloalchil C3-C11 şi heterociclil cu 4-12 membri este substituit opţional cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul alcătuit din R11, OR11, NHR11 şi C(O)OR11;
R8 este independent alchil C1-C6;
R9, la fiecare apariţie, este independent selectat din grupul constând din alchil C1-C6, heteroaril cu 5-11 membri şi heterociclil cu 4-12 membri; în care fiecare R9 alchil C1-C6, este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi selectaţi independent din grupul constând din R13 şi F; în care fiecare R9 heteroaril cu 5-11 membri, şi heterociclil cu 4-12 membri este opţional substituit cu un oxo;
R11, la fiecare apariţie, este independent alchil C1-C6; în care fiecare R11 alchil C1-C6 este opţional substituit cu un alcoxi C1-C6; şi
R13, la fiecare apariţie, este independent aril cu C6-C10 membri.
Exemple de compuşi ai Formulei (III) includ, dar nu se limitează la:
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă; 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutann-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă; 1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă; 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă; şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acesteia.
O realizare se referă la:
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[4-fluor-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxichinolin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxichinolin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il] ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(chinolin-5-sulfonil)-1-[2-(trifluormetoxi)fenil]ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolie-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil-carboxamidă;
1-[4-fluor-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat de metil;
4-metoxi-3-{1-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat de metil;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(metoximetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil} ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)chinolin-5-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(difluormetoxi)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxil-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-cianobenzen-1-sulfonil)-4-(3-fluorofenil)oxan-4-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(4-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(4-clorofenil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,3-dihidro-1 H -inden-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
metil5-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofen-3-carboxilat;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[2-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(2-oxopirolidin-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofen-2-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(pirolidin-1-sulfonil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)-N-metilciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-{4-[(propan-2-il)oxi]benzen-1-sulfonil}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii;
N-(2-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(4-metoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(3,4-dimetoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-clorbenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(naftalen-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(ciclopropanesulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(4-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(2-fluorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(4-fluorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(2-clorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(4-clorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(4-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-ciano-5-fluorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-clor-5-nitrobenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(5-hidroxinaftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-[5-(dimetilamino)naftalen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(piridin-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(6-cloropiridin-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(benzensulfonil)-2,2-dimetil-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă;
5-{[1- (2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilat de metil;
N-(5-bromotiofen-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil;
Acid 2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
Acid 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic;
4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii;
4-{[1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii;
N-(benzensulfonil)-1-(3-bromfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7-sulfonil]ciclopropan -1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(3,4-dimetilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(piperidin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă;
terţ-butil 4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat;
4-(3-metoxifenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă;
N-(2-metilbenzen-l-sulfonil)-4-(3-metilfenil)oxan-4-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(5-metilpiridin-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxifenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
terţ-butil 4- (4-fluorofenil)-4-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]piperidin-1-carboxilat;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă;
1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-bromfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-bromofenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil- N-(chinolin-5-sulfonil)piperidin-4-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(pirazolo [1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(trifluormetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(3-cloropropan-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-metilfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-fluorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(pentan-3-sulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă;
4-(3-metoxifenil)-N-(propan-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă;
4-(3-metilfenil)-N-(propan-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă;
1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(3-metoxoxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-[2-(dimetilamino)chinolin-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1-{5-bromo- [(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
1-[2-propil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-propil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il- N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N- (2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1 -carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1 -carboxamida;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(naftalen-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă:
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă;
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[3-cloro-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-(difluorometoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N (chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă;
1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1R-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă; şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Diferite realizări ale A1, R1, R2, R3, R4 şi n au fost discutate mai sus. Aceste realizări pot fi combinate pentru a forma diferite variante de realizare ale invenţiei. Toate realizărilor compuşilor prezenţi, formate prin combinarea realizărilor substituente discutate mai sus se încadrează în scopul invenţiei solicitantului.
Compuşii divulgării au fost denumiţi folosind algoritmul de denumire Name 2016.1.1 (versiunea fişierului N30E41, construit 86668, 25 mai, 2016) sau Name 2017.2.1 (versiunea fişierului N40E41, construit 96719, 06 septembrie 2017) de către Advanced Chemical Development, Inc. sau algoritmul de denumire Struct = Name ca parte a CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076 sau versiunea profesională 15.0.0.106.
Compuşii invenţiei pot exista ca stereoizomeri în care sunt prezente centre asimetrice sau chirale. Aceşti stereoizomeri sunt „R» sau „S» în funcţie de configuraţia substituenţilor din jurul atomului de carbon chiral. Termenii „R» şi „S» folosiţi aici sunt configuraţii definite în Recomandările IUPAC 1974 pentru Secţiunea E, Stereochimia fundamentală, în Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Divulgarea are în vedere diferiţi stereoizomeri şi amestecuri ale acestora şi acestea sunt incluse în mod specific în scopul acestei divulgări. Stereoizomerii includ enantiomeri şi diastereomeri şi amestecuri de enantiomeri sau diastereomeri. Stereoizomerii individuali ai compuşilor divulgării pot fi preparaţi sintetic din materii prime disponibile comercial care conţin centre asimetrice sau chirale sau prin prepararea amestecurilor racemice urmate de metode de rezoluţie bine cunoscute celor cu cunoştinţe obişnuite în domeniu. Aceste metode de rezoluţie sunt exemplificate prin (1) ataşarea unui amestec de enantiomeri la un auxiliar chiral, separarea amestecului rezultat de diastereomeri prin recristalizare sau cromatografie şi eliberarea opţională a produsului optic pur de cel auxiliar aşa cum este descris în Furnis, Hannaford, Smith şi Tatchell, „Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry», ediţia a 5-a (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Anglia sau (2) separarea directă a amestecului de enantiomeri optici pe coloane cromatografice chirale sau (3) metode de recristalizare fracţională.
Compuşii invenţiei pot exista sub formă de izomeri cis sau trans, în care substituenţii de pe un inel pot fi ataşaţi în aşa fel încât sunt de aceeaşi parte a inelului (cis) în raport unul cu celălalt sau pe laturile opuse ale inelului în raport unul cu celălalt (trans). De exemplu, ciclobutanul poate fi prezent în configuraţia cis sau trans şi poate fi prezent ca un singur izomer sau ca un amestec de izomeri cis şi trans. Izomerii cis sau trans individuali ai compuşilor divulgării pot fi preparaţi sintetic din materii prime disponibile comercial folosind transformări organice selective sau preparate într-un singur izomeric prin purificarea amestecurilor de izomeri cis şi trans. Astfel de metode sunt cunoscute de specialiştii în domeniu şi pot include separarea izomerilor prin recristalizare sau cromatografie.
Trebuie înţeles că compuşii divulgării pot avea forme tautomere, precum şi izomeri geometrici şi că acestea constituie, de asemenea, un aspect al divulgării.
Prezenta dezvăluire include toţi compuşii cu Formula (I), II sau III marcaţi izotopic acceptabili farmaceutic, în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi de atomi care au acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă care predomină în natură. Exemple de izotopi potriviţi pentru includerea în compuşii dezvăluirii includ izotopi de hidrogen, cum ar fi 2H şi 3H, carbon, cum ar fi 11C, 13C şi 14C, clor, cum ar fi 36Cl, fluor, cum ar fi 18F, iod, cum ar fi 123I şi 125I, azot, cum ar fi 13N şi 15N, oxigen, cum ar fi 15O, 17O şi 18O, fosfor, cum ar fi 32P, şi sulf, cum ar fi 35S. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu Formula (I), II, sau III de exemplu, cei care încorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studiile de distribuţie a medicamentelor şi/sau a ţesuturilor de substrat. Izotopii radioactivi de tritiu, adică 3H şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili în acest scop, având în vedere uşurinţa lor de încorporare şi mijloacele gata de detectare. Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate permite anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o stabilitate metabolică mai mare, de exemplu, creşterea timpului de înjumătăţire in vivo sau necesarul de dozare redus şi, prin urmare, poate fi preferată în unele circumstanţe. Substituţia cu izotopi emiţători de pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studiile de Topografie cu Emisie de Pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului substratului. Compuşii marcaţi izotopic cu Formula (I), II, sau III pot fi în general preparaţi prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procese similare celor descrise în Exemplele însoţitoare, folosind un reactiv marcat izotopic corespunzător în locul reactivului nemarcat folosit anterior.
Astfel, desenele formulei din această specificaţie pot reprezenta doar una dintre formele posibile tautomere, geometrice sau stereoizomerice. Se înţelege că divulgarea cuprinde orice formă tautomerică, geometrică sau stereoizomerică şi amestecuri ale acestora şi nu se limitează doar la o formă tautomeră, geometrică sau stereoizomerică folosită în desenele formulei.
Compuşii cu Formula (I), (II), sau (III) pot fi utilizaţi sub formă de săruri acceptabile farmaceutic. Expresia „sare acceptabilă farmaceutic» înseamnă acele săruri care sunt, în sfera de aplicare a unei judecăţi medicale temeinice, potrivite pentru utilizare în contact cu ţesuturile omului şi animalelor inferioare, fără toxicitate, iritare, răspuns alergic şi altele asemenea şi sunt proporţionale cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Compuşii Formulei (I), (II), şi (III) pot conţine o funcţionalitate fie bazică sau fie acidă, sau ambele, şi pot fi transformaţi într-o sare acceptabilă farmaceutic, atunci când se doreşte, folosind un acid sau o bază adecvată. Sărurile pot fi preparate in situ în timpul izolării finale şi purificării compuşilor divulgării.
Termenul „promedicament acceptabil farmaceutic" sau „promedicament", aşa cum este utilizat aici, se referă la derivaţi de compuşi care au grupări clivabile. Astfel de derivaţi devin, prin solvoliză sau în condiţii fiziologice, compuşi care sunt activi farmaceutic in vivo. Promedicamentele sunt, în sfera unei judecăţi medicale solide, potrivite pentru utilizare în contact cu ţesuturile oamenilor şi animalelor inferioare fără toxicitate, iritare, răspuns alergic şi altele asemenea, proporţionale cu un raport rezonabil beneficiu/risc, şi eficiente pentru utilizarea lor prevăzută.
Prezenta divulgare are în vedere un compus cu Formula (I), (II), sau (III) format prin mijloace sintetice sau format prin biotransformarea in vivo a unui promedicament.
Compuşii descrişi aici pot exista în forme nesolvate, precum şi în forme solvate, inclusiv forme hidratate, cum ar fi hemihidraţi. În general, formele solvate, cu solvenţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi apa şi etanolul, printre altele, sunt echivalente cu formele nesolvate pentru scopurile invenţiei.
Compoziţii farmaceutice
Când este utilizat ca produs farmaceutic, un compus al dezvăluirii este administrat de obicei sub forma unei compoziţii farmaceutice care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), (II), (III), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic. Expresia „compoziţie farmaceutică" se referă la o compoziţie adecvată pentru administrare în uz medical sau veterinar. Termenul „purtător acceptabil farmaceutic", aşa cum este utilizat aici, înseamnă un material de umplutură netoxic, inert, solid, semisolid sau lichid, diluant, încpasulând materialul sau formularea auxiliară de orice tip.
Metode de utilizare
Compuşii şi compoziţiile care utilizează orice cantitate şi orice cale de administrare pot fi administrate unui subiect pentru tratamentul sau prevenirea fibrozei chistice, insuficienţei pancreatice, Sindromului Sjogren (SS), bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) sau bolii căilor respiratorii obstructive cronice (BROC).
Termenul „administrare» se referă la metoda de contactare a unui compus cu un subiect.
Compuşii invenţiei sunt utili ca modulatori ai CFTR. Astfel, compuşii şi compoziţiile sunt utile în special pentru tratarea sau diminuarea severităţii sau progresiei unei boli, tulburări sau a unei afecţiuni în care este implicată hiperactivitatea sau inactivitatea CFTR. În consecinţă, este dezvăluită aici o metodă pentru tratarea fibrozei chistice la un subiect, în care metoda cuprinde etapa de administrare la subiectul menţionat a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), (II) sau (III) sau a unei realizări preferate a acestuia aşa cum este prezentat mai sus, cu sau fără un purtător acceptabil farmaceutic. În special, metoda este pentru tratamentul sau prevenirea fibrozei chistice. Într-o realizare mai particulară, fibroza chistică este cauzată de o mutaţie de clasă I, II, III, IV, V şi/sau VI.
De asemenea, sunt dezvăluiţi compuşi conform invenţiei sau dezvăluirii sau compoziţii farmaceutice care cuprind un compus conform invenţiei sau dezvăluirii, pentru utilizare în medicină. Într-o realizare particulară, prezenta invenţie furnizează compuşi ai invenţiei sau dezvăluirii, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora sau o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus al invenţiei sau dezvăluirii, pentru utilizare în medicină. Într-o realizare mai particulară, prezenta invenţie furnizează compuşi ai invenţiei sau dezvăluirii sau compoziţii farmaceutice care cuprind un compus al invenţiei sau dezvăluirii, pentru utilizare în tratamentul fibrozei chistice. Într-o realizare mai particulară, fibroza chistică este cauzată de o mutaţie de clasă I, II, III, IV, V şi/sau VI.
O realizare este îndreptată către utilizarea unui compus conform cu Formula (I), (II) sau (III), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, în prepararea unui medicament. Medicamentul poate cuprinde opţional unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În unele realizări, medicamentul este pentru utilizare în tratamentul fibrozei chistice. Într-o realizare mai particulară, fibroza chistică este cauzată de o mutaţie de clasă I, II, III, IV, V şi/sau VI.
De asemenea, este dezvăluită aici utilizarea unui compus conform cu Formula (I), (II) sau (III), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul fibrozei chistice. Medicamentul poate cuprinde opţional unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Într-o realizare particulară, dezvăluirea este îndreptată către utilizarea unui compus conform cu Formula (I), (II) sau (III), sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul fibrozei chistice. Într-o realizare mai particulară, fibroza chistică este cauzată de o mutaţie de clasă I, II, III, IV, V şi/sau VI.
Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează compoziţii farmaceutice care cuprind un compus al invenţiei sau dezvăluirii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Într-o altă realizare, prezenta invenţie furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus al invenţiei sau dezvăluirii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari în care agenţii terapeutici suplimentari sunt selectaţi din grupul format din modulatori CFTR şi amplificatori CFTR. Într-o altă realizare, prezenta invenţie furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus al invenţiei sau dezvăluirii sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari în care agenţii terapeutici suplimentari sunt modulatori CFTR.
Compuşii prezenţi sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi administraţi ca singurul agent activ sau pot fi coadministraţi cu alţi agenţi terapeutici, inclusiv alţi compuşi sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, care demonstrează aceeaşi activitate terapeutică sau similară şi care sunt stabiliţi să fie siguri şi eficienţi pentru o astfel de administrare combinată. Compuşii prezenţi pot fi coadministraţi unui subiect. Termenul „coadministrat" înseamnă administrarea a doi sau mai mulţi agenţi terapeutici diferiţi la un subiect într-o singură compoziţie farmaceutică sau în compoziţii farmaceutice separate. Astfel, coadministrarea implică administrarea în acelaşi timp a unei singure compoziţii farmaceutice cuprinzând doi sau mai mulţi agenţi terapeutici sau administrarea a două sau mai multe compoziţii diferite la acelaşi subiect în acelaşi timp sau în momente de timp diferite.
Compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu o cantitate eficientă terapeutic din unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pentru a trata o boală mediată de CFTR, în care exemplele de agenţi terapeutici includ, dar nu sunt limitate la antibiotice (pentru de exemplu, aminoglicozide, colistină, aztreonam, ciprofloxacină şi azitromicină), expectoranţi (de exemplu, soluţie salină hipertonică, acetilcisteină, dornază alfa şi denufosol), suplimente de enzime pancreatice (de exemplu, pancreatină şi pancrelipază), inhibitori blocanţi ai canalului epitelial de sodiu (ENA), modulatori CFTR (de exemplu, potenţiatori CFTR, corectori CFTR) şi amplificatori CFTR.
Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu unul sau doi modulatori CFTR şi un amplificator CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un potenţiator, unul sau mai mulţi corectori şi un amplificator CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu unul sau mai mulţi modulatori CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un modulator CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu două modulatoare CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu trei modulatori CFTR. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un potenţiator şi cu unul sau mai mulţi corectori. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un potenţiator şi doi corectori. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un potenţiator. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu unul sau mai mulţi corectori. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un corector. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu doi corectori. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu unul sau mai mulţi corectori şi un amplificator. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un corector şi un amplificator. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu doi corectori şi un amplificator. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu un corector. Într-o realizare, compuşii invenţiei şi dezvăluirii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora pot fi coadministrate cu doi corectori.
Exemple de potenţiatori CFTR includ, dar nu se limitează la, Ivacaftor (VX-770), GLPG2451, GLPG1837, CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, PTI-808, N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă, şi 3-amino-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil} piridin-2-carboxamidă. Exemple de potenţiatori sunt dezvăluiţi şi în publicaţii: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014/180562, WO2015018823, WO2016193812 şi WO2017208115.
Într-o realizare, potenţatorul poate fi selectat din grupul format din
Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terţ-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidrochinolin-3-carboxamidă);
GLPG2451;
GLPG1837,
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
PTI-808;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamidă;
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-(1-hidroxiciclopropancarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă; 5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluormetil)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-(1-(hidroximetil)ciclopropanecarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4 H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-izopropil-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
5-terţ-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamidă;
2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropiran[4,3-c]pirazol-3-carboxamidă;
4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamidă;
2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
acid 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxilic (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
[5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metil di hidrogen fosfat;
[3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazol-1-il]metil di hidrogen fosfat;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamidă;
5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamidă;
3-amino-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
3-amino-N-[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
3-amino-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridină-2-carboxamidă;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]piridină-2-carboxamidă;
3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]piridină-2-carboxamidă;
3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-carboxamidă;
3-amino-N-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(azetidin-1-il)metanonă;
(3-amino-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]metanonă;
(3-amino-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanonă;
3-amino-N-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-5-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroxi-azetidin-1-il)metanonă;
(3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanonă;
rac-3-amino-N-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-5-{[2-(trifluormetoxi)fenil] sulfonil}piridină-2-carboxamidă;
3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)piridină-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[2-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3-(trifluormetil) azetidin-1-il]metanonă;
3-amino-N-(2-hidroxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridină-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)metanonă;
3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-{[4-(trifluormetil)piperidin-1-il]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
3-amino-N-[2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etil]-5-{[4-(trifluormetoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)piridin-2-carboxamidă;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2S)-2-hidroxipropil]piridin-2-carboxamidă;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]piridină-2-carboxamidă;
3-amino-N-[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanonă;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluormetil)fenil]sulfonil}-N-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridină-2-carboxamidă;
(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[3-hidroxi-3-(trifluormetil)azetidin-1-il]metanonă;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridin-2-carboxamidă;
3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-N-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridină-2-carboxamidă;
3-amino-N-[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
3-amino-N-(3-terţ-butoxi-2-hidroxipropil)-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}piridin-2-carboxamidă;
[3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidroxi-3-(trifluormetil)azetidin-1-il]metanonă;
{3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridină-2-il}[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanonă; şi
3-amino-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridină-2-carboxamidă.
Exemple nelimitative de corectori includ Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropancarboxamidă (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, GLPG2851, GLPG3221, PTI-801, VX-152, VX-440, VX-659, VX-445, FDL169, FDL304, FD2052160, şi FD2035659. Exemple de corectori sunt de asemenea dezvăluite în Cererile de Brevet SUA 14/925649, 14/926727, 15/205512, 15/496094, 15/287922, 15/287911, 15/723896 and 15/726075.
Într-o realizare, corectoroo pot fi selectaţi din grupul format din Lumacaftor (VX-809);
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropancarboxamidă (VX-661);
VX-983;
GLPG2665;
GLPG2737;
GLPG3221;
PTI-801;
VX-152;
VX-440;
VX-659;
VX-445
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H -cromen-2- il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclohexancarboxilic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il]ciclohexanecarboxilic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino) -7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanecarboxilic;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]benzamidă;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil] carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluormetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3 -[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclohexanecarboxilic;
acid 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic;
acid rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid rac -4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2- il]benzoic;
acid 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
acid 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)tetrahidro-2H-piran-2-il]benzoic;
4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metansulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N-(metansulfonil)-4-[4-(metoximetil)pi peridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidă;
4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metansulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidă;
N-(metansulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-N-[2-(morfolin-4-il)etansulfonil]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină -6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N-[2-(dimetilamino)etansulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
1-(4-fluorofenil) -N -(metansulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-bipiperidin]-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N-(metansulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-N-(oxolan-3-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6- carboxamidă;
3-ciclobutil-N-(morfolină-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N -(morfolin-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4 -[(pirolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]pirid-ină-6-carboxamidă;
3-ciclobutil-N-(metansulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxamidă;
acid 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxilic;
acid 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridină-6-carboxilic;
acid 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2ddifluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3] benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2-carboxilic;
acid 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluor-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3 -f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilic;
acid trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid 6 -[(2R,4R)-7-(difluormetoxi)-4 -{[(7R)-2,2-difluor-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilic;
acid trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
etil trans-4-[(2S,4S)-7-(difluormetoxi)-4 -{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7- carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilat;
acid cis-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
1 -[(2R,4R)-4 - {[(7R)-2,2-difluor-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3 -f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluor-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,31][1,3] benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid 4 -{(2R,4R)-4-[2-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-2-metilpropanamido]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-4-{[1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzofiran-2-il]benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-4-{[1-(4-bromofenil)ciclopropan-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoic;
acid 4 -[(2R,4R)-7-metoxi-4-({1-[4-(trifluormetil)fenil]ciclopropan-1-carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2- il]benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropan-1-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoic;
acid 4-{(2R,4R)-4-[(1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H -1-benzopiran-2-il}benzoic;
acid 3-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoic;
acid 4-[(2R,4R)-4-{[(1S)-1,5-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoic;
acid trans-4-[(2R,4R)-4-{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il) ciclopropan-1-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic;
acid trans-4 -[(2R,4R)-4 -{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropan-1-carbonil]amino}-7-(trifluormetoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic; şi acid 4 -[(2R,4R)-4 -{[1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropan-1-carbonil]amino}-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilic.
Într-o realizare, agentul terapeutic suplimentar este un amplificator CFTR. Amplificatoarele CFTR îmbunătăţesc efectul modulatorilor CFTR cunoscuţi, cum ar fi potenţiatori şi corectori. Exemple de amplificatoare CFTR includ PTI130 şi PTI-428. Exemple de amplificatoare sunt, de asemenea, dezvăluite în Publicaţiile Internaţionale de Brevet Nr. WO2015138909 şi WO2015138934.
Într-o realizare, agentul terapeutic suplimentar este un stabilizator CFTR. Stabilizatorii CFTR sporesc stabilitatea CFTR corectată care a fost tratată cu un corector, corector/potenţiator sau alte combinaţii modulatoare CFTR. Un exemplu de stabilizator CFTR este cavosonstat (N91115). Exemple de stabilizatori sunt de asemenea dezvăluite în publicaţia internaţională de brevet nr.: WO2012048181.
Într-o realizare, agentul terapeutic suplimentar este un agent care reduce activitatea blocantului canalului de sodiu epitelial (ENaC) fie direct prin blocarea canalului, fie indirect prin modularea proteazelor care duc la o creştere a activităţii ENaC (de exemplu, proteaze serine, proteaze activatoare de canal). Exemple de astfel de agenţi includ camostat (un inhibitor de protează asemănător cu tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolitic, amilorid şi VX-371. Agenţi suplimentari care reduc activitatea blocantului canalului de sodiu epitelial (ENaC) pot fi găsiţi, de exemplu, în Publicaţiile Internaţionale de Brevet nr. WO2009074575 şi WO2013043720; şi Brevetul SUA nr. US8999976.
Într-o realizare, inhibitorul ENaC este VX-371.
Într-o realizare, inhibitorul ENaC este SPX-101 (S18).
Această dezvăluire este, de asemenea, direcţionată către truse care cuprind unul sau mai mulţi compuşi şi/sau săruri ale invenţiei şi dezvăluirii şi, opţional, unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
Această dezvăluire este, de asemenea, direcţionată către metode de utilizare a compuşilor, sărurilor, compoziţiilor, şi/sau truselor invenţiei şi dezvăluirii pentru, de exemplu, a modula proteina Regulatorului de Conductanţă Transmembranară în Fibroza Chistică (CFTR) şi a trata o boală tratabilă prin modularea proteinei Regulatorului de Conductanţă Transmembranară în Fibroza Chistică (CFTR) (inclusiv fibroza chistică, sindromul Sjogren, insuficienţa pancreatică, bolile pulmonare obstructive cronice şi bolile căilor respiratorii obstructive cronice).
Sinteză generală
Compuşii din prezenta dezvăluire, şi compuşii specifici din prezenta invenţie, pot fi mai bine înţeleşi în legătură cu următoarele scheme sintetice şi metode care ilustrează un mijloc prin care compuşii pot fi preparaţi.
Compuşii acestei dezvăluiri pot fi preparaţi printr-o varietate de proceduri sintetice. Procedurile reprezentative sunt prezentate în Schemele 1-4, dar nu se limitează la acestea. În Schemele 1-4, variabilele A1, R1, R2, R3, R4, şi n sunt aşa cum s-au descris în Rezumat, sau reprezintă un radical care poate fi transformat într-una din grupările menţionate folosind transformări chimice cunoscute de o persoană de specialitate în domeniu.
Scheme
Schema 1
Schema 1 descrie sinteza compuşilor cu formula (7) din compuşii cu formula (1). Compuşii cu formula (1), în care R2 şi n sunt aşa cum s-au descris aici, pot fi trataţi cu o suspensie de zinc care conţine un amestec de clorură de indiu (III), zinc şi brom pentru a furniza compuşi organozinc cu formula (2). Reacţia este de obicei realizată sub azot la temperatura ambiantă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, tetrahidrofuran, înainte de creşterea la o temperatură mărită după adiţie.
Compuşii cu formula (4) pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (3) în care R1 este aşa cum s-a descris aici şi X este I, Br, CI sau triflat, cu compuşi organozinc cu formula (2) în condiţii de cuplare Negishi cunoscute celor de specialitate în domeniu şi disponibili pe scară largă în literatură. Reacţia necesită de obicei utilizarea unui catalizator de paladiu sau nichel şi poate necesita utilizarea unui ligand. Exemple de catalizatori includ, dar nu se limitează la, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu (II) (PEPPSI-IPentCl), tetrakis(trifenilfosfină)nichel(O), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(O), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II), diclorometan de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(O) şi acetat de paladiu(II). Exemple de liganzi includ, dar nu se limitează la, trifenilfosfină, 1,2-bis(difenilfosfino)etan (dppe), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Chiraphos şi 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di- terţ-butilfosfino)ferocen. Reacţia poate fi condusă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, apă, dioxan, 1-metil-2-pirolidinonă, N, N-dimetilacetamidă, 1,2-dimetoxietan, N, N-dimetilformamidă, toluen, etanol, tetrahidrofuran şi altele asemenea sau amestecuri ale acestora. Reacţia poate fi condusă la temperaturi ambiante sau ridicate şi opţional într-un cuptor cu microunde.
Esterii cu formula (4) pot fi hidrolizaţi într-o soluţie apoasă de hidroxid pentru a furniza compuşi cu formula (5). Reacţia se efectuează de obicei într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, metanol, tetrahidrofuran sau amestecuri ale acestora şi poate fi efectuată la temperatura ambiantă sau la o temperatură ridicată.
Acizii carboxilici cu formula (5) pot fi cuplaţi cu sulfonamide cu formula (6), în care R3 este aşa cum este descris aici, pentru a furniza compuşii cu formula (7), care sunt reprezentativi pentru compuşii cu Formula (I). Exemple de condiţii cunoscute pentru a genera compuşi cu formula (7) dintr-un amestec de acid carboxilic şi o sulfonamidă includ, dar nu se limitează la, adăugarea unui reactiv de cuplare cum ar fi, fără a se limita la, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă sau 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDC, EDAC sau EDCI) sau sarea clorhidrat corespunzătoare, 1,3-diciclohexilcarbodiimidă (DCC), clorură fosfinică de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) (BOPCI), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il]metilen-N-metilmetanaminiu hexafluorofosfat N-oxid sau 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu hexafluorofosfat sau 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluorofosfat (HATU), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniu tetrafluoroborat (TBTU), 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouroniu hexafluorofosfat (V)(HBTU) şi 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6 -trioxatrifosfinan 2,4,6-trioxid (T3P®). Reactivii de cuplare pot fi adăugaţi ca un solid, o soluţie sau ca reactiv legat la o răşină solidă de sprijin. În plus faţă de reactivii de cuplare, reactivii de cuplare auxiliară pot facilita reacţia de cuplare. Reactivii auxiliari de cuplare care sunt adesea folosiţi în reacţiile de cuplare includ, dar nu sunt limitaţi la, 4-(dimetilamino)piridină (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) şi 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Reacţia poate fi efectuată opţional în prezenţa unei baze cum ar fi, dar fără a se limita la, trietilamină, N,N-diizopropiletilamină sau piridină. Reacţia de cuplare poate fi realizată în solvenţi precum, dar fără a se limita la, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, dimetil sulfoxid, diclorometan şi acetat de etil. Reacţiile pot fi efectuate la temperatura ambiantă sau mărită. Încălzirea se poate realiza fie convenţional, fie cu iradiere cu microunde.
Schema 2
Aşa cum se arată în Schema 2, compuşii cu formula (12) pot fi preparaţi din compuşi ai formulei (8). Compuşii cu formula (8), în care R1 este aşa cum este descris aici, pot fi trataţi cu o soluţie apoasă de cianură de sodiu pentru a furniza compuşii cu formula (9). Reacţia este de obicei realizată la o temperatură ridicată într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, etanol.
Compuşii cu formula (10) pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (9) cu o bază puternică cum ar fi, dar fără a se limita la, hidrură de sodiu, urmată de 1,2-dibromoetan. Reacţia este de obicei realizată la temperatura ambiantă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, N,N-dimetilformamidă.
Compuşii cu formula (10) pot fi trataţi cu un acid puternic sau o bază puternică, cum ar fi hidroxidul de sodiu sau litiu, pentru a furniza compuşii cu formula (11). Reacţia este de obicei realizată la o temperatură ridicată într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, etanol.
Acizii carboxilici cu formula (11) pot fi cuplaţi cu sulfonamidele cu formula (6), aşa cum este descris în Schema 1, în care R3 este aşa cum este descris aici, pentru a furniza compuşii cu formula (12), care sunt reprezentativi pentru compuşii cu Formula (I).
Schema 3
Schema 3 descrie sinteza compuşilor cu formula (18) din compuşii cu formula (13). Compuşii cu formula (13), în care R1 şi A1 sunt aşa cum s-au descris aici, pot fi trataţi cu N-bromosuccinimidă pentru a furniza compuşii cu formula (14). Reacţia este de obicei realizată la temperatura ambiantă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, diclorometan.
Acizii carboxilici cu formula (14) pot fi cuplaţi cu sulfonamidele cu formula (6), aşa cum este descris în Schema 1, în care R3 este aşa cum s-a descris aici, pentru a furniza compuşi cu formula (15).
Compuşii cu formula (18), care sunt reprezentativi pentru compuşii cu Formula (I), pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (15) cu compuşii organozinc cu formula (16), în care R2 este aşa cum s-a descris aici, în condiţii de cuplare Negishi cunoscut specialiştilor în domeniu şi disponibili pe scară largă în literatură. Reacţia necesită de obicei utilizarea unui catalizator de paladiu sau nichel şi poate necesita utilizarea unui ligand. Exemple de catalizatori includ, dar nu se limitează la, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu (II) (PEPPSI-IPentCl), tetrakis(trifenilfosfină)nichel(0), tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II), diclorometan de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0) şi acetat de paladiu(II). Exemple de liganzi includ, dar nu se limitează la, trifenilfosfină, 1,2-bis(difenilfosfino)etan (dppe), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Chiraphos şi 1,2,3,4,5 - pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen. Reacţia poate fi condusă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, apă, dioxan, 1-metil-2-pirolidinonă, N,N-dimetilacetamidă, 1,2-dimetoxietan, N,N-dimetilformamidă, toluen, etanol, tetrahidrofuran şi altele asemenea sau amestecuri ale acestora. Reacţia poate fi condusă la temperaturi ambiante sau ridicate şi opţional într-un cuptor cu microunde.
Alternativ, compuşii cu formula (18) pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (15) cu compuşi de acid boronic cu formula (17), în care R2 este aşa cum s-a descris aici (sau echivalenţi de ester boronic), în condiţii de cuplare Suzuki cunoscute de persoanele calificate în domeniu şi disponibili pe scară largă în literatură. Reacţia necesită de obicei utilizarea unei baze şi a unui catalizator. Exemplele de baze includ, dar nu se limitează la acestea, carbonat de potasiu, t-butoxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de cesiu şi fluorură de cesiu. Exemple de catalizatori includ, dar nu se limitează la, tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0), diclorometan de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) şi tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0). Reacţia poate fi condusă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, apă, dioxan, 1,2-dimetoxietan, N,N-dimetilformamidă, toluen, etanol, tetrahidrofuran şi altele asemenea sau amestecuri ale acestora. Reacţia poate fi condusă la temperaturi ambiante sau ridicate şi opţional într-un cuptor cu microunde.
Schema 4
Aşa cum este descris în Schema 4, compuşii cu formula (19), în care A1 şi R1 sunt aşa cum sunt descrişi aici, şi R este o grupare alchil, pot fi trataţi cu tribromură de benziltrimetilamoniu pentru a furniza compuşii cu formula (20). Reacţia este de obicei realizată la temperatura ambiantă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, tetrahidrofuran, apă, sau amestecuri ale acestora.
Compuşii cu formula (21) pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (20) cu compuşii organozinc cu formula (16), în care R2 este aşa cum este descris aici, în condiţii de cuplare Negishi cunoscute de către specialiştii în domeniu şi sunt disponibili pe scară largă în literatură. Reacţia necesită de obicei utilizarea unui catalizator de paladiu sau nichel şi poate necesita utilizarea unui ligand. Exemple de catalizatori includ, dar nu se limitează la, dicloro[4,5-dicloro-1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu(II) (PEPPSI-IPentCl), tetrakis(trifenilfosfină)nichel(0), tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II), diclorometan de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0) şi acetat de paladiu(II). Exemple de liganzi includ, dar nu se limitează la, trifenilfosfină, 1,2-bis(difenilfosfino)etan (dppe), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), Chiraphos şi 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen. Reacţia poate fi condusă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, apă, dioxan, 1-metil-2-pirolidinonă, N,N-dimetilacetamidă, 1,2-dimetoxietan, N,N-dimetilformamidă, toluen, etanol, tetrahidrofuran şi altele asemenea sau amestecuri ale acestora. Reacţia poate fi condusă la temperaturi ambiante sau ridicate şi opţional într-un cuptor cu microunde.
Alternativ, compuşii cu formula (21) pot fi preparaţi prin reacţia compuşilor cu formula (20) cu compuşi de acid boronic cu formula (17), în care R2 este aşa cum s-a descris aici (sau echivalenţi de ester boronic), în condiţii de cuplare Suzuki cunoscute de persoanele calificate în domeniu şi disponibili pe scară largă în literatură. Reacţia necesită de obicei utilizarea unei baze şi a unui catalizator. Exemplele de baze includ, dar nu se limitează la, carbonat de potasiu, t-butoxid de potasiu, carbonat de sodiu, carbonat de cesiu şi fluorură de cesiu. Exemple de catalizatori includ, dar nu se limitează la, tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0), diclorometan de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) şi tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0). Reacţia poate fi condusă într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, apă, dioxan, 1,2-dimetoxietan, N,N-dimetilformamidă, toluen, etanol, tetrahidrofuran şi altele asemenea sau amestecuri ale acestora. Reacţia poate fi condusă la temperaturi ambiante sau ridicate şi opţional într-un cuptor cu microunde.
Esterii cu formula (21) pot fi hidrolizaţi într-o soluţie apoasă de hidroxid pentru a furniza compuşi cu formula (22). Reacţia se efectuează de obicei într-un solvent cum ar fi, dar fără a se limita la, metanol, tetrahidrofuran sau amestecuri ale acestora şi poate fi efectuată la temperatura ambiantă sau la o temperatură ridicată.
Acizii carboxilici cu formula (22) pot fi cuplaţi cu sulfonamidele cu formula (6), aşa cum este descris în Schema 1, în care R3 este aşa cum s-a descris aici, pentru a furniza compuşii cu formula (18), care sunt reprezentativi pentru compuşii cu Formula (I).
Proceduri de sinteză chimică
Lista prescurtărilor utilizate în secţiunea de exemple: min pentru minut; DBU pentru 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă; DCI pentru ionizare chimică de desorbţie; DMSO pentru dimetil sulfoxid; EDCI pentru clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă; ESI pentru ionizare prin electropulverizare; HATU pentru 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu 3-oxid hexafluorofosfat; HPLC pentru cromatografie lichidă de înaltă performanţă; SM pentru spectrometrie de masă; RMN pentru rezonanţă magnetică nucleară; wt pentru greutate şi UPLC pentru cromatografie lichidă ultra performantă.
Compuşii invenţiei şi dezvăluirii pot fi preparaţi din materii prime disponibile cu uşurinţă, utilizând următoarele metode şi proceduri generale. Se va aprecia că atunci când s-au dat condiţii tipice sau preferate ale procesului (adică temperaturi de reacţie, timpi, raporturi molare de reactanţi, solvenţi, presiuni etc.), se pot utiliza şi alte condiţii de proces, dacă nu se specifică altfel. Condiţiile optime de reacţie pot varia cu reactanţii particulari sau cu solventul utilizat, dar astfel de condiţii pot fi determinate de un specialist în domeniu prin proceduri de optimizare de rutină.
În plus, aşa cum va fi evident pentru specialiştii în domeniu, grupările de protecţie convenţionale pot fi necesare pentru a împiedica anumite grupări funcţionale să sufere reacţii nedorite. Alegerea unei grupări de protecţie adecvată pentru o anumită grupare funcţională, precum şi condiţiile adecvate pentru protecţie şi deprotejare sunt bine cunoscute în domeniu (Protective Groups in Organic Synthesis a treia ediţie; Greene, T W and Wuts, P G M, Eds.; Wiley-Interscience: New York, 1991).
Următoarele metode sunt prezentate cu detalii privind prepararea compuşilor invenţiei şi divulgării, aşa cum s-a definit mai sus aici şi exemplele comparative. Un compus al invenţiei şi dezvăluirii poate fi preparat din materii prime şi reactivi cunoscuţi sau disponibili comercial de către un specialist în domeniul sintezei organice.
Toţi reactivii au calitate comercială şi au fost folosiţi cum au fost primiţi fără purificare suplimentară, cu excepţia cazului în care se specifică altfel. Solvenţii anhidri disponibili comercial au fost utilizaţi pentru reacţiile efectuate în atmosferă inertă. Solvenţii cu calitate de reactiv au fost folosiţi în toate celelalte cazuri, dacă nu se specifică altfel. Cromatografia pe coloană a fost realizată cu gel de siliciu 60 (35-70 μm). Cromatografia în strat subţire a fost realizată folosind plăci F-254 preacoperite cu gel de siliciu (grosime 0,25 mm). Spectrele RMN 1H au fost înregistrate pe un spectrometru Bruker Advance 300 NMR (300 MHz), un spectrometru RMN Agilent de 400 MHz sau un RMN de 500 MHz. S-au raportat deplasări chimice (δ) pentru spectrul RMN 1H în părţi pe milion (ppm) în raport cu tetrametilsilanul (δ 0,00) sau maximul de solvent rezidual corespunzător, adică CHCl3 (δ 7,27), ca referinţă internă. Multiplicităţile au fost date sub formă de singlet (s), dublet (d), dublet de cvartete (dq), triplet (t), cvartet (q), cvintuplet (chin), multiplet (m) şi larg (br). Spectrul MS de electropulverizare a fost obţinut pe un spectrometru LC/MS cu platformă Waters sau cu Waters Acquity H-Class UPLC cuplat la un spectrometru detector de masă Waters 3100. Coloane utilizate: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L sau Waters Xterra® MS 5 µm C18, 100 x 4,6 mm. Metodele au fost folosind fie gradienţi CH3CN/H2O (H2O conţine fie 0,1% CF3CO2H sau 0,1% NH3) sau gradienţi CH3OH/H2O (H2O conţine 0,05% CF3CO2H). Încălzirea cu microunde s-a efectuat cu un Iniţiator Biotage®.
Metode de Purificare cu Fază Inversă
Metoda Acidului Trifluoracetic
Probele au fost purificate prin HPLC preparativă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIATM (30 mm x 75 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 50 ml/min (0-1,0 min 5% A, 1,0-8,5 min gradient liniar 5-100% A, 8,5-11,5 min 100% A, 11,5-12,0 min gradient liniar 95-5% A).
