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ES2975769T3 - Análogos de benzoazepina como agentes inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton - Google Patents

Análogos de benzoazepina como agentes inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton Download PDF

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ES2975769T3
ES2975769T3 ES18721632T ES18721632T ES2975769T3 ES 2975769 T3 ES2975769 T3 ES 2975769T3 ES 18721632 T ES18721632 T ES 18721632T ES 18721632 T ES18721632 T ES 18721632T ES 2975769 T3 ES2975769 T3 ES 2975769T3
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Bin Ma
Robin Prince
Isaac Marx
Joseph Lyssikatos
Fengmei Zheng
Matthew Peterson
Daniel Patience
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Biogen MA Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y métodos para su producción y compuestos de fórmula (I) para usar en el tratamiento de una enfermedad que responde a la inhibición de la tirosina de Bruton. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de benzoazepina como agentes inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación, bajo 35 U.S.C. §119(e), de la Solicitud Provisional de EE. UU. No. 62/485,745, presentada el 14 de abril de 2017.
Campo de la invención
Se proporcionan ciertos agentes que inhiben la tirosina cinasa de Bruton (Btk) y métodos para fabricar y usar dichos agentes.
Antecedentes de la invención
Las proteínas cinasas son una gran familia multigénica que consiste en más de 500 proteínas que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y tratamiento de varias enfermedades de seres humanos en oncología, neurología e inmunología. Las cinasas Tec son tirosina cinasas no receptoras que consisten en cinco miembros (Tec (tirosina cinasa expresada en el carcinoma hepatocelular), Btk (tirosina cinasa de Bruton), Itk (cinasa de células T inducible por interleucina-2 (IL-2), también conocida como Emt o Tsk), Rlk (linfocito cinasa en reposo, también conocida como Txk) y Bmx (gen de tirosina cinasa de médula ósea en el cromosoma X, también conocido como Etk) y se expresan principalmente en células hematopoyéticas, aunque la expresión de Bmx y Tec ha sido detectada en células endoteliales y hepáticas. Las cinasas Tec (Itk, Rlk y Tec) se expresan en células T y todas se activan aguas abajo del receptor de células T (TCR). Btk es un mediador aguas abajo de la señalización de los receptores de células B (BCR) que participa en la regulación de la activación, proliferación y diferenciación de las células B. Más específicamente, Btk contiene un dominio PH que se une al fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). La unión de PIP3 induce a Btk para fosforilar la fosfolipasa C (PLCy), que a su vez hidroliza PIP2 para producir dos mensajeros secundarios, inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), que activan la proteína cinasa PKC, que luego induce la señalización adicional de células B. Las mutaciones que desactivan la actividad enzimática de Btk dan lugar al síndrome XLA (agammaglobulinemia ligada al X), una inmunodeficiencia primaria. Teniendo en cuenta los roles críticos que las cinasas Tec desempeñan en la señalización tanto de células B como de células T, las cinasas Tec son objetivos de interés para trastornos autoinmunes.
En consecuencia, existe una gran necesidad en la técnica de inhibidores efectivos de Btk.
Los documentos US 2016/311802 y US 2016/096834 describen compuestos y composiciones de los mismos que son útiles como inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton.
Compendio
En un primer aspecto, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una primera realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
El anillo A es un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contiene 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde dicho heteroarilo monocíclico de 5 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R<1>;
Q<1>, Q<2>y Q<3>son cada uno, independientemente, seleccionados de O, N(R<2>) y CH-R<3>, en donde al menos dos de Q<1>, Q<2>y Q<3>son C-R<3>;
W se selecciona de CH y N;
Y se selecciona de CH y N;
R<1>en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros, en donde dicho alquilo C1-6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R<10>;
R<10>en cada aparición se selecciona independientemente de halo, -CN, alquilo C1-6 y carbociclilo de 3 a 5 miembros;
R<2>se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, -CN, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -S(O)2R2a, y -S(O)2N(R2a)2, en donde dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R<20>;
R2a en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R<20>;
R<20>en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)<2>R20a, -C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)<2>, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)<2>R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2, y -S(O)<2>N(R20a)<2>;
R20a en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;
R<3>se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)<2>R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)<2>, -N(R3a)S(O)<2>R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)<2>, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, y -S(O)2N(R3a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más R<30>;
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, en donde dicho alquilo C-i<-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros en cada aparición están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R<30>;
R<30>en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)<2>R30a, -C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)<2>, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)<2>R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 y -S(O)<2>N(R30a)<2>;
R30a en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros;
R<4>se selecciona de H y alquilo C1.6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<5>se selecciona de H y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más halo;
R<6>se selecciona de H y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más halo; o
R<5>y R<6>, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más R<50>; y
R<50>es alquilo C1-6.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención como se define mediante las presentes reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye el uso de al menos un compuesto como se define mediante las presentes reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk. En una realización, también se proporciona un compuesto como se define mediante las presentes reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk.
Otras características o ventajas serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, y también de las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de la forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
La FIG. 2 representa los perfiles de análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol)-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
La FIG. 3A muestra el espectro de<13>C-RMN en solución de la Forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. La FIG. 3B muestra el espectro de<13>RMN en estado sólido de la Forma A cristalina.
La FIG. 4 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de la Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il))amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
La FIG. 5 representa los perfiles de análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA) de la Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol)-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
La FIG. 6A muestra el espectro de<13>C-RMN en solución de la Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. La FIG. 6B muestra el espectro de 13RMN en estado sólido de la Forma G cristalina.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que se describen en este documento, pueden tener actividad como moduladores de Btk. En particular, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables que se describen en este documento pueden ser inhibidores de Btk.
En una segunda realización, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q1, Q2 y Q3 son cada uno independientemente CH-R3 y las definiciones para las otras variables son como se definen en la primera realización.
En una tercera realización, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q2 es N(R2), Q1 y Q3 son cada uno independientemente CH-R3, y las definiciones para las otras variables son como se define en la primera realización.
En una cuarta realización, que no es parte de la presente invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q3 es N(R2), Q1 y Q2 son cada uno independientemente CH-R3, y las definiciones de las otras variables son como se define en la primera realización.
En una quinta realización, que no es parte de la presente invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q1 es O, Q2 y Q3 son cada uno independientemente CH-R3; y las definiciones de las otras variables son como se define en la primera realización.
En una sexta realización, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, W es CH; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta realización.
En una séptima realización, el compuesto está representado por la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Y es N; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta realización.
En una octava realización, el compuesto de la presente invención se representa mediante una cualquiera de las siguientes fórmulas:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y las definiciones de las variables son como se definen en la primera realización.
En una novena realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A se selecciona de 1,2,3 oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadizol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos R1; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima u octava realización.
En una décima realización, los compuestos están representados por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el anillo A está representado por una de las siguientes fórmulas:
y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima u octava realización.
En una undécima realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R<1>en cada aparición es independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-5; en donde dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-5 están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<10>;
R<10>en cada aparición se selecciona independientemente de halo, -CN y alquilo C1-6; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena o décima realización.
En una duodécima realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R<1>en cada aparición es independientemente alquilo C1-4, ciclopropilo o ciclobutilo; en donde dicho alquilo C1-4, ciclopropilo y ciclobutilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<10>;
R<10>en cada aparición se selecciona independientemente de halo, -CN y alquilo C1-3; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena o décima realización.
En una decimotercera realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R<1>en cada aparición se selecciona independientemente de -C(CH<3>)<3>, -CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<2>CHF<2>, -C(CH<3>)<2>CF<3,>-C(<c>H3)2CH2F, -C(CH3)2CN, 1-metilciclopropilo, ciclobutilo y 3,3-difluorociclobutilo; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena o décima realización.
En una decimocuarta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<1>es C(CH3)3; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena o décima realización.
En una decimoquinta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R<2>se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, -C(O)R2a, -C(O)2R2a y -S(O)2R2a, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<20>;
R2a en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros, y heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros saturado en cada aparición están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R<20>;
R<20>en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, halo, -CN, -N(R20a)2 y -OR20a;
R20a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6;
y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera o decimocuarta realización. En una decimosexta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R<2>se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros seleccionado de azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tienilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxanilo, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, y -S(O)2R2a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<20>;
R2a es alquilo C1-6 opcional e independientemente sustituido con uno a tres R20;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, halo, -N(R20a)2 y -OR20a;
R20a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-3; y
las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta o decimoquinta realización.
En una decimoséptima realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R2 se selecciona de H, alquilo C1-6, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, y -S(O)2R2a, en donde dichos alquilo C1-6, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<20>;
R2a es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un R20;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, halo, -N(R20a)2 y -OR20a;
R20a en cada aparición es independientemente H o metilo;
las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta o decimoquinta realización.
En una decimoctava realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<2>se selecciona de -H, -SO2CH3, -C(=O)OC(CH<3>)<3>, -C(=O)CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3,
y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta o decimoquinta realización.
En una decimonovena realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<2>se selecciona de -CH2CHF2, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>OH, -CH<2>CH(CH<3>)OH, -CH<2>CH<2>OCH<3>,
CM /Oi
En una vigésima realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R<3>se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros, halo, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, y -SR3a, en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6 y heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R<30>;
R3a en cada aparición es independientemente H o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada aparición está opcional e independientemente sustituido con un R<30>;
R<30>en cada aparición se selecciona independientemente de alquilo C1-6;
y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava o decimonovena realización.
En una vigesimoprimera realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<3>se selecciona de H, halo y -OR3a; R3a es independientemente H o alquilo C1-3; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava o decimonovena realización.
En una vigesimosegunda realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<3>se selecciona de H, F y -OH; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava o decimonovena realización.
En una vigesimotercera realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<4>es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera o vigesimosegunda realización.
En una vigesimocuarta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<4>es H o metilo; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera o vigesimosegunda realización. En una vigesimoquinta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<5>es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera, vigesimosegunda, vigesimotercera o vigesimocuarta realización.
En una vigesimosexta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<5>es H, metilo, etilo o isopropilo; y las definiciones de las otras variables son como se define en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera, vigesimosegunda, vigesimotercera o vigesimocuarta realización.
En una vigesimoséptima realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<6>es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoro; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera, vigesimosegunda, vigesimotercera, vigesimocuarta, vigesimoquinta realización o vigesimosexta realización.
En una vigésima octava realización, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<6>es H, metilo o trifluorometilo; y las definiciones de las otras variables son las definidas en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera, vigesimosegunda, vigesimotercera, vigesimocuarta, vigesimoquinta o vigesimosexta realización.
En una vigesimonovena realización que no es parte de la invención, el compuesto está representado por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') o (V'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<5>y R<6>junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con un R<50>; R<50>es un alquilo C1-3; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera, decimocuarta, decimoquinta, decimoséptima, decimoctava, decimonovena, vigésima, vigesimoprimera, vigesimosegunda, vigesimotercera o vigesimocuarta realización. En una realización más específica, el anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros es pirrolidina, piperazina o N-metilpiperazina.
En una trigésima realización, el compuesto está representado por las siguientes fórmulas:
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
el anillo A está representado por una de las siguientes fórmulas:
R2 es alquilo C1-6, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres R20;
R<20>para cada aparición es independientemente halo o -OR20a;
R20a H o alquilo C1-3;
R<3>es H; y
R<5>es H o alquilo C1-3.
En una trigésima primera realización, el compuesto está representado por las fórmulas (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA') o (VA'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<1>es terc-butilo; y las definiciones de las otras variables son como se define en la trigésima realización.
En una trigésima segunda realización, el compuesto está representado por la fórmula (IIA) o (IIA'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<2>es
-CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, o -CH2C(CH3)OH; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la trigésima o trigésimo primera realización.
En una trigésima tercera realización, el compuesto está representado por las fórmulas (IVA) a (IVA'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<3>es H; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la trigésima o trigésima primera realización.
En una trigésima cuarta realización, el compuesto está representado por las fórmulas (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA') o (VA'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R<5>es metilo o isopropilo; y las definiciones de las otras variables son como se definen en la trigésima, trigésima primera, trigésima segunda o trigésima tercera realización.
En una trigésima quinta realización, el compuesto de la presente invención se selecciona de:
1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3- trriazol-4-carboxamida, y
(R)-1 -(terc-butil)-N-(8-(2-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-trriazol-4-carboxamida,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona formas cristalinas de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 27).
Tal como se usa en este documento, el término "cristalina" se refiere a una forma sólida que tiene una estructura cristalina en la que las moléculas individuales tienen una configuración química bloqueada regular y muy homogénea.
Forma A
En una realización, la presente invención proporciona la Forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3triazol-4-carboxamida.
En un aspecto, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, o al menos cinco picos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) a ángulos 20 seleccionados de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° y 22,4°. En una realización, la Forma A cristalina se caracteriza por picos de difracción de rayos X en polvo a ángulos 20 seleccionados de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° y 22,4°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma A cristalina tienen una intensidad relativa de al menos 5%, al menos 10% o al menos 15%. En otra realización, la Forma A cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, al menos trece, al menos catorce, al menos quince, al menos dieciséis, al menos diecisiete, o al menos diecinueve picos PXRD a ángulos 20 seleccionados de 4,3°, 5,7°, 7,9°, 8,7°, 9,7°, 11,9°, 13,1°, 14,8°, 15,2°, 16,1°, 17,0°, 17,8°, 18,2°, 19,0°, 20,5°, 21,2°, 22,4°, 22,8°, 23,8° y 25,6°. Como se usa en este documento, la expresión "intensidad relativa" se refiere a una relación de la intensidad máxima para el pico de interés frente a la intensidad máxima para el pico más grande.
En otro aspecto, la Forma A cristalina tiene un patrón PXRD que es sustancialmente el mismo que el patrón PXRD mostrado en la FIG. 1.
En un aspecto, la Forma A cristalina tiene un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que es sustancialmente el mismo que el perfil DSC mostrado en la FIG. 2. En particular, la Forma A cristalina se caracteriza por una temperatura de inicio a 175,6°C ± 2°C en el perfil DSC. En una realización, la Forma A cristalina tiene una temperatura de fusión de 186°C ± 2°C.
En un aspecto, la Forma A cristalina tiene un perfil TGA que es sustancialmente el mismo que el perfil TGA mostrado en la FIG. 2. En particular, el perfil t Ga indica que la Forma A cristalina es un hidrato.
Como se usa en este documento, "hidrato" se refiere a un aducto sólido cristalino que contiene (R)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y cantidades estequiométricas o no estequiométricas de agua incorporada dentro de la estructura cristalina. Las técnicas conocidas en la técnica para determinar la cantidad de agua presente incluyen, por ejemplo, el análisis por TGA y el análisis Karl Fisher (KF).
En otro aspecto, la Forma A cristalina tiene un espectro 13C-RMN en estado sólido que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 3B. En una realización, la Forma A cristalina se caracteriza por desplazamientos químicos a 143,7 ppm y/o 134,4 ppm en el espectro 13C-RMN en estado sólido. El espectro de la forma A muestra señales más amplias sin mostrar señales duplicadas claras. El espectro de la Forma A también sugiere que puede haber dos moléculas independientes con geometría diferente. En otras realizaciones, la Forma A cristalina se caracteriza por desplazamientos químicos en el espectro 13C-RMN en estado sólido como se muestra en la Tabla 3.
En algunas realizaciones, la Forma A cristalina se caracteriza mediante, por ejemplo, PXRD, DSC, TGA o 13C-RMN descritos anteriormente o cualquier combinación de los mismos. En una realización, la Forma A cristalina se caracteriza por PXRD solo o PXRD en combinación con uno o más de DSC, TGA y 13C-RMN descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, la Forma A cristalina tiene al menos un 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9% de pureza. La pureza de la Forma A se determina dividiendo el peso de la Forma A cristalina en una composición que comprende el compuesto (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol)4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida entre el peso total del compuesto en la composición. En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, en donde al menos 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9% en peso del compuesto en la composición es la Forma A cristalina del compuesto.
