KR810001818B1 - 1-설포닐-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 바이러스 성장 억제 작용을 가지는 다음 일반식(I)의 1-설포닐-5(6)-치환-벤지이미다졸의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 또는 -NR3R4(여기서 R3와 R4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬을 나타냄)이고
R1은 수소'
R2는 ; 여기서 R5는 페닐; R6은 C1-C7알킬이고 R2는 5 또는 6위치에 존재한다.
미국에서만도 연간 거의 10억의 환자가 발생하는 것으로 추측되고 있다. 영국에서의 한 연구(Tyrell and Bynoe Lancet, 1, 76 1966)에 의하면 감기에 걸린 환자의 74%는 리노(rhino) 바이러스에 감염된 것으로 나타나 있다. 리노 바이러스는 이미 80종 이상이나 확인되었기 때문에 실질적인 리노 바이러스 왁찐의 개발은 불가능하며 화학적 치료법이 더욱 바람직한 치료방법으로 대두되었다.
바이러스 성작을 억제하는 화합물의 효능은 문헌 (참조 : Siminoff Applied Microbiolohy 9(1), 66 (1961)]에 기술된 것과 유사한 방법으로 생체의 바이러스 반점 억제시험을 하여 쉽게 입증할 수 있다.
항진균제의 일종인 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노벤즈 이미다졸 화합물은 미합중국 특허 제 3, 853, 908호에 기술되어 있다.
본 발명이 화합물은 바이러스, 특히 리노 바이러스, 폴리오바이러스, 콕세키바이러스, 에코바이러스 및 멩고 바이러스의 성장을 억제한다.
본 발명의 다음 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(II)의 토오토머성 벤즈이미다졸 화합물을 C1-C7알킬마그네슘 할라이드 또는 C1-C7알킬 리튬과 반응시키고 이어서 가수분해하여 제조한다.
상기 일반식에서 R과 R5는 상기에서와 같다.
일반식(I)의 화합물중 바람직한 것은 R이 C1-C4알킬 또는 -NR3R4(여기서 R3와 R4는 각각 C1-C3알킬)인 것이다.
＂토오머성 벤즈이미다졸＂이란 두 질소원자중 하나에 수소가 치환될 수 있는 벤지이미다졸 시약을 나타낸다. 질소상에 치환되지 않았으며 벤젠부위의 5위치에 치환체를 가지는 벤즈이미다졸 시약은 6위치에 치환체가 존재하는 상응하는 토오토머를 가지게 된다. 이러한 이성체의 혼합물은 변화되는 위치를 5(6)로 나타냄으로써 표시할 수 있다. 다음은 본 명세서에서 사용된 여러가지 용어에 대한 정의를 기술한 것이다.
＂C1-C4알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하는 탄소수 1내지 4의 직쇄 및 측쇄 지방족기이다. C1-C4알킬에는 ＂C1-C3알킬＂이 포함된다. ＂C1-C7알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2,4-디메틸-3-펜틸, t-부틸 및 네오펜틸을 포함하는 탄소수 1내지 7의 직쇄 및 측쇄 지방족기를 나타낸다.
＂C3-C7사이클로알킬＂은 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등의 탄소수 3 내지 7의 포화 지환족링을 나타낸다.
상기 공정에 적합한 그리나드 시약은 C1-C7알킬 마그네슘 할라이드이다. C1-C7알킬 리튬 시약은 그리나드 시약과 유사한 생성물을 생성시킨다. 알킬화 과정을 위한 바람직한 용매로는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 ; 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매; 디에틸 에테르와 같은 에테르등이 있다. 통상적으로 사용되는 온도범위는 25℃내지 용매의 환류온도이다.
출발물질인 일반식(II)의 화합물은 본출원인들의 계류중인 미합중국 특허원 제 608, 415호에 기술되어 있다.
이 반응의 생성물은 1-설포닐벤즈이미다졸 화합물이며 이 생성물은 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 결정화시킴으로써 분리한다. 이와는 달리 반응 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 아세톤 또는 메탄을 같은 적합한 용매로 처리하여 생성물을 결정화하거나 또는 이것을 증발시켜 2차 잔류물을 얻으며 이것을 예를 들면 메탄올에 용해시킨다. 설포닐벤즈이미다졸 화합물은 결정화에 의해 메탄올로 부터 회수한다.
