KR20010023890A - 항비루스제로서의 퓨린 아시클로뉴클레오시드류 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,
R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,
R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
Description
인체 B형 간염 비루스에 의한 감염은 급성 및 만성 감염증을 일으키는 비루스의 성능으로 인해 대중 건강상 주요한 문제이다. 만성 B형 간염 비루스 감염증(이하에서는 HBV로 부름)은 인체에서 심각한 간 질병을 일으키는데 종종 경변증 및 간세포암을 초래한다. 현재, 만성 HBV 감염증을 성공적으로 다스리는 어떠한 효과적인 요법도 존재하지 않는다. 전세계적으로 2억 5천만을 넘는 HBV의 보균자들은 현재 시판하고 있는 백신에 효과를 보이지 않고 있다.
HBV에 대하여 현재 가능한 처방법은 불충분한 수준의 약효를 제공하거나 혹은 유해한 부작용을 동반한다. 따라서, HBV의 효과적인 치료에 대한 요구가 종전부터 존재하여 왔다.
최근, 하기 화학식 1의 화합물이 B형 간염 비루스에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 B형 간염의 치료 및/또는 예방용 약제로서 퓨린 아시클로뉴클레오시드류를 사용하는 방법 및 이러한 용도의 약학 조성물 및 신규의 퓨린 아시클로뉴클레오시드류에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법을 제공한다:
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,
R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,
R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
이들 화합물은 항 B형 간염 분석 시 놀라울 정도로 우수한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
R1은 히드록시 또는 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.
R2는 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체 유효량을 B형 간염 비루스 감염증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HBV의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 HBV의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 HBV의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 1의 염은 약학적으로 허용 가능한 것이 바람직하나, 비약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주에 드는 것으로 인식된다. 왜냐하면 이 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 중간체로서 유용하게 사용되기 때문이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 종래 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함할 수 있는데, 예컨대 이들은 유기 또는 무기 산 또는 염기로부터 형성될 수 있다. 그러한 산 첨가 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 아스코르브산, 염산, 오르토인산, 황산 및 브롬화수소산을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다. 염기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 함께 형성되는 것을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다. 이들은 화학식 1의 화합물을 적당한 금속수산화물로 처리함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기를 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물); 디알킬 설페이트(예, 디메틸 및 디에틸 설페이트) 등과 같은 시약으로 4차화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정 형태 또는 용매화물(예, 수화물)로서 존재할 수 있는데, 이들 양 형태 모두 본 발명의 범주에 드는 것이다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
약학적으로 허용 가능한 유도체란 일정한 대상에게 투여했을 때, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 항비루스 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로)제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 전구 약물 또는 기타 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 반고리형 측쇄상의 히드록시기가 포스페이트 에스테르로 대체된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체의 범주에 든다.
상기 용어 "전구 약물"이란 가장 광범위한 의미로 사용되는 것으로서, 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 포괄하는 것이다. 이들 유도체는 당업자에게는 쉽게 인식될 수 있는 것으로, 예컨대 R1이 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기이거나 또는 R2가 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 화합물; 또는 반고리 측쇄상의 유리 히드록시기가 특정한 기, 예컨대 에스테르, 카보네이트 또는 카바메이트로 전환되고, 생체내에서 히드록시기로 다시 전환될 수 있는 화합물을 들 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물의 작용기 중 하나 이상을 변형시킨 것을 포함할 수 있다.
본 명세서를 통하여, 다른 작용기와 관련하여 사용된 문구인 "생체내에서 전환될 수 있는 기"란 포유류에게 투여했을 때 지정된 작용기로 전환될 수 있는 상기 기의 모든 작용기 또는 유도체를 포함한다. 당업자라면 통상의 효소적 연구 또는 동물 연구를 통해 어느 기가 지정된 작용기로 생체내에서 전환될 수 있는가를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
화학식 1의 화합물의 일부 유도체들은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 하나 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다고 생각된다. 본 발명은 이들 각각의 개별적인 형태 및 이들의 혼합물에까지 적용될 수 있다. 대안적으로, 개개의 이성질체들은 키랄성 중간체 또는 효소를 사용하여 비대칭 합성법으로 제조될 수도 있다.
R1은 히드록시 또는 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.
R2은 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 일부는 신규한 바, 따라서 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:
상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,
R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,
R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택되나,
단, 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌,
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-아데닌,
9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-구아닌, 및
9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-아데닌은 상기 화학식 1a의 화합물로부터 제외한다.
화학식 1 중 R1이 OH이고, R2가 NH2인 화합물은 마틴(Martin)(1986) 등에 의해 단순 포진 비루스 타입 1에 대해 비활성이며 상기 비루스의 티미딘 키나아제에 대해 불량한 기질인 것이 보고되었다.
본 명세서를 통하여 사용된 용어 알킬은 단독으로 또는 화합물 명(예, 할로알킬 또는 알킬산) 중에서 사용되는데, 특별한 언급이 없는 한 직쇄 C1-30알킬 또는 분지쇄 C3-30알킬, 그리고 분지쇄 또는 비분지쇄 C3-30시클로알킬을 모두 의미하는 것이다. 특별히 정의하지 않는한 상기 기들은 포화된 기일 수도 또는 불포화 기일 수도 있다.
상기 용어 "아릴"이란 1개 이상의 방향족 고리를 포함하거나 또는 1개 이상의 방향족 고리로 이루어진 임의의 화합물을 말한다. 방향족 고리는 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 유사방향족일 수 있으며 단일고리계 또는 다중고리계일 수 있고 탄소 원자수가 2 내지 20인 것이 바람직하다. 또한, 상기 방향족 고리는 N, S, O 및 P 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수도 있다. 적당한 고리의 예로는 벤젠, 비페닐, 테르페닐, 쿼터페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 안트라센, 디히드로안트라센, 벤즈안트라센, 디벤즈안트라센, 페난트라센, 페릴렌, 피리딘, 4-페닐피리딘, 3-페닐피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 나프토티오펜, 티안트렌, 퓨란, 피렌, 이소벤조퓨란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 이소티아졸, 이속사졸, 페녹사진 등을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니며, 이들 각각은 임의로 치환 가능하다. 상기 용어 "유사방향족"이란 엄밀하게는 방향족은 아니지만 전자 편재화에 의해 안정화되어 방향족 고리와 유사하게 행동하는 고리계를 말한다. 유사방향족 고리의 예로는 퓨란, 티오펜, 피롤 등이 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 알콕시란 단독으로 또는 화합물 명(예, 할로알콕시) 중에 사용되는데, 특별한 언급이 없는 한 직쇄 C1-30알콕시 또는 분지쇄 C3-30알콕시, 그리고 분지쇄 또는 비분지쇄 C3-30시클로알콕시를 모두 의미하는 것이다. 특별히 정의하지 않는한 상기 기들은 포화된 기일 수도 또는 불포화 기일 수도 있다.
특별히 언급하지는 않았으나, 상기 용어 "에스테르"란 알코올과 유기 산, 바람직하게는 카르복실산의 반응에 의해 형성되는 에스테르에 해당하는 화합물 또는 유도체를 의미하는 것이다. 에스테르를 형성할 수 있는 카르복실산으로는 아미노산 및 알킬산이 특히 바람직하다. 바람직한 아미노산은 지방족 아미노산, 예컨대 발린 및 이소루신인데, L-형인 것이 바람직하다. 바람직한 알킬산으로는 C2-C4알킬산, 및 C11-C22로부터 얻은 지방산, 예컨대 라우릴산 , 미리스토일산, 팔미토일산, 스테아로일산, 에이카사노일산, 베헤노일산, 미리스톨산, 미리스텔아이드산, 팔미토일산, 팔미텔라이드산, n6-옥타데센산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 또는 브래시드산이 있다.
화학식 1 및 화학식 1a의 화합물들 및 화학식 1 및 화학식 1a의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 유도체 중 바람직한 그룹은 하기 화학식 4의 화합물 및 이것의 염이다:
상기 식 중,
X는 수소 또는 히드록시이고,
R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 티오카보네이트, 바람직하게는 히드록시 또는 에스테르를 형성한다.
