[go: up one dir, main page]

CN116670123A - 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116670123A
CN116670123A CN202180085584.5A CN202180085584A CN116670123A CN 116670123 A CN116670123 A CN 116670123A CN 202180085584 A CN202180085584 A CN 202180085584A CN 116670123 A CN116670123 A CN 116670123A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
foregoing
substituted
alkyl
solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180085584.5A
Other languages
English (en)
Inventor
谷晓辉
白海云
奥利维尔·雷米·巴尔博
杰瑞米·贝斯纳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aizhiyao Artificial Intelligence Co ltd
Pailong Biotechnology Co ltd Hong Kong
Original Assignee
Aizhiyao Artificial Intelligence Co ltd
Pailong Biotechnology Co ltd Hong Kong
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aizhiyao Artificial Intelligence Co ltd, Pailong Biotechnology Co ltd Hong Kong filed Critical Aizhiyao Artificial Intelligence Co ltd
Publication of CN116670123A publication Critical patent/CN116670123A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

一种芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用。具体公开了一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物。该芳香杂环类化合物结构新颖，具有较好的CDK7抑制活性，选择性较好。

Description

芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
本申请要求申请日为2020年12月24日的中国专利申请2020115524787的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及芳香杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起着关键的调节作用。CDK7在哺乳动物CDK中独一无二，具有整合激酶活性，调节细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在并且被认为起CDK1/2激活激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中的保守残基的磷酸化是完全催化性CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般转录因子复合物的激酶核心，并且负责磷酸化RNAP II的C-末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。CDK7的两个功能(即CAK和CTD磷酸化)一起支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。
RNAP IICTD磷酸化的破坏已被证明优先影响半衰期短的蛋白质，包括抗凋亡BCL-2家族的蛋白质。癌细胞已证明了通过上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号传导的能力。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。
CDK家族成员激酶结构域的高序列和结构相似性阻碍了CDK7选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。这种CKD7抑制剂有望作为治疗CLL和其他癌症的治疗剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有CDK7抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种芳香杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体或药学 上可接受的盐)的晶型或溶剂合物：
R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
R 5为H或卤素；
X为N；
R 2为 “杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、 或-P(＝O)R 2-10R 2-11；
Z 1为N或CH；Z 2为O或S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，m为1、2或3；n 11为1或2；
各R 2-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
n 5、n 6、n 7和n 8独立地为0、1、2或3，且n 5和n 7不同时为0，n 6和n 8不同时为0，R 2-6和R 2-7独立地为NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10独立地为0、1或2；
各R 2-8独立地为C 1-C 6烷基；
各R 2-9独立地为OH、CN、C 1-C 6烷基、被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基或“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
R 2-10和R 2-11独立地为C 1-C 6烷基；
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
当R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基或乙基，再例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2为 时， 为
在本发明某一方案中，当各R 2-5独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2-6和R 2-7独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2为 时， 为 例如
在本发明某一方案中，当R 2为“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或“被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基””时，所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基”，例如四氢呋喃基或四氢吡喃基，再例如
在本发明某一方案中，当各R 2-8独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2为被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为 1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，例如被1个或2个R 2-9取代的氮杂环丁烷基、被1个或2个R 2-9取代的吡咯烷基、被1个或2个R 2-9取代的哌啶基或“被1个或2个R 2-9取代的哌嗪基”，再例如
在本发明某一方案中，当各R 2-9独立地为C 1-C 6烷基或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当各R 2-9独立地为“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子选自O，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，例如氧杂环丁烷基，再例如
在本发明某一方案中，R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
R 5为H或卤素；
X为N；
R 2为 “杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个 或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
Z 1为N或CH；Z 2为O或S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，m为1、2或3；n 11为1或2；
各R 2-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
n 5、n 6、n 7和n 8独立地为0、1、2或3，且n 5和n 7不同时为0，n 6和n 8不同时为0，R 2-6和R 2-7独立地为NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10独立地为0、1或2；
各R 2-8独立地为C 1-C 6烷基；
各R 2-9独立地为OH、CN、C 1-C 6烷基、被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基或“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
R 3为
在本发明某一方案中，R 1为CF 3。
在本发明某一方案中，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构。
在本发明某一方案中， 中，Z 1为N，Z 2为S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H或C 1-C 6烷基；或者，Z 1为N，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-CH 2-结构；或者，Z 1为CH，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均为H。
在本发明某一方案中， 中，Z 1为N，Z 2为S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2- 3和R 2-4独立地为H，n 11为0；或者，Z 1为N，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-CH 2-结构，n 11为0或1；或者，Z 1为CH，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均为H，n 11为0。
在本发明某一方案中，n 5为1或2，n 7为1、2或3，n 6为0、1或2，n 8为0、1、2或3。
在本发明某一方案中，n 9为0；n 10为0、1或2。
在本发明某一方案中，R 2为-P(＝O)Me 2、 较佳地，R 2为-P(＝O)Me 2、
在本发明某一方案中，R 3为、
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
在本发明某一方案中，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为6.763min的化合物，其为 中的一个立体异构体：色谱柱:Cellulose 2(150mm*4.6mm)，5um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，保持5％的B相2.5分钟，流速：2.5毫升/分钟；
在下述条件下保留时间为7.118min的化合物，其为 中的一个立体异构体：色谱柱:Cellulose 2(150mm*4.6mm)，5um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，保持5％的B相2.5分钟，流速：2.5毫升/分钟
在下述条件下保留时间为3.598min的化合物，其为 中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相0.5分钟，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.8毫升/分钟；
在下述条件下保留时间为4.426min的化合物，其为 中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相0.5分钟，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.8毫升/分钟。
以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定，得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。
可以通过应用本领域已知的合成方法和下文阐述的方案中概述的合成方法来制备本发明的化合物。
通用合成方法1：
如通用合成方法1所示，式(I-1)所示的化合物与合适的卤化试剂(如但不限于单质碘)反应，得到卤代产物I-2，该产物I-2选择合适的保护基(如但不限于苯璜酰基)保护结构中的NH官能团，可以在低温(例如，0℃)下用苯璜酰基保护具有化学式(I-2)的化合物得到化合物I-3。随后在合适的催化剂下，通过一锅法stile偶联与化合物I-8反应生成化合物I-5，或者将化合物I-3在合适的反应条件下将卤代先转化为相应的硼酸酯(或硼酸)化合物I-4，化合物I-4在合适的催化剂下通过suzuki偶联与化合物I-8反应得到化合物I-5；化合物I-5在合适的氯化试剂(如但不限于SOCl 2)条件下加热，得到氯代中间体I-6,或者通过合适的氧化剂(如但不限于m-CPBA)氧化硫甲醚为砜I-10(亚砜I-9或“砜I-10与亚砜I-9二者的混合物”)。氯代中间体I-6(I-10，或I-9/I-10的混合物)在合适的碱性条件下(如但不限于DIEA)加热与式R 3NH 2反应得到式(I-7)的化合物，该式(I-7)的化合物在合适的碱性(如但不限于NaOH)条件下加热，脱保护得到式(I)的最终产物。若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物I在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
通用合成方法2：如式I所示的化合物中，当X为N时，我们创造性的合成了新型关键中间体化合物II-6，通过该中间体II-6能方便的合成本发明最终化合物II(对应X为N的化合物I)。
如通用合成方法2所示，式(II-1)所示的化合物与合适的卤化试剂(如但不限于单质碘)反应，得到卤代产物II-2，该产物II-2选择合适的保护基(如但不限于苯璜酰基)保护结构中的NH官能团，例如可以在低温(例如，0℃)与苯璜酰氯反应下用苯璜酰基保护得到化合物II-3。随后在合适的催化剂下，通过一锅法stille偶联与化合物II-6反应生成化合物II-5，或者将化合物II-3在合适的反应条件下先将卤代转化为相应的硼酸酯(或硼酸)化合物II-4，化合物II-4在合适的催化剂下通过suzuki偶联与化合物II-6反应得到化合物II-5；化合物II-5在合适的氧化条件下(如但不限于m-CPBA)得到氮氧化合物II-6，氮氧化合物II-6与合适的活化试剂(如但不限于硫酸二甲酯)在加热条件下生成活性的吡啶氮氧甲醚，该活性中间体在合适的碱存在下(如但不限于DIEA)与胺基化合物R 2H反应得到如式(II)所示的化合物，若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物II在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
化合物II-5在合适的卤化条件下在合适的氯化试剂或溴化试剂(如但不限于氯甲酸甲酯)条件下加热，得到氯代中间体II-7或相应的溴代中间体。氯代中间体II-7在合适的催化条件下，通过合适的偶联条件(如但不限于Suzuki偶联或Buchwald偶联)与相应的硼酯/硼酸或胺基化合物R 2H反应得到式(II)的化合物，若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物II在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
通用合成方法3：如式I所示的化合物中，当X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2时，我们创造性的合成了新型关键中间体化合物III-4，通过该中间体III-4，经过简单的取代反应，能方便的合成本发明的最终化合物III((对应X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2的化合物I)。
如通用合成方法3所示，式(III-1)所示的化合物(如但不限于溴代化合物)，在合适的催化剂下，与合适的试剂(如但不限于二甲基氧化膦)通过偶联反应得到产物III-2，该产物III-2在合适的酸性试剂存在条件下(如但不限于三氟乙酸或三氯化铝)，选择合适的溶剂(如但不限于1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇或二氯甲烷)，在合适的温度下(如但不限于60℃或0℃)下与化合物(III-3)反应得到化合物III-4。氯代中间体III-4在合适的碱 性条件下(如但不限于DIEA)加热与式R 3NH 2反应得到式(III)的化合物。若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物I在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，以及药用辅料。
本发明还提供了上述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、或上述药物组合物在制备药物中的应用。较佳地，所述的药物用于预防和/或治疗增殖性疾病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、或上述药物组合物。
