[go: up one dir, main page]

MD3672631T3 - Compoziții farmaceutice conținând anticorpi anti-beta amiloidici - Google Patents

Compoziții farmaceutice conținând anticorpi anti-beta amiloidici

Info

Publication number
MD3672631T3
MD3672631T3 MDE20200677T MDE20200677T MD3672631T3 MD 3672631 T3 MD3672631 T3 MD 3672631T3 MD E20200677 T MDE20200677 T MD E20200677T MD E20200677 T MDE20200677 T MD E20200677T MD 3672631 T3 MD3672631 T3 MD 3672631T3
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
concentration
antibody
pharmaceutical composition
composition
gsh
Prior art date
Application number
MDE20200677T
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Andrew Lantz
Kapil Gupta
Shantanu Sule
Adnan Zunic
Original Assignee
Biogen Ma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Ma Inc filed Critical Biogen Ma Inc
Publication of MD3672631T2 publication Critical patent/MD3672631T2/ro
Publication of MD3672631T3 publication Critical patent/MD3672631T3/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Sunt furnizate compoziţii farmaceutice care cuprind anticorpi anti-beta amiloidici (Aβ) sau fragmente de legare la Aβ ale acestora. Aceste compoziţii farmaceutice îşi găsesc utilizare în tratarea acumulării anormale sau depunerii de Aβ în sistemul nervos central, deteriorării cognitive uşoare şi a tulburărilor asociate cu depunerea de Aβ, cum ar fi boala Alzheimer.