상기 화학식 4의 일부 화합물의 예가 하기 표 1에 수록되어 있다.
| X | R5 | R6 |
| H | H | H |
| OH | H | H |
| H | 아세틸 | 아세틸 |
| OH | 아세틸 | 아세틸 |
| H | 아세틸 | H |
| OH | 아세틸 | H |
| H | 발릴 | 발릴 |
| OH | 발릴 | 발릴 |
| H | 발릴 | H |
| OH | 발릴 | H |
| H | 발릴 | 아세틸 |
| OH | 발릴 | 아세틸 |
| H | 이소루신 | 이소루신 |
| OH | 이소루신 | 이소루신 |
| H | 이소루신 | 아세틸 |
| OH | 이소루신 | 아세틸 |
| H | 발릴 | 스테아릴 |
| OH | 발릴 | 스테아릴 |
| H | 발릴 | 옥타데세닐 |
| OH | 발릴 | 옥타데세닐 |
| H | 이소루신 | 스테아릴 |
| OH | 이소루신 | 스테아릴 |
| H | 이소루신 | 옥타데세닐 |
| OH | 이소루신 | 옥타데세닐 |
| H | 발릴 | 팔미틸 |
| OH | 발릴 | 팔미틸 |
| H | 발릴 | 엘라이딜 |
| OH | 발릴 | 엘라이딜 |
| X | R5 | R6 |
| H | 이소루신 | 팔미틸 |
| OH | 이소루신 | 팔미틸 |
| H | 이소루신 | 엘라이딜 |
| OH | 이소루신 | 엘라이딜 |
| H | H | 스테알릴 |
| OH | H | 스테아릴 |
| H | H | 옥타데세닐 |
| OH | H | 옥타데세닐 |
| H | H | 팔미틸 |
| OH | H | 팔미틸 |
| H | H | 엘라이딜 |
| OH | H | 엘라이딜 |
| H | H | 콜릴 |
| OH | H | 콜릴 |
| H | 발릴 | 콜릴 |
| OH | 발릴 | 콜릴 |
| H | 프로피오닐 | 프로피오닐 |
| OH | 프로피오닐 | 프로피오닐 |
| H | 이소프로피오닐 | 이소프로피오닐 |
| OH | 이소프로피오닐 | 이소프로피오닐 |
| H | H | 부티릴 |
| OH | H | 부티릴 |
| H | 부티릴 | 부티릴 |
| OH | 부티릴 | 부티릴 |
본 발명의 또 다른 일면에서는 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 2의 퓨린 유도체와 하기 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 2의 퓨린 유도체의 기 R1은 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 R1으로 수록된 모든 기 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 상기 기로 전환 가능한 모든 기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드가 될 수 있으며, R2는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 R2로 수록된 모든 기 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 상기 기로 전환 가능한 모든 기가 될 수 있다. 화학식 3에서, Z는 이탈기로서 적당한 임의의 기(예, 메탄 설포네이트 또는 브롬)일 수 있으며, R3및 R4는 히드록시 또는 히드록시로 전환될 수 있는 기, 예컨대 에테르 및 에스테르를 포함한다. 이같은 전환 반응법은 당업자에게 공지되어 있다. R3및 R4는 함께 결합하여 임의 치환된 5원 또는 6원 고리계를 형성할 수 있다.
화학식 2의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 문헌에 기재된 방법 또는 실시예 1의 단계 A 내지 C 및 실시예 1의 대안적인 경로의 단계 A 내지 E에 기재된 과정(각 개요 1과 2 참조)에 따라 제조될 수 있다. 당업자라면 이 실제 예시된 방법에 다양한 변형을 가할 수 있을 것이다.
실시예 1의 개요 1에 개략적으로 기재된 화학식 3의 화합물 제조 방법이 특히 유용하며, 특정 실시예에서 개략적으로 기재된 것보다 반고리 뉴클레오시드 유사물의 합성에 더 광범위하게 적용될 수 있다. 단계 B의 일반적인 과정은 본 발명의 또 다른 일면을 구성한다. 따라서, 트리알킬오르토에스테르, 바람직하게는 트리에틸오르토아세테이트 약 1 당량으로 적당한 조건하에 처리한 후, 적당한 조건하에서 물 약 1 당량으로 처리하고, 이어서 적당한 조건하에서 물로 처리함으로써 하기 화학식 5의 대칭 트리올, 바람직하게는 n이 1 또는 2인 대칭 트리올을 하기 화학식 6의 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 그 후, 디에스테르를 종래의 방법으로 분리할 수 있는데, 상기 혼합물을 마일드한 염기(예, 중탄산나트륨)으로 조심스럽게 중화시킨 후, 유기 용매 내로 추출시킴으로써 분리하는 것이 편리하다. 당업자라면 선택된 특정 트리올 및 트리알킬오르토에스테르를 고려하여 어떤 조건이 적합한가를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
-OR = 에스테르
상기 화학식 6의 디에스테르 상의 잔류 히드록실기를 이탈기 Z으로 전환시켜서 상기 화학식 3의 n이 1인 디에스테르 화합물을 생성시킬 수 있다.
화학식 6의 화합물(예, 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트) 및 화학식 3의 화합물을 비롯한 디에스테르 화합물(예, 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트)은 신규하므로 본 발명의 추가적인 일면을 구성한다. 화학식 5 및 6의 화합물에서 n이 1인 것이 바람직하다.
당해 기술 분야에 공지된 종래의 방법에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 반고리 히드록실기는 상기 반고리 사슬상에서 에스테르, 에테르 또는 포스페이트 기 또는 이들 기들의 혼합물로 쉽게 전환될 수 있다. 몇몇 예에서는, 목적하는 최종 유도체를 제조하기 위해 화학식 1의 화합물의 보호된 중간체를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 중간체들은 표준 방법에 따라 제조될 수 있으며 보호기가 더 이상 필요하지 않으면 표준 방법(예, 그린(Greene)에 의해 기재된 방법)에 따라 제거할 수 있다. 적당한 보호기의 예로는 트리메틸실릴 및 모노메톡시트리틸 기가 있다.
아실화 및 알킬화는 종래의 방법, 예컨대 당해 기술 분야에 공지된 방법 또는 윌리 인터사이언스(Wiley-Interscience)에서 발행한 마취(March)의 Advanced Organic Chemistry 3판에 기재되어 있거나 참고 인용하고 있는 방법에 의해 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물을 아실화시키는 데 적당한 아실화제의 예로는 카르복실산, 산 할라이드 및 산 무수물이 있다. 반응은 종래의 방법으로, 예컨대 피리딘, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 중에서 임의로 커플링제(예, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드) 및 임으로 촉매 염기(예, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 생성물은 종래 방법으로 분리할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 알킬화시키는 데 적당한 알킬화제의 예로는 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질 염화물, 브롬화물 및 요오드화물) 및 디알킬 설페이트(예, 디메틸 및 디에틸 설페이트)가 있다.
아미노산 또는 이것의 작용 등가물(예, 산 할라이드)의 경우, 부반응을 피하기 위해, 아미노산 또는 아미노산 등가물의 아미노 보호된 유도체, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이같은 유도체는 시판되는 것을 구입할 수 있다. 보호기는 표준 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
아실화 또는 알킬화 반응은 1개 이상의 아실 또는 알킬 기를 혼입한 화합물(1)의 단일한 유도체를 생성할 수 있거나 또는 하나 이상의 아실 또는 알킬 기룰 혼입한 화합물들의 혼합물을 생성할 수 있다. 생성량은 많은 요소, 예컨대 반응물들의 상대적인 양 및 화학적 성질, 반응의 물리적 조건 및 용매계에 좌우된다. 이러한 방식으로 생성된 임의의 혼합물은 표준 기법, 예컨대 크로마토그래피법을 사용하여 분리할 수 있다.
당업자라면 상이한 아실 및/또는 알킬 기들의 혼합물을 함유할 수 있는 화학식 1의 화합물의 유도체를 생성할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 유도체들은 본 발명의 범주에 속한다.
또한, 화학식 1의 화합물의 보호된 중간체를 사용하여 포스페이트 에스테르를 혼입한 화학식 1의 유도체를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비루스 감염증의 치료에 사용되는 공지된 항비루스제 또는 항레트로비루스제 또는 기타 약제와 유용하게 조합 사용될 수 있다. 이들 첨가되는 약제의 대표적인 예로는 면역조절제, 면역자극제 및 항생제를 들 수 있다. 항비루스제의 예로는 AZT, 3TC, 아사이클로비르, 팜시클로비르, ddI, ddC, 간시클로비르, 싸쿠아니비르, 로비라이드, 기타 비뉴클레오티드 역전사효소(RT) 저해제 및 프로테아제 저해제를 들 수 있다. 면역조절제 및 면역자극제의 예로는 다양한 인터루킨, 시토킨, 항체 제제, 혈액 이입제 및 세포 이입제가 있다. 항생제의 예로는 항진균제, 항세균제 및 항뉴모시스티스 카리니 시약을 들 수 있다.