Metoda LC/MS prep TFA6
Mostrele au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 40 ml/min (0-0,5 min 15% A, 0,5-8,0 min gradient liniar 15-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min gradient liniar 100-15% A, 9,1-10 min 15% A). A fost utilizat un sistem de purificare personalizat, format din următoarele module: pompe Gilson 305 şi 306; modul manometric Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; cutie de interfaţă Gilson 506C; colector de fracţiuni Gilson FC204; spliter activ Agilent G1968D; şi spectrometru de masă Thermo MSQ Plus. Sistemul a fost controlat printr-o combinaţie de software Thermo Xcalibur 2.0.7 şi o aplicaţie personalizată scrisă intern, folosind Microsoft Visual Basic 6.0.
Metoda LC/MS prep TFA8
Probele au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Е AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 40 ml/min (0-0,5 min 35% A, 0,5-8,0 min gradient liniar 35-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min gradient liniar 100-35% A, 9,1-10 min 35% A). A fost utilizat un sistem de purificare personalizat, format din următoarele module: pompe Gilson 305 şi 306; modul manometric Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; cutie de interfaţă Gilson 506C; colector de fracţiuni Gilson FC204; spliter activ Agilent G1968D; şi spectrometru de masă Thermo MSQ Plus. Sistemul a fost controlat printr-o combinaţie de software Thermo Xcalibur 2.0.7 şi o aplicaţie personalizată scrisă intern, folosind Microsoft Visual Basic 6.0.
Metoda LC/MS prep TFA10
Probele au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 30 ml/min (0-0,2 min 5% A, 0,2-3,0 min gradient liniar 5-100% A, 4,1-4,5 min 100-5% A, 4,5-5,0 min 5% A). A fost utilizat un sistem de purificare personalizat, format din următoarele module: pompe Gilson 305 şi 306; modul manometric Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; cutie de interfaţă Gilson 506C; colector de fracţiuni Gilson FC204; spliter activ Agilent G1968D; şi spectrometru de masă Thermo MSQ Plus. Sistemul a fost controlat printr-o combinaţie de software Thermo Xcalibur 2.0.7 şi o aplicaţie personalizată scrisă intern, folosind Microsoft Visual Basic 6.0.
Metoda LC/MS prep AA6
Probele au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 40 ml/min (0-0,5 min 15% A, 0,5-8,0 min gradient liniar 15-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min gradient liniar 100-15% A, 9,1-10 min 15% A). A fost utilizat un sistem de purificare personalizat, format din următoarele module: pompe Gilson 305 şi 306; modul manometric Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; cutie de interfaţă Gilson 506C; colector de fracţiuni Gilson FC204; spliter activ Agilent G1968D; şi spectrometru de masă Thermo MSQ Plus. Sistemul a fost controlat printr-o combinaţie de software Thermo Xcalibur 2.0.7 şi o aplicaţie personalizată scrisă intern, folosind Microsoft Visual Basic 6.0.
Metoda LC/MS prep AA7
Probele au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a utilizat un gradient de acid acetonitril (A) şi 0,1% acid trifluoracetic în apă (B), la un debit de 40 ml/min (0-0,5 min 25% A, 0,5-8,0 min gradient liniar 25-100% A, 8,0-9,0 min 100% A, 7,0-8,9 min 100% A, 9,0-9,1 min gradient liniar 100-25% A, 9,1-10 min 25% A). A fost utilizat un sistem de purificare personalizat, format din următoarele module: pompe Gilson 305 şi 306; modul manometric Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; cutie de interfaţă Gilson 506C; colector de fracţiuni Gilson FC204; spliter activ Agilent G1968D; şi spectrometru de masă Thermo MSQ Plus. Sistemul a fost controlat printr-o combinaţie de software Thermo Xcalibur 2.0.7 şi o aplicaţie personalizată scrisă intern, folosind Microsoft Visual Basic 6.0.
Următoarele exemple pot fi utilizate în scopuri ilustrative. Orice exemple care nu se încadrează în revendicări sunt furnizate numai în scopuri de referinţă.
Exemplul I-1
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-1A
bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II)
Un balon de 250 ml cu fund rotund echipat cu o bară magnetică de agitare sub atmosferă de azot a fost tratat cu clorură de indiu(III) (0,323 g, 1,460 mmoli) şi zinc spălat cu acid (7,32 g, 112 mmoli) şi apoi purjat cu azot pentru cateva minute. S-a adăugat tetrahidrofuran (70 ml). S-a adăugat brom (0,201 ml, 3,93 mmol) într-o singură porţie, rezultând o creştere uşoară a temperaturii. Amestecul a fost încălzit la 55 °C şi agitat rapid sub o atmosferă de azot. Într-un balon separat, o soluţie de 1-bromociclopropancarboxilat de metil (6,54 mL, 56,2 mmol) în tetrahidrofuran (30 mL) a fost purjată cu azot timp de 10 minute. Amestecul a fost adăugat la suspensia de zinc într-o singură porţiune printr-o canulă. Reacţia a fost încălzită la 55 °C timp de o oră. Folosind metoda de titrare descrisă în Knochel, P.; Krasovskiy, A. Sinteza 2006, 2006 (05), 0890-0891., soluţia a fost determinată să fie de 0,47 M şi a fost utilizată imediat în etapa următoare.
Exemplul I-1B
1-(2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
Într-un balon de 500 ml cu fund rotund s-a adăugat tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,086 g, 0,094 mmol), 1,2,3,4,5- pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen (0,133 g, 0,187 mmol) şi tetrahidrofuran (144 ml) sub azot. S-a adăugat 1-bromo-2-metoxibenzen (2,313 mL, 18,71 mmol) şi soluţia rezultată a fost tratată cu o soluţie 0,47 M din exemplul I-1A (bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II)) (47,8 mL, 22,46 mmol) încet peste 10 minute. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (50 ml) şi extrasă cu acetat de etil (200 ml). Stratul organic a fost spălat cu soluţie saturată apoasă de NH4Cl, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu eluând cu un gradient de 0 - 20% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 1,1, 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,61 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-1C
1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie a Exemplului I-1B (1-(2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (3,88 g, 18,81 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (7,72 g, 19,80 mmol) în tetrahidrofuran (58,8 ml) şi apă degazată (35,3 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul a fost concentrat în vid şi reziduul apos rezultat a fost extras cu metil terţ-butil eter (850 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat printr - un tampon de gel de siliciu şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
Exemplul I-1D
Acid 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
Exemplul I-1C (48 mg, 0,17 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (600 μL) şi metanol (600 μL), tratat cu NaOH apos 3 M (300 μL) şi încălzit la 50 °C timp de trei ore. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura ambiantă şi a fost concentrat. Reziduul a fost împărţit între acid citric apos 1 M (2 ml) şi metil terţ-butil eter. Faza apoasă separată a fost extrasă cu metil terţ-butil eter suplimentar. Fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost dizolvat în metil terţ-butil eter, spălat de două ori cu apă şi o dată cu saramură, uscat (Na2SO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 7,40 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,41 - 1,38 (m, 2H), 1,06 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 269/271 (MH)-.
Exemplul I-1E
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie din Exemplul I-1D (acid 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (43 mg, 0,16 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (61 mg, 0,32 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (22 mg, 0,18 mmol) în diclorometan anhidru (500 μL) s-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (40 mg, 0,19 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi a fost purificat prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 × 100 mm, debit 40 mL/minut, gradient de 20 până la 70% de acetonitril în 0,1% acid apos trifluoroacetic] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,67 (s, 1H), 8,54 - 8,50 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,4, 1,.3 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,99 - 0,96 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 460/462 (M + H)+.
Exemplul I-2
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-1 (30 mg, 0,065 mmol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,4 ml). PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladiu(II), 5,60 mg, 0,0065 mmol, 0,1 echiv. în tetrahidrofuran (0,2 mL) s-a adăugat, urmat de adăugarea de bromură de ciclobutilzinc (0,5 M în tetrahidrofuran, 0,4 mL, 0,2 mmol, 3,0 echiv.). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Reacţia a fost purificată direct prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic8 pentru a se obţine compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 2H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,43 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,27 - 1,23 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 436,1 (M+H)+.
Exemplul I-3
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-3A
2- (5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitril
3-(Bromometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridină (3,6 g, 14,05 mmol) în etanol (60 mL) a fost tratată cu o soluţie de cianură de sodiu (0,758 g, 15,46 mmol) în apă (6,00 mL). Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de o oră. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în diclorometan şi a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 50 g, eluând cu acetat de etil/metanol (9:1) în heptan folosind un gradient de 0-50% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,96 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dq, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,66 (t, J = 0,8 Hz, 2H), 3,50 (dtdt, J = 10,2, 9,5, 8,0, 0,8 Hz, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 2H), 2,17 - 1,99 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H). MS (acid trifluoroacetic/APCI+) m/z 203 (M+H)+.
Exemplul I-3B
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropancarbonitril
La 2-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)acetonitril (2,5 g, 12,36 mmol) în N,N-dimetilformamidă (25 mL) s-a adăugat încet hidrură de sodiu (1,483 g, 37,1 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă până când s-a diminuat barbotarea. La amestec s-a adăugat încet 1,2-dibromoetan (1,278 mL, 14,83 mmol) şi agitarea s-a continuat la temperatura ambiantă timp de o oră. S-a adăugat diclorometan (50 ml). Amestecul a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Purificarea prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 25 g, eluând cu acetat de etil/metanol în hexan la 0-60%, a furnizat compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
Exemplul I-3C
Acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilic
La 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)ciclopropancarbonitril (1,7 g, 7,45 mmol) în etanol (10 mL) s-a adăugat hidroxid de sodiu (2,5 g, 62,5 mmol) în apă (10 mL) încet şi amestecul rezultat a fost agitat la 90 °C timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş de 25 g, eluând cu acetat de etil/metanol (1: 1) în hexan (0-60%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,91 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 2H), 2,15 - 1,95 (m, 3H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,67 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 248 (M+H)+.
Exemplul I-3D
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-((2-metilchinolin-5-il)sulfonil)ciclopropancarboxamidă
Un amestec din Exemplul I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (75 mg, 0,485 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,3 mg, 0,485 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la 50 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost încărcat pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu metanol în acetat de etil la gradient 0-10% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,24 (dtd, J = 10,5, 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H), 0,66 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Exemplul I-4
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-3C (60 mg, 0,243 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (75 mg, 0,485 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,3 mg, 0,485 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute şi s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (55,6 mg, 0,267 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoroacetic) = 5-95%, 20 minute) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1 H (400 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 11,81 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 8,02 - 7,91 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,26 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,12 (pd, J = 9,1, 8,7, 2,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,79 (m, 2H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
Exemplul I-5
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-3C (60 mg, 0,243 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (75 mg, 0,485 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,3 mg, 0,485 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (55,3 mg, 0,267 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de două ore. Solventul a fost îndepărtat, iar reziduul a fost dizolvat în metanol (2 ml) şi filtrat printr-un filtru de seringă. Filtratul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 8,59 - 8,49 (m, 1H), 8,32 - 8,21 (m, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 3H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,25 (dtt, J = 10,9, 7,8, 2,8 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+.
Exemplul I-6
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-3C (60 mg, 0,243 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (75 mg, 0,485 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,3 mg, 0,485 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-5-sulfonamidă (56,7 mg, 0,267 mmol). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de două ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (2 ml). Amestecul a fost filtrat printr-un filtru de seringă. Filtratul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoroacetic) = 5-95%, 20 minute) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1 H (400 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 11,22 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,69 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,26 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,96 (tq, J = 10,5, 8,4 Hz, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,75 (dt, J = 11,1, 5,6 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul I-7
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-7A
1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
2-Bromo-1,3-dimetoxibenzen (80 mg, 0,369 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran uscat (4,2 ml) şi Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 5,24 mg, 7,37 μmol) şi Pd(dba)2 (tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0), 4,24 mg, 7,37 μmol) au fost adăugate. O soluţie proaspăt preparată din 0,26 M Exemplul I-1A (bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II)) în tetrahidrofuran (2,078 ml, 0,553 mmol) a fost adăugată prin picurare. Reacţia a fost agitată timp de trei ore la temperatura ambiantă, moment în care s-a consumat materia primă. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (0,5 ml) şi extrasă cu metil terţ-butil eter. Faza organică a fost concentrată şi reziduul brut a fost cromatografiat pe siliciu (0 - 40% metil terţ-butil eter/heptani) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,68 - 1,64 (m, 2H), 1,14 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 237 (M+H)+.
Exemplul I-7B
Acid 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
Exemplul I-7A (64 mg, 0,27 mmol) a fost adăugat la izopropanol (1,5 mL), tratat cu NaOH apos 3 M (500 μL) şi încălzit la 70 °C timp de 24 de ore. S-a adăugat NaOH apos suplimentar 3 M (200 μL) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C alte cinci ore. Amestecul a fost răcit la temperatura ambiantă, acidulat cu acid trifluoroacetic şi extras cu metil terţ-butil eter. Extractele combinate au fost spălate cu acid citric apos 1 M şi concentrate. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil şi amestecul a fost spălat de două ori cu apă, uscat (Na2SO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul impur din titlu care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 7,19 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 6H), 1,50 - 1,43 (m, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 2H). MS (DCI) m/z 240 (M+NH4)+ .
Exemplul I-7C
1-(2,6-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La un amestec din exemplul I-7B (acid 1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilic) (34 mg, 0,1 mmol), clorhidrat de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (69 mg, 0,36 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (26 mg, 0,21 mmol) în diclorometan anhidru (500 μL) s-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (44 mg, 0,21 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore, concentrat şi purificat prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge ™ C18 5 μm, 30x 100 mm, debit 40 ml/minut, gradient de 20 până la 70% de acetonitril în 0,1% acid apos trifluoroacetic] pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,07 (s, 1H), 8,57 - 8,52 (m, 1H), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 3H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 6H), 1,40 - 1,36 (m, 2H), 0,92 - 0,88 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
Exemplul I-8
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-8A
Acid 1-(2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic
La 3-bromo-2-metoxi-5-(trifluormetil)piridină [CAS # 124432-63-9] (2 g, 7,81 mmol) în 20 ml de tetrahidrofuran uscat s-a adăugat Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,122 g, 0,172 mmol) şi Pd(dba)2 (tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0), 0,143 g, 0,156 mmol). O soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (2,86 g, 11,72 mmol) în tetrahidrofuran (0,5 mmol/ml, 30 ml) a fost adăugată printr-o canulă din oţel inoxidabil cu presiune de azot. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de o oră. S-a adăugat diclorometan (30 ml) şi soluţie apoasă saturată de NH4Cl (10 ml) şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 50 g, eluând cu acetat de etil/metanol (9:1) în heptan la un gradient de 0-50% pentru a furniza metil 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)- piridin-3-il)ciclopropancarboxilat, HTP-LC/MS (APCI), m/z = 276 (M+H)+. 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)-piridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil a fost dizolvat în metanol (6 ml) şi hidroxid de litiu (1,096 g, 45,8 mmoli) în apă (1 ml). Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost ajustat la pH la 1 ~ 2 prin adăugarea de HCl apos 2 N. Amestecul a fost extras folosind diclorometan şi metanol (10:1). Extractele au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate, concentrate la sec, şi uscate într-un cuptor pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 262,18 (M+H)+.
Exemplul I-8B
1-(2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il)-N-(naftalen-1-ilsulfonil)ciclopropancarboxamidă
Un amestec de acid 1-(2-metoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic (65 mg, 0,249 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (77 mg, 0,498 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (60,8 mg, 0,498 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (56,7 mg, 0,274 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,49 - 8,44 (m, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Exemplul I-9
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-26A (300 mg, 1,052 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (327 mg, 2,104 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (257 mg, 2,104 mmol) în diclorometan (6 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (246 mg, 1,157 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) a furnizat compusul din titlu. RMN 1 H (501 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,67 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,21 (dt, J = 12,3, 8,7 Hz, 2H), 1,73 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,61 (p, J = 6,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul I-10
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-26B (70 mg, 0,269 mmol), N1-((etilimino)metilen)- N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (83 mg, 0,538 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (65,7 mg, 0,538 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (62,8 mg, 0,296 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 10,85 (s, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 4H), 3,07 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,61 (dddd, J = 12,5, 7,9, 5,7, 2,4 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (ddt, J = 14,9, 10,6, 6,0 Hz, 1H), 2,12 (pd, J = 9,4, 8,7, 5,5 Hz, 2H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 3H), 1,55 (p, J = 6,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul I-11
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă de 4 ml s-a adăugat Exemplul I-1D (75 mg, 0,277 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3, N3-dimetilpropan-1,3-diamină clorhidrat (106 mg, 0,553 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (37,2 mg, 0,304 mmol) în diclorometan (2 ml). S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (64,6 mg, 0,304 mmol). Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub azot şi reziduul a fost dizolvat în metanol şi purificat direct prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic8 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,46 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,06 6,99 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,21 3,14 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,06 1,02 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 464,9 (M+H)+.
Exemplul I-12
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-12A
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
La un amestec din Exemplul I-1C (1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (48 mg, 0,168 mmol), ciclopropiltrifluoroborat de potasiu (29,9 mg, 0,202 mmol), acetat de paladiu(II) (3,78 mg, 0,017 mmol), butil di-1-adamantilfosfină (9,05 mg, 0,025 mmol) şi Cs2CO3 (165 mg, 0,505 mmol) s-a adăugat toluen (0,9 ml) şi apă (0,11 ml). Amestecul a fost tratat cu un flux de azot timp de 1 minut. Amestecul a fost agitat la 80 °C timp de 23 de ore, răcit şi partiţionat între acetat de etil (30 ml) şi 1 M HCl apos (10 ml). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil (15 ml). Straturile de acetat de etil combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, concentrate şi cromatografiate pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 25% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,83 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,59 - 1,57 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H), 0,91 - 0,86 (m, 2H), 0,63 - 0,59 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 247 (M+H)+.
Exemplul I-12B
Acid 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
O soluţie din Exemplul I-12A (1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (34,2 mg, 0,139 mmol) în tetrahidrofuran (~ 1,5 ml) a fost diluată cu metanol (~ 1,5 ml), tratată cu 1 M soluţie apoasă de NaOH (~ 1 ml) şi agitată la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. Amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de 20 de minute, tratat cu NaOH apos 3 M (~ 1 mL), încălzit la 60 °C timp de 1 oră, răcit şi împărţit între metil terţ-butil eter (40 mL) şi 1 M HCl apos (15 ml). Stratul de eter metil terţ-butil a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,97 - 6,94 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 2H), 0,63 - 0,57 (m, 2H).
Exemplul I-12C
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie din Exemplul I-12B (acid 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (15 mg, 0,065 mmol), EDC (clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă) (24,76 mg, 0,129 mmol) şi naftalen-1-sulfonamidă (14,72 mg, 0,071 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) s-a adăugat 4-dimetilaminopiridină (8,68 mg, 0,071 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 2 zile. Amestecul a fost împărţit între metil terţ -butil eter (75 ml) şi 1 M HCl apos (15 ml). Stratul de metil terţ - butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (~ 10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 10% până la 100% [9:1 diclorometan:[200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O]] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,41 (s, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 2H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,25 - 1,21 (m, 2H), 0,93 (bs, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,62 - 0,57 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 422 (M+H)+.
Exemplul I-13
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie din Exemplul I-12B (acid 1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (15 mg, 0,065 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (24,76 mg, 0,129 mmol) şi chinolin-5-sulfonamidă (14,79 mg, 0,071 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) s-a adăugat 4-dimetilaminopiridină (8,68 mg, 0,071 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 2 zile la temperatura ambiantă. Amestecul a fost tratat cu 4-dimetilaminopiridină suplimentară (~ 5 mg) şi chinolină-5-sulfonamidă (~ 10 mg) şi agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul a fost împărţit între metil terţ -butil eter (75 ml) şi 1 M HCl apos (15 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (~ 10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 11,56 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 4,1 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,1, 8,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,5 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,93 (s, 2H), 0,89 - 0,85 (m, 2H), 0,62 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+.
Exemplul I-14
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-14A
1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
Un amestec din Exemplul I-1C (1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (0,31 g, 1,087 mmol), acetat de potasiu (0,534 g, 5,44 mmol) şi bis(pinacolato)diboron (0,828 g, 3,26 mmol) în dioxan (15 ml) a fost purjat în vid cu azot de mai multe ori, tratat cu [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan, (0,089 g, 0,109 mmol) şi încălzit timp de 16 ore la 100 °C sub azot. Amestecul a fost răcit şi împărţit între metil terţ-butil eter (~ 75 ml) şi soluţie apoasă saturată de bicarbonat de sodiu (15 ml). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu metil terţ-butil eter (~ 25 ml). Straturile combinate de metil terţ-butil eter au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate. Reziduul a fost cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 10% până la 30% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,14 (q, J = 4,1 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 333 (M+H)+.
Exemplul I-14B
1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie a exemplului I-14A (1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil) (136 mg, 0,409 mmol) în metanol (4 ml) a fost tratată cu 30% apă oxigenată apoasă (418 μl, 4,09 mmoli) şi agitată timp de 2 zile la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (~ 50 mL) şi apă (~ 25 mL). Straturile au fost separate. Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu soluţie apoasă 0,75 M de tiosulfat de sodiu pentahidrat (5,1 ml, 4,09 mmoli). Amestecul bifazic a fost tratat cu HCl apos 1 M până când stratul apos a fost acid. Stratul de metil terţ-butil eter a fost izolat, spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,74 - 6,70 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,59 - 1,57 (m, 2H), 1,10 - 1,08 (m, 2H).
Exemplul I-14C
1-(5-izopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie a Exemplului I-14B (1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (27 mg, 0,121 mmol), carbonat de cesiu (198 mg, 0,607 mmol) şi 2-bromopropan (57,0 μl, 0,607 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 1 oră, tratată cu iodură de sodiu (1,821 mg, 0,012 mmol), încălzită la 60 °C timp de 30 minute, răcită şi partiţionată între metil terţ-butil eter (30 mL) şi apă (15 mL). Straturile au fost separate. Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu apă (10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 10% până la 30% acetat de etil în heptani la furnizaţi compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,77 (s, 3H), 4,42 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-14D
Acid 1-(5-izopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
O soluţie din Exemplul I-14C (1-(5-izopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (15 mg, 0,057 mmol) în tetrahidrofuran (~ 1,5 ml) a fost diluată cu metanol (~ 1,5 ml), tratată cu 3 M NaOH apos (~ 1 mL) încălzită la 60 °C timp de 2 ore, răcită şi împărţită între metil terţ-butil eter (40 mL) şi 1 M HCl apos (10 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,79 - 6,76 (m, 3H), 4,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Exemplul I-14E
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie din Exemplul I-14D (acid 1-(5-izopropoxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (15 mg, 0,060 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (22,98 mg, 0,120 mmol) şi chinolin-5-sulfonamidă (18,72 mg, 0,090 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 mL) s-a adăugat 4-dimetilaminopiridină (14,64 mg, 0,120 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 80 de minute. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 ml) şi 0,2 M HCl apos (15 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (~ 10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,62 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 1,5, 4,1 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 2,8, 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,22 - 1,19 (m, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
Exemplul I-15
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-15A
Acid 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxilic
La 3-bromo-2-metoxi-5-metilpiridină [CAS # 717843-56-6] (1,0 g, 4,95 mmol) în 20 ml de tetrahidrofuran uscat s-a adăugat Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,077 g, 0,109 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,091 g, 0,099 mmol). O soluţie de bromură de (l-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (2,419 g, 9,90 mmol) în tetrahidrofuran (0,45 mmol/ml, 17 ml) a fost adăugată printr-o canulă din oţel inoxidabil sub presiune de azot. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 40 minute. S-au adăugat diclorometan şi soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-50% pentru a se obţine 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil care a fost dizolvat în metanol (10 ml) şi hidroxid de litiu apos 6M (3 ml) şi agitat la 50 °C timp de 15 ore. Solventul a fost îndepărtat şi s-a adăugat apă (10 ml). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (10 ml x 2). Stratul apos a fost ajustat la pH 1 ~ 2 şi extras cu diclorometan (30 ml x 3) şi extractele au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu care a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS (APCI+) m/z 208 (M+H)+.
Exemplul I-15B
1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,241 mmol) din exemplul I-15A şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (74,9 mg, 0,483 mmol) şi N,N -dimetilpiridin-4-amină (59,0 mg, 0,483 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute, apoi s-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (55,0 mg, 0,265 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Filtratul a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 -7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,67 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 7,1, 3,6 Hz, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
Exemplul I-16
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-11 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 ml). S-a adăugat PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 echiv. în tetrahidrofuran (0,2 mL). S-a adăugat bromură de ciclobutilzinc (0,5 M în tetrahidrofuran, 0,77 ml, 0,39 mmol, 3,0 echiv.) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost purificat direct prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) ppm δ ppm 7,18 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 1,71 (m, 6H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441,1 (M+H)+.
Exemplul I-17
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-18 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 echiv.) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 ml). S-a adăugat PEPPSI IPentCl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu(II), 11,2 mg, 0,013 mmol, 0,1 echiv. în tetrahidrofuran (0,2 mL). S-a adăugat bromură de ciclobutilzinc (0,5 M în tetrahidrofuran, 0,77 ml, 0,39 mmol, 3,0 echiv.) şi reacţia a fost agitată timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost purificat direct prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic8 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid- d6) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,11 - 1,84 (m, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 437,0 (M+H)+.
Exemplul I-18
1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-18 a fost preparat folosind procedura generală descrisă în Exemplul 1-11, înlocuind chinolina-5-sulfonamida cu 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamida. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid- d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,47 - 8,29 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 460,9 (M+H)+.
Exemplul I-19
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(pirazolo[1,5-α]piridin-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-19 a fost preparat folosind procedura generală descrisă în Exemplul 1-11, înlocuind pirazolo[1,5-α]piridin-4-sulfonamidă cu 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă şi Exemplul I-3C cu Exemplul I-1D. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,96 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,18 (m, 2H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 427,1 (M+H)+.
Exemplul I-20
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-20 a fost preparat utilizând procedura generală descrisă în Exemplul 1-11, înlocuind 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida cu 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă şi Exemplul I-3C cu Exemplul I-1D. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,98 - 7,87 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,56 - 3,39 (m, 4H), 2,35 - 2,19 (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,38 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) 440,1 m/z (M+H)+.
Exemplul I-21
1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
1H-Indol-4-sulfonamida (21,8 mg, 0,11 mmol, 1,1 echiv.) a fost cântărită într-un flacon de 4 ml. Exemplul I-3C (25 mg, 0,10 mmol, 1,0 echiv.), 4-dimetilaminopiridină (13,6 mg, 0,11 mmol, 1,1 echiv.) şi 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCl (38,4 mg, 0,20 mmol, 2,0 echiv.) au fost toate combinate şi dizolvate în 0,5 ml diclorometan. Soluţia stoc a fost adăugată la flaconul de 4 ml conţinând 1H-indol-4-sulfonamidă. Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un curent de azot, iar reziduul a fost dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol. Amestecul a fost purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 1,87 (m, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 - 0,97 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426,1 (M+H)+.
Exemplul I-22
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-22 a fost preparat folosind procedura generală descrisă în Exemplul 1-21, înlocuind acidul 1-(2-metoxi-5- (trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropan-1-carboxilic din Exemplul I-8A cu Exemplul I-3C. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 11,62 (s, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,74 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 440,0 (M+H)+.
Exemplul I-23
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-α]piridin-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Exemplul I-23 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-30D, înlocuind exemplul I-26B cu acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic şi pirazolo[1,5-α]piridin-4-sulfonamidă cu naftalen-1-sulfonamidă. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,19 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,45 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,61 - 2,48 (m, 2H), 2,37 - 2,07 (m, 6H), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 440,1 (M+H)+.
Exemplul I-24
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Exemplul I-24 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-30D, înlocuind Exemplul I-26B cu acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic şi 1-metil-1H- benzo[d]imidazol-7-sulfonamidă cu naftalen-1-sulfonamidă. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 6,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,22 - 2,11 (m, 4H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,69 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454,0 (M+H)+.
Exemplul I-25
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Exemplul I-25 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-30D, înlocuind exemplul I-26B cu acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic şi 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamidă cu naftalen-1-sulfonamidă. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,26 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 2H), 2,35 - 2,08 (m, 6H), 2,05 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,70 (m, 3H). MS (APCI) m/z 454,0 (M+H)+.
Exemplul I-26
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Exemplul I-26A
Acid 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclobutanacarboxilic
La acidul 1-(2-metoxifenil)ciclobutanacarboxilic [CAS # 74205-38-2] (920 mg, 4,46 mmol) în diclorometan (20 mL) s-a adăugat N-bromosuccinimidă (873 mg, 4,91 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 minute. S-a adăugat soluţie apoasă saturată de Na2S2O3 şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş de gel de siliciu de 24 g, eluând cu metanol în acetat de etil (0-10% la gradient) pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 241 (M-COOH)+.
Exemplul I-26B
Acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclobutan-1-carboxilic
Un amestec din Exemplul I-26A (200 mg, 0,701 mmoli) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]diclorpaladiu(II) (PdCl2(dppf)2, 57 mg) în tetrahidrofuran (5 ml) a fost degazat prin barbotarea unui flux de azot prin suspensie. S-a adăugat bromură de ciclobutilzinc(II) (1 ml, 0,5 M în tetrahidrofuran). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie, eluând cu acetat de etil/metanol (9:1) în heptan la un gradient de 0-60% pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m / z 215 (M-COOH)+.
Exemplul I-26C
1H-indazol-4-sulfinat
Un flacon la microunde de 20 ml a fost încărcat cu 4-bromo-1H-indazol (500 mg, 2,54 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan-1,4-diiu-1,4-disulfinat (610 mg, 2,54 mmoli), şi PdCl2 (AmPhos)2 (bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)diclorpaladiu(II), 90 mg, 0,127 mmol). S-a adăugat un amestec de N-ciclohexil-N-metilciclohexanamină (1,640 mL, 7,61 mmol) în alcool izopropilic anhidru (IPA) (10 mL). Flaconul a fost sigilat cu un capac din teflon, a fost pulverizat timp de 5 minute cu azot şi supus condiţiilor de microunde la 110 °C timp de 2,5 ore. După răcire la temperatura ambiantă, amestecul a fost filtrat pentru a da soluţia produsului brut din titlu. LC/MS (ESI+) m/z 183,1 (M+H)+.
Exemplul I-26D
1H-indazol-4-sulfonamidă
La o soluţie de 1H-indazol-4-sulfinat brută (1g, 5,52 mmol) în alcool izopropilic (20 mL), s-a adăugat apă (40 mL). După ce s-au adăugat trihidrat de acetat de sodiu (2,253 g, 16,56 mmol) şi acid sulfonic (aminooxi) (1,872 g, 16,56 mmol), amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 3 ore. Solventul organic a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a furniza produsul brut care a fost purificat prin cromatografie CombiFlash® (H2O (0,01% acid trifluoracetic) (A)/metanol (B), gradient de la 5% -30% B la 10 minute-20 minute pentru a furniza compusul din titlu şi a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Exemplul I-26E
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-30D, înlocuind exemplul I-26B cu acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic şi 1H-indazol-4-sulfonamidă cu naftalen-1-sulfonamidă. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,58 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 3,45 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 4H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,47 (m, 1H). MS (APCI) m/z 439,1 (M+H)+.
Exemplul I-27
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Exemplul I-27 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-16, substituind 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-((1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-il)sulfonil) ciclobutan-1-carboxamida din Exemplul I-9 cu Exemplul 11 şi bromura de ciclopropilzinc cu bromură de ciclobutilzinc. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,14 - 6,98 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,06 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,64 - 2,48 (m, 4H), 2,43 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 0,99 - 0,82 (m, 2H), 0,74 - 0,56 (m, 2H). MS (APCI) m/z 441,1 (M+H)+.
Exemplul I-28
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-28A
1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil
La un amestec de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (81 mg, 0,14 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (100 mg, 0,14 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (30 ml) s-a adăugat 2-bromo-1,4-dimetoxibenzen (1,05 ml, 7,0 mmoli) urmat de ~ 0,4 M bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) în tetrahidrofuran (21 ml), ~ 8,4 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu acid citric apos 1 M (7 ml) şi diluată cu saramură (7 ml) şi heptan (15 ml). Faza apoasă a fost separată şi extrasă cu metil terţ-butil eter. Fazele organice combinate au fost uscate (Na2SO4), concentrate şi reziduul a fost cromatografiat pe siliciu (15 la 20% metil terţ-butil eter/heptani) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) ppm δ 6,81 - 6,76 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,60 - 1,57 (m, 2H), 1,12 - 1,09 (m, 2H). MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
Exemplul I-28B
Acid 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil (473 mg, 2,00 mmol) din exemplul I-28A a fost plasat în izopropanol (12 ml), tratat cu NaOH apos 3 M (4 ml) şi încălzit la 55 °C timp de 15 ore. Reacţia a fost redusă în volum şi acidulată cu acid citric apos 1 M (10 ml). Suspensia rezultată a fost extrasă cu metil terţ-butil eter şi extractele combinate au fost spălate de două ori cu apă şi fiecare spălare a fost extrasă din nou o dată cu metil terţ-butil eter. Straturile organice au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,98 (bs, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 1,40 1,37 (m, 2H), 1,04 1,00 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 221 (MH)-.
Exemplul I-28C
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-ilsulfonil)ciclopropancarboxamidă
La un amestec de acid 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanecarboxilic (89 mg, 0,4 mmol) din Exemplul I-28B, EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCl, 153 mg, 0,80 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (54 mg, 0,44 mmol) în diclorometan anhidru (1,5 mL) s-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (104 mg, 0,50 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore, concentrată şi purificată prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 mL/minut, gradient de 20 până la 70% de acetonitril în 0,1 % acid apos trifluoroacetic] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,46 (s, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 3H), 6,82 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 0,98 - 0,92 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+H)+.
Exemplul I-29
1-(2,5-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2,5-dimetoxifenil)ciclopropanecarboxilic (23 mg, 0,10 mmol) din Exemplul I-28B, chinolin-5-sulfonamidă (25 mg, 0,12 mmol), EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCl, 38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (13 mg, 0,11 mmol) a fost diluat cu N,N-dimetilacetamidă anhidră (400 μL), agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi purificat prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 ml/minut, gradient de 10 până la 50% de acetonitril în acid trifluoroacetic apos 0,1%] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,60 (bs, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,24 - 1,20 (m, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
Exemplul I-30
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-30A
3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluormetil)piridin-2-amină
La o soluţie de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridină (1,575 g, 6,05 mmol) în tetrahidrofuran (3 mL) s-au adăugat 3 mL dintr-o soluţie apoasă 40% de dimetilamină (1,704 g, 15,12 mmol). Amestecul a devenit tulbure şi iniţial s-a răcit, dar apoi s-a încălzit uşor, la aproximativ 35 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 oră. Stratul apos a fost extras cu hexani (3 x 5 ml) şi extractele au fost filtrate printr-un dop foarte mic de gel de siliciu. Solventul a fost suflat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,40 (dq, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H), 3,14 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 269 (M+H)+.
Exemplul I-30B
1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil
Într-o fiolă de 4 ml s-a adăugat Pd2(dba)3 (tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0)) (6,53 mg, 7,14 μmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfinoferocen) (1,2,3,4,5-Pentafenil-1'- (di-terţ-butilfosfino)ferocen) (5,07 mg, 7,14 μmol) în tetrahidrofuran (tetrahidrofuran) (0,5 ml). S-a adăugat 3-bromo-N,N-dimetil-5-(trifluormetil)piridin-2-amină (Exemplul I-30A, 96 mg, 0,357 mmol) în tetrahidrofuran (0,500 mL). S-a adăugat bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,741 ml, 0,392 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se toarnă în 5 ml soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi s-a extras cu 2 x 5 ml metil terţ-butil eter. Stratul organic a fost concentrat în vid şi a fost continuat la etapa următoare.
Exemplul I-30C
Acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic
Într-un flacon de 20 ml, 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil (Exemplul I-30B, 536 mg, 1,858 mmol) a fost dizolvat în 10 ml 3:2 tetrahidrofuran:metanol. S-a adăugat hidroxid de litiu (soluţie apoasă 5 M, 1,858 mL, 9,29 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 16 ore la 45 °C. Mostra a fost concentrată în vid şi a fost acidulată cu HCl apos 2 M. Materialul a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™ (50 mm x 21,2 mm). S-a folosit un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 2-40 ml/minut de la 0 - 0,5 minute cu 5% A, debit de 40 ml/minut de la 0,5 - 4,9 minute cu un gradient liniar 5-100% A şi debit de la 40-2 ml/minut de la 4,9 - 5,0 minute, pentru a obţine compusul din titlu.
Exemplul I-30D
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă de 4 ml s-a adăugat acid 1-(2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclopropancarboxilic (Exemplul I-30C, 64 mg, 0,233 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (89 mg, 0,467 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (31,4 mg, 0,257 mmol) în diclorometan (2 ml). S-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (53,2 mg, 0,257 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub azot. Reziduul a fost dizolvat în metanol şi amestecul a fost purificat folosind metoda preparativă HPLP/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic 1 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,64 - 8,46 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,31 - 8,19 (m, 2H), 8,19 - 8,05 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 3H), 7,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,48 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 464,0 (M+H)+.
Exemplul I-31
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-31A
2-(2-metoxifenil)acrilat de etil
O soluţie de piruvat de etil (4,47 ml, 40,0 mmol) în tetrahidrofuran (40 ml) la 0 °C a fost tratată prin picurare cu 1 M bromură de 2-metoxifenilmagneziu în tetrahidrofuran (20 ml, 20,00 mmoli) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute şi stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (20 ml). Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta cea mai mare parte a tetrahidrofuranului. Reziduul a fost extras cu metil terţ-butil eter (2 x 50 ml). Straturile combinate de metil terţ-butil eter au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate. Reziduul a fost preluat în toluen (50 mL), tratat cu acid p-toluensulfonic monohidrat (3,80 g, 20,00 mmol) şi, folosind o capcană Dean-Starke, a fost încălzit la 120 °C timp de 1 oră, şi apoi încălzit în continuare la 140 °C timp de 30 de minute. Amestecul a fost răcit şi împărţit între metil terţ-butil eter (~ 50 ml) şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (25 ml). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 50% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 (ddd, J = 1,8, 7,5, 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,7, 7,4 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplul I-31B
1-(2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
O soluţie de iodură de trimetilsulfoxoniu (4,05 g, 18,41 mmoli) în dimetilsulfoxid (20 ml) a fost tratată cu terţ-butoxid de potasiu (2,065 g, 18,41 mmoli) şi agitată la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Amestecul a fost tratat cu o soluţie din Exemplul I-31A (2-(2-metoxifenil)acrilat de etil) (2,92 g, 14,16 mmol) în toluen (20 ml), agitat la temperatura ambiantă timp de 1 oră la 50 °C, răcit la 0 °C şi repartizat între metil terţ-butil eter (100 mL) şi 1 M HCl apos (50 mL). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu metil terţ-butil eter (50 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă (30 ml) şi spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, concentrate şi cromatografiate pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 50% acetat de etil în heptani pentru a se obţine compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,26 (td, J = 1,8, 8,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (td, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,1, 8,2 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-31C
1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
O soluţie din Exempluli I-31B (1-(2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de etil) (1,47 g, 6,67 mmol) în tetrahidrofuran (25 ml) şi apă (degazată, 14 ml) a fost tratată cu tribromură de benziltrimetilamoniu (2,73 g, 7,01 mmoli) şi agitată timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Tetrahidrofuranul a fost îndepărtat pe un evaporator rotativ şi reziduul a fost extras cu metil terţ-butil eter (de două ori). Straturile combinate de metil terţ-butil eter au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate printr-un tampon de gel de siliciu şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,34(dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 299.301 (M+H)+.
Exemplul I-31D
1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
Un amestec din Exemplul I-31C (1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de etil) (1,87 g, 6,25 mmol), acetat de potasiu (3,07 g, 31,3 mmol) şi bis(pinacolato)diboron (4,76 g, 18,75 mmol) în dioxan (90 ml) a fost purjat cu azot de mai multe ori, tratat cu [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II), complex cu diclorometan, (0,510 g, 0,625 mmol) şi încălzit timp de 16 ore la 100 °C sub azot. Amestecul a fost răcit şi împărţit între metil terţ-butil eter (~ 75 ml) şi HCl apos 1 M (15 ml). Straturile au fost separate şi stratul apos a fost extras cu metil terţ-butil eter (~ 25 ml). Straturile combinate de metil terţ-butil eter au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, concentrate şi cromatografiate pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 30% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,73 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,56 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,15 - 1,09 (m, 5H).