Description

Domeniu
Prezenta cerere se referă, în general, la compoziţii farmaceutice care cuprind anticorpi anti-beta amiloidici (Aβ) şi utilizări ale acestora.
Baze
Aβ este o peptidă generată de metabolismul proteinei precursoare a amiloidului (APP). Există câteva aloforme ale peptidelor Aβ (de exemplu Aβ40 şi Aβ42). Aceste peptide monomerice au o tendinţă variabilă să se agregheze în dimeri şi oligomeri de ordin superior. Prin procesul de fibrilogeneză, oligomerii solubili pot trece la depozite insolubile având o structură de tip foaie β. Aceste depozite sunt numite, de asemenea, plăci amiloide şi sunt compuse în principal din amiloid fibrilar. (Hampel şi colab., Exp Neurol., 223(2):334-46 (2010); Gregory and Halliday, Neurotox Res., 7(1-2):29-41 (2005)). Atât forma solubilă cât şi cea fibrilară a Aβ par să contribuie la procesul bolii în tulburările caracterizate prin depunerea de Aβ, cum ar fi boala Alzheimer. (AD) (Meyer-Luehmann, J Neurosci., 29(40):12636-40 (2009); Hock, Dialogues Clin Neurosci., 5(1):27-33 (2003); Selkoe, Cold Spring Harb Perspect Biol., 3(7). pii: a004457 (2011)).
Pacienţii AD care au titruri serice ridicate de anticorpi anti-Aβ, care recunosc plăcile amiloide, au rate mai lente de declin cognitiv şi dizabilitate în comparaţie cu pacienţii care nu au anticorpi anti-Aβ. Mai mult, pacienţii care dezvoltă titruri ridicate de anticorpi anti-Aβ prezintă un număr redus de plăci amiloide Aβ în creier şi îmbunătăţiri ale performanţelor cognitive evaluate după un urmărire pe termen lung. Aceste date clinice sugerează că pacienţii AD trataţi cu anticorpi anti-Aβ într-un paradigma de imunoterapie pasivă sunt susceptibili să prezinte o reducere a deteriorării cognitive, o densitate mai mică a depozitelor de Aβ în creier şi o reducere a ratei de deteriorare cognitivă. Anticorpul anti-Aβ, BIIB037, este un anticorp complet uman, care cuprinde o catenă grea de IgG1 uman glicozilată şi o catenă uşoară de kappa umană. BIIB037 exprimat prin tehnologie recombinantă se leagă cu o afinitate aparent ridicată la agregate cu masă moleculară mare, presupus a fi fibrile, ale Aβ uman. Prin imunohistochimie, BHB037 prezintă o legare cu afinitate ridicată la plăcile de Aβ din creierul uman AD şi în ţesuturile cerebrale derivate de la şoareci transgenici care exprimă APP uman. Afinitatea şi specificitatea BIIB037 pentru agregate cu masă moleculară mare de Aβ uman au fost confirmate prin imunoprecipitare, imunoblotting şi imunohistochimie. În cazul şoarecilor transgenici Tg2576 AD, tratamentul cu BIIB037 duce la niveluri măsurabile de medicament în creier, evaluate prin ELISA. După administrarea BIIB037 la şoarecii Tg2576, s-a observat imuno-reactivitatea pentru BIIB037 în asociere cu depozitele amiloide parenchimale şi vasculare ale creierului, sugerând că BIIB037 pătrunde în parenchimul creierului şi se leagă de ţinta sa. Se crede că anticorpii anti-Aβ administraţi sistemic, cum ar fi BIIB037, pătrund în creier, se leagă de depozitele de Aβ şi declanşează eliminarea acestora din creier prin mecanisme dependente de receptorul Fc. Se presupune că eliminarea Aβ din creier prin intermediul anticorpilor poate reduce încărcătura de Aβ, prevenind astfel disfuncţia neuronală, încetinind progresia patologiei şi reducând rata declinului cognitiv în AD.
Rezumat
Această dezvăluire se referă, în parte, la compoziţii farmaceutice care conţin anticorpi anti-Aβ aşa cum sunt definiţi în revendicări şi la utilizarea lor în tratamentul bolii Alzheimer.
Într-un aspect, dezvăluirea se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un anticorp anti-beta amiloid (Aβ) la o concentraţie de 75 mg/ml până la 225 mg/ml; clorhidrat de arginină (Arg.HCl) la o concentraţie de 150 mM; metionină la o concentraţie de 10 mM; histidină la o concentraţie de 20 mM; şi Polysorbate-80 (PS80) la o concentraţie de 0,01% până la 0,1%, în care compoziţia farmaceutică are un pH de 5,2 până la 6,2; în care anticorpul anti-Aβ cuprinde o catenă grea de imunoglobulină şi o catenă uşoară de imunoglobulină, în care catena grea conţine secvenţa de aminoacizi prevăzută în SEQ ID NO:9 şi catena uşoară conţine secvenţa de aminoacizi prevăzută în SEQ ID NO:10.
Orice referinţă la o metodă de tratament aplicată corpului uman sau animal trebuie înţeleasă ca referindu-se la compoziţiile utilizate în astfel de metode.
Anti-corpii anti-Aβ cuprind o catenă grea de imunoglobulină şi o catenă uşoară de imunoglobulină, care conţin secvenţele de aminoacizi ale BIIB037, aşa cum sunt specificate în SEQ ID NO:9 şi SEQ ID NO:10, respectiv. Cele şase CDR-uri ale BIIB037 sunt formate din secvenţele de aminoacizi specificate în SEQ ID NO:1; SEQ ID NO:2; SEQ ID NO:3; SEQ ID NO:4; SEQ ID NO:5; şi SEQ ID NO:6. Compoziţia conţine anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare Aβ, la o concentraţie de 75 mg/ml până la 225 mg/ml. Compoziţia poate să cuprindă anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare la Aβ la o concentraţie cuprinsă între 75 mg/ml şi 165 mg/ml. În anumite realizări, compoziţia cuprinde anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare Aβ la o concentraţie de 150 mg/ml. În anumite realizări, compoziţia cuprinde anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare la Aβ la o concentraţie de 100 mg/ml. Compoziţia cuprinde Arg.HCl într-o concentraţie de 150 mM. Compoziţia cuprinde în plus Polysorbate-80 (PS80) într-o concentraţie de 0,01% la 0,1%. În unele realizări, compoziţia cuprinde PS80 într-o concentraţie de 0,03% la 0,08%. În anumite realizări, compoziţia cuprinde PS80 într-o concentraţie de 0,05%. Compoziţia cuprinde histidină într-o concentraţie de 20 mM. Compoziţia cuprinde metionină într-o concentraţie de 10 mM. Compoziţia poate să cuprindă în plus sucroză. Compoziţia poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 0,01% la 5%. Compoziţia poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 1% la 4%. Compoziţia poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 3%. Compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,2. Compoziţia poate să aibă o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,0. Compoziţia poate să aibă o valoare a pH-ului de 5,3 la 5,7. Compoziţia poate să aibă o valoare a pH-ului de 5,5.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde anticorpul anti-Aβ într-o concentraţie de 150 mg/ml; Arg.HCl într-o concentraţie de 150 mM; metionină într-o concentraţie de 10 mM; histidină într-o concentraţie de 20 mM; şi PS80 într-o concentraţie de 0,05%. Această compoziţie are o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,2. În unele cazuri, această compoziţie are o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,0. În anumite realizări, compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,3 la 5,7. În alte realizări, compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,5.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde anticorpul anti-Aβ într-o concentraţie de 100 mg/ml; Arg.HCl într-o concentraţie de 150 mM; metionină într-o concentraţie de 10 mM; histidină într-o concentraţie de 20 mM; şi PS80 într-o concentraţie de 0,05%. Această compoziţie are o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,2. În unele cazuri, această compoziţie are o valoare a pH-ului de 5,2 la 6,0. În anumite realizări, compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,3 la 5,7. În alte realizări, compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,5. Anticorpul anti-Aβ cuprinde un lanţ greu de imunoglobulină şi un lanţ uşor de imunoglobulină. Lanţul greu cuprinde sau constă din secvenţa SEQ ID NO:9 şi lanţul uşor cuprinde sau constă din secvenţa SEQ ID NO:10. Într-un alt aspect, dezvăluirea caracterizează o compoziţie astfel cum s-a definit aici pentru utilizare în tratarea bolii Alzheimer la un subiect uman care are nevoie de acest lucru. În unele realizări, compoziţia farmaceutică trebuie administrată subcutanat subiectului uman. În unele realizări, compoziţia farmaceutică trebuie administrată intravenos subiectului uman. În absenţa unei definiţii diferite, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în prezentul document au acelaşi înţeles ca cel comun înţeles de o persoană cu abilităţi obişnuite în domeniul la care aparţine această invenţie. Cu toate că metodele şi materialele similare sau echivalente cu cele descrise în prezentul document pot fi utilizate în practica sau testarea prezentei invenţii, metodele şi materialele exemplare sunt descrise mai jos. În caz de conflict, prezenta cerere, inclusiv definiţiile, vor avea prioritate. Materialele, metodele şi exemplele sunt doar ilustrative. Alte caracteristici şi avantaje ale invenţiei vor fi evidente din următoarea descriere detaliată şi din revendicări.
Scurtă descrierea desenelor
FIG. 1 este un grafic de bare care descrie %HMW pentru formulările indicate păstrate la 40°C timp de 4 săptămâni.
FIG. 2 este un grafic care prezintă %HMW pentru formulările indicate păstrate la 40°C timp de 6 săptămâni.
FIG. 3 este un grafic care prezintă tendinţele %HMW la o valoare variabilă a pH-ului atunci când sunt depozitate la 25°C + 60% umiditate relativă.
FIG. 4 este un grafic care prezintă tendinţele %HMW pentru excipienţi variaţi atunci când sunt depozitaţi la 25°C + 60% umiditate relativă.
FIG. 5 este un grafic de bare care prezintă vâscozitatea la 20°C pentru formulări.
FIG. 6 este un grafic de bare care descrie rezultatele %HMW pentru formulări cu polysorbate-80 după 72 de ore la temperatura camerei.
FIG. 7 este un grafic care prezintă efectul combinaţiei dintre GSH şi GSSG asupra stabilităţii formulărilor cu Aducanumab la 25°C şi 60% umiditate relativă.
FIG. 8 este un grafic care prezintă efectul combinaţiei dintre Cisteină şi Cistină asupra stabilităţii formulărilor cu Aducanumab la 25°C şi 60% umiditate relativă.
FIG. 9 este un grafic care prezintă faptul că forma redusă a unui excipient care conţine tiol are acelaşi impact asupra stabilităţii la 25°C şi 60% umiditate relativă ca perechea redox.
FIG. 10 este un grafic care ilustrează faptul că metionina furnizează un beneficiu limitat atunci când se combină cu GSH asupra stabilităţii formulărilor cu Aducanumab la 25°C şi 60% umiditate relativă.
FIG. 11 este o pereche de grafice care prezintă efectul diferitelor concentraţii de anticorp şi GSH asupra stabilităţii la 25°C şi 60% umiditate relativă.
FIG. 12 este o pereche de grafice care prezintă faptul că, chiar şi concentraţii reduse ale GSH pot îmbunătăţi stabilitatea HMW.
FIG. 13 este un grafic care prezintă faptul că GSH la 4 mM are acelaşi impact asupra reducerii HMW precum GSH din 0,5 mM la 2 mM.
FIG. 14 este o pereche de grafice care prezintă efectul creşterii metioninei asupra nivelurilor HMW la 250C (sus) şi 400C (jos).
Descrierea detaliată
Această cerere furnizează compoziţii farmaceutice care conţin un anticorp anti-beta amiloidic (Aβ) într-o concentraţie de la 75 mg/ml la 225 mg/ml; clorhidrat de arginină (Arg.HCl) într-o concentraţie de 150 mM; metionină într-o concentraţie de 10 mM; histidină într-o concentraţie de 20 mM; şi Polisorbat-80 (PS80) într-o concentraţie de 0,01% la 0,1%, compoziţia farmaceutică având o valoare a pH-ului între 5,2 şi 6,2; anticorpul anti-Aβ cuprinzând un lanţ greu de imunoglobulină şi un lanţ uşor de imunoglobulină, lanţul greu cuprinzând secvenţa de aminoacizi descrisă în SEQ ID NO: 9 şi lanţul uşor cuprinzând secvenţa de aminoacizi descrisă în SEQ ID NO:10; şi utilizarea lor în tratamentul bolii Alzheimer.
Beta amiloid (Aβ sau Abeta)
Peptida Aβ este un factor de risc important şi are un rol central în declanşarea şi progresia bolii Alzheimer. Aβ este produs în indivizii normali, dar în anumite circumstanţe, această moleculă se aglomerează, conducând la progresia bolii.
Aβ denotă peptide formate din 36 până la 43 de aminoacizi care sunt implicate în formarea plăcilor amiloide găsite în creierul pacienţilor cu boala Alzheimer. Plăcile similare apar în unele variante ale demenţei cu corpuri Lewy şi în miosita cu corpuri de incluziune. Aβ formează, de asemenea, agregatele care acoperă vasele de sânge cerebrale în angiopatia amiloidă cerebrală. Peptidele Aβ sunt formate prin clivajul proteinei precursoare a amiloidului (APP) de către enzimele beta-secretază şi gama-secretază. Moleculele Aβ se pot aglomera pentru a forma oligomeri solubili flexibili, care pot exista în mai multe forme. Există mai multe aloforme de peptide Aβ, Aβ40 şi Aβ42. Secvenţa de aminoacizi a peptidei umane de amiloid β (1-40) este furnizată mai jos: DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV (SEQ ID NO:11) Secvenţa de aminoacizi a peptidei umane de amiloid β (1-42) este furnizată mai jos: DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA (SEQ ID NO:12) Se crede că formele oligomerice solubile ale peptidei Aβ sunt agenţi cauzali în dezvoltarea bolii Alzheimer.
Anticorpi anti-Aβ
Anticorpul anti-Aβ utilizat în compoziţiile şi metodele descrise aici cuprinde un lanţ greu de imunoglobulină şi un lanţ uşor de imunoglobulină care cuprind secvenţele de aminoacizi ale unui anticorp denumit "BIIB037" sau ca aducanumab sunt prezentate în SEQ ID NO:9 şi SEQ ID NO:10, respectiv.
BIIB037 este un anticorp complet uman care cuprinde un lanţ greu de imunoglobulină uman glicozilat IgG1 şi un lanţ uşor de imunoglobulină kappa uman. BIIB037 constă din secvenţa de aminoacizi maturi a lanţului greu prezentată în SEQ ID NO:9 şi din secvenţa de aminoacizi maturi a lanţului uşor prezentată în SEQ ID NO:10. VH şi VL ale BIIB037 au secvenţe de aminoacizi identice cu secvenţa de aminoacizi a VH şi VL ale anticorpului NI-101,12F6A descrise în Brevetul SUA nr. 8.906.367 (a se vedea, Tabelele 2-4).În mod specific, anticorpul BIIB037 are un domeniu de legare a antigenului care cuprinde regiunile variabile VH şi VL descrise în Tabelul 1 (VH) şi Tabelul 2 (VL), regiunile determinante de complementaritate corespunzătoare (CDR-uri) descrise în Tabelul 3, şi lanţurile greu şi uşor descrise în Tabelul 4 (H) şi Tabelul 5 (L).
Tabelul 1: Secvenţe de aminoacid ale regiunii VH a anticorpului anti-Aβ BIIB037 (CDR-uri VH (Definiţia Kabat) evidenţiate).
Secvenţă variabilă a lanţului greu
Tabelul 2: Secvenţe de aminoacid ale regiunii VL a anticorpului anti-Aβ BIIB037 (CDR-uri VL (Definiţia Kabat) evidenţiate).
Secvenţa variabilă a lanţului uşor (kappa sau lambda)
Tabelul 3: Denominarea secvenţelor proteice CDR în Nomenclatura Kabat a regiunilor VH şi VL ale anticorpului anti-Aβ BIIB037.
CDR Lanţ greu variabil Lanţ uşor variabil CDR1 SYGMH (SEQ ID NO:1) RASQSISSYLN (SEQ ID NO:4) CDR2 VIWFDGTKKYYTDSVKG AASSLQS (SEQ ID NO:2) (SEQ ID NO:5) CDR3 DRGIGARRGPYYMDV (SEQ ID NO:3) QQSYSTPLT (SEQ ID NO:6)
Secvenţa aminoacizilor lanţului greu matur al BIIB037 este furnizată în Tabelul 4 de mai jos.
Tabelul 4: Secvenţe de aminoacid ale lanţului greu al anticorpului anti-Aβ BIIB037 (CDR-uri ale lanţului greu (Definiţia Kabat) evidenţiate).
Secvenţa lanţului greu
Secvenţa de aminoacizi a lanţului uşor matur al BIIB037 este furnizată în Tabelul 5 de mai jos.
Tabelul 5: Secvenţe de aminoacid ale lanţului uşor al anticorpului anti-Aβ BIIB037 (CDR-uri ale lanţului uşor (Definiţia Kabat) evidenţiate).
Secvenţa lanţului uşor
Anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare la Aβ se poate lega selectiv la o peptidă care conţine sau constă din aminoacizii 1-16 ai Aβ uman.
Anticorpul anti-Aβ sau fragmentele de legare la Aβ se poate lega selectiv la o peptide care cuprinde sau constă din aminoacizii 3-6 ai Aβ uman. Anticorpul anti-Aβ este un anticorp lgG1 uman /kappa uman.
Anticorpii, cum ar fi BIIB037, pot fi realizaţi, de exemplu, prin pregătirea şi exprimarea de gene sintetice care codifică secvenţele de aminoacizi menţionate sau prin mutarea genelor germinale umane pentru a furniza o genă care codifică secvenţele de aminoacizi menţionate. De asemenea, acest anticorp şi alţi anticorpi anti-Aβ pot fi produşi, de exemplu, folosind una sau mai multe dintre următoarele metode.
Metode de producere a anticorpilor
