KR810000232B1 - 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 비루스의 성장을 억제하는 다음 구조식(Ⅰ)인 약학적으로 유용한 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R은 수소 또는 C1-C4아실이고
R1은
또는
이고 5번 또는 6번 위치에 있으며
R2는 C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, (C3-C6사이클로알킬)에틸, 티에닐 또는 페닐이고
R3는 C1-C7알킬이고
R4는 C1-C7알킬리덴이다.
비루스에 의한 상부 호흡기 질환이 대단히 많다. 미국에서만도 매년 거의 십억의 환자가 발생하는 것으로 나타나 있다.
영국에서 행한 연구(Tyrell and Bymoe, 1966)결과는 감기에 걸린 환자의 74%가 코감기 비루스에 감염된 것으로 나타나 있다. 이미 코감기 비루스의 80종이상이 확인되어 있기 때문에 실질적인 코감기 비루스의 왁찐의 개발은 불가능하다. 이리하여 화학적 치료법이 더욱 바람직한 것으로 대두되게 되었다.
생체의 시험으로 비루스의 성장을 억제시키는 화합물의 효능은 다음 참조에 기술된 것과 유사한 비루스 반점 억제시험을 하여 쉽게 입증하게 된다.
[참조 : Siminoff, Applied Microbiology,
(1), 66(1961)]
티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 다음 참조에 기술되어 있다.
참조 : 1. 미국특허 제3,749,717호 : 구충제와 소염제로 유효한 1-티아졸리닐-2-아미노벤즈이미다졸
2. 미국 특허 제3,825,537호 : 구충제와 소염제로 유효한 2-티아졸리닐-2-아미노벤즈이미다졸
3. 미국 특허 제3,833,574호 : 소염제로 유효한 1-티아졸리닐 벤즈이미다졸린-2-은의 제법
4. 더웬트(Derwent) 제26199W/16호 : 구충제로 유효한 1-티아졸리닐-2-페닐벤즈이미다졸
종전에는 티아졸리닐 벤즈이미다졸이 항 비루스제로 기술된 일이 없었다.
본 발명은 비루스, 특히 코감기 비루스, 소아마비 비루스, 콕사키(Coxackie) 비루스, 에코(echo)비루스, 멩고(Mengo) 비루스의 인플루엔자의 성장을 억제하는 화합물의 제법에 관한 것이다. 신규의 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 이러한 비루스의 성장을 억제하는데 유용한 것이다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)인 호변이성체인 벤즈이미다졸 화합물을 C1-C7알킬 마그네슘 할라이드 또는 C1-C7알킬리튬과 반응시키고 가수분해시켜 R1이
인 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하고 임의로 탈수시켜 R1이
인 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하거나 및/또는 아실화시켜 R이 C1-C4아실인 구조식(Ⅰ)화합물을 얻음을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)인 약학적으로 유용한 벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서
R2는 상기 기술된 바와 같다.
이상적인 화합물은 R이 수소이고, R2가 페닐인 구조식(Ⅰ)화합물이다.
구조식(Ⅰ) 범주에 속하는 바람직한 티아졸리닐 벤조이미다졸 화합물의 예는 다음과 같다.
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-(α-하이드록시-α-메틸벤질) 벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-(α-메틸렌벤질) 벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-(α-에틸리덴벤질)벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-(α-하이드록시-α-n-헥실벤질)벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-(α-η-헥실리덴벤질)벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-[α-하이드록시-α-(2,4-디메틸-3-펜틸)벤질] 벤즈이미다졸,
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-[α-(2,4-디메틸-3-펜틸리덴)벤질]벤즈이미다졸,
＂호변이성체인 벤즈이미다졸＂은 질소원자에 수소를 치환시킬 수 있는 벤즈이미다졸 반응물질에 관한 것이다.
질소에 치환되지 않고 벤젠 부위의 5번 위치에 치환체를 함유한 벤즈이미다졸 반응물질은 선택적으로 치환체가 6번위치에 있는 것과 평행을 이루는 상응하는 호변이성체 형태를 갖는 것이다.
이성체의 혼합물은 선택적인 위치관계를 5(6)으로 번호를 붙여 표시할 수 있다.
다음은 본 명세서에 쓰인 여러가지 용어의 정의에 관한 것이다.
＂C1-C3알킬＂은 메틸 에틸, 프로필과 이소프로필인 직쇄 또는 측쇄인 탄소수 1-3인 지방족기이다.