En una realización, la presente invención proporciona un método para preparar la Forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. Tal método incluye, p. ej., formar la Forma A cristalina a partir de una suspensión que comprende (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y etanol (EtOH). En una realización, el método comprende agitar la suspensión que contiene (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y EtOH a temperatura ambiente durante 1 hora a 1 semana, p. ej., 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas ó 48 horas.
Forma G
En una realización, la presente invención proporciona la Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida.
En un aspecto, la Forma G cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° y 21,8°. En una realización, la Forma G cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° y 21,8°. En algunas realizaciones, los picos descritos anteriormente para la Forma G cristalina tienen una intensidad relativa de al menos 5%, al menos 10% o al menos 15%, En otra realización, la Forma G cristalina se caracteriza por al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once, al menos doce, o al menos trece picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8° y 34,2 °. En otra realización, la Forma G cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8° y 34,2°.
En otro aspecto, la Forma G cristalina tiene un patrón de PXRD que es sustancialmente el mismo que el patrón de PXRD mostrado en la FIG. 4.
En un aspecto, la Forma G cristalina tiene un perfil DSC que es sustancialmente el mismo que el perfil DSC mostrado en la FIG. 5. En particular, la Forma G cristalina se caracteriza por una temperatura de inicio a 215,4°C ± 2°C en el perfil DSC. En otra realización, la Forma G cristalina tiene una temperatura de fusión de 217°C ± 2°C.
En un aspecto, la Forma G cristalina tiene un perfil de TGA que es sustancialmente el mismo que el perfil de TGA mostrado en la FIG. 5. En particular, el perfil TGA indica que la Forma G cristalina es un anhidrato. "Anhidrato" como se usa en este documento, significa que la forma cristalina no comprende sustancialmente agua en la red cristalina, por ejemplo, menos que 1% en peso como se determina mediante, por ejemplo, análisis de TGA u otro análisis cuantitativo.
En otro aspecto, la Forma G cristalina tiene un espectro 13C-RMN en estado sólido que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 6B. En una realización, la Forma G cristalina se caracteriza por desplazamientos químicos a 147,0 ppm, 146,0 ppm y/o 140,6 ppm en el espectro 13C-RMN en estado sólido. El espectro de la Forma G muestra división de picos (señales duplicadas) en regiones aromáticas cuando se compara con el espectro de 13C-RMN en solución que sugiere que hay dos moléculas independientes en la unidad asimétrica. En otra realización, la Forma G cristalina se caracteriza por desplazamientos químicos en el espectro 13C-RMN en estado sólido como se muestra en la Tabla 3.
En algunas realizaciones, la Forma G cristalina tiene al menos un 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9% de pureza. La pureza de la Forma G se determina dividiendo el peso de la Forma G cristalina en una composición que comprende el compuesto (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol)4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida entre el peso total del compuesto en la composición. En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, en donde al menos 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9% en peso del compuesto en la composición es la Forma G cristalina del compuesto.
En una realización, la presente invención proporciona un método para preparar la Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. Tal método incluye, p. ej., formar la Forma G cristalina a partir de una suspensión que comprende (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y acetato de isopropilo (IPAc). En una realización, el método comprende agitar la suspensión que contiene (R)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y acetato de isopropilo (IPAc) a una temperatura elevada (p. ej., entre 30 °C y 70 °C, entre 40 °C y 60 °C, entre 45 °C y 55 °C, o a 50 °C), durante 1 hora a 1 semana, p. ej., 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas ó 48 horas.
Alternativamente, la Forma G cristalina se puede preparar mediante un método que comprende las etapas de (i) eliminar al menos una porción de diclorometano por destilación de una mezcla que contiene (R)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y diclorometano; (ii) añadir acetato de isopropilo (IPAc) a la mezcla; (iii) calentar la mezcla que contiene IPAc a una temperatura elevada (por ejemplo, entre 50 °C y 70 °C, entre 55 °C y 65 °C ó 60 °C) seguido de enfriamiento a temperatura ambiente (p. ej., 20 °C) para formar una suspensión que contiene el compuesto e IPAc; y (iv) aislar la Forma G cristalina de la suspensión. En una realización, las etapas (i) y (ii) se pueden repetir una o más veces (p. ej., dos, tres, cuatro o cinco veces). En una realización, las etapas (i) y (ii) se repiten hasta que sustancialmente todo (p. ej., al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90% o al menos 95% en volumen) el diclorometano es separado. En una realización, el calentamiento y el enfriamiento en la etapa (iii) pueden repetirse una o más veces (p. ej., dos, tres, cuatro, cinco, diez, quince, veinte o más veces).
Se entenderá que los valores 20 del patrón de PXRD para la Forma A cristalina o la Forma G cristalina pueden variar ligeramente de un instrumento a otro y pueden depender de las variaciones en la preparación de la muestra. Por lo tanto, las posiciones de los picos de PXRD para la Forma A cristalina o la Forma G cristalina no se deben interpretar como absolutas y pueden variar en ± 0,2°.
Como se pretende en este documento, "sustancialmente el mismo patrón de PXRD que se muestra en la FIG. 1", "sustancialmente el mismo patrón de PXRD que se muestra en la FIG. 4", "sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 3B" o "sustancialmente el mismo que el mostrado en la FIG. 6B" significa que para fines comparativos, al menos están presentes el 80%, al menos el 90%, o al menos el 95% de los picos mostrados en la FIG. 1, FIG. 4, FIG. 3B y FIG. 6B. Se debe entender además que, con fines comparativos, está permitida cierta variabilidad en la posición de los picos de los mostrados en la FIG. 1 y en la FIG. 4, tal como ± 0,2°. De manera similar, para fines comparativos, está permitida cierta variabilidad en la posición de los picos de los mostrados en la FIG. 3B y en la FIG. 6B, tal como ± 0,5 ppm.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo ramificado o no ramificado completamente saturado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Se pueden preferir grupos alquenilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 ó 3 dobles enlaces carbono-carbono, o más. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, iso-propenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Se pueden preferir grupos alquinilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 ó 3 triples enlaces carbono-carbono, o más. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en este documento con el prefijo "Cx-xx", en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo CW es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
"Halógeno" o "halo" pueden ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en este documento, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos saturados o insaturados, monocíclicos o bicíclicos (por ejemplo, sistemas de anillos condensados, con puente o espiro) que tiene anillos de 3 a 10 miembros, o en particular anillos de 3 a 8 miembros, anillos de 3 a 7 miembros, anillos de 3 a 6 miembros o anillos de 5 a 7 miembros o anillos de 4 a 7 miembros, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 4 (p. ej., 1, 2, 3 ó 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y en donde C puede estar oxidado (p. ej., C (O)), N puede estar oxidado (p. ej., N (O)) o cuaternizado, y S se puede oxidar opcionalmente a sulfóxido y sulfona. Los anillos heterocíclicos insaturados incluyen anillos de heteroarilo. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en donde N puede estar oxidado (por ejemplo, N (O)) o cuaternizado, y S se puede oxidar opcionalmente a sulfóxido y sulfona. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o monocíclico saturado de 5 a 7 miembros o un anillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o monocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico de 4 a 6 miembros o un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 ó 7 miembros. En otra realización más, un heterociclilo es un anillo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico espiro o puente de 6 a 8 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo y anillos heteroarilo que incluyen azetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo y similares.
La expresión "sistema de anillos condensados", como se usa en este documento, es un sistema de anillos que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo comparten dos átomos del anillo adyacente. Un sistema de anillos condensados puede tener de 9 a 12 miembros en los anillos.
La expresión "sistema de anillo con puente", como se usa en este documento, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos no adyacentes del anillo están conectados (puenteados) por uno o más (preferiblemente de uno a tres) átomos seleccionados de C, N, O o S. Un sistema de anillo con puente puede tener de 6 a 8 miembros en el anillo.
La expresión "sistema de anillos espiro", como se usa en este documento, es un sistema de anillos que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo de los anillos en común. Los sistemas de anillos espiro tienen de 5 a 8 miembros en los anillos.
En una realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos de 4 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo y tetrazinilo.
En otra realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros. Los ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo y ditiinilo. En una realización, un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxinilo. En otra realización, un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros es oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
Como se usa en este documento, el término "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos saturados o insaturados de 3-7 átomos de carbono, 3-5, 3-6, 4-6 ó 5-7 átomos de carbono. El término "carbociclilo" abarca grupos cicloalquilo y grupos aromáticos. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos o espiro completamente saturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono, ó 5-7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos carbociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Los ejemplos de grupos carbocíclicos bicíclicos incluyen biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, triciclo [2.2.1.026]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, ó 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, espiro[2.2]pentanilo y espiro[3.3]heptenilo. En una realización, el carbociclilo es un carbociclilo monocíclico de 4 a 6 miembros. En otra realización, el carbociclilo es un carbociclilo de 3 a 5 miembros. En una realización, el carbociclilo es un cicloalquilo C4-6. En otra realización más, el carbociclilo es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En los casos en que un compuesto proporcionado en este documento sea suficientemente básico o ácido para formar sales estables de ácido o de base no tóxicas, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato o a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, que incluyen sales de hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado que proporcione un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, de calcio) de ácidos carboxílicos.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero son limitarse a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilo sustituido)aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heterocicloalquilaminas, diheterocicloalquilaminas, triheterocicloalquilaminas o di y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y similares. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetil-aminoetanol, trimetamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina o N-etilpiperidina, y similares. Otros derivados de ácidos carboxílicos pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, que incluyen carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas, y similares.
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describen en este documento, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente divulgación, se debe entender que cualquier estructura que no designe la estereoquímica abarca todos los diversos estereoisómeros (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica, o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Es bien conocido en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
Cuando un estereoisómero particular de un compuesto se representa por el nombre o la estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9%. "Pureza estereoquímica" significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.
Cuando un enantiómero particular de un compuesto se representa por el nombre o la estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es de al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9%. "Pureza estereoquímica" significa el porcentaje en peso del enantiómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombra o se representa mediante una estructura, y la estructura indicada o representada abarca más de un estereoisómero (p. ej., como en un par diastereómero), debe entenderse que están incluidos uno de los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcados. Se debe entender además que la pureza estereoisómera de los estereoisómeros nombrados o representados es al menos 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9%. La pureza estereoisómera es el porcentaje en peso de los estereoisómeros deseados abarcados por el nombre o la estructura con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.
Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por una estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene un centro quiral, debe entenderse que el nombre o estructura abarca un enantiómero del compuesto en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas del mismo (tal como una mezcla racémica del compuesto y mezclas enriquecidas en un enantiómero con relación a su isómero óptico correspondiente).
Cuando un compuesto divulgado se nombra o se representa por estructura sin indicar la estereoquímica y, por ejemplo, el compuesto tiene al menos dos centros quirales, debe entenderse que el nombre o estructura abarca un estereoisómero en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas del mismo (tales como mezclas de estereoisómeros, y mezclas de estereoisómeros en los cuales uno o más estereoisómeros están enriquecidos con respecto a los otros estereoisómeros).
Los compuestos divulgados pueden existir en formas tautómeras y mezclas y se contemplan tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
En una realización, los compuestos de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen deuterio.
Otra realización es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en las presentes reivindicaciones, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en este documento pueden usarse para disminuir la actividad de Btk, o para afectar de cualquier otro modo a las propiedades y/o el comportamiento de Btk, por ejemplo, la estabilidad, la fosforilación, la actividad de cinasa, las interacciones con otras proteínas, etc.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para disminuir la actividad enzimática de Btk. En algunas realizaciones, tales métodos incluyen poner en contacto un Btk con una cantidad eficaz de un inhibidor de Btk. Por lo tanto, la presente invención proporciona adicionalmente métodos para inhibir la actividad enzimática de Btk poniendo en contacto Btk con un inhibidor de Btk de la presente invención.
Una realización de la invención incluye al menos un compuesto como se define en las presentes reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de Btk en un sujeto.
En una realización, la presente invención proporciona al menos un compuesto como se define en las presentes reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de trastornos autoinmunes, trastornos inflamatorios y cánceres en un sujeto que lo necesite.
La expresión "trastornos autoinmunes" incluye enfermedades o trastornos que implican una respuesta inmune inapropiada contra antígenos nativos, tales como encefalomielitis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, alopecia areata, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS), anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, penfigoide bulloso (BP), enfermedad celíaca, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre (GBS), enfermedad de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo vulgaris, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjogren, arteritis temporal y granulomatosis de Wegener. La expresión "trastornos inflamatorios" incluye enfermedades o trastornos que implican inflamación aguda o crónica. tales como alergias, asma, prostatitis, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), lesión por reperfusión, artritis reumatoide, rechazo de trasplantes y vasculitis. En algunas realizaciones, el trastorno autoinmune es artritis reumatoide o lupus. En algunas realizaciones, el trastorno autoinmune es esclerosis múltiple.
El término "cáncer" incluye enfermedades o trastornos que implican crecimiento y/o proliferación anormal de células, tales como glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas), carcinoma gástrico, tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma del conducto biliar, carcinoma ovárico, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma de células renales, linfoma (p. ej., linfoma anaplásico de células grandes), leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia de células T, leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple, mesotelioma maligno, melanoma maligno y cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites). En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar la leucemia o el linfoma.
Como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" puede usarse indistintamente, y significan un mamífero que necesita tratamiento, p. ej., animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (p. ej., vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, conejillos de indias y similares). Típicamente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento.
Como se usa en este documento, el término "que trata" o "tratamiento" se refiere a obtener el efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el alcance de la enfermedad, trastorno o síndrome; aminorar o mejorar un síntoma o indicador clínico asociado con el trastorno; o retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad del avance de la enfermedad, trastorno o síndrome. La dosis efectiva de un compuesto proporcionado en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrada a un sujeto puede ser de 10 pg-500 mg.
La administración de un compuesto descrito en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero comprende cualquier método de suministro adecuado. La administración de un compuesto descrito en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tópicamente, entéricamente, parenteralmente, transdérmicamente, transmucosalmente, por inhalación, intracisternalmente, epiduralmente, intravaginalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradérmicamente o intravítreamente al mamífero. La administración de un compuesto descrito en este documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero también incluye administrar tópicamente, entéricamente, parenteralmente, transdérmicamente, transmucosalmente, por inhalación, intracisternalmente, epiduralmente, intravaginalmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradérmicamente o intravítreamente a un mamífero un compuesto que se metaboliza dentro de o sobre una superficie del cuerpo del mamífero a un compuesto descrito en este documento, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en este documento, se pueden administrar sistémicamente, p. ej., por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o incorporarse directamente a la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en este documento se puede combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos aproximadamente 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación efectivo.
Las comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante.
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezcladas con un agente tensoactivo no tóxico.
Las formas de dosificación farmacéutica ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infunsibles estériles. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que pueden producir un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Los vehículos sólidos ejemplares pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables de como se describen en este documento se pueden disolver o dispersar en concentraciones efectivas, opcionalmente con la ayuda de agentes tensioactivos no tóxicos.
Las dosificaciones útiles de un compuesto o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en este documento se pueden determinar comparando su actividad in vitro, y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, la Patente de E.E. U.U. No. 4.938.949. La cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describen en este documento, requerida para uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se trata y la edad y la condición del paciente y puede estar, en última instancia, a discreción del médico o profesional clínico asistente. En general, sin embargo, la dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describen en este documento se puede administrar convenientemente en forma de dosificación unitaria; que por ejemplo, contiene de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados.
