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BR112014001255B1 - Composto, uso de um composto, combinação, composição farmacêutica, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto - Google Patents

Composto, uso de um composto, combinação, composição farmacêutica, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto Download PDF

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BR112014001255B1
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BR112014001255-5A
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Tjeerd A. Barf
Christiaan Gerardus Johannes Maria Jans
Adrianus Petrus Antonius Man
Arthur A. Oubrie
Hans C. A. Raaijmakers
Johannes Bernardus Maria Rewinkel
Jan-Gerard Sterrenburg
Jacobus C. H. M. Wijkmans
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Merck Sharp & Dohme B.V.
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Abstract

composto, uso de um composto, combinação, composição farmacêutica, e, sal farmaceuticamente aceitável de um composto a presente invenção refere-se a compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros de acordo com a fórmula iou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao seu uso em terapia. em particular, a presente invenção refere-se ao uso de compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros de acordo com a fórmula i no tratamento de distúrbios mediados pela tirosina cinase de bruton (btk).

Description

“COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DE UM COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se aos compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros, às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao seu uso em terapia. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso de compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros no tratamento de distúrbios mediados pela Tirosina Cinase de Bruton (Btk). FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] A ativação de linfócito B é chave na geração de respostas imunes adaptativas. A ativação de linfócito B fora de rumo é um atributo distintivo de muitas doenças autoimunes e a modulação desta resposta imune é portanto de interesse terapêutico. Recentemente o sucesso das terapias de célula B em doenças autoimunes foi estabelecido. O tratamento de pacientes com artrite reumática (RA) com Rituximab (terapia anti-CD20) é uma terapia clínica aceita atualmente. Estudos de teste clínico mais recentes mostram que o tratamento com Rituximab também melhora os sintomas da doença em pacientes com esclerose múltipla remissiva recidiva (RRMS) e lupus eritematoso sistêmico (SLE). Este sucesso sustenta o potencial para terapias futuras em doenças autoimunes que alvejam a imunidade da célula B.
[0003] A tirosina cinase de Bruton (Btk) é uma cinase de proteína não receptora da família Tec, expressada nas células B e células de mielóide. A função de Btk nos caminhos da sinalização ativados pelo comprometimento do receptor de célula B (BCR) e FcsR1 nos mastoides é bem estabelecido. Além disso, uma função para Btk como um alvo a jusante em Toll como sinalização de receptor foi sugerido. Mutações funcionais em Btk em seres humanos resulta na doença de imunodeficiência primária chamada XLA que é caracterizada por um defeito no desenvolvimento da célula B com um / 123 bloqueio entre pró- e pré-estágio de célula B. Isto resulta em uma ausência quase completa de linfócitos B no ser humano causando uma redução pronunciada de imunoglobulina sérica de todas as classes. Esta invenção sustenta o papel chave para a Btk na regulagem da produção de autoanticorpos na produção induzida de doenças autoimunes. Além disso, a regulagem de Btk pode afetar a produção induzida por BCR de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias pelas células B, indicando um potencial amplo para Btk no tratamento de doenças autoimunes.
[0004] Com o papel regulador relatado para Btk na ativação de mastóide mediado por FcsR, os inibidores de Btk também podem mostrar potencial no tratamento de respostas alérgicas [Gilfillan et al, Immunological Reviews 288 (2009) págs. 149-169].
[0005] Além disso, Btk também é relatado estar implicado na diferenciação de osteoclasto induzida por RANKL [Shinohara et al, Cell 132 (2008) págs. 794-806] e, portanto também pode ser de interesse para o tratamento de distúrbios de reabsorção óssea.
[0006] Outras doenças com um papel importante para as células B disfuncionais são malignidades de célula B. De fato a terapia anti-CD20 é eficazmente usada na clínica para o tratamento de linfoma folicular, linfoma de célula B grande difusa e leucemia linfocítica crônica [Lim et al, Haematologica, 95 (2010) págs. 135-143]. O papel relacionado relatado para Btk na regulagem da proliferação e apoptose de células B indica que existe potencial para os inibidores de Btk também no tratamento de linfomas de célula B. A inibição de Btk parece ser relevante em particular para os linfomas de célula B devido à sinalização de BCR ativo crônico [Davis et al, Nature, 463 (2010) págs. 88-94].
[0007] Algumas classes dos compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros foram descritos como inibidores da cinase, por exemplo, os compostos de Imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina foram descritos na / 123
WO2005097800 e WO2007064993; os compostos de Imidazo[1,5-a]pirazina foram descritos na WO2005037836 e WO2001019828 como inibidores da enzima IGF-1R.
[0008] Alguns dos inibidores de Btk relatados não são completamente seletivos às cinases da família Src. Com efeitos adversos dramáticos relatados para os silenciamentos das cinases da família Src, especialmente para os silenciamentos duplo e triplo, isto é observado como proibitivo para o desenvolvimento de inibidores de Btk que não são completamente seletivos para as cinases da família Src.
[0009] Os camundongos tanto deficientes em Lyn e deficientes em
Fyn exibem autoimunidade que imita o fenótipo da nefrite de lupo humana. Além disso, camundongos deficientes em Fyn também apresentam defeitos neurológicos pronunciados. Os camundongos silenciados em Lyn também apresentam um fenótipo semelhante ao alérgico, indicando Lyn como um regulador negativo amplo da resposta alérgica mediada por IgE pelo controle da resposividade de mastóide e traços associados com alergia [Odom et al, J. Exp. Med., 199 (2004) págs. 1491-1502]. Além disso, camundongos silenciados em Lyn envelhecidos desenvolvem esplenomegalia severa (expansão mielóide) e tumores de monócito/macrófago disseminados [Harder et al, Immunity, 15 (2001) págs. 603-615]. Estas observações estão em linha com células B hiperresponsivas, mastóides e células de mielóide, e níveis Ig aumentados observados nos camundongos deficientes em Lyn. Os camundongos fêmeas silenciados em Src são inférteis devido ao desenvolvimento de folículo e ovulação reduzidos [Roby et al, Endocrine, 26 (2005) págs. 169-176]. Os silenciamentos duplos Src-/-Fyn-/- e Src-/-Yes-/apresentam um fenótipo severo com efeitos sobre o movimento e respiração. Os silenciamentos triplos Src-/-Fyn-/-Yes-/- morreram no dia 9,5 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999) págs. 2459-2471]. Para os silenciamentos duplos Src/-Hck-/-, dois terços dos camundongos morreram no nascimento, com os / 123 camundongos sobreviventes desenvolvendo osteopetrose, hematopoiese extramedular, anemia, leucopenia [Lowell et al, Blood, 87 (1996) págs.17801792].
[00010] Consequentemente, um inibidor que inibe as cinases múltiplas ou todas das cinases da família de Src simultaneamente pode causar sérios efeitos adversos.
Descrição detalhada da invenção [00011] O objetivo da presente invenção é fornecer os compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros, composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao seu uso em terapia. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso de compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros no tratamento de Tirosina Cinase de Bruton (Btk) distúrbios mediados.
[00012] Mais especificamente, a presente invenção fornece compostos de anel de piridina fundidos de 5 a 6 membros de acordo com a Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Fórmula I
Nesta fórmula os substituintes são definidos como X é CH, N, O ou S;
Y é C(R6), N, O ou S;
[00013] / 123
Z é CH, N ou ligação;
A é CH ou N;
B1 é N ou C(R7);
B2 é N ou C(R8);
B3 é N ou C(R9);
B4 é N ou C(R10);
R1 é R11C(O), R12S(O), R13SO2 ou alquila (1-6C) opcionalmente substituído com R14;
R2 é H, alquila (1-3C) ou cicloalquila (3-7C);
R3 é H, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-7C)); ou
R2 e R3 formam, juntos com o átomo N e C nos quais os mesmos estão ligados, um heterocicloalquila (3-7C) opcionalmente substituído com um ou mais flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou oxo;
[00014] R4 é H ou alquila (1-3C);
[00015] R5 é H, halogênio, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-3C), cicloalquila (3-6C); todos os grupos alquila de R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; ou R5 é arila (6-10C) ou heterocicloalquila (2-6C);
[00016] R6 é H ou alquila (1-3C); ou [00017] R5 e R6 juntos podem formar um cicloalquenila (3-7C), ou heterocicloalquenila (2-6C); cada um opcionalmente substituído com alquila (1-3C), ou um ou mais halogênios;
[00018] R7 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C);
[00019] R8 é H ou alquila (1-3C); ou [00020] R7 e R8 formam, juntos com o átomo de carbono aos quais os mesmos estão ligados um arila (6-10C) ou heteroarila (1-9C);
[00021] R9 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C);
[00022] R10 é H, halogênio, ou alcóxi (1-3C);
/ 123 [00023] R11 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de alquila (1-6C), alquenila (2-6C) e alquinila (2-6C) cada alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (14C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C) ou heterocicloalquila (3-7C); ou [00024] R11 é alquila (1-3C)-C(O)-S-alquila (1-3C); ou [00025] R11 é heteroarila (1-5C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionado de halogênio ou ciano.
[00026] R12 e R13 são independentemente selecionados de um grupo que consiste de alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) ambos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (14C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C), ou heterocicloalquila (3-7C); ou [00027] heteroarila (1-5C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano;
[00028] R14 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de halogênio, ciano ou alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) ambos opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (14C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C), heteroarila (1-5C) ou heterocicloalquila (3-7C).
[00029] Com a condição de que:
- de 0 a 2 átomos de X, Y, Z podem ser simultaneamente um heteroátomo;
- quando um átomo selecionado de X, Y é O ou S, então Z é uma ligação e o outro átomo selecionado de X, Y pode não ser O ou S;
- quando Z é C ou N então Y é C(R6) ou N e X é C ou N;
- de 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 e B4 são N.
/ 123 [00030] Os termos como aqui usado referem-se ao que segue:
[00031] Alquila (1-2C) significa um grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, que são metila ou etila.
[00032] O alquila (1-2C) significa um grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono, sendo metila ou etila. Um grupo metila pode ser indicado como Me ou CH3.
[00033] O alquila (1-3C) significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, sendo metila, etila, propila ou isopropila.
[00034] O alquila (1-4C) significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, sendo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, grupos alquila (1-3C) sendo preferidos.
[00035] O alquila (1-5C) significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 5 átomos de carbono, para o exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e isopentila, grupos alquila (1-4C) sendo preferidos.
[00036] O alquila (1-6C) significa um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, para o exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquila (1-5C) são preferidos, alquila (1-4C) sendo o mais preferido.
[00037] Alcóxi (1-2C) significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 2 átomos de carbono, a porção alquila tendo o mesmo significado como anteriormente definidos.
[00038] Alcóxi (1-3C) significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono, a porção alquila tendo o mesmo significado como anteriormente definido. Os grupos alcóxi (1-2C) são preferidos.
[00039] Alcóxi (1-4C) significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendo o mesmo significado como anteriormente / 123 definido. Os grupos alcóxi (1-3C) são preferidos, os grupos alcóxi (1-2C) sendo os mais preferidos.
[00040] Alquenila (2-4C) significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono, tais como etenila, 2propenila, isobutenila ou 2-butenila.
[00041] Alquenila (2-6C) significa um grupo alquenila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como etenila, 2butenila, e n-pentenila. Os grupos alquenila (2-4C) são preferidos.
[00042] Alquinila (2-4C) significa um grupo alquinila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etinila, 2-propinila ou 2-butinila.
[00043] Alquinila (2-6C) significa um grupo alquinila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como etinila, propinila, n-butinila, n-pentinila, isopentinila, iso-hexinila ou n-hexinila. Os grupos alquinila (2-4C) são preferidos.
[00044] Cicloalquila (3-6C) significa um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, que são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
[00045] Cicloalquila (3-7C) significa um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, que são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.
[00046] Heterocicloalquila (2-6C) significa um grupo heterocicloalquila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono, e um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e/ou S, que podem ser ligados por intermédio de um heteroátomo se praticável, ou um átomo de carbono. Os heteroátomos preferidos são N ou O. Preferidos são piperidina, morfolina, pirrolidina e piperazina. O heterocicloalquila (2-6C) mais preferido é a pirrolidina. O grupo heterocicloalquila pode ser ligado por intermédio de um heteroátomo se praticável.
/ 123 [00047] Heterocicloalquila (3-7C) significa um grupo heterocicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono, e um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e/ou S. Os heteroátomos preferidos são N ou O. Os grupos heterocicloalquila (3-7C) preferidos são azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila ou morfolinila. Os grupos heterocicloalquila (3-7C) mais preferidos são piperidina, morfolina e pirrolidina. O grupo heterocicloalquila pode estar ligado por intermédio de um heteroátomo se praticável.
[00048] Cicloalcóxi (3-7C) significa um grupo cicloalquila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, com o mesmo significado como previamente definido, ligado por intermédio de um átomo de carbono do anel a um átomo de oxigênio exocíclico.
[00049] Arila (6-10C) significa um grupo de hidrocarboneto aromático tendo de 6 a 10 átomos de carbono, tais como fenila, naftila, tetraidronaftila ou indenila. O grupo arila (6-10C) preferido é fenila.
[00050] Heteroarila (1-5C) significa um grupo aromático substituído ou não substituído tendo de 1 a 5 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e/ou S. O heteroarila (1-5C) pode ser opcionalmente substituído. Os grupos heteroarila (1-5C) preferidos são tetrazolila, imidazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, triazinila, tienila ou furila, o heteroarila (1-5C) mais preferido é pirimidila.
[00051] Heteroarila (1-9C) significa um grupo aromático substituído ou não substituído tendo de 1 a 9 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e/ou S. O heteroarila (1-9C) pode ser opcionalmente substituído. Os grupos heteroarila (1-9C) preferidos são quinolina, isoquinolina e indol.
[00052] [Alquila (1-4C)]amino significa um grupo amino, monossubstituído com um grupo alquila que contém de 1 a 4 átomos de carbono tendo o mesmo significado como anteriormente definidos. O grupo / 123 [alquila (1-4C)]amino preferido é metilamino.
[00053] Di[alquila (1-4C)]amino significa um grupo amino, dissubstituído com grupo(s) alquila, cada um contendo de 1 a 4 átomos de carbono e tendo o mesmo significado como anteriormente definidos. O grupo di[alquila (1-4C)]amino preferido é dimetilamino.
[00054] Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00055] Alquila (1-3C)-C(O)-S-alquila (1-3C) significa um grupo alquil-carbonil-tio-alquila, cada um dos grupos alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono com o mesmo significado como anteriormente definidos.
[00056] Cicloalquenila (3-7C) significa um grupo cicloalquenila tendo de 3 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 5 a 7 átomos de carbono. Os grupos cicloalquenila (3-7C) preferidos são ciclopentenila ou ciclohexenila. Os grupos ciclohexenila são os mais preferidos.
[00057] Heterocicloalquenila (2-6C) significa um grupo heterocicloalquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 3 a 5 átomos de carbono; e 1 heteroátomo selecionado de N, O e/ou S. Os grupos heterocicloalquenila (2-6C) preferidos são os grupos oxiciclohexenila e azaciclohexenila.
[00058] Nas definições acima com grupos multifuncionais, o ponto de ligação é no último grupo.
[00059] Quando, na definição de um substituinte, é indicado que “todos os grupos alquila” do dito substituinte são opcionalmente substituídos, isto também inclui a porção alquila de um grupo alcóxi.
[00060] Um círculo em um anel da Fórmula I indica que o anel é aromático.
[00061] Dependendo do anel formado, o nitrogênio, se presente em W, X, Y ou Z, pode carregar um hidrogênio.
[00062] O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios no átomo/átomos designados é/são substituídos com uma seleção do grupo / 123 indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. “Composto estável” ou “estrutura estável” são definidos como um composto ou estrutura que sejam suficientemente robustos para sobreviver à isolação a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
[00063] O termo “opcionalmente substituído” significa substituição opcional com os grupos, radicais ou porções especificados.
Aspectos da invenção [00064] Em um aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que B1 é C(R7); B2 é C(R8); B3 é C(R9) e B4 é C(R10). [00065] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que B1 é C(R7); B2 é C(R8); B3 é C(R9); B4 é C(R10); R7, R9, e R10 cada um são H; e R8 é selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio e metila.
[00066] Em um aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R8 é hidrogênio ou metila, em particular R8 é hidrogênio.
[00067] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R7 é hidrogênio, flúor ou alcóxi (1-3C). Em particular, R7 é hidrogênio, flúor ou metóxi. Ainda mais particularmente, um aspecto da invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R7 é hidrogênio.
[00068] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R9 é hidrogênio, flúor ou alcóxi (1-3C). Em particular, R9 é hidrogênio, flúor ou metóxi. Ainda mais particularmente, um aspecto da invenção refere-se a um composto de acordo / 123 com a fórmula I em que R9 é hidrogênio.
