[go: up one dir, main page]

MD3609886T2 - Analogi de benzoazepină ca agenți de inhibare pentru tirozin kinaza Bruton - Google Patents

Analogi de benzoazepină ca agenți de inhibare pentru tirozin kinaza Bruton Download PDF

Info

Publication number
MD3609886T2
MD3609886T2 MDE20200193T MDE20200193T MD3609886T2 MD 3609886 T2 MD3609886 T2 MD 3609886T2 MD E20200193 T MDE20200193 T MD E20200193T MD E20200193 T MDE20200193 T MD E20200193T MD 3609886 T2 MD3609886 T2 MD 3609886T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
tert
butyl
tetrahydro
benzo
amino
Prior art date
Application number
MDE20200193T
Other languages
English (en)
Inventor
Brian T Hopkins
Bin Ma
Robin Prince
Isaac Marx
Joseph P Lyssikatos
Fengmei Zheng
Matthew Peterson
Daniel B Patience
Original Assignee
Biogen Ma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Ma Inc filed Critical Biogen Ma Inc
Publication of MD3609886T2 publication Critical patent/MD3609886T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I), sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, şi metode pentru producerea lor şi compuşi cu formula (I) pentru utilizare în tratarea unei boli receptive la inhibarea tirozinei Bruton.

Description

CERERI ÎNRUDITE
Această cerere revendică beneficiul datei de depunere, în conformitate cu 35 U.S.C. §119(e), al cererii provizoriu din S.U.A nr. 62/485,745, depusă pe data de 14 aprilie 2017.
DOMENIUL TEHNIC
Sunt furnizaţi anumiţi agenţi care inhibă tirozin kinaza Bruton (Btk), şi metode de obţinere şi utilizare a unor astfel de agenţi.
BAZE
Protein kinazele sunt o familie multigenetică mare constând din mai mult de 500 proteine care joacă un rol foarte important în dezvoltarea şi tratarea a o serie de boli umane în oncologie, neurologie şi imunologie. Kinazele Tec sunt tirozin kinaze nereceptoare care constau din cinci membri (Tec (tirozin kinază exprimată în carcinomul hepatocelular), Btk (tirozin kinază Bruton), Itk (kinază a celulei T inductibilă prin interleukina-2 (IL-2); cunoscută şi ca Emt sau Tsk), Rlk (kinază a limfocitelor în repaus; cunoscută şi ca Txk) şi Bmx (gena de tirozin kinază din măduva spinării de pe cromozomul X; cunoscută şi ca Etk)) şi sunt în principal exprimate în celulele hematopoietice, cu toate că expresia Bmx şi Tec a fost detectată în celulele endoteliale şi hepatice. Kinazele Tec (Itk, Rlk şi Tec) sunt exprimate în celulele T şi sunt toate activate în aval faţă de receptorul celulelor T (TCR). Btk este un mediator din aval al semnalizării receptorului celulelor B (BCR) care este implicat în reglarea activării, proliferării, şi diferenţierii celulelor B. Mai specific, Btk conţine un domeniu PH care leagă (3,4,5)-trisfosfatul de fosfatidilinozitol (PIP3). Legarea PIP3 induce Btksă fosforileze fosfolipaza C (PLCy), care la rândul ei hidrolizează PIP2 pentru a produce doi mesageri secundari, inozitol trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG), care activează protein kinaza PKC, care apoi induce semnalizare suplimentară a celulelor B. Mutaţiile care dezactivează activitatea enzimatică a Btk conduc la sindromul XLA (agamaglobulinemie X-linkată), o imunodeficienţă primară. Date fiind rolurile foarte importante pe care le au kinazele Tec în semnalizarea atât a celulelor B, cât şi a celulelor T, kinazele Tec sunt ţinte de interes pentru afecţiunile autoimsune.
În consecinţă, există o nevoie foarte mare în domeniu pentru inhibitori eficienţi ai Btk. US 2016/311802 şi US 2016/096834 dezvăluie compuşi şi compoziţii ale acestora care sunt utile ca inhibitori ai tirozin kinazei Bruton.
DESCRIERE PE SCURT
Într-un prim aspect, este furnizat un compus reprezentat de următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
O primă variantă de realizare conform descrierii este un compus cu Formula (I):
sau o sare acceptabilă farmaceutic, în care:
Inelul A este heteroaril monociclic cu 5 elemente conţinând 3 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre N, O şi S, în care respectivul heteroaril monociclic cu 5 elemente este substituit opţional cu unul sau mai mulţi R1;
Q1, Q2, şi Q3 sunt fiecare, în mod independent, selectaţi dintre O, N(R2), şi CH-R3, în care cel puţin doi dintre Q1, Q2, şi Q3 sunt C-R3;
W este selectat dintre CH şi N;
Y este selectat dintre CH şi N;
R1 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-6alchil şi carbociclil cu 3 până la 5 elemente, în care respectivii C1-6alchil şi carbociclil cu 3 până la 5 elemente sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi R10;
R10 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre halo, -CN, C1-6alchil, şi carbociclil cu 3 până la 5 elemente;
R2 este selectat dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, -CN, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, - C(O)N(R2a)2, -S(O)2R2a, şi -S(O)2N(R2a)2, în care respectivul C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi R20;
R2a în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, în care respectivii C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente în fiecare ocurenţă sunt opţional şi în mod independent substituiţi cu unul sau mai mulţi R20;
R20 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, halo, -CN, - C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, - N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, - S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2, şi -S(O)2N(R20a)2;
R20a în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente;
R3 este selectat dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, - C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, şi -S(O)2N(R3a)2, în care respectivii C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente sunt substituiţi opţional cu unul sau mai mulţi R30;
R3a în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, în care respectivii C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente în fiecare ocurenţă sunt opţional şi în mod independent substituiţi cu unul sau mai mulţi R30;
R30 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, halo, -CN, - C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, - N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, - S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, şi -S(O)2N(R30a)2;
R30a în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre H, C1-6alchil, C2-6alchenil, C2-6alchinil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente;
R4 este selectat dintre H şi C1-6alchil, în care respectivul C1-6alchil este substituit opţional cu unul sau mai mulţi halo;
R5 este selectat dintre Hand C1-6alchil în care respectivul C1-6alchil este substituit opţional cu unul sau mai mulţi halo;
R6 este selectat dintre H şi C1-6alchil, în care respectivul C1-6alchil este substituit opţional cu unul sau mai mulţi halo;
or R5 şi R6, împreună cu atomii la care sunt legaţi, formează un inel conţinând unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre O, N, şi S, în care inelul este substituit opţional cu unul sau mai mulţi R50; şi
R50 este C1-6alchil.
Prezenta invenţie furnizează de asemenea o compoziţie farmaceutică cuprinzând cel puţin un compus conform invenţiei astfel cum se defineşte în revendicările prezentei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic. Prezenta invenţie include de asemenea utilizarea a cel puţin un compus astfel cum se defineşte în revendicările prezentei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei tulburări receptive la inhibarea Btk. Într-o variantă de realizare, este furnizat un compus astfel cum se defineşte în revendicările prezentei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în tratarea unei tulburări receptive la inhibarea Btk. Alte caracteristici sau avantaje vor fi evidente din următoarea descriere detaliată a o serie de variante de realizare, precum şi din revendicările anexate.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
FIG. 1 ilustrează un model de difracţie cu raze X pe pulbere (PXRD) al formei A cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
FIG. 2 ilustrează profilurile de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) şi analiză gravimetrică termică (TGA) ale Formei A cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3 -il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
FIG. 3A prezintă spectrul 13C RMN în soluţie al Formei A cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă. FIG. 3B prezintă spectrul 13RMN în stare solidă al Formei A cristaline.
FIG. 4 ilustrează un model de difracţie cu raze X pe pulbere (PXRD) al Formei G cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
FIG. 5 ilustrează profilurile de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) şi analiză gravimetrică termică (TGA) ale Formei G cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3 -il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
FIG. 6A prezintă spectrul 13C RMN în soluţie al Formei G cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă. FIG. 6B prezintă spectrul 13RMN în stare solidă al Formei G cristaline.
DESCRIEREA DETALIATĂ
Compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora descrise în prezenta, pot avea activitate ca modulatori ai Btk. În particular, compuşi sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora descrise în prezenta, pot fi inhibitori ai Btk.
Într-o a doua variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Q1, Q2 şi Q3 sunt fiecare în mod independent CH-R3 şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima variantă de realizare. în a a treia variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Q2 este N(R2), Q1 şi Q3 sunt fiecare în mod independent CH-R3, şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima variantă de realizare. Într-o a patra variantă de realizare, care nu face parte din prezenta invenţie, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Q3 este N(R2), Q1 şi Q2 sunt fiecare în mod independent CH-R3, şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima variantă de realizare. Într-o a cincea variantă de realizare, care nu face parte din prezenta invenţie, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Q1 este O, Q2 şi Q3 sunt fiecare în mod independent CH-R3; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima variantă de realizare. Într-o a şasea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, W este CH; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra sau cincea variantă de realizare. Într-o a şaptea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care Y este N; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea sau a şasea variantă de realizare. Într-o a opta variantă de realizare, compusul conform prezentei invenţii este reprezentat de oricare dintre următoarele formule:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi definiţiile pentru variabile sunt astfel cum s-au definit în prima variantă de realizare.
Într-o a noua variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inelul A este selectat dintre 1,2,3-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, şi 1,2,4-triazol, dintre care fiecare este substituit opţional cu unul sau doi R1; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea sau a opta variantă de realizare. Într-o a zecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care inelul A este reprezentat de una din următoarele formule:
şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea sau a opta variantă de realizare.
Într-o a unsprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R1 în fiecare ocurenţă este în mod independent C1-6alchil sau C3-5cicloalchil; în care respectivii C1-6alchil şi C3-5cicloalchil sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R10;
R10 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre halo, -CN şi C1-6alchil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua sau a zecea variantă de realizare.
Într-o a douăsprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R1 în fiecare ocurenţă este în mod independent C1-4alchil, ciclopropil, sau ciclobutil; în care respectivii C1-4alchil, ciclopropil şi ciclobutil sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R10;
R10 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre halo, -CN şi C1-3alchil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua sau a zecea variantă de realizare.
Într-o a treisprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R1 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CHF2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2F, -C(CH3)2CN, 1-metilciclopropil, ciclobutil, şi 3,3-difluorociclobutil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua sau a zecea variantă de realizare.
Într-o a paisprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este -C(CH3)3; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua sau a zecea variantă de realizare. Într-o a cincisprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R2 este selectat dintre H, C1-6alchil, C4-6cicloalchil, heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, şi -S(O)2R2a, în care respectivul C1-6alchil, C4-6cicloalchil, şi heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R20;
R2a în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre H, C1-6alchil, C4-6alchil, şi heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente, în care respectivul C1-6alchil, carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente, şi heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente în fiecare ocurenţă sunt opţional şi în mod independent substituiţi cu unul sau mai mulţi R20;
R20 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-6alchil, C4-6cicloalchil, heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente, halo, -CN, -N(R20a)2, şi -OR20a;
R20a în fiecare ocurenţă este în mod independent H sau C1-6alchil;
şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea sau a paisprezecea variantă de realizare.
Într-o a şaisprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R2 este selectat dintre H, C1-6alchil, C4-6cicloalchil selectat dintre ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil, heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente selectat dintre azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, şi dioxanil, -C(O)R2a, - C(O)2R2a, şi -S(O)2R2a, în care respectivii C1-6alchil, C4-6cicloalchil şi heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R20;
R2a este C1-6alchil opţional şi în mod independent substituit cu unul până la trei R20;
R20 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-3alchil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, halo, -N(R20a)2, şi -OR20a;
R20a în fiecare ocurenţă este în mod independent H sau C1-3alchil; şi
definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea sau a cincisprezecea variantă de realizare.
Într-o a şaptesprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R2 este selectat dintre H, C1-6alchil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, şi -S(O)2R2a, în care respectivii C1-6alchil, ciclobutil, ciclopentil şi ciclohexil, oxetanil, tetrahidrofuranil, şi tetrahidropiranil sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R20;
R2a este C1-6alchil substituit opţional cu un R20;
R20 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-3alchil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, halo, -N(R20a)2, şi -OR20a;
R20a în fiecare ocurenţă este în mod independent H sau metil;
definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea sau a cincisprezecea variantă de realizare.
Într-o a optsprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este selectat dintre -H, -SO2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OH, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3,
şi
şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea sau a cincisprezecea variantă de realizare.
Într-o a nouăsprezecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este selectat dintre -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, - CH2CH2OCH3,
Într-o a douăzecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R3 este selectat dintre H, C1-6alchil, C4-6cicloalchil, heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente, halo, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, şi -SR3a, în care respectivii C1-6alchil, C4-6cicloalchil, şi heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente sunt substituiţi opţional cu unul până la trei R30;
R3a în fiecare ocurenţă este în mod independent H sau C1-6alchil, în care respectivul C1-6alchil în fiecare ocurenţă este opţional şi în mod independent substituit cu un R30;
R30 în fiecare ocurenţă este selectat în mod independent dintre C1-6alchil;
şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, sau a nouăsprezecea variantă de realizare.
Într-o a douăzeci şi una variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este selectat dintre H, halo, şi -OR3a; R3a este în mod independent H sau C1-3alchil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, sau a nouăsprezecea variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi doua variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este selectat dintre H, -F şi -OH; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, sau a nouăsprezecea variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi treia variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este H sau C1-3alchil substituit opţional cu unul până la trei fluoro; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una sau a douăzeci şi doua variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi patra variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R4 este H sau metil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una sau a douăzeci şi doua variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi cincea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H sau C1-3alchil substituit opţional cu unul până la trei fluoro; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una, a douăzeci şi doua, a douăzeci şi treia sau a douăzeci şi patra variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi şasea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este H, metil, etil sau izopropil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una, a douăzeci şi doua, a douăzeci şi treia sau a douăzeci şi patra variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi şaptea variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este H sau C1-3alchil substituit opţional cu unul până la trei fluoro; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una, a douăzeci şi doua, a douăzeci şi treia, a douăzeci şi patra, a douăzeci şi cincea sau a douăzeci şi şasea variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi opta variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R6 este H, metil sau trifluorometil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una, a douăzeci şi doua, a douăzeci şi treia, a douăzeci şi patra, a douăzeci şi cincea sau a douăzeci şi şasea variantă de realizare. Într-o a douăzeci şi noua variantă de realizare care nu face parte din prezenta invenţie, compusul este reprezentat de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') sau (V'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 şi R6 împreună cu atomii la care sunt legaţi, formează un inel heterociclic saturat cu 5 până la 6 elemente conţinând unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre O, N, şi S, în care inelul este substituit opţional cu un R50; R50 este un C1-3alchil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în prima, a doua, a treia, a patra, a cincea, a şasea, a şaptea, a opta, a noua, a zecea, a unsprezecea, a douăsprezecea, a treisprezecea, a paisprezecea, a cincisprezecea, a şaptesprezecea, a optsprezecea, a nouăsprezecea, a douăzecea, a douăzeci şi una, a douăzeci şi doua, a douăzeci şi treia, sau a douăzeci şi patra variantă de realizare. Într-o variantă de realizare mai specifică, inelul heterociclic inelul heterociclic saturat cu 5 până la 6 elemente este pirolindină, piperazină sau N-metilpiperazină. Într-o a treizecea variantă de realizare, compusul este reprezentat de următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
inelul A este reprezentat de una din următoarele formule:
R1 este C1-6alchil;
R2 este C1-6alchil, oxetanil, tetrahidrofuranil, sau tetrahidropiranil, în care respectivul C1-6alchil este substituit opţional cu unul până la trei R20;
R20 pentru fiecare ocurenţă este în mod independent halo sau -OR20a;
R20a H sau C1-3alchil;
R3 este H; şi
R5 este H sau C1-3alchil.
Într-o a treizeci şi una variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA'), sau (VA'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R1 este terţ-butil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în a treizecea variantă de realizare.
Într-o a treizeci şi doua variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (IIA) sau (IIA'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R2 este
-CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, sau -CH2C(CH3)OH; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în a treizecea sau a treizeci şi una variantă de realizare.
Într-o a treizeci şi treia variantă de realizare care nu face parte din prezenta invenţie, compusul este reprezentat de formula (IVA) la (IVA'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R3 este H; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în a treizecea, sau a treizeci şi una variantă de realizare. Într-o a treizeci şi patra variantă de realizare, compusul este reprezentat de formula (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA'), sau (VA'), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care R5 este metil sau izopropil; şi definiţiile pentru celelalte variabile sunt astfel cum s-au definit în a treizecea, a treizeci şi una, a treizeci şi doua sau a treizeci şi treia variantă de realizare. Într-o a treizeci şi cincea variantă de realizare conform prezentei invenţii, compusul conform prezentei invenţii este selectat dintre:
1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă, şi
(R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Prezenta invenţie furnizează de asemenea forme cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 27):
Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "cristalin" se referă la o formă solidă având o structură cristalină în care moleculele individuale au o configuraţie chimică blocată regulată foarte omogenă.
Forma A
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează Forma A cristalină de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
Într-un aspect, Forma A cristalină este caracterizată prin cel puţin trei, cel puţin patru, sau cel puţin cinci vârfuri ale difracţiei cu raze X pe pulbere (PXRD) la 20 de unghiuri selectate dintre 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° şi 22,4°. Într-o variantă de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin vârfuri ale difracţiei cu raze X la 20 de unghiuri selectate dintre 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° şi 22,4°. În unele variante de realizare, vârfurile descrise mai sus pentru Forma A cristalină au o intensitate relativă de cel puţin 5%, cel puţin 10%, sau cel puţin 15%. Într-o altă variantă de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin cel puţin trei, cel puţin patru, cel puţin cinci, cel puţin şase, cel puţin şapte, cel puţin opt, cel puţin nouă, cel puţin zece, cel puţin unsprezece, cel puţin douăsprezece, cel puţin treisprezece, cel puţin paisprezece, cel puţin cincisprezece, cel puţin şaisprezece, cel puţin şaptesprezece, sau cel puţin nouăsprezece vârfuri de PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 4,3°, 5,7°, 7,9°, 8,7°, 9,7°, 11,9°, 13,1°, 14,8°, 15,2°, 16,1°, 17,0°, 17,8°, 18,2°, 19,0°, 20,5°, 21,2°, 22,4°, 22,8°, 23,8°, şi 25,6°. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "intensitate relativă" se referă la un raport al intensităţii de vârf aferentă vârfului de interes cu intensitatea de vârf aferentă celui mai mare vârf. Într-un alt aspect, Forma A cristalină are un model al PXRD care este substanţial acelaşi cu modelul PXRD prezentat în FIG. 1. Într-un aspect, Forma A cristalină are un profil al calorimetriei cu scanare diferenţială (DSC) care este în mod substanţial acelaşi cu profilul DSC prezentat în FIG. 2. În particular, Forma A cristalină este caracterizată printr-o temperatură de debut la 175,6 °C ± 2° C în profilul DSC. Într-o variantă de realizare, Forma A cristalină are o temperatură de topire de 186 °C ± 2° C. Într-un aspect, Forma A cristalină are un profil TGA care este în mod substanţial acelaşi cu profilul TGA prezentat în FIG. 2. În particular, profilul TGA indică faptul că Forma A cristalină este un hidrat. Astfel cum se utilizează în prezenta, "hidrat" se referă la se referă la un aduct solid cristalin conţinând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi cantităţi stoichiometrice sau nestoichiometrice de apă încorporate în structura cristalină. Tehnici cunoscute în domeniu pentru a determina pentru a determina cantitatea de apă prezentă includ, de exemplu, analiza TGA şi Karl Fisher (KF). Într-un alt aspect, Forma A cristalină are un spectru 13C RMN în stare solidă care este în mod substanţial acelaşi cu cel prezentat în FIG. 3B. Într-o variantă de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin deplasări chimice la 143,7 ppm şi/sau 134,4 ppm în spectrul 13C RMN în stare solidă. Spectrul Formei A prezintă semnale mai largi fără a prezenta semnale duplicate clare. Spectrul Formei A sugerează de asemenea faptul că pot exista două molecule independente cu geometrii diferite. În alte variante de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin deplasări chimice în spectrul 13C RMN în stare solidă astfel cum se prezintă în Tabelul 3. În unele variante de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin, de exemplu, PXRD, DSC, TGA sau 13RMN descrise mai sus sau orice combinaţie a acestora. Într-o variantă de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin PXRD singură sau PXRD în combinaţie cu una sau mai multe dintre DSC, TGA şi 13RMN descrise mai sus. În unele variante de realizare, Forma A cristalină este cel puţin 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9% pură. Puritatea Formei A este determinată prin împărţirea greutăţii Formei A cristaline într-o compoziţie cuprinzând compusul (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă la greutatea totală a compusului în compoziţie. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie cuprinzând compusul (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă, în care cel puţin 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9% în greutate din compus în compoziţie este Forma A cristalină a compusului. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează a metodă de preparare a Formei A cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă. Această metodă include, de exemplu, formarea Formei A cristaline dintr-o suspensie cuprinzând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi etanol (EtOH). Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde agitarea suspensiei conţinând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi EtOH la temperatura camerei timp de 1 oră la 1 săptămână, de exemplu, 1 oră, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 10 ore, 15 ore, 24 ore, sau 48 ore.