C1-C3알킬에는 C1-C2알킬도 함유된다.
＂C1-C7알킬＂은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 2,4-디메틸-3-펜틸, 3급-부틸과-네오펜틸과 같은 탄소수 1-7인 직쇄 또는 측쇄인 지방족기이다.
＂티에닐＂이란 2 또는 3번 위치에 붙은 티오펜기이다.
＂C1-C4아실＂은 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 메틸프로피오닐과 같은 탄소수 1-4인 직쇄 또는 측쇄인 지방족 아실기이다.
＂C1-C7알칼리덴＂은 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 이소부틸리덴, 3-메틸-2-부틸리덴, 2,4-디메틸-3-펜틸리덴과 η-헥실리덴과 같은 탄소수 1-7인 직쇄 또는 측쇄인 기이다.
＂C3-C6사이클로알킬＂은 사이클로프로필, 메틸사이클로 프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸과 사이클로헥실과 같은 탄소수 3-6-인 포화된 지환족 링이다. ＂(C3-C6사이클로알킬) 메틸＂은 상기 ＂C3-C6사이클로알킬＂에서 예를든 바와 같은 탄소수 3-6인 포화된 지환족 링으로 치환된 메틸기이다.
＂1-(C3-C6사이클로알킬)에틸＂은 상기에서 기술된대로의 탄소수 3-6인 포화된 치환족링으로 1번위치의 탄소가 치환된 에틸이다.
상기 제법에서 적당한 탈수제는 P-톨루엔설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 강산이 있다. C1-C7알킬마그네슘 할라이드는 적당한 그리나드 시약이며 가수분해 된다.
C1-C7알킬 리튬 역시 그리나드 시약같이 생성물이 된다. 알킬 반응의 이상적인 용매는 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족용매, 또는 디에틸 에틸과 같은 불활성 유기용매이다. 탈수반응에 이상적인 용매에는 헥산과 같은 알킨, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족용매, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화된 알칸이 있다.
반응온도는 보통 25℃에서 용매의 환류온도 까지의 범주이다.
구조식(Ⅱ)인 출발물질은 우리가 출원계류중인 것에 기술된 대로 제조한다.
티아졸릴 벤즈이미다졸 생성물은 여과와 같은 통상의 방법으로 분리하고 여액을 농축하여 결정화시킨다.
선택적으로 반응혼액을 증발 건조시킬 수도 있으며 잔사를 아세톤 또는 메탄올과 같은 적당한 용매로 처리하고 분리하여 모든 불용성 물질을 제거해낸다. 생성물을 함유한 용액을 농축하여 생성물을 결정화시키거나 증발시켜 두번째 잔사물질을 얻으며 이 잔사를 메탄올로 재결정한다. 벤즈이미다졸 화합물은 여과 또는 원심분리에 의해 회수한다.
5(6)-이성체는 분별결정 또는 컬럼크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 보통 6-이성체는 혼합용액중에서 먼저 결정화된다.
R이 C1-C4아실인 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 상기와 같이 제조된 1-티아졸리닐-2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸을 무수초산, 무수프로피온산 또는 부틸 또는 개미산과 초산의 혼합 무수물과 반응시킨다.
1-티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 순수한 화합물과 이성체 혼합물 모두로써 시험한다. 두 이성체 모두 비루스 성장을 억제하며 6-이성체는 일반적으로 5-이성체보다 작용이 더 강하다. 구조식(Ⅰ)범주에 속하는 화합물은 비루스가 성장하고 있는 배지를 가할 때 여러가지 비루스를 억제할 수 있다. 그러므로 구조식(Ⅰ)화합물은 수용액으로 바람직하기로는 계면활성제 용액으로 사용할 수 있으며 이는 소아마비, 콕사키, 코감기와 인플루엔자 비루스가 있는 병원초자기, 병원의 작업표면과 음식의 제조에 이용되는 유사한 부위와 같은 표면의 오염을 방지키 위해 사용한다.
또한 화합물은 경구로 온혈동물과 인체에 1-300㎎/㎏을 투여할 수 있다. 투여는 필요한대로 주기적으로 반복할 수 있다. 통상적으로 항 비루스 적인 화합물은 4-6시간마다 투여할 수 있다.