Anticorpii anti-Aβ pot fi produşi în celule bacteriene sau eucariote. Unii anticorpi, de exemplu, Fab's, pot fi produşi în celule bacteriene, de exemplu, celule E. coli. Anticorpii pot fi de asemenea produşi în celule eucariote, cum ar fi linii celulare transformate (de exemplu, CHO, 293E, COS). În plus, anticorpii (de exemplu, scFv's) pot fi exprimaţi într-o celulă de drojdie, cum ar fi Pichia (a se vedea, de exemplu, Powers şi colab., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)), Hanseula, sau Saccharomyces. Pentru a se produce anticorpul de interes, se construieşte o polinucleotidă care codează anticorpul, se introduce într-un vector de exprimare, şi apoi se exprimă în celule gazdă adecvate. Polinucleotidele care codează un anticorp anti-Aβ care cuprinde respectivele VH şi/sau VL, HC şi/sau LC ale anticorpilor Aβ descrişi aici ar putea fi uşor de imaginat de către un specialist în domeniu. Tehnicile standard de biologie moleculară sunt folosite pentru a pregăti vectorul de expresie recombinant, a transfecta celulele gazdă, a selecta transformanţii, a cultiva celulele gazdă şi a recupera anticorpul.
Dacă anticorpul anti-Aβ trebuie exprimat în celule bacteriene (de exemplu, E. coli), vectorul de exprimare ar trebui să aibă caracteristici care permit amplificarea vectorului în celulele bacteriene. În plus, atunci când E. coli cum ar fi JM109, DH5a, HB101, sau XL1-Blue sunt folosite ca gazdă, vectorul trebuie să aibă un promotor, de exemplu, un promotor lacZ (Ward şi colab., 341:544-546 (1989), promotor araB (Better şi colab., Science, 240:1041-1043 (1988)), sau un promotor T7 care să poată permite exprimarea eficientă în E. coli. Exemple ale unor astfel de vectori includ, de exemplu, vectori din seria M13, vectori din seria pUC, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), "sistemul QIAexpress" (QIAGEN), pEGFP, şi pET (atunci când acest vector de exprimare se utilizează, gazda este preferabil BL21 care exprimă T7 ARN polimerază). Vectorul de exprimare poate conţine o secvenţă semnal pentru secreţia anticorpului. Pentru producţia în periplasmă E. coli,, secvenţa semnal pelB (Lei şi colab., J. Bacteriol., 169:4379 (1987)) se poate utiliza ca secvenţa semnal pentru secreţia anticorpului. În cazul expresiei bacteriene, metodele cu clorură de calciu sau metodele de electroporare pot fi utilizate pentru a introduce vectorul de exprimare în celula bacteriană. Dacă anticorpul trebuie exprimat în celule animale cum ar fi celulele CHO, COS şi NIH3T3, vectorul de expresie include un promotor necesar pentru exprimarea în aceste celule, de exemplu, un promotor SV40 (Mulligan şi colab., Nature, 277:108 (1979)), promotor MMLV-LTR, promotor EF1α (Mizushima şi colab., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)), sau un promotor CMV. În plus faţă de secvenţa de acid nucleic care codifică imunoglobulina sau domeniul acesteia, vectorul de expresie recombinant poate conţine secvenţe adiţionale, cum ar fi secvenţe care reglează replicarea vectorului în celulele gazdă (de exemplu, originile de replicare) şi gene marker selectabile. Genele marker selectabile facilitează selecţia celulelor gazdă în care vectorul a fost introdus (a se vedea de exemplu, Brevetele S.U.A. nr. 4.399.216, 4.634.665 şi 5.179.017). De exemplu, gena marker selectabil conferă rezistenţă la medicamente precum G418, hidromicină sau metotrexat, într-o celulă gazdă în care vectorul a fost introdus. Exemple de vectori cu markeri selectabili includ pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV şi pOP13. Anticorpii pot fi produşi în celule de mamifer. Exemple de celule gazdă de mamifer pentru exprimarea unui anticorp includ celulele ovarului de hamster chinezesc (celule CHO) (inclusiv celulele CHO dhfr-, descrise în Urlaub and Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, utilizate cu un marker selectabil DHFR, de exemplu, astfel cum s-a descris în Kaufman and Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), celulele renale umane embrionare 293 (de exemplu, 293, 293E, 293T), celule COS, celule NIH3T3, linii celulare limfocitare precum celulele mielom NS0 şi celulele SP2, precum şi celule obţinute dintr-un animal transgenic, de exemplu, un mamifer transgenic. De exemplu, celula este o celulă epitelială mamară. Într-un sistem exemplificativ pentru exprimarea anticorpilor, un vector de exprimare recombinant codifică atât lanţul greu, cât şi lanţul uşor al unui anticorp anti-Aβ (de exemplu, BIIB037) se introduce în celulele CHO dhfr- prin transfecţie mediată de fosfat de calciu. În cadrul vectorului de exprimare recombinant, genele pentru lanţul greu şi lanţul uşor al anticorpului sunt fiecare legate operaţional la elemente reglementatoare de amplificare/promotor (de exemplu, derivate din SV40, CMV, adenovirus şi asemenea, cum ar fi un element reglementator de amplificare CMV/promotor AdMLP sau un element reglementator de amplificare SV40/promotor AdMLP) pentru a stimula niveluri ridicate de transcripţie a genelor. Vectorul recombinant de exprimare poartă de asemenea o genă DHFR, care permite selecţia celulelor CHO care au fost transfectate cu vectorul folosind selecţia/amplificarea cu metotrexat. Celulele gazdă transformante selectate sunt cultivate pentru a permite expresia lanţului greu şi uşor al anticorpului şi recuperarea anticorpului se face din mediul de cultură. Anticorpii pot fi, de asemenea, produşi prin intermediul unui animal transgenic. De exemplu, Brevetul S.U.A. nr. 5.849.992 descrie o metodă de exprimare a unui anticorp în glanda mamară a unui mamifer transgenic. Se construieşte un transgen care include un promotor specific laptelui şi acizi nucleici ce codifică pentru anticorpul de interes şi o secvenţă semnal pentru secreţie. Laptele produs de femelele unor astfel de mamifere transgenice include, secretat în interiorul acestuia, anticorpul de interes. Anticorpul poate fi purificat din lapte, sau pentru anumite aplicaţii, poate fi folosit direct. Anticorpii din prezentul document pot fi izolaţi din interiorul sau din exteriorul (cum ar fi mediul de cultură) celulelor gazdă şi purificaţi ca anticorpi substanţial puri şi omogeni. Metodele de izolare şi purificare utilizate în mod obişnuit pentru purificarea anticorpilor pot fi utilizate pentru izolarea şi purificarea anticorpilor, şi nu sunt limitate la nicio metodă particulară. Anticorpi pot fi izolaţi şi purificaţi prin selectarea şi combinarea corespunzătoare a metodelor precum cromatografia pe coloane, filtrarea, ultrafiltrarea, precipitarea cu sare, precipitarea cu solvent, extracţia cu solvent, distilarea, imunoprecipitarea, electroforeza SDS-poliacrilamidică, focalizarea izoelectrică, dializa şi recristalizarea. Cromatografia include, de exemplu, cromatografia de afinitate, cromatografia cu schimb de ioni, cromatografia hidrofobă, filtrarea pe gel, cromatografia în fază inversă şi cromatografia prin adsorbţie. (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Ed Daniel R. Marshak şi colab., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). Cromatografia poate fi realizată utilizând cromatografia în fază lichidă, cum ar fi HPLC şi FPLC. Coloanele folosite pentru cromatografia de afinitate includ coloana de proteină A şi coloana de proteină G. Exemple de coloane care utilizează coloana de proteină A includ Hyper D, POROS şi Sepharose FF. (GE Healthcare Biosciences). Această divulgare include, de asemenea, anticorpi care sunt foarte purificaţi folosind aceste metode de purificare.
Compoziţii farmaceutice cu anticorp anti-Aβ
Compoziţia farmaceutică cu anticorp anti-Aβ cuprinde anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de la 75 mg/ml la 225 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 75 mg/ml la 165 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 100 mg/ml la 225 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 125 mg/ml la 225 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 125 mg/ml la 175 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 225 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 200 mg/ml. În anumite cazuri, compoziţia cu anticorp anti-Aβ cuprinde anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 175 mg/ml. În anumite cazuri, compoziţia cu anticorp anti-Aβ cuprinde anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 150 mg/ml. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă anticorpi anti-Aβ într-o concentraţie de 125 mg/ml.
O compoziţie farmaceutică care conţine un anticorp anti-Aβ descris aici poate fi într-una dintre o varietate de forme. Acestea includ, de exemplu, soluţii lichide (de exemplu, soluţii injectabile şi infuzabile), dispersive sau suspensii. Forma preferată poate depinde de modul de administrare şi de aplicarea terapeutică dorită. O compoziţie farmaceutică descrisă în acest document poate fi sub formă de soluţie injectabilă sau infuzabilă sterilă. Soluţiile injectabile sterile pot fi preparate prin încorporarea anticorpului descris în această formulare în cantitatea necesară, împreună cu unul sau o combinaţie de ingrediente, urmată de sterilizare prin filtrare. În general, dispersivele sunt preparate prin încorporarea anticorpului descris în această formulare într-un vehicul steril care conţine un mediu de dispersie de bază şi celelalte ingrediente necesare. În cazul pulberii sterile pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile, o metodă exemplară de preparare este uscarea prin vid şi liofilizare, care produce o pulbere din anticorpul descris în această formulare, împreună cu orice alt ingredient dorit, dintr-o soluţie anterioară steril-filtrată. Fluidele adecvate ale unei soluţii pot fi menţinute, de exemplu, prin utilizarea unui acoperiş cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii de particule necesare în cazul dispersiilor şi prin utilizarea de surfactanţi. Compoziţiile farmaceutice de anticorpi anti-Aβ pot include în plus unul sau mai mulţi excipienţi. Excipientul poate reduce agregarea şi/sau vâscozitatea anticorpului din compoziţia farmaceutică în comparaţie cu agregarea şi/sau vâscozitatea anticorpului din compoziţia farmaceutică fără acel excipient. Un astfel de excipient este clorhidratul de (L-)arginină. Arginina (adică clorhidratul de (L-)arginină) este inclusă în compoziţie într-o concentraţie de 150 mM.
Uneori, soluţiile care conţin arginină dezvoltă particule vizibile după incubare la temperatura camerei sau la temperaturi mai ridicate. (de exemplu, 40°C). Adăugarea de zaharoză poate reduce sau preveni formarea de particule vizibile. În plus, zaharoza poate reduce numărul de particule sub-vizibile. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 0,05% la 5%, 0,05% la 4%, 0,05% la 3%, 1% la 5 %, 1% la 4%, 1% la 3%, 2% la 5%, 2% la 4%, sau 2% la 3%. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, sau 5%. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 3%. Compoziţia cu anticorp anti-Aβ poate să cuprindă sucroză într-o concentraţie de 1%.
Compoziţiile cu anticorp anti-Aβ cuprind metionină într-o concentraţie de 10 mM. Producţia de produse pe bază de anticorpi este un proces complex care poate implica mai multe etape, cum ar fi producerea substanţei medicamentoase şi a formulelor brute, filtrare, expediere, colectare, umplere, liofilizare, inspecţii, ambalare şi stocare. În timpul acestor etape, anticorpii pot fi supuşi la multe forme diferite de stres, cum ar fi agitaţia, temperatura, expunerea la lumină şi oxidare. Aceste tipuri de stres pot duce la denaturarea şi agregarea anticorpilor, ceea ce compromite calitatea produsului şi poate duce chiar la pierderea unei serii de producţie. Agitaţia este unul dintre stresurile fizice comune la care terapiile cu anticorpi sunt supuse în timpul procesului de producţie. Agitaţia apare, de exemplu, în timpul amestecării, ultra-filtrării/dia-filtrării, pompării, expedierii şi umplerii. Pentru a proteja compoziţia cu anticorpi împotriva stresului indus de agitaţie, compoziţia poate include un polisorbat. Compoziţia cuprinde polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,01% la 0,1% şi poate să cuprindă polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,01% la 0,5%, 0,01 % la 0,1%, 0,01 % la 0,09%, 0,01 % la 0,08%, 0,01 % la 0,07%, 0,01 % la 0,06%, 0,01% la 0,05%, 0,01% la 0,04%, sau 0,01% la 0,03%. Compoziţia poate să cuprindă polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,02% la 0,08%. Compoziţia poate să cuprindă polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, sau 0,1%. Într-o realizare particulară, compoziţia cuprinde polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,05%.
Orice compoziţie cu anticorpi beneficiază de un tampon care oferă o capacitate bună de tamponare. Compoziţia cu anticorpi conţine histidină într-o concentraţie de 20 mM ca agent tampon.
pH-ul compoziţiei cu anticorp poate fi de la 5,2 la 6,2. pH-ul compoziţiilor cu anticorp poate fi de 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1 sau 6,2. Într-o realizare particulară, pH-ul compoziţiei cu anticorp este de 5,5. Compoziţiile cu Aβ pot să includă L-arginină hidrocloridă (150 mM), metionină (10 mM), histidină (20 mM) şi PS80 (0,05%), şi au o valoare a pH-ului cuprinsă între 5,2 şi 6,2. Compoziţiile cu Aβ pot să includă L-arginină hidrocloridă (150 mM), metionină (10 mM), histidină (20 mM) şi PS80 (0,05%), şi au o valoare a pH-ului de 5,5. Compoziţiile de anticorpi Aβ pot să conţină clorhidrat de L-arginină (150 mM), metionină (10 mM), histidină (20 mM), PS80 (0,05%), şi sucroză (până la 3%), şi pot avea o valoare a pH-ului între 5,2 şi 6,2. În toate aceste cazuri, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de 100 mg/ml la 165 mg/ml. Într-un caz, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de 150 mg/ml. Într-un caz, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de 100 mg/ml. În unele cazuri, compoziţia anti-Aβ poate să cuprindă un antioxidant ce conţine tioli (de exemplu, glutation redus (GSH), glutation oxidat (GSSG), GSH + GSSG, Cisteină, Cistină, Cisteină + Cistină) într-o concentraţie de 0,02 mM la 4 mM (de exemplu, 0,02, 0,03, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 sau 4,0 mM). Aceşti antioxidanţii care conţin tioli pot cliva legăturile disulfurice nedorite sau greşit formate şi pot promova formarea legăturilor disulfurice favorabile sau corect formate. Aceasta ar rezulta în stabilizarea conformaţiei native a anticorpului sau fragmentului acestuia şi încetinirea ratelor de agregare. Proprietăţile antioxidante ale acestor molecule pot încetini procesele oxidative care duc la agregare. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă GSH într-o concentraţie de 0,4 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă GSSG într-o concentraţie de 0,2 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă GSH într-o concentraţie de 0,4 mM şi GSSG într-o concentraţie de 0,2 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă GSH într-o concentraţie de 4 mM şi GSSG într-o concentraţie de 2 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă GSH într-o concentraţie de 2 mM şi GSSG într-o concentraţie de 1 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă Cisteină într-o concentraţie de 0,4 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă Cistină într-o concentraţie de 0,2 mM. În unele cazuri, compoziţia poate să cuprindă Cisteină într-o concentraţie de 0,4 mM şi Cistină într-o concentraţie de 0,2 mM. Compoziţiile Aβ pot să cuprindă clorhidrat de L-arginină (150 mM), metionină (10 mM), histidină 20 mM), un antioxidant care conţine tiol, cum ar fi GSH, GSSG, GSH şi GSSG, Cisteină, Cistină, sau Cisteină şi Cistină (de exemplu, 0,02 mM la 4 mM), şi PS80 (0,05%), şi pot să aibă o valoare a pH-ului de la 5,2 la 6,2. Compoziţiile Aβ pot să cuprindă clorhidrat de L-arginină (150 mM), metionină (10 mM), histidină (20 mM), un antioxidant care conţine tiol, cum ar fi GSH, GSSG, GSH şi GSSG, Cisteină, Cistină, sau Cisteină şi Cistină (de exemplu, 0,02 mM la 4 mM), şi PS80 (0,05%), şi pot să aibă o valoare a pH-ului de 5,5. Compoziţiile Aβ pot să cuprindă clorhidrat de L-arginină (150 mM), metionină (10 mM,), histidină (20 mM), PS80 (0,05%), un antioxidant care conţine tiol, cum ar fi GSH, GSSG, GSH şi GSSG, Cisteină, Cistină, sau Cisteină şi Cistină (de exemplu, 0,02 mM la 4 mM), şi sucroză (up la 3%), şi pot să aibă o valoare a pH-ului de la 5,2 la 6,2. În toate aceste cazuri, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de la 100 mg/ml la 165 mg/ml. Într-un caz, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de 150 mg/ml. Într-un caz, anticorpul anti-Aβ este prezent într-o concentraţie de 100 mg/ml. Anticorpul anti-Aβ sau un fragment de legare la Aβ al acestuia din compoziţie cuprinde o VH şi o VL ale BIIB037 care cuprind SEQ ID NOs:9 şi respectiv 10. Într-o realizare, compoziţia are o valoare a pH-ului de 5,5 şi cuprinde BIIB037 într-o concentraţie de 150 mg/ml, clorhidrat de L-arginină într-o concentraţie de 150 mM, metionină într-o concentraţie de 10 mM, polysorbate-80 într-o concentraţie de 0,05%, şi histidină într-o concentraţie de 20 mM (16,2 mM monohidrat HCl de L-histidină, 3,8 mM bază liberă a L-histidinei). Compoziţia poate cuprinde în plus un antioxidant care conţine tiol (de exemplu, GSH, GSSG, GSH + GSSG, Cisteină, Cistină, Cisteină + Cistină) într-o concentraţie de la 0,02 mM la 4 mM. Compoziţia poate cuprinde în plus sucroză într-o concentraţie de la 0,01 % la 3%.