较佳地，所述增殖性疾病为癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肝癌、小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、结肠癌、食道癌、骨癌、神经母细胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病。
本发明的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。
本发明所述化合物、其药学上可接受的盐、它们的溶剂合物或药物组合物的有效量 可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的 是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
带“*”碳原子表示为手性碳原子，为S构型或R构型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸或有机酸。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如R a-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R a-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R a-1取代，该位置R a-1的定义与其余位置R a-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的稠环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-8个碳原子的环可以表示为C 3-C 8环烷基。在一些实施例中，C 3～C 6的环烷基包括环丙基(C 3)、环丁基(C 4)、环戊基(C 5)、双环[1.1.1]戊烷及环己基(C 6)。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的环状基团，包括单环、多环或桥环的情况，当为多环时，可为并环连接或螺环连接的稠环体系或螺环体系。优选含有1-4个独立选自N、O和S的环杂原子的4-12元饱和的环状基团。示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1-4个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种芳香杂环类化合物，该芳香杂环类化合物结构新颖，具有较好的CDK7抑制活性，选择性较好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
中间体A的制备：(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物
步骤1：(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
化合物2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2.00g，9.22mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入三乙胺(1400uL，10.07mmol)，氮气保护，在0℃下滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(2M，10mL，20.00mmol)。滴加完毕后，在25℃下反应1小时。化合物3-胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2mL，10.49mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入到上述反应体系中，加毕后在25℃下继续反应16小时。薄层层析板监测(硅胶，1/3体积比的乙酸乙酯/石油醚)显示主点生成(Rf＝0.38，目标化合物)，同时产生较小的新点(Rf＝0.44，异构体)并有部分原料2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(Rf＝0.66)剩余。反应液浓缩，所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-11.5％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得白色固体化合物(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85％纯度，900mg，2.36mmol，收率26％)。LCMS(ESI):[M-56+H] +＝325.2；
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm 8.52-8.25(m,1H),5.58(br s,1H),3.96(m,1H),3.58(m,1H),3.31(m,3H),1.83(m,1H),1.61(m,3H),1.35(br d,J＝12.3Hz,9H).
步骤2：1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100.00g，507.54mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，0℃下加入叔丁醇钠(58.50g，609.04mmol)，接着加入苯磺酰氯(78mL，609.04mmol)，反 应混合物在30℃搅拌1小时。倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)。有机相合并，硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170.00g)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝337.2；
步骤3：1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
化合物1-(苯磺酰基)-3-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170.00g，504.15mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(192.00g，756.23mmol)和醋酸钾(98.95g，1.01mol)分散于1,4-二氧六环(1700mL)，氮气保护，室温下加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(39.23g，50.42mmol)。反应加热到100℃搅拌16小时。浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0～10％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得白色固体化合物1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(100.00g，260.23mmol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝385.2.
步骤4：(S)-3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向化合物1-(苯磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(46.00g，120.80mmol)，(3S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.20g，109.82mmol)和碳酸铯(71.56g，219.63mmol)的1,4-二氧六环(1400mL)和水(280mL)的溶液中，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(12.69g，10.98mmol)，反应体系加热到100℃反应16小时。反应冷到室温，加入氢氧化钠水溶液(5M，66mL，330.00mmol)，反应加热到70℃搅拌4小时。冷至室温后，用稀HCl(1M)调节pH至3，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得(S)-3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.00g，34.60mmol，收率32％)，黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝463.3.
步骤5：(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(中间体A)
化合物(S)-3-((4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.00g，25.95mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，0℃加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，6.32g，31.14mmol)，反应液在30℃搅拌16小时。反应液浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得粗产品，经再次快速柱色谱纯化(C18，0-37％梯度的乙腈/水)，得白色固体纯品(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(90％纯度，5.00g，9.41mmol，收率36％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝479.3.
中间体B的制备：(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯
步骤1：(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯(中间体B)
化合物(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(1.00g，1.88mmol)溶于四氢呋喃(12mL)，氮气保护，0℃下加入六甲基二硅胺烷(439μL，2.07mmol)和氯甲酸甲酯(948μL，12.28mmol)。反应混合物在30℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取(15mL*3)。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的四氢呋喃/石油醚)得到白色固体化合物(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-氯-1-羧酸甲酯(600mg，0.92mmol，收率48％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝555.2；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.71-8.56(m,1H),8.51-8.32(m,1H),8.25(br s,1H),7.45-7.30(m,1H),5.70-5.53(m,1H),4.17(s,4H),3.84-3.70(m,1H),3.45(br s,3H),2.00(br s,1H),1.78(br s,1H),1.55-1.32(m,11H).
中间体C的制备：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物
化合物1H-吡咯[2,3-b]吡啶(35.00g，296.61mmol)溶于THF(1.20L)中，加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，90.00g，443.31mmol)，然后在20℃下搅拌16小时，体系呈黄色悬浊状。将反应底物浓缩旋去一半溶剂，将固体滤出，用四氢呋喃(50mL)洗涤，固体在真空下干燥得粗产品(50％纯度，35.00g)，白色固体。粗品不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+H] +＝135.1.
步骤2：(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(50％纯度，55.00g，205.07mmol)溶于乙腈(535mL)，加入硫酸二甲酯(21mL,225.51mmol)。混合物加热到60℃搅拌16小时。冷却到0℃加入(3S)-3-甲基吗啡啉(103.68g，1.03mol)。加热到60℃搅拌20小时。冷却，浓缩，残余物经二氯甲烷(200mL)和10％的碳酸钠水溶液(200mL)分液萃取。水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取。有机相合并用无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)得黄色固体(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吗啡啉(8.64g，39.76mmol，收率19％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝218.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(q,J＝6.5Hz,1H),4.00(dd,J＝3.1,11.2Hz,1H),3.84-3.71(m,3H),3.65(dt,J＝3.0,11.4Hz,1H),3.22(dt,J＝3.8,12.3Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)
步骤3：(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉
化合物(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吗啡啉(8.34g，38.39mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)，加入氢氧化钾(5.37g，95.96mmol)，0℃下加入碘(9.75g，38.39mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液，反应混合物在25℃搅拌1小时。浓缩，残余物加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相合并后用硫酸镁干燥。过滤，浓缩得粗品化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉(14.70g)。LCMS(ESI):[M+H] +＝344.0.
步骤4：(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉
化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉(14.70g，34.27mmol) 溶于四氢呋喃(150mL)，0℃下加入叔丁醇钠(4.94g，51.40mmol)，0℃搅拌30分钟。加入苯磺酰氯(6.6mL，51.40mmol)，反应混合物在20℃搅拌2小时。浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-40％梯度的四氢呋喃/石油醚)得黄色固体化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉(4.60g，9.52mmol，收率28％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝484.0.
步骤5：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉(500mg，1.03mmol)和4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(512mg，1.35mmol)溶于二甲苯(10mL)，氮气保护，室温下加入四(三苯基膦)钯(120mg，0.10mmol)和六甲基二锡(407mg，1.24mmol)。反应混合物在100℃搅拌2小时，然后加热到140℃继续反应12小时。反应液浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0～50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(220mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝550.3
步骤6：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(800mg，1.46mmol)和硫酸钠(202mg，1.60mmol)二氯甲烷(59mL)悬浊液中，0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，650mg，3.20mmol)， 所得反应体系在25℃搅拌40分钟。过滤，滤液直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝582.1.
中间体D的制备：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
步骤1：4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(50％纯度，35.00g，0.13mol)溶于乙腈(250mL)，加入硫酸二甲酯(14mL，0.14mol)，然后在60℃下搅拌16小时。将反应体系冷却到0℃，接着加入吗啡啉(230mL，2.61mol)，然后在60℃下搅拌20小时，体系呈黄色溶液。将反应体系冷却并且浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(300mL)和10％的碳酸钠水溶液(200mL)。分出有机相后，水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得残余物80g，残余物经快速柱色谱纯化(C18，0～100％梯度的乙腈/水)得4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉，为黄色固体(13.50g，66.44mmol，收率51％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝204.2.