[00069] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R10 é hidrogênio, flúor ou alcóxi (1-3C). Em particular, R10 é hidrogênio, flúor ou metóxi. Ainda mais particularmente, um aspecto da invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R10 é hidrogênio.
[00070] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R7 e R8 formam, juntos com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados, um indol ou quinolina ou naftila.
[00071] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que B1 é C(R7); B2 é C(R8); B3 é C(R9); B4 é C(R10) e R7, R8, R9, e R10 cada um são H;
[00072] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R4 é hidrogênio ou metila. Em particular, R4 é hidrogênio.
[00073] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que A é N.
[00074] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que A é CH.
[00075] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que o anel que contém X, Y e Z é selecionado de um grupo que consiste de piridila, pirimidila, piridazila, triazinila, tiazolila, oxazolila, e isoxazolila. Em particular, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que o anel que contém X, Y e Z é selecionado de um grupo que consiste de piridila, pirimidila e tiazolila. A definição de R5 e R6 é independente da seleção de X, Y, e Z. O lugar de ligação de R5 e opcionalmente de R6 a estes anéis de heteroarila segue da fórmula I.
[00076] A invenção refere-se ainda a um composto de acordo com a / 123 fórmula I em que R5 é selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-3C) e cicloalquila (3-6C). Todos os grupos alquila de R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios. Em particular, o grupo alquila (1-4C) em R5 é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
[00077] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R5 é selecionado de um grupo que consiste de hidrogênio, flúor, cloro, alquila (1-3C) e alcóxi (1-2C), todos os grupos alquila de R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios. Em particular, o grupo alquila (1-3C) em R5 é opcionalmente substituído com um ou mais flúor. Ainda mais particularmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R5 é hidrogênio, flúor, metila, etila, propila, metóxi ou trifluorometila.
[00078] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R5 é pirrolidina ou fenila. [00079] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R6 é hidrogênio ou alquila (1-3C), preferivelmente R6 é hidrogênio.
[00080] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R5 e R6 juntos formam um cicloalquenila (3-7C) ou um heterocicloalquenila (2-6C) ambos opcionalmente substituídos com alquila (1-3C) ou um ou mais halogênios. Em particular, grupos cicloalquenila (3-7C) são ciclohexenila e ciclopentenila. Em particular, os grupos heterocicloalquenila (2-6C) são azaciclohexenila e oxociclohexenila. Ainda mais particularmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que o cicloalquenila (3-7C) em R5 é ciclohexenila.
[00081] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é hidrogênio ou alquila (1-3C). Em / 123 particular, R2 é hidrogênio ou metila. R2 é hidrogênio que são os mais preferidos.
[00082] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R3 é alquila (1-6C). Em particular, R3 é alquila (1-3C). R3 é metila que são os mais preferidos.
[00083] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R3 é cicloalquila (3-7C).
[00084] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é hidrogênio ou alquila (1-3C) e R3 é alquila (1-6C). Em particular, R2 é hidrogênio ou metila e R3 é alquila (13C). Ainda mais particularmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R2 é hidrogênio e R3 é metila.
[00085] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que R2 ou R3 são independentemente selecionados de um grupo que consiste de ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.
[00086] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto da fórmula I em que R2 e R3 formam, juntos com o átomo N e C aos quais os mesmos estão ligados, um heterocicloalquila (3-7C) opcionalmente substituído com um ou mais halogênios, hidroxila, alquila (1-3C). Em particular, R2 e R3 formam, juntos com o átomo N e C aos quais os mesmos estão ligados um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila ou morfolinila cada um opcionalmente substituído com um ou mais halogênios, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou oxo, o substituinte de halogênio preferido sendo flúor.
[00087] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto da fórmula I em que, R2 e R3 formam juntos com o átomo N e C aos quais os mesmos estão ligados um anel de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila ou morfolinila cada um opcionalmente / 123 substituído com flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou oxo. Em particular, R2 e R3 juntos com o átomo N e C aos quais os mesmos estão ligados formam um anel de pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou homopiperidinila.
[00088] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que, R1 é R11C(O) e R11 é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) cada um de modo opcionalmente independente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), heterocicloalquila (3-7C), [alquila (14C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C), heteroarila (1-5C) ou alquila (1-3C)-S-C(O)-alquila (1-3C). Em particular, o grupo heteroarila (1-5C) é pirimidila ou triazinila opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano. Em particular, o heterocicloalquila (3-7C) é pirrolidinila. Ainda mais particularmente, a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que o substituinte de cicloalquila (3-7C) de R11 é ciclopropila. Em particular, o substituinte de arila (6-10C) de R11 é fenila.
[00089] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que, [00090] R1 é C(O)R11 e R11 é alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), heterocicloalquila (3-7C), (di)[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C) ou cicloalcóxi (3-7C). Em particular, o substituinte de heterocicloalquila (3-7C) de R11 é pirrolidinila e o substituinte de cicloalquila (3-7C) de R11 é ciclopropila.
[00091] Em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I em que, R1 é C(O)R11 e R11 é alquenila (2-4C) ou alquinila (2-4C) cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), heterocicloalquila (3-7C), / 123 (di)[alquila (1-4C)]amino ou alcóxi (1-3C). Em particular, o substituinte de heterocicloalquila (3-7C) de R11 é pirrolidinila e o substituinte de cicloalquila (3-7C) é ciclopropila. Ainda mais particularmente, R11 é alquenila (2-4C) ou alquinila (2-4C) cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de metila, etila, ciclopropila, pirrolidinila, dimetilamino, metóxi ou etóxi.
[00092] Em um outro aspecto a invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I em que R1 é C(O)R11 em que R11 é heteroarila (15C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano. Em particular, o substituinte de heteroarila (1-5C) é pirimidila ou triazinila, os anéis de pirimidila sendo preferidos, opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano. Em particular, o substituinte de halogênio é cloro.
[00093] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I em que R1 é R13SO2, em que R13 é alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C). Em particular, R13 é alquenila (2-4C). Ainda mais particularmente, R13 é etenila.
[00094] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I em que R1 é R12S(O), em que R12 é alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C). Em particular, R13 é alquenila (2-4C). Ainda mais particularmente, R12 é etenila.
[00095] Ainda em um outro aspecto, a invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula I em que R1 é alquila (1-3C) opcionalmente substituído com R14 em que R14 é alquenila (2-4C) ou alquinila (2-4C). [00096] Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula I selecionado do grupo que consiste de (5)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-217 / 123 il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-metilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida, / 123 (5)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fluoropiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4cianopiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(pirimidin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4metilpirimidin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(pirimidin-4-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridazin-3-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(isoxazol-3-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
4-(8-Amino-3-((5)-1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3metil-N-(piridin-2-il)benzamida,
4-(3-(Acrilamidometil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inamidoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5)-S-2-(2-(8-Amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin19 / 123
3- il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil etanetioate, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-hidróxi-4-metilpent-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(6-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-pent-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(3-ciclopropilpropioloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-hex-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida,
4- (3-(1-Acriloilazepan-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida, (Ã)-4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fluoropiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, / 123 (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metóxi-N-metilbut-2-enamido)etil)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N - (4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2fluoro-N - (piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-2-fluoro-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((5)-1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N21 / 123 (tiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((5)-1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)3- metil-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida,
4- (3-((5)-1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metilN-(piridin-2-il)benzamida, (£)-4-(8-amino-3-((4-(dimetil amino)but-2-enamido)metil) imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridazin-3-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,522 / 123
a]pirazin-1 -il)-N-(piridazin-3-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metõxi-N-metilbut-2-enamido)etil)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)-N-metilbut-2enamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metõxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((5)-1-((£)-4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida,
4-(8-amino-3-((5)-1-((£)-4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida, / 123 (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-metilpirimidin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-metacriloilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-(trifluorometil)acriloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3-(1-but-2-enoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(cianometil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (£)-4-(8-amino-3-((4-metoxibut-2-enamido)metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida, (£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)azepan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3- (1- (4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo [1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acrilamidoetil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(tiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,524 / 123
a]pirazin-1 -il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-cinamoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida, (5)-N-(1-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)etil)-2-cloropirimidino-4-carboxamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-fluoropiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, 4-(8-amino-3-(but-2-inamidometil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(5 -etiltiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5etiltiazol-2-il)benzamida, / 123 (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (R, £)-4-(8-amino-3- (4- (4-metoxibut-2-enoil)morfolin-3-il)imidazo [1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£)-4-(8-amino-3- (1- (4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo [1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4cianopiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-metoxipiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4metilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4etilpiridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida, (5,£')-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-cianopiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(4-etilpiridin-2-il)benzamida, (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N26 / 123 (4-fenilpiridin-2-il)benzamida, e (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fenilpiridin-2-il)benzamida.
[00097] A invenção também refere-se a aqueles compostos em que todas as definições específicas de R1 até R14 e todos os grupos substituintes nos vários aspectos das invenções aqui definidos acima ocorrem em qualquer combinação dentro da definição dos compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros isto é os compostos 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina da fórmula I.
[00098] Os compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros como os compostos 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4-amino-imidazo[1,5f][1,2,4]triazina da invenção inibem a Atividade da cinase de Btk. Todos os compostos da invenção têm uma EC50 de 10 μΜ ou mais baixa.
[00099] Em um outro aspecto a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que têm uma EC50 de menos do que 100 nM. Ainda em um outro aspecto a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que têm uma EC50 de menos do que 10 nM.
[000100] O termo EC50 significa a concentração do composto de teste que é requerido para 50% de inibição do seu efeito máximo in vitro.
[000101] A inibição da atividade da cinase pode ser medida usando o Ensaio de Metal Imobilizado para ensaio de produtos fosfoquímicos (IMAP). IMAP é um ensaio de polarização de fluorescência homogêneo (FP) com base na captura de afinidade de substratos peptídicos fosforilados. IMAP usa substratos de peptídeo rotulados com fluoresceína que, na fosforilação por uma cinase de proteína, se liga às chamadas nanopartículas de IMAP, que são derivadas com complexos de metal trivalente. A ligação causa uma mudança na taxa do movimento molecular do peptídeo, e resulta em um aumento no valor de FP observado para o rótulo de fluoresceína ligado ao peptídeo do substrato (Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay / 123 adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).
[000102] Os compostos da Fórmula I podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto da Fórmula (I) aqui é entendido incluir referência aos seus sais, a menos que de outro modo indicado. O termo “sal(is)”, como aqui utilizado, indica sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto da Fórmula (I) contêm tanto uma porção básica, tal como, mas não limitado a uma piridina ou imidazol, e uma porção ácida, tal como, mas não limitada a um ácido carboxílico, zwitteríons (“sais internos”) podem ser formados e são incluídos dentro do termo “sal(is)” como aqui usado. Tais sais ácidos e básicos usados dentro do escopo da invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis). Os sais dos compostos da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido pela liofilização. [000103] Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorbatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, bromidretos, iodidretos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos) e os seus semelhantes. Adicionalmente, os ácidos que são no geral considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir dos compostos farmacêuticos básicos são debatidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, / 123
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. no seu website). Estas descrições são aqui incorporadas por referência.
[000104] Os sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e os seus semelhantes. Os grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quarternizados com agentes tais como haletos de alquila inferiores (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[000105] Os compostos da Fórmula I podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existem em formas estereoisoméricas. É intencionado que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da Fórmula I assim como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, tanto a forma cis quanto a trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. [000106] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, tais como, por exemplo, pela cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados pela conversão da mistura enantiomérica / 123 em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado composto (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos da Fórmula I podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso da coluna quiral de HPLC.
[000107] Também é possível que os compostos da Fórmula I possam existir em formas tautoméricas diferentes, e todas de tais formas são abrangidas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.
[000108] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e os seus semelhantes) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-drogas dos compostos assim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-drogas), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo as formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são consideradas dentro do escopo desta invenção, como o são os isômeros posicionais. Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção, por exemplo, podem ser substancialmente isentos de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros, selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pela IUPAC 1974 Recommendations. O uso dos termos “sal”, “solvato”, “éster”, “pró-droga” e os seus semelhantes, é intencionado a se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró-droga de enantiômeros, / 123 estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-drogas dos compostos inventivos.
[000109] Um debate de pró-drogas é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-Drugs As Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. O termo “pró-droga” significa um composto (por exemplo, um precursor de droga) que é transformado in vivo para produzir um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo pelos processos metabólico ou químico), tal como, por exemplo, através da hidrólise no sangue. Um debate do uso de pró-drogas é fornecido por T. Higuchi e W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[000110] Os compostos da invenção podem formar hidratos ou solvatos. É conhecido por aqueles de habilidade na técnica que os compostos carregados formam espécies hidratadas quando liofilizadas com a água, ou formam espécies solvatadas quando concentradas em uma solução com um solvente orgânico apropriado. Os compostos desta invenção incluem os hidratos ou solvatos dos compostos listados.
[000111] Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas assim como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol, e os seus semelhantes, e é intencionado que a invenção abranja as formas tanto solvatadas quanto não solvatadas. “Solvato” significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em / 123 certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do sólido cristalino. “Solvato” abrange tanto a fase de solução quanto solvatos isoláveis. Os exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e os seus semelhantes. “Hidrato” é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
[000112] A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica que compreende os compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros como os compostos de imidazopirazina e imidazotriazina ou sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis tendo a fórmula geral I em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser “aceitáveis” no sentido de que são compatíveis com os outros ingredientes da composição e não deletério aos seus receptores.
[000113] A invenção inclui ainda um composto da fórmula I em combinação com um ou mais outras drogas.
[000114] As composições incluem por exemplo, aquelas adequadas para a administração oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular, nasal, local, ou retal, e os semelhantes, todas nas formas de dosagem oral para administração.
[000115] Para a administração oral, o ingrediente ativo pode estar apresentado como unidades separadas, tais como tabletes, cápsulas, pós, granulados, soluções, suspensões, e os semelhantes.
[000116] Para administração parenteral, a composição farmacêutica da invenção pode ser apresentada em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo, líquidos de injeção nas quantidades predeterminadas, por exemplo em frascos e ampolas seladas, e também pode ser armazenada em uma condição secada por congelamento que requer apenas a adição de carregador líquido estéril, por exemplo água, antes do uso.
/ 123 [000117] Misturado com tais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo como descrito na referência padrão, Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a Edição., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente a Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), o agente ativo pode ser comprimido em unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas, tabletes, ou ser processado em cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis o agente ativo pode ser aplicado como uma composição de fluido, por exemplo como uma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão, ou como uma pulverização, por exemplo uma pulverização nasal.
[000118] Para fabricar unidades de dosagem sólida, o uso de aditivos convencionais tais como enchedores, corantes, aglutinantes poliméricos e os seus semelhantes é considerado. No geral qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que não interfira com a função dos compostos ativos pode ser usado. Os carregadores adequados com os quais o agente ativo da invenção pode ser administrado como composições sólidas incluem lactose, amido, derivados de celulose e os seus semelhantes, ou suas misturas, usados em quantidades adequadas. Para a administração parenteral, suspensões aquosas, soluções salinas isotônicas e soluções injetáveis estéreis podem ser usadas, que contêm agentes dispersantes e/ou agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como propileno glicol ou butileno glicol.
[000119] A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, como mais acima descrita, em combinação com material de embalagem adequado para a dita composição, o dito material de embalagem incluindo instruções para o uso da composição para o uso como mais acima descrito.
[000120] A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativo, ou uma composição farmacêutica do mesmo, podem variar com o composto particular, a via de administração, e a idade e condição do indivíduo individual ao qual a droga deva ser administrada.
/ 123 [000121] No geral, a administração parenteral requer dosagens mais baixas do que os outros métodos de administração que são mais dependentes da absorção. Entretanto, uma dosagem para os seres humanos preferivelmente contém de 0,0001 a 25 mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode estar apresentada como uma dose ou como subdoses múltiplas administradas em intervalos apropriados por todo o dia, ou, no caso de receptores do sexo feminino, como doses a serem administradas em intervalos diários apropriados por todo o ciclo menstrual. A dosagem assim como o regime de administração podem diferir entre um receptor do sexos feminino e um do sexo masculino.
[000122] Nos compostos da Fórmula I genérica, os átomos podem exibir as suas abundâncias isotópicas naturais, ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos em um isótopo particular tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa predominantemente encontrados na natureza. A presente invenção é intencionada a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos da Fórmula I genérica. Por exemplo, as formas isotópicas diferentes de hidrogênio (H) incluem prótio ( H) e deutério ( H). Prótio é o isótopo de hidrogênio predominante encontrado na natureza. O enriquecimento para deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como aumento da meia-vida in vivo ou exigências de dosagem reduzida, ou pode fornecer um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Os compostos isotopicamente enriquecidos dentro da Fórmula I genérica podem ser preparados sem experimentação indevida pelas técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica ou pelos processos análogos a aqueles descritos nos Esquemas e Exemplos aqui usando reagentes e/ou intermediários isotopicamente enriquecidos apropriados.
[000123] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usado em / 123 terapia.