Antioxidantul care conţine tiol poate fi GSH într-o concentraţie de 0,4 mM. Antioxidantul care conţine tiol poate fi GSH într-o concentraţie de 0,4 mM şi GSSG într-o concentraţie de 0,2 mM. Antioxidantul care conţine tiol poate fi GSH într-o concentraţie de 4 mM şi GSSG într-o concentraţie de 2 mM. Antioxidantul care conţine tiol poate fi GSH într-o concentraţie de 2 mM şi GSSG într-o concentraţie de 1 mM. Antioxidantul care conţine tiol poate fi Cisteină într-o concentraţie de 0,4 mM. Antioxidantul care conţine tiol poate fi Cisteină într-o concentraţie de 0,4 mM şi Cistină într-o concentraţie de 0,2 mM.
Utilizări în medicină
BIIB037 Recunoaşte formele aglomerate de Aβ, inclusiv plăcile. Studiile de caracterizare in vitro au stabilit faptul că anticorpul BIIB037 recunoaşte un epitop conformaţional prezent în agregatele Aβ, a cărui acumulare se crede că evidenţiază dezvoltarea şi progresia bolii Alzheimer (AD). Studiile farmacologice in vivo indică faptul că o versiune chimerică a anticorpului murin IgG2a (ch12F6A), cu proprietăţi similare, reduce semnificativ depunerile de plăci amiloide în creierul şoarecilor Tg2576 în vârstă, un model de şoareci de AD. Reducerea amiloidului parenchimal nu a fost însoţită de o schimbare în amiloidul vascular, aşa cum s-a raportat în cazul anumitor anticorpi anti-Aβ.
Compoziţiile dezvăluite aici sunt utile în tratarea acumulării anormale sau depunerii de Aβ în sistemul nervos central al unui subiect uman care are nevoie de tratament. Compoziţiile dezvăluite aici sunt, de asemenea, utile în tratarea deteriorării cognitive uşoare la un subiect uman care are nevoie de acest lucru. Conform utilizării din prezentul document, termenii "trata", "tratament" sau "tratamentul" în general înseamnă obţinerea unui efect farmacologic şi/sau fiziologic dorit. În anumite realizări, compoziţiile dezvăluite aici sunt pentru utilizare în tratarea AD la un subiect uman care are nevoie de acest lucru. Compoziţiile dezvăluite în acest document pot fi, de asemenea, utile în prevenirea AD la un subiect uman care are nevoie de acest lucru. Compoziţiile dezvăluite în acest document pot fi utilizate pentru: (a) a preveni apariţia AD la un subiect care poate fi predispus la AD, dar care nu a fost încă diagnosticat ca având boala; (b) a inhiba AD, de exemplu restricţionându-i dezvoltarea; (c) a ameliora AD, de exemplu determinând regresia AD; sau (d) a prelungi supravieţuirea comparativ cu supravieţuirea estimată în cazul în care nu se primeşte tratament. Un subiect uman care are nevoie de acest lucru este administrat cu o cantitate sau doză terapeutică eficientă de anticorpul anti-Aβ sau de fragmentul său de legare Aβ. O cantitate terapeutic eficientă se referă la cantitatea de anticorp suficientă pentru a ameliora un simptom sau o condiţie asociată cu boala Alzheimer. Eficacitatea terapeutică şi toxicitatea anticorpului pot fi determinate prin proceduri farmaceutice standard. Ideal, anticorpul este utilizat într-o cantitate suficientă pentru a restabili comportamentul normal şi/sau proprietăţile cognitive în cazul bolii Alzheimer, sau cel puţin pentru a întârzia sau preveni progresia AD la pacient. În unele realizări, compoziţia care cuprinde anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare la Aβ al acestuia se administrează intravenos la subiectul uman. În anumite realizări, compoziţia care cuprinde anticorpul anti-Aβ sau fragmentul de legare la Aβ al acestuia se administrează subcutanat la subiectul uman. Următoarele sunt exemple de punere în practică a invenţiei.
Exemple
Exemplul 1: pH şi soluţie tampon verificate pentru formularea optimă.
Au fost pregătite următoarele formulări şi s-au efectuat teste pentru a determina tamponul şi pH-ul optime.
Tabelul 6: Formulări pentru testarea pH-ului şi tamponului
Soluţie tampon pH Excipienţi Concentraţia proteică 20mM Acetat 4,5 150mM L-Arginină HCl 0,05% Polysorbate-80 155 - 165 mg/mL 5,0 5,5 20mM Succinat 4,5 5,0 5,5 6,0 20mM Histidină 5,5 6,0 6,5 20mM Citrat 5,0 5,5 6,0 6,5
Formulările s-au depozitat la 40°C + 75% umiditate relativă (RH) timp de 4 săptămâni (Figura 1).
Concluzii:
1) Soluţia tampon cu histidină a prezentat cea mai mică schimbare în procentul de specii cu masă moleculară mare (% HMW) în comparaţie cu soluţiile tampon acetat, succinat şi citrat.
2) Tendinţa a fost constantă în întregul interval al pH-ului de la 5,5 la 6,5.
Exemplul 2: Arginina ca excipient optim pentru controlul HMW
Au fost pregătite următoarele formulări pentru a determina excipientul (excipienţii) stabilizator(optimal). Majoritatea conţin L-arginină HCl, fie singură, fie combinată cu un alt excipient. Două formulări nu conţineau arginină şi conţineau doar un zahăr (sucroză sau trehaloză).
Tabelul 7: Formulări pentru testarea excipientului
Excipient (toate conţin 20mM Histidină şi 0,05% Polysorbate-80) pH Concentraţia proteică 150 mM L-Arginină HCl 6,0 220 - 230 mg/mL 150 mM L-Arginină HCl 5,5 100 mM L-Arginină HCl 5,5 100 mM L-Arginină HCl + 3% Sucroză 5,5 100 mM L-Arginină HCl + 3% Sucroză 6,0 100 mM L-Arginină HCl + 50 mM NaCl 5,5 75 mM L-Arginină HCl + 75 mM glutamat 5,5 150 mM L-Arginină HCl + 10 mM Metionină 5,5 150 mM L-Arginină HCl + 10 mM Metionină 6,0 300 mM Sucroză 5,5 300 mM Trehaloză 5,5 50 mM L-Arginină HCl + 4,5% Sucroză 5,5
Formulările s-au depozitat la 40°C + 75% RH şi s-au testat pentru %HMW peste 6 săptămâni (Figura 2).
Concluzii:
1) Formulările care conţin Arginină (linii pline) au fost mai eficiente decât formulările fără Arginină (linii haşurate).
2) Combinaţia Arginină + Metionină (cele două linii pline de jos din grafic) a avut performanţe mai bune decât Arginina singură şi Arginina în combinaţie cu alte excipienţi.
3) Formulările preparate atât la un pH de 5,5, cât şi de 6,0 întotdeauna au fost mai eficiente la un pH de 5,5.
Exemplul 3: Rezistenţa formulării la variaţiile de pH şi concentraţia proteică.
S-au efectuat ulterior optimizări ale formulării prin pregătirea unor formulări diferite pe baza unei formulări centrale (Tabelul 8) şi testarea pentru diverse caracteristici de calitate.
Figura 3 prezintă tendinţele %HMW la o valoare variabilă a pH-ului atunci când sunt depozitate la 25°C + 60% umiditate relativă. Rata de creştere a %HMW în timp este constantă în acest interval al pH-ului.
Figura 4 prezintă tendinţele %HMW pentru excipienţi variaţi atunci când sunt depozitaţi la 25°C + 60% umiditate relativă. Rata de creştere a %HMW este constantă, indiferent dacă excipientul de stabilizare este 150mM L-arginină HCl + 10mM metionină, 100mM L-arginină HCl + 10mM metionină, 150mM L-arginină HCl fără metionină sau 100mM L-arginină HCl + 3% sucroză.
Exemplul 4: Arginina reduce vâscozitatea formulărilor.
Se măsoară vâscozitatea fiecărei formulări la temperatura ambientală (20°C). Concentraţia proteică are un impact semnificativ asupra vâscozităţii, în timp ce alte variaţii în reţeta formulării nu au avut impact. Vâscozităţile < 50cP sunt optime pentru procesele de fabricaţie şi opţiunile de rută de administrare. Formulările bazate pe Arginină oferă o vâscozitate constant redusă (~20cP) la concentraţii ridicate de proteine (~220mg/mL) (Figura 5).
Exemplul 5: Rezistenţa formulărilor la concentraţia de Polysorbate-80
Au fost pregătite următoarele formulări pentru a evalua nivelul optim de surfactant (Polysorabate-80) in formulare.
Tabelul 9: Formulări de testare a surfactantului
Concentraţia proteică (mg/mL) pH Soluţie tampon Excipienţi % Polysorbate-80 160 5,7 20mM Histidină 150mM L-Arginină HCl + 10mM Metionină 0,00% 0,005% 0,01% 0,03% 0,05% 0,075% 0,10%
Un studiu de agitaţie a fost efectuat pentru a determina nivelul adecvat de surfactant necesar pentru a menţine stabilitatea produsului în timpul stresului fizic. Formulările din Tabelul 9 au fost distribuite în flacoane de sticlă de 3 mL şi seringi de sticlă cu ac cu ţepi de 1 mL, apoi au fost agitate la 650 rpm timp de 72 de ore la temperatura camerei. Martorii neagitaţi au fost depozitaţi în flacoane de sticlă pentru aceeaşi perioadă de timp şi la aceeaşi temperatură.
Rezultatele %HMW au fost constante de-a lungul formulărilor agitate (Figura 6). Flacoanele cu martor neagitat au prezentat o creştere graduală a HMW pe măsură ce % polysorbate-80 a scăzut de la 0,05% la 0,00%. Toate rezultatele sunt în interiorul variabilităţii (zgomot) metodei (±0,2%) şi pot să nu existe diferenţe reale. Stabilitatea este comparabilă de-a lungul unui interval mare al % Polysorbate-80.
Exemplul 6: Excipienţii care conţin grupuri tiol îmbunătăţesc stabilitatea agregării formulării de aducanumab
Adăugarea de excipienţi care conţin grupul tiol într-o formulare cu Aducanumab reduce agregarea, aşa cum este determinată prin dezvoltarea de specii cu masă moleculară mare în timpul depozitării.
Formularea martor cu Aducanumab are 165mg/mL Aducanumab, 20mM Histidină, 150 mM L-Arginină HCl, 10mM Metionină, 0,05% Polysorbate-80, pH 5,5. Formularea martor a fost suplimentată cu excipienţi care conţin grupurile tiolice: GSH şi GSSG. Formulările s-au depozitat la 25°C la 60% umiditate relativă. Astfel cum s-a prezentat în Figura 7, adăugarea GSH şi GSSG reduce dezvoltarea speciilor HMW pe durata depozitării. Aceeaşi formulare martor de Aducanumab a fost adăugată în Cisteină şi Cistină. Aceste formulări s-au depozitat, de asemenea, la 25°C la 60% umiditate relativă. Astfel cum a fost cazul pentru GSH şi GSGG, adăugarea de Cisteină şi Cistină suprimă dezvoltarea speciilor HMW pe durata depozitării (Figura 8).
Exemplul 7: Forma redusă a excipientului conţinând grupul tiol este la fel de eficientă ca şi perechea redox în controlul HMW
Adăugarea formei reduse a unui excipient conţinând grup sulfhidril are acelaşi efect ca adăugarea perechii redox.
O formulare martor de Aducanumab conţine 165 mg/mL Aducanumab, 20 mM Histidină, 150 mM L-Arginină HCl, 10 mM Metionină, 0,05% Polysorbate-80, pH 5,5. Această formulare a fost adăugată în GSH + GSSG, GSH singur, sau GSSG singur. Formulările s-au depozitat la 25°C la 60% umiditate relativă. Astfel cum s-a prezentat în Figura 9, adăugarea GSH, GSSG, şi GSH+ GSSG a redus în cazul tuturor formarea speciilor HMW.
Exemplul 8: Excipienţii conţinând grupuri tiol sunt mai buni decât metionina în controlul formării HMW
Adăugarea metioninei nu creşte stabilitatea observată cu GSH singur.
O formulare martor de Aducanumab are 165mg/mL Aducanumab, 20mM Histidină, 150mM L-Arginină HCl, pH 5,5 GSH sau GSH + Metionină s-au adăugat la formularea martor. Aceste formulări s-au depozitat la 25°C la 60% umiditate relativă. Adăugarea metioninei nu a furnizat niciun beneficiu suplimentar în reducerea speciilor HMW observate cu GSH singur (Figura 10).
Exemplul 9: Robusteţea formulărilor cu excipient care conţine tiol la multiple concentraţii proteice şi GSH
Reducţia speciilor HMW prin adăugarea GSH a fost observată la multiple concentraţii de proteină şi la multiple concentraţii de GSH.
Aducanumab (165 sau 200 mg/mL Aducanumab, 20 mM Histidină, 150 mM L-Arginină HCl, 10 mM Metionină, 0,05% Polysorbate-80, pH 5,5) s-au depozitat la 25°C la 60% umiditate relativă cu diverse concentraţii de GSH. Astfel cum s-a prezentat în Figura 11, GSH suprimă formarea speciilor HMW la concentraţii de la 0,2 mM la 1,0 mM, la concentraţii proteice de până la 200 mg/ml.
Exemplul 10: Excipientul care conţine tiol este eficient în controlarea HMW la concentraţii foarte reduse
Concentraţiile unui excipient care conţine tiol la fel de reduse precum 0,02 mM au îmbunătăţit stabilitatea Aducanumab-ului la diverse concentraţii.
Aducanumab (165 sau 225 mg/mL Aducanumab, 20mM Histidină, 150mM L-Arginină HCl, 10mM Metionină, 0,05% Polysorbate-80, pH 5,5) s-au depozitat la 25°C la 60% umiditate relativă cu diverse concentraţii de GSH. Astfel cum s-a prezentat în Figura 12, GSH suprimă formarea speciilor HMW la concentraţii la fel de reduse precum 0,02 mM în formulări care conţin până la 225 mg/ml Aducanumab.
Exemplul 11: Efectul de creştere al excipientului care conţine tiol asupra HMW
Acest experiment s-a realizat pentru a se testa impactul creşterii concentraţiei GSH asupra reducerii HMW.
Toate formulările testate au conţinut 210 mg/mL aducanumab, 20 mM histidină, 150 mM Arginină. 10 mM metionină, şi 0,05% polysorbate-SO. şi au diferit doar prin concentraţia GSH. Concentraţiile GSH testate au fost 0 mM, 0,5 mM, 1 mM, 2 mM, şi 4 mM. Probele s-au depozitat la 25°C, 60% umiditate relativă pentru până la la 4,5 luni. Datele au arătat faptul că GSH la 4mM are acelaşi impact asupra reducerii HMW precum GSH de la 0,5 mM la 2 mM (a se vedea. Figura 13).
Exemplul 12: Efectul creşterii concentraţiilor de metionină asupra HMW
Acest experiment s-a realizat pentru a se testa impactul creşterii concentraţiei metioninei asupra reducerii HMW.
Toate formulările testate au conţinut 165 mg/mL aducanumab, 20 mM histidină, 150 mM Arginină şi 0,05% polysorbate-80, şi au diferit doar prin concentraţia de metionină sau GSH astfel cum s-a prezentat în Figura 14. Probele s-au depozitat la 25°C, 60% umiditate relativă (sus) şi 40°C, 75% umiditate relativă (jos) pentru până la 3,5 luni. Acest experiment a arătat faptul că creşterea concentraţiei de metionină la 150 mM a ajutat la reducerea HMW comparativ cu 10 mM metionină.
Exemplul 13: A 4- Studiul de tolerabilitate şi toxicocinetică a BIIB037 timp de o săptămână, când este administrat prin injecţie intravenoasă şi subcutanată la maimuţele Cynomolgus
Obiectivul acestui studiu a fost de a determina tolerabilitatea BIIB037 (cu o concentraţie de 150 mg/mL într-o soluţie tampon de histidină 20 mM [16,2 mM monohidrat de L-histidină, 3,8 mM L-histidină bază liberă], 150 mM clorhidrat de L-arginină (HCl), 10 mM metionină şi 0,05% polisorbat 80 la pH 5,5) atunci când este administrat prin injecţie intravenoasă (IV) sau subcutanată (SC) o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la 3 maimuţe Cynomolgus per grup. În plus, au fost determinate caracteristicile toxicocinetice ale articolului de testare.
Au fost evaluate pentru caracteristicile toxicocinetice atât administrarea IV cât şi cea SC a BIIB037 la o doză de 300 mg/kg o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni (Zona zilei 22 sub curba concentraţie-timp de la momentul 0 la momentul t [AUC0-t]: 324.000 µg•h/mL şi 243.000 µg•h/mL pentru IV şi SC, respectiv) nu au avut drept rezultat observări clinice sau efecte adverse asupra greutăţii corporale sau consumului de hrană. Observaţiile la locul de injecţie SC au fost limitate la un singur animal injectat SC după a treia şi a patra administrare săptămânală, constând în eritem şi/sau edem foarte uşoare, non-adverse, însoţite de o infiltrare celulară neutrofilă şi mononucleară focală uşoară probabil legată de procedură şi hemoragie (asociată numai cu locul de injectare al celei de-a patra injecţii). Procentul absolut de biodisponibilitate a variat între 56,7% şi 75,1% pentru AUCτ în SD 1 şi SD 22, indicând o cinetică bună de absorbţie după administrarea SC a aducanumab. Rezumatul parametrilor medii de TK este prezentat în Tabelul 10.
Tabelul 10: Rezumat al parametrilor medii de toxicocinetică în studiul de 4 săptămâni IV şi SC la maimuţele Cynomolgus de sex masculin
Dozaj 300 mg/kg IV 300 mg/kg SC Număr de animale M (3) M (3) Ziua 1 Cmax (µg/mL) 6,930 1,180 AUCτ (µg∗h/mL) 236,000 134,000 Tmax (h) 0,083 12 sau 24 Ziua 22 Cmax (µg/mL) 7,070 2,490 AUCτ (µg∗h/mL) 324,000 243,000 Tmax(h) 0,083 la 2 12 la 24 AUCτ = AUC0-t (parametrul TK este utilizat în raportul studiului P037-16-01) = aria sub curba concentraţie-timp de la timpul 0 la ultima concentraţie; Cmax = concentraţia maximă observată, înregistrată la Tmax; SD = Ziua de studiu; Tmax = momentul în care a fost înregistrată concentraţia maximă observată