Forma G
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează Forma G cristalină de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
Într-un aspect, Forma G cristalină este caracterizată prin cel puţin trei, cel puţin patru sau cel puţin cinci vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° şi 21,8°. Într-o variantă de realizare, Forma G cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° şi 21,8°. În unele variante de realizare, vârfurile descrise mai sus pentru Forma G cristalină au o intensitate relativă de cel puţin 5%, cel puţin 10%, sau cel puţin 15%. Într-o altă variantă de realizare, Forma G cristalină este caracterizată prin cel puţin trei, cel puţin patru, cel puţin cinci, cel puţin şase, cel puţin şapte, cel puţin opt, cel puţin nouă, cel puţin zece, cel puţin unsprezece, cel puţin douăsprezece, sau cel puţin treisprezece vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8°, şi 34,2°. Într-o altă variantă de realizare, Forma A cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8°, şi 34,2°. Într-un alt aspect, Forma G cristalină are un model al PXRD care este în mod substanţial acelaşi cu modelul PXRD prezentat în FIG. 4. Într-un aspect, Forma G cristalină are un profil DSC care este în mod substanţial acelaşi cu profilul DSC prezentat în FIG. 5. În particular, Forma G cristalină este caracterizată printr-o temperatură de debut la 215,4 °C ± 2° C în profilul DSC. Într-o altă variantă de realizare, Forma G cristalină are o temperatură de topire de 217 °C ± 2° C. Într-un aspect, Forma G cristalină are un profil TGA care este în mod substanţial acelaşi cu profilul TGA prezentat în FIG. 5. În particular, profilul TGA indică faptul că Forma G cristalină este un anhidrat. "Anhidrat" astfel cum se utilizează în prezenta, semnifică faptul că forma cristalină nu cuprinde în mod substanţial deloc apă în structura cristalină, de exemplu, mai puţin de 1% în greutate determinată prin, de exemplu, analiza TGA sau altă analiză cantitativă. Într-un alt aspect, Forma G cristalină are un spectru 13C RMN în stare solidă care este în mod substanţial acelaşi cu cel prezentat în FIG. 6B. Într-o variantă de realizare, Forma G cristalină este caracterizată prin deplasări chimice la 147,0 ppm, 146,0 ppm şi/sau 140,6 ppm în spectrul 13C RMN în stare solidă. Spectrul Formei G prezintă divizări ale vârfurilor (semnale duplicate) în regiunile aromatice comparativ cu spectrul 13C RMN în soluţie, sugerând faptul că există două molecule independente în unitatea asimetrică. Într-o altă variantă de realizare, Forma G cristalină este caracterizată prin deplasări chimice în spectrul 13C RMN în stare solidă, astfel cum se prezintă în Tabelul 3. În unele variante de realizare, Forma G cristalină este cel puţin 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9% pură. Puritatea Formei G este determinată prin împărţind greutatea Formei G cristaline într-o compoziţie cuprinzând compusul (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă la greutatea totală a compusului în compoziţie. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează o compoziţie cuprinzând compus (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă, în care cel puţin 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9% în greutate din compus în compoziţie este Forma G cristalină a compusului. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează a metodă de preparare a Formei G cristaline de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă. Această metodă include, de exemplu, formarea Formei G cristaline dintr-o suspensie cuprinzând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi acetat de izopropil (IPAc). Într-o variantă de realizare, metoda cuprinde agitarea suspensiei conţinând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi acetat de izopropil (IPAc) la o temperatură ridicată (de exemplu, între 30 °C şi 70 °C, între 40 °C şi 60 °C, între 45 °C şi 55 °C, sau la 50 °C), timp de 1 oră la 1 săptămână, de exemplu, 1 oră, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 10 ore, 15 ore, 24 ore, sau 48 ore. Alternativ, Forma G cristalină poate fi preparată printr-o metodă cuprinzând etapele de (i) îndepărtare a cel puţin o parte din diclorometan prin distilare dintr-un amestec conţinând (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă şi diclorometan; (ii) adiţie de acetat de izopropil (IPAc) la amestec; (iii) încălzire a amestecului conţinând IPAc la o temperatură ridicată (de exemplu, între 50 °C şi 70 °C, între 55 °C şi 65 °C sau 60 °C) urmată de răcire aproape de temperatura camerei (de exemplu, 20 °C) pentru a forma un şlam conţinând compusul şi IP Ac; şi (iv) izolare a Formei G cristaline din suspensie. Într-o variantă de realizare, etapele (i) şi (ii) pot fi repetate de una sau mai multe ori (de exemplu două, trei, patru, sau cinci ori). Într-o variantă de realizare, etapele (i) şi (ii) sunt repetate până când în mod substanţial toată cantitatea (de exemplu, cel puţin 60%, cel puţin 70%, cel puţin 80%, cel puţin 90%, sau cel puţin 95% în volum) de diclorometan s-a îndepărtat. Într-o variantă de realizare, încălzirea şi răcirea din etapa (iii) pot fi repetate de una sau mai multe ori (de exemplu două, trei, patru, cinci, zece, cincisprezece, douăzeci, sau mai multe ori). Se va înţelege faptul că cele 20 de valori ale modelului PXRD pentru Forma A cristalină sau Forma G cristalină pot varia uşor de la un instrument la altul şi pot depinde de variaţiile de preparare a probelor. Prin urmare, poziţiile vârfurilor PXRD pentru Forma A cristalină sau Forma G cristalină nu trebuie să fie considerate absolute şi pot varia ±0,2°. Astfel cum este avut în vedere în prezenta, "în mod substanţial acelaşi model PXRD astfel cum se prezintă în FIG. 1", "în mod substanţial acelaşi model PXRD astfel cum se prezintă în FIG. 4", "în mod substanţial acelaşi cu cel prezentat în FIG. 3B" sau " în mod substanţial acelaşi cu cel prezentat în FIG. 6B" semnifică faptul că, în scop comparativ, cel puţin 80%, cel puţin 90%, sau cel puţin 95% dintre vârfurile prezentate în FIG. 1, FIG. 4, FIG. 3B şi FIG. 6B sunt prezente. Mai trebuie înţeles faptul că, în scop comparativ, o oarecare variabilitate a poziţiei vârfurilor faţă de cele prezentate în FIG. 1 şi FIG. 4 este permisă, cum ar fi ±0,2°. În mod analog, în scop comparativ, o oarecare variabilitate a poziţiei vârfurilor faţă de cele prezentate în FIG. 3B şi FIG. 6B este permisă, cum ar fi ±0,5 ppm. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "alchil" se referă la un rest de hidrocarbură ramificată sau neramificată complet saturată. Preferabil, alchilul cuprinde de la 1 la 6 atomi de carbon, sau de la 1 la 4 atomi de carbon. În unele variante de realizare, un alchil cuprinde de la 6 la 20 atomi de carbon. Exemple reprezentative de alchil includ, dar nu se limitează la, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil, izo-butil, terţ-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, sau n-hexil. "Alchenil" se referă la o grupare de hidrocarbură nesaturată care poate fi liniară sau ramificată şi are cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. Pot fi preferate grupările alchenil cu 2-6 atomi de carbon. Gruparea alchil poate conţine 1, 2 sau 3 legături duble carbon-carbon, sau mai multe. Exemple de grupări alchenil includ etenil, n-propenil, izo-propenil, n-but-2-enil, n-hex-3-enil şi altele asemenea. "Alchinil" se referă la o grupare de hidrocarbură nesaturată care poate fi liniară sau ramificată şi are cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Pot fi preferate grupările alchinil cu 2-6 atomi de carbon. Gruparea alchinil poate conţine 1, 2 sau 3 legături triple carbon-carbon, sau mai multe. Exemple de grupări alchinil includ etinil, n-propinil, n-but-2-inil, n-hex-3-inil şi altele asemenea. Numărul de atomi de carbon dintr-o grupare este specificată în prezenta prin prefixul "Cx-xx", în care x şi xx sunt numere întregi. De exemplu, "C1-4alchil" este o grupare alchil care are de la 1 la 4 atomi de carbon. "Halogen" sau "halo" poate fi fluoro, cloro, bromo sau iodo. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "heterociclil" se referă la un sistem inelar saturat sau nesaturat, monociclic sau biciclic (de exemplu, sisteme inelare condensate, cu punte sau spiro) care au de la 3 la 10 elemente inele, sau în particular de la 3 la 8 elemente inele, de la 3 la 7 elemente inele, de la 3 la 6 elemente inele sau de la 5 la 7 elemente inele sau de la 4 la 7 elemente inele, dintre care cel puţin unul este un heteroatom, şi dintre care până la 4 (de exemplu, 1, 2, 3, sau 4) pot fi heteroatomi, în care heteroatomii sunt selectaţi în mod independent dintre O, S şi N, şi în care C pozate fi oxidat (de exemplu, C(O)), N poate fi oxidat (de exemplu, N(O)) sau cuaternizat, şi S poate fi opţional oxidat la sulfoxid şi sulfonă. Inelele heterociclice nesaturate include inele de heteroaril. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "heteroaril" se referă la un sistem inelar monociclic aromatic cu 5 sau 6 elemente, având de la 1 la 4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre O, S şi N, şi în care N poate fi oxidat (de exemplu, N(O)) sau cuaternizat, şi S poate fi opţional oxidat la sulfoxid şi sulfonă. Într-o variantă de realizare, un heterociclil este un inel monociclic saturat cu 3 până la 7 elemente sau monociclic saturat cu 3 până la 6 elemente sau monociclic saturat cu 5 până la 7 elemente sau un inel monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente. Într-o variantă de realizare, un heterociclil este un inel monociclic cu 3 până la 7 elemente sau monociclic cu 3 până la 6 elemente sau monociclic cu 4 până la 6 elemente sau un inel monociclic cu 5 până la 7 elemente. Într-o altă variantă de realizare, un heterociclil este un inel biciclic cu 6 sau 7 elemente. Într-o altă variantă de realizare, un heterociclil este un inel nearomatic monociclic cu 4 până la 7 elemente. Într-o altă variantă de realizare, un heterociclil este un inel biciclic spiro sau cu punte cu 6 până la 8 elemente. Gruparea heterociclil poate fi ataşată la un heteroatom sau un atom de carbon. Exemple de heterociclili includ, dar nu se limitează la, aziridinil, oxiranil, tiiranil, oxaziridinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioxanil, ditianil, trioxanil, tritianil, azepanil, oxepanil, tiepanil, dihidrofuranil, imidazolinil, dihidropiranil, şi inele heteroaril incluzând azetil, tietil, pirolil, furanil, tiofenil (or tienil), imidazolil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, furazanil, oxadiazolil, tiadiazolil, ditiazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piranil, tiopiranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazinil, tiazinil, dioxinil, ditiinil, oxatianil, triazinil, tetrazinil, azepinil, oxepinil, tiepinil, diazepinil, şi tiazepinil şi altele asemenea. Termenul "sistem inelar condensat", astfel cum se utilizează în prezenta, este un sistem inelar care are două inele dintre care fiecare este selectat în mod independent dintre un carbociclil sau un heterociclil, în care cele două structuri inelare au în comun doi atomi din inel adiacenţi. Un sistem inelar condensat poate avea de la 9 la 12 elemente inele. Termenul "sistem inelar cu punte", astfel cum se utilizează în prezenta, este un sistem inelar care are un inel de carbociclil sau heterociclil în care doi atomi neadiacenţi din inel sunt conectaţi (uniţi cu punte) prin unul sau mai mulţi (preferabil de la unu la trei) atomi selectaţi dintre C, N, O, sau S. Un sistem inelar cu punte poate avea de la 6 la 8 elemente inele. Termenul "sistem inelar spiro," astfel cum se utilizează în prezenta, este un sistem inelar care are două inele dintre care fiecare este selectat în mod independent dintre un carbociclil sau un heterociclil, în care cele două structuri inelare având un atom din inel în comun. Sistemele inelare spiro au de la 5 la 8 elemente inele. Într-o variantă de realizare, un heterociclil este un heterociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente. Exemple de sisteme inelare heterociclice monociclice cu 4 până la 6 elemente includ, dar nu se limitează la azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioxanil, ditianil, dihidrofuranil, imidazolinil, dihidropiranil, pirolil, furanil, tiofenil (sau tienil), imidazolil, pirazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, furazanil, oxadiazolil, tiadiazolil, ditiazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piranil, tiopiranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazinil, tiazinil, dioxinil, ditiinil, oxatianil, triazinil, şi tetrazinil. Într-o altă variantă de realizare, un heterociclil este un heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente. Exemple de saturat sisteme inelare heterociclice monociclice cu 4 până la 6 elemente includ, dar nu se limitează la azetidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, dioxanil, şi ditiinil. Într-o variantă de realizare, un heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente este azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tiolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, dioxolanil, ditiolanil, oxatiolanil, piperidinil, tetrahidropiranil, tianil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, sau dioxinil. Într-o altă variantă de realizare, un heterociclil monociclic saturat cu 4 până la 6 elemente este oxetanil, tetrahidrofuranil, sau tetrahidropiranil. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "carbociclil" se referă la grupări de hidrocarbură monociclice sau biciclice saturate sau nesaturate de 3-7 atomi de carbon, 3-5, 3-6, 4-6, sau 5-7 atomi de carbon. Termenul "carbociclil" cuprinde grupări cicloalchil şi grupări aromatice. Termenul "cicloalchil" se referă la grupări de hidrocarbură monociclice sau biciclice sau spiro complet saturate de 3-7 atomi de carbon, 3-6 atomi de carbon, sau 5-7 atomi de carbon. Grupările carbociclil monociclice exemplificative includ, dar nu se limitează la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopenentil, ciclohexenil, cicloheptenil, ciclobutadienil, ciclopentadienil, ciclohexadienil, cicloheptadienil, fenil şi cicloheptatrienil. Grupările carbociclil biciclice exemplificative includ biciclo[2,1,1]hexil, biciclo[2,2,1]heptil, biciclo[2,2,1]heptenil, triciclo[2,2,1,02,6]heptanil, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptil, sau 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptil, spiro[2,2]pentanil, şi spiro[3,3]heptanil. Într-o variantă de realizare, carbociclilul este un carbociclil monociclic cu 4 până la 6 elemente. Într-o altă variantă de realizare, carbociclilul este un carbociclil cu 3 până la 5 elemente. Într-o variantă de realizare, carbociclilul este un C4-6≠ cicloalchil. Într*o altă variantă de realizare, carbociclilul este ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil. În cazurile în care un compus furnizat în prezenta este suficient de bazic sau acid pentru a forma săruri acide sau bazice netoxice stabile, prepararea şi administrarea compuşilor ca săruri acceptabile farmaceutic pot fi adecvate. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic sunt sărurile de adiţie acidă organice formate cu acizi care formează un anion acceptabil fiziologic, de exemplu, tosilat, metansulfonat, acetat, citrat, malonat, tartrat, succinat, benzoat, ascorbat, α-ketoglutarat, sau α-glicerofosfat. Pot fi formate şi săruri anorganice, incluzând săruri clorhidrat, sulfat, nitrat, bicarbonat, şi carbonat. Sărurile acceptabile farmaceutic se pot obţine utilizând proceduri standard bine cunoscute în domeniu, de exemplu prin reacţionarea unui compus suficient de bazic, cum ar fi o amină, cu un acid adecvat rezultând un anion acceptabil fiziologic. Sărurile metalelor alcaline (de exemplu, sodiu, potasiu sau litiu) sau ale metalelor alcalino-pământoase (de exemplu calciu) ale acizilor carboxilici pot de asemenea să fie obţinute. Sărurile de adiţie bazică acceptabile farmaceutic pot fi preparate din baze anorganice şi organice. Sărurile din baze anorganice pot include, dar nu se limitează la, săruri de sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu sau magneziu. Sărurile derivate din baze organice pot include, dar nu se limitează la, săruri ale aminelor primare, secundare sau terţiare, cum ar fi alchil amine, dialchil amine, trialchil amine, alchil substituit amine, di(alchil substituit) amine, tri(alchil substituit) amine, alchenil amine, dialchenil amine, trialchenil amine, alchenil substituit amine, di(alchenil substituit) amine, tri(alchenil substituit) amine, cicloalchil amine, di(cicloalchil) amine, tri(cicloalchil) amine, cicloalchil substituit amine, cicloalchil disubstituit amină, cicloalchil trisubstituit amine, cicloalchenil amine, di(cicloalchenil) amine, tri(cicloalchenil) amine, cicloalchenil substituit amine, cicloalchenil disubstituit amină, cicloalchenil trisubstituit amine, aril amine, diaril amine, triaril amine, heteroaril amine, diheteroaril amine, triheteroaril amine, heterocicloalchil amine, diheterocicloalchil amine, triheterocicloalchil amine, sau di- şi tri-amine amestecate în care cel puţin doi dintre substituenţii de pe amină pot fi diferiţi şi pot fi alchil, alchil substituit, alchenil, alchenil substituit, cicloalchil, cicloalchil substituit, cicloalchenil, cicloalchenil substituit, aril, heteroaril, sau heterocicloalchil şi altele asemenea. Sunt de asemenea incluse amine în care cei doi sau trei substituenţi, împreună cu azotul amino, formează o grupare heterocicloalchil sau heteroaril. Exemple nelimitative de amine pot include, izopropilamină, trimetil amină, dietil amină, tri(izo-propil) amină, tri(n-propil) amină, etanolamină, 2-dimetilaminoetanol, trimetamină, lizină, arginină, histidină, cafeină, procaină, hidrabamină, colină, betaină, etilenediamină, glucozamină, N-alchilglucamină, teobromină, purină, piperazină, piperidină, morfolină, sau N-etilpiperidină, şi altele asemenea. Alţi derivaţi de acid carboxilic pot fi utili, de exemplu, amidă de acid carboxilic, incluzând carboxamidă, carboxamidă de alchil inferior, sau dialchil carboxamidă, şi altele asemenea. Compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora descrise în prezenta, pot conţine unul sau mai mulţi centri asimetrici în moleculă. În conformitate cu prezenta dezvăluire, orice structură care nu desemnează stereochimia trebuie înţeles ca admiţând toţi stereoizomerii diverşi (de exemplu, diastereomeri şi enantiomeri) în formă pură sau substanţial pură, precum şi amestecuri ale acestora (cum ar fi un amestec racemic, sau un amestec îmbogăţit enantiomeric). Este bine cunoscut în domeniu modul de preparare a unor astfel de forme active optic (de exemplu, descompunerea formei racemice prin tehnici de recristalizare, sinteza din materiale de pornire optic active, prin sinteză chirală, sau separare cromatografică utilizând o fază staţionară chirală). Atunci când un anumit stereoizomer al unui compus este reprezentat prin denumire sau structură, puritatea stereochimică a compuşilor este de cel puţin 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9%. "Puritate stereochimică" înseamnă procentul în greutate al stereoizomerului dorit în raport cu greutatea combinată a tuturor stereoizomerilor. Atunci când un anumit enantiomer al unui compus este reprezentat prin denumire sau structură, puritatea stereochimică a compuşilor este de cel puţin 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9%. "Puritate stereochimică" înseamnă procentul în greutate al enantiomerului dorit în raport cu greutatea combinată a tuturor stereoizomerilor. Atunci când stereochimia unui compus dezvăluit este denumită sau reprezentată prin structură, şi structura denumită sau reprezentată înglobează mai mult de un stereoizomer (de exemplu, ca într-o pereche diastereomerică), trebuie înţeles faptul că unul dintre stereoizomerii cuprinşi sau orice amestec al stereoizomerilor înglobaţi sunt incluse. Mai trebuie înţeles faptul că puritatea stereoizomerică a stereoizomerilor denumiţi sau reprezentaţi este de cel puţin 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9%. Puritatea stereoizomerică reprezintă procentul în greutate al stereoizomerilor doriţi înglobaţi în denumire sau structură în raport cu greutatea combinată a tuturor stereoizomerilor. Atunci când un compus dezvăluit este denumit sau reprezentat prin structură fără a indica stereochimia, şi compusul are un centru chiral, trebuie înţeles că denumirea sau structura înglobează un enantiomer al compusului în formă pură sau substanţial pură, precum şi amestecuri ale acestora (cum ar fi a amestec racemic al compusului şi amestecuri îmbogăţite într-un enantiomer comparativ cu izomerul opt corespunzător al acestuia). Atunci când un compus dezvăluit este denumit sau reprezentat prin structură fără a indica stereochimia şi, de exemplu, compusul are cel puţin doi centri chirali, trebuie înţeles că denumirea sau structura înglobează un stereoizomer în formă pură sau substanţial pură, precum şi amestecuri ale acestora (cum ar fi amestecuri de stereoizomeri, şi amestecuri de stereoizomeri în care unul sau mai mulţi stereoizomeri sunt îmbogăţiţi în raport cu ceilalţi stereoizomer(i)). Compuşii dezvăluiţi pot exista în forme tautomerice şi sunt avute în vedere amestecuri şi tautomeri individuali diferiţi. În plus, unii compuşi pot prezenta polimorfism. Într-o variantă de realizare, compuşii conform invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia includ deuteriu. O altă variantă de realizare este o compoziţie farmaceutică cuprinzând cel puţin un compus definit prin prezentele revendicări, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic. Compuşii, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, descrişi în prezenta pot fi utilizaţi pentru a reduce activitatea Btk, sau pentru a influenţa în alt mod proprietăţile şi/sau comportamentul Btk, de exemplu, stabilitatea, fosforilarea, activitatea kinazei, interacţiunile cu alte proteine, etc. În unele variante de realizare, prezenta invenţie furnizează metode de reducere a activităţii enzimatice a Btk. În unele variante de realizare, aceste metode includ punerea în contact a unei Btk cu o cantitate eficientă dintr-un inhibitor al Btk. Prin urmare, prezenta invenţie furnizează în plus metode de inhibare a activităţii enzimatice a Btk prin punerea în contact a unei Btk cu un inhibitor al Btk conform prezentei invenţii. O variantă de realizare conform invenţiei include cel puţin un compus astfel cum se defineşte în revendicările prezentei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea unei tulburări receptive la inhibarea Btk la un subiect. Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie furnizează cel puţin un compus astfel cum se defineşte în revendicările prezentei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea de tulburări autoimune, tulburări inflamatorii, şi cancere la un subiect care are nevoie de aceasta. Termenul "tulburări autoimune" include boli sau tulburări care implică un răspuns imunitar inadecvat împotriva antigenelor native, cum ar fi encefalomielită diseminată acută (ADEM), boala Addison, alopecia areata, sindromul anticorpilor antifosfolipidici (APS), anemia hemolitică autoimună, hepatita autoimună, pemfigoid bulos (BP), boala Coeliac, dermatomiozită, diabet zaharat de tip 1, sindromul Goodpasture, boala Graves, sindromul Guillain-Barre (GBS), boala Hashimoto, purpură trombocitopenică idiopatică, lupus eritematos, boala mixtă de ţesut conjunctiv, scleroză multiplă, miastenia gravis, pemfigus vulgar, anemie pernicioasă, polimiozită, ciroză biliară primară, sindromul Sjogren, arterită temporală, şi granulomatoza Wegener. Termenul "tulburări inflamatorii" include boli sau tulburări care implică inflamaţia acută sau cronică cum ar fi alergii, astm, prostatită, glomerulonefrită, boala inflamatorie pelviană (PID), boala inflamatorie intestinală (IBD, de exemplu, boala Crohn, colita ulcerativă), leziune de reperfuzie, artrita reumatoidă, respingerea transplantului, şi vasculită. În unele variante de realizare, tulburarea autoimună este artrita reumatoidă sau lupus. În unele variante de realizare, tulburarea autoimună este scleroză multiplă. Termenul "cancer" include boli sau tulburări care implică dezvoltarea şi/sau proliferarea anormală a celulelor, cum ar fi gliom, carcinom tiroidian, carcinom mamar, cancer pulmonar (de exemplu carcinom pulmonar cu celule mici, carcinom pulmonar fără celule mici), carcinom gastric, tumori stromale gastrointestinale, carcinom pancreatic, carcinom al canalului biliar, carcinom ovarian, carcinom endometrial, carcinom al prostatei, carcinom al celulelor renale, limfom (de exemplu, limfom anaplazic cu celule mari), leucemie (de exemplu leucemie mieloidă acută, leucemie cu celule T, leucemie limfocitară cronică), mielom multiplu, mezoteliom malign, melanom malign, şi cancer de colon (de exemplu cancer colorectal cu instabilitate microsatelitară înaltă). În unele variante de realizare, cancerul este leucemie sau limfom. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "subiect" şi "pacient" pot fi utilizaţi interschimbabil, şi semnifică un mamifer care are nevoie de tratament, de exemplu, animale de companie (de exemplu, câini, pisici, şi altele asemenea), animale de fermă (de exemplu, vaci, porci, cai, oi, capre şi altele asemenea) şi animale de laborator (de exemplu, şobolani, şoareci, porcuşori de guineea şi altele asemenea). În mod tipic, subiectul este un om care are nevoie de tratament. Astfel cum se utilizează în prezenta, termenul "tratare" sau 'tratament" se referă la obţinerea unui efect farmacologic şi/sau fiziologic dorit. Efectul poate fi terapeutic, care include obţinerea, parţială sau substanţială, a unuia sau mai multora dintre rezultatele următoare: reducerea parţială sau totală a gradului bolii, tulburării sau sindromului; ameliorarea sau îmbunătăţirea unui simptom sau indicator clinic asociat cu tulburarea; sau întârzierea, inhibarea sau scăderea probabilităţii de evoluţie a bolii, tulburării sau sindromului. Doza eficientă dintr-un compus furnizat în prezenta, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, administrată la un subiect poate fi de 10 µg -500 mg. Administrarea unui compus descris în prezenta, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la un mamifer cuprinde orice metodă de livrare adecvată. Administrarea unui compus descris în prezenta, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la un mamifer include administrarea unui compus descris în prezenta, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, topic, enteral, parenteral, transdermic, transmucozal, prin inhalaţii, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenos, intramuscular, subcutanat, intradermic sau intravitreal la mamifer. Administrarea unui compus descris în prezenta, sau de o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, la un mamifer include de asemenea administrarea topic, enteral, parenteral, transdermic, transmucozal, prin inhalaţii, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenos, intramuscular, subcutanat, intradermic sau intravitreal la un mamifer un compus care metabolizează în sau pe o suprafaţă a corpului mamiferului la un compus descris în prezenta, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Astfel, un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, descris în prezenta, poate fi administrat sistematic, de exemplu, oral, în combinaţie cu un vehicul acceptabil farmaceutic cum ar fi un diluant inert sau un purtător comestibil asimilabil. Acestea pot fi introduse în capsule gelatinoase cu înveliş tare sau moale, pot fi comprimate în tablete, sau pot fi încorporate direct cu alimentele din dieta pacientului. Pentru administrare terapeutică orală, compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta poate fi combinat cu unul sau mai mulţi excipienţi şi utilizat sub formă de tablete ingerabile, tablete bucale, pastile, capsule, elixire, suspensii, siropuri, sau caşete, şi altele asemenea. Aceste compoziţii şi preparate trebuie să conţină cel puţin aproximativ 0,1% de compus activ. Procentul compoziţiilor şi preparatelor poate, bineînţeles, să fie variat şi poate să fie convenabil între aproximativ 2 şi aproximativ 60% din greutatea unei anumite forme de dozare unitară. Cantitatea de compus activ din aceste compoziţii utile terapeutic poate fi de aşa natură încât să se obţină un nivel de dozare eficient. Tabletele, pastilele, pilulele, capsulele, şi altele asemenea pot include următoarele: lianţi cum ar fi gumă tragacant, acacia, amidon de porumb sau gelatină; excipienţi cum ar fi fosfat dicalciu; un agent de dezintegrare cum ar fi amidon de porumb, amidon de cartof, acid alginic şi altele asemenea; un lubrifiant cum ar fi stearat de magneziu; sau un agent îndulcitor cum ar fi zaharoză, fructoză, lactoză sau aspartan sau un agent aromatizant. Compusul activ poate fi de asemenea administrat intravenos sau intraperitoneal prin infuzie sau injecţie. Soluţii ale compusului activ sau sărurile acestuia pot fi preparate în apă, opţional amestecate cu un surfactant netoxic. Forme de dozare farmaceutică exemplificativă pentru injecţie sau infuzie pot include soluţii sau dispersii apoase sterile sau pulberi sterile cuprinzând ingredientul activ care sunt adaptate pentru prepararea extemporanee de soluţii sau dispersii injectabile sau infuzabile sterile. În toate cazurile, forma de dozare finală trebuie să fie sterilă, fluidă şi stabilă în condiţii de fabricare şi depozitare. Soluţiile injectabile sterile pot fi preparate prin încorporarea compusului activ în cantitatea necesară în solventul adecvat cu diversele ingrediente suplimentare enumerate mai sus, după cum este necesar, urmată de sterilizare prin filtrare. În cazul pulberilor sterile pentru prepararea de soluţii injectabile sterile, metodele de preparare preferate pot fi tehnicile de uscare în vid şi de uscare prin congelare, care pot produce o pulbere din ingredientul activ plus orice ingredient dorit suplimentar prezent în soluţiile filtrate steril în prealabil. Purtătorii solizi exemplificativi pot include solide fin divizate cum ar fi talc, argilă, celuloză microcristalină, siliciu, alumină şi altele asemenea. Purtătorii lichizi utili includ apă, alcooli sau glicoli sau amestecuri de apă-alcool/glicol, în care compuşii sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora descrise în prezenta pot fi dizolvaţi sau dispersaţi la niveluri eficiente, opţional cu ajutorul unor surfactanţi netoxici. Dozările utile ale unui compus sau unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia descrise în prezenta pot fi determinate prin compararea activităţii lor in vitro, şi activităţii in vivo la modelele pe animale. Metodele de extrapolare a dozărilor eficiente la şoareci, şi alte animale, la oameni sunt cunoscute în domeniu; de exemplu, a se vedea Brevetul din S.U.A nr. 4,938,949. Cantitatea dintr-un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta, necesară pentru utilizare în tratament poate varia nu numai în funcţie de sarea anume selectată, dar şi în funcţie de calea de administrare, natura afecţiunii care este tratată şi vârsta şi starea pacientului şi poate fi în definitiv la discreţia medicului de specialitate sau clinicianului. În general, totuşi, o doză poate fi în intervalul de la aproximativ 0,1 la aproximativ 10 mg/kg de greutate corporală pe zi. Respectivul compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta poate fi în mod convenabil administrat în formă de doză unitară; de exemplu, conţinând 0,01 la 10 mg, sau 0,05 la 1 mg, de ingredient activ pe formă de doză unitară. În unele variante de realizare, poate fi adecvată o doză de 5 mg/kg sau mai mică. Doza dorită poate fi prezentată în mod convenabil într-o doză unică sau ca doze împărţite administrate la intervale adecvate. Metoda dezvăluită poate include un kit cuprinzând un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta şi material de instruire care poate descrie administrarea unui compus sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta sau o compoziţie cuprinzând un compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta la o celulă sau un subiect. Aceasta trebuie interpretat ca incluzând alte variante de realizare de kituri care sunt cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu, cum ar fi un kit cuprinzând un solvent (cum ar fi steril) pentru dizolvarea sau suspendarea unui compus sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta sau a unei compoziţii înainte de administrarea unui compus sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia descris în prezenta sau a unei compoziţii la o celulă sau un subiect. În unele variante de realizare, subiectul poate fi un om.
