KR20200135931A

KR20200135931A - 이소트레티노인 구강-점막 제제 및 그의 사용 방법

Info

Publication number: KR20200135931A
Application number: KR1020207002549A
Authority: KR
Inventors: 호크 에스. 탄; 슈 엘. 청
Original assignee: 스카이라인 바이오사이언시즈, 엘엘씨
Priority date: 2017-06-29
Filing date: 2018-06-29
Publication date: 2020-12-04
Also published as: EP3644961A1; PH12020500032A1; CN111032017A; IL271737A; EP3644961B1; MA49510A; EP3960155A1; SG11201912887VA; US20200093735A1; EP3644961B9; US20210244656A1; AU2018294318A1; WO2019006287A1; US20200093734A1; JP2020526579A; CA3068310A1; US10874607B2; MX2020000164A; US10813880B2; EA202090164A1

Abstract

부분적으로, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제약 제제가 본원에 개시된다. 개시된 제약 제제를 점막 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 점막 질환의 치료 방법이 또한 본원에서 제공된다.

Description

이소트레티노인 구강-점막 제제 및 그의 사용 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2017년 6월 29일 출원된 미국 가출원 번호 62/526,743을 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

배경기술

이소트레티노인은 13-시스-레티노산이고, 비타민 A의 유도체이다. 이소트레티노인은 원래 여드름 치료를 위해 개발되었고 그에 대해 승인되었다. 그러나, 이는 신경모세포종, 재발성 전립선암, 백혈병, 고도 신경교종, 두경부암 및 다발성 골수종, 특정 피부과 장애, 예컨대 색소성 건피증, 그램-음성 모낭염, 저항성 주사(recalcitrant rosacea), 안면 농피증, 일반화된 편평태선, 건선, 피부 홍반 루푸스, 전격성 여드름, 및 편평 세포 암종, 뿐만 아니라 점막 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에서의 사용을 위해 광범위하게 연구되었다. 이소트레티노인은 초기에는 캡슐로서 개발되었고, 이후에 겔 및 크림 제제가 또한 개발되었다.

점막접착성 필름이, 전형적인 정제, 캡슐, 연질 겔 및 액체에 대한 유용한 대안을 제공하는 진보된 투여 형태로서 나타났다. 점막접착성 필름은 활성 제약 성분 (API)을 함유하고 전형적으로, 환자가 스트립을 혀 위에 또는 아래에 (설상 또는 설하) 또는 볼의 내부를 따라 (협측) 배치하는, 구강내 투여를 위해 디자인되는 박막 스트립, 스퀘어 또는 디스크이다. 박막이 용해/침식됨에 따라, 약물이 방출되고 위내, 협측 또는 설하로 혈류 내로 전달된다.

점막접착성 필름은 일반적으로, 빠른 용해/침식 필름 및 느린 용해/침식 필름의 두 카테고리로 분류될 수 있다. 전형적으로 높은 수 용해도의 중합체를 포함하는 빠른 용해/침식 필름은, 설상 투여 및 위장 (GI) 관 흡수를 위해 편리한 형태로 디자인된다. 활성 성분은 필름 매트릭스 내에 혼입되고, 이는 혀에서 급속히 용해되고, 이어서 흡수를 위해 GI 관 내로 삼켜진다. 물이 필요하지 않고, 이는 이러한 투여 형태를 소비자 또는 환자에게 편리하게 만든다. 이러한 유형의 투여 형태는 특히 소아 및 노인 환자, 및 정제를 삼키기 어려운 환자에게 유용할 수 있다. 생체접착성 필름의 두번째 부류는 API의 제어 또는 지속 방출을 위해 디자인된다. 이들 필름은 적어도 느린 용해 또는 침식 중합체를 함유한다. 느린 용해/침식 필름은 주로 볼의 내부 내벽 (협측 점막)을 통한 전신 투여를 위해 또는 국소 치료를 위해 디자인된다.

모든 정제 투여 형태, 연질 겔 및 액체 제제는 주로, 약물을 위산, 담즙, 소화 효소 및 다른 최초 통과 효과로부터의 분해에 적용하는 위장관을 통해 혈류로 도입된다. 그 결과, 이러한 제제는 종종 보다 높은 용량을 필요로 하고, 일반적으로 지연된 작용 개시를 갖는다. 비-전신 협측 및 설하 박막 약물 전달은 이들 문제를 피하고, 보다 낮은 용량으로 보다 빠른 작용 개시를 제공할 수 있다.

그러나, 전신 상호작용 및 협측 자극을 최소화하면서 활성제를 협측 전달하는 것에 대한 도전이 남아있다. 또한, 악성 병소로의 진행을 막는 것을 보조하기 위해 구강 전암 병소 및 다른 구강 공동 또는 구강인두 장애의 치료에 대한 절실한 필요성이 남아있다. 현재, 이러한 구강 전암 병소 (OPL)에 대한 승인된 약리학적 치료는 존재하지 않는다.

요약

하나의 측면에서, 이소트레티노인의 점막 전달을 위한 제약상 허용되는 필름이 본원에서 제공된다. 고려되는 필름은 이소트레티노인 및 본원에 기재된 바와 같은 점막 접착성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성, 친수성 생체적합성 중합체를 포함하는 점막접착성 층; 및 임의로 차단성 배킹 층을 포함하는 점막 접착성 제약 필름이 제공된다.

일부 실시양태에서는, 점막접착성 층 (예를 들어 점막접착성 친수성 생체적합성 층)을 갖는 조성물 또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하는 조성물이 본원에서 고려된다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 친수성 생체적합성 중합체는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, PVP, 카르보폴, 폴리카르보필, 크산탄 검, 알기네이트 또는 임의의 그의 제약상 허용되는 염, 키토산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 약 70,000 g/mol 내지 약 1,600,000 g/mol의 중량 평균 분자량, 또는 예를 들어, 80, 85, 90 또는 95, 예를 들어 90의 K 값을 갖는 PVP를 포함하는 점막접착성 층을 갖는 필름이 본원에서 제공된다. 고려되는 필름은 약 45,000 g/mol 내지 약 70,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함할 수 있다.

고려되는 점막접착성 층은 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 또는 약 0.5% w/w, 예를 들어, 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w 이소트레티노인을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 점막 접착성 제약 필름은 차단성 배킹 층을 포함하고, 여기서 차단성 배킹 층은 이소트레티노인을 실질적으로 갖지 않는다. 고려되는 차단성 배킹 층은 하나 이상의 메타크릴레이트 공중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 섭취가능한, 차단성 배킹 층은, 존재하는 경우, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 점막접착성 층 및/또는 차단성 배킹 층은 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 프로필렌 글리콜 및/또는 PEG이다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 380 g/mol 내지 약 420 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG는 PEG 400이다.

고려되는 점막접착성 층은 불투명화제, 착색제, 및/또는 산화방지제 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 산화티타늄이다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)이다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 층은 착색제를 추가로 포함하고, 차단성 배킹 층은 점막접착성 층에서의 것과 상이한 착색제를 포함한다.

하나의 측면에서, (1) 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제1 층; 및 (2) 섭취가능한 배킹 필름을 포함하는 제2 층을 포함하는 다층형 제약 제제가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 메타크릴레이트 기재의 공중합체를 포함한다.

예를 들어, USP 3 및 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 60분 내에, 20분 내에 또한 심지어 15분 내에 방출되는 것인 제약상 허용되는 필름이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 환자의 점막 영역 (예를 들어, 입, 인후)에 15분 동안, 예를 들어 매일 적용될 수 있는 필름이 본원에서 고려된다.

하나의 측면에서, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w 또는 약 0.3% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 12% w/w 내지 약 15% w/w 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 약 53% w/w 내지 약 57% w/w PVP, 약 16% w/w 내지 약 19% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함하는 점막접착성 층; 및 차단성 배킹 층을 포함하는 점막 접착성 제약 필름이 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 약 40% w/w 내지 약 45% w/w 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 약 25% w/w 내지 약 30% w/w 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 약 13% w/w 내지 약 16% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에서 제공되는 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제 중 임의의 하나의 패키징에 적합한 다층형 라미네이트 파우치, 및 본원에서 제공되는 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제 중 임의의 하나를 포함하는, 이소트레티노인 구강 필름의 적합한 저장을 위한 키트가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 필름 라미네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 알루미늄을 추가로 포함한다.

하나의 측면에서, 본원에서 제공되는 것 중 임의의 하나의 필름 또는 조성물 중 임의의 것을 구강 전암 병소의 치료를 필요로 하는 환자에게 점막 적용함으로써, 유효량의 이소트레티노인을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 구강 전암 병소의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 구강 전암 병소는 구강 백반증 또는 구강 홍반증이다.

일부 실시양태에서, 점막 적용은 점막접착성 층을 환자의 입의 점막 상의 병소에 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 병소는 하나 이상의 필름 또는 조성물의 적용을 포함하는 것으로 치료된다.

하나의 측면에서, 약 0.1 내지 약 0.3 w/w의 이소트레티노인을 포함하는 구강 접착성 필름을 구강 전암 병소에 약 30분 동안 1일 1회 점막 적용하는 것을 포함하는, 구강 전암 병소의 치료를 필요로 하는 환자에서의 구강 전암 병소의 치료 방법이 본원에서 제공된다.

도 1은, 제제 B의 생체내 약물 방출 연구에서 약물이 용해 약 15-20분 내에 방출되었음을 보여준다 (실시예 2 참조).
도 2는, 상이한 농도의 이소트레티노인의 2D 배양된 구강 상피 세포에서의 세포독성을 나타낸다.
도 3은, 0.1%, 0.2% 및 0.3% 이소트레티노인의 존재 하에 4시간 후 3D 배양된 치은 세포의 상대적 생존율을 나타낸다.
도 4는, 0.1% w/w, 0.2% w/w 및 0.3% w/w 이소트레티노인을 포함하는 3종의 구강 점막접착성 필름에 대한 이소트레티노인 방출 프로파일을 나타낸다.

상세한 설명

본 개시내용은, 부분적으로, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 본 개시내용의 제약 제제는, 부분적으로, 점막 질환, 예를 들어, 구강 백반증의 치료에 유용하다. 개시된 제약 제제의 투여 형태는 이소트레티노인을 갖는 점막 접착성 제약 필름일 수 있고, 이는, 예를 들어, 실질적으로 1 방향 약물 방출 (예를 들어, 흡수 및/또는 점막 침투)을 달성하여 의도된 조직, 예컨대 구강 전암 병소로의 효과적인 국소 전달을 달성할 수 있고, 예를 들어, 전신 흡수 및/또는 인접 조직에서의 침착을 피할 수 있다. 이러한 제공된 제제 (예를 들어, 필름)는 투여시 최소 피부/점막 자극 (또는 무자극)을 가질 수 있고/거나, 약물의 최소 전신 이용률을 제공할 수 있다 (또는 전신 이용률을 제공하지 않을 수 있음).

정의

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 대략, ~ 정도의, 거의, 또는 ~ 가량을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 기재된 수치 값 초과 및 미만의 경계 연장에 의해 그 범위를 변형시킨다. 일반적으로, 용어 "약"은 수치 값을 10%의 변동만큼 언급된 값의 초과 및 미만으로 변형시키기 위해 본원에서 사용된다.

"개인", "환자", 및 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되고, 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 인간을 포함한 영장류를 포함하는 임의의 동물을 포함한다.

"~를 필요로 하는 환자"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 점막 질환의 증상 또는 징후 중 임의의 것을 겪고 있는 환자, 점막 질환의 증상 또는 징후 중 임의의 것을 겪을 수 있는 환자, 또는 점막 질환의 치료를 위한 본 개시내용의 방법으로부터 이득을 얻을 수 있는 임의의 환자를 지칭한다.

용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 요망되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻음을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 효과는 점막 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 막는 것과 관련하여 예방적일 수 있고/거나 점막 질환 및/또는 점막 질환에 기인하는 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 것과 관련하여 치료적일 수 있다.

"이소트레티노인"은 본원에서 사용되는 바와 같이 유리 산 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태의 이소트레티노인을 지칭한다. 이소트레티노인은 13-시스-레티노산 또는 (2Z,4E,6E,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸시클로헥스-1-엔-1-일)노나-2,4,6,8-테트라엔산으로서 언급될 수 있다. 트레티노인 (모든-트랜스 레티노산) 및 이소트레티노인은 기하 이성질체이고, 생체내에서 가역적 상호전환을 나타낸다. 하나의 이성질체의 투여는 또 다른 것을 발생시킬 수 있다. 이소트레티노인의 다른 주요 대사물, 예컨대 4-옥소-이소트레티노인 및 그의 기하 이성질체 4-옥소-트레티노인이 또한 "이소트레티노인"과 관련하여 고려된다.

"제약상 허용되는"은 동물, 또는 인간 (적절한 경우)에게 투여시 부정적, 알레르기 또는 다른 불리한 반응을 생성하지 않는 분자 독립체 및 제제를 포함한다. 인간 투여의 경우, 조제물은 FDA 생물제제 업무부(FDA Office of Biologics) 표준에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열성, 및 일반적 안전 및 순도 표준을 충족하여야 한다.

본 개시내용의 제약 제제는 포유류, 예컨대 인간에게 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물과 같은 다른 포유류, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)에게 투여될 수도 있다. 본 개시내용의 방법에서 치료되는 포유류는 바람직하게는 점막 질환의 치료가 요망되는 포유류이다.

용어 "비-전신" 또는 "비-전신 투여"는 본원에서 사용되는 바와 같이 국소 투여되고 환부, 예를 들어, 구강 점막에 대하여 단지 국소적 및/또는 국부적 효과를 갖는 작용제를 지칭한다. 이는 표피 외부에서의 본원에 기재된 제약 제제의 적용을 포함한다.

용어 "국소 투여"는 본원에서 사용되는 바와 같이 비-전신 경로에 의한 대상체에서의 점막 또는 점막하 위치로의 또는 그 근처로의 제약 작용제의 투여를 지칭한다.

용어 "점막접착성 중합체"는 본원에서 사용되는 바와 같이 점액 또는 점막에 대해 접착성인 중합체를 지칭한다. 점막접착성 중합체는 일반적으로 대부분 친수성 생체접착성 중합체이다. 예를 들어, 점막접착성 중합체는 폴리아크릴산, 크산탄 검, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예를 들어, 콜리돈(Kollidon) 90 및 콜리돈 VA-64), 카라기난, 펙틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트 및 그의 제약상 허용되는 염, 키토산, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 폴리아크릴산은, 예를 들어, 가교된 폴리(아크릴산) [예를 들어, 카르보폴] 및 폴리카르보필을 포함한다. 예를 들어, 폴리카르보필은 노베온(Noveon), 예를 들어, 노베온 AA1일 수 있다.

용어 "가소제"는 본원에서 사용되는 바와 같이 가소성 및 가요성을 생성하거나 촉진시키고 취성을 감소시키기 위해 재료에 첨가되는 물질을 지칭한다. 가소제는, 이것이 방출 개질제로서 작용할 수 있도록 계면활성제 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 비-이온성 세제, 예컨대 Brij 58 (폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 에테르) 등이 사용될 수 있다. 가소제는 투여 형태에 가요성을 부여하고, 생물활성 작용제의 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 가소제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, PEG 1450, PEG 1500, PEG 3350, PEG 4500, PEG 8000), 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 피마자유, 디에틸 프탈레이트, 또는 글리세린일 수 있다.

용어 "산화방지제"는 본원에서 사용되는 바와 같이 다른 분자의 산화를 억제하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 산화방지제는, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔, N-아세틸시스테인, 아스코르빌 팔미테이트, 2,5-디히드록시벤조산, 프로필 갈레이트, 에데트산, 나트륨 에데테이트, L-시스테인, 나트륨 메타비술파이트, 글루타티온, 시스테인, 아스코르브산 및 그의 염, 캡토프릴, Na-아스코르베이트, Na₂-EDTA, Na₂-EDTA-Ca, 메티마졸, 퀘르세틴, 아르부틴, 알로에신, N-아세틸글루코스아민, α-토코페릴 페룰레이트, MAP (Mg 아스코르빌 포스페이트), 나트륨 벤조에이트, L-페닐알라닌, DMSA (숙시머), DPA (D-페니실라민), 트리엔틴-HCl, 디메르카프롤, 클리오퀴놀, 나트륨 티오술페이트, TETA (트리에틸렌테트라민), TEPA (테트라에틸렌펜타민), 커큐민, 네오쿠프로인, 탄닌, 쿠프리존, 나트륨 히드로겐 술파이트, 리포산, Trx-모방 화합물 (예를 들어, CB3, CB4, CB6), AD4, AD6, AD7, 비타민 E, 디-tert-부틸 메틸 페놀, tert-부틸-메톡시페놀, 폴리페놀, 토코페롤 유비퀴논, 또는 카페산일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

제약 제제 및 투여 형태

본 개시내용은, 부분적으로, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 점막 접착성 제약 필름이다. 본 개시내용의 제약 제제는 다양한 점막 질환의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 점막 질환은 구강 전암 병소이다. 일부 실시양태에서, 구강 전암 병소는 구강 백반증 또는 구강 홍반증이다.

하나의 실시양태에서, 점막 접착성 제약 필름은 점막접착성 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 층은 점막접착성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 점막 접착성 제약 필름은 임의로 차단성 배킹 층을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 친수성, 수용성, 수-붕해성 및/또는 수-침식성이다. 하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 수-팽윤성 중합체이다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 점막접착성, 친수성 생체적합성 중합체이다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 카르보폴®, 폴리카르보필, 크산탄 검, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체이다. 하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 키토산, 알기네이트 (예를 들어, 나트륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트) 및 고 중량 평균 분자량 폴리에틸렌 옥시드 (PEO) (예를 들어, PolyOx N750, 1105, WSR-301)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 폴리카르보필, 예를 들어, 노베온 AA1이다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어, 포비돈 (예를 들어, 콜리돈® 90)이다.

일부 실시양태에서, PVP는 약 1,000,000 g/mol 내지 약 1,500,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PVP는 90의 K 값을 갖는다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 폴리비닐 알콜 (PVA) (예를 들어, 엑세발(Exceval), 셀볼(Selvol))이다. 하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)이다. 일부 실시양태에서, 폴리에틸렌 옥시드는 저분자량 PEO (예를 들어, PolyOx N10)이다. 하나의 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 전분 기재의 중합체 (예를 들어, 리코아트(Lycoat))이다.

일부 실시양태에서, 점막접착성 층은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 PVP를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 약 45,000 g/mol 내지 약 70,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다.

일부 실시양태에서, 제1 점막접착성 중합체는 약 50% w/w, 약 51% w/w, 약 52% w/w, 약 53% w/w, 약 54% w/w, 약 55% w/w, 약 56% w/w, 약 57% w/w, 약 58% w/w, 약 59% w/w, 또는 약 60% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 중합체는 약 50% w/w 내지 약 60% w/w, 약 51% w/w 내지 약 60% w/w, 약 52% w/w 내지 약 60% w/w, 약 53% w/w 내지 약 60% w/w, 약 54% w/w 내지 약 60% w/w, 약 55% w/w 내지 약 60% w/w, 약 56% w/w 내지 약 60% w/w, 약 57% w/w 내지 약 60% w/w, 약 58% w/w 내지 약 60% w/w, 약 59% w/w 내지 약 60% w/w, 약 50% w/w 내지 약 59% w/w, 약 50% w/w 내지 약 58% w/w, 약 50% w/w 내지 약 57% w/w, 약 50% w/w 내지 약 56% w/w, 약 50% w/w 내지 약 55% w/w, 약 50% w/w 내지 약 54% w/w, 약 50% w/w 내지 약 53% w/w, 약 50% w/w 내지 약 52% w/w, 약 50% w/w 내지 약 51% w/w, 약 51% w/w 내지 약 52% w/w, 51% w/w 내지 약 53% w/w, 51% w/w 내지 약 54% w/w, 51% w/w 내지 약 55% w/w, 51% w/w 내지 약 56% w/w, 51% w/w 내지 약 57% w/w, 51% w/w 내지 약 58% w/w, 51% w/w 내지 약 59% w/w, 52% w/w 내지 약 53% w/w, 52% w/w 내지 약 54% w/w, 52% w/w 내지 약 55% w/w, 52% w/w 내지 약 56% w/w, 52% w/w 내지 약 57% w/w, 52% w/w 내지 약 58% w/w, 52% w/w 내지 약 59% w/w, 53% w/w 내지 약 54% w/w, 53% w/w 내지 약 55% w/w, 53% w/w 내지 약 56% w/w, 53% w/w 내지 약 57% w/w, 53% w/w 내지 약 58% w/w, 53% w/w 내지 약 59% w/w, 54% w/w 내지 약 55% w/w, 54% w/w 내지 약 56% w/w, 54% w/w 내지 약 57% w/w, 54% w/w 내지 약 58% w/w, 54% w/w 내지 약 59% w/w, 55% w/w 내지 약 56% w/w, 55% w/w 내지 약 57% w/w, 55% w/w 내지 약 58% w/w, 55% w/w 내지 약 59% w/w, 56% w/w 내지 약 57% w/w, 56% w/w 내지 약 58% w/w, 56% w/w 내지 약 59% w/w, 57% w/w 내지 약 58% w/w, 57% w/w 내지 약 59% w/w, 또는 58% w/w 내지 약 59% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 제1 점막접착성 중합체는 PVP이다.

하나의 실시양태에서, 제약 제제는 제2 점막접착성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 점막접착성 중합체는 약 10% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 또는 약 20% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 점막접착성 중합체는 10% w/w 내지 약 20% w/w, 약 11% w/w 내지 약 20% w/w, 약 12% w/w 내지 약 20% w/w, 약 13% w/w 내지 약 20% w/w, 약 14% w/w 내지 약 20% w/w, 약 15% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18% w/w 내지 약 20% w/w, 약 19% w/w 내지 약 20% w/w, 약 10% w/w 내지 약 19% w/w, 약 10% w/w 내지 약 18% w/w, 약 10% w/w 내지 약 17% w/w, 약 10% w/w 내지 약 16% w/w, 약 10% w/w 내지 약 15% w/w, 약 10% w/w 내지 약 14% w/w, 약 10% w/w 내지 약 13% w/w, 약 10% w/w 내지 약 12% w/w, 약 10% w/w 내지 약 11% w/w, 약 11% w/w 내지 약 12% w/w, 11% w/w 내지 약 13% w/w, 11% w/w 내지 약 14% w/w, 11% w/w 내지 약 15% w/w, 11% w/w 내지 약 16% w/w, 11% w/w 내지 약 17% w/w, 11% w/w 내지 약 18% w/w, 11% w/w 내지 약 19% w/w, 12% w/w 내지 약 13% w/w, 12% w/w 내지 약 14% w/w, 12% w/w 내지 약 15% w/w, 12% w/w 내지 약 16% w/w, 12% w/w 내지 약 17% w/w, 12% w/w 내지 약 18% w/w, 12% w/w 내지 약 19% w/w, 13% w/w 내지 약 14% w/w, 13% w/w 내지 약 15% w/w, 13% w/w 내지 약 16% w/w, 13% w/w 내지 약 17% w/w, 13% w/w 내지 약 18% w/w, 13% w/w 내지 약 19% w/w, 14% w/w 내지 약 15% w/w, 14% w/w 내지 약 16% w/w, 14% w/w 내지 약 17% w/w, 14% w/w 내지 약 18% w/w, 14% w/w 내지 약 19% w/w, 15% w/w 내지 약 16% w/w, 15% w/w 내지 약 17% w/w, 15% w/w 내지 약 18% w/w, 15% w/w 내지 약 19% w/w, 16% w/w 내지 약 17% w/w, 16% w/w 내지 약 18% w/w, 16% w/w 내지 약 19% w/w, 17% w/w 내지 약 18% w/w, 17% w/w 내지 약 19% w/w, 또는 18% w/w 내지 약 19% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 제2 점막접착성 중합체는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체이다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 약 0.05% w/w, 적어도 약 0.1% w/w, 적어도 약 0.15% w/w, 적어도 약 0.2% w/w, 적어도 약 0.25% w/w, 적어도 약 0.3% w/w, 적어도 약 0.35% w/w, 적어도 약 0.4% w/w, 적어도 약 0.45% w/w, 또는 적어도 약 0.5% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.05% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.15% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.25% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.35% w/w 내지 약 0.5% w/w, least 약 0.40% w/w to least 약 0.5% w/w, 약 0.45% w/w 내지 약 0.5% w/w, 약 0.05% w/w 약 0.45% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.4% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.35% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.3% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.25% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.2% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.15% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 0.1% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.4%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.35%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.3%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.25%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.2%, 약 0.1% w/w 내지 약 0.15%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.4%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.35%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.3%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.25%, 약 0.15% w/w 내지 약 0.2%, 약 0.2% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.2% w/w 내지 약 0.4%, 약 0.2% w/w 내지 약 0.35%, 약 0.2% w/w 내지 약 0.3%, 약 0.2% w/w 내지 약 0.25%, 약 0.25% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.25% w/w 내지 약 0.4%, 약 0.25% w/w 내지 약 0.35%, 약 0.25% w/w 내지 약 0.3%, 약 0.3% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.3% w/w 내지 약 0.4%, 약 0.3% w/w 내지 약 0.35%, 약 0.35% w/w 내지 약 0.45%, 약 0.35% w/w 내지 약 0.4%, 또는 약 0.4% w/w 내지 약 0.45%의 농도로 제약 제제 중에 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1% w/w 내지 약 0.3% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.2% w/w 내지 약 0.4% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w 또는 약 0.1% 내지 약 0.4% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.1% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.2% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 실시양태에서, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.3% w/w의 농도로 존재한다.

하나의 측면에서, 약 0.05% 내지 약 0.5% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성, 친수성 생체적합성 중합체를 포함하는 점막접착성 층; 및 임의로 차단성 배킹 층을 포함하는 점막 접착성 제약 필름이 본원에서 제공된다.

하나의 실시양태에서, 제약 제제는 셀룰로스 중합체를 추가로 포함한다.

하나의 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중합체 (HPMC), 히드록시에틸프로필 셀룰로스 중합체 (HEPC), 히드록시부틸메틸 셀룰로스 중합체 (HBMC), 히드록실프로필 셀룰로스 중합체 (HPC), 히드록실에틸 셀룰로스 중합체 (HEC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 중합체 (CMC)로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록시알킬 셀룰로스 중합체이다.

하나의 실시양태에서, 셀룰로스 중합체는 HPMC, 예를 들어, HPMC E5 (예를 들어, 2-히드록시프로필 메틸 에테르 셀룰로스)이다.

하나의 실시양태에서, 제약 제제/점막접착성 층은 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제제/점막접착성 층은 1, 2, 3, 4, 또는 5종의 가소제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 제제/점막접착성 층 중의 가소제의 총 농도는 약 5% w/w, 약 7.5%, 약 10% w/w, 약 12.5% w/w, 약 15% w/w, 약 17.5% w/w, 약 20% w/w, 약 22.5% w/w, 약 25% w/w, 약 27.5% w/w, 또는 약 30% w/w이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제/점막접착성 층 중의 가소제의 총 농도는 약 5% w/w 내지 약 30% w/w, 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w, 약 15% w/w 내지 약 30% w/w, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w, 약 25% w/w 내지 약 30% w/w, 약 10% w/w 내지 약 25% w/w, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w, 약 10% w/w 내지 약 15% w/w, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w, 약 15% w/w 내지 약 20% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 25% w/w이다. 일부 실시양태에서, 제약 제제/점막접착성 층은 프로필렌 글리콜 및/또는 PEG를 포함한다. 일부 실시양태에서, PEG는 PEG 400이다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 380 g/mol 내지 약 420 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 약 4.5% w/w, 약 4.6% w/w, 약 4.7% w/w, 약 4.8% w/w, 약 4.9% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.1% w/w, 약 5.2% w/w, 약 5.3% w/w, 약 5.4% w/w, 또는 약 5.5% w/w의 농도로 제약 제제/점막접착성 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 약 4.5% w/w 내지 약 4.7% w/w, 4.5% w/w 내지 약 4.9% w/w, 4.5% w/w 내지 약 5.1% w/w, 4.5% w/w 내지 약 5.3% w/w, 4.5% w/w 내지 약 5.5% w/w, 4.7% w/w 내지 약 4.9% w/w, 약 4.7% w/w 내지 약 5.1% w/w, 약 4.7% w/w 내지 약 5.3% w/w, 약 4.7% w/w 내지 약 5.5% w/w, 약 4.9% w/w 내지 약 5.1% w/w, 약 4.9% w/w 내지 약 5.3% w/w, 약 4.9% w/w 내지 약 5.5% w/w, 5.1% w/w 내지 약 5.3% w/w, 약 5.1% w/w 내지 약 5.5% w/w, 약 5.3% w/w 내지 약 5.5% w/w, 4.6% w/w 내지 약 4.8% w/w, 4.6% w/w 내지 약 5.0% w/w, 4.6% w/w 내지 약 5.2% w/w, 4.6% w/w 내지 약 5.4% w/w, 4.8% w/w 내지 약 5.0% w/w, 약 4.8% w/w 내지 약 5.2% w/w, 약 4.8% w/w 내지 약 5.4% w/w, 약 5.0% w/w 내지 약 5.2% w/w, 약 5.0% w/w 내지 약 5.4% w/w, 5.2% w/w 내지 약 5.4% w/w, 약 5.2% w/w 내지 약 5.4% w/w, 약 4.5% 내지 약 5.5%, 약 4.5% w/w 내지 약 5.2, 약 4.5% w/w 내지 약 4.9% w/w, 약 4.8% 내지 약 5.5%, 약 5.1% 내지 약 5.5%, 약 4.5% w/w 내지 약 5.0% w/w, 또는 약 5.0% w/w 내지 약 5.5% w/w의 농도로 제약 제제/점막접착성 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, PEG 400은 약 15% w/w, 약 15.5% w/w, 약 16.0% w/w, 약 16.5% w/w, 약 17.0% w/w, 약 17.5% w/w, 약 18.0% w/w, 약 18.5% w/w, 약 19.0% w/w, 약 19.5% w/w, 또는 약 20.0% w/w의 농도로 제약 제제/점막접착성 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서는, 약 15.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 15.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 19.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 19.5% w/w 내지 약 20% w/w, 15.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 15.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 16.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 17.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18.0% w/w 내지 약 20% w/w, 약 18.5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 19.5% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 19.0% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 18.5% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 18.0% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 17.5% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 17.0% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 16.5% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 16.0% w/w, 약 15.0% w/w 내지 약 15.5% w/w, 약 16% w/w 내지 약 18% w/w, 또는 약 17% w/w 내지 약 19% w/w의 농도로 제약 제제/점막접착성 층 중에 존재한다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 층은 불투명화제, 착색제, 및/또는 산화방지제 중 적어도 하나를 추가로 포함한다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 층은 산화방지제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 또는 약 0.8% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 약 0.40% w/w, 약 0.41% w/w, 약 0.42% w/w, 약 0.43% w/w, 약 0.44% w/w, 약 0.45% w/w, 약 0.46% w/w, 약 0.47% w/w, 약 0.48% w/w, 약 0.49% w/w, 또는 약 0.50% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 약 0.2% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.4% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.5% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.6% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.7% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.2% w/w 내지 약 0.7% w/w, 0.2% w/w 내지 약 0.6% w/w, 0.2% w/w 내지 약 0.5% w/w, 0.2% w/w 내지 약 0.4% w/w, 0.2% w/w 내지 약 0.3% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.7% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.6% w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔, N-아세틸시스테인, 아스코르빌 팔미테이트, 2,5-디히드록시벤조산, 프로필 갈레이트, 에데트산, 나트륨 에데테이트, L-시스테인, 나트륨 메타비술파이트, 글루타티온, 시스테인, 아스코르브산 및 그의 염, 캡토프릴, Na-아스코르베이트, Na₂-EDTA, Na₂-EDTA-Ca, 메티마졸, 퀘르세틴, 아르부틴, 알로에신, N-아세틸글루코스아민, α-토코페릴 페룰레이트, MAP (Mg 아스코르빌 포스페이트), 나트륨 벤조에이트, L-페닐알라닌, DMSA (숙시머), DPA (D-페니실라민), 트리엔틴-HCl, 디메르카프롤, 클리오퀴놀, 나트륨 티오술페이트, TETA (트리에틸렌테트라민), TEPA (테트라에틸렌펜타민), 커큐민, 네오쿠프로인, 탄닌, 쿠프리존, 나트륨 히드로겐 술파이트, 리포산, CB3, CB4, CB6, AD4, AD6, AD7, 비타민 E, 디-tert-부틸 메틸 페놀, tert-부틸-메톡시페놀, 폴리페놀, 토코페롤 유비퀴논, 또는 카페산을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 BHT이다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 층은 불투명화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 약 4.0% w/w, 약 4.1% w/w, 약 4.2% w/w, 약 4.3% w/w, 약 4.4% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.6% w/w, 약 4.7% w/w, 약 4.8% w/w, 약 4.9% w/w, 또는 약 5.0% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 약 4.0% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.3% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.4% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.5% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.6% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.7% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.8% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4.9% w/w 내지 약 5% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.1% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.2% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.3% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.4% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.5% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.6% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.7% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.8% w/w, 4.0% w/w 내지 약 4.9% w/w, 약 4.2% w/w 내지 약 4.8% w/w, 약 4.4% w/w 내지 약 4.6% w/w, 또는 약 4.3% w/w 내지 약 4.8% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 이산화티타늄이다.

하나의 실시양태에서, 점막접착성 층은 착색제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 약 0.06% w/w, 약 0.07% w/w, 약 0.08% w/w, 약 0.09% w/w, 약 0.10% w/w, 약 0.11% w/w, 약 0.12% w/w, 약 0.13% w/w, 또는 약 0.14% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 약 0.06% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.07% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.09% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.10% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.11% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.12% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.13% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.13% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.12% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.11% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.10% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.09% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.08% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.07% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.12% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.10% w/w, 약 0.06% w/w 내지 약 0.08% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 0.12% w/w, 약 0.08% w/w 내지 약 0.10% w/w, 약 0.10% w/w 내지 약 0.14% w/w, 약 0.10% w/w 내지 약 0.12% w/w, 또는 약 0.12% w/w 내지 약 0.14% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 FD&C 옐로우 No. 6이다.

투여 형태/제약 제제가 구강 공동 내로 투여될 때 기분좋은 맛 및 입안 느낌을 제공하기 위해 맛 변형제, 예컨대 향미제, 감미제, 및 맛 차폐제가 투여 형태/제약 제제/점막접착성 층 중으로 혼입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 향미제, 감미제, 맛 형성제 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 향미제는 천연 박하, 페퍼민트 오일, 향미유, 코코아 분말, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 감미제는 나트륨 사카린, 글루코스, 프룩토스, 아스파르탐, 수크랄로스, 스테비오시드, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 크레모포르(Cremophor)® RH-40 (폴리옥시 40 수소화 피마자유, 바스프(BASF)), 정향유, 디글리세리드, 또는 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 맛 차폐제는 마그나스위트(Magnasweet) 100 (모노-암모늄 글리시리지네이트, 마프코, 인코포레이티드(Mafco, Inc.)), 유드라지트(Eudragit) E-100 (2-디메틸아미노)에틸 메타크릴레이트 중합체 (에보닉(Evonik)) 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 멘톨의 정유(essential oil), 멘톨의 수용성 추출물, 윈터그린, 페퍼민트, 스윗 민트, 스피어민트, 바닐린, 체리, 초콜릿, 시나몬, 클로브, 레몬, 오렌지, 라스베리, 장미, 향신료, 바이올렛, 약초, 과일, 딸기, 포도, 파인애플, 복숭아, 키위, 파파야, 망고, 코코넛, 사과, 커피, 자두, 수박, 견과, 두리안, 녹차, 그레이프프루트, 바나나, 버터 또는 캐모마일, 설탕, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 수크로스, 자일리톨, 말티톨, 아세술팜 칼륨, 탈린, 글리시리진, 수크랄로스, 아스파르탐, 사카린, 나트륨 사카린, 나트륨 시클라메이트 및 꿀을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 약 2.0% w/w, 약 2.1% w/w, 약 2.2% w/w, 약 2.3% w/w, 약 2.4% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.6% w/w, 약 2.7% w/w, 약 2.8% w/w, 약 2.9% w/w, 또는 약 3.0% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 약 2.30% w/w, 약 2.31% w/w, 약 2.32% w/w, 약 2.33% w/w, 약 2.34% w/w, 약 2.35% w/w, 약 2.36% w/w, 약 2.37% w/w, 약 2.38% w/w, 약 2.39% w/w, 또는 약 2.40% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 맛 변형제는 약 2.0% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.3% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.4% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.5% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.6% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.7% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.8% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.9% w/w 내지 약 3.0% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.9% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.7% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.6% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.4% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.3% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.2% w/w, 약 2.0% w/w 내지 약 2.1% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.3% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.7% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.9% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.4% w/w, 약 2.1% w/w 내지 약 2.6% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 2.4% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 2.6% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 2.2% w/w 내지 약 2.7 %, 약 2.3% w/w 내지 약 2.5% w/w, 약 2.3% w/w 내지 약 2.7% w/w, 약 2.3% w/w 내지 약 2.9% w/w, 약 2.3% w/w 내지 약 2.6 %, 약 2.3% w/w 내지 약 2.8%, 약 2.4% w/w 내지 약 2.6% w/w, 약 2.4% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 2.4% w/w 내지 약 2.7% w/w, 약 2.4% w/w 내지 약 2.9% w/w, 약 2.5% w/w 내지 약 2.7% w/w, 약 2.5% w/w 내지 약 2.9% w/w, 약 2.5% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 2.6% w/w 내지 약 2.8% w/w, 약 2.6% w/w 내지 약 2.9% w/w, 또는 약 2.7% w/w 내지 약 2.9% w/w의 농도로 제약 제제 중에 존재한다.

하나의 실시양태에서, 제약 제제는 연질 배킹을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 연질 배킹은 중합체 필름이다. 일부 실시양태에서, 연질 배킹은 차단성 배킹 층이다. 일부 실시양태에서, 연질 배킹은 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA) 중합체 (예를 들어, 코트란(CoTran) 9715 EVA 필름)이다. 일부 실시양태에서, 연질 배킹은 적어도 약 0.5 mil, 약 1 mil, 약 1.5 mil, 약 2 mil, 약 2.5 mil, 약 3 mil, 약 3.5 mil, 약 4 mil, 약 4.5 mil, 또는 약 5 mil의 두께를 갖는다. 일부 실시양태에서, 연질 배킹은 약 0.5 mil 내지 약 5 mil, 약 1 mil 내지 약 5 mil, 약 1.5 mil 내지 약 5 mil, 약 2 mil 내지 약 5 mil, 약 2.5 mil 내지 약 5 mil, 약 3 mil 내지 약 5 mil, 약 3.5 mil 내지 약 5 mil, 약 4 mil 내지 약 5 mil, 약 4.5 mil 내지 약 5 mil, 0.5 mil 내지 약 4.5 mil, 약 1 mil 내지 약 4.5 mil, 약 1.5 mil 내지 약 4.5 mil, 약 2 mil 내지 약 4.5 mil, 약 2.5 mil 내지 약 4.5 mil, 약 3 mil 내지 약 4.5 mil, 약 3.5 mil 내지 약 4.5 mil, 약 4 mil 내지 약 4.5 mil, 약 0.5 mil 내지 약 4 mil, 약 1 mil 내지 약 4 mil, 약 1.5 mil 내지 약 4 mil, 약 2 mil 내지 약 4 mil, 약 2.5 mil 내지 약 4 mil, 약 3 mil 내지 약 4 mil, 약 3.5 mil 내지 약 4 mil, 약 0.5 mil 내지 약 3.5 mil, 약 1 mil 내지 약 3.5 mil, 약 1.5 mil 내지 약 3.5 mil, 약 2 mil 내지 약 3.5 mil, 약 2.5 mil 내지 약 3.5 mil, 약 3 mil 내지 약 3.5 mil, 약 0.5 mil 내지 약 3 mil, 약 1 mil 내지 약 3 mil, 약 1.5 mil 내지 약 3 mil, 약 2 mil 내지 약 3 mil, 약 2.5 mil 내지 약 3 mil, 약 0.5 mil 내지 약 2.5 mil, 약 1 mil 내지 약 2.5 mil, 약 1.5 mil 내지 약 2.5 mil, 약 2 mil 내지 약 2.5 mil, 약 0.5 mil 내지 약 2 mil, 약 1 mil 내지 약 2 mil, 약 1.5 mil 내지 약 2 mil, 약 0.5 mil 내지 약 1.5 mil, 약 1 mil 내지 약 1.5 mil, 또는 약 0.5 mil 내지 약 1 mil의 두께를 갖는다.

하나의 측면에서, 점막 접착성 제약 필름은 차단성 배킹 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 이소트레티노인을 실질적으로 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 섭취가능하다.

하나의 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 하나 이상의 메타크릴레이트 기재의 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 섭취가능한, 차단성 배킹 층은 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 점막접착성 층 및/또는 차단성 배킹 층은 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 가소제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 프로필렌 글리콜 및/또는 PEG이다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 380 g/mol 내지 약 420 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, PEG는 PEG 400이다.

일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은, 불투명화제 및/또는 착색제 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 층은 착색제를 포함하고, 차단성 배킹 층은 점막접착성 층에서의 것과 상이한 착색제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 점막접착성 층은 황색 착색된다. 일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 적색 착색된다.

본원에 개시된 제약 제제를 포함하는 다층형 제약 제제가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제는 2 층, 3 층, 4 층 또는 5 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제는 이중 층 (2 층) 구강 점막 필름이다.

하나의 실시양태에서, 다층형 제약 제제는 (1) 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제1 층; 및 (2) 섭취가능한 배킹 필름을 포함하는 제2 층을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 층은 본원에 기재된 바와 같은 점막접착성 층이다. 일부 실시양태에서, 제2 층은 본원에 기재된 바와 같은 차단성 배킹 층이다.

하나의 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 메타크릴레이트 기재의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제제의 제2 층은 1, 2, 3, 4, 또는 5종의 메타크릴레이트 기재의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제제의 제2 층은 2종의 메타크릴레이트 기재의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재하는 1, 2, 3, 4 또는 5종의 폴리메타크릴레이트 기재의 중합체의 총 농도는 약 65% w/w, 약 66% w/w, 약 67% w/w, 약 68% w/w, 약 69% w/w, 약 70% w/w, 약 71% w/w, 약 72% w/w, 약 73% w/w, 약 74% w/w, 또는 약 75% w/w이다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재하는 1, 2, 3, 4 또는 5종의 메타크릴레이트 기재의 중합체의 총 농도는 약 65.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 68.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 69.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 70.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 71.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 72.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 73.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 74.0% w/w 내지 약 75.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 73.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 72.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 71.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 70.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 69.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 68.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 67.0% w/w, 약 65.0% w/w 내지 약 66.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 68.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 70.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 72.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 69.0% w/w, 약 66.0% w/w 내지 약 71.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 69.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 71.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 73.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 70.0% w/w, 약 67.0% w/w 내지 약 72.0 %, 약 68.0% w/w 내지 약 70.0% w/w, 약 68.0% w/w 내지 약 72.0% w/w, 약 68.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 약 68.0% w/w 내지 약 71.0 %, 약 68.0% w/w 내지 약 73.0%, 약 69.0% w/w 내지 약 71.0% w/w, 약 69.0% w/w 내지 약 73.0% w/w, 약 69.0% w/w 내지 약 72.0% w/w, 약 69.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 약 70.0% w/w 내지 약 72.0% w/w, 약 70.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 약 70.0% w/w 내지 약 73.0% w/w, 약 71.0% w/w 내지 약 73.0% w/w, 약 71.0% w/w 내지 약 74.0% w/w, 또는 약 72.0% w/w 내지 약 74.0% w/w이다.

하나의 실시양태에서, 메타크릴레이트 기재의 중합체는 유드라지트® 중합체, 즉 폴리(메타크릴레이트)이다. 본원에서 고려되는 바와 같이 이러한 중합체는 예를 들어 개시된 필름의 부분 (통상적 정제 코팅의 부분이 아님)을 형성한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같이, 개시된 폴리(메타크릴레이트) (예컨대 유드라지트® 중합체)는 필름이 구강 점막 조직 상에 적용될 때 실질적으로 1-방향 침투를 제공하기 위해 이소트레티노인 구강 필름에 대한 섭취가능한 배킹 필름으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고려되는 폴리(메타크릴레이트)는 유드라지트 L100-55, 유드라지트 RL PO, 또는 이들 둘의 조합, 즉, 에틸-아크릴레이트-메타크릴산 중합체 (예를 들어, (예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1) 및/또는 에틸 아세테이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 유드라지트 L100-55 및 유드라지트 RL PO이다.

일부 실시양태에서, 유드라지트 L100-55 중합체 (예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1)는 약 40.0% w/w, 약 40.5% w/w, 약 41.0% w/w, 약 41.5% w/w, 약 42.0% w/w, 약 42.5% w/w, 약 43.0% w/w, 약 43.5% w/w, 약 44.0% w/w, 약 44.5% w/w, 또는 약 45.0% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 유드라지트 L100-55는 약 40.0% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 41.5% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 42.0% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 42.5% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 43.0% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 43.5% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 44.0% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 44.5% w/w 내지 약 45.0% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 44.5% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 44.0% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 43.5% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 43.0% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 42.5% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 42.0% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 41.5% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 41.0% w/w, 약 40.0% w/w 내지 약 40.5% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 41.5% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 42.5% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 43.5% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 44.5% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 42.0% w/w, 약 40.5% w/w 내지 약 43.0% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 42.0% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 43.0% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 44.0% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 42.5% w/w, 약 41.0% w/w 내지 약 43.5 %, 약 41.5% w/w 내지 약 42.5% w/w, 약 41.5% w/w 내지 약 43.5% w/w, 약 41.5% w/w 내지 약 44.5% w/w, 약 41.5% w/w 내지 약 43.0 %, 약 41.5% w/w 내지 약 44.0%, 약 42.0% w/w 내지 약 43.0% w/w, 약 42.0% w/w 내지 약 44.0% w/w, 약 42.0% w/w 내지 약 43.5% w/w, 약 42.0% w/w 내지 약 44.5% w/w, 약 42.5% w/w 내지 약 43.5% w/w, 약 42.5% w/w 내지 약 44.5% w/w, 약 42.5% w/w 내지 약 44.0% w/w, 약 43.0% w/w 내지 약 44.0% w/w, 약 43.0% w/w 내지 약 44.5% w/w, 또는 약 43.5% w/w 내지 약 44.5% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다.

일부 실시양태에서, 유드라지트 RL PO (즉, 폴리 (에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 1:2:0.2)는 약 25.0% w/w, 약 25.5% w/w, 약 26.0% w/w, 약 26.5% w/w, 약 27.0% w/w, 약 27.5% w/w, 약 28.0% w/w, 약 28.5% w/w, 약 29.0% w/w, 약 29.5% w/w, 또는 약 30.0% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 유드라지트 RL PO는 약 25.0% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 26.5% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 27.0% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 27.5% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 28.0% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 28.5% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 29.0% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 29.5% w/w 내지 약 30.0% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 29.5% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 29.0% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 28.5% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 28.0% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 27.5% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 27.0% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 26.5% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 26.0% w/w, 약 25.0% w/w 내지 약 25.5% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 26.5% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 27.5% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 28.5% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 29.5% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 27.0% w/w, 약 25.5% w/w 내지 약 28.0% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 27.0% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 28.0% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 29.0% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 27.5% w/w, 약 26.0% w/w 내지 약 28.5 %, 약 26.5% w/w 내지 약 27.5% w/w, 약 26.5% w/w 내지 약 28.5% w/w, 약 26.5% w/w 내지 약 29.5% w/w, 약 26.5% w/w 내지 약 28.0 %, 약 26.5% w/w 내지 약 29.0%, 약 27.0% w/w 내지 약 28.0% w/w, 약 27.0% w/w 내지 약 29.0% w/w, 약 27.0% w/w 내지 약 28.5% w/w, 약 27.0% w/w 내지 약 29.5% w/w, 약 27.5% w/w 내지 약 28.5% w/w, 약 27.5% w/w 내지 약 29.5% w/w, 약 27.5% w/w 내지 약 29.0% w/w, 약 28.0% w/w 내지 약 29.0% w/w, 약 28.0% w/w 내지 약 29.5% w/w, 또는 약 28.5% w/w 내지 약 29.5% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다.

일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 불투명화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 이산화티타늄이다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 약 7.0% w/w, 약 7.1% w/w, 약 7.2% w/w, 약 7.3% w/w, 약 7.4% w/w, 약 7.5% w/w, 약 7.6% w/w, 약 7.7% w/w, 약 7.8% w/w, 약 7.9% w/w, 또는 약 8.0% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 불투명화제는 약 7.0% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.1% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.2% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.3% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.4% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.5% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.6% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.7% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.8% w/w 내지 약 8% w/w, 약 7.9% w/w 내지 약 8% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.1% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.2% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.3% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.4% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.5% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.6% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.7% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.8% w/w, 7.0% w/w 내지 약 7.9% w/w, 약 7.2% w/w 내지 약 7.8% w/w, 약 7.4% w/w 내지 약 7.6% w/w, 또는 약 7.3% w/w 내지 약 7.8% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다.

일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 착색제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 FD&C 승인된 적색 착색제, 예를 들어, 5404 FD&C 레드 No. 40이다. 일부 실시양태에서, 착색제는 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 또는 약 0.9% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 약 0.45% w/w, 약 0.46% w/w, 약 0.47% w/w, 약 0.48% w/w, 약 0.49% w/w, 약 0.50% w/w, 약 0.51% w/w, 약 0.52% w/w, 약 0.53% w/w, 약 0.54% w/w, 또는 약 0.55% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 착색제는 약 0.3% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.4% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.5% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.6% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.7% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.8% w/w 내지 약 0.9% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.8% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.7% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.6% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.5% w/w, 0.3% w/w 내지 약 0.4% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 0.8% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 0.7% w/w, 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w, 또는 약 0.5% w/w 내지 약 0.7% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다.

일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 가소제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 1, 2, 3, 4, 또는 5종의 가소제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층 중의 가소제의 총 농도는 약 5% w/w, 약 7.5%, 약 10% w/w, 약 12.5% w/w, 약 15% w/w, 약 17.5% w/w, 약 20% w/w, 약 22.5% w/w, 약 25% w/w, 약 27.5% w/w, 또는 약 30% w/w이다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층 중의 가소제의 총 농도는 약 5% w/w 내지 약 30% w/w, 약 5% w/w 내지 약 25% w/w, 약 5% w/w 내지 약 20% w/w, 약 5% w/w 내지 약 15% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w, 약 15% w/w 내지 약 30% w/w, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w, 약 25% w/w 내지 약 30% w/w, 약 10% w/w 내지 약 25% w/w, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w, 약 10% w/w 내지 약 15% w/w, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w, 약 15% w/w 내지 약 20% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 25% w/w이다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 프로필렌 글리콜 및/또는 PEG를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 프로필렌 글리콜 및 PEG를 포함한다. 일부 실시양태에서, PEG는 PEG 400이다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 또는 약 17% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 14.5% w/w, 약 14.6% w/w, 약 14.7% w/w, 약 14.8% w/w, 약 14.9% w/w, 약 15.0% w/w, 약 15.1% w/w, 약 15.2% w/w, 약 15.3% w/w, 약 15.4% w/w, 또는 약 15.5% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, PEG는 약 12% w/w 내지 약 17% w/w, 약 13% w/w 내지 약 17% w/w, 약 14% w/w 내지 약 17% w/w, 약 15% w/w 내지 약 17% w/w, 약 16% w/w 내지 약 17% w/w, 약 12% w/w 내지 약 16% w/w, 약 12% w/w 내지 약 15% w/w, 약 12% w/w 내지 약 14% w/w, 약 12% w/w 내지 약 13% w/w, 약 13% w/w 내지 약 14% w/w, 약 13% 내지 약 15% w/w, 약 13% w/w 내지 약 16% w/w, 약 13% w/w 내지 약 17% w/w, 약 14% w/w 내지 약 15% w/w, 약 14% w/w 내지 약 16% w/w, 약 14% w/w 내지 약 17% w/w, 약 15% w/w 내지 약 16% w/w, 약 15% w/w 내지 약 17% w/w, 또는 약 16% w/w 내지 약 17% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 6% w/w, 또는 약 7% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 약 5% w/w, 약 5.1% w/w, 약 5.2% w/w, 약 5.3% w/w, 약 5.4% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.6% w/w, 약 5.7% w/w, 약 5.8% w/w, 약 5.9% w/w, 또는 약 6.0% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜은 약 2% w/w 내지 약 7% w/w, 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 약 4% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 약 6% w/w 내지 약 7% w/w, 약 2% w/w 내지 약 6% w/w, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 2% w/w 내지 약 4% w/w, 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 4% w/w, 약 3% 내지 약 5% w/w, 약 3% w/w 내지 약 6% w/w, 약 3% w/w 내지 약 7% w/w, 약 4% w/w 내지 약 5% w/w, 약 4% w/w 내지 약 6% w/w, 약 4% w/w 내지 약 7% w/w, 약 5% w/w 내지 약 6% w/w, 약 5% w/w 내지 약 7% w/w, 또는 약 6% w/w 내지 약 7% w/w의 농도로 다층형 제약 제제의 제2 층 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 다층형 제약 제제의 제2 층은 약 15% w/w 내지 약 16% w/w PEG 400 및 약 5% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함한다.

하나의 실시양태에서, USP 3 또는 USP 7 용해 장치 사용시 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 초과 또는 100%의 이소트레티노인이 60분 내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USP 3 또는 USP 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 60분 내에 방출된다. 하나의 실시양태에서, USP 3 및 USP 7 용해 장치 사용시 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 초과 또는 100%의 이소트레티노인이 20분 내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USP 3 또는 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 20분 내에 방출된다. 하나의 실시양태에서, USP 3 및 7 용해 장치 사용시 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 초과 또는 100%의 이소트레티노인이 15분 내에 방출된다. 일부 실시양태에서, USP 3 또는 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 15분 내에 방출된다. 하나의 실시양태에서, 약물 방출 방법은 실시예 1에 기재되어 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 제제는 ICH 안정성 시험 요건 사용시 25℃/60% RH에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 동안 안정적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 제제는 ICH 안정성 시험 요건 사용시 40℃/75% RH에서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 12개월 동안 안정적이다. 일부 실시양태에서, ICH 안정성 시험 요건은 "Guideline ICH Q1A (R2) and ICH Q1E Evaluation of Stability Data"이다.

약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w 또는 약 0.3% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 12% w/w 내지 약 15% w/w 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 약 53% w/w 내지 약 57% w/w PVP, 약 16% w/w 내지 약 19% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함하는 점막접착성 층; 및 차단성 배킹 층을 포함하는 점막 접착성 제약 필름이 또한 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 차단성 배킹 층은 약 40% w/w 내지 약 45% w/w 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 약 25% w/w 내지 약 30% w/w 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 약 13% w/w 내지 약 16% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함한다.

약 0.15% 내지 약 0.35% w/w 이소트레티노인; 및 약 10% 내지 약 20% w/w 폴리카르보필 (예를 들어, 노베온)을 포함하는 제약 제제가 또한 본원에서 제공된다.

약 0.2% w/w 이소트레티노인; 및 약 10% 내지 약 20% w/w 폴리카르보필을 포함하는 제약 제제가 또한 본원에서 제공된다.

약 0.3% w/w 이소트레티노인; 및 약 20% 내지 약 80% w/w의 용해가능한 또는 섭취가능한 배킹 필름을 포함하는 제약 제제가 또한 본원에서 제공된다.

약 0.2% 내지 약 0.4% w/w 이소트레티노인; 및 약 70% 내지 약 80% w/w 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예를 들어 콜리돈)을 포함하는 제1 층; 및 배킹 필름을 포함하는 제2 층을 포함하는 다층형 제약 제제가 또한 본원에서 제공된다.

하나의 실시양태에서, 배킹 필름은 섭취가능하다.

하나의 실시양태에서, 배킹 필름은 폴리메타크릴레이트 기재의 중합체, 예를 들어, 에틸-아크릴레이트-메타크릴산 중합체 및/또는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 예를 들어, 유드라지트, 예를 들어, 유드라지트 L100-55, 및 유드라지트 RL PO를 포함한다.

필름은 독립형 또는 자립형일 수 있고, 이는 필름이 추가의 배킹, 예컨대 비-용해가능한 필름, 예컨대 폴리에틸렌 필름으로 이들을 지지할 필요가 없도록 충분한 온전성을 가짐을 의미한다.

또한, 필요한 경우 보존제 또는 안정화제가 첨가될 수 있다. 보존제는 항균제 및 비-유기 화합물을 포함할 수 있고, 나트륨 벤조에이트, 파라벤 및 유도체, 소르브산 및 염, 프로피온산 및 염, 이산화황 및 술파이트, 아세트산 및 아세테이트, 니트라이트 및 니트레이트 등으로 예시된다.

일부 실시양태에서, 투여 형태는 단일 층 구강 점막 필름이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 이중 층 구강 점막 필름이다.

투여 형태 (단일 또는 이중 층 필름)는 예를 들어 정사각형, 직사각형, 원형, 타원형, 또는 임의 수의 형상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 정사각형이다. 정사각형 투여 형태는 예를 들어 길이 약 1-4 인치의 변을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 약 0.25 인치, 약 0.50 인치, 약 0.75 인치, 약 1 인치, 약 1.25 인치, 약 1.50 인치, 약 1.75 인치, 약 2 인치, 약 2.25 인치, 약 2.50 인치, 약 2.75 인치, 또는 약 3 인치 길이의 변을 갖는 정사각형이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 원형이다. 원형 (디스크) 투여 형태는 예를 들어 1-4 인치의 직경을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 약 0.25 인치, 약 0.50 인치, 약 0.75 인치, 약 1 인치, 약 1.25 인치, 약 1.50 인치, 약 1.75 인치, 약 2 인치, 약 2.25 인치, 약 2.50 인치, 약 2.75 인치, 또는 약 3 인치의 직경을 갖는 원형이다.

일부 실시양태에서, 투여 형태 (단일 또는 이중 층)는 약 30 mil (0.762 mm) 이하의 두께를 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 (단일 또는 이중 층)는 약 29 mil 이하, 또는 약 28 mil 이하, 약 27 mil 이하, 약 26 mil 이하, 약 25 mil 이하, 약 24 mil 이하, 약 23 mil 이하, 약 22 mil 이하, 약 21 mil 이하, 약 20 mil (0.508 mm) 이하, 약 19 mil 이하, 약 18 mil 이하, 약 17 mil 이하, 약 16 mil 이하, 약 15 mil 이하, 약 14 mil 이하, 약 13 mil 이하, 약 12 mil 이하, 약 11 mil 이하, 약 10 mil (0.254 mm) 이하, 약 9 mil 이하 또는 약 8 mil 이하의 두께를 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 (단일 또는 이중 층 필름)는 약 1 mil 이상, 약 2 mil 이상, 약 3 mil 이상, 약 4 mil 이상, 약 5 mil 이상, 약 6 mil 이상, 약 7 mil 이상, 약 8 mil 이상, 약 9 mil 이상, 약 10 mil 이상, 약 11 mil 이상, 약 12 mil 이상, 약 13 mil 이상, 약 14 mil 이상, 또는 약 15 mil 이상, 약 16 mil 이상, 약 17 mil 이상, 약 18 mil 이상, 약 19 mil 이상, 또는 약 20 mil 이상의 두께를 갖는다.

일부 실시양태에서, 투여 형태 면적 (예를 들어, 길이 x 폭, 단일 또는 이중 층 필름)은 약 20 cm² 이하, 약 19 cm² 이하, 약 18 cm² 이하, 약 17 cm² 이하, 약 16 cm² 이하, 약 15 cm² 이하, 약 14 cm² 이하, 약 13 cm² 이하, 약 12 cm² 이하, 약 11 cm² 이하, 약 10 cm² 이하, 약 9 cm² 이하, 약 8 cm² 이하, 약 7 cm² 이하, 약 6 cm² 이하, 약 5 cm² 이하, 약 4 cm² 이하, 약 3 cm² 이하, 또는 약 2 cm² 이하이다. 특정 실시양태에서, 투여 형태 면적 (단일 또는 이중 층)은 약 1 cm² 이상, 약 2 cm² 이상, 약 3 cm² 이상, 약 4 cm² 이상, 또는 약 5 cm² 이상이다.

일부 실시양태에서, 투여 형태 면적 (단일 또는 이중 층 필름)은 구강 전암 병소의 면적과 대략 동일하다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 면적 (단일 또는 이중 층 필름)은 구강 전암 병소의 면적보다 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 100%, 약 110%, 약 120%, 약 130%, 약 140%, 약 150%, 약 160%, 약 170%, 약 180%, 약 190%, 약 200%, 약 225%, 약 250%, 약 275%, 약 300%, 약 325%, 약 350%, 약 375%, 약 400%, 약 425%, 약 450%, 또는 약 500% 더 크다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 면적 (단일 또는 이중 층 필름)은 구강 전암 병소의 면적보다 약 2x, 약 3x, 약 4x, 약 5x, 약 6x, 약 7x, 약 8x, 약 9x, 약 10x, 약 11x, 약 12x, 약 13x, 약 14x, 약 15x, 약 16x, 약 17x, 약 18x, 약 19x, 약 20x, 약 25x, 약 30x, 약 35x, 약 40x, 약 45x, 약 50x, 약 55x, 약 60x, 약 65x, 약 70x, 약 75x, 약 80x, 약 85x, 약 90x, 약 95x, 약 100x, 약 100x, 약 110x, 약 120x, 약 130x, 약 140x, 약 150x, 약 160x, 약 170x, 약 180x, 약 190x, 약 200x, 약 225x, 약 250x, 약 275x, 약 300x, 약 325x, 약 350x, 약 375x, 약 400x, 약 425x, 약 450x, 또는 약 500x 더 크다. 개시된 필름은 특정 크기의 병소를 치료하도록 크기 맞춤화 (또는 예를 들어 단순 컷팅에 의해 맞춤화가 가능함)될 수 있음을 인지할 수 있다.

일부 실시양태에서, 단일 투여 형태 (단일 또는 이중 층)의 중량은 약 200 mg 이하, 약 190 mg 이하, 약 180 mg 이하, 약 170 mg 이하, 약 160 mg 이하, 약 150 mg 이하, 약 140 mg 이하, 약 130 mg 이하, 약 120 mg 이하, 약 110 mg 이하, 약 100 mg 이하, 약 90 mg 이하, 약 80 mg 이하, 약 70 mg 이하, 약 60 mg 이하, 약 50 mg 이하, 약 40 mg 이하, 또는 약 30 mg 이하이다. 일부 실시양태에서, 단일 투여 형태 (단일 또는 이중 층)의 중량은 약 20 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 110 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 150 mg 이상, 약 160 mg 이상, 약 170 mg 이상, 약 180 mg 이상, 약 190 mg 이상 또는 약 200 mg 이상이다.

일부 실시양태에서, 단일 투여 형태에서의, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량은, 약 0.05 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.125 mg, 약 0.15 mg, 약 0.175 mg, 약 0.2 mg, 약 0.225 mg, 약 0.25 mg, 약 0.275 mg, 약 0.3 mg, 약 0.325 mg, 약 0.35 mg, 약 0.375 mg, 약 0.4 mg, 약 0.425 mg, 약 0.45 mg, 0.475 mg, 또는 약 0.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 단일 투여 형태에서의, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량은, 약 0.05 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.075 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.125 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.15 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.175 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.225 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.275 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.325 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.35 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.375 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.425 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.45 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.475 mg 내지 약 0.5 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.475 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.425 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.375 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.325 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.275 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.225 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.175 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.15 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.125 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.1 mg, 약 0.05 mg 내지 약 0.075 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.2 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.15 mg 내지 약 0.25 mg, 약 0.15 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.15 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.3 mg, 약 0.2 mg 내지 약 0.4 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.35 mg, 약 0.25 mg 내지 약 0.45 mg, 약 0.3 mg 내지 약 0.4 mg, 또는 약 0.35 mg 내지 약 0.45 mg이다.

일부 실시양태에서, 투여 형태 중의, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분포는, 약 0.025 mg/인치², 약 0.05 mg/인치², 약 0.075 mg/인치², 약 0.1 mg/인치², 약 0.125 mg/인치², 약 0.15 mg/인치², 약 0.175 mg/인치², 약 0.2 mg/인치², 약 0.225 mg/인치², 약 0.25 mg/인치², 약 0.275 mg/인치², 약 0.3 mg/인치², 약 0.325 mg/인치², 약 0.35 mg/인치², 약 0.375 mg/인치², 약 0.4 mg/인치², 약 0.425 mg/인치², 약 0.45 mg/인치², 약 0.475 mg/인치², 또는 약 0.5 mg/인치²이다. 일부 실시양태에서, 투여 형태 중의, 이소트레티노인, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 분포는, 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.05 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.075 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.1 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.125 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.15 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.175 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.2 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.225 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.25 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.275 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.3 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.325 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.35 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.375 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.4 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.425 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.45 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.475 mg/인치² 내지 약 0.5 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.475 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.45 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.425 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.4 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.375 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.35 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.325 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.3 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.275 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.25 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.225 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.2 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.175 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.15 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.125 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.1 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.075 mg/인치², 약 0.025 mg/인치² 내지 약 0.05 mg/인치², 약 0.05 mg/인치² 내지 약 0.15 mg/인치², 약 0.05 mg/인치² 내지 약 0.25 mg/인치², 약 0.05 mg/인치² 내지 약 0.35 mg/인치², 약 0.05 mg/인치² 내지 약 0.45 mg/인치², 약 0.1 mg/인치² 내지 약 0.2 mg/인치², 약 0.1 mg/인치² 내지 약 0.3 mg/인치², 약 0.1 mg/인치² 내지 약 0.4 mg/인치², 약 0.15 mg/인치² 내지 약 0.25 mg/인치², 약 0.15 mg/인치² 내지 약 0.35 mg/인치², 약 0.15 mg/인치² 내지 약 0.45 mg/인치², 약 0.2 mg/인치² 내지 약 0.3 mg/인치², 약 0.2 mg/인치² 내지 약 0.4 mg/인치², 약 0.25 mg/인치² 내지 약 0.35 mg/인치², 약 0.25 mg/인치² 내지 약 0.45 mg/인치², 약 0.3 mg/인치² 내지 약 0.4 mg/인치², 또는 약 0.35 mg/인치² 내지 약 0.45 mg/인치²이다.

하나 초과의 투여 형태가 각각의 투여에서 사용될 수 있다 (예컨대 투여 당 1-4개 투여 형태). 이소트레티노인의 투여량은 예를 들어 투여 당 0.01 mg 내지 투여 당 100 mg 또는 투여 당 0.01 mg 내지 투여 당 500 mg 또는 투여 당 0.01 mg 내지 투여 당 1 g일 수 있다. 투여는 적절한 경우 반복될 수 있고, 방출 프로파일은 이전 투여에 의해 제공된다.

제약 염

제약상 허용되는 염

본원에 기재된 제약 제제에서 사용되는 이소트레티노인의 제약상 허용되는 염이 또한 본원에 기재된 사용에 대해 고려된다. "제약상 허용되는 염"은, 이소트레티노인의 생물학적 특성을 보유하며 독성이 아니거나 제약 용도에 있어 다른 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 이소트레티노인의 임의의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유래될 수 있고, 다음을 포함한다. 이러한 염은, (1) 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 무콘산 및 기타 산과 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모(parent) 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 수산화물, 암모니아에 의해 치환될 때 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위될 때 형성되는 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 또한 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다.

투여 경로

본원에 기재된 제약 제제는 구강-점막 전달을 통해 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는 구강 점막접착성 필름의 형태로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는, 구강 점막접착성 필름을 대상체의 혀 위에 배치함으로써 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는, 구강 점막접착성 필름을 대상체의 혀 아래에 배치함으로써 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는, 구강 점막접착성 필름을 좌측 볼, 우측 볼, 경구개, 연구개 또는 임의의 이들의 조합과 같은 대상체의 구강 공동 내부 상에 배치함으로써 대상체에게 투여된다.

치료 방법

하나의 측면에서, 본 개시내용은, 대상체에게 유효량의 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제약 제제를 투여함으로써, 질환을 치료하는 것을 포함하는, 점막 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 점막 질환의 치료 방법을 제공한다.

하나의 실시양태에서, 점막 질환은 구강 전암 병소이다. 일부 실시양태에서, 구강 전암 병소는 구강 백반증 또는 구강 홍반증이다.

고려되는 방법은, 개시된 제제를 주 당 1회, 주 당 2회, 주 당 3회, 주 당 4회, 주 당 5회, 주 당 6회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 5회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 1일 당 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 또는 약 60분 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 본원에서 제공되는 것 중 임의의 하나의 필름 또는 조성물 중 임의의 것을 환자에게 1일, 5일, 10일, 15일, 20일, 25일, 30일, 1개월, 2개월 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년의 기간 동안 1일 당 1회 점막 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 본원에서 제공되는 것 중 임의의 하나의 필름 또는 조성물 중 임의의 것을 환자에게 환자의 수명 지속기간 동안 1일 당 1회 점막 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 본원에서 제공되는 것 중 임의의 하나의 필름 또는 조성물 중 임의의 것을 구강 전암 병소가 해소될 때까지 환자에게 1일 당 1회 점막 적용하는 것을 포함한다.

하나의 측면에서, 약 0.1 내지 약 0.3 w/w 이상의 이소트레티노인을 포함하는 구강 접착성 필름을 구강 전암 병소에 1일 1회 약 30분 동안 점막 적용하는 것을 포함하는, 구강 전암 병소의 치료를 필요로 하는 환자에서의 구강 전암 병소의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 환자가 하나 초과의 구강 전암 병소를 갖는 경우, 하나 초과의 필름을 예를 들어 각각의 병소에 적용할 수 있음을 이해한다.

하나의 실시양태에서, 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 본원에 개시된 제약 제제 중 임의의 하나의 크기 및 형상은 구강 전암 병소의 크기 및 형상에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 본원에 개시된 제약 제제 중 임의의 하나의 크기 및 형상은 환자를 치료하는 의학적으로 자격을 갖춘 전문가 (예를 들어, 의사)에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제 중 임의의 하나의 크기 및 형상은 제약 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 변형된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제 중 임의의 하나의 크기 및 형상은 환자를 치료하는 의학적으로 자격을 갖춘 전문가 (예를 들어, 의사)에 의해 변형된다.

키트

하나의 측면에서, 본 개시내용은, 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성 중합체를 포함하는, 점막 질환의 치료를 위한 키트를 제공한다. 하나의 실시양태에서는, 본원에 개시된 제제를 포함하는 점막 질환의 치료를 위한 키트가 제공된다.

하나의 측면에서, 이소트레티노인 구강 필름의 적합한 저장을 위한 키트가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에서 제공되는 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제 중 임의의 것의 패키징에 적합한 다층형 라미네이트 파우치 및 본원에서 제공되는 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제 중 임의의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 필름 라미네이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 알루미늄을 추가로 포함한다.

하나의 실시양태에서는, 키트 내에 함유된 개시된 제제를 포함하는 생성물이 본원에서 제공된다. 고려되는 키트는 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 1차 용기 및 2차 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1차 용기는 본원에서 제공되는 다층형 라미네이트 파우치이다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 밀봉된다. 일부 실시양태에서, 다층형 라미네이트 파우치는 단일 용량의 본원에 개시된 제약 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단일 용량의 제약 제제는 점막 접착성 제약 필름이다. 일부 실시양태에서, 2차 용기는 박스이다. 일부 실시양태에서, 박스는 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100개의 파우치화된 점막 접착성 제약 필름을 함유한다. 일부 측면에서, 고려되는 키트는 점막 질환, 예를 들어, 본원에 기재된 점막 질환의 치료에서의 사용을 위한 지시를 포함하고/거나 저장을 위한 지시, 예를 들어 15℃ 내지 30℃에서 저장하라는 지시를 제공할 수 있다.

실시예

실시예 1. 약물 용해 시험 프로토콜

본 연구의 목적은, 이소트레티노인 구강 점막접착성 필름에 대한 약물 용해 (약물 방출) 방법을 개발하기 위한 것이었다. 달성 기준은, 용해 종료시, 용해율이 85% 초과인 것이었다.

사용된 용해 장비는 로간 인스트루먼츠(Logan Instruments, 미국 뉴저지주 소머셋)에 의해 제조된 로간 DISSO III-7 (하나의 유닛 내의 USP 3 및 7 용해 장치)이었다. 프로그램을 시험이 USP 3 장치로서 실행되도록 설정하였다. 로간 DSC-37 시스템 컨트롤러/로간 SYP-8L 시린지 펌프 및 로간 SCR-160 샘플러 컬렉터로 샘플링을 수행하였다.

용해 매질의 약물 검정은 내부적 방법을 사용하여 켐스테이션(ChemStation)이 장착된 애질런트(Agilent) HPLC/UV 시스템에 의해 결정하였다. 용해 연구에 대한 매질은, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에 의해 공급된 30% DDAO 용액으로부터 제조된 N,N-디메틸도데실아민-N-옥시드 (DDAO) 수용액, 1% (w/w)였다. 다른 작업 파라미터는 하기와 같았다: 셀 내의 하나의 필름 (1 인치 x 1 인치), 매질 부피 = 200 mL, 매질 온도 = 37℃, 왕복 속도 = 20 rpm, 및 스트로크 길이 = 10 cm. 샘플링 시간은 3, 6, 10, 20, 40 및 60분이었다.

3종의 필름 제제를 평가하였다: 0.1% w/w, 0.2% w/w, 및 0.3% w/w 이소트레티노인. 각각의 제제에 대해 6개의 셀 (n = 6)을 사용하였다.

실시예 2. 점막접착성 제제 A

연질 (EVA 중합체) 배킹 필름을 갖는, 또한 갖지 않는 구강 용해가능 및 침식성 가요성 박막에 대한 제제 A를 제제화하였다. 이 제제를 약물의 느린 방출에 대해 디자인하였다.

표 1. 0.2% 구강 점막 패치 제제

모든 성분을 아세톤/에탄올/물 (24/26/42의 v/v/v 비율) 혼합 용매 중에 용해 또는 분산시키고, 직접 EVA 중합체 배킹 필름, 또는 릴리즈 라이너 상에 캐스팅하고, 75℃에서 15 min 동안 건조시켜 건조 필름을 생성하였다. 배킹 필름을 갖는 구강 디스크에 대하여, 캐스팅/건조된 필름을 릴리즈 라이너로부터 박리시켜 독립형 필름을 얻는다. 이들 필름을 1 인치 x 1 인치 단위 용량 디스크로 다이-컷팅하고, 그에 따라 시험한다.

제제 A를 사용하고 실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 시험관내 약물 방출 연구를 수행하였다. 연구 결과는, 대략 60분 내에 약물의 완전한 방출이 있었음을 나타내었다.

스킨액시스(SkinAxis)에 의해 공급된 배양된 인간 구강 점막 (협측) 조직 상에서 약물 흡수 연구를 수행하였다. 24시간 후 조직 상에서 유지된 약물은 약 2.5 μg/cm²였다.

제제 A의 3개월 가속화 안정성 연구는, 제제 A가 25℃/60% RH에서 3개월 동안, 또한 40℃/75% RH에서 1개월 동안 안정적임을 보여주었다. 안정성 연구는 "Guideline ICH Q1A (R2) and ICH Q1E Evaluation of Stability Data"를 사용하여 ICH 안정성 시험 요건에 따라 수행하였다.

실시예 3. 점막접착성 제제 B

구강 공동 내에서의 약물 방출 시간을 단축하고 비-섭취가능한 EVA 필름을 용해가능한 또는 섭취가능한 배킹 필름으로 대체하도록 점막접착성 제제 B를 제제화하였다. 제제 A의 생체접착성 중합체 (즉, 노베온 AA1 (폴리카르보필))를 보다 수용성인 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 기재의 중합체로 대체하였다. 제제 B는 2 층: 점막접착성 층 및 섭취가능한 층을 포함하고, 후자는 구강 고체 제제에 대한 정제 필름 코팅으로서 통상적으로 사용되는 폴리메타크릴레이트 (유드라지트) 기재의 중합체 (에보닉)로 제제화된 것이다. 2-캐스팅 방법에 의해 2-층 구성물을 제조하였다.

표 2. 빠른-방출을 위한 0.3% 이소트레티노인 제제

하기 절차를 사용하여 제제 B를 제조하였다. 150 mL 비커 내에, 물, 에탄올, PEG 400, 및 프로필렌 글리콜을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서, 콜리돈 VA 64를 첨가하고, 이어서 콜리돈 90F를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 이소트레티노인을 첨가하였다. 모든 고체 성분의 완전한 용해가 나타날 때까지 혼합물을 교반하였다.

이어서, 캐스팅 용액의 약 50 mil (즉 1 mil은 1/1000 인치임)의 습윤 두께를 사용하여 섭취가능한 배킹 필름 상에 습윤 용액을 캐스팅하였다 (표 3 참조).

이어서, 캐스팅된 습윤 필름을 75℃에서 15 min 동안 건조시키고, 1 인치 x 1 인치 단위 용량 디스크로 다이-컷팅하고, 그에 따라 시험하였다.

표 3. 섭취가능한 배킹 필름

하기 절차에 의해 섭취가능한 배킹 필름을 제조하였다. 에탄올, 물, 프로필렌 글리콜 및 PEG를 150-mL 비커 내에 첨가하였다. 이어서, 이산화티타늄 및 5404 FD&C 레드 No. 40을 교반 동안 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 유드라지트 중합체를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 고체 성분의 완전한 용해가 나타날 때까지 40분 동안 혼합물을 교반하였다. 습윤 용액 (30 mil의 두께)을 중합체 기재의 릴리즈 라이너, (로파렉스(Loparex)) 릴리즈 측면 상에 코팅하고, 밤새 통풍-건조시켰다. 이후에, 약물을 함유하는 습윤 용액이 이 건조된 섭취가능한 배킹 필름 상에 오버-코팅될 것이다.

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 시험관내 약물 방출 연구를 수행하였고, 결과는, 약물의 완전한 방출이 도 1에 나타낸 바와 같이 약 15-20분 내에 나타남을 보여주었다.

실시예 4. 점막접착성 제제 C

점막접착성 제제 C는 필름 매트릭스 중합체로서 고도로 수용성인 중합체, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO, 저분자량)를 사용하여 제조된 빠른-용해 구강 필름이다. 저분자량 PEO 중합체는 다우 케미칼에 의해 제조된 PolyOx N-10 (분자량 약 100,000)이다. 성분에 의한 제제의 조성 및 각각의 성분의 기능을 표 4에 기재하였다.

표 4. 빠른-방출을 위한 0.3% 이소트레티노인 제제 C

프로필렌 글리콜, PEG 600, 페퍼민트 오일, 물, 및 에탄올을 100 mL 비커에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, PolyOx N10을 비커 내에 점차 첨가하고, PolyOx N10의 완전한 용해가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, BHT, 아스파르탐 및 이소트레티노인을 용액에 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반하였다.

캐스팅 (드로-다운(draw-down)) 어플리케이터를 사용하여, 습윤 박막 (30 mil 두께)을 폴리에스테르 릴리즈 라이너 (예를 들어, 3M의 스카치팩(Scotchpak) 9744) 상에 캐스팅 (코팅)하였다. 이어서, 습윤 필름을 강제-통풍 오븐에서 90℃에서 10 min 동안 건조시켰다. 건조된 필름을 오븐으로부터 제거한 후, 지지 릴리즈 라이너를 폐기하고, 이어서 순수(neat) 구강 필름을 최종 단위 투여 형태 (1 인치 x 1 인치 구강) 점막접착성 필름으로 다이-컷팅하였다. 각각의 단위는 약 100 mg 중량을 갖는 것으로 나타났고, 0.3%의 이소트레티노인을 함유하였다. 특정 경우에, 단위-용량 필름은 밀봉된 다중-라미네이트 호일 파우치 내에 함유되었다.