Claims (12)

1. Compoziţie farmaceutică care cuprinde
un anticorp amiloidic anti-beta (Aβ) într-o concentraţie de la 75 mg/ml la 225 mg/ml;
clorhidrat de Arginină (Arg.HCl) într-o concentraţie de 150 mM;
metionină într-o concentraţie de 10 mM;
histidină într-o concentraţie de 20 mM; şi
Polysorbate-80 (PS80) într-o concentraţie de la 0,01% la 0,1%,
în care compoziţia farmaceutică are o valoare a pH-ului cuprinsă între 5,2 şi 6,2;
în care anticorpul anti-Aβ cuprinde un lanţ greu de imunoglobulină şi un lanţ uşor de imunoglobulină, în care lanţul greu cuprinde secvenţa de aminoacid stabilită în SEQ ID NO:9 şi lanţul uşor cuprinde secvenţa de aminoacid stabilită în SEQ ID NO:10.
2. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care compoziţia farmaceutică cuprinde anticorpul anti-Aβ într-o concentraţie de:
(i) 175 mg/ml;
(ii) 150 mg/ml; sau
(iii) 100 mg/ml.
3. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1 sau 2, în care compoziţia farmaceutică cuprinde PS80 într-o concentraţie de la 0,03% la 0,08%.
4. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 3, în care compoziţia farmaceutică cuprinde PS80 într-o concentraţie de 0,05%.
5. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 la 4, în care compoziţia farmaceutică are o valoare a pH-ului de la 5,3 la 5,7.
6. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 5, în care compoziţia farmaceutică are o valoare a pH-ului de 5,5.
7. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care compoziţia cuprinde
anticorpul anti-Aβ într-o concentraţie de 150 mg/ml; şi
PS80 într-o concentraţie de 0,05%.
8. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 1, în care compoziţia cuprinde
anticorpul anti-Aβ într-o concentraţie de 100 mg/ml; şi
PS80 într-o concentraţie de 0,05%.
9. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 7 sau 8, în care compoziţia farmaceutică are o valoare a pH-ului de 5,5.
10. Compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 9 pentru utilizare în tratarea bolii Alzheimer la un subiect uman care are nevoie de acest lucru.
11. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 10, în care compoziţia farmaceutică trebuie administrată subcutanat subiectului uman.
12. Compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 10, în care compoziţia farmaceutică trebuie administrată intravenos subiectului uman.
MDE20200677T 2017-08-22 2018-08-22 Compoziții farmaceutice conținând anticorpi anti-beta amiloidici MD3672631T3 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762548583P 2017-08-22 2017-08-22
PCT/US2018/047508 WO2019040612A1 (en) 2017-08-22 2018-08-22 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ANTI-BETA-AMYLOID ANTIBODIES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD3672631T2 MD3672631T2 (ro) 2023-06-30
MD3672631T3 true MD3672631T3 (ro) 2023-09-30