EXEMPLIFICĂRI
Metode LCMS: Probele au fost analizate pe un Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7uM 2,1 x 50mm, aparat cu număr de catalog 186002350, mod MS: MS:ESI+ interval de scanare 100-1000 daltoni. Detecţie PDA 210-400 nm. Metoda utilizată a fost 95% apă/5% MeCN (condiţii iniţiale) gradient liniar la 5% H20/95% MeCN la 1min, HOLD 5%H20/95%MeCN la 1,3min la 0,7ml/min în 0,1% acid trifluoroacetic (0,1% v/v) şi volumul injecţiei a fost de 0,5 uL.
SFC-uri separare: fiecare separare a fost rulată cu condiţiile specificate în exemplele de mai jos, incluzând denumirea coloanei/numărul de catalog, metoda de separare, setarea regulatorului de contrapresiune pe sistemul SFC, debitul, lungimea de undă de detecţie, volumul injecţiei, concentraţia probei, şi diluantul probei.
Compusul de referinţă 1: 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
1. Sinteza compusului N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamidă
La un amestec de 2-(3-bromofenil)etanamină (2 g, 10 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL), s-au adăugat trietilamină (2,02 g, 20 mmoli) şi TsCl (2,18 g, 11,5 mmoli) la 0 °C. Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h, s-a diluat cu NaOH (1N, 100 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (100 mL). Stratul organic s-a spălat cu apă (100 mL), saramură (100 mL), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat în vid pentru a da N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamidă (3,5 g, randament: 100%) sub forma unui ulei galben. ESI-MS (M+H) +: 354,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
2. Sinteza compusului 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetat de etil
La un amestec de N-(3-bromofenetil)-4-metilbenzensulfonamidă (7,2 g, 20 mmoli) în (CH3)2CO (80 mL), s-au adăugat K2CO3 (19,3 g, 140 mmoli) şi 2-bromoacetat de etil (3,67 g, 22 mmoli). Amestecul s-a agitat la 60 °C timp de 12 h, s-a răcit la tc şi sarea s-a filtrat. Filtratul rezultat s-a concentrat în vid pentru a da 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetat de etil (8,78 g, randament: 100%) sub forma unui ulei galben. ESI-MS (M+H) +: 440,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3. Sinteza compusului acid 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetic
La o soluţie de 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetat de etil (8,78 mg, 20 mmoli) în EtOH (40 mL) şi H2O (40 mL) s-a adăugat NaOH (1,6 g, 40 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la tc timp de 12 h. Apoi, solventul s-a redus şi reziduul s-a potrivit la pH = 3 cu HCl (1 N). Amestecul s-a extras cu EtOAc (100 mL x 3). Straturile organice s-au uscat pe (Na2SO4) şi s-au concentrat în vid pentru a da acid 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetic sub forma unui solid galben (8,2 g, randament: 100%). ESI-MS (M+H) +: 412,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
4. Sinteza compusului 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-onă
La o soluţie de acid 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetic (8,2 g, 20 mmoli) în CH2Cl2 (100 mL) s-a adăugat SOCl2 (11,9 g, 100 mmoli) şi DMF (cat.). Amestecul de reacţie s-a agitat la 40 °C timp de 1 h. Apoi, solventul s-a îndepărtat la presiune scăzută şi s-a uscat în vid timp de 2 h. Reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 (100 mL) şi s-a răcit într-o baie de gheaţă. S-a adăugat AlCl3 (10,56 g, 80 mmoli) şi amestecul s-a agitat la 0 °C-tc timp de 12 h. Amestecul s-a turnat în soluţie conc. de HCl (20 mL) şi s-a extras cu EtOAc (100 mL x 2). Straturile organice s-au spălat cu apă (100 mL), saramură (100 mL), s-au uscat (Na2SO4), şi s-au concentrat în vid pentru a da un reziduu care s-a purificat prin coloană de silica gel (eter de petrol : EtOAc = 4 : 1) pentru a da 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-onă sub forma unui solid galben (1,88 g, randament: 24%). ESI-MS (M+H) +: 394,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
5. Sinteza compusului 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină
Sinteza compusului 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină a fost similară cu cea din Exemplul 2. Reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) pentru a da 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină sub forma unui solid galben (154 mg, randament: 64%). ESI-MS (M+H) +: 395,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12-4,40 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
6. Sinteza compusului 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină
Un amestec de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină (1,2 g, 3,04 mmoli) în HBr/HOAc (33%, 20 mL) s-a agitat la 70 °C timp de 12 h. După răcire, amestecul s-a diluat cu EtOAc (60 mL) şi precipitatul rezultat s-a filtrat şi s-a uscat sub vid pentru a da 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină (870 mg, randament: 71%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H) +: 241,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,65-7,63 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,27-3,14 (m, 2H).
7. Sinteza compusului 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil
La un amestec de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amină (680 mg, 1,7 mmoli) şi trietilamină (515 mg, 5,1 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL), s-a adăugat Boc2O (333 mg, 1,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h. După diluţie cu CH2Cl2 (100 mL), stratul organic s-a spălat cu apă (30 mL) şi saramură (30 mL), s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid pentru a da 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (450 mg, randament: 77%) sub forma unui ulei galben. ESI-MS (M+H) +: 341,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,37-3,14 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
8. Sinteza compusului 7-bromo-1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil
La un amestec de 5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de potasiu (358 mg, 1,5 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL), s-au adăugat (COCl)2 (567 mg, 4,5 mmoli) şi DMF (cat.) la 0 °C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a uscat în vid, apoi s-a dizolvat în CH2Cl2 (10 mL), s-au adăugat 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (408 mg, 1,5 mmoli) şi trietilamină (454 mg, 4,5 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 12 h şi s-a diluat cu CH2Cl2 (100 mL). Faza organică s-a spălat cu apă (50 mL) şi saramură (50 mL) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (PE (eter de petrol): EtOAc (acetat de etil) = 4:1) pentru a da 7-bromo-1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (290 mg, randament: 38%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H-56) +: 437,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,42-7,38 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
9. Sinteza compusului 2-cloro-4-metoxipirimidină
La o soluţie de 2,4-dicloropirimidină (7,5 g, 50 mmoli,) în MeOH (80 mL) s-a adăugat prin picurare într-o soluţie de NaOMe (2,84 g, 52,5 mmoli) în MeOH (20 mL) la 0 °C. Amestecul de reacţie s-a agitat la 0 °C timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid pentru a da produsul brut. Produsul brut s-a turnat în 150 mL de apă. Faza apoasă s-a extras cu EtOAc (100 mL). Stratul organic s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat în vid pentru a da 2-cloro-4-metoxipirimidină (5,9 g, randament: 82%) sub forma unui solid galben deschis. ESI-MS (M+H) +: 145,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,27 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
10. Sinteza compusului 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La o soluţie de 2-cloro-4-metoxipirimidină (120 g, 0,83 moli) în dioxan (2 L) s-a adăugat clorhidrat de 1-metil-1H-pirazol-4-amină (111 g, 0,83 moli), Cs2CO3 (0,83 kg, 2,5 moli), S-Phos (13,3 g, 0,03 moli) şi Pd2(dba)3 (16,7 g, 0,02 moli). Amestecul de reacţie s-a agitat la 120 °C sub N2 timp de 4 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat apă (4 L). Straturile s-au separat şi faza apoasă s-a extras cu EtOAc (3x2 L). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (3L), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 5 : 1 la 1 : 1) pentru a da 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (73 g, randament: 43%) sub forma unui solid cafeniu. ESI-MS (M+H) +: 205,8.
11. Sinteza compusului 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (1,4 kg, 6,8 moli) s-a adăugat HBr (11,2L, 38% apoasă). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi apoi POCl3 (11,2 L) s-a adăugat. Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat. Apă (10 L) s-a adăugat la reziduu şi pH-ul soluţiei s-a potrivit la pH = 14 cu NaOH apos (4 M). Faza apoasă bazică s-a extras cu EtOAc (3x10 L). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (9L), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 5 : 1 la 2 : 1) pentru a da 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină sub forma unui solid alb (770 g, randament:54%). ESI-MS (M+H) +: 210,0.
12. Sinteza compusului 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil
La un amestec de 7-bromo-1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (510 mg, 1,03 mmoli) şi PinB-BPin (263 mg, 1,0 mmoli) în 1,4-dioxan uscat (10 mL), KOAc (303 mg, 3,09 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (81 mg, 0,1 mmoli) s-au adăugat rapid sub N2. Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 12 h sub N2. După răcire, s-au adăugat 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (237 mg, 1,13 mmoli), K2CO3 (213 mg, 1,54 mmoli) şi H2O (2,5 mL). Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 12 h sub N2. După răcire, amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin coloană de silica gel (CH2Cl2 : PE : EtOAc = 1 : 1 : 1) pentru a da 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (250 mg, randament: 41%) sub forma unui solid galben. ESI-MS (M+H) +: 588,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,98 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,54-5,47 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
13. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[djazepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de TFA (1 mL) în CH2Cl2 (2 mL) s-a adăugat 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (230 mg, 0,39 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h, apoi s-a concentrat şi s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/apă NH4HCO3 0,05% ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (120 mg, randament: 58%). ESI-MS (M+H) +: 488,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37-8,35 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 3H), 2,99-2,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compusul de referinţă 2. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 2)
Metoda 1:
1. Prepararea de ester etilic al acidului 3-(3-bromo-benzilamino)-propionic
La o soluţie de 3-aminopropanoat de etil (46,0 g, 0,3 moli) şi 3-bromobenzaldehidă (55,5 g, 0,3 moli) în MeOH (1,2 L) s-au adăugat trietilamină (60,7 g, 0,6 moli) şi NaCNBH3 (56,5 g, 0,9 moli) în porţii. Amestecul rezultat s-a agitat la tc timp de 4 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a diluat cu apă (600 mL). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3 x 500 mL). Stratul organic combinat s-a spălat cu saramură (100 mL), s-a uscat pe Na2SO4 anhidru, s-a filtrat şi s-a concentrat în vid pentru a da ester etilic al acidului 3-(3-bromo-benzilamino)-propionic (46,5 g, randament: 54%) sub forma unui ulei galben deschis. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
2. Prepararea de ester etilic al acidului 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic
La o soluţie de ester etilic al acidului 3-(3-bromo-benzilamino)-propionic (45,6 g, 0,16 moli) în piridină (500 mL) s-a adăugat TosCl (61,0 g, 0,32 moli) la tc. Amestecul de reacţie s-a agitat la 120 °C timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat în vid pentru a da produsul brut. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel (eter de petrol: EtOAc = 10:1 la 5:1) pentru a da ester etilic al acidului 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic (61 g, randament: 88%) sub forma unui ulei galben deschis. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,31 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
3. Prepararea de acid 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic
La o soluţie de ester etilic al acidului 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic (60,0 g, 0,14 moli) într-un amestec mixt de EtOH (600 mL) şi H2O (60 mL) s-a adăugat NaOH (11,2 g, 0,28 moli) în porţii, soluţia de reacţie s-a agitat la 60 °C timp de 4 h. Soluţia de reacţie s-a răcit la 0 °C şi s-a acidificat la pH = 5 cu HCl concentrat. Solventul s-a concentrat în vid pentru a da un reziduu care s-a extras cu EtOAc (3 x150 mL). Stratul organic s-a uscat cu Na2SO4, s-a filtrat, şi s-a concentrat în vid pentru a da acid 3-[(3-bromobenzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic (45,2 g, randament: 78,6%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,28 (br, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
4. Prepararea de clorură de 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil
La o soluţie de acid 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionic (45,2 g, 0,11 moli) în CH2Cl2 (1000 mL) s-au adăugat prin picurare DMF (1 mL) şi clorură de oxalil (27,9 g, 0,22 moli) în porţii. Soluţia de reacţie s-a agitat la 55 °C timp de 2 h. Amestecul s-a concentrat în vid pentru a da produsul brut clorură de 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil (47,2 g, randament: 99%) sub forma unui ulei negru, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
5. Prepararea de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-onă
La o soluţie de clorură de 3-[(3-bromo-benzil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionil (47,0 g, 0,11 moli) în CH2Cl2 anhidră (1200 mL) s-a adăugat AlCl3 (29,3 g, 0,22 moli) în porţii la tc. Amestecul de reacţie s-a agitat la 55 °C timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a turnat în apă rece gheaţă (1,2 L) şi s-a extras cu (500 mL). Stratul organic s-a concentrat în vid pentru a da produsul brut. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel (eter de petrol: EtOAc = 5:1 la 2:1) pentru a da 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-onă (35 g, randament: 81%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,42 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
6. Prepararea de terţ-butil ester de acid [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]carbamic
La o soluţie de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-onă (32,0 g, 0,08 moli) în EtOH (600 mL) s-au adăugat NH4OAc (18,5 g, 0,24 moli) şi NaCNBH3 (14,9 g, 0,24 moli) în porţii la tc. Apoi, amestecul de reacţie s-a agitat la 95 °C timp de 16 h. Amestecul s-a turnat în apă rece gheaţă (500 mL) şi apoi EtOH s-a îndepărtat în vid. Reziduul s-a extras cu CH2Cl2 (3 x 500 mL). Solventul combinat s-a concentrat. Reziduul s-a re-dizolvat în CH2Cl2 (300 mL) şi s-au adăugat trietilamină (12,2 g, 0,12 moli) şi (Boc)2O (34,6 g, 0,12 moli) la tc. Amestecul s-a agitat la tc timp de 4 h şi apoi s-a concentrat în vid pentru a da produsul brut. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel (eter de petrol: EtOAc = 8:1 la 2:1) pentru a da terţ-butil ester de acid [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-carbamic (16,7 g, randament: 42%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (DMSO d6, 300 MHz): δ 7,62-7,51 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,53 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
7. Prepararea de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamină
O soluţie de terţ-butil ester de acid [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-carbamic (14,8 g, 0,03 moli) în HCl/EtOAc (150 mL) s-a agitat la 25 °C timp de 4 h. Solidul rezultat s-a filtrat şi s-a spălat cu MeOH şi Et2O pentru a da produsul 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamină (10,5 g, randament: 89%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,79 (br, 3H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,31 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H). LC-MS: m/z 395,0/397,0 [M+H]+.
8. Sinteza compusului 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amină
O soluţie de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamină (2,00 g, 5,06 mmoli) în HBr (33% soluţie în acid acetic, 20 mL) s-a încălzit la 50 °C timp de 12 h. După răcire la tc, amestecul s-a diluat EtOAc (50 mL). Solidul alb s-a colectat prin are şi s-a uscat în vid pentru a da produsul brut 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amină (1,66 g, randament: 82%), care s-a utilizat direct în etapa următoare. ESI-MS (M+H) +241,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,72-7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H).
9. Sinteza compusului 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amină (640 mg, 1,60 mmoli) şi trietilamină (490 mg, 4,8 mmoli) în CH2Cl2 (20 mL) s-a adăugat (Boc)2O (314 mg, 1,44 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h. După diluţie cu CH2Cl2 (100 mL), amestecul s-a spălat cu saramură (20 mL x 2). Faza organică s-a concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH3.H2O ca fază mobilă) pentru a da 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil sub forma unui ulei incolor (364 mg, randament: 67%). ESI-MS (M+H) +: 341,1.
10. Prepararea de 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 7-bromo-1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 1, Etapa 8. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (4,5 g, randament: 70%). ESI-MS (M+H) +: 493,3.
11. Prepararea de 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 1, Etapa 12. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc/MeOH = 15:1) pentru a da 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid galben (1,2 g, randament: 28%). ESI-MS (M+H) +: 588,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43-8,38 (m, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,67-7,48 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 1H), 2,11-2,08 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 9H), 1,22 (s, 9H).
12. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (600 mg, 1,0 mmoli) în CH2Cl2 (5 mL) s-a adăugat TFA (5 mL), amestecul s-a agitat 1 h la tc. După concentrare, produsul brut (440 mg, randament: 85%) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,3.
13. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (180 mg, 0,36 mmoli) şi dihidrofuran-3(2H)-onă (132 mg, 1,8 mmoli) în MeOH (20 mL) s-au adăugat NaBH3CN (66 mg, 1,08 mmoli) şi ZnCl2 (246 mg, 1,8 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 16 h. După concentrare şi diluţie cu apă (30 mL), amestecul s-a extras cu EtOAc (80 mL x 2). Stratul organic combinat s-a spălat cu H2O (60 mL) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (114 mg, randament: 49%). ESI-MS (M+H) +: 544,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 4H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
14. Prepararea de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă s-a supus la separare SFC (OD-H (2 x 25 cm), 30% metanol/CO2, 100 bari, 60 mL/min, 220 nm, vol. inj: 1,5 mL, 9 mg/mL, metanol) şi a furnizat 34,8 mg din vârf-1 (puritate chimică 99%, ee >99%) şi 37,1 mg din vârf-2 (puritate chimică 99%, ee >99%).
Vârfului 2 i s-a atribuit acid 5-terţ-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilic {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amidă: LCMS: Tr 0,88 min, m/z 544,00. 1HRMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,40 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,87 - 8,09 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,55 - 4,77 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,75 - 3,85 (m, 3H), 2,75 - 3,10 (m, 2H), 1,89 - 2,42 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Metodă 2
1. Descompunerea chirală a 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilatului de terţ-butil pentru a da (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil compus cu 4-oxid de (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepină (1:1)
La 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (800 g, 2,34 moli) s-au adăugat MeOH (4,8 L) şi (S)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil hidrogenfosfat (816,6 g, 2,34 moli). Amestecul s-a agitat la 25 °C timp de 30 min şi s-a format o suspensie galbenă. Suspensia s-a agitat la reflux (70 ° C) pentru a da o soluţie galbenă. Amestecul s-a concentrat la sec şi s-a adăugat IPAc (3,44 L). Amestecul s-a încălzit la 70 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 3 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a adăugat o porţie suplimentară de IPAc (3,44 L). Amestecul de reacţie s-a menţinut sub agitare la temperatura camerei timp de 16 h. Suspensia s-a filtrat pe centrifug şi turta s-a spălat de trei ori, fiecare cu 7 vol IPAc. Turta umedă s-a uscat sumar pentru a da (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil compus cu 4-oxid de (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepină (1:1) (515 g. randament:64% ([presupunând o recuperare maximă de 50%], 91,3% ee) sub forma unui solid alb. Procedeul de recristalizare poate fi repetat pentru a creşte ee la 97,2%.