이상적인 방법으로는 구조식(Ⅰ)화합물을 특정투여 방법에 적합한 한가지 이상의 첨가제와 혼합하여 사용하는 것이다. 이리하여 경구 투여의 경우에는 화합물은 유당, 서당전분분말, 세루로즈, 탈크, 마그네슘, 스테아레이트, 산화 마그네슘, 황산칼슘, 아카시아분말, 제라틴, 소듐 알기네이트, 소듐 벤조에이트와 스테아린산과 같은 약학적 희석재와 담체와 함께 조성물로 한다. 이러한 조성물은 투여에 편리하게 정제 또는 캡슐에 충진한 캡슐제로 제제화할 수 있다. 덧붙여서 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있다.
화합물은 역시 액체와 혼합시켜 비(鼻) 점적제 또는 비내 분무제로써 투여할 수 있다.
다음 실시예는 구조식(Ⅰ)화합물의 제법에 관해 더욱 자세히 상술한 것이며 생성물을 특징을 규명하는데 사용한 ＂n/e＂는 생성물의 질량분석 스펙트럼상에 나타나는 이온의 저하에 대한 질량의 비이다. 일반식으로 수치는 모선의 분자량에 상응하는 것이다.
[실시예 1]
4g(12.4밀리몰)의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-벤조일벤즈 이미다졸을 질소 가스하, -10℃에서 1,000㎖의 테트라하이드로 푸란에 가해준다. 용액에 헥산중의 50㎖(1.6M)의 η-부틸 리튬을 질소가스하에서 적가해준다. 온도를 -5℃로 상승시킨다. 용액의 온도를 1시간동안 -5℃∼-10℃로 유지해준다. 용액을 25℃로 가온해 주고 이 온도에서 3시간동안 유지시킨다. 용액을 1ℓ의 물에 가하고 증발시켜 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여과하여 백색고체물질인 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-부틸)벤질벤즈이미다졸 4.56g을 얻는다. 융점 206-209℃
[실시예 2]
2g(5.26밀리몰)의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-η-부틸벤질)벤즈이미다졸을 250㎖의 클로로포름에 용해시킨다. 용액에 1.3g의 P-톨루엔 설폰산을 가해준다. 혼액을 25℃로 냉각하고 포화 탄산 나트륨 수용액으로 2회 세척해주고 탈수시키고 증발시켜 900㎎의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-η-부틸리덴벤질) 벤즈이미다졸을 얻는다. 융점 177-179℃
[실시예 3]
실시예 1의 제법을 5.0g(15.5밀리몰)의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸, 500㎖의 테트라하이드로푸란, 50㎖의 이소프로필 마그네슘 브로마이드(디에틸 에텔중에서 2.1M임)을 사용하여 반복하여 1.24g의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-이소프로필벤질)벤즈이미다졸을 얻는다. 융점 212-215℃
[실시예 4]
실시예 2의 제법을 1.2g의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-이소프로필벤질)벤즈아미다졸, 250㎖의 클로로포름과 1.3g의 P-톨루엔설폰산을 사용하여 반복하여 280㎎의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6(α-이소프로필리덴벤질)벤즈이미다졸을 얻는다. 융점 242-245℃(분해)
[실시예 5]
실시예 1의 제법을 2.0g(6.22밀리몰)의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-벤조일-벤즈이미다졸 23㎖ 에틸리튬(벤젠중에서 1.25M임)과 500㎖의 테트라하이드로푸란을 사용하여 반복 사용하여 2.5g의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-에틸벤질)벤즈이미다졸을 얻는다.
융점 206-208℃ m/e 352
[실시예 6]
실시예 2의 제법을 1g의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-하이드록시-α-에틸벤질)벤즈이미다졸, 0.7g의 P-톨루엔설폰산, 100㎖의 클로로포름을 사용하여 반복하여 700㎎의 조생성물을 얻는다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 300㎎의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-6-(α-에틸리덴벤질)벤즈이미다졸을 얻는다. 융점 186-187℃
재결정 후의 융점 211℃, m/e 352
[시험 방법]
아프리카 산 녹색 원숭이 신장세포(BSC-1) 또는 헬라(Hela) 세포를 (5-3) 5% 불활성화시킨 태중의 소혈청(FBS), 페니실린(1㎖에 150단위)과 스트렙토마이신(150mcg/㎖)과 함께 25cc용 팔콘(Falcon) 플라스크에 넣은 배지 199상에 37℃에서 성장시킨다. 융합된 단층이 형성되면 상층 성장 배지를 제거하고 0.3㎖의 적당한 비루스(에코, 멩고, 콕사키, 소아마비 또는 코감기)희석액을 각 플라스크에 가해준다.
