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KR20210118812A - 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 - Google Patents

시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 Download PDF

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Publication number
KR20210118812A
KR20210118812A KR1020217016508A KR20217016508A KR20210118812A KR 20210118812 A KR20210118812 A KR 20210118812A KR 1020217016508 A KR1020217016508 A KR 1020217016508A KR 20217016508 A KR20217016508 A KR 20217016508A KR 20210118812 A KR20210118812 A KR 20210118812A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cancer
disease
pharmaceutically acceptable
solvate
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020217016508A
Other languages
English (en)
Inventor
제이슨 제이. 마리노
클라우디오 추아쿠이
마이클 브래들리
스테판 시블라
안젤리카 카브로
Original Assignee
사이로스 파마수티컬스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사이로스 파마수티컬스, 인크. filed Critical 사이로스 파마수티컬스, 인크.
Publication of KR20210118812A publication Critical patent/KR20210118812A/ko
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 그의 종, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 및 다른 특정된 형태를 포함한, 다양한 조성물을 제공한다. 또한, 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암)을 치료 또는 예방하기 위해 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 조성물을 수반하는 방법 (또는 용도) 및 키트가 제공된다. 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 투여는 시클린-의존성 키나제 7 (CDK7)을 억제하며, 그에 의해, 대상체에서의 종양 세포에서 아폽토시스를 유도할 것으로 예상된다.

Description

시클린-의존성 키나제 7 (CDK7)의 억제제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 11월 1일에 출원된 미국 가출원 번호 62/754,398의 출원일; 2019년 7월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/877,189; 2019년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/915,983, 및 2019년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/927,469의 출원일의 이익을 주장한다. 이들 선행 출원 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
시클린-의존성 키나제 (CDK) 패밀리의 구성원은 세포 증식을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 억제제의 두드러진 표적인 CDK7은 시토졸에서 이종삼량체 복합체로서 존재하고 또한 핵에서 RNA 폴리머라제 (RNAP) II 일반 전사 인자 복합체의 키나제 코어를 형성한다. 그 복합체 내에서, CDK7은 RNAP II의 C-말단 도메인 (CTD)을 인산화하며, 이는 유전자 전사를 개시하는데 필요한 단계이다.
본 발명은 본원에 개시된 화학식을 갖는 화학적 화합물인 선택적 CDK7 억제제 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 그의 아속 (예를 들어, 화학식 (Ia)) 또는 종), 그리고 다양한 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미체 혼합물), 호변이성질체, 및 동위원소 형태 (예를 들어, 중수소화 형태)를 제공하며, 여기서 화합물의 다양한 구성요소 부분 (예를 들어, 화학식 (I)의 요소 R1, R2, R3, 및 R4 및 그의 하위가변기)은 본원에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 CDK2, CDK9 및 CDK12 각각에 비하여 CDK7에 대한 선택도; CDK7/시클린 H 복합체에 대한 친화도; 및 삼중-음성 유방암의 세포주 모델을 포함한, 세포주 모델에서의 항증식 활성의 면에서 다른 비교물 화합물에 비하여 놀랍고 예기치 않은 우월성을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 화합물은 래트 모델에서 우수한 생체이용률을 나타낸다. 따라서, 제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 종을 제공하며; 제2 실시양태에서, 본 발명은 그의 염을 제공하며; 제3 실시양태에서, 본 발명은 그의 용매화물을 제공하며; 제4 실시양태에서, 본 발명은 그의 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 제공하며; 제5 실시양태에서, 본 발명은 그의 호변이성질체를 제공하며; 제6 실시양태에서, 본 발명은 그의 동위원소 형태를 제공한다. 이들 형태의 화합물 (즉, 염 형태, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태)을 상기 화합물의 "특정된 형태"로서 지칭할 수 있다. 또한, "특정된 형태"의 의미 내에는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 속성, 특색, 또는 특성의 조합을 나타내는 화합물의 형태가 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 용도는 용매화된 (예를 들어, 수화된) 염 또는 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 염을 사용하여; 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태를 함유하는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 사용하여; 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 형태이거나 화학식 I의 화합물, 또는 그의 종의 호변이성질체 또는 동위원소 형태인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 종의 입체이성질체를 사용하여; 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 형태이거나 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 입체이성질체 또는 동위원소 형태인 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 호변이성질체를 사용하여; 또는 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 또는 호변이성질체인 화학식 I, I(a)의 화합물, 또는 그의 종의 동위원소 형태를 사용하여 수행할 수 있다. 이들 특정된 형태 중 임의의 것은 제약상 허용되고/거나 제약상 허용되는 조성물 내에 함유될 수 있다 (예를 들어, 경구 투여용으로 제형화됨). 예를 들어, 화합물의 염은 용매화될 수 있다는 것; 입체이성질체는 용매화될 수 있다는 것; 호변이성질체는 염 형태일 수 있다는 것 및/또는 동위원소를 포함할 수 있다는 것 등이다. 따라서, 본 발명은 특정된 형태로서, 화합물 자체의 염 뿐만 아니라 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, 및 동위원소 형태의 염을 포괄한다. 유사하게, 그리고 의심스러운 경우에, 주어진 화합물이든 그의 특정된 형태든 어느 것이든 용매화되거나 동위원소 형태로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 특정된 형태로서, 화합물 자체의 용매화물 뿐만 아니라 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 용매화물을 포괄하며; 본 발명은 화합물 그 자체의 동위원소 형태 뿐만 아니라 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 동위원소 형태를 포괄한다. 이들 조성물 (예를 들어, 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 염; 화합물, 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 용매화물; 화합물의 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 이성질체 형태의 동위원소 형태 등)은 본원에 기재된 바와 같이 유용한 본 발명의 조성물을 구성한다. 따라서, 하기에 추가로 기재된 바와 같이 제형화된 것들 중 임의의 것을 포함한, 본 발명의 제약 조성물 (예를 들어, 경구 투여용)은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태 중 임의의 1종 이상을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태를 특색으로 한다:
Figure pct00001
(I), 여기서 R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 메틸 또는 에틸이고; R3은 5-메틸피페리딘-3-일, 5,5-디메틸피페리딘-3-일, 6-메틸피페리딘-3-일, 또는 6,6-디메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 임의로 대체되고; R4는 -CF3 또는 클로로이다. 보다 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물에서 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 동위원소 형태, 또는 다른 특정된 형태에서 (i) R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고, R2는 에틸이다. 이들 실시양태 중 어느 하나의 일부 측면에서, R4는 -CF3이다. 이들 실시양태 중 어느 하나의 다른 측면에서, R4는 클로로이다. 선행 실시양태 중 임의의 것의 다양한 측면에서, R3은 5-메틸피페리딘-3-일이거나, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일이거나, R3은 6-메틸-피페리딘-3-일이거나, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 임의로 대체된다. 화학식 (I)의 화합물은 구조 화학식 (Ia)를 가질 수 있고:
Figure pct00002
(Ia), 본 발명은 화학식 (Ia)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 동위원소 형태, 또는 다른 특정된 형태를 포괄하며, 여기서 R3은 하기이다:
Figure pct00003
. 보다 구체적으로, 화학식 (Ia)의 화합물에서 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 동위원소 형태, 또는 다른 특정된 형태에서 (i) R1은 메틸이고 R2는 메틸이거나 또는 (ii) R1은 메틸이고 R2는 에틸이다. 다른 실시양태에서, R1은 에틸이고, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 특정된 형태에서, R4는 -CF3이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 특정된 형태에서, R4는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기이고:
Figure pct00004
, 본 발명은 상기 3종의 화합물 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 다른 특정된 형태를 포괄한다. 한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00005
또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 동위원소 형태 또는 다른 특정된 형태를 포괄한다. 동위원소 형태에서, R3에서의 1개 이상의 수소 원자는 중수소로 대체된다. 다른 실시양태에서, 화합물의 수소 원자 중 어느 것도 (예를 들어, R3에서의 수소 원자 중 어느 것도) 중수소로 대체되지 않는다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 또는 그의 종의 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 특색으로 하며, 여기서 요소 R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 기재된 바와 같다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 또는 그의 종의 염의 용매화물 (예를 들어, 수화물); 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 또는 그의 종의 호변이성질체의 용매화물 (예를 들어, 수화물); 및 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 또는 그의 종의 이성질체 형태의 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 특색으로 한다. 용매화물은, 이들 실시양태 중 임의의 것에서, 제약상 허용되는 것일 수 있고 하기에 기재된 바와 같이 제형화된 것들 중 임의의 것 (예를 들어, 경구 투여용)을 포함한, 제약 조성물 내에 함유될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 화합물 (즉, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)), 및 제약상 허용되는 담체를 포함한, 제약 제형으로서 또한 지칭할 수 있는 제약 조성물을 특색으로 한다. 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있고/거나 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다 (예를 들어, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 염 포함).
또 다른 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서의 본원에 기재된 제약 조성물의 방법 또는 "용도"를 특색으로 하며, 여기서 질환은 증식성 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 감염성 질환 (각각 본원에 기재된 구체적 질환을 포괄함; 예를 들어, 본원에 제공된 정의를 참조함)이다. 치료 방법은 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 본 조성물의 "용도"는 의약의 제조에 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 또는 병적 혈관신생)이다. 예를 들어, 암은 혈액암 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, AML) 또는 림프종)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양 (예를 들어, 유방 (예를 들어, TNBC, HR+, 또는 본원에 기재된 다른 유형의 유방암), GI 관 (예를 들어, CRC), 폐 (예를 들어, NSCLC 또는 본원에 기재된 다른 유형의 폐암), 췌장, 또는 전립선에서)의 존재를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 암은 난관암; 난소암 (예를 들어, 고도 장액성 난소암, 상피 난소암, 또는 투명 세포 난소암); 중추 신경계의 암 (예를 들어, 신경교종); 흑색종, 또는 유잉 육종이다. 다른 실시양태에서, 암은 췌장암; 원발성 복막암; 전립선암; 망막모세포종; 또는 두부 또는 경부의 편평 세포암이다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 방법 및 용도 (예를 들어, 방금 기재된 것들, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 감염성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데)는 하기 중 하나 이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에게 적용된다 (예를 들어, 대상체로부터 수득된 질환 세포의 생물학적 샘플에서 결정된 바와 같음): 고도 암 (예를 들어, 고도 장액성 난소암 (HGSOC) 또는 유방암); 스테로이드 수용체가 존재하고/거나 과발현되거나 그렇지 않으면 비정상적인 세포 표현형; 삼중-음성 유방암; 및/또는 이전에 투여된 화학요법제 (예를 들어, Bcl-2 억제제 예컨대 베네토클락스, BET 억제제, CDK4/6 억제제 예컨대 팔보시클립 또는 리보시클립, CDK9 억제제 예컨대 알보시딥, FLT3 억제제, MEK 억제제 예컨대 트라메티닙, 코비메티닙, 또는 비네메티닙 (흑색종을 치료하는데 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태와 조합하여 유용함), PARP 억제제, 예컨대 올라파립 또는 니라파립, PI3K 억제제, 예컨대 알펠리십, 아피톨리십 (GDC-0980), 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 픽틸리십, 또는 카페시타빈 (예를 들어, HR+ 유방암, TNBC, 림프종 (예를 들어, 소포성 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 또는 백혈병 (예를 들어, CLL)을 치료하는데 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태와 조합하여 유용함), PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제제 (예를 들어, 게다톨리십), 백금-기반 치료제 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 카르보플라틴, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 (JM216), 또는 트리플라틴 테트라니트레이트 (예를 들어, 폐암 예컨대 SCLC 또는 GI 관 암 예컨대 CRC을 치료하는데 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태와 조합하여 유용함), SERM, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 또는 토레미펜, 스테로이드 수용체 분해제 (예를 들어, SERD, 예컨대 풀베스트란트), 또는 에스트로겐 생성을 억제하는 작용제 (예를 들어, 아로마타제 억제제 예컨대 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®로서 입수가능), 엑스메스탄 (아로마신(Aromasin)®으로서 입수가능), 및 레트로졸 (페마라(Femara)®로서 입수가능)에 대한 내성. 이들 작용제 중 1종 이상을 포함하는 조합 요법 (예를 들어, 총 2종 또는 3종의 투여되는 작용제의 경우)이 또한 본 발명의 범주 내에 있으며 본원에서 추가로 논의된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 방법은 CDK4/6 억제제 예컨대 팔보시클립 또는 리보시클립 치료에 내성이 있는 암 (예를 들어, 유방암 (예를 들어, HR+/ER+ 유방암))을 치료하기 위해, SERD, 예컨대 풀베스트란트, 또는 아로마타제 억제제 예컨대 레트로졸과 조합하여, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태의 사용 또는 투여를 포괄한다. 한 실시양태에서, 방법은 다브라페닙, 베무라페닙, 또는 엔코라페닙과 추가로 조합하여 사용될 수 있는, MEK 억제제, 예컨대 트라메티닙과 조합하여, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태의 사용 또는 투여를 포괄한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 제약 조성물 또는 제형 및 사용 설명서, 및, 임의로, 하기에 구체적으로 개시된 것들 중 어느 하나 이상을 포함한, 항증식제, 항암제, 면역억제제, 및 통증-완화제로부터 선택된 제"2" 작용제를 포함하는 키트를 특색으로 한다. 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태), 또는 상기 화합물, 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 동위원소 형태를 포함하는 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은, 제약상 허용되는 조성물 또는 제형)과 함께 용기를 포함할 수 있다. 키트의 임의의 실시양태에서, 사용 설명서가 포함될 수 있고, 이는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 혈액암, 고형 종양의 존재를 특징으로 하는 암 (예를 들어, 유방, GI 관 (예를 들어, CRC), 폐 (예를 들어, NSCLC), 췌장, 또는 전립선에서), 또는 유잉 육종을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 본 발명의 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태 (또는 또 다른 특정된 형태, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 염의 용매화물))) 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 아속 (예를 들어, 화학식 (Ia)) 또는 종, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 형태, 또는 다른 특정된 형태)를 포함한다. 제약 조성물은 하기에 추가로 기재된 바와 같이, 증식성 또는 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 CDK7의 과발현 및/또는 비정상적 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 본원에 기재된 화합물 및 기타 조성물 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 특정된 형태를 함유하는 특정된 형태 또는 제약 조성물 중 어느 하나)을 제조 및 사용하는 방법을 제공한다. 치료가능한 질환은 본원에 기재된 바와 같이 (예를 들어, 정의 참조), 증식성 질환 (예를 들어, 암 (예를 들어, 유방암, 백혈병 또는 다른 혈액암, 흑색종, 다발성 골수종 (MM), 난소암, GI 관의 암 (예를 들어, CRC) 또는 폐의 암 (예를 들어, NSCLC), 췌장암, 전립선암, 또는 유잉 육종), 양성 신생물, 및 병적 혈관신생), 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 및 감염성 질환을 포함한다.
도 1은 CDK2, CDK7, CDK9, 및 CDK12에 대한 표시된 화합물 (본 발명의 3종의 화합물 및 4종의 비교물)의 억제 및 해리 상수 및 선택도를 도시하는 표이다.
도 2는 팔보시클립-내성 HR+BC PDX 모델 ST1799 (하기 실시예에서 추가로 기재된 바와 같음)에서 시간 (일)에 따른 종양 부피 (mm3)의 변화를 도시하는 선 그래프이다.
도 3은 팔보시클립- 및 풀베스트란트-내성 HR+BC PDX 모델 ST941 (하기 실시예에서 추가로 기재된 바와 같음)에서 시간 (일)에 따른 종양 부피 (mm3)의 변화를 도시하는 선 그래프이다.
도 4는 TNBC (BR5010; 상단), 소세포 폐암 (LU5178; 중간), 및 난소암 (OV15398; 하단)의 PDX 모델에서 시간 (일)에 따른 종양 부피 (mm3)의 변화를 도시하는 3개의 선 그래프를 제시하는 패널이다. 동물은 실시예 10에 기재된 바와 같이 화합물 101로 처리하였다. 비히클-처리 (대조군) 동물로부터 수득된 데이터는 채워진 원 (각각의 그래프의 상부 트레이스)에 의해 표시된다. TNBC를 모델링하고 10 mg/kg 화합물 101 QD가 주어진 동물로부터의 데이터는 채워진 정사각형에 의해 상단 그래프에 표시되고; 5 mg/kg BID의 용량은 삼각형에 의해 표시된다. 삼각형은 또한 중간 및 하단 그래프에서 화합물 101로 처리된 SCLC 및 난소암의 동물 모델로부터 수득된 데이터를 나타낸다.
도 5는 각각의 실시예 11에 기재된 바와 같이 생성된, 표시된 PDX 모델 및 상응하는 이소볼로그램에서의 종양 성장을 제시하는 선 그래프의 패널이다. 화합물 101을 제시된 농도에서 표시된 제2 작용제와 조합하여 세포에 적용하였다.
도 6은 실시예 12에 기재된 화합물 101-처리된 PDX 모델에서 수집된 데이터로부터 생성된 그래프의 패널이다. 정사각형을 가진 흑색 선은 비히클-처리된 동물을 나타낸다. 회색 선은 화합물 101-처리된 동물을 나타낸다. 오차 막대는 SEM이다. BID = 1일 2회; CNV = 카피 수 변이; MPK = 체중 kg당 mg; PO = 경구; QD = 1일 1회; RB = 망막모세포종; SCLC = 소세포 폐암; TNBC = 삼중 음성 유방암. 그래프에서의 점선은 처리 마지막 날을 나타낸다.
도 7은 실시예 12에 기재된 바와 같이 연구된 12개의 PDX 모델의 TGI 값 및 유전적 상태를 요약한 표이다. 표에서의 모델은 연구 종료 시 최고 반응에서 최저 반응까지를 기준으로 분류된다. BID, CNV, RB, SCLC, 및 TNBC는 도 6의 경우 및 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다. 의심스러운 경우에, CCNE1 = 시클린 E1; CDKN2A = 시클린-의존성 키나제 억제제 2A, EoS = 연구 종료, EoT = 처리 종료, HGSOC = 고도 장액성 난소암, OVA = 난소암, 및 TGI = 종양 성장 억제. LU5210 모델의 경우, 조직은 RB 경로 유전학을 확인하는데 이용가능하지 않았다.
하기 정의는 문맥이 달리 분명히 나타내지 않는 한 본원에 기재된 조성물, 방법, 및 용도에 적용되며, 필요하거나 원하는 경우 정의 내에 언어를 포함하도록 청구범위가 수정될 수 있음을 이해하여야 한다. 게다가, 정의는 정의된 용어의 언어 및 문법적 변형체 (예를 들어, 용어의 단수 및 복수 형태)에 적용되며, 일부 언어 변형체는 특히 하기에 언급된다 (예를 들어, "투여" 및 "투여하는" 및 "생물학적 활성인" 및 "생물학적 활성"). 화학 원소는 하기 문헌의 원소 주기율표 (Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 게다가, 유기 화학의 일반 원리는 널리 확립되어 있으며, 원하는 경우, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 문헌 [Organic Chemistry by Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999]; [Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001]; [Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989]; 및 [Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]을 찾아볼 수 있다.
값과 관련하여 사용될 때, 용어 "약"은 명시된 값의 +/- 10% (예를 들어, 명시된 값의 +/- 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 내에)인 임의의 값 또는 값의 범위를 의미한다. 예를 들어, 약 10 mg의 용량은 10 mg보다 10%만큼 적은 낮은 임의의 용량 (9 mg), 10 mg보다 10%만큼 많은 높은 임의의 용량 (11 mg), 및 그 사이의 임의의 용량 또는 투여량 범위 (예를 들어, 9-11 mg; 9.1-10.9 mg; 9.2-10.8 mg 등)를 의미한다. 명시된 값을 초과할 수 없는 경우 (예를 들어, 100%), "약"은 명시된 값보다 최대 10% 적은 것을 포함한 임의의 값 또는 값의 범위를 의미한다 (예를 들어, 약 100%의 순도는 90%-100% 순수를 의미한다 (예를 들어, 95%-100% 순수, 96%-100% 순수, 97%-100% 순수 등...)). 값을 측정하는 기기 또는 기술이 10% 보다 큰 오차 한계를 가질 경우, 주어진 값은 이들이 둘 다 상기 기기 또는 기술의 오차 한계 내에 있을 경우 명시된 값과 거의 동일할 것이다.
