LU81470A1 - Complexes platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu - Google Patents
Complexes platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu Download PDFInfo
- Publication number
- LU81470A1 LU81470A1 LU81470A LU81470A LU81470A1 LU 81470 A1 LU81470 A1 LU 81470A1 LU 81470 A LU81470 A LU 81470A LU 81470 A LU81470 A LU 81470A LU 81470 A1 LU81470 A1 LU 81470A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- platinum
- formula
- diamine
- obtaining
- cis
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- -1 platinum diamine Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCCC1 PTGRNMGGKQUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC1CN ZBLACDIKXKCJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKXDMWKXWDMPF-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCC1 CHKXDMWKXWDMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUBKTANOIDDEC-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].NCC1CCCC1 Chemical compound [Pt+2].NCC1CCCC1 LZUBKTANOIDDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- DRKSWVBADUVKBW-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCC1 DRKSWVBADUVKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
L’invention concerne de nouveaux complexes platine-diamine, un procédé pour leur obtention, un procédé de fabrication d’un médicament pour le traitement du cancer, par exemple de grosseurs et tumeurs malignes, ledit procédé mettant en 5 oeuvre un tel complexe, ainsi qu'un médicament obtenu par application dudit procédé.
De tels complexes platine-diamine sont connus et décrits dans l'article d'A.P. Zipp et S.G, Zipp, J. Chem. Ed., 54 (12) (1977), page 739, qui décrit l’application du dichloru-10 re de cis-platine-diamine pour le traitement du cancer. Il est indiqué que ces composés du platine ont un large spectre comme agents antitumoraux, mais aussi qu’ils ont des inconvénients importants, en particulier qu'ils sont toxiques pour les reins. Comme méthode pour contre-carrer la toxicité pour les reins,on 15 suggère d'associer le dichlorure de cis-platine-diamine à une autre substance ou d'utiliser de grandes quantités de liquide, ou encore d'autres techniques assurant une irrigation suffisante des reins. En outre, on mentionne plusieurs autres complexes platine-amine parmi lesquels figure le composé répondant à la 20 formule : ci 25 ^^^Cl
Dans "Wadley Medical Bulletin", volume 7, n° 1, pages 114 à 134, on mentionne un grand nombre de complexes platine-diamine parmi lesquels la cis-platine-dichloro-diamine, 30 pour le traitement du cancer. Ici encore,il est dit que la toxicité pour les reins est l'inconvénient le plus important de ces composés.
Dans Chem, and Eng. News, 6 Juin 1977, pages 29 et 30, on décrit aussi le dichlorure de cis-platine-diamine et son 35 application au traitement du cancer. Ici encore, on mentionne la toxicité pour les reins comme étant l'inconvénient le plus important.
2 L’article dans "Cancer Chemotherapy Reports", partie 1, volume 59, N° 3, mai-juin 1975, pages 629 à 641, parle aussi de la toxicité du cis-dichloro-diamine-platine (II) pour les reins. A cause de sa toxicité pour les reins et de son fai-5 ble indice thérapeutique, on a recherché d’autres complexes de platine pour le traitement du cancer. A cet effet, on a essayé des combinaisons de cis-dichloro-diamine-platine (II) a-vec d’autres agents chimiothérapeutiques; on a également essayé de nouveaux complexes de platine,mais on a trouvé qu'ils étaient 10 trop toxiques. On a trouvé par exemple que le cis-dichloro-bis- * cyclopentylamine-platine (II) est peu nuisible pour les reins mais qu’il est toxique pour la rate. En outre, on a mentionné pour le traitement du cancer les "bleus de platine", qui sont un mélange de différentes quantités d'au moins cinq constituants 15 inséparables.
D’après les demandes de brevets NL 73.04.880, 73.04.881,73.04.882 et 77.03.752,on connaît un grand nombre de complexes platine-diamine parmi lesquels le composé de formule 20 NH2 C1 ^ Pt^^ NH2^" 01 ; 25
Dans tous les composés comportant un cycle, les atomes d'azo- * te sont rattachés directement au cycle. On a comparé les composés des trois premières demandes NL citées ci-dessus au di-chlorure de cis-platine-diamine et on a trouvé qu'ils ont de 30 meilleurs effets. Aucune des demandes citées ci-dessus ne parle de toxicité pour les reins.
On a maintenant trouvé de nouveaux complexes platine-diamine qui conviennent bien au traitement du cancer et qui n'ont que peu ou pas du tout de toxicité pour les reins.