정해진 투여량으로 배합하는 경우, 상기 조합 제품은 이하게 기술된 투여량 범위의 본 발명의 화합물과 검증된 투여량 범위 내의 기타 약학적 활성제를 사용한다. 조합 배합물이 적당하지 않은 경우, 본 발명의 화합물을 공지된 항비루스서, 항레트로비루스제 또는 약학적 시약과 순차적으로 사용할 수도 있다.
유효량이란 환자에게 단위복용량을 일회 또는 수회 투여했을 때, 비루스 감염증(예, HBV)을 제어하거나 또는 비루스를 저해하는 것으로 알려진 활성 화합물의 환자 혈액 또는 조직내 농도를 얻는 데 효과적인 활성 화합물의 양을 의미하는 것으로서, 이는 화학적 화합물의 임상학적 항비루스 활성을 예측하는 것으로 알려진 분석법, 예컨대 코르바(Korba) 및 게린(Gerin)에 의해 기술된 분석법으로 정해진다.
본 명세서에 사용된 용어인 "비루스 감염증 제어"란 비루스의 성장 또는 복제를 둔화시키거나, 방해하거나, 저지하거나 또는 중지시키는 것을 의미하는 것으로서, 반드시 비루스를 모두 제거하여야 하는 것은 아니다.
비루스 감염증을 제어하는 것은 전술한 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물을 사람에게 투여하는 경우, 일일 복용량은 통상 내과 의사에 의해 정해지는데, 일반적으로 그 복용량은 환자의 연령, 체중 및 각 환자의 반응 뿐만아니라 환자의 증세의 경중에 따라 정해진다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적당한 일일투여량은 환자의 체중 1 ㎏당 0.1 내지 50 ㎎의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎의 범위이다. 이 소정의 투여량을 하루동안 적당한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 서브 투여량으로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 이들 서브 투여량은 단위 복용량 형태, 예를 들면 매 단위 복용량 형태 당 활성 성분을 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 500 ㎎을 함유하는 형태로 투여할 수 있다.
또한, 활성 성분인 본 발명의 화합물은 경구내, 직장내, 비강내, 국소용(예, 협측 및 설하내), 질내 및 비경구(예, 피하내, 근육내, 정맥내, 피내)를 비롯한 적당한 임의의 투여 경로를 통해 치료용으로 투여될 수 있다. 경구 투여하는 것이 바람직하나, 바람직한 투여 경로는 환자의 증상 및 연령, 본 발명의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 변화될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 경구 투여하는 경우, 비변성 화합물보다는 더욱 효과적으로 흡수되는 활성 화합물의 전구 약물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 조성물은 하기 화학식 1의 화합물, 임의로는 이것의 염 또는 기타약학적으로 허용 가능한 유도체와, 이에 대하여 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 1종 이상 및 기타 임의의 치료제를 포함한다. 담체, 희석제 또는 부형제는 각각 상기 조성물의 기타 성분들과 상용 가능하고 환자에게 해를 주지 않는다는 의미로서 약학적으로 허용 가능하여야 한다. 조성물은 경구내, 직장내, 비강내, 국소용(예, 협측 및 설하내), 질내 및 비경구(예, 피하내, 근육내, 정맥내, 피내) 투여용으로 적당한 것을 포함한다. 조성물은 단위 복용량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 포함하는 단량체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분 고형 담체 또는 이둘 모두와 균일하게, 그리고 철저히 혼합한 후, 필요에 따라 제품으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 목적하는 분량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에낭(sachet) 또는 정제와 같은 이산 단위로; 분말 또는 과립형태로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션 형태로 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환제, 저제 또는 페이스트로 제형화될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분들과 함께 압착법 또는 모울딩법으로 제조될 수 있다. 압착 정제는 결합제[예, 비활성 희석제, 방부제, 붕해제(예, 나트륨전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제]와 임의 혼합되는 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유류 형태로 적당한 기계내에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 모울딩된 정제는 비활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계내에서 모울딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 내부의 활성 성분을 다양한 분율로 서서히 또는 조절 속도로 방출하여 소정의 방출 양상을 보이도록 임의로 피복하거나 또는 스코어링(scoring)하고, 제제화할 수 있다. 정제에는 임의로 위 이외의 기타 장 부분에서 활성 성분을 방출시키도록 장용피를 구비할 수 있다.
입속에 국소 투여하기에 적합한 조성물은 풍미를 곁들인 기제(대개 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 검) 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기제(예, 젤라틴 및 글리세린) 또는 수크로오스 및 아카시아 검 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적당한 액상 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다.
직장내 투여용으로 적합한 조성물은, 예컨대 코코아 버터를 포함하는 적당한 기제를 함유한 좌약 형태로 제공된다.
질내 투여용으로 적합한 조성물은 활성 성분외에도 당해 기술 분야에서 적당한 것으로 공지된 담체와 같은 것을 함유하는 페사리, 탐폰, 크리임, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물을 수용자의 혈액과 등장액으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 상기 조성물은 단일 투여량이 봉입된 컨테이너 또는 다중 투여량이 봉입된 컨테이너, 예컨대 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용직전 멸균 액상 담체, 예를 들면 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 단위 복용량 조성물은 활성 성분을 일일 투여량 또는 일일 투여 단위, 전술한 바와 같은 일일 서브투여량 또는 이들을 적당한 분율로 함유하는 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 당해 기술 분야의 종래 방법에 의해 제조될 수 있는 수의학적 조성물의 형태로 제공될 수도 있다. 이러한 수의학적 조성물의 예로는,
(a) 경구 투여용, 외부 도포용 수의학적 조성물, 예컨대 물약(drench)(예, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액); 정제 또는 환괴; 사료와 배합하기 위한 분말, 과립 또는 펠릿; 혀에 도포하기 위한 페이스트,
(b) 피하내, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것과 같은 비경구 투여용 수의학적 조성물, 예컨대 멸균 용액 또는 서스펜션의 형태,
(c) 국소 도포용 수의학적 조성물, 예컨대 피부에 도포되는 크리임, 연고 또는 스프레이 형태, 또는
(d) 질내 투여용 수의학적 조성물, 예컨대 페사리, 크리임 또는 포옴 형태가 있다.
특히 위에서 언급한 성분외에도 본 발명의 조성물은 문제의 조성물 유형과 관련하여 당해 기술 분야에서 통상적인 기타 시약(예컨대, 경구 투여용으로 적합한 것으로는 감미제, 농후제 및 풍미제를 들 수 있다)을 포함할 수 있다.
실시예들은 본 발명을 더 이해하는 데 도움을 주고자 제공된다. 특정 재료 및 사용된 조건은 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서 발명의 합당한 범위를 제한하려는 것은 아니다.
98% 순도의 2-아미노-6-클로로퓨린을 츄가이 보예키 컴패니 리미티드(Chugai Boyeki Co., Ltd.)로부터 구입하였다. 비사치(Bisacchi) 등의 방법에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-아미노-6-요오도퓨린으로 전환시켰다. 달리 언급이 없는한, 참고 인용되지 않은 시약은 구입한 것이며 이를 그대로 사용하였다.
모든 온도는 섭씨(℃)로 주어진다.
실시예 1
개요 1
실시예 1에 기술된 반응 절차
단계 A
2-히드록시메틸-1,3-프로판디올
변형시킨 하른덴(Harnden) 등의 방법을 사용하였다. 질소 분위기하, 약한 환류 상태에서 톨루엔(65 ml)에 용해되어 있는 보레인 메틸설파이드 착물(10 M)(14 ml, 0.14 mol) 용액에 트리에틸메탄 트리카복실레이트(9.68 g, 0.0417 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 디메틸 설파이드의 증류하에 7.5시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(40 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고 그 잔류물을 메탄올과 함께 반복적으로 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 25% 메탄올로 실리카상의 크로마토그래피법으로 처리하여 연레몬색 오일 상태의 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 (3.18 g, 72%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.60, 7중선, J = 5.5Hz, 1H; 3.40, t, J = 5.5Hz, 2H; 4.31,t,J = 5.5Hz, 3H.