步骤2：4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(9.70g，47.74mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)，加入氢氧化钾(6.66g，118.72mmol)，反应搅拌30分钟。在0℃下，将碘单质(12.10g，47.68mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到反应液中，20℃下反应1小时。反应液加入水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相， 并经硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得粗品4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(11.80g)，其为褐色油状物。该粗品不经纯化直接进行下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝330.0.
步骤3：4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(14.50g，44.06mmol)溶于四氢呋喃(145mL)，0℃下向其中加入叔丁醇钠(6.35g，66.08mmol)，搅拌30分钟。然后0℃下加入苯磺酰氯(15.50g，87.76mmol)，反应液在20℃下反应2小时。之后减压浓缩旋去溶剂，残留物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)得化合物4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(12.70g，27.06mmol，收率61％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝470.0.
步骤4：4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(5.50g，11.72mmol)和化合物4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(3.48g，15.24mmol)溶于二甲苯(100mL)中，氮气氛围下加入四(三苯基膦)钯(1.35g，1.17mmol)和六甲基二锡(3mL，15.24mmol)，氮气保护下在100℃下反应2小时，然后140℃下反应14小时。体系呈黑色悬浊液。体系在减压下浓缩得到褐色固体，经快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(4.10g，6.12mmol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝536.1.
步骤5：4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐
化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(8.00g，14.94mmol)溶于冰醋酸(100mL)和水(50mL)的混合液中，室温加入浓盐酸(50mL)。所得反应液在100℃下搅拌16小时。反应液浓缩，所得残余物加入乙酸乙酯(40mL)，室温下搅拌一小时。过滤出固体，真空干燥得粗品化合物4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐(6.80g)。该化合物直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝366.1.
步骤6：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
化合物4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐(2.20g，6.02mmol)溶于三氯氧磷(40mL)，在80℃下搅拌16小时。反应液浓缩，所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-90％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(1.40g，2.92mmol，两步收率48％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝384.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.00(s,1H),8.58-8.42(m,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.99-6.81(m,1H),3.79-3.66(m,4H),3.57-3.40(m,4H).
中间体E的制备：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
步骤1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
化合物7-溴-1H-吲哚(2.00g，10.20mmol)和二甲基氧化膦(2.39g，30.60mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，25℃下加入三乙胺(7mL，51.00mmol)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲烷加合物(20mg，0.02mmol)。反应体系升温到100℃反应16小时。冷却到室温，过滤，滤液浓缩，所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-100％梯度的四氢呋喃/石油醚)得化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(220mg，1.08mmol，收率11％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝194.1.
步骤2：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(220mg，1.08mmol)和化合物2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(220uL，1.63mmol)溶于六氟异丙醇(10mL)，在0℃下滴加入三氟甲磺酸(106uL，1.20mmol)，反应体系在60℃下搅拌16小时。冷却到室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相合并用硫酸镁干燥， 过滤，滤液浓缩，残余物经制备硅胶板纯化(1：2体积比的石油醚/四氢呋喃)得黄色油状化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(200mg，0.38mmol，收率34％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝374.0.
中间体F的制备：使用与专利WO2020093011A1实施例4同样的方法制备了以下中间体F(7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈)
化合物中间体F(9.21g，浅黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝401.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.00(br s,1H),9.16(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H)
中间体G制备例：3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.00g，20.30mmol)，锌粉(133mg，2.03mmol)，氰化锌(1.67g，14.21mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷混合物(829mg，1.02mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气且用氮气吹洗3次，然后在氮气保 护下将混合物在140℃搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残余物用快速柱色谱法纯化(硅胶，10-33％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(85％纯度，1.50g，8.91mmol，收率44％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝144.2.
步骤2：3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(85％纯度，26.00g，154.44mmol)和氢氧化钾(22.93g，408.66mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液降到0℃，然后将碘单质(41.49g，163.46mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液滴入。反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物进行抽滤，滤液旋干，所得粗品用水(100mL*3)洗三次，真空干燥得到粗品化合物3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(53.00g)。LCMS(ESI):[M+H] +＝270.0.
步骤3：3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
将3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(50.00g，148.68mmol)的四氢呋喃(2.50L)溶液降到0℃后在氮气保护下加入钠氢(60％纯度，10.71g，267.63mmol)。然后加入苯磺酰氯(28mL，223.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时，然后在0℃下加入醋酸(20mL)和水(200mL)淬灭。旋蒸除去溶液中的四氢呋喃，将析出的固体过滤出并真空干燥得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(100mL)打浆，过滤得到白色固体化合物3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(45.00g，110.04mmol，收率63％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝410.0.
步骤4：3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
在氮气保护下向3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(5.00g，11.00mmol)，4-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶(3.27g，14.30mmol)和六甲基二锡(4.72g，14.30mmol)的二甲苯(100mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.27g，1.10mmol)。在氮气保护下将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后升温至140℃反应16小时。反应混合物旋干，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，5-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色固体化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(3.10g，6.52mmol，收率59％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2.
步骤5：3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(200mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入间氯过氧苯甲酸(80％纯度，181mg，0.84mmol)和硫酸钠(50mg，0.35mmol)，所得反应体系在20℃下搅拌2小时。反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(1mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并浓缩得粗品化合物3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(230mg)，其为黄色油状物，该粗品直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝508.0.
中间体H的制备：3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)异噁唑
参考专利WO2019143719，实施例11，使用同样的合成方法，制备了中间体H。
中间体J的制备：叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
步骤1：6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
将化合物6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(5.00g，32.77mmol)和氢氧化钾(5.52g，98.31mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液降到0℃，然后将单质碘(8.32g，32.77mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液滴入。反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物用10％的亚硫酸钠水溶液(100mL)进行淬灭，混合物用二氯甲烷(100mL*3)萃取，旋干。粗品用水(20mL*3)洗，过滤得到的固体真空干燥，得黄色固体化合物6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(7.30g，23.60mmol，收率72％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝278.9；
步骤2：6-氯-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶
向化合物6-氯-3-碘-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(2.00g，6.82mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入叔丁醇钠(0.98g，10.23mmol)。反应液在25℃下搅拌30分钟。然后降温到0℃，加入苯磺酰氯(1.81g，10.23mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时，旋蒸除去溶液中的四氢呋喃，残留物加水(20mL)，过滤出固体得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(10mL)打浆，过滤得到白色固体化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(2.55g，5.71mmol，收率85％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝418.9；
步骤3：叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
在氮气保护下向化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.00g，2.39mmol)，叔丁基(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.18g，3.11mmol)和六甲基二锡(1.02g，3.11mmol)的二甲苯(10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.28g，0.24mmol)。将反应混合物在氮气保护下加热到100℃并搅拌2小时，然后升温至140℃反应16小时。反应混合物旋干，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸盐(0.53g，0.74mmol，收率31％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝637.3.
实施例1.(S)-4-(6-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-2-胺(化合物1)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(150mg，0.31mmol)溶于乙腈(400uL)，加入硫酸二甲酯(33uL，0.34mmol)，反应液在80℃下搅拌16小时。之后冷却到0℃，接着加入吗啡啉(441uL，5.02mmol)，之后在80℃下反应16小时。将两批相同的反应冷却到室温并且浓缩得褐色油状粗产物叔丁基(S)-3-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(300mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝548.3
步骤2：(S)-4-(6-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(55％纯度，300mg，0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(895ul，12.05mmol)，然后在20℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得到红色固体(S)-4-(6-吗啉代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(53.11mg,0.12mmol，收率40％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝448.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.60-8.47(m,2H),7.72(s,1H),6.79(br d,J＝8.8Hz,1H),4.35(m,1H),3.91-3.76(m,5H),3.62-3.49(m,5H),3.12-2.91(m,2H),2.27-2.02(m,2H),1.95-1.69(m,2H).
我们用合成化合物1的同样方法合成，使用(3S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-胺基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(中间体A)与合适的胺类化合物反应，制备了以下化合物：
实施例2. 4-(6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物2)
化合物2(53.11mg，红色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.66-8.41(m,2H)7.66(s,1H)6.53(br s,1H)4.73(s,1H)4.10(br s,1H)3.83-3.95(m,2H)3.55-3.69(m,1H)3.55-3.69(m,1H)3.42(br d,J＝9.78Hz,1H)3.25(br d,J＝11.98Hz,1H)2.92-3.04(m,1H)2.55-2.71(m,2H)1.95-2.23(m,3H)1.75-1.88(m,1H)1.51-1.72(m,2H)
实施例3.(S)-1-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-醇(化合物3)
化合物3(56.76mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.54-8.30(m,2H),7.60(s,1H),6.74(br s,1H),4.12-4.01(m,1H),4.07(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.16(br d,J＝11.4Hz,1H),3.06(br t,J＝10.9Hz,2H),2.87(br d,J＝12.6Hz,1H),2.61-2.45(m,2H),2.12-1.95(m,1H),1.88(br dd,J＝12.5,3.1Hz,2H),1.77-1.64(m,1H),1.62-1.40(m,4H)
实施例4.(S)-(1-(3-(2-(哌啶-3-基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-基)甲醇(化合物4)
化合物4(55.55mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.68-8.37(m,2H),7.69(s,1H),6.82(br s,1H),4.39(br d,J＝12.6Hz,2H),4.24-3.94(m,1H),3.46(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(br d,J＝11.8Hz,1H),3.01-2.81(m,3H),2.68-2.51(m,2H),2.24-2.00(m,1H),1.88-1.50(m,6H),1.32(qd,J＝12.3,3.9Hz,2H)
实施例5.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物5)
化合物5(19.05mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.51-8.29(m,2H),7.56(s,1H),6.45(br s,1H),3.90(m,3H),3.63-3.52(m,4H),3.40(m,2H),3.15(m,1H),3.02(m,2H),2.86(br d,J＝12.9Hz,1H),2.60-2.42(m,2H),2.16-1.95(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.62-1.40(m,2H).