35 Les complexes platine-diamine selon l’invention sont caractérisés par la formule(1)
V
3
R C - NH0 X
Λ/i V/ 5 C Pt ...
/V Λ
R„ C - NH0 X
« | Δ 10 R3 , dans laquelle R^ et R2 peuvent représenter, indépendamment l’un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo-alkyle, aryle ou arylalkyle, substitué ou non, R^ et R2 pouvant aussi représenter ensemble un groupe cycloalkyle substitué ou 15 non, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un a-tome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle substitué ou non et X un groupe anionique.
Les composés répondant à la formule(2)ci-après : 20 R4
sC —- NH« X
r~\y\ \ / (2)
25 XC - NH0 X
I J
R3 dans laquelle Rg, R^ et X ont la signification ci-dessus, sont préférés.
30 On utilise de préférence le cis-dichloro-1,1-di(ami- nométhyD-cycloalkyl-platine (II) répondant à la formule(3 ) . /CH2-NH2^ Cl
(cfC)n X
35 V ^ ^^CH2-NH2^^ ^^Cl (3) dans laquelle n vaut de 2 à 7, de préférence de 3 à 5, et est de préférence encore le cis-dichloro-1,l-bis-(aminométhyl)-cy- 4 clohexyl-platine (II) répondant à la formule(4) aCH2“NH2 ^C1 '"..z
Dans les formules (l) et(,2), le groupe anionique X
„ est de préférence un atonie de chlore, de brome ou d'iode, un 10 reste sulfate ou un groupe carboxylate substitué ou non, par . exemple oxalate, malonate ou malonate substitué.
L'invention a encore pour objet un procédé pour l'obtention, de manière en elle-même connue, de ces composés, un procédé pour l'obtention d'un médicament dans lequel on uti-15 lise ces composés comme substance active#et un médicament obtenu par ce procédé, qui contient une quantité appropriée d'un complexe selon l'invention à titre d'ingrédient actif.
Des recherches poussées effectuées par le National Cancer Institute, Bethesda, E.U.A. et l’Organisation Européen-20 ne de Recherche sur le Traitement du Cancer, Bruxelles, Belgique, ont une grande activité thérapeutique contre le cancer. Contrairement aux complexes de platine antérieurement connus et utilisés en pratique pour lutter contre le cancer, comme le dichlorure de cis-platine-diamine (PDD), on a aussi trouvé que 25 les composés selon l’invention ont une toxicité faible ou même nulle pour les reins.
Comme le montrent les chiffres d'activité thérapeutique donnés au Tableau A, les composés selon l’invention présentent une activité antitumorale intéressante contre un grand 30 nombre de types différents de tumeurs, comme la leucémie lymphocyte P 388, la leucémie lymphoïde L 1210, 1’épendymoblastome et le mélanocarcinome B 16·. L’activité thérapeutique des composés selon l’invention est supérieure à celle du dichlorure de cis-platine-diamine (PDD), utilisé comme agent chimiothé-35 rapeutique en clinique expérimentale.
Comme on l’a dit plus haut, un très sérieux inconvénient du PDD appliqué pratiquement, ainsi que. de tous les au- ; 5 très complexes de platine anticancéreux antérieurement connus, $ est leur forte toxicité, la toxicité pour les reins étant la plus dangereuse et limitant la dose qui peut être administrée en pratique.
Malgré les recherches considérables dans ce domai- 5 ne, on n'a pas encore réussi à élaborer des composés ayant une activité anticancéreuse comparable à celle du PDD mais une toxicité notablement inférieure (pour les reins).
„ De façon surprenante, les composés selon l’inven tion ne présentent aucun effet secondaire nuisible sur les ? 10 reins. On l’a démontré par un examen histologique de rats après traitement par des doses toxiques de composés répondant aux formules (4) et C7) : CH„-NH„ Cl 15 (4) \_f \ CH2-NH2 Cl - 5>o <» >-- 'CH0-NH;^ ^0 - C >-/
2 2 II
0 25 et de composés apparentés de ce type tandis que,lors d’un examen similaire portant sur le PDD?on a observé de sérieux dommages aux reins.
Les complexes selon l’invention n’ont pas plus d’ef- 30 fet nuisible sur le fonctionnement des reins. Une méthode généralement admise et importante' pour la détermination de la toxicité pour les reins consiste à évaluer le pourcentage d’azote uréique (BUN) dans le sang, aussi indiqué sous forme d’azote non protéique (NPN).