[000124] Um outro aspecto da invenção reside no uso de compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo a fórmula geral I para a fabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento de doenças mediadas por Btk ou condições mediadas por Btk.
[000125] Um outro aspecto da invenção reside no uso de compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tendo a fórmula geral I para a fabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento de distúrbios de célula B crônicos em que as células T desempenham um papel proeminente.
[000126] Ainda em um outro aspecto a invenção reside no uso de compostos de anel de piridina fundido de 6 a 5 membros como os compostos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina tendo a fórmula geral I para a fabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento de doenças ou condições mediadas por Btk. Estes incluem, mas não são limitados, ao tratamento de linfomas de célula B que resultam da sinalização do receptor de célula B ativa crônica.
[000127] Assim, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados em terapias para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios mediados pela Tirosina Cinase de Bruton (Btk). Os distúrbios mediados por Btk ou condição mediada por Btk como aqui usados, significam qualquer estado de doença ou outras condição deletérias em que as células B, mastóides, células mielóides ou osteoclastos desempenham um papel central. Estas doenças incluem mas não são limitados a, doenças imunes, autoimunes e inflamatória, alergias, doenças infecciosas, distúrbios de reabsorção óssea e doenças proliferativas.
[000128] As doenças imunes, autoimunes e inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente invenção incluem / 123 doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite deformante, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite, sinovite aguda e espondilite), glomerulonefrite (com ou sem síndrome nefrótica), distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, e neutropenia), gastrite autoimune, e doenças do intestino inflamatório autoimune (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), doença do hospedeiro versus enxerto, rejeição a aloenxerto, tireoidite crônica, doença de Graves, escleroderma, diabete (tipo I e tipo II), hepatite ativa (aguda e crônica), pancreatite, cirrose biliar primária, miastenia grave, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras solares da pele, vasculite (por exemplo, doença de Behcet), insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, dor inflamatória, psilose idiopática, caquexia, sarcoidose, síndrome de Guillain-Barré, uveíte, conjuntivite, querato conjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome da insuficiência pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, doença pulmonar inflamatória crônica (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) e outras doenças inflamatórias ou obstrutivas nas vias aéreas.
[000129] As alergias que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, alergias a alimentos, aditivos alimentícios, veneno de insetos, ácaros de poeira, pólen, materiais de animal e alérgenos de contato, asma alérgica de hipersensibilidade tipo I, rinite alérgica, conjuntivite alérgica. [000130] As doenças infecciosas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outras, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia pelas bactérias Gram negativas, shigelose, meningite, malária cerebral, pneumonia, tuberculose, miocardite viral, hepatite viral (hepatitis A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV, retinite causada pelo / 123 citomegalovírus, influenza, herpes, tratamento de infecções associadas com queimaduras graves, mialgias causadas pelas infecções, caquexia secundária às infecções, e infecções virais veterinárias tais como lentivírus, vírus artrítico caprino, vírus visna-maedi, vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina ou vírus da imunodeficiência canina.
[000131] Os distúrbios de reabsorção óssea que podem ser tratados ou prevenidos incluem, entre outros, osteoporose, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa e distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo. [000132] As doenças proliferativas que podem ser tratadas ou prevenidas incluem, entre outros, linfoma de não Hodgkin (em particular os subtipos de linfoma de célula B grande difuso (DLBCL) e linfoma de célula do manto (MCL)), leucemia linfocítica crônica de célula B leucemia linfocítica crônica e leucemia linfoblástica aguda (ALL) com célula B madura, ALL em particular.
[000133] Em particular os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de linfomas de célula B que resultam da sinalização do receptor de célula B ativa crônica.
[000134] A inibição da atividade da cinase pode ser medida usando o ensaio de metal imobilizado para o ensaio de produtos fosfoquímicos (IMAP). IMAP é um ensaio de polarização de fluorescência homogêneo (FP) com base na captura de afinidade de substratos de peptídeo fosforilados. IMAP usa substratos de peptídeo rotulados com fluoresceína que, na fosforilação por uma cinase de proteína, se ligam às nanopartículas chamadas de IMAP, que são derivadas com complexos de metal trivalente. A ligação causa uma mudança na taxa do movimento molecular do peptídeo, e resulta em um aumento no valor FP observado para o rótulo de fluoresceína ligado ao peptídeo do substrato.
[000135] A atividade de Btk também pode ser determinada em linhagens de célula B tais como as células Ramos ou em ensaios de célula / 123 primária, por exemplo, PBMC ou sangue integral de ser humano, macaco, rato ou camundongo ou esplenócitos isolados de macaco, rato ou camundongo. A inibição da atividade de Btk pode ser investigada medindo-se a produção de MIP1P induzida por anti-IgM (Ramos, PBMC, esplenócitos), Btk induzido por H2O2 e fosforilação de PLCy2 (células Ramos), ou proliferação de célula B induzida por anti-IgM ou expressão de CD86 nas células B primárias (PBMC e esplenócitos).
[000136] A regulagem da atividade de Btk também pode ser determinada nos mastóides de ser humano, macaco, rato ou camundongo a seguir da ativação da desgranulação induzida por FcsR, produção de citocina e expressão da superfície de célula induzida por CD63.
[000137] Além disso, a regulagem da atividade de Btk pode ser determinada nos monócitos CD14+ diferenciados a seguir do tratamento com M-CSF para osteoclastos e ativados com RANKL.
[000138] A atividade de inibidores de Btk pode ser investigada em esplenócitos de camundongo a seguir da administração in vivo. Em um experimento típico os camundongos podem ser eutanizados 3 h a seguir da administração do composto. Os baços podem ser extraídos dos camundongos tratados para a isolação de esplenócito. Os esplenócitos podem ser plaqueados em placas de cultura de 96 reservatórios e estimulados com anti-IgM, sem outra adição de compostos. A estimulação de célula B induzida por anti-IgM e a inibição da mesma pelos inibidores de Btk podem ser medidas pela proliferação de célula B, produção de MIP1P ou expressão de CD86 nas células B de esplenócito CD19+.
[000139] A eficácia dos inibidores de Btk também pode ser investigada no modelo de artrite induzida por colágeno de camundongo usando um protocolo terapêutico com começo de tratamento a seguir do início da doença, medição da contagem da doença, análise de raios-X da destruição óssea, ruptura de cartilagem e histologia das juntas.
/ 123 [000140] A eficácia dos inibidores de Btk sobre a regulagem dos mastóides ativados pode ser investigada in vivo usando o modelo da anafilaxia cutânea passiva.
[000141] O efeito dos inibidores de Btk sobre a reabsorção óssea in vivo pode ser investigado usando o modelo OVX de rato. Neste modelo animais ovariectomizados desenvolvem sintomas de osteoporose que podem ser regulados usando um inibidor de Btk.
Síntese Geral [000142] Os derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina da presente invenção podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos na Técnica da química orgânica. Ver, por exemplo, J. March, ‘Advanced Organic Chemistry' 4a Edição, John Wiley and Sons. Durante as sequências sintéticas pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isso é obtido pelo meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos na T. W. Greene e P. G. M. Wutts ‘Protective Groups in Organic Synthesis' 3a Edição, John Wiley and Sons, 1999. Os grupos de proteção são opcionalmente removidos em um estágio subsequente conveniente usando os métodos bem conhecidos na técnica.
[000143] Os produtos das reações são opcionalmente isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais, mas não limitadas a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e os seus semelhantes. Tais materiais são opcionalmente caracterizados usando meios convencionais, que incluem constantes físicas e dados espectrais.
[000144] Os compostos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina da fórmula I, em que R1-R5 têm os significados precisamente definidos, podem ser preparados pela via sintética geral mostrada no esquema I.
39/123
Esquema I [000145] A redução de 3-cloropirazino-2-carbonitrila (II) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de um sistema de catalisadores e solvente adequados, por exemplo Níquel de Raney para fornecer a (3cloropirazin-2-il)metanamina (III). Esta pode ser depois reagida com um aminoácido apropriadamente protegido na amina. A reação de CbzN(R2)CR3R4)COOH pode ser realizada em um solvente tal como DMF, THF ou DCM na presença de uma base tal como DIPEA, Nmetilmorfolina, 4-DMAP ou trietilamina e na presença de um reagente de ligação tal como PyBOP, TBTU, EDCI ou HATU para formar a N-((3cloropirazin-2-il)metil)amida IV. A ciclização da cloropiridina IV pode ser realizada usando reagentes de condensação como oxicloreto fosforoso sob condições de aquecimento para fornecer os derivados de 8cloroimidazo[l,5-a]pirazina V. A bromação subsequente pode ser realizada usando bromo ou N-bromossuccinamida em um solvente adequado como DCM ou DMF na temperatura apropriada para obter os compostos da fórmula VI. O derivados de 8-aminoimidazo[l,5-a]pirazina (VII) podem ser preparados a partir dos compostos VI usando amônia (gás) em isopropanol em temperatura elevada em um em um vaso de / 123 pressão (> 4 atm). Os compostos da fórmula IX podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VII usando um ácido borônico ou éster de pinacol apropriados (VIII), na presença de um sistema de catalisador de paládio e solvente adequados, por exemplo complexo de cloreto de bis(difenilfosfino)-ferroceno paládio (II) ou tetracis (trifenilfosfino)paládio (0) na presença de carbonato de potássio, em dioxano/água fornece os compostos da fórmula IX. Finalmente, clivando o grupo protetivo dos compostos com a fórmula IX dá a amina desprotegida que depois da funcionalização, usando métodos bem conhecidos na técnica, com ogivas apropriadas com os significados anteriormente definidos, forneceu os compostos da fórmula I. Um exemplo de tal estratégia protetiva é o uso do grupo de proteção de benziloxicarbonila para proteger a amina dos aminoácidos usados, e depois a desprotecção com 33% de HBr/HOAc ou HCl conc. deu as aminas resultantes.
[000146] Os aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH são comercialmente disponíveis ou eles podem ser facilmente preparados usando os métodos bem conhecidos pelo químico orgânico habilitado, para introduzir os grupos de proteção como benziloxicarbonila ou terc-butiloxicarbonila.
[000147] Os catalisadores de paládio e as condições para formar os ésteres de pinacol ou para ligar os ácidos borônicos ou ésteres de pinacol com a 1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina são bem conhecidos pelo químico orgânico habilitado - ver, por exemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Editor Associado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
[000148] Os compostos de 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina da fórmula I, em que R1-R5 têm os significados anteriormente definidos, podem ser preparados pela via sintética geral mostrada no esquema II / 123
XIV XV XVI
Esquema II [000149] O material de partida 3-amino-6-(aminometil)-l,2,4-triazin5(4H)-ona X pode ser preparado por intermédio de uma reação de condensação de bromopiruvato de etila, dibenzilamina, e carbonato de aminoguanidina, seguido pela desbenzilação por intermédio de hidrogenação em catalisador de Pd-C [Mitchel, W. L. et al, J. Heterocicl. Chem. 21 (1984) págs. 697]. Isto pode ser depois reagido com um aminoácido apropriadamente protegido na amina. A reação de CbzN(R2)CR3R4)COOH pode ser realizado em um solvente tal como DMF, THF ou DCM na presença de uma base tal como DIPEA, Nmetilmorfolina, 4-DMAP ou trietilamina e na presença de um reagente de ligação tal como PyBOP, TBTU, EDCI ou HATU para formar N-((3amino-5-oxo-4,5-diidro-l,2,4-triazin-6-il)metil)amida XI. A ciclização da amino-triazinona XI pode ser realizada usando reagentes de condensação como oxicloreto fosforoso sob condições de aquecimento para fornecer os derivados de 2-aminoimidazo[l,5-/][l,2,4]triazin-4(3H)-ona XII. A iodação subsequente pode ser realizada usando iodo ou Niodossuccinimida em um solvente adequado como DCM ou DMF na temperatura apropriada para obter os compostos da Fórmula XIII. A remoção do grupo 2-amino nos derivados de 2-aminoimidazo[l,542 / 123
f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XIII pode ser realizada usando nitrito de tbutila em solventes como DMF/THF na temperatura ambiente para formar os derivados de imidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona XIV. Os derivados de 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina XV podem ser preparados a partir dos compostos XIV usando oxicloreto fosforoso, 1,2,4-triazol em piridina e amonólise subsequente com amônia (gás) em isopropanol na temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula XVI podem ser preparados a partir dos compostos da Fórmula XV usando um ácido borônico ou éster de pinacol apropriados (VIII), na presença de um sistema de catalisador de paládio adequado e solvente, por exemplo complexo de cloreto de bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) ou íeírac/5(trifenil-fosfino)paládio (0) na presença de carbonato de potássio em dioxano/água fornecem compostos da fórmula XVI. Finalmente, a clivagem do grupo de proteção dos compostos com a Fórmula XVI dá a amina não protegida que, depois da funcionalização, usando os métodos bem conhecidos na técnica, com pontas de flecha apropriadas com os significados anteriormente definidos, forneceram os compostos da Fórmula I. Um exemplo de tal estratégia protetiva é o uso do grupo de proteção de benziloxicarbonila para proteger a amina dos aminoácidos usados, e depois que a desproteção com 33% de HBr/HOAc ou HCl conc. deu as aminas resultantes.
[000150] Os aminoácidos HN(R2)CR3R4)COOH são comercialmente disponíveis ou eles podem ser facilmente preparados usando os métodos bem conhecidos pelo químico orgânico habilitado, para introduzir os grupos de proteção como benziloxicarbonila ou íerc-butiloxicarbonila.
[000151] Os catalisadores de paládio e as condições para formar os ésteres de pinacol ou para ligar os ácidos borônicos ou ésteres de pinacol com a 5-iodoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazin-4-amina são bem conhecidos pelo químico orgânico habilitado - ver, por exemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), / 123
Armin de Meijere (Editor Associado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
[000152] A presente invenção também inclui dentro do seu escopo todas as formas estereoisoméricas dos derivados de 8-amino-imidazo[1,5a]pirazina e 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de acordo com a presente invenção resultante, por exemplo, por causa do isomerismo configuracional ou geométrico. Tais formas estereoisoméricas são enantiômeros, diastereoisômeros, cis e trans isômeros etc. Por exemplo onde ácido azepano-2-carboxílico é usado como aminoácido, existe uma mistura de dois enantiômeros. No caso dos estereoisômeros individuais dos compostos da fórmula I ou seus sais ou solvatos, a presente invenção inclui os estereoisômeros anteriormente mencionados sub stancialmente livres, isto é, associados com menos do que 5%, preferivelmente menos do que 2% e em particular menos do que 1% do outro estereoisômero. A mistura dos estereoisômeros em qualquer proporção, por exemplo uma mistura racêmica que compreende substancialmente quantidades iguais de dois enantiômeros também são incluídos dentro do escopo da presente invenção.
[000153] Os compostos quirais, métodos para a síntese assimétrica por meio dos quais os estereoisômeros puros são obtidos são bem conhecidos na técnica, por exemplo, síntese com a indução quiral, síntese partindo de intermediários quirais, conversões enzimáticas enantiosseletivas, separação de estereoisômeros usando cromatografia em meio quiral. Tais métodos são descritos no Chirality in Industry (editado por A. N. Collins, G. N. Sheldrake e J. Crosby, 1992; John Wiley). Do mesmo modo, os métodos para a síntese de isômeros geométricos também são bem conhecidos na técnica.
[000154] Os derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazinada presente invenção, que podem estar na forma de uma base livre, podem ser isolados a partir da mistura de reação na forma / 123 de um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser obtidos pelo tratamento de base livre da Fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, e ácido ascórbico.
[000155] Os derivados de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina e 4-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazina da presente invenção também existem como formas amorfas. As formas cristalinas múltiplas também são possíveis. Todas as formas físicas são incluídas dentro do escopo da presente invenção. [000156] A preparação de solvatos é no geral conhecida. Assim, por exemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifungicida fluconazol em acetato de etila assim como de água. As preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e os seus semelhantes são descritos por E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham et al, Chem. Commun. 603-604 (2001). Um processo típico, não limitante envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou suas misturas) em uma temperatura mais alta do que a temperatura ambiente, e esfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são depois isolados pelos métodos padrão. As técnicas analíticas tais como, por exemplo espectroscopia de IR, mostra a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
[000157] A presente invenção também abrange compostos isotopicamente rotulados da presente invenção que são idênticos a aqueles aqui citados, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa / 123 atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados dentro dos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl, respectivamente.
[000158] Certos compostos isotopicamente rotulados da fórmula I (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis no ensaio de distribuição de 3 tecido no composto e/ou substrato. Os isótopos tritiados (isto é, H) e carbono14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos quanto à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e consequentemente podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente rotulados da fórmula I no geral podem ser preparados pelos procedimentos que seguem análogos a aqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, pela substituição de um reagente isotopicamente rotulado apropriado para um reagente não isotopicamente rotulado.
[000159] A invenção é ilustrada pelos exemplos que seguem.
Exemplos [000160] Os exemplos que seguem são formas de realização ilustrativas da invenção, que não limitam o escopo da invenção de nenhum modo. Os reagentes são comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com os procedimentos na literatura.
