CN103319365B - 一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物及其制备方法，该衍生物对银屑病、痤疮以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤比异维甲酸具有更强的抑制和分化调节作用，而且对正常组织细胞的影响较小，对异常增殖细胞的抑制具有一定的靶向性，副作用远小于异维甲酸，在包括肿瘤、银屑病、痤疮及其它角化异常性皮肤病等在内的细胞异常增殖和角化异常性疾病的防治方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种异维甲酸酰胺衍生物及其制备方法和制药用途。
背景技术
异维甲酸，又称13-顺式维甲酸(简称13-cisRA)，是维生素A的代谢产物，属于维甲酸类的一种，其分子式为C20H28O2，分子量为300.44，其结构式如下：
异维甲酸在影响上皮细胞的增殖、分化等方面比全反式维甲酸更有优势，可抑制肿瘤的发生及癌细胞的增殖和扩散，已被广泛用于治疗痤疮，银屑病等角化性增殖和分化异常性疾病及癌前期病变及肿瘤的防治。维甲酸类药物在脑癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、白血病和其它数种皮肤癌的化学防治中起着十分重要的作用(Roos T C，JugertF K，Merk H F，et al.Retinoid metabolism in the skin.Pharmacol.ReV.，1998，50(2)：315-333)。其中异维甲酸被认为是预防非黑素瘤皮肤肿瘤(NMSC)的最有效的维甲酸类药物(Niles RM.The use of retinoids in the prevention and treatment of skin cancer.Expert Opin Pharmacother，2002，3(3)：299-303)。
遗憾的是，药理学剂量的异维甲酸又同时具有较大的不良反应。对皮肤、粘膜的刺激反应是维甲酸类药物最常见的标志性副作用，包括红斑、脱屑、唇炎、皮肤粘膜干燥、皮炎瘙痒、痤疮加重和皮肤脆性增加等，其中唇炎见于几乎所有的使用异维甲酸的患者。异维甲酸还有致畸性和骨骼毒性等。这些副作用在很大程度上限制了异维甲酸药物的应用。
有关异维甲酸作用机理的研究报道非常多，例如文献“吸入异维甲酸用于预防肺癌的疗效观察”报道了白鼠肺肿瘤模型在吸入中等剂量异维甲酸后，引起肺组织维甲酸核受体(RARα、β及γ)的表达增高3倍以上(王大力等，中国肿瘤临床与康复，2006，13(3)：196-199)。在头颈部鳞癌细胞系中，系统使用异维甲酸后能上调RARβ表达(Bushue N，Wan YJ.Retinoid pathway and cancer therapeutics.Adv Drug Deliv Rev，2010，62(13)：1285-98)。口腔黏膜白斑患者系统使用异维甲酸治疗3个月后，RARβ表达从疗前的40％增加到90％(Lotan R.Retinoids and their receptors in modulation ofdifferentiation，development，and prevention of head and neck cancers.Anticancer Res，1996，16(4C)：2415-9.)，由此认为异维甲酸是通过直接或间接激活维甲酸核受体RAR而发挥作用的。然而，大量的研究表明，维甲酸类药物的致畸性、骨骼毒性及皮肤粘膜的刺激反应正是与维甲酸类药物激动不同的维甲酸核受体RAR亚型有关(维甲酸核受体RAR共有三种亚型，即RARα、RARβ和RARγ)。已发现维甲酸致畸能力与药物激动RAR能力平行(Lee H Y，Dohu D F，Kim Y H.et al.All-trans-retinoic acid convertsE2F into a transcripitional suppressor and inhibits the growth of normal human bronchialepithelial cells through retinoic acid receptor-dependent signalingpathway.J.Clin.Invest，1998，101(5)：1012-1019)，并且认为维甲酸使RARα和β表达增高，进而诱导畸形发生(Zhang YP，Liu K，Wu YL.Modulation of retinoicreceptor alpha and beta and its links with beta-catenin and caspase-3 after maternalexposure to all-trans-tetinoic acid in KM mouse fetuses.Progress in biochemistry andbiophysics，2007，34(11)：1182-9.)。骨肥大、肌腱和韧带的钙化是口服维甲酸类药物后最常见的骨异常，研究认为这些异常也与维甲酸核受体RAR被维甲酸类药物激活有关(DiGiovanna JJ.Isotretinoin effects on bone.J Am Acad Dermatol，2001，45(5)：S176-82.)。皮肤粘膜刺激反应是维甲酸类药物的常见副反应，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、灼烧感、刺痛感等，严重程度与剂量呈正相关，这种维甲酸引起的皮肤刺激反应是由RARα介导的(后文俊，马鹏程.连续外用维A酸皮肤刺激反应中维A酸受体mRNA的表达.中国热带医学，2009，9(5)：827-8)。因此通常认为，由于维甲酸受体的介导，维甲酸的治疗效应难以与其副反应分离。
研究人员希望通过对异维甲酸进行结构改造，以进一步提高其活性。例如，邓小强等公开了7个异维甲酸酯类衍生物的合成(13-cis-异维A酸衍生物的合成、表征及抗癌活性研究。合成化学，13(4)：327～330)，其中异维A酸N3-乙基-1-(四氢2-呋喃)-5-氟尿嘧啶酯有一定的抗肿瘤活性(对LCC，T9细胞的ID50分别为85μg/mL，120μg/mL)。有文献报道了异维甲酸脂肪酰胺和脂肪醇酰胺的合成(Y.Fulmer Shealy etal.Synthesis and Properties of Some 13-cis-and All-trans-retinamides.Journal ofpharmaceutical Sciences.1984，73(6)：745-751)，但均未提及对维甲酸核受体的激活能力及其副反应研究，也没有涉及异维甲酸与氨基苯甲酸烷基酯形成的酰胺，后者可能因为芳香胺的氨基由于受芳环的共轭效应及芳环上吸电子取代基团(烷氧羰基)的诱导效应影响，使氨基氮原子上的电子云密度减小，氨基的亲核性降低，酰化反应活性远低于脂肪胺，不易与异维甲酸形成高得率的酰胺有关。