Exemplul 1-31E
1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
O soluţie din Exemplul I-31D (1-(2-metoxi-5-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de etil) (0,65 g, 1,877 mmol) în metanol (20 ml) a fost tratată cu soluţie apoasă de peroxid de hidrogen 30% (1,918 ml, 18,77 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 16 ore. Amestecul a fost diluat cu metil terţ-butil eter (100 ml), spălat cu HCl apos 0,1 M (2 x 100 ml), spălat cu o soluţie de tiosulfat de sodiu pentahidrat (5,13 g, 20,65 mmol) în apă (50 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,73 - 6,67 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,59 - 1,55 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 1,06 (m, 2H).
Exemplul I-31F
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
O soluţie din Exemplul 1-31E (1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de etil) (37 mg, 0,157 mmol) şi iodoetan (41,5 μl, 0,513 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost tratată cu 60% dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (18,79 mg, 0,470 mmol), agitat la temperatura ambiantă timp de 15 minute şi împărţită între metil terţ-butil eter (50 ml) şi 1 M HCl apos (15 ml). Straturile au fost separate şi stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (~ 10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu eluând cu 10% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,78 - 6,74 (m, 3H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-31G
Acid 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
O soluţie din Exemplul I-31F (1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de etil) (33 mg, 0,125 mmol) în tetrahidrofuran (~ 1,5 ml) a fost diluată cu metanol (~ 1,5 ml), tratată cu 3 M NaOH apos (~ 1 mL), încălzită la 70 °C timp de 90 de minute, răcită şi partiţionată între metil terţ-butil eter (40 mL) şi 1 M HCl apos (10 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6,80 - 6,77 (m, 3H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-31H
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie din Exemplul I-31G (acid 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic) (13 mg, 0,055 mmol), chinolin-5-sulfonamidă (17,19 mg, 0,083 mmol) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (21,10 mg, 0,110 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) s-a adăugat 4-dimetilaminopiridină (13,44 mg, 0,110 mmol). Amestecul a fost agitat timp de aproximativ 72 de ore. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 ml) şi 0,2 M HCl apos (15 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (~ 10 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,29 (m, 2H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,9, 8,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,96 - 0,93 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
Exemplul I-32
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-32A
Acid 1-(5-ciclobutoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
O soluţie din Exemplul I-31E (1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de etil) (41 mg, 0,174 mmol) şi bromociclobutan (120 mg, 0,889 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost tratată cu 60% dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (30 mg, 0,750 mmol), agitată la temperatura ambiantă timp de 3 ore, încălzită la 45 °C timp de 1 oră, răcită şi repartizată între metil terţ-butil eter (50 ml) şi 1 M HCl apos (15 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl 0,2 M (10 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 10% până la 30% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 4,57 - 4,51 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 3H), 1,15 (t, J = 3,6 Hz, 2H).
Exemplul I-32B
1-[5-(ciclobutiloxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie din Exemplul I-32A (acid 1-(5-ciclobutoxi-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (8,6 mg, 0,033 mmol), chinolin-5-sulfonamidă (10,24 mg, 0,049 mmol) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (12,57 mg, 0,066 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) a fost tratată cu 4-dimetilaminopiridină (8,01 mg, 0,066 mmol) şi agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul a fost diluat cu N,N-dimetilformamidă şi a fost purificat direct prin HPLC cu fază inversă [coloană Waters XBridge™ RP18, 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 mL/minut, 5 - 95% gradient de acetonitril în 0,1 % acid trifluoroacetic] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 1,1, 8,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 1,2, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6, 8,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,59 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,43 - 2,34 (m, 2H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
Exemplul I-33
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-26B (60 mg, 0,230 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (71,6 mg, 0,461 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (56,3 mg, 0,461 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (56,3 mg, 0,254 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu metoda cu acid trifluoroacetic a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (dtt, J = 10,6, 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
Exemplul I-34
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-34A
Acid 1-(5-(terţ-butil)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-30B la Exemplul I-30C, substituind 2-bromo-4-(terţ-butil)-1-metoxibenzen cu Exemplul I-30A.
Exemplul I-34B
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Chinolin-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,10 mmol, 1,2 echiv.) a fost cântărită într-un flacon de 4 ml şi s-a adăugat diclorometan (0,2 ml). Acidul 1-(5-(terţ-butil)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (24,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 echiv.) din Exemplul I-34A a fost amestecat cu o soluţie de clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimidă (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 echiv.) şi 4-dimetilaminopiridină (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 echiv.) în diclorometan (0,5 ml). Soluţia stoc a fost combinată cu sulfonamida şi amestecul a fost agitat timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot. Reziduul s-a dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol 1:1 şi s-a purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 - 8,94 (m, 1H), 8,36 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,97 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,1 (M+H)+.
Exemplul I-35
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-35A
Acid 1-(5-izopropil-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în procedura descrisă din Exemplul I-30B până la Exemplul I-30C, substituind 2-bromo-4-izopropil-1-metoxibenzen cu Exemplul I-30A.
Exemplul I-35B
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Chinolin-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 echiv.) a fost cântărită într-un flacon de 4 ml şi s-a adăugat diclorometan (0,2 ml). Acidul 1-(5-(izopropil)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (23,4 mg, 0,12 mmol, 1,0 echiv.) din Exemplul 35A a fost amestecat cu o soluţie de clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]-carbodiimidă (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 echiv.) şi 4-dimetilaminopiridină (13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 echiv.) în diclorometan (0,5 ml). Soluţia stoc a fost combinată cu sulfonamida şi amestecul a fost agitat timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot. Reziduul a fost dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol (1:1) şi purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,36 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 425,1 (M+H)+.
Exemplul I-36
1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-36 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-34B, substituind acidul 1-(4-fluoro-5-izopropil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic cu exemplul I-34A. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,42 - 8,27 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 443,0 (M+H)+.
Exemplul I-37
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-37A
Acid 1-(2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil)ciclopropan-1-carboxilic
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-30B până la Exemplul I-30C, substituind 2-bromo-1-metoxi-4-(trifluormetil)benzen [CAS # 402-10-8] cu Exemplul I-30A.
Exemplul I-37B
1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-37B a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-34B, înlocuind acidul 1-(2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil)ciclopropan-1-carboxilic din exemplul I-37A cu exemplul I-34A. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 451,0 (M+H)+.
Exemplul I-38
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-38A
1-(3-bromo-4-metoxifenil)biciclo[1.1.]pentan
S-a agitat o soluţie de 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)fenol (0,511 g, 3,19 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (1,244 g, 3,19 mmol) în tetrahidrofuran (9) şi apă degazată (6,00 ml) la temperatura ambiantă peste noapte. Volatilele au fost reduse în volum şi amestecul rezultat a fost diluat cu 500 ml de metil terţ-butil eter. Straturile organice au fost spălate cu saramură, uscate (Na2SO4), filtrate printr-un tampon de bumbac şi concentrate pentru a da 4-(biciclo[1.1.1]-pentan-1-il)-2-bromofenol. 4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-bromofenol a fost tratat cu carbonat de potasiu (0,662 g, 4,79 mmoli) şi sulfat de dimetil (0,453 ml, 4,79 mmoli) în acetonă (15,96 ml) şi a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu N-etil-N-izopropilpropan-2-amină (1,0 mL, 5,73 mmol) şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost diluat cu apă şi substanţele organice separate, concentrate şi purificate folosind un cartuş de gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 1-100% acetat de etil/heptani peste 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,05 (s, 6H).
Exemplul I-38B
Acid 1-(5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în procedura descrisă din Exemplul I-30B până la Exemplul I-30C, substituind 1-(3-bromo-4-metoxifenil)biciclo[1.1.1] pentanul din Exemplul I-38A cu Exemplul I-30A.
Exemplul I-38C
1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Chinolin-5-sulfonamida (24,9 mg, 0,12 mmol, 1,2 echiv.) a fost cântărită în flacoane de 4 ml şi s-a adăugat diclorometan (0,2 ml). Acidul 1-(5-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (25,8 mg, 0,12 mmol, 1,0 echiv.) din Exemplul I-38B a fost amestecat cu o soluţie de clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimidă (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 echiv.) Şi DMAP (4-dimetilaminopiridină, 13,4 mg, 0,11 mmol, 1,1 echiv.) în diclorometan (0,5 ml). Soluţia stoc a fost combinată cu sulfonamidă şi amestecul a fost agitat timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot. Reziduul s-a dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol şi s-a purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a obţine compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,49 (s, 1H), 1,99 (s, 6H), 1,25 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 449,0 (M+H)+.
Exemplul I-39
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-39 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-34B, înlocuind acidul 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă cu chinolin-5-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,32 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23 - 3,12 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,76 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,26 (s, 9H), 1,14 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 443,1 (M+H)+.
Exemplul I-40
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-40A
3-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehidă
2-Bromo-1,3-dimetoxibenzen (2,22 g, 10,2 mmol) s-a dizolvat în diclorometan anhidru (25 ml), răcit la -40 °C şi tratat timp de câteva minute cu TiCl4 1 M în diclorometan (15,3 ml, 15,3 mmoli) urmat câteva minute mai târziu de dicloro(metoxi)metan (1,0 mL, 11,1 mmol). Amestecul de reacţie şi balonul Dewer au fost acoperite cu izolaţie, lăsate să se încălzească încet la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi turnate peste gheaţă. Produsul a fost extras în diclorometan şi extractele combinate au fost uscate (Na2SO4), concentrate şi cromatografiate pe siliciu (20 până la 40% metil terţ-butil eter/heptan) pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 10,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). MS (DCI) m/z 245/247 (M+H)+.
Exemplul I-40B
2-bromo-1,3-dimetoxi-4-metilbenzen
La acidul trifluoroacetic (15 ml) agitat la -15 °C s-a adăugat 3-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehida (980 mg, 4,0 mmol) din Exemplul I-40A urmată imediat de trietilsilan (3,2 ml, 20 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la rece timp de şase minute, concentrat sub vid, filtrat prin siliciu cu cloroform/heptan, reconcentrat şi cromatografiat prin siliciu (10 până la 30% cloroform/heptan) pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,75 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,75 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 231/233 (M+H)+.
Exemplul I-40C
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
La bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (29 mg, 0,050 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfinoferocen) (36 mg, 0,051 mmol) sub azot s-a adăugat o soluţie de 2-bromo-1,3-dimetoxi-4-metilbenzen (578 mg, 2,50 mmol) din Exemplul I-40B în tetrahidrofuran anhidru (10 ml) urmată de ~ 0,4 M (bromură de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) în tetrahidrofuran (12,5 ml, ~ 5 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu acid citric apos 1 M (4 ml) şi diluată cu saramură (4 ml) şi heptan (10 ml). Faza apoasă a fost separată şi extrasă cu metil terţ-butil eter şi fazele organice combinate au fost uscate (Na2SO4), concentrate şi cromatografiate pe siliciu (15 până la 20% metil terţ-butil eter/heptani) pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,06 (dq, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,20 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,72 - 1,68 (m, 2H), 1,26 - 1,22 (m, 2H). MS (DCI) m/z = 268(M+NH4)+.
Exemplul I-40D
Acid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,57 g, 2,28 mmol) din Exemplul I-40C a fost plasat în izopropanol (15 ml) într-o sticlă HDPE (polietilen de înaltă densitate), tratat cu 3 M NaOH apos (5 ml) şi încălzit o zi la 70 °C. S-a adăugat mai mult NaOH apos 3 M (2 ml) şi amestecul de reacţie a fost încălzit într-o fiolă de sticlă la microunde la 140 °C timp de 80 minute, adus la temperatura ambiantă, concentrat parţial şi acidulat cu 1 M acid citric apos (15 ml). Produsul dorit a fost extras cu metil terţ-butil eter şi extractele combinate au fost spălate de două ori cu apă. Prima spălare a fost extrasă din nou o dată cu metil terţ-butil eter, uscată (Na2SO4) şi concentrată pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) ppm δ 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,19 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,77 - 1,73 (m, 2H), 1,33 - 1,26 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 235 (M-H)-.
Exemplul I-40E
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La un amestec de acid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilic (40 mg, 0,17 mmol) din exemplul I-40D, EDAC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCl, 65 mg, 0,34 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (23 mg, 0,19 mmol) în diclorometan anhidru (600 μL) s-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (44 mg, 0,21 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura ambiantă trei ore, concentrată şi purificată prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 mL/minut, gradient de 20 până la 70% de acetonitril în 0,1% acid apos trifluoroacetic] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxide-d6) ppm δ 11,43 (bs, 1H), 8,64 - 8,58 (m, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 3H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,52 - 1,46 (m, 2H), 1,04 - 0,99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 426 (M+H)+.
Exemplul I-41
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilic (24 mg, 0,10 mmol) din Exemplul I-40D, chinolin-5-sulfonamidă (25 mg, 0,12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (14 mg, 0,11 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (600 μL) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 ml/minut, gradient de 10 până la 60% de acetonitril în acid trifluoroacetic apos 0,1%] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,56 (bs, 1H), 9,08 - 9,03 (m, 2H), 8,36 - 8,31 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,06 - 1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
Exemplul I-42
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilic (24 mg, 0,10 mmol) din Exemplul I-40D, 1H-indol-4-sulfonamidă (24 mg, 0,12 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (14 mg, 0,11 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (600 μL) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi a fost purificat prin HPLC cu fază inversă [coloană OBD Waters XBridge™ C18 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 mL/minut, gradient de 10 până la 70% acetonitril în acid trifluoroacetic apos 0,1%] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H RMN (501 MHz, CD2Cl2/CD3OD) δ ppm 9,94 (bs, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 6,71 - 6,69 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,20 - 2,18 (m, 3H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H). MS (ESI) m/z 415 (M+H)+.
Exemplul I-43
1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)ciclopropancarboxilic (40 mg, 0,17 mmol) din Exemplul I-40D, 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (47 mg, 0,21 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (65 mg, 0,34 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (23 mg, 0,19 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (1,0 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi apoi purificat prin HPLC cu fază inversă [coloana OBD Waters XBridge™ C18 de 5 μm, 30 × 100 mm, debit 40 ml/minut, gradient de 10 până la 60% de acetonitril în acid trifluoroacetic apos 0,1%] pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,24 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,09 - 2,08 (m, 3H), 1,50 - 1,45 (m, 2H), 1,06 - 1,01 (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+.
Exemplul I-44
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-44A
1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,029 g, 0,050 mmol) şi Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,035 g, 0,050 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2-bromo-1-metoxi-4-metilbenzen (Aldrich, CAS # 23002-45-5) (0,359 ml, 2,487 mmol) urmat de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (12,43 ml, 4,97 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-au adăugat acetat de etil şi clorură apoasă saturată de amoniu. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-30% pe o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
Exemplul I-44B
Acid 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-44A (0,465 g, 2,111 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (5,00 ml), metanol (5,00 ml) şi apă (5 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,439 g, 10,98 mmol). După 4 ore la 60 °C, amestecul de reacţie a fost concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu HCl apos 3 N (aproximativ 3,5 ml) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
Exemplul I-44C
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-l-carboxamidă
La o soluţie de 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-44B (0,100 g, 0,485 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (0,186 g, 0,970 mmol) şi N,N -dimetilpiridin-4-amină (0,065 g, 0,533 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (0,101 g, 0,485 mmol). După 5 ore, reacţia a fost stinsă cu 3,5 ml de HCl 1 N apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş de gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-50% pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu metanol şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+.
Exemplul I-45
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-45A
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil
O soluţie din Exemplul I-46A (1-(2-hidroxi-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (25 mg, 0,112 mmol) şi iodură de etil (31,8 μl, 0,394 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost tratată cu o dispersie de 60% de hidrură de sodiu în ulei mineral (13,50 mg, 0,337 mmol), agitată la temperatura ambiantă timp de 20 de minute şi repartizată între metil terţ-butil eter (30 ml) şi 1 M HCl apos (10 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu apă (5 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 30% acetat de etil în heptani la furnizaţi compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Exemplul I-45B
Acid 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
O soluţie din Exemplul I-45A (metil 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat) (25 mg, 0,100 mmol) în tetrahidrofuran (1,5 ml) şi metanol (1,5 ml) a fost tratată cu NaOH apos 3 M (1 mL) şi încălzită la 60 °C timp de 30 de minute, încălzită la 80 °C timp de 8 ore, răcită şi partiţionată între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 - 1,19 (m, 2H).
Exemplul I-45C
1-(2-etoxi-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie a Exemplului I-45B (acid 1-(2-etoxi-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (21 mg, 0,089 mmol), chinolin-5-sulfonamidă (27,8 mg, 0,133 mmol) şi clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (34,1 mg, 0,178 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) a fost tratată cu 4-dimetilaminopiridină (21,72 mg, 0,178 mmol) şi agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (15 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:acid formic:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,25 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,1 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,39 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LC/MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
Exemplul I-46
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-46A
1-(2-hidroxi-6-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie din Exemplul I-7A (1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (0,5 g, 2,116 mmol) în diclorometan (20 ml, anhidru) sub azot la - 78 °C a fost tratată cu 1 M BBr 3 în diclorometan (2,96 ml, 2,96 mmol) peste aproximativ trei minute. Amestecul a fost agitat la 78°C timp de două ore. Amestecul a fost turnat în HCl apos 1 M agitat rapid (20 ml) la 0 °C peste ~ 30 secunde. Amestecul a fost transferat într-o pâlnie separatoare, agitat şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu diclorometan suplimentar (~ 25 ml). Straturile de diclorometan combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, concentrate şi cromatografiate pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 15% până la 50% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,0, 8,2 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,75 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 3,8 Hz, 2H).
Exemplul I-46B
1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie a Exemplului I-46A (1-(2-hidroxi-6-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil) (25 mg, 0,112 mmol) şi (iodometil)ciclopropan (102 mg, 0,562 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost tratat cu o dispersie de 60% de hidrură de sodiu în ulei mineral (13,50 mg, 0,337 mmol), agitat la temperatura ambiantă timp de 15 minute şi repartizat între metil terţ-butil eter (30 mL) şi 1 M HCl apos (10 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu apă (5 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 30% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 - 6,48 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 1,69 - 1,66 (m, 2H), 1,27 - 1,19 (m, 1H), 1,18 - 1,15 (m, 2H), 0,59 - 0,54 (m, 2H), 0,35 - 0,30 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-46C
Acid 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
O soluţie din Exemplul I-46B (metil 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat) (25 mg, 0,090 mmol) în tetrahidrofuran (1,5 ml) şi metanol (1,5 ml) a fost tratată cu NaOH apos 3 M (1 mL), încălzită la 60 °C timp de 30 de minute, încălzită la 80 °C timp de 8 ore, răcită şi partiţionată între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 0,61 - 0,55 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
Exemplul I-46D
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie a Exemplului I-46C (acid 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilic) (21,4 mg, 0,082 mmol), chinolin-5-sulfonamidă (25,5 mg, 0,122 mmol) şi 1-(3-clorhidrat de dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (31,3 mg, 0,163 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 mL) a fost tratată cu 4-dimetilaminopiridină (19,93 mg, 0,163 mmol) şi agitată timp de 16 ore la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HClI apos 0,2 M (15 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:HCOOH:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,23 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,99 (dt, J = 1,3, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 1,2, 7,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,81 - 0,72 (m, 1H), 0,26 - 0,21 (m, 2H), 0,07 - 0,03 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+.
Exemplul I-47
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-47A
1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-1-metoxi-3-metilbenzen (Combi-Blocks CAS # 38197-43-2) (1,024 g, 5,09 mmoli) în tetrahidrofuran (25,5 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,059 g, 0,102 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-Pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (pentafenil(di- terţ-butilfosfino)ferocen, 0,072 g, 0,102 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat în picătură o soluţie de 0,4 M în tetrahidrofuran de (bromură de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (25,5 ml, 10,19 mmol) timp de 5 minute şi temperatura internă a crescut de la 23,5 °C la 24,8 °C. Reacţia a fost agitată timp de 15 ore la temperatura ambiantă, moment în care a fost stinsă cu clorură apoasă saturată de amoniu (30 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (130 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat printr-un tampon de gel de siliciu. Filtratul a fost concentrat în vid pentru a da un reziduu brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 1-40% acetat de etil/heptani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 - 6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,71 - 1,75 (m, 2H), 1,54 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+, 243 (M+Na)+.
Exemplul I-47B
1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
O soluţie de 1-(2-metoxi-6-metilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-47A (0,551 g, 2,502 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (1,0656 g, 2,73 mmol) în tetrahidrofuran (7,82 ml) şi apă degazată (4,69 ml) s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi materialul brut rezultat a fost diluat cu 100 ml de metil terţ-butil eter. Organicele au fost filtrate printr-un tampon de gel de siliciu. Filtratul a fost concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 6,8, 3,4 Hz, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 1H).
Exemplul I-47C
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
O soluţie de 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-47B (233 mg, 0,779 mmol), carbonat de potasiu (431 mg, 3,12 mmol), trimetilboroxină (436 μl, 3,12 mmol) în 1,4-dioxan (6676 μl) şi apă (1113 μl) a fost degazată cu azot barbotat timp de 10 minute. S-a adăugat complex doclorometan de diclorură 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II) (254 mg, 0,312 mmol). Reacţia a fost încălzită la 90 °C cu agitare timp de 16 ore. Solventul a fost redus în volum şi materialul brut a fost diluat cu acetat de etil şi filtrat printr-un filtru de seringă de 4 μM. Solventul a fost îndepărtat şi materialul brut a fost cromatografiat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu 0-100% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 20 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,77 (t, J = 3,3 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Exemplul I-47D
Acid 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanecarboxilic
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-47C (0,165 g, 0,704 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 ml) şi metanol (0,500 ml) şi apă (0,5 ml). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,197 g, 4,93 mmol) şi agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi la 70 °C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu HCl apos 12 N (aproximativ 1,0 mL) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată, iar precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 11,22 (s, 1H), 7,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 1H), 1,13 - 1,00 (m, 1H).
Exemplul I-47E
1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-47D (52 mg, 0,236 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (91 mg, 0,472 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28,8 mg, 0,236 mmol) în dimetilacetamidă anhidră (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (54,1 mg, 0,260 mmol). După 16 ore, reacţia a fost diluată cu 1 mL de clorură de amoniu apoasă saturată apoi stinsă cu 0,5 mL de HCl apos 1 N pentru a da un amestec tulbure. Amestecul a fost extras cu 3 x 2 ml de diclorometan folosind un tub extractor apos/organic. Solventul a fost îndepărtat şi materialul brut a fost preluat în dimetilsulfoxid şi metanol (1:1) şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 4,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,73 (ddd, J = 10,0, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,52 (ddd, J = 9,9, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 1,11 (ddd, J = 9,4, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 0,96 (ddd, J = 9,4, 7,5, 4,0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
Exemplul I-48
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-48A
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
Un amestec de 1-(3-bromo-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-47B (286 mg, 0,956 mmol), ciclopropiltrifluoroborat de potasiu (170 mg, 1,147 mmol), acetat de paladiu(II) (21,46 mg, 0,096 mmol), butil di-1-adamantilfosfină (51,4 mg, 0,143 mmol) şi carbonat de cesiu (934 mg, 2,87 mmol) a fost spălat cu azot, combinat cu toluen (5295 μl, 49,7 mmol) şi degazat cu un flux de azot timp de 15 minute. Amestecul a fost tratat cu apă degazată (637 pl, 35,4 mmol) şi agitat la 90 °C timp de 18 ore. Solventul a fost redus în volum şi substanţele organice brute au fost aplicate direct pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g şi purificate folosind un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 1H), 0,94 - 0,83 (m, 2H), 0,64 - 0,49 (m, 2H).
Exemplul I-48B
Acid 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropancarboxilic
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-48A (0,171 g, 0,657 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 ml), metanol (0,500 ml) şi apă (0,5 ml). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,229 g, 5,73 mmol) şi agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore, apoi la 70 °C timp de 5 ore. Reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos 12 N (aproximativ 1,0 ml) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 3H), 1,32 - 1,21 (m, 1H), 1,09 (dd, J = 9,5, 4,4 Hz, 1H), 0,92 - 0,82 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H).
Exemplul I-48C
1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-48B (57 mg, 0,231 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (89 mg, 0,463 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28,3 mg, 0,231 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (53,0 mg, 0,255 mmol). După 16 ore, reacţia a fost diluată cu 1 ml de apă şi stinsă cu 0,5 ml de HCl apos 1 N. S-a format un precipitat. Precipitatul a fost spălat cu apă, uscat sub un flux de azot, s-a adăugat la 1 ml de metanol, s-a încălzit pentru dizolvare, s-a răcit, filtrat, diluat cu 1 ml de dimetilsulfoxid şi s-a purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,75 (tdd, J = 11,6, 8,1, 4,7 Hz, 2H), 1,52 (ddd, J = 10,0, 7,4, 4,4 Hz, 1H), 1,10 (ddd, J = 9,7, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,04 - 0,88 (m, 3H), 0,61 (ddt, J = 13,1, 9,3, 4,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
Exemplul I-49
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-49A
1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,029 g, 0,050 mmol) şi 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen (0,035 g, 0,050 mmol) în tetrahidrofuran (10 mL) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2-bromo-1-metoxi-4-metilbenzen (0,359 mL, 2,487 mmol) urmat de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (12,43 mL, 4,97 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-au adăugat acetat de etil şi soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-30% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,58 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
Exemplul I-49B
Acid 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
Exemplul I-49A (0,465 g, 2,111 mmol) într-un amestec de tetrahidrofuran (5 ml), metanol (5 ml) şi apă (5 ml) a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,439 g, 10,98 mmol). Amestecul a fost agitat la 60°C timp de 4 ore. Solventul a fost îndepărtat şi pH-ul a fost ajustat la 1 ~ 2 prin adăugarea de HCl apos 2 N. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi precipitatul a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 189 (M+H-H2O)+.
Exemplul I-49C
4-bromo-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 4-bromo-1H-indol (3,00 g, 15,30 mmol) şi DMAP (4-dimetilaminopiridină) (0,187 g, 1,530 mmol) s-a adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (5,33 mL, 22,95 mmol) în tetrahidrofuran (20 ml). Amestecul a fost agitat timp de 30 de minute. Amestecul a fost împărţit între eter (100 ml) şi apă (100 ml). Stratul eteric a fost spălat cu (3 x 50 ml) de bicarbonat de sodiu apos saturat şi 75 ml de saramură. Stratul eteric a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost cromatografiat pe gel de siliciu eluând cu 1:100 acetat de etil: eter de petrol pentru a da compusul din titlu.
Exemplul I-49D
N-ciclohexil-N-metilciclohexanaminiu 1-(terţ-butoxicarbonil)-1H-indol-4-sulfinat
Un flacon de 20 ml la microunde a fost încărcat cu terţ-butil 4-bromo-1H-indol-1-carboxilat (500 mg, 1,688 mmol), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan-1,4-diiu-1,4-disulfinat (406 mg, 1,688 mmoli) şi PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)diclorpaladiu(II), 71,7 mg, 0,101 mmol). S-a adăugat o soluţie de N-ciclohexil-N-metilciclohexanamină (1,091 mL, 5,06 mmol) în alcool izopropilic anhidru (10 mL), flaconul a fost sigilat cu un capac din teflon, pulverizat timp de 5 minute cu azot şi supus condiţiilor de microunde la 110 °C timp de 1 oră. După răcire la temperatura ambiantă, amestecul a fost filtrat pentru a da soluţia brută de compus din titlu care a fost utilizată fără purificare suplimentară. MS (ESI+) m/z 282,2 (M+H)+.
Exemplul I-49E
4-sulfamoil-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 1-(terţ-butoxicarbonil)-1H-indol-4-sulfinat brut (940 mg, 3,35 mmol) în alcool izopropilic (20 ml), s-a adăugat apă (40 ml), urmată de acetat de sodiu trihidrat (1369 mg, 10,06 mmol) şi acid (aminooxi)sulfonic (1138 mg, 10,06 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a furniza soluţia de produs brut. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (40% acetat de etil în petrol) pentru a da compusul din titlu. MS (ESI+) m/z 319 (M+23) +.
Exemplul I-49F
1H-indol-4-sulfonamidă
La o soluţie de terţ-butil 4-sulfamoil-1H-indol-1-carboxilat (800 mg, 2,70 mmol) în diclorometan (16 ml) răcită la 0° C, s-a adăugat acid 2,2,2-trifluoroacetic (8 ml, 2,70 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 0°C timp de 3 ore. După finalizare, amestecul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul brut din titlu. Materialul brut a fost spălat cu apă (10 mL x 2), metanol (5 mL x 2) şi diclorometan (5 mL x 2) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,54 (bs, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 197,1 (M+H)+.
Exemplul I-49G
N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-1-(2-metoxi-5-metil-fenil)ciclopropancarboxamidă
Exemplul I-49B (26 mg, 0,125 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină, acid clorhidric (48,8 mg, 0,255 mmol) şi N,N- dimetilpiridin-4-amină (31,1 mg, 0,255 mmol) în diclorometan (4 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (25 mg, 0,127 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă HPLC (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoroacetic) = 5-95%, 20 minute) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 - 6,77 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 385,24 (M+H)+.
Exemplul I-50
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-50A
2-izopropil-6-metoxianilină
La o soluţie de 2-bromo-6-metoxianilină (AK-90829) (1.000 mL, 7,55 mmol) în tetrahidrofuran (10 mL) s-a adăugat Pd-PEPPSI-IPent-Cl (dicloro[1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-clorpiridil)paladiu(II), 0,208 g, 0,242 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat prin picurare 0,4 M în soluţie de tetrahidrofuran de bromură de izopropilzinc(II) (52 ml, 20,80 mmol) peste 5 minute, cu azot stropit prin sistem şi temperatura internă crescând încet de la 21 °C la 32 °C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 ore la temperatura ambiantă, moment în care a fost stins cu clorură apoasă saturată de amoniu (50 ml), diluat cu metil terţ-butil eter (400 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat printr-un tampon de gel de siliciu şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 1-40% acetat de etil/heptani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 6,89 - 6,66 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,96 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplul I-50B
1-(2-izopropil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o suspensie răcită (-5 °C) de 2-izopropil-6-metoxianilină din Exemplul I-50A (0,942 g, 5,70 mmol) în acid sulfuric apos 20% (10 ml) s-a adăugat o soluţie de azotit de sodiu (0,393 g, 5,70 mmol) în apă (2 ml) în picături. Materia primă s-a dizolvat încet după adăugarea prin picurare de azotit de sodiu şi amestecul rezultat a fost agitat în baia de gheaţă timp de 1 oră, apoi a fost adăugat încet la o soluţie răcită de bromură de cupru(I) (1,227 g, 8,55 mmol) în 40% HBr apos (6,75 ml). Amestecul a fost încălzit la 60 °C timp de 16 ore, apoi răcit la temperatura ambiantă şi extras cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele combinate au fost spălate cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate în vid. Produsul brut a fost cromatografiat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un sistem de solvent metil terţ-butil eter/hexani pentru a da 2-brom-1-izopropil-3-metoxibenzen. La o soluţie de 2-bromo-1-izopropil-3-metoxibenzen brut (0,227 g, 0,991 mmol) în tetrahidrofuran (4,95 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,011 g, 0,020 mmoli) şi Q-Phos (1, 2,3,4,5-Pentafenil-1'- (di-terţ-butilfosfino)ferocen) (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,014 g, 0,020 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi o soluţie 0,4 M în tetrahidrofuran de (bromură de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (4,95 ml, 1,982 mmol) a fost adăugată prin picurare peste 5 minute şi temperatura internă a crescut de la 17,2 °C la 21,0 °C. Reacţia a fost agitată timp de 15 ore la temperatura ambiantă, moment în care a fost stinsă cu clorură de amoniu saturată (5 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (30 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat printr-un tampon de gel de siliciu şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu 1-40% metil terţ-butil eter/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,32 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 5H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
Exemplul I-50C
Acid 1-(2-izopropil-6-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-izopropil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-50B (0,095 g, 0,383 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 mL) şi metanol (0,500 mL) şi apă (0,5 mL), apoi tratat cu hidroxid de sodiu (0,113 g, 2,83 mmol) şi încălzit la 70 °C. După 5 ore la 70 °C, reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos 12 N (aproximativ 0,2 ml) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,49 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (dd, J = 9,4, 4,5 Hz, 1H).
Exemplul I-50D
1-[2-metoxi-6-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-50C (70 mg, 0,299 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (115 mg, 0,598 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (36,5 mg, 0,299 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (1,0 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (68,4 mg, 0,329 mmol). După 16 ore, reacţia a fost diluată cu o bucată mică de gheaţă şi stinsă cu 0,5 ml de HCl apos 1 N şi s-a format un precipitat. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot. Materialul brut a fost preluat într-o cantitate mică de 10% metanol/diclorometan şi purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,79 (ddd, J = 10,2, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,51 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (ddd, J = 9,4, 7,4, 4,2 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 7,3, 3,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
Exemplul I-51
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-51A
2-ciclobutil-6-metoxianilină
La o soluţie de 2-bromo-6-metoxianilină (1,539 g, 7,62 mmol) în tetrahidrofuran (12 ml) s-a adăugat complex diclorometan de diclorură 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II) (0,297 g, 0,364 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie de 0,35 M bromură de ciclobutilzinc(II) (40 ml, 14,00 mmoli) în tetrahidrofuran peste 5 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 de ore la temperatura ambiantă. S-a adăugat o soluţie suplimentară de bromură de ciclobutilzinc (24 ml) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 24 de ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (400 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost concentrat în vid pentru a da material brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 1-60% metil terţ-butil eter/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 6,81 (ddd, J = 7,5, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,09 (tdt, J = 10,5, 9,3, 7,9 Hz, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 178 (M+H)+.
Exemplul I-51B
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o suspensie răcită (0 °C) de 2-ciclobutil-6-metoxianilină din Exemplul I-51A (0,450 g, 2,54 mmol) în HBr apos 40% (1 ml) s-a adăugat o soluţie de nitrit de sodiu (0,175 g, 2,54 mmol) în apă (0,5 ml) în picături, menţinând temperatura internă sub 5 °C. Amestecul rezultat a fost agitat în baia de gheaţă timp de 1 oră, apoi a fost adăugat la o soluţie de bromură de cupru(I) (0,364 g, 2,54 mmol) în HBr apos 40% (1 ml). Amestecul a fost încălzit la 85 °C timp de 1 oră, apoi răcit la temperatura ambiantă şi extras cu 3 x 50 ml de metil terţ-butil eter. Extractele combinate au fost spălate cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură şi filtrate printr-un tampon de gel de siliciu pentru a da 2-bromo-1-ciclobutil-3-metoxibenzen brut. La o soluţie de 2-bromo-1-ciclobutil-3-metoxibenzen brut (0,090 g, 0,373 mmol) în tetrahidrofuran (1,866 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (4,29 mg, 7,47 μmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenilentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 5,31 mg, 7,47 μmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, s-a adăugat pentafenil 0,4 M în soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (1,866 mL, 0,747 mmol) prin picurare peste 5 minute şi temperatura internă a crescut de la 17,2 °C până la 21,0 °C. Reacţia a fost agitată timp de 15 ore la temperatura ambiantă, moment în care a fost stinsă cu clorură apoasă saturată de amoniu (30 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (130 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat printr-un tampon de gel de siliciu şi concentrat în vid pentru a da material brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu 1-40% metil terţ-butil eter/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,02 (dt, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,19 - 1,07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 221 (M+H)+.
Exemplul I-51C
Acid 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-51B (0,028 g, 0,108 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (0,5 ml) şi metanol (0,500 ml) şi apă (0,5 ml), tratat cu hidroxid de sodiu (0,075 g, 1,875 mmol) şi încălzit la 70 °C. După 3 ore, reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos 12 N (aproximativ 0,2 ml) până când pH-ul a fost acid. Materialul brut a fost preluat în metil terţ-butil eter şi uscat pe sulfat de magneziu, filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,02 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 3H), 1,24 - 1,15 (m, 3H). MS (DCI+) m/z 247 (M+H)+.
Exemplul I-51D
1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-ciclobutil-6-metoxifenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-51C (20 mg, 0,081 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (31,1 mg, 0,162 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (9,92 mg, 0,081 mmol) în N,N-dimetilacetamidă anhidră (0,4 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (18,60 mg 0,089 mmol). După 16 ore, reacţia a fost diluată cu o bucată mică de gheaţă şi stinsă cu 0,25 ml de HCl apos 1 N şi s-a format un precipitat. Precipitatul a fost spălat cu gheaţă şi a fost preluat în 1,5 ml metanol/dimetilsulfoxid, filtrat şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (dt, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,94 (m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 1H), 1,07 - 0,90 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
Exemplul I-52
1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-52A
1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen
La o soluţie de 2-(4-metoxifenil)propan-2-ol (CAS # 7428-99-1) (2,3 g, 13,84 mmol) în N,N-dimetilformamidă (13 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (0,830 g, 20,76 mmol). După 30 minute, s-a adăugat iodometan (1,298 mL, 20,76 mmol) şi reacţia s-a agitat la 0 °C timp de 1 oră. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml) şi extras cu acetat de etil. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 20 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,51 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 149 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-52B
2-(3-bromo-4-metoxifenil)propan-2-ol
O soluţie de 1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen din Exemplul I-52A (1,75 g, 9,71 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (4,16 g, 10,68 mmol) în tetrahidrofuran (30,3 ml) şi apă degazată (18,20 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 5 ore. Volatilele au fost îndepărtate în vid şi amestecul rezultat a fost diluat cu 100 ml de metil terţ-butil eter şi substanţele organice au fost concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 20 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,68 (s, 1H), 1,56 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 227 (M+H-H2O)+.
Exemplul I-52C
2-bromo-1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen
La o soluţie de 2-(3-bromo-4-metoxifenil)propan-2-ol din Exemplul I-52B (0,45 g, 1,836 mmol) în N,N-dimetilformamidă (4 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (0,147 g, 3,67 mmol). După 30 minute, s-a adăugat iodometan (0,230 ml, 3,67 mmol) şi reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 3 ore. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură de amoniu apoasă saturată (20 ml) şi extras cu acetat de etil. Materialul brut a fost concentrat, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 227 (M+ H-metanol)+.
Exemplul I-52D
1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,022 g, 0,039 mmol) şi Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,028 g, 0,039 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2- bromo-1-metoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen din Exemplul I-52C (0,364 ml, 1,956 mmol) în 1 ml tetrahidrofuran urmat de o soluţie de (bromură de 1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (9,78 ml, 3,91 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-a adăugat acetat de etil şi clorură apoasă saturată de amoniu, iar stratul organic a fost spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-50% pe o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 0H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 247 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-52E
Acid 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-52D (435 mg, 1,563 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (3,50 ml), metanol (3,50 ml) şi apă (3,5 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (313 mg, 7,81 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 45 °C timp de 2 ore şi la 35 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos 1 N (aproximativ 5,5 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată, iar precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid timp de 16 ore pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 10,82 (bs, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 233 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-52F
1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)-N-(chinolin-5-ilulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-52E (0,100 g, 0,378 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (0,145 g, 0,757 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (0,051 g, 0,416 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolină-5-sulfonamidă (0,079 g, 0,378 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos 1 N şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş de gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (MH)-.
Exemplul I-53
N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de Exemplul I-49B (50 mg, 0,242 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină, acid clorhidric (93 mg, 0,485 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,2 mg, 0,485 mmol) în diclorometan (4 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute. S-a adăugat 3a,7a-dihidro-1H-indazol-4-sulfonamidă (58,0 mg, 0,291 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de două ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat printr-un filtru de seringă. Filtratul purificat prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic),) a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 2,24 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)+. De asemenea, s-a obţinut 1-(1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarbonil)-1H-indazol-4-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,50 (ddd, J = 7,5, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 386 (M+H)+.
Exemplul I-54
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-54A
1-(2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil
La un amestec de tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,086 g, 0,094 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen (0,133 g, 0,187 mmol) şi 1-bromo-2-metoxibenzen (2,313 ml, 18,71 mmol) în tetrahidrofuran (144 ml) sub azot gazos, s-a adăugat încet bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (47,8 ml, 22,46 mmol). După adăugare, amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul a fost stins cu clorură de amoniu apoasă saturată (20 mL) şi s-au adăugat 200 mL de acetat de etil. Stratul organic combinat a fost spălat cu clorură de amoniu apoasă saturată şi saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu gel de siliciu de 120 g, eluând cu 0-20% acetat de etil în heptan pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
Exemplul I-54B
1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil
O soluţie de 1-(2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil (3,8 g, 18,4 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (7,72 g, 19,80 mmol) în tetrahidrofuran (58,8 ml) şi apă (35,3 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Solvenţii au fost îndepărtaţi sub vid şi stratul apos rezultat a fost diluat cu 85 ml de metil terţ-butil eter. Straturile organice au fost spălate cu saramură, uscate pe Na2SO4, filtrate printr-un tampon de gel de siliciu şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,64 - 1,61 (m, 2H), 1,14 - 1,09 (m, 2H).