实施例6. 3-甲基-1-(3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-醇(化合物6)
化合物6(56.83mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.63-8.32(m,2H),7.63(s,1H),6.46(br s,1H),4.11(br s,1H),3.74-3.63(m,2H),3.60-3.54(m,1H),3.46(m,1H),3.26(m,1H),2.98(br s,1H),2.70-2.54(m,2H),2.20-2.00(m,3H),1.87-1.77(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.49(s,3H).
实施例7. 4-(6-(2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物7)
化合物7(16.15mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝502.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.64-8.43(m,2H),7.69(s,1H),6.90-6.74(m,1H),4.12(br s,1H),3.99(q,J＝7.6Hz,1H),3.88(m,1H),3.78(m,1H),3.65(br s,1H),3.60-3.54(m,1H),3.53-3.42(m,3H),3.30-3.22(m,1H),2.98(m,1H),2.64(m,2H),2.20-2.06(m,1H),1.94(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.76(s,1H),1.75-1.66(m,5H),1.62(m,1H).
实施例8.(S)-4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物8)
化合物8(9.35mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.54(s,2H),7.65(s,1H),6.47(br d,J＝8.3Hz,1H),4.76-4.73(m,2H),4.72-4.68(m,2H),4.32(br s,1H),3.79(s,2H),3.58-3.47(m,3H),3.27(br d,J＝12.0Hz,1H),3.04-2.91(m,2H),2.36(t,J＝6.9Hz,2H),2.26-2.14(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.91-1.81(m,1H),1.75(br d,J＝10.5Hz,1H).
实施例9.(S)-4-(6-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物9)
化合物9(23.92mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝502.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.65-8.43(m,2H),7.70(s,1H),6.89-6.76(m,1H),4.18-4.00(m,1H),3.92(t,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.64(m,2H),3.63(s,2H),3.61-3.54(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.97(br d,J＝12.8Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.23-2.05(m,1H),1.91-1.79(m,3H),1.72(br t,J＝5.4Hz,4H),1.67-1.57(m,2H).
实施例10.(S)-4-(6-(9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)- N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物10)
化合物10(10.64mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝516.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.49(br s,2H),7.66(s,1H),6.84-6.73(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.83-3.56(m,9H),3.05(br d,J＝12.8Hz,1H),2.77-2.66(m,2H),2.20-2.09(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.69(m,3H),1.65-1.55(m,5H),1.51(m,2H).
实施例11.(S)-4-(6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物11)
化合物11(19.51mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.55(s,2H),7.68(s,1H),6.37(br d,J＝8.0Hz,1H),4.34(br s,1H),4.03(s,4H),3.93(s,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,2H),3.61-3.36(m,1H),3.31-3.23(m,1H),3.09-2.92(m,2H),2.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(br d,J＝6.8Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.82-1.69(m,1H).
实施例12.(3S,4S)-3-甲基-8-(3-(2-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(化合物12)
化合物12(14.98mg，棕色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝531.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.54(s,2H),7.71(s,1H),6.82(br d,J＝8.8Hz,1H),4.41-4.25(m,2H),4.23-4.06(m,2H),3.96(d,J＝9.0Hz,1H),3.84(d,J＝9.0Hz,1H),3.49-3.63(m,1H),3.26-3.32(m,2H),2.95-3.23(m,4H),2.15-2.26(m,1H),2.03-2.13(m,1H),1.68-1.92(m,6H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例13. 4-(6-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物13)
化合物13(17.77mg，黑色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.54(s,2H),7.66(s,1H),6.50(br d,J＝8.5Hz,1H),4.72(s,1H),4.35(br s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.62(d,J＝9.8Hz,1H),3.54(br d,J＝10.8Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),3.33-3.25(m,2H),3.10-2.93(m,2H),2.27-2.14(m,1H),2.11-2.02(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.70(m,1H).
实施例14.(S)-4-(6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物14)
化合物14(27.03mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.64-8.39(m,2H),7.67(s,1H),6.39(br s,1H),4.88-4.84(m,4H),4.22(s,4H),4.06(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.96(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.13(br s,1H),1.87-1.78(m,1H),1.71-1.52(m,2H).
实施例15.(S)-4-(6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物15)
化合物15(43.52mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.51(m,2H),7.69(br s,1H),6.80(br s,1H),4.51(br s,4H),4.22(br s,1H),3.54(br s,4H),3.40(br s,1H),3.14(br s,1H),2.83(br s,2H),2.16(br s,2H),1.96(br s,4H),1.76(br s,2H).
实施例16.(S)-4-(6-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物16)
化合物16(3.52mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.57(m,2H),7.71(br s,1H),6.77(br s,1H),4.20(br s,1H),4.00(m,2H),3.80(m,2H),3.70(m,2H),3.40(m,1H),3.10(m,1H),2.79(m,2H),2.28(m,4H),2.19(m,1H),1.92(m,2H),1.84-1.56(m,3H).
实施例17.(S)-4-(6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物17)
化合物17(27.05mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.68-8.38(m,2H),7.66(s,1H),6.38(m,1H),4.08(m,1H),3.84(m,2H),3.80-3.72(m,4H),3.70-3.64(m,2H),3.26(m,1H),2.97(m,1H),2.62(m,2H),2.15(br s,1H),1.88-1.99(m,2H),1.81(m,1H),1.67(m,4H).
实施例18. 4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物18)
化合物18(12.05mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD),δppm 8.55(m,2H),7.70(m,1H),6.74(br s,1H),4.47-4.23(m,2H),4.03(m,1H),3.92-3.76(m,3H),3.66(m,1H),3.52(m,1H),3.27(m,2H),2.98(br s,2H),2.30-2.00(m,2H),1.92-1.68(m,2H),1.24(m,3H)
实施例19. 4-(6-((R)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物19)
化合物19(3.69mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.55(m,2H),7.70(m,1H),6.74(br s,1H),4.47-4.23(m,2H),4.03(m,1H),3.92-3.76(m,3H),3.66(m,1H),3.52(m,1H),3.27(m,2H),2.98(m,2H),2.30-2.00(m,2H),1.92-1.68(m,2H),1.25(m,3H)
实施例20.(S)-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-腈(化合物20)
化合物20(22.21mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝471.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.57(m,2H),7.71(m,1H),6.84(m,1H),4.11(m,1H),3.93(m,2H),3.49(m,2H),3.29(m,1H),3.05(m,2H),2.65(m,2H),2.09(m,3H),1.95(m,3H),1.64(m,2H)
实施例21.(S)-3-甲基-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(化合物21)
化合物21(24.60mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝457.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.57(m,2H),7.70(m,1H),6.43(m,1H),4.36(m,2H),4.01(m,3H),3.26(m,1H),2.97(m,1H),2.63(m,2H),2.22(m,1H),1.81(m,1H),1.76(s,3H),1.64(m,2H)
实施例22.(S)-4-(6-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物22)
化合物22(24.19mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.57(m,2H),7.65(m,1H),6.68(m,1H),4.10(m,1H),3.88(m,6H),3.72(m,2H),3.27(m,1H),2.96(m,1H),2.63(m,2H),2.04(m,3H),1.81(m,1H),1.64(m,2H)
实施例23.(S)-4-甲基-1-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)哌啶-4-醇(化合物23)
化合物23(39.78mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.55(m,2H),7.69(m,1H),6.80(m,1H),4.36(m,1H),3.88(m,2H),3.52(m,3H),3.31(m,1H),3.03(m,2H),2.09(m,2H),1.68-1.87(m,6H),1.28(s,3H)
实施例24.(S)-4-(6-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物24)
化合物24(8.06mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝503.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.55(m,2H),7.72(m,1H),6.79(m,1H),4.77-4.67(m,4H),4.36(m,1H),3.66-3.56(m,7H),3.04(m,2H),2.53(m,4H),2.09(m,2H),1.88-1.77(m,2H)
实施例25.(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)硫代吗啡啉-1,1-二氧化物(化合物25)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(6-硫代吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(S)-3-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡 啶-7-氧化物(300mg，0.627mmol)溶于乙腈(5mL)，加入硫酸二甲酯(65μL，0.69mmol)。反应混合物加热到70℃搅拌16小时。冷却到0℃加入硫代吗啡啉(951μL，10.03mmol)。加热到70℃搅拌20小时。浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-85％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得黄色固体叔丁基(S)-3-((4-(6-硫代吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(170mg，0.30mmol，收率48％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝564.3。
步骤2：叔丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-硫代吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(160mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入二水合锇酸钾(5mg，14umol)和N-甲基吗啡啉氧化物(133mg，1.14mmol)。反应液在25℃搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相浓缩得粗品叔丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝596.2。
步骤3：(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)硫代吗啡啉-1,1-二氧化物
化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入 三氟乙酸(1mL，13.46mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。浓缩，加入氨水(1mL)，再次浓缩，残余物经制备型HPLC纯化得灰色固体(S)-4-(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)硫代吗啡啉-1,1-二氧化物(41.54mg,84umol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝496.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.56(m,2H),7.75(s,1H),6.93(br d,J＝8.5Hz,1H),4.33(br s,1H),4.23(br s,4H),3.53(br d,J＝12.3Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.19-3.13(m,4H),3.04-2.92(m,2H),2.24-2.16(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.79-1.71(m,1H).