2. Prepararea de (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de potasiu (800 mg, 4,0 mmoli) şi clorură de oxalil (2,0 g, 16 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) s-a adăugat DMF (cat.). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h, şi apoi s-a concentrat cu CH2Cl2 de două ori. Reziduul s-a diluat cu CH2Cl2 (20 mL) şi s-au adăugat (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil compus cu 4-oxid de (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d: 1',2'-fl[1,3,2]dioxafosfepină (1:1) (2,0g, 3,0 mmoli) şi trietilamină (900 mg, 9,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 2 : 1) pentru a da (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (1,2 g, randament: 80%). ESI-MS (M+Na) +: 515,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,48-7,36 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,61-5,50 (m, 1H), 4,70-4,51 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40-1,37 (m, 9H).
3. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 1, Etapa 12. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : MeOH = 15 : 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (1,5 g, randament: 43%). ESI-MS (M+H) +: 588,3.
4. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,4 g, 2,3 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) s-a adăugat TFA (10 mL). Amestecul s-a agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi produsul brut (1,0 g, randament: 81%) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,3.
5. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (I-RP33)
Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă descrisă mai sus în metoda 1, etapa 13. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : MeOH = 20 : 1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (746 mg, R: 67%). ESI-MS (M+H) +: 544,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,78-4,67 (m, 4H), 3,96-3,82 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compusul de referinţă 3. 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 3)
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (200 mg, 0,41 mmoli) în CH3CN (20 mL) s-au adăugat 2-iodoetanol (141 mg, 0,82 mmoli) şi K2CO3 (170 mg, 1,23 mmoli). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 2 h. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu apă (60 mL) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (90 mg, randament: 32%). ESI-MS (M+H) +: 532,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,04-8,00 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Compusul de referinţă 4. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 4)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă din compusul de referinţă 15. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (98 mg, randament: 60%). ESI-MS (M+H) +: 566,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compusul de referinţă 5. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 5)
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (180 mg, 0,36 mmoli) şi dihidrofuran-3(2H)-onă (132 mg, 1,8 mmoli) în MeOH (20 mL) s-au adăugat NaBH3CN (66 mg, 1,08 mmoli) şi ZnCl2 (246 mg, 1,8 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 16 h. După concentrare şi diluţie cu apă (30 mL), amestecul s-a extras cu EtOAc (80 mL x 2). Stratul organic combinat s-a spălat cu H2O (60 mL) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (114 mg, randament: 49%). ESI-MS (M+H) +: 544,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 4H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compusul de referinţă 6. 5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 6)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 5. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : MeOH = 10 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (102 mg, randament: 53%). ESI-MS (M+H) +: 557,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Compusul de referinţă 7. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 7)
1. Sinteza compusului 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
Sinteza compusului 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină a fost similară cu cea pentru 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină din compusul de referinţă 1, Etapa 10. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 1 : 1) pentru a da 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (420 mg, randament: 43%) sub forma unui solid cafeniu. ESI-MS (M+H) +: 220,1.
2. Sinteza compusului 4-cloro-N-(1-eetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (420 mg, 1,9 mmoli) s-a adăugat HBr (5 mL, 48% apoasă). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 2 h. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi apoi s-a adăugat POCl3 (5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a turnat în apă rece gheaţă. PH-ul soluţiei s-a potrivit la pH = 8 cu NaOH apos (5 M). Faza apoasă bazică s-a extras cu EtOAc (2x30 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (100 mL), s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 1 : 1) pentru a da 4-cloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină sub forma unui solid alb (220 mg, randament:51%). ESI-MS (M+H) +: 224,1.
3. Sinteza compusului 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La un amestec de 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (560 mg, 1,13 mmoli) şi PinB-BPin (288 mg, 1,10 mmoli) în 1,4-dioxan uscat (11 mL), KOAc (332 mg, 3,39 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (89 mg, 0,11 mmoli) s-au adăugat rapid sub N2. Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 12 h sub N2. După răcire, s-au adăugat 4-cloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (301 mg, 1,35 mmoli), K2CO3 (312 mg, 2,26 mmoli), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (89 mg, 0,11 mmoli) şi H2O (2,5 mL). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 2 h sub N2. După răcire, amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin coloană de silica gel (PE: EtOAc = 3 : 1) pentru a da 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (200 mg, randament: 29%) sub forma unui solid galben. ESI-MS (M+H) +: 602,2.
4. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4, 5-tetrahidro-2H-benzo[c] azepină-2-carboxilat de terţ-butil (200 mg, 0,33 mmoli) în CH2Cl2 (5 mL) s-a adăugat TFA (5 mL), amestecul s-a agitat 1 h la tc. După concentrare, produsul brut (166 mg, randament: 100%) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 502,7.
5. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (I-RP1)
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (166 mg, 0,33 mmoli) şi dihidrofuran-3(2H)-onă (119 mg, 1,65 mmoli) în MeOH (18 mL) s-au adăugat NaBH3CN (21 mg, 0,33 mmoli) şi ZnCl2 (90 mg, 0,66 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 3 h. După concentrare şi diluţie cu apă (30 mL), amestecul s-a extras cu EtOAc (80 mL x 2). Stratul organic combinat s-a spălat cu H2O (60 mL) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin TLC prep (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (60 mg, randament: 32%). ESI-MS (M+H) +: 557,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,66 (m, 4H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91-3,72 (m, 3H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,51(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compusul de referinţă 8. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 8)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă din compusul de referinţă 12, Etapa 4. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (20 mg, randament: 14%). ESI-MS (M+H) +: 572,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,30 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,19-3,88 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 3H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Compusul de referinţă 9. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 9)
1. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,2 g, 2,43 mmoli), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (650 mg, 2,56 mmoli), KOAc (477 mg, 4,86 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2.DCM (196 mg, 0,24 mmoli) în 30 mL 1,4-dioxan s-a agitat la 90 °C timp de 2 h sub azot. După răcire la temperatura camerei, amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL), s-a spălat cu apă (50 mLx2), s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil, care s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 541,3.
2. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-cloropirinudin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,31 g, 2,43 mmoli), 2,4-dicloropirimidină (344 mg, 2,31 mmoli), Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 0,24 mmoli) şi K2CO3 (672 mg, 4,86 mmoli) în 20 mL de dioxan/H2O (4:1) s-a agitat la 90 °C timp de 12 h în atmosferă N2 . După îndepărtarea solventului, reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (900 mg, randament: 70% pentru două etape). ESI-MS (M+H) +: 527,2.
3. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (900 mg, 1,71 mmoli), 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amină (228 mg, 2,05 mmoli), Cs2CO3 (1,11 g, 3,42 mmoli), Pd2(dba)3 (157 mg, 0,17 mmoli) şi S-Phos (140 mg, 0,34 mmoli) în 15 mL 1,4-dioxan s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub azot. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL) şi s-a spălat cu apă (60 mLx2). Faza organică s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM/MeOH = 20:1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (110 mg, randament: 11%). ESI-MS (M+H) +: 602,3. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,39-8,38 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,48-6,41 (m, 1H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34-1,30 (m, 9H).
4. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost ca cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 2. Materialul brut s-a preluat mai departe fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 502,2.
5. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea din 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 3. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (43 mg, randament 42%). ESI-MS (M+H) +: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58-5,56 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,67-2,65 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compusul de referinţă 10. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 10)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea descrisă pentru compusul de referinţă 7, Etapa 3. Materialul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (97 mg, randament: 57%). ESI-MS (M+H) +: 558,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,36-3,10 (m, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Compusul de referinţă 11. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 11)
1. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 1, Etapa 12. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : MeOH = 15 : 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (1,5 g, randament: 43%). ESI-MS (M+H) +: 588,3.
2. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,4 g, 2,3 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) s-a adăugat TFA (10 mL). Amestecul s-a agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi produsul brut (1,0 g, randament: 81%) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,3.
3. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (75 mg, 0,15 mmoli) în CH3CN (5 mL) s-au adăugat 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (60 mg, 0,3 mmoli) şi DIPEA (34 mg, 0,3 mmoli). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 2 h la microunde. Amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin TLC prep (DCM/MeOH=10:1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (45 mg, randament: 58%). ESI-MS (M+H) +: 570,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,30 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,48-5,50 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compusul de referinţă 12. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 12)
1. Prepararea de 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilat de potasiu (1,4 g, 6,7 mmoli) şi HATU (3,2 g, 8,4 mmoli) în DMF (20 mL) s-au adăugat trietilamină (1,69 g, 16,8 mmoli) şi 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (1,9 g, 5,6 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 4 h. După diluţie cu apă (80 mL), amestecul s-a extras cu EtOAc (100 mL x 2). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (80 mL), s-au uscat, şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (PE/EtOAc = 2: 1) pentru a da 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid galben (1,8 g, randament: 62%). ESI-MS (M+H-56) +: 437,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 5,52-5,45 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,65-3,43 (m, 1H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,43-1,42 (m, 9H).
2. Prepararea de 5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (1,6 g, 3,2 mmoli), PinB-BPin (802 mg, 3,84 mmoli), KOAc (640 mg, 6,4 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (130 mg, 0,16 mmoli) în 20 mL 1,4-dioxan uscat s-a agitat la 80 °C timp de 16 h sub azot. După ce amestecul s-a răcit la tc, 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (802 mg, 3,84 mmoli), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (130 mg, 0,16 mmoli), K2CO3(1,3 g, 9,6 mmoli), şi H2O (5 mL) s-au adăugat şi amestecul rezultat s-a agitat la 80 °C timp de încă 16 h. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL), s-a spălat cu apă (80 mLx2), s-a uscat cu Na2SO4, şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc/MeOH = 20:1) pentru a da 5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid galben (1,4 g, randament: 86%). ESI-MS (M+H) +: 588,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42-8,38 (m, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 5,64-5,62 (m, 1H), 4,85-4,47 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,43-1,34 (m, 9H)
3. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (600 mg, 1,02 mmoli) în CH2Cl2 (5 mL) s-a adăugat TFA (5 mL). Amestecul s-a agitat 1 h la tc. După îndepărtarea solventului, reziduul s-a uscat în vid pentru a da produsul din titlu brut (460 mg, randament: 80%), care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,3.
4. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [c] azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (170 mg, 0,35 mmoli) şi dihidro-piran-4-onă (175 mg, 1,75 mmoli) în MeOH (30 mL) s-au adăugat NaBH3CN (112 mg, 1,75 mmoli) şi CH3COOH (cat). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 4 h. După răcire la tc, amestecul s-a potrivit la pH = 8 cu soluţie conc. de NH4OH. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (24 mg, randament: 9%). ESI-MS (M+H) +: 572,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91-7,85 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08-3,86 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 3H), 1,63-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Compusul de referinţă 13. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 13)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 8. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu NH4HCO3 0,05% ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (59 mg, randament: 33%). ESI-MS (M+H) +: 544,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,65-5,55 (m, 4H), 3,83-3,67 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Compusul de referinţă 14. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 14a) şi (S)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 14b)
Metodă 1
Acid 5-terţ-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilic {8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amidă (264 mg) s-a supus la separare SFC (OD-H (2 x 25 cm), 30% metanol (0,1% DEA)/CO2, 100 bari, 65 mL/min, 220 nm, vol. inj: 0,5 mL, 4 mg/mL, metanol) şi a furnizat 93 mg din vârf-1 (puritate chimică >99%, ee >99%) şi 97 mg din vârf-2 (puritate chimică >99%, ee >99%).
Vârfului 1 i s-a atribuit acid 5-terţ-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilic {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amidă: LCMS: Tr 0,84 min, m/z 544,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,41 (s. lg., 1H), 7,84 - 8,14 (m, 3H), 7,63 (s. lg., 1H), 7,47 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,61 - 4,80 (m, 4H), 3,66 - 4,07 (m, 6H), 3,05 (s. lg., 1H), 2,88 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 2,23 (s. lg., 1H), 2,05 (s. lg., 1H), 1,50 (d, J = 2,89 Hz, 9H). Vârfului 2 i s-a atribuit acid 5-terţ-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilic {(S)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amidă: LCMS: Tr 0,84 min, m/z 544,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,42 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,86 - 8,14 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,73 Hz, 1H), 4,59 - 4,81 (m, 4H), 3,73 - 4,05 (m, 6H), 3,05 (s. lg., 1H), 2,89 (s. lg., 1H), 2,23 (s. lg., 1H), 2,06 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H).
Metodă 2
1. Sinteza compusului (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (3,1 g, 4,5 mmoli) şi trietilamină (910 mg, 9,0 mmoli) în DCM (100 mL) s-au adăugat HATU (2,6 g, 6,8 mmoli) şi 5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilat de potasiu (1,12 g, 5,4 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h. Apoi s-a adăugat apă (100 mL) şi amestecul s-a extras cu DCM (2 x 100 mL). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4:1) pentru a da (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid alb (1,8 g, randament: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493,1.
2. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,8 g, 3,65 mmoli), bis(pinocolato)dibor (975 mg, 3,84 mmoli), KOAc (715 mg, 7,30 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0,36 mmoli) în 30 mL 1,4-dioxan s-a agitat la 90 °C timp de 2 h sub azot. După răcire la tc, amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL), s-a spălat cu apă (2 x 50 mL), s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare. ESI-MS (M+H) +: 541,3.
3. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (4,85 g, 8,98 mmoli), 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (1,88 g, 8,98 mmoli), Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0,9 mmoli) şi K2CO3 (2,48 g, 18 mmoli) în dioxan/H2O (4:1, 20 mL) s-a degazificat şi s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub o atmosferă de N2. După concentrarea amestecului de reacţie, reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : PE = 2 : 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (3,4 g, randament: 51%). ESI-MS (M+H) +: 588,3.
4. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (3,4 g, 5,79 mmoli) în DCM (10 mL)s-a adăugat TFA (4 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. După concentrarea amestecului de reacţie, reziduul s-a dizolvat în MeOH (10 mL) şi s-a reglat la pH = 8 cu amoniac apos. Apoi s-a adăugat apă (20 mL) şi amestecul s-a extras cu soluţii de DCM/MeOH (20:1, 30 mLx3). Faza organică s-a uscat şi s-a concentrat pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă brută sub forma unui solid galben (2,47 g, randament: 88%), care s-a utilizat la etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,2.
5. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (I-RP38)
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (1,5 g, 3,08 mmoli) şi oxetan-3-onă (1,1 g, 15,4 mmoli) în MeOH (30 mL) s-a adăugat NaBH3CN (970 mg, 15,4 mmoli) şi ZnCl2 (4,2 g, 30,8 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 h. După diluţie cu H2O (20 mL), amestecul s-a extras cu soluţii de DCM/MeOH (20:1, 20 mL x3). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 50 : 1 la 20:1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (1,1 g, randament: 58 %). ESI-MS (M+H) +: 544,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (br, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,53-7,26 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 4H), 3,94-3,85 (m, 6H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Compusul de referinţă 15. 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 15)
La o soluţie de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (100 mg, 0,20 mmoli) în CH2Cl2 (20 mL) s-au adăugat MsCl (34 mg, 0,3 mmoli) şi trietilamină (61 mg, 0,60 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h. Amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 (100 mL), s-a spălat cu saramură (60 mL), şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (130 mg, randament: 87%). ESI-MS (M+H) +: 566,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,58 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Compusul de referinţă 16. (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 16)
1. Sinteza compusului (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (3,1 g, 4,5 mmoli) şi trietilamină (910 mg, 9,0 mmoli) în DCM (100 mL) s-au adăugat HATU (2,6 g, 6,8 mmoli) şi 5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilat de potasiu (1,12 g, 5,4 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h. Apoi s-a adăugat apă (100 mL) şi amestecul s-a extras cu DCM (2 x 100 mL). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4:1) pentru a da (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid alb (1,8 g, randament: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493,1.
2. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,8 g, 3,65 mmoli), bis(pinocolato)dibor (975 mg, 3,84 mmoli), KOAc (715 mg, 7,30 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0,36 mmoli) în 30 mL 1,4-dioxan s-a agitat la 90 °C timp de 2 h sub azot. După răcire la tc, amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL), s-a spălat cu apă (2 x 50 mL), s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare. ESI-MS (M+H) +: 541,3.
3. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat, 2,4-dicloropirimidină de terţ-butil (648 mg, 4,38 mmoli), K2CO3 (1,0 g, 7,30 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0,36 mmoli) în 30 mL 1,4-dioxan şi 6 mL apă s-a agitat la 90 °C timp de 12 h sub azot. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL) şi s-a spălat cu apă (2 x 60 mL). Faza organică s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 20: 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (1,3 g, randament: 67% pentru două etape). ESI-MS (M+H) +: 527,2.
4. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 9, Etapa 3). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc/eter de petrol = 3:1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (280 mg, randament: 78%). ESI-MS (M+H) +: 616,3.
5. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă a fost similară cu cea pentru (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (Exemplul 9, Etapa 4). (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida brută sub formă de solid galben (240 mg) s-a utilizat la etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 516,3.
6. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (240 mg, 0,47 mmoli) şi 2-iodoetanol (200 mg, 1,17 mmoli) în 10 mL de CH3CN s-a adăugat K2CO3 (195 mg, 1,41 mmoli). Amestecul rezultat s-a agitat la 80 °C timp de 24 h. După diluţie cu H2O (20 mL), amestecul s-a extras cu soluţii de DCM/MeOH (20:1, 3 x 40 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin TLC prep (DCM/MeOH = 10:1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (108 mg, randament: 42 %). ESI-MS (M+H) +: 560,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54-4,37 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,52 (d, J= 6,4 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H).
Compusul de referinţă 17. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 17)
Un amestec de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (220 mg, 0,43 mmoli), oxetan-3-onă (157 mg, 2,15 mmoli), NaBH3CN(135 mg, 2,15 mmoli) şi ZnCl2 (585 mg, 4,30 mmoli) în 10 mL MeOH s-a agitat la tc timp de 16 h. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (150 mL) şi s-a spălat cu apă (50 mLx2). Faza organică s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 15 : 1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (146 mg, randament: 60%). ESI-MS (M+H) +: 572,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,59-5,57 (m, 1H), 4,87-4,66 (m, 4H), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,98-3,81 (m, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 15H)
Compusul de referinţă 18. (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 18)
1. Sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Un amestec de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (4,85 g, 8,98 mmoli), 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (1,88 g, 8,98 mmoli), Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0,9 mmoli) şi K2CO3 (2,48 g, 18 mmoli) în dioxan/H2O (4:1, 20 mL) s-a degazificat şi s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub o atmosferă de N2. După concentrarea amestecului de reacţie, reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : PE = 2 : 1) pentru a da (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (3,4 g, randament: 51%). ESI-MS (M+H) +: 588,3.
2. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (3,4 g, 5,79 mmoli) în DCM (10 mL)s-a adăugat TFA (4 mL). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. După concentrarea amestecului de reacţie, reziduul s-a dizolvat în MeOH (10 mL) şi s-a reglat la pH = 8 cu amoniac apos. Apoi s-a adăugat apă (20 mL) şi amestecul s-a extras cu soluţii de DCM/MeOH (20:1, 30 mLx3). Faza organică s-a uscat şi s-a concentrat pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă brută sub forma unui solid galben (2,47 g, randament: 88%), care s-a utilizat la etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 488,2.
3. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (1,5 g, 3,1 mmoli) şi DIPEA (800 mg, 6,2 mmoli) în CH3CN (30 mL) s-a adăugat trifluorometansulfonat de 2,2,2-trifluoroetil (1,1 g, 4,7 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 12 h. După diluţie cu apă (100 mL), amestecul s-a extras cu DCM (100 mLx3). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (100 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 10 : 1) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (1,2 g, randament: 68%). ESI-MS (M+H) +: 570,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compusul de referinţă 19. 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 19)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 3. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu NH4HCO3 0,05% ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (165 mg, randament: 84%). ESI-MS (M+H) +: 532,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 5,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compusul de referinţă 20. 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 20)
1. Sinteza compusului trifluorometansulfonat de (S)-tetrahidrofuran-3-il
La o soluţie de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (500 mg, 5,7 mmoli) şi piridină (538 mg, 6,8 mmoli) în DCM (15 mL) la -10 °C s-a adăugat TfzO (1,8 g, 6,3 mmoli). Amestecul s-a agitat la -10 °C timp de 0,5 h. Amestecul s-a stins cu soluţie 2N de HCl. Stratul organic s-au separat, s-a uscat pe Na2SO4 şi s-a filtrat. Soluţia cu DCM rezultată de (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonat s-a utilizat pentru etapa următoare. ESI-MS (M+H) +: 221,0.
2. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (1,7 g, 3,5 mmoli) în THF (24 mL) şi DMF (3 mL) s-a adăugat KHMDS (5,2 mL, 5,2 mmoli, soluţie 1M) prin picurare la -78 °C. Soluţia s-a agitat sub azot la -78 °C timp de 0,5 h. Apoi, soluţia de (S)-tetrahidrofuran-3-il trifluorometansulfonat (din etapa anterioară) s-a adăugat prin picurare. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 h. După diluţie cu apă (40 mL), amestecul s-a extras cu DCM (40 mLx3). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (60 mL), s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 10 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (448 mg, randament: 23%). ESI-MS (M+H) +: 558,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,82-9,80 (m, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,83-380 (m, 5H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 3H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Compusul de referinţă 21. 5-(terţ-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 21)
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (101 mg, 0,21 mmoli) în MeOH (7 mL) s-a adăugat (S)-2-metiloxiran (29 µL, 0,42 mmoli) şi carbonat de cesiu (135 mg, 0,42 mmoli). Amestecul s-a agitat la 60 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat şi produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 10 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (50 mg, randament: 44%). ESI-MS (M+H) +: 546,0. 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,62-5,53 (m, 1H), 4,33-4,10 (m, 2H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Compusul de referinţă 22. 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 22)
1. Sinteza compusului trifluorometansulfonat de (R)-tetrahidrofuran-3-il
Sinteza compusului trifluorometansulfonat de (R)-tetrahidrofuran-3-il a fost similară cu cea pentru trifluorometansulfonat de (S)-tetrahidrofuran-3-il din compusul de referinţă 20, Etapa 1. Soluţia cu DCM rezultată s-a utilizat pentru etapa următoare. ESI-MS (M+H) +: 221,0.
2. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (I-RP58)
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă din compusul de referinţă 20, Etapa 2. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 10 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (50 mg, randament: 38%). ESI-MS (M+H) +: 558,1. 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ: 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12-4,01 (m, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Compusul de referinţă 23. 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 23)
1. Prepararea de 8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (556 mg, 3,06 mmoli) în CH2Cl2 (10 mL) s-au adăugat HATU (1,16 g, 3,06 mmoli) şi DIPEA (592 mg, 4,6 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h înainte de a se adăuga 1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilic acid (1,04 g, 3,06 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 12 h. Amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 (200 mL), s-a spălat cu apă (100 mL), saramură (100 mL), s-a uscat şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin coloană de silica gel (PE : EtOAc = 1 : 1) pentru a da 8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (1,1 g, randament: 73%) sub forma unui solid galben. ESI-MS (M+H)+: 492,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52-5,42 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 4,04-3,86 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,80 (s, 9H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
2. Prepararea de 5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului 5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4, 5-tetrahidro-2H-benzo[c] azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 7. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) pentru a da 5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (170 mg, R: 35%). ESI-MS (M+H) +: 601,2.
