MD3340966T2 - Compoziții de insulină cu acțiune rapidă - Google Patents
Compoziții de insulină cu acțiune rapidă Download PDFInfo
- Publication number
- MD3340966T2 MD3340966T2 MDE20180654T MDE20180654T MD3340966T2 MD 3340966 T2 MD3340966 T2 MD 3340966T2 MD E20180654 T MDE20180654 T MD E20180654T MD E20180654 T MDE20180654 T MD E20180654T MD 3340966 T2 MD3340966 T2 MD 3340966T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- concentration
- insulin
- pharmaceutical composition
- approximately
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 202
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 title description 4
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 title description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 250
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims abstract description 107
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 104
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 120
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 120
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 119
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 117
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 116
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 96
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-methyl-PhOH Natural products CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 92
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 84
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 71
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 45
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 38
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 45
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 abstract description 20
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 abstract description 16
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 abstract description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 45
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 32
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 23
- 230000009471 action Effects 0.000 description 22
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 15
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 12
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 10
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940118867 remodulin Drugs 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- -1 citrate compound Chemical class 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 7
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101500025353 Homo sapiens Insulin A chain Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 229940014025 tyvaso Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- GCDLPNRHPWBKJJ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GCDLPNRHPWBKJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN MKIAPEZXQDILRR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K potassium citrate monohydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PJAHUDTUZRZBKM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CN)C1=CC=C(O)C=C1 FAAHJOLJYDXKKU-ZHDGNLTBSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMVQQAHEQVSMF-AULARHRYSA-N 3-[(3s,5s,8r,9s,10r,13r,14s,17r)-3,14-dihydroxy-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound C1([C@H]2CC[C@]3(O)[C@H]4[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@@H]5CC4)CO)CC[C@@]32C)=CC(=O)OC1 CDMVQQAHEQVSMF-AULARHRYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N Endothion Chemical compound COC1=COC(CSP(=O)(OC)OC)=CC1=O YCAGGFXSFQFVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 101500025354 Homo sapiens Insulin B chain Proteins 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- RGMLUHANLDVMPB-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N RGMLUHANLDVMPB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CLEGSEJVGBYZBJ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012436 analytical size exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUTUEIGSOWBJO-UHFFFAOYSA-N dizinc oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zn+2].[Zn+2] WSUTUEIGSOWBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000006197 inhalational dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050931 potassium citrate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia este o compoziţie farmaceutică de insulină umană sau analog de insulină care include citrat, treprostinil şi agenţi de stabilizare, care are acţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică mai rapidă de cât a formulărilor comerciale de produse de analogi de insulină existente şi care este stabilă pentru uz comercial.
Description
Prezenta invenţie este o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în tratamentul diabetului pentru a contracara variaţiile postprandiale ale glucozei din sânge şi pentru tratamentul acut al hiperglicemiei. Compoziţia, care cuprinde o insulină, citrat, treprostinil, zinc, un conservant şi unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare selectaţi dintre compuşi care conţin magneziu şi clorură de sodiu, are o absorbţie mai rapidă a insulinei din situsurile de injecţie decât compoziţiile de insulină existente comercial şi este stabilă pentru utilizare comercială. Compoziţia este utilă pentru asigurarea activităţii insulinei în timpul mesei, pentru utilizare în perfuzia subcutanată continuă a insulinei (CSII) sau ca un tratament acut pentru hiperglicemie când insulina este necesară.
Profilul de acţiune în timp al insulinei este important pentru controlarea nivelurilor de glucoză postprandială în sânge. La indivizii sănătoşi, pancreasul secretă un vârf de insulină ca răspuns la alimentele absorbite, care conduce la creşterea nivelurilor de insulină plasmatică în câteva minute. La indivizii cu diabet de tip 1 şi la anumiţi indivizi cu diabet de tip 2, insulina trebuie să fie administrată; totuşi, insulina administrată intră încet în sânge din spaţiul subcutanat. Eliberarea întârziată a insulinei şi debutul acţiunii care este prea lent la începutul unei mese conduce la hiperglicemie în timpul, sau imediat după masă. O durată prelungită de acţiune din spaţiul subcutanat conduce la insulină excesivă între mese care poate cauza hipoglicemie postprandială.
Au existat eforturi anterioare pentru a accelera acţiunea în timp a produselor cu insulină. Eforturile timpurii de a dezvolta astfel de produse au inclus dezvoltarea de noi analogi de insulină care acţionează rapid, cum ar fi insulina lispro (HUMALOG®), insulina aspart (NOVOLOG®), şi insulina glulizină (APIDRA®). Insulina lispro şi insulina aspart obţin acţiune rapidă prin modificări în secvenţele de aminoacizi din insulina umană care slăbesc interfaţa dimer-dimer şi alterează stabilitatea hexamerică sub condiţii subcutanate. Insulina glulizină include de asemenea modificări în secvenţele catenelor de aminoacizi din insulina umană; totuşi, formulării sale comerciale îi lipseşte zincul şi nu formează hexameri stabilizatori. Un alt analog de insulină declarat că acţionează rapid, dar care este încă în dezvoltare, Fluorolog, include un singur atom de fluor ataşat la reziduul Phe la poziţie 24 a catenei B de insulină.
Analogii de insulină care acţionează rapid, insulina lispro, aspart şi glulizină au devenit disponibili în anii 1990 şi la începutul anilor 2000. Chiar cu aşa numiţii analogi de insulină care acţionează rapid, totuşi, nivelul maxim al insulinei plasmatice nu este atins până la 50-90 minute după o injecţie subcutanată. Aceasta este mai încet decât eliberarea insulinei endogene dintr-un pancreas care funcţionează normal şi nu se potriveşte întotdeauna cu profilele de absorbţie ale glucozei.
O altă cale pentru a obţine acţiunea rapidă care a fost explorată este utilizarea de ingrediente sau excipienţi care îmbunătăţesc profilul de acţiune în timp al insulinei când sunt furnizaţi în combinaţie cu insulina. De exemplu, U.S. 8.324.157 declară că un debut mai rapid de acţiune comparativ cu terapiile cu insulină existente poate fi obţinut prin adăugarea unui compus nicotinic, cum ar fi nicotinamidă, şi aminoacidul arginină, şi opţional acid glutamic. US2013/0231281 divulgă compoziţii cuprinzând o insulină şi o oligozaharidă, fie singure sau fie în combinaţie cu un compus polianionic şi declară că astfel de compoziţii acţionează rapid. US2014/0113856 divulgă compoziţii conţinând insulină în combinaţie cu un chelator de zinc, cum ar fi acidul etilendiaminotetraacetic (EDTA), un alt excipient descris în publicaţie ca agent de „dizolvare/stabilizare», cum ar fi acidul citric sau citratul de sodiu, şi un compus care conţine magneziu, şi declară că astfel de compoziţii au rate de absorbţie mai rapide şi scăderi faţă de concentraţiile de vârf. US2015/0065423 descrie compoziţii care cuprind o peptidă şi un agent vasodilatator, divulgă liste de agenţi vasodilatatori din trei categorii diferite, şi furnizează date despre compoziţiile care conţin insulină lispro şi nitroglicerină şi declară că astfel de formulări acţionează rapid.
WO2015/120457 divulgă formulări care conţin insulină în combinaţie cu un chelator de zinc cum ar fi acidul etilendiamină-tetraacetic (EDTA), un agent de dizolvare/stabilizare cum ar fi acidul citric, o sare de magneziu, un compus de zinc şi, opţional, excipienţi suplimentari.
În ciuda acestora şi altor eforturi, rămâne o necesitate pentru compoziţii cu insulină care să aibă o absorbţie mai rapidă a insulinei în sânge de la locul injecţiei, un debut şi/sau decalare mai rapide de acţiune decât produsele cu insulină existente, şi stabilitate chimică şi fizică în timpul condiţiilor de depozitare şi utilizare. Prezenta invenţie caută să furnizeze compoziţii care îndeplinesc una sau mai multe dintre aceste necesităţi.
S-a descoperit în mod surprinzător că compoziţiile care conţin anumite concentraţii atât de citrat cât şi de treprostinil au un profil de acţiune în timp mai rapid decât compoziţiiile cu insulină existente disponibile comercial, şi că stabilitatea chimică şi fizică a compoziţiilor care conţin acele concentraţii atât de citrat cât şi de treprostinil poate fi menţinută, fără a elimina îmbunătăţirile acţiunii în timp, prin includerea în compoziţii a zincului şi a unuia sau mai multor agenţi suplimentari pentru stabilizare cum ar fi un surfactant, clorură de magneziu sau clorură de sodiu.
Corespunzător, prezenta invenţie furnizează compoziţii farmaceutice cuprinzând: o insulină; citrat, într-o concentraţie de la 5 până la 25 mM; treprostinil, într-o concentraţie de la 0,04 până la 20 µg/mL; zinc, într-o concentraţie suficientă pentru a furniza cel puţin 2 ioni de zinc la şase molecule de insulină; un conservant; şi unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare selectaţi dintre compuşi care conţin magneziu şi clorură de sodiu; şi având un pH de 7,0 până la 7,8 la temperatura camerei.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde insulină lispro, într-o concentraţie de la aproximativ 100 până la aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 mM; treprostinil, într-o concentraţie de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 1 mM; m-cresol, într-o concentraţie de la aproximativ 2,5 până la aproximativ 3,8 mg/mL; poloxamer 188, într-o concentraţie de la aproximativ 0,03 până la aproximativ 0,12 m/v; clorură de magneziu, într-o concentraţie conducând la un raport molar dintre clorura de magneziu şi citrat de aproximativ 1:3; glicerol, într-o concentraţie de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 mg/mL; şi are un pH de la aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,8 la temperatura camerei.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; poloxamer 188, într-o concentraţie de aproximativ 0,09% m/v; clorură de magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 1,61 mg/mL; şi are un pH de aproximativ 7,4.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; poloxamer 188, într-o concentraţie de aproximativ 0,06 până la 0,12% m/v; clorură de magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 1,61 mg/mL; şi are un pH de aproximativ 7,4.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde insulină lispro, într-o concentraţie de la aproximativ 100 până la aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 mM; treprostinil, într-o concentraţie de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2 µg/mL; şi zinc, într-o concentraţie de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 2 mM
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde insulină lispro, într-o concentraţie de la aproximativ 100 până la aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 mM; treprostinil, într-o concentraţie de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 2 mM; şi magneziu, într-o concentraţie conducând la un raport molar dintre magneziu şi citrat de aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:5.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; şi magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL: zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; şi glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM; şi are un pH de aproximativ 7,4
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL: zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM; magneziu, într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM; şi are un pH de aproximativ 7,4.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL; citrat, într-o concentraţie de 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,3 mM; fosfat, într-o concentraţie de aproximativ 7mM; glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 16 mg/mL la pH 7,4.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; şi zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,7 până la aproximativ 1,7 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; şi magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; şi magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; şi glicerol într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; glicerol într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,7 până la aproximativ 1,7 mM; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; şi m-cresol într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; glicerol într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM; glicerol într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde: insulină lispro, într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL; citrat, într-o concentraţie de aproximativ 15 mM; treprostinil, într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; zinc, într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM; magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 mM; glicerol într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL; şi o concentraţie totală de clorură de aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM; şi m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL.
În plus, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în terapie. Mai special, prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică pentru utilizare în tratamentul diabetului. De asemenea divulgată, dar nerevendicată, este utilizarea unei compoziţii farmaceutice în fabricarea unui medicament pentru tratamentul diabetului.
În plus, prezenta invenţie furnizează un articol de fabricare cuprinzând o compoziţie farmaceutică, în care articolul de fabricare este o fiolă multifuncţională, un cartuş, un injector stilou reutilizabil, un dispozitiv stilou de unică folosinţă, un dispozitiv pompă pentru terapia cu perfuzie de insulină subcutanată continuă sau un sistem de închidere al recipientului pentru utilizare într-un dispozitiv pompă pentru terapia cu perfuzie de insulină subcutanată continuă.
Când s-a utilizat aici, termenul „compoziţie» s-a referit la o combinaţie de insulină şi celelalte ingrediente sau excipienţi în care insulina şi alte ingrediente sau excipienţi sunt într-o singură formulare combinată, de obicei o formulare apoasă.
Când s-a utilizat aici, „insulina» a însemnat insulină umană sau o variantă structurală care acţionează rapid, muteina, sau un analog de insulină umană care are activitate funcţională, dar cu debut mai rapid de acţiune decât insulina umană. Analogi particulari care acţionează rapid de insulină umană sunt insulina lispro, insulina aspart, şi insulina glulizină. Insulina pentru produsele comerciale poate fi produsă utilizând metode de ADN recombinant sau prin sinteză chimică. Metodele recombinante sunt bine cunoscute şi sunt puternic preferate. O moleculă de insulină umană (CAS nr. 11061-68-0) constă din două catene de aminoacizi, A şi B, ale căror secvenţe sunt bine cunoscute.
Catena A de insulină umană are următoarea secvenţă de aminoacizi: Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn (SEQ ID NO: 1).
Catena B de insulină umană are următoarea secvenţă de aminoacizi: Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr (SEQ ID NO: 2).
Catenele sunt îmbinate prin două legături disulfură: CysA7-CysB7 şi CysA20-CysB19. Catena A are o legătură disulfură intracatenară la CysA6-CysA11. Insulina umană are formula empirică C257H383N55O77S6 şi o masă moleculară de 5808.