El método divulgado puede incluir un kit que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describen en este documento y material de instrucción que puede describir la administración de un compuesto o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en este documento o una composición que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en este documento, a una célula o un sujeto. Esto debe interpretarse como que incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como un kit que comprende un disolvente (tal como uno estéril) para disolver o suspender un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en este documento o una composición previa a la administración de un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en este documento o una composición, a una célula o un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
Ejemplos
Métodos LCMS: las muestras se analizaron en un equipo Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 uM 2,1 x 50 mm, número de pieza 186002350, modo MS: intervalo de barrido MS: ESI+ 100-1000 daltons. Detección por PDA 210-400 nm. El método utilizado fue agua 95%/MeCN 5% (condiciones iniciales), gradiente lineal hasta H205%/MeCN 95% a 1 minuto, manténgase H205%/MeCN 95% hasta 1,3 minutos a 0,7 mL/min en ácido trifluoroacético al 0,1% (0,1% v/v) y el volumen de inyección fue de 0,5 uL.
Separaciones SFC: Cada separación se realizó con las condiciones especificadas en los ejemplos siguientes, que incluyen el nombre de columna/número de pieza, método de separación, ajuste del regulador de contrapresión en el sistema SFC, caudal, longitud de onda de detección, volumen de inyección, concentración de la muestra y diluyente de la muestra.
Compuesto de referencia 1: 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
1. Síntesis de N-(3-bromofenetil)-4-metilbencensulfonamida
A una mezcla de 2-(3-bromofenil)etanamina (2 g, 10 mmoles) en CH2O2 (10 mL), se añadieron trietilamina (2,02 g, 20 mmoles) y TsCl (2,18 g, 11,5 mmoles) 0°C. La mezcla se agitó a rt durante 2 h, se diluyó con NaOH (1 N, 100 mL) y se extrajo con CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar N-(3-bromofenetil)-4-metilbencensulfonamida (3,5 g, rendimiento: 100%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 354,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
2. Síntesis de 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetato de etilo
A una mezcla de N-(3-bromofenetil)-4-metilbencensulfonamida (7,2 g, 20 mmoles) en (CH3)2CO (80 mL), se añadieron K2CO3 (19,3 g, 140 mmoles) y 2-bromoacetato de etilo (3,67 g, 22 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h, se enfrió a rt y la sal se separó por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío para dar 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetato de etilo (8,78 g, rendimiento: 100%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 440,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 4,08 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
3. Síntesis de ácido 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acético
A una solución de 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acetato de etilo (8,78 mg, 20 mmoles) en EtOH (40 mL) y H2O (40 mL) se añadió NaOH (1,6 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. A continuación, el solvente se redujo y el residuo se ajustó a pH=3 con HCl (1 N). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron a vacío para dar ácido 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acético como un sólido amarillo (8,2 g, rendimiento: 100%). ESI-MS (M+H)+: 412,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H).
4. Síntesis de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona
A una solución de ácido 2-(N-(3-bromofenetil)-4-metilfenilsulfonamido)acético (8,2 g, 20 mmoles) en CH2Q 2 (100 mL) se añadió SOCh (11,9 g, 100 mmoles) y DMF (cat.) La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el solvente se eliminó a presión reducida y se secó a vacío durante 2 h. El residuo se disolvió en CH2Q 2 (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió AlCh (10,56 g, 80 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C-rt durante 12 h. La mezcla se vertió en HCl concentrado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para dar 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-ona como un sólido amarillo (1,88 g, rendimiento: 24%). ESI-MS (M+H)+: 394,1. 1H-RMN (400 MHz, CDC<h>) 5: 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).
5. Síntesis de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina
La síntesis de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina fue similar a la del Ejemplo 2. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (CH2Ch:MeOH= 20:1) para dar 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina como un sólido amarillo (154 mg, rendimiento: 64%). ESI-MS (M+H)+: 395,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12-4,40 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
6. Síntesis de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina
Una mezcla de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (1,2 g, 3,04 mmoles) en HBr/HOAc (33%, 20 mL) se agitó a 70°C durante 12 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc (60 mL) y el precipitado resultante se filtró y se secó a vacío para dar 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (870 mg, rendimiento: 71%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+<h>)+: 241,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,65-7,63 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,69 3,65 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,27-3,14 (m, 2H).
7. Síntesis de 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 7-bromo-3-tosil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-amina (680 mg, 1,7 mmoles) y trietilamina (515 mg, 5,1 mmoles) en CH2G 2 (10 mL) se añadió Boc2O (333 mg, 1,0 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Después de diluir con CH2G 2 (100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (450 mg, rendimiento: 77%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H) : 341,0.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,37-3,14 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
8. Síntesis de 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (358 mg, 1,5 mmoles) en CH<2>Cl<2>(10 mL) se añadieron (COCl)<2>(567 mg, 4,5 mmoles) y DMF (cat.) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se secó a vacío, luego se disolvió en CH<2>Cl<2>(10 mL) y se añadieron 1-amino-7-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (408 mg, 1,5 mmoles) y trietilamina (454 mg, 4,5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 12 h y se diluyó con CH<2>Cl<2>(100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE (éter de petróleo): EtOAc (acetato de etilo)= 4:1) para dar 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (290 mg, rendimiento: 38%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H-56)+: 437,0.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,42-7,38 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,01 3,87 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
9. Síntesis de 2-cloro-4-metoxipirimidina
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (7,5 g, 50 mmoles) en MeOH (80 mL) se añadió gota a gota una solución de NaOMe (2,84 g, 52,5 mmoles) en MeOH (20 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se vertió en 150 mL de agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 2-cloro-4-metoxipirimidina (5,9 g, rendimiento: 82%) como un sólido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 145,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).
10. Síntesis de 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
A una solución de 2-cloro-4-metoxipirimidina (120 g, 0,83 moles) en dioxano (2 L) se le añadió hidrocloruro de 1-metil-1H-piazol-4-amina (111 g, 0,83 moles), Cs<2>CO3 (0,83 kg, 2,5 moles), S-Phos (13,3 g, 0,03 moles) y Pd<2>(dba)3 (16,7 g, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C bajo N<2>durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (4 L). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x2 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 L), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar 4-metoxi-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (73 g, rendimiento: 43%) como un sólido de color tostado. ESI-MS (M+H)+: 205,8.
11. Síntesis de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
A 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1,4 kg, 6,8 moles) se añadió HBr (11,2 L, disolución acuosa al 38%). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadió POCh (11,2 L). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió agua (10 L) al residuo y el pH de la solución se ajustó a pH = 14 con una disolución acuosa de NaOH (4 M). La fase acuosa básica se extrajo con EtOAc (3x10 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (9 L), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE: EtOAc = 5:1 a 2:1) para dar 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina como un sólido blanco (770 g, rendimiento: 54%). ESI-MS (M+H)+: 210,0.
12. Síntesis de 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (510 mg, 1,03 mmoles) y PinB-BPin (263 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 mL), se añadieron rápidamente bajo N<2>KOAc (303 mg, 3,09 mmoles) y Pd(dppf)Cl<2>^CH<2>Cl<2>(81 mg, 0,1 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. Después de enfriar se añadieron 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (237 mg, 1,13 mmoles), K<2>CO<3>(213 mg, 1,54 mmoles) y H<2>O (2,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N<2>. Después de enfriar, la mezcla se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice (CH<2>Cl<2>: PE: EtOAc= 1: 1: 1) para dar 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (250 mg, rendimiento: 41%) como un sólido amarillo. ESI-MS (<m>+H)+: 588,2.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,98 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,54-5,47 (m, 1H), 4,18-4,05 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 4H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,39 (s, 9H).
13. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[djazepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de TFA (1 mL) en CH2Cl2 (2 mL) se añadió 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de tercbutilo (230 mg, 0,39 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h, luego se concentró y se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/agua/ NH4HCO3 al 0,05% como frase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1Hpirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (120 mg, rendimiento: 58%). ESI-MS (M+H)+: 488,3.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,37-8,35 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,24-3,19 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 3H), 2,99-2,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compuesto de referencia 2: (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 2)
Método 1:
1. Preparación del éster etílico del ácido 3-(3-bromobencilamino)-propiónico
A una solución de 3-aminopropanoato de etilo (46,0 g, 0,3 moles) y 3-bromobenzaldehído (55,5 g, 0,3 moles) en MeOH (1,2 L) se añadieron trietilamina (60,7 g, 0,6 moles) y NaCNBH3 (56,5 g, 0,9 moles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a rt durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con agua (600 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar el éster etílico del ácido 3-(3-bromobencilamino)-propiónico (46,5 g, rendimiento: 54%) como un aceite amarillo claro.
1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 57,52 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
2. Preparación del éster etílico del ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico
A una solución de éster etílico del ácido 3-(3-bromobencilamino)-propiónico (45,6 g, 0,16 moles) en piridina (500 mL) se añadió TosCl (61,0 g, 0,32 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. El solvente se eliminó a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 10:1 a 5:1) para proporcionar el éster etílico de ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico (61 g, rendimiento: 88%) como un aceite amarillo claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 57,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,31 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
3. Preparación del ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico
A una solución de éster etílico del ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico (60,0 g, 0,14 moles) en un solvente mixto de EtOH (600 mL) y H2O (60 mL) se añadió NaOH (11,2 g, 0,28 moles) en porciones, la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se acidificó a pH = 5 con HCl concentrado. El disolvente se concentró a vacío para dar un residuo que se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico (45,2 g, rendimiento: 78,6%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 512,28 (br, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
4. Preparación de cloruro de 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionilo
A una solución de ácido 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propiónico (45,2 g, 0,11 moles) en CH2Cl2 (1000 mL) se añadieron gota a gota DMF (1 mL) y cloruro de oxalilo (27,9 g, 0,22 moles) en porciones. La solución de reacción se agitó a 55 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para dar el cloruro de 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionilo bruto (47,2 g, rendimiento: 99%) como un aceite negro que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
5. Preparación de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona
A una solución de cloruro de 3-[(3-bromobencil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-propionilo (47,0 g, 0,11 moles) en CH2Cl2 anhidro (1200 mL) se añadió AlCh (29,3 g, 0,22 moles) en porciones a rt. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (1,2 L) y se extrajo con (500 mL). La capa orgánica se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 2:1) para proporcionar 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona (35 g, rendimiento: 81%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 57,65 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,42 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
6. Preparación de éster terc-butílico del ácido [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-carbámico
A una solución de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona (32,0 g, 0,08 moles) en EtOH (600 mL) se añadieron NH4OAc (18,5 g, 0,24 moles) y NaCNBH3 (14,9 g, 0,24 moles) en porciones a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua con hielo (500 mL) y luego se eliminó el EtOH al vacío. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 500 mL). El disolvente combinado se concentró. El residuo se redisolvió en CH2Cl2 (300 mL) y se añadieron trietilamina (12,2 g, 0,12 moles) y (Boc)2O (34,6 g, 0,12 moles) a rt. La mezcla se agitó a rt durante 4 h y luego se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 8:1 a 2:1) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-carbámico (16,7 g, rendimiento: 42%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO d6, 300 MHz): 57,62-7,51 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 7,34 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,53 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).
7. Preparación de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamina
Una solución de éster terc-butílico del ácido [8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il]-carbámico (14,8 g, 0,03 moles) en HCl/EtOAc (150 mL) se agitó a 25 °C durante 4 h. El sólido resultante se filtró y se lavó con MeOH y Et2O para dar el producto 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamina (10,5 g, rendimiento: 89%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-da, 300 MHz): 58,79 (br, 3H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71-4,61 (m, 2H), 4,31 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H). LC-MS: m/z 395,0/397,0 [M+H]+.
8. Síntesis de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amina
Una solución de 8-bromo-2-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-ilamina (2,00 g, 5,06 mmoles) en HBr (solución al 33% en ácido acético, 20 mL) se calentó a 50 °C durante 12 h. Después de enfriar a rt, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL). El sólido blanco se recogió por filtración y se secó a vacío para proporcionar el producto bruto 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amina (1,66 g, rendimiento: 82%), que se usó directamente en la siguiente etapa. ESI-MS (M+H) 241,1.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,72-7,55 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H).
9. Síntesis de 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-amina (640 mg, 1,60 mmoles) y trietilamina (490 mg, 4,8 mmoles) en CH2Ch (20 mL) se añadió (Boc)2O (314 mg, 1,44 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después de diluir con CH2Ch (100 mL), la mezcla se lavó con salmuera (20 mL x 2). La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH3.H2O al 0,05% como fase móvil) para dar 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (364 mg, rendimiento: 67%). ESI-MS (M+H)+: 341,1.
10. Preparación de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
La síntesis de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 7-bromo-1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1, Etapa 8. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (c h 3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (4,5 g, rendimiento: 70%). ESI-MS (M+H)+: 493,3.
11. Preparación de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
dioxano/H20, 100 °C, 2 h
La síntesis de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1, Etapa 12. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/MeOH = 15:1) para dar 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,2 g, rendimiento: 28%). ESI-MS (M+H)+: 588,3.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43-8,38 (m, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,67-7,48 (m, 2H), 7,25-7,24 (m, 1H), 5,67-5,63 (m, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 3H), 3,64-3,54 (m, 1H), 2,11 2,08 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 9H), 1,22 (s, 9H).
12. Preparación de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,0 mmoles) en CH2O2 (5 mL) se añadió TFA (5 mL), la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Después de la concentración, el producto bruto (440 mg, rendimiento: 85%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 488,3.
tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (180 mg, 0,36 mmoles) y dihidrofuran-3(2H)-ona (132 mg, 1,8 mmoles) en MeOH (20 mL) se añadieron NaBH<3>CN (66 mg, 1,08 mmoles) y ZnCh (246 mg, 1,8 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. Después de concentrar y diluir con agua (30 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H<2>O (60 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4)-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (114 mg, rendimiento: 49%). ESI-MS (M+H)+: 544,3.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 4H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
14. Preparación de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
Se sometió 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida a separación por SFC (OD-H (2 x 25 cm), metanol al 30%/CO<2>, 100 bares, 60 mL/min, 220 nm, vol. inyección: 1,5 mL, 9 mg/mL, metanol) y se produjeron 34,8 mg del pico-1 (pureza química 99%, ee> 99%) y 37,1 mg del pico-2 (pureza química 99%, ee> 99%).
El pico 2 se asignó como la {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidina-4]-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amida del ácido 5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxílico: LCMS: Rt 0,88 min, m/z 544,00. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,40 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,87 - 8,09 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,55 - 4,77 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,75 -3,85 (m, 3H), 2,75 -3,10 (m, 2H), 1,89 -2,42 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Método 2
1. Resolución quiral de 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo para dar (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo mezclado con (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (1:1)
A 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (800 g, 2,34 moles) se añadieron MeOH (4,8 L) e hidrogenofosfato de (S)-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo (816,6 g, 2,34 moles). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 minutos y se formó una suspensión espesa amarilla. La suspensión se agitó a reflujo (70 °C) para dar una solución amarilla. La mezcla se concentró a sequedad y se añadió IPAc (3,44 L). La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una porción adicional de IPAc (3,44 L). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró en una centrífuga y la torta se lavó tres veces, cada una con 7 volúmenes de IPAc. La torta húmeda se secó brevemente para dar el compuesto (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo con (11bS)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (1:1) (515 g de rendimiento: 64% ([suponiendo una recuperación máxima del 50%], 91,3% ee) como un sólido blanco. El proceso de recristalización puede repetirse para aumentar el ee a 97,2%.
2. La preparación de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (800 mg, 4,0 mmoles) y cloruro de oxalilo (2,0 g, 16 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadió DMF (cat.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y luego se concentró con CH2Cl2 dos veces. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se añadieron el compuesto de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo mezclado con (11bR)-4-hidroxidinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (1:1) (2,0 g, 3,0 mmoles) y trietilamina (900 mg, 9,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice y (PE:EtOAc = 2:1) para dar (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,2 g, rendimiento: 80%). ESI-MS (M+Na)+: 515,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5: 7,48-7,36 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 5,61-5,50 (m, 1H), 4,70-4,51 (m, 1H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,40-1,37 (m, 9H).
3. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
dioxano /H20 , 100 °C , 2 h
La síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1, Etapa 12. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH = 15:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,5 g, rendimiento: 43%). ESI-MS (M+H)+: 588,3.
4. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 2,3 mmoles) en CH2Q2 (10 mL) se añadió TFA (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto (1,0 g, rendimiento: 81%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 488,3.
5. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (I-RP33)
La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida descrita anteriormente en el método 1, etapa 13. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:MeOH = 20:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3carboxamida como un sólido amarillo (746 mg, rendimiento: 67%). ESI-MS (M+H) : 544,3.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,78-4,67 (m, 4H), 3,96-3,82 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto de referencia 3. 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1 -metM-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-M)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 3)
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (200 mg, 0,41 mmoles) en CH3CN (20 mL) se añadieron 2-yodoetanol (141 mg, 0,82 mmoles) y K2CO3 (170 mg, 1,23 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (60 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (90 mg, rendimiento: 32%). ESI-MS (M+H)+: 532,3.
<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-8,00 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Compuesto de referencia 4. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 4)
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida en el compuesto de referencia 15. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (98 mg, rendimiento: 60%). ESI-MS (M+H)+: 566,2.<1>H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,57-7,48 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,72 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85-4,81 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compuesto de referencia 5. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 5)
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (180 mg, 0,36 mmoles) y dihidrofuran-3(2H)-ona (132 mg, 1,8 mmoles) en MeOH (20 mL) se añadieron NaBH3CN (66 mg, 1,08 mmoles) y ZnCh (246 mg, 1,8 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. Después de concentrar y diluir con agua (30 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (60 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1 -metil-1H-pirazol-4)-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (114 mg, rendimiento: 49%). ESI-MS (M+H)+: 544,3.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67-4,55 (m, 4H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,15-2,12 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compuesto de referencia 6. 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 6)
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 5. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH = 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(2-(3-hidroxiciclobutil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (102 mg, rendimiento: 53%). ESI-MS (M+H)+: 557,7.<1>H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 3H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Compuesto de referencia 7. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 7)
1. Síntesis de 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
La síntesis de 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina fue similar a la de 4-metoxi-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina en el compuesto de referencia 1, Etapa 10. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc= 1:1) para dar 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (420 mg, rendimiento: 43%) en forma de un sólido de color tostado. ESI-MS (M+H)+: 220,1.
2. Síntesis de 4-cloro-N-(1-eetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
A 4-metoxi-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (420 mg, 1,9 mmoles) se añadió HBr (5 mL, disolución acuosa al 48%). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadió POCl3 (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. El pH de la solución se ajustó a pH = 8 con una disolución acuosa de NaOH (5 M). La fase acuosa básica se extrajo con EtOAc (2x30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc= 1:1) para dar 4-cloro-N-(1 -etil-1H-pirazol-4-il) pirimidin-2-amina como un sólido blanco (220 mg, rendimiento: 51%). ESI-MS (M+H)+: 224,1.
3. Síntesis de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Pd(dppf)CI2 (0,05 eq)
,
dioxano /H20, 80 °C, 2 h
A una mezcla de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (560 mg, 1,13 mmoles) y PinB-BPin (288 mg, 1,10 mmoles) en 1,4-dioxano seco (11 mL), se añadieron rápidamente KOAc (332 mg, 3,39 mmoles) y Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (89 mg, 0,11 mmoles) bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo N2. Después de enfriar, se añadieron 4-cloro-N-(1-etil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (301 mg, 1,35 mmoles), K2CO3 (312 mg, 2,26 mmoles), Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (89 mg, 0,11 mmoles) y H2O (2,5 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h bajo N2. Después de enfriar, la mezcla se concentró y purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc= 3:1) para dar 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, rendimiento: 29%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 602,2.
4. Preparación de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-ilo)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,33 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se añadió TFA (5 mL), la mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente. Después de la concentración, el producto bruto (166 mg, rendimiento: 100%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 502,7.
5. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (I-RP1)
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (166 mg, 0,33 mmoles) y dihidrofuran-3(2H)-ona (119 mg, 1,65 mmoles) en MeOH (18 mL) se añadieron NaBH3CN (21 mg, 0,33 mmoles) y ZnCl2 (90 mg, 0,66 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. Después de concentrar y diluir con agua (30 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL x 2). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (60 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 20:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (60 mg, rendimiento: 32%). ESI-<m>S (M+H)+: 557,7. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,66 (m, 4H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91-3,72 (m, 3H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,51(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Compuesto de referencia 8. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 8)
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida en el Ejemplo 12, Etapa 4. El producto bruto se purificó por HpLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (20 mg, rendimiento: 14%). ESI-MS (M+H)+: 572,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,30 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,19-3,88 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,16-3,03 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 3H), 1,64-1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Compuesto de referencia 9. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 9)
1. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 2,43 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (650 mg, 2,56 mmoles), KOAc (477 mg, 4,86 mmoles) y Pd(dppf)Cl2.DCM (196 mg, 0,24 mmoles) en 30 mL de 1,4-dioxano se agitó a 90 °C durante 2 h bajo nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (50 mL x 2), se secó con Na2SO4 y se concentró para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 541,3.
2. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,31 g, 2,43 mmoles), 2,4-dicloropirimidina (344 mg, 2,31 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (196 mg, 0,24 mmoles) y K2CO3 (672 mg, 4,86 mmoles) en 20 mL de dioxano/H2O (4:1) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH= 20:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (900 mg, rendimiento: 70% para dos etapas). ESI-MS (M+H)+: 527,2.
3. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
, ,
Una mezcla de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-doropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 1,71 mmoles), 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (228 mg, 2,05 mmoles), Cs2CO3 (1,11 g , 3,42 mmoles), Pd2(dba)3 (157 mg, 0,17 mmoles) y S-Phos (140 mg, 0,34 mmoles) en 15 mL de 1,4-dioxano se agitó a 100 °C durante 2 h bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (60 mL x 2). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar (R)-5-(5-(tercbutil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (110 mg, rendimiento: 11%). ESI-MS (M+H)+: 602,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,39-8,38 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,05 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,48-6,41 (m, 1H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,81-4,66 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,34-1,30 (m, 9H).
4. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida es como la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 2. El material bruto se usó seguidamente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 502,2.
5. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida es similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 3. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2:MeOH= 10:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2-hidroxietil))-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (43 mg, rendimiento 42%). ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58-5,56 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 2H), 2,67 2,65 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto de referencia 10. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il))-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 10)
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la descrita en el compuesto de referencia 7, Etapa 3. El material bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (97 mg, rendimiento: 57%). ESI-MS (M+H)+: 558,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 3H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,10-3,91 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,36-3,10 (m, 3H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,06 1,96 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto de referencia 11. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 11)
1. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
dioxanoH20, 100 , 2 h
La síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 1 (5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo en el compuesto de referencia 1, Etapa 12. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH= 15:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,5 g, rendimiento: 43%). ESI-MS (M+H)+: 588,3.
2. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 2,3 mmoles) en CH2G2 (10 mL) se añadió TFA (10 mL). La mezcla se agitó durante 1h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto (1,0 g, rendimiento: 81%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 488,3.
3. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
A una solución de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (75 mg, 0,15 mmoles) en CH3CN (5 mL) se añadieron trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (60 mg, 0,3 mmoles) y DIPEA (34 mg, 0,3 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h bajo microondas. La mezcla se concentró y se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH= 10:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-M)-2-(2,2>2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (45 mg, rendimiento: 58%). ESI-MS (M+H)+: 570,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92-7,86 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,48-5,50 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 1H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compuesto de referencia 12. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metiMH-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 12)
1. Preparación de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (1,4 g, 6,7 mmoles) y HATU (3,2 g, 8,4 mmoles) en DMF (20 mL) se añadieron trietilamina (1,69 g, 16,8 mmoles) y 5-amino-8-bromo-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 5,6 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 4 h. Después de diluir con agua (80 mL), la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 2:1) para dar 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,8 g, rendimiento: 62%). ESI-MS (M+H-56)+: 437,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,51-7,43 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 5,52-5,45 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,65-3,43 (m, 1H), 2,08 2,03 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,43-1,42 (m, 9H).
2. La preparación de 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo
,
dioxano /H20, 80 °C, 16 h
Una mezcla de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 3,2 mmoles), PinB-BPin (802 mg, 3,84 mmoles), KOAc (640 mg, 6,4 mmoles) y Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (130 mg, 0,16 mmoles) en 20 mL de 1,4-dioxano seco se agitó a 80 °C durante 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriar la mezcla a rt, se añadieron 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (802 mg, 3,84 mmoles), Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (130 mg, 0,16 mmoles), K2CO3 (1,3 g, 9,6 mmoles) y H2O (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante otras 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (80 mL x 2), se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/MeOH= 20:1) para dar 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,4 g, rendimiento: 86%). ESI-MS (M+H)+: 588,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,42-8,38 (m, 1H), 8,11-7,95 (m, 3H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,24 7,21 (m, 1H), 5,64-5,62 (m, 1H), 4,85-4,47 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,43-1,34 (m, 9H).
3. Preparación de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de 5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-ilo)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1,02 mmoles) en CH2Cl2 (5 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente, el residuo se secó a vacío para dar el producto del título bruto (460 mg, rendimiento: 80%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 488,3.
4. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (170 mg, 0,35 mmoles) y dihidro-piran-4-ona (175 mg, 1,75 mmoles) en MeOH (30 mL) se añadieron NaBH3CN (112 mg, 1,75 mmoles) y CH3COOH (cat.). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. Después de enfriar a rt, la mezcla se ajustó a pH = 8 con NH4OH conc. Después de la concentración, el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (24 mg, rendimiento: 9%). ESI-MS (M+H)+: 572,3.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91-7,85 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08-3,86 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 3H), 1,63-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Compuesto de referencia 13. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 13)
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 8. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como móvil fase) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (59 mg, rendimiento: 33%). ESI-MS (M+H)+: 544,2.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,65-5,55 (m, 4H), 3,83-3,67 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Compuesto de referencia 14. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan)-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto14a) y (S)-5-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto14b)
Método 1
La {8-[2-(1 -metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amida (264 mg) del ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico se sometió a separación por SFC (OD-H (2 x 25 cm), metanol al 30% (DEA al 0,1%)/CO2, 100 bares, 65 mL/min, 220 nm, volumen de inyección.: 0,5 mL, 4 mg/mL, metanol) y se produjeron 93 mg del pico-1 (pureza química > 99%, ee > 99%) y 97 mg del pico-2 (pureza química > 99%, ee > 99%).
El pico 1 se asignó a la {(R)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidina-4-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amida del ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico: LCMS: Rt 0,84 min, m/z 544.2. 1H-RMN (400 MHz, metanokU) 58,41 (br. s., 1H), 7,84 - 8,14 (m, 3H), 7,63 (br. s., 1H), 7,47 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,04 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,61 - 4,80 (m, 4H), 3,66 - 4,07 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2,88 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 2,23 (br. s., 1H), 2,05 (br. s., 1H), 1,50 (d, J = 2,89 Hz, 9H).
El pico 2 se asignó a la {(S)-8-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidina-4]-il]-2-oxetan-3-il-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-5-il}-amida del ácido 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico: LCMS: Rt 0,84 min, m/z 544.2. 1H-RMN (400 MHz, m etano^) 58,42 (d, J = 5,02 Hz, 1H), 7,86 - 8,14 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,73 Hz, 1H), 4,59 - 4,81 (m, 4H), 3,73 - 4,05 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2,89 (br. s., 1H), 2,23 (br. s., 1H), 2,06 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H).
Método 2
1. Síntesis de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 4,5 mmoles) y trietilamina (910 mg, 9,0 mmoles) en DCM (100 mL) se añadió HATU (2,6 g, 6,8 mmoles) y 5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (1,12 g, 5,4 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Luego se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (1,8 g, rendimiento: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493,1.
2. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 3,65 mmoles), bis(pinocolato)diboro (975 mg, 3,84 mmoles),<k>O<ac>(715 mg, 7,30 mmoles) y Pd(dppf)Ch.DCM (293 mg, 0,36 mmoles) en 30 mL de 1,4-dioxano se agitó a 90 °C durante 2 h bajo nitrógeno. Después de enfriar a rt, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo se usó para la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS (M+H)+: 541,3.
3. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol)4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una m ezcla de (R )-5-(5-(terc-butil)-1 ,3 ,4-oxadiazol-2-carboxam ido)-8-(4 ,4,5,5-te tram etil-1 ,3 ,2-d ioxaboro lan-2il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (4,85 g, 8,98 mmoles), 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1,88 g, 8,98 mmoles), Pd(dppf)Ch (734 mg, 0,9 mmoles) y K2CO3 (2,48 g, 18 mmoles) en dioxano/H2O (4:1, 20 mL) se desgasificó y se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:PE= 2:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de tercbutilo como un sólido amarillo (3,4 g, rendimiento: 51%). ESI-MS (M+H)+: 588,3.
4. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 5,79 mmoles) en DCM (10 mL) se añadió TFA (4 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se ajustó a pH = 8 con amoníaco acuoso. Luego se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con soluciones de DCM/MeOH (20:1,30 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida bruto como un sólido amarillo (2,47 g, rendimiento: 88%), que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS (M+H)+: 488,2.
5. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (I-RP38)
14
A una solución de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (1,5 g, 3,08 mmoles) y oxetan-3-ona (1,1 g, 15,4 mmoles) en MeOH (30 mL) se añadió NaBH3CN (970 mg, 15,4 mmoles) y ZnCh (4,2 g, 30,8 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de diluir con H2O (20 mL), la mezcla se extrajo con soluciones de DCM/MeOH (20:1, 20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 50:1 a 20:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (1,1 g, rendimiento: 58%). ESI-MS (M+H)+: 544,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (br, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,53-7,26 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 5,62 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75-4,67 (m, 4H), 3,94 3,85 (m, 6H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Compuesto de referencia 15. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 15)
A una solución de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (100 mg, 0,20 mmoles) en CH2Cl2 (20 mL) se añadió MsCl (34 mg, 0,3 mmoles) y trietilamina (61 mg, 0,60 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 mL), se lavó con salmuera (60 mL) y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (130 mg, rendimiento: 87%). ESI-MS (M+H)+: 566,3.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 5,51 (m, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 3,86-3,84 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,61-3,58 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Compuesto de referencia 16. (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 16)
1. Síntesis de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (R)-5-amino-8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 4,5 mmoles) y trietilamina (910 mg, 9,0 mmoles) en DCM (100 mL) se añadieron HATU (2,6 g, 6,8 mmoles) y 5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (1,12 g, 5,4 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Luego se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (1,8 g, rendimiento: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493,1.
2. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 3,65 mmoles), bis(pinocolato)diboro (975 mg, 3,84 mmoles), KOAc (715 mg, 7,30 mmoles) y Pd(dppf)Ch.DCM (293 mg, 0,36 mmoles) en 30 mL de 1,4-dioxano se agitó a 90 °C durante 2 h bajo nitrógeno. Después de enfriar a rt, la mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto (R)-5-(5-(terc-butyl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo se usó en la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS (M+H)+: 541,3.
3. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo, 2,4-dicloropirimidina (648 mg, 4,38 mmoles), K2CO3 (1,0 g, 7,30 mmoles) y Pd(dppf)Ch.DCM (293 mg, 0,36 mmoles) en 30 mL de 1,4-dioxano y 6 mL de agua se agitó a 90 °C durante 12 h bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (2 x 60 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-cloropirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,3 g, rendimiento: 67% en dos etapas) ESl-MS (M+H)+: 527,2.
4. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol)4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
La síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato terc-butilo es similar a la de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 9, Etapa 3). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo= 3:1) para dar (R)-5-(5-(tercbutil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (280 mg, rendimiento: 78%). ESI-MS (M+H)+: 616,3.
5. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 9, Etapa 4). Se obtuvo (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida bruto como sólido amarillo (240 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 516,3.
6. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1 -isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de (R )-5-(te rc-butil)-N -(8-(2-((1-isopropil-1H -p irazo l-4-il)am ino)p irim id in-4-il)-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (240 mg, 0,47 mmoles) y 2-yodoetanol (200 mg, 1,17 mmoles) en 10 mL de CH3CN se añadió K2CO3 (195 mg, 1,41 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. Después de diluir con H2O (20 mL), la mezcla se extrajo con soluciones de DCM/MeOH (20:1, 3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH= 10:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (108 mg, rendimiento: 42%). ESI-MS (M+H)+: 560,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54-4,37 (m, 1H), 4,17-4,04 (m, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,49 (s, 9H).
Compuesto de referencia 17. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan)-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 17)
Una mezcla de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (220 mg, 0,43 mmoles), oxetan-3-ona (157 mg, 2,15 mmoles), NaBH3CN (135 mg, 2,15 mmoles) y ZnCl2 (585 mg, 4,30 mmoles) en 10 mL de MeOH se agitó a rt durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL x 2). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 15:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (146 mg, rendimiento: 60%). ESI-MS (M+H)+: 572,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-7,97 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,59-5,57 (m, 1H), 4,87-4,66 (m, 4H), 4,53-4,50 (m, 1H), 3,98-3,81 (m, 3H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 15H).
Compuesto de referencia 18. (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 18)
1. Síntesis de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (4,85 g, 8,98 mmoles), 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1,88 g, 8,98 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0,9 mmoles) y K2CO3 (2,48 g, 18 mmoles) en dioxano/H2O (4:1, 20 mL) se desgasificó y se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 2:1) para dar (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (3,4 g, rendimiento: 51%). ESI-MS (M+H)+: 588,3.
2. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol)4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,4 g, 5,79 mmoles) en DCM (10 mL) se añadió TFA (4 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se ajustó a pH = 8 con amoníaco acuoso. Luego se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con soluciones de DCM/MeOH (20:1, 30 mLx3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida bruta como un sólido amarillo (2,47 g, rendimiento: 88%), que se usó en el siguiente paso sin más purificación. ESI-MS (M+H)+: 488,2.
3. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de (R )-5-(te rc-butil)-N -(8-(2-((1-m etil-1H -p irazo l-4-il)am ino)p irim id in-4-il)-2 ,3 ,4 ,5-te trah idro-1Hbenzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (1,5 g, 3,1 mmoles) y DIPEA (800 mg, 6,2 mmoles) en CH3CN (30 mL) se añadió trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetMo (1,1 g, 4,7 mmoles). La mezcla se agitó a 50° C durante 12 h. Después de diluir con agua (100 mL), la mezcla se extrajo con DCM (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH= 10:1) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (1,2 g, rendimiento: 68%). ESI-MS (M+H)+: 570,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,24 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Compuesto de referencia 19. 5-(terc-butN)-N-(2-(2-hidroxietN)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-N)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 19)
19
La síntesis de 5-(terc-butN)-N-(2-(2-hidroxietN)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-N)amino)pirimidin-4-N)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida es similar a la de 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1 -metil-1H-pirazol-4-N)amino)pirimidin-4-N)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-N)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 3. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(2-(2-hidroxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (165 mg, rendimiento: 84%). ESI-MS (M+H)+: 532,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 5,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21-4,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Compuesto de referencia 20. 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 20)
1. Síntesis de trifluorometanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
DCM, -10 0C, 0 ,5 h
A una solución de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (500 mg, 5,7 mmoles) y piridina (538 mg, 6,8 mmoles) en DCM (15 mL) a -10 °C se añadió Tf2O (1,8 g, 6,3 mmoles). La mezcla se agitó a -10 °C durante 0,5 h. La mezcla se inactivó con una solución de HCl 2N. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se filtró. La solución de DCM resultante de trifluorometanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo se usó para la siguiente etapa. ESI-MS (M+H)+: 221,0.
2. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(R)-8-(2-((1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (1,7 g, 3,5 mmoles) en THF (24 mL) y DMF (3 mL) se añadió KHMDS (5,2 mL, 5,2 mmoles, solución 1 M) gota a gota a -78 °C. La solución se agitó bajo nitrógeno a -78 °C durante 0,5 h. A continuación, se añadió gota a gota la solución de trifluorometanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (de la etapa previa). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de diluir con agua (40 mL), la mezcla se extrajo con DCM (40 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (448 mg, rendimiento: 23%). ESI-MS (M+<h>) : 558,3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,82-9,80 (m, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,95 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43-5,38 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,83-380 (m, 5H), 3,63-3,50 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 3H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Compuesto de referencia 21. 5-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 21)
A una solución de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (101 mg, 0,21 mmoles) en MeOH (7 mL) se añadió (S)-2-metiloxirano (29 qL, 0,42 mmoles) y carbonato de cesio (135 mg, 0,42 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH= 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (50 mg, rendimiento: 44%). ESI-MS (M+H)+: 546,0. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5: 8,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,62-5,53 (m, 1H), 4,33-4,10 (m, 2H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Compuesto de referencia 22. 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 22)
1. Síntesis de trifluorometanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
DCM, -10 0C, 0 ,5 h
La síntesis de trifluorometanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo fue similar a la del trifluorometanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo en el compuesto de referencia 20, Etapa 1. La solución de DCM resultante se usó para la siguiente etapa. ESI-MS (M+H)+: 221,0.
2. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (I-RP58)
22
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida es similar a la de 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida en el compuesto de referencia 20, Etapa 2. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH= 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (50 mg, rendimiento: 38%). ESI-MS (m H)+: 558,1.
1H-RMN (400 MHz, metanol-d^ 5: 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,56 (br d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12-4,01 (m, 2H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H), 2,09-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto de referencia 23. 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-N)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 23)
1. Preparación de 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (556 mg, 3,06 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) se añadieron HATU (1,16 g, 3,06 mmoles) y DIPEA (592 mg, 4,6 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h antes de que se añadiera ácido 1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (1,04 g, 3,06 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 12 h. La mezcla se diluyó con CH2Ck (200 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc= 1:1) para dar 8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, rendimiento: 73%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 492,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,17 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52-5,42 (m, 1H), 4,54-4,34 (m, 2H), 4,04-3,86 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 2,80 (s, 9H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
2. Preparación de 5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
Pd(dppf)CI2 (0,05 eq)
,
dioxano/H20 , 80 °C, 2 h
La síntesis de 5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1 H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo en el compuesto de referencia 7. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cH2Cb:MeOH= 20:1 ) para dar 5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (170 mg, rendimiento: 35%). ESI-MS (M+H)+: 601,2.
3. Preparación de 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
La síntesis de 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 7. El producto bruto (135 mg, rendimiento: 95%) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 501,2.
4. La preparación de 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
La síntesis de 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 7. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc:MeOH= 10:1) para dar 1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (67 mg, rendimiento: 45%). ESI-MS (M+H)+: 556,7. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,48 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97-7,91 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47-5,43 (m, 1H), 4,61-1,47 (m, 4H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,88-3,65 (m, 3H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Compuesto de referencia 24. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 24a) y (S)-1-(tercbutil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 24b)
Se sometió la 1 -(terc-butil)-N-(8-(2-((1 -etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (50 mg) a separación por SFC (2,1 x 25,0 cm (S,S) Whelk0-1, metanol al 58% con isopropilamina 0,5%/CÜ2, 120 bares, 85 mL/min, 230 nm, metanol), y se produjeron 23 mg del pico-1 (pureza química 99%, ee> 99%) y 24 mg del pico-2 (pureza química 99%, ee = 99%).
El pico 1 se asigna a la (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida: LCMS: Rt 4,0 min, m/z 557,20. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d^ 5 ppm 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,05-7,92 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,57 (br d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 3H), 4,17 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,99 Hz, 9,60 Hz, 3,51 Hz, 1H), 2,36-2,14 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 1H), 1,73 (s, 9H), 1,46 (t, J = 7,28 Hz, 3H). El pico 2 se asigna a la (S)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-etil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida: LCMS: Rt 5,3 min, m/z 557,00. 1H-RMN (400 MHz, metanol^) 5 ppm 8,51 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,06-7,92 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,57 (br d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,28 Hz, 2H), 4,05-3,91 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 3,15-2,98 (m, 1H), 2,89 (ddd, J = 12,8 Hz, 9,7 Hz, 3,6 Hz, 1H), 2,40-2,13 (m, 1H), 2,12-1,87 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,47 (t, J = 7,28 Hz, 3H). Compuesto de referencia 25. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 25)
1. Síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
dioxano, 100 °C, 2 h
La síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de (R)-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 9, Etapa 3). El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:PE= 4:1) para dar (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (520 mg, rendimiento: 56%). ESI-MS (M+H)+: 615,3.
2. Síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
La síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida en el compuesto de referencia 9, Etapa 4. El producto bruto se aisló como un sólido amarillo y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (420 mg, rendimiento: 96%). ESI-MS (M+H)+: 515,3.
3. Síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (I-RP35)
25
La síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida en el compuesto de referencia 17. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM:MeOH= 20:1) para dar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (116 mg, rendimiento: 51%). ESI-MS (M+H)+: 571,2. 1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5: 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,68 (m, 4H), 4,53-4,45 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 3H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
Compuesto de referencia 26. 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 26a) y 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 26b)
1. Síntesis de (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
La síntesis de (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo en el compuesto de referencia 12, Etapa 1. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo= 1:2) para dar (R)-8-bromo-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (2,3 g, rendimiento: 95%). ESI-MS (M+H)+: 492,2.
2. Síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil)1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
, ,
La síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1.3.4.5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo fue similar a la síntesis de (R)-5-(5-(tercbutil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo descrito en el compuesto de referencia 9, Etapa 1. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS (M+H)+: 540,3.
3. Síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-tnazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (5,4 g, 10,0 mmoles) en dioxano/H2O (100 mL) se añadieron 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (2,1 g, 10,0 mmoles), K2CO3 (2,8 g, 20,0 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriar a rt, la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 1:3) para dar (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pinmidin-4-ii)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de tercbutilo como un sólido amarillo (3,2 g, rendimiento: 55%). ESI-MS (M+H)+: 586,7. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,87 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63 5,58 (m, 1H), 4,83-4,67 (m, 1H), 4,51-4,47 (m, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 2,14 2,12 (m, 2H), 1,72 (s, 9H), 1,41-1,38 (m, 9H).
4. Síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 5,5 mmoles) en DCM (30 mL) se añadió TFA (30 mL). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. El disolvente se separó. El crudo se disolvió en MeOH (30 mL)/agua (20 mL). La mezcla se basificó con NH4OH a pH = 8-9 y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un gris sólido (2,6 g, rendimiento: 98%). ESI-MS (M+H)+: 486,7.
5. Síntesis de 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida y 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofurano-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (500 mg, 1,0 mmoles) en MeOH (30 mL) se añadió dihidrofuran-3(2H)-ona (258 mg, 3,0 mmoles), ZnCl2 (682 mg, 5,0 mmoles) y NaBH3CN (189 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20/1 a 15/1) para dar el producto racémico como un sólido amarillo (542 mg, rendimiento: 79%).
Se separaron por resolución quiral 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (154 mg) y 1-(terc-butil)-N-((R)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (167 mg) se separaron mediante resolución quiral. ESI-MS (M+H)+: 557,3.
Isómero 1: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,31-2,17 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,74 (s, 9H).
Isómero 2: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,95-7,86 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (br, 2H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 2H), 2,21-2,01 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 2H), 1,63 (s, 9H).
Ejemplo 27a. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-)il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 27)
27
A una solución de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (500 mg, 1,0 mimóles) en MeOH (30 mL) se añadieron oxetan-3-ona (216 mg, 3,0 mmoles), ZnCh (682 mg, 5,0 mmoles) y NaBHaCN (189 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se concentró y el material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de CH2Ch:MeOH de 20: 1 a l5:1) para dar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina-5-il)-lH-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (307 mg, rendimiento: 55%). ESI-MS (M+H)+: 542,7. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,71-4,69 (m, 3H), 4,00-3,83 (m, 6H), 3,09-3,05 (m, 1H), 3,94-2,88 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,75 (s, 9H).
Ejemplo 27b. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-((metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
1. Síntesis de 1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-amina
Una mezcla de 4-nitro-1-pirazol (5,0 g, 44 mmoles) y sulfato de d6-dimetilsulfato (10,0 g, 75,7 mmoles) en una solución 1 M de NaOH en agua (50,0 mL) se calentó a 35 °C durante la noche. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó (Na2SO4) para dar 1-d3-metil-4-nitro-1-pirazol como un cristal blanco (3,9 g, rendimiento: 68%). LCMS: RT 0,36 min; MH+ 131,1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,84 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
2. Síntesis de 1-(metil-d3)-4-nitro-1H-pirazol
Una solución de 1-d3-metil-4-nitro-1-pirazol (3,9 g, 30 mmoles) en EtOH (50,0 mL) se desgasificó con nitrógeno, seguido de la adición de paladio al 10% sobre carbono (0,32 g, 0,30 mmoles). La mezcla se colocó en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar 1-(d3-metil-1H-pirazol-4-amina como un aceite (2,9 g, rendimiento: 96%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
3. Síntesis de 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
Cs2C 03 (3,0 eq), dioxano, reflujo, 16 li
A una solución de 2-cloro-4-metoxipirimidina (9,4 g, 65,1 mmoles) en 1,4-dioxano (0,3 L) se añadieron 1-metil-d3-1H-piazol-4-amina (8,5 g, 85 mmoles), Cs2CO3 (63,6 g, 195 mmoles), S-Phos (13,3 g, 0,03 moles) y Pd2(dba)3 (16,7 g, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo en N2 durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y se lavó con EtOAc (500 mL). Los filtrados combinados se concentraron a vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (heptano:EtOAc= 100: 0 a 0:100) para dar 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (9,2 g, rendimiento: 68%) como un sólido amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 209,1.
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8: 8,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
. ness e - oro- - - me - - -prazo- - prm n- -amna
A 4-metoxi-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (9,1 g, 43,7 mmoles) se añadió HBr (90 mL, disolución acuosa al 38%). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó a esa temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 100 mL) y se secó a 50 °C durante la noche para proporcionar la sal de HBr (16 g) como un sólido amarillo/marrón. A continuación, la sal se disolvió en POCh (250 mL) y se calentó a 100 °C durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x 100 mL), el residuo resultante se diluyó con EtOAc (500 mL) y agua (100 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se trituró con EtOAc/heptano (1:1) para proporcionar 4-cloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina como un sólido blanco (7,4 g, rendimiento: 80%). ESI-MS (M+H)+: 213,0.
5. Síntesis de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(4,4,5,5-tetrametil)1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (4,6 g, 8,5 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mL) y agua (20 mL) se añadieron 4-cloro-N-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (1,8 g, 8,5 mmoles), K2CO3 (2,4 g, 17 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (0,7 g, 0,85 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h bajo nitrógeno. Después de enfriar a rt, la mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL) y se lavó con salmuera saturada (100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de heptanos /EtOAc= 100:0-0:100) para dar (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2-,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (3,2 g, rendimiento: 55%). ESI-MS (M+H)+: 590,4.
6. Síntesis de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución de (R)-5-(1-(terc-butil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)-8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 5,5 mmoles) en CH2Cl2 (40 mL) se añadió TFA (40 mL). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. El disolvente se eliminó y el material bruto se redisolvió en MeOH (30 mL)/agua (20 mL). La mezcla se basificó con NH4OH a pH = 8-9 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (3,0 g, rendimiento: 86%). ESI-MS (M+H)+: 490,2.
7. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-(metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Se disolvió (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (2,6 g, 15,9 mmoles) en MeOH (160 mL) y se trató con oxetan-3-ona (1,15 g, 16,0 mmoles), ZnCh (3,6 g, 26,5 mmoles) y NaBH3CN (1,0 mg, 15,9 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, se concentró a vacío y el material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de CH2Ch:MeOH 100:10) para dar un sólido amarillo que se purificó adicionalmente por lavado disolviéndolo en MeOH (100 mL) y CH2Ch (500 mL) y se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-d3)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (2,32 g, 67% rendimiento:: 55%). ESI-MS (M+H)+: 546,3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,46 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,61-4,47 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (s, 9H).
Ejemplo 27c. Preparación de la Forma A cristalina y la Forma G cristalina del compuesto 27
Se añadió el compuesto (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (1200 g, 2,47 moles) a un reactor de 20 La temperatura ambiente (25 °C), seguido de la adición de 24 L de 1,2-dicloroetano a 25 °C. A la solución se añadió oxetan-3-ona (534 g, 24,7 moles), NaBH(OAc)3 (523 g, 2,47 moles) y AcOH (24 mL, 0,17 eq). Se añadió al reactor una cantidad adicional de NaBH(OAc)3 (1046 g, 4,94 moles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió agua con hielo (12 kg) lentamente al reactor a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se extrajo con diclorometano tres veces (3 x 12 L). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 L), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Ch: MeOH= 20:1) para proporcionar (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 27).
El compuesto 27 purificado (950 g) y EtOH (5 L) se agitaron vigorosamente durante 4 horas y la suspensión se filtró y se lavó con 1 l de EtOH. La torta húmeda resultante se secó a vacío a 45°C durante ~24 h hasta alcanzar un peso constante para proporcionar la Forma A cristalina (960 g, rendimiento del 85,7%, pureza 99%).
Se pesaron 300,2 mg de la Forma A cristalina en un vial de vidrio de 20 mL seguido de la adición de 6 mL de acetato de isopropilo (IPAc) para la suspensión. La muestra se agitó magnéticamente a 50 °C con una velocidad de ~1000 rpm durante tres días. El sólido se aisló por filtración después de tres días y luego se secó a temperatura ambiente al vacío durante aproximadamente 5 h para producir la Forma G cristalina.
Alternativamente, a 2,1 g de la forma A cristalina se cargaron 15 volúmenes de diclorometano (mL/g). Se destiló la mezcla resultante bajo condiciones atmosféricas usando una trampa Dean-Stark bajo las condiciones de Tj-Tr = 20 K y Tjmax = 110 °C, en donde Tj = temperatura de camisa, Tr = temperatura de reacción/reactor y Tjmax = temperatura máxima de la camisa. Se eliminaron 5 mL o 2 volúmenes de diclorometano, seguido de la adición de 2 volúmenes de acetato de isopropilo (IPAc). Se continuó destilando bajo las condiciones de Tj-Tr = 40K y Tjmax = 110 °C hasta que se eliminen 10 mL o 5 volúmenes del o de los disolventes. Luego se añadieron 5 volúmenes de IPAc, seguido de destilación continua para eliminar otros 10 mL o 5 volúmenes del o de los disolvente. Se añadieron 5 volúmenes de IPAc seguidos de 30 mL adicionales de IPAc. La mezcla resultante se agitó y la temperatura se cicló durante el fin de semana entre 20 °C a 60 °C para formar una suspensión espesa y se aisló la Forma G a partir de la suspensión.
Difracción de rayos x de polvo
La cristalinidad del compuesto se estudió usando un difractómetro XRD-D8 de rayos X de polvo usando radiación Cu Ka (Bruker, Madison, WI). El instrumento estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino largo. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersión se ajustaron a 1° y la rendija receptora se ajustó a 0,15 mm. La radiación difracta fue detectada por un detector Lynxeye. Se utilizó un barrido continuo de 0-20 a 1,6°/min de 3 a 42° 20. La muestra se preparó para el análisis colocándola en una placa de fondo cero.
El patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de la Forma A cristalina se muestra en la FIG. 1 y los picos principales se listan en la Tabla 1. El patrón PXRD de la Forma G cristalina se muestra en la FIG. 4 y los picos principales se listan en la Tabla 2.
Tabla 1. Lista de picos de PXRD para la Forma A cristalina
Tabla 2. Lista de picos de PXRD para la Forma G cristalina
Calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA)
Las propiedades térmicas del compuesto se examinaron usando un Calorímetro Diferencial de Barrido Discovery (DSC) (TA Instruments) y un Analizador Termogravimétrico Discovery (TGA) (TA Instruments). La muestra se encerró en una cápsula cerrada de aluminio DSC para análisis DSC y en una cápsula de aluminio abierta para análisis TGA. El análisis térmico se realizó con un gradiente lineal de 25 °C a 300 °C a 10° C por minuto para los estudios de DSC y TGA.
El análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) para la Forma A cristalina muestra que la forma A tiene una temperatura de inicio a 175, 6°C y una temperatura de fusión a 186 °C (FIG. 2).
El análisis de DSC para la Forma G cristalina muestra que la forma G tiene una temperatura de inicio a 215,4 °C y una temperatura de fusión a 217,3 °C (FIG. 5).
El análisis de TGA para la Forma A del compuesto 27 muestra una pérdida de peso de 3,16%, lo que indica que la Forma A es un hidrato (FIG. 3).
El análisis de TGA de la forma G del compuesto 27 no muestra pérdida de peso hasta la fusión, lo que indica que la forma G es anhidra (FIG. 5).
RMN de estado sólido
Los espectros de RMN 13C-CP/MAS (polarización cruzada/giro con ángulo mágico) de estado sólido fueron adquiridos en un espectrómetro Tecmag Redstone de 363 MHz por Spectral Data Services de Champaign, IL. Cada muestra se empaquetó en un rotor de zirconia de 7 mm (DI) cerrado con tapas de kel-F por los extremos para la posterior adquisición de datos. Las tres muestras estaban aproximadamente a la mitad en el rotor. Los espectros 13C-CP/M<a>S RMN fueron adquiridos en la sonda de CP/MAS Doty XC 7 mm a una frecuencia de observación de 91 MHz (giro 7 kHz, ancho de pulso 1H 5,0 js, ancho espectral 29,8 kHz, tiempo de adquisición 0,0344 sec, ancho de pulso CP 2 ms, retraso de relajación 5,0 segundos, número de barridos 1296). Los espectros se referenciaron respecto al desplazamiento químico de la muestra externa del carbono del carbonilo de la glicina a 176 ppm y se procesaron usando Nuts (ensanchamiento de línea de 10 Hz). El listado de picos y la superposición de espectros se procesan utilizando MNOVA.
Los espectros RMN 13C-CP/MAS de estado sólido para las Formas A y G se muestran en la FIG. 3B y en la FIG. 6B, respectivamente. Los desplazamientos químicos de diagnóstico se listan en la Tabla 3.
Tabla 3. Desplazamientos químicos de diagnóstico de RMN 13C-CP/MAS para formas sólidas del compuesto 27
* Esta es una asignación tentativa basada en la estructura química y la predicción de desplazamientos químicos de ChemDraw y los espectros de 13C-RMN en solución de DMSO.
Compuesto de referencia 28. (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 28)
A una solución de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (200 mg, 0,4 mmoles) en CH3CN (5 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (190 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. Después de concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc= 1:1) para dar (R)-1-(terc-butM)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-M)amino)pirimidin-4-M)-2-(2,2>2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (85 mg, rendimiento: 36%). ESI-MS (M+H)+: 569,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,60-5,57 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) 3,43-3,32 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 9H).
Compuesto de referencia 29. 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 29)
A una solución de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (250 mg, 0,51 mmoles) en EtOH (5 mL) se añadió (R)-2-metiloxirano (58 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 24 h. Después de la concentración, el residuo se purificó por columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 1:2) para dar 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido blanco (110 mg, rendimiento: 40%). ESI-MS (M+H)+: 545,3.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,35(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) 3,21-3,12 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,62 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Compuesto de referencia 30. 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 30)
La síntesis de 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((S)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de 1 -(terc-butil)-N-((R)-2-((R)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Ejemplo 29). El producto bruto se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH= 10:1) para dar 1-(terc-butil)-N-((R)-2-((s)-2-hidroxipropil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (97 mg, rendimiento: 44%). ESI-MS (M+H)+: 545,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,54 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,12- 4,07 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto de referencia 31. (R)-1-(terc-butil)-N-(2-(2-metoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 31)
A una solución de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (140 mg, 0,29 mmoles) en MeOH (10 mL) se añadieron 1-bromo-2-metoxietano (121 mg, 0,87 mmoles) y K2CO3 (120 mg, 0,87 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de diluir con agua (20 mL), la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 mLx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (20 mLx2), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH= 20:1) para dar (R)-1-(terc-butil)-N-(2-(2-metoxietil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (66 mg, rendimiento: 42%). ESI-MS (M+H)+: 545,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCU) 5: 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,32-3,26 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,70 (s, 9H).
Compuesto de referencia 32. (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 32)
A una solución de (R)-5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (105 mg, 0,21 mmoles) en CH3CN (8 mL) se añadieron 1,1-difluoro-2-yodoetano (23 ^L, 0,26 mmoles) y carbonato de potasio (89 mg, 0,64 mmoles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con 0,05% de TFA como fase móvil) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2,2-difluoroetil)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (30 mg, rendimiento: 25%). ESI-MS (M+H)+: 552,0. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 5: 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,40 (tt, J = 53,5 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 9,8 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,83 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,67 (br d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83-3,67 (m, 2H), 3,59 (dt, J = 15,0 Hz, 3,4 Hz, 2H), 2,52-2,31 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compuesto de referencia 33. 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 33)
1. Síntesis del ácido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico
A una solución de bromuro de (3-carboxipropil)trifenilfosfonio (12,87 g, 30 mmoles, 1,0 equiv) en DMSO seco (50 mL) se añadió NaH (3 g, 75 mmol, 2,5 equiv) en porciones a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que se añadiera gota a gota 3-bromobenzaldehído (5,5 g, 30 mmoles, 1,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h y luego se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La solución acuosa se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 2:1) para dar ácido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico (4,4 g, rendimiento: 58%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+1)+: 254,9. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,48 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 6,23-6,19 (m, 1H), 2,55-2,53 (m, 4H).
2. Síntesis de ácido 5-(3-bromofenil)pentanoico
A una solución de ácido (E)-5-(3-bromofenil)pent-4-enoico (2,4 g, 9,4 mmoles, 1,0 equiv) en etanol (20 mL) se añadió PtO2 (200 mg, 10%). La mezcla se agitó durante 1 h bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y el filtrado resultante se concentró para dar el compuesto objetivo ácido 5-(3-bromofenil)pentanoico (2,1 g, rendimiento: 87%) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+1)+: 256,9. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,24 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 2,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H).
3. Síntesis de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona
Una mezcla de ácido 5-(3-bromofenil)pentanoico (2,1 g, 8,2 mmoles, 1,0 equiv) en PPA (5 mL) se agitó a 130 °C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se basificó a pH = 7~8 con NaOH (1 N). La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa (Gradiente: Aumento desde 5% de B hasta 95% de B, A: NH3 al 0,5% en agua, B: CH3CN) para dar 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (1,1 g, rendimiento: 56%) como un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 239,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90-1,79 (m, 4H).
4. Síntesis de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol
A una solución de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (600 mg, 2,5 mmoles, 1,0 equiv) en MeOH (10 mL) se añadió NaBH4 (144 mg, 3,8 mmoles, 1,5 equiv) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc/hexano= 1:5) para dar 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol (600 mg, rendimiento: 99%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H-17)+: 222,9. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,34-7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 2,88-8,82 (m, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,81-1,72 (m, 4H).
5. Síntesis de 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno
Una solución de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ol (600 mg, 2,5 mmoles, 1,0 equiv) en tolueno (10 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo N2 y se trató con DPPA (2,06 g, 7,5 mmoles, 3,0 equiv) en una porción seguido de DBU (1,14 g, 7,5 mmoles, 3,0 equiv). La temperatura de reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con HCl 2N (2 x 50 mL), salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna de gel de sílice (eluyendo con PE) para dar 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno (350 mg, rendimiento: 45%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H-N3)+: 223,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,31-7,29 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,90-1,59 (m, 5H).
6. Síntesis de 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina
A una mezcla de 5-azido-2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno (375 mg, 1,4 mmoles, 1,0 equiv) en THF (5 mL) y H2O (0,5 mL) se añadió PPh3 (741 mg, 2,8 mmoles, 2,0 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se acidificó a pH= 1 con HCl (1 N) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa acuosa separada se basificó a pH= 10 con NaOH (1 N). El precipitado resultante se recogió y se secó para dar 2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-amina (360 mg, rendimiento: 100%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H-17)+: 222,9.
7. Síntesis de (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (360 mg, 1,5 mmoles, 1,0 equiv) en CH2Cl2 (5 mL) y trietilamina (303 mg, 3,0 mmoles, 2,0 equiv) se añadió Boc2O (394 mg, 1,8 mmoles, 1,2 equiv). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de diluir con EtOAc (100 mL), la mezcla se lavó con agua (100 mL x 2). La capa orgánica se concentró y se purificó mediante columna de gel de sílice (PE:EtOAc= 30:1) para dar (2-bromo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (310 mg, rendimiento: 61%) como un sólido blanco. ESI-MS (M-55): 284,0. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,29-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,92-4,82 (m, 2H), 2,84 2,75 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 5H), 1,44 (s, 9H).
8. Síntesis de (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la del 4-(2-cloropirimidin-4-il)-2-metilbencilcarbamato de terc-butilo. La mezcla se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (pE:EtOAc= 4:1) para dar (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (200 mg, rendimiento: 66%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 374,1.
9. Síntesis de (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (2-(2-cloropirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,34 mmoles), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (195 mg, 2,01 mmoles), Pd2(dba)3 (120 mg, 0,13 mmoles), S-fos (111 mg, 0,27 mmoles) y Cs2CO3 (870 mg, 2,68 mmoles) en 1,4-dioxano (12 mL) se agitó a 100 °C durante 6 h bajo N2. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (EtOAc) para dar (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (480 mg, rendimiento: 83%). ESI-MS (M+H)+: 435,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5: 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,38-6,85 (m, 4H), 4,97-4,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,93-1,64 (m, 6H), 1,47 (s, 9H).
10. Síntesis de 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidina-2-amina
Una mezcla de (2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,55 mmoles) en TFA (4,0 mL) y CH2Ch (4,0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (250 mg, bruto) como un aceite amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 335,3.
11. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo en el compuesto de referencia 2. El residuo se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH4HCO3 al 0,05% como fase móvil) para dar 5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (120 mg, rendimiento: 42%). ESI-MS (M+H)+: 487,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,98-7,96 (m, 2H), 7,51-7,30 (m, 3H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,09-3,03 (m, 2H), 2,10-1,43 (m, 6H), 1,54 (s, 9H).
Compuesto de referencia 34. (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 34)
1. Síntesis de (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
Una mezcla en suspensión de 2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (Herdman C.A. et al., Structural interrogation of benzosuberen-based inhibitors of tubulin polymerization, Bioorganic & Medical Chemistry, 23(24), 7497-7520, 2015) (10 g, 57 mmoles), (R)-(+)-a-metilbencilamina (9,0 g, 74 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0,48 g, 2,84 mmoles) en 150 mL de tolueno se calentó a reflujo con un aparato Dean Stark. Después de 16 h, se retiró el aparato Dean Stark y se continuó el reflujo hasta que se destilaron ~80 mL de tolueno, durante lo cual cristalizó el sólido. La mezcla se enfrió a 0 °C, se mantuvo a 0 °C durante 2 horas y luego se filtró para dar (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol en forma de un sólido de color tostado (después del secado -13,5 g, rendimiento: 85%). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación.