[000161] Os espectros da Espectrometria de Massa: Pulverização de Elétron foram registrados no espectrômetro de massa API-165 single quad da Applied Biosystems no modo de íon positivo e negativo alternados usando Injeção de Fluxo. a faixa de massa foi de 120 a 2000 Da e escaneado com / 123 uma taxa escalonada de 0,2 Da. e a voltagem capilar foi ajustada para 5000 V. gás N2 foi usado para a nebulização.
[000162] O espectrômetro de LC-MS (Waters) Detector: PDA (200 a 320 nm), Detector de massa: ZQ e Eluente: A: acetonitrila com o ácido trifluoroacético a 5%, B: acetronitrila/água = 1/9 (v/v) com o ácido trifluoroacético a 5%.
Método LCMS (A)
Coluna 1: Chromolith Performance, RP-18e, 4,6 x 100 mm, Método de gradiente: Fluxo: 4 ml/min
Tempo (min) A (%) B (%)
0,00 100 0
3,60 0 100
4,00 0 100
4,05 100 0
6,00 100 0
Método LCMS (B)
Coluna 2: XBridge C18, 3,5 pm, 4,6 x 20 mm Método de gradiente: Fluxo: 4 ml/min
Tempo (min.) A (%) B (%)
0,0 100 0
1,60 0 100
3,10 0 100
3,20 100 0
5,00 100 0
[000163] UPLC: Sistema de UPLC Water acquity; Coluna: BEH C18 1,7 pm, 2,1 x 100 mm, Detector: PDA (200-320 nm), Detector de massa: SQD [000164] Eluente: A: acetonitrila com ácido trfluoroacético a 0,035%, B: acetronitrila/água = 1/9 (v/v) com ácido trfluoroacético a 0,035% / 123
Método UPLC (A)
Método 60 100
UPLC (B) UPLC (C)
Método 40 80 Método 0 60
Fluxo: 0,75 ml/min Fluxo: 0,65 ml/min Fluxo: 0,60 ml/min
Tempo (min) A ( %) B ( %) A ( %) B ( %) A ( %) B ( %)
0,0 40 60 60 40 100 0
3,00 0 100 20 80 40 60
3,20 0 100 0 100 0 100
3,69 0 100 0 100 0 100
3,70 40 60 60 40 100 0
[000165] A HPLC preparativa foi conduzida em uma coluna (50 x 10 mm ID, 5 iim, Xterra Prep MS C18) em uma taxa de fluxo de 5 ml/min, volume de injeção 500 μΐ, na temperatura ambiente e a Detecção de UV a 210 nm.
[000166] As abreviações que seguem são usadas por todo o pedido relacionado à terminologia química:
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio
Cbz
DMF
DCM
EtOAc
DIPEA
THF
EtOH
EDCI.HCl
4-DMAP
PyBOP fosfônio
TBTU
Benziloxicarbonila
N,N-Dimetilformamida
Diclorometano
Acetato de etila
N,N-Diisopropiletilamina
Tetraidrofurano
Etanol cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. 4-Dimetilamino piridina hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-óxi-trispirrolidinotetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetra48 / 123 metilurônio
HBr
HCl
HOAc
Z
Pro
POCl3
HPLC
UPLC
LiHMDS
MeOH
Gly
Ala n-BuLi
CO2 [000167]
Brometo de hidrogênio
Cloreto de hidrogênio z
Ácido acético
Benziloxicarbonila
Prolina
Oxicloreto fosforoso
Cromatografia Líquida de Alta Pressão
Hexametildisilazida de lítio Metanol Glicina Alanina n-Butillítio dióxido de carbono
Os nomes dos produtos finais nos exemplos são gerados usando Chemdraw Ultra (versão 9.0.7).
Intermediário 1
Cl
N
cn
N
Cl
nh,
Cbz
Cl
Cl
Cbz
Br
Cl
Cbz
NH, 2 Br
Cbz
2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (a) cloridrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina.
[000168] A uma solução de 3-cloropirazino-2-carbonitrila (160 g, 1,147 / 123 mol) em ácido acético (1,5 litro) foi adicionado o Níquel de Raney (50% de pasta fluida em água, 70 g, 409 mmol). A mistura resultante foi agitada sob 4 bar hidrogênio na temperatura ambiente durante a noite. O Níquel de Raney foi removido pela filtração sobre decalite e o filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida e coevaporado com tolueno. O sólido marrom remanescente foi dissolvido em acetato de etila a 50°C e esfriado em um banho de gelo. A solução 2 M de cloreto de hidrogênio em dietil éster (1,14 litro) foi adicionada em 30 min. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante o final de semana. Os cristais foram coletados pela filtração, lavados com dietil éster e secados sob a pressão reduzida a 40°C. O produto sólido marrom obtido foi dissolvido em metanol a 60°C. A mistura foi filtrada e parcialmente concentrada, esfriada até a temperatura ambiente e o dietil éster (1000 ml) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos formados foram coletados pela filtração, lavados com dietil éster e secados sob a pressão reduzida a 40°C para dar 153,5 g de cloridrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina, como um sólido marrom (74,4%, teor de 77%).
(b) 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)benzila [000169] A uma solução de (3-cloropirazin-2-il)metanamina.HCl (9,57 g, 21,26 mmol, 40% em peso) e Z-Pro-OH (5,3 g, 21,26 mmol) em diclorometano (250 ml) foi adicionada trietilamina (11,85 ml, 85 mmol) e a mistura de reação foi esfriada até 0°C. Depois de 15 min agitando a 0°C, HATU (8,49 g, 22,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C e depois durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com solução 0,1 M de HCl, 5% de NaHCO3, água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila = 1/4% v/v) para dar 5 g de 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidino-1-carboxilato de (S)50 / 123 benzila (62,7%).
(c) 2-(8-cloroimidazor 1,5-alpirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)benzila [000170] 2-((3-cloropirazin-2-il)metilcarbamoil)pirrolidino-1carboxilato de (S)-benzila (20,94 mmol, 7,85 g) foi dissolvido em acetonitrila (75 ml), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (62,8 mmol, 6,9 ml, 7,17 g) foi adicionada e a mistura de reação foi esfriada até 0°C antes que POCl3 (84 mmol, 7,81 ml, 12,84 g) fosse adicionado às gotas enquanto a temperatura permaneceu em torno de 5°C. A mistura de reação foi refluxada de 60 a 65°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida cuidadosamente em hidróxido de amônio a 25% em água (250 ml)/gelo moído (500 ml) para dar uma suspensão amarela (pH ~8 a 9) que foi agitada por 15 min até que nenhum gelo estivesse presente na suspensão. Acetato de etila foi adicionado, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar 7,5 g de produto bruto. O produto bruto foi purificado usando a cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila = 1/4% v/v) para dar 6,6 g de 2-(8-cloroimidazo[1,5alpirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (88%).
(d) 2-( 1 -bromo-8-cloroimidazo[ 1,5-alpirazin-3-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-benzila [000171] N-Bromossuccinimida (24,69 mmol, 4,4 g) foi adicionada a uma solução agitada de 2-(8-cloroimidazo[1,5-alpirazin-3-il)pirrolidino-1carboxilato de (S)-benzila (24,94 mmol, 8,9 g) em DMF (145 ml). A reação foi agitada 3 horas na temperatura ambiente. A mistura foi vertida (lentamente) em uma mistura agitada de água (145 ml), acetato de etila (145 ml) e salmoura (145 ml). A mistura foi depois transferida para um funil de separação e extraída. A camada aquosa foi extraída com 2 x 145 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 300 ml de / 123 água, 300 ml de salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica (acetato de etila/heptano = 3/1% v/v) para dar 8,95 g do 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (82,3%).
(e) 2-(8-amino-1-bromoimidazo[ 1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-benzila [000172] 2-(8-amino-1 -bromoimidazo [ 1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1 carboxilato de (S)-benzila (20,54 mmol, 8,95 g) foi colocado em suspensão em 2propanol (113 ml) em um vaso de pressão. 2-propanol (50 ml) foi esfriado até 78°C em um frasco pré-pesado (com rolha e barra agitadora) e gás de amônia (646 mmol, 11 g) foi introduzido por 15 minutos. A solução resultante foi adicionada à suspensão no vaso de pressão. O vaso foi fechado e agitado na temperatura ambiente e um leve aumento na pressão foi observado. Depois a suspensão foi aquecida a 110°C que resultou em uma pressão aumentada para 450 kPa (4,5 bar). A solução clara foi agitada a 110°C, 450 kPa (4,5 bar) durante a noite. Depois de 18 horas a pressão permaneceu 400 kPa (4 bar). A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila e subsequentemente lavada com água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio e concentrada para dar 7,35 g de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (86%).
Intermediário 2 nh
Br //
N
Cbz
/ 123 (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida (a) 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-alpirazin-3il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila [000173] 2-(8-amino-1 -bromoimidazo [ 1,5-a]pirazin-3 -il)pirrolidino-1 carboxilato de (S)-benzila (0,237 mmol, 98,5 mg) e ácido 4-(piridin-2-ilaminocarbonil)benzenoborônico (0,260 mmol, 63,0 mg) foram colocados em suspensão em uma mistura de solução 2N aquosa de carbonato de potássio (2,37 mmol, 1,18 ml) e dioxano (2,96 ml). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura, seguido pela adição de cloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (0,059 mmol, 47,8 mg). A mistura de reação foi aquecida por 20 z
minutos a 140°C no micro-ondas. Agua foi adicionada à mistura de reação, seguida por uma extração com acetato de etila (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e evaporada. O produto foi purificado usando gel de sílica e diclorometano/metanol = 9/1 % v/v como eluente para produzir 97,1 mg de 2(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-alpirazin-3il)pirrolidino-1-carboxilato de (5)-benzila (77%).
(b) (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000174l Ao 2-(8-amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo [1,5alpirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (0,146 mmol, 78 mg) foi adicionada uma solução a 33% de ácido bromídrico/ácido acético (11,26 mmol, 2 ml) e a mistura foi deixada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. A fase aquosa foi neutralizada usando solução 2N de hidróxido de sódio, e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar 34 mg de (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (58%).
/ 123
Exemplo 1
(5)-4-(3-( 1 -Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [1,5-alpirazin-1 -il)-N(piridin-2-il)benzamida [000175] A uma solução de (5)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo [1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (0,626 mmol, 250 mg) em diclorometano (25 ml) a 0°C foi adicionada trietilamina (0,626 mmol, 0,087 ml, 63,3 mg) e, às gotas, cloreto de acriloíla (0,657 mmol, 0,053 ml, 59,5 mg). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio. Depois da evaporação, o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm o produto foram coletadas e liofilizadas para produzir 126 mg de (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin2-il)-8-aminoimidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (44,4% de rendimento). Dados: UPLC (C) Rt: 1,50 min; m/z 454,3 (M+H)+.
Exemplo 2
N
/ 123 (5,E)-4-(8-amino-3-( 1 -(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il) imidazor 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000176] A uma solução de (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo [1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 2b, 19,7 mg, 0,049 mmol), trietilamina (20 mg, 0,197 mmol, 0,027 ml) e cloridrato do ácido (£')-4-(pirrolidin-1-il)but-2-enõico (9,45 mg, 0,049 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado HATU (18,75 mg, 0,049 mmol). A mistura foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. As frações que contêm o produto foram coletadas e reduzidas até a secura para produzir 7,1 mg de (5,£)-4-(8-amino3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(piridin-2-il)benzamida (26,8 % de rendimento). Dados: UPLC (C) Rt: 1,25 min; m/z 537,4 (M+H)+.
Exemplo 3
(5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000177] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enõico, para produzir o composto do título (11,8 mg, 46,6%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,29 min; m/z 511,0 (M+H)+.
/ 123
Intermediário 3
Ácido (E)-4-Metoxibut-2-enóico [000178] Metóxido de sódio (30%/Metanol, 30,3 mmol, 5,68 ml) foi adicionado por intermédio de seringa de vidro a uma solução agitada de ácido
4-bromocrotônico (6,06 mmol, 1 g) em metanol (60 ml) na temperatura ambiente. A solução amarelo claro foi agitada por 30 min na temperatura ambiente e 2 h. no refluxo. Depois de esfriar a mistura de reação, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água (50 ml) e dietil éster (50 ml). Solução de cloridrato 2 M aq. (3,5 ml) foi adicionada até que o pH fosse ~pH 1. A camada aquosa foi separada e extraída com dietil éster (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo, para dar 650 mg de ácido (£)-4-Metoxibut-2-enóico (92%).
Exemplo 4
o (5,E)-4-(8-amino-3-( 1 -(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[ 1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000179] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido (£)-4-metoxibut-2-enóico (Intermediário 3), para produzir o composto do título (11 mg, 29,9%). Dados: UPLC (C) R 1,58 min; m/z 498,3 (M+H)+.
/ 123
Exemplo 5
ci (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2-il) imidazor 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000180] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 2-cloropirimidino-4-carboxílico, para produzir o composto do título (8,3 mg, 40,4%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,64 min; m/z 540,1 (M+H)+.
Exemplo 6 (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida [000181] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (10,5 mg, 18,0%).
/ 123
Dados: LCMS (B) Rt: 2,08 min; m/z 466,1 (M+H)+.
Intermediário 4 o o
f
N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida (a) Cloreto de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoíla [000182] A uma solução fria (0°C) do ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzóico (40,3 mmol, 10,01 g) em diclorometano (206 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de DMF. Uma solução de cloreto de oxalila (101 mmol, 8,66 ml, 12,8 g) foi adicionada às gotas. Depois de agitar por 30 min a 0°C, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar 10,9 g de cloreto de 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoíla bruta (101%).
(b) N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000183] A uma solução de cloreto de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzoíla (1,688 mmol, 450 mg) em acetonitrila (24,8 ml) foi adicionada 2-amino-4-fluoropiridina (4,22 mmol, 473 mg). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada até um volume pequeno, solução a 3% aq. de ácido cítrico (18 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução a 3% aq. de ácido cítrico, / 123 secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir 542,2 mg de N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida (94 %) como um sólido branco amarelado.
Intermediário 5
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fluoropiridin-2-il)benzamida [000184] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2b, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 4b) para produzir o composto do título (331 mg, 93%).
Exemplo 7 f
N / 123 (5,E')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2-il) imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida [000185] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 5 e ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enóico, para produzir o composto do título (33,4 mg, 54,1 %). Dados: UPLC (C) Rt: 1,72 min; m/z 529,3 (M+H)+. Intermediário 6
N-(4-Metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000186] A uma solução agitada de 4-metilpiridin-2-amina (7,86 mmol, 850 mg) em THF (50 ml) foi adicionada às gotas uma solução 1M de LiHMDS em THF (8,0 mmol, 8 ml) na temperatura ambiente. Depois que a mistura de reação virou para verde escuro, uma solução de cloreto de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzoíla (9,6 mmol, 2,56 g) em diclorometano (55 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5h e foi depois concentrada. Solução a 3% aq. de ácido cítrico (18 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (2 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução a 3% aq. de ácido cítrico, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em THF (15 ml) e solução 6M de NaOH (15 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por 4h. na temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato / 123 de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica (eluente: DCM/MeOH = 98/2 para DCM/MeOH = 95/5) para produzir 1,1 g de N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (40,7 %).
Intermediário 7
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4metilpiridin-2-il)benzamida [000187] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 6) para produzir o composto do título (125,5 mg, 82 %).
Exemplo 8
Ν' / 123
CS,)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(4metilpiridin-2-il)benzamida [000188] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (5)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5alpirazin-1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida (intermediário 7) e ácido 2butinóico, para produzir o composto do título (6,3 mg, 27,2%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,56 min; m/z 480,3 (M+H)+.
Intermediário 8
N-(4-Propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000189] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 6, partindo de 4-propilpiridin-2-amina, para produzir o composto do título (371,5 mg, 54,1%).
Intermediário 9
nh / 123 (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazori,5-alpirazin-1-il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida [000190] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5alpirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e N-(4Propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 8) para produzir o composto do título (147,8 mg, 93%).
Exemplo 9
o (5,E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a^^azim 1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida [000191] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (5)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (intermediário 9) e ácido (E)-4metoxibut-2-enóico (Intermediário 3), para produzir o composto do título (30,9 mg, 65,7%). Dados: UPLC (C) Rt: 2,73 min; m/z 566,3 (M+H)+.
Intermediário 10
/ 123
4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4-(trifluorometil) piridin-2il)benzamida [000192] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 6, partindo de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina, para produzir o composto do título (657,2 mg, 89%).
Intermediário 11
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000193] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (intermediário 10) para produzir o composto do título (163 mg, 87%).
Exemplo 10
o
/ 123 (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000194] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S')-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il) benzamida (intermediário 11) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (7,1 mg, 31,1%). Dados: UPLC (C) Rt: 2,63 min; m/z 534,2 (M+H)+.