Insulina lispro, substanţa medicamentoasă din HUMALOG®, este identică cu insulina umană în termeni ai secvenţei sale primare de aminoacizi cu excepţia unei inversiuni a secvenţei naturale prolină-lizină pe catena B la poziţiile 28 şi 29 (28B-L-lizină-29B-L-prolină insulină umană). S-a arătat că insulina lispro (CAS nr. 133107-64-9) este echipotentă cu insulina umană pe o bază molară, dar efectul său după injecţia subcutanată este mai rapid şi de mai scurtă durată decât cel al insulinei umane solubile injectate. HUMALOG® conţine m-cresol ca conservant şi un agent de stabilizare, un modificator de tonicitate (glicerol), un agent de tamponare (fosfat de sodiu dibazic), un stabilizator (oxid de zinc) şi ajustarea pH-ului pentru vehicul.
O moleculă de insulină lispro constă din catena A de insulină umană (SEQ ID nr. 1) reticulată cu catena B de insulină lispro, a cărei secvenţă de aminoacizi este dată de SEQ ID NO:3, de mai jos: Phe Val Asn Gin His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr (SEQ ID NO: 3).
Formula chimică a insulinei lispro este C257H383N65O77S6 şi masa sa moleculară este aproximativ 5808. O unitate de insulină lispro este echivalentă cu până la 0,0347 mg insulină lispro.
Insulina aspart (CAS nr. L16094-23-6), substanţa medicamentoasă din NOVOLOG®, este un alt analog de insulină cu debut rapid. Structura sa constă din catena A de insulină umană (SEQ ID NO: 1) şi o catenă B în care Pro la B28 este înlocuit cu Asp (insulină umană Pro-B28-Asp), cum s-a reflectat în următoarea secvenţă de aminoacizi: Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr (SEQ ID NO: 4).
Insulina aspart (28B acid aspartic-insulină umană) are formula empirică C256H381N65O79S6 şi o masă moleculară de aproximativ 5826. O unitate de insulină aspart corespunde până la 6 nmol, corespunzând cu 0,035 mg insulină aspart anhidră fără sare.
Insulina glulizină (CAS nr. 207748-29-6), substanţa medicamentoasă din APIDRA®, este încă un alt analog de insulină cu debut rapid. O moleculă de insulină glulizină constă din catena A de insulină umană (SEQ ID NO: 1) şi o catenă B modificată (Asn-B3-Lys, Lys-B29-Glu) comparativ cu insulina umană, cum s-a reflectat în următoarea secvenţă de aminoacizi: Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr (SEQ ID NO: 5).
Insulina glulizină (3B-lizină-29B-acid glutamic-insulină umană) are formula empirică C258H384N64O78S6 şi o masă moleculară de 5823. O unitate de insulină glulizină corespunde aproximativ până la 0,0349 mg de insulină glulizină.
Următoarea schemă ilustrează secvenţele de aminoacizi şi legături disulfură ale insulinei umane şi ale analogilor de insulină care acţionează rapid care sunt în prezent aprobate pentru utilizare în tratarea variaţiilor glucozei din sânge în timpul mesei:
Catena A de insulină umană
În anumite realizări, compoziţiile prezentei invenţii au concentraţii de insulină de la aproximativ 40 până la aproximativ 500 U/mL. În anumite realizări, compoziţiile prezentei invenţii au concentraţii de insulină de la aproximativ 100 până la aproximativ 500 U/mL. În anumite realizări, compoziţiile prezentei invenţii au concentraţii de insulină de la aproximativ 100 până la aproximativ 300 U/mL. În anumite realizări, compoziţiile prezentei invenţii au concentraţii de insulină de la aproximativ 100 până la aproximativ 200 U/mL. În anumite realizări preferate, compoziţiile cuprind aproximativ 100 U/mL sau aproximativ 200 U/mL.
Într-o realizare, insulina este selectată din grupul constând din insulină umană, sau o variantă structurală care acţionează rapid, muteina, sau un analog de insulină umană, cum ar fi insulina lispro, insulina aspart sau insulina glulizină. Într-o realizare preferată, insulina este insulină lispro.
Îmbunătăţiri în profilul de acţiune în timp al insulinei demonstrate în prezenta invenţie sunt obţinute prin utilizarea anumitor concentraţii specifice de citrat şi treprostinil.
Termenul „citrat» se referă la orice compus care conţine ionul citrat, care are denumirea chimică 2-hidroxipropan-1,2,3-tricarboxilat, formula moleculară C6H5O7 -3, şi masă moleculară de 189. Ionul citrat este pe larg distribuit în plante şi animale şi este o componentă care apare natural a dietei. Este un metabolit comun în metabolismul oxidativ şi o componentă importantă a osului. Un număr de citraţi sunt GRAS (priviţi în general ca siguri) de către Administrarea Alimentelor şi Medicamentelor in S.U.A. pentru utilizare în alimente, incluzând următoarele:
Substanţă GRAS Formula (m.w.) CAS nr. 21 CFR Acid citric C6HsO7(192,12) 77-92-9 184.1033 Citrat de sodiu C6H5Na3O7 (258,07) 68-04-2 184.1751 Monohidrat de citrat de potasiu C6H5O7K3 (324,41) 6100-05-6 184.1625
Diferiţi compuşi care conţin citraţi sunt de asemenea incluşi în produsele medicamentoase parenterale în conformitate cu baza de date de Ingrediente Inactive a Administrării Alimentelor şi Medicamentelor din S.U.A., incluzând de exemplu, acid citric, acid citric monohidrat, acid citric anhidru, citrat de sodiu, citrat de trisodiu anhidru, dihidrat citrat de trisodiu. Compusul citrat particular utilizat în compoziţiile prezentei invenţii poate fi forma acidă sau diferite forme de sare, în special săruri alcaline (de exemplu, de sodiu şi potasiu) şi/sau mono sau dihidraţi ai acestora. Dintre aceştia, citratul de sodiu este preferat.
S-a descoperit că concentraţia de citrat care poate fi utilizată în compoziţii care şi acţionează rapid şi sunt stabile, variază de la aproximativ 5 până la aproximativ 25 mM. Anumite compoziţii au concentraţii de citrat de aproximativ 15, aproximativ 20 sau aproximativ 25 mM. S-a descoperit că concentraţii mai ridicate de citrat pot conduce la îmbunătăţiri mai mari a acţiunii în timp, dar pot conduce de asemenea la pasivităţi mai mari din punct de vedere al stabilităţii. Astfel, compoziţiile cu concentraţii de citrat la capătul superior al intervalului necesită agenţi suplimentari pentru stabilizare pentru a avea stabilitate chimică şi fizică pentru depozitarea şi utilizarea pe termen lung, cum s-a descris mai detaliat mai jos.
Treprostinil este un analog sintetic de prostaciclină, şi are denumirea chimică acid (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-Hexahidro-2-hidroxi-1-[(3S)-3-hidroxioctil]-1H-benz[f]inden-5-il]oxi]acetic (CAS nr. 81846-19-7), masa moleculară de 390,52 şi formula moleculară C23H34O5, Treprostinil este ingredientul activ din produsele medicamentoase comerciale vândute sub numele comerciale Remodulin®, Tyvaso® şi Orenitran™, care sunt indicate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare pentru a diminua simptomele asociate cu efortul fizic (Remodulin®) şi pentru a îmbunătăţi abilitatea de efort fizic (Tyvaso® şi Orenitran™). Tyvaso® şi Orenitran™ sunt, respectiv, forme de dozare prin inhalare şi orale, şi Remodulin® este indicat pentru utilizare subcutanată sau intravenoasă ca perfuzie continuă. Remodulin® este în prezent disponibil în concentraţii de dozaj de 1, 2,5, 5 şi 10 mg/mL, şi fiecare mL conţine 3 mg m-cresol, 6,3 mg citrat de sodiu, fie 5,3 mg (concentraţii de 1, 2,5 şi 5 mg/mL) sau fie 4,0 mg (concentraţie de 10 mg/mL) clorură de sodiu, şi apă pentru injecţie.
La fel ca citratul, treprostinil este inclus pentru a contribui la îmbunătăţirea profilului de acţiune în timp al insulinei. Spre deoasebire de citrat, totuşi, o creştere în concentraţia de treprostinil nu a fost găsită ca având un impact negativ asupra stabilităţii. Din cauza efectelor vasodilatatoare puternice ale treprostinilului, totuşi, concentraţia de treprostinil în compoziţiile prezentei invenţii trebuie să nu fie atât de ridicată încât să cauzeze efecte sistemice nedorite.
Mai mult, cantitatea de insulină, şi astfel volumul compoziţiei, administrată unui subiect dat la un moment dat de timp este titrată pe baza nivelurilor de glucoză în sângele subiectului şi/sau a aportului anticipat de carbohidraţi. Ca rezultat, cantitatea totală de treprostinil furnizată va varia de la injecţie la injecţie. De exemplu, în unele circumstanţe un diabetic poate dori să aibă doar 1 unitate de insulină administrată, care ar fi un volum total de injecţie de doar 10 µL dintr-o compoziţie de 100 U/mL de insulină lispro. Pe de altă parte, dispozitivele de injectare disponibile în prezent asigură doze de până la 80 U într-o singură injecţie al cărei volum total al unei astfel de doze dintr-o compoziţie de 100 U/mL ar fi cu peste un ordin de mărime mai ridicat decât cel al 1 doze unitare, şi unii pacienţi cu diabet de tip 2 pot necesita o doză de mai mult de 100 unităţi de insulină, necesitând uzual mai mult de o injecţie.
Astfel, în compoziţiile în care insulina şi treprostinilul sunt ambele prezente într-o singură formulare combinată, concentraţia de treprostinil trebuie să fie suficientă pentru a contribui la îmbunătăţirea acţiunii în timp, chiar când este necesară o doză relativ mică de insulină, dar care nu trebuie să fie atât de ridicată pentru a cauza efecte sistemice nedorite ca atunci când este necesară o doză relativ mare de insulină. Compoziţia cuprinde treprostinil într-o concentraţie de la 0,04 până la 20 µg/mL. În anumite realizări, compoziţia cuprinde treprostinil într-o concentraţie de la aproximativ 0,04 până la aproximativ 10 µg/mL. O concentraţie preferată de treprostinil în compoziţiile cu insulină care au concentraţii de insulină care variază de la aproximativ 100 până la aproximativ 200 U/mL, este de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2 µg/mL. În anumite realizări, concentraţia de treprostinil este de aproximativ 1 µg/mL.
Cum s-a descris mai sus, în timp ce adăugarea de citrat conduce la îmbunătăţiri ale acţiunii în timp, ea poate contribui de asemenea la pasivităţi mai mari din punct de vedere al stabilităţii. Astfel, compoziţiile prezentei invenţii necesită unul sau mai mulţi agenţi pentru stabilizare peste şi dincolo de cei incluşi în formulările comerciale disponibile în prezent de analogi de insulină care acţionează rapid. Unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare sunt selectaţi dintre compuşi care conţin magneziu şi clorură de sodiu.
Cu privire la zinc, compoziţiile prezentei invenţii trebuie, la un minim, să includă zinc într-o concentraţie care să furnizeze cel puţin suficienţi ioni de zinc pentru moleculele de insulină pentru a forma hexameri stabilizanţi, care au 2 situsuri de legare la zinc specifice, de afinitate ridicată. Vezi, de exemplu, BioMetals 18:295-303 (2005), disponibilă la http://rd.springer.com/articol/10,1007/s10534-005-3685-y. Ionii de zinc încorporaţi în astfel de hexameri de insulină sunt uneori referiţi ca zinc „legat». Astfel, compoziţiile prezentei invenţii trebuie să includă suficient zinc pentru a furniza cel puţin 2 ioni de zinc pe hexamer de insulină. În anumite realizări ale prezentei invenţii care au, de exemplu, concentraţii de insulină de aproximativ 100 U/mL, aproximativ 200 U/mL, aproximativ 300 U/mL sau aproximativ 500 U/mL, concentraţia de zinc minimă necesară pentru a furniza 2 ioni de zinc pe hexamer de insulină ar fi de aproximativ 0,2 mM, de aproximativ 0,4 mM, de aproximativ 0,6 mM sau respectiv de aproximativ 1 mM.
Includerea de zinc în exces - adică, mai mult zinc decât ar fi legat în cele 2 situsuri de legare ale zincului specifice, de afinitate ridicată în hexamerii de insulină descrişi mai sus - poate fi totuşi utilizată pentru a stabiliza suplimentar compoziţia. Un astfel de zinc este referit uneori ca zind „liber» sau „nelegat». Formulările care conţin zinc disponibile în prezent includ între aproximativ 2 şi 4 ioni de zinc pe hexamer de insulină. De exemplu, formulările de 100 U/mL de insulină lispro (HUMALOG®) şi insulină aspart (NOVOLOG®) au aproximativ 3 ioni de zinc pe şase molecule de insulină, ceea ce corespunde cu o concentraţie de aproximativ 0,3 mM. Formularea de 200 U/mL disponibilă în prezent de HUMALOG® are aproximativ 3,5 ioni de zinc pe şase molecule de insulină, ceea ce corespunde cu o concentraţie de zinc de aproximativ 0,7 mM. Formularea de 100 U/mL disponibilă în prezent de insulină umană vândută de Eli Lilly şi Company (HUMULlN® R) conţine aproximativ 2,3 ioni de zinc pe şase molecule de insulină, ceea ce corespunde cu o concentraţie de zinc de aproximativ 0,23 mM.