2. Síntesis de acetato de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
HOAc
MeOH, 55
Una suspensión de (R,Z)-5-((1-feniletil)imino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (13,5 g, 48 mmoles) en 10:1 EtOAc/MeOH (148 mL) se enfrió a -5 °C. Se añadió NaBH4 sólido (5,45 g, 144 mmoles) en porciones, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se agitó a -5 °C durante 40 min. Después de 1 h, se añadió agua (135 mL), seguido de Hcl 5N hasta pH ~6. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 135 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron (Na2SO4) y se filtraron para dar una solución de (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol que se utilizó seguidamente.
A la solución de (R)-5-(((R)-1-feniletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (48 mmoles) en EtOAc (~185 mL) se añadió ácido acético (5,8 g, 96 mmoles). La solución se concentró y se utilizó seguidamente.
Se añadió MeOH (200 mL), seguido de Pd 10%/C (1,4 g, 10% en peso). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (3,45 bares (50 psi)) a 55 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se añadió metil terc-butil éter (100 mL), seguido de éter de petróleo (100 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h, y se filtró. Después de secar a 50 °C se aisló acetato de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (9,9 g, rendimiento: 87% en tres etapas.
3. Síntesis de (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
HOAc
A una solución de acetato de (R)-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (9,9 g, 42 mmoles) en dioxano (50 mL) se añadió una disolución acuosa de NaHCO3 (1 N, 100 mL, 100 mmoles) seguido de Boc2O (13,7 g, 63 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (150 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, se añadió MTBE (150 mL), seguido de éter de petróleo (150 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (7,8 g, rendimiento: 67%, ee: 98,5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,06 (s, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,65 (br s, 2H), 1,99-1,64 (m, 4H), 1,48-1,25 (m, 11H).
4. Síntesis de trifluorometanosulfonato de (R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
A una solución de (R)-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 3,6 mmoles) y piridina (570 mg, 7,2 mmoles) en DCM (30 mL) se añadió Tf2O (1,5 g, 5,4 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de diluir con agua (20 mL), la mezcla se extrajo con DCM 3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHSO4 (0,5 N, 20 mL) para ajustar la capa de agua a pH = 5-6, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS (M+H)+: 410,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,93-4,88 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 1,91-1,68 (m, 6H), 1,45 (s, 9H).
5. Síntesis de (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la de 5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[c]azepina-2(3H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 2, Etapa 11). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (420 mg, rendimiento: 68%). ESI-MS (M+H)+: 435,2. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5: 8,41-8,37 (m, 1H), 7,88-7,77 (m, 3H), 7,55-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 5H), 1,28-1,24 (m, 9H).
6. Síntesis de (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
La síntesis de (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina fue similar a 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida descrita en el compuesto de referencia 2, Etapa 12. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. ESI-MS (M+H)+: 335,2.
7. Síntesis de (Z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropano-1-carbonil)oxi)imino)acetato de etilo
A una solución de ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico (2 g, 20 mmoles) en DCM (50 mL) se añadió (COCl)2 (5 g, 40 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 16 h y luego se concentró para dar el cloruro de acilo intermedio. A una solución de (Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (2,6 g, 20 mmoles) y trietilamina (6 g, 60 mmoles) en DCM (20 mL) se añadió una solución del cloruro de acilo intermedio en DCM (20 mL). La reacción se agitó a rt durante 2 h, se lavó con agua, se secó con Na2SO4 y se concentró para dar (z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropano-1-carbonil)oxi)imino)acetato de etilo como un sólido blanco (3,0 g, rendimiento: 63%). ESI-MS (M+H)+: 215,1.
8. Síntesis de 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
Una solución de (Z)-2-amino-2-(((1-metilciclopropano-1-carbonil)oxi)imino)acetato de etilo (3,0 g, 14 mmoles) en AcOH (20 mL) se agitó a 100°C durante 2 h y luego se concentró. El residuo se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc = 10:1) para dar 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo (1,1 g, rendimiento: 52%). ESI-MS (M+H)+: 197,1.
9. Síntesis de 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio
rt, 12 h
Se disolvieron 5-(1-metilcidopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 5,0 mmoles) y KOH (308 mg, 5,5 mmoles) en EtOH/H2O (4:1,20 mL). La reacción se agitó a rt durante 12 h y luego se concentró para dar 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio como un sólido amarillo (1,1 g, rendimiento: 95%). ESI-MS (M+H)+: 169,1.
10. Síntesis de N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(I-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (I-IM_6)
A una solución de 5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de potasio (123 mg, 0,6 mmoles), DIPEA (232 mg, 0,75 mmoles) y HATU (342 mg, 0,9 mmoles) en DCM (5 mL) se añadió (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (150 mg, 0,50 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después de diluir con agua (60 mL), la mezcla se extrajo con DCM (80 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar (R)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido blanco (60 mg, rendimiento: 30%). ESI-MS (M+H)+: 485,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,40 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,09-1,86 (m, 5H), 1,64 (s, 3H), 1,54-1,45 (m, 3H), 1,21-1,18 (m, 2H).
Compuesto de referencia 35. (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 35)
1. Síntesis de (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la de 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidina-4-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Etapa 12). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc= 1/50) para dar (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (350 mg, rendimiento: 44%). ESI-MS (M+H)+: 373,2.
2. Síntesis de (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de (R)-(2-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de tercbutilo (400 mg, 1,1 mmoles) en dioxano (20 mL) se añadieron 1-metil-1H-pirazol-4-amina (210 mg, 2,1 mmoles), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,11 mmoles), SPhos (45 mg, 0,11 mmoles) y Cs2CO3 (680 mg, 2,1 mmoles). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/EtOAc= 1/50) para dar (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (330 mg, rendimiento: 71%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 434,2.
3. Síntesis de (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
La síntesis de (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 1, Etapa 13). El producto bruto (R)-4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina se obtuvo como un sólido amarillo (200 mg, rendimiento: 79%). ESI-MS (M+H)+: 334,2.
4. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (I-IM_65)
La síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-5-(1-metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida descrita en el compuesto de referencia 34, Etapa 10. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/H2O con NH3.H2O al 0,05% como fase móvil) para dar (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (100 mg, rendimiento: 88%). ESI-MS (M+H)+: 486,3. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 8,17-8,16 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,22-6,18 (m, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 4H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Compuesto de referencia 36. (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]annulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida compuesto 36a).
2. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 36a) y (S)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 36b)
La {2-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-4-il]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il}-amida del ácido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico (76 mg) se sometió a separación por SFC (IA2 x (2 x 15 cm), etanol al 30%/CO2, 100 bares, 70 mL/min, 220 nm, volumen de inyección: 1 mL, 5 mg/mL, etanol) y se produjeron 43 mg del pico-1 (pureza química 99%, ee > 99%) y 36 mg del pico-2 (pureza química 99%, ee > 99%).
El pico 1 se asigna a (R)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida: LCMS: Rt 1,23 min, m/z 487,00. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,41 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 11,80 Hz, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,96 - 3,24 (m, 2H), 1,74 - 2,25 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,28 -1,43 (m, 1H).
El pico 2 se asigna a (S)-5-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida: Lc Ms : Rt 1,23 min, m/z 487,00. 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,40 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 12,05 Hz, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,93 - 3,21 (m, 2H), 1,78 - 2,23 (m, 5H), 1,51 (s, 9H), 1,31 (s, 1H).
Compuesto de referencia 37. 3-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (compuesto 37)
A una solución de acido 3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-carboxmco (1,00 mg, 0,60 mmoles) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (273 mg, 0,72 mmoles) y 4-(5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2,3 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con MeOH. Después del tratamiento de aislamiento, la Hp Lc preparativa dio 3-(terc-butil)-N-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida como un sólido (186 mg, rendimiento: 64%). LCMS: Rt 1,38 min.; m/z 487,1; 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) 58,29 (br. s., 1H), 7,97 - 8,09 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,43 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 9,79 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,87 - 3,18 (m, 2H), 1,70 -2,29 (m, 5H), 1,45 (s, 10H).
Compuesto de referencia 38. 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 38)
1. Síntesis de 4-(3-bromofenoxi)butanoato de metilo
A una solución de 3-bromofenol (3,44 g, 20,0 mmoles) y 4-bromobutanoato de metilo (4,32 g, 24,0 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió K2CO3 (5,52 g, 40,0 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 0,5 h y luego se calentó con agitación a 90 °C durante 1 h. Después de diluir con EtOAc (200 mL), la mezcla se lavó con agua (3 x 50 mL), se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 10:1) para proporcionar 4-(3-bromofenoxi)butanoato de metilo como un líquido blanco (5,2 g, rendimiento: 96%). ESI-mS (M+H)+: 273,1.
2. Síntesis de ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico
A una solución de 4-(3-bromofenoxi)butanoato de metilo (4,9 g, 19 mmoles) en MeOH (40 mL) y H2O (40 mL) se añadió NaOH (2,3 g, 57 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 1 h. Luego, el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se ajustó a pH = 3 con HCl (1 N). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico (4,8 g, rendimiento: 98%). El producto bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. ESI-MS (M+H)+: 259,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,24-7,20 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H).
3. Síntesis de 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona
0 °C a rt, 1 h
A una solución de ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico (1,82 g, 7,04 mmoles) en DCM (35 mL) se añadió SOCh (1,67 g, 14 mmoles) y DMF (cat.). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida y se secó a vacío durante 2 h. El residuo se disolvió en DCM (35 mL) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió AlCl3 (1,02 g, 80 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C -rt durante 12 h. La mezcla se vertió en HCl concentrado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a presión reducida, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona como un sólido blanco (1,2 g, rendimiento: 71%). ESI-MS (M+H)+: 241,1. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,25-2,18 (m, 2H).
4. Síntesis de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] oxepin-5-amina
A una mezcla de 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (1,2 g, 5,0 mmoles) en i-PrOH (50 mL) se añadieron NH4OAc (7,63 g, 100 mmoles) y NaB^CN (3,15 g, 0,050 moles). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se basificó a pH > 12 con NaOH (1 N). La mezcla se extrajo con DCM (250 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM:MeOH= 20:1) para dar 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-amina como un sólido blanco (900 mg, rendimiento: 75%). ESI-MS (M+H - NH3)+: 225,1.
5. Síntesis de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
A una solución de 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-amina (500 mg, 2,23 mmoles, 1,0 eq) en DMF (20 mL) se añadieron 5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (557 mg, 2,68 mmoles, 1,2 eq), HATU (1,3 g, 3,35 mmoles, 1,5 eq) y trietilamina (863 mg, 6,69 mmoles, 3,0 eq). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. La solución se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró mediante un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (cH3CN/H2O con NH3.H2O al 0,05% como fase móvil) para dar N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (210 mg, rendimiento: 30%) como un sólido amarillo ligero. ESI-MS (M+H)+: 394,1.
6. Preparación de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
38
A una mezcla de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (393 mg, 1,00 mmoles) y PinB-BPin (263 mg, 1,1 mmoles) en 1,4-dioxano seco (10 mL) se añadieron KOAc (196 mg, 2,0 mmoles), Pd(dppf)Cl2.DCM (81 mg, 0,1 mmoles) bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h bajo N2. Después de enfriar, se añadieron 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (209 mg, 1,0 mmol), K2<c>O3 (276 mg, 2,0 mmoles) y H2O (2,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h bajo N2. Después de enfriar, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (50 mg, rendimiento: 21%). ESI-MS (M+H)+: 489,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,35-5,32 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,00-1,98 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
Compuesto de referencia 39. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 39)
1. Síntesis de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida
La síntesis de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar al de (R)-8-bromo-5-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazole-3-carboxamido)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepina-2-carboxilato de terc-butilo en el compuesto de referencia 2, Método 2, Etapa 2. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE:EtOAc= 3:1) para dar N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida (610 mg, rendimiento: 85%) como un sólido amarillo ligero. ESI-MS (M+H)+: 394,1.
2. Preparación de 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil- 1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida
39
A una mezcla de N-(8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida (135 mg, 0,34 mmoles) y PinB-BPin (96 mg, 0,38 mmoles) en 1,4-dioxano seco (3 mL) se añadieron KOAc (68 mg, 0,69 mmoles) y Pd(dppf)Cl2.DCM (24 mg, 0,03 mmoles) bajo N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h bajo N2. Después de enfriar, se añadieron 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (71 mg, 0,34 mmoles), K2CO3 (95 mg, 0,69 mmoles) y H2O (0,8 mL). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 h bajo N2. Después de enfriar, la mezcla se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH= 20:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol)-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]oxepin-5-il)-1,2,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (77 mg, rendimiento: 46%). ESI-MS (M+H)+: 489,2. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,46-5,44 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto de referencia 40. 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 40)
1. Síntesis de 3-clorociclohept-2-en-1-ona
A una solución de cicloheptano-1,3-diona (20,0 g, 0,16 moles) y DMF (11,6 g, 0,16 moles) en DCM (500 mL) se añadió cloruro de oxalilo (24,4 g, 0,19 moles) gota a gota a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 500 mL). La fase acuosa se extrajo luego con éter dietílico (4 x 300 mL). Las fases combinadas de DCM y éter dietílico se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir 3-clorociclohept-2-en-1-ona (22,8 g en bruto, usados para la siguiente etapa) como un aceite marrón. ESI-MS (M+H)+: 145,1.
2. Síntesis de 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamida
0 °C, 30 min, rt, 30 min
A una solución de 2-cianoacetamida (26,9 g, 0,32 moles) en DMF (300 mL) se añadió NaH (60 por ciento en aceite mineral, 14,1 g, 0,35 moles) en una porción a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de 3-clorociclohept-2-en-1-ona (22,8 g, 0,16 moles) en DMF (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se eliminó DMF a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (350 mL). La solución se lavó con acetato de etilo (4 x 150 mL), se ajustó con una solución acuosa de HCl 3,0 N a pH 2-3 y se extrajo con MeOH al 10%/DCM (6 x 300 mL). Los últimos extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo= 4:1) para dar 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamida como un aceite amarillo (22,0 g, rendimiento: 73% en dos etapas). ESI-MS (M+H)+: 193,1.
3. Síntesis de 3,9-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridina-4-carbonitrilo
A una solución de 2-ciano-2-(3-oxociclohept-1-en-1-il)acetamida (22,0 g, 0,11 moles) en DMF (150 mL) se añadió DMF-DMA (22,8 mL, 0,17 moles) gota a gota en aproximadamente 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h y se concentró a presión reducida. El aceite marrón resultante se disolvió en una disolución acuosa de NaOH (1,0 N, 200 mL), se lavó con cloroformo (5 x 150 mL) y se acidificó con HCl (6,0 N) lentamente a 0 °C a pH 2-3. El sólido marrón, 3,9-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridina-4-carbonitrilo (17,0 g, rendimiento: 74%), se recogió por filtración y se secó al vacío. ESI-MS (M+H)+: 203,1. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) 5: 8,16 (s, 1H), 3,17-3,14 (m, 2H), 2,77-2,74 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H).
4. Síntesis de 5,6,7,8-tetrahidro-2H-cidohepta[c]piridina-3,9-diona
Una solución de 3,9-dioxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-4-carbonitrilo (17,0 g, 0,084 moles) en 50 por ciento de ácido sulfúrico concentrado (100 mL) se agitó a 140 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se neutralizó lentamente con hidróxido de sodio al 50 por ciento a 0 °C hasta pH 7-8. El agua se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo caliente y se eliminó un sólido insoluble por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-3,9-diona como un sólido amarillo (9,5 g, rendimiento: 63%). ESI-MS (M+H)+: 178,1.
5. Síntesis de 9-amino-2,5,6,7,8,9-hexahidro-3H-ciclohepta[c]piridin-3-ona
i-PrOH, 80 °C, 8 h
Una mezcla de 5,6,7,8-tetrahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-3,9-diona (7,0 g, 39,5 mmoles), NH4OAc (60,8 g, 790,0 mmoles) y NaBHaCN (7,4 g, 118,5 mmoles) en i-PrOH (150 mL) se calentó a 80 °C durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se usó para la siguiente etapa sin purificación. ESI-MS (M+H)+: 179,2.