本发明克服了苯环上有吸电子基团取代的芳香胺在合成酰胺时因受苯环的共轭效应及芳环上吸电子取代基团的诱导效应影响，其酰化反应活性大大降低的技术难题，以氨基苯甲酸烷基酯与异维甲酸反应合成出了未见文献报道的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物。由于具有更高的脂溶性，其进入细胞的能力显著提高，从而提高了抑制细胞增殖和调节细胞分化的活性。更重要的是，本发明合成出的异维甲酸酰胺衍生物不仅对异常增殖和分化的细胞抑制和调节作用显著强于异维甲酸，而且对正常细胞影响较小，能选择性地抑制异常增殖细胞，但不激动介导皮肤粘膜刺激反应、致畸及骨骼毒性的维甲酸核受体RAR，不出现等同摩尔浓度异维甲酸表现出的标志性皮肤刺激反应。这种既有很强的抗细胞异常增殖和分化效应，又不激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR的化合物的发明，在异维甲酸研究领域是一项重大突破，在包括痤疮、肿瘤、银屑病等在内的多种细胞异常增殖和角化异常性疾病的防治方面具有广阔的应用前景。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供一种异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，通过异维甲酸的羧基与氨基苯甲酸烷基酯的氨基形成高脂溶性的酰胺，提高其进入细胞的能力，从而提高抑制细胞增殖和调节细胞分化的活性，并提高透过皮肤和脂质溶解的能力。药理学研究结果表明，本发明提供的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对异常增殖和分化的细胞的抑制和调节作用显著强于异维甲酸，对正常组织细胞的影响较小，能选择性地抑制异常增殖细胞，不激活介导毒性反应的维甲酸核受体RAR，不良反应小，临床剂量下对皮肤不产生异维甲酸标志性皮肤刺激反应。
一种异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，为式I结构的化合物：
其中苯环上的烷氧羰基可在氨基的对位(p)，邻位(o)或间位(m)；异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯的烷基R为C1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
优选地，所述的异维甲酸酰胺衍生物为式II-VIII结构的化合物，依次为：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯，所述化合物的结构式如下：
根据本发明的第二方面，提供异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的制备方法，该方法克服了苯环上有吸电子基团(烷氧羰基)取代的芳香胺在合成酰胺时因受苯环的共轭效应及芳环上吸电子取代基团的诱导效应影响，使其酰化反应活性大大降低的技术难题，条件温和，工艺简单，产率较高。
所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物由异维甲酸与氨基苯甲酸烷基酯通过酰胺链接而成，包括以下步骤：
向反应容器中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和对甲苯磺酸，然后向其中加入溶剂，然后再加入异维甲酸，随后再加入氨基苯甲酸烷基酯，搅拌均匀，然后加入N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，10℃～66℃搅拌3-10小时，停止反应。上述反应在氮气保护下进行。将上述反应混合物放置12小时，过滤，滤液旋蒸得粗产物。用柱层析分离得到异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物。上述所有步骤均在避光条件下进行。其中，各原料物质的摩尔比为：异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯∶DCC∶DMAP∶对甲苯磺酸＝1∶(1-1.5)∶(1.1-2)∶(0.1-0.15)∶(0.1-0.15)；优选地，各原料物质的摩尔比为：异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯∶DCC∶DMAP∶对甲苯磺酸＝1∶(1-1.3)∶(1.1-1.5)∶(0.1-0.13)∶(0.1-0.13)；溶剂可为CH2Cl2，四氢呋喃，CHCl3等；反应温度：10℃～66℃，优选10-40℃；反应时间3-10小时，优选4-8小时；柱层析选用硅胶或中性氧化铝装柱，洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶10-1∶35(V/V)，优选硅胶柱，洗脱液优选乙酸乙酯∶石油醚1∶15～1∶25(V/V)。
作为优选，制备方法中所述的氨基苯甲酸烷基酯选自p-氨基苯甲酸甲酯、p-氨基苯甲酸乙酯、p-氨基苯甲酸丙酯、p-氨基苯甲酸异丙酯、p-氨基苯甲酸正丁酯、m-氨基苯甲酸乙酯、o-氨基苯甲酸甲酯中的一种，依次制得结构式II-VIII的化合物。
由于这种异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物带有氨基苯甲酸烷基酯基团，所以相对于原料药异维甲酸而言，大大增强了其脂溶性，更容易进入细胞，从而提高了抑制细胞增殖和调节细胞分化的活性。同样，由于其脂溶性大大增强，增强了对痤疮粉刺的溶解，使毛囊-皮脂腺过度分泌的皮脂得以引流，不利于厌氧菌生长，使药物易于透入毛囊皮脂腺内以增强抑菌、杀菌作用。再由于氨基苯甲酸烷基酯基团的引入，大大增加了化合物与维甲酸核受体RAR结合的空间位阻，因此本发明所提供的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物不激活介导毒性反应的维甲酸核受体RAR蛋白及其关键靶基因，不良反应小，在临床使用浓度下没有出现异维甲酸表现出的标志性维甲酸皮肤刺激反应。