용어 "투여" 및 그의 변형체, 예컨대 "투여하는"은, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염), 또는 1종 이상의 추가/제2 작용제(들)), 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 대상체 (예를 들어, 인간 환자) 또는 시스템 (예를 들어, 생체외 유지되는 세포- 또는 조직-기반 시스템)에 투여를 지칭하며; 투여의 결과로서, 상기 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물이 대상체 또는 시스템에 도입된다. 조합 요법에서 유용한 본 발명의 조성물 및 제2 작용제에 더하여, 양성 대조군, 음성 대조군, 및 위약으로서 사용되는 항목 (이 중 임의의 것이 또한 화합물일 수 있음)이 또한 "투여"될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 상황에서, 대상체 또는 시스템에 투여하기 위해 이용될 수 있는 여러 가지의 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 투여 경로는 경구 (즉, 제약 조성물을 삼킴으로써)일 수 있거나 비경구일 수 있다. 보다 구체적으로, 투여 경로는 기관지 (예를 들어, 기관지 점적에 의해), 입에 의해 (즉, 경구), 진피 (이는 진피 또는 진피내, 진피간, 또는 진피경유 투여에 국소 적용일 수 있거나 이를 포함할 수 있음), 위내 또는 장내 (즉, 각각 위 또는 장에 직접), 골수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 종양내, 정맥내 (또는 동맥내), 심실내, 특정 기관 (예를 들어, 간내)에 적용하거나 주사함으로써, 점막 (예를 들어, 협측, 직장, 설하, 또는 질), 피하, 기관 (예를 들어, 기관내 점적에 의해), 또는 안구 (예를 들어, 국소, 결막하, 또는 유리체내)일 수 있다. 투여는 간헐적 투약 (즉, 다양한 시간에 의해 분리된 용량) 및/또는 주기적 투약 (즉, 시간의 통상의 기간에 의해 분리된 용량 (예를 들어, 매우 많은 시간마다, 매일 (예를 들어, 예를 들어, 1일 1회 경구 투약), 매주, 1주에 2회 등))을 수반할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여는 선택된 시간 (예를 들어, 약 1-2시간) 동안 연속 투약 (예를 들어, 관류)을 수반할 수 있다.
용어 "혈관신생"은 새로운 혈관의 형성 및 성장을 지칭한다. 정상적인 혈관신생은 발달 동안 및 상처 치유의 맥락에서 건강한 대상체에서 발생한다. 그러나 암, 당뇨병 (특히 그와 연관된 실명으로의 진행), 노화-관련 황반 변성, 류마티스 관절염, 및 건선을 포함한, 많은 상이한 질환 상태를 앓고 있는 환자는 과도하고 해로운 혈관신생을 경험한다. 혈관 생성은, 예를 들어, 그것이 병에 걸린 세포 (예를 들어, 종양 세포)를 지지하는 혈관을 생성하거나, 정상 조직 (예를 들어, 눈 내의 조직)을 파괴하거나, 종양 전이를 용이하게 하는 혈관을 생성하는 경우 해롭다. 질환 상태를 수반하고/거나 용이하게 하는 혈관신생을 "병적 혈관신생"으로 지칭할 수 있다.
두 사건, 두 실체, 또는 사건과 실체는 첫 번째의 하나 이상의 특색 (예를 들어, 그의 존재, 수준 및/또는 형태)이 두 번째의 특색과 상관관계가 있는 경우 서로 "연관되어" 있다. 예를 들어, 첫 번째 실체 (예를 들어, 효소 (예를 들어, CDK7)), 유전자 발현 프로파일, 유전적 시그니처 (즉, 유전자 발현의 고유한 특징적 패턴을 가진 세포에서 단일 또는 조합된 유전자 군), 대사산물, 또는 사건 (예를 들어, 골수성 침윤))은 그의 존재, 수준 및/또는 형태가 질환 (예를 들어, 본원에 개시된 암)의 발생, 중증도, 및/또는 감수성과 상관관계가 있는 경우, 사건 (예를 들어, 특정한 질환의 발병 또는 진행)과 연관이 있다. 연관은 전형적으로 관련 집단에 결쳐 평가된다. 둘 이상의 실체가 이들이 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 경우 서로 물리적으로 "연관"되어, 이들이 주어진 상황에서 (예를 들어, 생리학적 조건 하에 유지되는 세포 내에서 (예를 들어, 세포 배양 내에서) 또는 제약 조성물 내에서) 서로 물리적 근접성에 있고/거나 유지된다. 서로 물리적으로 회합된 실체는, 예를 들어, 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 소수성 상호작용, 자성, 또는 그의 조합에 의해 서로 공유적으로 연결되거나 비공유적으로 회합될 수 있다. 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)는 CDK7과 비공유적으로 회합될 수 있다.
용어 "자가면역 질환"은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 부적절한 면역 반응으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다. 보다 간단히 언급하면, 대상체의 면역 체계는 신체의 일부를 병원체로서 착각하고 그 자신의 세포를 공격한다. 공격은 특정 기관 (예를 들어, 자가면역 갑상선염)으로 제한될 수 있거나 상이한 위치에서의 특정한 조직을 수반할 수 있다 (예를 들어, 굿패스쳐병은 폐 및 신장 둘 다의 기저막에 영향을 미침). 자가면역 질환은 ANCA-연관 혈관염 (예를 들어, 베게너 육아종증, 현미경적 다발혈관염), 강직성 척추염, 항-인지질 항체 증후군, 자가면역 갑상선염, 심근병증, 크론병, 피부근육염 또는 다발근염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 길랭-바레병, 하시모토 갑상선염, 라임 관절염, 림프절염, 괴사성 혈관염, 결절성 동맥주위염, 건선, 심상성 천포창, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 전신 경피증, 궤양성 결장염, 및 포도막염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 자가면역 질환을 갖는 환자는 또한 상당한 염증 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 SLE)을 경험하므로, 일부 질환은 자가면역 질환이든 염증성 질환이든 어느 것이든으로 적절하게 지칭될 수 있다.
"주기성 발열 증후군"으로도 지칭될 수 있는 "자가염증성 질환"은 재발성 (에피소드) 발열 및 혈액 검사에서 전신 염증의 증거를 특징으로 하는 질환을 지칭한다 (예를 들어, 예를 들어, 문헌 [Ciccarelli et al., Curr. Med. Chem. 21(3):261-269, 2013] 참조). 염증의 에피소드는 강렬할 수 있으며 발진 또는 관절 부종을 동반할 수 있으며, 환자는 중요 기관에서 혈액 단백질의 잠재적인 치명적 축적인, 아밀로이드증의 위험이 있다. 이들 질환은 자가면역 질환과 구별되며 자가-반응성 T-림프구 또는 자가-항체를 수반하지 않는다. 이들은 베체트병, 블라우 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염 (CRMO) 및 활액막염 여드름 농포증 과골화증 골염 (SAPHO) 증후군, 크리오피린-연관 주기성 증후군 (CAPS), 인터류킨-1 수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 가족성 지중해 열 (FMF), NLRP12-연관 자가염증성 장애, 신생아 발병 다계통 염증성 질환 (NOMID), 마지드 증후군, 메발로네이트 키나제 결핍과 연관된 주기성 발열 (고면역글로불린 D 증후군), 주기성 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선병증 증후군 (PFAPA), 화농성 관절염-농피 괴저성 여드름 (PAPA) 증후군, 슈니치에 증후군, 스위트 증후군, 전신 청소년 특발성 관절염 (sJIA) 또는 스틸병 및 성인-발병 스틸병 (AOSD), 및 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체-연관 주기적 증후군 (TRAPS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "결합하는" 및 그의 변형체 (예를 들어, "결합된다" 및 "결합하다(한다)")는, 특히 둘 이상의 실체와 관련하여 사용되는 경우, 실체의 공유 또는 비공유 회합 (예를 들어, 제약 조성물 내의 화합물 및 작용제 또는 세포 내의 화합물 및 그의 표적 (예를 들어, CDK7))을 지칭한다. "직접" 결합은 두 실체가 물리적으로 서로 접촉하는 경우 (예를 들어, 공유 또는 비공유 화학 결합을 통해) 발생하며, 한편 간접 결합은 실체 중 적어도 하나가 실체를 서로 물리적으로 근접하게 만드는 중간 실체와 물리적으로 접촉하는 경우 발생한다 (예를 들어, 복합체 내에). 결합은 여러 가지의 맥락에서 평가될 수 있다 (예를 들어, 실체가 완전히 또는 부분적으로 단리된 검정에서 또는 더 복잡한 자연 발생 또는 모델 시스템에서 (예를 들어, 생체내 또는 생체외에서 조직, 기관, 또는 세포에서)). 결합에 대한 검정은 생물학적 활성 (예를 들어, 표적 (예를 들어, CDK7)의 생물학적 활성을 억제하는 본원에 기재된 화합물의 능력)을 평가할 수 있다.
용어 "생물학적 샘플"은 관심 생물학적 공급원 (예를 들어, 조직 또는 유기체 (예를 들어, 동물 또는 인간 환자) 또는 세포 배양물)로부터 수득되거나 유래된 샘플을 지칭한다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 본 발명의 방법에 의해 또는 참조 또는 대조군의 능력에서 제공하는 개체 (또는 그의 샘플이 참조 표준 또는 대조군 집단에 기여하는)로부터 진단 및/또는 치료를 받을 질환 (또는, 동물 모델의 경우에, 인간 환자에서 상기 질환의 시뮬레이션)을 앓고 있는 개체 (예를 들어, 환자 또는 동물 모델)로부터 수득된 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 생물학적 세포, 조직 또는 체액 또는 그의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 복수; 혈액; 혈액 세포; 이들 중 어느 하나가 세포 (예를 들어, 적어도 혈액 또는 림프관에서 발견되는 순환 종양 세포 (CTC))를 포함하거나 배제할 수 있는 체액; 골수 또는 그의 구성요소 (예를 들어, 조혈 세포, 골수 지방 조직, 또는 간질 세포); 뇌척수액 (CSF); 분변; 굴측액; 자유-부동 핵산 (예를 들어, 순환 종양 DNA); 부인과 체액; 모발; 면역 침윤물; 림프; 복막액; 혈장; 타액; 피부 또는 그의 구성요소 부분 (예를 들어, 모낭); 객담; 수술로 수득된 표본; 피부 또는 점막 (예를 들어, 코, 입 또는 질)으로부터 긁어내거나 면봉으로 닦은 조직; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 소변; 씻기 또는 세척 예컨대 도관 세척 또는 기관지폐포 세척; 또는 다른 체액, 조직, 분비물, 및/또는 배설물일 수 있거나 이들을 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 암 세포 또는 면역 세포, 예컨대 비장 및 림프절을 포함한 많은 조직 및 기관에서 발견되는 NK 세포 및/또는 대식세포를 포함할 수 있다. 체액 (예를 들어, 혈액, CSF, 림프, 혈장, 또는 소변)으로부터의 샘플 또는 샘플들은 종양 세포 (예를 들어, CTC) 및/또는 자유-부동 또는 무세포 핵산을 포함할 수 있다. 샘플 내의 세포 (예를 들어, 암 세포)는 치료가 의도된 개별 환자로부터 수득될 것일 수 있다. 수득된 형태로 사용된 샘플은 "1차" 샘플로서 지칭될 수 있으며, 추가로 조작된 샘플 (예를 들어, 샘플의 하나 이상의 구성요소를 제거함으로써)은 "2차" 또는 "가공된 "샘플로서 지칭될 수 있다. 이러한 가공된 샘플은 특정한 세포 유형 (예를 들어, 종양 세포일 수 있는 CDK7-발현 세포), 세포 구성요소 (예를 들어, 막 분획), 또는 세포 물질 (예를 들어, CDK7을 코딩할 수 있고 증폭될 수 있는 CDK7, DNA, 또는 RNA (예를 들어, mRNA)를 포함한, 하나 이상의 세포 단백질)를 함유하거나 보강될 수 있다.
용어 "생물학적 활성"은 관찰가능한 생물학적 효과를 생성하거나 그의 생물학적 시스템 또는 모델 (예를 들어, 세포/조직 배양 또는 시험관 내에서 유지되는 인간, 다른 동물, 또는 시스템)을 초래하는 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)를 설명한다. 이러한 작용제의 "생물학적 활성"은 작용제와 표적 (예를 들어, 시클린-의존성 키나제 (예를 들어, CDK7)) 사이의 결합 시 나타날 수 있으며, 이는 생물학적 경로, 사건, 또는 상태 (예를 들어, 질환 상태)의 조정 (예를 들어, 유도, 증진, 또는 억제)을 초래할 수 있다. 예를 들어, 작용제는 세포 활성 (예를 들어, 면역 반응의 자극 또는 상동성 재조합 복구의 억제), 세포 주기의 상에서 소요된 시간 (이는 세포 증식 속도를 변경할 수 있음), 또는 아폽토시스 또는 세포 사멸을 야기하는 또 다른 경로의 활성화 (이는 종양 퇴행을 야기할 수 있음)의 개시를 조정할 수 있다. 생물학적 활성 및, 임의로, 그의 정도는 활성의 임의의 주어진 즉시 또는 하류 생성물 또는 상기 활성과 연관된 임의의 사건 (예를 들어, 세포 성장 억제 또는 종양 퇴행)을 검출하기 위해 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "암"은 생물학적 세포가 질환을 갖는 환자에게 해로울 정도로 세포 증식의 제어 상실을 특징으로 하는 비정상적 성장 표현형을 나타내는 질환을 지칭한다. 암은 그것이 기원한 조직 유형 (조직학적 유형)에 의해 및/또는 암이 처음 발병한 신체의 원발성 부위에 의해 분류될 수 있다. 조직학적 유형을 기준으로, 암은 일반적으로 6개의 주요 카테고리로 분류된다: 암종; 육종; 골수종; 백혈병; 림프종; 및 혼합 유형. 본원에 기재된 바와 같이 치료되는 암은 이들 유형 중 어느 하나일 수 있고 전암성 (예를 들어, 양성), 악성, 전이-전, 전이성, 및/또는 비-전이성인 세포를 포함할 수 있다. 악성 또는 악성 병변을 갖는 환자는 암을 갖는다. 본 개시내용은 그의 교시가 특히 관련될 수 있는 특정 암을 구체적으로 확인하고, 이들 암 중 하나 이상은 고형 종양을 또는 혈액암 (예를 들어, 본원에 기재된 유형)으로 또한 공지되어 있을 수 있는 혈액 종양을 특징으로 할 수 있다. 비록 모든 암이 고형 종양으로서 나타나는 것은 아니긴 하지만, 용어 "암 세포" 및 "종양 세포"를 상호교환적으로 사용하여 임의의 악성 세포를 지칭할 수 있다.
용어 "담체"는 희석제, 아주반트, 부형제, 또는 다른 비히클을 지칭하고 이와 함께 활성 약제 (예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태)가 투여를 위해 제형화된다. 담체는 제약 조성물에 혼입되는 양 및 방식으로, 대상체에게 무독성일 것이며, 제형화되는 활성 성분 (예를 들어, 화합물 또는 그의 다른 특정된 형태)의 생물학적 활성을 파괴하지 않을 것이다. 담체는 멸균 또는 멸균가능한 액체, 예컨대 물 (예를 들어, 주사용수) 또는 천연 또는 합성 오일 (예를 들어, 석유-기반 또는 미네랄 오일, 동물성 오일, 또는 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩, 대두, 참깨, 또는 카놀라 오일)일 수 있음). 담체는 또한 고체; 1종 이상의 고체 구성요소를 포함하는 액체 (예를 들어, 염, 예를 들어, "생리 식염수"); 고체의 혼합물; 또는 액체의 혼합물일 수 있다.
용어 "필적하는"는 서로 동일하지는 않으나 그 사이의 비교를 허용하기에 충분히 유사하여 관련 기술분야의 통상의 기술자가 관찰된 차이 또는 유사점을 기반으로 합리적으로 결론을 도출할 수 있음을 인식할 것인, 둘 이상의 항목 (예를 들어, 작용제, 실체, 상황, 조건의 세트 등)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 필적하는 세트의 조건, 상황, 개체 (예를 들어, 개별 환자 또는 대상체), 또는 집단은 복수개의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 소수의 다양한 특색을 특색으로 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 둘 이상의 항목이 필적한 것으로 간주되기 위해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 필요한지 문맥에서 이해할 것이다. 예를 들어, 두 항목은 이들이 공통적으로 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특색을 가져, 수득된 결과 또는 항목으로 관찰된 현상에서의 임의의 차이가 다양한 그러한 특색의 변형에 의해 야기되거나 이를 나타낸다는 합리적인 결론을 타당하게 만들 경우 서로 필적한다. 일부 실시양태에서, 필적하는 항목은 "대조군"으로서 역할을 한다. 예를 들어, "대조군 대상체/집단"은 치료받는 개체/집단과 동일한 질환을 앓고 있는 치료되지 않은 (또는 위약-치료된) 개체/집단일 수 있다.
용어 "조합 요법"은 대상체가 단일 질환 (예를 들어, 암)을 치료하기 위해 2종 이상의 치료 레지멘 (예를 들어, 2종 이상의 치료제 (예를 들어, 3종의 작용제))에 노출되는 그러한 상황을 지칭한다. 2종 이상의 레지멘/작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 제1 작용제의 용량과 제2 작용제의 용량이 거의 동시에 투여되어, 두 작용제 모두가 동시에 또는, 제1 작용제가 제2 작용제보다 더 빠르거나 더 느리게 작용하는 경우, 중첩 기간 동안 환자에게 효과를 발휘하도록 한다. 순차적으로 투여되는 경우, 제1 및 제2 작용제의 용량은 시간에 따라 분리되어, 이들이 동시에 환자에게 효과를 발휘할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 작용제는 동일한 시간 또는 동일한 날에 제공될 수 있으며, 이 경우에 제1 작용제는 제2 작용제가 투여되는 경우 여전히 활성 상태일 것이다. 대안적으로, 제1 작용제와 제2 작용제의 투여 사이에 훨씬 더 긴 시간이 경과할 수 있어서, 제1 작용제는 제2 작용제가 투여될 때 더 이상 활성이 아니다 (예를 들어, 제1 레지멘의 모든 용량은 불응성 암을 치료하는데 발생할 수 있는 바와 같이, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 제2 레지멘의 임의 용량(들)의 투여 전에 투여됨). 명확성을 위해, 조합 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께 또는 동시에 투여될 것을 요구하지 않긴 하지만, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 제2 작용제를 포함하는 2종 이상의 작용제가 동일한 기간 내에 투여될 수 있다 (예를 들어, 동일한 시간, 일, 주, 또는 개월 내에).
용어 "화합물"은 화학적 화합물 (예를 들어, 본원에 도시된 구조 화학식에 의해 표시되는 화합물, 그의 하위-속 (예를 들어, 화학식 (Ia)), 또는 그의 종, 및 그의 임의의 특정된 형태)을 의미한다. 본원에 기재된 임의의 주어진 화합물은 생물학적으로 활성일 수 있고 (예를 들어, CDK7의 억제제로서) 치료 및 예방 용도를 포함한, 본원에 기재된 목적을 위해 이용될 수 있다 (예를 들어, 제약 조성물에 치료 유효 또는 예방 유효량으로 함유되는 경우, 환자에게 투여되거나, 의약 또는 키트에 혼입되거나, 또는 달리 본원에 기재된 바와 같이 사용됨). 동일한 분자식을 가지나 공간에서 그의 원자의 배열이 상이한 두 화합물을 "입체이성질체"라고 칭한다. 임의의 참조되거나 도시된 임의의 구조의 입체이성질체는 서로 중첩되지 않는 거울상인 거울상이성질체, 또는 서로 거울상이 아닌 부분입체이성질체 (예를 들어, 시스/트랜스 이성질체 및 입체형태 이성질체)일 수 있다. 이들은 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체형태 이성질체를 포함한다. 단일 유형의 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 본 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하학적 (또는 입체형태) 혼합물을 함유하는 조성물은 본 발명의 범주 내에 있다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있으며 칸 및 프렐로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광 평면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로서 지정되는 방식에 의해 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서이든 또는 그의 혼합물로서이든 어느 것이든 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로서 칭해진다.