5(6)-이성체는 획분 결정화 또는 칼럼 크로마토그라피에 의해서 분리시킬 수 있다. 통상적으로 혼합물의 용액으로부터 6-이성체가 먼저 결정화된다.
다음 실시예는 일반식(I)화합물의 제조방법을 더욱 상세히 설명하는 것이다. 생성무의 특성의 규명에서 사용된 ＂m/e＂는 이온의 질량대 전하의 비이며 생성물의 질량 분광 스펙트럼에서 나타난다. 일반적으로 이 값은 피크의 분자량에 상응한다.
[실시예1]
디에틸에테르에 테트라하이드로푸란 600ml와 메틸 마그네숨브로마이드 21.7ml(60밀리몰)를 녹인 용액에 질소하에서, 테트라하이드로푸란 180ml에 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤조일 벤즈이미다졸 4.1g(12밀리몰)을 녹인 용액을 1시간 동안 적가한다. 화합물을 5시간 동안 환류시킨 후 얼음과 1N의 염산에 붓고, 디에틸에테르로 두번 추출한 다음, 포화 염화나트륨으로 세척하고 탈수 및 여과하여 무정형 고체인 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-메틸벤질)벤즈이미다졸 2.9g을 수득한다.
m/e 360.
원소분석 C17H20N4O3S Mw 360
계산치 : C 56.67 ; H 5.59 ; N 15.54.
실측치 : 56.77 5.46 15.27
[실시예 2]
디에틸에테르에 테트라하이드로푸란 100ml와 에틸 마그네숨브로마이드 22.2ml(60밀리몰)를 녹인 용액(2.7밀리몰/ml)과 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤조일 벤즈이미다졸 4.1g을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복시켜 1-디메틸-아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-하이드록시벤질)벤즈이미다졸 3.2g을 기포상으로 수득한다. 고분해능 질량 분석기에 의한 C18H22N4O3S의 분석.
계 산 치 : 374. 14123
실 측 치 : 374. 141
[실시예 3]
테트라하이드로푸란 180ml에 1-디에틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤조일 벤즈이미다졸 4.1g(12밀리몰)을 녹인 용액, 테트라하이드로푸란 100ml 및 테트라하이드로푸란 100ml에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 28.6ml(60밀리몰)을 녹인 용액을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-하이드록시벤질)벤즈이미다졸 4.0g을 황색의 기포로서 수득한다.
수율 65%
[실시예 4]
디에틸에테르에 테트라하이드로푸란 150ml와 메틸 마그네슘 브로마이드 31ml(84밀리몰)를 녹인 용액에 질소하에, 테트라하이드로푸란 200ml에 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-벤조일 벤즈이미다졸 5.0g(15밀리몰) 용액을 적가한다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 교반하고 2시간 환류시킨 후 냉각하여 얼음과 1N의 염산에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다, 이 용액 1500ml을 800ml로 농축, 건조시키고 진공하에서 농축시킨다. 형성된 생성물을 디에틸에테르에 녹이고 디에틸 에티르/헥산을 첨가하여, 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화시키고 용액을 혼탁해질때까지 끊인다. 용액을 25℃로 냉각시키고 10℃에서 냉동시킨 후 여과하여 생성물 2g을 얻는다. 또한 진공하에서 여액을 농축하여 생성물을 추가로 2g을 회수한다. 생성물은 1-이소프로필-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-메틸벤질)벤즈이미다졸이다.
m/e 360, 344(염기)
원소분석 C18H21N3O3S Mw 359
계산치 : C 60.15 H 5.89 N 11.69
실측치 :
(일차획분) C 60.37; H 5.73; N 11.46.
(이차확분) 61.30 ; 6.26 ; 10.69.
