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KR20230164247A - 브루톤 티로신 키나제를 위한 억제제로서 벤조아제핀 유사체 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제를 위한 억제제로서 벤조아제핀 유사체 Download PDF

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KR20230164247A
KR20230164247A KR1020237040706A KR20237040706A KR20230164247A KR 20230164247 A KR20230164247 A KR 20230164247A KR 1020237040706 A KR1020237040706 A KR 1020237040706A KR 20237040706 A KR20237040706 A KR 20237040706A KR 20230164247 A KR20230164247 A KR 20230164247A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
butyl
tert
benzo
tetrahydro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020237040706A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이언 티. 홉킨스
빈 마
로빈 프린스
아이작 마르크스
조셉 피. 라이시카토스
펭메이 쳉
매튜 페터슨
다니엘 비. 페이션스
Original Assignee
바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 filed Critical 바이오젠 엠에이 인코포레이티드
Publication of KR20230164247A publication Critical patent/KR20230164247A/ko
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그것의 제조 방법 및 브루톤 티로신의 억제에 반응하는 질환을 치료하는데 사용되는 식 (I)의 화합물이 제공된다.

Description

브루톤 티로신 키나제를 위한 억제제로서 벤조아제핀 유사체{BENZOAZEPINE ANALOGS AS INHIBITING AGENTS FOR BRUTON'S TYROSINE KINASE}
관련 출원
본원은 35 U.S.C. §119(e) 하에, 미국 가출원 번호 62/485,745(2017년 4월 14일 출원)의 출원일의 이점을 주장하며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
브루톤 티로신 키나제 (Btk)를 억제하는 특정 제제, 및 그와 같은 제제를 제조 및 사용하는 방법이 제공된다.
단백질 키나제는 종양학, 신경학 및 면역학에서 수많은 인간 질환의 발달 및 치료에서 중대한 역할을 하는 500 초과 단백질로 이루어진 큰 다유전자 계열이다. Tec 키나제는 5개의 구성원 (Tec (간세포 암종에서 발현된 티로신 키나제), Btk (브루톤 티로신 키나제), Itk (인터류킨-2 (IL-2)-유도성 T-세포 키나제; Emt 또는 Tsk로도 알려져 있음), Rlk (휴식 림프구 키나제; Txk로도 알려져 있음) 및 Bmx (염색체 X 상의 뼈-골수 티로신 키나제 유전자; Etk로도 알려져 있음))으로 이루어진 비-수용체 티로신 키나제이고, Bmx 및 Tec의 발현이 내피 및 간 세포에서 검출되었어도, 조혈 세포에서 주로 발현된다. Tec 키나제 (Itk, Rlk 및 Tec)는 T 세포에서 발현되고 모두는 T-세포 수용체 (TCR)의 다운스트림 활성화된다. Btk는 B 세포 활성화, 증식, 및 분화 조절에 관여되는 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달의 다운스트림 매개체이다. 더 구체적으로, Btk는 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-트리스포스페이트 (PIP3)를 결합시키는 PH 도메인을 함유한다. PIP3 결합은 Btk를 포스포릴레이트 포스포리파제 C (PLCy)에 유도시키고, 이는 차례로 PIP2를 가수분해시켜 2개의 이차 메신저, 이노시톨 삼인산 (IP3) 및 디아실글리세롤 (DAG)을 생산하고, 이들은 단백질 키나제 PKC를 활성화시키고, 그 다음 추가의 B-세포 신호전달을 유도한다. Btk 효소적 활성을 무력하게 하는 돌연변이는 XLA 증후군 (X-연결된 무감마글로불린혈증), 일차 면역결핍을 초래한다. Tec 키나제가 B-세포 및 T-세포 신호전달 둘 모두에서 하는 중대한 역할이 주어지면, Tec 키나제는 자가면역 장애에 대한 관심 표적이다.
결과적으로, Btk의 효과적인 억제제에 대한 요구가 당업계에서 크게 요구된다.
본 발명의 제1 구현예는 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염이다:
식 (I)
식 중:
고리 A는N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 단환형 헤테로아릴이되, 상기 5-원 단환형 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되고;
Q 1 , Q 2 , 및 Q 3 각각은, 독립적으로, O, N(R2), 및 CH-R3로부터 선택되고, Q 1 , Q 2 , 및 Q 3 중 적어도 2개는 C-R3이고;
W는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Y는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R 1 는 각 경우에 C1-6알킬 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴은 하나 이상의 R10로 선택적으로 치환되고;
R 10 는 각 경우에 할로, -CN, C1-6알킬, 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, -CN, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -S(O)2R2a, 및 -S(O)2N(R2a)2으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R20로 선택적으로 치환되고;
R 2a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R20로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R 20 는 각 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2, 및 -S(O)2N(R20a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R 20a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R 3 는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, 및 -S(O)2N(R3a)2으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R30로 선택적으로 치환되고;
R 3a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R30로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R 30 는 각 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R 30a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R 4 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
R 5 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
R 6 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고;
또는 R 5 및 R 6 은, 이들이 부착된 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하되, 상기 고리는 하나 이상의 R 50 으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R 50 는 C1-6-알킬이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 대상체에서 Btk의 억제에 반응하는 장애를 치료하는 방법이고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, Btk의 억제에 반응하는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 포함한다. Btk의 억제에 반응하는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 또한 제공된다.
다른 특징 또는 이점은 몇 개의 구현예의 하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 또한 첨부된 청구항들로부터 명백할 것이다.
도 1은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 A의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 묘사한다.
도 2는 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 A의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열 중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 묘사한다.
도 3A는 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 A의 용액 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 3B는 결정형 A의 고체 상태 13NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 G의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 묘사한다.
도 5는 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 G의 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열 중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 묘사한다.
도 6A는 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 G의 용액 13C NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 6B는 결정형 G의 고체 상태 13NMR 스펙트럼을 도시한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 Btk 조절제로서 활성을 가질 수 있다. 특히, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, Btk 억제제일 수 있다.
본 발명의 제2 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, Q 1 , Q 2 및 Q 3 각각은 독립적으로 CH-R3이고, 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제3 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, Q 2 는 N(R2)이고, Q 1 및 Q 3 각각은 독립적으로 CH-R3이고, 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제4 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, Q 3 는 N(R2)이고, Q 1 및 Q 2 각각은 독립적으로 CH-R3이고, 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제5 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, Q 1 는 O이고, Q 2 및 Q 3 각각은 독립적으로 CH-R3이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제6 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, W는 CH이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4 또는 제5 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제7 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, Y는 N이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제8 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식들 중 임의의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시된다:
또는
그리고; 상기 변수에 대한 정의는 제1 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, 고리 A는 1,2,3-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제10 구현예에서, 본 화합물는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, 고리 A는 하기의 식들 중 하나에 의해 제시되고:
또는
그리고, 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제11 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 1 는 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-5사이클로알킬이되; 상기 C1-6알킬 및 C3-5사이클로알킬은 1 내지 3개의 R10로 선택적으로 치환되고;
R 10 는 각 경우에 할로, -CN 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제12 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 1 는 각 경우에 독립적으로 C1-4알킬, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸이되; 상기 C1-4알킬, 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 1 내지 3개의 R10로 선택적으로 치환되고;
R 10 는 각 경우에 할로, -CN 및 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;
그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제13 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 1 는 각 경우에-C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CHF2, -C(CH-3)2CF3, -C(CH-3)2CH2F, -C(CH3)2CN, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 3,3-디플루오로사이클로부틸로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제14 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 1 는 -C(CH3)3이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제15 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 2 는 H, C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, 및 -S(O)2R2a으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R20로 선택적으로 치환되고;
R 2a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C4-6알킬, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-6알킬, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R20로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R 20 는 각 경우에 C1-6알킬, C4-6-사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -N(R20a)2, 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고;
R 20a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고;
그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13 또는 제14 구현예에서 정의된 바와 같다.
제16 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 2 는 H, C1-6알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 C4-6사이클로알킬 선택된, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 및 디옥사닐로부터 선택된 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, 및 -S(O)2R2a으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C4-6사이클로알킬 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R20로 선택적으로 치환되고;
R 2a 는 C1-6알킬 1 내지 3개의 R20로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R 20 는 각 경우에 C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 할로, -N(R20a)2, 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고;
R 20a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고; 그리고
*다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제17 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 2 는 H, C1-6알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, 및 -S(O)2R2a으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐은 1 내지 3개의 R20로 선택적으로 치환되고;
R 2a 는 1개의 R20로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 이고;
R 20 는 각 경우에 C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 할로, -N(R20a)2, 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고;
R 20a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 메틸이고;
다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제18 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 2 는 -H, -SO2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH-3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, 및 으로부터 선택되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14 또는 제15 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제19 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 2 는 -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CH2OCH3, 및 및 으로부터 선택된다.
본 발명의 제20 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되:
R 3 는 H, C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, 및 -SR3a으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R30로 선택적으로 치환되고;
R 3a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이되, 상기 C1-6알킬은 각 경우에 1개의 R30로 선택적이고 독립적으로 치환되고;
R 30 는 각 경우에 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 또는 제19 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제21 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 3 는 H, 할로, 및 -OR3a으로부터 선택되고; R 3a 는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 또는 제19 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제22 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 3 는 H, -F 및 -OH으로부터 선택되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 또는 제19 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제23 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 4 는 H 또는 C1-3알킬이되, 이 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21 또는 제22 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제24 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 4 는 H 또는 메틸이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21 또는 제22 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제25 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 5 는 H 또는 C1-3알킬이되, 이 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23 또는 제24 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제26 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 5 는 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23 또는 제24 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제27 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 6 는 H 또는 C1-3알킬이되, 이 알킬은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 또는 제26 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제28 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 6 는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 제24, 제25 또는 제26 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제29 구현예에서, 본 화합물은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (II'), (III'), (IV') 또는 (V'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 5 및 R 6 은, 이들이 부착된 원자와 함께, O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 포화 복소환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 R 50 으로 선택적으로 치환되되; R 50 는 C1-3알킬이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15, 제17, 제18, 제19, 제20, 제21, 제22, 제23, 또는 제24 구현예에서 정의된 바와 같다. 더 특정 구현예에서, 5- 내지 6-원 포화 복소환형 고리 복소환형 고리는 파이파이롤리딘, 피페라진 또는 N-메틸피페라진이다.
본 발명의 제30 구현예에서, 본 화합물은 하기 식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시된다:
또는
식 중:
고리 A는 하기의 식들 중 하나에 의해 제시된다:
또는
R 1 는 C1-6알킬이고;
R 2 는 C1-6알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이되, 상기 C1-6알킬은 1 내지 3개의 R20으로 선택적으로 치환되고;
R 20 는 각 경우에 대해 독립적으로 할로 또는 -OR20a이고;
R 20a 는 H 또는 C1-3알킬이고;
R 3 는 H이고; 그리고
R 5 는 H 또는 C1-3알킬이다.
본 발명의 제31 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA'), 또는 (VA'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 1 는 tert-부틸이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제30 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제32 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIA) 또는 (IIA'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 2 는 -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2C(CH3)OH이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제30 또는 제31 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제33 구현예에서, 본 화합물은 식 (IVA) 내지 (IVA'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 3 는 H이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제30, 또는 제31 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제34 구현예에서, 본 화합물은 식 (IIA), (IVA), (VA), (IIA'), (IVA'), 또는 (VA'), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되되, R 5 는 메틸 또는 이소프로필이고; 그리고 다른 변수에 대한 정의는 제30, 제31, 제32 또는 제33 구현예에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 35 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
*(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-((S)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-((S)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드, (S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((5R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((S)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-((S)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
(R)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
(R)-3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
(S)-3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-((R)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-((S)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-((S)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시에틸)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드5-(tert-부틸)-N-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-(디메틸아미노)아세틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-(2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
(S)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-(2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-사이클로부틸-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-사이클로부틸-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-사이클로부틸-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(2-시아노프로판-2-일)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
1-이소프로필-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-이소프로필-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-이소프로필-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-사이클로부틸-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-사이클로부틸-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-사이클로부틸-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
3-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
(R)-3-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
(S)-3-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
*(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
5-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-에틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 {(R)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-일}-아미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드
N-(8-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(8-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(8-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드, (S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드, (S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드, (S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드, (S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(사이클로프로필메틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(사이클로프로필메틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(사이클로프로필메틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(2-(2-((1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-4-메틸-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-4-메틸-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-4-메틸-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드,
2-이소프로필-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-2-이소프로필-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-2-이소프로필-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((5R,8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((5S,8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((5R,8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((5S,8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
N-(8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
N-((8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
N-((8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
N-((5R,8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
N-((5S,8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
N-((5S,8S)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
N-((5S,8R)-8-플루오로-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-사이클로부틸-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-사이클로부틸-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-사이클로부틸-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-에톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-에톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-에톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-((S)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-메틸-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[d]아제핀-3-카복실레이트,
(R)-tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[d]아제핀-3-카복실레이트,
(S)-tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-벤조[d]아제핀-3-카복실레이트,
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-((S)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-((S)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
*(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-((S)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-((R)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-((R)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-((R)-2-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,(R)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-메틸-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(8-하이드록시-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-하이드록시-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(8-하이드록시-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
(S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드,
1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
(S)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드,
N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
(R)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드, 및
(S)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 또한, (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 27)의 결정형을 제공한다:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정성"은 결정 구조를 갖는 고체 형태를 지칭하고, 상기 개별 분자는 크게 균질한 규칙적 감금 화학적 배치형태를 갖는다.
형태 A
일 구현예에서, 본 발명은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 A를 제공한다.
일 양태에서, 결정형 A는 5.7°, 7.9°, 9.7°, 18.2°, 19.0° 및 22.4°로부터 선택된 2θ 각에서 적어도 3, 적어도 4, 또는 적어도 5 분말 X-선 회절 (PXRD) 피크를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 결정형 A는 5.7°, 7.9°, 9.7°, 18.2°, 19.0° 및 22.4°로부터 선택된 2θ 각에서 분말 X-선 회절 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형 A에 대해 상기에 기재된 피크는 적어도 5%, 적어도 10%, 또는 적어도 15%의 상대 강도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정형 A는 4.3°, 5.7°, 7.9°, 8.7°, 9.7°, 11.9°, 13.1°, 14.8°, 15.2°, 16.1°, 17.0°, 17.8°, 18.2°, 19.0°, 20.5°, 21.2°, 22.4°, 22.8°, 23.8°, 및 25.6°로부터 선택된 2θ 각에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 또는 적어도 19개의 PXRD 피크를 특징으로 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상대 강도"은 관심 피크에 대한 피크 강도 대 최대 피크에 대한 피크 강도의 비를 지칭한다.
또 다른 양태에서, 결정형 A는 도 1에서 보여진 PXRD 패턴과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 갖는다.
일 양태에서, 결정형 A는 도 2에서 보여진 DSC 프로파일과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 갖는다. 특히, 결정형 A는 DSC 프로파일에서 175.6 ℃ ± 2° C에서 개시 온도를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 결정형 A는 186 ℃ ± 2° C의 용융 온도를 갖는다.