용어 "투여 형태," "제형," 및 "제제"는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 또는 다른 특정된 형태를 함유하는 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같이 사용하기에 적합한 다른 생물학적 또는 치료학적 활성 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 조합 요법에서 유용한 1종 이상의 추가/제2 작용제)을 지칭한다. 용어 "단위 투여 형태"는 본 발명의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소, 또는 다른 특정된 형태의 물리적으로 이산된 단위 또는 이를 함유하는 것을 지칭하며, 이들 중 임의의 것은 제약상 허용되는 것일 수 있다. 1종 이상의 추가/제2 작용제는 또한 단위 투여 형태로 본원에 기재된 바와 같이 제형화, 투여 또는 사용될 수 있다. 각각의 이러한 단위는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이는 단일 용량 (즉, 치료 또는 예방 레지멘의 일부로서 투여되는 경우 원하는 결과와 상관관계가 있을 것으로 예상되는 양) 또는 그의 분획 (예를 들어, 단위 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)는 단일 용량에 대해 처방된 양의 절반을 함유할 수 있으며, 이 경우에 환자는 2개의 단위 투여 형태 (즉, 2개의 정제 또는 2개의 캡슐)를 복용할 것임)에 대해 처방된 양일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 대상체에게 투여되는 조성물 또는 제제의 총량이 한 명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 단위 투여 형태 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 투여를 수반할 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "투약 레지멘"은 대상체에게 투여되거나 대상체에 대해 처방된 단위 투여 형태(들)를 지칭하고, 전형적으로 기간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)에 의해 분리된 하나 초과의 용량을 포함한다. 투약 레지멘 내에서 투여되는 투여 형태(들)는 동일한 단위 용량 또는 상이한 양일 수 있다. 예를 들어, 투약 레지멘은 제1 용량 양에서의 제1 용량에 이어서, 제1 용량 양과 동일하거나 상이한 제2 용량 양에서의 하나 이상의 추가 용량을 포함할 수 있다.
"유효량"은 그것이 투여되는 원하는 효과를 생성하는 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물, 본 발명이든지 또는 "제2" 작용제이든지)의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 치료적 투약 레지멘에 따라 질환을 앓고 있거나 질환에 걸리기 쉬운 집단에 투여될 경우, 질환을 치료하기에 충분한 양을 지칭하며, 이 경우에 유효량은 또한 "치료 유효량"으로서 지칭될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 치료 유효량이 임의의 특정한 개체 (즉, 임의의 주어진 개별 환자)에서 성공적인 치료를 달성하지 못할 수 있음을 인식할 것이다. 오히려, 치료 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자의 집단에 투여될 때 상당한 수 또는 특정 수의 대상체에서 원하는 약리학적 반응을 제공한다. 상기 작용제가 예방을 위해 투여되는 경우, "예방 유효량"은 질환의 징후 및/또는 증상을 나타내지 않는 집단에서 상당수 또는 특정 수의 대상체에서 원하는 결과 (즉, 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상의 발병 지연)를 제공한다. 유효량에 대한 언급은 투여 후 투여된 작용제의 양 또는 하나 이상의 구체적 조직 (예를 들어, 질환에 의해 영향을 받은 조직) 또는 체액 (예를 들어, 혈액, 타액, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 언급일 수 있다.
용어 "수화물"은 물과 조합된 화합물 또는 그의 특정된 형태를 지칭하며; 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 수화물은 용매가 물인 용매화물이다. 수화물에 함유된 물의 양은 화합물 분자 수에 대한 물 분자 수의 비로서 표시될 수 있다. 따라서, 화합물의 수화물은 화학식 예컨대 R·x H2O에 의해 표시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고 x는 0보다 큰 수이다. 예를 들어, x가 1인 경우, 수화물은 1 수화물이고; x가 0.5인 경우, 수화물은 반수화물이고; x가 2인 경우 수화물은 2수화물이고; x가 6인 경우 수화물은 6수화물이다.
"개선시키다(시킨다)", "증가시키다(시킨다)" 또는 "감소시키다(시킨다)/저하시키다(시킨다)" (및 그의 명백한 변형체, 예컨대 "개선된" 또는 "개선시키는")는 값이 참조 값에 비해 변화하거나 변화한 방식을 특성화하는데 사용되는 용어이다. 예를 들어, 치료 전에 환자 (또는 그로부터 수득된 생물학적 샘플)로부터 수득된 측정 값은 동일한 환자, 대조군 환자, 평균적으로 환자 집단 또는 그로부터 수득된 생물학적 샘플에서 치료 중 또는 치료 후에 수득된 측정 값에 비해 평균적으로 증가되거나 감소되거나/저하될 수 있다. 값은 증가 또는 저하가 긍정적 치료 결과와 연관이 있는지 여부에 따라, 사건 어느 것이든에서 개선될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염증성 질환"은 이상 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 야기하는 대식세포, 과립구, 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응을 유발하는 염증 또는 조절이상 염증 반응에 의해 야기되거나, 그로부터 초래되거나, 이를 초래하는 질환을 지칭한다. 염증성 질환은 급성이든 만성이든 어느 것이든일 수 있으며, 감염원 또는 비감염 원인으로부터 생길 수 있다. 염증성 질환은, 제한 없이, 급성 아나필락시스, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 알레르기, 동종이식 거부, 강직성 척추염, 충수염, 동맥경화증, 동맥염 (예를 들어, 거대세포 동맥염), 석면증, 죽상동맥경화증, 천식, 관절염 (예를 들어, 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성 관절염, 및 류마티스 관절염), 관절골염, 자가면역 질환, 베릴륨중독, 안검염, 기관지확장증, 세기관지염, 기관지염 (예를 들어, 만성 기관지염), 활액낭염, 세포 간질성 폐렴, 연조직염, 자궁경관염, 융모양막염, 결막염, 만성 담낭염, 크론병, 낭포성 섬유증, 방광염, 눈물샘염, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴옻나무 피부염), 피부근염, 박리성 간질성 폐렴, 당뇨병 (예를 들어, I형), 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 외인성 알레르기성 폐포염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 거대 세포 간질성 폐렴, 치은염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 그레이브병, 하시모토 갑상선염, 건초열, 간염, 숙주-대-이식 거부반응, 회장염, 즉각적인 과민 반응, 염증성 장 질환 (IBD), 염증성 피부병, 홍채염, 허혈 (허혈성 손상), 후두염, 림프성 간질성 폐렴, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 골수염, 심근염, 괴사성 소장대장염, 신염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 골염, 골수염, 시신경염, 이염, 췌장염, 이하선염, 유천포창, 천포창, 심낭염, 악성 빈혈, 인두염, 정맥염, 능막염, 진폐증, 폐렴, 간질폐렴, 류마티스성 다발근통 (PMR), 다발 근육염, 진행성 전신 경화성 담관염, 전립선, 건선, 신우신염, 재관류 손상, 호흡기 염증, 류마티스 발열, 비염, 난관염, 유육종증, 경화증 (경피증), 규폐증, 부비동염, 규폐증, 쇼그렌 증후군, 구내염, 활액막염, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 활석증, 측두 동맥염, 건염, 고환염, 편도선염, 횡단 척수염, 괴사성 근막염, 궤양성 대장염, 요도염, 방광염, 통상성 간질성 폐렴 (UIP), 포도막염, 질염, 맥관염, 음문염, 외음질염, 및 베게너 육아종증 및 관련 형태의 맥관염 (측두 동맥염 및 결절성 다발성 동맥염)를 포함한다.
용어 "억제제"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태를 포함하는 작용제를 지칭하며, 그의 존재 (예를 들어, 특정 수준에서 또는 특정 형태로)는 또 다른 작용제의 발현 또는 활성 저하 (즉, 억제된 작용제 또는 표적) 또는 사건 발생 저하 (예를 들어, 세포 증식, 종양 진행, 또는 전이, 염증, 감염, 또는 자가면역)와 상관관계가 있다. 일부 실시양태에서, 억제제는 공유 결합 또는 비공유 회합을 통해, 직접 또는 간접적으로 표적에 결합함으로써 표적에 그의 영향을 발휘한다. 억제는 인실리코, 생체내 (예를 들어, 세포, 조직, 또는 기관 배양 또는 시스템에서), 또는 생체내 (예를 들어, 환자 또는 동물 모델에서)에서 평가할 수 있다.
용어 "동위원소 형태"는 적어도 하나의 동위원소 치환; 원자의 동위원소를 그 원자의 또 다른 동위원소로 대체를 함유하는 화합물을 기재하는데 사용된다. 예를 들어, 치환은 1H에 대한 2H (중수소) 또는 3H (삼중 수소)일 수 있다. 따라서, 용어 "1H," "H," 또는 "수소 원자"를 사용하여 그의 핵에 단일 양성자를 갖는 자연 발생 형태의 수소를 지칭할 수 있다. 동위원소 형태의 다른 치환은 12C의 경우 11C, 13C 또는 14C; 14N의 경우 13N 또는 15N; 16O의 경우 17O 또는 18O; 35C의 경우 36Cl; 19F의 경우 18F; 127I의 경우 131I 등...을 포함한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 툴로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 및/또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치료제 또는 예방제로서 사용된다. 특히, 수소의 경우 중수소 (2H)의 동위원소 치환은 대사를 둔화시키고, 화합물의 다른 부위로 대사를 이동시키고, 라세미화를 둔화시키고/거나 유익할 수 있는 (예를 들어, 치료학적으로 유익한) 화합물의 약물동태학에 다른 영향을 미칠 수 있다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하고 조정되지 않는 이상 조직 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 하기 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 정도 (형태 및 기능성 포함), 성장 속도, 국소 침습, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 널리 분화되고, 악성 신생물보다 더 느린 성장 속도를 가지며, 기원 부위에 국소화되어 남아 있다 (즉, 먼 부위에 침윤, 침습 또는, 전이할 수 있는 능력을 갖지 않음). 양성 신생물은 연성섬유종, 선종, 연골종, 상피내 신생물, 흑색점, 지방종, 피지선 증식증, 지루성 각화증, 및 노인성 혈관종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 양성 신생물은 또한 결절성 경화증, 또는 결절성 경화증 복합 (TSC) 또는 에필로이아 ("간질, 저 지능, 선종 피지선"으로부터 유래됨)일 수 있다. 양성 신생물은 나중에 악성 신생물 (종양의 신생물 세포 하위집단에서의 유전적 변화의 결과로 발생하는 것으로 여겨짐)을 생성시킬 수 있으며, 이러한 신생물을 "전 악성 신생물"로서 지칭한다. 예시적인 전 악성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되지 않고 (퇴형성) 주변 조직의 점진적인 침윤, 침습, 및 파괴와 함께 급속히 성장한다. 악성 신생물은 또한 일반적으로 먼 부위로 전이할 수 있는 능력을 갖는다.
용어 "환자"및 "대상체"는 예를 들어, 실험, 예방, 및/또는 치료 목적을 위해 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 특정된 형태가 본 발명에 따라 투여되는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들어, 포유동물 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류, 및 인간; 길들여진 동물, 예컨대 개 및 고양이; 및 가축 또는 농업 또는 상업적 가치가 있는 임의의 다른 동물)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 예컨대 암)을 앓고 있다.
"제약 제형" 또는 "제약상 허용되는 제형"으로도 지칭될 수 있는 "제약 조성물" 또는 "제약상 허용되는 조성물"은" 활성제 (예를 들어, 활성 제약 성분 (예를 들어, 화합물, 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태))가 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제형화된 조성물/제형이다. 활성제/성분은 관련 집단에 투여될 때 미리 결정된 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 개연성을 나타내는 치료 레지멘으로 투여하기에 적절한 단위 용량 양으로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구 투여용으로 제조된 이러한 형태를 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서 또는 정제 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 입을 통한 전신 흡수를 위해, 조성물은 협측 투여, 설하 투여를 위해, 또는 혀에 적용하기 위한 페이스트로서 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 조성물은, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 종양내, 또는 경막외 주사를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 활성제/성분 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태)을 포함하는 제약 조성물은 또한 서방형 제형으로서 또는 국소 적용을 위한 크림, 연고, 제어-방출 패치 또는 스프레이로서 제형화될 수 있다. 크림, 연고, 폼, 겔, 및 페이스트는 또한 코, 입, 질, 및 직장을 라이닝하는 점막에 적용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것 및 이러한 화합물을 함유하는 임의의 제약 조성물은 또한 "의약"으로서 지칭될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는"은 본원에 개시된 조성물을 제형화하는데 사용되는 담체 (예를 들어, 제약 조성물)에 적용되는 경우, 조성물의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않은 담체 (예를 들어, 이는 (예를 들어, 단위 투여 형태로) 필요한 및/또는 투여되는 양에서 무독성임)를 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은, 본원에 기재된 화합물의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태에 적용되는 경우, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 허용되지 않는 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 (예를 들어, 환자) 및 하등 동물 (실험실 연구에 사용되는 마우스 및 래트 포함하나, 이에 제한되지는 않음)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 방식으로 사용할 수 있는, 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태를 지칭한다. 많은 제약상 허용되는 염이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977] 참조). 본 발명의 화합물의 제약상 허용되지 않는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 동위원소 형태는 또한 본 발명의 범주 내에 있으며, 예를 들어, 화학 공정 및 합성 및 시험관내에서 수행되는 실험에서 유용성을 갖는다. 제약상 허용되지 않는 조성물에서, 화합물, 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태는 환자에게 투여하기에 너무 농축되거나 너무 희석된 양으로 존재할 수 있다.
"폴리펩티드"는 길이, 공급원, 또는 번역 후 변형에 관계 없이, 아미노산 잔기의 중합체이며; 이는 전장, 자연 발생 단백질을 포괄하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리펩티드가 본원에 기재된 조성물에 의해 결합 (예를 들어, 특이적으로 결합)되거나 또는 달리 상호작용하는 경우, 폴리펩티드를 조성물의 "표적"으로서 지칭할 수 있다.
용어 "예방하다(한다)", "예방", "예방/예방적" 등은 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 예컨대 암)의 발생과 관련하여 사용되는 경우, 질환 발병 및/또는 그의 징후 또는 증상의 발병 지연 위험 감소를 지칭한다. 예방은 미리 정의된 시간 동안 발병이 지연된 경우 예방이 완료된 것으로 간주할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 과도한 증식을 특징으로 하는 질환이다. 증식성 질환은 하기와 연관이 있다: (1) 정상 정지 또는 정상 증식 세포의 병적 증식; (2) 그의 정상적인 위치로부터 세포의 병적 이동 (예를 들어, 신생물 세포의 전이); (3) 세포 기질의 원치 않는 전환을 야기할 수 있는, 단백질분해 효소 예컨대 기질 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)의 병적 발현; 및/또는 (4) 증식성 망막병증 및 종양 전이에서 발생하는 병적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암, 양성 신생물, 및 질환 상태를 수반하고 용이하게 하는 혈관신생 (병적 혈관신생으로서 상기에서 정의됨)을 포함한다.
용어 "참조"는 비교가 이루어지는 표준 또는 대조군을 기재한다. 예를 들어, 작용제, 동물 (예를 들어, 대상체 (예를 들어, 실험실 연구에서 사용되는 동물)), 세포 또는 세포들, 개체 (예를 들어, 개별 환자), 집단, 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플), 관심 서열 또는 값은 참조 또는 대조군 작용제, 동물 (예를 들어, 대상체 (예를 들어, 실험실 연구에서 사용되는 동물)), 세포 또는 세포들, 개체 (예를 들어, 개별 환자), 집단, 샘플, 또는 서열 또는 값과 각각 비교된다. 일부 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 관심의 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 다른 실시양태에서, 참조 또는 대조군은 유형적 매체로 임의로 구현된 역사적 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것들과 필적하는 조건 하에 결정되거나 특성화되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 의존성 및/또는 특정한 가능한 참조 또는 대조군과의 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 경우 인식할 것이다.
치료에 관한 용어 "반응"은 치료의 결과로서 발생하거나 치료와 상관관계가 있는 대상체 또는 환자의 상태에서 임의의 유익한 변경을 지칭할 수 있다. 이러한 변경은 상태의 안정화 (예를 들어, 치료의 부재라면 발생했을 악화의 예방 (예를 들어, 안정된 질환)), 상태의 증상 개선, 및/또는 상태의 치유가능성 개선 (예를 들어, 종양 퇴행) 등을 포함할 수 있다. 반응은 세포 반응 (예를 들어, 종양의 반응)일 수 있고 관련 기술분야에 공지된, 임상 기준 및 객관적인 기준을 포함한, 다종다양한 기준을 사용하여 측정될 수 있다. 반응을 평가하기 위한 기술은 검정 평가, 임상 검사, 양전자 방출 단층촬영, X-선, CT 스캔, MRI, 초음파, 내시경, 복강경 검사, 대상체로부터 수득한 샘플에서 종양 마커의 존재 또는 수준 평가, 세포학, 및/또는 조직학을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 종양 반응 측정과 관련하여, 치료에 대한 반응을 평가하는 방법 및 지침은 문헌 [Therasse et al. (J. Natl. Cancer Inst., 92(3):205-216, 2000)]에 논의되어 있다. 정확한 반응 기준은 임의의 적절한 방식으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있으며, 단, 암 및/또는 환자의 군을 비교할 때, 비교될 군은 반응 속도를 결정하기 위한 동일하거나 필적하는 기준에 기초하여 평가된다.
용어 "용매화물"은 용질 분자와 용매 분자의 조합에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 용매화물을 형성하기 위해 사용될 수 있는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO (디메틸 술폭시드), THF (테트라히드로푸란), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 용매가 물인 용매화물을 수화물로서 지칭된다. 화합물은 액체 또는 고체 용매화물 형태, 예를 들어 결정질 용매화물로서 제조될 수 있다. 용매화물은 제약상 허용되는 것일 수 있고 화학양론적이든 비화학양론적이든 어느 것이든 용매화물일 수 있다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포함하며, 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포괄한다.
활성 (예를 들어, 표적의 억제)을 갖는 작용제 (예를 들어, 화합물)와 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "특이적"은, 작용제가 잠재적 표적 실체 또는 상태를 구별함을 의미한다. 예를 들어, 작용제는 하나 이상의 대체 표적의 존재 하에 그 표적의 발현 또는 활성을 우선적으로 결합하거나 또는 달리 억제하는 경우 그의 의도된 표적에 "특이적으로" 결합한다 (또는 그렇지 않으면 그의 표적을 특이적으로 억제함). 비록 본 발명이 그렇게 제한되지는 않지만, 구체적이고 직접적인 상호작용은 표적의 특정한 구조적 특색 (예를 들어, 에피토프, 간극, 또는 결합 부위)의 인식에 의존할 수 있다. 특이성은 절대적일 필요는 없으며; 특이성의 정도는 허용되지 않는 부작용 없이 효과적인 치료를 초래하기에 단지 충분하여야 한다. 작용제의 특이성은 의도된 표적 또는 상태에 대한 작용제의 효과를 구별되는 표적 또는 상태에 대한 그의 효과에 비해 평가할 수 있다. 의도된 그리고 구별되는 표적에 대한 효과를 각각 결정할 수 있거나 의도된 표적에 대한 효과를 결정할 수 있고 초기에 개발된 참조 표준 (예를 들어, 참조 특이적 결합제 또는 참조 비특이적 결합제)과 비교할 수 있다. 일부 실시양태에서, 작용제는 그의 의도된 표적에 검출가능하게 (그리고, 바람직하게는, 상당히) 결합하는 조건 하에 경쟁하는 대안적 표적에 검출가능하게 결합하지 않고/거나 그의 의도된 표적의 발현 또는 활성을 검출가능하게 (그리고, 바람직하게는, 상당히) 억제하는 조건 하에 경쟁하는 대안적 표적의 발현 또는 활성을 검출가능하게 억제하지 않는다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태는, 그의 표적(들)과 관련하여, 더 높은 온-레이트, 더 낮은 오프-레이트, 증가된 친화도, 저하된 해리, 및/또는 경쟁하는 대안적 표적과 비교하여 증가된 안정성을 나타낼 수 있고, 이들 파라미터 중 임의의 것이 본 발명의 방법에서 평가될 수 있다.