Exemplul I-54C
Acid 1-(5-bromo-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
Un amestec din Exemplul I-54B (4,88 g, 17,11 mmol) în tetrahidrofuran (35 ml) şi metanol (35,0 ml) a fost tratat cu hidroxid de sodiu apos 3 M (28,5 ml, 86 mmoli) şi încălzit la 50 °C timp de 3 ore şi concentrat. Reziduul a fost răcit într-o baie de gheaţă şi pH-ul a fost ajustat cu atenţie la 1-2 adăugând HCl apos 6 N. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 12,06 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,36 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-54D
Acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
Un amestec din Exemplul I-54C (0,8 g, 2,95 mmol) şi [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) (435 mg) în tetrahidrofuran (5 ml) a fost degazat prin barbotarea unui flux de azot prin suspensie şi s-a adăugat bromură de ciclobutilzinc(II) (0,5 M în tetrahidrofuran, 12 ml) printr-un filtru de seringă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 25 g, eluând cu acetat de etil/metanol (9:1) în heptan la gradient 0-40% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,11 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,63 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 246 (M+H)+.
Exemplul I-54E
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(indolin-4-ilsulfonil)ciclopropancarboxamidă
Un amestec din Exemplul I-54D (50 mg, 0,203 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină, acid clorhidric (78 mg, 0,406 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (49,6 mg, 0,406 mmol) în diclorometan (4 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute. S-a adăugat indolin-4-sulfonamidă (40,7 mg, 0,203 mmol). Amestecul a fost agitat la 40°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat printr-un filtru de seringă. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) au furnizat Exemplul I-54E. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 10,83 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,48 - 3,43(m, 3H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,24 (qt, J = 8,1, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,1, 2,6 Hz, 2H), 1,93 (dtd, J = 11,4, 9,8, 8,9, 2,2 Hz, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (s, 2H). MS (acid trifluoroacetic/APCI+) m/z 427 (M+H)+. De asemenea, a fost furnizat produsul oxidat, Exemplul I-55.
Exemplul I-55
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Compusul din titlu a fost obţinut ca un produs secundar din Exemplul I-54E. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,45 - 3,41 (m, 1H), 2,24 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,06 (pd, J = 9,2, 2,7 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,26 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+.
Exemplul I-56
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-54D (60 mg, 0,244 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină, acid clorhidric (93 mg, 0,487 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,5 mg, 0,487 mmol) în diclorometan (4 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute. S-a adăugat 1H-indazol-4-sulfonamidă (58,2 mg, 0,292 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml). Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 13,60 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,25 - 1,22 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). MS (ESI+): m/z = 426 (M+H). De asemenea, a fost furnizat 1-(1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropanecarbonil)-1H-indazol-4-sulfonamidă. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,52 - 8,48 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,28(qq, J = 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,09 (pd, J = 9,0, 8,6, 2,6 Hz, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,82 (tdd, J = 12,3, 11,1, 6,9, 2,7 Hz, 1H), 1,71 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Exemplul I-57
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon de 4 ml s-a adăugat Exemplul I-30C (64 mg, 0,233 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (89 mg, 0,467 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (31,4 mg, 0,257 mmoli) în diclorometan (1 ml). S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (53,5 mg, 0,257 mmol) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot, iar reziduul a fost dizolvat în metanol. Mostra a fost purificată prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic şi ulterior repurificată folosind metoda AA3 pentru a obţine compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,03 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 6H), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 2H). MS (APCI) m/z 464,9 (M+H)+.
Exemplul I-58
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-58 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-62, înlocuind 1-metil-1H-indol-4-sulfonamida cu 2- metilchinolin-8-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,0, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,25 (qt, J = 7,7, 2,3 Hz, 2H), 2,14 - 1,71 (m, 4H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
Exemplul I-59
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-59 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul 1-62, înlocuind 1-metil-1H-indol-7-sulfonamida cu 2- metilchinolin-8-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,92 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,32 - 2,17 (m, 2H), 2,16 - 1,72 (m, 4H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
Exemplul I-60
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-60 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-62, substituind 1-metil-1H-indazol-7-sulfonamida cu 2-metilchinolin-8-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 2,13 - 1,88 (m, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). MS (APCI) m/z 440,0 (M+H)+.
Exemplul I-61
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-61 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-62, înlocuind pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonamidă cu 2-metilchinolin-8-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,20 - 7,02 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 4H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,86 (m, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI) m/z 426,0 (M+H)+.
Exemplul I-62
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
2-metilchinolin-8-sulfonamida (21,7 mg, 0,10 mmol, 1,0 echiv.) a fost cântărită într-un flacon de 4 ml. S-au adăugat acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (20,0 mg, 0,08 mmol, 1,0 echiv.) din exemplul I-54D, clorhidrat de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimidă (30,9 mg, 0,16 mmol, 2,0 echiv) şi DMAP (4-dimetilaminopiridină, 10,9 mg, 0,09 mmol, 1,1 echiv.) dizolvat în diclorometan (0,5 ml) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot, iar reziduul a fost reconstituit în dimetilsulfoxid/metanol (1:1). Mostra a fost purificată prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1,02 - 0,94 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451,0 (M+H)+.
Exemplul I-63
1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-54D (60 mg, 0,244 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (76 mg, 0,487 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (59,5 mg, 0,487 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute şi s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (59,6 mg, 0,268 mmoli). Amestecul a fost agitat la 45 °C timp de 2 ore şi agitat la 45 °C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin metoda HPLC cu acid trifluoroacetic a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (qq, J = 7,3, 2,5 Hz, 2H), 2,07 (pd, J = 9,0, 2,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Exemplul I-64
1-(2-metoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-49B (60 mg, 0,291 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (90 mg, 0,582 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (71,1 mg, 0,582 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (71,1 mg, 0,320 mmol). Amestecul a fost agitat la 45 °C timp de 2 ore şi a fost agitat la 45 °C timp de 3 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi a fost filtrat. Purificarea prin HTP cu metoda acidului trifluoroacetic a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
Exemplul I-65
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-65A
1-(5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de etil
O soluţie din Exemplul I-31E (1-(5-hidroxi-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de etil) (30 mg, 0,127 mmol) în acetonitril (0,6 ml) la 0° C a fost tratată prin picurare cu 2 M KOH în apă (635 μl, 1,270 mmol) timp de 2 minute, agitată timp de 5 minute, tratată cu dietil (bromodifluormetil)fosfonat (49,6 μl, 0,279 mmol) prin picurare timp de 2 minute, agitată la 0 °C timp de 30 minute şi repartizată între metil terţ-butil eter (50 mL) şi apă (25 mL). Metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 10% până la 100% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7,02 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (q, J = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
Exemplul I-65B
Acid 1-(5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
Într-o fiolă, o soluţie din Exemplul I-65A (1-(5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de etil) (20 mg, 0,070 mmol) în tetrahidrofuran (1,5 ml) şi metanol (1,5 ml) a fost tratată cu NaOH apos 3 M (1,5 mL), agitată la 80 °C timp de 12 ore, răcit şi partiţionat între 1 M HCl apos (15 mL) şi metil terţ-butil eter (50 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,67 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Exemplul I-65C
1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie a Exemplului I-65B (acid 1-(5-(difluorometoxi)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (17,2 mg, 0,067 mmol), chinolin-5-sulfonamidă) (27,7 mg, 0,133 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (25,5 mg, 0,133 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (16,28 mg, 0,133 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de eter metil terţ-butil a fost spălat cu soluţie apoasă de HCl 0,2 M (15 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:acid formic:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,69 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+.
Exemplul I-66
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-66A
1-(2,6-dihidroxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie din Exemplul I-7A (1-(2,6-dimetoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil) (1,03 g, 4,36 mmol) în CH2Cl2 (50 ml), a fost răcită la -78 °C sub azot, tratată prin picurare cu 1 M BBr3 în CH2Cl2 (4,5 mL, 4,5 mmol), agitată la - 78 °C timp de 40 minute, tratată cu mai mult 1 M BBr3 în CH2Cl2 (4 mL, 4 mmol), agitată la - 78 °C timp de 25 minute şi tratată toată odată cu HCl apos 1 M (25 ml). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute şi straturile au fost separate. Stratul apos a fost extras cu CH2Cl2 (25 ml). Straturile combinate CH2Cl2 au fost uscate (MgSO4), filtrate, concentrate şi cromatografiate pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 15% până la 50% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 9,05 (s, 2H), 6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H).
Exemplul I-66B
1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
O soluţie din Exemplul I-66B (1-(2,6-dihidroxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil) (25 mg, 0,120 mmol) şi iodură de etil (34,0 μl, 0,420 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,5 ml) a fost tratată cu 60% dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (14,41 mg, 0,360 mmol), agitată la temperatura ambiantă timp de 20 de minute şi repartizată între metil terţ-butil eter (30 ml) şi 1 M HCl apos (10 ml). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu apă (5 ml), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 5% până la 30% acetat de etil în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,58 (s, 3H), 1,66 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,16 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Exemplul I-66C
Acid 1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic
Într-o fiolă, o soluţie din Exemplul I-66B (1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil) (25 mg, 0,095 mmol) în tetrahidrofuran (1,5 mL) şi metanol (1,5 mL) a fost tratată cu NaOH apos 3 M (1,5 mL), agitată la 80 °C timp de 12 ore, răcită şi partiţionată între 1 M HCl apos (15 mL) şi metil terţ-butil eter (50 mL). Stratul de eter metil terţ-butil eter a fost spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,71 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,22 (q, J = 4,4 Hz, 2H).
Exemplul I-66D
1-(2,6-dietoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie din exemplul I-66C, acid 1-(2,6-dietoxifenil)ciclopropancarboxilic (22,8 mg, 0,091 mmol), chinolin-5-sulfonamidă (37,9 mg, 0,182 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (34,9 mg, 0,182 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (22,26 mg, 0,182 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (15 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:acid formic:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,21 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6, 4,2 Hz, 1H), 9,00 - 8,97 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 4,1, 8,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,9 Hz, 4H), 1,41 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,93 (m, 8H). LC/MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
Exemplul I-67
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă de 4 ml s-a adăugat acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (20 mg, 0,081 mmol) din Exemplul I-54D, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (31,1 mg, 0,162 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (10,91 mg, 0,089 mmol) în diclorometan (DCM) (0,5 mL). S-a adăugat terţ-butil N-erţ-butoxicarbonil-N-(5-sulfamoil-2-chinolil)carbamat (37,8 mg, 0,089 mmol). Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot. S-a adăugat acid 2,2,2-trifluoroacetic (1 ml, 12,98 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 1 oră. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot, iar reziduul reconstituit în dimetil sulfoxid/metanol şi purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic7. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,47 - 3,32 (m, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 1,02 - 0,92 (m, 2H). MS (APCI) m/z 452,0 (M+H)+.
Exemplul I-68
1-(5-ciclopropil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie din Exemplul I-12B (acid 1-(5-ciclopropil-2-metoxip)henil)ciclopropancarboxilic) (21,4 mg, 0,092 mmol), 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (41,0 mg, 0,184 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (35,3 mg, 0,184 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (22,51 mg, 0,184 mmol) în N,N-dimetilformamidă (0,3 ml) a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul a fost împărţit între metil terţ-butil eter (50 mL) şi 1 M HCl apos (15 mL). Stratul de metil terţ-butil eter a fost spălat cu HCl apos 0,2 M (15 mL), spălat cu saramură, uscat (MgSO4), filtrat, concentrat şi cromatografiat pe gel de siliciu, eluând cu un gradient de 25% până la 100% [200:1:1 acetat de etil:acid formic:H2O] în heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,50 (bs, 1H), 8,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,84 (tt, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,63 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
Exemplul I-69
1-(5-etoxi-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-69 a fost preparat aşa cum este descris în exemplul I-34B, înlocuind acidul 1-(5-etoxi-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxilic din exemplul I-31G cu Exemplul I-34B şi 2-metilchinolină-5-sulfonamidă cu chinolină-5-sulfonamidă. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) ppm δ ppm 8,91 - 8,76 (m, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,5, 5,6, 1,1 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 6,69 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 441,0 (M+H)+.
Exemplul I-70
1-(5-terţ-butil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-70 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-34B, înlocuind 2-metilchinolin-5-sulfonamida cu chinolină-5-sulfonamidă. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,42 - 1,14 (m, 11H), 0,98 - 0,88 (m, 2H). MS (APCI) m/z 453,0 (M+H)+.
Exemplul I-71
1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-71 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-35B, substituind 2-metilchinolin-5-sulfonamida cu chinolină-5-sulfonamidă. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,18 (m, 2H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,86 - 2,67 (m, 4H), 1,25 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 439,0 (M+H)+.
Exemplul I-72
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-72 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-57, înlocuind 2-metilchinolin-5-sulfonamida cu chinolină-5-sulfonamidă. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI) m/z 478,9 (M+H)+.
Exemplul I-73
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-73A
1-(4-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil
La o soluţie de Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,076 g, 0,107 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,061 g, 0,107 mmol) în tetrahidrofuran (25 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 1-bromo-4-metoxibenzen (0,669 mL, 5,35 mmol) urmat de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (24,87 mL, 10,69 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-au adăugat acetat de etil şi clorură apoasă saturată de amoniu. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş de gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-30% într-o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,57 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 207 (M+H)+.
Exemplul I-73B
1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil
O soluţie de 1-(4-metoxifenil)ciclopropanecarboxilat de metil din Exemplul I-73A (0,702 g, 3,40 mmol) şi tribromură de benziltrimetilamoniu (2,65 g, 6,81 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) şi apă degazată (6,00 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 40 de ore. Amestecul a fost diluat cu 100 ml de dietil eter şi filtrat. Stratul organic a fost separat şi concentrat în vid. Reziduul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu 100% diclorometan pentru a furniza produsul brut care a fost purificat în continuare pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-4% metanol/diclorometan pe o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 285 (M+H)+.
Exemplul I-73C
(1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)metanol
La o soluţie de 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-73B (0,7 g, 2,455 mmol) în diclorometan (7,0 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de diizobutilaluminiu în diclorometan (7,36 ml, 7,36 mmol). Reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 30 minute şi a fost stinsă cu 20 ml acid citric apos 1 N. Stratul organic a fost separat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-4% metanol/diclorometan pe o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 239 (M+H-H2O)+.
Exemplul I-73D
2-bromo-1-metoxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropil)benzen
La o soluţie de (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)metanol din Exemplul I-73C (525 mg, 2,042 mmol) în N,N-dimetilformamidă (4 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (163 mg, 4,08 mmol). După 30 minute, s-a adăugat iodometan (0,255 ml, 4,08 mmol) şi reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 2 ore. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml) şi extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat, iar materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). MS (APCI+) m/z 239 (M + H-metanol)+.
Exemplul I-73E
1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,028 g, 0,039 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,022 g, 0,039 mmol) în tetrahidrofuran (10 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2-bromo-1-metoxi-4-(1-(metoximetil)ciclopropil)benzen din Exemplul I-73D (0,53 g, 1,955 mmol) urmat de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (9,09 ml, 3,91 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 3 zile. S-a adăugat acetat de etil şi clorură apoasă saturată de amoniu, iar stratul organic a fost spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu un acetat de etil în heptan la un gradient de 0-60% pentru o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,58 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,86 - 0,79 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-73F
Acid 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil din Exemplul I-73E (340 mg, 1,171 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2,6 ml), metanol (2,60 ml) şi apă (2,60 ml) şi apoi tratat cu hidroxid de sodiu (234 mg, 5,85 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35°C peste noapte. Reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos 1 N (aproximativ 6 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,23 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,83 - 0,80 (m, 4H). MS (ESI-) m/z 275 (M-H).
Exemplul I-73G
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil) ciclopropancarboxilic din Exemplul I-73F (80 mg, 0,290 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (111 mg, 0,579 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (38,9 mg, 0,318 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (60,3 mg, 0,290 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric 1 N apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (s, 2H), 0,80 - 0,76 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul I-74
1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(1-(metoximetil)ciclopropil)fenil)ciclopropancarboxilic din Exemplul I-73F (80 mg, 0,290 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (111 mg, 0,579 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (38,9 mg, 0,318 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (64,3 mg, 0,290 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric 1 N apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (s, 2H), 0,84 - 0,72 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul I-75
1-(2-metoxichinolin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-75A
Acid 1-(2-metoxichinolin-3-il)ciclopropanecarboxilic
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în procedurile descrise în Exemplul I-3A până la Exemplul I-3D, substituind 3-(bromometil)-2-metoxichinolina cu 3-(bromometil)-5-ciclobutil-2-metoxipiridină.
Exemplul I-75B
1-(2-metoxichinolin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-75A (45 mg, 0,185 mmol), N1-((etilimino)etilenă)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (57,4 mg, 0,370 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (45,2 mg, 0,370 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (41,1 mg, 0,185 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 2 ore, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute) a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,86 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 448,2 (M+H)+.
Exemplul I-76
1-(2-metoxichinolin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec de acid 1-(2-metoxichinolin-3-il)ciclopropancarboxilic (Exemplul I-75A, 30 mg, 0,123 mmol) şi N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (38,3 mg, 0,247 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,1 mg, 0,247 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (25,7 mg, 0,123 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 3 ore, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute), urmată de purificare printr-un cartuş cu gel de siliciu de 4 g a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,90 (d, J = 58,4 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 11,8, 7,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
Exemplul I-77
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-77A
2-bromo-1-izopropoxi-4-metilbenzen
La 2-bromo-4-metilfenol [CAS # 6627-56-0] (2 g, 10,69 mmol) în N,N-dimetilformamidă (10 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (2,96 g, 21,39 mmoli) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. S-a adăugat prin picurare 2-iodopropan (2,135 ml, 21,39 mmol) şi amestecul s-a agitat la 50 °C peste noapte. La amestecul de reacţie s-a adăugat acetat de etil (20 ml). Amestecul a fost filtrat, iar materialul a fost spălat cu acetat de etil (10 ml x 2). Straturile organice combinate s-au spălat cu apă şi saramură, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-40% pentru a furniza 2-bromo-1-izopropoxi-4-metilbenzen. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
Exemplul I-77B
1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxilat de metil
La exemplul I-77A (2,10 g, 9,17 mmol) în 10 mL de tetrahidrofuran uscat s-a adăugat Q-Phos (pentafenil(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,130 g, 0,183 mmol) şi tris(dibenzilideneacetonă)dipaladiu(0) (0,168 g, 0,183 mmol). O soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (45,8 ml, 18,33 mmol) în tetrahidrofuran (0,40 mmol/ml, 46 ml) a fost adăugată printr-o canulă din oţel inoxidabil sub presiune de azot. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 minute. S- au adăugat acetat de etil şi soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g, eluând cu acetat de etil în heptan folosind un gradient de 0-50% pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
Exemplul I-77C
Acid 1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
Exemplul I-77B (2,0 g, 8,05 mmol) şi hidroxid de litiu (1,93 g, 81 mmol) au fost adăugaţi la metanol (10 mL) şi apă (3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 45°C peste noapte. Amestecul a fost concentrat la jumătate din volumul său şi pH-ul a fost ajustat între 0 ~1 prin adăugarea de HCl apos 2 M. Amestecul a fost extras cu diclorometan (20 ml x 3) şi organicele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H), 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Exemplul I-77D
1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-ilulfonil)ciclopropancarboxamidă
Un amestec din Exemplul I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (133 mg, 0,854 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (104 mg, 0,854 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (89 mg, 0,427 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 3 ore, şi concentrat. Reziduul a fost dizolvat în metanol (3 ml) şi filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute), urmată de purificarea printr-un cartuş cu gel de siliciu de 4 g, eluând cu metanol în acetat de etil la gradient 0-10% pentru a scăpa de săruri, a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,10 - 8,96 (m, 2H), 8,32 (ddd, J = 7,3, 6,1, 1,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
Exemplul I-78
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Un amestec din Exemplul I-77C (100 mg, 0,427 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (133 mg, 0,854 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (104 mg, 0,854 mmol) în diclorometan (2 ml) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (95 mg, 0,427 mmol). Amestecul a fost agitat la 45°C timp de 2 ore, şi a fost concentrat. Reziduul a fost dizolvat în metanol (2 ml) şi amestecul a fost filtrat. Purificarea prin HPLC cu fază inversă (C18, CH3CN/H2O (0,1% acid trifluoracetic), 5-95%, 20 minute), urmată de purificare printr-un cartuş cu gel de siliciu de 4 g, eluând cu metanol în acetat de etil la gradient 0-10% pentru a scăpa de săruri, a furnizat compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,23 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
Exemplul I-79
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-79 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-67, înlocuind acidul 1-(2-metoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxilic din Exemplul I-44B cu acid 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,83 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,24 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 412,0 (M+H)+.
Exemplul I-80
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Chinolina-5-sulfonamidă (22,6 mg, 0,11 mmol, 1,2 echiv.) a fost cântărită într-un flacon de 4 ml. Acidul 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropanecarboxilic (Exemplul I-86D, 25 mg, 0,09 mmol, 1,0 echiv.), 4-dimetilaminopiridina (12,2 mg, 0,10 mmol, 1,1 echiv.) şi EDC HCl (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCI, 34,4 mg, 0,18 mmol, 2,0 echiv.) au fost toate combinate şi dizolvate în 0,4 ml diclorometan. Această soluţie stoc a fost adăugată la flaconul de 4 ml conţinând chinolină-5-sulfonamidă. Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot, iar reziduul a fost dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol. Amestecul a fost purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic8 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,10 - 8,99 (m, 2H), 8,40 - 8,28 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,41 - 6,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,41 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,69 - 1,31 (m, 6H), 0,94 - 0,86 (m, 2H). MS (APCI) m/z 467,0 (M+H)+.
Exemplul I-81
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-81 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-67, înlocuind acidul 1-(2,5-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxilic [CAS # 1260676-68-3] cu acidul 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,37 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 396,1 (M+H)+.
Exemplul I-82
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,227 mmol) din Exemplul I-89B, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (87 mg, 0,454 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,5 mg, 0,250 mmol) în diclorometan anhidru (0,75 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (47,3 mg, 0,227 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric IN apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu metanol (0,75 ml), filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,51 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 411 (M+H)+.
Exemplul I-83
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,227 mmol) din Exemplul I-89B, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (87 mg, 0,454 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,5 mg, 0,250 mmol) în diclorometan anhidru (0,75 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (50,5 mg, 0,227 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric IN apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute pentru a produce produsul brut. Materialul brut a fost triturat cu metanol (1 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,47 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (bs, 2H), 0,79 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
Exemplul I-84
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N (2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-84A
2-bromo-4-etil-1-metoxibenzen
La o soluţie de 1-etil-4-metoxibenzen (2 ml, 14,10 mmol) în acetonitril (30 ml) s-a adăugat 1-bromopirolidin-2,5-dionă (2,76 g, 15,51 mmoli) şi reacţia a fost agitată sub azot la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost preluat în apă (50 ml) şi hexani (100 ml). Organicele au fost separate şi uscate pe sulfat de magneziu anhidru pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul I-84B
1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanecarbonitril
La un balon cu fund rotund de 100 ml sub azot s-a adăugat BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 0,463 g, 0,744 mmol) şi Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(O), 0,341 g, 0,372 mmol) şi tetrahidrofuran degazat (7,59 ml) şi amestecul a fost degazat şi a fost agitat sub azot timp de 30 de minute. Apoi s-a adăugat la suspensia catalizată o soluţie degazată de 2-bromo-4-etil-1-metoxibenzen (1,497 mL, 9,30 mmol) din Exemplul I-84A şi ciclopropancarbonitril (1,345 mL, 13,95 mmol) în ciclopentil metil eter (18,98 mL). La amestec s-a adăugat LiHMDS 1 M (bis(trimetilsilil)amidă de litiu, 27,9 ml, 27,9 mmoli) în tetrahidrofuran lent în 30 de minute la temperatura ambiantă. Reacţia a fost încălzită la 80 °C peste noapte. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă şi diluată cu acetat de etil (200 mL) şi clorură de amoniu apoasă saturată (500 mL). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras din nou de două ori cu 100 ml acetat de etil. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat utilizând un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani timp de 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,59 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,21 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 3H).
Exemplul I-84C
Acid 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropancarbonitril (0,681 g, 3,38 mmol) din exemplul I-84B a fost dizolvat în etanol (5 ml). S-a adăugat o soluţie de hidroxid de sodiu (1,320 g, 33,0 mmol) în apă (2,500 ml) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 90 °C timp de 16 ore. Solventul a fost redus în volum şi reziduul a fost răcit într-o baie de gheaţă şi acidulat cu HCl apos 6M (6 ml). Precipitatul rezultat a fost filtrat şi spălat cu apă. Materialul brut a fost supus la condiţiile de reacţie peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 7,01 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 1,33 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 221 (M+H)+.
Exemplul I-84D
1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,250 mmol) din Exemplul I-84C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (96 mg, 0,499 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,5 mg, 0,250 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (60 mg, 0,270 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu 1,0 ml de HCl 1N apos şi reacţia a fost filtrată printr-un filtru de seringă şi diluată cu dimetil sulfoxid şi purificată prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compoziţia din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,62 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+.
Exemplul I-85
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-85A
Acid 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropanecarboxilic
1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,5 g, 1,754 mmol, Exemplul I-I-73B) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (3 mL), metanol (3 mL) şi apă (3 mL) şi a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,351 g, 8,77 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35 °C peste noapte, concentrat în vid şi stins cu acid citric apos IN (aproximativ 10 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi hexani şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,23 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
Exemplul I-85B
(1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)carbamat de terţ -butil
La o soluţie de acid 1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (100 mg, 0,369 mmol) din Exemplul I-85A, 2-metilpropan-2-ol (0,141 mL, 1,475 mmol) în toluen (1 mL) la temperatura ambiantă sub azot într-un flacon uscat de 20 ml, s-a adăugat trietilamină (0,072 ml, 0,516 mmol) urmată de site moleculare 4Å (0,13 g). Amestecul a fost agitat timp de 5 minute şi s-a adăugat difenil fosforazidat (0,087 mL, 0,406 mmol). Amestecul a fost agitat încă 15 minute la temperatura ambiantă şi timp de 2 ore la 77 °C. Amestecul a fost filtrat şi filtratul a fost concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat pe un cartuş de 12 g cu 0-100% acetat de etil/heptani în 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,22 (bs, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
Exemplul I-85C
(1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)(metil)carbamat de terţ-butil
O suspensie de NaH (25,9 mg, 0,649 mmol) în N,N-dimetilformamidă (1,5 ml) a fost răcită la 0 °C. S-a adăugat (1-(3-brom-4-metoxifenil)ciclopropil)carbamat de terţ-butil din exemplul I-85B (148 mg, 0,432 mmol). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 10 minute, încălzit la temperatura ambiantă şi agitat timp de 20 minute. S-a adăugat iodometan (0,035 ml, 0,562 mmol) în picături. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore, stins cu clorură de amoniu apoasă 1 N şi extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat la sec. Materialul brut a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/heptani în 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (s, 2H), 1,17 (s, 2H). MS (ESI+) m/z = 256 (M+H-Boc)+.
Exemplul I-85D
(1-(3-(1-cianociclopropil)-4-metoxifenil)ciclopropil)(metil)carbamat de terţ-butil
La un balon cu fund rotund de 100 ml sub azot s-a adăugat BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 19,58 mg, 0,031 mmol) şi Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(O), 14,39 mg, 0,016 mmol) şi tetrahidrofuran degazat (321 μl). Amestecul a fost degazat şi a fost agitat sub azot timp de 30 de minute. O soluţie degazată de (1-(3-bromo-4-metoxifenil)ciclopropil)(metil)carbamat de terţ-butil (140 mg, 0,393 mmol) din exemplul I-85C şi ciclopropancarbonitril (56,8 μl, 0,589 mmol) în ciclopentil metil eter (802 pl) a fost adăugată la suspensia de catalizare. La amestec s-a adăugat apoi 1M LiHMDS (bis(trimetilsilil)amidă de litiu, 1179 pl, 1,179 mmoli) în tetrahidrofuran lent în 20 de minute la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C timp de 16 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă şi diluată cu acetat de etil (7 ml) şi clorură de amoniu apoasă saturată (16 ml). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras din nou de două ori cu 10 ml de acetat de etil. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/hexani peste 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,12 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 1H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,60 (bs, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (bs, 2H), 1,25 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (bs, 2H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H-Boc)+.
Exemplul I-85E
Acid 1-(5-(1-((terţ-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropil)-2-metoxifenil) ciclopropancarboxilic
(1-(3-(1-cianociclopropil)-4-metoxifenil)ciclopropil)(metil)carbamat de terţ-butil (75 mg, 0,219 mmol) din exemplul I-85D a fost dizolvat în etanol (0,5 ml). S-a adăugat o soluţie de hidroxid de sodiu (85 mg, 2,135 mmol) în apă (0,250 ml) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 90 °C timp de 5 zile. Solventul a fost redus în volum şi reziduul a fost acidulat cu acid citric apos 1 M (2 ml). Precipitatul rezultat a fost extras cu diclorometan. Produsele organice au fost concentrate şi purificate pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 20-100% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,11 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (bs, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,63 (s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,13 (bs, 4H). MS (APCI+) m/z 262 (M+H-Boc)+.
Exemplul I-85F
1-{2-metoxi-5-[1-(metilamino)ciclopropil]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-(1-((terţ-butoxicarbonil)(metil)amino)ciclopropil)-2-metoxifenil)ciclopropancarboxilic (31 mg, 0,086 mmol) din Exemplul I-85E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3, N3-dimetilpropane-1,3-diamină (32,9 mg, 0,172 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (11,53 mg, 0,094 mmol) în diclorometan anhidru (0,5 ml) s-a adăugat chinolina-5-sulfonamidă (17,86 mg, 0,086 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric IN apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute pentru a produce intermediarul Boc. Intermediarul a fost tratat cu 0,2 mL diclorometan şi acid trifluoroacetic (0,4 mL, 5,19 mmol) şi agitat timp de 1 oră la temperatura ambiantă. Solventul a fost evaporat în vid, iar reziduul a fost triturat cu 4 ml dietil eter. Precipitatul rezultat a fost filtrat pentru a furniza compusul din titlu ca sare a acidului trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 9,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,37 - 1,26 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,98 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+.
Exemplul I-86
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-86A
1-ciclobutil-3,5-dimetoxibenzen
Într-un balon de 250 ml, 1-bromo-3,5-dimetoxibenzen (2 g, 9,21 mmol) [CAS # 20469-65-2] a fost dizolvat în tetrahidrofuran (120 ml) şi tratat cu acetat de paladiu(II) (0,207 g , 0,921 mmol) şi diciclohexil (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfină (0,378 g, 0,921 mmol), urmată de adăugare prin picurare timp de câteva minute de 0,5 M bromură de ciclobutilzinc(II) (23,96 mL, 11,98 mmol) în tetrahidrofuran prin pâlnie de adăugare la temperatura ambiantă. După 16 ore, amestecul a fost turnat în 80 ml de clorură de amoniu apoasă saturată şi extras cu acetat de etil (2 x 100 ml). Organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. MS (ESI+) m/z 193 (M+H)+.
Exemplul I-86B
2-bromo-5-ciclobutil-1,3-dimetoxibenzen
Într-un balon cu fund rotund de 250 ml, 1-ciclobutil-3,5-dimetoxibenzen (1,7 g, 8,84 mmol) din Exemplul I-86A a fost dizolvat în diclorometan (25 ml) şi răcit la 0 °C într-o baie de gheaţă. La reacţie s-a adăugat N-bromosuccinimidă (1,574 g, 8,84 mmol). Reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 1 oră. Amestecul a fost turnat în 50 ml de bicarbonat de sodiu apos saturat şi a fost extras cu diclorometan (2 x 100 ml). Organicele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu (acetat de etil/eter de petrol = 1/10) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,81 - 3,72 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 3H), 1,84 - 1,77 (m, 1H).
Exemplul I-86C
1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil
Compusul din titlu a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul I-1B, substituind 2-bromo-5-ciclobutil-1,3-dimetoxibenzenul din exemplul I-86B cu 1-bromo-2-metoxibenzen. MS (ESI+) m/z 291 (M+H)+.
Exemplul I-86D
Acid 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilic
Într-un balon cu fund rotund de 250 ml, 1 (4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilat de metil (3,8 g, 13,09 mmol) din Exemplul I-86C a fost dizolvat în metanol (20 ml) şi tetrahidrofuran (40 ml), şi s-a adăugat hidroxid de sodiu apos 10 M (42,3 ml, 423 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 70 °C timp de 32 de ore, răcit într-o baie de gheaţă şi acidulat cu clorură de hidrogen apoasă 6 N la pH = 2. Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil (2 × 100 ml) şi extractele organice au fost spălate cu saramură (100 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost triturat cu terţ-butil metil eter (20 ml). Materialul a fost filtrat şi uscat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,35 - 2,22 (m 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-86E
La o soluţie de acid 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropancarboxilic (87 mg, 0,315 mmol) din Exemplul I-86D, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (121 mg, 0,630 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (38,5 mg, 0,315 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (61,8 mg , 0,315 mmol). Soluţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu 0,5 mL de IN HCl apos şi substanţele organice brute au fost purificate prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A). Materialul a fost spălat cu acetat de etil, eter şi metanol pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,59 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,43 - 6,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 1H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,91 - 0,76 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul I-87
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-87
2-bromo-1-izopropoxi-4-metilbenzen
La 2-bromo-4-metilfenol (2 g, 10,69 mmol) în N,N-dimetilformamidă (10 ml) s-a adăugat carbonat de potasiu (2,96 g, 21,39 mmoli) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat timp de 10 minute şi apoi s-a adăugat 2-iodopropan (2,135 mL, 21,39 mmol) prin picurare şi amestecul a fost încălzit la 50 °C timp de 16 ore sub agitare. S-a adăugat acetat de etil (20 ml), reacţia a fost filtrată şi materialul a fost clătit cu acetat de etil (2 x 20 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-40% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,35 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,3, 2,1, 0,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.
Exemplul I-87B
1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
La 2-Bromo-1-izopropoxi-4-metilbenzen (2,10 g, 9,17 mmol) din Exemplul I-87A în 10 ml de tetrahidrofuran uscat s-a adăugat Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,130 g, 0,183 mmol) şi tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0) (0,168 g, 0,183 mmol). O soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (45,8 ml, 18,33 mmol) în tetrahidrofuran (0,40 mmol/ml, 46 ml) a fost adăugată printr-o canulă din oţel inoxidabil sub presiune de azot. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 minute. S-au adăugat acetat de etil şi clorură apoasă saturată de amoniu. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi a fost concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-50% pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 249 (M+H)+.
Exemplul I-87C
Acid 1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
Un amestec de metil 1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat (2,0 g, 8,05 mmol) din Exemplul I-87B şi hidroxid de litiu (1,929 g, 81 mmol) în metanol (10 ml) şi apă (3 ml) au fost agitate la 40 °C timp de 16 ore. Solventul a fost redus la jumătate şi a fost ajustat la pH ~ 1 prin adăugarea de HCl apos 6M. Amestecul a fost extras cu diclorometan (20 ml x 3), spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,09 - 6,96 (m, 2H), 6,79 - 6,68 (m, 1H), 4,53 (pd, J = 6,1, 0,6 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 235 (M+H)+.
Exemplul I-87D
2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamidă
5-bromo-2-clorochinolină (8 g, 33,0 mmol) a fost dizolvată în 1-metil-2-pirolidinonă (33,0 ml). S-a adăugat dialialină (12,22 ml, 99 mmoli) şi soluţia rezultată a fost încălzită la 100 °C timp de 30 de ore, adăugând mai multe porţiuni (3 x 8 ml) de alilamină răspândite în acest timp. Reacţia a fost redusă în volum, diluată cu apă (100 ml) şi extrasă cu metil terţ-butil eter (3 x 100 ml). Extractele combinate au fost spălate cu apă (50 ml) şi saramură (50 ml) şi uscate pe sulfat de sodiu. După filtrare, solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil 0-5% în hexani pentru a da N,N-diialil-5-bromochinolin-2-amină (10 g, 33,0 mmol). N,N-diialil-5-bromochinolin-2-amina a fost dizolvată în tetrahidrofuran (165 ml) şi soluţia a fost răcită la <-70 °C înainte de adăugarea de n-butilitiu (2,5 M în hexan, 14,45 ml, 36,3 mmoli) prin picurare timp de aproximativ 5 minute, menţinând o temperatură internă sub -68 °C. Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 min, la aceeaşi temperatură şi stins prin adăugare de SO2 (g). Amestecul a fost concentrat în vid pentru a furniza 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfinat de litiu (9,71 g, 33,0 mmol). 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfinatul de litiu a fost apoi dizolvat în apă (66,0 ml) şi s-au adăugat acetat de sodiu trihidrat (6,29 g, 46,2 mmoli) şi acid (aminooxi)sulfonic (5,22 g, 46,2 mmoli) într-o singură porţie. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 oră, s-au adăugat 2 ml de tetrahidrofuran şi agitarea s-a continuat timp de încă 30 de minute la temperatura ambiantă. După 90 de minute, reacţia a fost filtrată şi materialul a fost spălat cu apă şi heptani. Materialul brut a fost dizolvat în 300 ml de acetat de etil, spălat cu apă şi saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 40%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,64 (dd, J = 9,6, 0,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,85 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,91 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,2 Hz, 2H), 5,25 - 5,15 (m, 4H), 4,89 (s, 2H), 4,27 (dt, J = 5,5, 1,7 Hz, 4H).
Exemplul I-87E
N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,213 mmol) din Exemplul I-87C, N,N-dimetilpiridin-4-amină (26,1 mg, 0,213 mmol) şi clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (82 mg, 0,427 mmol) în diclorometan (1 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (78 mg, 0,257 mmoli) din exemplul I-87D. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 ore şi stins cu 0,5 ml de HCl apos IN. Produsele organice au fost purificate folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 6,85 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,89 (m, 2H), 5,24 (dq, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 5,23 - 5,19 (m, 2H), 4,50 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,29 (dt, J = 5,5, 1,6 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,51 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,00 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+.
Exemplul I-87F
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă
N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izopropoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxamidă (30 mg, 0,058 mmol) a fost dizolvată în etanol (0,5 ml) şi apă (0,5 ml), degazată cu un flux de azot barbotat şi tratat cu RhCl(PPh3)3 (catalizator Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 2,67 mg, 2,89 μmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C. După 5 ore, solventul a fost redus în volum şi reacţia a fost filtrată. Precipitatul a fost spălat cu eter pentru a da material brut care a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul I-88
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-88A
1-(4-metoxifenil)ciclobutanol
Soluţia de bromură de (4-metoxifenil)magneziu (121 ml, 60,5 mmol) a fost răcită la -78 °C înainte de adăugarea prin picurare de ciclobutanonă (4,76 ml, 63,7 mmol). După ce adăugarea a fost completă, reacţia a fost încălzită la temperatura ambiantă şi stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată. Amestecul a fost diluat cu metil terţ-butil eter. Stratul organic a fost spălat cu clorură de amoniu apoasă saturată şi saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,50 - 7,40 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,17 - 2,07 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,74 - 1,60 (m, 1H).
Exemplul I-88B
1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen
La o soluţie răcită (baie de gheaţă) de 1-(4-metoxifenil)ciclobutanol (7,10 g, 39,8 mmol) din Exemplul I-88A în N,N-dimetilformamidă (66,4 ml) s-a adăugat hidrură de sodiu (2,390 g, 59,8 mmoli) şi reacţia a fost agitată la 5 °C timp de o oră. S-a adăugat iodometan (4,96 ml, 80 mmol) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura ambiantă şi a fost agitată timp de 16 ore. S-a adăugat apă şi soluţia a fost diluată cu metil terţ-butil eter (400 ml). Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,39 - 7,30 (m, 2H), 6,95 - 6,75 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 4H), 1,91 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,64 (dp, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H).