단계 B
2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트
질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(35 ml)에 용해되어 있는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올(3.18 g, 0.03 mol), 트리플루오로아세트산(1.54 ml, 0.02 mol) 용액에 트리에틸오르토아세테이트(6.09 ml, 0.033 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반한 다음, 물(0.63 ml, 0.035 mol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1.5 시간동안 더 교반한 다음, 트리에틸오르토아세테이트(6.26 ml, 0.034 mol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1.5시간동안 더 교반한 다음, 물(1.74 ml, 0.097 mol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물이 중성이 될 때까지 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 이 용액을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 무색 오일 상태의 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트(4.50g, 79%)를 얻었다.1H n.m.r.(CDCl3) 2.06, s, 6H; 2.18, 7중선, J = 6Hz, 1H, 2.54, br s, 1H, 3.62, d, J = 6Hz, 2H; 4.15,d,J = 6Hz, 4H.
단계 C
3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트
질소 분위기하, 디클로로메탄(40 ml)에 용해되어 있는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트(4.49 g, 0.0236 mol) 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.93 ml, 0.0354 mol)을 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ml)에 용해되어 있는 메탄설포닐 클로라이드(2.19 ml, 0.0283 mol) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 03에서 2시간 더 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1.5 M 염산(3x30 ml)로 세척하고, 중탄산나트륨 용액(30 ml)과 염수(30 ml)의 순으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 담갈색 오일 상태의 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트(5.02g, 79%)를 얻었다.1H n.m.r.(CDCl3) 2.0, s, 6H; 2.48, 7중선, J = 6Hz, 1H; 3.03, s, 3H; 4.07 - 4.24, m, 4H; 4.29, d, J = 6Hz, 2H.
단계 D
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린
질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(250 ml) 중의 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트(5.02 g, 0.0187 mol), 2-아미노-6-요오도퓨린(4.66 g, 0.0178 mol) 및 탄산칼륨(7.38 g, 0.0534 mol)의 혼합물을 60℃에서 2 일간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 제거하였으며 물을 첨가하여 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 그 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하면서 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 노랑색 고체 상태의 미정제 생성물(5.96 g)을 얻었다. 이것을 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 연레몬색 결정의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일] -2-아미노-6-요오도퓨린(4.43 g, 55%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.95, s, 6H; 2.56 - 2.78, m, 1H; 3.90 - 4.10, m, 4H; 4.12, d, J = 7Hz, 2H; 6.83, s, 2H; 8.09, s, 1H.
단계 E
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌
1.5M 염산 중의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도류린(2.5 g, 0.00576 mol)을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수산화나트륨으로 pH를 14로 조정하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 더 교반한 후, 농축 염산을 사용하여 중성으로 만들었다. 얻어진 침전물을 여과 제거한 후, 물로부터 재결정화시켜 무색 솜털 모양의 결정으로서 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(1.267 g, 92%)를 얻었다. M.p. 294 - 296℃.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.9 - 2.05, m, 1H; 3.3, t, J = 5.5Hz, 4H; 3.95, d, J = 7.0Hz, 2H; 4.6, t, J = 5.5Hz, 2H; 6.5, s, 2H; 7.6, s, 1H; 10.1, s, 1H.
실시예 1 (대안적인 경로)
개요 2
대안적인 반응 절차의 개략도
단계 A
5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산
변형된 엘리엘(Eliel) 등의 방법을 사용하여 5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산을 제조하였다. 페트롤륨 스피릿(50 ml) 중의 디에틸 비스(히드록시메틸)말로네이트(25.0 g, 0.113 mol), 이소부틸알데히드(0.226 mol, 20.6 ml) 및 p-톨루엔 설폰산(0.300 g)을 환류하에 가열하였으며, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에 수거하였다. 페트롤륨 스피릿을 제거하고, 생성물을 증류하여 무색 오일 상태의 5.5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(22.5 g, 73%)을 얻었다. B.p. 103/0.15 mmHg.1H n.m.r.(CDCl3) 0.9, d, J=6.9Hz, 6H; 1.2, t, J=6.9Hz, 3H; 1.3, t, J=6.9Hz, 3H; 1.7-1.85, m, 1H; 3.9, d, JAB=11.5Hz, 2H; 4.15, q, J=6.9Hz, 2H; 4.22, d, J=4.8Hz,1H; 4.3, q, J=6.9 Hz, 2H; 4.7, d, JAB=11.5Hz, 2H.
단계 B
5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산
엘리엘 등의 방법에 따라 5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(20.0 g, 72.9 mmol)으로부터 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산을 합성하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 스피릿으로부터 재결정하여 무색 고체 상태의 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산(14.1 g, 80%)을 얻었다. M.p. 143.5 - 145℃.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.8, d, J=6.9Hz, 6H; 1.55-1.75, m, 1H; 3.8, d, JAB=11.3Hz, 2H; 4.3, d, J=4.8Hz, 1H; 4.5, d, JAB=11.3Hz, 2H; 12.8, br s, 2H.
단계 C
5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산
엘리엘 등의 방법에 따라 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산(15.7 g, 64.8 mmol)으로부터 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산을 합성하였다. 그 미정제 생성물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 스피릿으로부터 재결정하여 무색 고체 상태의 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(9.75 g, 76%)을 얻었다. M.p. 131 - 134℃.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.8, d, J=6.9Hz, 6H; 1.6 - 1.8, m, 1H; 2.7 - 2.85, m, 1H; 3.65, t, JAB=11.5Hz, 2H; 4.15, t, JAB=10.1Hz, 2H; 4.2. t, J=4.8 Hz, 1H.
단계 D
5-히드록시메틸-2-이소프로필-1,3-디옥산
질소 분위기하, 무수 디에틸 디에틸 에테르(65 ml)에 용해되어 있는 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(8.75 g, 44.1 mmol) 용액에 보레인 메틸설파이드 착물(9.0 ml, 10 M, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물(20 ml)과 메탄올(30 ml)로 급냉시켰다. 메탄올을 제거하고 수성 상을 디에틸 에테르로 여러번 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하여 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 무색 오일 상태의 5-히드록시메틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(6.50 g, 80%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.85, d, J=7Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1H; 1.85-2.05, m, 1H; 3.2, t, JAB=11.3Hz, 2H; 3.3-3.45, m, 4H; 4.15, d, J=4.8Hz, 1H.
단계 E
2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산
3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트에 대해 사용한 방법에 따라 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(7.30 g, 39.6 mmol)으로부터 2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산을 합성하여 무색 오일 상태의 생성물(10.1 1 g, 97%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.85, d, J=6.9Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1H; 2.15-2.35, m, 1H; 3.2, s, 3H; 3.5, t, JAB=11.3Hz, 2H; 4.0-4.15, m, 4H; 4.2, d, J=4.8Hz, 1H.
단계 F
2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린에 대해 사용된 방법에 따라 2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산(10.1 g, 38.5 mmol)로부터 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린을 합성하여 무색 고체 상태의 생성물(4.80 g, 40%)을 얻었다. M.p. 204∼205℃.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.85, d, J=7Hz, 6H; 1.6-1.75, m, 1H; 2.4-2.55, m, 1H; 3.45, t. J=11.3Hz, 2H; 3.85-4.0, m, 4H; 4.2, d, J=5Hz, 1H; 6.9, s, 2H; 8.1, s, 1H.13C n.m.r. (DMSO-d6) 16.8, 31.9, 34.3, 41.4, 68.6, 104.5, 123.3, 143.1, 149.4, 154.2, 159.7
질량 스펙트럼: m/z 312 ((M+1)+, 100%), 340 ((M+29)+, 15), 314 ((M+3)+, 30), 313 ((M+2)+, 18), 276(20). 정확한 질량: 실측치 312.1209 (M+1)+, C13H19N5O2Cl, 계산치 312. 1227.
단계 G
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1]-구아닌(전술한 단계 E)에 대해 사용된 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸] 퓨린(1.28 g, 4.11 mmol)로부터 9-[1-히드록시-2-히드록시메틸프로필]구아닌을 합성하여 무색 고체 상태의 생성물(0.60 g, 61%)을 얻었다. M.p. 285℃ 분해.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.9-2.05, m, 1H; 3.3, t, J=5.5Hz, 4H; 3.95, d, JJ=7.0Hz, 2H; 4.6, t, J=5.5Hz, 2H; 6.5, s, 2H; 7.6, s, 1H; 10.1, s, 1H.13C n.m.r.(DMSO-d5) 41.5, 43.6, 58.9, 116.3, 138.1, 151.3, 153.4, 156.8. 질량 스펙트럼 m/z 340 ((M+1)+, 100%), 368 ((M+29)+, 20), 341 ((M+2)+, 12).