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 단위 용량을 시험하여 이소트레티노인의 용해율을 측정하였다. 물 중에서의 전체적 용해는 약 2분 내에 나타나는 것으로 확인되었다.

실시예 5. 점막접착성 제제 D

점막접착성 제제 D는 필름 매트릭스 중합체로서 고도로 수용성인 필름 형성 중합체, 히드록실 메틸 프로필 셀룰로스 (HPMC)를 사용하여 제조된 빠른-용해 구강 필름이다. 사용된 HPMC 중합체는 다우 케미칼에 의해 제조된 메토셀(Methocel) E5였다. 성분에 의한 제제의 조성 및 각각의 성분의 기능을 표 5에 기재하였다.

표 5. 빠른-방출을 위한 0.3% 이소트레티노인 제제 D

프로필렌 글리콜, PEG 400, 페퍼민트 오일, 콜리포르 EL (또한 크렘포르(Cremphor) EL로서 공지됨), 물, 및 에탄올을 200 mL 비커에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 메토셀 E5를 비커 내에 점차 첨가하고, 메토셀 E5의 완전한 용해가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, BHT, 아스파르탐 및 이소트레티노인을 용액에 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반하였다.

캐스팅 어플리케이터를 사용하여, 습윤 박막 (30 mil 두께)을 폴리에스테르 릴리즈 라이너 상에 캐스팅 (코팅)하였다. 이어서, 습윤 필름을 강제-통풍 오븐에서 90℃에서 10 min 동안 건조시켜, 용매를 제거하였다. 건조된 필름을 오븐으로부터 제거한 후, 지지 릴리즈 라이너를 폐기하고, 이어서 필름을 최종 단위 투여 형태 (1 인치 x 1 인치 구강) 점막접착성 필름으로 다이-컷팅하였다. 각각의 단위는 약 100 mg 중량을 갖는 것으로 나타났고, 0.3%의 이소트레티노인을 함유하였다. 특정 경우에, 단위-용량 필름은 밀봉된 다중-라미네이트 호일 파우치 내에 함유되었다.

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 단위 용량을 시험하여 이소트레티노인의 용해율을 측정하였다. 물 중에서의 전체적 용해는 약 5분 내에 나타나는 것으로 확인되었다.

실시예 6. 점막접착성 제제 E

본 실시예는, 2종의 수-팽윤성 중합체, 카르보폴 (폴리아크릴산, 루브리졸에 의해 공급됨) 및 크산탄 검의 조합을 사용하여 보다 높은 점막접착성 및 보다 느린 약물 방출 특성을 갖는 이소트레티노인의 구강 필름이 제조되었음을 보여준다. 카르보폴은, 타액에 의해 습윤화시, 이온 상호작용을 통해, 구강 점막 조직과의 강한 접착성을 제공한다. 성분에 의한 제제의 조성 및 각각의 성분의 기능을 표 6에 기재하였다.

표 6. 지속-방출을 위한 0.3% 이소트레티노인 제제 E

프로필렌 글리콜, PEG 400, 아세톤, 및 에탄올을 200 mL 비커에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 크산탄 검을 비커 내에 점차 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 동일한 방식으로, 카르보폴 971을 용액에 첨가하였다. 이어서, BHT 및 이소트레티노인을 용액에 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반하였다.

캐스팅 어플리케이터를 사용하여, 습윤 박막 (40 mil 두께)을 폴리에스테르 릴리즈 라이너 상에 캐스팅 (코팅)하였다. 이어서, 습윤 필름을 강제-통풍 오븐에서 90℃에서 10 min 동안 건조시켜, 용매를 제거하였다. 건조된 필름을 오븐으로부터 제거한 후, 지지 릴리즈 라이너를 폐기하고, 이어서 필름을 최종 단위 투여 형태 (1 인치 x 1 인치 구강) 점막접착성 필름으로 다이-컷팅하였다. 각각의 단위는 약 100 mg 중량을 갖는 것으로 나타났고, 0.3%의 이소트레티노인을 함유하였다. 필름은 높은 탄성 및 우수한 점막접착성을 나타내었다. 특정 경우에, 단위-용량 필름은 밀봉된 다중-라미네이트 호일 파우치 내에 함유되었다.

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 단위 용량을 시험하여 이소트레티노인의 용해율을 측정하였다. 물 중에서의 전체적 용해는 약 2시간 내에 나타나는 것으로 확인되었고, 이는 약물의 지속 방출을 나타내는 것이다.

실시예 7. 점막접착성 제제 F

본 실시예는, 중간 분자량 (300,000) 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), PolyOx N-750 (다우 케미칼에 의해 제조됨)을 사용하여 보다 높은 점막접착성 및 보다 느린 약물 방출 특성을 갖는 이소트레티노인의 구강 필름이 제조되었음을 보여준다. 중간 내지 고 MW PolyOx 중합체로부터 제조된 필름은, 타액에 의해 습윤화시, 구강 점막 조직과의 강한 접착성을 제공하는 것으로 공지되어 있다. 성분에 의한 제제의 조성 및 각각의 성분의 기능을 표 7에 기재하였다.

표 7. 지속-방출을 위한 0.3% 이소트레티노인 제제 E

프로필렌 글리콜, PEG 400, 물, 및 에탄올을 200 mL 비커에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, PolyOx N-750을 비커 내에 점차 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, BHT 및 이소트레티노인을 용액에 첨가하고, 완전한 용해가 나타날 때까지 교반하였다.

캐스팅 어플리케이터를 사용하여, 습윤 박막 (40 mil 두께)을 폴리에스테르 릴리즈 라이너 상에 캐스팅 (코팅)하였다. 이어서, 습윤 필름을 강제-통풍 오븐에서 90℃에서 10 min 동안 건조시켜, 용매를 제거하였다. 건조된 필름을 오븐으로부터 제거한 후, 지지 릴리즈 라이너를 폐기하고, 이어서 필름을 최종 단위 투여 형태 (1 인치 x 1 인치 구강) 점막접착성 필름으로 다이-컷팅하였다. 각각의 단위는 약 100 mg 중량을 갖는 것으로 나타났고, 0.3%의 이소트레티노인을 함유하였다. 특정 경우에, 단위-용량 필름은 밀봉된 다중-라미네이트 호일 파우치 내에 함유되었다.

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 단위 용량을 시험하여 이소트레티노인의 용해율을 측정하였다. 물 중에서의 전체적 용해는 약 1시간 내에 나타나는 것으로 확인되었다.

실시예 8. 점막접착성 제제 G, H, I 및 J

실시예 C에 기초한 방법 및 조성 (산화방지제 제외 또는 산화방지제 없음)을 사용하여 다양한 유형의 산화방지제를 갖는 이소트레티노인 구강 필름 제제를 제조하였다. 하기 표 8에 사용된 산화방지제의 유형 및 양을 요약하였다.

표 8. 다양한 산화방지제를 포함하는 이소트레티노인 제제

이소트레티노인 구강 필름 제제 (제제 C, 및 제제 G 내지 J)를 다중-라미네이트 호일 파우치 내에 패키징하고, 60℃에서 화학적 안정성 연구에 적용하였다. 이들을 60℃에서 2주 동안 오븐 내에 저장하고, 제거하고, HPLC 방법을 사용하여 약물 함량 및 가능한 분해물에 대해 검정하였다. 시험 결과는, 60℃에서 10일 후, 제제 J의 샘플은 현저한 분해를 나타낸 반면 (예를 들어, 분해물이 HPLC에 의해 검출됨), 제제 C, G, H, 및 I는 임의의 분해를 나타내지 않았음을 보여주었다. 시험은, 0.5%의 BHT, 비타민 E, 아스코르빌 팔미테이트, 또는 프로필 갈레이트로 제제화된 이소트레티노인 구강 필름이 이소트레티노인의 화학적 안정성 향상 (예를 들어, 이것이 산화되는 것을 막음)에 있어 효과적임을 보여주었다. 안정성 연구는 "Guideline ICH Q1A (R2) and ICH Q1E Evaluation of Stability Data"를 사용하여 ICH 안정성 시험 요건에 따라 수행하였다.

실시예 9. 점막접착성 제제 K, L, M 및 N

제제 K는 구강 점막 조직으로의 적용을 위해 의도된 이소트레티노인을 함유하는 이중-층 구강 접착성 박막이다. 구강 접착성 필름 (1 인치 x 1 인치의 크기)은 2 층: 약물-함유 점막 접착성 층 및 맞춤-제제화된 섭취가능한 층을 갖고, 후자는 구강 고체 투여 형태에 대한 정제 필름 코팅으로서 통상적으로 사용되는 폴리메타크릴레이트 (유드라지트®) 기재의 중합체로 제제화된 것이다. 섭취가능한 필름은 1-방향 약물 방출/흡수/점막 침투를 달성하기 위한 차단성 배킹의 역할을 한다.

약물 층 및 배킹 층을 포함하는 제제 K, L, M 및 N (0% w/w, 0.1% w/w, 0.2% w/w 및 0.3% w/w 이소트레티노인)의 조성을 각각 하기 표 9 및 10에 나타내었다.

표 9. 제제 K, L, M 및 N (단위)에 대한 약물 층의 조성

표 10. 모든 제제 (단위)에 대한 비-약물 (배킹) 층의 조성

제제 L, M 및 N의 안정성은 "Guideline ICH Q1A (R2) and ICH Q1E Evaluation of Stability Data"를 사용하여 ICH 안정성 시험 요건에 따라 수행하였다.

제제 L, M 및 N을, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH의 저장 조건 하에, 본원에 개시된 바와 같은 밀봉된 호일 라미네이트 파우치 내에 저장하였다. 상이한 제제의 샘플을 0, 1, 2, 3 및 6개월에 저장으로부터 제거하고, HPLC 방법을 사용하여 약물 함량 및 가능한 분해물에 대해 검정하였다. 안정성 연구에서 사용되는 허용 기준은 하기와 같았다: (1) 7.5% (w/w) 이하의 수분 함량, (2) 원래의 약물 함량의 90 - 110%의 약물 함량, (3) 0.5% (w/w) 이하의 개개의 분해물 함량 및 (4) 3% (w/w) 이하의 총 분해물 함량.

제제 L, M 및 N은 모두, 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 둘 다에서 최대 6개월 동안 안정적인 것으로 나타났다.

실시예 10. 배양 조직을 사용한 침투 실험에 대한 프로토콜

하기 절차에 따라 리시버(receiver) 유체를 제조하였다. 검정 매질을 37℃로 예비-가온시킨다. 구강 공동 조직에 대해 pH 6.8의 인산염 완충액 (PBS)을 사용한다. 배양 피부에 대해 pH 7.4의 인산염 완충액을 사용한다. 매질을 플레이트의 각각의 웰 내에 피펫팅한다. 첨가된 매질의 부피는 단지 조직 막을 덮기에 충분하여야 한다 (이들이 6-웰, 12-웰, 또는 24-웰 플레이트인지에 따라 0.3 내지 0.5 mL). 요망되는 시점에 샘플링을 수용하도록 플레이트를 라벨링한다. 예를 들어, 웰을0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 및 2.5시간으로 라벨링한다. 이 방법은 조직을 적절한 시점에 웰로부터 웰로 이동시키는 것을 포함한다. 대안적 방법은 적절한 시점에 모든 리시버 용액을 제거하고 (리시버 용액은 이후 분석을 위해 남겨둠), 웰을 신선한 리시버 용액으로 재충전시키는 것이다.

0.5 mL의 공여 용액을 공여 웰 또는 적절한 매칭 크기의 패치 또는 필름 상에서 사용한다. 물품은 조직 표면과 잘 접촉되어야 한다.

하기 절차를 사용하여 침투성 실험을 수행하였다. 공여 용액을 조직 상으로 피펫팅하거나 다이-컷팅 패치 또는 필름을 조직 상에 배치하였다. 플레이트를 인큐베이터로 복귀시켰다. 제1 경과 침투 시간 후, 조직을 다음 웰로 이동시켰다. HPLC 바이알 내의 리시버 매질을 수집하고, 냉장고에서 유지하였다. 총 경과 시간 중 다음 몇몇 시점 후에 조직을 제거하였다.

실시예 11. 점막 조직 침투/침착 동력학 연구

실시예 9의 0.1%, 0.2%, 및 0.3% 이소트레티노인 구강 접착성 필름 제제로 시험관내 점막 조직 침투/침착 동력학 연구를 수행하였다. 각각의 웰이 1-인치 조직을 함유하는 2개의 6-웰 플레이트를 제공하였다. 하나의 1-인치 직경 필름을 구강 점막 조직 상에 배치하였다. 에탄올 추출 절차를 사용하여 제1, 2 및 3일에 이소트레티노인의 침투 및 침착 양을 측정하고, HPLC에 의해 농도를 검정하였다. 결과를 표 11에 기재하였다. 기록된 각각의 값은 3 셀 측정의 평균이다. 동력학 연구에서 사용된 배양 조직의 제조는 실시예 10에 기재되어 있다.

표 11. 시험관내 점막 조직 침투/침착 동력학 연구로부터의 결과

구강 점막 조직의 이 시험관내 연구는, 0.3% 필름이 구강 병소에 직접 투여되는 경우 이소트레티노인이 조직 내에서 보다 고도로 농축될 수 있음을 시사하며, 이는 3.75 μg/cm²의 평균 점막 조직 농도를 갖지만, 조직 외부에서는 최소 침투를 갖는다.