Family

ID=63449734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200677T MD3672631T3 (ro) 2017-08-22 2018-08-22 Compoziții farmaceutice conținând anticorpi anti-beta amiloidici

Country Status (29)

Country Link
US (2) US11655289B2 (ro)
EP (2) EP4233901A3 (ro)
JP (2) JP7263320B2 (ro)
KR (2) KR20250053967A (ro)
CN (2) CN111201037B (ro)
AU (1) AU2018321335A1 (ro)
BR (1) BR112020003572A2 (ro)
CA (1) CA3073066A1 (ro)
CO (1) CO2020002992A2 (ro)
DK (1) DK3672631T5 (ro)
EA (1) EA202090555A1 (ro)
ES (1) ES2945165T3 (ro)
FI (1) FI3672631T3 (ro)
HR (1) HRP20230387T1 (ro)
HU (1) HUE061510T2 (ro)
IL (1) IL272773B2 (ro)
JO (1) JOP20200041A1 (ro)
LT (1) LT3672631T (ro)
MA (1) MA49947B1 (ro)
MD (1) MD3672631T3 (ro)
MX (2) MX2020001855A (ro)
MY (1) MY204563A (ro)
PL (1) PL3672631T3 (ro)
PT (1) PT3672631T (ro)
RS (1) RS64289B1 (ro)
SG (1) SG11202001281WA (ro)
SI (1) SI3672631T1 (ro)
SM (1) SMT202300129T1 (ro)
WO (1) WO2019040612A1 (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201827467A (zh) 2016-11-03 2018-08-01 比利時商健生藥品公司 焦穀胺酸類澱粉蛋白－β之抗體及其用途
KR20210089179A (ko) * 2018-10-26 2021-07-15 카파 테라퓨틱스 리미티드 Cll1을 표적으로 하는 항체 및 이의 응용
AU2020234943A1 (en) * 2019-03-11 2021-09-23 Biogen Ma Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-LINGO-1 antibodies
MX2021011715A (es) 2019-03-26 2021-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra amiloide-? con piroglutamato y usos de estos campo de la invención.
PH12023550178A1 (en) 2020-07-23 2023-12-04 Othair Prothena Ltd Anti-abeta antibodies
WO2024119048A1 (en) * 2022-12-02 2024-06-06 Gritstone Bio, Inc. Compositions and methods of use thereof
WO2025059487A2 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Othair Prothena Limited Cell penetrating agents and uses thereof
WO2025064824A1 (en) * 2023-09-22 2025-03-27 Biogen Ma Inc. Methods for treating alzheimer's disease