용어 "실질적으로"는 관심 특징 또는 특성을 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도까지 나타내는 정성적 상태를 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 생물학적 및 화학적 현상이 설사 완료되지 않고/거나 완전성으로 진행하거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 경우가 있다 해도 거의 없음을 이해할 것이다. 따라서 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 완전성의 잠재적인 부족을 캡처하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 화학 반응은 비록 수율이 100%보다 훨씬 낮더라도 실질적으로 완료된 것으로 특성화될 수 있다. 특정 특색은 또한 이들이 거의 동일하거나 거의 동일한 활성을 나타내는 경우 "실질적으로 동일한"것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 사건 (예를 들어, 세포 증식)에 대해 거의 동일한 효과를 생성하는 2종의 거의 동일한 화합물은 실질적으로 유사한 것으로서 기재될 수 있다. 화합물 또는 조성물의 순도와 관련하여, "실질적으로 순수한"은 하기에 정의되어 있다.
질환 (예를 들어, 암)에 "감수성"인 개체 (예를 들어, 개별 대상체 또는 환자)는 평균 초과의 질환 발병 위험을 갖는다. 이러한 개체는 질환의 어떠한 증상도 나타내지 않을 수 있으며 질환으로 진단되지 않았을 수 있으나, 예를 들어, 질환 발병과 연관된 상태에 대한 노출 (예를 들어, 발암물질에 대한 노출)로 인해 위험에 처한 것으로 간주된다. 질환 발병 위험은 집단-기반일 수 있다.
특정한 질환의 하나 이상의 객관적 징후 또는 주관적 증상이 규모 (예를 들어, 강도, 중증도 등) 및/또는 빈도가 감소되는 경우 "징후 또는 증상이 감소된다". 특정 징후 또는 증상의 발병 지연은 그 징후 또는 증상의 빈도를 감소시키는 한 가지 형태이다. 징후 또는 증상을 감소시키는 것은, 예를 들어 "치료 활성인" 화합물에 의해 달성될 수 있다.
용어 "실질적으로 순수한"은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 특정된 형태를 지칭하는데 사용되는 경우, 화합물의 제제 또는 그의 특정된 형태가 약 85% (w/w) 초과의 화합물 또는 그의 특정된 형태임을 의미한다 (예를 들어, 약 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9% 초과의 화합물 또는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 이성질체).
"호변이성질체"는 치환된 수소 원자와 전자에 의해 달라지는 특정한 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이다. 따라서, 두 화학 구조는 π 전자와 원자 (대개 H)의 이동을 통해 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 이들이 산이든 염기이든 어느 것으로든 처리하여 급속히 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질현상의 또 다른 예는 산 또는 염기로 처리하여 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 니트로- 형태이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 화학적 반응성 및 생물학적 활성을 최적화하는데 사용할 수 있다.
"치료 레지멘"은 관련 집단에 걸쳐 투여되는 경우, 원하는 치료 결과와 상관관계가 있는 투약 레지멘을 지칭한다.
용어 "치료", 및 그의 언어적 변형체, 예컨대 "치료하다(한다)" 및 "치료하는"은 제약 조성물의 임의의 사용 또는 특정한 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 예컨대 암)의 하나 이상의 징후 또는 증상의 증증도를 부분적으로 또는 실질적으로 완전히 완화, 개선, 회복, 감소시키고/거나, 상기 질환의 발생을 억제하는 요법의 투여를 지칭한다. 치료 중인 대상체 (또는 치료 후보자로서 확인됨 (예를 들어, "새로 진단된" 환자))는 질환의 초기 징후 또는 증상만을 나타낼 수 있거나 질환의 하나 이상의 확립되거나 진행된 징후 또는 증상을 나타낼 수 있다. "치료"는 "예방" (하기에 정의됨)과 구별된다. 그 경우에, 대상체는 질환의 징후 및/또는 증상을 나타내지 않을 것이며/거나 관련 질환의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려질 수 있다. 그러나, 일단 환자가 질환의 징후 또는 증상을 나타내고 치료를 받으면, 치료를 계속하여 질환의 진행을 지연시킬 수 있거나 (예를 들어, 국소 암의 경우에, 치료는 종양 진행 (즉, 성장) 또는 전이를 지연시킬 수 있음) 재발 (예를 들어, 종양의 재발)을 지연 또는 방지할 수 있다.
출원인은 구조 화학식 (I)을 갖는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태를 본원에 기재한다:
Figure pct00006
(I). 화학식 (I) 내에서, R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 메틸 또는 에틸이고; R3은 5-메틸피페리딘-3-일, 5,5-디메틸피페리딘-3-일, 6-메틸피페리딘-3-일, 또는 6,6-디메틸피페리딘-3-일이고; R4는 -CF3 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체)에서, 1개 이상의 원소 (예를 들어, 예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 구조, R1, R2, R3, 및/또는 R4 내의 1개 이상의 탄소 및/또는 수소 원자)는 원래 존재하는 원자의 동위원소로 대체된다 (예를 들어, 원래 존재하는 12C는 13C 또는 14C로 대체되고/거나 원래 존재하는 1H는 2H 또는 3H로 대체됨). 즉, 본 발명은 구조 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 형태 뿐만 아니라 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 동위원소 형태를 포괄한다. 언급된 바와 같이, 구조 화학식 (I)의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 형태일 수 있고, 본 발명은 구조 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 뿐만 아니라 화학식 (I)의 화합물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 용매화물을 포괄한다. 언급된 바와 같이, 구조 화학식 (I)의 화합물은 염의 형태일 수 있고, 본 발명은 화합물이 또 다른 특정된 형태인 경우 화학식 (I)의 화합물의 염을 포괄한다 (예를 들어, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 염을 포괄함). 일부 실시양태에서, 방금 언급된 특정된 형태를 특징으로 하는 것들을 포함하는 일부 실시양태에서, 화합물은 구조 화학식 (Ia)를 갖거나 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 동위원소, 또는 다른 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 동위원소 형태의 염))이다:
Figure pct00007
(Ia). R1, R2, 및 R4는 구조 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, R3은 하기이다:
Figure pct00008
. 화학식 (I)과 관련하여 상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ia)의 임의의 화합물 또는 그의 임의의 염, 용매화물, 또는 호변이성질체는 동위원소 형태일 수 있다 (예를 들어, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 구조, R1, R2, R3, 및/또는 R4에서의 1개 이상의 탄소 및/또는 수소 원자는 그의 동위원소에 의해 대체된다 (예를 들어, 1H의 경우 중수소)).
본원에 개시된 구조 화학식의 일부 실시양태에서 (예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)), R1 및 R2 각각은, 독립적으로, 메틸, -CD3, 에틸, -CD2CD3, -CH2CD3, 또는 -CH2CD3이며, 여기서 "D"는 중수소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물은
Figure pct00009
이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 3종의 화합물 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 또는 동위원소 형태를 특색으로 한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 3종의 화합물 중 어느 하나의 또 다른 특정된 형태를 특색으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 3종의 화합물 중 어느 하나의 용매화물 (예를 들어, 수화물), 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기이다:
Figure pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 또는 호변이성질체 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염), 또는 상기 화합물의 동위원소 변이체 또는 그의 상기 특정된 형태 중 어느 하나. 동위원소 변이체는 상기에 달리 기재된 바와 같을 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 수소 원자 (예를 들어, 치환기
Figure pct00011
에서)가 중수소에 의해 대체됨). 구조 화학식 (I) 또는 화학식 I(a)의 일부 실시양태에서, R3은 (5S)-5-메틸피페리딘-3-일
Figure pct00012
, 5,5-디메틸피페리딘-3-일
Figure pct00013
, (6S)-6-메틸피페리딘-3-일
Figure pct00014
, 6,6-디메틸피페리딘-3-일
Figure pct00015
, (5S)-5-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00016
, 5,5-디-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00017
, (6S)-6-트리듀테로메틸-피페리딘-3-일
Figure pct00018
, 또는 6,6-디-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00019
이다. 구조 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, R3은 (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일
Figure pct00020
, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일
Figure pct00021
, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일
Figure pct00022
, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일
Figure pct00023
, (3S, 5S)-5-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00024
, (3S)-5,5-디-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00025
, (3S,6S)-6-트리듀테로메틸-피페리딘-3-일
Figure pct00026
, 또는 (3S)-6,6-디-트리듀테로메틸피페리딘-3-일
Figure pct00027
이다. R3이 상기에 기재된 바와 같은 경우, R1은 메틸 또는 에틸일 수 있고; R2는 메틸 또는 에틸일 수 있고; R4는 -CF3 또는 클로로일 수 있다. 예를 들어, R3이 상기에 기재된 바와 같은 경우, R1은 메틸일 수 있고, R2는 메틸일 수 있고, R4는 -CF3일 수 있다. R3의 부착 위치 (예를 들어, 상기 치환된 피페리딘 예에서 3-위치)에 대한 입체화학 R/S 지정자는, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 코어에 부착된 R3 기를 기반으로 하여, 상기 예에서 코어에 "1"의 R/S 우선 순위를 부여한다는 점에 유의하여야 한다.
구조 화학식 (I), (Ia), 그의 종 또는 그의 특정된 형태의 다양한, 독립적인 실시양태에서: R1은 메틸 또는 에틸이고; R2는 메틸 또는 에틸이고; R1은 메틸이고 R2는 에틸이고; R1 및 R2는 동시에 메틸이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이다. 다양한 실시양태에서, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S, 5S)-5-메틸피페리딘-3-일), 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일), 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-6-메틸피페리딘-3-일), 또는 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6,디메틸피페리딘-3-일)이거나; R3은 (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일이거나; R3은 (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일이거나; R3은 (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일이거나; R3은 (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1은 메틸, R2는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이다.
구조 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, R4는 -CF3이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이고; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3,S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 -CF3이다.
구조 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 일부 실시양태에서, R4는 클로로이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이고; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이고; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1 및 R2는 동시에 메틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이다. 보다 구체적 실시양태에서, R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5-메틸피페리딘 (예를 들어, (3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 5,5-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이고; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6-메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이거나; R1 및 R2는 동시에 에틸이고, R3은 6,6-디메틸피페리딘-3-일 (예를 들어, (3S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)이고, R4는 클로로이다.
본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 염의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태 (또는 본원에 기재된 임의의 다른 특정된 형태)는, 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 즉, 본 발명은 구조 화학식 (I), I(a)의 화합물 또는 그의 종의 염 형태 뿐만 아니라 그의 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태의 염 형태를 포괄한다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나, 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실 술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화합물의 염은 또한 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한 적절한 염기로부터 유래될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 다른 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우, 반대 이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 특정된 형태 (예를 들어, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 등방성 형태)는, 하기 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다: (1) Ki의 면에서 효소 검정에서 CDK2, CDK9 및 CDK12 각각에 대한 것보다 CDK7에 대해 적어도 또는 약 25배 (예를 들어, 적어도 또는 약 50배, 100배, 200배, 300배, 또는 400배) 더 큰 특이성; (2) IC50의 면에서 효소 검정에서 CDK2, CDK9 및 CDK12 각각에 대한 것보다 CDK7에 대해 적어도 또는 약 200배 (예를 들어, 적어도 또는 약 300배, 400배, 또는 500배) 더 큰 특이성; (3) 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 측정된 바와 같은 CDK7/시클린 H 복합체에 대한 150 pM 미만 (예를 들어, 120 pM, 110 pM, 또는 100 pM 미만)의 Kd 결합; 및 (4) HCC70 세포를 사용한 항증식 검정에서 10 nM 미만 (예를 들어, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM 또는 1 nM 미만)의 EC50. 이들 특성은 화합물 또는 그의 특정된 형태를 다른 CDK, 특히 CDK2, CDK9 및 CDK12의 수반되는 억제 없이 CDK7의 강력하고 특이적 억제를 필요로 하는 치료에서 특히 유용하게 만든다.
제약 조성물 및 키트: 본 발명은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 본원에 기재된 바와 같은 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태) 및, 임의로, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 하기를 포함한다: 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 그의 종, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 그의 종; 입체이성질체 형태 또는 그의 혼합물 (예를 들어, 입체이성질체가 거울상이성질체 또는 그의 라세미 혼합물인 경우)로 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 그의 종; 호변이성질체 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 또는 그의 종; 또는 동위원소 형태의 상기한 것들 중 임의의 것. 언급된 바와 같이, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있고, 활성제/성분 (즉, 형태에 관계 없이, 화합물)이 유효량 (예를 들어, 치료 유효량 또는 예방 유효량)으로 거기에 제공될 수 있다. 의심의 여지가 있는 경우, 화학식 (I), (Ia)의 화합물 또는 그의 종의 특정된 형태 중 임의의 것이 본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 약리학 분야에 공지된 관련 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태)를 포함한 본원에 기재된 화합물을, 담체 및/또는 1종 이상의 다른 활성 성분 (예를 들어, 본원에 기재된 제2 작용제 중 1종 이상) 및/또는 보조 성분과 회합시킨 다음에, 필요한 경우 및/또는 원하는 경우, 제품을 원하는 단일 용량 또는 다중 용량 단위 (예를 들어, 경구 투약용)로 성형 및/또는 제품을 포장하는 단계를 포함한다. 보조 성분은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태의 생체이용률을 개선시킬 수 있고/거나, 그의 대사를 변형시킬 수 있고, 그의 배설을 억제할 수 있고/거나, 체내에 그의 분포를 변형시킬 수 있다 (예를 들어, 병든 조직 (예를 들어, 종양)을 표적으로 함으로써). 제약 조성물은 벌크 용기에 그리고 단일 단위 용량 (예를 들어, 구별되는, 미리 결정된 양의 활성제 함유)로서 또는 복수개를 포함하여, 다양한 방식으로 포장될 수 있으며, 임의의 이러한 포장되거나 분할된 투여 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 활성 성분의 양은 단위 투여량 또는 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 용량의 1/2 또는 1/3을 구성하는 양과 동일할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성제/성분, 제약상 허용되는 담체(들) 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료될 대상체의 신원, 크기, 및/또는 상태에 따라 달라질 수 있으며 추가로 조성물이 투여되는 경로 및 치료될 질환에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 0.1% 내지 99.9% (w/w 또는 w/v)의 활성제/성분을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물의 제조에서 유용한 제약상 허용되는 담체는 제약제형 분야에 널리 공지되어 있으며 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 본원에 기재된 제약 조성물의 제조에서 유용한 제약상 허용되는 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 경구 투여될 수 있으며 경구 제형은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 경구로 허용되는 투여 형태는 고체 (예를 들어, 캡슐, 정제, 향낭, 분말, 과립, 및 경구로 분산가능한 필름) 또는 액체 (예를 들어, 앰플, 반고체, 시럽, 현탁액, 또는 용액 (예를 들어, 수성 현탁액 또는 분산액 및 용액)일 수 있다. 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 포함될 수 있다. 캡슐의 경우에, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 제형화되는 경우, 활성제/성분은 유화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 임의의 경구 제형에서, 감미료, 향료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에 기재된 다양한 실시양태 중 임의의 것에서, 경구 제형은 즉시 방출 또는 지속/지연 방출을 위해 제형화될 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 제공된 조성물은 또한 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸을 포함한다. 제형은 또한 피하, 정맥내, 근육내, 안구내, 유리체내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 복강내 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 피하, 복강내 또는 정맥 내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 용액으로서 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 게다가, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용된다.
비록 본원에서 제공되는 제약 조성물의 설명이 주로 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물에 관한 것이긴 하지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 다양한 동물에 투여하기에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 제약 조성물의 변형은 널리 이해되고 있으며, 통상적으로 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해, 투여 단위 형태, 예를 들어 단일 단위 투여 형태로 제형화된다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적 치료 또는 예방 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도를 포함한 여러 가지의 인자; 사용된 구체적 활성 성분의 활성; 사용된 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 사용된 구체적 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 지속기간; 사용된 구체적 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물; 그리고 의학 분야에서 널리 공지된 인자에 따라 달라질 것이다.
유효량을 달성하는데 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어, 개체의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 부작용의 심각성, 치료할 질환, 투여될 특정한 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라, 대상체마다 다를 수 있다. 특정 실시양태에서,원하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 원하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 70 kg의 성인 인간에게 1일 1회 이상 (예를 들어, 1회) 투여하기 위한 화합물의 유효량은 약 1-100 mg, 약 1-50 mg, 약 1-35 mg (예를 들어, 약 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-25, 또는 1-30 mg), 약 2-20 mg, 약 3-15 mg 또는 약 10-30 mg (예를 들어, 10-20 또는 10-25 mg)를 포함하 수 있다. 여기에, 그리고 범위가 언급되는 곳은 어디든지, 종점이 포함된다. 본 개시내용에 제공된 투여량은 체중 또는 체 표면이 상이한 환자에 대해 조정될 수 있으며 환자의 체 표면 m2당 표시될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 아속 또는 종 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 염)의 투여량은 약 1-100 mg, 약 1-50 mg, 약 1-25 mg, 약 2-20 mg, 약 5-15 mg, 약 10-15 mg, 또는 약 13-14 mg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 아속 또는 종의 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 25 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 5 mg이다.
본원에 기재된 바와 같은 투여량 범위는 제공된 제약 조성물을 성인에게 투여하기 위한 지침을 제공한다. 예를 들어, 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있으며 성인에게 투여되는 양보다 적거나 동일할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 다른 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)은 조합 요법 (예를 들어, 본원에 정의되고 추가로 기재된 바와 같이)으로 투여될 수 있다. 조합 요법에 사용되는 추가/제2 작용제 (및, 존재하는 경우, 제3 작용제)는 동일한 장애 (예를 들어, 동일한 암)에 대해 원하는 효과를 달성할 가능성이 가장 높으나, 환자를 돕는 상이한 효과를 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)를 치료 유효량으로; 본원에 기재된 추가/제2 작용제 중 임의의 것을 포함한 1종 이상의 추가 작용제; 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물을 특색으로 한다. 제2/추가 작용제는, 각각 치료 유효량으로, Bcl-2 억제제 예컨대 베네토클락스, PARP 억제제 예컨대 올라파립 또는 니라파립, 백금-기반 항암제 예컨대 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴, 탁산 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀 (또는 파클리탁셀 단백질-결합 (아브락산(Abraxane)®으로서 입수가능)), CDK4/6 억제제 예컨대 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 또는 트릴락시클립, 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 예컨대 타목시펜 (놀바덱스((Nolvadex)™ 및 솔타목스(Soltamox)™라는 상표명으로 입수가능), 랄록시펜 (에비스타(Evista)™라는 상표명으로 입수가능), 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston)™으로서 입수가능), 및 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스™로서 입수가능)로부터 선택될 수 있다.