35 Comme le montre le tableau B, les composés selon l’invention n’ont pas d’effet sur la teneur du sang en azote uréique. Aussi bien à des doses correspondant à la DL1Q qu’à 6 celles qui correspondent à la DL5Q, les teneurs en azote uréi-que du sang sont identiques à celles des témoins. Le composé PDD, au contraire, à la DL10 au bout des temps indiqués, a déjà pour effet de multiplier par quatre la teneur en azote uré-5 ique tandis qu'à la DL,_q le coefficient d'accroissement atteint 11.
TABLEAU A
( a)
Activité anticancéreuse chez la souris 7 10 : Composé : Type de : Tumeur^:Dose/injec- : T/C (d): : de : sourie*(b) : :tion,mg/kg : % : : formule : souris : : : : 4 : 06 : PS ‘ : 6,25 : 201 : 15 : : : : 3,12 : 181 : : : : : 1,56 : 153 : : idem : 06 : LE : 12,5 : 234 : : : : 6,25 : 180 : 20 \ \ : : 3,12 : 145 : ! idem : 03 : EM : 6,00 : 126 : ! idem : 02 : B1 : 6,00 : 208 ! : ! ! 3,00 : 208 : 25 : : : : : : : : : : 1,50 : 190 : : PPD : 02 : B1 : 2,0 : 197 : : 7 : 06 : PS : 25,0 : 226 : : ! ! 12,5 : 177 : : : : : 6,25 : 162 : : idem : 06 : * LE : 80,0 ; 138 : : idem : 03 : EM : 12,5 : 163 : 35 ! · ! ! 6,25 · 130 ·
. * I
7 TABLEAU A (suite) (a)
Activité anticancéreuse chez la souris_ :Coraposé : Type de : Tumeur: Dose/injec- :T/C(d) : 5 î de : (b) : :tion,mg/kg : % : : formule : souris : : : : : 8 : 06 : LE : 12,5 : 289 : : 9 : 06 : LE : 12,5 : 323 : 10 : 11 : 06 : LE : 12,5 : 274 : : 10 : 06 : LE : 12,5 : 148 : Légende : 15 (a) pour des informations plus détaillées sur la méthode d'essai et son interprétation, voir Instruction 14, Screening data summary interprétation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, 20014, 1977.
20 (b) 02 = souris code BgDg (BDF) ; 03 = souris code C 57 BL/6; 06 = souris code (CDF^) (c) PS = leucémie lymphocyte P 388; LE = leucémie lymphoïde L 1210; EM = épendymoblastome; B^ = mélanocarcinome B 16 (d) rapport entre le temps de survie des souris traitées (T)et 25 celui des souris non traitées (C); l'activité thérapeutique est significative si T/C 125.
Les formules (8) à (11) sont les suivantes : CH3 ch2-nh2 Cl 30 ^pt (8) /V / \ CH3 -CH2 0½-¾ cl • 35 ch3-CH a. /h-****-.
CV ^ (9) C„3-ch/ ^2- m2 C1 5 8 /-1 . CH9 - NHq Cl CX x \ CH2-m2^ C1
/ V X" CH2 -NIW
\ X XPtS04 (11) • '-' \ CH2 -m2^ 10
TABLEAU B
Pourcentage d*azote uréique dans le s.ang après administration de complexes de platine (chez le rat) 15 : Composé : Dose : Nombre de jours :Azote uréique : : : mg/kg : après injection :dans le sang, : : : : : % : : de formule 4 :8(DL1Q) : 0 : 10 : 20 : : : 2 : 10 : ! | ! 4 : 15 : : idem :15(DLKr.) : O : 10 : ou . ; - ! : : 2 : 15 : • ! : 4 : 17 : 25 . . . ___J_____ __ : : Contrôles : : 0 : 10 : : : : 2 : 9 : ! i ! 4 ! il !
30 ------------------T-----------r-----------------T T
• PDD : 3(DL10) : 0 : 10 : ! ! ] 2 : 13 : ! ! i 4 : 52 ! 35 ί :7,6 (dLsq) ; 0 ; 10 ; : : : 2 : 78 : . . : 4 : 148 : 9
La préparation des composés mentionnés aux tableaux A et B est expliquée par les exemples suivants :
On a préparé les composés selon le procédé de S.C. Dha-ra : Indian J. Chem. 8, 193 (1970).'
5 EXEMPLE I
Cis-diiodo-1,1-di(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répondant à la formule(6)
CH0 -NH0 I
M ex X "> 1 \_/ nch2-m2' i Λ A une solution de 16g de KgPtCl^ dans 160 ml d'eau, on a ajouté une solution de 26,4g de Kl dans 20 ml d'eau et on 15 a chauffé le mélange au bain-marie pendant 5 minutes.