Intermediário 12
N-(4-Etilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida [000195] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 4, partindo de 4-etilpiridin-2-amina, para produzir o composto do título (334,5 mg, 50,6%).
Intermediário 13
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(4-etil piridin-2-il)benzamida / 123 [000196] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e N-(4etilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 12) para produzir o composto do título (133,8 mg, 89%).
Exemplo 11
o (5,E')-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida [000197] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida (intermediário 13) e ácido (E)-4metoxibut-2-enóico (Intermediário 3), para produzir o composto do título (10,6 mg, 28,8%). Dados: UPLC (C) R: 1,60 min; m/z 526,3 (M+H)+.
Intermediário 14
N-(4,5,6,7-Tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida / 123 (a) 4-Bromo-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida [000198] Cloreto de 4-bromobenzoíla (1,5 g, 6,83 mmol) e 4,5,6,7Tetraidro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,054 g, 6,83 mmol) foram dissolvidos em Piridina (15 ml) e agitados a 50°C por 1,5h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O sólido formado foi filtrado, lavado com água. Os sólidos foram coevaporados com tolueno duas vezes para produzir 1,8 g de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida (78 %) como um sólido amarelo.
(b) N-(4,5,6,7-Tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaboro-lan-2-il)benzamida [000199] A uma solução de 4-bromo-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d] tiazol-2il)benzamida (1,8 g, 5,34 mmol) dioxano (40 ml) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (1,762 g, 6,94 mmol) e acetato de potássio (1,048 g, 10,68 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio. Subsequentemente dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) (0,218 g, 0,267 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 5 dias. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois da adição de água extraída três vezes com EtOAC. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica (heptano/acetato de etila 3/7 a 7/3% v/v) para dar 600 mg de N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)benzamida (29,3%).
Intermediário 15
nh / 123 (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7tetraidrobenzo Γ d1tiazol-2-il)benzamida [000200] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d1tiazol-2-il)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 14b) para produzir o composto do título (260 mg, 60%).
Exemplo 12 (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d1tiazol-2-il)benzamida [0002011 Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d1tiazol-2il)benzamida (intermediário 15) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (7 mg, 19,2 %). Dados: UPLC (C) Rt: 2,41 min; m/z 526,3 (M+H)+.
/ 123
Intermediário 16
2-Fluoro-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000202] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo do ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico, para produzir o composto do título (2,54 g, 76%).
Intermediário 17 (5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N(piridin-2-il)benzamida [000203] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1-carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e 2-Fluoro-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 16) para produzir o composto do título (160 mg, 76%).
/ 123
Exemplo 13
(5)-4-(3-( 1 -acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-2fluoro-N -(piridin-2-il)benzamida [000204] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (5)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 17) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (13 mg, 38,4%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,67 min; m/z 472,3 (M+H)+. Intermediário 18
2-Metóxi-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000205] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo do ácido 4-bromo-2-metoxibenzóico, para produzir o composto do título (2,6 g, 90%).
/ 123
Intermediário 19
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazori,5-alpirazin-1-il)-2-metóxi-N(piridin-2-il)benzamida [000206] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e 2-metóxi-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (intermediário 18) para produzir o composto do título (175 mg, 56,6%).
Exemplo 14 (5)-4-(3-( 1 -Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-alpirazin-1 -il)-2metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida [000207] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-271 / 123 il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 19) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (14 mg, 35,5%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,74 min; m/z 484,3 (M+H)+.
Intermediário 20
(5)-4-(8-Amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2il)benzamida [000208] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 2, a partir de 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidino-1 -carboxilato de (S)-benzila (Intermediário 1e) e a N-2-tiazolil 4-boronobenzamida comercialmente disponível para produzir o composto do título (229 mg, 73,1%).
Exemplo 15
•n' / 123 (5,£')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida [000209] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (intermediário 20) e ácido (Λ’)-4(dimetilamino)but-2-enóico, para produzir o composto do título (18,9 mg, 29,7 %). Dados: UPLC (C) Rt: 1,38 min; m/z 517,3 (M+H)+.
Intermediário 21
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000210] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com o ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)benzenoborônico comercialmente disponível, análogos como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (491 mg, 91%).
/ 123
Exemplo 16
o (S,E)-4-( 8-Amino-3-( 1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[ 1,5alpirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000211] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 21) e ácido (E)-4-metoxibut-2-enóico (intermediário 3), para produzir o composto do título (21,1 mg, 54,3%). Dados: LCMS (B) Rt: 2,22 min; m/z
512,3 (M+H)+.
Intermediário 22
(S)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fluoropiridin-2-il)benzamida [000212] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-174 / 123 (benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(4-fluoropiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 4), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (160 mg, 71,8%).
Exemplo 17 (5)-4-(3-( 1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4fluoropiridin-2-il)benzamida [000213] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida (intermediário 22) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (12 mg, 42,7 %). Dados: UPLC(C) Rt: 2,29 min; m/z 486,3 (M+H)+. Intermediário 23 nc
/ 123
N-(4-Cianopiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida [000214] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 4, partindo de 2-aminoisonicotinonitrila, para produzir o composto do título (1,3 g, 99%).
Intermediário 24 nc (5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4cianopiridin-2-il)benzamida [000215] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(4-cianopiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 23), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (82 mg, 35,7%).
Exemplo 18 nc / 123 (5)-4-(3-( 1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N-(4cianopiridin-2-il)benzamida [000216] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5alpirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida (intermediário 24) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (4,8 mg, 10,4 %). Dados: UPLC(C)
Rt: 2,31 min.
Intermediário 25 f„c
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000217] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-alpirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediário 10), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (144 mg, 59,1 %).
/ 123
Exemplo 19
(5)-4-(8-Amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000218] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (intermediário 25) e cloreto de etenossulfonila preparado de acordo com os procedimentos descritos em King et al. em Can. J. Chem. 66 (1988) págs. 1109-1116, para produzir o composto do título (6,1 mg, 20,5 %). Dados: UPLC(B) Rt: 1,24 min; m/z 572,2 (M+H)+.
Intermediário 26
N-(Pirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida [000219] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo de 2-aminopirimidino, para produzir o composto do título (855 mg, 42,6%).
/ 123
Intermediário 27
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazori,5-alpirazin-1-il)-N-(pirimidin-2il)benzamida [000220] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-alpirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(pirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 26), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (100,8 mg, 95,4 %).
Exemplo 20 nO (5)-4-(3-( 1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N(pirimidin-2-il)benzamida / 123 [000221] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida (intermediário 27) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (5,9 mg, 26,2%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,70 min; m/z 469,3 (M+H)+.
Intermediário 28
N-(4-Metilpirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000222] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo de 2-amino-4-metilpirimidino, para produzir o composto do título (420 mg, 60,6%).
Intermediário 29 (5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4metilpirimidin-2-il)benzamida / 123 [000223] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(4-metilpirimidin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 28), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (83 mg, 50,4%).
Exemplo 21 (5)-4-(3-( 1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4metilpirimidin-2-il)benzamida [000224] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida (intermediário 29) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (4,5 mg, 27,4%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,79 min; m/z 483,3 (M+H)+. Intermediário 30
/ 123
N-(Pirimidin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida [000225] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo de 4-aminopirimidino, para produzir o composto do título (1 g, 59,4%).
Intermediário 31 (5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4il)benzamida [000226] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(pirimidin-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 30), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (66 mg, 42,8%).
Exemplo 22 / 123 (5)-4-(8-Amino-3-( 1 -but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N(pirimidin-4-il)benzamida [000227] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida (intermediário 31) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (10,3 mg, 26,9%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,91 min; m/z 481,3 (M+H)+.
Intermediário 32
N-(Piridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida [000228] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo de 3-aminopiridazina, para produzir o composto do título (1,25 g, 71,3%).
Intermediário 33 (5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(píridazin-3il)benzamida / 123 [000229] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(piridazin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 32) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (258 mg, 85%). Exemplo 23 (5)-4-(8-Amino-3-( 1 -but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridazin-3 -il)benzamida [000230] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida (intermediário 33) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (11 mg, 31,8%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,92 min; m/z 481,3 (M+H)+.
Intermediário 34
/ 123
N-(Isoxazol-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida [000231] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo de 3-aminoisoxazol, para produzir o composto do título (1,64 g, 95%).
Intermediário 35 (5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3il)benzamida [000232] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(isoxazol-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 34) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (72 mg, 129%). Exemplo 24 n
/ 123 (5)-4-(8-Amino-3-( 1 -but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N(isoxazol-3 -il)benzamida [000233] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5alpirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida (intermediário 35) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (2 mg, 6,6%). Dados: UPLC(C) Rt: 2,23 min; m/z 470,3 (M+H)+.
Intermediário 36
N-(5-Etiltiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida [000234] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 4, partindo de 5-etiltiazol-2-amina, para produzir o composto do título (191 mg, 34,2%).
Intermediário 37
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol2-il)benzamida [000235l Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a / 123 descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com N-(5-etiltiazol-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida (Intermediário 36) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (146 mg, 52,4 %).
Exemplo 25
o (S,E)-4-( 8-Amino-3-( 1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2-il)imidazo[ 1,5a]pirazin-1 -il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida [000236] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida (intermediário 37) e ácido (E)-4-metoxibut-2-enóico (Intermediário 3), para produzir o composto do título (11,7 mg, 47,6%). Dados: UPLC(C) Rt: 2,59 min; m/z
546,3 (M+H)+.
Intermediário 38
/ 123
2-Fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000237] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 4, partindo do ácido 2-fluoro-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico comercialmente disponível e 4-propil-piridin-2-ilamina, para produzir o composto do título (830 mg, 63,3%).
Intermediário 39
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida [000238] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com 2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 38) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (75,4 mg, 62%).
/ 123
Exemplo 26
(5)-4-(3-( 1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[ 1,5-a1pirazin-1-il)-2fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida [000239] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida (intermediário 39) e ácido acrílico, para produzir o composto do título (5,9 mg, 28,9%). Dados: UPLC(C) Rt: 2,41 min; m/z 528,4 (M+H)+.
Intermediário 40
2-Metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000240] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo do ácido 4-bromo-2-metoxibenzóico comercialmente disponível e 4-propil-piridin-2-ilamina, para produzir o composto do título (240 mg, 15,1%).
/ 123
Intermediário 41
(5)-4-(8-Amino-3-(piperidin-2-il)imidazori,5-alpirazin-1-il)-2-metóxi-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida [000241] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-alpirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com 2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)-4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 40) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (74,5 mg, 75%).
Exemplo 27
n / 123 (5,E')-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2-il) imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida [000242] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il) benzamida (intermediário 41) e ácido (£)-4-(dimetilamino)but-2-enóico, para produzir o composto do título (13,1 mg, 38,4%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,86 min; m/z
597,4 (M+H)+.
Intermediário 42
3-Metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzamida [000243] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no intermediário 14, partindo do ácido 4-bromo-3-metilbenzóico comercialmente disponível e 2-aminopiridina, para produzir o composto do título (2,5 g, 71,3%).
Intermediário 43
/ 123
4-(8-Amino-3-((5)-piperidin-2-il)imidazori,5-alpirazin-1-il)-3-metil-N(piridin-2-il)benzamida [000244] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-1(benziloxicarbonil)piperidino-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-alpirazin-3-il)piperidino-1-carboxilato de (S)-benzila. A reação subsequente com 3-metil-N-(piridin-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzamida (Intermediário 42) e desproteção, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (150 mg, 71,7%). Exemplo 28
4-(8-Amino-3-((5)-1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-3metil-N-(piridin-2-il)benzamida [000245] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de 4-(8-amino-3-((5)-piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 43) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (13,7 mg, 59,1%). Dados: UPLC(C) Rt: 2,28 min; m/z 494,3 (M+H)+. Intermediário 44
nh.
/ 123
4-(8-Amino-3-(aminometil)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000246] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir de Z-Gly-OH para se obter o (8-amino-1bromoimidazo[1,5-alpirazin-3-il)metilcarbamato de benzila. A reação subsequente com o ácido 4-(piridin-2-il-amino carbonil)benzenoborônico comercialmente disponível, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (261 mg, 81%).
Exemplo 29
4-(3-(Acrilamidometil)-8-aminoimidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000247] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de 4-(8-amino-3-(aminometil) imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 44) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (1,7 mg, 4%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,22 min; m/z 414,2 (M+H)+.
Intermediário 45
nh / 123 (5)-4-(8-Amino-3-(1-aminoetil)imidazori,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000248] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir de Z-Ala-OH para se obter o 1-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etilcarbamato benzil (S)benzila. A reação subsequente com o ácido 4-(piridin-2-ilaminocarbonil)benzeneborônico comercialmente disponível e desproteção com HBr a 33 %/HOAc, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (133,6 mg, 80%).
Exemplo 30
(S)-4-í8zAmino-3-£1-but-2-inamidoetil)imidazo[1,5-alpirazin-1-il)-N2 (piridin-2-il)benzamida [000249] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(1-aminoetil)imidazo[1,5a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 45) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (9,5 mg, 26,9%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,38 min; m/z 440,3 (M+H)+.
/ 123
Exemplo 31
Etanotioato de (5)-S-2-(2-(8-Amino-1-(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil) imidazo[ 1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1 -il)-2-oxoetila [000250] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir do composto descrito no intermediário 2b e 2(acetiltio)acetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ila, para produzir o composto do título (12,3 mg, 31,8%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,51 min; m/z 516,3 (M+H)+.
Exemplo 32
(5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-hidróxi-4-metilpent-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000251] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 4-hidróxi-4-metilpent-2-inóico, para produzir o composto do título (8,0 mg, 25,1 %). Dados: UPLC (C) Rt: 1,53 min; m/z 510,3 (M+H)+.
/ 123
Exemplo 33
(5)-4-(8-Amino-3-(1-(6-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000252] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 6-cloropirimidino-4-carboxílico, para produzir o composto do título (2,5 mg, 6,2%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,64 min; m/z 540,3 (M+H)+.
Exemplo 34
(5)-4-(8-Amino-3-(1-pent-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida [0002531 Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido pent-2-inóico, para produzir o composto do título (7,4 mg, 24,7%).
/ 123
Dados: UPLC (C) Rt: 1,73 min; m/z 480,3 (M+H)+. Exemplo 35
(5)-4-(8-Amino-3-( 1 -(3-cidopropilpropioloil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000254] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 3-ciclopropilpropiólico, para produzir o composto do título (8 mg, 26%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,73 min; m/z 492,3 (M+H)+.
Exemplo 36 (5)-4-(8-Amino-3-(1-hex-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida [000255] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e / 123 ácido hex-2-inóico, para produzir o composto do título (8,1 mg, 26,2%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,94 min; m/z 494,3 (M+H)+.
Intermediário 46
4-(8-Amino-3-(azepan-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000256] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido 1(benziloxicarbonil)azepano-2-carboxílico para se obter o 2-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)azepane-1-carboxilato de benzila. A reação subsequente com o ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil)benzeno-borônico comercialmente disponível, análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (436 mg, quantitativo, bruto).
Exemplo 37
n / 123
4-(3-(1-Acriloilazepan-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000257] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 1, a partir de 4-(8-amino-3-(azepan-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 46) e cloreto de acriloíla, para produzir o composto do título (11 mg, 32,6%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,88 min; m/z 482,3 (M+H)+.
Intermediário 47
(R)-4-(8-Amino-3-(morfolin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2il)benzamida [000258] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-4(benziloxicarbonil)morfolino-3-carboxílico para se obter o 3-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)morfolino-4-carboxilato de (R)-benzila. A reação subsequente com o ácido 4-(piridin-2-il-aminocarbonil) benzenoborônico comercialmente disponível, análogo como descrito para o intermediário 2 e desproteção subsequente usando TFA a 60°C, produziu o composto do título (62 mg, 69,5%).
/ 123
Exemplo 38
(R)-4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida [000259] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (R)-4-(8-amino-3-(morfolin-3il)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida (intermediário 47) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (4,9 mg, 14,1%). Dados: UPLC(C) Rt: 1,38 min; m/z 482,3 (M+H)+.
Intermediário 48
(5)-4-(8-Amino-3-(1-(metilamino)etil)imidazo[1,5-a1pirazin-1-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000260] Este intermediário foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita para o intermediário 1, a partir do ácido (S)-2100 / 123 ((benziloxicarbonil)(metil)amino)propanóico para se obter o 1-(8-amino-1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)etil(metil)carbamato de (5)-benzila. A reação subsequente com 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida (Intermediário 10), análogo como descrito para o intermediário 2 produziu o composto do título (71 mg, 64,7%). Exemplo 39
(5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida [000261] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir de (S)-4-(8-amino-3-(1(metilamino)etil)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2il)benzamida (intermediário 48) e ácido 2-butinóico, para produzir o composto do título (11,5 mg, 33,4%). Dados: UPLC(C) Rt: 2,54 min; m/z 522,2 (M+H)+.