În anumite compoziţii ale prezentei invenţii, s-a descoperit că includerea zincului liber sau nelegat în exces - adică, zinc care nu este legat la cele 2 situsuri de legare la zinc specifice, de afinitate ridicată din hexamerii de insulină descrişi mai sus - are un efect de stabilizare. S-a descoperit că, compoziţiile care au aproximativ 100 U/mL de insulină lispro şi concentraţii de zinc de până la aproximativ 1 mM - care ar constitui aproximativ 0,2 mM zinc legat şi aproximativ 0,8 mM zinc nelegat sau zinc liber, şi acţionează rapid şi sunt stabile. Includerea de prea mult zinc liber sau nelegat, poate totuşi atenua îmbunătăţirile acţiunii în timp. De exemplu, s-a descoperit că, o compoziţie având aproximativ 1 00 U/mL de insulină lispro cu o concentraţie de zinc de aproximativ 5 mM - care ar constitui aproximativ 4,8 mM zinc nelegat, nu a îmbunătăţit acţiunea în timp văzută la compoziţii cu concentraţii mai scăzute de zinc. În anumite realizări, concentraţia de zinc variază de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 2 mM, de la aproximativ 0,3 până la aproximativ 1,7 mM, de la aproximativ 0,7 până la aproximativ 1,7 mM, de la aproximativ 0,4 până la aproximativ 1 mM, de la aproximativ 0,4 până la aproximativ 0,8 mM sau de la aproximativ 0,6 până la aproximativ 0,9 mM. În anumite realizări compoziţia de zinc este de aproximativ 0,3, de aproximativ 0,4, de aproximativ 0,5, de aproximativ 0,6, de aproximativ 0,7, de aproximativ 0,8, de aproximativ 0,9, de aproximativ 1, de aproximativ 1,25 sau de aproximativ 1,7 mM. În anumite realizări care cuprind aproximativ 100 U/mL insulină lispro, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,6 mM. În anumite realizări care cuprind aproximativ 200 U/mL insulină lispro, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,8 mM.
Compoziţiile pot cuprinde un surfactant. Exemplele de surfactanţi divulgaţi pentru utilizare în compoziţiile farmaceutice parenterale includ polisorbaţi, cum ar fi polisorbat 20 (TWEEN® 20), polietilen glicoli cum ar fi PEG 400, PEG 3000, TRITON™ X-100, polietilen glicoli cum ar fi polioxietilen (23) lauril eter (număr CAS: 9002-92-0, vândut sub marca cu numele BRIJ®), acizi graşi alcoxilaţi, cum ar fi MYRJ™, polipropilen glicoli, copolimeri bloc cum ar fi poloxamer 188 (număr CAS 9003-11-6, vândut sub marca cu numele PLURONIC® F-68) şi poloxamer 407 (PLURONIC® F127), esteri alchil de sorbitan (de exemplu, SPAN®), ulei de ricin polietoxilat (de exemplu, KOLLIPHOR®, CREMOFOR®) şi trehaloză şi derivaţi ai acesteia, cum ar fi esterul laurat de trehaloză. În anumite realizări, surfactantul este selectat din grupul constând din eter lauril de polioxietilen (23), poloxamer 188 şi ester laurat de trehaloză. Cel mai preferat este poloxamerul 188. În anumite realizări, concentraţia de surfactant variază de la aproximativ 0,003 până la aproximativ 2% m/v, de la aproximativ 0,003 până la aproximativ 0,3% m/v sau de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 0,2% m/v. În realizările preferate în care surfactantul este poloxamer 188, concentraţia de poloxamer 188 variază de la aproximativ 0,06 până la aproximativ 0,12 m/v. În anumite realizări, concentraţia de poloxamer 188 este de aproximativ 0,06% m/v. În alte realizări, concentraţia de poloxamer 188 este de aproximativ 0,09% m/v. În alte realizări, concentraţia de poloxamer 188 este de aproximativ 0,12% m/v.
Un alt agent de stabilizare care poate fi utilizat în compoziţiile prezentei invenţii este magneziul, care poate fi furnizat de exemplu prin adăugarea unui compus care conţine magneziu cum ar fi clorură de magneziu, care are formula moleculară MgCl2 şi masa moleculară de 95,211. În timp ce MgCl2 poate avea efecte de stabilizare în anumite compoziţii, concentraţiile ridicate de ioni clorură (Cl-) pot conduce la cristalizarea insulinei la temperaturi scăzute, şi concentraţiile de magneziu (Mg+2) care depăşesc concentraţia de citrat vor conduce la precipitarea insulinei. Astfel, cantitatea maximă de clorură de magneziu care poate fi inclusă este limitată de cantitatea de citrat care este inclusă. În anumite realizări, când MgCl2 este utilizată pentru a furniza magneziu ca agent de stabilizare în compoziţiile prezentei invenţii, raportul molar dintre clorura de magneziu şi citrat variază de la aproximativ 1:2 până la aproximativ 1:10. În anumite realizări raportul de magneziu variază de la aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:5. Preferabil raportul molar dintre clorura de magneziu şi citrat variază de la aproximativ 1:3 până la aproximativ 1:5. În anumite realizări, concentraţia de magneziu variază de la aproximativ 1 până la aproximativ 15 mM. În anumite realizări, concentraţia de magneziu variază de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mM, de la aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM sau de la aproximativ 10 până la aproximativ 15 mM. În anumite realizări, concentraţia de magneziu este de aproximativ 2,5, de aproximativ 5, de aproximativ 7,5 sau de aproximativ 10 mM.
Un alt agent de stabilizare care poate fi utilizat în compoziţiile prezentei invenţii este un compus care conţine clorură, cum ar fi clorură de sodiu, care are formula moleculară NaCl şi masa moleculară de 58,44. Clorura de sodiu este utilizată în unele formulări disponibile în prezent de analogi de insulină care acţionează rapid, cum ar fi APTDRA® (insulină glulizină), care cuprinde 5 mg/mL clorură de sodiu şi NOVOLQG® (insulină aspart), care cuprinde 0,58 mg/mL clorură de sodiu. În anumite realizări din prezenta invenţie în care este utilizată clorura de sodiu ca agent de stabilizare, concentraţia de clorură de sodiu variază de la aproximativ 1 până la aproximativ 50 mM. În anumite realizări din prezenta invenţie în care este utilizată clorura de sodiu ca agent de stabilizare, concentraţia de clorură de sodiu variază de la aproximativ 10 până la aproximativ 40 mM. În anumite realizări, concentraţia de clorură de sodiu variază de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia de clorură de sodiu este de aproximativ 1, de aproximativ 2, de aproximativ 3, de aproximativ 4, de aproximativ 5, de aproximativ 6, de aproximativ 7, de aproximativ 8, de aproximativ 9, de aproximativ 10, de aproximativ 11, de aproximativ 12, de aproximativ 13, de aproximativ 14, de aproximativ 15, de aproximativ 16, de aproximativ 17, de aproximativ 18, de aproximativ 19 sau de aproximativ 20 mM.
Ambele MgCl2 şi NaCl conduc la adăugarea de ioni de clorură (Cl-), şi dacă conţinutul total de clorură al compoziţiei este prea ridicat, insulina din compoziţie poate cristaliza la temperaturi scăzute şi poate de asemenea conduce la instabilitate la temperaturi ridicate. Astfel, dacă MgCl2 şi/sau NaCl sunt utilizate ca agenţi pentru stabilizare, trebuie să fie luat în consideraţie conţinutul total de clorură al compoziţiei. Determinarea cantităţii totale de clorură prezente în compoziţie dacă sunt utilizate MgCl2 şi/sau NaCl ca agenţi pentru stabilizare, trebuie de asemenea să ia în considerare faptul că ionii de clorură pot fi de asemenea adăugaţi la compoziţie prin adăugarea de alte componente, de exemplu cu ingredientul farmaceutic activ vrac al insulinei (API), prin adăugarea de cantităţi mici de HCl care pot fi necesare pentru ajustări ale pH-ului, şi/sau în legătură cu furnizarea de Zn, care poate fi adăugat în forma unei soluţii preparate prin solubilizarea oxidului de zinc (ZnO) cu HCl. Astfel, trebuie să fie luată în considerare concentraţia totală de clorură din toate sursele dacă MgCl2 şi/sau NaCl trebuie să fie utilizate ca agenţi pentru stabilizare. În termeni de concentraţii, cristalizarea insulinei la temperatură scăzută a fost observată în compoziţii conţinând aproximativ 100 mM NaCl, dar astfel de probleme nu au fost observate la compoziţiile conţinând până la aproximativ 30 mM total clorură. În plus, s-a descoperit de asemenea că, problemele asociate cu cristalizarea la temperatură scăzută cu concentraţii de clorură relativ ridicate, sunt sensibile la concentraţiile de citrat. Astfel, compoziţiile prezentei invenţii având concentraţii de citrat la capătul inferior al intervalului furnizat aici pot fi mai tolerante la concentraţii de clorură relativ mai ridicate decât compoziţiile care au concentraţii de citrat la capătul superior al intervalului furnizat aici. De exemplu, s-a observat că adăugarea de concentraţii de clorură de sodiu de până la 50-75 mM la formulările care conţin 25 mM citrat, conduce la probleme de cristalizare la temperatură scăzută, dar astfel de probleme nu au fost observate consistent nici când 50 mM clorură de sodiu a fost adăugată la o formulare de citrat de 15 mM sau nici când 25 mM clorură de sodiu a fost adăugată la o formulare de citrat de 25 mM. Clorura totală adăugată prin utilizarea de NaCl şi/sau MgCl2 ca agenţi pentru stabilizare nu ar trebui să fie mai multă de aproximativ 50 mM. În anumite realizări din prezenta invenţie, concentraţia totală de clorură, din toate sursele, variază de la aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 13 până la aproximativ 45 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 20 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 15 până la aproximativ 35 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 20 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură este de aproximativ 15 mM, de aproximativ 16 mM, de aproximativ 17 mM, de aproximativ 18 mM, de aproximativ 19 mM, de aproximativ 20 mM, de aproximativ 21 mM, de aproximativ 22 mM, de aproximativ 23 mM, de aproximativ 24 mM sau de aproximativ 25 mM.
În anumite realizări, compoziţia poate include mai mult de un agent de stabilizare suplimentar pentru a asigura că compoziţia menţine un profil de stabilitate acceptabil comercial. Compoziţiile prezentei invenţii pot include zinc şi magneziu în exces. Compoziţiile prezentei invenţii pot include zinc, un surfactant, cum ar fi poloxamer 188, şi clorură de magneziu sau clorură de sodiu.
Compoziţiile prezentei invenţii includ unul sau mai mulţi conservanţi, care furnizează proprietăţi antimicrobiene şi pot furniza suplimentar beneficii de stabilitate. Compoziţiile sunt sterile când sunt produse prima dată, totuşi, când compoziţia este prevăzută într-o fiolă sau cartuş cu utilizare multiplă, un compus conservant antimicrobian sau amestec al compuşilor care este compatibil cu celelalte componente ale formulării este adăugat de obicei la o concentraţie suficientă pentru a îndeplini cerinţele de conservare anti-microbiană de reglementare şi farmacopee. Vezi U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin lispro injection. USP29-NF24; British Pharmacopeia Monographs 2008 Volume III: Insulin aspart injection; U.S. Pharmacopeia Monographs. Insulin assays; and U.S. Pharmacopeia general chapters. USP29-NF24. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention; 2005. Antimicrobial effectiveness testing; pag. 2499-2500. Conservanţii preferaţi sunt acizii aril şi compuşii fenolici, sau amestecuri ale unor astfel de compuşi. Concentraţiile eficiente pot fi stabilite cu uşurinţă utilizând metodele referite mai sus. Conservanţii utilizaţi în mod obişnuit în produsele cu insulină includ fenol (nr. CAS 108-95-2, formulă moleculară C6HsOH, masă moleculară 94,11,), şi m-cresol (nr. CAS 108-39-4, formulă moleculară C7H8O, masă moleculară 108,14). Compoziţiile comerciale din prezent, conţin de exemplu, 3,15 mg/mL m-cresol (HUMALOG® şi APIDRA®), 1,72 mg/mL m-cresol şi 1,50 mg/mL fenol (NOVOLQG®), şi 2,5 mg/mL m-cresol (HUMULIN® R U-500). Într-o realizare, conservantul este selectat din grupul constând din fenol şi m-cresol. Preferabil conservantul este m-cresol. În anumite realizări concentraţia de m-cresol este de la aproximativ 2,5 până la aproximativ 3,8 mg/mL. Preferabil concentraţia de m-cresol este de aproximativ 3,15 mg/mL.
Este de dorit o potrivire aproximativă a tonicităţii (adică, osmolalitatea) fluidelor corporale la locul injecţiei cât mai strânsă posibil când se administrează compoziţiile, deoarece soluţiile care nu sunt aproximativ izotonice cu fluidele corporale pot produce o senzaţie de usturime dureroasă când sunt administrate. Astfel, este de dorit ca compoziţiile să fie aproximativ izotonice cu fluidele corporale la situs-urile de injecţie. Dacă osmolalitatea unei compoziţii în absenţa unui agent de tonicitate este suficient de mică faţă de osmolalitatea ţesutului (pentru sânge, aproximativ 300 mOsmol/kg; cerinţa Farmacopeii Europene pentru osmolalitate este > 240 mOsmol/kg), atunci ar trebui în general să fie adăugat un agent de tonicitate pentru a creşte tonicitatea compoziţiei până la aproximativ 300 mOsmol/kg. Osmolalitatea compoziţiei este determinată de identităţile şi concentraţiile altor excipienţi din compoziţie, incluzând agentul (agenţii) de stabilizare. Astfel, concentraţiile tuturor diferiţilor excipienţi dintr-o compoziţie trebuie să fie evaluate pentru a determina dacă un agent de tonicitate trebuie să fie adăugat şi astfel de evaluări şi determinări sunt făcute cu uşurinţă utilizând tehnici standard. Vezi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, David B. Troy şi Paul Beringer, eds., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, pag. 257-259; Remington: Essentials of Pharmaceutics, Linda Ed Felton, Pharmaceutical Press, 2013, pag. 277-300. Agenţii tipici pentru tonicitate includ glicerol (glicerină), manitol şi clorură de sodiu. Dacă adăugarea unui agent de tonicitate este necesară, glicerolul este preferat. În anumite realizări, concentraţia de glicerol este de la aproximativ 1 până la aproximativ 16 mg/mL. În anumite realizări, concentraţia de glicerol este de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 mg/mL, de la aproximativ 3 până la aproximativ 4 mg/mL, de la aproximativ 5 până la aproximativ 6 mg/mL, de la aproximativ 7 până la aproximativ 8 mg/mL, de la aproximativ 9 până la aproximativ 10 mg/mL, de la aproximativ 11 până la aproximativ 12 mg/mL, de la aproximativ 13 până la aproximativ 14 mg/mL, sau de la aproximativ 15 până la aproximativ 16 mg/mL. În anumite realizări, concentraţia de glicerol este de aproximativ 5, de aproximativ 12 sau de aproximativ 16 mg/mL.