On a ajouté alors 6,4g de l,l-di-(aminométhyl)-cyclohe-xane et, après avoir agité le mélange pendant 5 minutes, on a essoré le précipité et on l'a lavé à trois reprises à l'eau chaude, à deux reprises à l’alcool éthylique froid et à deux repri-20 ses à l'éther. Rendement 22,1g.
EXEMPLE II
Cis-dichloro-1,l-bis-(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répondant à la formule (4) y CH0-NH„ .Cl 25 aV <„ \ / X CH2-NH2/ ^ Cl A une solution de 6,6g d’AgNO^ dans 48 ml d’eau, on à 30 ajouté 11,8 g du dérivé diiodé préparé selon l’exemple I.
Après avoir agité le mélange pendant 10 minutes entre t 95 et 100°C, on a éliminé l’Agl par filtration et on l'a lavé à l'eau. Au filtrat limpide, on a ajouté 3,28g de KC1 et on a agité le mélange pendant 12 minutes entre 95 et 100°C. Après 35 avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et on l'a lavé à l'eau.
ΙΟ
Rendement 6,0 g Analyse (% en poids) calculée C 23,53* H 4,45; N 6,87 ; Pt 47,80; trouvée 23,32; 4,46; 6,86 ; 47,63.
5 EXEMPLE III
Cis-cyclopentaméthylène-malonato-1,1-di(aminométhyl)- cyclohexane-platine (II) répondant à la formule(7) 0
II
CH0-NHq 0 - Cv : Ό )·( XJ .
CH0-NH/ 0 - C ' 2 2 || 0 15 A une solution de 11,55 g d'AgNO^ dans 85 ml d'eau, on a ajouté 20,65g du dérivé diiodé préparé selon l'exemple I.
Après avoir agité la solution pendant 10 minutes entre 95 et 100°C, on a éliminé l'Agl par filtration et on l'a lavé 20 à l'eau. Pendant que le filtratétant encore chaud, on a ajouté une solution de 5,0323g d'acide cyclopentaméthylène-malonique dans 114,34 ml de NaOH 0,51125 N et on a chauffé le mélange pendant 12 minutes entre 95 et 100°C. Après avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et on l'a lavé à l'eau.
25 Après séchage sous pression réduite, on a extrait le produit obtenu par 4 litres de méthanol, on a traité la solution méthano-lique par du charbon activé, on l'a filtrée ,jusqu'à ce qu'elle soit limpide et on a évaporé le filtrat jusqu’à siccité sous pression réduite. On a mis le résidu en suspension dans 500 ml 30 d’alcool, on l’a essoré et on l’a lavé au méthanol.
Rendement 4,75 g Analyse (% en poids) : calculée C 37,86; H 5,56; N 5,52; Pt 38,46 ; trouvée 37,50; 5,50; 5,60; 38,19 .
35 De façon analogue aux exemples I et II, on a préparé les composés suivants qui sont des substances cristallines jaune très pale.
11
EXEMPLE IV
Cis-dichloro-(2-méthyl-2-éthyl)-l,3-propane-diamine-platine (II) répondant à la formule (8 ) 5 CH3 Ά -J1 N/ XPtX (8) / \ \ (8) CH3 - CH2 CH2- NHg Cl
Rendement : 55% en poids tu 10 Analyse (% en poids) : calculée : C 18,86; H 4,22· N 7,33' Pt 51,04;C1 18,55 trouvée : 18,73; 4,14; 7,26; 51,33; 18,69
EXEMPLE V
Cis-dichloro~2«2-diéthyl-l,3-propanediamine--platine (II)
15 répondant à la formule Q
CH„-CH„ CEL·-NH0 Cl 3 \ / 2 \ / (9) C. Pt / \ / \ 20 ^3-OT2-^2 C1
Rendement : 70% en poids.