Exemplul I-88C
2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen
O soluţie de 1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen (8 g, 41,6 mmoli) din exemplul I-88B şi N-bromosuccinimidă (8,15 g, 45,8 mmoli) în acetonitril (41,6 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 3 ore. Solventul a fost evaporat în vid. Materialul brut a fost triturat cu diclorometan şi filtrat. Filtratul a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-20% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,01 - 1,87 (m, 1H), 1,65 (dq, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 239 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-88D
1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,052 g, 0,074 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,042 g, 0,074 mmol) în tetrahidrofuran (12 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen (1 g, 3,69 mmol) din exemplul I-88C urmat de o soluţie proaspăt preparată de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (16,39 ml, 7,38 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. S-au adăugat diclorometan şi clorură de amoniu apoasă saturată. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-50% într-o perioadă de 15 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 4H), 1,92 (dtt, J = 11,1, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (dq, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 259 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-88E
Acid 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,29 g, 0,999 mmol) din Exemplul I-88D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1,5 ml) şi metanol (1,500 ml) şi apă (1,500 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,200 g, 4,99 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35 °C peste noapte şi reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric IN (aproximativ 2,5 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,30 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 4H), 1,91 (dtd, J = 11,2, 9,2, 4,6 Hz, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 3H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 245 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-88F
1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,217 mmol) din Exemplul I-88E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (83 mg, 0,434 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (29,2 mg, 0,239 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (45,2 mg , 0,217 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric IN apos şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter (3 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,32 (ddd, J = 12,9, 8,6, 4,7 Hz, 2H), 2,24 (ddd, J = 12,2, 9,5, 7,9 Hz, 2H), 1,84 (ddq, J = 10,9, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,58 (dp, J = 10,9, 8,4 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul I-89
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-89A
1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarbonitril
La un balon cu fund rotund de 250 ml sub azot s-a adăugat BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 1,033 g, 1,658 mmol) şi Pd2(dba)3 (tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(O), 0,759 g, 0,829 mmol) şi tetrahidrofuran degazat (16,92 ml). Amestecul a fost degazat şi a fost agitat sub azot timp de 30 de minute. S-a adăugat o soluţie degazată de 2-bromo-1-etoxi-4-metilbenzen (4,459 g, 20,73 mmol) [CAS # 103260-55-5] şi ciclopropancarbonitril (3,00 mL, 31,1 mmol) în ciclopentil metil eter (42,3 mL) la suspensia de catalizare. La acest amestec s-a adăugat 1 M bis(trimetilsilil)amidă de litiu (62,2 ml, 62,2 mmol) în tetrahidrofuran încet în 30 de minute la temperatura ambiantă. Reacţia a fost încălzită la 80 °C peste noapte. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă şi a fost diluată cu metil terţ-butil eter (200 mL) şi clorură de amoniu apoasă saturată (140 mL). Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras din nou de două ori cu 250 ml de metil terţ-butil eter. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate printr-un dop de gel de siliciu şi concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat utilizând un cartuş cu gel de siliciu de 120 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/hexani timp de 60 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,50 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 202 (M+H)+.
Exemplul I-89B
Acid 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropanecarbonitril (2,865 g, 14,24 mmol) din Exemplul I-89A a fost dizolvat în etanol (10 ml). S-a adăugat o soluţie de hidroxid de sodiu (5,392 g, 135 mmol) în apă (5,00 ml) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 90 °C. După 1 oră, s-a adăugat etanol suplimentar (10 ml) şi reacţia a continuat să se încălzească la 90 °C timp de 72 de ore. Reacţia a fost turnată într-o soluţie răcită cu gheaţă de clorură de hidrogen apos 6 N (23,13 mL, 139 mmol) la pH acid. Precipitatul rezultat a fost filtrat şi spălat cu apă pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,85 (s, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 218 (M-H)-.
Exemplul I-89C
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (0,1 g, 0,454 mmol) din Exemplul I-89B, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamină (0,174 g, 0,908 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (0,061 g, 0,499 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (0,138 g, 0,454 mmol) din exemplul I-87D. După 1 oră, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de HCl 1N apos şi pusă într-un tub extractor apos/organic cu diclorometan. Solventul a fost îndepărtat pentru a da N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxamidă brută. N -((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxamida brută a fost deprotejată prin diluare cu 0,5 ml etanol şi 0,5 ml apă, degazând cu azot. şi adăugând RhCl(PPh3)3 (catalizator Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 3,4 mg, 3,67 μmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 3 ore. S-a adăugat RhCI(PPh3)3 suplimentar (10 mg) şi amestecul a fost agitat la 100 °C timp de încă 3 ore. Amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A). Materialul a fost triturat cu metanol pentru a furniza compusul din titlu sub formă de sare a acidului trifluoroacetic. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,83 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,11 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,77 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 424 (M-H)-.
Exemplul 1-90
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-90A
3-(4-metoxifenil)oxetan-3-ol
La o soluţie răcită (baie de gheaţă/saramură) de 0,5 M bromură de (4-metoxifenil)magneziu (102 mL, 51,0 mmol) în tetrahidrofuran (5 mL) s-a adăugat oxetan-3-onă (3,061 g, 42,5 mmol) în picături, păstrând temperatura internă sub 0 °C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească încet la temperatura ambiantă şi a fost agitată timp de 16 ore. Reacţia a fost răcită într-o baie de gheaţă, stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (100 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter (500 ml). Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Materialul a fost triturat cu dietil eter. Reziduul a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu un gradient de 5-50% acetat de etil/hexani timp de 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,92 - 4,85 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 378 (2M+NH4)+, 383 (2M+Na)+.
Exemplul I-90B
3-(4-metoxifenil)oxetan
La o soluţie răcită (baie de gheaţă) de 3-(4-metoxifenil)oxetan-3-ol (1,679 g, 9,32 mmol) din Exemplul I-90A şi trietilsilan (1,651 mL, 10,34 mmol) în diclorometan (24 mL) s-a adăugat acid 2,2,2-trifluoroacetic (7,90 ml, 102 mmol) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura ambiantă. După aproximativ 4 ore, reacţia a fost stinsă turnând-o încet într-o soluţie cu agitare rapidă de bicarbonat de sodiu apos saturat (100 ml) şi când barbotarea s-a diminuat (pH uşor bazic), soluţia a fost diluată cu metil terţ-butil eter (500 mL). Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 - 7,31 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,20 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+.
Exemplul I-90C
3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetan
La o soluţie de 3-(4-metoxifenil)oxetan (1,45 g, 8,83 mmol) din Exemplul I-90B în acetonitril (25 mL) s-a adăugat 1-bromopirolidină-2,5-dionă (1,729 g, 9,71 mmol) şi reacţia a fost agitată sub azot la temperatura ambiantă timp de 15 ore. S-a adăugat suplimentar 1-bromopirolidin-2,5-dionă (0,891 g) şi s-a continuat agitarea timp de 30 de minute. Solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost preluat în apă (50 ml) şi hexani (100 ml). Substanţele organice au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/hexani timp de 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 6,7, 6,1 Hz, 2H), 4,16 (tt, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Exemplul I-90D
1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 3-(3-bromo-4-metoxifenil)oxetan (1,100, 4,52 mmol) din Exemplul I-90C în tetrahidrofuran (5 mL) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,052 g, 0,090 mmol) şi Q- Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,064 g, 0,090 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute şi s-a adăugat 0,4 M în soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (20,11 ml, 9,05 mmoli) în picături timp de 5 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 ore la temperatura ambiantă, moment în care a fost stins cu clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml), diluat cu metil terţ-butil eter (400 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu 0-50% acetat de etil/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,76 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,18 (tt, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
Exemplul I-90E
Acid 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropanecarboxilat de metil (1,141 g, 4,35 mmol) din exemplul I-90D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (3,0 ml), metanol (3,0 ml) şi apă (3,0 ml) mL), tratat cu hidroxid de sodiu (1,218 g, 30,4 mmol) şi agitat la 70 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost redusă în volum, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos concentrat (aproximativ 2,5 ml) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,33 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 6,9, 6,0 Hz, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,19 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
Exemplul I-90F
1-[2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(oxetan-3-il)fenil)ciclopropancarboxilic (53 mg, 0,213 mmol) din Exemplul I-90E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (82 mg, 0,427 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28,7 mg, 0,235 mmol) în diclorometan anhidru (1 mL) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (50 mg, 0,240 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,5 ml de HCl apos IN şi reacţia a fost introdusă într-un tub extractor apos/organic cu diclorometan. Stratul organic a fost concentrat şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,23 - 9,08 (m, 2H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 8,40 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 4,96 - 4,88 (m, 0H), 4,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 0H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 0H), 3,65 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
Exemplul I-91
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-91A
1-(2-bromofenil)propan-2-onă oximă
O soluţie de 2-bromfenilacetonă (5,00 g, 23,47 mmol), clorhidrat de hidroxilamină (1,680 g, 24,17 mmol) şi acetat de sodiu (1,981 g, 24,15 mmol) în metanol (160 ml) şi apă (8 ml) a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost adăugat la 500 ml de terţ-butil eter metilic şi spălat cu câte 50 ml apă, bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură. Produsele organice au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. MS (ESI+) m/z 228, 230 Br dublet (M+H)+.
Exemplul I-91B
2-(2-bromfenil)-3-metil-2H-azirină
La o soluţie de 1-(2-bromofenil)propan-2-onă oximă (5,17 g, 22,67 mmol) din exemplul I-91A şi N-etil-N-izopropilpropan-2-amină (7,92 ml, 45,3 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (227 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat prin picurare o soluţie de clorură de metansulfonil (3,53 ml, 45,3 mmoli) în 20 ml de tetrahidrofuran anhidru prin canulă. După agitare la temperatura ambiantă timp de 1 oră, s-a adăugat prin picurare 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă (13,67 mL, 91 mmol). Agitarea s-a continuat la temperatura ambiantă timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost trecut printr-un tampon de gel de siliciu, concentrat în vid şi purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 120 g cu 10% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,54 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H)+.
Exemplul I-91C
4-bromo-2-metil-1H-indol
O soluţie de 2-(2-bromofenil)-3-metil-2H-azirină (1,73 g, 8,24 mmol) din Exemplul I-91B în o-xilen (27,5 ml) a fost încălzită la 170 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu 0-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (dq, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
Exemplul I-91D
2-metil-1H-indol-4-sulfonamidă
O soluţie de 4-bromo-2-metil-1H-indol (0,978 g, 4,66 mmol) din Exemplul I-91C, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octan-1,4-diiu-1,4-disulfinat (0,671 g, 2,79 mmol), PdCl2(AmPhos)2 (bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfină)dicloropaladiu(II), 0,165 g, 0,233 mmol) în 2-propanol (23,28 ml) şi N-etil-N-izopropilpropan-2-amină (2,439 mL, 13,97 mmol) a fost stropită cu azot şi încălzită la 75 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi filtrat pentru a da 1-(terţ-butoxicarbonil)-1H-indazol-4-sulfinat brut. La soluţie s-au adăugat 40 ml de apă, urmată de acetat de sodiu (0,458 g, 5,59 mmol) şi acid (aminooxi)sulfonic (0,632 g, 5,59 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 72 ore. S-au adăugat acetat de sodiu suplimentar (0,458 g, 5,59 mmol) şi acid (aminooxi)sulfonic (0,632 g, 5,59 mmol). După 4 ore, s-a adăugat baza Hunig (2 ml) pentru a face amestecul de reacţie mai bazic şi s-a adăugat acid (aminooxi)sulfonic suplimentar (0,632 g, 5,59 mmol). O oră mai târziu, solventul a fost redus în volum şi amestecul a fost extras cu 2 x 200 ml acetat de etil. Organicele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi solventul îndepărtat în vid. Materialul brut a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un sistem de solvenţi acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,32 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 0,8 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 208 (M-H)-.
Exemplul I-91E
1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,272 mmol) din Exemplul I-89B, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (104 mg, 0,545 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (36,6 mg, 0,300 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metil-1H-indol-4-sulfonamida (57,3 mg, 0,272 mmol) din exemplul I-91D. Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 15 ore şi stinsă cu 0,5 ml de HCl apos IN. Materialul brut a fost purificat utilizând un cartuş cu gel de siliciu de 12g cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan şi produsul rezultat a fost triturat cu metanol pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+.
Exemplul I-92
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-izobutoxi-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (33 mg, 0,124 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3-N3-dimetilpropan-1,3-diamină (47,7 mg, 0,249 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (24 mg, 0,196 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (47 mg 0,155 mmol) din exemplul I-87D. Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de soluţie apoasă IN HCl şi purificată folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 5- 100% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza N-((2-(dialilamino)chinoln-5-il)sulfonil)-1-(5-izobutoxi-2-metoxipiridin-4-il)ciclopropancarboxamidă. N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-izobutoxi-2-metoxipiridin-4-il)ciclopropancarboxamida a fost dizolvată în etanol (0,5 ml) şi apă (0,5 ml), degazată cu un flux de azot barbotat şi tratată cu RhCl(PPh3)3 (catalizator Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 3,2 mg, 3,46 μmol). Reacţia a fost agitată la 100 °C. După 4 ore, s-a adăugat RhCl(PPh3)3 (1 mg) şi s-a continuat agitarea cu încălzire peste noapte. Reacţia a fost răcită şi precipitatul rezultat a fost triturat cu eter. Precipitatul a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 8,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,36 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
Exemplul I-93
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-93A
3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetan
La 2-bromo-4-metilfenol (1,3 mL, 10,63 mmol) în N,N- dimetilformamidă (10 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (2,94 g, 21,25 mmol) la temperatura ambiantă. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute înainte de a adăuga 3-bromooxetan (2,91 g, 21,25 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C timp de 72 ore cu agitare. S-a adăugat acetat de etil (100 ml) şi reacţia a fost filtrată. Materialul a fost spălat cu acetat de etil (50 ml) de două ori. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g, eluând cu acetat de etil în heptan la un gradient de 0-40% pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 7,4, 6,2 Hz, 2H), 4,87 - 4,81 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Exemplul I-93B
1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 3-(2-bromo-4-metilfenoxi)oxetan (1,724 g, 7,09 mmol) din exemplul I-93A în tetrahidrofuran (6 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,082 g, 0,142 mmoli) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,101 g, 0,142 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie 0,54M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (26,3 ml, 14,18 mmol) peste 5 minute. Reacţia a fost agitată timp de 3 ore la temperatura ambiantă. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (400 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g cu 0-50% acetat de etil/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddt, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,95 (ddt, J = 6,9, 6,1, 0,8 Hz, 2H), 4,70 (ddt, J = 6,9, 5,2, 0,8 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,28 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,63 (qd, J = 4,0, 0,6 Hz, 2H), 1,18 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 263 (M+H)+.
Exemplul I-93C
Acid 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (1,84 g, 7,01 mmol) din exemplul I-93B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (5 ml) şi metanol (5 ml) şi apă (5 mL). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (1,922 g, 48,1 mmol) şi agitat la 50 °C timp de 16 ore. Reacţia a fost redusă în volum, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos concentrat (~ 4 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,66 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,74 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 247 (M-H)-.
Exemplul I-93D
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-metil-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,266 mmol) din Exemplul I-93C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (114 mg, 0,595 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (33 mg, 0,270 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (55,4 mg, 0,266 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 15 ore şi a fost stinsă cu 0,3 ml de HCl apos IN. Materialul brut a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan şi produsul rezultat a fost triturat cu eter apoi metanol pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (dt, J = 8,9, 1,2 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,96 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,69 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 7,4, 5,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
Exemplul I-94
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-94 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-26, substituind acidul 1-(5-etil-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropan-1-carboxilic cu Exemplul I-26B. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 443,0 (M+H)+.
Exemplul I-95
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-95A
(R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-4-metilbenzen
Într-un balon de 100 mL s-a adăugat 2-bromo-4-metilfenol (0,897 g, 4,60 mmol) şi trifenilfosfină (1,932 g, 7,37 mmol) în tetrahidrofuran (23,02 mL). Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă, sub azot, şi s-a adăugat DIAD (azodicarboxilat de diizopropil, 1,433 mL, 7,37 mmol) la amestec. Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă. (S)-1-Metoxipropan-2-ol (0,415 g, 4,60 mmol) a fost adăugat prin picurare la soluţie. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 30%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,34 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 4,46 (pd, J = 6,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,36 - 1,30 (m, 3H).
Exemplul I-95B
1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de (R)-metil
La o soluţie de (R)-2-bromo-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-4-metilbenzen (0,350 g, 1,351 mmol) din Exemplul I-95A în tetrahidrofuran (4 ml) s-au adăugat bis(dibenzilideneacetonă)paladiu (0,016 g, 0,027 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,019 g, 0,027 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie de 0,54 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (5,00 ml, 2,70 mmol) peste 5 minute. Reacţia a fost agitată timp de 5 ore la temperatura ambiantă şi s-au adăugat 3 ml de reactiv suplimentar ZnBr şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (25 ml), diluată cu metil terţ-butil eter (200 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu 0-50% acetat de etil/hexani peste 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,59 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,61 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 - 1,09 (m, 2H).
Exemplul I-95C
Acid (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic
(R)-metil1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat (0,251 g, 0,902 mmol) din exemplul I-95B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1 ml), metanol (1 ml) şi apă (1 ml). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,185 g, 4,63 mmol) şi agitat la 70 °C timp de 45 de minute. Reacţia a fost redusă în volum, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu HCl apos concentrat (aproximativ 4 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Materialul rezultat a fost agitat puternic şi apa a fost decantată. Materialul a fost spălat cu apă şi azeotropat cu toluen pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,13 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 4,55 (td, J = 6,3, 4,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
Exemplul I-95D
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (59 mg, 0,223 mmol) din exemplul I-95C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N,N-dimetilpropan-1,3-diamină (96 mg, 0,501 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28 mg, 0,229 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (46,5 mg, 0,223 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore şi a fost stinsă cu 0,3 ml de HCl apos IN. Materialul brut a fost purificat utilizând un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan şi produsul rezultat a fost triturat cu eter apoi o cantitate mică de metanol pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,4, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (pd, J = 6,2, 4,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,00 (td, J = 3,7, 2,2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 437 (M-H)-.
Exemplul I-96
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-96A
N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izobutoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxilic (35 mg, 0,140 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (65 mg, 0,339 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (20 mg, 0,164 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (52 mg 0,171 mmoli) din exemplul I-87D. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,3 mL de IN HCl apos şi purificată folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. MS (APCI+) m/z 535 (M+H)+.
Exemplul I-96B
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
O soluţie de etanol (0,5 mL) şi apă (0,5 mL) a fost degazată prin barbotare cu azot timp de 15 minute. Amestecul a fost adăugat la un amestec de N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(2-izobutoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxamidă (73 mg, 0,137 mmol) din Exemplul I-96A şi RhCl(PPh3)3 (catalizator Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 4,3 mg, 4,65 μmol) sub azot. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 4 ore. Reacţia a fost răcită şi filtrată şi materialul rezultat a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,41 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul I-97
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxilic (35 mg, 0,149 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (65 mg, 0,339 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (25 mg, 0,205 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (47 mg 0,155 mmol) din exemplul I-87D. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,3 ml de soluţie apoasă de IN HCl şi a fost purificată folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza N-((2-(dialilamino)chinolin-5)-il)sulfonil)-1-(2-izopropoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxamidă. N-((2-(dialilamino) chinolin-5-il) sulfonil)-1-(2-izopropoxi-5-metilpiridin-3-il)ciclopropancarboxamida a fost combinată cu RhCl(PPh3)3 (catalizatorul Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 3,2 mg, 3,46 μmol) într-o soluţie degazată de etanol (0,5 ml) şi apă (0,5 ml) sub azot. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 4 ore. Reacţia a fost răcită şi filtrată şi materialul rezultat a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,73 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,91 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+.
Exemplul I-98
N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilic (35 mg, 0,133 mmol), clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (58 mg, 0,303 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (25 mg, 0,205 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-(dialilamino)chinolin-5-sulfonamida (46 mg 0,152 mmol) din Exemplul I-87D. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 mL de IN HCl apos şi purificată folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxamidă. N-((2-(dialilamino)chinolin-5-il)sulfonil)-1-(5-etil-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxamida a fost combinată cu RhCl(PPh3)3 (catalizatorul Wilkinson, cloridotris(trifenilfosfan)rodiu(I), 3,2 mg, 3,46 μmol) într-o soluţie degazată de etanol (0,5 ml) şi apă (0,5 ml) sub azot. Reacţia a fost încălzită la 100 °C timp de 4 ore. Reacţia a fost răcită şi filtrată şi materialul rezultat a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm × 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,50 (m, 2H), 1,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,35 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul I-99
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,205 mmol) din Exemplul I-103E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (79 mg, 0,410 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (27,6 mg, 0,226 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolină-5 sulfonamidă (42,7 mg, 0,205 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 10 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu metanol (0,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) ppm δ 11,48 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Exemplul I-100
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-100A
2-bromo-4-cloro-1-(difluormetoxi)benzen
2-Bromo-4-clorofenol (3,82 g, 18,4 mmol) a fost dizolvat în acetonitril (92 ml). Suspensia rezultată a fost răcită la <-25 ° C într-o baie de gheaţă uscată cu acetonă şi s-a adăugat dietil (bromodifluorometil)fosfonat (4,91 mL, 27,6 mmol), urmat de adăugarea prin picurare de hidroxid de potasiu (20,66 g, 368 mmol) la astfel de o rată în care temperatura a fost menţinută sub -15 °C. După completarea adăugării (<5 minute), reacţia a fost agitată timp de încă 15 minute şi încălzită la temperatura ambiantă. Reacţia a fost diluată cu metil terţ-butil eter, spălată de trei ori cu apă, o dată cu saramură şi concentrată. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu 0-10% acetat de etil/heptani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. 1 H RMN (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 73,0 Hz, 1H).
Exemplul I-100B
1-(5-cloro-2-(difluormetoxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-4-cloro-1-(difluormetoxi)benzen (0,887 g, 3,45 mmol) din Exemplul I-100A în tetrahidrofuran (10 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,040 g, 0,069 mmoli) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,049 g, 0,069 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute şi s-a adăugat prin picurare o soluţie de 0,54 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12,76 ml, 6,89 mmol) peste 5 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 de ore la temperatura ambiantă. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (25 mL), diluată cu metil terţ-butil eter (200 mL) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid pentru a da un material brut care a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu 0-50% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza titlul compus. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H).
Exemplul I-100C
1-(2-(difluormetoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
O soluţie de 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (260 mg, 0,940 mmol) din Exemplul I-100B şi PEPPSI IPentCl (17 mg, 0,020 mmol) în tetrahidrofuran (1 ml) a fost purjată cu azot timp de 5 minute. S-a adăugat prin picurare dimetilzinc (1,880 mL, 1,880 mmol), 1 M în tetrahidrofuran. După 30 de minute, s-a adăugat o soluţie suplimentară de dimetilzinc (1 ml, 1 mmol). Reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Reacţia a fost încălzită la 50 °C. După 4 ore, reacţia a fost răcită, stinsă cu 15 ml de clorură de amoniu apoasă saturată şi diluată cu 150 ml de metil terţ-butil eter. Organicele au fost separate, spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 5-50% acetat de etil/hexani peste 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,10 (dd, J = 6,4, 2,2 Hz, 2H), 7,02 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (td, J = 74,5, 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,3 Hz, 2H).
Exemplul I-100D
1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-(difluormetoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (58 mg, 0,239 mmol) din Exemplul I-100C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (92 mg, 0,479 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (29,3 mg, 0,239 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolină-5-sulfonamidă (70 mg, 0,336 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,3 mL de HCl apos 1 N şi extrasă cu diclorometan (3 x 1 mL). Extractele au fost concentrate şi materialul brut a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,34 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,03 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 431 (M-H)-.
Exemplul I-101
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-101A
2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoat de metil
O soluţie de bromură de (1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)zinc(II) proaspăt preparată (146 mL, 21,93 mmol) a fost realizată prin tratarea unei suspensii de zinc (5,42 g, 83 mmol) în tetrahidrofuran (153 ml) cu brom (0,569 ml, 11,05 mmol) şi tratarea soluţiei la temperatura ambiantă cu adăugare prin picurare de 2-bromo-2-metilpropanoat de metil (10,0 g, 55,2 mmoli) cu agitare la temperatura ambiantă timp de 2 ore. 1-Bromo-4-etoxibenzen (2,132 mL, 14,62 mmol) a fost dizolvat în tetrahidrofuran (58,5 mL) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,208 g, 0,292 mmoli) şi s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,168 g, 0,292 mmoli). Soluţia de bromură de (1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)zinc(II) proaspăt preparată (146 ml, 21,93 mmol) a fost adăugată prin picurare menţinând o uşoară exotermă de ~ 3 °C. Reacţia a fost agitată timp de 60 de minute la temperatura ambiantă, stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (0,5 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter. Stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost încărcat direct pe o coloană de gel de siliciu de 120 g şi a fost eluat cu 0-20% acetat de etil/ heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 9H). MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Exemplul I-101B
2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropanoat de metil
O soluţie de 2-(4-etoxifenil)-2-metilpropanoat de metil (1,35 g, 6,07 mmol) din exemplul I-101A în acetonitril (20,24 mL) a fost tratată cu N-bromosuccinimidă (1,135 g, 6,38 mmol) şi agitată la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Reacţia a fost diluată cu 200 ml de metil terţ-butil eter şi stinsă cu 100 ml de soluţie apoasă 5% de NaOH. Stratul organic a fost separat, spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, concentrat la ~ 20 ml şi filtrat din nou. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 30%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,51 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,45 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H).
Exemplul I-101C
2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
La o soluţie răcită (<5 ° C) de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropanoat de metil (1,25 g, 4,15 mmol) din exemplul I-101B în tetrahidrofuran (8,30 ml) s-a adăugat o soluţie de hidrură de litiu aluminiu 1 M (2,91 ml, 2,91 mmol) în tetrahidrofuran peste 10 minute, menţinând o temperatură internă <10 °C. După 1 oră, şi reacţia a fost stinsă prin adăugarea a 1,5 mL de acetonă, diluată cu acetat de etil şi agitată cu 50 mL de sare apoasă saturată Rochelle până când au fost prezente două straturi limpezi. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil şi extractele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,04 - 0,85 (m, 1H).
Exemplul I-101D
2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzen
La o soluţie răcită (baie de gheaţă) de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)-2-metilpropan-1-ol (1,1 g, 4,03 mmol) din exemplul I-101C în tetrahidrofuran (8,05 ml) s-a adăugat hidrură de sodiu (0,242 g, 6,04 mmol) şi reacţia a fost agitată la 5 °C timp de o oră. S-a adăugat iodometan (0,501 ml, 8,05 mmol) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura ambiantă şi s-a agitat timp de 16 ore. S-a adăugat apă încet pentru a stinge reacţia şi soluţia s-a diluat cu metil terţ-butil eter (30 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 20%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H).
Exemplul I-101E
1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzen (0,80 g, 2,79 mmol) din Exemplul I-101D în tetrahidrofuran (4 ml) s-au adăugat bis(dibenzilideneacetonă)paladiu (0,032 g, 0,056 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,040 g, 0,056 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 10 minute. O soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,45 M, 12,38 mL, 5,57 mmol) a fost adăugată prin picurare timp de 5 minute şi temperatura a crescut încet de la 19-23 °C. Reacţia a fost agitată timp de 3 ore la temperatura ambiantă şi s-a adăugat suplimentar bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12,38 ml, 5,57 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (50 ml) şi diluată cu metil terţ-butil (400 ml). Organicele au fost separate, spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi materialul brut a fost purificat, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 0-50% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 307 (M+H)+.
Exemplul I-101F
Acid 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,843 g, 2,75 mmol) din Exemplul I-101E a fost dizolvat în tetrahidrofuran (4 ml), metanol (4) mL) şi apă (4 mL). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,569 g, 14,23 mmol) şi agitat la 50 °C timp de 15 ore. Reacţia a fost concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos 2N (aproximativ 8 ml) până la pH ~ 5. Emulsia rezultată a fost agitată energic, stratul apos a fost îndepărtat şi stratul organic a fost spălat cu apă (2 x 0,3 ml). Amestecul a fost uscat prin azeotrop cu toluen pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 290,9 (M-H)-.
Exemplul I-101G
1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic (72 mg, 0,246 mmol) din Exemplul I-101F, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (94 mg, 0,493 mmoli) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,1 mg, 0,246 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (56 mg, 0,269 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric 2N apos şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,94 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,60 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,69 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Exemplul I-102
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-102A
1-(4-etoxifenil)ciclobutanol
La o soluţie răcită (baie de gheaţă/NaCl) de 1M bromură de (4-etoxifenil)magneziu (50 ml, 50,0 mmoli) s-a adăugat ciclobutanonă (3,25 g, 45,5 mmoli) prin picurare, menţinând temperatura internă sub 0 °C. Reacţia a fost lăsată să se încălzească încet la temperatura ambiantă şi a fost agitată timp de 5 ore. Reacţia a fost răcită într-o baie de gheaţă şi a fost stinsă cu clorură apoasă saturată de amoniu (100 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter (200 ml). Stratul organic a fost separat, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 20%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,44 - 7,37 (m, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 - 2,47 (m, 2H), 2,34 (tdd, J = 9,5, 7,7, 3,0 Hz, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,63 (dddd, J = 16,4, 11,2, 8,7, 7,7 Hz, 1H).
Exemplul I-102B
1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen
La o soluţie răcită (baie de gheaţă) de 1-(4-etoxifenil)ciclobutanol (8,74 g, 45,5 mmol) din Exemplul I-102A în tetrahidrofuran (91 mL) s-a adăugat hidrură de sodiu (3,09 g, 77 mmol) şi reacţia a fost agitată la 5 °C timp de o oră. S-a adăugat iodometan (6,23 ml, 100 mmol) şi reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura ambiantă şi s-a agitat timp de 18 ore. S-a adăugat apă încet pentru a stinge reacţia şi soluţia s-a diluat cu metil terţ-butil eter (300 ml). Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 20%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,44 - 2,26 (m, 4H), 1,92 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplul I-102C
2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen
O soluţie de 1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen (0,47 g, 2,278 mmol) din exemplul I-102B în acetonitril (7,59 mL) a fost tratată cu NBS (N-bromosuccinimidă, 0,426 g, 2,392 mmol), agitată la temperatura ambiantă timp de 18 ore şi încălzit la 40 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu 20 ml de metil terţ-butil eter şi stinsă cu 10 ml de NaOH apos 5%. Stratul organic a fost spălat cu bicarbonat de sodiu apos saturat şi saramură, uscat pe sulfat de sodiu, filtrat, concentrat la ~ 20 ml şi filtrat din nou. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu acetat de etil în heptani (0 până la 30%) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,44 (td, J = 6,9, 3,9 Hz, 1H).
Exemplul I-102D
1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-1-etoxi-4-(1-metoxiciclobutil)benzen (230 mg, 0,807 mmol) din Exemplul I-102C în tetrahidrofuran (2 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (9,28 mg, 0,016 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (11,46 mg, 0,016 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 10 minute. O soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,45 M, 4 mL, 1,800 mmol) a fost adăugată prin picurare timp de 5 minute şi temperatura a crescut încet de la 19-23 °C. Reacţia a fost agitată timp de 4 ore la temperatura ambiantă. S-a adăugat bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) suplimentară (2 ml, 0,90 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 72 de ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (15 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter (100 ml). Organicele au fost separate, spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu 0-50% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,31 - 7,22 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,29 (m, 4H), 1,94 (dtd, J = 11,1, 9,1, 4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,61 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-102E
Acid 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropanecarboxilic
1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,160 g, 0,526 mmol) din Exemplul I-102D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1 mL), metanol (1 mL) şi apă (1 mL) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,122 g, 3,05 mmol) şi agitat la 70 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos 2N (aproximativ 1,5 ml) până la pH ~ 5. Apa a fost îndepărtată prin filtrare şi materialul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 11,40 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 1,94 (dtt, J = 11,1, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 1,76 - 1,58 (m, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 288,9 (M-H)-.
Exemplul I-102F
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilic (72 mg, 0,248 mmol) din Exemplul I-102E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (95 mg, 0,496 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (30,3 mg, 0,248 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (55 mg, 0,264 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric apos 2N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 minute. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. 1 H RMN (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,34 - 2,11 (m, 4H), 1,81 (ddq, J = 11,0, 9,3, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 10,9, 8,3 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,71 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-.
Exemplul I-103
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-103A
1-(3-bromo-4-etoxifenil)etanonă
La o soluţie de 1-(4-etoxifenil)etanonă (10 g, 60,9 mmol) în metanol (70 ml) şi apă (7 ml) s-a adăugat dibromină (3,28 ml, 63,9 mmoli) prin picurare şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reacţia a fost diluată cu apă (20 ml) şi extrasă cu diclorometan. Stratul organic a fost concentrat în vid. Amestecul a fost purificat pe cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 100% diclorometan pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21(q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,54 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 243 (M+H)+.
Exemplul I-103B
2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol
La o soluţie de bromură de metilmagneziu în dietil eter (2,98 mL, 8,93 mmol) şi tetrahidrofuran (3 mL) la -30 °C s-a adăugat prin picurare 1-(3-bromo-4-etoxifenil)etanonă (1,55 g, 6,38 mmol) din Exemplul I-103A în diclorometan (6 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 90 de minute la -15 °C şi 1 oră la -5 °C. Amestecul a fost stins cu acid acetic (0,548 ml, 9,56 mmol), diluat cu 30 ml de apă şi extras cu diclorometan. Solventul a fost evaporat în vid şi reziduul rezultat a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g eluând cu un gradient 0-100% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
Exemplul I-103C
2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-il)benzen
La o soluţie de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) din exemplul I-103B în N,N-dimetilformamidă (3 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (154 mg, 3,86 mmol). După 30 minute, s-a adăugat iodoetan (481 mg, 3,09 mmol) şi reacţia a fost agitată la 20 °C timp de 16 ore. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură de amoniu apoasă saturată (80 ml) şi extras cu diclorometan. Materialul brut a fost purificat pe cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-60% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-CH3CH2OH)+.
Exemplul I-103D
1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,015 g, 0,027 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen, 0,019 g, 0,027 mmol) în tetrahidrofuran (8 ml) s-a adăugat 2-bromo-1-etoxi-4-(2-etoxipropan-2-il)benzen (0,385 g, 1,341 mmoli) din exemplul I-103C în 1 ml de tetrahidrofuran urmat de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (5,96 ml, 2,68 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 3 ore, s-a adăugat un alt echivalent de reactiv Zn (3 ml) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. S-a adăugat un alt reactiv de Zn echivalent (3 ml) şi reacţia a fost agitată în total 4 zile la temperatura ambiantă. Reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 16 ore şi încălzită la 70 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă şi a fost diluată cu acetat de etil şi clorură de amoniu apoasă saturată. Stratul organic a fost separat şi spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptani la gradient 0-100% pe o perioadă de 12 minute pentru a furniza produsul brut. Materialul brut a fost recromatografiat pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu diclorometan 100% timp de 7 minute urmat de acetat de etil 100% timp de 2 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,25 (m, 1H), 7,24 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,04 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-CH3CH2OH)+.
Exemplul I-103E
Acid 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,295 g, 0,963 mmol) din Exemplul I-103D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1,5 ml), metanol (1,500 ml) şi apă (1,500 mL). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,193 g, 4,81 mmol, agitat la 35 °C timp de 16 ore, concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 2,5 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi filtrată. Precipitatul a fost spălat cu apă şi uscat într-un cuptor sub vid peste noapte pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 10,48 (bs,1H), 7,25 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 291 (M-H)-.
Exemplul I-103F
1-[2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,171 mmol) din Exemplul I-103E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (65,6 mg, 0,342 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (20,89 mg, 0,171 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (40 mg, 0,180 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu acid citric 2N apos (0,2 ml) şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute pentru a furniza material brut. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d6) δ ppm 11,38 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 7,4, 5,2, 1,1 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 495 (M-H)-.
Exemplul I-104
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-104A
2-bromo-1-etoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen
La o soluţie de 2-(3-bromo-4-etoxifenil)propan-2-ol (400 mg, 1,544 mmol) Exemplul I-103B în N,N-dimetilformamidă (3 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (123 mg, 3,09 mmol), 60% din greutate în ulei mineral. După 30 minute, s-a adăugat iodometan (0,193 ml, 3,09 mmol) şi reacţia a fost agitată la 20 °C timp de 6 ore. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură apoasă saturată de amoniu (70 ml) şi extras cu diclorometan. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-60% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,49 (s, 6H), 1,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (DCI+) m/z 241 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-104B
1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,016 g, 0,028 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,020 g, 0,028 mmol) în tetrahidrofuran (8 ml) la temperatura ambiantă s-a adăugat 2-bromo-1-etoxi-4-(2-metoxipropan-2-il)benzen (0,385 g, 1,409 mmoli) din Exemplul I-104A în 1 ml de tetrahidrofuran urmată de o soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (6,26 mL, 2,82 mmol). După 3 ore, s-a adăugat reactiv de Zn suplimentar (3 ml), reacţia s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore, s-a adăugat reactiv de Zn suplimentar (3 ml) şi reacţia s-a agitat în total 4 zile la temperatura ambiantă şi s-a încălzit la 50 °C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi diluat cu acetat de etil şi clorură de amoniu saturată apoasă. Stratul organic a fost spălat cu saramură şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-100% pe o perioadă de 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,24 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-104C
Acid 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,345 g, 1,180 mmol) din Exemplul I-104B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1,5 ml), metanol (1,500 ml) şi apă (1,500 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,236 g, 5,90 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35 °C timp de 16 ore, concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 3 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi stratul apos a fost decantat. Materialul brut a fost spălat cu apă şi decantat. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat prin azeotropare cu toluen (3 x 2 ml) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 10,56 (bs, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 1,65 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,39 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
Exemplul I-104D
1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,180 mmol) din Exemplul I-104C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (68,9 mg, 0,359 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (21,95 mg, 0,,180 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (40 mg, 0,180 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 mL de acid citric apos 2N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute pentru a furniza compusul brut din titlu. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 481 (M-H)-.
Exemplul I-105
1-[2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,189 mmol) din Exemplul I-102E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (72,6 mg, 0,379 mmol) şi N,N -dimetilpiridin-4-amină (23,14 mg, 0,189 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolină-5-sulfonamidă (40 mg, 0,180 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu 0,2 ml de acid citric 2N apos şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute pentru a da produsul, care a fost triturat cu dietil eter şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 4H), 1,81 (dtd, J = 15,6, 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,56 (dq, J = 10,6, 8,2 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 493 (M-H)-.
Exemplul I-106
1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-93C (49,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 echiv.) a fost cântărit într-un flacon de 4 ml. S-a adăugat 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCl (68,4 mg, 0,36 mmol, 2,0 echiv.) şi 4-dimetilaminopiridină (24,2 mg, 0,20 mmol, 1,1 echiv.) în diclorometan (0,4 ml) la flaconul conţinând acid carboxilic. S-a adăugat o suspensie de 2-metilchinolin-5-sulfonamidă în diclorometan (0,8 ml) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub un flux de azot, iar reziduul a fost dizolvat în dimetil sulfoxid/metanol. Amestecul a fost purificat prin metoda preparativă HPLC/MS cu fază inversă cu acid trifluoroacetic6 pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,90 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,94 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 7,2, 6,0 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI) m/z 453,2 (M+H)+.
Exemplul I-107
1-(2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul 1-107 a fost preparat aşa cum este descris în Exemplul 1-106, înlocuind exemplul I-95C cu exemplul I-93C. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (h, J = 5,8 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,37 - 1,30 (m, 1H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,93 - 0,84 (m, 4H). MS (APCI) m/z 469,2 (M+H)+.
Exemplul I-108
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-108A
6-izobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amină
5-Bromo-2-izobutoxipiridina (0,507 g, 2,203 mmol) [CAS # 1251385-87-1] a fost combinată cu o soluţie de dimetilamină (3,65 g, 32,4 mmol) 40% din greutate în apă şi amestecul a fost degazat cu un flux de azot timp de cinci minute. S-au adăugat 3 capsule catalizatoare HPMC (fiecare conţinând 1,2 mg alil paladiu, 4,5 mg cBRIDP (di-terţ-butil(2,2-difenil-1-metil-1-ciclopropil)fosfină) şi 110 mg terţ-butoxid de potasiu) şi reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 3 ore. Reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 24 de ore şi s-au adăugat 40% dimetilamină apoasă (3,65 g, 32,4 mmol) şi încă 2 capsule catalizatoare HPMC. Amestecul s-a încălzit la 50°C timp de 16 ore. Reacţia a fost răcită şi preluată în acetat de etil şi saramură. Organicele au fost separate şi solventul îndepărtat în vid. Reziduul a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,0, 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 0,8 Hz, 6H), 2,07 (dtd, J = 13,6, 6,8, 1,0 Hz, 1H), 1,01 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 195 (M+H)+.
Exemplul I-108B
2-bromo-6-izobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amină
6-izobutoxi- N, N -dimetilpiridin-3-amina (0,152 g, 0,782 mmol) din Exemplul I-108A a fost combinată cu 1-bromopirolidin-2,5-dionă (0,167 g, 0,939 mmol) în acetonitril (2 ml) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 1 oră. Solventul a fost redus în volum şi reacţia a fost stinsă cu apă (20 ml) şi extrasă cu metil terţ-butil eter (100 ml). Organicele au fost separate şi solventul îndepărtat în vid. Reziduul a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,07 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (t, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplul I-108C
1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-6-izobutoxi-N,N-dimetilpiridin-3-amină (62 mg, 0,227 mmol) din Exemplul I-108B în tetrahidrofuran (6 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (2,61 mg, 4,54 μmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (3,23 mg, 4,54 μmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 10 minute şi s-a adăugat în picătură o soluţie de 0,45 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (0,926 ml, 0,454 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (1 ml) şi substanţele organice au fost separate şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu 0-50% acetat de etil/hexani peste 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,46 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,58 (d, J = 0,6 Hz, 6H), 2,05 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,49 (t, J = 2,8 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 2,9 Hz, 2H), 1,00 (dd, J = 6,7, 0,6 Hz, 6H).