실시예 2
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-메톡시퓨린
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(307 ㎎, 0.708 mmol), 수산화나트륨(7.75 g, 194 mmol), 메탄올(30 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 중화시키고 회전 증발법으로 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 고온 메탄올을 첨가하고 그 용액을 경사분리한 후 짧은 실리카 필름을 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 물로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-2-아미노 -6-메톡시퓨린(179 ㎎, 정량)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.93-2.16, m, 1H; 3.22-3.40, m, 4H; 3.95, s, 3H; 4.19, d, J=7Hz, 2H; 4,69, t, J=5Hz, 2H; 6.45, s, 2H; 7.79, s, 1H.
실시예 3
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-히드라지노-퓨린
질소 분위기하에 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(300 ㎎, 0.69 mmol), 히드라진 수화물(85%, 210 ㎕, 6.68 mmol) 및 에탄올(35 ㎖)의 혼합물을 환류하에 3 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 무색 고형물을 여과 분리하여 에탄올로 잘 세척하고 진공 중에서 건조시켜 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-히드라지노-퓨린(196 ㎎, 84%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.98, s, 6H; 2.54-2.77, m, 1H; 3.87-4.08, m, 4H; 4.05, d, J=7Hz, 2H; 4.40, br s, 2H; 5.89, br s, 2H; 7.67, s, 1H; 8.40, s, 1H.
실시예 4
2-아미노-6-히드라지노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린
질소 분위기하에 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(300 ㎎, 0.69 mmol), 히드라진 수화물(85%, 700 ㎕, 22.27 mmol) 및 에탄올(35 ㎖)의 혼합물을 환류하에 6 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 물로부터 재결정하여 크림색 결정 상태의 2-아미노-6-히드라지노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일] 퓨린(86 ㎎, 49%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.90-2.12, m, 1H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.98, d, J=7Hz, 2H; 4.42, br s, 2H; 4.74, t, J=5Hz, 2H; 5.98, s, 2H; 7.62, s, 1H; 8.45, s, 1H.
실시예 5
2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-6-요오도퓨린
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(304 ㎎, 0.70 mmol) 및 메탄올성 암모니아(10 ㎖)의 혼합물을 마개 달린 플라스크에서 2 시간 동안 교반하였다. 마개를 열고 반응 혼합물을 16 시간동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하여 무색 침상 형태의 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-6-요오도퓨린(201 ㎎, 82%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.96-2.19, m, 1H; 3.25-3.43, m, 4H; 4.01, d, J=7Hz, 2H; 4.61, t, J=5Hz, 2H; 6.84, s, 2H; 8.02, s, 1H.
실시예 6
2,6-디아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린
100℃, 봄브 내에서 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(299 ㎎, 0.69 mmol) 및 메탄올성 암모니아(10 ㎖)의 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 시간 후 침전물이 형성되었다. 이것을 여과 분리하고 진공 중에서 건조시켜서 무색 결정 상태의 2,6-디아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린(128 ㎎, 78%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.90-2.10, m, 1H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.96, d, J=6.5Hz, 4.75, t, J=5Hz, 2H; 5.84, s, 2H; 6.70, s, 2H; 7.78, s, 1H.
실시예 7
2-(디메틸아미노메틸렌)아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌
질소 분위기하의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1]-구아닌(200 ㎎, 0.84 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.5 ㎖, 11.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 60℃, 진공 중에서 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 2-(디메틸아미노메틸렌)아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(180 ㎎, 73%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.95-2.17, m, 1H; 3.03, s, 3H; 3.15, s, 3H; 3.21-3.47, m, 4H; 4.03, d, J=7Hz, 2H; 4.62, t, J=5Hz, 2H; 7.74, s, 1H; 8.53, s, 1H; 11.26 br s, 1H.
실시예 8
2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린
수소 분위기하에서 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(350 ㎎, 1.12 mmol), 트리에틸아민(172 ㎕, 1.23 mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(35 ㎎) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 3 일간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 반복 세척하면서 GFA 종이를 통해 여과하였다. 여과액을 건조 농축하여, 디클로로메탄 중에 용해하고, 물(2 x) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 농축하여 무색 고체 상태의 2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(260 ㎎, 84%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.83, d, J=7Hz, 6H; 2.35-2.63, m, 1H; 3.45, t, J=11Hz, 2H; 3.87, d, J=7Hz, 2H; 3.82-3.95, m, 2H; 4.17, d, J=5Hz, 1H; 6.53, s, 2H; 8.02, s, 1H; 8.57, s, 1H.
실시예 9
2-아미노-9-[(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린
2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(160 ㎎, 0.58 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중에 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 몇방울의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 용액을 농축 건조시키고 고온 메탄올을 첨가하였다. 그 용액을 경사분리하여 짧은 실리카 컬럼에 통과시켰다. 그 후, 미정제 물질을 용출 용매로서 2% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 hplc 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시켜서 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린(70 ㎎, 55%)을 무색 솜털 모양 고체 상태로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 2.00-2.20, m, 1H, 3.20-3.40, m, 4H; 4.06, d, J=7Hz, 2H; 4.68, br s, 2H; 6.53, s, 2H; 8.00, s, 1H; 8.57, s, 1H.
실시예 10
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-]-구아닌 나트륨염
수성 수산화나트륨(1.0 M, 616 ㎕, 0.616 mmol)에 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(147.5 ㎎, 0.616 mmol)을 용해시켰다. 그 용액을 여과하고, 소량의 물로 세척한 후, 동결 건조시켜서 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프 -1-일]-구아닌 나트륨염(160.7 ㎎, 정량)을 무색 솜털 모양 고체 상태로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.78-2.02, m, 1H; 3.06-3.29, m, 4H; 3.91, d, J=6Hz, 2H; 5.16, br s, 2H; 5.42, br s, 2H; 7.32, s, 1H.
실시예 11
9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌
질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(1.0 g, 4.18 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(510 ㎕, 6.63 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(790 ㎕, 4.31 mmol)를 첨가하여 탁한 혼합물을 얻었다. 반응을 hplc법(5% 아세토니트릴 수용액)으로 모니터하였으며 반응이 완결될 때까지 더 많은 분량의 트리에틸오르토아세테이트(720 ㎕, 3.92 mmol)을 적가하였다. 물(243 ㎕, 13.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 용매를 실온에서 제거하였다. 미정제 생성물을 물로부터 재결정하여 무색 생성물(901 ㎎)을 얻었다. 이것을 예비흡착시키고 디클로로메탄 중의 10%, 15% 및 17%의 메탄올로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 무색 고체 상태의 9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(520 ㎎, 44%)을 무색 고체 상태로서 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.94, s, 3H; 2.20-2.40, m, 1H; 3.26-3.43, m, 2H; 3.84-4.03, m, 4H; 4.82, t, J=5Hz, 1H; 6.46, s, 2H; 7.64, s, 1H; 10.58, s, 1H.
실시예 12
9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌 트리포스페이트 테트라암모늄염
루드빅(Ludwig) 등의 방법을 사용하였다. 건조 디옥산(2 ㎖) 중의 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온(150 ㎎, 0.74 mmol) 용액을 건조 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 건조 피리딘(2 ㎖) 중의 교반한 9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(187.8 ㎎, 0.668 mmol, 85℃에서 고 진공하에 약 7 내지 8 시간동안 건조시킴) 용액에 약 5 분간 첨가하였다. 0.75 시간동안 교반을 계속하였다. 그 후, 이 교반한 용액에 건조 n-Bu3N(0.75 ㎖)를 함유하는 무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중에 용해시킨 비스[(트리-n-부틸)암모늄]피로포스페이트 헤미 DMF(590 ㎎, 1.0 mmol)을 적가하였다.
실온에서 약 2.5 시간동안 교반한 후, 황색 반응 용액을 요오드(3.56 g)를 피리딘(200 ㎖)과 물(5 ㎖)에 용해시켜서 만든 요오드 용액(9.5 ㎖)을 적가하여 처리하였다. 첨가된 약간 과량의 요오드는 5% NaHSO3용액 몇 방울을 첨가하자마자 분해되었다.
실온에서 약 1.5 시간동안 교반한 후, 용매를 30℃ 미만의 온도에서 제거하여 오렌지-황색을 띤 오일을 얻었다. 이를 실온에서 1 시간동안 강하게 교반하면서 물 25 ㎖로 처리하였다. 농축 NH4OH(50 ㎖)를 첨가하고 실온에서 3 시간동안 반응 혼합물을 교반한 후, 25℃에서 NH4OH 용액을 제거하였다. 반 고체 상태의 생성물을 아세톤으로 2회 처리하여 연황색 고형물(0.56 g)을 얻었다.