Analyse (% en poids) : calculée : C 21,22 ; H 4,58 ; N 7,07 ; Pt 49,24 ; Cl 17,89 trouvée : 21,04 ; 4,50 ; 7,02 ; 49,43 ; 17,83 ·
25 EXEMPLE VI
Cis-dichloro-1,1-di(aminométhyl)-cyclopentane-platine (II) répondant à la formule(10) /-v CH9-NH9 .Cl
Oc >< \X x ch2_nh2 ^ ^C1 \
Rendement : 70% en poids Analyse (% en poids) : 35 calculée : C 21,33; H 4,09 ; N 7,11 ; Pt 49,49 ; Cl 17,98; trouvée : 21,36; 4,10 ; 7,14 ; 49,27 ; 17,91 · 12
EXEMPLE VII
Sulfate de cis-1,1 -di-(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répondant à la formule (1¾ 5 / \ / ^2-^ ( K ^ PtS°4 \_/\ ch2- m2·^ di)
On a mis en suspension dans 150 ml d'eau 2g de dérivé diiodé préparé comme dans l’exemple I. Après avoir agité pen-10 dant 20 heures avec 1,0 g d’AggSO^, on a éliminé l’Agl par fil-tration et on l’a lavé avec HgO. On a évaporé le filtrat limpide.
Rendement : 1,1g, environ 80% en poids-.
Analyse (% en poids) 15 calculée : C 22,17; H 4,19 ; N 6,46; trouvée : 22,02; 4,62 ; 6,31.
On prépare les composés suivants selon le procédé de G.L. Johnson ; Inorg. Synth. VIII, pages 242 à 244.
EXEMPLE VIII
20 Cis-dichloro-l.l-di(aminométhyl)-cyclobutane-platine (II) répondant à la formule (12 ) <^\ /¾—/C1 \ ^Pt (12) 25 \ CH2- NH2^ N Cl
On a dissous 2,8g de 1,1-bis-(aminométhyl)-cyclobutane, 2 g de HCl et 6,2 g de K2PtCl4 dans 50 ml d’eau, on a chauffé entre 95 et 100°C et on a ajouté goutte à goutte 1,2g de NaOH 30 dans 25 ml d’eau, assez rapidement pour que le pH se maintienne à + 6.
On a essoré le précipité formé, on l’a lavé à l’eau et on l’a séché. On a repris le produit par 250 à 300 ml de NH3 liquide et on a filtré. Après évaporation de NH3 , on a ’ 35 lavé le produit avec HCl 2N et avec de l’eau et on l’a séché.
Rendement : 3,7 g,environ 65% en poids.
13
Analyse (% en poids) calculée : C 18,96; H 3,71; N 7,37 ; Pt 51,31 ; Cl 18,65 trouvée 18,95; 3,67 7,37 ; 51,02 ; 18,47.
EXEMPLE IX
5 Cis-dichloro-2,2-dibenzyl-l,3-propanediamine-platine (II) répondant à la formule (13) C6H5-®2 -^2 C1 ' 10 C6H5—œ2-mzy "ci (13)
J
j Rendement ; 45% en poids
Analyse (% en poids) : calculée ; C 39,24; H 4,26; N 5,38 15 trouvée : 39,81; 4,38; 5,73 · EXEMPLE 10
Cis-dichloro-2,2--diisopropyl-l,3-propanediamine-platine (II) répondant à la formule( 14 )
20 CH3X
CH CH2- NH2 Cl \ / \ / <14> C Pt ^/\ /\ ^ CH CH2-NH^ Cl ™3 30 Procédé comme dans l'exemple IX.
Analyse (% en poids) : calculée : C 25,48; H 5,23 ; N 6,60 trouvée : 26,31; 5,39 ; 6,90.
« >
Claims (7)
1. Complexes platine-diamine, caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule (1) : R. 5 ·4 R, C-NH0 X \/l \/ C Pt ; » /V /\ » R0 0—-NH0 X r3 dans laquelle R^^ et Rg peuvent représenter, indépendamment l'un 15 de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalky-le, aryle, ou aryalkyle, substitué ou non, R1 et R2 pouvant aussi représenter ensemble un groupe cycloalkyle substitué ou non, Rg et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou aryalkyle substitué 20 ou non et X un groupe anionique.
2. Complexes platine-diamine selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule(2) R. I4
25 C-NH„ X o/1 V- ”
30. C-NH„ X »3 ‘ dans laquelle R3, R4 et X ont la signification indiquée à 35 la revendication 1. v 15
3. Complexes platine-diamine selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont les cis-dichlo-ro~l,l-di-(aminométhyl)-cycloalkyl-platine (II) répondant à la formule(3) 5 ^CH„-NH9 Cl ^--^ y (CH9) X Pt (3) / \ -NHg Cl A 10 dans laquelle n = 2 à 7.