实施例26.N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物26)
步骤1：N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(750mg，1.29mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入化合物(S)-6,6-二甲基哌啶-3-胺(55％纯度，1.56g，6.69mmol)和二异丙基乙胺(2mL，12.90mmol)。反应体系在25℃搅拌2小时。浓缩，残余物经制备型HPLC纯化得黄色油状物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(400mg，0.64mmol，收率49％)。LCMS(ESI):[M+H] + ＝630.3。
步骤2：N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(750mg,0.89mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入氢氧化钠水溶液(4M，1787uL，7.15mmol)，加毕，在100℃反应1小时。冷却，用盐酸调节pH至7，浓缩，残余经制备型HPLC纯化得白色固体化合物N-((S)-6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(35.91mg，73umol，收率8％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝490.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.67-8.52(m,1H),8.48(br s,1H),7.70(s,1H),6.80-6.70(m,1H),4.41(br d,J＝6.2Hz,1H),4.13-3.92(m,2H),3.91-3.80(m,3H),3.66(m,1H),3.31-3.22(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.89-2.75(m,1H),2.11-1.93(m,1H),1.84-1.64(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(s,3H),1.19(s,3H).
实施例27.(S)-4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物27)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
中间体叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.30g，0.60mmol)，化合物3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸嚬哪醇酯(0.19g，0.91mmol)和碳酸钠水溶液(1M，1810uL，1.81mmol)溶于1,4-二氧六环(10.00mL)，氮气保护，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(0.04g，0.06mmol)。反应体系升温到100℃反应12小时。冷到室温，浓缩，所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0～70％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固体化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.22g，0.40mmol，收率67％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝545.2.
步骤2：(S)-4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(75mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(300uL)，室温下加入三氟乙酸(0.09mL，1.38mmol)。反应混合物在25℃下搅拌12小时。浓缩，所得残余物经制备型HPLC纯化得白色固体化合物(S)-4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(28.86mg，63umol，收率45％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝445.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.58(m,2H),7.97(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H), 6.70(s,1H),4.39(m,2H),4.29(s,1H),3.98(t,J＝5.6Hz,2H),3.49(d,J＝8.4Hz,1H),3.22(s,1H),2.92(t,J＝10.8Hz,2H),2.75(d,J＝1.8Hz,2H),2.19(s,1H),2.01(s,1H),1.93-1.64(m,2H).
实施例28.(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物28)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
将叔丁基(S)-3-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(70mg，0.13mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入湿钯碳(10％含量，0.1g)。反应液于15psi氢气中，25℃温度下，搅拌反应12小时。反应液过滤浓缩，得产物叔丁基(S)-3-((4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(60mg，0.11mmol，收率77％)，其为棕色油状物。LCMS(ESI):[M+H] +＝547.3.
步骤2：(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(60mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，25℃下，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，200uL，0.80mmol)，滴加完毕，反应在25℃搅拌1小时，浓缩，所得残余物经制备型HPLC纯化得黄色固体化合物(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(甲酸盐，24.98mg，51umol，收率46％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝447.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.79-8.59(m,3H),7.95(m,1H),7.20(m,1H),4.35(m,1H),4.12-4.09(m,2H),3.66-3.60(m,3H),3.33(m,1H),3.10-2.96(m,3H),2.23(m,1H),2.10-1.78(m,7H).
使用合成化合物28同样的方法，使用同样的氯中间体叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，与其它的底物偶联(若需要的话，进一步还原)后我们得到如下的化合物：
实施例29.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物29)
化合物29(12.13mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝433.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.76-8.49(m,2H),8.35(br s,1H),7.91(m,1H),7.18(m,1H),4.14-3.64(m,6H)，3.36(m,1H),2.96(m,1H),2.63(m,2H),2.34-2.21(m,2H),1.77-1.57(m,2H),1.56(m,2H).
化合物29经SFC分离(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.1％氨水/甲醇；B相保持30％，流速：60毫升/分钟)，然后两个组分分别再用制备型HPLC纯化，得到目标化合物107和化合物108，均为甲酸盐。
实施例107.化合物29手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物107)
化合物107(7.11mg，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝432.9；SFC分析(柱：Cellulose2(150mm*4.6mm)，5um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，保持5％的B相2.5分钟，流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.763min,de＝100％；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.77-8.35(m,2H),7.83(s,1H),7.41-7.20(m,1H),7.11(br s,1H),4.09(br t,J＝8.0Hz,2H),4.01(td,J＝8.1,5.0Hz,1H),3.92-3.79(m,2H),3.69-3.52(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.03(br s,1H),2.80-2.63(m,2H),2.39-2.26(m,1H),2.25-2.14(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.95-1.77(m,1H),1.73-1.46(m,2H).
实施例108.化合物29手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物108)
化合物108(7.43mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝432.9；SFC分析(柱：Cellulose 2(150mm*4.6mm)，5um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，保持5％的B相2.5分钟，流速：2.5毫升/分钟)：RT＝7.118min,de＝93.17％；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.75-8.33(m,2H),7.83(s,1H),7.39-7.18(m,1H),7.10(br s,1H),4.15-3.95(m,3H),3.92-3.80(m,2H),3.68-3.53(m,1H),3.30(m,1H),2.91(br d,J＝12.5Hz,1H),2.64-2.50(m,2H),2.39-2.26(m,1H),2.20(dq,J＝12.3,7.8Hz,1H),2.07(dt,J＝15.1,7.5Hz,1H),1.75(br d,J＝12.1Hz,1H),1.64-1.42(m,2H).
实施例30.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐
化合物30(12.19mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝447.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δppm 12.32(br s,1H),8.78-8.56(m,2H),8.34(br s,1H),7.91(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.46(m,1H),4.06(m,3H),3.20(m,1H),2.94(m,1H),2.60(m,2H),1.91(m,3H),1.61-1.54(m,7H)
实施例31. 4-(6-(3-氧杂二环[4.1.0]庚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶- 3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物31)
化合物31(2.14mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝459.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.77-8.56(m,3H),7.93(m,1H),7.25(m,1H),4.63(m,1H),4.25(m,1H),4.00(m,1H),3.67(m,1H),3.52-3.33(m，2H),3.27(m,1H),2.86(m,2H),2.58(m,1H),2.19(m,2H),2.00(m,1H),1.77-1.72(m,3H),1.35(m,1H),1.05(m,1H).
实施例32. 4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物32)
步骤1：叔丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
在氮气柜中，向化合物叔丁基(3S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.16mmol)，化合物2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷(草酸盐，99mg，0.31mmol)和碳酸氢钠(132mg，1.57mmol)的1,4-二氧六环(1500uL)混浊液中加入二(三叔丁基磷)钯(8mg，0.02mmol)，反应液升到100℃，搅拌16小时。反应液过滤，得到母液浓缩到1mL,该溶液直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝714.3.
步骤2：叔丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
向上述化合物叔丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的1,4-二氧六环(1mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2M，420uL，0.84mmol)。然后反应液升温到100℃，搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品化合物经过制备硅胶板分离(硅胶，1：1体积比的石油醚/四氢呋喃)得到黄色油状化合物叔丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(28mg，0.05mmol，两步收率31％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝574.3.
步骤3：4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将化合物叔丁基(3S)-3-((4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(28mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(100uL)，加入三氟乙酸(36uL，0.49mmol)，反应液在20℃下搅拌2小时。反应完后将反应液直接浓缩干得粗品。粗品用制备型HPLC纯化得到黄色固体化合物4-(6-(2-氧代-5-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(4.52mg，9.6umol，收率16％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.75-8.50(m,2H),7.66(m,1H),6.54(m,1H),4.67(m,1H),4.30(m,1H),4.18-4.13(m,3H),3.90(m,1H),3.64(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.22(m,1H),2.93(m,2H),2.21-2.02(m,5H),1.84-1.75(m,3H).