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
FR2686087A1 (fr) 1992-01-13 1993-07-16 Inst Nat Sante Rech Med Nouvel antigene lymphocytaire, anticorps correspondant et leurs applications.
EP0730643B1 (en) 1993-10-27 2001-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Transgenic animals harboring app allele having swedish mutation
US5827690A (en) 1993-12-20 1998-10-27 Genzyme Transgenics Corporatiion Transgenic production of antibodies in milk
US5876950A (en) 1995-01-26 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies specific for different epitopes of human GP39 and methods for their use in diagnosis and therapy
EP0948358B2 (en) 1996-12-24 2011-11-23 Biogen Idec MA Inc. Stable liquid interferon formulations
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20020086847A1 (en) 1997-04-09 2002-07-04 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof
NZ337765A (en) 1997-04-09 2001-09-28 Mindset Biopharmaceuticals Usa Recombinant antibodies having specificity for beta-amyloid N-terminus and C-terminus and use in treating Alzheimer's Disease
US6703015B1 (en) 1999-09-03 2004-03-09 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Filamentous bacteriophage displaying an β-amyloid epitope
US6761888B1 (en) 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6710226B1 (en) 1997-12-02 2004-03-23 Neuralab Limited Transgenic mouse assay to determine the effect of Aβ antibodies and Aβ Fragments on alzheimer's disease characteristics
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US7179892B2 (en) 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
US6913745B1 (en) 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
WO1999050300A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of identifying, diagnosing and treating synuclein positive neurodegenerative disorders
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
DE60044057D1 (de) 1999-09-03 2010-05-06 Univ Ramot Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung oder vorsorge von alzheimer erkrankung
US6436401B1 (en) 1999-09-14 2002-08-20 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for alleviating symptoms associated with diabetes and diabetic neuropathy comprising administration of low levels of antibodies
US6187309B1 (en) 1999-09-14 2001-02-13 Milkaus Laboratory, Inc. Method for treatment of symptoms of central nervous system disorders
US6294171B2 (en) 1999-09-14 2001-09-25 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for treating disease states comprising administration of low levels of antibodies
US6713058B2 (en) 1999-09-14 2004-03-30 Milkhaus Laboratory, Inc. Methods for alleviating symptoms associated with neuropathic conditions comprising administration of low levels of antibodies
ATE327346T1 (de) 1999-10-27 2006-06-15 Univ Liege Immuno-real-time-pcr unter verwendung eines dna- chimers als amplifikationsmarker
ATE446366T1 (de) 2000-06-22 2009-11-15 Genentech Inc Agonistische monoklonale antikörper gegen trkc
US20020002136A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Hebert Rolland F. Salts of glutathione
JP5362164B2 (ja) 2000-07-07 2013-12-11 バイオアークティック ニューロサイエンス アーベー アルツハイマー病の予防及び治療
EP1172378A1 (en) 2000-07-12 2002-01-16 Richard Dr. Dodel Human beta-amyloid antibody and use thereof for treatment of alzheimer's disease
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
JP4340062B2 (ja) 2000-10-12 2009-10-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド 粘度の減少した濃縮タンパク質製剤
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
US20030028904A1 (en) 2001-04-19 2003-02-06 Gumienny Tina L. Genes involved in engulfment of dying cells and cell migration
PT1944040E (pt) 2001-08-17 2012-10-31 Univ Washington Método de avaliação para a doença de alzheimer
US7414111B2 (en) 2001-09-19 2008-08-19 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
GB0203446D0 (en) 2002-02-14 2002-04-03 Univ Lancaster Detection and/or monitoring of synuclein-related diseases
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
NZ536064A (en) 2002-04-19 2008-06-30 Univ Toronto Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease
WO2004007520A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US20110200609A1 (en) 2002-09-12 2011-08-18 The Regents Of The University Of California Monoclonal antibodies specific for pathological amyloid aggregates common to amyloids formed from proteins of differing sequence
CA2501945A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods of treating alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof
TW200509968A (en) 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US8506959B2 (en) 2002-11-01 2013-08-13 Neotope Biosciences Limited Prevention and treatment of synucleinopathic and amyloidogenic disease
EP1571211B1 (en) 2002-11-22 2010-01-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibodies against lesional tissues
DE602004029015D1 (de) * 2003-04-04 2010-10-21 Genentech Inc Hochkonzentrierter antikörper und proteinformulierungen
US20060240485A1 (en) 2003-04-24 2006-10-26 Universitat Zurich Method of monitoring immunotherapy
TWI374893B (en) 2003-05-30 2012-10-21 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2005018424A2 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Antibodies specific for fibrillar amyloid and a procedure to detect fibrillar amyloid deposits
EP1666061A1 (en) 2003-09-09 2006-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of antibody
US7674599B2 (en) 2003-11-08 2010-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples
US20060094064A1 (en) 2003-11-19 2006-05-04 Sandip Ray Methods and compositions for diagnosis, stratification, and monitoring of alzheimer's disease and other neurological disorders in body fluids
ES2375627T3 (es) 2004-02-23 2012-03-02 Eli Lilly And Company Anticuerpos anti-abeta.
JP4885122B2 (ja) 2004-04-15 2012-02-29 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド 癌、器官傷害、および筋肉リハビリテーション／運動過剰訓練についての診断の生物マーカーとしてのタンパク質分解マーカー
CA2564432A1 (en) 2004-04-27 2005-11-10 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Human anti-amyloid .beta. peptide antibody and fragment of said antibody
DE602005022871D1 (de) 2004-06-07 2010-09-23 Univ Ramot Verfahren zur passiven immunisierung gegen eine durch amyloidaggregation gekennzeichnete krankheit oder erkrankung mit vermindertem nervenentzündungsrisiko
SE0401601D0 (sv) 2004-06-21 2004-06-21 Bioarctic Neuroscience Ab Protofibril specific antibodies and uses thereof
US20060062859A1 (en) 2004-08-05 2006-03-23 Kenneth Blum Composition and method to optimize and customize nutritional supplement formulations by measuring genetic and metabolomic contributing factors to disease diagnosis, stratification, prognosis, metabolism, and therapeutic outcomes
EA013752B1 (ru) 2004-08-09 2010-06-30 Элан Фармасьютикалз, Инк. Предупреждение и лечение синуклеинопатических и амилоидогенных заболеваний
WO2006050041A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Methods for reducing or inhibiting brain inflammation or for promoting neurogenesis
CA2589017A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
TW200636066A (en) 2004-12-15 2006-10-16 Elan Pharm Inc Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
AR052469A1 (es) * 2005-01-28 2007-03-21 Wyeth Corp Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido
GT200600031A (es) * 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
AU2006222193B2 (en) 2005-03-05 2011-11-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Screening method, process for purifying of non-diffusible A-beta oligomers, selective antibodies against said non-diffusible A-beta oligomers and a process for manufacturing of said antibodies
JP2006265189A (ja) 2005-03-24 2006-10-05 Kyoto Univ βアミロイドペプチド、及びそれを用いたアルツハイマー病治療薬又は予防薬のスクリーニング方法
ES2318918B1 (es) 2005-04-01 2010-02-16 Biotherapix Molecular Medicines, S.L.U. Anticuerpos humanos con capacidad de union al peptido beta-amiloide y sus aplicaciones.
WO2006116192A2 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Medarex, Inc. Irta-1 antibodies and their uses
UY29504A1 (es) 2005-04-29 2006-10-31 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos.
WO2007011907A2 (en) 2005-07-19 2007-01-25 University Of Rochester Alpha-synuclein antibodies and methods related thereto
WO2007021255A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
CA2629463A1 (en) 2005-11-14 2008-02-21 Scott A. Small Imaging correlates of neurogenesis with mri
US9133267B2 (en) 2005-11-22 2015-09-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antibody treatment of Alzheimer's and related diseases
EP1963363A2 (en) 2005-11-30 2008-09-03 Abbott Laboratories Methods of preparation of recombinant forms of human beta-amyloid protein and uses of these proteins
US8691224B2 (en) 2005-11-30 2014-04-08 Abbvie Inc. Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies
KR20180058863A (ko) 2005-11-30 2018-06-01 애브비 인코포레이티드 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도
JP2009518446A (ja) 2005-12-07 2009-05-07 メダレックス インコーポレーティッド Ｃｔｌａ−４抗体投与量漸増レジメン
SI2361638T1 (sl) 2005-12-12 2014-05-30 Ac Immune S.A. A-beta 1-42 specifiäśna, monoklonska protitelesa s terapevtskimi lastnostmi
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US8497246B2 (en) 2006-08-18 2013-07-30 Armagen Technologies, Inc. Methods for diagnosing and treating CNS disorders by trans-blood-brain barrier delivery of protein compositions
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
CN101553504A (zh) * 2006-12-11 2009-10-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Aβ抗体胃肠外制剂
HRP20140049T1 (hr) 2007-01-05 2014-02-28 University Of Zürich Anti beta-amiloid antitijela i njihova upotreba
EP3239175A1 (en) 2007-01-05 2017-11-01 University of Zurich Method of providing disease-specific binding molecules and targets
BRPI0806313A2 (pt) * 2007-01-09 2011-09-06 Wyeth Corp Formulação de anticorpo anti-il-13; formulação em aerossol de um anticorpo anti-il-13; formulaçãoliofilizada de um anticorpo anti-il-13; composição farmacêutica para o tratamento de um transtorno relacionado a il-13; fabricação de uma composição farmacêutica ; método de tratamento de um transtorno relacionado a il-13; seringa injetável; dispositivo para administração nasal; emplastro transdérmico; bolsa intravenosa; kit compreendendo pelo menos um recipiente; kit; e seringa injetável previamente enchida
DK3067066T3 (da) 2007-02-23 2019-05-20 Prothena Biosciences Ltd Forebyggelse og behandling af synukleinopatisk og amyloidogenisk sygdom
PT2457928T (pt) 2007-03-13 2017-08-17 Univ Zuerich Anticorpo monoclonal humano específico de tumores
CN101970000A (zh) 2007-04-18 2011-02-09 杨森阿尔茨海默氏症免疫治疗公司 脑淀粉样血管病的预防和治疗
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
JP2008309778A (ja) 2007-05-11 2008-12-25 Daiichi Sankyo Co Ltd ポリペプチドの検出又は定量方法、及び装置
CN101778867A (zh) 2007-06-08 2010-07-14 地中海大学 用于治疗胰腺肿瘤的组合物和方法
US8022268B2 (en) 2007-06-11 2011-09-20 The University Of Zurich Transgenic animal model for alzheimer's disease
SI2182983T1 (sl) 2007-07-27 2014-09-30 Janssen Alzheimer Immunotherapy Zdravljenje amiloidogenih bolezni s humaniziranimi protitelesi proti abeta
US9370531B2 (en) 2007-08-31 2016-06-21 New York University Method of providing patient specific immune response in amyloidoses and protein aggregation disorders
US20100239570A1 (en) 2007-09-13 2010-09-23 Roger Nitsch Moncolonal amyloid beta (abeta) - specific antibody and uses thereof
RU2504551C2 (ru) 2007-09-26 2014-01-20 УЗ ФАРМА ГмбХ Белки, связывающие антиген фактор роста, подобный гепаринсвязывающему эпидермальному фактору роста
CN101815530A (zh) 2007-10-02 2010-08-25 Csl有限公司 治疗性抗体的纯化方法和使用方法
US7771957B2 (en) 2007-10-19 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing alzheimer's disease
KR20100115340A (ko) 2007-10-19 2010-10-27 이무나스 파마 가부시키가이샤 Ａβ 올리고머에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 이용
GB0720912D0 (en) 2007-10-25 2007-12-05 Univ Cardiff Monoclonal Anitbody for APP
UA103602C2 (ru) 2007-10-29 2013-11-11 Енсерм (Енстітю Насьональ Де Ля Санте Е Де Ля Решер Медікалє) АНТИТЕЛО, СПЕЦИФИЧНОЕ К β-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДАМ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
EA201000809A1 (ru) 2007-11-16 2010-12-30 Те Рокфеллер Юниверсити АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ В ОТНОШЕНИИ ПРОТОФИБРИЛЛЯРНОЙ ФОРМЫ БЕЛКА β-АМИЛОИДА
WO2009085200A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Amgen Inc. Anti-amyloid antibodies and uses thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
WO2009094592A2 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Perlegen Sciences, Inc. Genetic basis of alzheimer's disease and diagnosis and treatment thereof
PT2246427T (pt) 2008-02-08 2017-03-03 Immunas Pharma Inc Anticorpos capazes de se ligar especificamente a oligómeros beta amilóides e a sua utilização
PT2282758T (pt) 2008-04-29 2019-02-12 Bioarctic Ab Anticorpos e vacinas para uso em métodos terapêuticos e diagnósticos para perturbações relacionadas com a alfa-sinucleína
JP2011527338A (ja) 2008-07-09 2011-10-27 ユニバーシティー オブ チューリッヒ 神経新生を促進する方法
CN102388067A (zh) 2008-09-19 2012-03-21 米迪缪尼有限公司 定向于cd105的抗体及其用途
PL2365804T3 (pl) 2008-11-13 2015-10-30 Modgene Llc Zmniejszanie obciążenia amyloidem-beta w tkance niemózgowej
HRP20150831T1 (hr) 2008-12-19 2015-10-09 Biogen International Neuroscience Gmbh Humana anti-alfa- sinuklein auto-protutijela
EP2419447B1 (en) 2009-04-17 2017-08-23 Immunas Pharma, Inc. Antibodies that specifically bind to a beta oligomers and use thereof
US20110237537A1 (en) 2009-05-29 2011-09-29 Lombard Jay L Methods for assessment and treatment of mood disorders via single nucleotide polymorphisms analysis
WO2011008770A2 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Biogen Idec Ma Inc. Methods for inhibiting yellow color and peroxide formation in a composition
CN102574915B (zh) 2009-08-06 2014-10-22 伊缪纳斯制药株式会社 特异性结合Aβ寡聚体的抗体及其用途
JP5599454B2 (ja) 2009-08-06 2014-10-01 イムナス・ファーマ株式会社 Ａβオリゴマーに特異的に結合する抗体およびその利用
CN102666577A (zh) 2009-11-24 2012-09-12 前体生物药物股份公司 诊断阿尔茨海默病或轻度认知损害的新的诊断方法
US8778904B2 (en) 2009-12-09 2014-07-15 Quark Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the CNS
WO2011076854A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Probiodrug Ag CLEAVAGE OF β-AMYLOID PRECURSOR PROTEIN
RU2012139181A (ru) * 2010-02-26 2014-04-10 Ново Нордиск А/С Стабильная композиция, содержащая антитело
US9910049B2 (en) 2014-09-11 2018-03-06 Amprion, Inc. Detection of misfolded amyloid beta protein
DE112011102286B4 (de) 2010-07-07 2018-11-15 Thermo Fisher Scientific Gmbh Massenspektrometrische Quantifizierung von Analyten unter Verwendung eines Universalreporters
MY163521A (en) 2010-08-12 2017-09-15 Lilly Co Eli ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF
ES2686550T3 (es) 2010-10-11 2018-10-18 Biogen International Neuroscience Gmbh Anticuerpos anti-tau humanos
JP6067575B2 (ja) 2010-12-17 2017-01-25 ニューリミューン ホールディング エイジー ヒト抗ｓｏｄ１抗体
WO2012174262A2 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Cenestra Llc Formulations and methods of treating subjects having central nervous system, endocrine, inflammatory or cardiovascular disorders or at-risk thereof with highly purified omega-3 fatty acid formulations
GB201113570D0 (en) 2011-08-05 2011-09-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CN104159918B (zh) 2011-10-28 2019-09-13 生物国际神经系统科学公司 Tdp-43特异性结合分子
US20130164367A1 (en) 2011-12-08 2013-06-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Treatment of neurodegenerative disease with creb-binding protein
CA2860543C (en) * 2012-03-08 2018-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Abeta antibody formulation
ITRM20120383A1 (it) 2012-03-20 2013-09-21 Uni Degli Studi Di Milano B Icocca Metodo e kit per la rivelazione di anticorpi.
US9216219B2 (en) * 2012-06-12 2015-12-22 Novartis Ag Anti-BAFFR antibody formulation
KR102117969B1 (ko) 2012-09-12 2020-06-04 뉴리뮨 홀딩 아게 인간 섬 아밀로이드 폴리펩티드(hiapp) 특이적 항체 및 이들의 용도
CN105979962A (zh) * 2012-12-07 2016-09-28 比奥根国际神经科学公司 使用抗Aβ抗体减少脑淀粉样蛋白斑块的方法
CA2902289A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Low concentration antibody formulations
US20140274764A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict response to treatments for mental disorders
US20140272950A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict ssri response
ES2740127T3 (es) 2013-05-06 2020-02-05 Baxalta Inc Tratamiento de subpoblaciones con enfermedad de Alzheimer con inmunoglobulina G combinada
EP3019629A4 (en) 2013-07-12 2017-01-18 Biogen International Neuroscience GmbH Genetic and image biomarkers associated with decline in cognitive measures and brain glucose metabolism in populations with alzheimer's disease or those susceptible to developing alzheimer's disease
SMT202000498T1 (it) 2013-12-20 2020-11-10 Neurimmune Holding Ag Terapia a base di anticorpi per l’amiloidosi da transtiretina (ttr) e anticorpi di derivazione umana per questa
NZ723884A (en) 2014-02-08 2023-02-24 Genentech Inc Methods of treating alzheimer’s disease
WO2015175769A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Biogen Ma Inc. Methods for the detection of amyloid beta oligomers in biological samples
WO2015191825A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Biogen Ma Inc. Methods for the detection and measurement of amyloid beta in biological samples
CN113651887A (zh) 2014-07-29 2021-11-16 神经免疫控股公司 人源抗亨廷顿蛋白（htt）抗体及其用途
MA41115A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Biogen Int Neuroscience Gmbh Procédé de traitement de la maladie d'alzheimer
EP4063858A1 (en) 2016-03-14 2022-09-28 Biogen International Neuroscience GmbH Antibody-dependent cell-mediated phagocytosis assay for reliably measuring uptake of aggregated proteins