Intermediário 49 z
Ácido 4-(Dimetilamino)but-2-inóico [000262] w-BuLi em hexano (2,5 M, 24,06 mmol, 9,62 ml) foi lentamente adicionado a uma solução de A,A-dimetilprop-2-in-1-amina (24,06 mmol, 2,59 ml, 2 g) em THF seco (10 ml) a -78°C. A mistura foi agitada por 1 h a -78°C, depois CO2 comprimido (241 mmol, 10,59 g) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada por um adicional
101 / 123 de 10 min. A solução resultante foi vertida em água e lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi evaporada a vácuo para dar o aminoácido bruto. Este foi dissolvido em metanol, e os sais insolúveis foram removidos por intermédio de filtração. O filtrado foi evaporado para dar 3,25 g do ácido 4(dimetilamino)but-2-inóico (106%).
Exemplo 40
(5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin-2-il) imidazo[ 1,5-alpirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000263] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 4-(dimetilamino)but-2-inóico (Intermediário 49), para produzir o composto do título (5,6 mg, 12%). Dados: UPLC (C) Rt: 0,97 min; m/z 509,3 (M+H)+.
Intermediário 50
Acido 4-Metoxibut-2-inóico [000264] «-BuLi em hexano (2,5 M, 28,5 mmol, 11,41 ml) foi lentamente adicionado a uma solução de 3-metoxiprop-1-ino (28,5 mmol, 2,41 ml, 2 g) em THF seco (10 ml) a -78°C. A mistura foi agitada por 1 h a 78°C, depois CO2 comprimido (285 mmol, 12,56 g) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 10 min. A solução resultante foi vertida em água e lavada com acetato de etila. A
102/123 camada aquosa foi evaporada a vácuo para dar o aminoácido bruto. Isto foi dissolvido em metanol, e os sais insolúveis foram removidos por intermédio de filtração. O filtrado foi evaporado para dar 3,35 g do ácido 4-metoxibut-2inóico (103%).
Exemplo 41
(5)-4-(8-Αηιΐηο-3-( 1 -(4-metoxibut-2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazori ,5alpirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida [000265] Este composto foi preparado, em uma maneira análoga como a descrita no Exemplo 2, a partir do composto descrito no intermediário 2b e ácido 4-metoxibut-2-inóico (Intermediário 50), para produzir o composto do título (9,1 mg, 24,7%). Dados: UPLC (C) Rt: 1,44 min; m/z 496,2 (M+H)+. [000266] Exemplos que seguem foram sintetizados seguindo os métodos descritos para os exemplos 1 a 41.
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
42 F \^N o, / V-N / H nh2 (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo[l,5a] pirazin-1 -il)-N-(4- 472,3 2,25 min
1 1 /N 9 fluoropiridin-2-il)benzamida
103 / 123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
43 o V2 N y=P (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo [1,5a] pirazin-1 -il)-N-(4(pirrolidin-1 -il)piridin-2il)benzamida 523,3 1,72 min
44 y-N n Ó5 __ 0 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(4-fluoropiridin-2il)benzamida 498,3 2,47 min
45 / H nh2 NódN 3 /'-N O (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(piridin-2il)benzamida 480,3 2,26 min LCMS (B)
46 Λ- N CXy i CP (5)-4-(3-(1- acriloilpiperidin2 -il) - 8 - aminoimidazo [1,5a] pirazin-1 -il)-N-(piridin-2il)benzamida 468,3 2,49 min
47 \^N o, / -V-N n C-N-^ (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(4-propilpiridin-2il)benzamida 508,3 2,00 min
48 / o fy Kpp À- (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metóxi-N-metilbut-2enamido)etil)imidazo[ 1,5a] pirazin-1 -il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 528,3 1,89 min
104/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
49 N N όγ (5)-4-(8-amino-3-(l(vinilsulfonil)piperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-propilpiridin-2il)benzamida 546,3 2,15 min
50 0. V-N F / Y-N ή Ό N Y=^ 0 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-2-fluoro-N- (piridin-2il)benzamida 484,3 1,84 min
51 / 0 Y^N 0, ! γ-Ν N Xf^ ΥΝΥ Ç? 0 ò (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2- enoil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 - il)-N-(4-metoxipiridin-2- il)benzamida 528,4 1,60 min
52 .9 Y-N F H NH2 n\ 7\ (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2- enoil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 - il)-2-fluoro-N-(4- metoxipiridin-2- il)benzamida 516,3 1,79 min
53 rj-i YYx, f ff o / (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2- enoil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 - il)-N-(4-fluoropiridin-2- il)benzamida 516,3 2,31 min
54 Qz Cl 'z Vú° o 1 (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazinl-il)-N-(isoxazol-3il)benzamida 502,3 2,01 min
55 Cj z ιΖΧγ o / (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin1 -il)-N - (pirimidin-2il)benzamida 513,3 1,79 min
105 / 123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
56 4-(8-amino-3-((5)-l-(2- 568,3 2,23 min
0, / y~N cloropirimidino-4-
carbonil)piperidin-2-
N il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
ΐ ΛΑ 0 w ci il)-3-metil-N-(piridin-2- il)benzamida
57 sP (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2- 512,4 1,67 min
Xr enoil)pirrolidin-2-
N X^ il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
9 0 il)-N-(4-metilpiridin-2-
b il)benzamida
58 \^N (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2- 540,3 1,74 min
0 / V-N J H enoil)pirrolidin-2-
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
In il)-N-(4-isopropilpiridin-2-
il)benzamida
59 (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 525,4 1,11 min
o, / (dimetilamino)but-2-
J H enoil)pirrolidin-2-
nh2 \=^ il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
N<XAj il)-N-(4-metilpiridin-2-
il)benzamida
60 nO (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 472,0 2,24 min
o Ύ-Ν inoilpirrolidin-2-
Í7 il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
N il)-N-(tiazol-2-il)benzamida
ΐ I~/N 0 tr^
61 \=^N (5)-4-(3-(1- acriloilpiperidin2 -il) - 8 - aminoimidazo [1,5- 510,3 2,11 min
N >0 a] pirazin-1 -il)-N-(4-
N propilpiridin-2-il)benzamida
I1 M 0
62 F F (5)-4-(3-(1- 522,0 2,37 min
\=^N acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 -
Ύ~ν aminoimidazo [1,5-
O a] pirazin-1 -il)-N-(4-
(trifluorometil)piridin-2-
1 . N il)benzamida
106/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
63 CF \^N o, / V-N n ò (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2- il)benzamida 548,3 1,09 min UPLC (B)
64 o, / V-N / H nh2 õy 3 Λ-ν7 o (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-propilpiridin-2il)benzamida 522,3 2,29 min
65 y>< N V=/ Ν^ΝΪ 1/ N O (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- (dimetilamino)but-2- enoil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 - il)-N-(4-isopropilpiridin-2- il)benzamida 553,3 1,31 min
66 ry \=N Οχ / y-N n r\ ÍQ v b'° 4-(8-amino-3-((5)-l(vinilsulfonil)piperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-3-metil-N-(piridin-2il)benzamida 518,3 2,20 min
67 \^N Οχ / y-N frF N \=^ y, (2 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-2-fluoro-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 540,3 2,56 min
68 ry 0 / y-N N Λ\ NCy y^ /--N o 4-(3-((5)- 1-acriloilpiperidin2-il) - 8 - aminoimidazo [1,5a]pirazin-l-il)-3-metil-N(piridin-2-il)benzamida 482,2 1,98 min
69 yy \=N o, / V-N / H NH2 O M N-— / (£)-4-(8-amino-3-((4- (dimetil amino)but-2- enamido)metil) imidazo [ 1,5 -a] pirazin-1 -11)- N-(piridin-2-il)benzamida 471,2 1,16 min
107/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
70 (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 582,2 1,89 min
nh2 τ F> o VJ o cloropirimidino-4carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-isopropilpiridin-2-
1 Cl il)benzamida
71 M / Vn (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 600,2 2,49 min
F sFr cloropirimidino-4-
n-FF carbonil)pirrolidin-2-
F-V 9 O o il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4,5,6,7-
1 Cl tetraidrobenzo [d] tiazol- 2il)benzamida
72 F^n o, rN (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- metoxibut-2-enoil)piperidin- 513,3 1,84 min
FH 2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin-
NH2 FF 1 -il) -N- (piridazin-3 -
/ o il)benzamida
73 A F=N o, / O-N (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- (dimetilamino)but-2- 526,4 1,26 min
F H enoil)piperidin-2-
NH2 \=F il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
n'7fF i I 1 N \ LONF u Ν' il)-N-(piridazin-3-
Ô il)benzamida
74 FF (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 555,3 1,96 min
Ov ! O-N cloropirimidino-4-
FH carbonil)piperidin-2-
NH2 \F il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
Fn n il)-N-(piridazin-3-
ÒF Cl il)benzamida
75 F />F F'\ (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 554,2 2,47 min
F metóxi-N-metilbut-2-
HN F° enamido)etil)imidazo[ 1,5-
nh2 fF a] pirazin-1 -il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-
OF Fn il)benzamida
76 (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- (dimetilamino)-N-metilbut- 541,3 1,41 min
HN y° 2-enamido)etil)imidazo [ 1,5-
F a] pirazin-1 -il)-N-(4-
NH2 FF propilpiridin-2-il)benzamida
Cf Fn 7 \
108/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
77 (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 579,3 1,64 min
// A A=N (pirrolidin-1 -il)but-2-
HN \^O enoil)pirrolidin-2-
A il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
NH2 b=F <x il)-N-(4-propilpiridin-2-
Õb °K b b il)benzamida
78 í A (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 525,3 2,10 min
0, γ-Ν =^N (dimetilamino)but-2- LCMS (B)
AH enoil)piperidin-2-
nh2 AA \ _ il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
Nbb °K il)-N-(piridin-2-
AN O il)benzamida
79 (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 582,3 1,95 min
= N cloropirimidino-4-
jW carbonil)pirrolidin-2-
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
AA. il)-N-(4-propilpiridin-2-
s ,V'A il)benzamida
Cl
80 F F °K\ / -A (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 572,3 2,45 min
=N cloropirimidino-4carbonil)piperidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
/H nh2 bb
?Α> il)-N-(4-fluoropiridin-2-
FM il)benzamida
N<yN Cl
81 F y A (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 530,3 2,38 min
V~N / H nh2 bb -N metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazinl-il)-N-(4-fluoropiridin-2-
V? i. O 0^ il)benzamida
82 °v H y-Nv V3=N (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 558,3 2,33 min
A Aa metoxibut-2-
enoil)pirrolidin-2-
A-nM ° il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
b il)-N-(4,5,6,7tetraidrobenzo [d] tiazol- 2il)benzamida
109/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
83 í A (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 570,3 2,01 min
0 Z V-N =^N cloropirimidino-4-
carbonil)pirrolidin-2-
nh2 ΑΑ' il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
AA· kl? 0 il)-2-metóxi-N - (piridin-2-
il)benzamida
ΝΎ Cl
84 k^-N (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- cloropirimidino-4- 558,2 1,95 min
carbonil)pirrolidin-2-
nh2 vA il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
N^A- kAn o il)-2-fluoro-N- (piridin-2-
il)benzamida
Ύ Cl
85 f A 4-(8-amino-3-((5)-l-((£)-4- 526,3 2,12 min
V-N metoxibut-2-enoil)piperidin-
2-il)imidazo[l,5-a]pirazin-
nh2 l-il)-3-metil-N-(piridin-2-
AA i il)benzamida
86 ( N k (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 513,3 1,83 min
°x y-n metoxibut-2-enoil)piperidin-
AH 2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin-
nh2 1 -il) -N- (pirimidin-4-
AA i O--_ il)benzamida
A
87 k A 4-(8-amino-3-((5)-l-((£)-4- 554,4 1,86 min
=^N metoxibut-2-
°V--N / H enoil)pirrolidin-2-
nh2 \=\ il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
Ν^Α'Α il)-3-metil-N-(4-
0 ò propilpiridin-2-il)benzamida
88 kAa (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 527,3 1,88 min
0 An metoxibut-2-enoil)piperidin-
mu A> tí 2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin-
nAA 1 -il) -N- (4-metilpirimidin- 2-
A/1 o όΛ~ il)benzamida
89 kAa (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 495,3 1,97 min
0 N }=N inoilpiperidin-2-
mu A> H il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
N il)-N-(4-metilpirimidin-2-
A N ZN ck K. il)benzamida
110/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
90 (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 555,3 1,91 min
Xn _/ H cloropirimidino-4-
nh2 O carbonil)piperidin-2-
NX\_/ il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
Vn^n o X;y il)-N-(pirimidin-2-
Ν'Ν Xí 1 x y Cl il)benzamida
91 X5 (5)-4-(8-amino-3-(l- metacriloilpirrolidin-2- 468,4 1,61 min
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
nh2 ΧΧ^ il)-N-(piridin-2-
1 1 /N VX 0 il)benzamida
Xí
92 y y-N (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- (trifluorometil)acriloil)pirrol 522,3 1,99 min
X H idin-2-il)imidazo [ 1,5-
nh2 XX a] pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-
?xx il)benzamida
Xí
93 y (5,£)-4-(8-amino-3-(l-but- 468,4 1,59 min
Οχ / y-N 2-enoilpirrolidin-2-
XH il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
nh2 XX il)-N-(piridin-2-
1 1 /N 9 y..... il)benzamida
94 y y-N (5)-4-(8-amino-3-(l- (cianometil)pirrolidin-2- 439,3 1,55 min
il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
nh2 yx^ ÍtÁi il)-N-(piridin-2-
.......X- il)benzamida
95 X (£)-4-(8-amino-3-((4- 458,2 1,35 min
0, / Xy metoxibut-2-
enamido)metil)imidazo [1,5-
nh2 xx^ a] pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-
xy y^°- ''N H il)benzamida
96 O (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 535,3 2,27 min
inoilpirrolidin-2- LCMS (B)
X=N Οχ / Xn il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
il)-N-(4- (pirrolidin-1 -
nh2 xx^ n^X 1 1 /N xNX o il)piridin-2-il)benzamida
111/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
97 Q (£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 526,3 1,97 min
V-N metoxibut-2-enoil)azepan-2-
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
nh2 il)-N-(piridin-2-
G3n À-N il)benzamida
98 (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 523,3 2,12 min
metoxibut-2-
o, / V-N / H enoil)pirrolidin-2-
íÁ il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
NH2 Ácz-U il)-N-(4-cianopiridin-2-
il)benzamida
99 Q (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 496,3 1,87 min
o, rN V-N inoilpirrolidin-2-
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
nh2 il)-2-metóxi-N - (piridin-2-
Vn~7n jí cr^- il)benzamida
100 Q (5)-4-(3-(1- acrilamidoetil)- 428,3 1,15 min
0, / VN 8 -aminoimidazo [ 1,5-
a] pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-
nh2 il)benzamida
V /'Ά
101 V V-s (5)-4-(3-(1- 460,2 2,03 min
c> / V-N / H acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 -
#v aminoimidazo [1,5-
a]pirazin-l-il)-N-(tiazol-2-
il)benzamida
102 C> H V-N / (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 507,8 1,82 min
/fy NCv^\ inoilpirrolidin-2-
il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
o il)-N-(4-isopropilpiridin-2-
Ò^· il)benzamida
103 #v (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 528,3 1,84 min
0, / V-N metoxibut-2-
fr°\ enoil)pirrolidin-2-
nh2 \=^ il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
1 1 /N V^N-V7 0 il)-2-metóxi-N- (piridin-2-
v- il)benzamida
112/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
104 V yw (5,£)-4-(8-amino-3-(l- cinamoilpirrolidin-2- 530,4 2,09 min
il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
nh2 il)-N-(piridin-2-
1 1 /N il)benzamida
105 v γ-Ν (5)-N-(l-(8-amino-l-(4- (piridin-2- 514,3 1,56 min
V H ilcarbamoil)fenil)imidazo[ 1,
nh2 5-a]pirazin-3-il)etil)-2-
1 1 ZN Λ cloropirimidino-4-
V carboxamida
H N^- Cl
106 F yy (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- 484,2 2,38 min
\^N 0 / V-N J H NH2 inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-fluoropiridin-2-