치료 및 사용 방법: 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태) 및 본원에 기재된 다른 조성물 (예를 들어, 단위 투여 형태로 제형화된 것들을 포함한, 제약 조성물)은 연구 및/또는 임상 환경에서 (예를 들어, 예방 또는 치료 방법에서)를 포함한, 다양한 용도로 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 기타 조성물 (예를 들어, 제약 조성물 및 키트)은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 또는 병적 혈관신생)을 예방 또는 치료하기 위해 구성되고 상기 질환을 예방 또는 치료하는데 상기 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 사용된다. 암은 본원에 개시된 것들 (예를 들어, 혈액암, 유방, GI 관 (예를 들어, CRC), 폐 (예를 들어, NSCLC), 췌장, 또는 전립선에서 고형 종양의 존재를 특징으로 하는 암, 또는 유잉 육종) 중에서 선택될 수 있다. 본 발명의 방법의 임의의 실시양태에서, 환자를 괴롭히는 암의 유형 또는 등급을 특성화하는 시험의 결과를 수행하거나 구함으로써 정보를 수득할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 용도는 "고도" 암 (예를 들어, 고도 장액성 난소암)을 갖는 것으로 결정된; 특정 표현형을 나타내는 종양 세포를 갖는 것으로 결정된 (예를 들어, 에스트로겐 수용체-양성 (ER+) 또는 "삼중 음성"인 유방암 세포를 갖는 것으로 결정됨); 및/또는 이전에 투여된 치료제 (예를 들어, 화학요법제 예컨대 또 다른 CDK 억제제 (예를 들어, 팔보시클립) 또는 수용체-분해제 (예를 들어, 풀베스트란트)를 사용한 치료에 대해 내성이 생긴 것으로 결정된 환자에게 적용될 수 있다. 본원에 기재된 방법 및 용도는 방금 언급한 결정을 내리는 단계; 환자가 고도 암, 특정된 표현형의 종양 세포를 가지고 있는지, 또는 이전에 투여된 치료제에 대한 내성이 발생했는지를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 치료 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 질환의 징후 또는 증상을 감소시키기 위해 제약상 허용되는 조성물 중에 본원에 특정된 형태로 (예를 들어, 염 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서), 화학식 I 또는 그의 아속 또는 종에 도시된 구조를 갖는 화합물)을 투여하는 것을 필요로 한다.
화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종 또는 그의 특정된 형태, 또는 본원에 기재된 다른 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 사용하고 환자에게 화합물 또는 조성물의 투여를 수반하는 각각의 치료 또는 예방 방법은 또한 "용도"의 면에서 표시될 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 특정된 형태의 용도, 또는 본원에 기재된 조성물의 하기를 위한 용도를 포괄한다: 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 혈액/혈액학적 암 또는 예를 들어, 유방, GI 관 (예를 들어, CRC), 폐 (예를 들어, NSCLC), 췌장, 또는 전립선)에서의 고형 종양)의 치료; 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 자가염증성 질환의 치료 (이들 유형의 질환의 정의 내에서 본원에 제시된 구체적 질환 중 어느 하나 이상을 포함); 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암, 또는 염증성, 자가면역, 또는 자가염증성 질환)을 치료하기 위한 의약 제제.
본원에 기재된 질환 (예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암 (예를 들어, 혈액암, 유방암, GI 관 암 (예를 들어, CRC), 폐암 (예를 들어, NSCLC), 췌장암, 전립선암, 또는 유잉 육종)을 치료하는 것과 관련된 본 발명의 방법은 본원에 기재된 질환 유형 중 어느 하나 이상 (예를 들어, 암 유형 중 어느 하나 이상)을 구체적으로 배제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태를 투여함으로써 암을 치료 방법을 특색으로 하며; 단, 암은 유방암이 아니고; 단, 암은 유방암 또는 혈액암 (예를 들어, 백혈병)이 아니고; 단, 암은 유방암, 혈액암 (예를 들어, 백혈병), 또는 난소암 등이 아니고, 본원에 열거된 질환/암 유형 중 임의의 것으로부터 선택된 것은 배제되며 동일한 개념으로 본 발명의 다른 측면 및 실시양태에 관련된 요소 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 화학적 치환체 또는 키트의 구성요소 및 제약 조성물)의 목록으로부터 가변적으로 배제된다. 따라서 요소가 목록 (예를 들어, 마쿠시 군 형식)으로 제시되는 경우, 요소의 모든 가능한 하위군이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)가 군으로부터 제거될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 치료되는 대상체는, 포유동물; 인간; 길들여지거나 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소; 동물원 동물; 또는 연구 동물 예컨대 설치류, 개, 비인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 붉은털 원숭이), 또는 비인간 트랜스제닉 동물 예컨대 트랜스제닉 마우스 또는 트랜스제닉 돼지이다. 환자가 인간인 경우, 인간은 모든 연령대의 남성, 여성, 또는 성전환자 (예를 들어, 소아 환자 (예를 들어, 유아, 아동, 또는 청소년) 또는 성인 환자 (예를 들어, 청년, 중년, 또는 노인)일 수 있다. 유사하게, 환자가 비인간 동물 (예를 들어, 포유동물)인 경우, 이는 모든 연령 또는 발달 단계의 수컷 또는 암컷일 수 있다. 조류, 특히 상업적 가치를 갖는 것들이 또한 적합한 환자이다.
화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정된 형태로 그의 아속 또는 종을 사용하여 치료 또는 예방되는 증식성 질환은 CDK7의 비정상적 활성과 연관될 수 있다. CDK7의 비정상적 활성은 CDK7의 상승 및/또는 부적절한 (예를 들어, 이상) 활성일 수 있다. 특정 실시양태에서, CDK7은 과발현되지 않고, CDK7의 활성은 상승 및/또는 부적절하다 (예를 들어, CDK7은 야생형 CDK7과 비교하여, 증가된 활성, 추가의 원치 않는 활성, 천연 활성 조정에 대한 내성, 분해에 대한 내성 등을 갖는 돌연변이체 CDK7임). 다른 특정 실시양태에서, CDK7은 (mRNA 및/또는 단백질 수준에서) 과발현되고, CDK7의 활성은 상승 및/또는 부적절하다. 화학식 (I), (Ia), 또는 그의 아속 또는 종의 화합물, 및 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 동위원소 형태, 및 조성물 (즉, 상기한 것들 중 하나 이상을 함유하는 조성물)은, CDK7의 활성을 억제할 수 있고 본원에 기재된 것들을 포함한, 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
증식성 질환은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 아폽토시스의 억제와 연관될 수 있다. 비록 본 발명이 기저 작용 메커니즘에 의해 제한되지는 않긴 하지만, CDK7의 활성을 억제하는 것은 아폽토시스 유도를 통해 세포 독성을 야기할 것으로 예상된다. 본 발명의 조성물은 아폽토시스를 유도할 수 있으며, 따라서 증식성 질환, 특히 CDK7이 과발현되거나 과도하게 활성인 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다.
언급된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 증식성 질환은 암이다. 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 암은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되나, 특히 CDK7 활성 (예를 들어, 과활성, 과발현, 또는 오발현)과 연관된 것으로 공지된 것들이 고려된다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 혈액암이고, 이는 또한 조혈 또는 혈액학적 암 또는 악성종양으로서 지칭될 수 있다. 보다 구체적으로 그리고 다양한 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL; 예를 들어, B 세포 ALL 또는 T 세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML; 예를 들어, B 세포 AML 또는 T 세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML; 예를 들어, B 세포 CML 또는 T 세포 CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL; 예를 들어, B 세포 CLL (예를 들어, 모발 세포 백혈병) 또는 T 세포 CLL), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 또는 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML)일 수 있다. 혈액암은 또한 림프종 예컨대 호지킨 림프종 (HL; 예를 들어, B 세포 HL 또는 T 세포 HL), 비-호지킨 림프종 (공격적으로 간주될 수 있는, NHL; 예를 들어, B 세포 NHL 또는 T 세포 NHL), 소포성 림프종 (FL), 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종 (MZL), 예컨대 B 세포 림프종 (예를 들어, 비장 변연부 B 세포 림프종), 원발성 종격동 B 세포 림프종 (예를 들어, 비장 변연부 B 세포 림프종), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종 (BL), 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트룀 거대글로불린혈증), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, 또는 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종일 수 있다. B 세포 NHL은 미만성 거대 세포 림프종 (DLCL; 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL; 예를 들어, 배 중심 B 세포-유사 (GCB) DLBCL 또는 활성화된 B-세포 유사 (ABC) DLBCL))일 수 있고, T 세포 NHL은 전구체 T 림프모구성 림프종 또는 말초 T 세포 림프종 (PTCL)일 수 있다. 차례로, PTCL은 피부 T 세포 림프종 (CTCL) 예컨대 균상 식육종 또는 세자리 증후군, 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 결절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증 유형 T 세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T 세포 림프종, 또는 역형성 거대 세포 림프종일 수 있다. 본 발명이 임의의 특정 원인 또는 외형을 갖는 혈액암의 치료 또는 예방에 제한되지는 않지만, 골수 내의 줄기 세포가 증식하며, 그에 의해 골수 내의 우성 세포 유형이 되고 본원에 기재된 화합물에 대한 표적이 될 수 있다. 백혈병 세포는 혈액에 축적되어 기관 예컨대 림프절, 비장, 간, 및 신장에 침윤할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 그의 특정된 형태는 백혈병 또는 림프종의 치료 또는 예방에서 유용하다.
다른 실시양태에서, 증식성 질환은 그의 원발성 위치이든 또는 전이성이든 어느 것이든 간주되는 고형 종양을 특징으로 한다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 치료 또는 예방되는 암 또는 종양은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관-내피 육종, 혈관 육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마병증 (의미 불명 모노클로날 감마병증 (MGUS)로도 공지됨); 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종, 유방의 암, 유방의 수질 암종; 이들 중 임의의 것이 특정한 프로필, 예컨대 HR+ (ER+ 또는 PR+), HER2+, HR- (에스트로겐 수용체도 프로게스테론 수용체도 갖지 않음), 삼중 음성 유방암 (TNBC; ER-/PR-/HER2-), 또는 삼중-양성 유방암 (ER+/PR+/HER2+)을 갖는 대상체에 존재할 수 있다; 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 희소돌기아교세포종), 수모세포종); 기관지암; 양성일 수 있는 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암); 융모암종; 척색종; 두개인두종; 대장에 존재하는 암, 예컨대 결장직장암 (CRC, 예를 들어, 결장암, 직장암 또는 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 뇌실막종; 내피-육종 (예를 들어, 카포시 육종 또는 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종 (또는 다른 소아 육종, 예컨대 배아형 횡문근육종 또는 폐포형 횡문근육종); 안암 (예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 간질 종양 (GIST); 생식 세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 빌름스 종양으로도 공지된 신장모세포종, 신장 세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포성 암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 선암종, 편평 세포 암종, 또는 폐의 대세포 암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 구강암; 근육 암; 골수형성이상증후군 (MDS); 중피종; 골수 증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 (MF)으로도 공지된 원인불명 골수 화생 (AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경 섬유종증 (NF) 1형 또는 2형, 신경초종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위소장이자 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아형 암종, 난소 선암종, HGSOC, LGSOC, 상피 난소암 (예를 들어, 난소 투명 세포 암종 또는 점액성 암종), 성삭 간질 종양 (과립막 세포), 및 자궁내막양 종양); 유두 선암종; 췌장암 (예를 들어, 외분비 종양 (예를 들어, 췌장 선암종, 췌관 선암종 (PDAC)), 관내 유두상 점액 신생물 (IPMN), 또는 신경내분비 종양 (예를 들어, PNET 또는 섬 세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원발성 복막 암, 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 혈장 세포 신생물; 부신생물 증후군; 거세 저항성일 수 있는 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각질가시세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암; 연조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액 육종); 피지선 암종; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아형 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두 갑상선 암종 (PTC), 수질 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)이다. 용어 "위장 (GI) 관 암"을 사용하여 구강암, 인후암, 식도암, 위암, 대장암 또는 소장암, 직장암, 및 항문암을 포함한, GI 관 어디에나 존재하는 암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 병적 혈관신생과 연관이 있고, 본 발명의 방법 및 본원에 기재된 화합물 (또는 그의 임의의 특정된 형태)의 용도는 암 (예를 들어, 혈액암 또는 고형 종양의) 치료의 맥락에서 병적 혈관신생을 억제하는 것을 포괄한다. 상기에 언급된 바와 같이, 암은 신경내분비 암일 수 있으며, 이러한 종양은 이들이 존재하는 기관에 관계없이 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 염증성 질환이다. 본원에 개시되거나 (상기 정의 참조) 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 염증성 질환은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 특정 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 자가염증성 질환이다. 본원에 개시되거나 (상기 정의 참조) 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 자가염증성 질환은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환 (상기 자가면역 질환의 정의 참조)이다. 본원에 개시되거나 관련 기술분야에 공지된 모든 유형의 자가면역 질환은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 기재된 치료 또는 예방 방법 및 "용도"는 1종 이상의 추가 치료 활성제 (즉, 본 발명의 화합물 또는 다른 조성물과 구별되는 "제2" 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 특정된 형태))를 본 발명의 조성물 (예를 들어, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태, 또는 이러한 화합물 또는 그의 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 임의로 이성질체 형태로)를 함유하는 조성물)과 조합하여 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법 및 용도를 "조합 요법"으로서 지칭할 수 있으며, 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 그의 임의의 특정된 형태가 조합 요법에서 투여되거나 사용되는 "제1" 치료 활성제일 수 있으며; 지정 "제1" 및 "제2"는 제1 및 제2 작용제가 투여되는 순서 또는 방식을 제한하지 않으면서 2개의 구별되는 작용제를 지칭하는 편리한 방법을 제공한다. 따라서, 환자는 본 발명의 화합물을 받기 전에 본원에 기재된 제2 작용제 중 1종 이상을 받을 수 있다. 실제로, 그리고 언급된 바와 같이, 환자는 본 발명의 화합물의 투여 전에 제2 작용제에 불응성이 된 암을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 단독으로 또는 아로마타제 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 중 1종 이상과 조합하여 사용될 경우 CDK4/6 억제제 치료에 내성이 생긴 또는 내성이 생길 위험이 있는 환자를 치료하기 위해 사용되거나 투여될 수 있다.
제2 작용제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제, 및 통증-완화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제2 작용제는 생물학적 샘플 또는 대상체에서 본 발명의 화합물 또는 조성물 (즉, "제1"작용제)에 의해 유도된 CDK7의 억제를 상승적으로 증대시킬 수 있으나, 반드시 그런 것은 아니다. 제1 및 제2 작용제(들)의 조합은 제1 작용제(들) 없이 제2 작용제(들)를 사용하는 치료에 내성이 있는 증식성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 이 경우에, 그리고 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그의 특정된 형태, 또는 본 발명의 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 제약 조성물)은 환자가 이전에 투여된 치료제에 대해 내성이 생긴 것으로 결정된 후에 투여될 수 있다. 의학 기술분야의 통상의 기술자는 환자의 암이 치료 시작이든 치료 중이든 어느 것이든 치료에 반응하지 않는 저항성 암의 현상을 이해할 것이다. 저항성 암은 불응성으로도 칭해질 수 있으며, 본원에 기재된 임의의 치료 방법 또는 용도는 저항성 또는 불응성 암 (예를 들어, 상기에 열거된 것들로부터 선택된 임의의 암 (예를 들어, 청신경종, 선암종, 부신암 등, 및 의심의 여지가 있는 경우 유방암, 장암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 및 유잉 육종 암을 포함함)을 포함한, 상기에 기재된 유형을 포함한, 혈액암, 또는 고형 종양을 특징으로 하는 증식성 질환)에 적용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 환자를 치료하는 방법은 추가/제2 작용제로서 본원에 기재된 것들 중 임의의 것을 포함한, 이전 치료제로 치료에 내성이거나 불응성인 암을 갖는 환자를 확인하거나 선택하는 단계를 포함할 수 있고, 본 발명의 화합물, 그의 임의의 특정된 형태, 및 이러한 화합물 또는 그의 임의의 특정된 형태를 함유하는 제약 조성물은 이러한 환자를 치료하는데 유용성/용도를 갖는다. CDK7 과발현은 호르몬-수용체 양성 유방암 (HR+ 유방암), 삼중-음성 유방암 (TNBC), 급성 골수성 백혈병 (AML), 소세포 폐암 (SCLC, 예를 들어, 신경 내분비 SCLC (NE SCLC)), 식도 편평 세포 암종, 신경모세포종, 고도 신경교종, 난소암, 고형 종양, 및 기타 혈액학적 악성종양과 연관이 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료 방법에서, 환자는 이들 유형의 암 중 임의의 것을 가질 수 있고, 본 발명의 화합물, 그의 임의의 특정된 형태, 및 이를 함유하는 제약 조성물은 이러한 환자를 치료하는데 유용하며/사용된다.
본 발명의 조합 요법에서, 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 본원에 기재된 바와 같은 특정된 형태 (예를 들어, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태)는 1종 이상의 추가 (즉, 구별되는) 치료제와 동시에, 이전에, 또는 후속적으로 투여될 수 있다. 각각의 추가 치료제는 특정한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 투약 레지멘 (예를 들어, 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품의약국 (FDA) 또는 다른 국가에서 유사한 목적의 기관)기관에 의해 승인된 용량 또는 투약 레지멘이며, 이는 상업적으로 공급된 작용제를 동반하는 제품 삽입물에 제시될 수 있음)에 따라 투여될 수 있다. 추가 치료제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여되거나 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 레지멘에서 사용하기 위한 특정한 조합은 본 발명의 화합물과 1종 이상의 추가/제2 치료제와의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 이용되는 추가/제2 치료제는 개별적으로 이용되는 수준을 초과하지 않는 수준에서 이용될 것으로 예상된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조합으로 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것들보다 더 낮을 것이다.
제2 치료제는 항증식제, 항암제, 항당뇨병제, 항염증제, 면역억제제, 또는 통증-완화제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 치료제는 소 유기 분자 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, FDA 또는 유럽의약청에 의해 승인된 화합물), 폴리펩티드 (핵 단백질, 점막단백질, 당단백질, 지단백질, 및 임의의 표적-결합 구성의 항체를 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 합성 또는 자연 발생임), 탄수화물 (예를 들어, 모노-, 올리고-, 및 폴리사카라이드), 단백질, 스테로이드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 및 핵산 (예를 들어, 길이 (예를 들어, 안티센스 올리고 뉴클레오티드 또는 shRNA)에 관계 없이, RNAi 용으로 구성된 임의의 RNA를 포함한, RNA 및 DNA)에 연결된 소 분자, 지질, 비타민, 및 세포 (예를 들어, 유전자 변형된 세포 (예를 들어, CAR-T 요법에 적합한 유전자 조작된 면역 세포) 또는 동종 조혈 세포 이식 (HCT)으로서 투여된 세포)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가/제2 치료제는 Bcl-2 억제제 예컨대 APG-1252, APG-2575, BP1002 (프렉시게베르센) (오블리메르센 (G3139)으로서 공지된 안티센스 올리고뉴클레오티드), S55746/BCL201, 또는 베네토클락스 (예를 들어, 벤클렉스타(Venclexta)®로서 시판되는 베네토클락스 정제); CDK9 억제제 예컨대 알보시딥/DSP-2033/플라보피리돌, AT7519, AZD5576, BAY1251152, BAY1143572, CYC065, 나노플라보피리돌, NVP2, 셀리시클립 (CYC202), TG02, TP-1287, VS2-370 또는 보루시클립 (이전에 P1446A-05); 호르몬 수용체 (예를 들어, 에스트로겐 수용체) 분해제, 예컨대 풀베스트란트 (예를 들어, 파슬로덱스(Faslodex)® 등으로서 시판); Flt3 (FMS-유사 티로신 키나제 3) 억제제 예컨대 CDX-301, CG'806, CT053PTSA, 크레놀라닙 (예를 들어, 크레놀라닙 베실레이트), ENMD-2076, FF-10101-01, FLYSYN, 길테리티닙 (ASP2215), HM43239, 레스타우티닙, 포나티닙 (예를 들어, 이클루시그(Iclusig)®로서 시판, 이전에 AP24534), NMS-088, 소라페닙 (예를 들어, 넥사바르(Nexavar)®로서 시판), 수니티닙, 파크리티닙, 펙시다르티닙/PLX3397, 퀴자르티닙, 미도스타우린 (예를 들어, 리뎁트(Rydapt)®로서 시판), SEL24, SKI-G-801, 또는 SKLB1028; PARP 억제제 예컨대 올라파립 (예를 들어, 린파르자(Lynparza)®로서 시판), 루카파립 (예를 들어, 루브라카(Rubraca)®로서 시판), 탈라조파립 (예를 들어, 탈제나(Talzenna)®로서 시판), 벨리파립 (ABT-888), or 니라파립 (예를 들어, 제줄라(Zejula)®로서 시판); BET 억제제 예컨대 ABBV-075, BAY-299, BAY-1238097, BMS-986158, CPI-0610, CPI-203, FT-1101, GS-5829, GSK-2820151, GSK-525762, I-BET151, I-BET762, INCB054329, JQ1, MS436, OTX015, PFI-1, PLX51107, RVX2135, TEN-010, ZEN-3694, 또는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 출원 번호 12/810,564 (이제 미국 특허 번호 8,476,260)에 개시된 화합물; 백금-기반 치료제 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 (예를 들어, 엘록사틴(Eloxatin)®으로서 시판), 네다플라틴, 카르보플라틴 (예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)®으로서 시판), 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 (JM216), 또는 트리플라틴 테트라니트레이트; CDK4/6 억제제 예컨대 BPI-1178, G1T38, 팔보시클립 (예를 들어, 이브란스(Ibrance)®로서 시판), 리보시클립 (예를 들어, 키스칼리(Kisqali)®로서 시판), ON 123300, 트릴락시클립, 또는 아베마시클립 (예를 들어, 베르제니오(Verzenio)®로서 시판); MEK 억제제 예컨대 트라메티닙 (예를 들어, 메키니스트(Mekinist)®로서 시판), 코비메티닙, 또는 비네메티닙; PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제제 (예를 들어, 게다톨리십); 또는 임의로 클래스 I (예를 들어, 클래스 IA)의, 및/또는 임의로 특이적 PI3K 이소폼에 대해 지향하는, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3 키나제) 억제제이다. PI3K 억제제는 아피톨리십 (GDC-0980), 이델라리십 (예를 들어, 지델리그(Zydelig)®로서 시판), 코판리십 (예를 들어, 알리코파(Aliqopa)®로서 시판), 두벨리십 (예를 들어, 코픽트라(Copiktra)®로서 시판), 픽틸리십, 알펠리십 (예를 들어, 피크레이(Piqray)®로서 시판) 또는 카페시타빈일 수 있다.