使用合成化合物32同样的方法，使用同样的氯中间体叔丁基(3S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，与其它的底物偶联，脱保护后我们得到如下的化合物：
实施例33.N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)-4-(6-((R)-3-(三氟甲基)吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(化合物33)
化合物33(3.92mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝516.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.77-8.54(m,2H),7.73(m,1H),6.79(m,1H),5.30(m,1H),4.66(m,1H),4.30(m,2H),4.06-3.83(m,2H),3.66(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.27(m,1H),2.94(m,2H),2.19(m,1H),2.04(m,1H),1.82-1.76(m,2H)
实施例34. 4-(6-(6-氧代-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物34)
化合物34(2.05mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.75-8.50(m,2H),7.69(m,1H),6.66(m,1H),4.83(m,2H),4.33(m,1H),3.90-3.72(m,4H),3.55(m,1H),3.27(m,1H),2.99(m,2H),2.21-2.04(m,3H),1.89-1.75(m,3H).
实施例43.(1R,4R,7R)-N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-7-胺甲酸盐(化合物43)
化合物43(2.01mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.56(m,3H),7.74(s,1H),6.83(m,1H),4.25-4.06(m,1H),3.86(m,4H),3.63-3.49(m,5H),3.07(m,1H),2.80(m,1H),2.13(m,2H),1.95-1.79(m,1H),1.67(m,1H).1.28(m,1H),
实施例44.(S)-N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)奎宁-3-胺甲酸盐(化合物44)
化合物44(22.76mg,灰色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.78-8.32(m,3H),7.71(m,1H),6.77(m,1H),4.51(s,1H),3.90-3.71(m,5H),3.59-3.49(m,4H),3.31(s,4H),3.21(m,1H),2.42(s,1H),2.27(s,1H),2.14-2.00(m,2H),1.89(s,1H).
实施例60.(S)-N-(6,6-二甲基哌啶-3-基)-4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物60)
化合物60(28.88mg，灰色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.78-8.35(m,2H),7.71(s,1H),6.80(s,1H),4.03(s,1H),3.92-3.79(m,4H),3.63-3.48(m,4H),3.17-3.06(m,1H),2.87(m,1H),2.03(s,1H),1.86-1.64(m,2H),1.62-1.49(m,1H),1.23(s,3H),1.20(s,3H).
使用(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉为原料与相应的胺反应，合成了以下化合物：
实施例69. 4-(6-((S)-3-甲基吗啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物69)
化合物69(51.77mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.30(m,2H),7.70(br s,1H),6.73(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.03(m,1H),3.89-3.82(m,3H),3.67-3.64(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.78(m,1H),2.32(m,1H),2.10(m,1H),1.69-1.66(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例70.(S)-N-(4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氮杂螺[2.5]辛-6-胺甲酸盐(化合物70)
化合物70(32.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.53(m,3H),7.70(br s,1H),6.74(m,1H),4.44(m,1H),4.35(m,1H),4.03(m,1H),3.89-3.82(m,3H),3.67-3.66(m,1H),3.40-3.25(m,2H),3.01(m,1H),2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.88(m,1H),1.62(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.72(m,4H)
实施例71.N-((S)-5,5-二氟哌啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物71)
化合物71(3.87mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝498.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.54(m,2H),7.72(br s,1H),6.73(m,1H),4.41(m,2H),4.02(m,1H),3.89-3.82(m,3H),3.67-3.66(m,1H),3.25(m,2H),3.21(m,1H),2.88(m,1H),2.61(m,2H),2.07(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例72. 4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物72)
化合物72(7.67mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.50(m,2H),7.70(br s,1H),6.75(m,1H),4.42(m,1H),4.29(m,1H),4.02(m,1H),3.89-3.82(m,3H)3.67-3.66(m,1H)3.46-3.21(m,3H),3.11(m,1H),2.55(m,1H),2.28-2.23(m,2H),1.86(m,1H),1.24(m,3H),1.00(d,J＝6.0Hz,3H)
实施例73.N-((3S,5S)-5-氟吡啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物73)
化合物73(21.65mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.50(m,2H),7.72(br s,1H),6.73(m,1H),4.64(m,1H),4.41(m,1H),4.02(m,2H),3.89-3.82(m,3H),3.67-3.66(m,1H),3.26-3.21(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.68(m,1H),2.55-2.45(m,1H),1.96-1.72(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例74.N-((3S,5R)-5-氟吡啶-3-基)-4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物74)
化合物74(4.56mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.50(m,2H),7.71(br s,1H),6.75(m,1H),4.64(m,1H),4.40(m,1H),4.02(m,1H),3.89-3.82(m,3H),3.67-3.66(m,1H),3.26(m,3H),3.17(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.43(m,1H),1.92(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例75. 4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物75)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
将化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.50g，0.71mmol)在乙腈(20mL)中的溶液降到-20℃，然后将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(0.76g，2.14mmol)在乙腈(5mL)中的溶液缓慢滴入，控制温度低于-20℃。反应混合物在-20℃下搅拌1小时。然后在-20℃下加入饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)淬灭。反应混合物使用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，进行抽滤，旋干。粗品通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到油状棕色化合物叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(60mg，0.08mmol，收率12％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝720.3.
步骤2：叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
向化合物叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(75mg，0.10mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4M，0.21mL，0.83mmol)。将混合物在100℃下搅拌30分钟，然后加入水(3mL)，反应混合物使用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，进行抽滤，旋干，得到油状棕色化合物叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(60mg)粗品。LCMS(ESI):[M+H] +＝580.3.
步骤3：4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将化合物叔丁基(S)-3-((4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(60mg，0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液降至0℃，加入氯化氢的二氧六环溶液(4M，0.52mL，2.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物旋干，通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物4-(5-氟-6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(甲酸盐，11.68mg，22umol，收率22％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.76-8.32(m,3H),7.85(s,1H),4.29(s,1H),4.09(td,J＝3.2,6.4Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.85-3.74(m,1H),3.67(dd,J＝3.3,11.2Hz,1H),3.56-3.40(m,3H),3.25(d,J＝12.3Hz,1H),3.04-2.86(m,2H),2.20(s,1H),2.05(d,J＝14.3Hz,1H),1.94-1.65(m,2H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H)
实施例101.(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物101，专利CN201780057760.8的化合物213)
根据专利CN201780057760.8实施例49同样的合成方法我们合成了专利CN201780057760.8化合物213(116.75mg)，黄色固体；LC-MS:[M+H] +＝431.2；
1H NMR:(400MHz,CD 3OD):δppm 8.47(s,1H),8.16(br s,1H),7.65(bs,1H),6.67(m,1H),6.59(m,1H),4.23(br s,1H),3.40(m,1H),3.30–3.11(m,5H),2.91-2.78(m,2H),2.25-1.86(m,6H),1.78-1.60(m,2H).
我们用合成化合物32的同样方法合成，使用同样的氯中间体叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，与其它的底物偶联，脱保护后我们得到如下的化合物：
实施例103. 4-(6-(3-氧代-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物103)
化合物103(33.22mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.56(s,3H),7.70(br s,1H),6.50(br d,J＝8.5Hz,1H),4.51-4.28(m,5H),3.79(d,J＝10.3Hz,2H),3.55(br d,J＝10.1Hz,1H),3.29(br s,1H),3.10-2.95(m,2H),2.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.26-2.03(m,2H),1.97(d,J＝8.1Hz,1H),1.92-1.69(m,2H)。
实施例104. 4-(6-((S)-3-乙基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物104)
化合物104(11.72mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.65-8.37(m,3H),7.69(s,1H),6.71(br d,J＝8.6Hz,1H),4.29(br s,1H),4.15(br s,1H),4.03-3.92(m,3H),3.75-3.60(m,2H),3.49(br d,J＝11.1Hz,1H),3.26(dt,J＝3.8,12.7Hz,2H),2.93(br t,J＝9.8Hz,2H),2.19(br s,1H),2.03(br d,J＝14.5Hz,1H),1.95-1.80(m,2H),1.76-1.62(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)
使用合成化合物27同样的方法，使用同样的氯中间体叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯，与其它的底物偶联(若需要的话，进一步还原)后我们得到如下的化合物：
实施例105(S)-4-(6-(2,5-二氢吡喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物105)和(S)-4-(6-(4,5-二氢吡喃-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物106)的混合物
化合物105和化合物106的混合物(2.29mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2；
化合物105，HPLC占比60.7％.化合物106，HPLC占比38.2％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.79-8.40(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.76-6.79(m,2H),5.04(br s,1H),4.81(br s,1H),4.50(t,J＝9.5Hz,1H),4.21-3.82(m,2H),3.24(br s,1H),3.12-2.99(m,2H),2.83(br d,J＝11.5Hz,1H),2.46-2.41(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.67(br d,J＝4.2Hz,1H),1.47(br d,J＝8.5Hz,2H).