3. Prepararea de 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 7. Produsul brut (135 mg, randament: 95%) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 501,2.
4. Prepararea de 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 7. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc : MeOH = 10 : 1) pentru a da 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3 -il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (67 mg, randament: 45%). ESI-MS (M+H) +: 556,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,48 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97-7,91 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,61-1,47 (m, 4H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,88-3,65 (m, 3H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compusul de referinţă 24. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 24a) şi (S)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 24b)
1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (50 mg) s-a supus la separare SFC (2,1 x 25,0 cm (S,S) Whelk0-1, 58% metanol cu 0,5% izopropilamină/CO2, 120 bari, 85 mL/min, 230 nm, metanol) şi a furnizat 23 mg din vârf-1 (puritate chimică 99%, ee >99%) şi 24 mg din vârf-2 (puritate chimică 99%, ee = 99%).
Vârfului 1 îi este atribuit (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă: LCMS: Tr 4,0 min, m/z 557,20. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,05-7,92 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,57 (br d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 3H), 4,17 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,99 Hz, 9,60 Hz, 3,51 Hz, 1H), 2,36-2,14 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 1H), 1,73 (s, 9H), 1,46 (t, J=7,28 Hz, 3H). Vârfului 2 îi este atribuit (S)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă: LCMS: Tr 5,3 min, m/z 557,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,06-7,92 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,57 (br d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 4,05-3,91 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 12,8 Hz, 9,7 Hz, 3,6 Hz, 1H), 2,40-2,13 (m, 1H), 2,12-1,87 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,47 (t, J=7,28 Hz, 3H).
Compusul de referinţă 25. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 25)
1. Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 9, Etapa 3). Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (EtOAc : PE = 4 : 1) pentru a da (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (520 mg, randament: 56%). ESI-MS (M+H) +: 615,3.
2. Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă din compusul de referinţă 9, Etapa 4. Produsul brut s-a izolat sub forma unui solid galben şi s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară (420 mg, randament: 96%). ESI-MS (M+H) +: 515,3.
3. Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (I-RP35)
Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă din compusul de referinţă 17. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 20 : 1) pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (116 mg, randament: 51%). ESI-MS (M+H) +: 571,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,68 (m, 4H), 4,53-4,45 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 3H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
Compusul de referinţă 26. 1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 26a) & 1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 26b)
1. Sinteza compusului (R)-8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 12, Etapa 1. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc/eter de petrol = 1:2) pentru a da (R)-8-bromo-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub formă de solid galben (2,3 g, randament: 95%). ESI-MS (M+H)+: 492,2.
2. Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil a fost similară cu sinteza compusului (R)-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil descrisă pentru compusul de referinţă 9, Etapa 1. Produsul brut s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare. ESI-MS (M+H) +: 540,3.
3. Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (5,4 g, 10,0 mmoli) în dioxan/H2O (100 mL) s-a adăugat 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (2,1 g, 10,0 mmoli), s-au adăugat K2CO3 (2,8 g, 20,0 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmoli). Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 16 h sub azot. După răcire la tc, amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc=1:3) pentru a da (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (3,2 g, randament: 55%). ESI-MS (M+H) +: 586,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,87 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,83-4,67 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 2H), 1,72 (s, 9H), 1,41-1,38 (m, 9H).
4. Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
La o soluţie de (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (3,2 g, 5,5 mmoli) în DCM (30 mL) s-a adăugat TFA (30 mL). Amestecul s-a agitat la tc timp de 3 h. Solventul s-a îndepărtat. Produsul brut s-a dizolvat în MeOH (30 mL)/apă (20 mL). Amestecul s-a bazificat cu NH4OH la pH = 8-9 şi s-a extras cu DCM (3 x 50 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid gri (2,6 g, randament: 98%). ESI-MS (M+H) +: 486,7.
5. Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă & 1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
La o soluţie de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (500 mg, 1,0 mmoli) în MeOH (30 mL) s-au adăugat dihidrofuran-3(2H)-onă (258 mg, 3,0 mmoli), ZnCl2 (682 mg, 5,0 mmoli) şi NaBH3CN (189 mg, 3,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 16 h. Amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH=20/1 la 15/1) pentru a da produsul racemic sub forma unui solid galben (542 mg, randament: 79%).
1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (154 mg) şi 1-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (167 mg) s-au separat prin descompunere chirală. ESI-MS (M+H) +: 557,3.
Izomer 1: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,31-2,17 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,74 (s, 9H).
Izomer 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (br, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 2H), 1,63 (s, 9H).
Exemplul 27a. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 27)
La o soluţie de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (500 mg, 1,0 mmoli) în MeOH (30 mL) s-au adăugat oxetan-3-onă (216 mg, 3,0 mmoli), ZnCh (682 mg, 5,0 mmoli) şi NaBH3CN (189 mg, 3,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 3 h. Amestecul s-a concentrat şi materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2Cl2 : MeOH variind de la 20 : 1 la 15 : 1) pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (307 mg, randament: 55%). ESI-MS (M+H) +: 542,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 3H), 4,00-3,83 (m, 6H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,94-2,88 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,75 (s, 9H).
Exemplul 27b. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-((metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
1. Sinteza compusului 1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-amină
Un amestec de 4-nitro-1-pirazol (5,0 g, 44 mmoli) şi d6-dimetil sulfat (10,0 g, 75,7 mmoli) în soluţie 1 M de NaOH în apă (50,0 mL) s-a încălzit la 35 °C peste noapte. Solidul format s-a filtrat, s-a spălat cu apă, şi s-a uscat (Na2SO4) pentru a da l-d3-metil-4-nitro-1-pirazol sub forma unui cristal alb (3,9 g, randament: 68%). LCMS: TR 0,36 min.; MH+ 131,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
2. Sinteza compusului 1-(metil-d3)-4-nitro-1H-pirazol
O soluţie de 1-d3-metil-4-nitro-1-pirazol (3,9 g, 30 mmoli) în EtOH (50,0 mL) s-a degazificat cu azot, urmată de adiţia de 10% paladiu pe cărbune (0,32 g, 0,30 mmoli). Amestecul s-a introdus într-o atmosferă de hidrogen şi s-a agitat la tc timp de 2 h. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid pentru a da l-(d3-metil-1H-pirazol-4-amină sub forma unui ulei (2,9g, randament: 96%) care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
3. Sinteza compusului 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La o soluţie de 2-cloro-4-metoxipirimidină (9,4 g, 65,1 mmoli) în 1,4-dioxan (0,3 L) s-a adăugat 1-metil-d3-1H-pirazol-4-amină (8,5 g, 85 mmoli), Cs2CO3 (63,6 g, 195 mmoli), S-Phos (13,3 g, 0,03 moli) şi Pd2(dba)3 (16,7 g, 0,02 moli). Amestecul de reacţie s-a agitat la reflux sub N2 timp de 16 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi amestecul s-a filtrat Printr-un tampon de silica gel şi s-a spălat cu EtOAc (500 mL). Filtratele combinate s-au concentrat în vid. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (heptan : EtOAc = 100 : 0 to 0 : 100) pentru a da 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (9,2 g, randament: 68%) sub forma unui solid galben deschis. ESI-MS (M+H) +: 209,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
4. Sinteza compusului 4-cloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
La 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (9,1 g, 43,7 mmoli) s-a adăugat HBr (90 mL, 38% apoasă). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 100 °C şi s-a agitat la acea temperatură timp de 3 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat în vid, s-a azeotropat cu toluen (3 x 100 mL) şi s-a uscat la 50 °C peste noapte pentru a da sarea de HBr (16 g) sub forma unui solid galben/brun. Sarea s-a dizolvat apoi în POCl3 (250 mL) şi s-a încălzit to 100 °C timp de 36 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat în vid şi s-a azeotropat cu Toluen (3 x 100 mL). reziduul rezultat s-a diluat cu EtOAc (500 mL) şi apă (100 mL) şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (3 x 100 mL) şi Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (200 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat în vid pentru a da un reziduu care s-a triturat cu EtOAc/heptani (1:1) pentru a da adăugat la 4-cloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină sub forma unui solid alb (7,4 g, randament:80%). ESI-MS (M+H) +: 213,0 .
5. Sinteza compusului (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil (4,6 g, 8,5 mmoli) în 1,4-dioxan (100 mL) şi apă (20 mL) s-a adăugat 4-cloro-N (1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (1,8 g, 8,5 mmoli), s-au adăugat K2CO3 (2,4 g, 17 mmoli) şi Pd(dppf)Cl2 (0,7 g, 0,85 mmoli). Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 16 h sub azot. După răcire la tc, amestecul s-a diluat cu EtOAc (300 mL) şi s-a spălat cu saramură saturată (100 mL). Stratul apos s-a extras cu EtOAc (3 x 100 mL) şi straturile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat, s-au concentrat în vid pentru a da un reziduu. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (gradient heptani/EtOAc=100:0 - 0:100) pentru a da (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil sub forma unui solid galben (3,2 g, randament: 55%). ESI-MS (M+H) +: 590,4.
6. Sinteza compusului (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
La o soluţie de terţ-butil (R)-5-(1-(terţ-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat (3,2 g, 5,5 mmoli) în CH2Cl2 (40 mL) s-a adăugat TFA (40 mL). Amestecul s-a agitat la tc timp de 3 h. Solventul s-a îndepărtat şi materialul brut s-a re-dizolvat în MeOH (30 mL)/apă (20 mL). Amestecul s-a bazificat cu NH4OH la pH = 8-9 şi s-a extras cu CH2Cl2 (3 x 100 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (100 mL), s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (3,0 g, randament: 86%). ESI-MS (M+H) +: 490,2.
7. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă.
(R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (2,6g, 15,9 mmoli) s-a dizolvat în MeOH (160 mL) şi s-a tratat cu oxetan-3-onă (1,15 g, 16,0 mmoli), ZnCl2 (3,6 g, 26,5 mmoli) şi NaBH3CN (1,0 mg, 15,9 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 16 h, s-a concentrat în vid şi materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (gradient CH2Cl2 : MeOH 100 : 10) pentru a da un solid galben, care s-a spălat în continuare şi s-a purificat prin dizolvarea în MeOH (100 mL) şi CH2Cl2 (500 mL) şi s-a spălat cu apă (100 mL) şi saramură saturată (100 mL), stratul organic s-a separat, s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat în vid pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (2,32 g, 67% randament: 55%). ESI-MS (M+H) +: 546,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,46 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (s, 9H).
Exemplul 27c. Prepararea Formei A cristaline şi Formei G cristaline a compusului 27
Compusul (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (1200 g, 2,47 moli) s-a adăugat într-un reactor de 20L la temperatura camerei (25 °C), urmată de adiţia a 24 L de 1,2-dicloroetan la 25 °C. La soluţie s-a adăugat oxetan-3-onă (534 g, 24,7 moli), NaBH(OAc)3 (523 g, 2,47 moli), şi AcOH (24 mL, 0,17 ech). O cantitate suplimentară de NaBH(OAc)3 (1046 g, 4,94 moli) s-a adăugat în porţii în reactor la temperatura camerei. Amestecul s-a agitat la 25 °C timp de 16 h. Apă rece gheaţă (12 kg) s-a adăugat lent în reactor la temperatura camerei. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras cu diclorometan de trei ori (3 x 12L). Stratul organic combinat s-a spălat cu saramură (20 L), s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 27).
Compusul 27 purificat (950 g) şi EtOH (5L) s-au agitat energic timp de 4 h şi suspensia s-a filtrat şi s-a spălat cu 1L EtOH. Turta umedă rezultată s-a uscat sub vid la 45 °C timp de ~ 24 h până când a atins o greutate constantă pentru a da Forma A cristalină (960 g, randament 85,7%, puritate 99%). 300,2 mg din Forma A cristalină s-au cântărit într-un vas de sticlă de 20 mL, urmată de adiţia a 6 mL de acetat de izopropil (IPAc) pentru suspendare. Proba s-a agitat magnetic la 50 °C cu o viteză de -1000 rpm timp de trei zile. Solidele s-au izolat prin filtrare după trei zile şi apoi s-au uscat la temperatura camerei sub vid timp de aproximativ 5 h pentru a da Forma G cristalină. Alternativ, la 2,1 g din Forma A cristalină s-au încărcat 15 volume de diclorometan (mL/g). S-a distilat amestecul rezultat în condiţii atmosferice utilizând un colector Dean-Stark în condiţiile de Tj - Tr = 20 K şi Tjmax = 110 °C, în care Tj = temperatura cămăşii, Tr= temperatura reacţiei/reactorului şi Tjmax = temperatura maximă a cămăşii. 5 mL sau 2 volume de diclorometan s-au îndepărtat, urmate de adiţia a 2 volume de acetat de izopropil (IPAc). S-a continuat distilarea până când condiţiile de Tj - Tr = 40K şi Tjmax=110 °C până când s-au îndepărtat 10 mL sau 5 volume de solvent (solvenţi). S-au adăugat apoi 5 volume de IPAc, urmate de distilare în continuare pentru a îndepărta încă 10 mL sau 5 volume de solvent(solvenţi). S-au adăugat 5 volume de IPAc, urmate de încă 30 mL de IPAc. Amestecul rezultat s-a agitat şi temperatura s-a alternat pe parcursul weekendului între 20 °C şi 60 °C pentru a se forma un şlam şi Forma G s-a izolat din suspensie.
Difracţie cu raze X pe pulbere
Cristalinitatea compusului a fost studiată utilizând un difractometru cu raze X pe pulbere XRD-D8 utilizând radiaţii de Cu Ka (Bruker, Madison, WI). Instrumentul este dotat cu un tub lung pentru raze X cu focalizare fină. Voltajul şi amperajul tubului au fost setate la 40 kV şi, respectiv, 40 mA. Divergenţa şi fantele de dispersie au fost setate la 1° şi fanta receptoare a fost setată la 0,15 mm. Radiaţia difractată a fost detectată printr-un detector Lynxeye. S-a utilizat o scanare continuă θ-2θ la 1,6°/min de la 3 la 42° 2θ. Proba a fost preparată pentru analiză prin dispunerea acesteia pe o placă de fundal zero.
Modelul de difracţie cu raze X pe pulbere (PXRD) al Formei A cristaline este prezentat în FIG. 1 şi principalele vârfuri sunt enumerate în Tabelul 1. Modelul PXRD al Formei G cristaline este prezentat în FIG. 4 şi principalele vârfuri sunt enumerate în Tabelul 2.
Tabelul 1. Listă de vârfuri PXRD pentru Forma A cristalină
Unghi 2θ Intensitate netă Intensitate relativă 4,31 53,6 0,08 5,68 700,9 1,00 7,94 247,9 0,35 8,73 136,1 0,19 9,65 176,0 0,25 11,89 168,3 0,24 13,05 91,4 0,13 14,79 118,9 0,17 15,17 61,7 0,09 16,08 171,5 0,24 4,31 53,6 0,08 5,68 700,9 1,00 7,94 247,9 0,35 8,73 136,1 0,19 9,65 176,0 0,25 16,96 164,8 0,24 17,82 132,6 0,19 18,21 488,1 0,70 19,02 208,4 0,30 20,45 143,8 0,21 21,23 116,4 0,17 16,96 164,8 0,24 22,42 248,8 0,35 22,80 79,2 0,11 23,79 136,4 0,19 25,61 103,5 0,15
Tabelul 2. Listă a vârfurilor PXRD pentru Forma G cristalină
Unghi 2θ Intensitate netă Intensitate relativă 3,62 1071,5 0,58 8,92 96,8 0,05 10,96 184,5 0,10 12,59 206,5 0,11 14,53 81,6 0,04 15,41 252,1 0,14 16,33 133,3 0,07 18,44 294,9 0,16 20,18 701,1 0,38 21,79 1860,2 1,00 23,36 205,8 0,11 25,40 502,9 0,27 26,78 34,5 0,02 34,18 28,8 0,02
Calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) şi analiza termogravimetrică (TGA)
Proprietăţile termice ale compusului au fost examinate utilizând un calorimetru de scanare diferenţială (DSC) Discovery (TA Instruments) şi un analizor termogravimetric (TGA) Discovery (TA Instruments). Proba a fost introdusă într-un coş DSC de aluminiu închis pentru analiza DSC şi într-un coş de aluminiu deschis pentru analiza TGA. Analiza termică a fost efectuată cu un gradient liniar de la 25°C la 300°C la 10°C pe minut pentru ambele studii DSC şi TGA.
Analiza de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC) pentru Forma A cristalină arată că Forma A are o temperatură de debut la 175,6 °C şi o temperatură de topire la 186 °C (FIG. 2). Analiza DSC pentru Forma G cristalină arată că Forma G are o temperatură de debut la 215,4 °C şi o temperatură de topire la 217,3 °C (FIG. 5). Analiza TGA pentru Forma A a compusului 27 arată o pierdere în greutate de 3,16%, indicând faptul că Forma A este un hidrat (FIG. 3). Analiza TGA a Formei G a compusului 27 arată că nu există pierdere în greutate până la topire, indicând faptul că Forma G este anhidră (FIG. 5).
RMN în stare solidă
Spectrele RMN în stare solidă 13C CP/MAS (Polarizare încrucişată/rotire la unghi magic) au fost obţinute pe un spectrometru Tecmag Redstone de 363 MHz de la Spectral Data Services din Champaign, IL. Fiecare probă a fost introdusă într-un rotor de zirconiu de 7mm (OD) închis cu capace kel-F pentru extragerea ulterioară de date. Toate cele trei probe au fost aproximativ pe jumătate pline în rotor. Spectrele RMN 13C CP/MAS au fost preluate pe proba Doty XC 7 mm CP/MAS la o frecvenţă de observare de 91 MHz (rotire 7 kHz, lăţime puls 1H 5,0 µs, lăţime spectrală 29,8 kHz, timp de preluare 0,0344 sec, lăţime a pulsului CP 2 ms, întârziere relaxare la 5,0 sec, număr de scanări 1296). Spectrele au fost raportate la deplasarea chimică a probei externe de glicină carbonil carbon la 176 ppm şi procesate utilizând Nuts (lărgirea liniei de 10 Hz). Enumerarea vârfurilor şi suprapunerea spectrelor sunt procesate utilizând MNOVA.
RMN 13C CP/MAS în stare solidă pentru Forma A şi Forma G sunt prezentate în FIG. 3B şi, respectiv, FIG. 6B. Deplasările chimice de diagnostic sunt enumerate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Deplasări chimice RMN 13C CP/MAS de diagnostic pentru formele solide ale compusului 27
Atribuire vârf* Forma A (ppm) Forma G (ppm) carbonil 163,2 163,6 163,2 carboni aromatici 159,5 157,9 159,4 156,2 (umăr) 147,0 143,7 146,0 142,5 (umăr) 141,5 135,8 140,6 134,4 137,1 132,3 136,0 130,5 130,2 129,6 125,9 126,9 125,0 124,7 120,7 123,6 105,9 106,1 104,4 105,1 Carboni alifatici 77,4 77,7 75,9 76,8 60,7 75,5 59,5 61,4 55,9 60,9 51,6 58,2 50,3 54,4 39,5 51,7 37,9 49,9 35,2 40,0 30,1 37,3 29,1 30,0 *Aceasta este o tentativă de atribuire pe baza structurii chimice şi predicţiei deplasării chimice cu ChemDraw şi a spectrelor în soluţie 13C RMN în DMSO
Compusul de referinţă 28. (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 28)
La o soluţie de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (200 mg, 0,4 mmoli) în CH3CN (5 mL) s-a adăugat trifluorometansulfonat de 2,2,2-trifluoroetil (190 mg, 0,6 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 12 h. După concentrarea amestecului de reacţie, reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 1 : 1) pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (85 mg, randament: 36%). ESI-MS (M+H) +: 569,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) 3,43-3,32 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 9H).
Compusul de referinţă 29. 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 29)
La o soluţie de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (250 mg, 0,51 mmoli) în EtOH (5 mL) s-a adăugat (R)-2-metiloxiran (58 mg, 1,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la 50 °C timp de 24 h. După concentrare, reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 1:2) pentru a da 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid alb (110 mg, randament: 40%). ESI-MS (M+H) +: 545,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,35(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) 3,21-3,12 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Compusul de referinţă 30. 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 30)
Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (Exemplul 29). Produsul brut s-a purificat prin TLC prep (DCM/MeOH=10:1) pentru a da 1-(terţ-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c] azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (97 mg, randament: 44%). ESI-MS (M+H) +: 545,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,54 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,12- 4,07 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compusul de referinţă 31. (R)-1-(terţ-butil)-N-(2-(2-metoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 31)
La o soluţie de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (140 mg, 0,29 mmoli) în MeOH (10 mL) s-au adăugat 1-bromo-2-metoxietan (121 mg, 0,87 mmoli) şi K2CO3 (120 mg, 0,87 mmoli). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 16 h. După diluţie cu apă (20 mL), amestecul s-a extras cu CH2Cl2 (30 mLx2). Straturile organice combinate s-au spălat cu H2O (20 mLx2), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat. Materialul brut s-a purificat prin TLC prep (DCM : MeOH = 20 : 1) pentru a da (R)-1-(terţ-butil)-N-(2-(2-metoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (66 mg, randament: 42 %). ESI-MS (M+H) +: 545,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,70 (s, 9H).
Compusul de referinţă 32. (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 32)
La o soluţie de (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (105 mg, 0,21 mmoli) în CH3CN (8 mL) s-a adăugat 1,1-difluoro-2-iodoetan (23 µL, 0,26 mmoli) şi carbonat de potasiu (89 mg, 0,64 mmoli). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 18 h. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat şi produsul brut s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% TFA ca fază mobilă) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (30 mg, randament: 25%). ESI-MS (M+H) +: 552,0. 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ: 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,40 (tt, J = 53,5 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 9,8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,67 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,67 (m, 2H), 3,59 (dt, J = 15,0 Hz, 3,4 Hz, 2H), 2,52-2,31 (m, 2H), 1,49 (s, 9H)
Compusul de referinţă 33. 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 33)
1. Sinteza compusului acid (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoic
La o soluţie de bromură de (3-carboxipropil)trifenilfosfoniu (12,87 g, 30 mmoli, 1,0 echiv) în DMSO uscat (50 mL) s-a adăugat NaH (3 g, 75 mmoli, 2,5 echiv) în porţii la 0 °C. Reacţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min înainte să se adauge prin picurare 3-bromobenzaldehidă (5,5 g, 30 mmoli, 1,0 echiv). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de încă 2 h şi apoi s-a turnat în apă (200 mL) şi s-a extras cu EtOAc (100 mL). Soluţia apoasă s-a acidificat cu HCl concentrat şi s-a extras cu EtOAc (200 mL x 3). Stratul organic combinat s-a spălat cu saramură (100 mL x 3). Stratul organic s-a uscat pe sulfat de sodiu şi s-a concentrat la presiune scăzută. Reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 2 : 1) pentru a da acid (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoic (4,4 g, randament: 58%) sub forma unui ulei galben. ESI-MS (M+1)+: 254,9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 4H).
2. Sinteza compusului acid 5-(3-bromofenil)pentanoic
La o soluţie de acid (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoic (2,4 g, 9,4 mmoli, 1,0 echiv) în etanol (20 mL) s-a adăugat PtO2 (200 mg, 10%). Amestecul s-a agitat timp de 1 h în atmosferă de hidrogen. Catalizatorul s-a filtrat şi filtratul rezultat s-a concentrat pentru a da compusul ţintă acid 5-(3-bromofenil)pentanoic (2,1 g, randament: 87%) sub forma unui solid galben, care s-a utilizat la etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+1)+: 256,9. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,24 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H).