il)benzamida
107 (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- 596,3 2,19 min
cloropirimidino-4-
HN \=° carbonil)piperidin-2-
V il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 -
nh2 y=^ il)-N-(4-propilpiridin-2-
^N1 vv y ci il)benzamida
108 cf \=N 0. / (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- 580,3 1,03 min
metoxibut-2-enoil)piperidin- UPLC (B)
/ H 2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin-
nh2 \==^ l-il)-N-(4-
ódN (trifluorometil)piridin-2- il)benzamida
109 cf3 v (5)-4-(3-(1- acriloilpiperidin- 536,3 1,02 min
\=^N 0-, ! V-N / H nh2 yV^ 2 -il) - 8 - aminoimidazo [1,5a] pirazin-1 -il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2- UPLC (B)
N';;bV<A il)benzamida
0
110 \^N (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2- inoilpiperidin-2- 552,4 2,57 min
V-N / H il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 -
fy-0 nh2 V=^ il)-2-metóxi-N - (4-
propilpiridin-2-il)benzamida
V-τ y__ 0 “
113/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
111 \=^N V-N / H ry\ nh2 VV 0 (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazinl-il)-2-metóxi-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 584,4 2,49 min
112 \^N Οχ ' V-N 7 H nh2 y^ ^-N 4-(8-amino-3-(but-2inamidometil)imidazo[ 1,5a] pirazin-1 -il)-N-(piridin-2il)benzamida 426,2 1,35 min
113 HN y=o nh2 \A õy 3 z-y^- (5)-4-(8-amino-3-(l-(N- metilbut-2- inamido)etil)imidazo[ 1,5a] pirazin-1 -il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 496,3 1,94 min
114 \=n Οχ / V-N / H írF nh2 \=^ VyN y^0~~- o (S,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazinl-il)-2-fluoro-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 572,4 2,48 min
115 cf3x o \=N Οχ / V-N / H nh2 y=z c$2-q \—y ci (5)-4-(8-amino-3-(l-(2cloropirimidino-4carbonil)piperidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2- il)benzamida 622,2 1,15 min UPLC (B)
116 0 ox rN V-N / H nh2 \A v> ____ o (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpiperidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(5-etiltiazol-2il)benzamida 514,3 2,68 min
114/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
117 o r V-N / H nh2 (5)-4-(3-(1- acriloilpiperidin2 -il) - 8 - aminoimidazo [1,5a] pirazin-1 -il)-N-(5 etiltiazol-2-il)benzamida 502,3 2,53 min
118 λ o xN V-N / H nh2 Cl (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- cloropirimidino-4- carbonil)piperidin-2- il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 - il)-N-(5-etiltiazol-2- il)benzamida 588,3 2,71 min
119 F F FF5 \=N <λ ! V-N / H nh2 1 1 /N O ÍJ^N Cl (5)-4-(8-amino-3-(l-(2cloropirimidino-4carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2- il)benzamida 608,2 2,68 min
120 / o (Ã,£)-4-(8-amino-3-(4-(4metoxibut-2-enoil)morfolin3 -il)imidazo [ 1,5 -a] pirazinl-il)-N-(piridin-2il)benzamida 514,3 1,34 min
121 HN y^o nh2 yA^ vy O (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2-enoil)piperidin2-il)imidazo [ 1,5 -a] pirazin1 -il) -N- (4-propilpiridin- 2il)benzamida 554,4 2,07 min
122 CN A V-N J H nh2 'y (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo [1,5a] pirazin-1 -il)-N-(4cianopiridin-2-il)benzamida 479,0 1,86 min
115/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
123 / 0 \^N o, / nh2 1 1 /N Vm u. (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-metoxipiridin-2il)benzamida 496,3 1,50 min
124 Vy \=^N Οχ / V-N / H NH2 y> 0 ò' (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo[l,5a] pirazin-1 -il)-N-(4metilpiridin-2-il)benzamida 468,1 1,37 min
125 y=N o, / V-N / H nh2 y^ l-yy (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo[l,5a] pirazin-1 -il)-N-(4propilpiridin-2-il)benzamida 496,1 1,76 min
126 V^N Οχ / V-N / H NH2 \=^ yN-y 9 ò' (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo[l,5a] pirazin-1 -il)-N-(4etilpiridin-2-il)benzamida 482,1 1,53 min
127 ry \=N 0 / y-N / H nh2 \=y^ y-y^ y^y (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4- (dimetilamino)but-2- enoil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 - il)-N-(piridin-2- il)benzamida 511,0 1,29 min
128 F F yy \^N 0, ! y-N TH nh2 %νΎΝ 9 y— (5,£)-4-(8-amino-3-(l-(4metoxibut-2enoil)pirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 il)-N-(4- (trifluorometil)piridin-2- il)benzamida 566,3 2,73 min
129 Vy \=N <y ! y-N / H NH2 \=^ r'r\ yy-. O yN Cl (5)-4-(8-amino-3-(l-(2- cloropirimidino-4- carbonil)pirrolidin-2- il)imidazo[ 1,5-a] pirazin-1 - il)-N-(4-metilpiridin-2- il)benzamida 554,2 1,38 min
116/123
Exemplo Estrutura Nome (M+H)+ m/z UPLC (C) Rt
130 CN O / V-N / H NH2 VV 9 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-cianopiridin-2il)benzamida 491,2 2,20 min
131 V^N o, / V-N / H nh2 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-etilpiridin-2il)benzamida 494,3 1,65 min
132 O, / V-N / H nh2 (5)-4-(8-amino-3-(l-but-2inoilpirrolidin-2il)imidazo[ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-fenilpiridin-2il)benzamida 542,3 2,57 min
N^V^ 1 1 /N
133 V=N O, / V-N / H nh2 (5)-4-(3-(1- acriloilpirrolidin- 2-il) - 8 aminoimidazo[l,5a] pirazin-1 -il)-N-(4fenilpiridin-2-il)benzamida 530,3 2,38 min
TV
Exemplo 134
Métodos de Ensaio
Atividade da enzima de Btk [000267] A atividade da enzima de Btk é medida usando o ensaio IMAP (polarização de fluorescência com base na afinidade de íon metálico imobilizado) como esboçado abaixo. A enzima de Btk (His-Btk (Millipore catálogo# 14-552), é diluída a 0,4 U/ml em tampão de KR (10 mM de TrisHC1, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,05% de NaN3, 1 mM de DTT, 2 mM de MnCl2, pH 7,2).
[000268] As diluições seriais loglO de 2 mM para 63,2 nM dos compostos de teste são feitas em 100% de DMSO. As diluições em DMSO são depois
117/123 diluídas 50 vezes em tampão de KR. A faixa de concentração de composto varia no ensaio de 10 μΜ a 0,316 nM. 5 μΐ/reservatório de composto de teste em tampão de KR (concentração de DMSO final no ensaio é de 1 %) são misturados com 5 μΐ/reservatório de 0,4 U/ml de enzima Btk (a concentração final no ensaio é de 0,1 U/ml). Os compostos de teste e enzima de Btk são pré-incubadas 60 minutos na temperatura ambiente, antes de adicionar 5 μΐ/reservatório de 200 nM de peptídeo de substrato rotulado com fluorescina (substrato de Blk/ Lyntide, por exemplo #R7188/#R7233, Molecular Devices) em tampão de KR. A concentração de peptídeo de substrato de final no ensaio é de 50 nM. O ensaio de cinase é começado pela adição de 5 μΐ/reservatório de 20 μΜ de ATP em tampão de KR (a concentração de ATP final é de 5 μΜ de ATP, Km ATP no ensaio Btk IMAP). A seguir da incubação por 2 h na temperatura ambiente a reação enzima é interrompida pela adição de 40 μΐ/reservatório de Solução de Ligação Progressiva de IMAP (de acordo com o protocolo dos fornecedores (Molecular Devices) usando 75% de 1 x tampão A e 25% de 1 x tampão B com 1:600 de Solução de Ligação Progressiva). Depois de 60 min de incubação na temperatura ambiente no escuro o sinal de FP é lido. A fluorescência a 535 nm é medida usando filtros paralelos e perpendiculares para determinar as diferenças na rotação devido à ligação do peptídeo de substrato fosforilado às pérolas. Os valores são calculados como porcentagem da diferença na leitura (AmPi) dos controles com e sem ATP. Os valores EC50 são determinados pelo ajuste de curva dos resultados experimentais usando a Base Activity.
[000269] Todos os exemplos têm uma EC50 de 10 μΜ ou mais baixa.
Tabela 1 Valores EC50 da atividade de Btk
EC50 Exemplo
>1μΜ 91,
>100nM <1μΜ 52, 53, 54, 55, 68, 72, 74, 85, 86, 87, 88, 90, 92, 93, 94, 104
>10nM <100nM 2, 4, 5, 7, 11, 24, 40, 41, 50, 51, 56, 57, 58, 59, 60, 69, 70, 71, 73, 80, 81, 82, 83, 84, 89, 95, 96, 97, 98, 99, 103, 105, 106, 112, 113, 114, 119
<10 nM 1, 3, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 75, 76, 77, 78, 79, 100, 101, 102, 107, 108, 109, 110, 111, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133
118 / 123
Atividade da enzima de Lck [000270] A atividade da enzima de Lck é medida usando o ensaio de IMAP (polarização de fluorescência com base na afinidade de íon metálico imobilizado) como esboçado abaixo.
[000271] A enzima Lck (catálogo Millipore # 14-442), é diluído a 0,4 U/ml em tampão KR (10 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,05% de NaN3, 1 mM de DTT, 2 mM de MnCh, pH 7,2).
[000272] A diluição serial log10 de 2 mM a 63,2 nM dos compostos de teste são fabricados em 100% de DMSO. As diluições em DMSO são depois diluídas 50 vezes em tampão KR do qual 5 gl são usados no ensaio, levando a uma faixa de concentração de composto final no ensaio de 10 gM a 0,316 nM. [000273] 5 gL/reservatório do composto de teste em tampão KR (concentração de DMSO final no ensaio é de 1%) são misturados com 5 gl/reservatório de enzima Lck a 0,4 U/ml (a concentração final no ensaio é de 0,1 U/ml). Os compostos de teste e a enzima Lck são pré-incubados 60 minutos na temperatura ambiente, antes de adicionar 5 gL/reservatório de peptídeo de substrato rotulado com 400 nM de Fluorescina (peptídeo de substrato p34cdc2, por exemplo, #R7157/#R7172, Molecular Devices) em tampão de KR. A Concentração do substrato de peptídeo final no ensaio é de 100 nM. O ensaio de cinase é começado pela adição de 5 gL/reservatório de ATP a 24 gM em tampão de KR (a concentração de ATP final é de 6 gM de ATP, Km ATP no ensaio IMAP de Lck). A seguir da incubação por 2h na temperatura ambiente a reação da enzima é interrompida pela adição de 40 gL/reservatório de Solução de Ligação Progressiva IMAP (de acordo com o protocolo dos fornecedores (Molecular Devices) usando 75% de 1x tampão A e 25% de 1x tampão B com 1:600 Solução de Ligação Progressiva). Depois de 60 min de incubação na temperatura ambiente no escuro o sinal de FP é lido. A fluorescência a 535 nm é medida usando filtros paralelos e perpendiculares para determinar diferenças na rotação devido à ligação do peptídeo de substrato fosforilado às pérolas. Os
119/123 valores são calculados como porcentagem da diferença na leitura (AmPi) dos controles com e sem ATP. Os valores de EC50 são determinados pelo ajuste de curva dos resultados experimentais usando Base Activity.
Tabela 2 Valores EC50 da atividade de Lck
EC50 Exemplo
>1μΜ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131
>100nM <1μΜ 60, 62, 64, 76, 104, 122, 124, 125, 126, 132, 133
Atividade da enzima Src [000274] A atividade da enzima Src é medida usando o ensaio IMAP (polarização de fluorescência com base na afinidade de íon metálico imobilizado) como esboçado abaixo.
[000275] A enzima de Src (catálogo Millipore # 14-326), é diluída a 0,8 U/ml em tampão KR (10 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,05% de NaN3, 1 mM de DTT, 2 mM de MnCl2, pH 7,2). [000276] A diluição serial loglO de 2 mM a 63,2 nM dos compostos de teste são feitas em 100% de DMSO. As diluições em DMSO são depois diluídas 50 vezes em tampão de KR do qual 5 μΐ são usados no ensaio, levando a uma faixa de concentração do composto final no ensaio de 10 μΜ a 0,316 nM.
[000277] 5 pL/reservatório do composto de teste em tampão KR (a concentração final de DMSO no ensaio é de 1%) são misturados com 5 μΐ/reservatório de enzima Src a 0,8 U/ml (a concentração final no ensaio é de 0,2 U/ml). Os compostos de teste e a enzima de Src são pre-incubadas 60 minutos na temperatura ambiente, antes da adição de 5 pL/reservatório de 400 nM de peptídeo de substrato rotulado com fluorescina (peptídeo de substrato p34cdc2, por exemplo, #R7157/#R7172, Molecular Devices) em tampão de KR. A concentração do substrato de peptídeo final no ensaio é de 100 nM. O
120/123 ensaio de cinase é começado pela adição de 5 pL/reservatório de 16 μΜ de ATP em tampão de KR (a concentração de ATP final é de 4 μΜ de ATP, Km ATP no ensaio IMAP de Src). A seguir da incubação por 2 h na temperatura ambiente a reação da enzima é interrompida pela adição de 40 pL/reservatório de Solução de Ligação Progressiva de IMAP (de acordo com o protocolo dos fornecedores (Molecular Devices) usando 75% de lx tampão A e 25% de lx tampão B com 1:600 Solução de Ligação Progressiva). Depois de 60 min de incubação na temperatura ambiente no escuro o sinal de FP é lido. A fluorescência a 535 nm é medida usando filtros paralelos e perpendiculares para determinar as diferenças na rotação devido à ligação do peptídeo de substrato fosforilado às pérolas. Os valores são calculados como porcentagem da diferença na leitura (AmPi) dos controles com e sem ATP. Os valores de EC50 são determinados pelo ajuste de curva dos resultados experimentais usando Base Activity.
Tabela 2 i Valores EC50 da Atividade de Src
EC50 Exemplo
>1μΜ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133
Atividade da enzima FynT [000278] A atividade da enzima FynT é medida usando o ensaio IMAP (polarização de fluorescência com base na afinidade de íon metálico imobilizado) como esboçado abaixo.
[000279] A enzima FynT (catálogo Biomol # SE-287), é diluída a 0,5 pg/ml em tampão KR (10 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,05% de NaN3, 1 mM de DTT, 2 mM de MnCl2, pH 7,2). [000280] A diluição serial loglO de 2 mM a 63,2 nM dos compostos de teste é feita em 100 % de DMSO. As diluições em DMSO são depois diluídas 50 vezes em tampão de KR do qual 5 pl são usados no ensaio, levando a uma
121/123 faixa de concentração do composto final no ensaio de 10 μΜ a 0,316 nM. [000281] 5 μΕ/reservatório do composto de teste em tampão KR (a concentração final de DMSO no ensaio é de 1%) são misturados com 5 μΙ/reservatório de 0,5 μμ/πιΐ de enzima FynT (a concentração final no ensaio é de 125 ng/ml). Os compostos de teste e a enzima FynT são pré-incubados 60 minutos na temperatura ambiente, antes da adição de 5 μΕ/reservatório de peptídeo de substrato a 400 nM rotulado com fluorescina (peptídeo de substrato p34cdc2, por exemplo, #R7157/#R7172, Molecular Devices) em tampão de KR. A concentração do substrato de peptídeo final no ensaio é de 100 nM. O ensaio de cinase é começado pela adição de 5 μΕ/reservatório de 0,8 μΜ de ATP em tampão de KR (a concentração de ATP final é de 0,2 μΜ de ATP, Km ATP no ensaio FynT IMAP). A seguir da incubação por 2 h na temperatura ambiente a reação da enzima é interrompida pela adição de 40 pL/reservatório de Solução de Figação Progressiva IMAP (de acordo com o protocolo dos fornecedores (Molecular Devices) usando 75 % de lx tampão A e 25 % de lx tampão B com Solução de Figação Progressiva 1:600). Depois de 60 min de incubação na temperatura ambiente no escuro o sinal de FP é lido. A fluorescência a 535 nm é medida usando filtros paralelos e perpendiculares para determinar as diferenças na rotação devido à ligação do peptídeo de substrato fosforilado às pérolas. Os valores são calculados como porcentagem da diferença na leitura (AmPi) dos controles com e sem ATP. Os valores de EC50 são determinados pelo ajuste de curva dos resultados experimentais usando a Base Activity.
Tabela 4 1 Valores EC50 da atividade de FynT
EC50 Exemplo
>1μΜ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133
122 / 123
Atividade da enzima Lyn [000282] A atividade da enzima Lyn é medida usando o ensaio IMAP (polarização de fluorescência com base na afinidade de íon metálico imobilizado) como esboçado abaixo.
[000283] A enzima Lyn (catálogo Millipore # 14-510), é diluída a 250 mU/ml em tampão KR (10 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20, 0,05% de NaN3, 1 mM de DTT, 2 mM de MnCh, pH 7,2). [000284] A diluição serial log10 de 2 mM a 63,2 nM dos compostos de teste são feitas em 100% de DMSO. As diluições em DMSO são depois diluídas 50 vezes em tampão de KR do qual 5 pl são usados no ensaio, levando a uma faixa de concentração do composto final no ensaio de 10 pM a 0,316 nM.