실시예 12. 구강 상피 세포 상의 CCP-042의 시험관내 세포독성 및 자극 시험

이 연구를 위해, CCP-042 구강 접착성 필름의 3종의 패치 (0.1%, 0.2%, 및 0.3%)를 사용하였다. 비처리 샘플을 네가티브 대조군으로서 함께 시험하였다.

2D 배양 구강 상피 세포에서의 세포독성의 평가

단일 공여자로부터 유래된 인간 치은 케라티노사이트를 세포독성 평가를 위해 96-웰 플레이트 내에서 37℃에서 5% CO2, 및 95% 습도로 배양하였다. 세포를 3회 반복으로 24 h 동안 0.3 내지 0.00003% 범위의 7가지 농도의 이소트레티노인의 존재 하에 인큐베이션시켰다. 비처리 세포를 기준선 대조군으로서 사용하였다. 최종 비색 판독치에 대하여 490 nm의 흡광도를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 셀 타이터96 아퀴어스 원(Cell Titer96 Aqueous One) (프로메가(Promega, 미국 위스콘신주)) 기본 시험을 사용하여 세포독성을 평가하였다. 대조군 값의 20% 초과의 생존율 억제를 나타내는 이소트레티노인의 농도를 세포독성인 것으로 고려하였다. 모든 시험 농도에서, 이소트레티노인은 치은 세포에 대해 독성이었다 (도 1).

3D 배양 구강 상피 세포에서의 이소트레티노인 제제의 피부 자극 시험

인간 구강 점막 3D 모델 (인간 치은 케라티노사이트로 구성됨)을 생존율 평가 전에 4 hr 동안 CCP-042 구강 접착성 필름 (0.1%, 0.2%, 및 0.3%)에 국소 노출시켰다. 세포 생존율을 3회 반복으로 조직 상의 MTT 검정에 의해 측정하였다. 1% 트리톤(Triton) X-100을 포지티브 대조군으로서 사용하였다. 자극물을, 노출된 조직의 생존율을 비처리 대조군의 생존율의 50% 미만으로 감소시키는 물질로서 정의하는, 유럽 연합 (EU) 및 세계적 조화 시스템(Globally Harmonized System; GHS) 분류를 사용한 피부 자극 가능성의 예측을 위해, PBS-처리된 네가티브 대조군의 경우와 비교한 제제에 노출된 조직의 생존율 감소를 사용하였다.

모든 시험된 이소트레티노인 농도에서 비처리 조직에 비해 현저한 변화가 나타났다. 그러나, 비히클 대조군에 대해서는, 단지 최고의 시험 제제 (0.3%)만이 조직 생존율을 감소시켰고, 따라서 이는 이소트레티노인이 0.1% 및 0.2%의 농도에서는 독성이 아님을 시사한다.

실시예 13. 햄스터 볼 모델에서의 급성 구강 자극

골든 시리안(Golden Syrian) 햄스터에서 비-GLP 자극 연구를 수행하여, 3-일 회복 기간이 후속되는 플라시보 (비히클 대조군)에 비해 3가지 용량 강도의 CCP-042 (0.1, 0.2, 및 0.3%)의 2회 매일 적용과 관련된 국소 용인성 및 급성 독성을 평가하였다.

24 마리의 성체 초반의 햄스터 (12 마리의 수컷 및 12 마리의 암컷)를 이 연구에서 사용하였다. 필름의 약물-측면을 볼 주머니의 좌측 협측 점막에 적용하고, 이를 용해시킴으로써, CCP-042 구강 접착성 필름을 투여하였다. 변형된 드레이즈(Draize) "Scale for Scoring Oral Mucosa"에 따라 깨끗한 젖혀진 주머니를 검사하고 스코어링하였다. 우측 볼은 처리를 받지 않았다. 제1 용량 1시간 전, 및 제2 용량 2시간 후까지 동물에게 식수를 차단하였다. 제2 용량을 제1 용량 4시간 후에 투여하였다. 각각의 투여 간격 전에, 투여일에 1일 당 2회 및 3일의 회복 동안 1일 당 1회 (총 4일)로 독성의 징후를 모니터링함으로써 안전성 및 국소 용인성을 평가하였다. 동물의 행동 반응에 의해 시험 물품의 임의의 부작용을 평가하였다. 비정상적인 결과를 기록하였다. 모든 동물을 생존율 징후에 대해 매일 적어도 2회 관찰하였다. 협측 점막에 대한 스코어링을 투여 기간 전반에 걸쳐 매일 3회 수행하였다. 협측 점막 자극에 대한 스코어링을 최종 용량 후 24, 48 및 72시간에 계속하여 가역성을 평가하였다. 주머니로부터 음식 입자를 헹구어 깨끗하게 한 후, 이를 젖혀두면서, 관찰을 수행하고 "0" 내지 "4"의 스칼라 표기로 기록하였다. 결과를 하기에 기재하였다. 그룹 홍반 스코어 및 그룹 부종 스코어를 사용하여 협측 점막 자극 평균 스코어를 계산하고, 각각의 기간에 각각의 그룹 및 성별에 대하여 평균을 구하였다.

24 마리의 동물 (12 마리의 수컷 및 12 마리의 암컷)에게 하기 시험 그룹 각각을 무작위 할당하였다 (표 12):

표 12. 햄스터 볼 용인성 연구에서의 그룹 평균 점막 자극 스코어

그룹 2 (0.1% 용량 - 저용량) 평균 홍반 스코어는 0 내지 0.3의 범위였고; 평균 부종 스코어는 0이었고; 평균 점막 자극 스코어는 0 내지 0.15의 범위였고, 이는 시험 물품이 이 용량에서 자극성으로 고려되지 않았음을 나타낸다.

그룹 3 (0.2% 용량 - 중간 용량) 평균 홍반 스코어는 0.2 내지 0.7의 범위였고; 평균 부종 스코어는 0 내지 0.5의 범위였고; 평균 점막 자극 스코어는 0.25 내지 0.45의 범위였다. 48 및 72시간에 관찰된 스코어는 투여 동안 기계적 손상으로 인한 것으로 해석된 동물 3815에 대해 기록된 관찰에 기인하였고, 따라서 시험 물품은 이 용량에서 자극성으로 고려되지 않았다.

그룹 4 (0.3% 용량 - 고용량) 평균 홍반 스코어는 0 내지 0.8의 범위였고; 평균 부종 스코어는 0 내지 0.2의 범위였고; 평균 점막 자극 스코어는 0 내지 0.50의 범위였고, 시험 물품 투여 후 72시간에 부종 및 홍반 둘 다 완전히 해소되었고, 따라서 시험 물품은 이 용량 수준에서 자극성으로 고려되지 않았다.

연구 동안 사망은 없었다. 그룹 3에서 한 마리의 수컷에서 나타난 얼굴의 약간의 붓기는 투여 절차 관련 기계적 손상에 기인하는 것이었으며, 시험 물품 효과인 것으로 고려되지 않았다.

마지막날 관찰 (제4일) 후, 모든 동물을 안락사시키고, 모든 동물로부터의 우측 및 좌측 볼 주머니를 현미경으로 검사하였다. 볼 주머니의 구강 점막의 평가는, 부종의 증거, 염증 세포 침윤 또는 염증, 상피 및 혈관 변화를 포함하였으나, 이에 제한되지는 않는다. 볼 주머니의 구강 점막의 시험 물질-관련 자극의 증거는 없었다.

이 연구의 조건 하에, 수컷 및 암컷 골든 시리안 햄스터에서 최대 0.3%의 용량으로 CCP-042 필름의 적용은 협측 점막 자극을 생성하지 않았다.

실시예 14. 점막접착성 제제 L, M 및 N에 대한 약물 방출 연구

실시예 1에 기재된 약물 용해 프로토콜을 사용하여 제제 L, M, 및 N (실시예 9)을 포함하는 이소트레티노인 구강 점막접착성 필름의 약물 용해 프로파일을 수행하였다.

미리 선택된 샘플링 시간에 시험된 3종의 제제에 대한 약물 방출 데이터 (%), 평균 값 (AVE)을, 표준 편차 (STD) 및 % RSD와 함께 표 13에 기재하였다.

표 13. 제제 L, M 및 N에 대한 약물 방출 데이터

제제 L, M, 및 N에 대한 약물 용해 프로파일의 플롯을 도 4에 나타내었다. 모든 3종의 제제는 용해 종료 (60분)까지 85% 초과의 약물 방출의 기준을 총족한다. %RSD는 모든 3종의 제제에 대해 허용가능한 것으로 보인다. 0.1, 0.2, 및 0.3% 이소트레티노인 제제의 3종의 제제 사이에 약물 용해 프로파일의 명백한 식별이 나타났다.

등가물

본 개시내용은 그의 필수적 특징으로부터 벗어나 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 본원에 기재된 개시내용의 제한이 아닌 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 개시내용의 범위는 상기 설명에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타나며, 청구범위의 의미 및 등가성의 범위 내에 있는 모든 변화는 그에 포함되도록 의도된다.

Claims

약 0.05% 내지 약 0.5% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 점막접착성, 친수성 생체적합성 중합체를 포함하는 점막접착성 층; 및 임의로
차단성 배킹 층
을 포함하는 점막 접착성 제약 필름.
제1항에 있어서, 점막접착성 층이 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 또는 제2항에 있어서, 점막접착성 친수성 생체적합성 중합체가 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, PVP, 카르보폴, 폴리카르보필, 크산탄 검, 알기네이트 또는 임의의 그의 제약상 허용되는 염, 키토산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 중합체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 또는 제3항에 있어서, PVP가 약 70,000 g/mol 내지 약 1,600,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제2항 또는 제3항에 있어서, PVP가 90의 K 값을 갖는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체가 약 45,000 g/mol 내지 약 70,000 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 층이 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 또는 약 0.5% w/w 이소트레티노인을 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 차단성 배킹 층을 포함하며, 여기서 차단성 배킹 층은 이소트레티노인을 실질적으로 갖지 않는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 차단성 배킹 층이 하나 이상의 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 섭취가능한, 차단성 배킹 층이 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 층 및/또는 차단성 배킹 층이 가소제를 추가로 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제11항에 있어서, 가소제가 프로필렌 글리콜 및/또는 PEG인 점막 접착성 제약 필름.
제12항에 있어서, PEG가 약 380 g/mol 내지 약 420 g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제12항 또는 제13항에 있어서, PEG가 PEG 400인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 점막접착성 층이 불투명화제, 착색제, 및/또는 산화방지제 중 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제15항에 있어서, 불투명화제가 산화티타늄인 점막 접착성 제약 필름.
제15항 또는 제16항에 있어서, 산화방지제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT)인 점막 접착성 제약 필름.
제15항에 있어서, 점막접착성 층이 착색제를 추가로 포함하고, 차단성 배킹 층이 점막접착성 층에서의 것과 상이한 착색제를 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
(1) 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 점막접착성 중합체를 포함하는 제1 층; 및 (2) 섭취가능한 배킹 필름을 포함하는 제2 층을 포함하는 다층형 제약 제제.
제19항에 있어서, 제2 층이 메타크릴레이트 기재의 공중합체를 포함하는 것인 다층형 제약 제제.
제19항 또는 제20항에 있어서, USP 3 및 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 60분 내에 방출되는 것인 다층형 제약 제제.
제19항 또는 제20항에 있어서, USP 3 및 7 용해 장치 사용시 85% 초과의 이소트레티노인이 15분 내에 방출되는 것인 다층형 제약 제제.
약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w 또는 약 0.3% w/w 이소트레티노인 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 12% w/w 내지 약 15% w/w 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 약 53% w/w 내지 약 57% w/w PVP, 약 16% w/w 내지 약 19% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함하는 점막접착성 층; 및
차단성 배킹 층
을 포함하는 점막 접착성 제약 필름.
제23항에 있어서, 차단성 배킹 층이 약 40% w/w 내지 약 45% w/w 폴리(메타크릴산-코-에틸아크릴레이트) 1:1, 약 25% w/w 내지 약 30% w/w 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2, 약 13% w/w 내지 약 16% w/w PEG 400 및 약 4% w/w 내지 약 6% w/w 프로필렌 글리콜을 포함하는 것인 점막 접착성 제약 필름.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제의 패키징에 적합한 다층형 라미네이트 파우치, 및
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 점막 접착성 제약 필름 또는 제약 제제
를 포함하는, 이소트레티노인 구강 필름의 적합한 저장을 위한 키트.
제25항에 있어서, 다층형 라미네이트 파우치가 폴리에스테르 및 폴리에틸렌 필름 라미네이트를 포함하는 것인 키트.
제25항 또는 제26항에 있어서, 다층형 라미네이트 파우치가 알루미늄을 추가로 포함하는 것인 키트.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 필름 또는 조성물을 구강 병소의 치료를 필요로 하는 환자에게 점막 적용함으로써, 유효량의 이소트레티노인을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 구강 병소의 치료 방법.
제28항에 있어서, 구강 병소가 구강 전암 병소인 방법.
제29항에 있어서, 구강 전암 병소가 구강 백반증 또는 구강 홍반증인 방법.
제28항에 있어서, 점막 적용이 점막접착성 층을 환자의 입의 점막 상의 병소에 적용하는 것을 포함하는 것인 방법.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 병소가 하나 이상의 필름 또는 조성물의 적용을 포함하는 것으로 치료되는 것인 방법.
약 0.1 내지 약 0.3 w/w의 이소트레티노인을 포함하는 구강 접착성 필름을 구강 전암 병소에 약 30분 동안 1일 1회 점막 적용하는 것을 포함하는, 구강 전암 병소의 치료를 필요로 하는 환자에서의 구강 전암 병소의 치료 방법.