3. Sinteza compusului 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-onă
Un amestec de acid 5-(3-bromofenil)pentanoic (2,1 g, 8,2 mmoli, 1,0 echiv) în PPA (5 ml) s-a agitat la 130 °C timp de 1 h. După răcire, amestecul s-a bazificat la pH = 7-8 cu NaOH (1 N). Amestecul s-a extras cu EtOAc (200 mL x 2). Straturile organice combinate s-au concentrat şi s-au purificat prin HPLC prep (Gradient: 5% B creştere la 95% B, A: 0,5% NH3 în apă, B: CH3CN) pentru a da 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-onă (1,1 g, randament: 56%) sub forma unui ulei incolor. ESI-MS (M+H) +: 239,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90-1,79 (m, 4H).
4. Sinteza compusului 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol
La o soluţie de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-onă (600 mg, 2,5 mmoli, 1,0 echiv) în MeOH (10 mL) s-a adăugat NaBH4 (144 mg, 3,8 mmoli, 1,5 echiv) şi apoi s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 h. După evaporarea solventului, reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (EtOAc/hexan=1:5) pentru a da 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol (600 mg, randament: 99%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H-17) +: 222,9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 2,88-8,82 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 4H).
5. Sinteza compusului 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenă
O soluţie de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol (600 mg, 2,5 mmoli, 1,0 echiv) în toluen (10 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă sub N2 şi s-a tratat cu DPPA (2,06 g, 7,5 mmoli, 3,0 echiv) într-o porţie, urmată de DBU (1,14 g, 7,5 mmoli, 3,0 echiv). Temperatura de reacţie s-a menţinut la 0 °C timp de 1 h şi apoi s-a încălzit la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu HCl 2N (2 x 50 mL), saramură şi stratul organic s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat apoi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin coloană de silica gel (eluat cu PE) pentru a da 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenă (350 mg, randament: 45%) sub forma unui ulei galben. ESI-MS (M+H-N3)+: 223,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,31-7,29 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,90-1,59 (m, 5H).
6. Sinteza compusului 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amină
La un amestec de 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenă (375 mg, 1,4 mmoli, 1,0 echiv) în THF (5 mL) şi H2O (0,5 mL) s-a adăugat PPh3 (741 mg, 2,8 mmoli, 2,0 echiv). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 12 h. Amestecul s-a acidificat la pH = 1 cu HCl (1 N) şi s-a extras cu EtOAc (100 mL). Stratul apos separat s-a bazificat la pH = 10 cu NaOH (1 N). Precipitatul rezultat s-a colectat şi s-a uscat pentru a da 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amină (360 mg, randament: 100%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H-17)+: 222,9.
7. Sinteza compusului (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
La un amestec de (2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (360 mg, 1,5 mmoli, 1,0 echiv) în CH2Cl2 (5 mL) şi trietilamină (303 mg, 3,0 mmoli, 2,0 echiv) s-a adăugat Boc2O (394 mg, 1,8 mmoli, 1,2 echiv). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 h. După ce s-a diluat cu EtOAc (100 mL), amestecul s-a spălat cu apă (100 mL x 2). Stratul organic s-a concentrat şi s-a purificat prin coloană de silica gel (PE : EtOAc = 30 : 1) pentru a da (2-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (310 mg, randament: 61%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M-55): 284,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,29-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92-4,82 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).
8. Sinteza compusului (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbenzilcarbamat de terţ-butil. Amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin coloană de silica gel (PE : EtOAc = 4 : 1) pentru a da (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (200 mg, randament: 66%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H)+: 374,1.
9. Sinteza compusului (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (500 mg, 1,34 mmoli), 1-metil-1H-pirazol-4-amină (195 mg, 2,01 mmoli), Pd2(dba)3 (120 mg, 0,13 mmoli), S-phos (111mg, 0,27 mmoli) şi Cs2CO3 (870 mg, 2,68 mmoli) în 1,4-dioxan (12 ml) s-a agitat la 100 °C timp de 6 h sub N2. Amestecul s-a filtrat printr-un tampon de celită şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (EtOAc) pentru a da (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid alb (480 mg, randament: 83%). ESI-MS (M+H) +: 435,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,38-6,85 (m, 4H), 4,97-4,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,93-1,64 (m, 6H), 1,47 (s, 9H).
10. Sinteza compusului 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
Un amestec de (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (240 mg, 0,55 mmoli) în TFA (4,0 mL) şi CH2Cl2 (4,0 mL) s-a agitat la tc timp de 2 h. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a da compusul 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (250 mg, brut) sub forma unui ulei galben, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 335,3.
11. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 2. Reziduul s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH4HCO3 ca fază mobilă) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (120 mg, randament: 42%). ESI-MS (M+H) +: 487,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,51-7,30 (m, 3H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,10-1,43 (m, 6H), 1,54 (s, 9H).
Compusul de referinţă 34. (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 34)
1. Sinteza compusului (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
Un amestec în suspensie de 2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-onă (Herdman C.A. şi colab., Structural interrogation of benzosuberen-based inhibitors of tubulin polimerization, Bioorganic & Medical Chemistry, 23(24), 7497-7520, 2015) (10 g, 57 mmoli), (R)-(+)-α-metilbenzilamină (9,0 g, 74 mmoli), şi acid p-toluensulfonic (0,48g, 2,84 mmoli) în 150 mL toluen s-a încălzit la reflux cu un aparat Dean Stark. După 16 ore, aparatul Dean Stark s-a îndepărtat şi refluxul s-a continuat până când ~80mL de toluen s-au distilat, timp în care solidul s-a cristalizat. Amestecul s-a răcit la 0 °C, s-a menţinut la 0 °C timp de 2 ore, şi apoi s-a filtrat pentru a da (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol sub forma unui solid cafeniu (după uscare - 13,5 g, randament: 85%). Produsul brut s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară.
2. Sinteza compusului acetat de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
O suspensie de (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (13,5 g, 48 mmoli) în 10:1 EtOAc/MeOH (148 mL) s-a răcit la -5 °C. Solid NaBH4 (5,45 g, 144 mmoli) s-a adăugat în porţii, menţinând în acest timp temperatura sub 5 °C. Amestecul s-a agitat la -5 °C timp de 40 min. După 1 ore, s-a adăugat apă (135 mL), urmată de HCl 5N până la pH -6. Straturile s-au separat, şi stratul apos s-a extras cu 135 mL EtOAc. Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (100 mL) şi s-au uscat (Na2SO4) şi s-au filtrat pentru a da o soluţie de (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol a fost preluată mai departe.
La o soluţie de (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (48 mmoli) în EtOAc (-185 mL) s-a adăugat acid acetic (5,8 g, 96 mmoli). Soluţia s-a concentrat apoi şi preluat mai departe. S-a adăugat MeOH (200mL), urmat de Pd/C 10% (1,4g, 10% %gr). Amestecul s-a agitat în atmosferă de H2 (50 psi) la 55 °C timp de 16 ore. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. S-a adăugat terţ-butil eter metilic (100 mL), urmat de eter de petrol (100 mL). Amestecul s-a agitat la 25 °C timp de 2 ore, şi s-a filtrat. După uscare la 50 °C, s-a izolat acetat de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (9,9 g, randament: 87% pentru trei etape.
3. Sinteza compusului (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de acetat de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (9,9 g, 42 mmoli) în dioxan (50 mL) s-a adăugat NaHCO3 apos (1N, 100 mL, 100 mmoli) urmat de Boc2O (13,7 g, 63 mmoli. Amestecul s-a agitat la tc peste noapte. EtOAc (150 mL) s-a adăugat şi straturile s-au separat. Stratul apos s-a extras cu EtOAc (150 mL). Straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat, şi s-au concentrat. S-a adăugat MTBE (150 mL), urmat de eter de petrol (150 mL). După agitare timp de 2 ore, amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat pentru a da un ulei. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel pentru a da (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid alb (7,8 g, randament: 67%, ee: 98,5%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,65 (br s, 2H), 1,99-1,64 (m, 4H), 1,48-1,25 (m, 11H).
4. Sinteza compusului trifluorometansulfonat de (R)-5-((terţ-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il
La o soluţie de (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (1,0 g, 3,6 mmoli) şi piridină (570 mg, 7,2 mmoli) în DCM (30 mL) s-a adăugat Tf2O (1,5 g, 5,4 mmoli) la 0 °C. Amestecul s-a agitat la 0 °C timp de 1 h. După diluţie cu apă (20 mL), amestecul s-a extras cu DCM 3 x 40 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu soluţie ap. de NaHSO4 (0,5 N, 20 mL) pentru a ajusta stratul de apă la pH = 5-6, s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat şi s-a concentrat. Produsul brut s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H)+: 410,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,93-4,88 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
5. Sinteza compusului (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzo[7] anulen-5-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepină-2(3H)-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 2, Etapa 11). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 20:1) pentru a da (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (420 mg, randament: 68%). ESI-MS (M+H) +: 435,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41-8,37 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 3H), 7,55-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 5H), 1,28-1,24 (m, 9H).
6. Sinteza compusului (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină
Sinteza compusului (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină a fost similară cu 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă descrisă pentru compusul de referinţă 2, Etapa 12. Produsul brut s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H) +: 335,2.
7. Sinteza compusului (Z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropan-1-carbonil)oxi)imino)acetat de etil
La o soluţie de acid 1-metilciclopropan-1-carboxilic (2 g, 20 mmoli) în DCM (50 mL) s-a adăugat (COCl)2 (5 g, 40 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 16 h şi apoi s-a concentrat pentru a da intermediarul clorură de acil. La o soluţie de (Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetat de etil (2,6 g, 20 mmoli) şi trietilamină (6 g, 60 mmoli) în DCM (20 mL) s-a adăugat o soluţie din intermediarul clorură de acil în DCM (20 mL). Reacţia s-a agitat la tc timp de 2 h, s-a spălat cu apă, s-a uscat cu Na2SO4, s-a concentrat pentru a da (Z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropan-1-carbonil)oxi)imino)acetat de etil sub forma unui solid alb (3,0 g, randament: 63%). ESI-MS (M+H) +: 215,1.
8. Sinteza compusului 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de etil
O soluţie de (Z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropan-1-carbonil)oxi)imino)acetat de etil (3,0 g, 14 mmoli) în AcOH (20 mL) s-a agitat la 100 °C timp de 2 h şi apoi s-a concentrat. Reziduul s-a diluat cu DCM (20 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (3 x 10 mL), s-a uscat pe Na2SO4, şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin coloană de silica gel (eter de petrol: EtOAc =10:1) pentru a da 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de etil sub forma unui solid galben (1,1 g, randament: 52%). ESI-MS (M+H)+: 197,1.
9. Sinteza compusului 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de potasiu
5-(1-Metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de etil (1,0 g, 5,0 mmoli) şi KOH (308 mg, 5,5 mmoli) s-a dizolvat în EtOH/H2O (4: 1, 20 mL). Reacţia s-a agitat la tc timp de 12 h şi apoi s-a concentrat pentru a da 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de potasiu sub forma unui solid galben (1,1 g, randament: 95%). ESI-MS (M+H) +: 169,1.
10. Sinteza compusului N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(I-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (I-IM_6)
La o soluţie de 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilat de potasiu (123 mg, 0,6 mmoli), DIPEA (232 mg, 0,75 mmoli) şi HATU (342 mg, 0,9 mmoli) în DCM (5 mL) s-a adăugat (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (150 mg, 0,50 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h. După s-a diluat cu apă (60 mL), amestecul s-a extras cu DCM (80 mLx2). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin HPLC prep pentru a da (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid alb (60 mg, randament: 30%). ESI-MS (M+H) +: 485,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,09-1,86 (m, 5H), 1,64 (s, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,21-1,18 (m, 2H).
Compusul de referinţă 35. (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 35)
1. Sinteza compusului (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 12). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (MeOH/EtOAc = 1/50) pentru a da (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (350 mg, randament: 44%). ESI-MS (M+H)+: 373,2.
2. Sinteza compusului (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (400 mg, 1,1 mmoli) în dioxan (20 mL) s-au adăugat 1-metil-1H-pirazol-4-amină (210 mg, 2,1 mmoli), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,11 mmoli), SPhos (45 mg, 0,11 mmoli) şi Cs2CO3 (680 mg, 2,1 mmoli). Amestecul s-a încălzit la 100 °C timp de 2 h şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (MeOH/EtOAc=1/50) pentru a da (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (330 mg, randament: 71%) sub forma unui solid galben. ESI-MS (M+H) +: 434,2.
3. Sinteza compusului (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amină
Sinteza compusului (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amină a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (Exemplul 1, Etapa 13). Produsul brut (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amină s-a obţinut sub formă de solid galben (200 mg, randament: 79%). ESI-MS (M+H) +: 334,2.
4. Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (I-IM_65)
Sinteza compusului (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă descrisă pentru compusul de referinţă 34, Etapa 10. Amestecul s-a purificat prin HPLC prep (CH3CN/H2O cu 0,05% NH3.H2O ca fază mobilă) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub formă de solid galben (100 mg, randament: 88%). ESI-MS (M+H) +: 486,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17-8,16 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,22-6,18 (m, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compusul de referinţă 36. (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 36a)
2. Sinteza compuşilor (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 36a) şi (S)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 36b)
Acid 3-terţ-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilic {2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il}-amidă (76 mg ) s-a supus la separare SFC (IA 2 x (2 x 15 cm), 30% etanol/CO2, 100 bari, 70 mL/min, 220 nm, vol. inj: 1 mL, 5 mg/mL, etanol) şi a furnizat 43 mg din vârf-1 (puritate chimică 99%, ee >99%) şi 36 mg din vârf-2 (puritate chimică 99%, ee >99%).
Vârfului 1 îi este atribuită (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7, 8, 9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă: LCMS: Tr 1,23 min, m/z 487,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,41 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 11,80 Hz, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,96 - 3,24 (m, 2H), 1,74 - 2,25 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,28 - 1,43 (m, 1H). Vârfului 2 îi este atribuită (S)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă: LCMS: Tr 1,23 min, m/z 487,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 8,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 12,05 Hz, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93 - 3,21 (m, 2H), 1,78 - 2,23 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,31 (s, 1H).
Compusul de referinţă 37. 3-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamidă (compusul 37)
La o soluţie de acid 3-terţ-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilic (1,00 mg, 0,60 mmoli) şi hexafluorofosfat de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uroniu (273 mg, 0,72 mmoli) şi 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (200 mg, 0,6 mmoli) în N,N-dimetilformamidă (2,3 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,42 mL, 2,4 mmoli). Reacţia s-a agitat la tc peste noapte şi s-a stins cu MeOH. După prelucrare, HPLC prep a dat 3-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamidă sub forma unui solid (186 mg; randament: 64%). LCMS: Tr 1,38 min.; m/z 487,1; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,29 (s. lg., 1H), 7,97 - 8,09 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s. lg., 1H), 7,43 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,87 - 3,18 (m, 2H), 1,70 - 2,29 (m, 5H), 1,45 (s, 10H).
Compusul de referinţă 38: 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 38)
1. Sinteza compusului 4-(3-bromofenoxi)butanoat de metil
La o soluţie de 3-bromofenol (3,44 g, 20,0 mmoli) şi 4-bromobutanoat de metil (4,32 g, 24,0 mmoli) în DMF (20 mL) s-a adăugat K2CO3 (5,52 g, 40,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 0,5 h şi apoi s-a încălzit cu agitare la 90 °C timp de 1 h. După diluţie cu EtOAc (200 mL), amestecul s-a spălat cu apă (3 x 50 mL), s-a uscat şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (petrol/EtOAc = 10:1) pentru a da 4-(3-bromofenoxi)butanoat de metil sub forma unui lichid alb (5,2 g, randament: 96%). ESI-MS (M+H) +: 273,1.
2. Sinteza compusului acid 4-(3-bromofenoxi)butanoic
La o soluţie de 4-(3-bromofenoxi)butanoat de metil (4,9 g, 19 mmoli) în MeOH (40 mL) şi H2O (40 mL) s-a adăugat NaOH (2,3 g, 57 mmoli). Amestecul de reacţie s-a agitat la 65 °C timp de 1 h. Apoi, solventul s-a concentrat la presiune scăzută. Reziduul s-a potrivit la pH = 3 cu HCl (1 N). Amestecul s-a extras cu EtOAc (3 x 100 mL x 3). Straturile organice s-au uscat pe sulfat de sodiu şi s-au concentrat la presiune scăzută pentru a da acid 4-(3-bromofenoxi)butanoic (4,8 g, randament: 98%). Produsul brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. ESI-MS (M+H)+: 259,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,24-7,20 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H).
3. Sinteza compusului 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-onă
La o soluţie de 4-(3-bromofenoxi)butanoic acid (1,82 g, 7,04 mmoli) în DCM (35 mL) s-a adăugat SOCl2 (1,67 g, 14 mmoli) şi DMF (cat.). Amestecul de reacţie s-a agitat la 40 °C timp de 1 h. Apoi, solventul s-a îndepărtat la presiune scăzută, s-a uscat în vid timp de 2 h. Reziduul s-a dizolvat în DCM (35 mL) şi s-a răcit cu o baie de gheaţă. S-a adăugat AlCl3 (1,02 g, 80 mmoli) şi amestecul s-a agitat la 0 °C - tc timp de 12 h. Amestecul s-a turnat în HCl con. (10 mL) şi s-a extras cu EtOAc (2 x 50 mL). Straturile organice s-au spălat cu apă (50 mL), saramură (50 mL) şi s-au uscat pe sulfat de sodiu. După concentrare la presiune scăzută, produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4:1) pentru a da 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-onă sub forma unui solid alb (1,2 g, randament: 71%). ESI-MS (M+H)+: 241,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H).
4. Sinteza compusului 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-amină
La un amestec de 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-onă (1,2 g, 5,0 mmoli) în i-PrOH (50 mL), s-au adăugat NH4OAc (7,63 g, 100 mmoli) şi NaBH3CN (3,15 g, 50 moli). Amestecul s-a agitat la 80 °C timp de 4 h. După răcire, amestecul s-a bazificat la pH > 12 cu NaOH (1 N). Amestecul s-a extras cu DCM (250 mL x 2). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Reziduul rezultat s-a purificat prin coloană de silica gel (DCM : MeOH = 20 : 1) pentru a da 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-amină sub forma unui solid alb (900 mg, randament: 75%) s-a obţinut. ESI-MS (M+H -NH3) +: 225,1.
5. Sinteza compusului N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La o soluţie de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-amină (500 mg, 2,23 mmoli, 1,0 ech) în DMF (20 mL), 5-terţ-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilat de potasiu (557 mg, 2,68 mmoli, 1,2 ech), s-au adăugat HATU (1,3 g, 3,35 mmoli, 1,5 ech) şi trietilamină (863 mg, 6,69 mmoli, 3,0 ech). Amestecul s-a agitat la tc timp de 2 h. Soluţia s-a diluat cu EtOAc (150 mL) şi s-a spălat cu apă (50 mL), saramură (2 x 50 mL). Stratul organic s-a uscat (Na2SO4), s-a filtrat, şi s-a concentrat prin evaporator rotativ. Reziduul s-a purificat prin cromatografie cu fază inversă (CH3CN/H2O cu 0,05% NH3.H2O ca fază mobilă) pentru a da N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (210 mg, randament: 30%) sub forma unui solid uşor galben. ESI-MS (M+H)+: 394,1.
6. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La un amestec de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (393 mg, 1,00 mmoli) şi PinB-BPin (263 mg, 1,1 mmoli) în 1,4-dioxan uscat (10 mL), KOAc (196 mg, 2,0 mmoli), Pd(dppf)Cl2.DCM (81 mg, 0,1 mmoli) s-a adăugat sub N2. Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub N2. După răcire, s-au adăugat 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (209 mg, 1,0 mmoli), K2CO3 (276 mg, 2,0 mmoli) şi H2O (2,5 mL). Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub N2. După răcire, amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 20:1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub formă de solid galben (50 mg, randament: 21%). ESI-MS (M+H) +: 489,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ:8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,35-5,32 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
Compusul de referinţă 39. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 39)
1. Sinteza compusului N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă
Sinteza compusului N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru (R)-8-bromo-5-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepină-2-carboxilat de terţ-butil din compusul de referinţă 2, Metoda 2, Etapa 2. Materialul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (PE : EtOAc = 3 : 1) pentru a da N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă (610 mg, randament: 85%) sub forma unui solid uşor galben. ESI-MS (M+H)+: 394,1.
2. Prepararea de 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă
La un amestec de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă (135 mg, 0,34 mmoli) şi PinB-BPin (96 mg, 0,38 mmoli) în 1,4-dioxan uscat (3 mL), s-au adăugat KOAc (68 mg, 0,69 mmoli), Pd(dppf)Cl2.DCM (24 mg, 0,03 mmoli) sub N2. Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub N2. După răcire, s-au adăugat 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amină (71 mg, 0,34 mmoli), K2CO3 (95 mg, 0,69 mmoli) şi H2O (0,8 mL). Amestecul s-a agitat la 100 °C timp de 2 h sub N2. După răcire, amestecul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM : MeOH = 20 : 1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub formă de solid galben (77 mg, randament: 46%). ESI-MS (M+H) +: 489,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,46-5,44 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Compusul de referinţă 40. 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 40)
1. Sinteza compusului 3-clorociclohept-2-en-1-onă
La o soluţie de cicloheptan-1,3-dionă (20,0 g, 0,16 moli) şi DMF (11,6 g, 0,16 moli) în DCM (500 mL) s-a adăugat clorură de oxalil (24,4 g, 0,19 moli) prin picurare la 0 °C. După agitare la 0 °C timp de 30 min, amestecul de reacţie s-a spălat cu apă (3 x 500 mL). Faza apoasă s-a extras apoi cu dietil eter (4 x 300 mL). Fazele combinate de DCM şi dietil eter s-au uscat pe MgSO4 şi s-au concentrat pentru a da 3-clorociclohept-2-en-1-onă (brut 22,8 g, utilizată pentru etapa următoare) sub forma unui ulei brun. ESI-MS (M+H) +: 145,1.
2. Sinteza compusului 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamidă
La o soluţie de 2-cianoacetamidă (26,9 g, 0,32 moli) în DMF (300 mL) s-a adăugat NaH (60 la sută în ulei mineral, 14,1 g, 0,35 moli) într-o porţie la 0 °C. După agitare la 0 °C timp de 30 min, s-a adăugat prin picurare o soluţie de 3-clorociclohept-2-en-1-onă (22,8 g, 0,16 moli) în DMF (100 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 min şi DMF s-a îndepărtat la presiune scăzută. Reziduul s-a dizolvat în apă (350 mL). Soluţia s-a spălat cu acetat de etil (4 x 150 mL), s-a ajustat cu HCl 3,0 N apos la pH 2-3 şi s-a extras cu 10% MeOH/DCM (6 x 300 mL). Extractele combinate din urmă s-au uscat pe MgSO4 şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (EtOAc/eter de petrol = 4: 1) pentru a da 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamidă sub formă de ulei galben (22,0 g, randament: 73% pentru două etape). ESI-MS (M+H) +: 193,1.
3. Sinteza compusului 3, 9-dioxo-3, 5, 6, 7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-4-carbonitril
La o soluţie de 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamidă (22,0 g, 0,11 moli) în DMF (150 mL) s-a adăugat DMF-DMA (22,8 mL, 0,17 moli) prin picurare pe parcursul a 0,5 h. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50 °C timp de 4 h şi s-a concentrat la presiune scăzută. Uleiul brun rezultat s-a dizolvat în NaOH apos (1,0 N, 200 mL), s-a spălat cu cloroform (5 x 150 mL) şi s-a acidificat cu HCl (6,0 N) lent la 0° C la pH 2-3. Solidul brun, 3,9-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-4-carbonitril (17,0 g, randament: 74%), s-a colectat prin filtrare şi s-a uscat în vid. ESI-MS (M+H) +: 203,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (s, 1H), 3,17-3,14 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H).