다른 실시양태에서, 추가/제2 작용제는 카페시타빈 (예를 들어, 크셀로다(Xeloda)®로서 시판)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 추가/제2 작용제는 겜시타빈 (예를 들어, TNBC, CRC, SCLC, 또는 췌장암 (예를 들어, PDAC)을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합됨)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 추가/제2 작용제는 항대사산물, 예컨대 피리미딘 유사체 5-플루오로우라실 (5-FU)일 수 있으며, 이는 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태, 및 1종 이상의 류코보린, 메토트렉세이트, 또는 옥살리플라틴과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 추가/제2 작용제는 아로마타제 억제제, 예컨대 엑스메스탄 또는 아나스트라솔일 수 있다.
APG-1252는 이중 Bcl-2/Bcl-XL 억제제이며 SCLC 또는 또 다른 고형 종양을 갖는 환자에게 28일 주기로 3주 동안 주 2회 10-400 mg (예를 들어, 160 mg)을 정맥으로 투약한 경우 초기 임상 시험에서 유망한 것으로 나타났다 (문헌 [Lakhani et　al., J. Clin. Oncol. 36:15_suppl, 2594], 및 ClinicalTrials.gov 식별자 NCT03080311] 참조). APG-2575는 이브루티닙과 조합하여 FL 및 DLBCL의 전임상 연구에서 유망한 것으로 나타난 Bcl-2 선택적 억제제 (문헌 [Fang et al., AACR Annual Meeting 2019, Cancer Res. 79(13 Suppl):Abstract No. 2058] 참조)이고 혈액암을 가진 환자를 위한 단일-작용제 치료로서 임상 시험을 시작하였고; 용량 증량 연구에서, 환자는 1회 주기로서 연속 4주 동안 1일 1회 경구로 20 mg이 제공된다. MTD를 식별하기 위해 50, 100, 200, 400, 600 및 800 mg으로의 증량이 계획된다 (문헌 [ClinicalTrials.gov 식별자 NCT03537482] 참조). BP1002는 Bcl-2 mRNA를 표적으로 하는 비하전 P-에톡시 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드이며 이는 다른 안티센스 유사체보다 부작용이 더 적을 수 있으며 4일 동안 BP1002와 함께 인큐베이션된 인간 림프종 세포주 및 SCID 마우스에 이식된 CJ 세포 (형질전환된 FL 세포)의 성장을 억제할 유망을 나타냈다 (문헌 [Ashizawa et　al., AACR Annual Meeting 2017, Cancer Res. 77(13 Suppl):Abstract No.　5091] 참조). BP1002는 시타라빈 (LDAC)과 조합하여 AML을 갖는 환자에게 또한 투여되었다 ([ClinicalTrials.gov 식별자 NCT04072458] 참조). S55746/BCL201은 마우스에서 2종의 혈액암 이종이식 모델에서 항종양 효능을 입증한 경구로 이용가능한 선택적 Bcl-2 억제제이다 (Casara et al., Oncotarget 9(28):20075-88, 2018). I상 용량-증량 연구는 50 또는 100 mg의 S55746을 함유하는 필름-코팅 정제를 1500 mg까지의 용량으로 FL, MCL, DLBCL, SLL, MZL, 및 MM을 포함한 CLL 또는 B 세포 NHL을 가진 환자에게 투여하도록 설계되었다 ([ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02920697] 참조). 베네토클락스 정제는 CLL 또는 SLL을 가진 성인 환자를 치료하고, 아자시티딘, 또는 데시타빈, 또는 저용량 시타라빈과 조합하여, 적어도 75세이거나 집중 유도 화학요법의 사용을 배제하는 동반질환을 갖는 환자에서 새로-진단된 AML을 치료하기 위해 승인되었다. CLL/SLL에 대한 투약은 5주 램프-업 일정을 따를 수 있고 AML에 대한 투약은 4일 램프-업을 따를 수 있으며, 둘 다 다른 관련 정보와 함께, 제품 삽입물에 기재되어 있다 (또한, 미국 특허 번호 8,546,399; 9,174,982; 및 9,539,251을 참조하며, 이들 특허는 그의 전문이 본원에 참조로 포함됨). 알보시딥은 AML을 가진 환자에서 시타라빈/미톡산트론 또는 시타라빈/다우노루비신과 조합하여 연구되었으며, 여기서 투여 세부 사항은 ClinicalTrials.gov에서 식별자 NCT03563560과 함께 이용가능하다 (또한, 문헌 [Yeh et al., Oncotarget 6(5):2667-2679, 2015, Morales et al., Cell Cycle 15(4):519-527, 2016], 및 [Zeidner et al., Haematologica 100(9):1172-1179, 2015] 참조). AT7519는 불응성 고형 종양을 갖는 적격 환자에게 용량 증량 형식으로 투여되었다. 임상 활성에 대한 일부 증거가 있었지만, QTc 연장의 출현은 문헌 [Mahadevan et al. (J.　Clin. Oncol. ASCO Abstract No.　3533]; 또한, MM에서 AT7519의 전임상 할성을 기재하는, 문헌 [Santo et al., Oncogene 29:2325-2336, 2010] 참조)에 의해 기재된 용량 일정에서 추가 발달을 방해한다. AZD5576은 나노몰 수준에서 유방암 및 폐암 세포주에서 아폽토시스를 유도하였으며 (문헌 [Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 27(15):3231-3237, 2017] 참조) NHL의 치료를 위해 단독으로 그리고 아칼라브루티닙과 조합하여 검사되었다 (문헌 [AACR 2017 Abstract No. 4295] 참조). BAY1251152는 진행성 혈액암을 가진 환자에서 MTD를 특성화하기 위한 I상 임상 시험의 주제였으며; 상기 작용제는 21일 주기로 매주 주입하였다 (ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02745743 참조; 또한 문헌 [Luecking et al., AACR 2017 Abstract No. 984] 참조). 보루시클립은 MCL-1을 억제하고 고위험 DLBCL을 BCL2 억제에 민감하게 만드는 임상 단계 경구 CDK9 억제제이다. 문헌 [Dey et al. (Scientific Reports 7:18007, 2017)]은 보루시클립과 베네토클락스의 조합이 고위험 DLBCL 환자의 하위집합에 유망하다는 것을 시사한다 (또한, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT03547115 참조). 풀베스트란트는 진행성 호르몬 수용체 (HR)-양성, HER2-음성 유방암, 다른 항에스트로겐 요법, 그리고 팔보시클립 (이브란스®)과 조합하여 치료한 후, 질환이 진행된 HR-양성 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성에게 투여하도록 승인되었다. 풀베스트란트는 1일, 15일 및 29일에 그리고 그 후 매달 1회 500 또는 250 mg (중등도 간 장애를 가진 환자에게 권장되는 더 낮은 용량)의 근육내 주사에 의해 투여된다 (추가 정보는 제품 삽입물을 참조하며; 또한, 미국 특허 특허 6,744,122; 7,456,160; 8,329,680; 및 8,466,139를 참조하며, 이들 특허는 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 포나티닙은 CML 또는 ALL을 가진 환자에 대한 임상 시험에서 투여되었다 (ClinicalTrials.gov 식별자 NCT0066092072, NCT012074401973, NCT02467270, NCT03709017, NCT02448095, NCT03678454, 및 NCT02398825 참조) 뿐만 아니라 고형 종양, 예컨대 담도암 및 NSCLC (NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT01935336, NCT03171389, 및 NCT03704688; 또한, 문헌 [Tan et al., Onco. Targets Ther. 12:635-645, 2019]에 대한 검토 논문 참조). 투약 레지멘에 관한 추가 정보는 제품 삽입물에서 찾을 수 있으며, 또한, 미국 특허 번호 8,114,874 참조; 9,029,533; 및 9,493,470을 참조하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 소라페닙은 신장암과 간암, AML, 및 방사성 아이오딘 내성 진행성 갑상선암 치료용으로 승인되었으며, 데스모이드형 섬유종증을 가진 환자에서 대상으로 임상 시험이 시작되었다 (ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02066181 참조). 투여량에 관한 정보는 제품 삽입물에서 찾을 수 있으며, 이는 1일 2회 2개의 400 mg 정제를 투여하도록 권장하며; 또한, 미국 특허 번호 7,235,576; 7,351,834; 7,897,623; 8,124,630; 8,618,141; 8,841,330; 8,877,933; 및 9,737,488을 참조하며, 이들 특허 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미도스타우린은 AML, MDS, 또는 전신 비만세포증을 갖는 환자에게 투여되었으며, 기존의 유도 및 강화 요법과 조합될 경우 FLT3-돌연변이된 AML 환자의 생존을 상당히 연장하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Stone et al., ASH 57th Annual Meeting, 2015 and Gallogly et al., Ther. Adv. Hematol. 8(9):245-251, 2017] 참조; 또한, 제품 삽입물, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT03512197, 및 미국 특허 번호 7,973,031; 8,222,244; 및 8,575,146을 또한 참조하며, 상기 문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 알펠리십은 폐경 후 여성 및 남성의 치료를 위해 풀베스트란트과 조합하여 지시되는 키나제 억제제로, 내분비-기반 레지멘 시에 또는 후에 진행에 이어 FDA-승인 시험에 의해 검출된 바와 같은 HR+/HER2-/PIK3CA-돌연변이, 진행성 또는 전이성 유방암이다. 권장 용량은 음식과 함께 1일 1회 300 mg (2개의 150 mg 정제)을 경구 복용하는 것이며, 이는 모든 화학요법제와 마찬가지로, 유해 반응을 관리하기 위해 단절, 감소, 또는 중단할 수 있다. 파클리탁셀은 정맥 주입 전에 적합한 비경구액으로 희석하기위한 비수성 용액으로서 공급된다. 탁솔(Taxol)®이라는 상표명으로, 이는 30 mg, 100 mg, 및 300 mg 바이알로 공급되며 방광, 유방, 식도, 나팔관 또는 난소, 폐, 피부 (흑색종) 및 전립선의 암을 포함한, 여러 가지의 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 조합 요법에 사용할 수 있다. 팔보시클립은 HR+/HER2- 진행성 유방암 또는 전이성 유방암에서 1일 125 mg의 권장 용량으로 경구로 사용하도록 승인되었다. 본 발명의 화합물과 함께 단독으로든 또는 아로마 타제 억제제 또는 풀베스트란트와 조합하여 이든 어느 것이든 사용될 수 있다. 여기에 제공되고 공개적으로 이용가능한 정보는 본 발명의 방법 및 용도도를 실시하는데 사용될 수 있다. 의심스러운 경우에, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 특정된 형태 및 단일 사용 (예를 들어, 상기에 기술된 바와 같이)을 위해 본원에 기재된 바와 같은 환자에게 현재 승인된 투여량 이하로 투여될 수 있는 임의의 1종 이상의 추가/제2 작용제를 필요로 하는 조합 요법을 포괄한다. 삼중항 조합은 화학식 (I), (Ia)의 화합물, 그의 종, 또는 그의 특정된 형태를 알펠리십 및 풀베스트란트 또는 알펠리십 및 탁산 (예를 들어, NSCLC를 치료하기 위해)과 함께 포함한다.
한 실시양태에서, 치료 방법은 육종 (예를 들어, 골육종, 횡문근육종, 또는 유잉 육종)을 앓고 있는 환자에게, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 (Ia)의 화합물 (예를 들어, 화합물 100, 101, 또는 102)) 또는 그의 특정된 형태 및 치료 유효량의 PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 (예를 들어,린파르자®로서 시판), 루카파립 (예를 들어, 루브라카®로서 시판), 탈라조파립 (예를 들어, 탈제나®로서 시판), 벨리파립 (ABT-888), 또는 니라파립 (예를 들어, 제줄라®로서 시판)을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 "용도"가 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 본 발명에 포괄되는 것은 키트 (예를 들어, 제약 팩)이다. 키트는 본원에 제시된 임의의 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물; 및 화합물 또는 조성물을 저장, 재구성, 및/또는 투여하기 위한 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기 및 제2 용기에 제공된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물과 조합하여 투여될 추가 치료제를 포함하는 제2 또는 제 3 용기를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 그 안에 함유된 활성제(들) (예를 들어, 튜브, 주사기, 바늘, 멸균 드레싱, 테이프 등)를 투여하는데 유용한 임의의 유형의 용품을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체에서 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 상기 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 동위원소상 및 표지된 유도체, 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 수화물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 특정 실시양태에서, 세포 성장을 억제하는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 특정 실시양태에서, 세포에서 아폽토시스를 유도하는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 특정 실시양태에서, 전사를 억제하는데 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물이 본 발명에 의해 제공된다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 및 하기 기재된 합성 프로토콜에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 개시된 프로토콜을 쉽게 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 공정 조건 (예를 들어, 반응 온도, 반응 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
게다가, 그리고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 보호기는 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪을 수 없도록 하기 위해 사용될 수 있다. 특정한 관능기에 대한 적절한 보호기의 선택 뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호 그룹 및 도입 및 제거 지침은 그린 등(Greene et al.) (문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991], 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌)에 개시되어 있다.
실시예 1: 벤질 (2R, 5R)-5-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (2S, 5S)-5-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
단계 1: 벤질 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00028
테트라히드로푸란 (THF; 50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 시판되는 라세미 트랜스 tert-부틸 N-(6-메틸-3-피페리딜)카르바메이트 (5 g, 23.33 mmol, 1 당량) 및 NaHCO3 (13.72 g, 163.32 mmol, 7 당량)을 함유하는 용액에, CbzCl (5.97 g, 35.00 mmol, 4.98 mL, 1.5 당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (EtOAc; 50 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피 (MPLC; SiO2, PE:EtOAc = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (9.7 g, 18.04 mmol, 77.32% 수율, 64.8% 순도)로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 (2R, 5R)-5-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (2S, 5S)-5-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00029
EtOAc (100 mL) 중 라세미 트랜스 벤질 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (9.7 g, 27.84 mmol, 1 당량)의 혼합물에, HCl/EtOAc (15 mL, 4 M)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 수집하였다. 고체를 메탄올 (MeOH; 15 mL)에 용해시키고 강산성 양이온 교환 수지 (여기서는, 앰벌리스트(AMBERLYST)® A21)를 사용하여 pH를 9로 조정한 후에 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물은 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC; 칼럼: 다이셀(Daicel)에 의해 키랄셀(CHIRALCEL)® (크로마토그래피에서 사용하기 위한 화학물질)로서 시판) ODH (250 mm x 30 mm, 5 μm); 이동상: [0.1% NH3.H2O MeOH]; B%: 28%-28%, 16 min)에 의해 분리하여 표제 화합물 1 (1.9 g, SFC: Rt = 2.264 min, 93.2% ee, 피크 1) 및 표제 화합물 2 (1.9 g, SFC: Rt = 2.593 min, 98.6% ee, 피크 2)를, 둘 다 담황색 고체로서 수득하였다. 피크 1은 구조식 3이다. 피크 2는 구조식 4이다.
실시예 2: 7-디메틸포스포릴-3-[2-[[(3S, 6S)-6-메틸-3-피페리딜]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 100)의 합성
단계 1: 벤질 (2S, 5S)-5-[[4-(7-클로로-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
N-메틸-2-피롤리돈 (NMP; 8 mL) 중 7-클로로-3-[2-클로로-5 -(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.81 g, 2.27 mmol, 1 당량), 벤질 (2S,5S)-5-아미노-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (732.20 mg, 2.95 mmol, 1.3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA 또는 DIPEA; 879.41 mg, 6.80 mmol, 1.19 mL, 3 당량)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.1 g)로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 (2S, 5S)-5-[[4-(6-시아노-7-디메틸포스포릴-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00031
벤질 (2S,5S)-5-[[4-(7-클로로-6-시아노-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 1.85 mmol, 1 당량), 메틸포스포노일메탄 (720.17 mg, 9.23 mmol, 5 당량), K3PO4 (783.45 mg, 3.69 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (41.43 mg, 184.54 μmol, 0.1 당량), xantphos (C39H32OP2; 106.78 mg, 184.54 μmol, 0.1 당량) 및 디메틸포름아미드 (DMF; 10 mL)의 혼합물을 마이크로파 밀봉 튜브에 준비하고, 이를 탈기하고, 이를 N2 (x 3)로 퍼지하였다. 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (EtOAc; 50 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (150 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (490 mg)로서 수득하였다.
단계 3: 7-디메틸포스포릴-3-[2-[[(3S, 6S)-6-메틸-3-피페리딜]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00032
EtOAc (5 mL) 중 벤질(2S,5S)-5-[[4-(6-시아노-7-디메틸포스포릴-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (440 mg, 720.64 μmol, 1 당량)의 용액에, N2 하에 Pd/C (200 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 진공 상태 하에 현탁액을 탈기하고 H2로 수회 퍼징한 다음에, 혼합물을 H2 (15psi) 하에 20℃에서 3시간 동안 교반한 후 이를 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 분취용-HPLC (고성능 액체 크로마토그래피; 중성 상태)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (142.2 mg)로서 수득하였다.
반응을 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)에 의해 정제하기 위해 50 mg 규모의 또 다른 반응과 조합시켰다. LCMS: ET6034-1492-P1C: (M+H+): 477.1 @2.572 H2O 중 (10-80% ACN (아세토니트릴) 4.5분). 1H NMR (400 MHz, DMSO (디메틸술폭시드)-d6) δ 8.74 (br d, J = 7.89 Hz, 1H), 8.65-8.44 (m, 2H), 8.17 (br d, J = 15.35 Hz, 1H), 7.84 (br t, J = 8.11 Hz, 1H), 7.67 (br t, J = 7.02 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.10 (br d, J =11.40 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.02 (d, J = 13.59 Hz, 8H), 1.64 (br d, J = 11.40 Hz, 1H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.11 (br d, J = 10.96 Hz, 1H), 0.97 (br d, J = 5.70 Hz, 3H)
실시예 3: (S)-6,6-디메틸피페리딘-3-아민의 합성
Figure pct00033
(S)-tert-부틸 (6-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.00 g, 4.67 mmol) (Tetrahedron Letters, 36:8205, 1995)를 THF (47 mL)에 용해시키고 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 염화지르코늄 (IV) (2.61 g, 11.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (에테르 중 3M , 20.25 mL, 60.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 이를 밤새 교반하였다. 용액을 30% 수성 NaOH로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 여과한 다음에, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고 이를 정제 없이 사용하였다. 오일을 디클로로메탄 (DCM; 47 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (TFA; 3.58 mL, 46.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이를 진공 하에 농축시키고 이를 DCM과 몇번 공동-증발시켜 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 4: (S)-7-(디메틸포스포릴)-3-(2-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 101)의 합성.