[000285] 5 pL/reservatório do composto de teste em tampão KR (a concentração final de DMSO no ensaio é de 1%) é misturado com 5 pl/reservatório de 250 mU/ml de enzima Lyn (a concentração final no ensaio é de 62,5 mU/ml). Os compostos de teste e a enzima Lyn são pré-incubados 60 minutos na temperatura ambiente, antes da adição de 5 pL/reservatório de peptídeo de substrato a 400 nM rotulado com fluorescina (substrato Blk/Lyntide, por exemplo, #R7188/#R7233, Molecular Devices) em tampão de KR. A concentração do substrato de peptídeo final no ensaio é de 100 nM. O ensaio de cinase é começado pela adição de 5 pL/reservatório de ATP a 8 pM em tampão de KR (a concentração de ATP final é de 2 pM de ATP, Km ATP em ensaio IMAP de Lyn). A seguir da incubação por 2 h na temperatura ambiente a reação da enzima é interrompida pela adição de 40 pL/reservatório de Solução de Ligação Progressiva IMAP (de acordo com o protocolo dos fornecedores (Molecular Devices) usando 75% de 1x tampão A e 25% de 1x tampão B com Solução de Ligação Progressiva 1:600). Depois de 60 min de incubação na temperatura ambiente no escuro o sinal de FP é lido. A fluorescência a 535 nm é medida usando filtros paralelos e perpendiculares
123 / 123 para determinar as diferenças na rotação devido à ligação do peptídeo de substrato fosforilado às pérolas. Os valores são calculados como porcentagem da diferença na leitura (AmPi) dos controles com e sem ATP. Os valores de EC50 são determinados pelo ajuste de curva dos resultados experimentais usando Base Activity.
Tabela 5 Valores EC50 da atividade de Lyn
EC50 Exemplo
>1μΜ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132
>100nM <1μΜ 60, 124, 125, 126,133
1/29

Claims (61)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordo com a fórmula (I)
    Formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    X é CH, N, O ou S;
    Y é C(R6), N, O ou S;
    Z é CH, N ou uma ligação;
    A é CH ou N;
    B1 é N ou C(R7);
    B2 é N ou C(R8);
    B3 é N ou C(R9);
    B4 é N ou C(R10);
    R1 é R11C(O), R12S(O), R13SO2 ou alquila (1-6C) opcionalmente substituído com R14;
    R2 é H, alquila (1-3C) ou cicloalquila (3-7C);
    R3 é H, alquila (1-6C) ou cicloalquila (3-7C); ou
    R2 e R3 formam, juntos com o átomo de N ao qual R2 está
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 7/36
  2. 2/29 ligado, e o átomo de C ao qual R3 está ligado, um heterocicloalquila (3-7C) opcionalmente substituído com um ou mais flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C) ou oxo;
    R4 é H ou alquila (1-3C);
    R5 é H, halogênio, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-3C), cicloalquila (3-6C), qualquer grupo alquila do qual é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; ou R5 é arila (6-10C) ou heterocicloalquila (2-6C);
    R6 é H ou alquila (1-3C); ou
    R5 e R6 juntos podem formar um cicloalquenila (3-7C), ou heterocicloalquenila (2-6C); cada um opcionalmente substituído com alquila (1-3C), ou um ou mais halogênios;
    R7 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C);
    R8 é H ou alquila (1-3C); ou
    R7 e R8 formam, juntos com o átomo de carbono ao qual os mesmos estão ligados um arila (6-10C) ou heteroarila (1-9C);
    R9 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C)
    R10 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C)
    R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila (1-6C), alquenila (2-6C) e alquinila (2-6C) cada alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C) ou heterocicloalquila (3-7C); ou
    R11 é alquila (1-3C)-C(O)-S-alquila (1-3C); ou
    R11 é heteroarila (1-5C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano;
    R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) ambos opcionalmente
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 8/36
  3. 3/29 substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (1-4C)] amino, alcóxi (13C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C) ou heterocicloalquila (3-7C); ou heteroarila (1-5C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano;
    R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, ciano ou alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) ambos opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C), heteroarila (1-5C) ou heterocicloalquila (3-7C);
    com a condição de que
    - de 0 a 2 átomos de X, Y, Z podem ser simultaneamente um heteroátomo;
    - quando um átomo selecionado de X, Y é O ou S, então Z é uma ligação e o outro átomo selecionado de X, Y pode não ser O ou S;
    - quando Z é CH ou N então Y é C(R6) ou N e X é CH ou N;
    - de 0 a 2 átomos de B1, B2, B3 e B4 são N, em que heterocicloalquila (3-7C) significa um grupo heterocicloalquila tendo 3-7 átomos de carbono e um ou dois heteroátomos selecionados de N e/ ou O;
    em que heterocicloalquila (2-6C) significa um grupo heterocicloalquila tendo 2-6 átomos de carbono e um N, que pode estar ligado via N, ou um átomo de carbono;
    em que heterocicloalquenila (2-6C) significa um grupo heterocicloalquenila tendo 2-6 átomos de carbono e 1 heteroátomo selecionado a partir de N, O e/ou S;
    em que heteroarila (1-5C) significa um grupo aromático tendo
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 9/36
  4. 4/29
    1-5 átomos de carbono e 1-2 átomos de N.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B1 é C(R7); B2 é C(R8); B3 é C(R9); B4 é C(R10);
    R7, R9, e R10 cada um são H; e
    R8 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e metila.
    3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio e metila.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel que contém X, Y e Z é selecionado do grupo que consiste de piridila, pirimidila, piridazila, triazinila, tiazolila, oxazolila, e isoxazolila.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o anel que contém X, Y e Z é selecionado do grupo que consiste de piridila, pirimidila, e tiazolila.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, flúor, cloro, alquila (1-3C) e alcóxi (1-2C); o grupo alquila (1-3C) do qual é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, flúor, metila, etila, propila, metóxi e trifluorometila.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou alquila (1-3C); e R3 é alquila (1-6C).
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 juntos formam um anel de heterocicloalquila selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila ou morfolinila, opcionalmente substituído com um ou mais
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 10/36
    5/29 flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C), ou oxo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é R11C(O) e R11 é independentemente selecionado de um grupo que consiste de alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (14C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (610C) ou heterocicloalquila (3-7C); ou R11 é heteroarila (1-5C) opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio ou ciano.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é R11C(O) e R11 é selecionado do grupo que consiste de alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C) cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C) ou heterocicloalquila (3-7C).
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de (5)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 11/36
    6/29 (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1 -il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazinPetição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 12/36
    7/29
    1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridazin-3-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5 -etiltiazol-2-il)benzamida;
    (S)-4-(3-(1-Acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    4-(8-Amino-3-((5)-1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
    4-(3-(Acrilamidometil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inamidoetil)imidazo[1,5-a]pirazin-1il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    Etanotioato de (5)-S-2-(2-(8-Amino-1-(4-(piridin-2ilcarbamoil)fenil)-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetila;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-hidróxi-4-metilpent-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(6-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1 -pent-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo [1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(3-ciclopropilpropioloil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 13/36
    8/29 (5)-4-(8-Am i no-3-(1 -hex-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo [1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    4-(3-(1-Acriloilazepan-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)N-(piridin-2-il)benzamida;
    (R)-4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-ynamido)etil)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-metoxibut-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metóxi-N-metilbut-2enamido)etil)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 14/36
    9/29
    a]pirazin-1 -il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(isoxazol-3-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida;
    4-(8-amino-3-((5)-1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(tiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 15/36
    10/29 (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida;
    4-(8-amino-3-((5)-1-(vinilsulfonil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    4-(3-((5)-1 -acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1 il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (£)-4-(8-amino-3-((4-(dimetil amino)but-2enamido)metil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloro pirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloro pirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo [d]tiazol-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridazin-3-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridazin-3-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridazin-3-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metóxi-N-metilbut-2enamido)etil)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)-N-metilbut-2enamido)etil)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 16/36
    11/29 (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-fluoro-N-(piridin-2-il)benzamida;
    4-(8-amino-3-((5)-1 -((£)-4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(pirimidin-4-il)benzamida;
    4-(8-amino-3-((5)-1 -((£)-4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-3-metil-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-metilpirimidin-2-il)benzamida;
    (S)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(pirimidin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-metacriloilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-(trifluorometil)acriloil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-but-2-enoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 17/36
    12/29
    a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(cianometil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (£)-4-(8-amino-3-((4-metoxibut-2-enamido)metil)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il)benzamida;
    (£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)azepan-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acrilamidoetil)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-isopropilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metóxi-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-cinamoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-N-(1 -(8-amino-1 -(4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo [1,5a]pirazin-3-il)etil)-2-cloropirimidino-4-carboxamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-fluoropiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 18/36
  13. 13/29 (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin-1il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-2-metóxi-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    4-(8-amino-3-(but-2-inamidometil)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-2-fluoro-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -acriloilpiperidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin-1 il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(5-etiltiazol-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (R,£)-4-(8-amino-3-(4-(4-metoxibut-2-enoil)morfolin-3il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazinPetição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 19/36
  14. 14/29
    1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-metoxipiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1-acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-propilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(3-(1 -acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(2-cloropirimidino-4-carbonil)pirrolidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(4-metilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-cianopiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-etilpiridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida e (5)-4-(3-(1 -acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo [ 1,5-a]pirazin1-il)-N-(4-fenilpiridin-2-il)benzamida.
    13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
    14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios mediados pela Tirosina Cinase de Bruton (Btk).
  15. 15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1,
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 20/36
    15/29 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados pela Tirosina Cinase de Bruton (Btk), em que o distúrbio mediado pela Btk é selecionado de um grupo consistindo de artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite deformante, osteoartrite, artrite traumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite, sinovite aguda, espondilite, glomerulonefrite com síndrome nefrótica, glomerulonefrite sem síndrome nefrótica, distúrbios hematológicos autoimunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, neutropenia, gastrite autoimune, doenças do intestino inflamatório autoimune, colite ulcerativa e doença de Crohn, doença do hospedeiro versus enxerto, rejeição a aloenxerto, tireoidite crônica, doença de Graves, escleroderma, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hepatite ativa aguda, hepatite ativa crônica, pancreatite, cirrose biliar primária, miastenia grave, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistêmico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras solares da pele, vasculite, doença de Behcet, insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, dor inflamatória, psilose idiopática, caquexia, sarcoidose, síndrome de GuillainBarré, uveíte, conjuntivite, querato conjuntivite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma, bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome da insuficiência pulmonar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, doença pulmonar inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, uma doença proliferativa, linfoma de não Hodgkin, linfoma difuso de grande célula B (DLBCL), leucemia linfocítica crônica de célula B, linfoma de célula do manto (MCL), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda com célula B madura, linfoma de célula B, doença proliferativa de mastócito e distúrbio ósseo relacionado a mieloma múltiplo.
  16. 16. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 e um agente
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 21/36
    16/29 terapêutico adicional.
  17. 17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    X, Y e Z são CH;
    B1 é C(R7);
    B2 é C(R8);
    B3 é C(R9);
    B4 é C(R10)
    R1 é R11 C(O)
    R2 e R3 formam, juntos com o átomo de N ao qual R2 está ligado, e o átomo de C ao qual R3 está ligado, uma pirrolidinila;
    R4 é H;
    R7, R9 e R10 são H; e
    R8 é H ou metila.
  19. 19. Composto de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
    (S)-4-(3-(1-Acriloilpirrolidin-2-il)-8-aminoimidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (S, £)-4-(8-Amino-3- (1-(4- (dimetilamino)but-2enoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (S,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1 -il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 22/36
    17/29 (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-hidróxi-4-metilpent-2-inoil)pirrolidin2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (R)-4-(8-Amino-3-(4-but-2-inoilmorfolin-3-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5,£)-4-(8-amino-3-(1-(4-metoxibut-2-enoil)piperidin-2il)imidazo [ 1,5-a]pirazin-1 -il)-N-(isoxazol-3 -il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-(N-metilbut-2-inamido)etil)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpiperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
    (5)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-1-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida.
  20. 20. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado pela Btk é selecionado do grupo que consiste de artrite reumatóide, artrite psoriática ou osteoartrite.
  21. 21. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mediado pela Btk é selecionado do grupo que consiste de uma doença proliferativa, linfoma de não Hodgkin, linfoma difuso de grande célula B (DLBCL), linfoma de célula do manto (MCL), leucemia linfocítica crônica de célula B, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda com célula B madura, linfoma de célula B, doença proliferativa de mastócito e distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está de acordo com a fórmula (I)
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 23/36
    18/29
    Z
    Formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    X é CH ou S;
    Y é C(R6);
    Z é CH ou uma ligação;
    A é CH;
    B1 é N ou C(R7);
    B2 é N ou C(R8);
    B3 é N ou CH;
    B4 é N ou CH;
    R1 é R11C(=O);
    R2 é alquila (1-3C);
    R3 é alquila (1-3C);
    R2 e R3 formam um anel de heterocicloalquila (3-7C) selecionado do grupo que consiste de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, e morfolinila, opcionalmente substituído com um ou mais flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C);
    R4 é H;
    R5 é H, halogênio, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-3C), ou cicloalquila (3-6C), qualquer grupo alquila do qual é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 24/36
    19/29
    R6 é H ou alquila (1-3C);
    R7 é H, halogênio ou alcóxi (1-3C);
    R8 é H ou alquila (1-3C); ou
    R7 e R8 formam, juntos com o átomo de carbono ao qual R7 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R8 está ligado, uma arila (6-10C) ou heteroarila (1-9C);
    R5 e R6 juntos podem formar um cicloalquenila (3-7C), ou heterocicloalquenila (2-6C); cada um opcionalmente substituído com alquila (1-3C), ou um ou mais halogênios;
    R11 é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquenila (2-6C) e alquinila (2-6C), em que cada alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), [alquila (1-4C)]amino, di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), arila (6-10C) e heterocicloalquila (3-7C);
    com a condição de que
    0 a 2 átomos de B1, B2, B3 e B4 são N.
  23. 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está de acordo com a fórmula (I)
    Formula (I)
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 25/36
    20/29 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
    o anel que contém X, Y e Z é selecionado do grupo que consiste de piridila, pirimidila, piridazila, triazinila, tiazolila, oxazolila, e isoxazolila.
    A é CH;
    B1 é CH;
    B2 é CH;
    B3 é CH;
    B4 é CH;
    R1 é C(O)R11;
    R2 e R3 formam, juntos com o átomo de N ao qual R2 está ligado, e o átomo de C ao qual R3 está ligado, um anel de heterocicloalquila (37C) selecionado de azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila ou morfolinila, cada um opcionalmente substituído com um flúor, hidroxila, alquila (1-3C), alcóxi (1-3C), ou oxo.
    R4 é hidrogênio;
    R5 é H, halogênio, ciano, alquila (1-4C), alcóxi (1-3C), ou cicloalquila (3-6C), qualquer grupo alquila do qual é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios;
    R11 é alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C), cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, alquila (1-4C), cicloalquila (3-7C), di[alquila (1-4C)]amino, alcóxi (1-3C), cicloalcóxi (3-7C), ou heterocicloalquila (3-7C).
  24. 24. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 26/36
    21/29
  25. 25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o composto como definido na reivindicação 24.
  26. 26. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
  27. 27. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato do sal ser selecionado do grupo que consiste de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato,
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 27/36
    22/29 borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato.
  28. 28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 26.
  29. 29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 27.
  30. 30. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
  31. 31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o composto como definido na reivindicação 30.
  32. 32. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 28/36
    23/29
  33. 33. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato do sal ser selecionado do grupo que consiste de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato.
  34. 34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 32.
  35. 35. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 33.
  36. 36. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 29/36
    24/29
  37. 37. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o composto como definido na reivindicação 36.
  38. 38. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 30/36
    25/29
  39. 39. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato do sal ser selecionado do grupo que consiste de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato.
  40. 40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 38.
  41. 41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 39.
  42. 42. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
  43. 43. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 42.
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 31/36
    26/29
  44. 44. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
  45. 45. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato do sal ser selecionado do grupo que consiste de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato.
  46. 46. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 44.
  47. 47. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 45.
  48. 48. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 32/36
    27/29
  49. 49. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o composto como definido na reivindicação 48.
  50. 50. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura:
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 33/36
    28/29
  51. 51. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato do sal ser selecionado do grupo que consiste de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato.
  52. 52. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 50.
  53. 53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 51.
  54. 54. Composto, caracterizado pelo fato de ser (5)-4-(8-amino-3(1-but-2-inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(piridin2-il)benzamida, tendo a estrutura:
  55. 55. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o composto como definido na reivindicação 54.
  56. 56. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de um composto como definido na reivindicação 54 e um agente terapêutico adicional.
    Petição 870190035670, de 15/04/2019, pág. 34/36
    29/29
  57. 57. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto, caracterizado pelo fato de o composto ser (5)-4-(8-ammo-3-(1-but-2inoilpirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-2-metóxi-N-(piridin-2il)benzamida e tendo a estrutura:
  58. 58. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de o sal ser selecionado do grupo consistindo de acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfats, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, cloridrato, bromidreto, iodidreto, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e toluenossulfonato.
  59. 59. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 57.
  60. 60. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e o sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 58.
  61. 61. Combinação, caracterizada pelo fato de que é do sal farmaceuticamene aceitável como definido na reivindicação 57 e um agente terapêutico adicional.
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