4. Sinteza compusului 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-3,9-dionă
O soluţie de 3,9-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-4-carbonitril (17,0 g, 0,084 moli) în acid sulfuric conc. 50 la sută (100 mL) s-a agitat la 140° C timp de 12 h. Amestecul de reacţie s-a neutralizat cu hidroxid de sodiu 50 la sută lent la 0 °C la pH 7-8. Apa s-a îndepărtat la presiune scăzută. Reziduul s-a dizolvat în cloroform cald şi un solid insolubil s-a îndepărtat prin filtrare. Filtratul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 20:1) pentru a da 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-3,9-dionă sub forma unui solid galben (9,5 g, randament: 63%). ESI-MS (M+H) +: 178,1.
5. Sinteza compusului 9-amino-2, 5, 6, 7,8,9-hexahidro-3H-ciclohepta[c]piridin-3-onă
Un amestec de 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclohepta[c]piridină-3,9-dionă (7,0 g, 39,5 mmoli), NH4OAc (60,8 g, 790,0 mmoli), şi NaBH3CN (7,4 g, 118,5 mmoli) în i-PrOH (150 mL) s-a încălzit la 80 °C timp de 8 h şi s-a răcit la tc. Soluţia s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare. ESI-MS (M+H) +: 179,2.
6. Sinteza compusului (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
La soluţia anterioară s-au adăugat NaHCO3 (ap, 50 mL), THF (50 mL) şi Boc2O (17,2 g, 79,0 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 6 h. După concentrare şi diluţie cu apă (100 mL), amestecul s-a extras cu DCM (3 x 200 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură (200 mL), s-au uscat (Na2SO4), s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 20: 1) pentru a da (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil sub formă de solid galben (6,2 g, randament: 56% pentru două etape). ESI-MS (M+H) +: 279,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,25 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,30 (brs, 1H), 2,65-2,63 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,35 (m, 2H).
7. Sinteza compusului trifluorometansulfonat de 9-((terţ-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-il
La o soluţie de (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (6,2 g, 22,3 mmoli) şi trietilamină (6,8 g, 66,9 mmoli) în DCM (150 mL) la 0 °C s-a adăugat Tf2O (9,4 g, 33,5 mmoli) prin picurare. Amestecul s-a agitat timp de 1 h. Soluţia s-a diluat cu apă (150 mL), s-a extras cu DCM (2 x 200 mL). Straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4, s-au filtrat, şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4: 1) pentru a da trifluorometansulfonat de 9-((terţ-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-il sub forma unui solid galben (5,7 g, R: 63%). ESI-MS (M+H)+: 411,1.
8. Sinteza compusului (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
Un amestec de trifluorometansulfonat de 9-((terţ-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-il (2,4 g, 5,85 mmoli), tributil(1-etoxivinil)stanan (4,3 g, 11,7 mmoli), trietilamină (1,8 g, 17,6 mmoli), Pd(OAc)2(131 mg, 0,58 mmoli) şi dppp (903 mg, 2,34 mmoli) în 50 mL DMF s-a agitat la 70 °C timp de 2 h sub azot în tub etanş. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (200 mL) şi s-a spălat cu apă (3 x 100 mL). Faza organică s-a uscat cu Na2SO4 şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4:1) pentru a da (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (1,0 g, randament: 51%). ESI-MS (M+H) +: 333,2.
9. Sinteza compusului 1-(9-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-il)etan-1-onă
La o soluţie de (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (1,0 g, 3,0 mmoli) în THF (30 mL) s-a adăugat HCl (1 mL, 6,0 mmoli) prin picurare. Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h. Soluţia s-a utilizat pentru etapa următoare fără purificare. ESI-MS (M+H) +: 205,1.
10. Sinteza compusului (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (Exemplul 40, Etapa 6). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (eter de petrol/EtOAc = 4:1) pentru a da (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (550 mg, randament: 60% pentru două etape). ESI-MS (M+H) +: 305,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,99-4,97 (m, 2H), 2,91-2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
11. Sinteza compusului (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
O soluţie de (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (550 mg, 1,8 mmoli) în DMF-DMA (10 mL) s-a agitat la 100 °C timp de 2 h. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin HPLC cu fază inversă (CH3CN/0,05% NH3.H2O în apă) pentru a da (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (380 mg, randament: 61%). ESI-MS (M+H)+: 360,2.
12. Sinteza compusului clorhidrat de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidină
La o soluţie de 1-metil-1H-pirazol-4-amină (500 mg, 5 mmoli, 1,0 ech) în dioxan (10 mL) s-a adăugat cianamidă (273 g, 6,5 mmoli, 1,3 ech) şi HCl conc. (1 mL). Reacţia s-a agitat la 100 °C timp de 12 h. Solventul s-a îndepărtat la presiune scăzută. Reziduul s-a recristalizat din co-solventul de MeOH şi Et2O. S-a obţinut clorhidrat de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidină (600 mg, randament: 55%) sub forma unui solid galben. ESI-MS (M+H)+: 140,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,78 (s, 1Ht 7,48 (s, 1Ht 3,91 (s, 3Ht
13. Sinteza compusului (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
Un amestec de clorhidrat de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidină (588 mg, 4,23 mmoli), K2CO3 (1,2 g, 8,46 mmoli), şi trietilamină (855 mg, 8,46 mmoli) în EtOH (10 mL) s-a agitat la tc timp de 1 h, apoi s-a adăugat (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (380 mg, 1,06 mmoli) şi amestecul s-a încălzit la 90 °C timp de 12 h. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin HPLC cu fază inversă (CH3CN/0,05% NH3.H2O în apă) pentru a da (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (240 mg, randament: 52%). ESI-MS (M+H)+: 436,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,00 (br, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 5H), 1,51-1,46 (m, 10H).
14. Sinteza compusului 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amină
La o soluţie de (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil (240 mg, 0,55 mmoli) în DCM (5 mL) s-a adăugat TFA (5 mL). Amestecul s-a agitat la tc timp de 1 h. După concentrare, reziduul s-a bazificat cu NaHCO3 (ap) şi s-a extras cu DCM (3 x 30 mL), s-a uscat şi s-a concentrat pentru a da 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amină sub formă de solid galben (170 mg, R: 92%, utilizată pentru etapa următoare fără purificare suplimentară). ESI-MS (M+H) +: 336,2.
15. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (I-IM_29)
La o soluţie de 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amină (80 mg, 0,24 mmoli) şi trietilamină (49 mg, 0,48 mmoli) în DCM (5 mL) s-au adăugat HATU (182 mg, 0,48 mmoli) şi 5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilat de potasiu (75 mg, 0,36 mmoli). Amestecul s-a agitat la tc timp de 3 h. Apoi s-a adăugat apă (30 mL) şi amestecul s-a extras cu DCM (2 x 50 mL). Straturile organice combinate s-au uscat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 10:1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă sub forma unui solid galben (60 mg, randament: 51%). ESI-MS (M+H) +: 487,9. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,13-1,98 (m, 5H), 1,51-1,49 (m, 10H).
Compusul de referinţă 41: (R)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (compusul 41)
5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (216 mg, 0,44 mmoli) s-a supus la SFC de separare chirală (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; Co-solvent: 20% Metanol + 0,1% DEA în CO2 (debit: 100g/min); Contrapresiunea din sistem: 120 bari) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (93 mg, randament: 43%) sub forma unui solid alb. ESI-MS (M+H) +: 488,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: ppm 8,52 (s, 1 H), 8,49 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 5,46 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,07 (br t, J=4,4 Hz, 2 H), 2,12 (br d, J=8,8 Hz, 2 H), 1,91 - 2,05 (m, 3 H), 1,44 - 1,57 (m, 10 H).
Compusul de referinţă 42: (R)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 42a) & (S)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 42b)
1. Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă
Sinteza compusului 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă (Exemplul 40, Etapa 15). Filtratul s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (DCM/MeOH = 10:1) pentru a da 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă sub forma unui solid galben (55 mg, randament: 47%). ESI-MS (M+H) +: 487,9. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,50 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,12-1,97 (m, 5H), 1,52-1,50 (m, 10H).
2. Sinteza compuşilor (R)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (I-IM_31) & (S)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (compusul 42)
5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (40 mg, 0,08 mmoli) s-a supus la SFC de separare chirală (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; Co-solvent: 30% Metanol + 0,1% DEA în CO2 (debit: 100g/min); Contrapresiunea din sistem: 120bar) pentru a da (R)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (11 mg, randament: 27%) & (S)-5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (10 mg, 26%) sub formă de solide albe.
(R): ESI-MS (M+H) +: 488,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,51 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 5,48 (br d, J=9,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,01 - 3,11 (m, 2 H), 1,90 - 2,14 (m, 5 H), 1,50 - 1,53 (m, 9 H).
(S): ESI-MS (M+H) +: 488,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,50 - 8,51 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 5,47 (br d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,02 - 3,13 (m, 2 H), 1,91 - 2,16 (m, 5 H), 1,50 - 1,52 (m, 10 H).
Compusul de referinţă 43. 1-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă (compusul 43)
1. Sinteza compusului (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru 1-(5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepină-3(2H)-carboxilat de terţ-butil (Exemplul 1, Etapa 12). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (eter de petrol/EtOAc = 3:1) pentru a da (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (170 mg, randament: 42%). ESI-MS (M+H) +: 374,2.
2. Sinteza compusului (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil
Sinteza compusului (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil a fost similară cu cea pentru (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamat de terţ-butil (Exemplul 35, Etapa 2). Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silica gel (PE/EtOAc = 1:1) pentru a da (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid galben (140 mg, R: 71%). ESI-MS (M+H)+: 435,2.
3. Sinteza compusului 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amină
Sinteza compusului 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-amină a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă (Exemplul 1, Etapa 13). Produsul brut 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amină s-a obţinut sub formă de solid galben (100 mg, randament: 94%). ESI-MS (M+H)+: 335,2.
4. Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă
Sinteza compusului 1-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă a fost similară cu cea pentru 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă din compusul de referinţă 40, Etapa 15. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (DCM/MeOH = 15:1) pentru a da 1-(terţ-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă sub forma unui solid galben (46 mg, randament: 32%). ESI-MS (M+H) +: 486,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53-8,49 (m, 2H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 5,45-5,43 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 5H), 1,74 (s, 9H), 1,59-1,50 (m, 1H).
Exemplul 71 şi Compuşii de referinţă 44-70 şi 72-154.
Următorii compuşi s-au sintetizat conform procedurilor similare cu cele descrise în compuşii de referinţă 1-26 şi 28-43, şi Exemplul 27.
Nr. Compus Denumire chimică Structură 1H-RMN şi MS 44 (S)-5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă LCMS: Tr 0,89 min, m/z 488,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,38 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,83 - 8,04 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,34 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,81 - 3,28 (m, 6H), 1,43 - 1,54 (m, 9H). 45 (R)-5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă LCMS: Tr = 0,89 min, m/z 488,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,32 - 8,46 (m, 1H), 7,89 - 8,05 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,33 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,91 - 3,28 (m, 6H), 1,45 - 1,55 (m, 9H). 46 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-hidroxietil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,28-8,26 (m, 1H), 7,85-7,76 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 5,15-5,12 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,74-2,65 (m, 3H), 2,61-2,57 (m, 1H), 1,34 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 532,3. 47 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47-5,45 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 1H) 2,90 (s, 3H) 1,47 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 566,2 48 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,16-5,15 (m, 1H), 4,62-4,58 (m, 3H), 4,55-4,51 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,35-2,29 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 544,3. 49 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,24-5,22 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,15-2,97 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 558,3. 50 5-(terţ-butil)-N-(3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97-7,89 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 5,22-5,20 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 3H), 3,05-3,00 (m, 1H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,60 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,32-1,31 (m, 6H). ESI-MS (M+H)+: 560,3. 51 1-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,48 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,65 (br, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,35-5,34 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,28-2,99 (m, 6H), 1,73 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 487,2. 52 1-(terţ-butil)-N-(3-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,33-5,31 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,92-2,59 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,72 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 501,3. 53 1-(terţ-butil)-N-(3-(2-hidroxietil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il) amino)pirimidin-4-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,21-5,25 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 4H), 2,86-2,64 (m, 4H), 1,71 (s, 9H). ESI-MS (M+H)+: 531,3. 54 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 570,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,93-7,88 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). 55 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-(dimetilamino)acetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 573,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,33-8,29 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02-7,86 (m, 2H), 7,56-7,34 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 5,61-5,50 (m, 1H), 5,03-4,94 (m, 2H), 4,77-4,36 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 4,04-3,99 (m, 3H), 3,83-3,35 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,17 -2,12 (m, 6H), 1,42 (s, 9H). 56 N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 586,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59-5,57 (m, 1H), 4,64 (br, 1H), 4,17-4,15 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,76 (s, 6H). 57 N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 556,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,52 (br, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 3,94-3,92 (m, 5H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,71 (s, 6H). 58 (R)-5-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 580,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99-7,98 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,70-4,66 (m, 3H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,60 (s, 6H). 59 5-(1,1-difluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 582,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31-225 (m, 1H),1,99-1,95 (m, 1H), 1,60 (s, 6H), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H). 60 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 562,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,75-4,57 (m, 1H), 4,56-4,55 (m, 4H), 4,43 (s, 1H), 3,85-3,66 (m, 6H), 2,96-2,92 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,41 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 1,19 (m, 2H). 61 5-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-N-(2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 564,3. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,31-8,29 (m, 1H), 7,89-7,88 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 4,53 (d, J = 47,2 Hz, 2H), 4,11-3,86 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,35-2,17 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,07-1,03 (m, 3H). 62 5-ciclobutil-N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 500,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31-8,28 (m, 1H), 7,92-7,86 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 5,43 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,15-1,89 (m, 4H). 63 5-(2-cianopropan-2-il)-N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 513,6. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,59-8,58 (m, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93-3,92 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,91 (s, 6H). 64 5-(2-cianopropan-2-il)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 543,6. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 2H), 328-320 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,94 (s, 6H). 65 1-izopropil-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 529,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,49 (s, 1H), 9,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,81 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,00-4,80 (m, 1H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56-4,41 (m, 3H), 3,93-3,59 (m, 6H), 2,98-2,70 (m, 2H), 2,19-2,03 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 66 1-ciclobutil N (8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 540,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,49 (s, 1H), 9,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 4,59 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54-4,47 (m, 3H), 3,88-3,62 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,93-2,90 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 4H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 3H). 67 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 560,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,62-5,58 (m, 1H), 4,77-4,68 (m, 4H), 3,92-3,86 (m, 6H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). 68 3-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 558,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (br, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07-3,73 (m, 6H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,73-2,49 (m, 3H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,12-1,85 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). 69 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 487,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,71 (s, 9H). 70 1-(terţ-butil)-N-(2-etil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 514,8. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84-7,24 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,61 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 2H), 228-221 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,67 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 71 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 542,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98-7,97 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,71-4,69 (m, 3H), 3,99-3,82 (m, 6H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,74 (s, 9H). 72 1-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 556,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04-7,02 (s, 2H), 5,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03-3,79 (m, 6H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,76-2,63 (m, 4H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,15-1,93 (m, 3H), 1,68 (s, 9H). 73 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 556,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,47 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,95 (m, 3H), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,57-5,55 (m, 1H), 4,09-3,94 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,28-3,06 (m, 3H), 2,32-1,94 (m, 4H), 1,74 (s, 9H).
74 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 570,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,65 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 9H). 75 1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 568,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,12 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,71 (s, 9H). 76 1-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 531,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,50 (br, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80-3,79 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,70 (s, 9H). 77 1-(terţ-butil)-N-(2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 544,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,50 (s, 1H), 9,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,35-3,94 (m, 3H), 3,82-3,76 (m, 4H), 3,31-3,13 (m, 2H), 2,36-2,11 (m, 3H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,03 (t, J = 5,2 Hz, 3H). 78 5-(terţ-butil)-N-(2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H),7,24-7,22 (m, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 4,22-3,98 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,47-2,26 (m, 3H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,16-1,28 (m, 3H). 79 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-metoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27-3,15 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,31-2,25 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,53 (s, 9H). 80 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 558,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,32-3,12 (m, 3H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). 81 5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 558,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-8,01 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56-5,54 (m, 1H), 3,98-3,87 (m, 6H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,64-2,18 (m, 4H), 2,02-1,83 (m, 3H), 1,51 (s, 9H). 82 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 2,9 min, m/z 558,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07-7,94 (m, 3H), 7,65-7,59 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,54 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,92-3,82 (m, 4H), 3,29-3,18 (m, 1H), 3,04-2,78 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,37-2,10 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,98-0,79 (m, 1H). 83 5-(terţ-butil)-N-(2-etil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 516,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56-5,54 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,30-3,07 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,28-2,00 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 84 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-etil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 2,7 min, m/z 516,10. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,53 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,3 Hz, 10,4 Hz, 2,9 Hz, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 85 (S)-5-(terţ-butil)-N-(2-etil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 3,9 min, m/z 516,10. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,29-3,20 (m, 1H), 3,10 (ddd, J = 13,2 Hz, 10,5 Hz, 2,6 Hz, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,25 (dtd, J = 14,0 Hz, 10,4 Hz, 3,4 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 14,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 1,49 (s, 9 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 86 5-(terţ-butil)-N-(2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 3H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J =5,2, 1,6 Hz, 1H), 5,55-5,52 (m, 1H), 4,12-3,93 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H), 224-222 (m, 1H), 1,93-1,91 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,13-1,09 (m, 3H). 87 5-(terţ-butil)-N-(2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,30-8,28 (m, 1H), 7,91-7,69 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11-3,85 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,33-2,14 (m, 3H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,05-1,00 (m, 3H). 88 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 559,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,27-8,25 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 5,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,11-3,97 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,13-2,12 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,09 (s, 6H). 89a acid 5-terţ-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilic {(R)-2-(2-hidroxi-2-metil-propil)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amidă LCMS: Tr 0,87 min, m/z 560,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,42 (s. lg., 1H), 7,90 - 8,13 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,22 (s. lg., 1H), 5,58 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 4,07 - 4,34 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (q, J = 14,31 Hz, 2H), 2,18 - 2,32 (m, 3H), 1,95 (d, J = 13,80 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 122 (s. lg., 6H). 89b (S)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,87 min, m/z 560,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,43 (s. lg., 1H), 8,02 (s, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,23 (s. lg., 1H), 5,58 (d, J = 9,54 Hz, 1H), 4,05 - 4,38 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,45 (q, J = 14,06 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 13,80 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,21 (s, 6H). 90 5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). 91 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 570,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83-7,76 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,56-5,52 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28-3,04 (m, 4H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). 92 N-(8-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 530,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,40 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,52-4,45 (m, 3H), 3,90-3,62 (m, 3H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). 93 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 557,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,29-4,13 (m, 4H), 3,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,50 (s, 9H). 94 (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 556,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13-3,99 (m, 4H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,65 (s, 9H). 95 N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 530,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H). 96 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 572,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-8,03 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,21-3,97 (m, 6H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,32-3,14 (m, 3H), 2,33-1,96 (m, 4H), 1,51-1,47 (m, 12H). 97 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,90 min, m/z 572,10. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,23-4,07 (m, 4H),4,13-3,90 (m, 2H), 3,82-3,63 (m, 2H), 3,27-3,05 (m, 2H), 2,42-2,11 (m, 2H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 12H). 98 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58-5,56 (m, 1H), 4,23-4,10 (m, 4H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,40-1,47 (m, 12H). 99 5-(terţ-butil)-N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 502,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,52 (s, 9H). 100 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,57-5,54 (m, 1H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-321 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 224 (s, 3H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). 101 (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 544,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,47 (br, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 2H), 328-324 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,70 (s, 9H). 102 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 558,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,70-4,66 (m, 3H), 3,96-3,81 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,15 (s, 9H).
103 (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 557,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,70-4,67 (m, 3H), 3,98-3,81 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,74 (s, 9H). 104 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,71-2,63 (m, 2H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,52 (s, 9H). 105 (R)-1-(terţ-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-izopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 559,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (br, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,82 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,68 (s, 9H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 6H). 106 5-(terţ-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,57-5,55 (m, 1H), 4,21-4,09 (m, 2H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 328-323 (m, 2H), 2,40-2,37 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,13-1,12 (m, 3H). 107 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(ciclopropilmetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 542,1. 1H RMN (300MHz, METANOL-d4) δ: 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28-8,23 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,70-7,61 (m, 2H), 7,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,72 (br s, 1H), 4,83-4,72 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,67 (m, 2H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,46 (br s, 2H), 1,50 (s, 10H), 1,32-1,17 (m, 1H), 0,85 (brs, 2H), 0,52 (br s, 2H). 108 1-(terţ-butil)-N-((S)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă LCMS: Tr 0,82 min, m/z 557,00. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,51 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,11-8,00 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,66-5,54 (m, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,28-4,108 (m, 2H), 4,03 (td, J = 8,7 Hz, 3,8 Hz, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,16-1,96 (m, 2H), 1,73 (m, 9H). 109 1-(terţ-butil)-N-((S)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă LCMS: Tr 0,82 min, m/z 557,10. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,51 (s, 1H), 8,46-8,37 (m, 1H), 8,09-8,00 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,59 (br d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 2H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,73 (s, 9H). 110 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 584,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). 111 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 1,23 min.; (M+H)+ 487,0; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 9,70 (s. lg., 1H), 8,34 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,44 (t, J = 828 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,87 - 322 (m, 2H), 1,77 - 2,28 (m, 4H), 1,51 (s, 11H). 112 N-(2-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(terţ-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 473,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (br, 1H), 7,96-7,95 (m, 2H), 7,76 (br, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,10-1,91 (m, 5H), 1,53 (s, 9H), 1,49-1,46 (m, 1H). 113 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 542,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,45-5,42 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,02-2,99 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,54 (s, 9H), 1,51-1,42 (m, 1H). 114 N-(2-(2-((1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 472,7. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,46 (s, 1H), 9,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 3H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 2,97-2,96 (m, 2H), 2,00-1,77 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,33-1,30 (m, 1H). 115 1-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 486,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,46-5,42 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 6H), 1,72 (s, 9H). 116 5-(terţ-butil)-4-metil-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 500,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,26-5,24 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 5H), 1,36-1,33 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). 117 2-izopropil-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 472,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,45-5,41 (m, 1H), 4,91-4,85 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,08-2,96 (m, 2H), 2,03-1,86 (m, 5H), 1,67-1,66 (m, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 118a** Amestec racemic de 5-(terţ-butil)-N-((5R,8S)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă şi 5-(terţ-butil)-N-((5S,8R)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 505,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 47,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45-3,29 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 3H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). 118b** Amestec racemic de 5-(terţ-butil)-N-((5R,8R)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă şi 5-(terţ-butil)-N-((5S,8S)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 48,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45-3,28 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,49 (s, 9H). 119** Amestec racemic de N-((5R,8S)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă şi N-((5S,8R)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 503,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 48,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,33-2,17 (m, 3H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,53-1,50 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 2H). 120** Amestec racemic de N-((5S,8S)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă şi N-((5R,8R)-8-fluoro-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 503,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,44 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91-7,87 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 47,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45-3,26 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 3H), 1,94-1,91 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,55-1,53 (m, 2H), 1,13-1,12 (m, 2H). 121 1-(terţ-butil)-N-((5R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H) +: 557,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,31-2,17 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,74 (s, 9H). 122 (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 485,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 720 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,42-5,39 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,07-3,02 (m, 2H), 2,10-1,86 (m, 5H), 1,62 (s, 3H), 1,47-1,43 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 2H). 123 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 488,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60-5,58 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). 124* 5-(terţ-butil)-N-((R)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,90 min, m/z 572,10. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,23-4,09 (m, 4H),4,00-3,92 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,27-3,05 (m, 2H), 2,36-2,20 (m, 2H), 2,16-1,91 (m, 2H), 1,51-1,43 (m, 12H). 125 N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 530,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H). 126 5-ciclobutil-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 529,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (br, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81-3,69 (m, 3H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,81 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,52-2,32 (m, 5H), 2,17-2,02 (m, 3H), 1,60 (s, 9H). 127 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-etoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 560,1. 1H RMN (300MHz, METANOL-d4) δ: 8,39 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,54 (br d, J=9,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J=4,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,50 (q, J=6,8 Hz, 2H), 3,26 - 3,14 (m, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 2H), 2,34 - 2,19 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,50 - 1,47 (m, 9H), 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H). 128 (R)-5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,87 min, m/z 544,2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,39 (s. lg., 1H), 7,81 - 8,04 (m, 3H), 7,64 (s. lg., 1H), 7,50 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,25 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 4,53 - 4,78 (m, 4H), 3,90 (s. lg., 3H), 3,67 - 3,83 (m, 1H), 2,20 - 328 (m, 6H), 1,37 - 1,66 (m, 9H). 129 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 488,00. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ: 10,15 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 921 (br s, 2H), 8,49 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 727 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,62 (br t, J=8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,44 - 3,21 (m, 3H), 3,13 (brd, J=9,0 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H). 130 1-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 543,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,29-5,27 (m, 1H), 4,81-4,65 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,10-2,87 (m, 4H), 2,57-2,37 (m, 2H), 1,72 (s, 9H).