实施例109.(S)-4-(6-(3,4-二氢吡喃-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物109)
化合物109(5.20mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝445.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.78-11.84(m,1H),8.64-8.51(m,1H),8.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(br d,J＝4.5Hz,1H),7.80(br t,J＝7.2Hz,1H),7.44(dd,J＝17.7,8.4Hz,1H),6.00(br s,1H),4.24-4.11(m,2H),3.89(br s,1H),3.07(br t,J＝10.9Hz,1H),2.81(br s,1H),2.47-2.39(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.03-1.77(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.45(br s,2H).
实施例110. 4-(6-(3-甲基四氢吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺甲酸盐(化合物110)
化合物110(6.08mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝461.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.90-8.40(m,3H),7.95(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(s,1H),4.08(dd,J＝4.1,11.4Hz,1H),4.00(dd,J＝4.4,11.4Hz,1H),3.65-3.43(m,2H),3.29-3.16(m,2H),2.95(t,J＝10.5Hz,2H),2.66(dt,J＝3.5,11.4Hz,1H),2.29-2.13(m,2H),2.04(dd,J＝4.4,12.7Hz,2H),1.78(m,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例111.N-((S)-哌啶-3-基)-4-(6-(四氢吡喃-2-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物111)
化合物111(21.20mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝447.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.96-8.62(m,1H),8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.40(s,1H),4.64-4.46(m,1H),4.29-3.98(m,2H),3.72(dt,J＝2.6,11.5Hz,1H),3.26(dd,J＝3.4,12.0Hz,1H),2.97(d,J＝12.8Hz,1H),2.71-2.54(m,2H),2.26-1.93(m,3H),1.88-1.59(m,7H).
化合物111经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％；流速：80毫升/分钟)，得到目标化合物112和化合物113
实施例112.化合物111手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物112)
化合物112(1.15mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝447.3；SFC分析(柱：Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇； 梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相0.5分钟，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.8毫升/分钟)：RT＝3.598min,ee＝100％；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.96-8.62(m,1H),8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.40(s,1H),4.64-4.46(m,1H),4.29-3.98(m,2H),3.72(dt,J＝2.6,11.5Hz,1H),3.26(dd,J＝3.4,12.0Hz,1H),2.97(d,J＝12.8Hz,1H),2.71-2.54(m,2H),2.26-1.93(m,3H),1.88-1.59(m,7H).
实施例113.化合物111手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物113)
化合物113(1.25mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝447.3；SFC分析(柱：Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相0.5分钟，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.8毫升/分钟)：RT＝4.426min,ee＝98.80％；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.96-8.62(m,1H),8.53(s,1H),7.97(s,1H),7.40(s,1H),4.64-4.46(m,1H),4.29-3.98(m,2H),3.72(dt,J＝2.6,11.5Hz,1H),3.26(dd,J＝3.4,12.0Hz,1H),2.97(d,J＝12.8Hz,1H),2.71-2.54(m,2H),2.26-1.93(m,3H),1.88-1.59(m,7H)
实施例114.(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦甲酸盐(化合物114)
步骤1：叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基(S)-3-((4-(6-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.24mmol)，甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(24mg，24umol)，三乙胺(119mg，1.18mmol)和二甲基氧膦(36mg，0.47mmol)在手套箱里加入到二甲苯(1500uL)中，然后将混合物在145℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤液旋干，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，1-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到粗品化合物叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(165mg)，白色固体。LCMS(ESI):[M-100+H] +＝579.2.
步骤2：叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
向叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(165mg，0.24mmol)的1,4-二氧六环(1650uL) 中加入氢氧化钠水溶液(4M，304uL，1.22mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌16小时。将1,4-二氧六环旋干，加入乙酸乙酯(2mL*2)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋干得到白色固体粗品叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(130mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝539.2.
步骤3：(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦甲酸盐
向叔丁基(S)-3-((4-(6-(二甲基磷酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(130mg，0.19mmol)的二氯甲烷(1500uL)溶液中加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，200uL，0.80mmol)，然后将混合溶液在50℃下搅拌16小时。将反应溶液旋干，用制备型HPLC纯化得到白色固体(S)-二甲基(3-(2-(哌啶-3-氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)氧化膦(甲酸盐，21.69mg，49umol，收率26％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝438.9；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.16-8.89(m,1H),8.64(s,1H),8.55(s,1H),8.15(br s,1H),7.87(dd,J＝5.5,7.8Hz,1H),4.33(br s,1H),3.65-3.44(m,1H),3.30(m,1H),3.00(br t,J＝10.3Hz,2H),2.19(br s,1H),2.09(br d,J＝14.1Hz,1H),1.86(d,J＝13.6Hz,8H).
使用(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉为原料与相应的胺反应，合成了相应的化合物：
实施例115. 4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((3S，5S)-5-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物115)
化合物115(19.05mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.58(s,2H),7.72(s,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.03(dd,J＝3.0,11.3Hz,1H),3.91-3.78(m,3H),3.73-3.61(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.16(dd,J＝2.8,13.1Hz,1H),2.69(t,J＝11.7Hz,1H),2.29(br s,1H),2.13(br d,J＝14.6Hz,1H),1.74-1.65(m,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H)
效果实施例1：化合物CDK7,CDK2,CDK9以及CDK12体外酶学抑制活性测试
在U形底384孔板(corning，4512#)中进行测定，反应温度为27℃。CDK7/CyclinH稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，6mM MgCl2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK2/CyclinE1稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，6mM MgCl 2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK9/CyclinT1稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，10mM MgCl 2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK12/CyclinK稀释于测定缓冲液(80mM MES PH6.5，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，10mM MgCl 2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，使用时，化合物用DMSO稀释成25nM到500uM的10个浓度梯度，分别8.3倍稀释于测定缓冲液中，得到6×浓度的化合物溶液。多肽底物及ATP稀释于测定缓冲液中，得到2.4×浓度的多肽底物及ATP混合溶液。将2ul测试化合物溶液与5ul酶溶液混合，孵育10min后，加入5ul多肽底物及ATP混合溶液，27℃孵育180min，然后通过向每种样品中加入4uL浓度为120mM的EDTA来终止反应。以含有20uM星胞菌素的测定缓冲液代替化合物溶液作为100％抑制对照，以DMSO代替化合物溶液作为0％抑制对照，每个试验至少2个平行对照。具体的，CDK7抑制测定使用CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1复合物(6nM)和“5-FAMCDK7tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK，其中“5-FAM”是指5-羧基荧光素)。CDK9抑制测定 使用CDK9/细胞周期蛋白T1复合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY-NH2，5-FAM如上所定义且NH2表示C-端酰胺)，CDK12抑制测定使用CDK12(aa686-1082)/细胞周期蛋白K复合物(50nM)和如上定义的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，CDK2抑制测定使用CDK2/细胞周期蛋白E1复合物(0.5nM)和如上定义的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)。
在Caliper EZ ReaderⅡ上通过荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。数据使用GraphPad Prism version 6.0进行计算，IC50值通过使用剂量反应曲线的非线性回归模型调整得到。
这些测定的IC50结果如下表1所示:
表1
注明：---表示该项测试未进行。
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，本发明化合物对CDK7激酶均有很好的抑制能力，且有很好的选择性。且且一些化合物比专利CN201780057760.8中结构最接近的化合物213(实施例101)要好很多，有望开发成为用于调节CDK7激酶活性或治疗CDK7相关疾病方面的药物。
效果实施例2：细胞生物活性检测
将A2780和HCC70细胞进行胰酶消化处理，细胞悬液分别转移至15mL离心管中，800rpm离心5min，弃掉上清液，重悬于新鲜培养基(RPMI 1640+10％FBS)，计数后，细胞以2000/孔接种于384孔板中(384孔板第2列和第23列加入50μL 1640+10％FBS培养基，周围孔加50μL DPBS。放入培养箱(37℃，5％CO2)孵育过夜。
第二天将化合物加入孔板中。化合物最高浓度为10μM，1:4稀释，共9个浓度，阳性化合物Paclitaxel最高浓度为1μM，1:3稀释，共9个浓度，每孔中DMSO含量统一到0.2％。细胞板800rpm离心30秒，放入培养箱(37℃，5％CO2)培养72小时。第四天，按照试剂盒说明书配制Cyquant试剂(3X)，每块384孔板按以下比例配制，DPBS11.568mL， Direct nucleic acid stain 72μL， Direct background suppressor 360μL，混匀放置室温备用。将细胞板取出放置室温平衡30min，用Multi-drop分液每孔25μL Cyquant试剂(3X)至384孔板细胞中，37℃孵育60分钟以上。Acumen读板(Acumen设置:488nm激发波长)。IC50结果由IDBS公司的XLFIT5进行分析。
这些测定结果如下表2所示。
表2
注明：---表示该项测试未进行。
由表2可以看出，本发明化合物对人乳腺癌细胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用。且一些化合物比专利CN201780057760.8中结构最接近的化合物213(实施例101)的活性要好几十倍。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (27)

  1. 如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物：
    R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
    R 5为H或卤素；
    X为N；
    R 2为 “杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、 或-P(＝O)R 2-10R 2-11；
    Z 1为N或CH；Z 2为O或S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形 成-(CH 2) m-结构，m为1、2或3；n 11为1或2；
    各R 2-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    n 5、n 6、n 7和n 8独立地为0、1、2或3，且n 5和n 7不同时为0，n 6和n 8不同时为0，R 2-6和R 2-7独立地为NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10独立地为0、1或2；
    各R 2-8独立地为C 1-C 6烷基；
    各R 2-9独立地为OH、CN、C 1-C 6烷基、被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基或“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
    R 2-10和R 2-11独立地为C 1-C 6烷基；
    R 3为
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
    R 5为H或卤素；
    X为N；
    R 2为 “杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个 或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
    Z 1为N或CH；Z 2为O或S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”，或R 2-1和R 2-2连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，m为1、2或3；n 11为1或2；
    各R 2-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    n 5、n 6、n 7和n 8独立地为0、1、2或3，且n 5和n 7不同时为0，n 6和n 8不同时为0，R 2-6和R 2-7独立地为NH 2或C 1-C 6烷基；n 9和n 10独立地为0、1或2；
    各R 2-8独立地为C 1-C 6烷基；