根据本发明第三方面，本发明提供所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在制备治疗包括但不限于银屑病、痤疮的角化异常性皮肤病以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤及其它肿瘤的药物中的应用。
上皮细胞肿瘤是起源于上皮细胞的肿瘤，上皮细胞异常增生和分化为其主要特征；痤疮是皮脂腺细胞异常增生、导管上皮异常分化，进而形成角质栓塞为主要特征；银屑病也是以伴有炎症的表皮过度增生和分化异常为主要特征。其中细胞分化相关基因KRT1及IVL等的高表达是上皮细胞肿瘤癌前病变和病变的重要特征，也是上皮细胞肿瘤、痤疮导管上皮细胞及银屑病皮损细胞异常分化的重要临床指标。
本发明通过相关的实验测定，对异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在治疗上皮细胞肿瘤、痤疮及银屑病中的抗异常增殖和上皮分化的活性和原理作了研究，并与异维甲酸的活性及对正常细胞的影响进行了比较(见实施例8)。实验证明，本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对上皮来源的鳞状上皮细胞癌细胞(SCL-1细胞)、人胃癌细胞(SGC-7901细胞)、人宫颈癌细胞(HELA细胞)、人表皮异常增殖细胞(A431细胞)有很强的抑制作用，其IC50低于异维甲酸数十到数百倍(实施例8)。同时，10μM的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物即能显著降低分化指标KRT1、IVL的蛋白表达(P值均＜0.01，实施例9)。同时由实施例8可见，本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对人正常角质形成细胞(HaCaT细胞)的抑制率显著低于异常增殖的细胞(p＜0.01)。实验证明，本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对痤疮上皮细胞、银屑病皮损以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤比异维甲酸具有更强的抑制和分化调节作用，而且对正常组织细胞的影响较小，能选择性地抑制异常增殖及分化的细胞。其中p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯优于m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯及o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯，p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯最为优选。
异维甲酸药物的标志性副反应是皮肤粘膜出现红斑、脱屑等刺激反应，还会出现致畸性、骨骼毒性等毒性反应，这些毒性反应是由异维甲酸通过直接或间接途径激动维甲酸核受体RARα、β或γ而介导的。本发明通过相关的实验测定(见实施例10)，证明本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物作用后，细胞的RARα、RARβ和RARγ的蛋白相对表达量与不用药对照组相比无统计学差异(p＞0.05)；而维甲酸作用后各蛋白相对表达量均显著高于本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物和不用药对照组(p＜0.05或P＜0.01)。另外，本发明还以结构式III的化合物(简称ECPIRM)为例对其机理进行了研究，结果用10μM维甲酸作用后，维甲酸受体转录激活通路的关键靶基因CYP26A1mRNA和TIG1mRNA表达显著高于不用药对照组(p＜0.01)；而用10μM的ECPIRM作用后，CYP26A1mRNA和TIG1mRNA与不加药的对照组相比无统计学差异(p值均＞0.05)。实验证明，维甲酸通过激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR进而激活其关键靶基因；而本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物不激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR，对维甲酸核受体RAR关键靶基因也没有激活作用。本发明的动物实验证实，不激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR，毒副反应就降低。使用0.05％异维甲酸凝胶2天即出现红斑、脱屑等皮肤刺激反应，用药5～6天达高峰，随后逐渐消退，一直持续到用药16天左右才完全消退。而连续使用等摩尔浓度的各异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物凝胶21天，均未出现皮肤刺激反应(实施例11)。证明本发明的各异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的毒副作用远小于原料药异维甲酸。
根据本发明第四方面，本发明提供异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物作为药物活性成分的药物组合物及其制剂。异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物可以单独作为活性成分，加入药学上可接受的常规辅料后制成各种临床适宜的制剂，也可以作为第一活性剂，与针对相同适应症的第二活性剂组合，加入辅料后制成复方制剂。其中第二活性剂选自盐酸克林霉素，或磷酸克林霉素，或红霉素，或氯霉素，或四环素，或甲硝唑，或替硝唑，或塞克硝唑，或氧氟沙星，或环丙沙星，或维生素E，或丙酸氯倍他索，或二氟拉松，或戊酸倍他米松，或丙酸倍氯米松，或丁酸氯倍他松，或二丙酸倍他米松，或糠酸莫米松，或醋酸氟轻松，或丙酸氟替卡松等。制剂的形式可以为包衣片剂、普通片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等口服制剂，或者乳膏剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂等外用制剂。制剂的制备可按照制剂领域的现有制备方法。所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物为式I结构化合物中的一种，优选p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯(式III)。