일 양태에서, 결정형 A는 도 2에서 도시된 TGA 프로파일과 실질적으로 동일한 TGA 프로파일을 갖는다. 특히, TGA 프로파일은, 결정형 A가 수화물임을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "수화물"은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 결정 구조 내에 편입된 물의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 함유하는 결정성 고체 부가물을 지칭한다. 존재하는 물의 양을 결정하기 위해 당업계에서 알려진 기술은, 예를 들어, TGA 및 칼 피셔 (KF) 분석을 포함한다.
또 다른 양태에서, 결정형 A는 도 3B에서 도시된 것과 실질적으로 동일한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 일 구현예에서, 결정형 A는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 143.7 ppm 및/또는 134.4 ppm에서 화학적 이동을 특징으로 한다. 형태 A의 스펙트럼은 명확한 중복 신호는 나타내지 않으면서 더 넓은 신호를 나타낸다. 형태 A 스펙트럼은 또한, 상이한 기하학을 갖는 2개의 독립적인 분자 가 있음을 시사한다. 또 다른 구현예에서, 결정형 A는 표 3에서 나타낸 바와 같이 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 화학적 이동을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정형 A는, 예를 들어, 상기에 기재된 PXRD, DSC, TGA 또는 13NMR 또는 이들의 임의의 조합을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 결정형 A는 PXRD 단독 또는 상기에 기재된 DSC, TGA 및 13NMR 중 하나 이상과 조합한 PXRD를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정형 A는 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 A의 순도는 상기 조성물 중 화합물의 총 중량에 대해 화합물 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 포함하는 조성물에서 결정형 A의 중량을 나누어서 결정된다. 일 구현예에서, 본 발명은 화합물 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 조성물 중 화합물의 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9중량 %은 상기 화합물의 결정형 A이다.
일 구현예에서, 본 발명은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 A를 제조하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은, 예를 들어, (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 에탄올 (EtOH)을 포함하는 슬러리로부터 결정형 A를 형성하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 EtOH를 함유하는 슬러리를, 실온에서 1시간 내지 1 주, 예를 들어, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 10 시간, 15 시간, 24 시간, 또는 48 시간 동안 교반하는 단계를 포함한다.
형태 G
일 구현예에서, 본 발명은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 G를 제공한다.
일 양태에서, 결정형 G는 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° 및 21.8°로부터 선택된 2θ 각에서 적어도 3, 적어도 4 또는 적어도 5개의 PXRD 피크를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 결정형 G는 3.6°, 8.9°, 10.9°, 12.6°, 20.2° 및 21.8°로부터 선택된 2θ 각에서 PXRD 피크를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형 G에 대해 상기에 기재된 피크는 적어도 5%, 적어도 10%, 또는 적어도 15%의 상대 강도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정형 G는 3.6°, 8.9°, 11.0°, 12.6°, 14.5°, 15.4°, 16.3°, 18.4°, 20.2°, 21.8°, 23.4°, 25.4°, 26.8°, 및 34.2°로부터 선택된 2θ 각에서 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 PXRD 피크를 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 결정형 A는 3.6°, 8.9°, 11.0°, 12.6°, 14.5°, 15.4°, 16.3°, 18.4°, 20.2°, 21.8°, 23.4°, 25.4°, 26.8°, 및 34.2°로부터 선택된 2θ 각에서 PXRD 피크를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 결정형 G는 도 4에서 보여진 PXRD 패턴과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 갖는다.
일 양태에서, 결정형 G는 도 5에서 보여진 DSC 프로파일과 실질적으로 동일한 DSC 프로파일을 갖는다. 특히, 결정형 G는 DSC 프로파일에서 215.4 ℃ ± 2° C에서의 개시 온도를 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, 결정형 G는 217 ℃ ± 2° C의 용융 온도를 갖는다.
일 양태에서, 결정형 G는 도 5에서 도시된 TGA 프로파일과 실질적으로 동일한 TGA 프로파일을 갖는다. 특히, TGA 프로파일은 결정형 G가 안하이드레이트임을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "안하이드레이트"는, 결정형이, 예를 들어, TGA 분석 또는 다른 정량 분석으로 측정시, 결정 격자에서 실질적으로 물을 포함하지 않음, 예를 들어, 1중량 % 미만을 포함함을 의미한다.
또 다른 양태에서, 결정형 G는 도 6B에서 도시된 것과 실질적으로 동일한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 갖는다. 일 구현예에서, 결정형 G는 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 147.0 ppm, 146.0 ppm 및/또는 140.6 ppm에서 화학적 이동을 특징으로 한다. 형태 G의 스펙트럼은 용액 13C NMR 스펙트럼과 비교할 때, 방향족 영역에서 피크 분할 (중복 신호)을 도시하고, 이는 비대칭 단위에서 2개의 독립적인 분자가 있음을 시사한다. 또 다른 구현예에서, 결정형 G는 표 3에서 나타낸 바와 같이 고체 상태 13C NMR 스펙트럼에서 화학적 이동을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정형 G는 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 순수하다. 형태 G의 순도는 상기 조성물 중 화합물의 총 중량에 대해 화합물 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 포함하는 조성물에서 결정형 G의 증량을 나누어서 결정된다. 일 구현예에서, 본 발명은 화합물 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 조성물 중 화합물의 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9중량 %은 상기 화합물의 결정형 G이다.
일 구현예에서, 본 발명은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 결정형 G를 제조하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은, 예를 들어, (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 이소프로필 아세테이트 (IPAc)를 포함하는 슬러리로부터 결정형 G를 형성하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 이소프로필 아세테이트 (IPAc)를 함유하는 슬러리를, 고온에서 (예를 들어, 30 ℃ 내지 70 ℃, 40 ℃ 내지 60 ℃, 45 ℃ 내재 55 ℃, 또는 50 ℃에서), 1시간 내지 1 주, 예를 들어, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 10 시간, 15 시간, 24 시간, 또는 48 시간 동안 교반하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 결정형 G는 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다: (i) (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 및 디클로로메탄을 함유하는 혼합물로부터 디클로로메탄의 적어도 일부분을 증류로 제거하는 단계; (ii) 이소프로필 아세테이트 (IPAc)을 상기 혼합물에 첨가하는 단계; (iii) IPAc를 함유하는 혼합물을 고온 (예를 들어, 50 ℃ 내지 70 ℃, 55 ℃ 내지 65 ℃ 또는 60 ℃)으로 가열하고, 이어서 거의 실온 (예를 들어, 20 ℃)으로 냉각시켜 상기 화합물과 IPAc를 함유하는 슬러리를 형성하는 단계; 및 (iv) 상기 슬러리로부터 결정형 G를 단리시키는 단계. 일 구현예에서, 단계 (i) 및 (ii)는 1회 이상 (예를 들어 2, 3, 4, 또는 5 회) 반복될 수 있다. 일 구현예에서, 단계 (i) 및 (ii)은, 디클로로메탄의 실질적으로 모든 (예를 들어, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95용적 %)가 제거될 때까지 반복된다. 일 구현예에서, 단계 (iii)에서의 가열 및 냉각은 1회 이상 (예를 들어 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 또는 그 초과 회) 반복될 수 있다.
결정형 A 또는 결정형 G에 대한 PXRD 패턴의 2θ 값이 하나의 기기로부터 또 다른 기기로 약간 변할 수 있고 샘플 제조에서 변동에 좌우될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 결정형 A 또는 결정형 G에 대한 PXRD 피크 위치는 절대적인 것으로 해석되지 않고 ±0.2°로 변할 수 있다.
본 명세서에서 의도된 바와 같이, "도 1에서 도시된 실질적으로 동일한 PXRD 패턴", "도 4에서 도시된 실질적으로 동일한 PXRD 패턴", "도 3B에서 도시된 것과 실질적으로 동일한" 또는 "도 6B에서 도시된 것과 실질적으로 동일한"은, 비교하기 위해, 도 1, 도 4, 도 3B 및 도 6B에서 도시된 피크의 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%가 존재함을 의미한다. 도 1 및 도 4에서 도시된 것으로부터 피크 위치에서 일부 가변성이 허용되고 ±0.2°임이 추가로 이해되어야 한다. 유사하게, 비교하기 위해 도 3B 및 도 6B에서 도시된 것으로부터 피크 위치에서 일부 가변성이 허용되고, 그 예는 ±0.5 ppm이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 바람직하게는 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실을 포함한다.
"알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 2-6개의 탄소 원자를 알케닐 기가 바람직할 수 있다. 알케닐 기는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합, 또는 그 초과를 함유할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐, n-프로페닐, 이소-프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 2-6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기가 바람직할 수 있다. 알키닐 기는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합, 또는 그 초과를 함유할 수 있다. 알키닐 기의 예는 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 및 기타 동종의 것을 포함한다.
기들 중 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-xx" (여기서 x 및 xx은 정수임)에 의해 본 명세서에 명시된다. 예를 들어, "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 3- 내지 10-고리 멤버, 또는 특히 3- 내지 8-고리 멤버, 3- 내지 7-고리 멤버, 3- 내지 6- 고리 멤버 또는5- 내지 7- 고리 멤버 또는 4- 내지 7- 고리 멤버를 가지며, 적어도 이들 중 하나는 헤테로원자, 및 이들 중 최대 4 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)는 헤테로원자일 수 있는 포화 또는 불포화된, 단환형 또는 이환형 (예를 들어, 융합된, 브릿징된 또는 스피로 고리계) 고리계를 지칭하되, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 C는 산화될 수 있고 (예를 들어, C(O)), N은 산화되거나 (예를 들어, N(O)) 또는 사원화될 수 있고, 그리고 S는 설폭사이드 및 설폰으로 선택적으로 산화될 수 있다. 불포화 복소환형 고리는 헤테로아릴 고리를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족5- 또는 6-원 단환형 고리계를 지칭하고, N은 산화되거나 (예를 들어, N(O)) 또는 사원화될 수 있고, 그리고 S는 설폭사이드 및 설폰으로 선택적으로 산화될 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴은 3-내지 7-원 포화 단환형 또는 3-내지 6-원 포화 단환형 또는 5-내지 7-원 포화 단환형 고리 또는 4- 내지 6-원 포화 단환형 고리이다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴은 3-내지 7-원 단환형 또는 3-내지 6-원 단환형 또는 4- 내지 6-원 단환형 고리 또는 5-내지 7-원 단환형 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 6 또는 -7-원 이환형 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 4- 내지 7-원 단환형 비-방향족 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 6- 내지 8-원 스피로 또는 브릿징된 이환형 고리이다. 헤테로사이클릴 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 트리옥사닐, 트리티아닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 디하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피라닐, 및 헤테로아릴 고리 (아제틸, 티에틸, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 (또는 티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디옥시닐, 디티이닐, 옥사티아닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 및 티아제피닐 및 기타 동종의 것을 포함함).
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "융합 고리계"는, 각각이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는 2개의 고리를 갖는 고리계 이고, 상기 2개의 고리 구조는 2개의 인접한 고리 원자를 공유한다. 융합 고리계는 9 내지 12개의 고리 멤버를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "브릿징된 고리계"는, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 갖는 고리계이고, 상기 고리 중 2개의 비-인접한 원자는 C, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 3개의) 원자에 의해 연결된다 (브릿징된다). 브릿징된 고리계는 6 내지 8개의 고리 멤버를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "스피로 고리계"는, 각각이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 2개의 고리를 갖는 고리계이고, 상기 2개의 고리 구조는 공통으로 하나의 고리 원자를 갖는다. 스피로 고리계는 5 내지 8개의 고리 멤버를 갖는다.
일 구현예에서, 헤테로사이클릴은 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴이다. 4- 내지 6-원 단환형 복소환형 고리계의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 디하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 디하이드로피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 (또는 티에닐), 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 디티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 디옥시닐, 디티이닐, 옥사티아닐, 트리아지닐, 및 테트라지닐.
또 다른 구현예에서, 헤테로사이클릴은 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴이다. 포화 4- 내지 6-원 단환형 복소환형 고리계의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디옥사닐, 및 디티이닐. 일 구현예에서, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티올라닐, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 또는 디옥시닐. 또 다른 구현예에서, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보사이클릴"은 3-7 탄소 원자, 3-5, 3-6, 4-6, 또는5-7 탄소 원자의 포화 또는 불포화 단환형 또는 이환형 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "카보사이클릴"은 사이클로알킬 기 및 방향족기를 포괄한다. 용어 "사이클로알킬"은 3-7 탄소 원자, 3-6개의 탄소 원자, 또는5-7 탄소 원자의 완전 포화 단환형 또는 이환형 또는 스피로 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 단환형 카보사이클릴 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로페넨틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 페닐 및 사이클로헵타트리에닐. 예시적인 이환형 카보사이클릴 기는 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 트리사이클로[2.2.1.02,6]헵타닐, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 또는 2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸, 스피로[2.2]펜타닐, 및 스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 일 구현예에서, 카보사이클릴은 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴이다. 또 다른 구현예에서, 카보사이클릴은 3- 내지 5-원 카보사이클릴이다. 일 구현예에서, 카보사이클릴은 C4-6≠ 사이클로알킬이다. 또 다른 구현예에서, 카보사이클릴은 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
본 명세서에 제공된 화합물이 충분히 염기성 또는 산성이어서 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하는 사례에서, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 화합물의 제조 및 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기 산 부가 염이고, 그 예는 하기이다: 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 석시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 또는 α-글리세로포스페이트. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 바이카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함하는 무기 염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 표준 절차 당해 분야에서 잘 알려진 표준 절차를 사용, 예를 들어 충분히 염기성 화합물 예컨대 아민을 적합한 산과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 얻는 것으로 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토 금속 (예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.
약제학적으로-허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터의 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 유기 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 또는 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 사이클로알킬 아민, 디(사이클로알킬) 아민, 트리(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 이치환된 사이클로알킬 아민, 3치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알케닐 아민, 디(사이클로알케닐) 아민, 트리(사이클로알케닐) 아민, 치환된 사이클로알케닐 아민, 이치환된 사이클로알케닐 아민, 3치환된 사이클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클로알킬 아민, 디헤테로사이클로알킬 아민, 트리헤테로사이클로알킬 아민, 또는 혼합된 디- 및 트리-아민의 염을 비제한적으로 포함할 수 있고, 아민에 대한 치환체 중 적어도 2개는 상이할 수 있고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 및 기타 동종의 것일 수 있다. 2개 또는 3개의 치환체가, 아미노 질소와 함께, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 또한 포함된다. 아민의 비-제한적인 예는, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸-아미노에탄올, 트리메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모폴린, 또는 N-에틸피페리딘, 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 다른 카복실산 유도체가 유용할 수 있고, 그 예는 카복사미드, 저급 알킬 카복사미드, 또는 디알킬 카복사미드를 포함하는 카복실산 아미드, 및 기타 동종의 것이다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 분자에서 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 개시내용에 따르면 입체화학을 지칭하지 않는 임의의 구조는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 모든 다양한 입체이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 뿐만 아니라 이들의 혼합물 (예컨대 라세미 혼합물, 또는 거울상이성질체으로 풍부한 혼합물)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 그와 같은 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에서 잘 알려져 있다 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학적으로-활성 개시 물질로부터 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해).
화합물의 특정 입체이성질체가가 명칭 또는 구조에 의해 묘사될 때, 화합물의 입체화학적 순도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9%이다. "입체화학적 순도"는 모든 입체이성질체의 결합 중량에 대한 원하는 입체이성질체의 중량 퍼센트를 의미한다.