생성물(0.5 g)을 소량의 물 중에 용해하고, 원심분리하여 5 ㎖ 부피가 되게 한 후, 이를 0.5 ㎖의 로트 내에서 물을 용출물(유속 12 ㎖/분)로 하는 HPLC 크로마토그래피법으로 처리하였다. 13 ∼ 14 분 및 18 ∼ 19 분 사이의 분획들을 수거하고 이를 동결 건조시켜서 연황색 고형물(320 ㎎)을 얻었다.
그 물질을 물(4 ㎖) 중에 용해하고 이를 0.5 ㎖ 로트 내에서 다시 크로마토그래피법으로 처리하였다. 각각의 분획에 대해 트리포스페이트를 함유하는 피크의 두부 구간과 후미 구간 분급물을 취하였다. 이것을 4회 더 반복하였다. 최종적으로 생성물을 투석(100 MWCO 관, 6.5 시간, H2O)한 후, HPLC법으로 다시 정제하였다. 이 처리에 의해, 예측컨대 일부 무기 포스페이트로 인한 소량의 인 불순물(δ+ 0.93 에서 소형 P nmr 피크)을 제거하였다.
1H nmr(D2O); δ2.41, s, 1H; 3.60, d, J=5.38 Hz, 2H; 중첩 이중선 4.00, d, J=4.98 및 4.17 Hz, d, J=5.76 Hz, 4H; 7.87, s, 0.8H.
31P nmr(D2O): 미정제 트리포스페이트의 nmr에서, 포스페이트 피크가 가장 잘 확인되었다; 즉, Pβ(t, δ-21.16, JPP=19.66Hz); Pα(β-9.87에서 삼중선의 이중선(JPP19.40 Hz, JPH5.39 Hz); Pα(d, δ-5.96; JPP20.01 Hz).31P nmr 피크는 넓어졌으며, 이는 HPLC 정제에 따라 이동하여 정제된 시료는 δ-9.96(Pα+Pα) 및 δ-22.07(Pβ)가 2:1의 세기 비일 때 두개의 넓은31P 피크를 갖는다.
실시예 13
2-아미노-6-시클로프로필아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린
80℃, 봄브 내에서 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(557 ㎎, 1.24 mmol) 및 시클로프로필아민(1.0 ㎖, 14.4 mmol)의 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 미정제 오렌지색 오일(989 ㎎)을 얻었다. 그 후, 이것의 일부를 3% 아세토니트릴 수용액을 용출 용매로서 사용하는 hplc 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시켜서 방치 시 고화되는 황색 오일 상태의 2-아미노-6-시클로프로필아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.55-0.76, m, 4H; 1.91-2.12, m, 1H; 2.95-3.13, m, 1H; 3.21-3.45, m, 4H; 3.97, d, J=7Hz, 2H; 4.75, t, J=5Hz, 2H; 5.91, br s, 2H; 7.09, d, J=5Hz, 1H; 7.62, s, 1H.
실시예 14
9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린
실시예 8의 방법에 따라 에탄올(200 ㎖) 중의 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(5.0 g, 11.5 mmol), 트리에틸아민(1.76 ㎖, 12.65 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(500 ㎎)으로부터 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린을 얻었다. 수율: 2.33 g(66%).1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.93, s, 6H; 2.59-2.80, m, 1H; 3.96, dd, J=5.6 ＆ 11.4 Hz, 2H; 4.03, dd, J=5.6 ＆ 11.4 Hz, 2H; 4.15, d, J=7Hz, 2H; 6.49; br s, 2H; 8.04, s, 1H; 8.57, s, 1H.
실시예 15
9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-구아닌
아세트산 무수물(15 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(560 ㎎, 2.34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(50 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 물 및 클로로포름 사이에 분배시켰다. 얻어진 고형물을 여과 분리하고 메탄올로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-구아닌(593 ㎎, 78%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.97, s, 6H; 2.53-2.70, m, 1H; 3.87-4.09, m, 6H; 6.42, br s, 2H; 7.67, s, 1H; 10.56, br s, 1H.
실시예 16 및 17
9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]-구아닌 비스염산염 및 9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시프로프-1-일]-구아닌 염산염
질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(75 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(3.02 g, 12.6 mmol), N-벤질옥시카르보닐-L-발릴-N-카르복시 무수물(Z-L-발릴-NCA)(이소켐(Isochem) 또는 에스엔피이 노쓰 어메리칸 인코포레이티드(SNPE North American Inc.)에서 구입함)(3.69 g, 13.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(75 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. HPLC 분석으로 반응이 불완전함을 알아내었다. Z-L-발릴-NCA(1.84 g, 6.67 mmol)의 추가 분획을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 이것을 농축 건조시키고 에틸아세테이트를 첨가하여 미반응 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌을 침전시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 상에서 예비흡착시킨 후, 디클로로메탄 중의 5%, 7%, 10% 및 15% 메탄올을 용출 용매로 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 박층 크로마토그래피(tlc) 상의 단일 지점을 함유하는 분획들을 합하여 무색 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌(2.54 g)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.86, d, 12H; 1.85-2.15, m, 2H; 2.51-2.70, m, 1H; 3.80-4.18, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.41, br s, 2H; 7.31, br s, 10H; 7.59, s, 1H; 7.75, d, J=8Hz, 2H; 10.62, s, 1H.
나머지 분획들을 합한 후, 디클로로메탄 중의 5%, 7%, 10% 및 15% 메탄올을 용출 용매로 사용하는 크로마토그래피법으로 다시 처리하여 추가의 디발릴 화합물(229 ㎎) 및 무색 고형물(880 ㎎)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중에 용해한 후, ㅍ화 중탄산나트륨(2 x) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-히드록시프로프-1-일]구아닌(266 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.86, d, J=6.8Hz, 6H; 1.88-2.11, m, 1H; 2.20-2.39, m, 1H; 3.21-3.43, m, 2H; 3.78-4.10, m, 5H; 4.82, t, J=5Hz, 1H; 5.04, s, 2H; 6.46, br s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.61, d, J=3Hz, 1H; 7.65-7.75, m, 1H; 10.59, br s, 1H.
9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 비스염산염
에탄올(50 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌(858 ㎎, 1.22 mmol), 1 M 수성 염산(2.44 ㎖, 2.43 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(215 ㎎)의 혼합물을 수소 대기하에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 반복 세척하면서 GFA 종이를 통해 여과하였다. 그 여과액을 40℃에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하고 GFA 종이, 셀라이트 577 및 더 많은 GFA 종이로 충전시킨 짧은 컬럼을 통해 여과하였다. 여과액을 동결 건조시켜서 크림색 고체 상태의 9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 비스 염산염(517 ㎎, 83%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.87-1.02, m, 12H; 2.05-2.30, m, 2H; 2.60-2.80, m, 1H; 3.85, dd, J=4.6 ＆ 11.1Hz, 2H; 4.00-4.32, m, 6H; 6.59, s, 2H; 7.78, s, 1H; 8.63, br s, 6H; 10.78, br s, 1H.
9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 염산염
에탄올(15 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-히드록시프로프-1-일]-구아닌(212 ㎎, 0.45 mmol), 1 M 수성 염산(0.45 ㎖, 0.45 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(56 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(162 ㎎, 96%)로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.96, dd, J=7.2 ＆ 11.9 Hz, 6H; 2.00-2.25, m, 1H; 2.25-2.47, m, 1H; 3.31-3.51, m, 2H; 3.82, dd, J=4.6 ＆ 13.5 Hz, 1H; 3.96-4.14, m, 4H; 4.91, br s, 1H; 6.59, br s, 2H; 7.69, s, 1H; 8.52, br s, 3H; 10.72, br s, 1H.
실시예 18
9-[3-아세톡시-2-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌 염산염
질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 9-[3-아세틸옥시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(330 ㎎, 1.17 mmol), Z-L-발릴-NCA(358 ㎎, 1.29 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 ㎎)의 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서, 잔류물을 실리카상에서 예비흡착시킨 뒤, 디클로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 건조시켜서 무색 고체 상태의 9-[3-아세톡시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시 메틸)프로프-1-일]구아닌(313 ㎎, 52%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.87, d, J=7Hz, 6H; 1.97, s, 3H; 1.88-2.13, m, 1H; 2.53-2.71, m, 1H; 3.82-4.15, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.43, br s, 2H; 7.35, br s, 5H, 7.63, d, J=3.6Hz, 1H; 7.75, d, J=8.1Hz, 1H.