    各R 2-9独立地为OH、CN、C 1-C 6烷基、被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基或“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
    R 3为
  3. 如权利要求1-2中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4中，所述C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    R 2-9中，所述C 1-C 6烷基或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
  4. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特 征在于，R 2中，所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或“被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基””中的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基”，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基。
  5. 如权利要求1-4中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中，所述被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，优选为被1个或2个R 2-9取代的氮杂环丁烷基、被1个或2个R 2-9取代的吡咯烷基、被1个或2个R 2-9取代的哌啶基或“被1个或2个R 2-9取代的哌嗪基”，所述的R 2-9具有如权利要求1或2所定义。
  6. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-9中，所述“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子选自O，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，优选为氧杂环丁烷基。
  7. 如权利要求1-6中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中， 为
  8. 如权利要求1-7中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特 征在于，R 2中， 为
  9. 如权利要求1-8中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中， 为
  10. 如权利要求1-9中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4中，所述C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”中的C 1-C 6烷基独立地为甲基或乙基。
  11. 如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-5、R 2-6、R 2-7和R 2-8中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基。
  12. 如权利要求1-11中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中，所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或“被一个或多个R 2-8取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基””中的“杂原子为 O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
  13. 如权利要求1-12中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中，所述被一个或多个R 2-9取代的“杂原子为N，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
  14. 如权利要求1-13中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-9中，所述C 1-C 6烷基或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”为甲基或“被一个或多个OH取代的甲基”。
  15. 如权利要求1-14中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2-9中，所述“杂原子选自O、S和N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
  16. 如权利要求1-15中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 1为CF 3。
  17. 如权利要求1-16中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-(CH 2) m-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-(CH 2) m-结构。
  18. 如权利要求1-17中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其 特征在于，所述的n 5为1或2，n 7为1、2或3，n 6为0、1或2，n 8为0、1、2或3。
  19. 如权利要求1-18中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的n 9为0，n 10为0、1或2。
  20. 如权利要求1-19中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 2为-P(＝O)Me 2、
  21. 如权利要求1-20中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 3为、
  22. 如权利要求1-21中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于， 中，Z 1为N，Z 2为S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H或C 1-C 6烷基；或者，Z 1为N，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-结构，或R 2-2和R 2-3连接形成-CH 2-结构；或者，Z 1为CH，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均为H。
  23. 如权利要求1-22中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于， 中，Z 1为N，Z 2为S(＝O) 2，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4独立地为H，n 11为0；或者，Z 1为N，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4为H或C 1-C 6烷基，或R 2-1和R 2-3连接形成-CH 2-或-(CH 2) 2-结构，或R 2-1和R 2-4连接形成-CH 2-结构，n 11为0或1；或者，Z 1为CH，Z 2为O，R 2-1、R 2-2、R 2-3和R 2-4均为H，n 11为0。
  24. 如权利要求1-23中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 2为-P(＝O)Me 2、
  25. 如权利要求1-24中至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一化合物：
  26. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-25至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，以及药用辅料。
  27. 如权利要求1-25至少一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、或如权利要求26所述的药物组合物，用于预防和/或治疗增殖性疾病；较佳地，所述增殖性疾病为癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肝癌、小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、结肠癌、食道癌、骨癌、神经母细胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
CN202180085584.5A 2020-12-24 2021-08-27 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用 Pending CN116670123A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020115524787 2020-12-24
CN202011552478 2020-12-24
PCT/CN2021/115031 WO2022134641A1 (zh) 2020-12-24 2021-08-27 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116670123A true CN116670123A (zh) 2023-08-29

Family

ID=82156987

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180085585.XA Pending CN116745277A (zh) 2020-12-24 2021-08-27 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN202180085584.5A Pending CN116670123A (zh) 2020-12-24 2021-08-27 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180085585.XA Pending CN116745277A (zh) 2020-12-24 2021-08-27 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20240132489A1 (zh)
EP (2) EP4269403A4 (zh)
JP (2) JP2024502301A (zh)
KR (2) KR20230128304A (zh)
CN (2) CN116745277A (zh)
AU (2) AU2021408684A1 (zh)
CA (2) CA3201540A1 (zh)
CO (1) CO2023007882A2 (zh)
IL (1) IL303942A (zh)
MX (2) MX2023007446A (zh)
WO (2) WO2022134641A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023040998A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Taizhou Eoc Pharma Co., Ltd. A cyclin-dependent kinase inhibitor
CN118176189A (zh) * 2022-07-08 2024-06-11 成都苑东生物制药股份有限公司 一种嘧啶类衍生物、其制备方法及用途
CN116178170B (zh) * 2022-12-07 2025-02-18 万华化学集团股份有限公司 一种2-氨甲基环戊基胺的制备方法
CN115974845B (zh) * 2023-01-19 2024-09-20 奥锐特药业股份有限公司 奥希替尼中间体的制备方法
CN116082337B (zh) * 2023-03-16 2023-06-23 英矽智能科技(上海)有限公司 炔基取代的杂环化合物，其制法与医药上的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2012078777A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CN110036004A (zh) * 2016-07-13 2019-07-19 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
WO2019143730A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2019143719A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005027825D1 (de) * 2004-03-30 2011-06-16 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102006012617A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
CA2927924A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CR20210287A (es) 2018-11-01 2022-02-15 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de cinasa 7 dependiente de ciclina (cdk7)

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038001A1 (en) * 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2012078777A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
US20140031360A1 (en) * 2010-12-09 2014-01-30 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CN110036004A (zh) * 2016-07-13 2019-07-19 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
WO2019143730A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2019143719A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)

Also Published As

Publication number Publication date
CN116745277A (zh) 2023-09-12
EP4269402A1 (en) 2023-11-01
CA3201540A1 (en) 2022-06-30
KR20230128304A (ko) 2023-09-04
JP2024501833A (ja) 2024-01-16
KR20230128497A (ko) 2023-09-05
CO2023007882A2 (es) 2023-08-18
EP4269402A4 (en) 2025-02-19
WO2022134641A1 (zh) 2022-06-30
AU2021406650A1 (en) 2023-06-29
JP2024502301A (ja) 2024-01-18
US20240132489A1 (en) 2024-04-25
US20240124504A1 (en) 2024-04-18
AU2021408684A9 (en) 2024-05-02
EP4269403A4 (en) 2025-02-19
WO2022134642A1 (zh) 2022-06-30
IL303942A (en) 2023-08-01
EP4269403A1 (en) 2023-11-01
AU2021408684A1 (en) 2023-06-22
MX2023007447A (es) 2023-09-15
CA3200620A1 (en) 2022-06-30
MX2023007446A (es) 2023-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109983001B (zh) 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
CN103221404B (zh) 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
CN115135642A (zh) Egfr突变形式的抑制剂
AU2022201413A1 (en) Fused ring compounds
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
CN117083279A (zh) 氧氮杂䓬化合物及其在癌症治疗中的用途
CN116670123A (zh) 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
WO2019158019A1 (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
WO2023138583A1 (zh) 杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN102918043A (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN112939967A (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
WO2023025320A1 (zh) 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021197452A1 (zh) 含氮杂芳类衍生物自由碱的晶型
CN116589466A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法
CN115335376A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶（btk）及其使用方法
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂
KR20230142504A (ko) Cdk 억제제
CN106188038A (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
JP2020525469A (ja) 新規キノリノン化合物
WO2023154124A1 (en) Acylated heterocyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
CN111655690B (zh) 吡唑并吡啶酮化合物
WO2024175024A1 (zh) 作为CDKs抑制剂的新型并杂环类新化合物及其应用
CN113227100B (zh) 噻吩并吡啶酮化合物
TW202225163A (zh) 芳香雜環類化合物、藥物組合物及其應用
RU2827549C2 (ru) Соединения тиенопиридинона

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40099628

Country of ref document: HK