Citratul, care cum s-a notat mai sus se adaugă pentru a contribui la îmbunătăţirile acţiunii în timp, este cunoscut de asemenea că are proprietăţi de tamponare, dar dacă se doreşte, poate fi inclus un compus de tamponare suplimentar. Exemple de astfel de compuşi de tamponare sunt tampoanele cu fosfat, cum ar fi fosfatul de sodiu dibazic, acetatul de sodiu şi tris(hidroximetil)aminometanul, sau TRIS. Dacă este necesar un compus de tamponare suplimentar, TRIS sau tampoanele cu fosfat sunt preferate. PH-ul pentru compoziţiile comerciale cu insulină este uzual în intervalul de la 7,2 până la 7,6, cu 7,4 ± 0,1 ca ţintă comună a pH-ului. PH-ul din prezenta invenţie este de la aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,8 şi este ajustat utilizând acizi şi baze adecvate fiziologic, de obicei acid clorhidric 10% şi hidroxid de sodiu 10%. Preferabil, pH-ul este de aproximativ 7,4.
Calea de administrare pentru compoziţiile prezentei invenţii va fi de obicei prin injecţie subcutanată autoadministrată, de exemplu, prin utilizarea unei seringi sau a unui dispozitiv stilou, sau prin terapie prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină cu un dispozitiv pompă de insulină, deşi căile intravenoasă, intradermală, sau intraperitoneală pot fi de asemenea utilizate.
Cum s-a notat mai sus, prezenta invenţie furnizează de asemenea un articol de fabricare cuprinzând o compoziţie farmaceutică. În anumite realizări, articolul de fabricare este o fiolă cu utilizări multiple. În alte realizări, articolul de fabricare este un cartuş preumplut cu utilizări multiple. În alte realizări, articolul de fabricare este un injector stilou reutilizabil. În alte realizări, articolul de fabricare este un dispozitiv stilou de unică folosinţă. În alte realizări, articolul de fabricare este un dispozitiv pompă pentru terapia prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină. În alte realizări, articolul de fabricare este un sistem de închidere al recipientului pentru utilizare într-un dispozitiv pompă pentru terapia prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină.
Prezenta invenţie furnizează o compoziţie farmaceutică cuprinzând: o insulină; citrat, într-o concentraţie de la aproximativ 5 până la aproximativ 25 mM; treprostinil, într-o concentraţie de la aproximativ 0,04 până la aproximativ 20 µg/mL; zinc, într-o concentraţie suficientă pentru a furniza cel puţin 2 ioni de zinc pe şase molecule de insulină; un conservant; şi unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare selectaţi dintre compuşi care conţin magneziu şi clorură de sodiu; şi având un pH de la aproximativ 7,0 până la aproximativ 7,8 la temperatura camerei.
În anumite realizări, concentraţia de zinc variază de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 2 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de la aproximativ 0,2 până la aproximativ 1 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de la aproximativ 0,6 până la aproximativ 0,8 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,6 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,7 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,8 mM. În anumite realizări, concentraţia de zinc este de aproximativ 0,9 mM.
În anumite realizări, compoziţia cuprinde un surfactant, care este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 0,003 până la aproximativ 2% m/v. În anumite realizări, surfactantul este poloxamer 188. În anumite realizări, concentraţia de poloxamer 188 este de la aproximativ 0,06 până la aproximativ 0,12% m/v. În anumite realizări, concentraţia de poloxamer 188 este de aproximativ 0,06% m/v. În anumite realizări, concentraţia de poloxamer 188 este aproximativ 0,09% m/v. În anumite realizări, concentraţia de poloxamer 188 este aproximativ 0,12% m/v.
În anumite realizări, unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare cuprind clorură de magneziu, care este prezentă într-o concentraţie conducând la un raport molar dintre clorura de magneziu şi citrat de la aproximativ 1:2 până la aproximativ 1:10. În anumite realizări, raportul de magneziu variază de la aproximativ 1:1 până la aproximativ 1:5. În anumite realizări, raportul molar dintre clorura de magneziu şi citrat este de la aproximativ 1:3 până la aproximativ 1:5. În anumite realizări, concentraţia de magneziu variază de la aproximativ 1 pănă la aproximativ 15 mM. În anumite realizări, concentraţia de magneziu variază de la aproximativ 1 până la aproximativ 5 mM, de la aproximativ 5 până la aproximativ 10 mM sau de la aproximativ 10 până la aproximativ 15 mM. În anumite realizări, concentraţia de magneziu este de aproximativ 2,5, de aproximativ 5, de aproximativ 7,5 sau de aproximativ 10 mM.
În anumite realizări, unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare cuprind clorură de sodiu, care este prezentă într-o concentraţie de aproximativ 10 până la aproximativ 40 mM. În anumite realizări, concentraţia de clorură de sodiu este de la aproximativ 15 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură nu este mai mare de aproximativ 50 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 10 până la aproximativ 50 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 13 până la aproximativ 45 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 20 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 15 până la aproximativ 35 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură variază de la aproximativ 20 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia totală de clorură este de aproximativ 15 mM, de aproximativ 16 mM, de aproximativ 17 mM, de aproximativ 18 mM, de aproximativ 19 mM, de aproximativ 20 mM, de aproximativ 21 mM, de aproximativ 22 mM, de aproximativ 23 mM, de aproximativ 24 mM sau de aproximativ 25 mM.
În anumite realizări, concentraţia de insulină este de la aproximativ 100 până la aproximativ 500 U/mL. În anumite realizări, concentraţia de insulină este de la aproximativ 100 până la aproximativ 300 U/mL. În anumite realizări, concentraţia de insulină este fie de aproximativ 100 U/mL sau fie de aproximativ 200 U/mL. În anumite realizări, insulina este insulină lispro.
În anumite realizări, concentraţia de citrat este de la aproximativ 10 până la aproximativ 25 mM. În anumite realizări, concentraţia de citrat este de aproximativ 15 mM.
Compoziţia cuprinde treprostinil într-o concentraţie de la aproximativ 0,04 până la aproximativ 20 µg/mL. În anumite realizări, concentraţia de treprostinil este de la aproximativ 0,04 până la aproximativ 10 µg/mL. În anumite realizări, concentraţia de treprostinil este de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2 µg/mL. În anumite realizări, concentraţia de treprostinil este de aproximativ 1 µg/mL.
În anumite realizări, conservantul este m-cresol. În anumite realizări, concentraţia de m-cresol este de la aproximativ 2,5 până la aproximativ 3,8 mg/mL. În anumite realizări, concentraţia de m-cresol este de aproximativ 3,15 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia cuprinde în plus un agent de tonicitate. În anumite realizări, agentul de tonicitate este glicerol. În anumite realizări, concentraţia de glicerol este de la aproximativ 1 până la aproximativ 15 mg/mL. În anumite realizări, concentraţia de glicerol este de la aproximativ 1 până la aproximativ 2 mg/mL.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică prevede o absorbţie de insulină în sânge, un debut de acţiune şi/sau o durata de acţiune care sunt cu cel puţin 20% mai rapide decât pentru compoziţiile care conţin aceeaşi insulină dar care nu conţin citrat sau treprostinil, când s-a măsurat printr-unul sau mai mulţi parametri farmacocinetici sau farmacodinamici relevanţi pentru acţiunea în timp, cum ar fi: timpul pănă la concentraţia maximă de insulină (Tmax); timpul pentru a atinge jumătate din concentraţia maximă de insulină (1⁄2 Tmax timpuriu); timpul pentru a atinge jumătate din concentraţia maximă de insulină în timpul fazei de scădere a curbei concentraţiei în timp (Ѕ Tmax târziu); timp dintre Ѕ Tmax timpuriu şi târziu (Tmax difuzare); procentajul dozei totale de insulină absorbite la diferite momente pe baza ariei fracţionale de sub curba concentraţiei de insulină (de exemplu, AUC0-30min, AUC0-60min, AUC0-200min, AUC0-180min); timpul pentru a atinge o jumătate din concentraţia totală de insulină (T50); timpul pentru a atinge rata maximă de perfuzie cu glucoză (GIRmax), timpul pentru a atinge o jumătate din rata maximă de perfuzie cu glucoză (1⁄2 GIRmax timpurie); timpul pentru a atinge o jumătate din rata maximă de perfuzie cu glucoză în timpul fazei de scădere a curbei de concentraţie în timp (1⁄2 GIRmax târzie); procentajul de glucoză totală perfuzată la diferite momente pe baza ariei fracţionale de sub curba GIR (de exemplu, GIR0-30min, GIR0-60min, GIR0-120 min, GIR0-180min).
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică prevede o absorbţie de insulină în sânge, debut de acţiune şi/sau durată de acţiune care sunt cu cel puţin 30%, cu cel puţin 40% sau cu cel puţin 50% mai rapide decât pentru compoziţiile care conţin aceeaşi insulină dar care nu conţin citrat sau treprostinil, când s-a măsurat printr-unul sau mai mulţi parametri farmacocinetici sau farmacodinamici descrişi mai sus.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică prevede o absorbţie de insulină în sânge, debut de acţiune şi/sau durată de acţiune care sunt între aproximativ 20 până la aproximativ 50%, între aproximativ 20 până la aproximativ 30%, între aproximativ 30 până la aproximativ 40% sau între aproximativ 40 până la aproximativ 50% mai rapide decât pentru compoziţiile care conţin aceeaşi insulină dar care nu conţin citrat sau treprostinil, când s-a măsurat prin unul sau mai mulţi parametri farmacocinetici sau farmacodinamici descrişi mai sus.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică nu include nici un agent chelator suplimentar, cum ar fi EDTA, nici un agent vasodilatator suplimentar, cum ar fi nitroglicerina, şi/sau orice oligozaharide.
În anumite realizări, compoziţia farmaceutică este stabilă pentru a permite depozitarea cel puţin 24 luni la 2-8°C şi până la 28 zile la temperaturi în-utilizare de până la 30°C pentru fiole sau cartuşe în injectoare stilou reutilizabile. În anumite realizări, compoziţia farmaceutică este stabilă pentru a permite depozitarea cel puţin 36 luni la 2-8°C şi până la 28 zile la temperaturi în-utilizare de până la 30°C pentru fiole sau cartuşe în injectoare stilou reutilizabile.
În anumite realizări, compoziţia este stabilă pentru a permite utilizarea într-un dispozitiv pompă pentru terapia prin perfuzie cu insulină subcutanată continuă până la 7 zile.
Invenţia este mai departe ilustrată prin următoarele exemple, care nu trebuie să fie interpretate ca limitative.
EXEMPLE
Studii farmacocinetice şi farmacodinamice
Insulină lispro formulată cu 0,5 µg/ml treprostinil şi/sau 15 mM citrat de sodiu
Porcii miniaturiali Yucatan diabetici (indus cu Alloxan), castraţi, masculi (vârsta medie de 23 luni, greutate corporală medie 45 kg) cu porturi de acces vascular ajustate anterior sunt utilizaţi sub supravegherea personalului şi veterinarilor. Animalele diabetice sunt găzduite individual şi au acces la apă proaspătă în orice moment. Ele sunt hrănite cu două mese pe zi conform unei diete standard şi primesc întreţinere adecvată de bază şi insulină prandială de două ori pe zi pentru a gestiona afecţiunea lor diabetică.
Articolele de test (compoziţiile A, B şi C din tabelul de mai jos) sunt formulate prin adăugarea cantităţilor indicate de citrat şi/sau treprostinil la o fiolă de Humalog®. Cantitatea necesară de treprostinil este extrasă dintr-o fiolă de 1 mg/mL de Remodulin®. Fiecare mL de Remodulin® conţine de asemenea 3 mg m-cresol, 6,3 mg citrat de sodiu şi 5,3 mg clorură de sodiu, astfel încât adăugarea de treprostinil la compoziţiile de test conduce de asemenea la adăugarea de cantităţi mici din aceşti excipienţi, precum şi la o diluţie uşoară a excipienţilor de Humalog®. Nu se crede că astfel de cantităţi mici afectează totuşi proprietăţile compoziţiilor, şi astfel nu sunt reflectate în Tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1.
Nume Formulare Compoziţie de referinţă A 100 Unităţi/ml insulină lispro 0,5 µg/ml treprostinil 1,88 mg/ml fosfat 3,15 mg/ml m-cresol 16 mg/ml glicerol 0,3 mM Zn pH 7,4 Compoziţie de referinţă B 98 Unităţi/ml insulină lispro 15 mM citrat de sodiu 1,88 mg/ml fosfat 3,15 mg/ml m-cresol 16 mg/ml glicerol 0,3 mM Zn pH 7,4 Compoziţie de referinţă C 98 Unităţi/ml insulină lispro 15 mM citrat de sodiu 0,5 µg/ml treprostinil 1,88 mg/ml fosfat 3,15 mg/ml m-cresol 16 mg/ml glicerol 0,3 mM Zn pH 7,4 Humalog® 100 U/mL insulină lispro 1,88 mg/ml fosfat 16 mg/mL glicerol 3,15 mg/mL meta-cresol 0,3 mM zinc pH 7,4
În ziua de dinaintea studiului, animalele sunt alimentate cu jumătate din raţia lor zilnică şi primesc 0,2 U/kg Humalog® Mix 75/25 insulină la administrarea lor de întreţinere de dimineaţă. Toate animalele din studiu au post alimentar peste noapte şi nu primesc insulina sau masa lor de seară înainte de administrarea medicamentului în ziua studiului.
În dimineaţa studiului, toate animalele sunt plasate în hamuri pentru a restrânge şi a accesa porturile lor de acces vascular (echipate pentru recoltarea unei mostre de sânge) şi verificate pentru permeabilitate. Animalele sunt plasate aleator în grupurile de tratament.
Studiul este un concept complet încrucişat cu n=20. Un animal este reţinut din două dintre cele patru părţi din cauza nepermeabilităţii portului, astfel că compoziţiile A şi C sunt n=19 în timp ce compoziţia B şi Humalog® sunt n=20.
După ce sunt colectate două mostre de sânge la linia de bază (-30 şi -20 min), animalele sunt întoarse în ţarcurile lor şi sunt alimentate ~300 g. Douăzeci de minute după prezentarea mesei consumate complet, animalele sunt injectate subcutanat cu articol de test în flanc (0 min) cu o seringă Terumo cu insulină (0,3 sau 0,5 ml cu ac de 1/2»). Toate animalele de studiu au acces la apă curată, proaspătă pe perioada rămasă de recoltare de sânge.
Probele de sânge seriale (2,0 mL fiecare) sunt colectate de la fiecare animal la următoarele momente de timp: -30, -20 (apoi sunt alimentate imediat), 0 (chiar înainte de doză), 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 150, 180, 240, şi 360 minute după dozarea SC.
Probele de sânge (anticoagulant: nu [ser]) sunt menţinute la temperatura ambiantă timp de cel puţin 30 minute dar nu mai mult de 2 ore pentru a permite coagularea. Serul este apoi separat prin centrifugare şi divizat în două alicote şi depozitat congelat la aproximativ -70°C.
Concentraţiile de glucoză serică sunt determinate utilizând un analizor de chimie clinică automat AU480 (Beckman Coulter, Inc., Brea, California). Alicota pentru PK este transportată la EMD Millipore Corp., St. Charles, MO pe gheaţă uscată printr-un serviciu de transport în ziua următoare şi a inclus un manifest detaliat al mostrei.
Datele de glucoză serică sunt reprezentate în Tabelul 2 de mai jos ca medie (mg/dL) +/eroare standard a mediei (SEM) în afară de cazul când se specifică altfel.
Tabelul 2.
Humalog® Compoziţie A Compoziţie B Compoziţie C Timp (min) AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM -30 290,2 8,6 286,8 9,0 289,2 8,1 283,2 8,4 -20 297,6 8,5 299,2 10,2 297,6 9,0 297,5 7,5 0 311,3 8,6 311,0 10,7 312,2 9,5 309,6 7,4 5 318,1 8,9 316,8 10,0 319,0 9,6 314,9 8,1 10 318,9 8,6 315,3 11,4 305,2 11,7 295,7 10,3 15 312,3 9,2 297,6 13,5 276,6 12,8 265,1 11,6 30 297,1 9,8 251,9 18,6 220,3 16,2 205,5 17,0 45 288,3 12,0 233,1 16,7 204,5 18,5 209,8 17,1 60 244,1 14,7 187,9 17,5 178,5 18,6 159,2 20,0 75 231,5 15,3 166,6 18,2 169,0 20,4 146,3 20,4 90 204,6 15,6 145,7 18,5 157,7 21,4 133,2 21,1 105 181,9 15,9 127,0 18,1 144,7 21,4 118,7 18,9 120 153,3 16,2 111,4 17,3 128,2 21,1 111,7 18,5 150 120,2 16,8 86,4 15,8 115,7 20,0 102,9 15,9 180 101,5 16,5 76,4 14,5 106,3 18,2 97,0 13,2 240 82,8 12,2 92,3 14,2 100,7 13,3 98,6 12,3 360 90,3 14,4 130,5 18,2 111,8 17,2 126,3 17,0
Concentraţiile de insulină serică pentru analiza PK sunt măsurate utilizând RIA de insulină totală. Limitele inferioară şi superioară de cuantificare pentru test sunt de 20 pM şi respectiv 5000 pM. Valorile sub limita inferioară de cuantificare sunt presupuse a fi 20 pM. Analizele farmacocinetice non-compartimentale sunt efectuate utilizând Phoenix WinNonlin v6.3. Parametrii PK derivaţi din concentraţiile de insulină serică sunt furnizaţi în Tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 3.
Compoziţie Tmax (min) Ѕ Max timpuriu (min) Ѕ Max târziu (min) Tmax difuzare (min) T50 (min) Humalog® Medie (SE) 71,3 (7,3) 29,6 (4,1) 175 (14) 145 (14) 127 (6) A Medie (SE) 74,2 (7,6) 24,1 (3,8) 146(12) 122 (13) 102 (5) B Medie (SE) 55,5 (7,8) 16,5 (4,9) 130 (12) 113 (14) 100 (6) C Medie (SE) 2,1 (6,6) 15,9 (3,9) 98,5 (13,4) 82,6 (13,6) 83,4 (5,7)
Acest studiu susţine că compoziţiile prezentei invenţii au o acţiune îmbunătăţită a farmacocineticilor şi/sau farmacodinamicilor în timp.
Insulină lispro formulată cu 10 mM citrat şi/sau 10 mg/mL treprostinil
Un studiu pe compoziţii care cuprind concentraţii variabile de citrat şi/sau 10 µg/mL treprostinil este efectuat pe porci miniaturiali Yucatan diabetici (indus cu Alloxan), castraţi, masculi (vârsta medie 24 luni, greutate corporală medie 43 kg) urmând procedurile generalele descrise mai sus.
Articolele de test (compoziţiile D-H din tabelul de mai jos) sunt formulate prin adăugarea cantităţilor indicate de citrat şi/sau treprostinil la o fiolă de Humalog®. Ca şi în cazul studiului descris mai sus, cantitatea necesară de treprostinil este extrasă dintr-o fiolă de 1 mg/mL de Remodulin®, astfel că adăugarea de treprostinil la compoziţiile de test conduce de asemenea la adăugarea de cantităţi mici de m-cresol, citrat de sodiu şi clorură de sodiu, precum şi la diluţia uşoară a excipienţilor de Humalog®. Nu se crede totuşi că astfel de cantităţi mici afectează proprietăţile compoziţiilor, şi astfel nu sunt reflectate în Tabelul 4 de mai jos.
Tabelul 4.
Nume Compoziţia formulării Compoziţie de referinţă D 99,7 U/ml insulină lispro 5 mM citrat 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 16 mg/ml glicerină 1,88 mg/ml fosfat Compoziţie de referinţă E 99,2 U/ml insulină lispro 10 mM citrat 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 16 mg/ml glicerină 1,88 mg/ml fosfat Compoziţie de referinţă F 99,2 U/ml insulină lispro 10 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 16 mg/ml glicerină 1,88 mg/ml fosfat Compoziţie de referinţă G 100,2 U/ml insulină lispro 5 mM citrat 10 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 16 mg/ml glicerină 1,88 mg/ml fosfat Compoziţie de referinţă H 99,6 U/ml insulină lispro 10 mM citrat 10 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 16 mg/ml glicerină 1,88 mg/ml fosfat Humalog® 100 U/mL KPB 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/mL glicerol 3,15 mg/mL meta-cresol 0,3 mM zinc pH 7,4
Studiul este conceput ca un concept complet încrucişat cu 19 porci în care fiecare porc este studiat pe fiecare articol de test. Câteva animale nu au participat la studiu din cauza nepermeabilităţii portului, prin urmare formulările D şi E sunt n=18 în timp ce formulările F-H sunt n=19 şi Humalog® n=17.
Datele referitoare la glucoza serică sunt reprezentate în Tabelul 5 de mai jos ca medie (mg/dL) +/-SEM) în afară de cazul când se specifică altfel.
Tabelul 5.
Humalog® Compoziţie D Compoziţie E Compoziţie F Compoziţie G Compoziţie H Timp (min) AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM -30 340,5 8,2 340,2 8,9 321,2 7,3 335,2 8,5 337,4 7,5 331,8 10,1 -20 344,4 8,0 341,3 9,2 326,2 7,8 339,8 7,7 344,6 6,7 338,6 11,0 0 362,6 7,7 353,2 10,3 339,4 9,5 357,8 7,9 354,7 7,9 349,1 11,4 5 377,6 7,9 370,6 9,8 349,5 11,9 367,9 8,0 369,1 8,5 368,2 12,4 10 376,7 8,4 360,7 9,3 329,6 12,0 361,0 11,1 361,9 9,0 345,6 13,4 15 372,4 10,1 341,7 13,2 307,6 13,7 348,1 12,3 342,6 9,1 321,6 14,6 30 339,8 17,9 292,2 17,3 256,6 18,5 304,1 14,7 299,0 12,9 276,4 20,6 45 301,5 21,8 251,1 21,0 230,9 20,9 263,1 18,0 254,6 16,0 237,3 24,2 60 272,4 25,7 224,2 21,3 207,3 20,1 230,9 21,6 230,3 18,3 208,8 26,4 75 253,0 26,7 202,3 22,6 178,2 19,3 197,2 22,8 196,9 20,3 168,5 25,2 90 220,2 28,3 186,1 23,0 164,6 20,5 173,4 23,5 173,6 21,4 153,8 26,2 105 195,6 27,6 148,2 20,0 144,3 19,6 148,6 23,1 147,6 20,9 131,8 24,2 120 184,4 27,5 133,3 19,1 129,9 18,2 130,0 22,6 124,9 20,4 115,4 23,0 150 158,2 24,8 114,1 17,7 104,6 18,5 101,4 18,6 98,8 16,8 90,1 18,3 180 134,3 22,0 102,7 16,5 86,1 15,8 90,8 17,5 92,2 14,6 76,8 15,9 240 122,4 19,7 93,7 16,4 75,2 12,4 93,5 15,0 91,1 17,5 74,4 11,7 360 118,4 17,1 104,0 15,8 90,7 15,1 113,9 13,7 113,7 14,1 105,1 11,1
Concentraţiile de insulină serică şi parametrii PK pentru controlul cu Humalog® şi compoziţiile E, F şi H sunt generate şi analizate în general cum s-a descris mai sus, şi rezultatele PK sunt furnizate în Tabelul 6 de mai jos.
Tabelul 6.
Compoziţie Tmax (min) Ѕ Max timpuriu (min) Ѕ Max târziu (min) Difuzare (min) T50 (min) Humalog® Medie (SE) 69,7 (12,5) 17,8 (4,1) 155 (16) 138 (16) 113 (7) E Medie (SE) 53,8 (10,3) 6,46 (0,55) 151 (15) 144 (15) 104 (5) F Medie (SE) 54,2 (7,29) 23,1 (4,8) 110 (11) 87,1 (10,8) 89,4 (5,7) H Medie (SE) 9,5 (4,95) 9,85 (1,77) 109 (11) 99,6 (11,5) 90,7 (5,5)
Acest studiu susţine că compoziţiile prezentei invenţii au acţiune îmbunătăţită a farmacocineticilor şi/sau farmacodinamicilor în timp.
Insulină lispro formulată cu 15 mM citrat şi 0,6-9,3 µg/mL treprostinil
Un studiu pe compoziţii cuprinzând 15 mM citrat şi/sau concentraţii variabile de treprostinil este efectuat pe porci miniaturiali Yucatan diabetici (indus cu Alloxan), castraţi, masculi (vârstă medie 25 luni, greutate corporală medie 43 kg) urmând procedurile generalele descris mai sus.
Articolele de test (compoziţiile I-M din tabelul de mai jos) sunt formulate prin adăugarea cantităţilor indicate de citrat şi/sau treprostinil, precum şi de MgCl2 şi/sau NaCl în compoziţiile specificate mai jos, la o fiolă de Humalog®. Ca şi în studiul descris mai sus, cantitatea necesară de treprostinil este extrasă dintr-o fiolă de 1 mg/mL de Remodulin®, astfel că adăugarea de treprostinil la compoziţiile de test conduce de asemenea la adăugarea de cantităţi mici de m-cresol, citrat de sodiu şi clorură de sodiu, precum şi la diluţia uşoară a excipientilor de Humalog®. Nu se crede totuşi că astfel de cantităţi mici afectează proprietăţile compoziţiilor, şi astfel nu sunt reflectate în Tabelul 7 de mai jos.
Tabelul 7.
Nume Compoziţia formulării Compoziţie de referinţă I 99,1 U/ml insulină lispro 15 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/ml glicerină, Compoziţie de referinţă J 99,8 U/ml insulină lispro 9,30 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/ml glicerină Compoziţie K 99,6 U/ml insulină lispro 15 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 0,60 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/ml glicerină Compoziţie L 100,4 U/ml insulină lispro 15 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 2,30 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/ml glicerină Compoziţie M 100,3 U/ml insulină lispro 15 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 9,30 µg/ml treprostinil 0,3 mM zinc 3,15 mg/mL meta-cresol 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/ml glicerină Humalog® 100 U/mL KPB 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/mL glicerol 3,15 mg/mL meta-cresol 0,3 mM zinc pH 7,4
Studiul este conceput ca un concept încrucişat complet cu 17 porci în care fiecare porc este studiat pe fiecare articol de test. Unele animale nu au participat la studiu din cauza nepermeabilităţii portului sau a glucozei scăzute la linia de bază. Datele pentru Humalog® sunt n=17, pentru Compoziţie I sunt n=17, pentru Compoziţie J sunt n = 16, pentru Compoziţie K sunt n=15, pentru Compoziţie L sunt n=16 şi pentru Compoziţie M sunt n=16.
Datele referitoare la glucoza serică sunt reprezentate în Tabelul 8 de mai jos ca medie (mg/dL) +/-SEM în afară de cazul când se specifică altfel.
Tabelul 8.
Humalog® Compoziţie I Compoziţie J Compoziţie K Compoziţie L Compoziţie M Timp (min) AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM AVG SEM -30 302,5 7,0 324,0 7,2 322,4 11,0 319,6 10,4 337,6 13,6 321,6 7,9 -20 310,7 7,8 330,7 7,6 330,3 10,3 324,5 12,1 345,3 13,8 325,4 7,6 0 321,9 8,6 338,5 9,3 340,1 11,9 335,9 11,7 357,0 15,7 332,2 8,9 5 335,6 9,4 353,8 9,2 356,9 12,6 346,2 12,0 371,2 15,7 346,4 9,2 10 340,3 9,8 347,0 9,6 356,7 11,7 337,7 14,4 365,6 16,5 339,2 11,8 15 326,6 9,7 315,6 10,9 340,1 10,7 306,5 13,7 339,0 17,3 302,4 13,4 30 276,6 17,6 264,1 17,9 271,9 15,5 240,0 15,4 274,7 23,1 244,0 20,6 45 241,2 22,9 220,2 20,2 237,5 14,4 197,9 20,8 226,7 26,8 195,1 22,6 60 202,1 26,0 186,9 21,5 192,9 17,8 160,3 21,4 195,9 27,5 157,9 23,6 75 182,5 27,2 159,9 22,1 155,7 19,8 140,9 21,2 171,4 28,1 136,8 22,7 90 158,0 27,4 141,2 23,9 133,0 19,2 119,5 21,5 153,2 27,4 122,0 21,1 105 142,7 25,2 127,1 23,2 118,0 19,8 105,3 19,8 132,6 25,6 115,9 20,3 120 122,8 23,6 115,8 21,6 98,7 18,5 94,5 17,3 121,8 24,8 99,3 18,6 150 107,9 21,6 101,3 18,2 72,5 15,7 82,8 14,3 110,3 21,7 87,6 17,1 180 90,4 17,1 98,6 18,2 66,4 11,9 79,2 11,2 101,8 20,4 88,2 15,4 240 83,4 14,5 96,5 16,8 72,0 8,0 97,1 11,8 111,2 22,2 98,3 14,3 360 86,0 18,6 96,1 13,3 122,2 16,5 149,5 19,8 156,8 21,2 125,4 20,4
Concentraţiile de insulină serică şi parametrii PK sunt generate şi analizate în general cum s-a descris mai sus, şi rezultatele PK sunt furnizate în Tabelul 9 de mai jos.
Tabelul 9.
Compoziţie Tmax (min) Ѕ Max timpuriu (min) Ѕ Max târziu (min) Difuzare (min) T50 (min) Humalog® Medie (SE) 60,0 (7,6) 22,9 (5,8) 152 (17) 129 (18) 107 (7) I Medie (SE) 57,1 (9,5) 16,0 (3,5) 144 (16) 128 (17) 102 (5) J Medie (SE) 55,3 (5,3) 13,7 (1,5) 139 (9) 125 (9) 96,8 (4,6) K Medie (SE) 55,0 (6,2) 15,8 (2,2) 136 (10) 120(11) 91,1 (4,8) L Medie (SE) 50,0 (7,2) 13,2 (2,1) 121 (10) 108 (10) 90,7 (6,6) M Medie (SE) 52,5 (7,4) 11,7 (1,5) 139 (18) 127 (18) 99,0 (7,4)
Acest studiu susţine că compoziţiile prezentei invenţii au acţiune îmbunătăţită a farmacocineticilor şi/sau farmacodinamicilor în timp.
Insulină lispro formulată cu 10 µg/mL treprostinil şi 15 sau 25 mM citrat
Un studiu pe compoziţii care cuprind 10 µg/mL treprostinil şi 15 sau 25 mM citrat este efectuat pe porci miniaturiali Yucatan diabetici (indus cu Alloxan), castraţi, masculi (vârsta medie 33 luni, greutate corporală medie 49 kg) urmând procedurile generale descrise mai sus.
Articolele de test (compoziţiile N şi O din tabelul mai jos) sunt formulate prin adăugarea cantităţilor indicate de citrat, treprostinil, NaCl şi MgCl2 la o fiolă de Humalog®. Ca şi în studiul descris mai sus, cantitatea necesară de treprostinil este extrasă dintr-o fiolă de 1 mg/mL de Remodulin®, astfel că adăugarea de treprostinil la compoziţiile de test conduce de asemenea la adăugarea de cantităţi mici de m-cresol, citrat de sodiu şi clorură de sodiu, precum şi diluţia uşoară a excipienţilor de Humalog®. Nu se crede totuşi că astfel de cantităţi mici afectează proprietăţile compoziţiilor, şi astfel nu sunt reflectate în Tabelul 10 de mai jos.
Tabelul 10.
Nume Compoziţia formulării Compoziţie N 99,5 U/ml insulină lispro 10 µg/ml treprostinil 15 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 16 mg/ml glicerină Compoziţie O 99,6 U/ml insulină lispro 10 µg/ml treprostinil 25 mM citrat 5 mM MgCl2 15 mM NaCl 16 mg/ml glicerină Humalog® 100 U/mL KPB 1,88 mg/mL fosfat de sodiu dibazic 16 mg/mL glicerol 3,15 mg/mL meta-cresol 0,3 mM zinc pH 7,4
Studiul este conceput ca un concept încrucişat complet cu 20 de porci în care fiecare porc este studiat pe fiecare articol de test. Un animal nu a participat la grupul cu Compoziţia N din cauza nepermeabilităţii portului sau glucozei scăzute la linia de bază, datele fiind n=19 pentru acel grup. Datele referitoare la glucoza serică sunt reprezentate în Tabelul 11 de mai jos ca medie (mg/dL) +/- SEM în afară de cazul când se specifică altfel.
Tabelul 11.
Humalog® Compoziţie N Compoziţie O Timp (min) AVG SEM AVG SEM AVG SEM -30 323,8 8,4 336,3 9,4 323,3 9,2 -20 332,6 9,1 344,7 9,5 336,0 9,2 0 343,1 8,8 354,0 9,9 346,6 10,2 5 353,3 9,8 364,5 10,8 355,2 10,9 10 355,8 9,8 357,1 9,1 342,3 11,4 15 355,2 10,6 340,7 11,6 325,6 13,8 30 317,9 12,9 293,3 15,9 270,0 17,9 45 291,4 19,1 254,8 19,2 239,7 21,0 60 255,6 21,1 220,9 21,3 216,1 22,8 75 239,8 23,9 195,2 21,7 193,8 22,8 90 205,7 23,7 173,8 22,6 172,6 22,7 105 184,4 22,8 156,0 21,5 158,6 22,7 120 162,0 21,7 139,1 19,4 145,9 21,7 150 135,3 20,5 107,1 18,2 116,8 19,4 180 119,2 18,4 86,1 16,5 104,8 18,3 240 84,1 13,3 83,3 13,1 80,8 14,8 360 63,4 11,4 108,6 14,2 86,1 10,8
Colectiv, studiile descrise mai sus susţin că, compoziţiile prezentei invenţii au acţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică mai rapidă decât formulările comerciale de produse de analogi de insulină existente.
Studii de stabilitate
Este evaluată stabilitatea insulinei lispro când este formulată cu un interval de concentraţii de citrat, treprostinil şi alţi excipienţi. Compoziţiile din formulările exemplificative, prezentate în Tabelul 12 de mai jos, sunt preparate prin formularea ingredientului farmaceutic activ insulină lispro cu ceilalţi excipienţi indicaţi.
Tabelul 12.
Nume Compoziţie Compoziţie P 100 U/mL insulină lispro 15 mM citrat 10 µg/mL treprostinil 0,65 mM zinc 5 mM MgCl2 0,06% poloxamer 188 3,15 mg/mL m-cresol 17,5 mM glicerol pH 7,4 Formulare Q 100 U/mL insulină lispro 20 mM citrat 10 µg/mL treprostinil 0,65 mM zinc 6,6 mM MgCl2 0,06% poloxamer 188 3,15 mg/mL m-cresol 15,68 mM glicerol pH 7,4 Formulare R 100 U/mL insulină lispro 25 mM citrat 10 µg/mL treprostinil 8,3 mM MgCl2 0,65 mM zinc 0,06% poloxamer 188 3,15 mg/mL m-cresol 13,82 mM glicerol pH 7,4
Soluţiile sunt filtrate utilizând un filtru cu vid de 50 ml Steriflip cu 0,22 µM membrană PES (Cat#: SCGP00525, EMD Millipore, Billerica, MD) şi distribuite fie în fiole de 10 mL cu capac ondulat sau fie în cartuşe de sticlă de 3 mL pentru insulină, apoi incubate la 4°C şi respectiv 30°C. Mostrele de la 4°C sunt depozitate fără agitare timp de 64 zile, în timp ce mostrele de la 30°C sunt incubate fără agitare timp de 36 zile, urmate de o perioadă de simulare în-utilizare de 28 zile. În simularea în-utilizare recipientul este inversat şi o mostră este extrasă din fiecare fiolă sau cartuş de trei ori pe zi timp de 28 zile. Două extrageri sunt făcute la fiecare moment de timp al zilei înainte sau după orice duminică, sâmbătă sau sărbătoare. Alicotele de 80 µL sunt extrase din fiecare fiolă utilizând seringa pentru insulină Terumo U-100 (1/2 cc 27 G x Ѕ») şi 30 µL sunt extraşi din fiecare cartuş utilizând HumaPen Luxura HD utilizând ace Comfort Point de 6mm (31 G x ј»).
Mostrele sunt colectate din ziua 36 (ziua 1 a perioadei în-utilizare la 30°C), ziua 50 şi ziua 64 pentru a fi analizate utilizând cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP-HPLC) şi cromatografie analitică de excludere dimensională (SEC).
Toate formulările sunt de asemenea evaluate în cartuşe de sticlă de 3 mL pentru insulină la 37°C în timp ce sunt agitate la ~100 rpm. Această condiţie intenţionează să fie un indicator de stabilitate în terapia prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină. Mostrele finale din această condiţie sunt analizate utilizând RP-HPLC şi SEC.
Analiza RP-HPLC este efectuată pentru a evalua puritatea proteinei în fiecare formulare la momente de timp de stabilitate utilizând un detector UV la 214 nm. Fiecare mostră (5 µL) este separată utilizând o coloană Zorbax 300SB-C18, cu rezoluţie rapidă 4,6 X 150 mm 3,5-microni (Part # 863973-902) la 40°C cu un debit de 0,6 mL/minut şi fază mobilă A (50 mM sulfat, pH 2,3 + 20% acetonitril (v/v)) şi fază mobilă B (50 mM sulfat, pH 2,3 + 50% acetonitril (v/v)). Gradientul de fază mobilă B la 0, 3, 15, 21, 26, 27, 27,5 şi 35,0 min este 21, 25, 25, 30, 80, 80, 21 şi respectiv 21%. Conţinutul de insulină este calculat utilizând RP-HPLC prin combinarea integrărilor ariei maxime principale de insulină şi ariei A21, care apoi se împarte cu un standard de insulină lispro. Pierderea de insulină pentru mostrele formulării în comparaţie cu controlul cu Humalog® este mai mică de 5% pentru toate mostrele de până la 64 zile la 4°C şi 30°C. Procentajul mostrei din afara maximului principal cu A21 este calculat prin împărţirea ariei maxime principale cromatografice la aria maximă totală şi scăzând acea arie şi A21 din 100. Procentajul din afara ariei maxime principale este mai mic de 1,76% pentru toate mostrele la 4°C timp de 64 zile şi mai mic de 2,48% pentru toate mostrele la 30°C timp de 64 zile.
Pentru analiza SEC, fiecare mostră (5 µL) este separată utilizând o coloană Sepax Zenix-C SEC-80, 7,8 x 300 mm, cu particule de 3 µm (catalog# 233080-7830) la 5°C şi un debit de 1,0 mL/minut cu eluare izocratică a fazei mobile (0,1% TFA, 50% ACN) pentru un timp de rulare de 25 minute.
Procentajul de polimer cu masă moleculară mare (%HMWP) este calculat prin integrarea ariei procentuale totale a tuturor maximelor eluând înainte de maximul principal. Rezultatele (% HMWP) sunt date în tabelele de mai jos. Formarea HMWP este mai mică de 1% pentru toate mostrele de până la 64 zile la 4°C şi 30°C, şi formarea HMWP în mostrele care conţin citrat este comparabilă cu formarea HMWP în mostrele de control cu Humalog®.
Tabelul 13. Fiole depozitate la 4°C: conţinut de insulină, unităţi/mL.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 100,07 99,89 99,36 Q 100,06 99,88 99,38 R 100,03 99,85 99,29
Tabelul 14. Fiole depozitate la 4°C: alte substanţe înrudite, procente.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 0,92 1,05 1,17 Q 0,93 1,07 1,12 R 0,96 1,09 1,32
Tabelul 15. Fiole depozitate la 4°C: specii cu masă moleculară mare, procente.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 0,17 0,19 0,21 Q 0,16 0,20 0,22 R 0,16 0,20 0,21
Tabelul 16. Fiole depozitate la 30°C: conţinut de insulină, unităţi/mL.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 98,77 98,60 98,47 Q 98,67 98,50 98,46 R 98,82 98,65 98,46
Tabelul 17. Fiole depozitate la 30°C: alte substanţe înrudite, procente.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 1,23 1,40 1,53 Q 1,33 1,50 1,54 R 1,18 1,35 1,54
Tabelul 18. Fiole depozitate la 30 °C: specii cu masă moleculară mare, procente.
Compoziţie Ziua 36 Ziua 50 Ziua 64 P 0,33 0,41 0,46 Q 0,29 0,39 0,43 R 0,29 0,38 0,43
Tabelul 19. Cartuşe de 3 mL depozitate 14 zile la 37°C cu agitare.
Compoziţie %HMW Unităţi/ml %Alte substanţe înrudite P 0,33 98,24 1,32 Q 0,34 97,88 1,54 R 0,30 97,66 1,59
Este efectuat un studiu de stabilitate suplimentar în care formulările care conţin insulină lispro şi diferite concentraţii de citrat, treprostinil, zinc şi alţi excipienţi sunt supuse la diferite condiţii. Sunt preparate douăzeci şi patru de formulări care conţin citrat şi două formulări de control care nu conţin citrat. Concentraţiile de citrat, clorură de magneziu, Zn, clorură totală, treprostinil şi poloxamer din formulări sunt indicate în Tabelul 20 de mai jos.
Tabelul 20. Formulări testate
Nr. Citrat (mM) MgCl2 (mM) Zn total (mM) Clorură totală (mM) Treprostinil (µg/mL) Poloxamer 188% Referinţă S 0 0 0,3 10 0 0 Referinţă T 0 0 0,3 20 0 0 U 12 2,5 0,4 10 2 0 Referinţă V 12 2,5 0,8 13 0 0 Referinţă X 12 7,5 0,4 20 0 0 Y 12 7,5 0,8 23 2 0 Z 15 5 0,6 20 1 0 Referinţă AA 18 2,5 0,4 10 0 0 BB 18 2,5 0,8 13 2 0 CC 18 7,5 0,4 20 2 0 Referinţă DD 18 7,5 0,8 23 0 0 EE 15 5 0,6 16 1 0,045 FF 15 5 0,6 16 1 0,045 GG 15 5 0,6 25 1 0,045 HH 15 5 0,6 30 1 0,045 II 15 5 0,6 50 1 0,045 JJ 15 5 0,6 100 1 0,045 KK 15 5 0,6 20 1 0,06 Referinţă LL 12 2,5 0,4 10 0 0,09 MM 12 2,5 0,8 13 2 0,09 NN 12 7,5 0,4 20 2 0,09 Referinţă OO 12 7,5 0,8 23 0 0,090 PP 18 2,5 0,4 10 2 0,09 Referinţă QQ 18 2,5 0,8 13 0 0,09 Referinţă RR 18 7,5 0,4 20 0 0,090 SS 18 7,5 0,8 23 2 0,090
Pentru a prepa formulările, se prepară o soluţie stoc concentrată de lispro care conţine 200 unităţi de insulină lispro/mL, 24,2 mg glicerină/mL, 6,30 mg metacresol/mL, şi 0,6 mM zinc în apă pentru operaţiuni sterile vrac. Această soluţie stoc este ajustată la pH cu acid clorhidric pentru a dizolva insulina lispro şi apoi ajustată cu hidroxid de sodiu la pH de 7,40.
Formulările care conţin citrat sunt preparate prin diluarea concentratului lispro cu volumele adecvate de soluţii stoc excipient: citrat de sodiu, clorură de magneziu, oxid de zinc, treprostinil, şi poloxamer 188. Pentru a obţine conţinutul ţintă de clorură, se adaugă o soluţie stoc de clorură de sodiu la unele formulări. Soluţia este ajustată la pH până la 7,30 - 7,50 cu acid clorhidric sau hidroxid de sodiu urmată de q.s. cu apă pentru operaţiuni sterile vrac.
Formulările non-citrat sunt preparate prin diluarea concentratului lispro cu volumele adecvate de apă pentru operaţiuni sterile vrac sau apă pentru operaţiuni sterile vrac şi soluţie de clorură de sodiu. Soluţia este ajustată la pH până la 7,30- 7,50 cu acid clorhidric sau hidroxid de sodiu urmată de q.s. cu apă pentru operaţiuni sterile vrac.
Formulările sunt filtrate steril şi apoi transferate volumetric în fiole de sticlă de 10 mL cu o umplere de 10,3 mL, acoperite cu dop, şi etanşate prin sertizare. Sunt umplute douăzeci de fiole pe lot.
Studiul include supunerea fiolelor fiecărei formulări la una din trei condiţii diferite, cum s-a descris mai jos.
Tabelul 21.
Condiţie Descriere Control (n=5) Depozitare statică verticală la 5°C timp de 39 zile Stres termic (n=5) Simulare abreviată a stresului de transport urmată de depozitare verticală statică la 30°C timp de 32 zile Stres cumulativ (n=5) Simulare abreviată a stresului de transport urmată de un pacient simulat 32 de zile în-utilizare cu depozitare verticală la 30°C între dozări
Cum s-a indicat în tabelul de mai sus, condiţiile de stres termic şi stres cumulativ includ mai întâi supunerea fiolelor la o simulare abreviată a stresului de transport, care este efectuată cum s-a descris în procedura 3A a International Safe Transit Association (ISTA) (2008). Pentru condiţiile de stres termic, fiolele sunt apoi plasate în depozitare verticală statică la 30°C. Pentru condiţiile de stres cumulativ, fiolele sunt apoi supuse la simularea unui pacient în-utilizare. Simularea pacientului în-utilizare este efectuată prin extragerea a 8 unităţi de aer în orice seringă pentru insulină, introducerea acului în fiolă în timp ce fiola este în poziţie verticală, asigurând că vârful acului nu atinge soluţia de insulină, injectarea aerului în fiolă, inversarea fiolei şi seringii, extragerea a 8 unităţi de soluţie de produs, eliminarea oricăror bule de aer din seringă prin mişcarea înceată a plonjorului pentru a împinge bulele înapoi în fiolă (repetând dacă este necesar) şi ajustarea plonjorului seringii astfel încât dozajul final să fie de 8 unităţi, îndepărtarea seringii, şi plasarea fiolei înapoi în incubator la 30°C. Acest proces este repetat pentru trei doze pe zi timp de 32 zile. Când nu sunt dozate, fiolele sunt depozitate vertical la 30°C.
Stabilitatea chimică este testată prin cromatografie de excludere dimensională (SEC) şi HPLC cu fază inversă (RP-HPLC). Analiza RP-HPLC este efectuată pentru a evalua puritatea proteinei în fiecare formulare utilizând un detector UV la 214 nm. Fiecare mostră (5 µL) este separată utilizând o coloană Halo Peptide ES-C18, 4,6 X 150 mm 2,7-microni (Part # 92124-702) la 40°C cu un debit de 1,0 mL/minut şi fază mobilă A (50 mM sulfat, pH 2,3 + 20% acetonitril (v/v)) şi fază mobilă B (50 mM sulfat, pH 2,3 + 50% acetonitril (v/v)). Gradientul fazei mobile B la 0, 2, 17, 22, 25, 29, 29,5, şi 35 minute este 25, 25, 27, 40, 90, 90, 25 şi respectiv 25%. Conţinutul de insulină este calculat prin combinarea integrărilor ariilor maxime principale de insulină şi maxime B3, care apoi se împarte cu un standard de insulină lispro. Pentru SEC, fiecare mostră (50 µL) este separată utilizând o coloană Sepax Zenix-C SEC-80, 7,8 x 300 mm, cu particule de 3 µm (catalog# 233080-7830) la 5°C şi un debit de 1,0 mL/minut cu eluare izocratică a fazei mobile (0,1% TFA, 50% ACN) pentru un timp de rulare de 25 minute. Procentajul de polimer cu masă moleculară mare (%HMWP) este calculat prin integrarea ariei procentuale totale a tuturor maximelor care eluează înainte de maximul principal. O fiolă a fiecăreia dintre formulările PP şi QQ supusă la condiţii de stres cumulativ ar putea să nu fie prelevată din cauza formării de particule. Toate celelalte fiole au fost testate, şi toate rezultatele au fost în cadrul criteriilor de acceptare pentru insulina lispro, atât pentru potenţă (95 - 105 U/mL) cât şi pentru HMWP (NMT 1,5%).
Stabilitate fizică este evaluată prin testarea aspectului vizual în care mostrele sunt inspectate vizual. Mostrele sunt clasificate ca fiind clare, incolore, şi în mod esenţial fără particule vizibile. Toate mostrele din toate formulările trec testarea aspectului vizual la toate momentele de timp din condiţiile de control şi stres termic. Rezultatele testării aspectului vizual pentru condiţiile de stres cumulativ sunt furnizate în Tabelul 22 de mai jos.
Tabelul 22.
Formulare Ziua 21 (n=5) Ziua 24 (n=5) Ziua 28 (n=5) Ziua 32 (n=5) S 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută T 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută U 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută V 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută X 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută Y 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută Z 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută AA 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută BB 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută CC 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută DD 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută EE 100% Trecută 100% Trecută 40% Trecută 0% Trecută FF 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută GG 100% Trecută 80% Trecută 0% Trecută 0% Trecută HH 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută 0% Trecută II 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută 0% Trecută JJ 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută 0% Trecută KK 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută 0% Trecută LL 60% Trecută 60% Trecută 40% Trecută 0% Trecută MM 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 20% Trecută NN 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 80% Trecută OO 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută PP 20% Trecută 0% Trecută 0% Trecută 0% Trecută QQ 80% Trecută 80% Trecută 20% Trecută 0% Trecută RR 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută SS 100% Trecută 100% Trecută 100% Trecută 0% Trecută
Toate fiolele formulărilor U, V, X, Y, Z, AA, BB, CC DD şi OO au trecut testul de stres cumulativ din ziua 32 a simulării pacientului în-utilizare. Toate fiolele formulărilor FF, MM, NN, RR şi SS au trecut testul de stres cumulativ de până în ziua 28. Toate fiolele formulărilor EE, HH, II, JJ şi KK au trecut ziua 24. Toate fiolele cu formularea GG au trecut prin ziua 21.
Studiile descrise mai sus susţin că compoziţiile sunt stabile chimic şi fizic sub condiţii de stres frigorific şi termic, şi că anumite compoziţii ale prezentei invenţii sunt suficient de stabile pentru utilizare comercială chiar şi în timpul testării de utilizare simulate de până la 32 zile.
Claims (26)
1. O compoziţie farmaceutică cuprinzând:
a. o insulină;
b. citrat, într-o concentraţie de la 5 până la 25 mM;
c. treprostinil, într-o concentraţie de la 0,04 până la 20 µg/mL;
d. zinc, într-o concentraţie suficientă pentru a furniza cel puţin 2 ioni de zinc pe şase molecule de insulină;
e. un conservant; şi
f. unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare selectaţi dintre compuşi care conţin magneziu şi clorură de sodiu;
şi având un pH de 7,0 până la 7,8 la temperatura camerei.
2. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1 în care concentraţia de zinc este de la 0,2 până la 2 mM.
3. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 2, în care concentraţia de zinc este de la 0,6 până la 0,8 mM.
4. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, în care unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare cuprind un compus care conţine magneziu.
5. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 4, în care compusul care conţine magneziu este prezent într-o concentraţie care conduce la un raport molar dintre magneziu şi citrat de la 1:2 până la 1:10.
6. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 4 sau revendicarea 5 în care compusul care conţine magneziu este clorura de magneziu.
7. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care concentraţia de insulină este de la 100 până la 300 U/mL.
8. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, în care insulina este insulină lispro.
9. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, în care concentraţia de citrat este de la 10 până la 25 mM.
10. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 9, în care concentraţia de treprostinil este de la 0,04 până la 10 µg/mL.
11. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 10, în care conservantul este m-cresol.
12. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 11, în care concentraţia de m-cresol este de la 2,5 până la 3,8 mg/mL.
13. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 12, în care unul sau mai mulţi agenţi suplimentari pentru stabilizare cuprind clorură de sodiu.
14. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 13, în care concentraţia totală de clorură este de la 10 până la 50 mM.
15. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, care cuprinde în plus un agent de tonicitate.
16. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 15, în care agentul de tonicitate este glicerol, în care concentraţia de glicerol este de la 1 până la 15 mg/mL.
17. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 1 cuprinzând:
a. insulină lispro, într-o concentraţie de la 100 până la 200 U/mL;
b. citrat, într-o concentraţie de la 5 până la 25 mM;
c. treprostinil, într-o concentraţie de la 0,5 până la 2 µg/mL; şi
d. zinc, într-o concentraţie de la 0,2 mM până la 2 mM.
18. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 17, în care concentraţia de citrat este de la 15 până la 25 mM.
19. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 17 sau revendicarea 18, în care concentraţia de zinc este de la 0,6 până la 0,9 mM.
20. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 17 până la 19, cuprinzând în plus un compus care conţine magneziu, într-o concentraţie care conduce la un raport molar dintre magneziu şi citrat de la 1:3 până la 1:5.
21. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 20 având un pH de aproximativ 7,4.
22. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 17 în care:
a. insulina lispro este într-o concentraţie de aproximativ 100 U/mL;
b. citratul este într-o concentraţie de aproximativ 15 mM;
c. treprostinilul este într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; şi
d. zincul este într-o concentraţie de aproximativ 0,6 mM;
şi cuprinzând în plus:
e. clorură de magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 mM;
f. m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL;
g. glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL;
şi având un pH de aproximativ 7,4.
23. Compoziţia farmaceutică în conformitate cu revendicarea 17 în care:
a. insulina lispro este într-o concentraţie de aproximativ 200 U/mL;
b. citratul este într-o concentraţie de aproximativ 15 mM;
c. treprostinilul este într-o concentraţie de aproximativ 1 µg/mL; şi
d. zincul este într-o concentraţie de aproximativ 0,8 mM;
şi cuprinzând în plus:
e. clorură de magneziu într-o concentraţie de aproximativ 5 mM;
f. m-cresol, într-o concentraţie de aproximativ 3,15 mg/mL; şi
g. glicerol, într-o concentraţie de aproximativ 12 mg/mL;
şi având un pH de aproximativ 7,4.
24. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 23 pentru utilizare în terapie.
25. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 23 pentru utilizare în tratamentul diabetului.
26. Un articol de fabricare cuprinzând oricare din compoziţiile farmaceutice din revendicările 1 până la 23, în care articolul de fabricare este selectat dintre o fiolă cu utilizări multiple, un cartuş cu utilizări multiple, un injector stilou reutilizabil, un dispozitiv stilou de unică folosinţă, un dispozitiv pompă pentru terapia prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină şi un sistem de închidere a recipientului pentru utilizare într-un dispozitiv pompă pentru terapia prin perfuzie subcutanată continuă cu insulină.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562210469P | 2015-08-27 | 2015-08-27 | |
| PCT/US2016/047723 WO2017034956A1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-19 | Rapid-acting insulin compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3340966T2 true MD3340966T2 (ro) | 2023-04-30 |
Family
ID=57003563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20180654T MD3340966T2 (ro) | 2015-08-27 | 2016-08-19 | Compoziții de insulină cu acțiune rapidă |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9901623B2 (ro) |
| EP (2) | EP4169505A1 (ro) |
| JP (2) | JP6359780B2 (ro) |
| KR (1) | KR102018998B1 (ro) |
| CN (1) | CN107920992B (ro) |
| AR (1) | AR105712A1 (ro) |
| AU (1) | AU2016310475B2 (ro) |
| BR (1) | BR112018001755A2 (ro) |
| CA (1) | CA2994427C (ro) |
| CL (1) | CL2018000503A1 (ro) |
| CO (1) | CO2018002026A2 (ro) |
| CR (1) | CR20180118A (ro) |
| DK (1) | DK3340966T3 (ro) |
| DO (1) | DOP2018000059A (ro) |
| EA (1) | EA033396B1 (ro) |
| EC (1) | ECSP18014922A (ro) |
| ES (1) | ES2928664T3 (ro) |
| FI (1) | FI3340966T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20221367T1 (ro) |
| HU (1) | HUE060626T2 (ro) |
| IL (1) | IL256939B (ro) |
| JO (1) | JO3749B1 (ro) |
| LT (1) | LT3340966T (ro) |
| MA (1) | MA42701B1 (ro) |
| MD (1) | MD3340966T2 (ro) |
| MX (1) | MX2018002482A (ro) |
| MY (1) | MY195781A (ro) |
| NZ (1) | NZ739338A (ro) |
| PE (1) | PE20180782A1 (ro) |
| PH (1) | PH12018500422B1 (ro) |
| PL (1) | PL3340966T3 (ro) |
| PT (1) | PT3340966T (ro) |
| RS (1) | RS63731B1 (ro) |
| SV (1) | SV2018005643A (ro) |
| TN (1) | TN2018000056A1 (ro) |
| TW (1) | TWI614025B (ro) |
| UA (1) | UA120142C2 (ro) |
| WO (1) | WO2017034956A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201800511B (ro) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX360107B (es) | 2012-11-13 | 2018-10-23 | Adocia | Formulación de acción rápida de insulina que comprende un compuesto aniónico sustituido. |
| TW201630622A (zh) * | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| JO3749B1 (ar) * | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| MA50496A (fr) * | 2017-06-01 | 2020-09-09 | Lilly Co Eli | Compositions d'insuline à action rapide |
| US11510967B2 (en) | 2017-09-08 | 2022-11-29 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical combinations comprising insulin and at least an agent selected from meloxicam, bromfenac sodium, acetylsalicylic acid, salicyclic acid and paracetamol |
| WO2019193353A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| IL277720B2 (en) * | 2018-04-04 | 2024-03-01 | Arecor Ltd | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| EP3773472A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| FR3083985A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| WO2019243627A1 (fr) | 2018-06-23 | 2019-12-26 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| FR3083984A1 (fr) | 2018-07-23 | 2020-01-24 | Adocia | Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) |
| CA3112986C (en) * | 2018-09-18 | 2024-06-18 | Eli Lilly And Company | Erbumine salt of treprostinil |
| US20220249619A1 (en) * | 2019-07-12 | 2022-08-11 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| CN115697379A (zh) * | 2020-06-30 | 2023-02-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 速效胰岛素组合物及其医药用途 |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2740953A1 (de) | 1977-09-12 | 1979-03-22 | Thera Ges Fuer Patente | Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels |
| EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| ZA821243B (en) * | 1981-03-10 | 1983-01-26 | Novo Industri As | Stabilized insulin preparation and method for their production |
| FI78616C (fi) | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DK503386D0 (da) * | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Novo Industri As | Peptidpraeparater |
| NZ223630A (en) | 1987-02-25 | 1989-11-28 | Novo Industri As | Insulin derivative and pharmaceutical compositions |
| US5716927A (en) | 1988-12-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogs having a modified B-chain |
| JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| JPH11292787A (ja) * | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
| JPH10251146A (ja) | 1997-03-11 | 1998-09-22 | Toray Ind Inc | 糖尿病性神経障害の治療方法 |
| AU1870099A (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-26 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| WO2000043034A2 (en) | 1999-01-26 | 2000-07-27 | Eli Lilly And Company | Monodisperse hexameric acylated insulin analog formulations |
| AU779798C (en) | 1999-11-15 | 2005-11-17 | Hanamaraddi T. Gangal | Dextrose and insulin fluid formulation for intravenous infusion |
| US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| EP1506230B1 (en) | 2002-05-07 | 2011-01-19 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| WO2005009446A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| KR101161889B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2012-07-02 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 허혈성 병변의 치료 및 예방을 위한 트레프로스티닐의 용도 |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US7279457B2 (en) | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| US7879909B2 (en) | 2004-04-12 | 2011-02-01 | United Therapeutics Corporation | Use of Treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers |
| ES2428510T3 (es) * | 2005-02-02 | 2013-11-08 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| WO2006082205A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US20070086952A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
| EP1931805A2 (en) * | 2005-09-30 | 2008-06-18 | Perlegen Sciences, Inc. | Methods and compositions for screening and treatment of disorders of blood glucose regulation |
| DE102006047613A1 (de) * | 2006-10-07 | 2008-04-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Peristaltische Mikropumpe mit wechselbarem Pumpenkopf |
| DE102006047538A1 (de) * | 2006-10-07 | 2008-04-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Medikamentendosiersystem mittels Mikropumpe |
| ES2744384T3 (es) | 2007-06-13 | 2020-02-24 | Novo Nordisk As | Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina |
| EP2545920A1 (en) * | 2007-08-22 | 2013-01-16 | Abbott GmbH & Co. KG | Therapy for complications of diabetes |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| DK2626093T3 (en) | 2008-08-28 | 2014-02-24 | Hoffmann La Roche | DEVICE FOR INCREASING HYPODERMIC insulin absorption |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US20120094902A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-04-19 | Adocia | Fast-acting insulin formulation |
| FR2943538B1 (fr) | 2009-03-27 | 2011-05-20 | Adocia | Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine |
| KR101775000B1 (ko) | 2009-06-26 | 2017-09-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 |
| CN102655866B (zh) | 2009-11-13 | 2013-11-13 | 东丽株式会社 | 糖尿病的治疗或预防药 |
| EP2590667A4 (en) | 2010-07-07 | 2013-11-27 | Biodel Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS OF INSULIN |
| AU2011343360A1 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-06 | Novo Nordisk A/S | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid |
| EP2720713A2 (en) | 2011-06-17 | 2014-04-23 | Halozyme, Inc. | Continuous subcutaneous insulin infusion methods with a hyaluronan degrading enzyme |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| JP5912426B2 (ja) * | 2011-11-07 | 2016-04-27 | ヤマハ発動機株式会社 | リニアコンベア |
| LT3130347T (lt) | 2011-12-30 | 2019-10-25 | Halozyme Inc | Ph20 polipeptido variantai, kompozicijos ir jų panaudojimas |
| US9381247B2 (en) * | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
| US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
| WO2013177565A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Insulin-pramlintide compositions and methods for making and using them |
| US20150065423A1 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Perosphere, Inc. | Rapid acting injectable formulations |
| CA2936563A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Thermalin Diabetes, Llc | Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems |
| US20150273022A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-10-01 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
| TWI685348B (zh) * | 2014-05-08 | 2020-02-21 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| TW201630622A (zh) | 2014-12-16 | 2016-09-01 | 美國禮來大藥廠 | 速效胰島素組合物 |
| EP3328388B1 (en) | 2015-07-28 | 2023-12-27 | Eli Lilly and Company | A pharmaceutical preparation for improving absorption and postprandial hypoglycemic action of insulin |
| JO3749B1 (ar) * | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
-
2016
- 2016-08-14 JO JOP/2016/0183A patent/JO3749B1/ar active
- 2016-08-16 AR ARP160102504A patent/AR105712A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-08-16 TW TW105126161A patent/TWI614025B/zh active
- 2016-08-19 MY MYPI2018700714A patent/MY195781A/en unknown
- 2016-08-19 US US15/241,412 patent/US9901623B2/en active Active
- 2016-08-19 WO PCT/US2016/047723 patent/WO2017034956A1/en active Application Filing
- 2016-08-19 BR BR112018001755-8A patent/BR112018001755A2/pt active Search and Examination
- 2016-08-19 KR KR1020187005546A patent/KR102018998B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-19 CR CR20180118A patent/CR20180118A/es unknown
- 2016-08-19 HR HRP20221367TT patent/HRP20221367T1/hr unknown
- 2016-08-19 JP JP2017545409A patent/JP6359780B2/ja active Active
- 2016-08-19 MA MA42701A patent/MA42701B1/fr unknown
- 2016-08-19 TN TNP/2018/000056A patent/TN2018000056A1/en unknown
- 2016-08-19 EA EA201890343A patent/EA033396B1/ru unknown
- 2016-08-19 ES ES16771021T patent/ES2928664T3/es active Active
- 2016-08-19 PL PL16771021.9T patent/PL3340966T3/pl unknown
- 2016-08-19 UA UAA201801732A patent/UA120142C2/uk unknown
- 2016-08-19 EP EP22200405.3A patent/EP4169505A1/en not_active Withdrawn
- 2016-08-19 RS RS20221041A patent/RS63731B1/sr unknown
- 2016-08-19 MX MX2018002482A patent/MX2018002482A/es unknown
- 2016-08-19 CN CN201680048530.0A patent/CN107920992B/zh active Active
- 2016-08-19 HU HUE16771021A patent/HUE060626T2/hu unknown
- 2016-08-19 LT LTEPPCT/US2016/047723T patent/LT3340966T/lt unknown
- 2016-08-19 NZ NZ739338A patent/NZ739338A/en unknown
- 2016-08-19 DK DK16771021.9T patent/DK3340966T3/da active
- 2016-08-19 EP EP16771021.9A patent/EP3340966B1/en active Active
- 2016-08-19 MD MDE20180654T patent/MD3340966T2/ro unknown
- 2016-08-19 PT PT167710219T patent/PT3340966T/pt unknown
- 2016-08-19 AU AU2016310475A patent/AU2016310475B2/en active Active
- 2016-08-19 CA CA2994427A patent/CA2994427C/en active Active
- 2016-08-19 PE PE2018000246A patent/PE20180782A1/es unknown
- 2016-08-19 FI FIEP16771021.9T patent/FI3340966T3/fi active
-
2018
- 2018-01-11 US US15/868,272 patent/US10925931B2/en active Active
- 2018-01-15 IL IL25693918A patent/IL256939B/en active IP Right Grant
- 2018-01-24 ZA ZA2018/00511A patent/ZA201800511B/en unknown
- 2018-02-23 CO CONC2018/0002026A patent/CO2018002026A2/es unknown
- 2018-02-23 DO DO2018000059A patent/DOP2018000059A/es unknown
- 2018-02-26 PH PH12018500422A patent/PH12018500422B1/en unknown
- 2018-02-26 CL CL2018000503A patent/CL2018000503A1/es unknown
- 2018-02-27 SV SV2018005643A patent/SV2018005643A/es unknown
- 2018-02-27 EC ECIEPI201814922A patent/ECSP18014922A/es unknown
- 2018-06-20 JP JP2018117015A patent/JP6935364B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-19 US US17/180,100 patent/US20210169988A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10925931B2 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| US11872266B2 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| JP6050902B2 (ja) | 即効型インスリン組成物 |