一种用于预防和治疗包括但不限于痤疮、银屑病的角化异常性皮肤病，或上皮细胞肿瘤的口服药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物。
上述口服药物组合物中，有效成分式I化合物的在组合物中所占重量百分含量为2％～60％(wt)，优选30％～50％。
上述口服药物组合物中可以加入药学上可接受的常规辅料后制成各种临床适宜的制剂，每个制剂单位(如1片、1粒、1包、1袋)制剂中可含上述异维甲酸酰胺衍生物5mg～300mg，优选为25mg～100mg。
上述口服药物组合物中有效成分式I化合物可以作为第一活性剂，与第二活性剂组合，再加入药学上可接受的常规辅料后制成各种临床适宜的复方制剂，每个制剂单位(如1片、1粒)制剂中可含上述式I化合物5mg～300mg，优选为25mg～100mg。
口服药物组合物的制剂的形式可以为包衣片剂、普通片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等。
一种用于治疗包括但不限于痤疮或银屑病的角化异常性皮肤病的外用药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物。
上述外用药物组合物中，有效成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为0.01％～5％(wt)，优选0.025％～0.25％(wt)。
上述外用药物组合物中可以加入药学上可接受的常规基质载体后制成各种临床适宜的外用制剂。有效成分式I化合物在组合物制剂中所占重量百分含量为0.01％～5％(wt)，优选0.025％～0.25％(wt)。
上述外用药物组合物中有效成分式I化合物可以作为第一活性剂，与第二活性剂组合，再加入药学上可接受的常规辅料后制成各种临床适宜的外用复方制剂，有效成分式I化合物在组合物制剂中所占重量百分含量为0.01％～5％(wt)，优选0.025％～0.25％(wt)。
上述外用复方制剂中的第二活性剂可以为抗痤疮感染的常用抗菌药盐酸克林霉素，或磷酸克林霉素，或红霉素，或氯霉素，或四环素，或甲硝唑，或替硝唑，或塞克硝唑，或氧氟沙星，或环丙沙星。抗菌药在组合物中所占重量百分含量为0.25％～5％(wt)，优选0.5％～3％(wt)。该复方制剂可作为一种用于治疗感染性痤疮的外用复方药物组合物。
上述外用复方制剂中的第二活性剂可以为治疗银屑病的常用抗炎剂丙酸氯倍他索，或二氟拉松，或戊酸倍他米松，或丙酸倍氯米松，或丁酸氯倍他松，或二丙酸倍他米松，或糠酸莫米松，或醋酸氟轻松，或丙酸氟替卡松。抗炎剂在组合物中所占重量百分含量为0.01％～0.5％(wt)，优选0.025％～0.15％(wt)。该复方制剂可作为一种用于治疗银屑病的外用复方药物组合物。
上述外用药物组合物的制剂的形式可以为乳膏剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂等外用制剂，制剂中可含上述异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物0.01％～5％(wt)，优选为0.025％～0.25％(wt)。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供新的异维甲酸酰胺衍生物，本领域在面对包括但不限于痤疮、银屑病的角化异常性皮肤病以及上皮细胞肿瘤的治疗时增加了新的用药选择。
(2)本发明克服了苯环上有吸电子基团取代的芳香胺在合成酰胺时因受苯环的共轭效应及芳环上吸电子取代基团的诱导效应影响，使其酰化反应活性大大降低的技术难题，以氨基苯甲酸烷基酯与异维甲酸为原料，高得率地合成出了异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物。
(3)本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对痤疮上皮、银屑病皮损以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤比异维甲酸具有更强的抑制增殖和分化调节作用，而且对正常组织细胞的影响较小，对异常增殖细胞的抑制具有一定的靶向性。
(4)本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物不激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR及其关键靶基因，临床剂量下不产生皮肤刺激反应。这种既有很强的并具有一定靶向性的抗细胞异常增殖和分化效应、又不激活介导毒性反应的维甲酸核受体RAR、没有异维甲酸药物的标志性皮肤刺激副反应的化合物的发明，在异维甲酸研究领域是一项重大突破。在包括肿瘤、痤疮、银屑病等在内的细胞异常增殖和分化性疾病的防治方面具有广阔的应用前景。
附图说明：以式III为例列举部分例图
图1为实施例2的1H-NMR图(图中FI-2-61为式III化合物送样号)
图2为实施例2的13H-NMR图(图中FI-2-61为式III化合物送样号)
图3为实施例8对SCL-1细胞增值的效应
图4为实施例8对HELA细胞增值的效应
图5为实施例8对SGC-7901细胞增值的效应
图6为实施例8对A431细胞增值的效应
图7为实施例8对HaCaT细胞增值的效应
图8为实施例10对维甲酸受体RAR表达的影响
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以此作为对本发明的限制。