Also Published As

Publication number Publication date
EP3672631B9 (en) 2023-06-28
LT3672631T (lt) 2023-04-25
DK3672631T3 (da) 2023-07-03
EP4233901A2 (en) 2023-08-30
SG11202001281WA (en) 2020-03-30
JP2020531520A (ja) 2020-11-05
RS64289B1 (sr) 2023-07-31
US20210188954A1 (en) 2021-06-24
ES2945165T3 (es) 2023-06-28
IL272773B1 (en) 2024-02-01
KR20250053967A (ko) 2025-04-22
JOP20200041A1 (ar) 2020-02-20
EP3672631B1 (en) 2023-03-29
KR20200044023A (ko) 2020-04-28
JP2023030173A (ja) 2023-03-07
CO2020002992A2 (es) 2020-06-19
EP4233901A3 (en) 2023-09-06
US11655289B2 (en) 2023-05-23
DK3672631T5 (da) 2024-08-26
EP3672631A1 (en) 2020-07-01
CN118370815A (zh) 2024-07-23
CN111201037A (zh) 2020-05-26
US20240043513A1 (en) 2024-02-08
BR112020003572A2 (pt) 2020-08-25
WO2019040612A1 (en) 2019-02-28
CN111201037B (zh) 2024-04-02
IL272773B2 (en) 2024-06-01
FI3672631T3 (fi) 2023-06-29
MA49947B1 (fr) 2023-03-31
SI3672631T1 (sl) 2023-06-30
CA3073066A1 (en) 2019-02-28
EA202090555A1 (ru) 2020-06-08
MX2020001855A (es) 2020-08-13
PL3672631T3 (pl) 2023-06-26
MD3672631T2 (ro) 2023-06-30
MX2024010300A (es) 2024-08-28
MY204563A (en) 2024-09-04
HRP20230387T1 (hr) 2023-07-07
JP7263320B2 (ja) 2023-04-24
SMT202300129T1 (it) 2023-05-12
MA49947A (fr) 2021-04-21
HUE061510T2 (hu) 2023-07-28
IL272773A (en) 2020-04-30
PT3672631T (pt) 2023-05-23
AU2018321335A1 (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3672631T3 (ro) Compoziții farmaceutice conținând anticorpi anti-beta amiloidici
KR101188060B1 (ko) 항 ａ 베타 항체 제형
KR20070107079A (ko) 안정화된 액체 폴리펩타이드 제형
TWI734233B (zh) 抗體調配物
WO2018124948A1 (ru) ВОДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА К ФНОα
HK40022704B (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
HK40022704A (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta amyloid antibodies
RU2806628C2 (ru) Состав, содержащий антитело
HK1108132B (en) Anti a beta antibody formulation
HK1163504A (en) Anti a beta antibody formulation

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE/CORRECTION IN INID