^ 4. Complexe platine-diamine selon l'une des revendiea- i il est tions 1 ou 2, caractérisé en ce qu/ le cis-dichloro-l,l-di- (aminométhyl)-cyclohexylplatine (II) répondant à la formule (4) 15 ,_, > CH9-m„ Cl CX X <·> N-f \ CH2-NHgX Cl
5. Procédé pour l'obtention d'un médicament pour le 20 traitement du cancer avec utilisation d’un complexe platine- diamine comme substance active, caractériséyfcar le fait que l'on utilise un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 sous une forme appropriée pour l'administration.
6. Composition pharmaceutique obtenue par le procédé 25 selon la revendication 5.
7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient/à titre d’ingrédient actif/une quantité appropriée d'un complexe platine-diamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 . e- \
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7807334A NL7807334A (nl) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een genees- middel met toepassing van een dergelijk platina-dia- minecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede al- dus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| NL7807334 | 1978-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU81470A1 true LU81470A1 (fr) | 1980-02-14 |
Family
ID=19831207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU81470A LU81470A1 (fr) | 1978-07-06 | 1979-07-05 | Complexes platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4410544A (fr) |
| JP (1) | JPS5513280A (fr) |
| AR (1) | AR226709A1 (fr) |
| AT (1) | AT377251B (fr) |
| AU (1) | AU533539B2 (fr) |
| BE (1) | BE877527A (fr) |
| CA (1) | CA1152088A (fr) |
| CH (2) | CH649525A5 (fr) |
| CS (1) | CS235301B2 (fr) |
| CY (1) | CY1320A (fr) |
| DD (1) | DD144780A5 (fr) |
| DE (1) | DE2927056A1 (fr) |
| DK (1) | DK153540C (fr) |
| ES (3) | ES482240A1 (fr) |
| FI (1) | FI76350C (fr) |
| FR (2) | FR2430406A1 (fr) |
| GB (1) | GB2024823B (fr) |
| GR (1) | GR69248B (fr) |
| HK (1) | HK9986A (fr) |
| HU (1) | HU183014B (fr) |
| IE (1) | IE48519B1 (fr) |
| IL (1) | IL57717A (fr) |
| IT (1) | IT1122011B (fr) |
| KE (1) | KE3590A (fr) |
| LU (1) | LU81470A1 (fr) |
| MY (1) | MY8600400A (fr) |
| NL (1) | NL7807334A (fr) |
| NO (1) | NO163898C (fr) |
| NZ (1) | NZ190923A (fr) |
| PH (1) | PH21386A (fr) |
| PT (1) | PT69877A (fr) |
| SE (1) | SE7905927L (fr) |
| SG (1) | SG91685G (fr) |
| SU (2) | SU1160937A3 (fr) |
| YU (1) | YU41652B (fr) |
| ZA (1) | ZA793394B (fr) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8204067A (nl) * | 1982-10-21 | 1984-05-16 | Tno | Platina-diaminecomplexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiaminecomplex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS56154493A (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-30 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| NZ197104A (en) * | 1980-05-27 | 1984-05-31 | Bristol Myers Co | Soluble ammonium and sodium salts of 2-hydroxymalonato platinum ii derivatives |
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS57156416A (en) * | 1981-03-24 | 1982-09-27 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum (2) complex and antitumor agent comprising it as active ingredient |
| US4786725A (en) * | 1982-06-28 | 1988-11-22 | Engelhard Corporation | Solubilized platinum (II) complexes |
| DE3305248C2 (de) * | 1983-02-16 | 1987-04-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Reinigung von cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| JPS60501260A (ja) * | 1983-05-10 | 1985-08-08 | アンドルリス、リサ−チ、コ−ポレイション | 抗腫瘍剤としてのビス−白金錯塩 |
| US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4720504A (en) * | 1983-05-10 | 1988-01-19 | Andrulis Research Corporation | Use of bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4758588A (en) * | 1983-06-20 | 1988-07-19 | Research Corporation Technologies | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4661516A (en) * | 1983-06-20 | 1987-04-28 | Research Corporation | Diaminocyclohexane platinum complexes |
| US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
| US4952676A (en) * | 1984-06-27 | 1990-08-28 | Johnson Matthey Plc | Monoclonal antibody-platinum co-ordination compound complex |
| EP0169645A1 (fr) * | 1984-06-27 | 1986-01-29 | Johnson Matthey Public Limited Company | Composés de coordination du platine |
| DE3432320A1 (de) * | 1984-09-03 | 1986-03-13 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Cis-platin-komplexe mit einem pentaerythritderivat als liganden, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes pharmazeutisches mittel |