Exemplul I-108D
Acid 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxilic
La o soluţie de 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxilat de metil (53 mg, 0,181 mmol) din exemplul I-108C în tetrahidrofuran (0,5 ml), metanol (0,5 ml) şi apă (0,5 ml) s-a adăugat hidroxid de sodiu (43 mg, 1,075 mmol). Reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 16 ore. Solventul a fost redus sub un flux de azot şi reacţia a fost stinsă cu 0,55 ml de acid citric apos 2 N. Stratul apos a fost îndepărtat prin pipetă şi materialul rezultat a fost spălat cu apă (2 x 1 ml) şi uscat sub vid pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,06 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 3,8, 3,3 Hz, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESII+) m/z 279 (M+H)+.
Exemplul I-108E
1-[3-(dimetilamino)-6-(2-metilpropoxi)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(3-(dimetilamino)-6-izobutoxipiridin-2-il)ciclopropancarboxilic (48 mg, 0,172 mmol) din Exemplul I-108D, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (66,1 mg, 0,345 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (21,07 mg, 0,172 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolină-5-sulfonamidă (35,9 mg, 0,172 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 mL de acid citric apos 2 N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 minute. Materialul brut a fost triturat cu metanol şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid) δ ppm 12,06 (s, 1H), 8,97 - 9,05 (m, 2H), 8,23 - 8,34 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 1,94 (hept, J = ,, 6,7, 6,7 Hz, 1H), 1,20 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-.
Exemplul I-109
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-109A
3-bromo-2-izobutoxipiridină
3-bromo-2-fluoropiridină (1,06 g, 6,02 mmol) şi 2-metilpropan-1-ol (0,577 mL, 6,25 mmol) au fost combinate şi o soluţie 1M de 2-metilpropan-2-olat de potasiu (7,23 mL, 7,23 mmol) în tetrahidrofuran a fost adăugată, prin picurare, iar temperatura a crescut de la 20-35 °C. Reacţia a fost lăsată să se răcească la temperatura ambiantă şi a fost agitată timp de 1 oră. Amestecul a fost stins cu apă (50 ml) şi extras cu metil terţ-butil eter (500 ml). Produsele organice au fost spălate cu saramură (50 ml), uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost cromatografiat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 5-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,08 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,15 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplul I-109B
1-(2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 3-bromo-2-izobutoxipiridină (1,287 g, 5,59 mmol) din Exemplul I-109A în tetrahidrofuran (6 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,064 g, 0,112 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,080 g, 0,112 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 10 minute. O soluţie de 0,45 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (12 mL, 5,88 mmol) a fost adăugată prin picurare timp de 5 minute şi temperatura a crescut încet de la 24,4 - 34,2 °C. Reacţia a fost agitată timp de 1 oră la temperatura ambiantă. S-a adăugat bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) suplimentară (5 ml, 2,45 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (30 mL) şi diluată cu metil terţ- butil eter (200 mL). Produsele organice au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 0-50% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,07 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,07 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 249,9 (M+H)+.
Exemplul I-109C
1-(5-bromo-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil
1-(2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil (1,17 g, 4,69 mmol) din exemplul I-109B a fost combinat cu 1-bromopirolidin-2,5-diona (0,971 g, 5,46 mmol) în N,N-dimetilformamidă (10 ml). Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 19 ore. Reacţia a fost răcită, stinsă cu apă (30 mL) şi extrasă cu metil terţ-butil eter (200 mL). Organicele au fost separate, spălate cu apă şi saramură, uscate pe sulfat de sodiu şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost purificat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/hexani timp de 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,06 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,64 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 330 (dublet Br) (M+H)+.
Exemplul I-109D
1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil
1-(5-bromo-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropanecarboxilat de metil (0,449 g, 1,368 mmol) din Exemplul I-109C a fost combinat cu fosfat de potasiu (0,926 g, 4,36 mmol) şi DAVEPHOS-PD-G3 (metansulfonato 2-diciclohexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenil(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladiu(II), 0,104 g, 0,137 mmol) şi supuşi la azot. S-a adăugat dimetilamină (6 ml, 12,00 mmol) 2M în tetrahidrofuran şi amestecul a fost degazat cu un flux de azot timp de 3 minute. Reacţia a fost sigilată şi încălzită la 80 °C timp de 72 de ore. Reacţia a fost răcită şi solventul a fost redus sub un flux de azot. Produsele organice au fost filtrate şi purificate folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/hexani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,04 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,62 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 293 (M+H)+.
Exemplul I-109E
Acid 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilic
La o soluţie de 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilat de metil (350 mg, 1,197 mmol) din exemplul I-109D în tetrahidrofuran (3 mL), metanol (3 mL) şi apă (3 ml) s-a adăugat hidroxid de sodiu (403 mg, 10,08 mmol). Reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 2 ore. Solventul a fost redus sub un flux de azot şi reacţia a fost stinsă cu 4,3 acid citric apos 2N. Stratul apos a fost îndepărtat cu pipeta şi materialul rezultat a fost spălat cu apă (2 x 1 ml) şi azeotropat cu toluen pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,05 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
Exemplul I-109F
1-[5-(dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-(dimetilamino)-2-izobutoxipiridin-3-il)ciclopropancarboxilic (58 mg, 0,208 mmol) din Exemplul I-109E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (80 mg, 0,417 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (25,5 mg, 0,208 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolină-5-sulfonamidă (49 mg, 0,220 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric apos 2N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 minute. Materialul a fost purificat în continuare prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (dp, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,55 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+.
Exemplul I-110
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-110A
2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropanoat de metil
S-a agitat o soluţie de 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropanoat de metil (2 g, 9,60 mmol) [CAS # 6274-50-6] şi N-bromosuccinimidă (1,880 g, 10,56 mmol) în acetonitril (12,00 ml) la 38 °C timp de 16 ore. Solventul s-a evaporat în vid. Materialul brut a fost trituat cu diclorometan şi filtrat. Filtratul a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş de gel de siliciu de 24 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,55 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 287 (M+H)+.
Exemplul I-110B
2-(3-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol
La o soluţie de 2-(3-brom-4-metoxifenil)-2-metilpropanoat de metil (2,1 g, 7,31 mmol) din Exemplul I-110A în diclorometan (20 ml) la 0 °C s-a adăugat o soluţie de hidrură de diizobutilaluminiu 1M în diclorometan (14,63 mL, 14,63 mmol). Reacţia a fost agitată la 0 °C timp de 2 ore şi stinsă cu 30 ml acid citric apos 1 N. Stratul organic a fost separat şi solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul rezultat a fost cromatografiat folosind un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu gradient de 0-100% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,22 (t, J = 6,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 241 (M+H-H2O)+.
Exemplul I-110C
2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzen
La o soluţie de 2-(3-brom-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1-ol (700 mg, 2,70 mmol) din exemplul I-110B în N,N-dimetilformamidă (5 ml) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (216 mg, 5,40 mmol) ca dispersie de 60% din greutate în ulei mineral. După 30 minute, s-a adăugat iodometan (0,338 mL, 5,40 mmol) şi reacţia s-a agitat 1 oră la 0 °C şi timp de 2 ore la temperatura ambiantă. Amestecul a fost stins prin adăugarea de clorură apoasă saturată de amoniu (80 ml) şi extras cu acetat de etil. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 12 g cu un gradient de 0-50% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (d, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 241 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-110D
1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie de 2-bromo-1-metoxi-4-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)benzen (0,665 g, 2,434 mmol) din Exemplul I-110C în tetrahidrofuran (8 ml) s-a adăugat bis(dibenzilideneacetonă)paladiu (0,028 g, 0,049 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,035 g, 0,049 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute şi s-a adăugat prin picurare 0,49 M în soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (9,94 ml, 4,87 mmol) peste 5 minute. Reacţia a fost agitată timp de 30 minute la temperatura ambiantă şi timp de 3 ore la 67 °C. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (40 ml), diluată cu acetat de etil (40 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu diclorometan 100% timp de 13 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,25 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,59 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 261 (M+H-metanol)+.
Exemplul I-110E
Acid 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic
1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,4 g, 1,368 mmol) din Exemplul I-110D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1,8 mL) şi metanol (1,8 mL) şi apă (1,8 mL) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,274 g, 6,84 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35 °C peste noapte, concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 3,4 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost agitată puternic şi stratul apos a fost decantat. Materialul brut a fost dizolvat în eter. Amestecul a fost concentrat, azeotropat cu toluen (3 x 10 ml) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,25 (d, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,64 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,17 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 277 (M-H)-.
Exemplul I-110F
1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,216 mmol) din Exemplul I-110E, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (83 mg, 0,431 mmoli) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (29,0 mg, 0,237 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (44,9 mg, 0,216 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter (1,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 0H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul I-111
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-111A
2-bromo-4-etilfenol
La o soluţie răcită la 0 °C de 4-etilfenol (12,94 g, 106 mmol) în diclorometan (212 ml) s-a adăugat încet dibrom (5,70 ml, 111 mmoli). După completarea adăugării, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 5 minute şi stins cu NaOH apos IN. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi stratul organic a fost separat, concentrat şi purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 220 g eluând cu un gradient de 0-20% metil terţ-butil eter/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,32 - 1,15 (t, 3H).
Exemplul I-111B
(R)-2-bromo-4-etil-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)benzen
Într-un balon de 100 mL s-a adăugat 2-bromo-4-etilfenol (0,669 g, 3,33 mmol) din Exemplul I-111A şi trifenilfosfină (1,397 g, 5,33 mmol) în tetrahidrofuran (16 mL). Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă sub azot şi s-a adăugat (E)-diizopropil diazen-1,2-dicarboxilat (1,049 mL, 5,33 mmol). Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă, s-a adăugat prin picurare (S)-1-metoxipropan-2-ol (0,326 ml, 3,33 mmol) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu un gradient de 0-30% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 10,3, 5,8 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 273 (M+H)+.
Exemplul I-111C
1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat de (R)-metil
La o soluţie de (R)-2-brom-4-etil-1-((1-metoxipropan-2-il)oxi)benzen (0,48 g, 1,757 mmol) din Exemplul I-111B în tetrahidrofuran (7 ml) s-a adăugat bis(dibenzilideneacetonă)paladiu (0,020 g, 0,035 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,025 g, 0,035 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute, apoi s-a adăugat prin picurare o soluţie de 0,54 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (7,81 ml, 3,51 mmol) peste 5 minute. Reacţia a fost agitată timp de 16 ore la 35 °C. Amestecul de reacţie a fost stins cu clorură de amoniu apoasă saturată (40 mL), diluat cu acetat de etil (40 mL) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-100% pe o perioadă de 12 minute. Materialul a fost cromatografiat din nou pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu diclorometan 100% timp de 8 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 5,9 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,2, 5,7 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,1, 5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,55 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 293 (M+H)+.
Exemplul I-111D
Acid (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic
(R)-metil 1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat (0,44 g, 1,505 mmol) din Exemplul I-111C a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 ml) şi apă (2 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,301 g, 7,52 mmoli). Amestecul de reacţie a fost agitat la 35 °C peste noapte, concentrat, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 3,6 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost extrasă cu diclorometan şi concentrată. Materialul brut a fost azeotropat cu toluen (3 x 10 ml) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 279 (M+H)+.
Exemplul I-111E
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il)oxi)fenil) ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,216 mmol) din exemplul I-111D, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (83 mg, 0,431 mmol) şi N,N--dimetilpiridin-4-amină (29,0 mg, 0,237 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (44,9 mg, 0,216 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter (1,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,46 (s, 1H), 9,10 - 8,98 (m, 2H), 8,43 - 8,24 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 10,8, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,5, 6,8, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,83 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul I-112
1-(5-etil-2-{[(2R)-1-metoxipropan-2-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-etil-2-((1-metoxipropan-2-il) oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,216 mmol) din exemplul I-111D, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (83 mg, 0,431 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (29,0 mg, 0,237 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (47,9 mg, 0,216 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter (0,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,3, 5,6 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J = 11,1, 6,7, 4,4 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 9,6, 7,0, 4,3 Hz, 1H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (bs, 1H), 0,88 (bs, 1H), 0,85 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+.
Exemplul I-113
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-113A
(S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzen
La o soluţie răcită (-30 °C) de (2S)-2-metoxi-1-propanol (0,637 mL, 6,13 mmol) în diclorometan (6 mL) s-a adăugat clorură de metansulfonil (0,717 mL, 9,20 mmol) urmată de adăugarea în picături de N-etil-N-izopropilpropan-2-amină (1,713 mL, 9,81 mmol). Amestecul a fost agitat la -20 °C timp de 45 de minute, stins cu soluţie apoasă rece de HCl şi saramură şi diluată cu diclorometan. Substanţele organice au fost separate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate şi concentrate pentru a furniza mezilatul brut. Mezilatul brut a fost combinat cu 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL, 4,09 mmol) şi carbonat de cesiu (4,00 g, 12,26 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră şi reacţia a fost încălzită la 50 °C timp de 16 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă, diluată cu apă (40 ml) şi acetat de etil (200 ml) şi straturile au fost separate. Produsele organice au fost spălate cu apă şi saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate prin gel de siliciu şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g, eluând cu acetat de etil în hexani la gradient 0-40% peste 20 de minute. Materialul a fost cromatografiat din nou folosind un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu un gradient de 0-50% metil terţ-butil eter/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dq, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,50 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,31 - 2,23 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 (M+H)+ dublet de brom.
Exemplul I-113B
1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de (S)-metil
La o soluţie de (S)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzen (0,545 g, 2,103 mmol) din Exemplul I-113A în tetrahidrofuran (4 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,024 g, 0,042 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,030 g, 0,042 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute şi s-a adăugat, în picături, o soluţie de 0,45 M în soluţie de tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (9,35 ml, 4,21 mmoli) timp de 5 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (20 ml) şi diluată cu acetat de etil (200 ml). S-a adăugat acid pirolidin-1-carboditioic, sare de amoniu (6,91 mg, 0,042 mmol) pentru a reţine Pd şi amestecul a fost agitat timp de 30 de minute. S-a adăugat cărbune decolorant şi straturile au fost filtrate şi separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 0-50% acetat de etil/hexani timp de 20 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,06 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (dtd, J = 11,7, 6,3, 5,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,65 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
Exemplul I-113C
Acid (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic
(S)-metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat (0,574 g, 2,062 mmol) din Exemplul I-113B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 ml) şi apă (2 ml). Amestecul a fost tratat cu hidroxid de sodiu (0,577 g, 14,44 mmol) şi agitat la 70 °C timp de 45 de minute. Amestecul de reacţie a fost redus în volum, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu HCl apos 3N (aproximativ 5 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Materialul rezultat a fost agitat puternic şi apa a fost decantată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,0, 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,63 (q, J = 2,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-. Analiza cu raze X a confirmat sterochimia absolută (S).
Exemplul I-113D
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (62 mg, 0,235 mmol) din Exemplul I-113C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (90 mg, 0,469 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28,7 mg, 0,235 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (59 mg, 0,283 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric 2N apos şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute. Materialul a fost dizolvat în metanol/dimetil sulfoxid şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 - 8,88 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,6, 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,89 - 2,75 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,4, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,9, 5,6, 2,7 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul I-114
1-{2-[(2S)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (S)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (62 mg, 0,235 mmol) din Exemplul I-113C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (90 mg, 0,469 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (28,7 mg, 0,235 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5 -sulfonamidă (53 mg, 0,238 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric apos 2N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 minute. Materialul brut a fost dizolvat în metanol/dimetil sulfoxid şi a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,6, 5,2 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,90 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (ddd, J = 9,1, 5,3, 2,5 Hz, 1H), 0,89 (ddd, J = 8,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul I-115
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-115A
(R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzen
La o soluţie răcită (-30 °C) de (R)-2-metoxipropan-1-ol (0,553 g, 6,13 mmol) în diclorometan (6 mL) s-a adăugat clorură de metansulfonil (0,717 mL, 9,20 mmol) urmată de adăugare prin picurare de N-etil-N-izopropilpropan-2-amină (1,713 mL, 9,81 mmol). Amestecul a fost agitat la -20 °C timp de 45 de minute, stins cu soluţie apoasă rece de HCl şi saramură şi diluat cu diclorometan. Organicele au fost separate şi uscate pe sulfat de sodiu şi solventul îndepărtat în vid pentru a da mezilat brut. Mezilatul brut a fost combinat cu 2-bromo-4-metilfenol (0,5 mL, 4,09 mmol) şi carbonat de cesiu (4,08 g, 12,52 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră şi reacţia a fost încălzită la 70 °C timp de 15 ore. Reacţia a fost diluată cu acetat de etil şi filtrată. Materialul a fost spălat cu 200 ml acetat de etil. Organicele au fost spălate secvenţial cu hidroxid de sodiu apos IN (40 ml), apă (40 ml) şi saramură (40 ml). Substanţele organice au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g, eluând cu 0-50% metil terţ-butil eter/hexani timp de 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (ddt, J = 8,3, 2,2, 0,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,79 (pd, J = 6,2, 4,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 2,29 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,35 - 1,29 (m, 3H).
Exemplul I-115B
1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de (R)-metil
La o soluţie de (R)-2-bromo-1-(2-metoxipropoxi)-4-metilbenzen (0,595 g, 2,296 mmol) din Exemplul I-115A în tetrahidrofuran (4 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,026 g, 0,046 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,033 g, 0,046 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute. O soluţie de tetrahidrofuran (0,45 M) de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (10,20 ml, 4,59 mmoli) a fost adăugată prin picurare peste 5 minute. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (20 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter (200 ml). Straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 40 g cu 0-100% metil terţ-butil eter/hexani peste 40 de minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,00 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,60 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (dt, J = 4,2, 2,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 279 (M+H)+.
Exemplul I-115C
Acid (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic
(R)-Metil 1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat (0,634 g, 2,278 mmol) din Exemplul I-115B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 ml) şi apă (2 ml), tratat cu hidroxid de sodiu (0,787 g, 19,68 mmol) şi agitat la 50 °C. După 2 ore, amestecul de reacţie a fost redus în volum, răcit într-o baie de gheaţă şi stins cu grijă cu HCI apos 3N (aproximativ 7 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Materialul rezultat a fost agitat puternic şi apa a fost decantată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 9,3, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 11,9, 6,5, 5,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,67 - 1,62 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,23 - 1,17 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 263 (M-H)-.
Exemplul I-115D
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (71 mg, 0,269 mmol) din Exemplul I-115C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (103 mg, 0,537 mmoli) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (32,8 mg, 0,269 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (55,9 mg, 0,269 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu 0,2 ml de acid citric apos 2N şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute. Materialul a fost dizolvat în metanol/dimetil sulfoxid şi a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. 1 H RMN (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 9,5, 5,2 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,23 (tq, J = 9,5, 3,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,88 (ddd, J = 7,8, 5,5, 2,8 Hz, 1H), 0,75 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul I-116
1-{2-[(2R)-2-metoxipropoxi]-5-metilfenil}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(2-(2-metoxipropoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilic (83 mg, 0,314 mmol) din Exemplul I-115C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (120 mg, 0,628 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (38,4 mg, 0,314 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2- metilchinolin-5-sulfonamidă (74 mg, 0,333 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Reacţia a fost stinsă cu 0,2 ml de acid citric 2N apos şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 20 de minute. Materialul a fost dizolvat în metanol/dimetil sulfoxid şi a fost purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (501 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (ddt, J = 7,4, 2,6, 1,1 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,3, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 5,2 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,90 (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (m, 2H), 0,97 (ddd, J = 10,1, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 0,90 (ddd, J = 8,2, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+. (R) stereochimie absolută confirmată prin analiza cu raze X.
Exemplul I-117
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-117A
(S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetrahidrofuran
Într-un balon de 100 ml s-a adăugat 2-bromo-4-etilfenol (0,685 g, 3,41 mmol) din Exemplul I-111A şi trifenilfosfină (1,429 g, 5,45 mmol) în tetrahidrofuran (16 ml). Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă, sub azot şi s-a adăugat (E)-diizopropil diazen-1,2-dicarboxilat (1,073 mL, 5,45 mmol). Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă şi s- aadăugat (R)-tetrahidrofuran-3-ol (0,3 g, 3,41 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat peste noapte la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă materialul a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu un gradient de 0-30% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92 (ddt, J = 6,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 3H), 3,93 (td, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 271 (M+H)+.
Exemplul I-117B
1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat de (S)-metil
La o soluţie de (S)-3-(2-bromo-4-etilfenoxi)tetrahidrofuran (0,39 g, 1,438 mmol) din Exemplul I-117A în tetrahidrofuran (6 ml) s-a adăugat bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,017 g, 0,029 mmol) şi Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen) (0,020 g, 0,029 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de aproximativ 3 minute şi s-a adăugat, în picături, o soluţie de 0,45 M în tetrahidrofuran de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) (6,39 ml, 2,88 mmol) peste 2 minute. Reacţia a fost agitată timp de 4 ore la 50 °C. Reacţia a fost stinsă cu clorură de amoniu saturată (60 ml), diluată cu acetat de etil (40 ml) şi straturile au fost separate. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu, filtrat şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g, eluând cu acetat de etil în heptan la gradient 0-100% pe o perioadă de 12 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,96 (tt, J = 5,0, 2,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,84 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
Exemplul I-117C
Acid (S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic
(S)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat (0,375 g, 1,292 mmol) din Exemplul I-117B a fost dizolvat în tetrahidrofuran (1,5 ml), metanol (1,5 mL) şi apă (1,5 mL) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,258 g, 6,46 mmol). Reacţia a fost agitată la 35 °C timp de 15 ore, concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 3,6 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost extrasă cu diclorometan. Stratul de diclorometan a fost concentrat şi azeotropat cu toluen 3 x 10 ml pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,63 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,17 - 1,12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-117D
1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (S)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,253 mmol) din exemplul I-117C, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (97 mg, 0,507 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (34,0 mg, 0,279 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (52,8 mg, 0,253 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul brut a fost triturat cu dietil eter (1,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul I-118
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-118A
2-bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benzen
2-Bromo-4-etilfenol (3,3 g, 16,41 mmol) din Exemplul I-111A a fost dizolvat în diclorometan (41,0 ml). Amestecul a fost răcit la 0 °C (baie de gheaţă/apă) şi s-a adăugat cloro(metoxi)metan (6,23 mL, 82 mmol) prin seringă într-o singură porţie. S-a adăugat prin picurare N,N-diizopropiletilamină (14,29 mL, 82 mmol) peste 15 minute. Amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C timp de 10 minute, lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi agitat sub argon timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu bicarbonat de sodiu apos saturat (100 mL) şi extras cu diclorometan (2 x 100 mL). Extractele organice au fost combinate, spălate cu apă (1 x 100 ml) şi saramură (1 x 100 ml), uscate pe sulfat de magneziu anhidru şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid şi reziduul a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g eluând cu un gradient de 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,38 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,57 (qd, J = 7,7, 0,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul I-118B
1-(5-etil-2-(metoximetoxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil
2-Bromo-4-etil-1-(metoximetoxi)benzen (2,02 g, 8,24 mmol) din Exemplul I-118A a fost dizolvat în tetrahidrofuran (33,0 ml) şi s-au adăugat Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,117 g, 0,165 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,095 g, 0,165 mmol). Azotul a fost barbotat prin soluţie timp de 10 minute. O soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (36,6 ml, 16,48 mmoli) în tetrahidrofuran a fost adăugată prin picurare. Reacţia a fost agitată la 50 °C timp de 2 ore şi la 45 °C timp de 15 ore. Reacţia a fost răcită şi stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (40 ml) şi diluată cu metil terţ-butil eter (100 ml). Stratul apos a fost extras încă o dată cu metil terţ-butil eter (100 ml). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,10 - 6,96 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,19 (m, 3H), 1,16-1,12 (m, 2H).
Exemplul I-118C
1-(5-etil-2-hidroxifenil) ciclopropancarboxilat de metil
La o soluţie răcită la 0 °C de 1-(5-etil-2-(metoximetoxi)fenil)ciclopropancarboxilat de metil (2,16 g, 8,17 mmol) din Exemplul I-118B în metanol (82 ml) s-a adăugat clorură de hidrogen apoasă 4 N (8,17 ml, 32,7 mmoli) în dioxan şi reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Reacţia a fost concentrată şi purificată prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,69 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 5H).
Exemplul I-118D
1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat de (R)-metil
Într-un balon de 100 mL s-a adăugat 1-(5-etil-2-hidroxifenil) ciclopropancarboxilat de metil (0,5 g, 2,270 mmol) din Exemplul I-118C şi trifenilfosfină (0,953 g, 3,63 mmol) în tetrahidrofuran (10 mL). Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă sub azot şi s-a adăugat (E)-diizopropil diazen-1,2-dicarboxilat (0,715 mL, 3,63 mmol). Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă şi s-a adăugat (S)-tetrahidrofuran-3-ol (0,181 mL, 2,270 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie, eluând pe un cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu un gradient de 0-100% acetat de etil/heptani pe o perioadă de 10 minute pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,05 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,95 (tt, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 3H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 - 1,04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 291 (M+H)+.
Exemplul I-118E
Acid (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic
(R)-Metil 1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat (0,44 g, 1,515 mmol) din Exemplul I-118D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 ml) şi apă (2 ml) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,303 g, 7,58 mmol). Reacţia a fost agitată la 35 °C peste noapte, concentrată, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos IN (aproximativ 4 ml) până la pH ~ 5. Suspensia rezultată a fost extrasă cu diclorometan. Stratul de diclorometan a fost concentrat şi azeotropat cu toluen 3 x 10 ml pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,02 (m, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,95 (td, J = 6,2, 5,8, 4,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 3H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (td, J = 7,3, 6,8, 4,4 Hz, 2H), 1,64 - 1,59 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-118F
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,253 mmol) din exemplul I-118E, clorhidrat de N1-((etilimino))metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (97 mg, 0,507 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (34,0 mg, 0,279 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (52,8 mg, 0,253 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter (1,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,55 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,78 (dtd, J = 17,5, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,26 (ddd, J = 9,2, 6,3, 3,6 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 21,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul I-119
1-(5-etil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-etil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,253 mmol) din exemplul I-118E, clorhidrat de N1-((etilimino))metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (97 mg, 0,507 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (34,0 mg, 0,279 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat 2- metilchinolin-5-sulfonamidă (56,3 mg, 0,253 mmol). După 16 ore, reacţia a fost stinsă cu 1 ml de acid citric apos IN şi stratul organic a fost concentrat în vid. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe un cartuş cu gel de siliciu de 12 g, eluând cu un gradient de 0-10% metanol/diclorometan pe o perioadă de 10 minute. Materialul a fost triturat cu dietil eter (0,5 ml) şi filtrat pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul I-122
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-122A
2-bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzen
La o soluţie răcită (baie de gheaţă/apă) de 2-bromo-4-metilfenol (5,27 g, 27,6 mmol) în diclorometan (69,0 mL) s-a adăugat cloro(metoxi)metan (10,49 mL, 138 mmol) prin seringă într-o singură porţie. S-a adăugat prin picurare N,N-Diisopropiletilamină (24,05 ml, 138 mmol) peste 15 minute. Amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C timp de 10 minute, lăsat să se încălzească la temperatura camerei şi agitat sub argon timp de 40 de minute. Amestecul de reacţie a fost stins cu bicarbonat de sodiu apos saturat (100 mL) şi extras cu diclorometan (2 x 100 mL). Extractele organice au fost combinate, spălate cu apă (1 x 100 ml) şi saramură (1 x 100 ml), uscate pe sulfat de magneziu anhidru şi filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid. Materialul brut a fost purificat pe un cartuş cu gel de siliciu de 80 g eluând cu un gradient 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplul I-122B
1-(2-(metoximetoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil
2-Bromo-1-(metoximetoxi)-4-metilbenzen (2,3 g, 9,95 mmol) din Exemplul I-122A a fost dizolvat în tetrahidrofuran (39,8 ml) şi s-au adăugat Q-Phos (1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(terţ-butilfosfino)ferocen) (0,141 g, 0,199 mmol) şi bis(dibenzilidenacetonă)paladiu (0,114 g, 0,199 mmol). Reacţia a fost pulverizată cu azot 10 minute. O soluţie de bromură de (1-(metoxicarbonil)ciclopropil)zinc(II) proaspăt preparată (45,2 ml, 19,91 mmoli) în tetrahidrofuran a fost adăugată prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 30 ore şi la 45°C timp de 15 ore. Reacţia a fost răcită la temperatura ambiantă şi stinsă cu clorură de amoniu apoasă saturată (40 ml). Amestecul a fost diluat cu metil terţ-butil eter. Stratul apos a fost extras o dată cu metil terţ-butil eter. Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, eluând cu 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,1 Hz, 2H).
Exemplul I-122C
1-(2-hidroxi-5-metilfenil) ciclopropancarboxilat de metil
Într-un balon de 200 mL s-a adăugat 1-(2-(metoximetoxi)-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil (2,5 g, 9,99 mmol) din Exemplul I-122B şi metanol (100 mL). Reacţia a fost răcită la 0 °C şi s-a adăugat clorură de hidrogen 4N (9,99 ml, 40,0 mmoli) în dioxan. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore şi concentrat. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe gel de siliciu, eluând cu 0-20% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,02 - 6,96 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,26 - 1,18 (m, 2H).
Exemplul I-122D
1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat de (R)-metil
Într-o fiolă de 20 mL s-a adăugat 1-(2-hidroxi-5-metilfenil) ciclopropancarboxilat de metil (0,2 g, 0,970 mmol) din Exemplul I-122C şi trifenilfosfină (0,407 g, 1,552 mmol) în tetrahidrofuran (4,85 ml). Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă sub azot şi s-a adăugat (E)-diizopropil diazen-1,2-dicarboxilat (0,305 ml, 1,552 mmol). Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă şi s-a adăugat (S)-tetrahidrofuran-3-ol (0,093 mL, 1,164 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel se siliciu de 24 g cu un gradient de 0-30% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-122E
Acid (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic
(R)-metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat (0,245 g, 0,887 mmol) din Exemplul I-122D a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 mL) şi apă (2 mL), tratat cu hidroxid de sodiu (0,177 g, 4,43 mmol) şi agitat la temperatura ambiantă timp de 72 de ore. Reacţia a fost redusă în volum, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos 2N (aproximativ 3 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Amestecul rezultat a fost agitat energic, apa a fost decantată şi materialul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 - 4,89 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 260 (M-H)-.
Exemplul I-122F
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,191 mmol) din Exemplul I-122E, clorhidrat de N1-((etilimino))metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (73,1 mg, 0,381 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (23,29 mg, 0,191 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) s-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (43 mg, 0,206 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte, dizolvată în metanol/dimetil sulfoxid şi purificată prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (ddd, J = 6,5, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,37 (dddd, J = 12,9, 5,6, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,2, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,5, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
Exemplul I-123
1-(5-metil-2-{[(3R)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (R)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,191 mmol) din Exemplul I-122E, clorhidrat de N1-((etilimino))metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (73,1 mg, 0,381 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (23,29 mg, 0,191 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 mL) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (42,4 mg, 0,191 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 16 ore, dizolvat în metanol/dimetil sulfoxid şi purificat prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 9,8, 4,8 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 (dddd, J = 13,1, 9,3, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 1,42 (dddd, J = 12,7, 5,5, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 1,20 (th, J = 9,0, 2,8 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,86 (ddd, J = 8,5, 5,6, 2,8 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul I-124
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Exemplul I-124A
1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat de (S)-metil
Într-o fiolă de 20 ml s-a adăugat 1-(2-hidroxi-5-metilfenil)ciclopropancarboxilat de metil (0,2 g, 0,970 mmol) din Exemplul I-122C şi trifenilfosfină (0,407 g, 1,552 mmol) în tetrahidrofuran. Amestecul a fost agitat scurt la temperatura ambiantă sub azot şi s-a adăugat (E)-diizopropil diazen-1,2-dicarboxilat (0,305 ml, 1,552 mmol). Amestecul a fost agitat scurt sub azot la temperatura ambiantă şi s-a adăugat (R)-tetrahidrofuran-3-ol (0,093 ml, 1,164 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 de ore la temperatura ambiantă. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie, eluând pe cartuş cu gel de siliciu de 24 g cu un gradient de 0-30% acetat de etil/heptani pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 (M+H)+.
Exemplul I-124B
Acid (S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic
(S)-Metil 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilat (0,265 g, 0,96 mmol) din Exemplul I-124A a fost dizolvat în tetrahidrofuran (2 ml), metanol (2 mL) şi apă (2 mL) şi tratat cu hidroxid de sodiu (0,192 g, 4,80 mmol) şi agitat la 70 °C timp de 45 de minute. Reacţia a fost redusă în volum, răcită într-o baie de gheaţă şi stinsă cu grijă cu acid citric apos 2N (aproximativ 3 ml, diluat cu gheaţă) până când pH-ul a fost acid. Materialul rezultat a fost agitat puternic şi apa a fost decantată. Materialul a fost spălat cu apă şi uscat sub un flux de azot pentru a furniza compusul din titlu. RMN 1H (500 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,20 - 1,14 (m, 2H).
Exemplul I-124C
1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid (S)-1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,191 mmol) din Exemplul I-124B, clorhidrat de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamină (73,1 mg, 0,381 mmol) şi N,N-dimetilpiridin-4-amină (23,29 mg, 0,191 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) s-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (45 mg, 0,202 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 15 ore, dizolvată în metanol/ dimetil sulfoxid şi purificată prin HPLC preparativă cu fază inversă pe o coloană Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100Е AXIA™ (30 mm Ч 150 mm). S-a utilizat un gradient de acetonitril (A) şi acid trifluoroacetic 0,1% în apă (B), la un debit de 50 ml/minut (0 - 0,5 minute 10% A, 0,5 - 7,0 minute gradient liniar 10-95% A, 7,0 - 10,0 minute 95% A, 10,0 - 12,0 minute gradient liniar 95-10% A) pentru a furniza compusul din titlu ca o sare de acid trifluoroacetic. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,48 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,64 (ddt, J = 6,5, 4,2, 1,9 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,54 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,42 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,87 - 1,69 (m, 1H), 1,41 (ddt, J = 12,3, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,5, 5,7, 3,1 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,6, 5,7, 2,9 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Tabelul 1.