화합물의 특정 거울상이성질체가 명칭 또는 구조에 의해 묘사될 때, 화합물의 입체화학적 순도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9%이다. "입체화학적 순도"는 모든 입체이성질체의 결합 중량에 대한 원하는 거울상이성질체의 중량 퍼센트를 의미한다.
개시된 화합물의 입체화학이 구조에 의해 명명 또는 묘사되고, 상기 명명된 또는 묘사된 구조는 하나 초과의 입체이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 쌍에서와 같이)를 포괄할 때, 포괄된 입체이성질체 또는 포괄된 입체이성질체의 임의의 혼합물 중 하나가 포함되는 것으로 이해된다. 명명된 또는 묘사된 입체이성질체의 입체이성질체 순도는 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5% 또는 99.9%인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 입체이성질체 순도는 모든 입체이성질체의 결합 중량에 대한 명칭 또는 구조에 의해 포괄된 원하는 입체이성질체의 중량 퍼센트이다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않으면서 구조에 의해 명명 또는 묘사되고, 예를 들어, 상기 화합물이 하나의 키랄 중심을 가질 때, 상기 명칭 또는 구조가 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 화합물의 하나의 거울상이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 (예컨대 화합물의 라세미 혼합물 및 그것의 상응하는 광학 이성질체에 비해 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물)을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않으면서 구조에 의해 명명 또는 묘사되고, 예를 들어, 상기 화합물이 적어도 2개의 키랄 중심을 가질 때, 상기 명칭 또는 구조가 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태의 하나의 입체이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 (예컨대 입체이성질체들의 혼합물, 및 입체이성질체들의 혼합물을 포함하되, 하나 이상의 입체이성질체는 다른 입체이성질체(들))에 비해 풍부한 것으로 이해해야 한다.
개시된 화합물은 호변이성질체 형태 및 혼합물로 존재할 수 있고 별개의 개별 호변이성질체가 고려된다. 또한, 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 중수소를 포함한다.
또 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 이다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 Btk의 활성을 감소시키거나, 또는 달리 Btk의 특성 및/또는 행동, 예를 들어, 안정성, 인산화, 키나제 활성, 다른 단백질과의 상호작용 등에 영향을 주기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 Btk 효소적 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 방법은 Btk를 유효량의 Btk 억제제와 접촉시키는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로, Btk를 본 발명의 Btk 억제제와 접촉시킴으로써 Btk 효소적 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예는 대상체에서 Btk의 억제에 반응하는 장애를 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 장애, 염증성 장애, 및 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "자가면역 장애"는 하기를 포함한다: 천연 항원에 대항하는 부적절한 면역 반응을 수반하는 질환 또는 장애, 예컨대 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM), 애디슨병, 원형 탈모증, 항인지질 항체 증후군 (APS), 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 수포성 유천포창 (BP), 만성적 소화장애증, 피부근염, 진성 제1형 당뇨병, 굿파스투어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군 (GBS), 하시모토 질환, 특발성 혈소판감소성 자반병, 홍반성 낭창, 혼합된 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발성근염, 원발성 담도 간경변증, 쇼그렌 증후군, 일시적 동맥염, 및 베게너 육아종증. 용어 "염증성 장애"은 하기를 포함한다: 급성 또는 만성 염증을 수반하는 질환 또는 장애 예컨대 알러지, 천식, 전립선염, 사구체신염, 골반 염증성 질환 (PID), 염증성 장 질환 (IBD, 예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 재관류 손상, 류마티스성 관절염, 이식 거부, 및 혈관염. 일부 구현예에서, 본 발명은 류마티스성 관절염 또는 낭창을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "암"은 하기를 포함한다: 비정상 세포 성장 및/또는 증식을 수반하는 질환 또는 장애, 예컨대 신경아교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 폐암 (예를 들어 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종), 위 암종, 위장 간질성 종양, 췌장 암종, 담관 암종, 난소 암종, 자궁내막암종, 전립선 암종, 신장 세포 암종, 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종), 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병, T-세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 다발성 골수종, 악성 중피종, 악성 흑색종, 및 결장암 (예를 들어 미세위성 불안정-높은 결장직장암). 일부 구현예에서, 본 발명은 백혈병 또는 림프종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 교환가능하게 사용될 수 있고, 치료가 필요한 포유동물, 예를 들어, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 및 기타 동종의 것), 농장 동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 및 기타 동종의 것) 및 실험실 동물 (예를 들어, 랫트, 마우스, 기니아 피그 및 기타 동종의 것)을 의미한다. 전형적으로, 상기 대상체는 치료가 필요한 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 '치료"는 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는, 부분적으로 또는 실질적으로, 하기 결과 중 하나 이상을 달성하는 것을 포함하는 치료제일수 있다: 질환의 규모, 장애 또는 증후군을 부분적으로 또는 전적으로 감소시키고; 장애와 연관된 임상 증상 또는 지표를 개선 또는 향상시키거나; 또는 질환, 장애 또는 증후군의 진행의 가능성을 지연, 억제 또는 감소시킨다.
대상체에게 투여된 본 명세서에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 효과적인 용량은, 10 μg -500 mg일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 포유동물에게 투여하는 것은 임의의 적합한 전달 방법을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의, 포유동물에의 투여는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 국소적으로, 장내로, 비경구로, 경피로, 경점막으로, 흡입에 의해, 낭내로, 경막외로, 질내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 진피내로 또는 유리체내로 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의, 포유동물에의 투여는 또한 국소적으로, 장내로, 비경구로, 경피로, 경점막으로, 흡입에 의해, 낭내로, 경막외로, 질내로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 진피내로 또는 유리체내로, 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 포유동물의 신체 내에 또는 그 표면 상에서 대사적용하는 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 비히클 예컨대 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구로 전신으로 투여될 수 있다. 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있고, 압축된 into 정제로 압축될 수 있고, 또는 환자의 다이어트의 음식와 함께 직접 편입될 수 있다. 경구 치료적 투여에 대해, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있고, 섭취가능 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 또는 웨이퍼, 및 기타 동종의 것의 형태로 사용될 수 있다. 그와 같은 조성물 및 제제는 should 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 함유한다. 조성물 및 제제의 백분율은, 물론, 변할 수 있고, 편리하게 주어진 단위 투약 형태의 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 그와 같은 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 효과적인 투약량 수준이 수득될 정도일 수 있다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐, 및 기타 동종의 것은 하기를 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산제2칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 및 기타 동종의 것; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 또는 감미제 예컨대 수크로스, 푸룩토스, 락토스 또는 아스파르탐 또는 풍미제.
활성 화합물은 또한, 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 염의 용액은 비독성 계면활성제와 선택적으로 혼합된 물에서 제조될 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 예시적인 약제학적 투약 형태는 멸균 주입가능 또는 불용성 용액 또는 분산물의 즉석 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산물 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 멸균, 유체이어야 하고, 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 한다.
멸균 주입가능 용액은 요구되는 바와 같은 상기에서 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에서 요구된 양으로 활성 화합물을 혼입시키고, 이어서 필터 멸균에 의해 제조될 수 있다. 멸균 주입가능 용액의 제조를 위한 멸균 분만의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 기술일 수 있고 이것으로, 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 활성 성분 플러스 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 얻을 수 있다.
예시적인 고체 담체는 미세하게 분쇄된 고체 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 수-알코올/글리콜 블렌드를 포함하되, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용한 투약량은 동물 모델에서 그것의 시험관내 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 다른 동물에서의 효과적인 투약량의 외삽 방법은, 당해 기술에 알려져 있다; 예를 들어, 참고 미국 특허 번호 4,938,949 (이는 전체적으로 참고로 편입되어 있음).
치료에 사용하는데 필요한, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은, 선택된 특정한 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되고 있는 병태의 본성 및 환자의 연령 및 병태에 따라 변할 수 있고 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 재량에 달려 있을 수 있다. 일반적으로, 그러나, 용량은 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 0.01 내지 10 mg, 또는 0.05 내지 1 mg의 활성 성분/단위 투약 형태를 함유하는 단위 투약 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 5 mg/kg 이하의 용량이 적합할 수 있다.
원하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로 투여된 분량 용량으로서 편리하게 제시될 수 있다.
개시된 방법은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트, 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 세포 또는 대상체에게 투여하는 것을 기재할 수 있는 지침용 자료를 포함할 수 있다. 이것은, 당해 분야의 숙련가에게 알려진 키트, 예컨대 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 세포 또는 대상체에게 투여하기 전에 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 용해 또는 현탁시키기 위해 (예컨대 멸균) 용매을 포함하는 키트의 다른 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간일 수 있다.
실례
LCMS 방법: 샘플은 Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7uM 2.1 x 50mm, 부품 번호 186002350 기계, MS 방식: MS:ESI+ 스캔 범위 100-1000 달톤. PDA 검출 210-400 nm에서 분석되었다. 이용된 방법은 1 분에서 5% H20/95% MeCN까지95% 물/5% MeCN (초기 조건) 선형 구배, 0.1% 트리플루오로아세트산 (0.1% v/v)에서 0.7ml/분으로 1.3분까지 HOLD 5%H20/95%MeCN이었고, 주입 용량은 0.5 uL이었다.
SFC 분리: 각각의 분리는, 칼럼 명칭/부품 번호, 분리 방법, SFC 시스템상의 배압 조절인자 셋팅, 유속, 검출 파장, 주입 용량, 샘플 농도, 및 샘플 희석제를 포함하는, 아래 실시예에서 명시된 바와 같은 조건으로 수행되었다.
실시예 1: 5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
(화합물 1)
1. N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에탄아민 (2 g, 10 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol) 및 TsCl (2.18 g, 11.5 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, NaOH (1N, 100 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (100 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드 (3.5 g, 수율: 100%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 354.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
2. 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트의 합성
(CH3)2CO (80 mL) 중 N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드 (7.2 g, 20 mmol)의 혼합물에, K2CO3 (19.3 g, 140 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (3.67 g, 22 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고 염을 여과 제거했다. 수득한 여과물을 진공에서 농축시켜서 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트 (8.78 g, 수율: 100%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 440.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
3. 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산으이 합성
EtOH (40 mL) 및 H2O (40 mL) 중 에틸 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세테이트 (8.78 mg, 20 mmol)의 용액에 NaOH (1.6 g, 40 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감소시키고 잔류물을 HCl (1 N)로 pH = 3으로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산을 황색 고체로서 얻었다 (8.2 g, 수율: 100%). ESI-MS (M+H) +: 412.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H).
4. 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-온의 합성
CH2Cl2 (100 mL) 중 2-(N-(3-브로모펜에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)아세트산 (8.2 g, 20 mmol)의 용액에 SOCl2 (11.9 g, 100 mmol) 및 DMF (cat.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하고 진공에서 2시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고 빙욕에서 냉각시켰다. AlCl3 (10.56 g, 80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 섭씨기 내지 rt에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축 HCl (20 mL)에 부었고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르 : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-온을 황색 고체로서 얻었다 (1.88 g, 수율: 24%). ESI-MS (M+H) +: 394.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
5. 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민의 합성
7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민의 합성은 실시예 2와 유사했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민을 황색 고체로서 얻었다 (154 mg, 수율: 64%). ESI-MS (M+H) +: 395.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12-4.40 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
6. 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민의 합성
HBr/HOAc (33%, 20 mL) 중 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (1.2 g, 3.04 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고 수득한 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조시켜서 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (870 mg, 수율: 71%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65-7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H).
7. tert-부틸 1-아미노-7-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 7-브로모-3-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-아민 (680 mg, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (515 mg, 5.1 mmol)의 혼합물에, Boc2O (333 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 후, 유기층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 tert-부틸 1-아미노-7-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (450 mg, 수율: 77%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 341.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
8. tert-부틸 7-브로모-1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 칼륨 5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (358 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에, (COCl)2 (567 mg, 4.5 mmol) 및 DMF (cat.)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 진공에서 건조시키고, 그 다음 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, tert-부틸 1-아미노-7-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (408 mg, 1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (454 mg, 4.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하고 CH2Cl2 (100 mL)로 희석했다. 유기상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (PE (석유 에테르): EtOAc (에틸 아세테이트) = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (290 mg, 수율: 38%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H-56) +: 437.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
9. 2-클로로-4-메톡시피리미딘의 합성
MeOH (80 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘 (7.5 g, 50 mmol)의 용액에 MeOH (20 mL) 중 NaOMe (2.84 g, 52.5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 150 mL의 물에 부었다. 수성상을 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하고 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (5.9 g, 수율: 82%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 145.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
10. 4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00029
디옥산 (2 L) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (120 g, 0.83 mol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드 (111 g, 0.83 mol), Cs2CO3 (0.83 kg, 2.5 mol), S-Phos (13.3 g, 0.03 mol) 및 Pd2(dba)3 (16.7 g, 0.02 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (4 L)을 첨가했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc (3x2 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (3L)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 1 : 1)로 정제하여 4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (73 g, 수율: 43%)을 황갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 205.8.
11. 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (1.4 kg, 6.8 mol)에 HBr (11.2L, 38% 수성)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 그 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 그 다음 POCl3 (11.2 L)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 그 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축했다. 물 (10 L)을 잔류물에 첨가하고 용액의 pH을 수성 NaOH (4 M)로 pH = 14로 조정했다. 염기성 수성상을 EtOAc (3x10 L)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (9L)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 5 : 1 내지 2 : 1)로 정제하여 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (770 g, 수율:54%). ESI-MS (M+H) +: 210.0.
12. tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pat00031
건조 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 7-브로모-1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (510 mg, 1.03 mmol) 및 PinB-BPin (263 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에, KOAc (303 mg, 3.09 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (81 mg, 0.1 mmol)을 N2 하에서 빠르게 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (237 mg, 1.13 mmol), K2CO3 (213 mg, 1.54 mmol) 및 H2O (2.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 (CH2Cl2 : PE : EtOAc = 1 : 1 : 1)로 정제하여 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (250 mg, 수율: 41%)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 588.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
13. 5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 TFA (1 mL)의 용액에 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (230 mg, 0.39 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 농축시키고 prep-HPLC (CH3CN/물 NH4HCO3 0.05%, 이동상으로서)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (120 mg, 수율: 58%)을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 488.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 3H), 2.99-2.94 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 2. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 2)
방법 1:
1. 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
MeOH (1.2 L) 중 에틸 3-아미노프로파노에이트 (46.0 g, 0.3 mol) 및 3-브로모벤즈알데하이드 (55.5 g, 0.3 mol)의 용액에 트리에틸아민 (60.7 g, 0.6 mol) 및 NaCNBH3 (56.5 g, 0.9 mol)을 부분씩 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 (600 mL)로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (46.5 g, 수율: 54%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
2. 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
Figure pat00035
피리딘 (500 mL) 중 3-(3-브로모-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (45.6 g, 0.16 mol)의 용액에 TosCl (61.0 g, 0.32 mol)을 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (61 g, 수율: 88%)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3. 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산의 제조
EtOH (600 mL) 및 H2O (60 mL)의 혼합 용매 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (60.0 g, 0.14 mol)의 용액에 NaOH (11.2 g, 0.28 mol)을 부분씩 첨가하고, 반응 용액을 60 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 농축 HCl로 pH = 5로 산성화했다. 용매를 진공에서 농축시켜서 residue which을로 추출하고 EtOAc (3 x150 mL). 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 (45.2 g, 수율: 78.6%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.28 (br, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
4. 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 염화물의 제조
CH2Cl2 (1000 mL) 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피온산 (45.2 g, 0.11 mol)의 용액에 DMF (1 mL) 및 옥살릴 염화물 (27.9 g, 0.22 mol)을 부분씩 적가했다. 반응 용액을 55 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 조 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 염화물 (47.2 g, 수율: 99%)을 흑색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
5. 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온의 제조
무수 CH2Cl2 (1200 mL) 중 3-[(3-브로모-벤질)-(톨루엔-4-설포닐)-아미노]-프로피오닐 염화물 (47.0 g, 0.11 mol)의 용액에 AlCl3 (29.3 g, 0.22 mol)을 rt에서 부분씩 첨가했다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수 (1.2 L)에 부었고 (500 mL)로 추출했다. 유기층을 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 5:1 내지 2:1)로 정제하여 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온 (35 g, 수율: 81%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.42 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
6. [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
EtOH (600 mL) 중 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온 (32.0 g, 0.08 mol)의 용액에 NH4OAc (18.5 g, 0.24 mol) 및 NaCNBH3 (14.9 g, 0.24 mol)을 rt에서 부분씩 첨가했다. 그 다음 반응 혼합물을 95 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (500 mL)에 부었고 그 다음 EtOH을 진공에서 제거했다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 용매를 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)에 재용해시키고 트리에틸아민 (12.2 g, 0.12 mol) 및 (Boc)2O (34.6 g, 0.12 mol)을 rt에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고 그 다음 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 8:1 내지 2:1)로 정제하여 [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (16.7 g, 수율: 42%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO d6, 300 MHz): δ 7.62-7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
7. 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일아민의 제조
HCl/EtOAc (150 mL) 중 [8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (14.8 g, 0.03 mol)의 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 수득한 고체를 여과하고 MeOH 및 Et2O로 세정하여 생성물 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일아민 (10.5 g, 수율: 89%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.79 (br, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 2H), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H). LC-MS: m/z 395.0/397.0 [M+H]+.
8. 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민의 합성
HBr (아세트산 중 33% 용액, 20 mL) 중 8-브로모-2-(톨루엔-4-설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일아민 (2.00 g, 5.06 mmol)의 용액을 50 ℃에서 12시간 동안 가열했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석했다. 백색 고체를 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜서 조 생성물 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민 (1.66 g, 수율: 82%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS (M+H) + 241.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72-7.55 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99-4.98 (m, 1H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H).
9. tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트
CH2Cl2 (20 mL) 중 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-아민 (640 mg, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민 (490 mg, 4.8 mmol)의 용액에 (Boc)2O (314 mg, 1.44 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. CH2Cl2 (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (20 mL x 2)로 세정했다. 유기상을 진공에서 농축시키고 잔류물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH3.H2O를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 무색 오일로서 얻었다 (364 mg, 수율: 67%). ESI-MS (M+H) +: 341.1.
10. tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 제조
Figure pat00043
tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 7-브로모-1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 8)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (4.5 g, 수율: 70%). ESI-MS (M+H) +: 493.3.
11. tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 제조
Figure pat00044
tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 12)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (EtOAc/MeOH = 15:1)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 28%). ESI-MS (M+H) +: 588.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 5.67-5.63 (m, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 9H), 1.22 (s, 9H).
12. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (600 mg, 1.0 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반했다. 농축 후, 조 생성물 (440 mg, 수율: 85%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.3.
13. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 제조
MeOH (20 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (180 mg, 0.36 mmol) 및 디하이드로푸란-3(2H)-온 (132 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NaBH3CN (66 mg, 1.08 mmol) 및 ZnCl2 (246 mg, 1.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 농축하고 물 (30 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 H2O (60 mL)로 세정하고 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (114 mg, 수율: 49%). ESI-MS (M+H) +: 544.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
14. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 제조
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드에 대해 SFC 분리 (OD-H (2 x 25 cm), 30% 메탄올/CO2, 100 bar, 60 mL/min, 220 nm, inj vol.: 1.5 mL, 9 mg/mL, 메탄올)를 거쳐서 34.8 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 37.1 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee >99%)를 얻었다.
피크 2를 5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산 {(R)-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-일}-아미드로서 배정했다: LCMS: Rt 0.88 min, m/z 544.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.87 - 8.09 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.55 - 4.77 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.85 (m, 3H), 2.75 - 3.10 (m, 2H), 1.89 - 2.42 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
방법 2
1. tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 키랄 분해로 tert-부틸 (R)-5-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 화합물를 with (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (1:1)와 함께 얻는다
Figure pat00048
tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (800 g, 2.34 mol)에 MeOH (4.8 L) 및 ( S )-(-)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디일 하이드로젼포스페이트 (816.6 g, 2.34 mol)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 교반하고 황색 슬러리를 형성했다. 슬러리를 환류 (70 ℃)에서 교반하여 황색 용액을 얻었다. 혼합물을 농축 건조시키고 IPAc (3.44 L)을 첨가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열시키고 그 온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 부분의 IPAc (3.44 L)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속 교반했다. 슬러리를 원심분리기 상에서 여과하고 케이크를 각각의 7 vol IPAc로 3회 세정했다. 습식 케이크를 간단히 건조시켜 tert-부틸 (R)-5-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 화합물을 (11bS)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (1:1) (515 g. 수율:64% ([최대 회수율 50%로 추청], 91.3% ee)와 함께 백색 고체로서 얻었다. 재결정화 과정은 반복되어 ee 내지 97.2%로 증가될 수 있다.
2. tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 칼륨 5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (800 mg, 4.0 mmol) 및 옥살릴 염화물 (2.0 g, 16 mmol)의 용액에 DMF (cat.)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음을 CH2Cl2로 2회 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고 tert-부틸 (R)-5-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 화합물을 (11bR)-4-하이드록시디나프토[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]디옥사포스페핀 4-옥사이드 (1:1) (2.0g, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (900 mg, 9.0 mmol)와 함께 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 80%). ESI-MS (M+Na) +: 515.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.36 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 9H).
3. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00050
tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 12)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 수율: 43%). ESI-MS (M+H) +: 588.3.
4. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.4 g, 2.3 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 생성물 (1.0 g, 수율: 81%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.3.
5. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (I-RP33)의 합성
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (방법 1, 단계 13에서 상기 기재됨)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (746 mg, Y: 67%). ESI-MS (M+H) +: 544.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 4H), 3.96-3.82 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 3. 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 3)
Figure pat00053
CH3CN (20 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (200 mg, 0.41 mmol)의 용액에 2-아이오도에탄올 (141 mg, 0.82 mmol) 및 K2CO3 (170 mg, 1.23 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (60 mL)로 세정하고 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (90 mg, 수율: 32%). ESI-MS (M+H) +: 532.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).
실시예 4. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 4)
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (실시예 15)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (98 mg, 수율: 60%). ESI-MS (M+H) +: 566.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
실시예 5. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 5)
MeOH (20 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (180 mg, 0.36 mmol) 및 디하이드로푸란-3(2H)-온 (132 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NaBH3CN (66 mg, 1.08 mmol) 및 ZnCl2 (246 mg, 1.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 농축하고 물 (30 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 H2O (60 mL)로 세정하고 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (114 mg, 수율: 49%). ESI-MS (M+H) +: 544.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.67-4.55 (m, 4H), 3.84-3.70 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 6. 5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 6)
5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 5)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-(3-하이드록시사이클로부틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (102 mg, 수율: 53%). ESI-MS (M+H) +: 557.7. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
실시예 7. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 7)
1. 4-메톡시-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00058
4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성은 4-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (실시예 1, 단계 10)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 4-메톡시-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (420 mg, 수율: 43%)을 황갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 220.1.
2. 4-클로로-N-(1-e에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
4-메톡시-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (420 mg, 1.9 mmol)에 HBr (5 mL, 48% 수성)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 그 온도에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 그 다음 POCl3 (5 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 그 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. 용액의 pH을 수성 NaOH (5 M)로 pH = 8로 조정했다. 염기성 수성상을 EtOAc (2x30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 4-클로로-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (220 mg, 수율:51%). ESI-MS (M+H) +: 224.1.
3. tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트
Figure pat00060
tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (560 mg, 1.13 mmol) 및 PinB-BPin (288 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 건조 1,4-디옥산 (11 mL), KOAc (332 mg, 3.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 ㆍ CH2Cl2 (89 mg, 0.11 mmol)을 N2 하에서 빠르게 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (301 mg, 1.35 mmol), K2CO3 (312 mg, 2.26 mmol), Pd(dppf)Cl2 ㆍ CH2Cl2 (89 mg, 0.11 mmol) 및 H2O (2.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 (PE: EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (200 mg, 수율: 29%)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 602.2.
4. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (200 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반했다. 농축 후, 조 생성물 (166 mg, 수율: 100%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 502.7.
5. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (I-RP1)의 합성
MeOH (18 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (166 mg, 0.33 mmol) 및 디하이드로푸란-3(2H)-온 (119 mg, 1.65 mmol)의 용액에 NaBH3CN (21 mg, 0.33 mmol) 및 ZnCl2 (90 mg, 0.66 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 농축하고 물 (30 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 H2O (60 mL)로 세정하고 농축했다. 조 생성물을 prep-TLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (60 mg, 수율: 32%). ESI-MS (M+H) +: 557.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.66 (m, 4H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.72 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.51(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 8. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 8)
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (실시예 12, 단계 4)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (20 mg, 수율: 14%). ESI-MS (M+H) +: 572.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.19-3.88 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 9. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 9)
1. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00065
30 mL 1,4-디옥산 중 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.2 g, 2.43 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (650 mg, 2.56 mmol), KOAc (477 mg, 4.86 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (196 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (50 mLx2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 541.3.
2. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00066
20 mL의 디옥산/H2O (4:1) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.31 g, 2.43 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (344 mg, 2.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (196　mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3 (672 mg, 4.86 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (900 mg, 수율: 70%, 2개의 단계로). ESI-MS (M+H) +: 527.2.
* 3. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00067
15 mL 1,4-디옥산 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (900 mg, 1.71 mmol), 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-아민 (228 mg, 2.05 mmol), Cs2CO3 (1.11 g, 3.42 mmol), Pd2(dba)3 (157 mg, 0.17 mmol) 및 S-Phos (140 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물 (60 mLx2)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (110 mg, 수율: 11%). ESI-MS (M+H) +: 602.3. 1H　NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39-8.38 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 1H), 5.69-5.59 (m, 1H), 4.81-4.66 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.34-1.30 (m, 9H).
4. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드는 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 2)의 합성와 유사했다. 조 물질을 추가 정제없이 이월했다. ESI-MS (M+H) +: 502.2.
5. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
Figure pat00069
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 3)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2-하이드록시에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (43 mg, 수율 42%). ESI-MS (M+H) +: 546.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 10. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 10)
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 실시예 7, 단계 3에서 기재된 합성과 유사했다. 조 물질을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (97 mg, 수율: 57%). ESI-MS (M+H) +: 558.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.36-3.10 (m, 3H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
실시예 11. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 11)
1. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00072
tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 12)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 수율: 43%). ESI-MS (M+H) +: 588.3.
2. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.4 g, 2.3 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 조 생성물 (1.0 g, 수율: 81%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.3.
3. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
CH3CN (5 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (75 mg, 0.15 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (60 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (34 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 하에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고 prep-TLC (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (45 mg, 수율: 58%). ESI-MS (M+H) +: 570.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48-5.50 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 12. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 12)
1. tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 제조
DMF (20 mL) 중 칼륨 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (1.4 g, 6.7 mmol) 및 HATU (3.2 g, 8.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.69 g, 16.8 mmol) 및 tert-부틸 5-아미노-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (1.9 g, 5.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반했다. 물 (80 mL)로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 (80 mL)로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (PE/EtOAc = 2:1)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 수율: 62%). ESI-MS (M+H-56) +: 437.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.51-7.43 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.43-1.42 (m, 9H).
2. tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트의 제조
Figure pat00077
20 mL 건조 1,4-디옥산 중 tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (1.6 g, 3.2 mmol), PinB-BPin (802 mg, 3.84 mmol), KOAc (640 mg, 6.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (130 mg, 0.16 mmol)의 용액을 80 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (802 mg, 3.84 mmol), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 (130 mg, 0.16 mmol), K2CO3(1.3 g, 9.6 mmol), 및 H2O (5 mL)을 첨가하고 수득한 혼합물을 80 ℃에서 추가 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (80 mLx2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.4 g, 수율: 86%). ESI-MS (M+H) +: 588.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42-8.38 (m, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.64-5.62 (m, 1H), 4.85-4.47 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43-1.34 (m, 9H)
3. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 제조
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (600 mg, 1.02 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 rt에서 교반했다. 용매의 제거 후, 잔류물을 진공에서 건조시켜 조 표제 생성물 (460 mg, 수율: 80%)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.3.
4. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
MeOH (30 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (170 mg, 0.35 mmol) 및 디하이드로-피란-4-온 (175 mg, 1.75 mmol)의 용액에 NaBH3CN (112 mg, 1.75 mmol) 및 CH3COOH (cat)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 농축 NH4OH로 pH = 8로 조정했다. 농축 후, 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (24 mg, 수율: 9%). ESI-MS (M+H) +: 572.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08-3.86 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
실시예 13. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 13)
5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 8)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (59 mg, 수율: 33%). ESI-MS (M+H) +: 544.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.65-5.55 (m, 4H), 3.83-3.67 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
실시예 14. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 14a) 및 (S)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 14b)
방법 1
5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 {8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-일}-아미드 (264 mg)에 대해 SFC 분리 (OD-H (2 x 25 cm), 30% 메탄올 (0.1% DEA)/CO2, 100 bar, 65 mL/min, 220 nm, inj vol.: 0.5 mL, 4 mg/mL, 메탄올)를 거쳐 93 mg의 피크-1 (화학적 순도 >99%, ee >99%) 및 97 mg의 피크-2 (화학적 순도 >99%, ee >99%)를 얻었다.
피크 1을 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 {(R)-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-일}-아미드로서 배정했다: LCMS: Rt 0.84 min, m/z 544.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (br. s., 1H), 7.84 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (br. s., 1H), 7.47 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.61 - 4.80 (m, 4H), 3.66 - 4.07 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.88 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.05 (br. s., 1H), 1.50 (d, J = 2.89 Hz, 9H).
피크 2를 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 {(S)-8-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-2-옥세탄-3-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-일}-아미드로서 배정했다: LCMS: Rt 0.84 min, m/z 544.2. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.86 - 8.14 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 9.73 Hz, 1H), 4.59 - 4.81 (m, 4H), 3.73 - 4.05 (m, 6H), 3.05 (br. s., 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.23 (br. s., 1H), 2.06 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
방법 2
1. tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.1 g, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민 (910 mg, 9.0 mmol)의 용액에 HATU (2.6 g, 6.8 mmol) 및 칼륨 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (1.12 g, 5.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 수율: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493.1.
2. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00083
30 mL 1,4-디옥산 중 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.8 g, 3.65 mmol), 비스(피노콜레이토)디보론 (975 mg, 3.84 mmol), KOAc (715 mg, 7.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 90 ℃ 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 541.3.
3. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00084
디옥산/H2O (4:1, 20 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (4.85 g, 8.98 mmol), 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (1.88 g, 8.98 mmol), Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol) 및 K2CO3 (2.48 g, 18 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 100 ℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (EtOAc : PE = 2 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (3.4 g, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 588.3.
4. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.4 g, 5.79 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 암모니아수로 pH = 8로 조정했다. 그 다음 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM/MeOH 용액 (20:1, 30 mLx3)로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 조물질 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (2.47 g, 수율: 88%), 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.2.
5. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (I-RP38)의 합성
MeOH (30 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (1.5 g, 3.08 mmol) 및 옥세탄-3-온 (1.1 g, 15.4 mmol)의 용액에 NaBH3CN (970 mg, 15.4 mmol) 및 ZnCl2 (4.2 g, 30.8 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. H2O (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM/MeOH 용액 (20:1, 20 mL x3)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 50 : 1 내지 20:1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 58 %). ESI-MS (M+H) +: 544.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.53-7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 6H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
실시예 15. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 15)
CH2Cl2 (20 mL) 중 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 MsCl (34 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (61 mg, 0.60 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 염수 (60 mL)로 세정하고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (130 mg, 수율: 87%). ESI-MS (M+H) +: 566.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 16. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 16)
1. tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-아미노-8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.1 g, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민 (910 mg, 9.0 mmol)의 용액에 HATU (2.6 g, 6.8 mmol) 및 칼륨 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (1.12 g, 5.4 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 수율: 82%). ESI-MS (M+H)+: 493.1.
2. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00090
30 mL 1,4-디옥산 중 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.8 g, 3.65 mmol), 비스(피노콜레이토)디보론 (975 mg, 3.84 mmol), KOAc (715 mg, 7.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 90 ℃ 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 541.3.
3. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트
Figure pat00091
30 mL 1,4-디옥산 및 6 mL 물 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트, 2,4-디클로로피리미딘 (648 mg, 4.38 mmol), K2CO3 (1.0 g, 7.30 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM (293 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 교반하고 질소 하에서. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물 (2 x 60 mL)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.3 g, 수율: 67%, 2개의 단계로). ESI-MS (M+H) +: 527.2.
4. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00092
tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (실시예 9, 단계 3)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 3:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (280 mg, 수율: 78%). ESI-MS (M+H) +: 616.3.
5. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
(R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성은 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 9, 단계 4)의 합성과 유사했다. 조물질 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (240 mg)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 516.3.
6. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
Figure pat00094
10 mL의 CH3CN 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (240 mg, 0.47 mmol) 및 2-아이오도에탄올 (200 mg, 1.17 mmol)의 용액에 K2CO3 (195 mg, 1.41 mmol)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 80 ℃에서 24시간 동안 교반했다. H2O (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM/MeOH 용액 (20:1, 3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (108 mg, 수율: 42 %). ESI-MS (M+H) +: 560.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54-4.37 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.49 (s, 9H).
실시예 17. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 17)
10 mL MeOH 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (220 mg, 0.43 mmol), 옥세탄-3-온 (157 mg, 2.15 mmol), NaBH3CN (135 mg, 2.15 mmol) 및 ZnCl2 (585 mg, 4.30 mmol)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (50 mLx2)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 15 : 1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (146 mg, 수율: 60%). ESI-MS (M+H) +: 572.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59-5.57 (m, 1H), 4.87-4.66 (m, 4H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 15H)
실시예 18. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 18)
1. tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00097
디옥산/H2O (4:1, 20 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (4.85 g, 8.98 mmol), 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (1.88 g, 8.98 mmol), Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol) 및 K2CO3 (2.48 g, 18 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 100 ℃에서 2시간 동안 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 실리카-겔 크로마토그래피 (EtOAc : PE = 2 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (3.4 g, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 588.3.
2. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.4 g, 5.79 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)을 첨가했다. 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 암모니아수로 pH = 8로 조정했다. 그 다음 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM/MeOH 용액 (20:1, 30 mLx3)로 추출했다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 조물질 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (2.47 g, 수율: 88%), 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 488.2.
3. (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
CH3CN (30 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (1.5 g, 3.1 mmol) 및 DIPEA (800 mg, 6.2 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (1.1 g, 4.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (100 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 68%). ESI-MS (M+H) +: 570.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 19. 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 19)
Figure pat00100
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 3)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-하이드록시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (165 mg, 수율: 84%). ESI-MS (M+H) +: 532.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 5.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 20. 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 20)
1. (S)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure pat00102
DCM (15 mL) 중 (S)-테트라하이드로푸란-3-올 (500 mg, 5.7 mmol) 및 피리딘 (538 mg, 6.8 mmol)의 용액에 -10 ℃에서 Tf2O (1.8 g, 6.3 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 2N HCl 용액으로 켄칭했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. (S)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 수득한 DCM 용액을 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 221.0.
2. 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
Figure pat00103
THF (24 mL) 및 DMF (3 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (1.7 g, 3.5 mmol)의 용액에 KHMDS (5.2 mL, 5.2 mmol, 1M 용액)을 -78 ℃에서 적가했다. 용액을 질소 하에서 -78 ℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 그 다음, (S)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (이전의 단계로부터)의 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 물 (40 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (40 mLx3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (60 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (448 mg, 수율: 23%). ESI-MS (M+H) +: 558.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.82-9.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.83-380 (m, 5H), 3.63-3.50 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 3H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 21. 5-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 21)
MeOH (7 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (101 mg, 0.21 mmol)의 용액에 (S)-2-메틸옥시란 (29 μL, 0.42 mmol) 및 탄산세슘 (135 mg, 0.42 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과했다. 여과물을 농축시키고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (50 mg, 수율: 44%). ESI-MS (M+H) +: 546.0. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ: 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 22. 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 22)
1. (R)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
Figure pat00106
(R)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트)의 합성은 실시예 20, 단계 1에서 (S)-테트라하이드로푸란-3-일 트리플루오로메탄설포네이트)의 합성과 유사했다. 수득한 DCM 용액을 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 221.0.
2. 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (I-RP58)의 합성
Figure pat00107
5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성은 실시예 20, 단계 2에서 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (50 mg, 수율: 38%). ESI-MS (M+H) +: 558.1. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ: 8.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.56 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.33-2.11 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 23. 1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 23)
1. tert-부틸 8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (556 mg, 3.06 mmol)의 용액에 HATU (1.16 g, 3.06 mmol) 및 DIPEA (592 mg, 4.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반한 후, 1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산 (1.04 g, 3.06 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 tert-부틸 8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (1.1 g, 수율: 73%)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 492.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.54-4.34 (m, 2H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.80 (s, 9H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
2. tert-부틸 5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 제조
Figure pat00110
tert-부틸 5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (실시예 7)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 tert-부틸 5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (170 mg, Y: 35%). ESI-MS (M+H) +: 601.2.
3. 1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 제조
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 7)의 합성과 유사했다. 조 생성물 (135 mg, 수율: 95%)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 501.2.
4. 1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 제조
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 7)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 10 : 1)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (67 mg, 수율: 45%). ESI-MS (M+H) +: 556.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.48 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47-5.43 (m, 1H), 4.61-1.47 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.88-3.65 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 24. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 24a) 및 (S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 24b)
1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (50 mg)에 대해 SFC 분리 (2.1 x 25.0 cm (S,S) Whelk0-1, 0.5% 이소프로필아민/CO2를 갖는 58% 메탄올, 120 bar, 85 mL/min, 230 nm, 메탄올)를 거치고 23 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 24 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee = 99%)를 얻었다.
피크 1은 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드로서 배정된다: LCMS: Rt 4.0 min, m/z 557.20. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.05-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 3H), 4.17 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.99 Hz, 9.60 Hz, 3.51 Hz, 1H), 2.36-2.14 (m, 1H), 2.11-1.87 (m, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3H).
피크 2는 (S)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드로서 배정된다: LCMS: Rt 5.3 min, m/z 557.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.57 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.89 (ddd, J = 12.8 Hz, 9.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.40-2.13 (m, 1H), 2.12-1.87 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.47 (t, J=7.28 Hz, 3H).
실시예 25. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 25)
1. tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00115
tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (실시예 9, 단계 3)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : PE = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (520 mg, 수율: 56%). ESI-MS (M+H) +: 615.3.
2. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 9, 단계 4)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 황색 고체로서 단리하고 다음 단계를 위해 추가 정제없이 사용했다 (420 mg, 수율: 96%). ESI-MS (M+H) +: 515.3.
3. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (I-RP35)의 합성
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (실시예 17)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (116 mg, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 571.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 4.53-4.45 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
실시예 26. 1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 26a) & 1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 26b)
1. tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (실시예 12, 단계 1)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1:2)로 정제하여 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (2.3 g, 수율: 95%). ESI-MS (M+H)+: 492.2.
2. tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00120
tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성은 tert-부틸 (R)-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (실시예 9, 단계 1에 기재됨)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 540.3.
3. tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00121
디옥산/H2O (100 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (5.4 g, 10.0 mmol)의 용액에 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (2.1 g, 10.0 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.4 g, 0.5 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc=1:3)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (3.2 g, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 586.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.41-1.38 (m, 9H).
4. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.2 g, 5.5 mmol)의 용액에 TFA (30 mL)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 조물질을 MeOH (30 mL)/물 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 NH4OH로 pH = 8-9로 염기성화하고 DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 회색 고체로서 얻었다 (2.6 g, 수율: 98%). ESI-MS (M+H) +: 486.7.
5. 1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 & 1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성
Figure pat00123
MeOH (30 mL) 중 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 디하이드로푸란-3(2H)-온 (258 mg, 3.0 mmol), ZnCl2 (682 mg, 5.0 mmol) 및 NaBH3CN (189 mg, 3.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1 내지 15/1)로 정제하여 라세미 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (542 mg, 수율: 79%).
1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (154 mg) 및 1-(tert-부틸)-N-((R)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (167 mg)을 키랄 분해로 분리했다. ESI-MS (M+H) +: 557.3.
이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.74 (s, 9H).
이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.63 (s, 9H).
실시예 27a. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 27)
MeOH (30 mL) 중 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 옥세탄-3-온 (216 mg, 3.0 mmol), ZnCl2 (682 mg, 5.0 mmol) 및 NaBH3CN (189 mg, 3.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH 그레이딩, 20 : 1 내지 15 : 1)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (307 mg, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 542.7. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 3H), 4.00-3.83 (m, 6H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.94-2.88 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.75 (s, 9H).
실시예 27b. ( R )-1-( tert -부틸)- N -(8-(2-((1-(메틸- d3 )-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[ c ]아제핀-5-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카복사미드
1. 1-(메틸- d 3)-1 H -피라졸-4-아민의 합성
물 (50.0 mL) 중 NaOH 의 1 M 용액 중 4-니트로-1-피라졸 (5.0 g, 44 mmol) 및 d6-디메틸 설페이트 (10.0 g, 75.7 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 밤새 가열했다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고 물, 및 (Na2SO4) 상에서 건조시키고로 정제하여 1-d3-메틸-4-니트로-1-피라졸을 백색 결정으로서 얻었다 (3.9 g, 수율: 68%). LCMS: RT 0.36 min.; MH+ 131.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
2. 1-(메틸-d3)-4-니트로-1H-피라졸의 합성
Figure pat00126
EtOH (50.0 mL) 중 1-d3-메틸-4-니트로-1-피라졸 (3.9 g, 30 mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 이어서 10% 탄소상 팔라듐 (0.32 g, 0.30 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 수소의 부위기 하에서 두었고 rt에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜서 1-(d3-메틸-lH-피라졸-4-아민 오일 (2.9g, 수율: 96%)로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
3. 4-메톡시-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure pat00127
1,4-디옥산 (0.3 L) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (9.4 g, 65.1 mmol)의 용액에 1-메틸-d3-1H-피라졸-4-아민 (8.5 g, 85 mmol), Cs2CO3 (63.6 g, 195 mmol), S-Phos (13.3 g, 0.03 mol) 및 Pd2(dba)3 (16.7 g, 0.02 mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류에서 N2 하에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, EtOAc (500 mL)로 세정했다. 조합된 여과물을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 : EtOAc = 100 : 0 내지 0 : 100)로 정제하여 4-메톡시-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (9.2 g, 수율: 68%)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 209.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
4. 4-클로로-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
4-메톡시-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (9.1 g, 43.7 mmol)에 HBr (90 mL, 38% 수성)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열시키고 그 온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시키고, 톨루엔 (3 x 100 mL)로 공비증류시키고 밤새 50 ℃에서 건조시켜 HBr 염 (16 g)을 황색/갈색 고체로서 얻었다. 염을 그 다음 POCl3 (250 mL)에 용해시키고 36시간 동안 100 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시키고 톨루엔 (3 x 100 mL)로 공비증류시켰다. 수득한 잔류물을 EtOAc (500 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고 층을 분리했다. 수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었고, 이것을 EtOAc/헵탄 (1:1)로 분쇄하여 4-클로로-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민을 백색 고체로서 얻었다 (7.4 g, 수율:80%). ESI-MS (M+H) +: 213.0 .
5. tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트의 합성
Figure pat00129
1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (4.6 g, 8.5 mmol)의 용액에 4-클로로-N-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (1.8 g, 8.5 mmol), K2CO3 (2.4 g, 17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.7 g, 0.85 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. rt로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 포화 염수 (100 mL)로 세정했다. 수성층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고 유기물을 조합하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 잔류물을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 헵탄/EtOAc=100:0 - 0:100)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (3.2 g, 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 590.4.
6. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성
CH2Cl2 (40 mL) 중 tert-부틸 (R)-5-(1-(tert-부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-8-(2-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (3.2 g, 5.5 mmol)의 용액에 TFA (40 mL)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 조 물질을 MeOH (30 mL)/물 (20 mL)에 재-용해시켰다. 혼합물을 NH4OH로 pH = 8-9로 염기성화하고 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (3.0 g, 수율: 86%). ESI-MS (M+H) +: 490.2.
7. ( R )-1-( tert -부틸)- N -(8-(2-((1-(메틸- d3 )-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -벤조[ c ]아제핀-5-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카복사미드.
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (2.6g, 15.9 mmol)을 MeOH (160 mL)에 용해시키고 옥세탄-3-온 (1.15 g, 16.0 mmol), ZnCl2 (3.6 g, 26.5 mmol) 및 NaBH3CN (1.0 mg, 15.9 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 CH2Cl2 : MeOH 100 : 10)로 정제하여 황색 고체를 얻었고, 이것을 추가로 세정하고, MeOH (100 mL) 및 CH2Cl2 (500 mL)에서 용해시켜 정제하고 물 (100 mL) 및 포화된 염수 (100 mL)로 세정하고, 유기 층을 분리하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜서 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (2.32 g, 67% 수율: 55%). ESI-MS (M+H) +: 546.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.66 (s, 9H).