| HU193809B (en) * | 1984-09-12 | 1987-12-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing new platinum complexes |
| US4665210A (en) * | 1984-12-17 | 1987-05-12 | American Cyanamid Company | Platinum complexes of aliphatic tricarboxylic acids |
| US4739087A (en) * | 1985-01-10 | 1988-04-19 | Bristol-Myers Company | Antineoplastic platinum complexes |
| US4567285A (en) * | 1985-07-10 | 1986-01-28 | Yoshinori Kidani | Complex compounds of platinum |
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| JPS6345290A (ja) * | 1985-08-27 | 1988-02-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4970324A (en) * | 1985-12-24 | 1990-11-13 | Hoeschele James D | Aminoalkyl-substituted azetidine platinum(II) complexes |
| US5116831A (en) * | 1985-12-24 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | Aminoalkyl-substituted cycloalkylamine platinum (II) complexes |
| US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
| US4760157A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-26 | American Cyanamid Company | (2,2,-bis(aminomethyl)-1,3-propanediol-N,N')platinum complexes |
| US4716157A (en) * | 1986-03-20 | 1987-12-29 | American Cyanamid Company | Heterocyclic-1,2-diamine platinum complexes |
| JPH05345792A (ja) * | 1986-07-01 | 1993-12-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| DE3630497A1 (de) * | 1986-09-08 | 1988-03-10 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPS63203692A (ja) * | 1987-02-19 | 1988-08-23 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| US4870070A (en) * | 1987-08-10 | 1989-09-26 | American Cyanamid Company | Water soluble platinum complexes of novel malonate derivatives |
| AT390065B (de) * | 1987-10-08 | 1990-03-12 | Behringwerke Ag | Cis-platin-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| ES2054778T3 (es) * | 1988-01-09 | 1994-08-16 | Asta Medica Ag | Complejos de 1,2-bis (aminometil) ciclobutano-platino. |
| NL8802149A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(iv)diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat ten minste een platinaverbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| NL8802150A (nl) * | 1988-08-31 | 1990-03-16 | Tno | Platina-(ii)-diaminecomplex, werkwijze voor het bereiden van deze verbinding, preparaat met anti-tumor werking, dat deze verbinding bevat, alsmede gevormde preparaten met anti-tumor werking. |
| US4895960A (en) * | 1989-01-23 | 1990-01-23 | University Of Cincinnati | Cyclo substituted propyleneamine oxime and its use as a brain imaging agent |
| JPH0776230B2 (ja) * | 1992-01-13 | 1995-08-16 | 田中貴金属工業株式会社 | 白金化合物の製造方法 |
| DE4415263C1 (de) * | 1994-04-15 | 1995-11-30 | Asta Medica Ag | Cis-[trans-1,2-Cyclobutanbis(methylamin)-N,N']-[(2S)-lactato-O·1·, O·2·]-platin(II)-trihydrat (Lobaplatin-Trihydrat), seine Herstellung und arzneiliche Verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
| GB1432563A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum- co-ordination compounds |
| CH588505A5 (fr) * | 1972-06-08 | 1977-06-15 | Research Corp | |
| JPS5829957B2 (ja) * | 1977-09-12 | 1983-06-25 | 喜徳 喜谷 | 新規な白金錯体 |
-
1978
- 1978-07-06 NL NL7807334A patent/NL7807334A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-07-03 CY CY1320A patent/CY1320A/xx unknown
- 1979-07-03 GB GB7923073A patent/GB2024823B/en not_active Expired
- 1979-07-04 IL IL57717A patent/IL57717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 HU HU79NE613A patent/HU183014B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-07-04 DE DE19792927056 patent/DE2927056A1/de active Granted
- 1979-07-04 IT IT24099/79A patent/IT1122011B/it active
- 1979-07-05 GR GR59517A patent/GR69248B/el unknown
- 1979-07-05 CA CA000331212A patent/CA1152088A/fr not_active Expired
- 1979-07-05 ES ES482240A patent/ES482240A1/es not_active Expired
- 1979-07-05 PT PT69877A patent/PT69877A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 AT AT0469079A patent/AT377251B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 NZ NZ190923A patent/NZ190923A/xx unknown
- 1979-07-05 FI FI792127A patent/FI76350C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 NO NO792240A patent/NO163898C/no unknown
- 1979-07-05 FR FR7917524A patent/FR2430406A1/fr active Granted
- 1979-07-05 JP JP8448979A patent/JPS5513280A/ja active Granted
- 1979-07-05 DK DK284979A patent/DK153540C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-05 CS CS794751A patent/CS235301B2/cs unknown