단계 1: 7-브로모-1H-인돌-6-카르복실산
Figure pct00034
비닐마그네슘 브로마이드의 용액 (THF 중 1.0 M (159 mL, 159 mmol))을 -78℃에서 교반하고 여기에, THF (159 mL) 중 2-브로모-3-니트로벤조산 (10.0 g, 39.8 mmol)의 용액을 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 그 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (150 mL) 상에 붓고 수성 1M HCl을 사용하여, pH 2로 산성화시켰다. 조 생성물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음에, 진공 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 DCM (100 mL)에 연화처리하고 공기의 흐름으로 밤새 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (7.58 g, 31.58 mmol, 79% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-1H-인돌-6-카르복스아미드
Figure pct00035
DMF (54.8 mL) 중 7-브로모-1H-인돌-6-카르복실산 (6.58 g, 27.4 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI; 8.89 g, 54.8 mmol)을 여기에 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 중간체를 LCMS에 의해 관찰하였다. 이어서 NH4OH (39.5 mL, 274 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 (25 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 켄칭한 다음에 2-메틸테트라히드로푸란 (MeTHF; 50 mL)으로 희석하였다. 상을 분리하고 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 (25 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (25 mL)으로 다시 세척하였다. 이어서 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정량적 수율을 가정하여 다음 단계로 이월하였다.
단계 3: 7-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00036
Et3N (트리에틸아민; 44.1 mL, 315 mmol)을 DCM (315 mL) 중 7-브로모-1H-인돌-6-카르복스아미드 (7.53 g, 31.5 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고 균질한 용액을 수득할 때까지 그 온도에서 생성된 오렌지 용액을 교반하였다. 이어서 MsCl (12.2 mL, 157 mmol)을 적가하고, 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 이를 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후에 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이를 실리카의 패드를 통해 여과함으로써 정제하여 (에틸 아세테이트로 용리) 표제 화합물을 갈색 고체 (5.80 g, 26.24 mmol, 83% 수율)로서 수득하였다.
단계 4: 7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00037
AlCl3 (1.83 g, 13.6 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (DCE; 36.2 mL) 중 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (3.66 mL, 27.2 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 현탁액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 7-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴 (2.00 g, 9.05 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 적색 용액을 완전 전환 때까지 (4시간) 80℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 MeTHF (100 mL)로 희석하고 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 2-MeTHF (100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 2개의 가능한 위치이성질체의 형성이 3:1 (원하는/원하지 않는)의 비로 관찰되었다. 잔류물을 C18 상의 역상 크로마토그래피 (물 중 MeCN (아세토니트릴), 15 내지 80% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.51 g, 3.76 mmol, 42% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.00 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 5: (S)-7-브로모-3-(2-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00038
7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (200 mg, 0.498 mmol), (S)-6,6-디메틸피페리딘-3-아민 (95.8 mg, 0.747 mmol), 및 DIPEA (174 μL, 0.996 mmol)를 NMP (4 mL)에 용해시킨 다음에 반응 혼합물을 130℃에서 오일 조에서 완전 전환 때까지 (3시간) 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, C18 칼럼 상에 직접 로딩하고, 역상 크로마토그래피 (0.1% FA를 또한 함유하는 물 중 0.1% FA (포름산)을 가진 MeCN, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체 (245 mg, 0.497 mmol, 정량적 수율)로서 수득하였다.
단계 6: (S)-7-(디메틸포스포릴)-3-(2-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00039
(S)-7-브로모-3-(2-((6,6-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (180.0 mg, 0.365 mmol), Xantphos (21.5 mg, 36.5 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (4.14 mg, 18.2 μmol), 및 K3PO4 (85.2 mg, 0.401 mmol)를 질소 하에 2.5 mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 디메틸포스핀 옥시드 (73 mg, 0.912 mmol)를 무수 DMF (1 mL)에 용해시키고, 용액을 탈기한 후에 마이크로파 바이알에서 다른 반응물과 합하였다. 이어서 반응 혼합물을 가진 밀봉된 바이알을 150℃에서 45분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, C18 칼럼 상에 직접 로딩하고, 역상 크로마토그래피 (수성 10 mM 암모늄 포르메이트 중 MeCN, pH 3.8, 15 내지 35% 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체 (76 mg, 0.155 mmol, 42% 수율)로서 수득하였다.
실시예 5: (3S)-1-벤질-5,5-디메틸-피페리딘-3-아민의 합성
단계 1: 메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00040
SOCl2 (215.62 g, 1.81 mol, 131.47 mL, 2 당량)를 MeOH (500 mL) 중 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (117 g, 906.18 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (1000 mL) 및 TEA (트리에틸아민; 150 mL)로 희석하고 형성된 고체를 여과하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (147 g, 조)로서 수득하여 어떤 추가 정제도 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: (S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00041
EtOAc (500 mL) 중 메틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실레이트 (147 g, 1.03 mol, 1 당량), DMAP (4-디메틸아미노피리딘; 15.06 g, 123.24 mmol, 0.12 당량) 및 TEA (259.80 g, 2.57 mol, 357.35 mL, 2.5 당량)의 용액에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (291.37 g, 1.34 mol, 306.71 mL, 1.3 당량)를, 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 HCl (0.5 M, 1000 mL), 포화 NaHCO3 (1000 mL), 염수 (1500 mL)로 세척하고, 이를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 이를 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득한 다음에 이를 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE; 250 mL)로부터의 제결정화에 의해 정제하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2개의 배치를 수득하였다; 배치 1: 108 g, 100% HPLC 순도; 배치 2: 53 g, 90% 1H NMR 순도)로서 수득하였다.
단계 3: (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00042
LiHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드; 1 M, 172.66 mL, 2.1 당량)를, THF (500 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (20 g, 82.22 mmol, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후에 CH3I (35.01 g, 246.65 mmol, 15.36 mL, 3 당량)를, -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1000 mL)로 희석하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고 이를 MPLC (SiO2, PE: EtOAc = 4: 1-3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 g, 25.95 mmol, 31.56% 수율, 88% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 N-[(1S)-4-히드록시-1-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트
Figure pct00043
THF (35 mL) 중 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.3 g, 15.85 mmol, 1 당량)의 용액에 NaBH4 (1.80 g, 47.55 mmol, 3 당량)를, 부분별로, 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 첨가 후, EtOH (에탄올; 8.25 g, 179.09 mmol, 10.47 mL, 11.3 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하한 다음에 포화 수성 NH4Cl (250 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (3.67 g, 조)로서 수득하고, 이를 어떤 추가 정제도 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: [(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디메틸-5-메틸술포닐옥시-펜틸] 메탄술포네이트
Figure pct00044
EtOAc (25 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S)-4-히드록시-1-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-부틸]카르바메이트 (3.67 g, 14.84 mmol, 1 당량) 및 TEA (6.01 g, 59.35 mmol, 8.26 mL, 4 당량)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.10 g, 44.52 mmol, 3.45 mL, 3 당량)를, 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음에 H2O (200 mL)에 부었다. EtOAc (50 mL x 3)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (6.06 g 조)로서 수득하고 이를 어떤 추가 정제도 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 6: Tert-부틸 N-[(3S)-1-벤질-5,5-디메틸-3-피페리딜] 카르바메이트
Figure pct00045
플라스크에 [(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디메틸-5-메틸-술포닐옥시펜틸] 메탄술포네이트 (6.06 g, 15.02 mmol, 1 당량), 페닐메탄아민 (5.15 g, 48.06 mmol, 5.24 mL, 3.2 당량) 및 디메톡시에탄 (DME; 50 mL)을 장착하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열한 다음에 이를 H2O (40 mL)에 부었다. DCM (40 mL x 3)을 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 MPLC (SiO2, PE: EtOAc=20:1-10:1)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (580 mg, 1.49 mmol, 9.91% 수율, 81.7% 순도)로서 수득하였다.
단계 7: (3S)-1-벤질-5,5-디메틸-피페리딘-3-아민
Figure pct00046
플라스크에 HCl/EtOAc (15 mL) 중 tert-부틸 N-[(3S)-1-벤질-5,5-디메틸-3-피페리딜] 카르바메이트 (300 mg, 942.05 μmol, 1 당량)를 장착하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 일부 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (5 mL)에 의해 세척하고, 수집하고 진공 상에서 건조시키고 표제 화합물을 백색 고체 (220 mg, 738.23 μmol, 78.36% 수율, 85.5% 순도, HCl)로서 수득하여 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 6: (S)-7-(디메틸포스포릴)-3-(2-((5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화합물 102)의 합성
단계 1: (S)-3-(2-((1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00047
7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (168 mg, 0.418 mmol), (S)-1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-아민 (128 mg, 0.585 mmol), 및 DIPEA (221 μL, 1.26 mmol)를 NMP (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 완전 전환 때까지 (4시간) 130℃에서 오일 조에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 포화 수성 LiCl로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (240 mg, 0.411 mmol, 정량적 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (S)-3-(2-((1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00048
(S)-3-(2-((1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로-메틸)피리미딘-4-일)-7-브로모-1H-인돌-6-카르보니트릴 (240 mg, 0.411 mmol), Xantphos (24.3 mg, 41.1 μmol), 아세트산팔라듐 (II) (4.66 mg, 20.6 μmol), 및 K3P04 (96.0 mg, 0.452 mmol)를 질소 하에 2.5 mL 마이크로파 바이알에서 합하였다. 디메틸포스핀 옥시드 (39.2 mg, 0.494 mmol)를 무수 DMF (1 mL)에 용해시키고, 용액을 탈기한 후에 마이크로파 바이알에서 다른 반응물과 합하였다. 이어서 반응 혼합물을 가진 밀봉된 바이알을 145℃에서 45분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-MeTHF로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시킨 후에 잔류물을 C18 상에서의 역상 크로마토그래피 (수성 10 mM 암모늄 포르메이트 중 MeCN pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담갈색 오일 (58.0 mg, 0.10 mmol, 24% 수율)로서 수득하였다.
단계 3: (S)-7-(디메틸포스포릴)-3-(2-((5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure pct00049
질소 분위기 하에, EtOH (12.5 mL) 중 (S)-3-(2-((1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-7-(디메틸포스포릴)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (58.0 mg, 0.10 mmol)의 교반 중인 용액에, Pd/C 10% w/w (1.1 mg, 0.01 mmol) 및 Boc2O (디-t-부틸 디카르보네이트; 65.5 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공처리하고 질소로 역충전 (x 3)한 후에 수소로 충전하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 16시간 후, 불완전한 전환을 관찰하였으며 따라서 반응 혼합물을 셀라이트(CELITE)®의 패드를 통해 여과하고 이를 감압 하에 농축시켰다. 이어서 상기에 기재된 바와 같이 잔류물로 반응을 반복하였다. 출발 물질의 거의 완전한 소비 후 (48시간), 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 참여시켰다. 따라서, 수득된 오일을 DCM (5 mL)에 재용해시키고, TFA (0.23 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 C18 상의 역상 크로마토그래피 (수성 10 mM 암모늄 포르메이트 중 MeCN pH 3.8, 0 내지 100% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11.11 mg, 0.023 mmol, 23% 수율 (두 단계에 걸쳐))로서 수득하였다.
실시예 7: CDK 키나제 활성의 억제. 캘리퍼(Caliper)/랩칩(LabChip) EZ 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 월섬)로 개발된 각각의 CDK에 대한 키나제 검정을 사용하여 비오르투스 바이오사이언시즈(Biortus Biosciences) (중국, 장쑤성, 장인)에서 CDK7, CDK9, CDK12, 및 CDK2 활성의 억제에 대해 일부 화합물을 검정하였다. 이들 검정은 하기 구성요소로 27℃에서 인큐베이션 기간 후 전체 펩티드의 분획으로서 생성된 인산화된 펩티드 기질의 양을 측정한다: 시험 화합물 (일련의 3배 연속 희석으로 10 μM 내지 0.508 nM의 다양한 농도), 활성 CDK 단백질 (표시된 시클린 포함, 각각의 CDK에 대해 하기에 열거), ATP (각각의 CDK/시클린이든 또는 2 mM ATP이든 어느 것이든에 대해 하기에 열거된 K m 농도), 및 하기 완충제 중의 기질 펩티드 (하기에 열거): 2-(N-모르폴리노)에탄술포네이트 (MES 완충제, 20 mM), pH 6.75, 0.01% (v/v) 트윈 20 세정제, 0.05 mg/mL 소 혈청 알부민 (BSA), 및 2% DMSO.
구체적으로, CDK7 억제 검정은 CDK7/시클린 H/MAT1 복합체 (6 nM) 및 "5-FAM-CDK7tide" 펩티드 기질 (2 μM, 서열 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)를 가진 합성된 형광단-표지 펩티드이며, 여기서 "5-FAM"은 5-카르복시플루오레세인임)을 상기에 열거된 완충제 조성물 중 6 mM MgCl2와 함께 사용하였으며 여기서 이들 조건 하에 CDK7/시클린 H/MAT1에 대한 겉보기 ATP K m은 50 μM이다. CDK9 억제 검정은 CDK9/시클린 T1 복합체 (8 nM) 및 "5-FAM-CDK9tide" 펩티드 기질 (2 μM, 서열: 5-FAM-GSRTPMY-NH2 (서열식별번호:2)를 가진 합성된 형광단-표지 펩티드이며, 여기서 5-FAM은 상기에 정의되어 있으며 NH2는 C-말단 아미드를 의미함)을 상기에 열거된 완충제 조성물 중 10 mM MgCl2와 함께 사용하였다. CDK12 억제 검정은 CDK12 (aa686-1082)/시클린 K 복합체 (50 nM) 및 상기에 정의된 바와 같은 "5-FAM-CDK9tide" (2 μM)를, 상기 완충제 조성물 중 2 mM MgCl2와 함께 사용하였다. CDK2 억제 검정은 CDK2/시클린 E1 복합체 (0.5 nM) 및 상기에 정의된 바와 같은 "5-FAM-CDK7tide" (2 μM)를, 상기 완충제 조성물 중 2 mM MgCl2와 함께 사용하였다.
각각의 CDK 억제 검정에 대해 27℃에서 인큐베이션 기간은 총 펩티드 농도에 비해, 각각의 검정에서 생성된 인산화된 펩티드 생성물의 분율이 비억제된 키나제에 대해 대략 20% (±5%)가 되도록 선택되었다 (CDK7의 경우 35분, CDK2의 경우 35분, CDK12의 경우 3시간, 그리고 CDK9의 경우 15분). 화합물 적정을 시험하여 펩티드 생성물 형성의 억제를 초래한 경우에, 이들 데이터는 최적의 IC50 값을 생성하는데 적합하였다. CDK7/시클린 H/MAT1을 제외한, 각각의 CDK/시클린에 대한 K m ATP에서 최적의 IC50 값을 사용하여 K i 값, 또는 키나제 활성 억제 검정으로부터의 각각의 CDK/시클린에 대한 각각의 억제제의 겉보기 친화도를, ATP 기질-경쟁 억제에 대한 쳉-프루소프 관계식 (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23)3099-3108, 1973)에 따라, 효소 농도로 인한 억제제 고갈에 대한 수정 항 (Copeland, "Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Disclover: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists," Second Edition, March, 2013; ISBN: 978-1-118-48813-3)과 함께 계산하였다:
Figure pct00050
밀접-결합 억제와 CDK7/시클린 H/MAT1 검정의 한계로 인해, 각각의 억제제에 대한 겉보기 K i 값을 계산하는 대신에, K d, 또는 직접 화합물 결합 친화도는 하기에 기재된 바와 같이 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 사용하여 측정하였다.
실시예 8: CDK7/시클린 H 표면 플라스몬 공명 (SPR) 검정 방법.
비아코어(Biacore) T200 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기기 (지이 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하여 CDK7/시클린 H 이량체에 대한 선택된 화합물의 결합 동역학 및 친화도를 측정하였다. 이량체는 10 μL/분의 유량으로 12.5 μg/mL의 농도에서 10 mM MES 완충제에서 pH 6.5에서 CM5 센서 칩에 아민-커플링되었다. 표적 단백질을 12-16초 동안 2개의 유동 세포 상에 고정시켜 200-400 응답 단위의 고정된 단백질 수준을 달성하였다.
화합물을 pH 7.5에서 150 mM NaCl, 0.05% 계면활성제 P20, 및 0.0002% DMSO와 함께 10 mM HEPES 완충제 중에서 9-단계, 2배 연속 희석으로 0.08-20 nM에서 적정하였다. 각각의 화합물 농도 주기는 70초 접촉 시간, 300초 해리 시간, 10 mM 글리신 pH 9.5로 60초 재생 시간, 및 400초 안정화 시간으로 100 μL/분에서 시행하였다. 각각의 화합물에 대해, 0 nM 화합물 대조군 및 참조 유동-세포 결합을 빼서 배경을 제거하고 데이터를 정규화하였다. 화합물 적정을 동역학 모드를 사용하여 비아코어 T200 평가 소프트웨어 (지이 헬스케어)에 의해 전체적으로 적합화하였다. CDK7/시클린 H에 대한 화합물 결합 온-속도 (k on) 및 해리 오프-속도 (k off)에 대한 최적 값을 결정하고 이들 값을 사용하여 하기 방정식을 사용하여 CDK7/시클린 H에 대한 화합물 친화도 (K d)를 계산하였다:
Figure pct00051
CDK2, CDK9, 또는 CDK12에 비하여 CDK7에 대한 화합물 선택도는 하기에 따라 SPR에 의해 측정된 CDK7에 대한 직접 화합물 결합 K d에 비한 오프-타겟 CDK에 대한 K i 값의 비에 기초하여 결정하였다:
Figure pct00052
CDK2, CDK7, CDK9, 및 CDK12에 대한 표시된 화합물 (본 발명의 3종의 화합물 및 4종의 비교물)의 억제 및 해리 상수 및 선택도는 도 1의 표에 제시되어 있다. 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 각각의 화합물은 시험된 다른 CDK에 대해서 보다 CDK7에 대해 적어도 1300배 및 최대 40,000배 더 특이적이다.
실시예 9: 세포 증식의 억제 (화합물 100 내지 102).
HCC70 세포주는 인간 TNBC로부터 유래되었으며, 본 발명의 대표적인 화합물을, 상이한 농도 (4 μM 내지 126.4 pM; 0.5 log 연속 희석)에서, 그러한 세포들의 증식을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 보다 구체적으로, CDK7 선택도에 대해 상기에서 시험된 동일한 화합물 (그의 구조는 도 1에 제시되어 있음)을 시험하였으며, 공지된 CDK 억제제 디나시클립 (또는 N-((1S,3R)-3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일) 피리미딘-2-일)아미노)시클로헥실)-5-((E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)피콜린아미드) 및 트립톨리드를 양성 대조군으로서 사용하였다. 세포는 5% CO2의 존재 하에 가습 챔버에서 37℃에서, 10% 소 태아 혈청 (FBS)이 보충된 ATCC-제형화된 RPMI-1640 배지 (ATCC 30-2001)에서 성장시켰다. 시큐언트(CyQUANT)® 직접 세포 증식 검정 (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 일리노이주 시카고)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 키트와 함께 공급된 시약을 사용하여 72시간 기간에 걸쳐 증식 검정을 수행하였다. 검정의 결과는 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00053
실시예 10: 환자-유래 이종이식 (PDX) 모델에서 종양 성장 억제.