실시예 27c. 화합물 27의 결정형 A 및 결정형 G의 제조
화합물 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (1200 g, 2.47 mol)을 실온 (25 ℃)에서20L 반응기에 첨가하고, 이어서 24 L의 1,2-디클로로에탄을 25 ℃에서 첨가했다. 용액에 옥세탄-3-온 (534 g, 24.7 mol), NaBH(OAc)3 (523 g, 2.47 mol), 및 AcOH (24 mL, 0.17 eq)을 첨가했다. 추가의 양의 NaBH(OAc)3 (1046 g, 4.94 mol)을 실온에서 반응기에 나누어서 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 빙수 (12 kg)을 실온에서 반응기에 느리게 첨가했다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (3 x 12L)로 3시간 동안 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (20 L)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(옥세탄-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 27)을 얻었다.
정제된 화합물 27 (950 g) 및 EtOH (5L)을 4시간 동안 격렬하게 교반하고 슬러리를 여과하고 1L EtOH로 세정했다. 수득한 습식 케이크를, 일정한 중량에 도달할 때까지 45 ℃에서 ~24시간 동안 진공 하에서 건조시켜 결정형 A (960 g, 수율 85.7%, 순도 99%)를 얻었다.
300.2 mg의 결정형 A는 20 mL 유리 바이알 속에 칭량되었고 이어서 현탁액용 6 mL의 이소프로필 아세테이트 (IPAc)가 첨가되었다. 샘플은 3일 동안 ~1000 rpm의 속도로 50 ℃에서 자석으로 교반되었다. 고체는 3일후 여과로 단리되었고 그 다음 실온에서 진공 하에서 약 5시간 동안 건조되어 결정형 G를 수득하였다.
대안적으로, 2.1 g의 결정형 형태 A에 15 용적의 디클로로메탄 (mL/g)이 충전되었다. Tj - Tr = 20 K 및 Tjmax = 110 ℃ (여기서 Tj = 재킷 온도, Tr = 반응/반응기 온도 및 Tjmax = 최대 재킷 온도)의 조건하 딘-스탁 트랩을 사용하여 분위기 조건 하에서 수득한 혼합물을 증류시킨다. 5 mL 또는 2 용적의 디클로로메탄은 제거되었고, 2 용적의 이소프로필 아세테이트 (IPAc)가 첨가되었다. 10 mL 또는 5 용적의 용매(들)이 제거된 때까지 Tj - Tr = 40K 및 Tjmax=110 ℃의 조건 하에서 계속 증류시킨다. 5 용적의 IPAc는 그 다음 첨가되었고, 이어서 계속 증류되어 또 다른 10 mL 또는 5 용적의 용매(들)을 제거하였다. 5 용적의 IPAc는 첨가된 다음 이어서 추가의 30 mL의 IPAc가 첨가되었다. 수득한 혼합물은 교반되었고 온도는 주말에 걸쳐 20 ℃ 내지 60 ℃에서 순환되어 슬러리를 형성하였고 형태 G는 슬러리로부터 단리되었다.
분말 X-선 회절
화합물의 결정도는 Cu Ka 방사선 (Bruker, Madison, WI)를 사용하는 XRD-D8 X-선 분말 회절분석기를 이용하여 연구되었다. 기기는 장거리 정밀 초점 X-선 튜브가 장착된다. 튜브 전압 및 암페어 수는 40 kV 및 40 mA, 각각으로 설정되었다. 발산 및 산란 슬릿은 1°에서 설정되었고 수용 슬릿은 0.15 mm에서 설정되었다. 회절된 방사선은 Lynxeye 검출기에 의해 검출되었다. 3 내지 42° 2θ에서 1.6°/분으로 θ-2θ 연속적 스캔은 사용되었다. 샘플은 제로 백그라운드 플레이트상에 배치시킴으로써 분석을 위하여 준비되었다.
결정형 A의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴은 도 1에서 도시되고 주요 피크는 표 1에서 열거된다. 결정형 G의 PXRD 패턴은 도 4에서 도시되고 주요 피크는 표 2에서 열거된다.
시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)
화합물의 열 특성은 디스커버리 시차 주사 열량계 (DSC) (TA Instruments) 및 디스커버리 열중량측정 분석기 (TGA) (TA Instruments)를 사용하여 검사되었다. 샘플은 DSC 분석을 위하여 폐쇄된 알루미늄 DSC 팬에서 그리고 TGA 분석을 위하여 개방 알루미늄 팬에서 봉입되었다. 열 분석은 DSC 및 TGA 연구 둘 모두에 대하여 10°C/분으로 25°C 내지 300°C의 선형 구배로 수행되었다. 결정형 A에 대한 시차 주사 열량측정 (DSC) 분석은 형태 A가 175.6 ℃에서 개시 온도 및 186 ℃에서 용융 온도를 갖는다는 것을 나타낸다 (도 2).
결정형 G에 대한 DSC 분석은 형태 G가 215.4 ℃에서 개시 온도 및 217.3 ℃에서 용융 온도를 갖는다는 것을 나타낸다 (도 5).
화합물 27의 형태 A에 대한 TGA 분석은 3.16% 체중 감소를 나타내어, 형태 A가 수화물인 것을 표시한다 (도 3).
화합물 27의 형태 G의 TGA 분석은 용융 때까지 체중 감소 없음을 나타내어, 형태 G가 무수성인 것을 표시한다 (도 5).
고체 상태 NMR
13C CP/MAS (교차 분극화/매직 앵글 스피닝) 고체상 NMR 스펙트럼은 일리노이주, 샴페인의 스펙트럼 데이터 서비스에 의한 363 MHz Tecmag Redstone 분광기에서 획득되었다. 각각의 샘플은 후속적인 데이터 수집을 위하여 kel-F 말단 캡으로 폐쇄된 7mm (OD) 지르코니아 회전자 속에 패킹되었다. 전체 3 샘플은 회전자에서 약 절반 전체이었다. 13C CP/MAS NMR 스펙트럼은 91 MHz의 관찰 빈도 (스핀 7 kHz, 1H 펄스 폭 5.0 μs, 스펙트럼 폭 29.8 kHz, 수집 시간 0.0344초, CP 펄스 폭 2 ms, 이완 지연 5.0초, 스캔의 횟수 1296)로 Doty XC 7 mm CP/MAS 프로브에서 획득되었다. 스펙트럼은 176 ppm에서 글리신 카보닐 탄소의 외부 샘플의 화학적 이동에 참조되었고 Nuts (10 Hz의 라인 확장)을 사용하여 가공되었다. 스펙트럼의 피크 열거 및 오버레이는 MNOVA를 사용하여 가공된다.
형태 A 및 형태 G에 대한 13C CP/MAS 고체 상태 NMR은 도 3B 및 도 6B, 각각에서 도시된다. 진단 화학적 이동은 표 3에서 열거된다.
실시예 28. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 28)
CH3CN (5 mL) 중 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (190 mg, 0.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 농축 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 1 : 1)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (85 mg, 수율: 36%). ESI-MS (M+H) +: 569.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) 3.43-3.32 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 9H).
실시예 29. 1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 29)
EtOH (5 mL) 중 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (250 mg, 0.51 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸옥시란 (58 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 1:2)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 백색 고체로서 얻었다 (110 mg, 수율: 40%). ESI-MS (M+H) +: 545.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93-7.84 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.21-3.12 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 30. 1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 30)
1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((R)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (실시예 29)의 합성과 유사했다. 조물질을 prep-TLC (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-((R)-2-((S)-2-하이드록시프로필)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (97 mg, 수율: 44%). ESI-MS (M+H) +: 545.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.54 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.12- 4.07 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 31. (R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 31)
MeOH (10 mL) 중 (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-브로모-2-메톡시에탄 (121 mg, 0.87 mmol) 및 K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mLx2)로 추출했다. 조합된 유기층을 H2O (20 mLx2)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 prep-TLC (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (R)-1-(tert-부틸)-N-(2-(2-메톡시에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (66 mg, 수율: 42 %). ESI-MS (M+H) +: 545.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 9H).
실시예 32. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 32)
CH3CN (8 mL) 중 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (105 mg, 0.21 mmol)의 용액에 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (23 μL, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨 (89 mg, 0.64 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과했다. 여과물을 농축시키고 조 생성물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% TFA를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2,2-디플루오로에틸)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (30 mg, 수율: 25%). ESI-MS (M+H) +: 552.0. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ: 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.40 (tt, J = 53.5 Hz, 3.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.67 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 15.0 Hz, 3.4 Hz, 2H), 2.52-2.31 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
실시예 33. 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 33)
1. (E)-5-(3-브로모페닐)펜트-4-에노산의 합성
건조 DMSO (50 mL) 중 (3-카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 (12.87 g, 30 mmol, 1.0　equiv)의 용액에 NaH (3 g, 75 mmol, 2.5 equiv)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모벤즈알데하이드 (5.5 g, 30 mmol, 1.0 equiv)을 적가했다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하고 그 다음 물 (200 mL)에 부었고 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 수용액을 농축 HCl로 산성화하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 2 : 1)로 정제하여 (E)-5-(3-브로모페닐)펜트-4-에노산 (4.4 g, 수율: 58%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 254.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.23-6.19 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 4H).
2. 5-(3-브로모페닐)펜탄산의 합성
에탄올 (20 mL) (E)-5-(3-브로모페닐)펜트-4-에노산 (2.4 g, 9.4 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 PtO2 (200 mg, 10%)을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 수득한 여과물을 농축시켜 표적 화합물 5-(3-브로모페닐)펜탄산 (2.1 g, 수율: 87%)을 황색 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (M+1)+: 256.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.24 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H).
3. 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온의 합성
PPA (5 ml) 중 5-(3-브로모페닐)펜탄산 (2.1 g, 8.2 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물을 130 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH (1 N)로 pH = 7~8로 염기성화했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 농축시키고 prep-HPLC (구배: 5% B에서 95% B로 증가, A: 물 중 0.5% NH3, B: CH3CN)로 정제하여 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1.1 g, 수율: 56%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 239.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H).
4. 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올
MeOH (10 mL) 중 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 NaBH4 (144 mg, 3.8 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하고 그 다음 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 (EtOAc/헥산=1:5)로 정제하여 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올 (600 mg, 수율: 99%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H-17) +: 222.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.88-4.86 (m, 1H), 2.88-8.82 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H).
5. 5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌의 합성
Figure pat00145
톨루엔 (10 mL) 중2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-올 (600 mg, 2.5 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 N2 하에서 빙욕에서 냉각시키고 DPPA (2.06 g, 7.5 mmol, 3.0 equiv)으로 한번에 처리하고, 이어서 DBU (1.14 g, 7.5 mmol, 3.0 equiv)으로 처리했다. 반응 온도를 0 ℃에서 1시간 동안 유지하고 그 다음을 12시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 2N HCl (2 x 50 mL), 염수로 세정하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 다음 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 (PE로 용출됨)로 정제하여 5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 (350 mg, 수율: 45%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H-N3) +: 223.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.29 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 5H).
6. 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민의 합성
THF (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-아지도-2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌 (375 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물에 PPh3 (741 mg, 2.8 mmol, 2.0 equiv)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 HCl (1 N)로 pH = 1로 산성화하고 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 분리된 수성층을 NaOH (1 N)로 pH = 10로 염기성화했다. 수득한 침전물을 수집하고 건조시켜 2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-아민 (360 mg, 수율: 100%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H-17)+: 222.9.
7. tert-부틸 (2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
CH2Cl2 (5 mL) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3.0 mmol, 2.0 equiv) 중 tert-부틸 (2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (360 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv)의 혼합물에 Boc2O (394 mg, 1.8 mmol, 1.2 equiv)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. EtOAc (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (100 mL x 2)로 세정했다. 유기층을 농축시키고 실리카겔 칼럼 (PE : EtOAc = 30 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-브로모-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (310 mg, 수율: 61%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M-55): 284.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.23 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92-4.82 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).
8. tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
Figure pat00148
tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메틸벤질카바메이트의 합성과 유사했다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 (PE : EtOAc = 4 : 1)로 정제하여 tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (200 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 374.1.
9. tert-부틸 (2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
Figure pat00149
1,4-디옥산 (12 ml) 중 tert-부틸 (2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (500 mg, 1.34 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (195 mg, 2.01 mmol), Pd2(dba)3 (120 mg, 0.13 mmol), S-phos (111mg, 0.27 mmol) 및 Cs2CO3 (870 mg, 2.68 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 6시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카-겔-칼럼 (EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트를 백색 고체로서 얻었다 (480 mg, 수율: 83%). ESI-MS (M+H) +: 435.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.38-6.85 (m, 4H), 4.97-4.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
10. 4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
TFA (4.0 mL) 및 CH2Cl2 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (240 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (250 mg, 조물질)을 황색 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 335.3.
* 11. 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
Figure pat00151
5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 tert-부틸 8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (실시예 2)의 합성과 유사했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH4HCO3를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (120 mg, 수율: 42%). ESI-MS (M+H) +: 487.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.51-7.30 (m, 3H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.10-1.43 (m, 6H), 1.54 (s, 9H).
실시예 34. (R)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 34)
1. (R,Z)-5-((1-페닐에틸)이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올의 합성
Figure pat00153
150 mL 톨루엔 중 2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (Herdman C.A. 등, Structural interrogation of benzosuberen-based inhibitors of tubulin polymerization, Bioorganic & Medical Chemistry, 23(24), 7497-7520, 2015) (10 g, 57 mmol), (R)-(+)-α-메틸벤질아민 (9.0 g, 74 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 (0.48g, 2.84 mmol)의 슬러리 혼합물을 환류에서 틴 스탁 장치로 가열했다. 16시간 후, 틴 스탁 장치를 제거하고 환류를 ~80mL 톨루엔의 증류까지 계속하고, 그 동안 고체는 결정화되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 2시간 동안 유지하고, 그 다음 여과시켜 (R,Z)-5-((1-페닐에틸)이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올을 황갈색 고체로서 얻었다 (건조 후 - 13.5 g, 수율: 85%). 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다.
2. (R)-5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올 아세테이트의 합성
10:1 EtOAc/MeOH (148 mL) 중 (R,Z)-5-((1-페닐에틸)이미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올 (13.5 g, 48 mmol)의 슬러리을 -5 ℃로 냉각시켰다. 고체 NaBH4 (5.45 g, 144 mmol)을 나누어서 첨가하고, 그 동안 온도를 5 ℃ 미만으로 유지했다. 혼합물을 -5 ℃에서 40분 동안 교반했다. 1시간 후, 물 (135 mL)을 첨가하고, 이어서 pH ~6까지 5N HCl를 첨가했다. 층을 분리하고, 수성층을 135 mL EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 염수 (100 mL)로 세정하고 (Na2SO4) 상에서 건조시키고 여과시켜 (R)-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올의 용액을 얻었고, 이것을 이월시켰다.
EtOAc (~185 mL) 중 (R)-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올 (48 mmol)의 용액에 아세트산 (5.8 g, 96 mmol)을 첨가했다. 용액을 그 다음 농축시키고 이월시켰다.
MeOH (200mL)을 첨가하고, 이어서 10% Pd/C (1.4g, 10% wt%)을 첨가했다. 혼합물을 H2 (50 psi)의 분위기 하에서 55 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축했다. 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)을 첨가하고, 이어서 석유 에테르 (100 mL)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과했다. 50 ℃에서 건조시킨 후, (R)-5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올 아세테이트를 단리된 (9.9 g, 수율: 87% for three 단계.
3. tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
Figure pat00155
디옥산 (50 mL) 중 (R)-5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-올 아세테이트 (9.9 g, 42 mmol)의 용액에 수성 NaHCO3 (1N, 100 mL, 100 mmol) 이어서 Boc2O (13.7　g, 63 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반했다. EtOAc (150 mL)을 첨가하고 층을 분리했다. 수성층을 EtOAc (150 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. MTBE (150 mL)을 첨가하고, 이어서 석유 에테르 (150 mL)를 첨가했다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트를 백색 고체로서 얻었다 (7.8 g, 수율: 67%, ee: 98.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.06 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 2.65 (br s, 2H), 1.99-1.64 (m, 4H), 1.48-1.25 (m, 11H).
4. (R)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (1.0 g, 3.6 mmol) 및 피리딘 (570 mg, 7.2 mmol)의 용액에 Tf2O (1.5 g, 5.4 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 aq. NaHSO4 (0.5 N, 20 mL)로 세정하여 수층을 pH = 5-6로 조정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 410.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
5. tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트
Figure pat00157
tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-카복실레이트 (실시예 2, 단계 11)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (420 mg, 수율: 68%). ESI-MS (M+H) +: 435.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41-8.37 (m, 1H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 5H), 1.28-1.24 (m, 9H).
6. (R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
(R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 2, 단계 12에 기재됨)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 335.2.
7. 에틸 (Z)-2-아미노-2-(((1-메틸사이클로프로판-1-카보닐)옥시)이미노)아세테이트의 합성
DCM (50 mL) 중 1-메틸사이클로프로판-1-카복실산 (2 g, 20 mmol)의 용액에 (COCl)2 (5 g, 40 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 농축시켜 중간체 아실 염화물을 얻었다. DCM (20 mL) 중 에틸 (Z)-2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (2.6 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (6 g, 60 mmol)의 용액에 DCM (20 mL) 중 중간체 아실 염화물의 용액을 첨가했다. 반응을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 에틸 (Z)-2-아미노-2-(((1-메틸사이클로프로판-1-카보닐)옥시)이미노)아세테이트를 백색 고체로서 얻었다 (3.0 g, 수율: 63%). ESI-MS (M+H) +: 215.1.
8. 에틸 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트의 합성
AcOH (20 mL) 중 에틸 (Z)-2-아미노-2-(((1-메틸사이클로프로판-1-카보닐)옥시)이미노)아세테이트 (3.0 g, 14 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액 (3 x 10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (석유 에테르: EtOAc =10:1)로 정제하여 에틸 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 52%). ESI-MS (M+H) +: 197.1.
9. 칼륨 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트의 합성
에틸 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 KOH (308 mg, 5.5 mmol)을 EtOH/H2O (4:1, 20 mL)에 용해시켰다. 반응을 rt에서 12시간 동안 교반하고 그 다음 농축시켜 칼륨 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 수율: 95%). ESI-MS (M+H) +: 169.1.
10. N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (I-IM_6)의 합성
DCM (5 mL) 중 칼륨 5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실레이트 (123 mg, 0.6 mmol), DIPEA (232 mg, 0.75 mmol) 및 HATU (342 mg, 0.9 mmol)의 용액에 (R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (150 mg, 0.50 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 물 (60 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (80 mLx2)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 (R)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 백색 고체로서 얻었다 (60 mg, 수율: 30%). ESI-MS (M+H) +: 485.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 5H), 1.64 (s, 3H), 1.54-1.45 (m, 3H), 1.21-1.18 (m, 2H).
실시예 35. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 35)
1. tert-부틸 (R)-(2-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
Figure pat00164
tert-부틸 (R)-(2-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 12)의 합성과 유사했다. 조물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc = 1/50)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (350 mg, 수율: 44%). ESI-MS (M+H) +: 373.2.
2. tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트의 합성
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-(2-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (400 mg, 1.1 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (210 mg, 2.1 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol), SPhos (45 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3 (680 mg, 2.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 100 ℃로 가열시키고 농축했다. 조물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/EtOAc=1/50)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (330 mg, 수율: 71%)을 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 434.2.
3. (R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민
(R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 1, 단계 13)의 합성과 유사했다. 조 생성물 (R)-4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득했다 (200 mg, 수율: 79%). ESI-MS (M+H) +: 334.2.
4. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (I-IM_65)의 합성
(R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드(실시예 34, 단계 10에 기재됨)의 합성과 유사했다. 혼합물을 prep-HPLC (이동상으로서 0.05% NH3.H2O를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (100 mg, 수율: 88%). ESI-MS (M+H) +: 486.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.16 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.22-6.18 (m, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
*실시예 36. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 36a)
1. (R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성
(R)-1-(tert-부틸)-N-(8-(2-클로로피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 (R)-5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 9, 단계 4)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 427.2.
2. (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 36a) 및 (S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 36b)의 합성
3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 {2-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)-피리미딘-4-일]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-5-일}-아미드 (76 mg)에 대해 SFC 분리 (IA 2 x (2 x 15 cm), 30% 에탄올/CO2, 100 bar, 70 mL/min, 220 nm, inj vol.: 1 mL, 5 mg/mL, 에탄올)를 거치고 43 mg의 피크-1 (화학적 순도 99%, ee >99%) 및 36 mg의 피크-2 (화학적 순도 99%, ee >99%)을 얻었다.
피크 1은 (R)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드로서 배정된다: LCMS: Rt 1.23 min, m/z 487.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 11.80 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96 - 3.24 (m, 2H), 1.74 - 2.25 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.28 - 1.43 (m, 1H).
피크 2는 (S)-5-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드로서 배정된다: LCMS: Rt 1.23 min, m/z 487.00. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 12.05 Hz, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.93 - 3.21 (m, 2H), 1.78 - 2.23 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.31 (s, 1H).
실시예 37. 3-( tert -부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5 H -벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드 (화합물 37)
N,N-디메틸포름아미드 (2.3 mL) 중 3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산 (1.00 mg, 0.60 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (273 mg, 0.72 mmol) 및 4-(5-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (200 mg, 0.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 첨가했다. 반응을 rt에서 밤새 교반하고 MeOH로 켄칭했다. 워크업 후, prep HPLC로 3-(tert-부틸)-N-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미드를 고체로서 얻었다 (186 mg; 수율: 64%). LCMS: Rt 1.38 min.; m/z 487.1; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29 (br. s., 1H), 7.97 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.43 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.87 - 3.18 (m, 2H), 1.70 - 2.29 (m, 5H), 1.45 (s, 10H).
실시예 38: 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 38)
1. 메틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트의 합성
Figure pat00173
DMF (20 mL) 중 3-브로모페놀 (3.44 g, 20.0 mmol) 및 메틸 4-브로모부타노에이트 (4.32 g, 24.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.52 g, 40.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 0.5시간 동안 교반하고 그 다음 90 ℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열했다. EtOAc (200 mL)로 희석한 후, 혼합물을 물 (3 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (석유/EtOAc = 10:1)로 정제하여 메틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트를 백색 액체로서 얻었다 (5.2 g, 수율: 96%). ESI-MS (M+H) +: 273.1.
2. 4-(3-브로모페녹시)부탄산의 합성
MeOH (40 mL) 및 H2O (40 mL) 중 메틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 (4.9 g, 19 mmol)의 용액에 NaOH (2.3 g, 57 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 HCl (1 N)로 pH = 3으로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 4-(3-브로모페녹시)부탄산 (4.8 g, 수율: 98%)를 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. ESI-MS (M+H)+: 259.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H).
3. 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온의 합성
Figure pat00175
DCM (35 mL) 중 4-(3-브로모페녹시)부탄산 (1.82 g, 7.04 mmol)의 용액에 SOCl2 (1.67 g, 14 mmol) 및 DMF (cat.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하고, 진공에서 2시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 DCM (35 mL)에 용해시키고 빙욕으로 냉각시켰다. AlCl3 (1.02 g, 80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃ - rt에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 con. HCl (10 mL)에 부었고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 농축 후 감압 하에서, 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온을 백색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 71%). ESI-MS (M+H)+: 241.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H).
4. 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-아민의 합성
i-PrOH (50 mL), NH4OAc (7.63 g, 100 mmol) 및 NaBH3CN (3.15 g, 50 mol) 중 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (1.2 g, 5.0 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 NaOH (1 N)로 pH > 12로 염기성화했다. 혼합물을 DCM (250 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-아민을 백색 고체 (900 mg, 수율: 75%)로서 수득했다. ESI-MS (M+H -NH3) +: 225.1.
5. N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
DMF (20 mL) 중 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-아민 (500 mg, 2.23 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 칼륨 5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (557 mg, 2.68 mmol, 1.2 eq), HATU (1.3 g, 3.35 mmol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (863 mg, 6.69 mmol, 3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 물 (50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세정했다. 유기층을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전식 증발기를 통해 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이동상으로서 0.05% NH3.H2O를 갖는 CH3CN/H2O)로 정제하여 N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (210 mg, 수율: 30%)을 누르스름한 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 394.1.
6. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 제조
Figure pat00178
건조 1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (393 mg, 1.00 mmol) 및 PinB-BPin (263 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에, KOAc (196 mg, 2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (81 mg, 0.1 mmol)을 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N2 하에서. 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (209 mg, 1.0 mmol), K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) 및 H2O (2.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 정제된 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (50 mg, 수율: 21%). ESI-MS (M+H) +: 489.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
실시예 39. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 39)의 합성
1. N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 합성
Figure pat00180
N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 tert-부틸 (R)-8-브로모-5-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-2-카복실레이트 (실시예 2, 방법 2, 단계 2)의 합성과 유사했다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (PE : EtOAc = 3 : 1)로 정제하여 N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (610 mg, 수율: 85%)을 누르스름한 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 394.1.
2. 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 제조
Figure pat00181
건조 1,4-디옥산 (3 mL) 중 N-(8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (135 mg, 0.34 mmol) 및 PinB-BPin (96 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에, KOAc (68 mg, 0.69 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (24 mg, 0.03 mmol)을 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 (71 mg, 0.34 mmol), K2CO3 (95 mg, 0.69 mmol) 및 H2O (0.8 mL)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N2 하에서 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(8-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b]옥세핀-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (77 mg, 수율: 46%). ESI-MS (M+H) +: 489.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
실시예 40. 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 40)
1. 3-클로로사이클로헵트-2-엔-1-온의 합성
DCM (500 mL) 중 사이클로헵탄-1,3-디온 (20.0 g, 0.16 mol) 및 DMF (11.6 g, 0.16 mol)의 용액에 옥살릴 염화물 (24.4 g, 0.19 mol)을 0 ℃에서 적가했다. 0 ℃ 에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (3 x 500 mL)로 세정했다. 수성상을 그 다음 디에틸 에테르 (4 x 300 mL)로 추출했다. 조합된 DCM 및 디에틸 에테르 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 3-클로로사이클로헵트-2-엔-1-온 (조물질 22.8 g, 다음 단계에 사용됨)을 갈색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 145.1.
2. 2-시아노-2-(3-옥소사이클로헵트-1-엔-1-일)아세트아미드
DMF (300 mL) 중 2-시아노아세트아미드 (26.9 g, 0.32 mol)의 용액에 NaH (광유 중 60 퍼센트, 14.1 g, 0.35 mol)을 한번에 0 ℃에서 첨가했다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF (100 mL) 중 3-클로로사이클로헵트-2-엔-1-온 (22.8 g, 0.16 mol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 DMF을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 물 (350 mL)에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL)로 세정하고, 3.0 N 수성 HCl로 pH 2-3으로 조정하고 10% MeOH/DCM (6 x 300 mL)로 추출했다. 후자 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 4:1)로 정제하여 2-시아노-2-(3-옥소사이클로헵트-1-엔-1-일)아세트아미드를 황색 오일로서 얻었다 (22.0 g, 수율: 73%, 2개의 단계로). ESI-MS (M+H) +: 193.1.
3. 3,9-디옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보니트릴의 합성
DMF (150 mL) 중 2-시아노-2-(3-옥소사이클로헵트-1-엔-1-일)아세트아미드 (22.0 g, 0.11 mol)의 용액에 DMF-DMA (22.8 mL, 0.17 mol)을 0.5시간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 수득한 갈색 오일을 수성 NaOH (1.0 N, 200 mL)에 용해시키고, 클로로포름 (5 x 150 mL)로 세정하고 HCl (6.0 N)로 0 ℃에서 pH 2-3으로 느리게 산성화했다. 갈색 고체, 3,9-디옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보니트릴 (17.0 g, 수율: 74%)을, 여과로 수집하고 진공에서 건조시켰다. ESI-MS (M+H) +: 203.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H).
4. 5,6,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-3,9-디온의 합성
50 퍼센트 농축 황산 (100 mL) 중 3,9-디옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-4-카보니트릴 (17.0 g, 0.084 mol)의 용액을 140 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 50 퍼센트 수산화나트륨으로 0 ℃에서 pH 7-8로 느리게 중화했다. 물을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 따뜻한 클로로포름에 용해시키고 불용성 고체를 여과로 제거했다. 여과물을 농축시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 5,6,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-3,9-디온을 황색 고체로서 얻었다 (9.5 g, 수율: 63%). ESI-MS (M+H) +: 178.1.
5. 9-아미노-2,5,6,7,8,9-헥사하이드로-3H-사이클로헵타[c]피리딘-3-온의 합성
i-PrOH (150 mL) 중 5,6,7,8-테트라하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-3,9-디온 (7.0 g, 39.5 mmol), NH4OAc (60.8 g, 790.0 mmol), 및 NaBH3CN (7.4 g, 118.5 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 80 ℃로 가열시키고 rt로 냉각시켰다. 용액을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 179.2.
6. tert-부틸 (3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
이전의 용액에 NaHCO3 (aq, 50 mL), THF (50 mL) 및 Boc2O (17.2 g, 79.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 6시간 동안 교반했다. 농축하고 물 (100 mL)로 희석한 후, 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (6.2 g, 수율: 56%, 2개의 단계로). ESI-MS (M+H) +: 279.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.35 (m, 2H).
7. 9-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트의 합성
DCM (150 mL) 중 tert-부틸 (3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (6.2 g, 22.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.8 g, 66.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Tf2O (9.4 g, 33.5 mmol)을 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용액을 물 (150 mL)로 희석하고, DCM (2 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 9-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트를 황색 고체로서 얻었다 (5.7 g, Y: 63%). ESI-MS (M+H) +: 411.1.
8. tert-부틸 (3-(1-에톡시비닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
Figure pat00190
50 mL DMF 중 9-((tert-부톡시카보닐)아미노)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (2.4 g, 5.85 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (4.3 g, 11.7 mmol), 트리에틸아민 (1.8 g, 17.6 mmol), Pd(OAc)2 (131 mg, 0.58 mmol) 및 dppp (903 mg, 2.34 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 물 (3 x 100 mL)로 세정했다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-(1-에톡시비닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 333.2.
9. 1-(9-아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-3-일)에탄-1-온의 합성
THF (30 mL) 중 tert-부틸 (3-(1-에톡시비닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 HCl (1 mL, 6.0 mmol)을 적가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. ESI-MS (M+H) +: 205.1.
10. tert-부틸 (3-아세틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
tert-부틸 (3-아세틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 (3-옥소-3,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (실시예 40, 단계 6)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (석유 에테르/EtOAc = 4:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-아세틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (550 mg, 수율: 60%, 2개의 단계로). ESI-MS (M+H) +: 305.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.99-4.97 (m, 2H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
11. tert-부틸 (3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
DMF-DMA (10 mL) 중 tert-부틸 (3-아세틸-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (550 mg, 1.8 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 농축 후, 조 생성물을 역상 HPLC (물 중 CH3CN/0.05% NH3.H2O)로 정제하여 tert-부틸 (3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (380 mg, 수율: 61%)을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 360.2.
12. 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 하이드로클로라이드의 합성
Figure pat00194
디옥산 (10 mL) 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (500 mg, 5 mmol, 1.0 eq)의 용액에 시안아미드 (273 g, 6.5 mmol, 1.3 eq) 및 농축 HCl (1 mL)을 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 MeOH 및 Et2O의 보조-용매로부터 재결정화했다. 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 하이드로클로라이드 (600 mg, 수율: 55%)을 황색 고체로서 수득했다. ESI-MS (M+H)+: 140.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
13. tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
EtOH (10 mL) 중 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 하이드로클로라이드 (588 mg, 4.23 mmol), K2CO3 (1.2 g, 8.46 mmol), 및 트리에틸아민 (855 mg, 8.46 mmol)의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 tert-부틸 (3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (380 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 농축 후, 조 생성물을 역상 HPLC (물 중 CH3CN/0.05% NH3.H2O)로 정제하여 tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (240 mg, 수율: 52%)을 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 436.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.00 (br, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.01-1.82 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 10H).
14. 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민의 합성
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트 (240 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 NaHCO3 (aq)로 염기성화하고 DCM (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 농축시켜 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민을 황색 고체로서 얻었다 (170 mg, Y: 92%, 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용함). ESI-MS (M+H) +: 336.2.
15. 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (I-IM_29)의 합성
DCM (5 mL) 중 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민 (80 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (49 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HATU (182 mg, 0.48 mmol) 및 칼륨 5-(tert-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트 (75 mg, 0.36 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (60 mg, 수율: 51%). ESI-MS (M+H) +: 487.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.52 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 5H), 1.51-1.49 (m, 10H).
실시예 41: (R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (화합물 41)
Figure pat00198
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (216 mg, 0.44 mmol)에 대해 키랄 SFC 분리 (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; 보조-용매: CO2 중 20% 메탄올 + 0.1% DEA (유량: 100g/min); 시스템 배압: 120 bar)를 거쳐서 (R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (93 mg, 수율: 43%)을 백색 고체로서 얻었다. ESI-MS (M+H) +: 488.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: ppm 8.52 (s, 1 H), 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 5.46 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07 (br t, J=4.4 Hz, 2 H), 2.12 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 3 H), 1.44 - 1.57 (m, 10 H).
실시예 42: (R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 42a) & (S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (화합물 42b)
1. 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드 (실시예 40, 단계 15)의 합성과 유사했다. 여과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (55 mg, 수율: 47%). ESI-MS (M+H) +: 487.9. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.52-1.50 (m, 10H).
2. (R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (I-IM_31) & (S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드의 합성 (화합물 42)
Figure pat00201
5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (40 mg, 0.08 mmol)에 대해 키랄 SFC 분리 (CHIRALPAK AS-H 30x250mm, 5um; 보조-용매: CO2 중 30% 메탄올 + 0.1% DEA (유량: 100g/min); 시스템 배압: 120bar)를 거쳐 (R)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (11 mg, 수율: 27%) & (S)-5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (10 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다.
(R): ESI-MS (M+H) +: 488.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.48 (br d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 1.90 - 2.14 (m, 5 H), 1.50 - 1.53 (m, 9 H).
(S): ESI-MS (M+H) +: 488.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.50 - 8.51 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 5.47 (br d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 2 H), 1.91 - 2.16 (m, 5 H), 1.50 - 1.52 (m, 10 H).
실시예 43. 1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드 (화합물 43)
1. tert-부틸 (3-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
Figure pat00203
tert-부틸 (3-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 1-(5-(tert-부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-카복실레이트 (실시예 1, 단계 12)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 3:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-(2-클로로피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (170 mg, 수율: 42%). ESI-MS (M+H) +: 374.2.
2. tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성
Figure pat00204
tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트의 합성은 tert-부틸 (R)-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)카바메이트 (실시예 35, 단계 2)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래프 (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 (3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)카바메이트를 황색 고체로서 얻었다 (140 mg, Y: 71%). ESI-MS (M+H)+: 435.2.
3. 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민의 합성
3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(7-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미드 (실시예 1, 단계 13)의 합성과 유사했다. 조 생성물 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-아민을 황색 고체로서 수득했다 (100 mg, 수율: 94%). ESI-MS (M+H)+: 335.2.
4. 1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성
1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드의 합성은 5-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드(실시예 40, 단계 15)의 합성과 유사했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 1-(tert-부틸)-N-(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[c]피리딘-9-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미드를 황색 고체로서 얻었다 (46 mg, 수율: 32%). ESI-MS (M+H) +: 486.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.53-8.49 (m, 2H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 5H), 1.74 (s, 9H), 1.59-1.50 (m, 1H).
실시예 44-154.
하기 화합물을 실시예 1-43에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 합성했다.
실시예 155. 시험관내 BTK 키나제 검정: BTK-POLYGAT-LS 검정
시험관내 검정에서 BTK의 목적은 IC50의 측정을 통해 BTK에 대한 화합물 효력을 결정하는 것이다. 화합물 억제는 활성 BTK 효소 (Upstate 14-552), ATP, 및 억제제의 존재 하에서 플루오레세인-라벨링된 polyGAT 펩타이드 (Invitrogen PV3611)의 인산화의 양 모니터링 후 측정된다. BTK 키나제 반응은 흑색 96 웰 플레이트 (costar 3694)에서 실시되었다. 전형적인 검정을 위하여, 키나제 완충액 (10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 200 μM Na3PO4, 5 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100, 및 0.2 mg/ml 카세인)내 ATP/펩타이드 마스터 믹스의 24 pL 분취액 (최종 농도; ATP 10 μM, polyGAT 100 nM)은 각 웰에 첨가된다. 다음으로, 100% DMSO 용매내 I pL의 4-배, 40X 화합물 적정액은 첨가되고, 이어서 (0.25 nM의 최종 농도를 가진) 1X 키나제 완충액에서 15 uL의 BTK 효소 믹스가 첨가된다. 검정은 30 분 동안 인큐베이션된 다음 28 pL의 50 mM EDTA 용액으로 중단된다. 키나제 반응의 분취액 (5 uL)은 낮은 용적 백색 384 웰 플레이트 (Coming 3674)로 이전되고, 5 pL의 2X 검출 완충액 (Invitrogen PV3574, 4 nM Tb-PY20 항체를 가짐, Invitrogen PV3552)는 첨가된다. 플레이트는 덮어지고 45 분 동안 실온에서 인큐베이션된다. 분자 장치 M5 (332 nm 여기; 488 nm 방출; 518 nm 플루오레세인 방출)에서 시간 분해 형광 (TRF)는 측정된다. IC50 값은 DMSO 대조군으로부터 결정된 100% 효소 활성 그리고 EDTA 대조군으로부터 0% 활성으로 4 파라미터 적합을 사용하여 계산된다.
표 1은 시험관내 Btk 키나제 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타내고, 여기서 각각의 화합물 번호는 본 명세서에 실시예 1-154에서 제시된 화합물 번호부여에 상응한다. "†"는 10 nM 초과 1000 nM 이하의 IC50을 나타내고; "††"는 1 nM 초과 10 nM 이하의 IC50을 나타내고; "†††"는 1 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
실시예 156. 인간 전혈에서 시험관내 PD 검정
인간 헤파린처리된 정맥 혈액은 Bioreclamation, Inc. 또는 SeraCare Life Sciences로부터 구매되었고 밤새 출하되었다. 전혈은 96-웰 플레이트 속에 분취되었고 DMSO내 테스트 화합물의 연속 희석액으로 또는 약물 없이 DMSO로 "스파이킹되"었다. 모든 웰들에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%이었다. 플레이트는 37°C에서 30 분 동안 인큐베이션되었다. 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 용해 버퍼는 약물-함유 샘플 및 하나의 DMSO-단독 샘플 (+PPi, 고 대조군)에 첨가되었고, 반면에 프로테아제 억제제를 함유하는 세포용해 버퍼는 다른 DMSO-단독 샘플 (-PPi, 저 대조군)에 첨가되었다. 모든 용해된 전혈 샘플은 US20160311802 (이는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음)에 기재된 총 BTK 포착 및 포스포티로신 검출 방법을 거치게 되었다. ECL 값은 Prism에서 그래프화되었고 +PPi 고 및 -PPi 저 대조군에 의해 정의된 최대 및 최소에서 제한을 가진 최적화 곡선은 삽입에 의해 ECL 신호의 50% 억제율을 초래하는 테스트 화합물 농도를 평가하는데 사용되었다.
표 2는 pBTK 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타내고, 여기서 각각의 화합물 번호는 본 명세서에 기재된 실시예 1-154에서 제시된 화합물 번호부여에 상응한다. "†"는 500 nM 초과 10,000 nM 이하의 IC50을 나타내고, "††"는100 nM 초과 500 nM 이하의 IC50을 나타내고; "†††"는 100 nM 이하의 IC50을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <식 (I)>

    식 중:
    고리 A는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 단환형 헤테로아릴이되, 상기 5-원 단환형 헤테로아릴은 하나 이상의 R1로 선택적으로 치환되고,
    Q 1 , Q 2 및 Q 3 은 각각 독립적으로 O, N(R2) 및 CH-R3로부터 선택되되, Q 1 , Q 2 및 Q 3 중 적어도 2개는 CH-R3이고,
    W는 CH 및 N으로부터 선택되고,
    Y는 CH 및 N으로부터 선택되고,
    R 1 은 각 경우에 C1-6알킬 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴은 하나 이상의 R10로 선택적으로 치환되고,
    R 10 은 각 경우에 할로, -CN, C1-6알킬, 및 3- 내지 5-원 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R 2 는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, -CN, -C(O)R2a, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -S(O)2R2a 및 -S(O)2N(R2a)2로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R20으로 선택적으로 치환되고,
    R 2a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R20로 선택적이고 독립적으로 치환되고,
    R 20 은 각 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R20a, -C(O)2R20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)2R20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2R20a, -S(O)N(R20a)2 및 -S(O)2N(R20a)2로부터 독립적으로 선택되고,
    R 20a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R 3 은 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -N(R3a)S(O)2R3a, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2 및 -S(O)2N(R3a)2으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R30로 선택적으로 치환되고,
    R 3a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R30로 선택적이고 독립적으로 치환되고,
    R 30 는 각 경우에 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고,
    R 30a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R 4 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고,
    R 5 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되고,
    R 6 는 H 및 C1-6알킬으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환되거나,
    R 5 및 R 6 은, 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 고리를 형성하되, 상기 고리는 하나 이상의 R 50 으로 선택적으로 치환되고,
    R 50 는 C1-6알킬이고,
    단 화학식 (I)의 화합물은 에 의해 제시되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) Q 1 , Q 2 및 Q 3 은 각각 독립적으로 CH-R3이거나,
    (ii) Q 2 는 N(R2)이고, Q 1 및 Q 3 은 각각 독립적으로 CH-R3이거나,
    (iii) Q 3 는 N(R2)이고, Q 1 및 Q 2 는 각각 독립적으로 CH-R3이거나, 또는
    (iv) Q 1 는 O이고, Q 2 및 Q 3 은 각각 독립적으로 CH-R3인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W는 CH이고,
    Y는 N인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 식 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의해 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    .
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1,2,3-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 1 또는 2개의 R1로 선택적으로 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 하기의 식들 중 하나에 의해 제시되는 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    또는
  7. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 각 경우에 독립적으로 C1-6알킬 또는 C3-5사이클로알킬이되, 상기 C1-6알킬 및 C3-5사이클로알킬은 1 내지 3개의 R10로 선택적으로 치환되고,
    R 10 은 각 경우에 할로, -CN 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R 2 는 H, C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, -C(O)R2a, -C(O)2R2a 및 -S(O)2R2a로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R20으로 선택적으로 치환되고,
    R 2a 는 각 경우에 H, C1-6알킬, C4-6알킬, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C1-6알킬, 4- 내지 6-원 단환형 카보사이클릴, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 각 경우에 하나 이상의 R20으로 선택적이고 독립적으로 치환되고,
    R 20 은 각 경우에 C1-6알킬, C4-6-사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -CN, -N(R20a)2 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고,
    R 20a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 각 경우에 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CHF2, -C(CH3)2CF3, -C(CH3)2CH2F, -C(CH3)2CN, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸 및 3,3-디플루오로사이클로부틸로부터 독립적으로 선택되고,
    R 2 는 H, C1-6알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, -C(O)R2a, -C(O)2R2a 및 -S(O)2R2a로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐은 1 내지 3개의 R20로 선택적으로 치환되고,
    R 2a 는 1개의 R20으로 선택적으로 치환되는 C1-6알킬이고,
    R 20 은 각 경우에 C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 할로, -N(R20a)2 및 -OR20a로부터 독립적으로 선택되고,
    R 20a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 메틸인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R 2 는 -H, -SO2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH2N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH(CH3)OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, 및 으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 은 H, C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴, 할로, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2 및 -SR3a으로부터 선택되되, 상기 C1-6알킬, C4-6사이클로알킬, 및 포화 4- 내지 6-원 단환형 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 R30로 선택적으로 치환되고,
    R 3a 는 각 경우에 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이되, 상기 C1-6알킬은 각 경우에 1개의 R30로 선택적이고 독립적으로 치환되고,
    R 30 은 각 경우에 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R 3 은 H, 할로 및 -OR3a으로부터 선택되고,
    R 3a 는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 는 H, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3알킬이고,
    R 5 는 H, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3알킬이고,
    R 6 는 H, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환되는 C1-3알킬인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 5 및 R 6 은, 이들이 부착된 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 포화 복소환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 1개의 R 50 으로 선택적으로 치환되고,
    R 50 는 C1-3알킬인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 하기 식에 의해 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:


    식 중:
    고리 A는 하기의 식들 중 하나에 의해 제시되고:
    또는
    R 1 은 C1-6알킬이고,
    R 2 는 C1-6알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이되, 상기 C1-6알킬은 1 내지 3개의 R20으로 선택적으로 치환되고,
    R 20 은 각 경우에 대해 독립적으로 할로 또는 -OR20a이고,
    R 20a 는 H 또는 C1-3알킬이고,
    R 3 은 H이고,
    R 5 는 H 또는 C1-3알킬이다.
  15. 제14항에 있어서,
    R 1 은 tert-부틸이고,
    R 2 는 -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 또는 -CH2C(CH3)OH이고,
    R 3 은 H이고,
    R 5 는 메틸 또는 이소프로필인
    화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 대상체에서 브루톤 티로신 키나제의 억제에 반응하는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 장애는 자가면역 장애 또는 다발성 경화증인 약제학적 조성물.
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