- 1979-07-05 AU AU48679/79A patent/AU533539B2/en not_active Ceased
- 1979-07-05 LU LU81470A patent/LU81470A1/fr unknown
- 1979-07-06 YU YU1662/79A patent/YU41652B/xx unknown
- 1979-07-06 DD DD79214180A patent/DD144780A5/de unknown
- 1979-07-06 SE SE7905927A patent/SE7905927L/ unknown
- 1979-07-06 CH CH5787/83A patent/CH649525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 BE BE0/196165A patent/BE877527A/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 SU SU792788104A patent/SU1160937A3/ru active
- 1979-07-06 CH CH636579A patent/CH641758A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-06 ZA ZA793394A patent/ZA793394B/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1271/79A patent/IE48519B1/en not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490630A patent/ES8101080A1/es not_active Expired
- 1980-04-16 ES ES490629A patent/ES8101079A1/es not_active Expired
- 1980-11-24 AR AR283341A patent/AR226709A1/es active
-
1981
- 1981-07-27 US US06/287,531 patent/US4410544A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-04 PH PH26006A patent/PH21386A/en unknown
-
1982
- 1982-09-14 FR FR8215536A patent/FR2511685B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-05-04 SU SU833585700A patent/SU1414850A1/ru active
-
1985
- 1985-12-02 SG SG916/85A patent/SG91685G/en unknown
- 1985-12-06 KE KE3590A patent/KE3590A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-05 HK HK99/86A patent/HK9986A/xx unknown
- 1986-12-30 MY MY400/86A patent/MY8600400A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU81470A1 (fr) | Complexes platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu | |
| FR2473046A1 (fr) | Complexes de platine (iv)-diamine et leur application comme medicament pour le traitement du cancer | |
| FR2501197A1 (fr) | Complexes de platine-diamine, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques contenant un tel complexe | |
| CH644516A5 (fr) | Composition therapeutique renfermant des composes du platine. | |
| EP0039272B1 (fr) | Composé complexe isocitraté du platine, son procédé de préparation et son application thérapeutique | |
| WO2009118475A2 (fr) | Dérivés platine - carbene n-heterocyclique, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2534907A1 (fr) | Complexes diamine-platine, un procede pour leur preparation, un procede pour la preparation d'une composition medicinale utilisant un tel complexe diamine platine pour le traitement du cancer ainsi que la composition ainsi formee | |
| FR2459246A1 (fr) | Complexes cis-lactate de platine (ii) amine, medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2580642A1 (fr) | 5-pyrimidinecarboxamides et traitement de la leucemie et des tumeurs en les utilisant | |
| JPH03151396A (ja) | 強い抗腫瘍活性を有する水及び溶媒に可溶なアキシャルヒドロキシ及びモノ及びジカルボン酸誘導体 | |
| US5008419A (en) | Novel platinum complex | |
| LU84365A1 (fr) | Complexes de platine-diamine,procede d'obtention,application d'un tel complexe pour l'obtention d'un medicament pour le traitement du cancer et medicament ainsi obtenu | |
| EP0897389A1 (fr) | Complexes de platine dinucleaires, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1517911B1 (fr) | Complexes platine(ii)-oxalato inhibiteurs de tumeurs | |
| FR2612188A1 (fr) | 3-(2-haloalkyl)-1,4-oxathiines et 2-(2-haloalkyl)-1,4-dithiines, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour le traitement de la leucemie et des tumeurs les utilisant | |
| FR2483425A1 (fr) | Composes de germanium, procede d'obtention de medicaments les contenant et medicaments ainsi obtenus | |
| FR2563524A1 (fr) | Complexes mixtes carboxylatoplatine (ii) et procede de preparation desdits complexes | |
| EP0986390B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant du dichlorhydrate de cinchonine | |
| LU81797A1 (fr) | Combinations antivirales | |
| BE875740A (fr) | Compositions comprenant du platine | |
| EP0766692B1 (fr) | Derives de l'acide guanylique et applications comme medicaments | |
| CA2193096C (fr) | Derives de l'acide guanylique et applications comme medicaments | |
| FR2516085A1 (fr) | Sels quaternaires de n,n3-di(b-bromopropionyl)-n1,n2-dispirotripiperazinium, procede de preparation desdits sels et medicament a action antitumorale a base d'un tel sel | |
| DE10114106C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| FR2465716A1 (fr) | 1-(alkyle ramifie)-3-(2-haloethyl)-3-nitroso-urees utilisables comme agents antitumoraux |