종양 성장 억제를 CDK4/6 억제제 팔보시클립 (ST1799, n=1)에 대한 내성 또는 팔보시클립 및 풀베스트란트 (ST941, n=1) 둘 다에 대한 내성에 대해 생체내에서 선택된 에스트로겐 수용체 양성 유방암 (ER+BC) PDX 모델에서 평가하였다. 투약을 종양이 100-200 mm3일 때 시작하였다. 마우스를 화합물 101, QD (6 mg/kg, 1일 1회, 경구에 의해); 풀베스트란트, SC (2.5 mg/kg, 1주 1회 투약, 피하 주사에 의해); 팔보시클립, QD (50 mpk, 1일 1회, 경구에 의해) 또는 화합물 101 (6 mg/kg, 1일 1회, 경구에 의해) 및 풀베스트란트 (2.5 mg/kg, 1주 1회, 피하 주사에 의해)와 조합하여 어느 것이든 28일의 과정에 걸쳐 처리한 후에 21일 동안 관찰하였다. 종양 성장 억제 (TGI)는 하기 수학식을 사용하여 투약 마지막 날에 계산하였다: TGI = (Vc1-Vt1)/(Vc0-Vt0), 여기서 Vc1 및 Vt1은 종양 추출 시에 대조군 및 처리군의 평균 부피이며, 한편 Vc0 및 Vt0은 투약 시작 시 동일한 군이다.
팔보시클립-내성 ER+BC PDX (ST1799) 모델에서, 화합물 101과 풀베스트란트의 조합은 투약 중단 후 21일까지 어떤 분명한 종양 재성장 없이 상당한 TGI (89%)를 유도하여, 단일 작용제로서 투여된 경우 화합물 101 (83%), 풀베스트란트 (60%) 또는 팔보시클립 (21%)으로부터의 관찰된 효과를 구별하였다. 게다가, 화합물 101과 풀베스트란트의 조합은 팔보시클립과 풀베스트란트의 표준 치료 (SOC) 조합 (75%)보다 우월하였다. 팔보시클립 및 풀베스트란트 이중-내성 ER + BC PDX 모델 (ST941)에서, 단일 작용제로서 투여된 화합물 101은 33% TGI를 초래하였고, 단일 작용제로서 풀베스트란트 및 팔보시클립 또는 조합된 풀베스트란트와 팔보시클립은 어떤 활성도 없었다. 대조적으로, 화합물 101과 풀베스트란트의 조합은 상당한 TGI (68%; 단일 작용제로서 풀베스트란트에 비해 p <0.0001)를 나타냈으며, 이는 풀베스트란트에 대한 재감작을 시사한다.
도 2는 팔보시클립 내성 HR+BC PDX 모델 ST1799로부터의 TGI 결과를 도시하고, 도 3은 팔보시클립 및 풀베스트란트 내성 HR+BC PDX 모델 ST941의 TGI 결과를 도시한다. 또한 4개의 추가 PDX 모델; BR5010 (TNBC 모델링), LU5178 (소세포 폐암 (SCLC) 모델링), OV15398 (고도 장액성 난소암 (HGSOC) 모델링), 및 ST390 (췌관 선암종 (PDAC) 모델링)에서 TGI를 관찰하였다. TNBC 모델에서, 화합물 101을 종양-보유 NOD/SCID 마우스에게 21일 동안 10 mg/kg QD 또는 5 mg/kg BID로 경구 투여하였다. SCLC 및 HGSOC 모델에서, 화합물 101을 종양-보유 NOD/SCID 마우스에게 21일 동안 3 mg/kg BID로 경구 투여하였다. PDAC 모델에서, 화합물 101을 종양-보유 NOD/SCID 마우스에게 6 mg/kg QD로 경구 투여하였다. TNBC, SCLC, 및 HGSOC 모델에서, 종양 부피를 처리 기간 동안 그리고 처리 중단 후 추가 21일 동안 측정하였다. 처리 종료 시 (21일)에 관찰된 %TGI는 하기와 같이 계산하였다: 1- [(평균 TV 화합물 101 @ EOT - 평균 TV 화합물 101 @ 0일차)/(평균 TV Veh @ EOT - 평균 TV Veh @ 0일차)] x 100. % 퇴행은 하기와 같이 계산하였다: (평균 TV 화합물 101 @ EOT)/(평균 TV 화합물 101 @ 0일차) x 100. 동일한 계산을 연구 종료 (42일차)에 사용하였다. 결과는 도 4에 제시되어 있다. 이들 결과는 여러 가지의 종양 유형에서 내약성이 우수한 용량에서, 퇴행을 포함한, 심층 및 지속 반응 TGI를 나타낸다. 이종이식 조직에서 용량-의존적 전사 반응은 투약 4시간 내에 관찰되었고 24시간 동안 지속되었다. TNBC PDX 모델에서 동일한 총 용량이 QD이든 BID이든 어느 것이든 투여되었을 때 유사한 TGI가 관찰되었으며, 이는 효과가 AUC 또는 Cmin 구동임을 시사한다. 게다가, SCLC (LU5178 PDX 모델에서)에서 관찰된 TGI는 공유 CDK7 억제제를 사용한 이전 연구에서는 관찰되지 않았었다 (데이터는 제시되지 않음). PDAC의 모델과 관련하여, 화합물 101이 MTD보다 훨씬 낮은 용량으로 조사된 시간 (~28일)에 걸쳐 100% TGI를 유도함을 밝혀냈다: 21일차에, 종양 부피는 비히클-처리된 마우스에서 ~1,250 mm3였으나 화합물 1-처리된 마우스 (6 mg/kg QD, PO)에서 단지 약 250 mm3였다. 화합물 101은 시험된 PDAC PDX 종양에서 MTD 이하 용량으로 100% TGI를 달성할 수 있었지만, 공유 CDK7 억제제는 MTD에서 약간의 TGI만 달성하였다 (40 mg/kg BIW, IV 투여에 의해, 분명한 체중 감소 (8.4%) 및 주사 부위에서의 괴사; 데이터는 제시되지 않음).
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식할 것이거나 확인가능할 것이다. 본원에 상세히 기재된 실시예는 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 기재된 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 11. 다양한 제2 작용제와 조합된 화합물 101의 시험관내 연구
여기에 기재된 연구에서, HR+ 유방암으로부터의 암 세포주 (T47D; PIK3CA p.H1047R, MCF7; PIK3CA p.E545K 주), SCLC로부터의 세포주, (NCI-H1048) 및 CRC로부터의 암 세포주 (RKO; BRAF p.V600E, SW480; KRAS p.G12V 주)는 제조업체 권장 사항에 기초하여 선호하는 그의 배지에서 70% 전면생장으로 성장시켰다. SCLC 세포주 (NCI-H1048)에서, 화합물 101을 SOC 화학요법제 겜시타빈 (DNA 합성 억제제) 및 카르보플라틴 (DNA 손상제)과 조합하여 시험하였다. CRC 세포주 (RKO; BRAF p.V600E)에서, 화합물 101을 SOC 화학요법제 옥살리플라틴 (DNA 손상제)과 조합하여 시험하였다. 게다가, CRC에서, 화합물 101을 MAPK 경로 변경을 보유하는 2개의 CRC 세포주에서 선택적 MAPK 경로 억제제 트라메티닙과 조합하여 시험하였다; RKO (BRAF p.V600E 돌연변이체) 및 SW480 (KRAS p.G12V 돌연변이체). 화합물 101을 HR+ MCF-7 세포에서 SOC 작용제 카페시타빈 (항대사산물)과 조합하여 시험하였다. PIK3CA 키나제에서 활성화 돌연변이를 갖는 HR + 세포주 MCF7 및 T47D에서, 화합물 101을 PIK3CA 선택적 억제제 알펠리십과 조합하여 시험하였다.
검정 당일에, 카운테스(Countess) II FL (라이프 테크놀로지즈)을 사용하여 세포를 들어 올리고 계수하였다. 자동 디스펜서 (여기서는, 멀티드롭(Multidrop)™ 콤비 리에이전트 디스펜서(Combi Reagent Dispenser))를 사용하여 20,000-50,000개 세포/ml를 함유하는 50 μL의 선호 세포 배지를 흑색 384-웰 눈크(Nunc) 플레이트 (써모(Thermo))에 분배하고 화합물 첨가 전에 밤새 부착되도록 하였다. 화합물 어레이를 HP D300e 디지털 디스펜서 (HP)와 함께 시너지 플레이트 포맷(Synergy Plate Format)을 사용하여 384 웰 검정 플레이트에 배포하였다. 화합물 101 및 기타 테스트(TEST) 작용제를 DMSO에 용해시켜 보다 정확한 분주를 가능하게 한 스톡 용액을 제조하였다. 그러나, 용해도 및 반응성으로 인해, 디지털 프린터로 분주할 수 있도록 0.03% 트윈-20을 첨가하여 백금제를 물에 용해시켰다. 화합물을 사중으로 384-웰 플레이트의 각각의 사분면에 플레이팅하였다. 각각의 사분면은 SY-1365와 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴 (테스트/시험 작용제)의 조합물 뿐만 아니라 단일 작용제 칼럼을 가진 시험 웰, 및 비이클 웰을 함유하였다.
화합물 101을 왼쪽에서 오른쪽으로 가로 질러 고농도에서 저농도 (8개 칼럼)로 플레이팅하고, 다양한 농도의 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴 (테스트)을 상단에서 하단으로 (7개의 열) 상승작용 효과 웰에 플레이팅하였다. 단일 작용제의 활성에 기초하여 활성의 전체 이소볼로그램을 포함하도록 농도를 선택하였다. 단일 작용제를 방금 DMSO/비히클 처리된 웰의 세 번째 별도의 칼럼과 함께, 2개의 칼럼에 용량으로 플레이팅하였다. 각각의 세포주에 대한 별도의 플레이트를 시딩하여 "시간 제로"/"일 제로" 수의 세포를 결정하여 분화적 세포증식억제 대 세포독성 효과를 분석할 수 있게 하였다. 화합물을 첨가한 날, 시간 제로 플레이트의 생존력을 결정하여 세포 사멸 효과로부터 성장 억제를 확인하였다.
화합물을 첨가한 후, 세포 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 제조업체 프로토콜에 따라 셀티터-글로(CellTiter-Glo)® 2.0 (프로메가)을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 데이터는 초우-탈라레이(Chou-Talalay)에 의해 제시된 중앙값 효과 원리를 이용하여 캘큐신(CalcuSyn)에서 분석하고 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 가시화하였다. 평가된 주요 파라미터는 조합 지수와 용량 감소 지수였다.
본 발명자들은 화합물 101과 SOC 화학요법의 조합 (SCLC에서의 겜시타빈 또는 카르보플라틴, CRC에서의 옥살리플라틴, 또는 HR+ 유방암에서 카페시타빈)이 상승작용 효과를 나타냈으며 상기 작용제 단독 어느 것보다 우월하다는 것을 밝혀냈다. BRAF p.V600E 돌연변이체 흑색종 및 NSCLC의 치료를 위해 승인된 선택적 MAPK 경로 억제제인 표적화제 트라메티닙과 화합물 101의 조합은, MAPK 경로 내에 상이한 돌연변이를 보유한, BRAF p.V600E 돌연변이체 CRC에서 뿐만 아니라 KRAS p.G12V 돌연변이체 CRC에서도 상당한 상승작용 효과를 나타냈다. PIK3CA 돌연변이체 HR+ BC의 치료를 위해 승인된 선택적 PIK3CA 억제제인 표적화제 알펠리십과 화합물 101의 조합은, PIK3CA의 가장 통상의 2종의 활성화 돌연변이를 나타내는 두 HR+ 세포주 (p.E545K 및 p.H1047R) 모두에서 상당한 상승작용 효과를 나타냈다. 모든 상승작용 효과는 초우-탈라레이에 의해 제시된 중앙값 효과 원리를 이용하여 캘큐신에서 분석하고 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 가시화하였다. 조합 효과는 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴의 첨가에 따른 화합물 101의 IC50의 이동 또는 더 적은 양의 어느 것이든 단일 작용제로 증가된 항증식 효과에 의해 반영된다. 이것은 도 5의 이소볼로그램에서 가시화되었으며, 여기서 사선 아래의 점은 상승작용 효과를 반영한다.
실시예 12. TNBC, HGSOC, 및 SCLC PDX 모델에서 화합물 101에 대한 심층 및 지속적인 반응
SCLC (n=5; LU5180, LU5178, LU5192, LU5173, LU5210), TNBC (n=4; BR5010, BR1458, BR5399, BR10014) 및 HGSOC (n=3; OV15398, OV5392, OV15631)를 나타내는 PDX를 사용하여 다양한 종양 적응증에서 12개의 상이한 PDX 모델 (크라운 바이오사이언시즈(Crown Biosciences))에서 TGI를 평가하였다. 투약을 종양이 150-300 mm3일 때 시작하였다. 마우스를 21일의 과정에 걸쳐 화합물 101, QD (6 또는 10 mg/kg 1일 1회, 경구에 의해)이든 BID (3 또는 5mg/kg 1일 2회, 경구에 의해)이든 어느 것이든으로 처리한 후에 21일 동안 관찰하였다. 종양 성장 억제 (TGI)는 하기 수학식을 사용하여 투약 마지막 날에 계산하였다: TGI = (Vc1-Vt1)/(Vc0-Vt0), 여기서 Vc1 및 Vt1은 종양 추출 시에 대조군 및 처리군의 평균 부피이며, 한편 Vc0 및 Vt0은 투약 시작 시 동일한 군이다.
전체 엑솜 시퀀싱 (WES)을 수행하기 위해, 제조업체 프로토콜을 통해 디엔이지(DNeasy)® 혈액 및 조직 키트를 사용하여 계대 매칭된 종양으로부터 DNA를 분리하고 이를 에질런트(Agilent)의 슈어실렉트(SureSelect)XT 휴먼 올 엑손(Human All Exon) V6 키트를 사용하여 WES용 욱시 앱텍(Wuxi Aptec)으로 보냈다. 샘플을 ~300x의 깊이로 시퀀싱하였다. 스큐어(Skewer) (v0.2.1)를 통해 어댑터 시퀀스를 제거하기 위해 판독물을 트리밍하였다. 이어서 판독물을 매핑하고 센티에온(Sentieon) 툴: BWA, DeDup, 리얼라이너(Realigner), 및 QualCal (v201808.03)을 사용하여 추가 프로세싱하였다. 변이체는 센티에온의 햅플로타이퍼(Haplotyper) 툴을 사용하여 칭해졌으며, 초기 주석은 앙상블(Ensembl)의 변이체 효과 예측자(Variant Effect Predictor) (VEP, 릴리스(release)_96.2)를 사용하여 수행하였다. FATHMM-MLK를 또한 사용하여 변이체 효과에 주석을 달았다. 하기 자격을 충족하는 변이체를 샘플 특성화에 포함시켰다: (1) 변이체가 단백질-코딩 유전자에 위치된다; (2) 변이체가 단백질 서열에 영향을 미치거나 프레임이동을 초래한다; (3) 미스센스 돌연변이는 SIFT, 폴리펜(PolyPhen), 또는 FATHMM-MLK (≥0.75)에 의해 손상으로서 분류된다; (4) 변이체 대립유전자 빈도는 ≥10%이다. 캡처 영역 간의 카피-수 (CN) 변이는 CNVkit (v0.9.1)을 사용하여 칭해졌으며, 개별 유전자에 대한 CN은 그의 캡처 영역에 걸쳐 평균 CN을 사용함으로써 계산되었다. 모델 LU5210의 경우 돌연변이/CNV 데이터는 PDX 판매업체 (크라운 바이오사이언시즈 인크.)에 의해 제공된 WES 데이터로부터 사용가능하게 되었다.
이들 용량에서, 화합물 101은 모든 모델에서 21일의 투약 기간의 종료 시에 적어도 50% TGI를 유도하였다. 서브세트의 모델 (58%, 7/12)에서, 화합물 101 반응은 심층 (>95% TGI 또는 퇴행)이었고 지속되었으며, 치료 중단 후 21일 동안 종양 재성장의 어떤 증거도 없었다 (도 6 참조). 화합물 101은 내약성이 양호하였으며, 시험된 모든 1일 1회 용량에서 어떤 분명한 체중 감소도 없었는데, 이는 MTD가 종양-보유 마우스에서 1일 1회 10 mg/kg 초과임을 나타낸다. 시험된 각각의 적응증에서 심층 및 지속 반응이 관찰되었다.
SEQUENCE LISTING <110> SYROS PHARMACEUTICALS, INC. <120> INHIBITORS OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 7 (CDK7) <130> SYR-037WO <140> PCT/US2019/059542 <141> 2019-11-01 <150> 62/927,469 <151> 2019-10-29 <150> 62/915,983 <151> 2019-10-16 <150> 62/877,189 <151> 2019-07-22 <150> 62/754,398 <151> 2018-11-01 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Ser Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Ser Tyr Ser 1 5 10 15 Pro Thr Ser Pro Ser Lys Lys Lys Lys 20 25 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Gly Ser Arg Thr Pro Met Tyr 1 5

Claims (32)

  1. 구조 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태:
    Figure pct00054
    (I)
    여기서
    R1은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 5-메틸피페리딘-3-일, 5,5-디메틸피페리딘-3-일, 6-메틸피페리딘-3-일, 또는 6,6-디메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 임의로 대체되고;
    R4는 -CF3 또는 클로로이다.
  2. 제1항에 있어서, (i) R1이 메틸이고 R2가 메틸이거나 또는 (ii) R1이 메틸이고 R2가 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 -CF3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 클로로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 5-메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 임의로 대체되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 5,5-디메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 임의로 대체되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 6-메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 임의로 대체되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 6,6-디메틸피페리딘-3-일이며, 여기서 R3에서의 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 임의로 대체되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  9. 제1항에 있어서, 구조 화학식 (Ia)를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태:
    Figure pct00055
    (Ia)
    여기서 R3은 하기이다:
    Figure pct00056
    .
  10. 제9항에 있어서, (i) R1이 메틸이고 R2가 메틸이거나 또는 (ii) R1이 메틸이고 R2가 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R4가 -CF3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, R4가 클로로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00057
    이거나, 또는 상기 화합물들 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 또는 동위원소 형태인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00058
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서의 1개 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3에서의 수소 원자 중 어느 것도 중수소로 대체되지 않는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용매화물.
  18. 제17항에 있어서, 용매화물이 수화물인 용매화물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제17항 또는 제18항의 용매화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는 것인 제약 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 조성물이 단위 투여 형태로 제형화되는 것인 제약 조성물.
  22. 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서의 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도로서, 여기서 질환은 증식성 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 감염성 질환인 제약 조성물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 질환이 증식성 질환인 제약 조성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 증식성 질환이 암, 양성 신생물, 또는 병적 혈관신생인 제약 조성물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 암이 혈액암인 제약 조성물의 용도.
  26. 제24항에 있어서, 암이 고형 종양의 존재를 특징으로 하는 것인 제약 조성물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 암이 유방암, GI 관 암, 임의로 결장직장암, 폐암, 임의로 소세포 또는 비소세포 폐암, 췌장암, 전립선암, 또는 유잉 육종인 제약 조성물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 유방암이 호르몬 수용체-양성 (HR+) 유방암, 임의로 에스트로겐 수용체-양성 (ER+) 또는 프로게스테론 수용체-양성 (PR+) 유방암, 호르몬 수용체-음성 암, 삼중 음성 유방암 (TNBC; ER-/PR-/HER2-), 또는 삼중-양성 유방암인 제약 조성물의 용도.
  29. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제약 조성물, 사용 설명서, 및, 임의로, 항증식제, 항암제, 면역억제제, 및 통증-완화제로부터 선택된 제2 작용제를 포함하는 키트.
  30. CDK7의 상승된 발현 또는 활성; 고도 암; 스테로이드 수용체가 과발현되는 세포 표현형; 삼중-음성 유방암; 및 이전에 투여된 화학요법제에 대한 내성 중 하나 이상을 갖는 것으로 결정된 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서의 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 제약 조성물의 용도로서, 여기서 질환은 증식성 질환, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 감염성 질환인 제약 조성물의 용도.
  31. 제30항에 있어서, 이전에 투여된 화학요법제가 CDK 억제제, 바람직하게는 CDK4/6 억제제, 또는 스테로이드 수용체 분해제인 용도.
  32. 제31항에 있어서, CDK 억제제가 팔보시클립이고, 스테로이드 수용체 분해제가 풀베스트란트인 용도.
KR1020217016508A 2018-11-01 2019-11-01 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제 Ceased KR20210118812A (ko)

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