实施例1：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1g，0.8mmol)，对甲苯磺酸(0.14g，0.8mmol)，加入CH2Cl2110ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，p-氨基苯甲酸甲酯(1.21g，8.0mmol)，于室温下搅拌10min，然后加入DCC(1.82g，8.8mmol)，10℃搅拌约4小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶15(V/V)～1∶10(V/V))，梯度洗脱，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(3.02g)。反应产物的分子质量为433.60，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：10.30(s，1H，NH)，7.94(d，1H，12-H)，7.90(d，2H，3′，5′-H)，7.78(d，2H，2′，6′-H)，7.00(dd，1H，11-H)，6.28、6.23(2H，10-H，7-H)，6.18(d，1H，8-H)，5.91(s，1H，14-H)，3.87(s，3H，-OCH3)，2.07(s，3H，20-H)，2.02(m，2H，4-H)，1.98(s，3H，19-H)，1.70(s，3H，18-H)，1.58～1.60(m，2H，3-H)，1.45～1.46(m，2H，2-H)，1.02(s，6H，16，17-H)。表明得到的反应产物为p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯(结构式II)。
实施例2：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1g，0.8mmol)，对甲苯磺酸(0.14g，0.8mmol)，加入CH2Cl2110ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，p-氨基苯甲酸乙酯(1.4g，8.4mmol)，于室温下搅拌约15min，然后加入DCC(1.87g，9.1mmol)，，40℃搅拌回流约3小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶20(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(3.58g)。反应产物的分子质量为447.62，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：10.28(s，N-H)，7.94(d，1H，12-H)，7.90(d，H，3’-H，5’-H)，7.78(d，2H，2’-H，6’-H)，7.01(dd，1H，11-H)，6.29、6.25(2H，10-H，7-H)，6.21(d，1H，8-H)，5.91(s，1H，14-H)，4.28(m，2H，-OCH 2CH3)，2.08(s，3H，20-H)，2.01(m，2H，4-H)，1.99(s，3H，19-H)，1.70(s，3H，18-H)，1.58(m，2H，3-H)，1.45(m，2H，2-H)，1.31(t，3H，-OCH2CH 3)，1.02(s，6H，16-3H，17-H)，(图1)。反应产物的核磁共振碳谱(13C-NMR)δ(ppm)165.254(7’-C)，164.504(15-C)，148.049(13-C)，143.804(1’-C)，139.047(9-C)，137.188(6-C)，136.996(7-C)，131.441(11-C)，130.465(10-C)，130.062(3’-C，，5’-C)，129.806(12-C)，129.366(5-C)，127.622(8-C)，123.833(4-C’)，119.888(14-C)，118.257(2’-C，6’-C)，60.239(-OCH2CH3)，39.162(2-C)，33.768(1-C)，32.550(4-C)，28.718(16-C，，17-C)，21.418(18-C)，20.640(20-C)，18.646(3-C)，14.121(-OCH2 CH3)，12.520(19-C)，(图2)。表明得到的反应产物为p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯(结构式III)。
实施例3：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.12g，0.96mmol)，对甲苯磺酸(0.17g，0.96mmol)，加入CH2Cl2110ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，p-氨基苯甲酸丙酯(1.72g，9.6mmol)，于室温下搅拌15min，然后加入DCC(2.15g，10.4mmol)，30℃搅拌约5小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶20(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(2.9g)。反应产物的分子质量为461.65，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：10.32(s，1H，NH)，7.94(d，1H，12-H)，7.90(d，2H，3′，5′-H)，7.78(d，2H，2′，6′-H)，7.01(dd，1H，11-H)，6.28、6.24(2H，10-H，7-H)，6.19(d，1H，8-H)，5.90(s，1H，14-H)，4.24(t，2H，OCH 2CH2CH3)，2.07(s，3H，20-H)，2.01(m，2H，4-H)，1.98(s，3H，19-H)，1.80(m，2H，-OCH2CH 2CH3)，1.70(s，3H，18-H)，1.59～1.62(m，2H，3-H)，1.47(m，2H，2-H)，1.03(s，6H，16，17-H)，0.97(t，3H，-OCH2CH2CH 3)。表明得到的反应产物为p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯(结构式IV)。