한시간 실온에서 흡수시킨후 비루스가 감염된 세포면을 일부는 1% 이온아가(ionagar) No 2와 일부는 FBS, 페니실린과 스트렙트마이신을 함유한 2배 강도의 배지 199와 약물을 ㎖당 100, 50, 25, 12, 6, 3과 0mcg 함유한 배지로 덮어준다. (mcg/㎖) 약물을 함유치 않은 플라스크를 시험을 위한 대조용으로 사용한다.
구조식(Ⅰ)인 티아졸리닐 또는 티아지닐 벤즈 이미다졸 화합물의 원액은 104mcg/㎖ 농도로 디메틸설폭사이드로 처리하여 만든 것이다. 플라스크를 소아마비, 콕사키, 에코와 멩고 비루스를 위해서는 37℃에서 72시간동안, 코감기 비루스를 위해서는 32℃에서 120시간동안 배양한다. 인플루엔자비루스, 안 아르보(Ann Arbor), 메릴랜드(Maryland) B, 매사추세츠(Massachusetts) B, 홍콩 A, 피알-8에이(Pr-8a)와 테일러(Taylor) C (A형, B형)는 37℃에서 72시간동안 MDCK 세포(Madin Darby개 신장 세포)를 사용하여 배양한다.
10% 포르말린과 2% 소듐 아세테이트 용액을 각 플라스크에 가해 비루스를 불활성화시키고 플라스크 표면에 세포면을 고착시킨다. 세포주변을 크리스탈 바이올렛트로 염색한 후 크기에 관계없이 비루스 반점을 센다. 각 약물농도에 대한 반점수를 대조용의 반점수와 비교한다. 시험 화합물의 작용은 반점 감소백분율 또는 저해백분율로 표현한다. 선택적으로 반점형성을 50% 저해하는 약물농도인 I50은 작용의 측정치로 사용할 수 있다.
시험결과는 소아마비 비루스 I형이 배양시키기 쉽고 견실한 시험결과를 얻을 수 있기 때문에 소아마비 비루스 I형에 대한 저해로 표현한다. 그러나 구조식(I)화합물은 콕사키(A9, A21, B5), 에코 비루스(1-4종), 멩고, 코감기(25종), 소아마비(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ형)와 안 아르보, 메릴랜드 B, 매사추세츠 B, 홍콩 A, 피알-8에이과 테일러 C(A, B형)과 같은 인플루엔자 비루스와 같은 다른 비루스에 대해서도 작용을 한다. 여러가지 티아졸리닐 또는 티아지닐 벤즈이미다졸 화합물의 시험 결과는 다음표(Ⅰ)에 요약해 놓았으며 표에서 1란은 앞의 화합물에 대한 실시예 번호이고 2란은 5(6)위치의 이성체를 의미하며 3-10란은 ㎖당 0.75-100mcg의 약물희석 용액에 대한 비루스 반점감소 백분율이다.
[표 1. 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸의 소아마비]
[비루스 I형 반점감소]
* 약물농도(밀리리터당 마이크로그램)
** 5 또는 6은 각 이성체를 표시하는 것임.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)인 화합물을 C1-C7알킬 마그네슘 할라이드 또는 C1-C7알킬리튬과 반응시키고 가수분해시켜 R1이인 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하거나 생성물을 탈수화시켜 R1이
인 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하거나 아실화하여 R이 C1-C4아실인 화합물을 제조함을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)인 화합물의 제조방법
상기 구조식에서R은 수소 또는 C1-C4아실이고R1은또는
이고 5번 또는 6번위치에 있으며
R2는 C-C3알킬, C3-C6사이클로알킬, (C3-C6사이클로알킬)메틸, (C3-C6사이클로알킬)에틸, 티에닐 또는 페닐이고R3는 C1-C7알킬이고R4는 C1-C7알킬리덴이다.
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|---|---|---|---|
| KR7700374A KR810000232B1 (ko) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
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| KR7700374A KR810000232B1 (ko) | 1977-02-19 | 1977-02-19 | 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 |
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| KR810000232B1 true KR810000232B1 (ko) | 1981-03-23 |
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Family Applications (1)
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