(continuare) Exemplu Nume RMN MS Exemplul II-1 1-(3-metoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,57 - 8,45 (m, 1H), 8,35 - 8,22 (m, 2H), 8,18 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 8,3, 2,5, 1,0 Hz, 1H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,27 - 1,15 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 382,1 (M+H)+. Exemplul II-2 1-(3-metoxi-4-metilfenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,55 - 8,42 (m, 1H), 8,34 - 8,21 (m, 2H), 8,18 - 8,05 (m, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,23 - 1,12 (m, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 396,1 (M+H)+. Exemplul II-3 N-(chinolin-5-sulfonil)-1-[2-(trifluormetoxi)fenil]ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,99 (s, 1H), 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (dtd, J = 19,5, 7,5, 1,6 Hz, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 2,46 (ddd, J = 10,8, 5,8, 3,4 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+. Exemplul II-4 1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 - 8,57 (m, 1H), 8,30 - 8,27 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 3H), 5,87 (s, 1H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,45 - 1,42 (m, 2H), 1,10 - 1,07 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. Exemplul II-5 1-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 - 8,55 (m, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 2H), 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 3H), 5,73 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 - 1,25 (m, 2H), 1,11 - 1,08 (m, 2H). MS (ESI) m/z 384 (M+H)+. Exemplul II-6 1-(2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,72 - 11,43 (m, 1H), 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 3,7 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 1H), 6,96 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,37 (ddd, J = 12,1, 8,8, 5,8 Hz, 2H), 2,11 (tdd, J = 9,1, 7,0, 2,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul II-7 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,96 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,93 - 8,86 (m, 1H), 8,53 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,17 - 1,06 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. Exemplul II-8 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 (s, 1H), 8,53 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 2H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. Exemplul II-9 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,91 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. Exemplul II-10 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1.4 RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = Hz, 1H), 7,12 - 6,95 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,9, Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 2H. MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. Exemplul II-11 1-(2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,38 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,15 - 6,96 (m, 3H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,48 - 1,26 (m, 2H), 1,12 - 0,92 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441,1 (M+H)+. Exemplul II-12 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,44 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,53 - 7,40 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 1,36 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441,0 (M+H)+. Exemplul II-13 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,32 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,47 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,27 (qt, J = 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,20 - 2,04 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,36 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,27 - 0,98 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441,0 (M+H)+. Exemplul II-14 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,0, 0,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,18 (m, 2H), 2,18 - 1,89 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 440,1 (M+H)+. Exemplul II-15 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,33 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,03 (m, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 427,1 (M+H)+. Exemplul II-16 1-(5-ciclobutil-2-metoxipiridin-3-il)-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,09 - 7,86 (m, 4H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,45 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,34 - 2,16 (m, 2H), 2,16 - 1,88 (m, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 1,22 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441,1 (M+H)+. Exemplul II-17 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,50 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 1,40 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 454,0 (M+H)+. Exemplul II-18 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,55 - 8,47 (m, 1H), 7,83 (ddt, J = 2,8, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 - 0,98 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 454,0 (M+H)+. Exemplul II-19 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,39 (dt, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 3H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,23 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,87 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplul II-20 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,05 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,87 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,46 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,43 - 2,20 (m, 2H), 1,87 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 443,1 (M+H)+. Exemplul II-21 1-(5-ciclopentil-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,05 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,01 - 2,85 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 12,4, 8,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,30 (m, 10H). MS (APCI+) 469,1 m/z (M+H)+. Exemplul II-22 1-[5-(butan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,18 - 6,95 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,54 (m, 4H), 2,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 - 2,18 (m, 2H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 1,63 - 1,47 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 457,1 (M+H)+. Exemplul II-23 1-{2-metoxi-5-[(oxolan-3-il)oxi]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 9,22 (bs, 1H), 8,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, 8,8 Hz, 1H), 6,86 - 6,85 (m, 2H), 6,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 4,88 - 4,83 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 3H), 3,93 (td, J = 4,3, 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 1,48 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+. Exemplul II-24 1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,07 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,42 - 8,28 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 1,62 - 1,43 (m, 2H), 1,23 - 1,06 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 470,9 (M+H)+. Exemplul II-25 1-[2-cloro-5-(trifluormetoxi)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 7,12 - 6,96 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,79 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,22 (q, J = 4,7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 474,9 (M+H)+. Exemplul II-26 1-[2-metoxi-5-(propan-2-il)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,17 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,14 - 6,96 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,23 - 3,12 (m, 2H), 2,91 - 2,75 (m, 3H), 1,76 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,10 - 0,94 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 429,1 (M+H)+. Exemplul II-27 1-[4-fluoro-2-metoxi-5-(propanil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 1H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,03 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447,0 (M+H)+. Exemplul II-28 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,4, 2,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,77 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,18 - 0,99 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplul II-29 1-(5-brom-2-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 2,31 (dtt, J = 10,6, 7,5, 2,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 4H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+. Exemplul II-30 metil1-(4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}fenil)ciclopropan-1-carboxilat RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 - 7,86 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,18 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Exemplul II-31 metil4-metoxi-3-{1-[(chinolin-5-sulfonil)carbamoil]ciclopropil} benzoat RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,74 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. Exemplul II-32 metil4-metoxi-3-{1-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}benzoat RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 8,60 - 8,45 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,04 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,95 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 440 (M+H)+. Exemplul II-33 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 - 3,47 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,45 (s, 2H), 0,95 (s, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. Exemplul II-34 1-(5-bromo-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,62 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 465 (M+H)+. Exemplul II-35 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,31 - 9,25 (m, 2H), 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,21 - 1,12 (m, 1H), 1,01 - 0,93 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul II-36 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 6,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,34 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,04 - 2,74 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,95 (hept, J = 5,8 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J = 10,0, 7,7, 3,9 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J = 10,0, 7,5, 4,4 Hz, 1H), 1,17 (ddd, J = 9,5, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 0,96 (ddd, J = 9,5, 7,5, 3,9 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 415 (M+H)+. Exemplul II-37 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1 H RMN (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 - 2,87 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,97 (h, J = 5,8 Hz, 2H), 1,88 (ddd, J = 10,1, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,67 (ddd, J = 9,9, 7,6, 4,4 Hz, 1H), 1,19 (ddd, J = 9,4, 7,7, 4,4 Hz, 1H), 1,04 - 0,87 (m, 3H), 0,66 - 0,57 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. Exemplul II-38 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,52 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,91 - 0,72 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 456,2 (M+H)+. Exemplul II-39 1-(2,6-dimetoxi-3-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,07 - 1,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z 441 (M+H)+. Exemplul II-40 1-(5-ciclobutil-2-metoxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,44 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 441,0 (M+H)+. Exemplul II-41 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 2H), 2,19 - 1,90 (m, 6H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,57 - 1,40 (m, 2H), 1,09 - 0,81 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 454,0 (M+H)+. Exemplul II-42 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,96 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 2,24 - 1,90 (m, 6H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,64 - 1,42 (m, 2H), 1,08 - 0,88 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 454,0 (M+H)+. Exemplul II-43 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,62 - 3,43 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,26 - 1,91 (m, 6H), 1,91 - 1,71 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 2H), 1,10 - 0,80 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplul II-44 1-(5-ciclobutil-2-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (ddd, J = 15,4, 7,8, 1,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,48 - 3,31 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,83 (m, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 6H), 1,16 - 0,86 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 466,0 (M+H)+. Exemplul II-45 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-8-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,57 - 1,53 (m, 2H), 1,15 - 0,81 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 411,1 (M+H)+. Exemplul II-46 1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 1,75 - 1,57 (m, 4H), 1,53 - 1,33 (m, 4H), 1,09 - 1,00 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437,0 (M+H)+. Exemplul II-47 1-(2-ciclobutil-5-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,77 - 1,59 (m, 4H), 1,56 - 1,33 (m, 4H), 1,07 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451,0 (M+H)+. Exemplul II-48 1-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,57 (bs, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (bs, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. Exemplul II-49 1-[2-metoxi-5-(metoximetil) fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,63 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 14,2, 7,9 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 1,28 - 1,25 (m, 2H), 0,94 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. Exemplul II-50 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 1H), 6,85 - 6,71 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 411,1 (M+H)+. Exemplul II-51 1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,88 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,02 - 0,83 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 425,0 (M+H)+. Exemplul II-52 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,86 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,04 - 0,78 (m, 4H), 0,55 - 0,47 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 451,0 (M+H)+. Exemplul II-53 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,21 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,66 - 1,47 (m, 2H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 401,1 (M+H)+. Exemplul II-54 1-(3-cloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,01 (ddd, J = 8,7, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,35 (ddd, J = 8,4, 1,2, 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,49 - 1,46 (m, 2H), 1,07 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI) m/z 447 (M+H)+. Exemplul II-55 1-(5-metoxi-2-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,93 - 8,88 (m, 1H), 8,38 - 8,27 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 1H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,19 - 1,14 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 397,0 (M+H)+. Exemplul II-56 1-(3-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,99 - 8,91 (m, 1H), 8,41 - 8,30 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 383,0 (M+H)+. Exemplul II-57 1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (dt, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,87 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,49 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,05 - 0,95 (m, 4H), 0,65 (dt, J = 6,5, 4,8 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+. Exemplul II-58 1-[5-metoxi-2-(propan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,11 - 8,96 (m, 2H), 8,36 - 8,20 (m, 2H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,74 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 0,93 (m, 2H), 0,78 - 0,59 (m, 6H). MS (APCI+) m/z 417,0 (M+H)+. Exemplul II-59 1-(5-metoxi-2-propilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,04 - 8,93 (m, 2H), 8,34 - 8,24 (m, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 1,38 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,98 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 417,0 (M+H)+. Exemplul II-60 1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,66 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,87 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 4H), 0,69 - 0,61 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+. Exemplul II-61 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (bs, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,00 - 8,96 (m, 1H), 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,39 - 1,35 (m, 2H), 1,04 - 0,99 (m, 2H). MS (ESI) m/z 381 (M+H)+. Exemplul II-62 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,54 (s, 1H), 9,05 - 9,02 (m, 1H), 8,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 2H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,56 - 2,49 (m, 2H), 1,25 - 1,21 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+. Exemplul II-63 1-(2-metoxi-4-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,52 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,22 (m, 2H), 8,01 - 7,84 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 - 6,65 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul II-64 1-(2-metoxi-3-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,76 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 9,02 - 8,97 (m, 1H), 8,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,05 - 0,96 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul II-65 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 18,1, 5,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,46 - 6,36 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66 - 3,29 (m, 1H), 2,25 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,13 (m, 6H), 0,89 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 468,9 (M+H)+. Exemplul II-66 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1 H RMN (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,45 - 6,37 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 2,25 - 2,19 (m, 1H), 2,09 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 3H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,46 - 1,31 (m, 1H), 0,98 - 0,87 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 469,0 (M+H)+. Exemplul II-67 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 - 6,36 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 2,26 - 2,13 (m, 1H), 2,13 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 3H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,47 - 1,34 (m, 1H), 1,02 - 0,91 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 470,0 (M+H)+. Exemplul II-68 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,06 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,43 - 6,33 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,53 - 3,42 (m, 1H), 2,17 - 1,95 (m, 2H), 1,76 - 1,52 (m, 5H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 0,91 (s, 2H). MS (APCI+) m/z 456,0 (M+H)+. Exemplul II-69 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,97 - 8,88 (m, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 2H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,42 - 6,32 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,41 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 - 1,87 (m, 2H), 1,70 - 1,43 (m, 5H), 1,40 - 1,30 (m, 1H), 0,98 - 0,84 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 481,0 (M+H)+. Exemplul II-70 N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,93 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,57 - 3,45 (m, 1H), 2,23 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,50 (m, 5H), 1,45 - 1,28 (m, 1H), 1,00 - 0,85 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 481,9 (M+H)+. Exemplul II-71 N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-(5-etil-2-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,55 - 2,49 (m, 2H), 1,22 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+. Exemplul II-72 1-(5-etil-2-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,56 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 1,24 - 1,18 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,88 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 399,9 (M+H)+. Exemplul II-73 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1 H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,41 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,28 - 1,21 (m, 3H), 1,01 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 423 (M+H)+. Exemplul II-74 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,66 - 13,50 (m, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,94 (bt, J = 6,7 Hz, 5H). MS (APCI+) m/z 400 (M+H)+. Exemplul II-75 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 13,55 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,41 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,18 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,89 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+. MS (ESI-) m/z 412 (M-H)-. Exemplul II-76 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 13,53 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,35(s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 6,39 - 6,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,37 - 3,27 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 3H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 1H), 0,92 - 0,77 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 456 (M+H)+. Exemplul II-77 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-(6-metoxi-2,3-dimetilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,29 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 0,73 (dd, J = 9,6, 3,5 Hz, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 1H). MS (APCI+) m/z 400 (M+H)+. Exemplul II-78 1-(3-ciclopropil-6-metoxi-2-metilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ 13,58 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,74 (tt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 27,2 Hz, 2H), 0,97 (s, 1H), 0,82 (s, 3H), 0,49 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 426 (M+H)+. Exemplul II-79 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,57 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (ddd, J = 3,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,42 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,19 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 413 (M+H)+. Exemplul II-80 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 3H), 6,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,05 - 0,89 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 369 (M+H)+. Exemplul II-81 1-(2-ciclopropil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,56 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,81 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,19 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,88 - 0,79 (m, 2H), 0,62 - 0,53 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+. Exemplul II-82 N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{2-metoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]fenil}ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,55 (s, 1H), 8,80 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,95 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,25 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,75 (dt, J = 6,1, 1,8 Hz, 4H). (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Exemplul II-83 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6) δ ppm 11,40 (s, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,12 - 7,99 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,65 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,19 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 441 (M+H)+. Exemplul II-84 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-[2-(metilamino)chinolin-5-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,17 (s, 1H), 8,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. Exemplul II-85 1-(2-etoxi-5-metilfenil)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 10,79 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,21 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 397 (M-H)-. Exemplul II-86 1-[2-metoxi-5-(2,2,2-trifluor-1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,69 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,35 (bs, 2H), 0,93 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 495 (M+H)+. Exemplul II-87 1-[2-metoxi-5-(1-metoxietil)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,58 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 0,95 (bs, 2H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+. Exemplul II-88 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,74 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,28 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,91 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 441 (M-H)-. Exemplul II-89 1-[2-metoxi-5-(3-metiloxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,03 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,79 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,57 - 8,48 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,51 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,01 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 451 (M-H)-. Exemplul II-90 N-(2-aminochinolin-5-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(oxetan-3-il)oxi]fenil}eielopropan-1-carboxamidă 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 8,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,03 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 2H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,72 (td, J = 6,3, 1,0 Hz, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 452 (M-H)-. Exemplul II-91 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,28 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,40 - 1,22 (m, 3H), 1,02 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,65 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 445,1 (M+H)+. Exemplul II-92 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,4, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (td, J = 6,3, 4,6 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 10,1, 6,1 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,54 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,41 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,06 - 0,98 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 453 (M-H)-. Exemplul II-93 1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă 1H RMN (501 MHz, DMSO-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 5,9, 3,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,54 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,84 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,20 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,98 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H), 0,70 - 0,.63 (m, 2H), 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+. Exemplul II-94 1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (s, 1H), 8,76 (dd, J = 9,3, 0,8 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41 (p, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22 (qt, J = 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,31 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,99 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,57 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 510 (M+H)+. Exemplul II-95 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metoxichinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (s, 1H), 8,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,11 - 7,98 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,81 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,23 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,98 - 0,94 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 - 0,81 (m, 2H), 0,65 - 0,59 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+. Exemplul II-96 1-[5-(2-etoxipropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,32 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-. Exemplul II-97 1-[2-etoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-M-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,97 - 8,92 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,00 - 0,91 (bs, 2H), 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-. Exemplul II-98 1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,59 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,05 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 445 (M-H)-. Exemplul II-99 1-[2-metoxi-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,90 - 7,79 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,29 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 467 (M-H)-. Exemplul II-100 1-[2-metoxi-5-(1-metoxiciclobutil)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,35 - 2,16 (m, 4H), 1,81 (ddq, J = 10,9, 9,2, 4,8 Hz, 1H), 1,54 (dp, J = 11,0, 8,4 Hz, 1H), 1,28 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-. Exemplul II-101 1-[2-(difluormetoxi)-5-metilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,35 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) 447,2 m/z (M+H)+. Exemplul II-102 1-[5-cloro-2-(difluormetoxi)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,35 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) 467,1 m/z (M+H)+. Exemplul II-103 1-[2-(difluormetoxi)-5-etilfenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 1,37 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,06 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS (APCI+) 453,2 m/z (M+H)+. Exemplul II-104 1-(2-{[(2S)-1-metoxipropan-2-il]oxi}-5-metilfenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 9,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 (h, J = 6,0 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,37 - 1,29 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 1H), 1,07 - 1,00 (m, 1H), 0,93 - 0,85 (m, 4H). MS (APCI+) 469,2 m/z (M+H)+. Exemplul II-105 1-[2-etoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ ppm 8,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 8,3, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,59 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,29 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 6H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,68 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 497,2 (M+H)+. Exemplul II-106 1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,71 (s, 1H), 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,08 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 505 (M+H)+. Exemplul II-107 1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-etoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 3,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,46 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,07 (q, J = 4,8 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 519 (M+H)+. Exemplul II-108 1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,67 (s, 1H), 9,01 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,42 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,05 (q, J = 4,7 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 489 (M-H)-. Exemplul II-109 1-[2-(difluormetoxi)-5-(2-metoxipropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J = 10,2, 7,4, 1,1 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,7 Hz, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 - 0,91 (m, 2H). MS (ESI-) m/z 479 (M-H)-. Exemplul II-110 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 9,02 - 8,94 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,31 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+. Exemplul II-111 1-[5-(1-etoxi-2-metilpropan-2-il)-2-metoxifenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,43 (s, 1H), 8,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,30 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 497 (M+H)+. Exemplul II-112 1-[5- (dimetilamino)-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 - 8,86 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 1,32 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,19 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 1,01 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+. Exemplul II-113 1-[2-metoxi-5-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)fenil]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,69 - 8,63 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,48 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,00 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+. Exemplul II-115 1-(5-etil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)-N(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (s, 1H), 8,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (td, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,56 (td, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,44 (td, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 9,8, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,92 (dd, J = 24,2, 8,0 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 481 (M+H)+. Exemplul Il-117 1-(5-metil-2-{[(3S)-oxolan-3-il]oxi}fenil)N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,93 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,59 (ddt, J = 6,7, 4,3, 1,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 3,41 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,9, 2,0 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1H), 1,20 (qdd, J = 9,1, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 0,92 (ddd, J = 9,6, 5,7, 3,0 Hz, 1H), 0,85 (ddd, J = 8,4, 5,7, 2,8 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
Tabelul 2.
(continuare) Exemplu Nume MS Exemplul III-3 N-(benzensulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-4 N-(3-cianobenzen-1-sulfonil)-4-(3-fluorofenil)oxan-4-carboxamidă Exemplul III-5 N-(benzensulfonil)-1-(4-metoxifenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-6 N-(benzensulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-7 N-(benzensulfonil)-1-(4-clorofenil)ciclobutan-1-carboxamidă Exemplul III-8 1-(2,4-diehlorofenil)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-9 N-(4-clorbenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-10 N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-11 5-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}-4-metoxitiofen-3-carboxilat de metil Exemplul III-12 1-(2,4-diclorfenil)-N(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-13 1-(2,4-diclorfenil)-N-[2-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-14 1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-15 1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-16 1-(2,4-diclorfenil)-N-[4-(2-oxopirolidin-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-17 1-(2,4-diclorfenil)-N-[5-(1,2-oxazol-5-il)tiofen-2-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-18 1-(2,4-diclorofenil)-N[4-(pirolidin-1-sulfonil)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-19 N-(4-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)-N-metilciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-20 1-(2,4-diclorfenil)-N{4-[(propan-2-il)oxi]benzen-1-sulfonil}ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-21 1-(2,4-diclorfenil)-N-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-22 4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii Exemplul III-23 N-(2-clorbenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-24 1-(2,4-diclorfenil)-N-(4-metoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-25 1-(2,4-diclorfenil)-N-(3,4-dimetoxibenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-26 N-(3-clorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-27 1-(2,4-diclorfenil)-N-(naftalen-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-28 N-(ciclopropanesulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-29 N-(benzensulfonil)-1-(4-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-30 N-(benzensulfonil)-1-(2-fluorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-31 N-(benzensulfonil)-1-(4-fluorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-32 N-(benzensulfonil)-1-(2-clorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-33 N-(benzensulfonil)-1-(4-clorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-34 N-(benzensulfonil)-1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-35 1-(2-fluorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-36 1-(2,4-diclorfenil)-N-(1,1-dioxo-1λ6-tiolan-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-37 1-(2,4-diclorfenil)-N(4-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-38 N-(2-ciano-5-fluorobenzen-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-55 N-(2-cloro-5-nitrobenzen-1-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-56 1-(3-clorofenil)-N-(6-etoxi-1,3-benzotiazol-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-57 1-(3-clorofenil)-N-(5-hidroxinaftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-58 1-(3-clorofenil)-N-[5-(dimetilamino)naftalen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-59 1-(2,4-diclorfenil)-N-(piridin-3-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-60 N-(6-cloropiridin-3-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-61 N-(benzensulfonil)-2,2-dimetil-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-62 5-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}furan-2-carboxilat de metil Exemplul III-63 N-(5-bromotiofen-2-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-64 1-(2,4-diclorfenil)-N-[3-(trifluormetoxi)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-65 2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil Exemplul III-66 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoat de metil Exemplul III-67 Acid 2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic Exemplul III-68 Acid 4-cloro-2-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}benzoic Exemplul III-69 4-{[1-(4-metilfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii Exemplul III-70 4-{[1-(3,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidin-1-carboxilat de benzii Exemplul III-71 N-(benzensulfonil)-1-(3-bromofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-72 1-(3-clorofenil)-N[2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-7-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-73 1-(3-clorofenil)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)benzen-1-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-74 1-(3-clorofenil)-N-(3,4-dimetilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-75 1-(3-clorofenil)-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-76 N-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-sulfonil)-1-(3-clorofenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-77 1-(2,4-diclorfenil)-N-(piperidin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-78 N-(1-acetilpiperidin-4-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-79 1-(2,4-diclorfenil)-N-[1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-sulfonil]ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-80 4-{[1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carbonil]sulfamoil}piperidme-1-carboxilat de terţ-butil Exemplul III-81 4-(3-metoxifenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă Exemplul III-82 N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)-4-(3-metilfenil)oxan-4-carboxamidă Exemplul III-83 1-(3-clorofenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă Exemplul III-84 1-(3-clorofenil)-N-(5-metilpiridin-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-85 1-(2-metoxifenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-86 1-(2H -1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-87 1-(2,4-diclorfenil)-N(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-88 1-(4-clorofenil)-N-(2-metilbenzen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-89 4-(4-fluorofenil)-4-[(naftalen-1-sulfonil)carbamoil]piperidin-1-carboxilat de terţ-butil MS (APCI+) m/z 413,0 (M+H - Boc)+. Exemplul III-90 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopentan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 440,0 (M+H)+. Exemplul III-91 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 431,9 (M+H)+. Exemplul III-92 1-(3-bromofenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI) m/z 430/432 (M+H)+. Exemplul III-93 1-(3-bromofenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI) m/z 431/433 (M+H)+. Exemplul III-94 4-(5-metoxi-2-metilfenil)-1-metil-N-(chinolin-5-sulfonil)piperidin-4-carboxamidă MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+. Exemplul III-95 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 441,0 (M+H)+. Exemplul III-96 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplul III-97 1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1-metil-1H-indazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 455,0 (M+H)+. Exemplul III-98 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(trifluormetil)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 441,0 (M+H)+. Exemplul III-99 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 408,1 (M+H)+. Exemplul III-100 1-(5-ciano-2-metoxifenil)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 412,1 (M+H)+. Exemplul III-101 1-[5-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-2-metoxifenil]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 453,0 (M+H)+. Exemplul III-102 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-N-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 399,1 (M+H)+. Exemplul III-103 1-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxifenil)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI) m/z 481/483 (M+H)+. Exemplul III-104 1-(2,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-105 1-(2,4-diclorfenil)-N-(trifluormetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-106 1-(2,4-diclorfenil)-N-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-107 1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-108 N-(3-cloropropan-1-sulfonil)-1-(2,4-diclorfenil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-109 1-(3-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-110 1-(2,4-diclorfenil)-N-(propan-2-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-111 1-(4-metilfenil)-N(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-112 1-(4-fluorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-113 1-(2-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-114 1-(4-clorofenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-115 1-(3,4-diclorfenil)-N-(fenilmetansulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-116 N-(pentan-3-sulfonil)-1-fenilciclopropan-1-carboxamidă Exemplul III-119 4-(3-metoxifenil)-N-(propan-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă Exemplul III-120 4-(3-metilfenil)-N-(propan-1-sulfonil)oxan-4-carboxamidă Exemplul III-121 1-(3,4-dimetoxifenil)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclobutan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 426,0 (M+H)+. Exemplul III-122 1-[2-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+. Exemplul III-123 1-(4-ciclobutil-2,6-dimetoxifenil)-N-(1-metil-1H-benzimidazol-7-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 470,0 (M+H)+. Exemplul III-124 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 398 (M+H)+. Exemplul III-125 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul III-126 1-(3-metoxi-6-metilpiridin-2-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 412 (M+H)+. Exemplul III-127 1-(2,5-dimetilfenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 370 (M+H)+. Exemplul III-128 1-[2-metoxi-5-(3-metoxoxetan-3-il)fenil]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+. Exemplul III-129 1-{2-metoxi-5-[(3-2H)oxetan-3-il]fenil}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI-) m/z 438 (MH)-. Exemplul III-130 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 429,1 (M+H)+. Exemplul III-131 N-(1H-indazol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 415,1 (M+H)+. Exemplul III-132 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(1H-indazol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI+) m/z 400 (M+H)+. Exemplul III-133 1-(2-etil-6-metoxifenil)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (APCI+) m/z 425 (M+H)+. Exemplul III-134 N-[2-(dimetilamino)chinolin-5-sulfonil]-1-(2-etoxi-5-metilfenil)ciclopropan-1-carboxamidă MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-1
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, s-au adăugat o soluţie de acid 1-(5-bromo-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (30 mg, 10 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (43 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (23 mg, 0,11 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul organic a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 - 9,12 (m, 1H), 8,88 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,97 - 4,87 (m, 2H), 1,44 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,81 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+2H)+.
Exemplul GI-2
1-{5-bromo-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, s-a adăugat o soluţie de acid 1-(5-bromo-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (30 mg, 0,10 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (43 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (23 mg, 0,11 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul organic a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,17 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,11 - 2,98 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,86 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92 - 0,80 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+2H)+.
Exemplul GI-3
1-(5-cloro-2-metoxipiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-cloro-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (90 mg, 0,395 mmol) în diclorometan anhidru (8 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (151 mg, 0,79 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (48 mg, 0,395 mmol), urmate de naftalen-1-sulfonamidă (CAS # 606-25-7) (74 mg, 0,356 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + acid formic 0,1%/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,60 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Exemplul GI-4
1-[2-propil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat un amestec de acid 1-[2-izopropil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic şi acid 1-[2-propil-6-(trifluormetil)-3-piridil] ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,24 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 - 8,97 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,18 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
Exemplul GI-5
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-a adăugat acid 1-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (22 mg, 0,08 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (17 mg, 0,08 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 2,01 (tt, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,97 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 0,79 (dd, J = 4,8, 3,2 Hz, 2H), 0,50 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Exemplul GI-6
1-[2-ciclopropil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,16 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (11 mg, 0,09 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-a adăugat acid 1-[2-ciclopropil-6- (trifluorometil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (22 mg, 0,08 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (17 mg, 0,08 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C185 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,18 (tt, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,26 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,06 (dt, J = 4,7, 3,1 Hz, 2H), 0,97 - 0,85 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-7
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-au adăugat un amestec de acid 1-[2-izopropil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic şi acid 1-[2-propil-6-(trifluormetil)-3-piridil] ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,24 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,59 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+.
Exemplul GI-8
1-[2-propil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-au adăugat un amestec de acid 1-[2-izopropil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic şi acid 1-[2-propil-6-(trifluormetil)-3-piridil] ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,24 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C185 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 4H), 1,22 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplul GI-9
1-[2-(propan-2-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml) s-a adăugat şi un amestec de acid 1-[2-izopropil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic şi acid 1-[2-propil-6-(trifluormetil)-3-piridil] ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,24 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (51 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C185 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + acid formic 0,1% pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplul GI-10
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-{1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmoli) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăigat şi acid 1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (38 mg, 0,13 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (27 mg, 0,13 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C185 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + acid formic 0,1% pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,41 (dq, J = 11,0, 9,1 Hz, 2H), 2,14 - 2,04 (m, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,65 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Exemplul GI-11
1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,14 mmoli) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat şi acid 1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (38 mg, 0,13 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat naftalenă-1-sulfonamidă (CAS # 606-25-7) (27 mg, 0,13 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,57 - 8,47 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,59 (m, 4H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Exemplul GI-12
1-[2-ciclopropil-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(2-ciclopropil-5-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (47 mg, 0,20 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (58 mg, 0,30 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (22 mg, 0,18 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (34 mg, 0,165 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,76 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz, 2H), 0,63 (d, J = 7,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-13
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (30 mg, 0,12 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53 -8) (46 mg, 0,24 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) a fost adăugată la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913- 05-2) (27 mg, 0,132 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-14
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (30 mg, 0,12 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53 -8) (46 mg, 0,24 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,144 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) a fost adăugată la 1,2,3,4-tetrahidrochinolină-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (CAS # 415913-05-2) (28 mg, 0,132 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 (dt, J = 11,0, 6,4 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 - 1,24 (m, 6H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Exemplul GI-15
1-[2-(pirolidin-1-il)-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (14 mg, 0,11 mmoli) în diclorometan anhidru (1 ml) s-a adăugat şi acid 1-[2-pirolidin-1-il-6-(trifluormetil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (30 mg, 0,10 mmoli) şi amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (21 mg, 0,10 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33 - 3,16 (m, 4H), 1,55 (d, J = 4,3 Hz, 2H, 1,46 - 1,30 (m, 4H), 0,97 (d, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Exemplul GI-16
1-{2-metoxi-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-izopropoxi-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (29 mg, 0,115 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (44 mg, 0,23 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (17 mg, 0,138 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (26 mg, 0,126 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, dimetil sulfoxid-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,17 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-17
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(4-izopropoxi-6-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (40 mg, 0,159 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,318 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,191 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0,175 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul apos a fost extras cu diclorometan, iar straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prinHPLV cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1 H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-18
1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(4-izopropoxi-6-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (25 mg, 0,10 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (15 mg, 0,12 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (24 mg, 0,11 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul apos a fost extras cu diclorometan, iar straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,43 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,91 (d, J = 6,0Hz, 6H), 0,79 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Exemplul GI-19
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-izobutoxi-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (40 mg, 0,15 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol), urmat de chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (28 mg, 0,135 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul cu N,N-dimetilaminopiridină. Reziduul se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 3H), 0,97 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Exemplul GI-20
1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-izobutoxi-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (40 mg, 0,15 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,30 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,15 mmol), urmate de 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (30 mg, 0,135 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul cu N,N-dimetilaminopiridină. Reziduul se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi se extrage cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Exemplul GI-21
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metilpropoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-izobutoxi-2-metoxi-4-piridil)ciclopropancarboxilic (201 mg, 0,76 mmol) în diclorometan anhidru (7,6 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (291 mg, 1,52 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (93 mg, 0,76 mmol), urmate de 1H-indol-4-sulfonamidă (149 mg, 0,76 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore şi încălzit la 55°C timp de 1,5 ore. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost acidulat cu soluţie apoasă 0,2 M de NaH2PO4 (5 ml) pentru a protona 4-dimetilaminopiridina (CAS # 1122-58-3). Amestecul a fost împărţit între apă şi acetat de etil şi stratul apos a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, uscat pe MgSO4, filtrat şi concentrat. Materialul brut a fost spălat cu HCl apos (1 N, 1 ml) şi triturat în apă. Dietil eterul şi precipitatul au fost filtrate pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 11,98 (s, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,19 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,75 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Exemplul GI-22
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (65 mg, 0,236 mmol) în dimetil sufoxid anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,26 mmoli) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 3,48 - 3,35 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 1,93 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,43 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-23
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (65 mg, 0,236 mmol) în dimetil sulfoxid anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (58 mg, 0,26 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 coloana 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietil amină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 3,45 (p, J = 8,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,18 - 1,98 (m, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul GI-24
1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-{1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (65 mg, 0,236 mmol) în dimetil sulfoxid anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (90 mg, 0,472 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (29 mg, 0,191 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (51 mg, 0,26 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,07 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 3H), 2,21 - 1,98 (m, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-25
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, s-au încărcat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) şi 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (50 mg, 0,24 mmol). S-a adăugat o soluţie de acid 1-(2-ciclobutil-5-izopropoxipiridin-4-il)ciclopropancancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloana Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,36 - 2,16 (m, 4H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-26
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, s-au încărcat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) şi 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (53 mg, 0,24 mmol). S-a adăugat o soluţie de acid 1-(2-ciclobutil-5-izopropoxipiridin-4-il)ciclopropancancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (CAS # 606-25-7) (50 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,34 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,37 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,87 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Exemplul GI-27
1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, s-au încărcat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,262 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,262 mmol) şi 1H-indol-4-sulfonamidă (47 mg, 0,24 mmol). S-a adăugat o soluţie de acid 1-(2-ciclobutil-5-izopropoxipiridin-4-il)ciclopropancancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-a adăugat naftalen-1-sulfonamidă (CAS # 606-25-7) (CAS # 41591-05-2) (50 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,54 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,63 (dddd, J = 17,6, 9,3, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,20 (m, 4H), 2,14 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 - 1,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-28
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă cu microunde, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,174 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) sub N2, s-au adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (40 mg, 0,191 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (62 μL, 0,348 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat soluţie anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (179 μL, 0,209 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,21 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,25 (dddd, J = 8,6, 6,8, 4,9, 3,5 Hz, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
Exemplul GI-29
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,209 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,251 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (31 mg, 0,251 mmol) şi 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,23 mmoli) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-au adăugat 2-Metilchinolin-5-sulfonamidă (23 mg, 0,104 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (20 mg, 0,104 mmol) şi tetrahidrofuran anhidru (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat şi încălzit la 65 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi concentrat. Reziduul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,15 - 1,94 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Exemplul GI-30
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă la microunde, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,192 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) sub N2, s-au adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (41 mg, 0,211 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (67 μL, 0,384 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat o soluţie anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (198 μL, 0,23 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 4H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,94 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,62 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+.
Exemplul GI-3
1-[5-ciclobutil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-{1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă cu microunde, la o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,192 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) sub N2 s-au adăugat, 1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonamidă (CAS # 1155515-51-7) (45 mg, 0,211 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (67 μL, 0,384 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. S-a adăugat o soluţie anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (198 μL, 0,23 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,84 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,26 (m, 4H), 3,17 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 2H), 2,16 - 1,86 (m, 4H), 1,86 - 1,70 (m, 6H), 1,55 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul GI-32
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (72 mg, 0,264 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (60 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) s-a adăugat şi chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,29 mmol) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-au adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (27 mg, 0,132 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) şi tetrahidrofuran anhidru (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat şi încălzit la 65 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost concentrat. Reziduul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,22 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,48 - 1,38 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 - 0,78 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 463 (M+H)+.
Exemplul GI-33
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (72 mg, 0,264 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) s-a adăugat şi 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (64 mg, 0,29 mmoli) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-au adăugat 2-Metilchinolin-5-sulfonamidă (29 mg, 0,132 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) şi tetrahidrofuran anhidru (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat şi încălzit la 65 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost concentrat. Reziduul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,74 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 0,92 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 0,89 - 0,79 (m, 2H), 0,58 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 477 (M+H)+.
Exemplul GI-34
1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (72 mg, 0,264 mmol) în diclorometan anhidru (1 ml), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (61 mg, 0,317 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (39 mg, 0,317 mmol) s-a adăugat şi 1H-indol-4-sulfonamidă (57 mg, 0,29 mmoli) şi amestecul a fost agitat la reflux peste noapte. S-au adăugat 1H-Indol-4-sulfonamidă (26 mg, 0,132 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (25 mg, 0,132 mmol) şi tetrahidrofuran anhidru (1 ml) şi amestecul de reacţie a fost agitat şi încălzit la 65 °C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost concentrat. Reziduul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,73 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 4H), 0,93 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,88 - 0,80 (m, 2H), 0,60 - 0,49 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+.
Exemplul GI-35
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon cu microunde, la un amestec cu acid 1-(5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic şi acid 1-(5-cloro-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,27 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 mL) sub N2, s-au adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,297 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (94 μL, 0,54 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat soluţie de anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (306 μL, 0,356 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,12 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,69 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,18 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 455 & 457 (M-H)-.
Exemplul GI-36
1-[5-cloro-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon la microunde, la un amestec de acid 1-(5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic şi acid 1-(5-cloro-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,27 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1 ml) sub N2, s-au adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (66 mg, 0,297 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (94 μL, 0,54 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. S-a adăugat soluţie de anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (306 μL, 0,356 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 1H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,52 (dq, J = 6,7, 4,2, 3,1 Hz, 4H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 469 & 471 (M-H)-.
Exemplul GI-37
1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă la microunde, la o soluţie de acid 1-(5-etil-2-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (68 mg, 0,26 mmol) în N,N-dimetilformamidă anhidră (1,5 ml) sub N2, s-au adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (56 mg, 0,286 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (91 μL, 0,52 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 5 minute. S-a adăugat soluţie de anhidridă propilfosfonică ~ 50% în N,N-dimetilformamidă (CAS # 68957-94-8) (267 μL, 0,312 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60 °C timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura ambiantă şi solventul a fost îndepărtat. Amestecul a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloana Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 4H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,60 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,56 - 1,51 (m, 4H), 1,16 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,97 (q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
Exemplul GI-38
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-ciclobutil-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,20 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (39 mg, 0,20 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (dt, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8, 3,6 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,33 - 2,12 (m, 4H), 2,06 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H, 1,03 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-39
1-{6-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-ciclobutil-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (55 mg, 0,20 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (41 mg, 0,20 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,31 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 1H), 2,32 - 2,12 (m, 4H), 2,08 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,76 (m, 1 H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,05 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-40
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (69 mg, 0,277 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53 -8) (64 mg, 0,332 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,228 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,84 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-41
1-{5-etil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (69 mg, 0,277 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (64 mg, 0,332 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,332 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat la 1H-indol-4-sulfonamidă (54 mg, 0,277 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,09 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,23 - 1,14 (m, 9H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
Exemplul GI-42
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,18 (m, 3H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,37 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-43
1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolină-5-sulfonamidă (53 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,33 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-44
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 1H-indol-4- sulfonamidă (47 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (dt, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,22 - 2,17 (m, 3H), 1,82 - 1,67 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
Exemplul GI-45
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izobutoxi-3-piridil) ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,228 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5- sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (47 mg, 0,228 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,38 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 0,85 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-46
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,228 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,228 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,34 (dp, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplul GI-47
1-[5-etil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-etil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,228 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (52 mg, 0,273 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,273 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat la 1H-indol-4-sulfonamidă (45 mg, 0,228 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 - 1,66 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-48
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (45 mg, 0,218 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloana Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,35 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,64 - 0,58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-49
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolină-5-sulfonamidă (48 mg, 0,218 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,95 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,85 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,5 Hz, 1H), 0,96 - 0,89 (m, 2H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,66 - 0,60 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Exemplul GI-50
1-[5-ciclopropil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,218 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 1H-indol-4-sulfonamidă (43 mg, 0,218 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,70 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,63 (m, J = 6,6 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 10H), 0,66 - 0,55 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-51
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,207 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (43 mg, 0,207 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,09 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,89 (dt, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,7, 4,3, 1,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 6,5, 1,1 Hz, 2H), 3,48 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 2,37 - 2,24 (m, 2H), 2,19 - 1,96 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,47 (qd, J = 3,8, 1,1 Hz, 2H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 0,84 (qd, J = 3,9, 1,0 Hz, 2H), 0,68 (dd, J = 6,8, 1,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Exemplul GI-52
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-{1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,207 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat pe 1H-indol-4-sulfonamidă (41 mg, 0,207 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,21 - 1,96 (m, 3H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 - 0,83 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplul GI-5
1-[5-ciclobutil-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-izobutoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,207 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (48 mg, 0,248 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,248 mmol) în diclorometan anhidru (2 mL) s-au adăugat la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (46 mg, 0,207 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 24 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da titlul compus. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (dtd, J = 10,5, 8,0, 2,5 Hz, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,42 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,13 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Exemplul GI-5
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-a adăugat şi acid 1-(6-etil-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,28 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (65 mg, 0,28 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-55
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-etil-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,28 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (58 mg, 0,28 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,20 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,21 - 1,10 (m, 3H), 1,01 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-56
1-{6-etil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-{1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (103 mg, 0,56 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (38 mg, 0,31 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-etil-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,28 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (55 mg, 0,28 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,44 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,08 - 1,01 (m, 5H). MS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
Exemplul GI-57
1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
La o suspensie de acid 1-[5-ciclobutil-2-(4-metoxi-1-piperidil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (58 mg, 0,18 mmol) în diclorometan anhidru (0,7 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,23 mmol) şi 1H-indol- 4-sulfonamidă (35 mg, 0,18 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. S-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (44 mg, 0,26 mmol) şi dimetil sulfoxid (0,1 ml) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de încă 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă (5 ml), iar stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20 (tt, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 12,8, 9,9, 2,9 Hz, 2H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 2,17 - 1,97 (m, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,56 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,39 (dtd, J = 12,8, 9,4, 3,6 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Exemplul GI-58
1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-{2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,255 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (56 mg, 0,255 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,73 - 7,68 (m, 1 H), 7,67 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 4,86 (h, J = 6,1 Hz, 5H), 2,72 (s, 3H), 2,17 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-59
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,255 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat la 1H-indol-4-sulfonamidă (56 mg, 0,255 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,13 (m, 3H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
Exemplul GI-60 (compus al invenţiei)
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,23 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,23 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,00 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,80 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 8H), 0,79 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,62 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-61
1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclopropil-2-izopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,23 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) în diclorometan anhidru (2 mL) au fost adăugate la 1H-indol-4-sulfonamidă (51 mg, 0,23 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 7,4 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,83 (tt, J = 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,18 - 1,09 (m, 6H), 0,97 - 0,86 (m, 2H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,66 - 0,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-62
{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (50 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1 H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,03 - 1,97 (m, 4H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul GI-63
N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmoli) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate pe 2- metilchinolin-5-sulfonamidă (53 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,77 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,07 - 1,95 (m, 4H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
Exemplul GI-64
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (70 mg, 0,24 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (55 mg, 0,288 mmoli) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (35 mg, 0,288 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate pe 1H-indol-4 -sulfonamidă (47 mg, 0,24 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 3,23 - 3,19 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,10 (s, 2H), 2,07 - 1,97 (m, 5H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 8H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul GI-65
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2,5-diizopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (69 mg, 0,24 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (54 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 1H), 4,41 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Exemplul GI-66
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2,5-diizopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (69 mg, 0,24 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (51 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 5,02 (dq, J = 12,3, 6,2 Hz, 3H), 4,43 (hept, J = 5,9, 5,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H), 1,51 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,1, 6H), 1,19 - 1,09 (m, 6H), 0,86 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Exemplul GI-67
1-{2,5-bis[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, s-au adăugat o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (92 mg, 0,48 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), acid 1-(2,5-diizopropoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (69 mg, 0,24 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (58 mg, 0,24 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,91 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,66 (m, 1H), 4,30 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,35 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,81 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,72 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Exemplul GI-68
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (44 mg, 0,144 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (363 mg, 0,173 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (30 mg, 0,144 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 (h, J = 3,6 Hz, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 4H), 1,40 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 1H), 1,01 (q, J = 3,6, 2,9 Hz, 2H), 0,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
Exemplul GI-69
1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (44 mg, 0,144 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (363mg, 0,173 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolină-5-sulfonamidă (32 mg, 0,144 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,06 - 1,95 (m, 4H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,32 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 0,83 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Exemplul GI-70
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metilpropoxi)-5-(pirolidin-1-il)piridin-3-il] ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-izobutoxi-5-pirolidin-1-il-3-piridil)ciclopropancarboxilic (44 mg, 0,144 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (363 mg, 0,173 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (21 mg, 0,173 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 1H-indol-4-sulfonamidă (32 mg, 0,144 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 3,1, 1,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 4H), 2,04 - 1,93 (m, 4H), 1,68 (dh, J = 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
Exemplul GI-71
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(dimetilamino)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,155 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (32 mg, 0,155 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,17 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,79 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,46 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul GI-72
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(dimetilamino)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,155 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) în diclorometan anhidru (2 mL) s-au adăugat la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (32 mg, 0,155 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,79 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Exemplul GI-73
1-{5-(dimetilamino)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(dimetilamino)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,155 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (36 mg, 0,186 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,186 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 1H-indol-4-sulfonamidă (32 mg, 0,155 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 7,4Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,97 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 443 (M+H)+.
Exemplul GI-74
1-[5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (63 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,85 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-75
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (63 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (49 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 5,04 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,53 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,88 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (SI+) m/z 430 (M+H)+.
Exemplul GI-76
1-{5-metoxi-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (63 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (56 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 3,0 Hz, 1H), 4,84 (h, J = 6,1 Hz, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,45 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,83 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Exemplul GI-77
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (93 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,89 - 8,82 (m, 2H), 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,79 - 0,75 (m, 2H), 0,48 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Exemplul GI-78
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (93 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (68 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Reacţia a fost tratată cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,57 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Exemplul GI-79
1-[5-metoxi-2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-a adăugat acid 1-(2-izobutoxi-5-metoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (93 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (77 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,94 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,44 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,35 (dp, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Exemplul GI-80
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-6-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (80 mg, 0,34 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), urmate de chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,306 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,81 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,64 - 6,57 (m, 1H), 5,38 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,24 (m, 7H), 0,90 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Exemplul GI-81
1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-6-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (80 mg, 0,34 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), urmate de 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (68 mg, 0,306 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,70 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-82
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-(2-izopropoxi-6-metil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (80 mg, 0,34 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (130 mg, 0,68 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (42 mg, 0,34 mmol), urmate de 1H-indol-4-sulfonamidă (60 mg, 0,306 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 3,2, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 1H), 5,41 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,47 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,91 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
Exemplul GI-83
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(azetidin-1-il)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,217 mmol), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) pe chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (45 mg, 0,217 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu cu N,N-dimetilaminopiridină. Compusul a fost dizolvat în acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (de 3 ori), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,39 - 1,31 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+.
Exemplul GI-84
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(azetidin-1-il)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,217 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolină- 5-sulfonamidă (48 mg, 0,217 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu cu N,N-dimetilaminopiridină. Compusul a fost dizolvat în acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (de 3 ori), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,96 - 8,89 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,92 ((h, J = 6,1 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,40 - 1,32 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 8H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Exemplul GI-85
1-{5-(azetidin-1-il)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-(azetidin-1-il)-2-izopropoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,217 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (50 mg, 0,26 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (32 mg, 0,26 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat pe 1H-indol-4-sulfonamidă (42 mg, 0,217 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu cu N,N-dimetilaminopiridină. Compusul a fost dizolvat în acetat de etil şi spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (de 3 ori), uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 5,04 (p, J = 6,1 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,39 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,98 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Exemplul GI-86
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmoli) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-izobutoxi-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,14 mmoli) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (29 mg, 0,14 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 280 μL, 0,28 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 484 (M+H)+.