实施例4：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.13g，1.04mmol)，对甲苯磺酸(0.18g，1.04mmol)，加入CH2Cl2110ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，p-氨基苯甲酸异丙酯(1.86g，10.4mmol)，于室温下搅拌15min，然后加入DCC(2.15g，10.4mmol)，40℃(回流)搅拌约6小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶25(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(2.6g)。反应产物的分子质量为461.65，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：1H NMRδ：10.27(s，1H，NH)，7.97(d，1H，12-H)，7.91(d，2H，3′，5′-H)，7.77(d，2H，2′，6′-H)，7.01(dd，1H，11-H)，6.29、6.26(2H，10-H，7-H)，6.21(d，1H，8-H)，5.92(s，1H，14-H)，4.30(m，-OCH(CH3)2)，2.08(s，3H，20-H)，2.02～2.06(m，2H，4-H)，2.00(s，3H，19-H)，1.71(s，3H，18-H)，1.59～1.63(m，2H，3-H)，1.45～1.48(m，2H，2-H)，1.36(d，6H，-OCH(CH 3)2)，1.02(s，6H，16，17-H)。表明得到的反应产物为p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯(结构式V)。
实施例5：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.13g，1.04mmoll)，对甲苯磺酸(0.18g，1.04mmol)，加入CH2Cl2110ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，p-氨基苯甲酸丁酯(2.01g，10.4mmol)，于室温下搅拌20min，然后加入DCC(2.15g，10.4mmol)，40℃(回流)搅拌约5小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶20(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(3.01g)。反应产物的分子质量为475.68，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：1H NMRδ：10.29(s，1H，NH)，7.93(d，1H，12-H)，7.90(d，2H，3′，5′-H)，7.76(d，2H，2′，6′-H)，7.00(dd，1H，11-H)，6.27、6.23(2H，10-H，7-H)，6.20(d，1H，8-H)，5.89(s，1H，14-H)，4.23(t，2H，OCH 2CH2CH2CH3)，2.07(s，3H，20-H)，2.03(m，2H，4-H)，1.99(s，3H，19-H)，1.76(m，2H，-OCH2CH 2CH2CH3)，1.70(s，3H，18-H)，1.62(m，2H，3-H)，1.47(m，2H，2-H)，1.34(m，2H，-OCH2CH2CH 2CH3)，1.03(s，6H，16，17-H)，0.97(t，3H，-OCH2CH2CH2CH 3)。表明得到的反应产物为p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯(结构式VI)。
实施例6：m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.14g，1.12mmol)，对甲苯磺酸(0.19g，1.12mmol)，加入CHCl3120ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，m-氨基苯甲酸乙酯(1.85g，11.2mmol)，于室温下搅拌20min，然后加入DCC(2.48g，12.0mmol)，50℃搅拌约8小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶30(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(2.03g)。反应产物的分子质量为447.62，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：10.32(s，1H，NH)，8.28(d，1H，2′-H)，7.98(d，1H，12-H)，7.31～7.88(m，3H，4′，5′，6′-H)，6.88(dd，1H，11-H)，6.34、6.29(2H，10-H，7-H)，6.24(d，1H，8-H)，5.99(s，1H，14-H)，4.28(q，2H，OCH 2CH3)，2.08(s，3H，20-H)，2.02(m，2H，4-H)，1.97(s，3H，19-H)，1.70(s，3H，18-H)，1.61～1.63(m，2H，3-H)，1.47～1.48(m，2H，2-H)，1.31(t，3H，-OCH2CH 3)，1.02(s，6H，16，17-H)。表明得到的反应产物为m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯(结构式VII)。
实施例7：o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
在250ml三颈瓶中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.15g，1.2mmol)，对甲苯磺酸(0.21g，1.2mmol)，加入四氢呋喃130ml，再加入异维甲酸(2.4g，8mmol)，o-氨基苯甲酸甲酯(1.81g，12.0mmol)，于室温下搅拌20min，然后加入DCC(3.3g，16.0mmol)，66℃(回流)搅拌约10小时，停止反应。上述反应在氮气保护并避光条件下进行。将上述反应混合物在0～5℃放置约12小时，取出过滤，滤液旋蒸得粗产物，用柱层析分离(200-300目硅胶、洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚1∶35(V/V))，所得产物再用乙醇重结晶，得到反应产物(1.75g)。反应产物的分子质量为433.60，核磁共振氢谱(1H-NMR)δ(ppm)：10.24(s，1H，NH)，7.96(d，1H，12-H)，7.10～7.91(m，4H，3′，4′，5′，6′-H)，7.05(dd，1H，11-H)，6.32、6.27(2H，10-H，7-H)，6.23(d，1H，8-H)，5.95(s，1H，14-H)，3.90(s，3H，-OCH3)，2.09(s，3H，20-H)，2.03(m，2H，4-H)，1.96(s，3H，19-H)，1.71(s，3H，18-H)，1.60(m，2H，3-H)，1.46～1.47(m，2H，2-H)，1.03(s，6H，16，17-H)。表明得到的反应产物为o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯(结构式VIII)。