에탄올(10 ㎖) 중의 9-[3-아세톡시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌(201 ㎎, 0.39 mmol), 1 M 수성 염산(0.39 ㎖, 0.39 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(62 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-아세톡시-2-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(162 ㎎, 정량)로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.95, dd, J=3.8 ＆ 6.8 Hz, 6H; 1.99, s, 3H; 2.03-2.25, m, 1H; 2.57-2.78, m, 1H; 3.84, dd, J=4.7 ＆ 10.2Hz, 1H; 3.93-4.23, m, 6H; 6.54, br s, 2H; 7.71, s, 1H; 8.33, br s, 3H; 10.71, br s,1H.
실시예 19
9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌
염화팔미토일(2.07 g, 7.53 mmol)을 무수 디클로로메탄 중에 용해하고 부피 10 ㎖로 만들어 모액으로 사용하였다.
질소 분위기하에서 피리딘(20 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프 -1-일]구아닌(1.0 g, 4.18 mmol)의 현탁액에 염화팔미토일(3.5 ㎖)의 모액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 모액의 추가 분획(3.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하고 모액의 마지막 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 더 교반하고, 60℃, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 고형물(3.7 g)을 예비흡착시킨 뒤, 디클로로메탄 중의 5% 내지 23% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 고체 상태의 9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌(599 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.85, t, J=6.8Hz, 3H; 1.12-1.38, m, 24H; 1.33-1.60, m, 2H; 2.19, q, J=7.2Hz, 2H; 3.32-3.40, m, 2H; 3.95, t, J=6Hz, 2H; 4.07-4.20, m, 2H; 4.87, br s, 1H; 6.65, br s, 2H; 7.63, s, 1H; 10.76, br s, 1H.
실시예 20
9-[3-팔미틸옥시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염
질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌(534 ㎎, 1.12 mmol), Z-L-발릴-NCA(620 ㎎, 2.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(25 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 60℃ 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기 층들을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액(2 x) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축하여 무색 오일 상태의 미정제 생성물(509 ㎎)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[3-팔미틸옥시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌(290 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.75-0.95, m, 9H, 1.22, br s, 24H; 1.33-1.60, m, 2H; 1.90-2.15, m, 1H; 2.23, t, J=7.2Hz, 2H; 2.50-2.75, m, 1H; 3.85-4.14, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.45, br s, 5H; 7.62, d, J=3.8Hz, 1H; 7.74, d, J=8.2Hz, 1H; 10.66, br s, 1H.
에탄올(10 ㎖) 중의 9-[3-팔미틸옥시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌(174 ㎎, 0.24 mmol), 1 M 수성 염산(0.24 ㎖, 0.24 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-팔미틸옥시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(124 ㎎, 84%)로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.78-0.98, m, 9H; 1.22, br s, 24H; 1.37-1.58, m, 2H; 1.99-2.22, m, 1H; 2.25, t, J=7.2Hz, 2H; 2.55-2.76, m, 1H; 3.74, dd, J=4.8 ＆ 10.0Hz, 1H; 3.90-4.20, m, 6H; 6.51, br s, 2H; 7.30-8.10, br s, 3H; 7.69, s, 1H; 10.88, br s, 1H.
실시예 21
9-[3-히드록시-2-콜릴옥시메틸프로프-1-일]-구아닌
10℃, 질소 분위기하에서, N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 콜린산(1.71 g, 4.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(567 ㎎, 4.39 mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트(400 ㎕, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 이것을 30 분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(100 ㎎) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일] 구아닌(1.0 g, 4.18 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 2 일 더 교반하였다. HPLC 분석(70% 메탄올 수용액)으로 약 20 내지 30%의 생성물이 형성되었다는 것을 알아내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 메탄올을 첨가하여 미반응 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌을 침전시켰다. 여과액을 농축 건조시켜서 황색 오일(2.0 g)을 얻었다. 이것을 70% 메탄올 수용액으로 용출하는 반-예비 HPLC 법으로 정제하여 무색 유리질 고체 상태의 9-[3-히드록시-2-콜릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌(124 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.70-2.40, m, 27H; 3.08-3.28, m, 2H; 3.37, d, J=5.2Hz, 2H; 3.61, s, 1H; 3.78, s, 1H; 3.87-4.05, m, 5H; 4.12, d, J=3.4Hz, 1H; 4.33, d, J=4.3Hz, 1H; 4.82, t, J=4.5Hz, 1H; 6.52, s, 2H; 7.63, s, 1H; 10.74, br s, 1H.
실시예 22
9-[3-콜릴옥시-2-L-발릴옥시-메틸프로프-1-일]구아닌 염산염
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 미정제 9-[3-히드록시-2-콜릴옥메틸프로프-1-일]-구아닌(1.21 g, 1.92 mmol), Z-L-발릴-NCA(0.99 g, 3.57 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(20 ㎎)으로부터 실시예 20의 방법에 따라 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴옥시메틸프로프-1-일]-구아닌을 제조하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴메틸프로프-1-일]구아닌(258 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.74 - 2.40, m, 34H; 2.50 - 2.78, m, 1H; 3.05 - 3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.83 - 4.20, m, 8H; 4.33, d, J=4.3Hz, 1H; 5.04, s, 2H; 6.44, br s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.62, d, J=3.7 Hz, 1H; 7.74, d, J=8.2Hz, 1H; 10.61, br s, 1H.
에탄올(10 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌(248 ㎎, 0.29 mmol), 1 M 수성 염산(0.29 ㎖, 0.29 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(30 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-콜릴옥시-2-L-발릴옥시-메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 크림색 고체 상태의 생성물(185 ㎎, 84%)로 얻었다.
1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.74 - 2.40, m, 34H; 2.50 - 2.78, m, 1H; 3.05 - 3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.85, dd, J=4.6 ＆ 10.5 Hz, 1H; 3.93 - 4.26, m, 7H; 4.34, d, J=4.0 Hz, 1H; 6.56, br s, 2H; 7.71, s, 1H; 8.25 - 8.80, br s, 3H; 10.72, br s, 1H.
실시예 23
9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌
무수 디클로로메탄(7 ㎖), 피리딘(25 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖) 중에 용해시킨 염화엘라이도일(3.1 g, 9.70 mmol) 및 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(1.3 g, 5.43 mmol)으로부터 실시예 19의 방법에 따라 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌을 제조하였다. 작업 후, 일부 엘라이드 산을 증류 제거하여 미정제 황색 고형물(2.14 g)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 7.5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌(640 ㎎)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.84, t, J=6.7 Hz, 3H; 1.23, br s, 20H; 1.30 - 1.59, m, 2H; 1.85 - 2.00, m, 4H; 2.20, t, J=7.3 Hz, 2H; 2.22 - 2.41, m, 1H; 3.36, d, J=5.4 Hz, 2H; 3.85 - 4.07, m, 4H; 4.82, t, J=5 Hz, 1H; 5.23 - 5.48, m, 2H; 6.44, br s, 2H; 7.63, s 1H; 10.58, br s, 1H.
실시예 24
9-[2-스테아로일옥시-3-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌 염산염
질소 분위기하에서 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시메틸프로프-1-일] 구아닌(200 ㎎, 0.40 mmol), Z-L-발릴-NCA(121 ㎎, 0.44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 추가량의 Z-L-발릴-NCA(40 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 6 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 60℃ 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 예비흡착시켰으며, 디클로로메탄 중의 6% 메탄올로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시 -3-엘라이딜옥시-메틸)프로프-1-일]구아닌(174 ㎎, 60%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.78 - 0.93, m, 9H; 1.22, br s, 20H; 1.30 - 1.59, m, 2H; 1.89 - 2.13, m, 5H; 2.23, t, J=7.2 Hz, 2H; 2.50 - 2.72, m, 1H; 3.85 - 4.14, m, 6H; 5.04, s, 2H; 5.24 - 5.45, m, 2H; 6.43, s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.61, d, J=3.9 Hz, 1H; 7.74, d, J=8.1Hz, 1H; 10.64, br s, 1H.
에탄올(10 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-엘라이딜옥시-메틸)프로프-1-일]구아닌(162 ㎎, 0.21 mmol), 1 M 수성 염산(0.22 ㎖, 0.22 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(60 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[2-스테아로일옥시-3-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양 고체 상태의 생성물(108 ㎎, 77%)로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.84, t, J=6.3 Hz, 3H; 0.93, dd, J=3.2 ＆ 6.8 Hz, 6H; 1.22, br s, 28H; 1.36 - 1.57, m, 2H; 1.98 - 2.23, m, 1H; 2.25, t, J=7.3 Hz, 2H; 2.55 - 2.75, m, 1H; 3.77, dd, J=4.6 ＆ 10.0 Hz, 1H; 3.90 - 4.22, m, 6H; 6.51, br s, 2H; 7.69, s, 1H; 7.65 - 8.15, br s, 3H; 10.48 - 10.82, br s, 1H.