Exemplul GI-87
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (92 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (72 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 700 μL, 0,70 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 1 H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), -0,01 - 0,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-88
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (92 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (68 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 700 μL, 0,70 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,63 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,01 - 0,89 (m, 1H), 0,86 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,43 - 0,32 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-89
N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il} ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-izobutoxi-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,14 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (27 mg, 0,14 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 280 μL, 0,28 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,32 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 2H), 1,13 - 1,09 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
Exemplul GI-90
1-{6-(2-metilpropoxi)-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,28 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,15 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-(6-izobutoxid-3-izopropoxi-2-piridil)ciclopropancarboxilic (41 mg, 0,14 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (31 mg, 0,14 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 280 μL, 0,28 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,10 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,42 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Exemplul GI-91
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (26 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropancarboxilic (53 mg, 0,20) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (42 mg, 0,20 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl 1N apos (400 μL, 0,4 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul cu impurităţi. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe gel de siliciu (10 g ultra Biotage®) eluând cu un gradient de 0-3% metanol în diclorometan pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 - 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-92
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxipiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (134 mg, 0,70 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (47 mg, 0,38 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-3-piridil]ciclopropancarboxilic (92 mg, 0,35 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (77 mg, 0,35 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (1N, 700 μL, 0,70 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,27 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,02 (s, 2H), 0,76 - 0,64 (m, 1H), 0,26 - 0,19 (m, 2H), -0,02 - 0,07 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Exemplul GI-93
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (77 mg, 0,40 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (26 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropancarboxilic (53 mg, 0,20) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (44 mg, 0,20 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 400 μL, 0,4 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin fază inversă HPLC Waters XBridge ™ C18 coloana 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul cu N,N-dimetilaminopiridină. Reziduul a fost spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost separat, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03 - 8,96 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,41 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,39 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 0,30 - 0,19 (m, 2H), -0,05 - 0,02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Exemplul GI-94
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (87 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (66 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 4H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 496 (M+H)+.
Exemplul GI-95
1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-4-piridil]ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,25) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-4-sulfonamidă (49 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 400 μL, 0,4 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,61 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 3H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,19 - 0,11 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Exemplul GI-96
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropancarboxilic (62 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (52 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 500 μL, 0,50 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,74 - 0,62 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,06 - 0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 438 (M+H)+
Exemplul GI-97
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropancarboxilic (62 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (49 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 500 μL, 0,50 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,68 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 1H), 0,84 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,22 - 0,14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Exemplul GI-98
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,23 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (45 mg, 0,23 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 460 μL, 0,46 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,51 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 0,9 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,46 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,97 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,22 (dt, J = 6,1, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-99
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (87 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (58 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,73 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,31 (dtd, J = 10,5, 8,0, 2,4 Hz, 2H), 2,21 - 1,95 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1 H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
Exemplul GI-100
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,23 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (48 mg, 0,23 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 460 μL, 0,46 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 16,8, 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 8H), 3,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 0,94 - 0,89 (m, 2H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,20 (dt, J = 6,1, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
Exemplul GI-101
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (96 mg, 0,50 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (33 mg, 0,27 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-metil-3-piridil]ciclopropancarboxilic (62 mg, 0,25 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (56 mg, 0,25 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 500 μL, 0,50 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,96 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (t, J = 0,7 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,80 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,71 - 0,59 (m, 1H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,05 - 0,04 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Exemplul GI-102
1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-etil-2-(4-izopropoxi-1-piperidil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,18 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) a fost adăugată la 1H-indol-4-sulfonamidă (35 mg, 0,18 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,74 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,40 (dq, J = 13,3, 4,3 Hz, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,0, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,43 (dtd, J = 13,0, 9,8, 3,6 Hz, 2H), 1,23 - 1,12 (m, 9H), 0,99 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
Exemplul GI-104
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-ciclobutil-2-(4-izopropoxi-1-piperidil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,167 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (38 mg, 0,20 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (24 mg, 0,20 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 1H-indol-4-sulfonamidă (33 mg, 0,167 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 72 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 3,73 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,52 - 3,34 (m, 4H), 2,70 (ddd, J = 13,0, 10,4, 2,7 Hz, 2H), 2,29 (pt, J = 10,1, 4,4 Hz, 2H), 2,19 - 1,95 (m, 3H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 2H), 1,57 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,42 (qd, J = 9,6, 4,9 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Exemplul GI-105
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-ciclobutil-2-(4-izopropoxi-1-piperidil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,18 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (35 mg, 0,18 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 1H), 3,35 (dt, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,62 (ddd, J = 12,9, 10,1, 2,7 Hz, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 4H), 1,38 - 1,27 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+.
Exemplul GI-106
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (78 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,03 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,28 - 8,18 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 1 H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Exemplul GI-107
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (78 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (66 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,93 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 - 0,90 (m, 1H), 0,89 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), 0,16 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-108
1-[2-(ciclopropilmetoxi)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (78 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (58 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 3,2, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 - 1,02 (m, 1H), 0,96 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 0,52 - 0,43 (m, 2H), 0,26 - 0,18 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-109
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (41 mg, 0,34 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (82 mg, 0,31 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 1H-indol-4-sulfonamidă (60 mg, 0,31 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 620 μL, 0,62 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 7H), 6,86 (ddd, J = 3,1, 2,1, 1,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Exemplul GI-110
1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (88 mg, 0,46 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (30 mg, 0,25 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(ciclopropilmetoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (66 mg, 0,23 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,23 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 460 μL, 0,46 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,92 - 8,86 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39 (p, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 3H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,93 (m, 1H), 0,91 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,2, 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Exemplul GI-111
1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (115 mg, 0,60 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (40 mg, 0,33 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-ciclobutil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (87 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (62 mg, 0,30 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 600 μL, 0,60 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,10 - 9,02 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,44 - 3,31 (m, 4H), 2,32 - 2,20 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Exemplul GI-112
1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (118 mg, 0,62 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (41 mg, 0,34 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat acid 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (82 mg, 0,31 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute. S-a adăugat chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (64 mg, 0,31 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu HCl apos (IN, 620 μL, 0,62 mmol) şi apă. Stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi a fost concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,09 - 9,03 (m, 1H), 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,90 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
Exemplul GI-113
1-(5-ciclobutil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-[5-ciclobutil-2-(4-izopropoxi-1-piperidil)-3-piridil]ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,18 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (42 mg, 0,22 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (27 mg, 0,22 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (37 mg, 0,18 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,63 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,7 Hz, 2H), 2,30 (dddt, J = 8,2, 6,7, 5,3, 3,3 Hz, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,57 - 1,47 (m, 4H), 1,40 - 1,30 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+.
Exemplul GI-114
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-etoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,23 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la chinolină-5-sulfonamidă (CAS # 415913- 05-2) (48 mg, 0,23 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 9,3, 8,8 Hz, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,01 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Exemplul GI-115
1-(5-ciclobutil-2-etoxipiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(5-ciclobutil-2-etoxi-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,23 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (53 mg, 0,276 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (34 mg, 0,276 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (51 mg, 0,23 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,40 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,04 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,41 - 1,30 (m, 2H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+.
Exemplul GI-116
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-etil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,255 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) s-au adăugat la chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913- 05-2) (53 mg, 0,255 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 - 8,93 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Exemplul GI-117
1-(2-etoxi-5-etilpiridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, o soluţie de acid 1-(2-etoxi-5-etil-3-piridil)ciclopropancarboxilic (60 mg, 0,255 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (59 mg, 0,306 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (37 mg, 0,306 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml) au fost adăugate la 2-metilchinolin-5-sulfonamidă (57 mg, 0,255 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul apos a fost extras cu diclorometan. Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Exemplul GI-118
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-o fiolă, la o soluţie de acid 1-[5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)-1-piperidil]-3-piridil]ciclopropancarboxilic (29 mg, 0,084 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (32 mg, 0,168 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (10 mg, 0,084 mmol), urmate de 1H-indol-4-sulfonamidă (15 mg, 0,076 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost uscată sub N2 şi materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Exemplul GI-119
1-{5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (28 mg, 0,149 mmol), 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (18 mg, 0,149 mmol) şi 1-[2-izopropoxi-5-[1-(metoximetil)ciclopropil]-3-piridil]ciclopropancarboxilic (38 mg, 0,124 mmol) în diclorometan anhidru (2 ml), s-a adăugat naftalen 1-sulfonamidă (CAS # 606-25-7) (26 mg, 0,124 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Stratul apos a fost extras cu diclorometan, iar straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4, filtrate şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/minut, H2O + 0,1% dietilamină/acetonitril + 0,1% dietilamină pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,80 - 8,73 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,51 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,88 - 0,81 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+.
Exemplul GI-120
1-{5-etil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă
Într-un flacon, la o soluţie de acid 1-[5-etil-2- [4-(metoximetil)-1-piperidil]-3-piridil]ciclopropancarboxilic (50 mg, 0,157 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (60 mg, 0,314 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (19 mg, 0,157 mmol), urmate de 1H-indol-4-sulfonamidă (28 mg, 0,141 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul organic a fost separat pe un separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,80 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,73 (td, J = 12,3, 2,4 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 (tq, J = 11,2, 4,2, 3,7 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 7,1, 3,4 Hz, 4H), 1,27 - 1,15 (m, 5H), 1,12 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 497 (M+H)+.
Exemplul GI-121
1-{5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă
La o soluţie de acid 1-[5-ciclobutil-2-[4-(metoximetil)-1-piperidil]-3-piridil]ciclopropancarboxilic (118 mg, 0,179 mmol) în diclorometan anhidru (3 ml), s-au adăugat N,N-diizopropiletilamină (125 μL, 0,716 mmol), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (CAS # 25952-53-8) (73 mg, 0,358 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (CAS # 1122-58-3) (23 mg, 0,179 mmol), urmate de chinolin-5-sulfonamidă (CAS # 415913-05-2) (36 mg, 0,16 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul de reacţie a fost stins cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi stratul organic a fost separat pe separator de fază şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă pe coloană Waters XBridge™ C18 5 μm OBD, 30 x 100 mm, debit 50 ml/min, H2O + 0,1% acid formic/acetonitril + 0,1% acid formic pentru a da compusul din titlu. RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,48 (dq, J = 10,7, 7,4, 5,2 Hz, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,94 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2H), 2,34 (dddd, J = 9,9, 7,1, 5,1, 2,9 Hz, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H), 1,56 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Tabelul 4.
(continuare) Nume RMN MS Exemplul GII-1 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d4) δ ppm 8,73 - 8,64 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 1,38 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,81 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+. Exemplul GII-2 N-(naftalen-1-sulfonil)-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,78 - 8,69 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,0, 4,7, 1,8 Hz, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1H), 4,97 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,49 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+. Exemplul GII-3 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,16 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 4,94 (h, J = 6,1 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. Exemplul GII-4 1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,91 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,19 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,52 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 0,87 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 416 (M+H)+. Exemplul GII-5 1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,52 - 8,44 (m, 2H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 3H), 1,56 - 1,52 (m, 2H), 1,13 (d, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. Exemplul GII-6 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,82 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,43 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,64 - 1,60 (m, 2H), 1,08 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+. Exemplul GII-7 1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,00 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,27 - 3,20 (m, 3H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,93 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+. Exemplul GII-8 1-[5-metil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 3,82 (dt, J = 8,2, 4,9 Hz, 4H), 3,57 - 3,49 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,48 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. Exemplul GII-9 1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,13 (dt, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 4H), 2,19 - 2,05 (m, 4H), 1,87 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. Exemplul GII-10 1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,09 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 40 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+. Exemplul GII-11 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,12 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,78 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,41 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,3 Hz, 7H), 0,84 (q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+. Exemplul GII-12 1-[2-metoxi-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 7,79 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 2H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. Exemplul GII-13 1-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 - 8,95 (m, 2H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,32 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,77 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,46 - 1,39 (m, 2H), 1,10 - 1,02 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+. Exemplul GII-14 1-[2-ciclobutil-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,78 - 3,65 (m, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 1,82 - 1,60 (m, 4H), 1,58 (q, J = 4,5, 3,1 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+. Exemplul GII-15 1-(2-ciclopropil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 - 9,02 (m, 1H), 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,88 (tt, J = 8,3, 5,1 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,16 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,76 (dt, J = 6,2, 3,1 Hz, 2H), 0,64 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 424 (M+H)+. Exemplul GII-16 1-{2-etil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 - 9,11 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,23 (m, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,65 - 4,51 (m, J = 6,1 Hz, 1H), 2,47 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,53 (p, J = 3,6 Hz, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 5H). MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+. Exemplul GII-17 1-(2-etil-5-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,13 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,46 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 2H), 0,95 - 0,90 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+. Exemplul GII-18 1-[6-(dimetilamino)-2-metoxipiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,17 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 1,32 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,74 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 427 (M+H)+. Exemplul GII-19 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 8,76 - 8,69 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,76 - 8,69 (dt, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,81 (q, J = 3,4 Hz, 2H). (M+H)+. MS (ESI+) m/z 387 Exemplul GII-20 1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,74 - 8,66 (m, 1H), 8,24 - 8,19 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H7.94 (dt, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,53 (ddd, J = 5,5, 4,6, 3,3 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (q, J = 3,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 381 (M+H)+. Exemplul GII-21 1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,30 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 2H), 1,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,96 (q, J = 3,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. Exemplul GII-22 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,74 - 8,69 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 6,50 - 6,45 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,49 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 0,83 (q, J = 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 397 (M+H)+. Exemplul GII-23 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d4) δ ppm 9,15 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,52 - 6,47 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,00 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 0,86 (q, J = 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+. Exemplul GII-24 1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,59 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,48 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,84 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+. Exemplul GII-25 1-{5-ciclobutil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,32 - 2,25 (m, 2H), 2,18 - 1,98 (m, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 3H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,27 - 1,24 (m, 6H), 0,87 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. Exemplul GII-26 1-{2-ciclobutil-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 4,58 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,59 (tt, J = 10,0, 8,2 Hz, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,18 (m, 4H), 2,12 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 3H), 1,50 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,29 - 1,24 (m, 6H), 0,90 (q, J = 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. Exemplul GII-27 1-{5-ciclobutil-3-[(propan-2-il)oxi]piridin-2-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,39 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,19 - 1,98 (m, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,48 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,0 - 0,92 (m, 8H). MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. Exemplul GII-28 1-[5-ciclobutil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 4,7 Hz, 5H), 2,96 - 2,91 (m, 4H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 3H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,49 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,99 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+. Exemplul GII-29 1-[5-ciclopropil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 4H), 3,22 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,90 - 1,69 (m, 7H), 1,55 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,95 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,90 - 0,79 (m, 2H), 0,60 - 0,52 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+. Exemplul GII-30 1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 - 9,12 (m, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 6H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,17 - 1,12 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+. Exemplul GII-31 1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 - 7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 6H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 465 (M+H)+. Exemplul GII-32 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 4H), 2,98 - 2,88 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,54 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,00 (q, J = 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+. Exemplul GII-33 1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,17 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,41 - 1,31 (m, 4H), 0,90 (q, J = 3,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 423 (M+H)+. Exemplul GII-34 N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)-1-[2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 3H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,69 - 1,57 (m, 6H), 1,20 - 1,13 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. Exemplul GII-35 1-[5-etil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 4H), 3,25 - 3,18 (m, 2H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 5,9, 1,9 Hz, 2H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 - 0,99 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. Exemplul GII-36 1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 (dt, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,22 - 3,14 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,54 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,47 - 1,39 (m, 4H), 0,95 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 451 (M+H)+. Exemplul GII-37 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,49 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,27 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,60 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,52 (dq, J = 9,1, 5,7, 4,5 Hz, 4H), 0,95 (q, J = 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+. Exemplul GII-38 1-[5-metil-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,24 - 9,17 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,55 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 4H), 0,96 (q, J = 3,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. Exemplul GII-39 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,92 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,48 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,92 (tt, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,67 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,72 - 0,61 (m, 2H), 0,55 - 0,46 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 396 (M+H)+. Exemplul GII-40 1-[5-metoxi-2-(pirolidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,12 (q, J = 5,8, 4,6 Hz, 4H), 1,55 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,48 - 1,37 (m, 4H), 0,98 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+. Exemplul GII-41 1-[2-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,04 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,96 - 8,91 (m, 1H), 8,16 - 8,06 (m, 2H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (s, 6H), 1,29 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,89 - 0,83 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+. Exemplul GII-42 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,86 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,43 - 1,35 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+. Exemplul GII-43 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 3,2, 0,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+. Exemplul GII-44 1-[5-metoxi-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,03- 8,96 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 5H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,05 (q, J = 4,5 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+. Exemplul GII-45 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,79 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,11 - 3,04 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 1,10 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 446 (M+H)+. Exemplul GII-46 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,88 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,40 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,10 - 1,03 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+. Exemplul GII-47 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform- d) δ ppm 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6Hz, 1H), 8,93 (dt, J = 8,8, 1,2Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,38 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,1 1 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 425 (M+H)+. Exemplul GII-48 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,76 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,26 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 2H), 1,54 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 439 (M+H)+. Exemplul GII-49 1-[2-(dimetilamino)-5-etilpiridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 7,98 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62- 7,54 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,82 (m, 1H), 2,52 (s, 6H), 2,52 - 2,48 (m, 2H), 1,37 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 413 (M+H)+. Exemplul GII-50 1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,83 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,36 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,04 - 0,98 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. Exemplul GII-51 1-{2-(dimetilamino)-6-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 9,02 - 8,94 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,26 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,81 (s, 6H), 1,43 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,10 (q, J = 4,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+. Exemplul GII-52 1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,04 - 8,96 (m, 2H), 8,49 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 4,03 - 3,96 (m, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 1,00 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+. Exemplul GII-53 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-[2-(2-metoxietoxi)-5-metilpiridin-3-il]ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,72 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,22 (q, J = 0,7 Hz, 3H), 1,47 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. Exemplul GII-54 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,68 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,22 (m, 3H), 2,61 (ddd, J = 12,9, 10,2, 2,8 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (dq, J = 14,3, 3,8 Hz, 4H), 1,32 (dtd, J = 12,9, 9,5, 3,6 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+. Exemplul GII-55 1-(5-etil-2-{4-[(propan-2-il)oxi]piperidin-1-il}piridin-3-il)-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1- carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,05 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 3,69 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 3,35 (dt, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,60 (ddd, J = 12,9, 10,3, 2,7 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (dq, J = 14,7, 4,0 Hz, 4H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (q, J = 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+. Exemplul GII-56 1-[5-etil-2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,23 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,45 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,94 (q, J = 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 470 (M+H)+. Exemplul GII-57 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,02 (ddd, J = 12,2, 8,6, 3,3 Hz, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,74 (dtd, J = 12,7, 8,1, 3,5 Hz, 2H), 1,55 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 495 (M+H)+. Exemplul GII-58 1-[5-etil-2-(4-metoxipiperidin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 3,1, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (td, J = 8,1, 4,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 12,4, 9,2, 3,1 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,56 (dq, J = 12,0, 4,0 Hz, 5H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 4,2 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+. Exemplul GII-59 {5-etil-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,96 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (dt, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,95 (td, J = 12,4, 2,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 3H), 1,55 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (q, J = 4,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 509 (M+H)+.
Tabelul 5.
Nume RMN MS Exemplul GIII-1 1-[3-cloro-5- (trifluormetil)piridin-2-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (dt, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 32,2, 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 1,53 (q, J = 4,4, 4,0 Hz, 2H), 1,38 (q, J = 4,8, 4,4 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 456 şi 458 (M+H)+. Exemplul GIII-2 1-[5-cloro-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,10 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 - 8,47 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,24 - 1,13 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 456 (M+H)+. Exemplul GIII-3 N-(1H-indol-4-sulfonil)-1-{6-metoxi-4-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,74 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,51 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 0,82 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+. Exemplul GIII-4 1-(3-ciclopropil-5-metilpiridin-2-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,87 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,07 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,63 - 0,53 (m, 2H), 0,51 - 0,43 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+. Exemplul GIII-5 1-[2-cloro-5-(2-metilpropoxi)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,34 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,17 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 6H). LC/MS (ESI+) m/z 460 şi 462 (M+H)+. Exemplul GIII-6 1-(4-etilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 2H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 2,44 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,02 - 0,88 (m, 5H). LC/MS (ESI+) m/z 381 (M+H)+. Exemplul GIII-7 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,84 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 6H), 2,25 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,56 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,94 (q, J = 3,9 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+. Exemplul GIII-8 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,15 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,48 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,85 (q, J = 3,4 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 398 (M+H)+. Exemplul GIII-9 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 4H), 2,35 - 2,17 (m, 7H), 1,84 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,51 (q,J= 3,7 Hz, 2H), 1,00 - 0,87 (m, 4H), 0,68 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+. Exemplul GIII-10 1-[5-ciclopropil-2-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă LC/MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+. Exemplul GIII-11 1-[2-metoxi-5-(2-metoxietoxi)piridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,07 - 8,97 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 1,42 - 1,34 (m, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+. Exemplul GIII-12 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,78 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,33 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,2 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 419 (M+H)+. Exemplul GIII-13 1-{2-cloro-5-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 - 9,03 (m, 1 H), 8,99 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,67 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,15 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 446 şi 448 (M+H)+. Exemplul GIII-14 1-[5-(2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,45 - 8,39 (m, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,63 (tt, J = 54,9, 4,0 Hz, 2H), 4,01 (td, J = 12,7, 4,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+. Exemplul GIII-15 1-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,88 - 1,74 (m, 2H), 1,55 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. Exemplul GIII-16 1-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,11 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 1,97 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,48 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,90 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+. Exemplul GIII-17 1-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,85 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 - 6,53 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 0,89 (q, J = 3,3 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. Exemplul GIII-18 1-[5- (2,2-difluoretoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,44 (dt, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,63 (tt, J = 54,9, 4,0 Hz, 1H), 3,98 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+. Exemplul GIII-19 1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 9,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 8,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 8,42 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,14 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,54 (q, J = 4,5 Hz, 2H), 1,06 (q, J = 4,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+. Exemplul GIII-20 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,02 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 4H), 2,95 - 2,89 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,48 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,64 - 0,55 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 493 (M+H)+. Exemplul GIII-21 1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(naftalen-1-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 8,75 - 8,67 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 1,57 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 455 şi 457 (M+H)+. Exemplul GIII-22 1-[5-(difluormetoxi)-2-metoxipiridin-4-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,91 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 8,5, 3,0, 1,1 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 - 6,23 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,49 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 0,92 (q, J = 4,0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 464 (M+H)+. Exemplul GIII-23 1-[5-etil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,19 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 4H), 2,99 - 2,92 (m, 4H), 2,56 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 467 (M+H)+. Exemplul GIII-24 1-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,36 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,82 (q, J = 3,9 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+H)+. Exemplul GIII-25 1-[5-ciclopropil-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,18 (ddd, J = 8,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 4H), 2,97 - 2,92 (m, 4H), 1,84 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,50 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,00 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,97 - 0,91 (m, 2H), 0,66 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 479 (M+H)+. Exemplul GIII-26 1-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,34 - 8,28 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 4H), 2,70 - 2,52 (m, 4H), 2,52 - 2,40 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,47 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 0,97 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 466 (M+H)+. Exemplul GIII-27 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,08 - 8,99 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,13 - 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,65 - 2,49 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,83 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,47 (q, J= 3,7 Hz, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 4H), 0,68 - 0,58 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 506 (M+H)+. Exemplul GIII-28 1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(1,2,3,4-tetrahidrochinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,10 - 3,06 (m, 2H), 1,87 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 1,63 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,02 (q, J = 4,0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 460 şi 462 (M+H)+. Exemplul GIII-29 1-[2-cloro-6-(trifluormetil)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,14 (dt, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 1,55 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 0,98 (q, J = 4,0 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 456 şi 458 (M+H)+. Exemplul GIII-30 1-(6-amino-2-metoxipiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,23 - 9,15 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 1,34 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 0,75 (q, J = 3,7 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 399 (M+H)+. Exemplul GIII-31 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d6) δ ppm 9,16 - 9,07 (m, 1H), 8,97 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,47 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,27 - 3,12 (m, 4H), 2,79 - 2,63 (m, 4H), 2,31 (ddt, J = 11,0, 8,3, 4,7 Hz, 2H), 2,18 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,34 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 0,86 (q, J = 3,5 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 506 (M+H)+. Exemplul GIII-32 1-[5-ciclobutil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,10 - 2,93 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,42 - 2,24 (m, 4H), 2,15 - 1,95 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,51 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 0,96 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 520 (M+H)+. Exemplul GIII-33 1-[5-etil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 9,21 (ddd, J = 8,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,07 (s, 4H), 2,65 - 2,48 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 1,49 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,98 (q, J = 3,8 Hz, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+. Exemplul GIII-34 1-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, cloroform-d) δ ppm 8,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,79 - 8,64 (m, 1H), 8,34 - 8,16 (m, 2H), 7,97 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 2H), 1,01 - 0,90 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 406 şi 408 (M+H)+. Exemplul GIII-35 1-{5-(hidroximetil)-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(chinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 ppm 9,06 (ddd, J = 8,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 8,33 (dt, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,39 - 1,34 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,03 - 0,98 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+. Exemplul GIII-36 1-[5-ciclopropil-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N-(1H-indol-4-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 6H), 3,08 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 1,55 (q, J= 3,7 Hz, 2H), 0,98 - 0,85 (m, 4H), 0,68 - 0,59 (m, 2H). LC/MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
EXEMPLE BIOLOGICE
Determinarea activităţii biologice
Expresia suprafeţei celulare-Test de peroxidază de ridiche de cal (CSE-HRP)
O analiză celulară pentru măsurarea expresiei suprafeţei celulei F508delCFTR după corecţie cu compuşi de testare fără sau cu un cocorector (2 μM de acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic), a fost dezvoltat în linia celulară epitelială derivată din plămâni umani (CFBE41o-) (Veit G şi colab., (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). Dezvoltarea a fost realizată prin exprimarea mutaţiei F508delCFTR împreună cu o peroxidază de hrean (HRP) în a patra buclă exofacială şi apoi măsurȃnd activitatea HRP utilizând citirea luminiscenţei de la aceste celule, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, care au fost incubate peste noapte cu compuşii corectori de testare, fie fără sau fie cu cocorector. Pentru această analiză primară, celulele CFBE41o-F508delCFTR-HRP au fost placate în plăci cu 384 de godeuri (Greiner Bio-one; Cat 781080) la 4.000 de celule/godeu împreună cu 0,5 μg/mL doxiciclină pentru a induce expresia F508delCFTR-HRP şi au fost incubate în continuare la 37°C, 5% CO2 timp de 68-72 ore. Compuşii de testat au fost apoi adăugaţi fie fără, fie cu un cocorector la concentraţiile necesare şi incubaţi în continuare timp de 18-24 ore la 33°C. Cea mai mare concentraţie testată a fost de 20 μM sau 30 μM (GI-1 până la GIII-36) cu o curbă de răspuns la concentraţie de 8 puncte folosind o diluţie de 3 ori în ambii compuşi testaţi, fie fără sau fie cu cocorector. Trei plăci replicate au fost rulate pentru a determina o EC50. Toate plăcile conţineau controale negative (dimetil sulfoxid, DMSO) şi control pozitiv (2 μM sau 3 μM (GI-1 până la GIII-36) de acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic) precum şi răspunsul la concentraţie pe placă al controlului pozitiv. După incubare, plăcile au fost spălate de 5 ori cu soluţie salină tamponată cu fosfat Dulbecco (DPBS), urmată de adăugarea de substrat HRP, luminol (50 μL) şi măsurarea activităţii HRP utilizând citirea luminiscenţei pe cititorul EnVision® Multilabel Plate (Perkin Elmer; numă produs 2104-0010). Numărul de rȃnduri din experiment au fost analizate folosind Accelrys® Assay Explorer v3.3.
Z' mai mare de 0,5 a fost folosit ca criteriu de control al calităţii de trecere pentru plăci.
Z' este definit ca:
1 - [3*SDControl pozitiv + 3*SDControl negativ/modul(MedieControl pozitiv - MedieControl negativ)]
în care „SD" este deviaţia standard.
Activitatea% măsurată la fiecare dintre cele 8 concentraţii testate ale compusului testat adăugate fie fără, fie cu un cocorector (2 μM sau 3 μM (GI-1 până la GIII-36) de acid 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoic) a fost normalizată la controlul pozitiv pe placă folosind următoarele formule:
% activitate (compus test fără cocorector) = [(compus test fără răspuns cocorector - răspuns DMSO) / (răspuns control pozitiv - răspuns DMSO)] * 100
% activitate (compus test cu cocorector) = [(compus test cu răspuns cocorector - răspuns DMSO) / (răspuns control pozitiv - răspuns DMSO)] * 100
Activitatea% maximă realizată pentru compusul testat fie fără sau cu un cocorector la orice concentraţie testată este prezentată în Tabelul 6, împreună cu respectivele EC50 calculate utilizând următoarea curbă sigmoidală generală cu ecuaţia variabilă a pantei Hill (descrisă ca Model 42 în software-ul Accelrys® Assay Explorer v3.3):
Curba sigmoidală generală cu concentraţie, răspuns, sus, jos, EC 50 şi panta Hill. Acest model descrie o curbă sigmoidală cu o linie de bază reglabilă, a. Ecuaţia poate fi utilizată pentru a se potrivi curbelor în care răspunsul este fie în creştere, fie în scădere în raport cu variabila independentă, „x".
„x» este o concentraţie de medicament supusă testului.
„y» este răspunsul.
„a» este răspunsul maxim, iar „d» este răspunsul minim
„c" este punctul de inflexiune (EC50) pentru curbă. Adică, „y» este la jumătatea distanţei dintre asimptotele inferioară şi superioară atunci când x = c.
„b" este factorul de pantă sau coeficientul Hill. Semnul lui b este pozitiv atunci când răspunsul creşte odată cu creşterea dozei şi este negativ atunci când răspunsul scade odată cu creşterea dozei (inhibare).
Datele sunt prezentate cu calificativele prezentate mai jos:
Fără/cu corector EC 50 (μM) <3 +++ ≥3 şi <10 ++ ≥10 + Fără cocorector Procentaj maxim de activitate (%) <50 + ≥50 şi <150 ++ ≥150 +++ Cu cocorector Procentaj maxim de activitate (%) <150 + ≥ 150 şi <350 ++ ≥ 350 +++
Tabelul 6
(continuare) # exemplu EC50 (fără cocorector) (μM) Procentaj maxim de activitate (fără cocorector) (%) EC50 (cu cocorector) (μM) Procentaj maxim de activitate (cu cocorector) (%) ++ a = datele au fost raportate ca> 3,00 μΜ
Datele furnizate în prezenta cerere demonstrează că compuşii invenţiei şi dezvăluirii demonstrează activitate in vitro şi pot fi utili in vivo în tratamentul fibrozei chistice.
Alte beneficii ale invenţiei solicitanţilor vor fi evidente pentru un specialist în domeniu din citirea acestei cereri de brevet.
Se înţelege că descrierea detaliată de mai sus şi exemplele însoţitoare sunt doar ilustrative. Diferite schimbări şi modificări ale realizărilor vor fi evidente celor calificaţi în domeniu.

Claims (2)

1. 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil) ciclopropan-1-carboxamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
2. Compusul conform cu revendicarea 1 în care este 1-{5-ciclopropil-2-[(propan-2-il)oxi]piridin-3-il}-N-(2-metilchinolin-5-sulfonil)ciclopropan-1-carboxamidă.
MDE20201159T 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare MD3736270T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558430P 2017-09-14 2017-09-14
US201762608846P 2017-12-21 2017-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3736270T2 true MD3736270T2 (ro) 2021-11-30

Family

ID=63713961

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20201160T MD3736267T2 (ro) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei regulatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare
MDE20201159T MD3736270T2 (ro) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare
MDE20200741T MD3681864T2 (ro) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20201160T MD3736267T2 (ro) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei regulatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200741T MD3681864T2 (ro) 2017-09-14 2018-09-13 Modulatori ai proteinei reglatoare a conductanței transmembranare în fibroza chistică și metode de utilizare

Country Status (34)

Country Link
US (6) US10988454B2 (ro)
EP (4) EP3681864B1 (ro)
JP (4) JP7064072B2 (ro)
KR (1) KR20200086661A (ro)
CN (1) CN111954664A (ro)
AU (1) AU2018332512A1 (ro)
BR (1) BR112020005102A2 (ro)
CA (1) CA3074945A1 (ro)
CL (1) CL2020000664A1 (ro)
CO (1) CO2020004249A2 (ro)
CR (1) CR20200157A (ro)
CY (3) CY1123761T1 (ro)
DK (3) DK3681864T3 (ro)
EC (1) ECSP20021913A (ro)
ES (3) ES2856751T3 (ro)
HR (3) HRP20210099T1 (ro)
HU (3) HUE052873T2 (ro)
IL (1) IL273163A (ro)
LT (3) LT3736270T (ro)
MA (1) MA50240B1 (ro)
MD (3) MD3736267T2 (ro)
MX (1) MX2020002806A (ro)
PE (1) PE20210140A1 (ro)
PH (1) PH12020500509A1 (ro)
PL (3) PL3736267T3 (ro)
PT (3) PT3681864T (ro)
RS (3) RS61899B1 (ro)
RU (1) RU2020113350A (ro)
SG (1) SG11202002101RA (ro)
SI (3) SI3736270T1 (ro)
SM (3) SMT202100140T1 (ro)
UA (1) UA125541C2 (ro)
WO (1) WO2019053634A1 (ro)
ZA (1) ZA202002363B (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
PT3519401T (pt) 2016-09-30 2021-12-27 Vertex Pharma Modulador de regulador de condutância transmembranar de fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo para fazer o modulador
WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
RS62818B1 (sr) 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Kondenzovani derivati imidazola zamenjeni tercijarnim hidroksi grupama kao inhibitorima pi3k-gamma
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
EP3720849A2 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
ES2939775T3 (es) 2018-02-15 2023-04-26 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CR20250050A (es) 2018-09-05 2025-03-19 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fosfoinositida 3–quinasa (pi3k) (divisional 2021-0165)
WO2020128768A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-25 Novartis Ag N-(pyridin-2-ylsulfonyl)cyclopropanecarboxamide derivatives and their use in the treatment of a cftr mediated disease
AR118555A1 (es) 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
AU2020328028B2 (en) 2019-08-14 2025-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.
US20220211692A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
US20220213041A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN116217392A (zh) * 2023-02-21 2023-06-06 厦门医学院 一种洛索洛芬钠关键中间体2-(4-卤甲基苯基)丙酸酯的合成方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB602426A (en) * 1945-10-24 1948-05-26 Geigy Ag J R Manufacture of aromatic acyl-sulphonamides
US6787651B2 (en) * 2000-10-10 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
US7939558B2 (en) 2004-06-04 2011-05-10 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS56873B1 (sr) 2004-06-24 2018-04-30 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RU2009120976A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные азаиндола в качестве модуляторов cftr
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101842353A (zh) * 2007-08-29 2010-09-22 先灵公司 用于治疗病毒感染的2,3-取代的吲哚衍生物
MX2010005356A (es) * 2007-11-16 2010-05-27 Schering Corp Derivados de indol 3-heterociclico sustituidos y metodos de uso de los mismos.
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
ES2422741T3 (es) 2007-12-13 2013-09-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2009120803A2 (en) 2008-03-25 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Water soluble small molecule inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2009308241B2 (en) 2008-10-23 2016-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
WO2010078103A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010123822A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2624695B1 (en) 2010-10-08 2015-09-23 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted quinoline compounds as s-nitrosoglutathione reductase inhibitors
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
DK2760463T3 (en) 2011-09-20 2019-03-18 Univ North Carolina Chapel Hill REGULATION OF SODIUM CHANNELS USING PLUNC PROTEINS
US9382254B2 (en) 2013-05-07 2016-07-05 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
US9133210B2 (en) 2013-08-08 2015-09-15 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
CN103484818A (zh) 2013-09-25 2014-01-01 京东方科技集团股份有限公司 蒸镀方法、蒸镀装置和发光器件
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR102132215B1 (ko) 2014-04-03 2020-07-09 삼성전자주식회사 자기 터널 접합 구조물 형성 방법 및 이를 이용한 자기 메모리 소자의 제조 방법
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
LT3212189T (lt) 2014-10-31 2020-11-25 Abbvie Overseas S.A R.L. Pakeisti chromanai ir naudojimo būdas
WO2016069891A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie Inc. Substituted tetrahydropyrans and method of use
RU2017146661A (ru) 2015-06-02 2019-07-15 Эббви С.А.Р.Л. Замещенные пиридины и способ их применения
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
US9890158B2 (en) 2015-10-09 2018-02-13 Abbvie S.Á.R.L. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
CA3016303A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Abbvie S.A.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
ES2881881T3 (es) 2021-11-30
CY1123761T1 (el) 2022-05-27
PH12020500509A1 (en) 2021-05-31
ES2887449T3 (es) 2021-12-22
PE20210140A1 (es) 2021-01-21
SI3736267T1 (sl) 2021-09-30
EP3736267A1 (en) 2020-11-11
US20210238159A1 (en) 2021-08-05
SMT202100556T1 (it) 2022-01-10
US10988454B2 (en) 2021-04-27
JP2022000460A (ja) 2022-01-04
IL273163A (en) 2020-04-30
SG11202002101RA (en) 2020-04-29
RS62185B1 (sr) 2021-08-31
JP2022062093A (ja) 2022-04-19
UA125541C2 (uk) 2022-04-13
PL3736270T3 (pl) 2021-11-15
EP3736270A1 (en) 2020-11-11
SMT202100140T1 (it) 2021-05-07
US10844042B2 (en) 2020-11-24
CY1124615T1 (el) 2022-07-22
US10844041B2 (en) 2020-11-24
ES2856751T3 (es) 2021-09-28
PT3736267T (pt) 2021-08-10
HRP20211198T1 (hr) 2021-10-29
DK3736270T3 (da) 2021-08-09
CA3074945A1 (en) 2019-03-21
LT3681864T (lt) 2021-02-25
ZA202002363B (en) 2021-06-30
PL3681864T3 (pl) 2021-05-17
US10829473B2 (en) 2020-11-10
MX2020002806A (es) 2020-10-12
CY1124401T1 (el) 2022-07-22
MD3736267T2 (ro) 2021-11-30
EP3736270B1 (en) 2021-05-05
MA50240B1 (fr) 2021-03-31
PT3681864T (pt) 2021-02-25
EP3681864B1 (en) 2020-10-28
US20200277273A1 (en) 2020-09-03
BR112020005102A2 (pt) 2020-09-24
US20200277274A1 (en) 2020-09-03
JP7064074B2 (ja) 2022-05-10
CO2020004249A2 (es) 2020-08-31
EP3681864A1 (en) 2020-07-22
MA50240A (fr) 2020-07-22
JP7064072B2 (ja) 2022-05-10
HUE055241T2 (hu) 2021-11-29
JP2020534360A (ja) 2020-11-26
SMT202100493T1 (it) 2021-09-14
JP7064073B2 (ja) 2022-05-10
US20200277275A1 (en) 2020-09-03
WO2019053634A1 (en) 2019-03-21
US20200277276A1 (en) 2020-09-03
JP2022000461A (ja) 2022-01-04
PT3736270T (pt) 2021-08-10
SI3736270T1 (sl) 2021-09-30
LT3736267T (lt) 2021-08-25
US20190077784A1 (en) 2019-03-14
RU2020113350A3 (ro) 2022-04-14
CN111954664A (zh) 2020-11-17
HUE055050T2 (hu) 2021-10-28
PL3681864T4 (pl) 2021-05-17
HUE052873T2 (hu) 2021-05-28
MD3681864T2 (ro) 2021-05-31
DK3681864T3 (da) 2021-01-25
CL2020000664A1 (es) 2020-11-06
RS61899B1 (sr) 2021-06-30
HRP20211200T1 (hr) 2021-10-29
ECSP20021913A (es) 2020-05-29
DK3736267T3 (da) 2021-08-09
EP3865474A1 (en) 2021-08-18
AU2018332512A1 (en) 2020-04-23
LT3736270T (lt) 2021-08-25
EP3736267B1 (en) 2021-05-05
SI3681864T1 (sl) 2021-08-31
US10981890B2 (en) 2021-04-20
KR20200086661A (ko) 2020-07-17
RS62190B1 (sr) 2021-08-31
PL3736267T3 (pl) 2021-11-15
RU2020113350A (ru) 2021-10-15
CR20200157A (es) 2021-02-16
HRP20210099T1 (hr) 2021-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10844042B2 (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US9981910B2 (en) Substituted pyrrolidines and methods of use
TWI789381B (zh) 雜環化合物
JP2020525513A (ja) 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
AU2014315109A1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3668502A1 (en) Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
HK40059779A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40033129A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40033129B (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40032415B (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40032415A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40029716B (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
HK40029716A (en) Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
JP2024544530A (ja) Ｂｔｋ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees