JPH10251146A - 糖尿病性神経障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】ベラプロストと糖尿病治療薬との組合せに
よる糖尿病性神経障害の治療方法に関する。。 【効果】本発明において、ベラプロストと糖尿病治療剤
との組み合わせによることにより、従来の糖尿病治療薬
では十分に治療し得なかった運動神経と知覚神経の機能
低下に関して、神経伝導速度が改善することを確認し、
その治療方法を見出した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は糖尿病の合併症であ
る糖尿病性神経障害の治療方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病性神経障害（diabetic neuropath
y）は、糖尿病の多彩な合併症の中でも比較的初期の段
階からみられ、高頻度に合併すること、患者の quality
of life を損なうこと、さらに自律神経障害を合併す
る例では明らかに予後不良であることなどにより、網膜
症（retinopathy）、腎症（nephropathy）、とともに、
糖尿病の３大合併症として重要な位置を占めている。
ここではまず、糖尿病神経障害について概説するととも
に、現在行われている治療方法について説明する。糖尿
病性神経障害は現在、mononeuropathy , symmetrical
peripheral polyneuropathy , および autonomic neur
opathy の３種類に分類されている(Williams Text Book
of Endocrinology 8th edition ,p1301, Harrison′s
Principles of Internal Medicin 12th edition p1754
)。 Mononeuropathy は脳神経病変や体幹、四肢の神経
を侵す、単発性、多発性の単神経障害である。これは運
動障害が優位となる事が多く、また年齢別では高齢者に
多いことが知られている。Symmetrical peripheral pol
yneuropathyは糖尿病性神経障害の中で最も頻度の高 い
型であり、発症は普通徐々に進行した末に症状を自覚す
るに至る。初期症状はたいていアキレス腱反射減弱、足
の振動覚の低下、消失である。続いてピリピリとした灼
熱感を感じるようになり、両足のしびれが出現する。 A
utonomic neuropathyは自律神経障害の代表的な病状を
示し、起立性低血圧、心拍数異常、発汗 異常、食道・
胃アトニー、糖尿病性下痢、インポテンツなどの症状を
示す。 これらの発症機序としては、代謝性因子お
よび血管性因子が考えられている。前者としては高血糖
によるグルコースからソルビトール、フラクトースを生
成する経路であるポリオール代謝経路の亢進によるとい
う説や、ミオイノシトール含量が低下して末梢神経障害
に関与するという仮説が提唱されている。後者の仮説と
しては、神経細小血管閉塞、blood-nerve barrier の破
綻が神経障害に関与していると考えられている。本症の
診断や経過観察には各種の神経学的検査法が必要であ
る。まず、深部反射としてはアキレス腱反射、膝反射、
上腕二頭筋、三頭筋をみるのが普通である。一方、温度
覚は無随線維（Ｃ線維）、冷感覚は小径有随線維（Ａδ
線維）、熱覚はＡδ線維とＣ線維、冷痛はＣ線維により
伝達される事実が知られている。従って、知覚系機能検
査には、振動覚、痛覚、温度感覚（温感覚、冷感覚）が
調べられる（糖尿病性神経障害の臨床； 平田幸正、松
岡健平 編集 1992年、現代医療社95頁）。神経学的検
査法のなかでも、神経伝導速度(NCV) は糖尿病性神経障
害の程度を客観的に評価する方法として最も広く用いら
れている。運動神経の場合は、神経走行上の異なる２点
でその支配筋に最大の筋電図現象を起こす強度で電気刺
激し、誘発される二つの筋電図の潜時の差で２点間の距
離を割り算出する。知覚神経の場合には最大の活動電位
が誘発出来る強度で順行性に電気刺激して潜時で刺激部
位と導出部位との距離を割って算出する。本発明におい
ても、糖尿病性神経障害の治療効果を評価し経過を観察
する方法として、神経伝導速度の測定を採用して実施し
た。糖尿病性神経障害の治療に関する知見は、１９７０
年代から１９８０年代にかけて、代謝性因子の異常に起
因した仮説に基づく治療が試みられるようになった。
Greene DA, De Jesus PV Jr, (Effects of insulin and
dietary myoinositol on imparired peripheral motor
nerve conduciton verocity in acute streptozotocin
diabetes; J. Clin. Invest., 1975, 55, 6, 1326-3
6.） たちと、Yagihashi S., Nishihira M., (Morphome
trical analysis of the peripheral nerve lesions in
experimental diabetes rats, Tohoku J. Exp. Med.,
129, 2,139-49, 1979) たちは、糖尿病性神経障害モデ
ルラットの末梢神経が形態学的に障害をうけており、神
経伝導速度が低下していることを確認した。そこにイン
シュリンを投与すると、神経伝導速度が改善することを
認め、血糖コントロールと神経伝導速度の改善に相関性
があることを報告した。これ以降は、糖尿病性神経障害
の治療効果を判定するために神経伝導速度の計測が必ず
実施されるようになった。しかしその後、実際に神経伝
導速度の改善を指標にした糖尿病性神経障害の治療から
は十分な結果が得られなかった。即ち、１９８０年に
は、Pietri A (Changes in nerve conduction velocity
after sixweeks of glucoregulation with portable i
nsulin infusionpumps. : Diabetes , 29, 8, 668, 198
0) たちが、１９８１年にはGraf RJ (Glycemic control
and nerve conduction abnormalities in non-insulin
-dependent diabetic subjects : Ann. Intern. Med.,
94, 3, 307, 1981) たちが、それぞれインシュリン依存
性糖尿病(IDDM)とインシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)
の患者に対するインシュリン投与の治療を実施し、糖尿
病性神経障害の治療を試みた。その結果として、血糖値
を制御することで運動神経(MCV)の神経伝導速度が改善
されることを報告している。しかし、血糖値のコントロ
ールだけでは知覚神経伝導速度(SCV)の改善は認められ
ず、血糖値制御を主眼とした治療方法では、温度覚、振
動覚などの機能改善は非常に軽度に留まることを報告し
た。１９８５年には、Pfeifer MA (Effects of glycemi
c control and aldose reductase inhibiton on nerve
conduction velocity : Am J Med, 79, 5A, 18-23,198
5) が、１９９０年には後藤由夫（糖尿病性神経障害に
対するエパルレスタット(ONO-2235)の臨床研究・プラセ
ボ(微量治験薬含有)を対照とした二重盲検群間比較試
験）：医学の歩み, 152, 6, 405, 1990 ）らが、本症の
病因のひとつと考えられているポリオール代謝系異常説
にのっとり、アルドースリダクターゼ阻害剤(ARI)を用
いた治療を試みたが、ＡＲＩ治療による運動神経伝導速
度(MCV)と知覚神経伝導速度(SCV) の改善効果は低いも
のに留まった。以上述べてきたように、現在の糖尿病性
神経障害の治療方法としては、血糖値を制御することを
主眼にした食事療法およびインシュリン製剤の投与、糖
代謝異常の改善を主眼としたアルドースリダクターゼ阻
害薬およびアミノグアニジン製剤の投与、トログリタゾ
ン製剤、血管障害の改善を主眼とした末梢循環改善薬の
投与が実施されている。しかしこれらの治療方法は、主
として神経伝導速度の改善を指標にしており、さらに単
独の薬物を用いた場合に効果が認められるもののその効
果は必ずしも十分とは言えず、異なる機能を有する治療
剤の併用による治療方法は見いだされてはいない。すな
わち、一旦低下（悪化）した神経伝導速度の回復を目的
とした糖尿病性神経障害の薬物併用療法は、未だ発見さ
れていない。

【０００３】これまでにベラプロストについて動物実験
により糖尿病性神経障害の治療甲かがあることを見いだ
している（特開平2-262519）。しかしながら、知覚神経
と運動神経の機能改善を対照にした糖尿病性神経障害に
対するベラプロストと糖尿病治療薬との併用効果につい
ての報告はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上述べたように、一
旦悪化した神経伝導速度の回復を目的とした糖尿病性神
経障害の治療において従来の糖尿病治療剤は単独で用い
た場合に効果が認められるもののその程度は必ずしも臨
床的に満足のいくものとなっていない。また、異なる機
能を有する治療剤を用いた併用療法も未だ見いだされて
はいない。

【０００５】本発明はベラプロストを有効成分とした治
療剤を用いることにより、糖尿病性神経障害の新たな治
療方法を提供するものである。特に、従来の糖尿病治療
薬では十分に治療し得なかった運動神経と知覚神経の機
能低下に関して、神経伝導速度の向上を指標とした機能
回復を付与する、糖尿病治療剤との組み合わせによる治
療方法を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで本発明が目的とす
るところは、ベラプロストを血糖降下剤、糖代謝改善剤
あるいはインシュリン製剤などの糖尿病治療薬と併用投
与することで、糖尿病性神経障害、特に神経伝導速度の
低下を伴う糖尿病性神経障害の治療方法を提供すること
にある。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の糖尿病性神経障害治療方
法に用いる治療剤有効成分であるベラプロストまたはそ
の塩は、たとえば特公平１−５３６７２に記載される方
法により製造することができる。通常は医学的に認容さ
れた担体や賦形剤と一緒に、錠剤、カプセル剤、散在、
顆粒剤、液などの内服可能な一般的な医薬製剤の形態で
用いられるが、特にこれらに限定されるものではない。

【０００８】本発明では、まず糖尿病患者の中で、一般
的な食事療法や糖尿病治療薬による治療を受けているに
も関わらず神経伝導速度の低下が認められ、糖尿病性神
経障害を合併していると診断された患者を選定し、ベラ
プロストと血糖降下剤gliclazide 製剤を併用、または
ベラプロスト単独で２４週間毎日投薬し、正中神経と脛
骨神経の神経伝導速度の改善効果を調べた。その結果、
ベラプロスト単独治療では必ずしも十分な効果が得られ
なかったのに対し、ベラプロストとgliclazide製剤の併
用治療ではの著しく高い回復効果を認めた。

【０００９】一方、糖尿病治療薬単独による治療効果
は、アルドースリダクターゼ阻害薬単独（８６人）治療
を１２週間継続した場合には運動神経（正中神経）の神
経伝導速度（MCV）が２ｍ／秒、知覚神経（正中神経）
の神経伝導速度（SCV）が３．２ｍ／秒改善するに留ま
ることが報告されている（糖尿病性神経障害に対するエ
パルレスタット(ONO-2235)の臨床的研究；プラセボ（微
量治験薬含有）を対照とした二重盲検群間比較試験，後
藤由夫ほか，医学のあゆみ，152，6，405，1990）。ま
た、経口血糖降下剤単独（５１人）、またはインシュリ
ン製剤単独（１０人）でそれぞれ５年から１０年間に渡
って治療を継続した場合の神経伝導速度は、逆に運動神
経（正中神経）のMCVが−２．９ｍ／秒悪化し、知覚神
経（正中神経）のSCV−０．６がｍ／秒悪化することが
報告されている（Juhani Partanen etal , Natural his
tory of peripheral neuropathy in patients with non
-insulin-dependent diabetes mellitus.: N Engl J Me
d. 333, 2, 89-94, 1995)。即ち、糖尿病治療薬単剤を
用いた治療方法では、神経伝導速度は高々３．２ｍ／秒
改善する程度であり、場合によっては罹病時間の経過と
ともに悪化する事が知られている。

【００１０】以上より、従来の糖尿病治療薬単剤による
治療方法では、高々１〜２％か、むしろ回復効果が得ら
れないと報告されてきた病態であることと比較すると、
ベラプロストとgliclazide 製剤の併用により著しい治
療効果を得ることを確認した。つまりベラプロストとgl
iclazide 製剤との組合せによる糖尿病性神経障害の治
療方法、特に糖尿病性神経障害患者におけるベラプロス
トとgliclazide 製剤との組合せによる知覚神経と運動
神経の機能改善方法を見出したことになる。

【００１１】本発明を実施するために基本的治療剤とし
て用いる糖尿病治療薬としては、gliclazide 製剤に限
らず、インシュリン製剤、経口糖尿病治療剤である tol
butamide製剤, chlorpramide製剤, acetohexamide製剤,
glyclopyramide製剤, tolazamide製剤, glibenclamide
製剤, glybuzole製剤, buformin hydrochloride製剤,ep
alrestat製剤, ethylicosapentate製剤, troglitazone
製剤などを単独あるいは併用して用いることができる。

【００１２】用法用量は、原則として各薬剤とも単独に
用いる場合に従うが、特にこれに限定されるものではな
い。

【００１３】

【実施例】次に実施例をもって本発明を説明する。

【００１４】実施例１ 正中神経伝導速度に対するBPSと経口血糖降下剤併用の
治療効果 糖尿病神経障害患者に対して、ベラプロストナトリウム
（以下BPSと略す）、またはBPSと経口血糖降下薬 glicl
azide 製剤とを併用投与し、正中神経の神経伝導速度改
善程度を比較した。具体的には、糖尿病神経障害患者に
対して、BPS単独（１回４０μｇ、１日３回で合計１２
０μｇ）を１名、またはBPS（１回４０μｇ、１日３回
で合計１２０μｇ）と経口血糖降下薬 gliclazide 製剤
（１日１回２０ｍｇ）を併用して１名に、それぞれ２４
週間にわたって服用させ、両者の正中神経の神経伝導速
度を治療開始前と治療後で比較した。神経伝導速度は筋
電図計を用いて測定し、実測速度の変化、投与開始前値
に対する速度の変化率により神経機能の改善程度を評価
した。なお、一般的に運動神経の神経伝導速度は、初期
測定値の１０％が回復すれば臨床的に有効な治療効果有
りと言われている。 その結果、BPSのみを投与した患
者の正中神経伝導速度は、投与開始前５０．６ｍ／秒、
投与終了後５３．５ｍ／秒であり、BPS投与によりわず
かであるが２．９ｍ／秒の増加がみられた。投与開始前
値に対する変化率は５．７％の改善であった。一方、 B
PSをgliclazide 製剤に併用して治療した患者の正中神
経神経伝導速度は、投与開始前４２．６ｍ／秒、投与終
了後５０．６ｍ／秒であり、BPSの併用投与により８．
０ｍ／秒の増加がみられた。投与開始前値に対する変化
率は１８．８％であり、 BPS単独投与の治療に比べ大き
な改善効果が認められた（図１）。即ち、この高い正中
神経伝導速度の治療効果は、BPSと糖尿病治療薬とを併
用投与して初めて得られた事を示している。 実施例２ 脛骨神経伝導速度に対するBPSと経口血糖降下剤併用の
治療効果 糖尿病神経障害の患者に対して実施例１と同様の方法
で、BPS単独で１名、またはBPSと経口血糖降下薬 glicl
azide 製剤の併用で１名に、それぞれ２４週間に渡って
服用させ、脛骨神経の神経伝導速度を治療開始前と治療
後で比較した。神経伝導速度は筋電図計を用いて測定
し、実測速度の変化、投与開始前値に対する速度の変化
率により神経機能の改善程度を評価した。その結果、 B
PSのみを投与した患者の脛骨神経伝導速度は、投与開始
前３８．５ｍ／秒、投与終了後３９．３ｍ／秒であり、
BPS投与によりわずかであるが０．８ｍ／秒の増加がみ
られた。投与開始前値に対する変化率は２．１％の改善
であった。一方、BPSをgliclazide 製剤に併用して治療
した患者の脛骨神経伝導速度は、投与開始前３８．３ｍ
／秒、投与終了後４１．３ｍ／秒であり、BPSの併用投
与により３．０ｍ／秒の増加がみられた。投与開始前値
に対する変化率は７． ８％であり、BPS単独投与の治療
に比べ明らかに高いものであった（図２）。即ち、この
高い脛骨神経伝導速度の治療効果は、BPSと糖尿病治療
薬とを併用投与して初めて得られた事を示している。

【００１５】

【発明の効果】本発明の糖尿病性神経障害治療方法は、
末梢神経系神経束の血管内血流を改善することにより、
無随線維（Ｃ線維）、小径有随線維（Ａγ繊維、Ａδ線
維、Ｂ繊維）、大径有随線維（Ａα線維、Ａβ線維）に
おいて低下した神経伝導速度を回復させ、運動神経機能
ならびに冷覚、温覚、振動覚等の知覚神経機能を回復さ
せる。

【図面の簡単な説明】

【図１】正中神経伝導速度に対するBPSと経口血糖降下
剤併用の治療効果を示す。

【図２】脛骨神経伝導速度に対するBPSと経口血糖降下
剤併用の治療効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 桑原 雄二 東京都中央区日本橋室町２丁目２番１号 東レ株式会社東京事業場内 (72)発明者 青木 茂 東京都中央区日本橋室町２丁目２番１号 東レ株式会社東京事業場内 (72)発明者 車谷 元 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ベラプロストと糖尿病治療薬との組合せに
   よる糖尿病性神経障害の治療方法。
2. 【請求項２】請求項１記載の糖尿病性神経障害の治療方
   法が糖尿病性神経障害患者におけるベラプロストと糖尿
   病治療薬との組合せによる知覚神経と運動神経の機能改
   善方法。
3. 【請求項３】糖尿病治療薬がインシュリン製剤、経口糖
   尿病治療剤である請求項１または２記載の方法。