131 5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 574,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (brs, 1H), 7,89-7,81 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,23-3,08 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). 132 5-(terţ-butil)-N-(3-metil-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 502,1. 133 (S)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 544,0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,40 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,87 - 8,09 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 720 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,55 - 4,77 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,75 - 3,85 (m, 3H), 2,75 - 3,10 (m, 2H), 1,89 - 2,42 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). 134 (S)-5-(terţ-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 4,5 min, m/z 558,00. 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,22 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,58 - 5,48 (m, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,99 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,25 - 3,21 (m, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,97 - 0,86 (m, 1H). 135 5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 503,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 6H), 1,53 (s, 9H). 136 5-(terţ-butil)-N-((S)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,85 min, m/z 546,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (s. lg., 1H), 7,91 - 8,12 (m, 3H), 7,64 (s. lg., 1H), 7,46 (d, J = 7,53 Hz, 1H), 7,20 (s. lg., 1H), 5,57 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 4,08 - 4,36 (m, 2H), 4,00 (s. lg., 1H), 3,83 - 3,92 (m, 3H), 3,47 - 3,75 (m, 4H), 328 (s. lg., 2H), 2,37 - 2,62 (m, 2H), 226 (s. lg., 1H), 1,84 - 2,07 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 0,95 - 124 (m, 4H). 137 (S)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă LCMS: Tr 1,36 min, m/z 570,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,40 (s. lg., 1H), 7,98 (d, J = 5,27 Hz, 3H), 7,62 (s. lg., 1H), 7,46 (s. lg., 1H), 7,18 (s. lg., 1H), 5,60 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,26 - 4,45 (m, 1H), 4,02 - 420 (m, 1H), 3,89 (s. lg., 3H), 3,39 (s. lg., 1H), 3,11 (s. lg., 2H), 224 (s. lg., 1H), 1,97 (s. lg., 1H), 1,52 (s, 9H). 138* 5-(terţ-butil)-N-((S)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,90 min, m/z 572,0. 1H RMN (300MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,56 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 4H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 2H), 3,27 - 3,07 (m, 2H), 2,36 - 2,14 (m, 2H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 12H). 139* 5-(terţ-butil)-N-((S)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S*)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,90 min, m/z 572,0. 1H RMN (300MHz, METANOL-d4) δ: 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,57 (br d, J=8,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 4H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 2H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 12H). 140 1-(5-(terţ-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzo[d]azepină-3- carboxilat de terţ-butil ESI-MS (M+H)+: 588,10. 1H RMN (400MHz, CLOROFORM-d) δ: 8,44 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,79 (m, 3H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,06 (d, J=5,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,37 - 4,18 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (br d, J=13,3 Hz, 1H), 3,31 - 3,11 (m, 2H), 3,05 (br dd, J=6,5, 13,6 Hz, 1H), 1,56 - 1,33 (m, 18H). 141 (S)-5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă LCMS: Tr 0,87 min, m/z 544,3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ: 8,39 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,85 - 8,03 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 7,28 Hz, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 2,21 - 3,29 (m, 6H), 1,47 (s, 9H). 142 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 570,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85-7,79 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,14-5,13 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,36-3,23 (m, 3H), 3,15-3,09 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). 143 5-(terţ-butil)-N-(3-((S)-2-hidroxipropil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,95-8,79 (m, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,39-2,43 (m, 8H), 1,43 (s, 9H), 1,23-1,21 (m, 3H). 144 5-(terţ-butil)-N-(3-((R)-2-hidroxipropil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 5,26-5,24 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,70-2,56 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,26-1,23 (m, 3H). 145 5-(terţ-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 572,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,41-3,25 (m, 5H), 2,92-2,67 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). 146 5-(terţ-butil)-N-(3-(3-hidroxipropil)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 545,7. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 5H), 3,32-3,15 (m, 3H), 2,90-2,67 (m, 5H), 2,45-2,42 (m, 1H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H). 147 5-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-metil-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 536,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43-8,42 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,60-5,56 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 5H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 5H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H). 148 5-(3,3-difluorociclobutil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 566,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,88 (br, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,61-5,57 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81-3,60 (m, 3H), 3,38-3,04 (m, 6H), 2,95-2,78 (m, 3H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H). 149 (R)-5-(terţ-butil)-N-(8-(2-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 558,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59-5,55 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 4H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67-2,62 (m, 4H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,52 (s, 9H). 150 5-(terţ-butil)-N-(8-hidroxi-2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 503,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 3H), 7,76-7,59 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,24-1,96 (m, 4H), 1,49-1,44 (m, 9H). 151 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 501,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,09-1,86 (m, 5H), 1,54 (s, 9H), 1,49-1,43 (m, 1H). 152 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 513,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,57 (d, J=7,94 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,40 (d, J=5,49 Hz, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,32 (d, J=7,94 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4,88 Hz, 1H), 5,26 (t, J=8,85 Hz, 1H), 4,05 (t, J=7,33 Hz, 2H), 3,17 (s, 4H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,54 - 2,51 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 3H), 1,88 - 1,68 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,36 - 1,26 (m, 1H). 153 (R)-5-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 555,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,56 (d, J=8,55 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,43 (d, J=5,49 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 5,25 (brt, J=8,85 Hz, 1H), 3,95 (s, 3 H), 2,99 - 2,86 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 - 1,25 (m, 1H). 154 (R)-1-(terţ-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă ESI-MS (M+H)+: 485,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17-8,15 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,13-6,09 (m, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 4H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,71 (s, 9H), 1,63-1,55 (m, 1H). * indică faptul că stereochimia în centrul chiral este arbitrar atribuită. **indică faptul că stereochimia relativă în cei doi centri chirali pentru amestecul racemic este arbitrar atribuită, adică, configuraţia trans sau cis la un centru chiral faţă de celălalt centru chiral este arbitrar atribuită.
Exemplul 155.Testul kinazei BTK in vitro: TESTUL BTK-POLIGAT-LS
Scopul testului BTK in vitro este de a determina potenţa compusului împotriva BTK prin măsurarea IC50. Inhibarea compusului este măsurată după monitorizarea cantităţii de fosforilare a unei peptide poliGAT marcată cu fluoresceină (Invitrogen PV3611) în prezenţă de enzimă BTK activă (Upstate 14-552), ATP, şi inhibitor. Reacţia kinazei BTK a fost efectuată într-o placă cu 96 de godeuri neagră (costar 3694). Pentru un test tipic, o alicotă de 24 pL dintr-un amestec de referinţă de ATP/peptidă (concentraţie finală; ATP 10 µM, poliGAT 100 nM) în tampon de kinază (10 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM MgCl2, 200 µM Na3PO4, 5 mM DTT, 0,01% Triton X-100, şi 0,2 mg/ml cazeină) este adăugată în fiecare godeu. Apoi, este adăugat I pL dintr-o titrare a compusului 40X, de 4 ori, în solvent de DMSO 100%, urmată de adiţia a 15 uL de mix enzimatic de BTK în 1X tampon de kinază (cu o concentraţie finală de 0,25 nM). Testul este incubat timp de 30 minute înainte de a fi stopat cu 28 pL dintr-o soluţie de EDTA cu 50 mM. Alicotele (5 uL) din reacţia kinazei sunt transferate într-o placă cu 384 de godeuri albă de volum mic (Coming 3674), şi se adaugă 5 pL dintr-un tampon de detecţie 2X (Invitrogen PV3574, cu anticorp Tb-PY20 4 nM, Invitrogen PV3552). Placa este acoperită şi incubată timp de 45 minute la temperatura camerei. Sunt măsurate fluorescenţa rezolvată în timp (TRF) pe Molecular Devices M5 (excitaţie de 332 nm; emisie de 488 nm; emisie de fluorescenţă de 518 nm). Valorile IC50 sunt calculate utilizând o funcţie cu patru parametri, 100% activitate enzimatică fiind determinată din martorul cu DMSO şi 0% activitate din martorul cu EDTA.
Tabelul 1 prezintă activitatea compuşilor selectaţi din prezenta invenţie în testul kinazei Btk in vitro, în care fiecare număr de compus corespunde numerotării compuşilor stabilită în Exemplele 1-154 din prezenta. "†" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 1000 nM şi mai mare de 10 nM; "††" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 10 nM şi mai mare de 1 nM; şi "†††" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 1 nM.
Tabelul 1.
IC50 (nM) Nr. compus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24a, 25, 26a, 26b, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36a, 37, 38, 39, 40, 41, 42a, 44, 54, 55, 58, 59, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89a, 90, 91, 92, 93, 96, 97, 98, 99, 101, 102, 105, 106, 107, 111, 112, 114, 117, 119a, 116, 121, 122, 124, 125, 127, 135, 149, 150, 152, 153, 43, 45, 46, 47, 49, 48, 50, 51, 52, 53, 56, 57, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 69, 74, 94, 95, 100, 103, 110, 113, 115, 123, 126, 128, 129, 130, 131, 14b, 24b, 36b, 85, 89b, 108, 109, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 139, 141
Exemplul 156.Testul PD in vitro în sângele integral uman
Sânge uman venos heparinizat a fot achiziţionat de la Bioreclamation, Inc. sau SeraCare Life Sciences şi transportat peste noapte. Sângele integral a fost introdus cu alicota într-o placă cu 996 de godeuri şi "contaminat" cu diluţii în serie ale compusului de test în DMSO sau cu DMSO fără medicament. Concentraţia finală de DMSO în toate godeurile a fost de 0,1%. Placa a fost incubată la 37°C timp de 30 min. Tampon de liză conţinând inhibitori ai proteazei şi fosfatazei s-a adăugat în probele care conţin medicament şi în una dintre probele care conţin doar DMSO (+PPi, martor crescut), în timp ce tamponul de liză conţinând inhibitori ai proteazei s-a adăugat în celelalte probe care conţin doar DMSO (-PPi, martor scăzut). Toate probele de sânge integral lizate au fost supuse la metoda de captare a BTK totale şi detecţie a fosfotirozinei descrisă în US20160311802. Valorile ECL au fost reprezentate grafic în Prism şi s-a utilizat o curbă cu cea mai bună potrivire cu restricţii pe maximul şi minimul definite de martorii +PPi crescut şi -PPi scăzut, pentru a estima concentraţia compusului de test care are ca rezultat o inhibare de 50% a semnalului ECL prin interpolare.
Tabelul 2 prezintă activitatea compuşilor selectaţi din prezenta invenţie în testul pBTK, în care fiecare număr de compus corespunde numerotării compuşilor stabilită în Exemple 1-154 descrise în prezenta. "†" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 10.000 nM dar mai mare de 500 nM, "††" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 500 nM dar mai mare de 100 nM; şi "†††" reprezintă un IC50 mai mic sau egal cu 100 nM.
Tabelul 2
IC50 (nM) Nr. compus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24a, 25, 26a, 26b, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36a, 37, 39, 40, 41, 42a, 44, 56, 58, 60, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 89a, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 104, 105, 106, 107, 110, 111, 112, 113, 114, 119a, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 152, 38, 42b, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 57, 59, 61, 66, 69, 70, 74, 102, 103, 115, 117, 118a, 118b, 127, 128, 129, 130, 131, 132 14b, 24b, 36b, 43, 50, 85, 89b, 108, 109, 116, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 153,

Claims (21)

1. Compus reprezentat de următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compus conform revendicării 1, în care compusul este reprezentat de următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
3. Formă A cristalină de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă conform revendicării 2, în care forma cristalină este caracterizată prin cel puţin trei vârfuri ale difracţiei cu raze X pe pulbere (PXRD) la 20 de unghiuri selectate dintre 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° şi 22,4°.
4. Formă A cristalină conform revendicării 3, în care: forma cristalină este caracterizată prin cel puţin patru vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° şi 22,4°.
5. Formă A cristalină conform revendicării 3, în care forma cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° şi 22,4°.
6. Formă A cristalină conform revendicării 3, în care forma cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri de 4,3°, 5,7°, 7,9°, 8,7°, 9,7°, 11,9°, 13,1°, 14,8°, 15,2°, 16,1°, 17,0°, 17,8°, 18,2°, 19,0°, 20,5°, 21,2°, 22,4°, 22,8°, 23,8°, şi 25,6°.
7. Formă A cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-6, în care Forma A cristalină este caracterizată prin o temperatură de topire de 186,0 °C ± 2 °C determinată prin analiza de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC).
8. Formă A cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-6, în care forma cristalină are un profil DSC care este în mod substanţial acelaşi cu profilul DSC prezentat în FIG. 2.
9. Formă A cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-8, în care Forma A cristalină este un hidrat.
10. Formă G cristalină de (R)-1-(terţ-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamidă conform revendicării 2, în care forma cristalină este caracterizată prin cel puţin trei vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° şi 21,8°.
11. Formă G cristalină conform revendicării 10, în care: forma cristalină este caracterizată prin cel puţin patru vârfuri PXRD la 20 de unghiuri selectate dintre 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° şi 21,8°.
12. Formă G cristalină conform revendicării 10, în care forma cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° şi 21,8°.
13. Formă G cristalină conform revendicării 10, în care forma cristalină este caracterizată prin vârfuri PXRD la 20 de unghiuri de 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8°, şi 34,2°.
14. Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 10-13, în care Forma G cristalină are o temperatură de topire de 217,3 °C ± 2 °C determinată prin analiza de calorimetrie cu scanare diferenţială (DSC).
15. Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 10-13, în care Forma G cristalină are un profil DSC care este în mod substanţial acelaşi cu profilul DSC prezentat în FIG. 5.
16. Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 10-15, în care Forma G cristalină este un anhidrat.
17. Formă A cristalină sau Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-16, în care Forma A cristalină sau Forma G cristalină este cel puţin 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% sau 99,9% pură.
18. Compoziţie farmaceutică cuprinzând (i) un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, (ii) o Formă A cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-9 şi 17, sau (iii) o Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 10-17, şi un excipient acceptabil farmaceutic.
19. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, o Formă A cristalină conform oricăreia dintre revendicările 3-9 şi 17, sau o Formă G cristalină conform oricăreia dintre revendicările 10-17 pentru utilizare într-o metodă de tratare a unei tulburări receptive la inhibarea tirozin kinazei Bruton la un subiect.
20. Compus, Formă A cristalină, sau Formă G cristalină pentru utilizare conform revendicării 19, în care tulburarea este o tulburare autoimună.
21. Compus, Formă A cristalină, sau Formă G cristalină pentru utilizare conform revendicării 19, în care tulburarea autoimună este scleroză multiplă.
MDE20200193T 2017-04-14 2018-04-13 Analogi de benzoazepină ca agenți de inhibare pentru tirozin kinaza Bruton MD3609886T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762485745P 2017-04-14 2017-04-14
PCT/US2018/027415 WO2018191577A1 (en) 2017-04-14 2018-04-13 Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3609886T2 true MD3609886T2 (ro) 2024-07-31

Family

ID=62092333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200193T MD3609886T2 (ro) 2017-04-14 2018-04-13 Analogi de benzoazepină ca agenți de inhibare pentru tirozin kinaza Bruton

Country Status (37)

Country Link
US (5) US10227341B2 (ro)
EP (2) EP4249071A3 (ro)
JP (3) JP7145874B2 (ro)
KR (2) KR20230164247A (ro)
CN (2) CN110621670B (ro)
AR (2) AR111594A1 (ro)
AU (3) AU2018253209B2 (ro)
BR (1) BR112019021399A2 (ro)
CA (1) CA3058774A1 (ro)
CL (1) CL2019002900A1 (ro)
CO (1) CO2019012571A2 (ro)
CR (2) CR20190517A (ro)
DK (1) DK3609886T3 (ro)
EA (1) EA201992354A1 (ro)
ES (1) ES2975769T3 (ro)
FI (1) FI3609886T3 (ro)
HR (1) HRP20240361T1 (ro)
HU (1) HUE066253T2 (ro)
IL (3) IL269933B (ro)
JO (1) JOP20190233A1 (ro)
LT (1) LT3609886T (ro)
MA (1) MA50013B1 (ro)
MD (1) MD3609886T2 (ro)
MX (1) MX2023000812A (ro)
PE (2) PE20200740A1 (ro)
PH (1) PH12019502334A1 (ro)
PL (1) PL3609886T3 (ro)
PT (1) PT3609886T (ro)
RS (1) RS65386B1 (ro)
SA (1) SA519410292B1 (ro)
SG (1) SG11201909224QA (ro)
SI (1) SI3609886T1 (ro)
SM (1) SMT202400166T1 (ro)
TW (2) TWI790227B (ro)
UA (1) UA127347C2 (ro)
WO (1) WO2018191577A1 (ro)
ZA (1) ZA202306172B (ro)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2932608C (en) 2013-12-11 2023-02-14 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
JP7476214B2 (ja) * 2018-10-15 2024-04-30 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の結晶多形
DE112019004803T5 (de) 2018-10-22 2021-07-08 Murata Manufacturing Co., Ltd. Ventil und gassteuervorrichtung
WO2020232330A1 (en) * 2019-05-15 2020-11-19 Biogen Ma Inc. Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
WO2022140246A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022212893A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 Biogen Ma Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
JP2024544529A (ja) 2021-11-10 2024-12-03 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤
JP2023140319A (ja) 2022-03-22 2023-10-04 アッヴィ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
WO2024245577A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a reversible btk inhibitor
WO2024245578A1 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Netherlands Translational Research Center Holding B.V. Therapeutic combinations of an irreversible btk inhibitor and a macrocyclic reversible btk inhibitor

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
KR101701109B1 (ko) 2007-10-05 2017-02-13 베라스템, 인코포레이티드 피리미딘 치환된 퓨린 유도체
EP2253618A1 (en) 2008-02-27 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
PT2473049T (pt) * 2009-09-04 2019-03-04 Sunesis Pharmaceuticals Inc Inibidores de tirosina quinase de bruton
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
BR112014001255B1 (pt) 2011-07-19 2019-07-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Composto, uso de um composto, combinação, composição farmacêutica, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto
TWI638815B (zh) * 2013-02-15 2018-10-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（一）
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
MX2016005054A (es) 2013-10-21 2016-07-19 Merck Patent Gmbh Compuestos heteroarilo como inhibidores de tirosina cinasa de bruton (bkt) y usos de los mismos.
CA2932608C (en) 2013-12-11 2023-02-14 Biogen Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
AU2015328285B2 (en) * 2014-10-06 2019-07-18 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as BTK inhibitors and uses thereof
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230164247A (ko) 2023-12-01
TWI846229B (zh) 2024-06-21
EP4249071A2 (en) 2023-09-27
US10189829B2 (en) 2019-01-29
CN110621670B (zh) 2023-09-15
DK3609886T3 (da) 2024-03-18
MA50013A (fr) 2020-07-08
US20230147490A1 (en) 2023-05-11
SI3609886T1 (sl) 2024-05-31
CL2019002900A1 (es) 2020-01-24
AU2022218560B2 (en) 2024-04-04
AU2024204241A1 (en) 2024-07-11
ES2975769T3 (es) 2024-07-15
TW202315870A (zh) 2023-04-16
PH12019502334A1 (en) 2020-09-21
IL294175B1 (en) 2024-12-01
SMT202400166T1 (it) 2024-07-09
SA519410292B1 (ar) 2023-03-12
JP2025020247A (ja) 2025-02-12
ZA202306172B (en) 2024-11-27
JP2020516659A (ja) 2020-06-11
IL269933A (ro) 2019-11-28
AU2022218560A1 (en) 2022-09-15
PL3609886T3 (pl) 2024-05-13
CN110621670A (zh) 2019-12-27
AU2018253209B2 (en) 2022-06-02
US10227341B2 (en) 2019-03-12
EA201992354A1 (ru) 2020-03-10
RS65386B1 (sr) 2024-04-30
MA50013B1 (fr) 2024-05-31
PT3609886T (pt) 2024-04-11
JP2022180498A (ja) 2022-12-06
CA3058774A1 (en) 2018-10-18
HRP20240361T1 (hr) 2024-06-07
US20210340135A1 (en) 2021-11-04
FI3609886T3 (fi) 2024-03-26
BR112019021399A2 (pt) 2020-04-28
LT3609886T (lt) 2024-04-10
CO2019012571A2 (es) 2020-01-17
EP4249071A3 (en) 2024-01-24
US10961237B2 (en) 2021-03-30
WO2018191577A1 (en) 2018-10-18
TW201841909A (zh) 2018-12-01
CR20190517A (es) 2020-02-13
KR20190139926A (ko) 2019-12-18
US20200239459A1 (en) 2020-07-30
US11427577B2 (en) 2022-08-30
IL316713A (en) 2024-12-01
PE20200740A1 (es) 2020-07-24
KR102607900B1 (ko) 2023-11-29
JOP20190233A1 (ar) 2019-10-02
US20180297992A1 (en) 2018-10-18
TWI790227B (zh) 2023-01-21
SG11201909224QA (en) 2019-11-28
AR129632A2 (es) 2024-09-11
EP3609886B1 (en) 2024-02-07
IL294175A (en) 2022-08-01
AU2018253209A1 (en) 2019-10-31
AR111594A1 (es) 2019-07-31
PE20240930A1 (es) 2024-04-30
JP7581294B2 (ja) 2024-11-12
US20180362522A1 (en) 2018-12-20
US11858926B2 (en) 2024-01-02
IL269933B (en) 2022-07-01
EP3609886A1 (en) 2020-02-19
UA127347C2 (uk) 2023-07-26
CR20230539A (es) 2024-04-08
MX2023000812A (es) 2023-02-27
JP7145874B2 (ja) 2022-10-03
CN117567453A (zh) 2024-02-20
HUE066253T2 (hu) 2024-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11858926B2 (en) Inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase
KR20230142745A (ko) Cdk2 억제제 및 그의 사용 방법
EP3883925A1 (en) Cyclic ureas
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
EP4429770A1 (en) Btk inhibitors
EA040817B1 (ru) Аналоги бензоазепина в качестве ингибирующих агентов для тирозинкиназы брутона
EA047837B1 (ru) Аналоги бензоазепина в качестве ингибирующих агентов для тирозинкиназы брутона