实施例8：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的抗细胞增殖试验
上皮细胞肿瘤是起源于上皮细胞的肿瘤，上皮细胞异常增生和分化为其主要特征；痤疮也是导管上皮异常增生和分化，进而形成角质栓塞为主要特征；银屑病也是以表皮过度增生和分化异常为主要特征。本发明以异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物抗异常增殖细胞(上皮异常增殖细胞(SCL-1细胞)、人胃腺癌细胞(SGC-7901细胞)、人宫颈腺癌细胞(HELA细胞)、人表皮异常增殖细胞(A431细胞))及人正常角质形成细胞(HaCaT细胞)的增殖为例，对异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物治疗痤疮、上皮细胞肿瘤和银屑病的原理及抗异常增殖和分化的活性作了研究，并与作为对照药物的异维甲酸的活性及对正常细胞的影响进行了比较研究。
一、方法：
称取一定量的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，分别用DMSO溶解，浓度为0.1M，保存于-80℃中，实验前用含有10％胎牛血清的DMEM培养基稀释成试验所设的浓度，其中DMSO的终浓度不超过0.1％。以上操作均避光。
细胞生长于含10％FBS、100U/ml青霉素及0.1mg/mL链霉素的DMEM培养基中，置于5％CO2，37℃恒温密闭式CO2孵箱(相对湿度95％)内培养传代，倒置显微镜观察生长情况。2-3天传代一次。将对数生长期的细胞接种于96孔板，在37℃及5％CO2下孵育24h，弃去上清液，每孔加入含有设定浓度的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的培养基200μl，共设5个浓度，每一浓度设3个复孔，对照组加入含有0.2％DMSO的培养基200μL，空白孔不加细胞，只加含0.2％DMSO的培养基，培养48小时后，每孔加入20μL的MTT溶液(5mg/ml)，继续在37℃及5％CO2下孵育4h后，在酶标仪490nm波长下测量各孔吸光度值。细胞增殖率＝(待筛物各浓度平均吸光度值-空白组平均吸光度值)/(对照组平均吸光度值-空白组平均吸光度值)]×100％。所述的细胞为SCL-1细胞、SGC-7901细胞、HELA细胞、A431细胞、HaCaT细胞中的一种。在SCL-1细胞、HELA细胞及HaCaT细胞实验中，试验药物异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在培养基中的浓度分别为5μM，10μM，20μM，40μM，80μM；在SGC-7901细胞和A431细胞实验中，试验药物异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在培养基中的浓度分别为12.5μM，25μM，50μM，75μM，100μM。IC50使用SPSS18.0软件计算。数据处理采用SPSS18.0软件，所有实验数据以Mean±SD表示，采用独立样本t检验。
二、结果：
本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对SCL-1细胞、SGC-7901细胞、HELA细胞、A431细胞均有很强的抑制作用。对SCL-1细胞，式III化合物的半数抑制细胞所需的药物浓度(IC50)为37.3μM，式II化合物及式IV～式VI的化合物的IC50在37.9μM～43.5μM之间，式VII及式VIII化合物的IC50分别为49.5μM及54.3μM，而异维甲酸对SCL-1细胞的IC50＞1000μM；对SGC-7901细胞，式II和式III化合物的IC50分别为41.8μM和42.4μM，式IV～式VI化合物的IC50在43.1μM～48.1μM之间，而异维甲酸对SGC-7901细胞的IC50＞1000μM；对HELA细胞，式III化合物的IC50为40.2μM，式II及式IV～式VI化合物的IC50在40.9μM～51.3μM之间，异维甲酸对HELA细胞的IC50＞1000μM；对A431细胞，式III化合物的IC50为49.7μM，式II及式IV～式VI化合物的IC50在49.9μM～53.5μM之间，式VII及式VIII化合物的IC50分别为55.3μM及57.6μM，异维甲酸对A431细胞的IC50＞1000μM。异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的IC50普遍低于异维甲酸数十到数百倍。随着化合物浓度的增加，其抑制作用越强，在≥40μM时，对上述细胞的抑制作用显著强于原药异维甲酸(p值均＜0.01)。相对而言，p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯优于m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯及o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸烷基酯，式III化合物为优选。对人正常角质形成细胞(HaCaT细胞)，式II～式VIII化合物的抑制率显著低于异常增殖的细胞(p＜0.01)，其IC50在73.0μM～77.5μM之间。实验证明，本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对痤疮上皮、银屑病皮损以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤比原药异维甲酸具有更强的抑制和分化调节作用，而且对正常组织细胞的影响较小，能选择性抑制异常增殖细胞。(图3、图4、图5、图6及图7为列举的部分例图)。
实施例9：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对细胞分化的调节实验