6. Síntesis de (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
. . , , A la solución anterior se añadió NaHCO3 (disolución acuosa, 50 mL), THF (50 mL) y Boc2O (17,2 g, 79,0 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 6 h. Después de concentrar y diluir con agua (100 mL), la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 20:1) para dar (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridina-9-il) carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (6,2 g, rendimiento: 56% para dos etapas). ESI-MS (M+H)+: 279,2. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,25 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,30 (brs, 1H), 2,65-2,63 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,35 (m, 2H).
7. Síntesis de trifluorometanosulfonato de 9-((terc-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-ilo
A una solución de (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (6,2 g, 22,3 mmoles) y trietilamina (6,8 g, 66,9 mmoles) en DCM (150 mL) a 0 °C se añadió Tf2O (9,4 g, 33,5 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó durante 1 h. La solución se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar trifluorometanosulfonato de 9-((tercbutoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-ilo como un sólido amarillo (5,7 g, rendimiento: 63%). ESI-MS (M+H)+: 411,1.
8. Síntesis de (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
Pd(OAc)2 (0,1 eq), dppp (0,4 eq)
,
Tubo sellado
Una mezcla de trifluorometanosulfonato 9-((terc-butoxicarbonil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-ilo (2,4 g, 5,85 mmoles), tributil(1 -etoxivinil)estaño (4,3 g, 11,7 mmoles), trietilamina (1,8 g, 17,6 mmoles), Pd(OAc)2 (131 mg, 0,58 mmoles) y dppp (903 mg, 2,34 mmoles) en 50 mL de DMF se agitó a 70 °C durante 2 h bajo nitrógeno en un tubo sellado. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (3 x 100 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,0 g, rendimiento: 51%). ESI-MS (M+H)+: 333,2.
9. Síntesis de 1-(9-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-3-il)etan-1-ona
A una solución de (3-(1-etoxivinil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 3,0 mmoles) en THF (30 mL) se añadió HCl (1 mL, 6,0 mmoles) gota a gota. La mezcla se agitó a rt durante 1 h. La solución se usó en el siguiente paso sin purificación. ESI-MS (M+H)+: 205,1.
10. Síntesis de (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la de (3-oxo-3,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 40, Etapa 6). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 4:1) para dar (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (550 mg, rendimiento: 60% en dos etapas). ESI-MS (M+H)+: 305,2. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5: 8,54 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,99-4,97 (m, 2H), 2,91-2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,94-1,74 (m, 4H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).1
11. Síntesis de (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de tercbutilo
Una solución de (3-acetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[c]piridin-9-il) carbamato de terc-butilo (550 mg, 1,8 mmoles) en DMF-DMA (10 mL) se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de concentrar, el producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/NH3.H2O al 0,05% en agua) para dar (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (380 mg, rendimiento: 61%). ESI-MS (M+H)+: 360,2.
12. Síntesis de hidrocloruro de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidina
<• nHCI>
A una solución de 1-metil-1H-pirazol-4-amina (500 mg, 5 mmoles, 1,0 eq) en dioxano (10 mL) se añadieron cianamida (273 g, 6,5 mmoles, 1,3 eq) y HCl conc. (1 mL). La reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recristalizó en el cosolvente de MeOH y Et2O. Se obtuvo hidrocloruro de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidina (600 mg, rendimiento: 55%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 140,1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,78 (s, 1Ht, 7,48 (s, 1Ht, 3,91 (s, 3Ht.
13. Síntesis de (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidina (588 mg, 4,23 mmoles), K2CO3 (1,2 g, 8,46 mmoles) y trietilamina (855 mg, 8,46 mmoles) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió (3-(3-(dimetilamino)acriloil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de tercbutilo (380 mg, 1,06 mmoles) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 12 h. Después concentrar, el producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (CH3CN/NH3.H2O al 0,05% en agua) para dar (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (240 mg, rendimiento: 52%). ESI-MS (M+H)+: 436,2. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,00 (br, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 5H), 1,51-1,46 (m, 10H).
14. Síntesis de 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridina-9-amina
A una solución de (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo (240 mg, 0,55 mmoles) en DCM (5 mL) se añadió TFA (5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después de concentrar, el residuo se basificó con NaHCO3 (disolución acuosa) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL), se secó y se concentró para proporcionar 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amina como un sólido amarillo (170 mg, Y: 92%, usados para la siguiente etapa sin purificación adicional). ESI-MS (M+H)+: 336,2.
15. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (I-IM_29)
A una solución de 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amina (80 mg, 0,24 mmoles) y trietilamina (49 mg, 0,48 mmoles) en DCM (5 mL) se añadieron HATU (182 mg, 0,48 mmoles) y 5-(terc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de potasio (75 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. Luego se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida como un sólido amarillo (60 mg, rendimiento: 51%) ESI-MS (M+H)+: 487,9. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,52 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,47 5,45 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,13-1,98 (m, 5H), 1,51-1,49 (m, 10H).
Compuesto de referencia 41. (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (compuesto 41)
5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (216 mg, 0,44 mmoles) se sometió a separación por SFC quiral (CHIRALPAK AS-H 30x250 mm, 5 ^m; cosolvente: Metanol 20% DEA 0,1% en CO2 (caudal: 100 g/min); Sistema de contrapresión: 120 bares) para producir (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil)-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-cidohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (93 mg, rendimiento: 43%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 488,1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: ppm 8,52 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,46 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,07 (br t, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,12 (br d, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,91 - 2,05 (m, 3 H), 1,44 - 1,57 (m, 10 H).
Compuesto de referencia 42. (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 42a) y (S)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 42b)
1. Síntesis de 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida
La síntesis de 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida (Ejemplo 40, Etapa 15). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH= 10:1) para dar 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida como un sólido amarillo (55 mg, rendimiento: 47%). ESI-MS (M+H)+: 487,9. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,50 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,49-5,47 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,08 3,06 (m, 2H), 2,12-1,97 (m, 5H), 1,52-1,50 (m, 10H).
2. Síntesis de (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (I-IM_31) y (S)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (compuesto 42)
La 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (40 mg, 0,08 mmoles) se sometió a separación por SFC quiral (CHIRALPAK AS-H 30x250 mm, 5 ^m; cosolvente: Metanol 30% DEA 0,1% en CO2 (caudal: 100 g/min); Sistema de contrapresión: 120 bares) para proporcionar (R)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (11 mg, rendimiento: 27%) y (S)-5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (10 mg, 26%) como sólidos blancos.
(R) : ESI-MS (M+H)+: 488,1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,51 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,48 (br d, J = 9,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,01 - 3,11 (m, 2 H), 1.90 -2,14 (m, 5 H), 1,50 - 1,53 (m, 9 H).
(S) : ESI-MS (M+H)+: 488,1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 8,50 - 8,51 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 5,47 (br d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,02 - 3,13 (m, 2 H), 1.91 -2,16 (m, 5 H), 1,50 - 1,52 (m, 10 H).
Ejemplo 43. 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (compuesto 43)
1. Síntesis de (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la de 1-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamido)-7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4il)-4,5-dihidro-1H-benzo[d]azepina-3(2H)-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 1, Etapa 12). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc= 3:1) para dar (3-(2-cloropiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (170 mg, rendimiento: 42%). ESI-MS (M+H)+: 374,2.
2. Síntesis de (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo
La síntesis de (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo fue similar a la de (R)-(2-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 35, Etapa 2). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 1:1) para dar (3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)carbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (140 mg, Y: 71%). ESI-MS (M+H)+: 435,2.
3. Síntesis de 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridina-9-amina
La síntesis de 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-SH-ciclohepta[c]piridin-9-amina fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(7-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamida (Ejemplo 1, Etapa 13). El producto bruto 3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-amina se obtuvo como un sólido amarillo (100 mg, rendimiento: 94%). ESI-MS (M+H)+: 335,2.
4. Síntesis de 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
La síntesis de 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida fue similar a la de 5-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-cidohepta[c]piridin-9-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida en el compuesto de referencia 40, Etapa 15. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/MeOH= 15:1) para dar 1-(terc-butil)-N-(3-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)piridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[c]piridin-9-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida como un sólido amarillo (46 mg, rendimiento: 32%). ESI-MS (M+H)+: 486,3. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 8,53-8,49 (m, 2H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 5,45-5,43 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,08-3,06 (m, 2H), 2,14-2,00 (m, 5H), 1,74 (s, 9H), 1,59-1,50 (m, 1H).
Ejemplo 71 y compuestos de referencia 44-70 y 72-154.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en la Referencia 1-26 y 28-43, y Ejemplo 27.
36
35
(s,
(s,
1
70
96
1
Ejemplo 155. Ensayo de Btkcinasa in vitro: ensayo BTK-POLYGAT-LS
El objetivo del ensayo Btk in vitro es determinar la potencia del compuesto contra Btk a través de la medición de IC50. La inhibición de los compuestos se mide después de monitorizar la cantidad de fosforilación de un péptido de poliGAT marcado con fluoresceína (Invitrogen PV3611) en presencia de la enzima Btk activa (Upstate 14-552), ATP e inhibidor. La reacción de la cinasa Btk se realizó en una placa negra de 96 pocillos (costar 3694). Para un ensayo típico, a cada pocillo se añade una parte alícuota de 24 pL de una mezcla maestra ATP/péptido (concentración final; ATP 10 j M, polyGAT 100 nM) en tampón de cinasa (Tris-HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, Na3PO4200 pM, DTT 5 mM, Tritón X-100 0,01% y 0,2 mg/mL de caseína). A continuación, se añade 4 veces 1 pL de un compuesto a valorar 40X en disolvente DMSO al 100%, seguido de la adición de 15 uL de mezcla de la enzima BTK en tampón 1X cinasa (con una concentración final de 0,25 nM). El ensayo se incuba durante 30 minutos antes de detenerse con 28 pL de una solución de EDTA 50 mM. Se transfieren partes alícuotas (5 uL) de la reacción de la cinasa a una placa de 384 pocillos blancos de bajo volumen (Coming 3674), y se añaden 5 pL de un tampón de detección 2X (Invitrogen PV3574, con anticuerpo Tb-PY20 4 nM, Invitrogen PV3552). La placa se cubre y se incuba durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se mide la fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF) en Molecular Devices M5 (excitación a 332 nm, emisión a 488 nm, emisión de fluoresceína a 518 nm). Los valores de IC50 se calculan usando un ajuste de cuatro parámetros determinándose el 100% de la actividad enzimática a partir del control de DMSO y el 0% de actividad a partir del control de EDTA.
La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de la cinasa Btk in vitro, en donde cada número de compuesto corresponde a la numeración del compuesto expuesta en los Ejemplos 1-154 de este documento. "f" representa una IC50 igual o inferior a 1000 nM y superior a 10 nM; " f f " representa una IC50 igual o inferior a 10 nM y superior a 1 nM; y " f f f " representa una IC50 igual o inferior a 1 nM.
Tabla 1
Ejemplo 156. Ensayo de PD in vitro en sangre humana completa
Se adquirió sangre venosa heparinizada de ser humano de Bioreclamation, Inc. o SeraCare Life Sciences y fue transportada durante la noche. La sangre completa se dividió en partes alícuotas en una placa de 96 pocillos y se "fortificó" con diluciones en serie del compuesto de ensayo en DMSO o con DMSO sin fármaco. La concentración final de DMSO en todos los pocillos fue del 0,1%. La placa se incubó a 37 °C durante 30 min. Se añadió tampón de lisis que contenía inhibidores de proteasa y fosfatasa a las muestras que contenían fármaco y a una de las muestras solo de DMSO (+ Ppi, control alto), mientras que el tampón de lisis que contenía inhibidores de proteasa se añadió a las otras muestras solo de DMSO (-PPi, control bajo). Todas las muestras de sangre completa lisadas se sometieron al método de captura de BTK total y detección de fosfotirosina descrito en el documento US20160311802. Los valores de ECL se representaron gráficamente en Prisma y se usó una curva de mejor ajuste con restricciones en el máximo y mínimo definido por los controles PPi alto y -PPi bajo para estimar la concentración del compuesto de ensayo que produce una inhibición del 50% de la señal de ECL por interpolación.
La Tabla 2 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo pBTK, en donde cada número de compuesto corresponde a la numeración de compuestos expuesta en los Ejemplos 1 154 descritos en este documento. "f" representa una IC50 igual o inferior a 10.000 nM pero superior a 500 nM, " f f " representa una IC50 igual o inferior a 500 nM pero superior a 100 nM; y " f f f " representa una IC50 igual o inferior a 100 nM.
Tabla 2

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente Fórmula:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la siguiente fórmula:
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. La Forma A cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida según la reivindicación 2, en donde la forma cristalina se caracteriza por al menos tres picos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) a ángulos 20 seleccionados de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° y 22,4°.
  4. 4. La Forma A cristalina según la reivindicación 3, en donde la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de difracción de rayos X de polvo (PXRD) a ángulos 20 seleccionados de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° y 22,4°.
  5. 5. La Forma A cristalina según la reivindicación 3, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 de 5,7°, 7,9°, 9,7°, 18,2°, 19,0° y 22,4°.
  6. 6. La Forma A cristalina según la reivindicación 3, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 4,3°, 5,7°, 7,9°, 8,7°, 9,7°, 11,9°, 13,1°, 14,8°, 15,2°, 16,1°, 17,0°, 17,8°, 18,2°, 19,0°, 20,5°, 21,2°, 22,4°, 22,8°, 23,8°, y 25,6°.
  7. 7. La Forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la Forma A cristalina se caracteriza por una temperatura de fusión de 186,0 °C ± 2 °C determinada por análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC).
  8. 8. La Forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde la forma cristalina tiene un perfil de DSC que es sustancialmente el mismo que el perfil de DSC mostrado en la FIG. 2.
  9. 9. La Forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-8, en donde la Forma A cristalina es un hidrato.
  10. 10. La Forma G cristalina de (R)-1-(terc-butil)-N-(8-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)pirimidin-4-il)-2-(oxetan-3-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-5-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida según la reivindicación 2, en donde la forma cristalina se caracteriza por al menos tres picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° y 21,8°.
  11. 11. La Forma G cristalina según la reivindicación 10, en donde la forma cristalina se caracteriza por al menos cuatro picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° y 21,8°.
  12. 12. La Forma G cristalina según la reivindicación 10, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 10,9°, 12,6°, 20,2° y 21,8°.
  13. 13. La Forma G cristalina según la reivindicación 10, en donde la forma cristalina se caracteriza por picos de PXRD a ángulos 20 seleccionados de 3,6°, 8,9°, 11,0°, 12,6°, 14,5°, 15,4°, 16,3°, 18,4°, 20,2°, 21,8°, 23,4°, 25,4°, 26,8° y 34,2°.
  14. 14. La Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde la Forma G cristalina tiene una temperatura de fusión de 217,3 °C ± 2 °C determinada por análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC).
  15. 15. La Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en donde la Forma G cristalina tiene un perfil DSC que es sustancialmente el mismo que el perfil DSC mostrado en la FIG. 5.
  16. 16. La Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en donde la Forma G cristalina es un anhidrato.
  17. 17. La Forma A cristalina o la Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-16, en donde la Forma A cristalina o la Forma G cristalina es al menos 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% ó 99,9% pura.
  18. 18. Una composición farmacéutica, que comprende (i) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (ii) una Forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-9 y 17, o (iii) una Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una Forma A cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 3-9 y 17, o una Forma G cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, para uso en un método para tratar un trastorno que responde a la inhibición de la tirosina cinasa de Bruton en un sujeto.
  20. 20. El compuesto, la Forma A cristalina o la Forma G cristalina, para uso según la reivindicación 19, en donde el trastorno es un trastorno autoinmune.
  21. 21. El compuesto, la Forma A cristalina o la Forma G cristalina para uso según la reivindicación 19, en donde el trastorno autoinmune es esclerosis múltiple.
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