실시예 25
2-아미노-9-[2-L-발릴옥시-3-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]퓨린 비스 염산염
질소 분위기하에서 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린 (9)(500 ㎎, 2.24 mmol), Z-L-발릴-NCA(1.30 ㎎, 4.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트를 용출 용매로 하는 실리카상의 크로마토그래피법으로 처리하여 벌꿀색 유리질 고체 상태의 2-아미노-9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]퓨린(1.12 g, 73%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.86, d, J=6.7 Hz, 12H; 1.85 - 2.15, m, 2H; 2.57 - 2.78, m, 1H; 3.83 - 4.19, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.49, s, 2H; 7.34, br s, 10H; 7.76, d, J=8.2 Hz, 2H; 7.96, s, 1H; 8.59, s, 1H.
에탄올(25 ㎖) 중의 2-아미노-9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]퓨린(500 ㎎, 0.73 mmol), 1 M 수성 염산(1.45 ㎖, 1.45 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(90 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 2-아미노-9-[2-L-발릴옥시-3-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]퓨린 비스염산염을 무색 솜털 모양 고체 상태의 생성물(319 ㎎, 89%)로 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 0.87 - 1.03, m, 12H; 2.03 - 2.27, m, 2H; 2.70 - 2.80, m, 1H; 3.83, dd, J=4.8 ＆ 11.2 Hz, 2H; 4.07 - 4.42, m, 6H; 6.50, s, 2H; 8.15 - 8.88, br s, 3H; 8.20, s, 1H; 8.60, s, 1H.
실시예 26
9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-6-티오구아닌
질소 분위기하에서 에탄올(7 ㎖) 중의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(576 ㎎, 1.33 mmol) 및 티오우레아(100 ㎎, 1.33 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열하였다. 에탄올로 세척하면서 반응 혼합물을 냉각시키고 생성물을 여과 분리하였다. 연레몬색 고형물을 80℃, 진공 중에 건조시켜서 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-6-티오구아닌(288 ㎎, 64%)을 얻었다.1H n.m.r.(DMSO-d6) 1.98, s, 6H; 2.52 - 2.74, m, 1H; 3.87 - 4.13, m, 6H; 6.77, s, 2H; 7.88, s, 1H; 11.89, s, 1H.
실시예 27
항비루스 활성
B형 간염 비루스에 감염된 인체 세포에서의 항비루스 활성을 코르바(Korba) 및 게린(Gerin)의 방법에 따라 테스트하였다. 비루스 복제를 50% 및 90% 저해하는 유효 농도를 투여 응답 곡선을 통해 결정하였다. 본 발명의 일부 화합물에 대한 결과를 하기 표 2에 수록하였다.
| 테스트 화합물 | EC50μM | EC90μM |
| 실시예 1 | 0.16 | 1.9 |
| 실시예 13 | 4.4 | 13 |
실시예 28
생체이용률 테스트
본 발명의 다양한 화합물의 경구적 생체이용률을 레트에서 비교하였다. 간단히 설명하면, 상기 화합물들을 체중 1 ㎏당 0.2 mmol의 경구 위관영양법으로 투여하였다. 그 화합물들을 1% 카르복시메틸셀룰로오스 및 0.05% Tween 80을 함유하는 수성 부형제 1 ㎖ 중에 현탁시켰다. 8 시간동안 플라스마를 샘플링하여 모(母) 화합물(이 경우, 실시예 1의 화합물)의 농도를 hplc법으로 정했다.
래트의 플라스마 분획(150 ㎕)들을 10% 트리클로로아세트산(37.5 ㎕)로 산성화시키고 3000 rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 상청액을 0.22 ㎛ 셀룰로오스 아세테이트 원심분리 여과기를 통해 여과하였다. 그 후, 샘플(100 ㎕)을 40℃에서 평형화시킨 C18 워터스 시메트리(Waters Symmetry) HPLC 컬럼(3.9 및 150 ㎜, 5 ㎛)에 주입하였다. 2성분 이동상(A - 증류되고, 탈이온화된 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 20 mM 헵탄 설폰산; B - 증류되고, 탈이온화된 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, 20 mM 헵탄 설폰산 및 70% 아세토니트릴)을 0.5 ㎖/분의 속도로 펌핑하였다. 이동상 성분 B의 %는 25 분간 0%에서 25%로 선형 증가하였다. 254 ㎚에서의 자외선 감지법으로 분석을 수행하였다. 모 화합물은 17 분에서 용출되었다.
약물 농도 대 시간 양상을 도시하여 곡선 아래의 면적을 측정하였다. 이것을 모 화합물의 나트륨 염을 정맥내 투여하여 얻어진 곡선 아래의 면적과 비교하여 총생체이용률의 측정값을 % 단위로서 제공하였다. 결과는 하기 표 3에 수록하였다.
| 테스트 화합물 | 생체이용률% |
| 실시예 1 | 2.8 |
| 실시예 9 | 53.7 |
| 실시예 14 | 66.2 |
| 실시예 16 | 16.3 |
| 실시예 17 | 33.1 |
| 실시예 18 | 6.5 |
| 실시예 20 | 21 |
당업자라면 본 발명의 정신을 벗어나지 않는한 본 발명에 다양한 변형 및/또는 수정을 가할 수 있을 것이다. 그러므로, 본 실시예들 및 구체적인 상술은 본발명을 모든 방면에서 설명하는 것으로 간주되는 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
단계, 특징, 조성물 및 화합물은 개별적으로, 종합적으로, 그리고 상기 단계 또는 특징들 중 어느 둘 이상의 조합으로 발명의 상세한 설명 및/또는 특허청구범위에 개시되었거나 또는 언급되었거나 또는 지시되어 있다.
본 명세서 및 후술한 특허 청구 범위를 통하여, 특별한 언급이 없다면, "포함하다(comprise)" 또는 이것의 변형인 "포함하는"이란 표현은 명세서에 개시된 구성 요소 혹은 단계 또는 그 구성 요소들 혹은 단계들의 군을 말하는 것으로 이해하여야 하나 기타의 구성 요소 혹은 단계 또는 그 구성 요소들 혹은 단계들의 군을 배제하는 것은 아니다.
참고 문헌
컬렌 등의 Antimicrob. Agents Chemother., 41(10), 2076-82(1997)
마틴 등의 J. Med. Chem. 29, 1384-1389(1986)
그린 티.더블유.의 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.(1991)
비싸치 등의 J. Org. Chem. 60, 2902-2905(1995).
하른덴 등의 J. Med. Chem. 33, 187-196(1990)
코르바 및 게린의 Antiviral Research, 19, 55-70(1992)
엘리엘 등의 J. Am. Chem. Soc. 94(1), 171-176(1972)
던 등의 J. Org. Chem. 55, 6368-6373(1990)
루드빅 등의 J. Org. Chem., 54, 631-635(1989)
Claims (14)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법:화학식 1상기 식 중,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
- 제1항에 있어서,R1은 히드록시 또는 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기인 것이 특징인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R2는 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 특징인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,상기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체는 하기 화학식 4의 화합물 또는 이것의 염인 것이 특징인 방법:화학식 4상기 식 중,X는 수소 또는 히드록시이고,R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 티오카보네이트를 형성한다.
- 제4항에 있어서,R5및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기 또는 에스테르를 형성하는 것이 특징인 방법.
- 제1항에 있어서,R1은 히드록시이고, R2는 아미노인 것이 특징인 방법.
- B형 간염 비루스 감염 환자에 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 투여하는 것이 특징인 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방 방법:화학식 1상기 식 중,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 방법:화학식 1상기 식 중,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방용 약학 조성물:화학식 1상기 식 중,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체:화학식 1a상기 식 중,R1은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R2은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택되나,단, 상기 화학식의 화합물 중,9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌,9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-아데닌,9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-구아닌, 및9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-아데닌은 제외한다.
- 제10항에 있어서,2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린,9-[3-아세틸옥시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린, 또는이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체인 것이 특징인 화합물.
- 제10항에 의한 화학식 1a의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,상기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 유도체를 비루스 감염증의 치료에 사용되는 또 다른 약제와 함께 투여하는 것이 특징인 방법.
- 제7항에 있어서,경구 투여되는 것이 특징인 방법.
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Patent event date: 20000310 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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