[실시예 5]
테트라하이드로푸란 150ml, n-부틸 마그네슘 브로마이드 31ml(84밀리몰), 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 5.0g(15밀리몰)을 사용하여 실시예 7의 과정을 반복하고 20시간 동안 환류시켜 황갈색기포상의 1-이소프로필-설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-부틸벤질)벤즈이미다졸 5.0g을 수득한다.
분 석 C21H27N3O3S Mw 401
계산치 : C 62.82 H 6.78 N 10.47
실측치: 63.14; 6.57; 10.17
[실시예 6]
이소프로필 마그네슘 브로마이드 40ml(85밀리몰), 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 5.0g(15밀리몰) 및 테트라하이드로푸란 200ml을 사용하여 실시예 7의 과정을 반복하여 황색기포상의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-이소프로필벤질)벤즈이미다졸 5.0g을 수득한다. m/e 399.
[실시예 7]
에틸 마그네슘 브로마이드 31ml(디에틸에테르내 2.7밀리몰), 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 5g(15밀리몰) 및 테트라하이드로푸란 150ml을 사용하여 실시예 7의 과정을 반복시켜 베이지색 기포상의 1-이소프로필설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-에틸벤질)벤즈이미다졸 4.6g을 수득한다. m/e 373, 343.
[실시예 8]
테트라하이드로푸란 100ml에 n-프로필 마그네슘 브로마이드 30ml(60밀리몰)를 녹인 것과 테트라하이드로푸란 150ml에 1-디메틸아미노-설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 4.1g(5밀리몰)을 녹인 것을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하여 황갈색기포상의 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-프로필벤질)벤즈이미다졸 3.5g을 수득한다. m/e 388.
[실시예 9]
테트라하이드로푸란 80ml, n-부틸 마그네슘 브로마이드 11.1ml 및 테트라하이드로푸란 90ml에 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 2.05g을 녹인것을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복시키면 백색 기포상의 1-디메틸아미노설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-부틸벤질)벤즈이미다졸 1.7g을 수득한다. m/e 402.
[실시예 10]
테트라하이드로푸란 200ml에 1-싸이클로헥실설포닐-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸 5g(13.1밀리몰)을 녹인 용액에 질소하에서 에틸리튬 84ml를 신속히 적가한다. 이 반응은 빙옥상에서 수행한다. 이 반응이 완결되면 빙욕을 제거하지 않은 채로 용액이 25°로 가온되도록 하고 이 온도에서 2.5시간 정도 유지시킨다. 이 반응 혼합물을 5시간동안 교반하고 물로 희석한 후 진공하에서 테트라하이드로푸란을 증류시킨다. 생성물을 클로로포름으로 2회 추출시키고 포화시킨 후 여과하여 1-싸이클로헥실설포닐-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-n-에틸벤젠)이미다졸 4.1g을 수득한다.
원소분석 C22H26N3O3S
계 산 치 : C 63.90 H 6.58 N 10.16
실 측 치 : 64.77; 7.09; 9.38
구조식(I)의 화합물은 광범위한 항바이러스 작용을 나타내며 특히 에코 바이러스, 멩고 콕세키(A9, A21, B5), 플리오(형태 I, II, III) 또는 리노바이러스(25종)의 성장을 억제하는데 유효할 뿐만 아니라. 앤 아보르, 메릴랜드 B, 매사 추세츠 B, 홍콩 A, Pr-8a 및 테일러 C(형태 A, B)같은 인플루엔자 균주를 포함하는 다양한 형태의 인플루엔자 바이러스를 억제한다. 본 발명에 의한 일반식(I) 화합물의 생체외에서 다른 바이러스 성장을 억제하는 능력은 문헌 (참조 : Siminoff, Applied microbiology 9(1) 66-72(1961)에 기술된 것과 같은 반점억제 시험에 의해 쉽게 입증할 수 있다.
상세한 시험방법은 다음에 기술되어 있으며 일반식(I) 화합물은 다음 방법에 의해서 시험한다.
[시험방법]
아프리카산 녹색 원숭이 신장세포(BSC-1) 또는 헬라(Hela) 세포(5-3)를 배치 199내에서, 블활성화된 5% 태중의 소형청(FBS) 페니실린(1ml에 150단위) 및 스트렙토마이신(150mcg/ml)과 함께 25cc들이 팔콘(Falcon) 플라스크에서 37℃로 성장시킨다. 융합된 단일층이 형성되면 성장배지 상등액을 제거하고 0.3ml의 적당한 바이러스(에코, 멩고, 콕세키, 플리오 또는 리노)의 희석액을 각 플라스크에 가해준다. 실온에서 1시간동안 흡수시킨 후 1% 이온아가 2호(Ionagar NO. 2)와 2배 강도의 배지 199와 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신으로 구성되며 약물을 100, 50, 258, 12, 6, 3 및 0mcg씩 함유하는 배지로, 바이러스 감염된 세포 쉬트를 덮는다. 약물을 함유하지 않는 플라스크를 이 시험에 대조용으로 사용한다. 설포닐벤즈이미다졸 화합물의 원액은 디메틸설폭사이드 내에 104mcg/ml의 농도로 희석하여 만든다. 플라스크를 폴리오, 콕세키, 에코 및 멩고 바이러스에 대해서는 37℃에서 72시간 동안, 리노 바이러스에 대해서는 32℃에서 120시간 동안 배양한다. 10% 포르말린과 2% 나트륨 아세테이트 용액을 각 플라스크에 첨가해 바이러스를 불활성화 시키고 플라스크 표면에 세포쉬트를 고착시킨다. 세포주변을 크리스탈 바이올렛트로 염색한 후 크기에 관계없이 바이러스 반점을 센다. 각 약물놀도에서의 반점수를 대조용의 반점수와 비교한다. 시험화합물의 활성은 반점 감소 백분을 또는 억제 백분율로 표시한다. 이와는 달리 반점형성을 50%억제하는 약물농도인 I50을 활성의 척도로서 사용할 수 있다.
시험결과는 폴리오바이스러 I형이 배양하기 쉽고 모순없는 시험결과를 얻을 수 있기 때문에 이 바이러스에 대한 억제로 나타낸다. 그러나 일반식(I) 화합물은 콕세키(A9, A21, B5), 에코바이러스(1-4종), 멩코, 리노 바이러스(25종) 및 폴리오바이러스(I, II, III형)와 같은 기타 바이러스 배양물에 대하여도 활성이 있음이 확인되었다. 여러가지 설포닐벤즈이미다졸 화합물에 대한 시험결과를 다음 표 I에 요약하였으며 표에서 제 1열은 상기 실시예의 번호를 나타내며 제 2열은 상응하는 벤즈이미다졸 생성물의 5(6)-위치이며 제 3-10열은 ml당 0.75 내지 100mcg의 약물농도에서의 바이러스 반점 감소 백분율이다.
* 5 또는 6은 각 이성체를 나타냄
일반식(I)의 설포닐벤즈이미다졸 화합물을 순수한 화합물 상태와 이성체 혼합물 상태로서 시험한다. 두 이성체 모두 바이러스의 성장을 억제하며 6-이성체가 일반적으로 5-이성체보다 작용이 더 강하다.
일반식(I)의 화합물은 온혈동물과 인체에 1-300mg/kg을 경구 투여할 수 있다. 투여는 필요에 따라 주기적으로 반복할 수 있다. 통상적으로 항바이러스 화합물은 4-6시간마다 투여할 수 있다.
본 화합물은 액체와 혼합시켜 비(nose)점적제 또는 비내 분무제로서 투여할 수 있다.
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 화합물을 C1-C7알킬 마그네슘 할라이드 또는 C1-C7알킬 리튬과 반응시키고 이어서 가수분해하여 다음 일반식(I)인 설포닐 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 또는 -NR3R4(여기서 R3와 R4는 각각 독립적으로 C1-C3알킬을 나타냄)이고R1은 수소:
R2는 이며 ; 여기서 R5는 페닐; R6은 C1-C7알킬을 나타낸다.
Priority Applications (2)
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| KR7700375A KR810001818B1 (ko) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | 1-설포닐-5(6)-치환된-벤즈이미다졸의 제조방법 |
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