上皮细胞肿瘤是起源于上皮细胞的肿瘤，上皮细胞异常增生和分化为其主要特征；痤疮也是导管上皮异常增生和分化，进而形成角质栓塞为主要特征；银屑病也是以表皮过度增生和分化异常为主要特征。细胞分化相关基因角蛋白1(KRT1)和内披蛋白(IVL)的高表达是上皮细胞肿瘤癌前病变和病变的重要特征，也是痤疮上皮、上皮细胞肿瘤及银屑病皮损细胞异常分化的重要临床指标。本发明以异常增殖和分化的上皮细胞SCL-1细胞为模型，评价异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对痤疮上皮、上皮细胞肿瘤及银屑病皮损细胞异常分化的影响。
一、方法：
异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对KRT1和IVL水平的影响：选择对数生长期的模型细胞(SCL-1)，用含10％胎牛血清的DMEM培养基调制成细胞悬液，以每孔约5×105个细胞的密度接种在10cm平皿中，在37℃及5％CO2下孵育过夜，弃去上清液，每平皿中加入含10μM异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的培养基8mL，对照组加入含DMSO(DMSO的终浓度为0.05％)的培养基8mL。作用24h后，用0.25％胰蛋白酶-EDTA收集细胞并于4℃，1200rpm离心5min，取上清以预冷的PBS洗涤两遍，离心，得到细胞沉淀。提取细胞全蛋白并以Bradford方法进行蛋白定量，采用Western Blotting法测定各组中角蛋白1(KRT1)和内披蛋白(IVL)的表达量。数据处理采用SPSS 18.0软件，所有实验数据以Mean±SD表示，采用独立样本t检验。
二、结果：
结果表明，本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物均可显著降低早期分化相关基因KRT1和IVL的蛋白表达。对KRT1蛋白而言，式III化合物组的相对表达量为0.38±0.06，式II及式IV～VI化合物组与式III化合物组无统计学意义的差异(P＞0.05)，均显著低于不加药组(0.99±0.35，P值均＜0.01)；对IVL蛋白而言，式III组的相对表达量为0.18±0.06，式II及式IV～VI化合物组与式III化合物组无统计学意义的差异(P＞0.05)，均显著低于不加药组(0.39±0.10，P值均＜0.01)。
说明本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对痤疮导管上皮、银屑病皮损以及包括但不限于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌在内的上皮细胞肿瘤细胞异常分化有较强的调节活性。
实施例10：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对维甲酸受体RAR表达的影响实验
异维甲酸药物的标志性副反应是皮肤粘膜出现红斑、脱屑等刺激反应，还会出现致畸性、骨骼毒性等毒性反应，这些毒性反应是由异维甲酸通过直接或间接途径激动维甲酸核受体RARα、β或γ而介导的。本发明就异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对维甲酸受体RAR表达的影响进行实验。并以式III化合物(简称ECPIRM)为例，就异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对维甲酸受体转录激活通路的关键靶基因CYP26A1和TIG1的影响进行了机理试验。
一、方法：
选择对数生长期的模型细胞(SCL-1)，用含10％胎牛血清的DMEM培养基调制成细胞悬液，以每孔约5×105个细胞的密度接种在10cm平皿中，在37℃及5％CO2下孵育过夜，弃去上清液，每平皿分别加入含10μM的药物或10μM全反式维甲酸(ATRA)的培养基8mL，基质对照组加入含DMSO(DMSO的终浓度为0.05％)的培养基8mL。作用24h后，用0.25％胰蛋白酶-EDTA收集细胞并于4℃，1200rpm离心5min，去上清以预冷的PBS洗涤两遍，离心，得到各组细胞沉淀。分别提取各组细胞核蛋白，采用Bradford方法进行核蛋白定量后，采用Western Blotting法测定各组中维甲酸受体蛋白(RARα、RARβ、RARγ)的相对表达量(β-actin的表达灰度值为内参)。IC50使用SPSS18.0软件计算。数据处理采用SPSS18.0软件，所有实验数据以Mean±SD表示，采用独立样本t检验。
(2)维甲酸受体转录激活通路的靶基因CYP26A1和TIG1的检测试验
选择对数生长期的模型细胞(SCL-1)，用含10％胎牛血清的DMEM培养基调制成细胞悬液，以每孔约5×104个细胞的密度接种在6孔培养板中，在37℃及5％CO2下孵育过夜，弃去上清液，每孔加入含10μM药物的培养基2mL，对照组加入含DMSO(DMSO的终浓度为0.05％)的培养基2mL，作用24h后，进行RNA的提取并测定RNA的浓度和纯度，然后进行cDNA的合成。预先合成好CYP26A1和TIG1的引物，采用实时荧光定量PCR(Real-time PCR)技术，以管家基因(GAPDH)作为内参，测出目的基因CYP26A1和TIG1mRNA相对含量。数据处理采用SPSS18.0软件，所有实验数据以Mean±SD表示，采用独立样本t检验。
二、结果：
1、10μM的各异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物作用后，式III化合物组的细胞中维甲酸核受体RARα、RARβ及RARγ的蛋白相对表达量分别为0.42±0.06、0.28±0.10及0.45±0.15，式II、式IV～VI化合物组的细胞中维甲酸核受体RARα、RARβ及RARγ的蛋白相对表达量与式III化合物组无明显差异(p＞0.05)，各组与不加药对照组(分别为0.43±0.11、0.27±0.08及0.45±0.10)比较均无明显差异(p＞0.05)。而维甲酸能显著诱导RARα、RARβ和RARγ蛋白的高表达(0.83±0.15、0.62±0.05及0.96±0.33)，显著高于各异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物组和不加药对照组(P＜0.05或者P＜0.01)。(例图见图8)
异维甲酸药物的标志性副反应是皮肤粘膜出现红斑、脱屑等刺激反应，还会出现致畸性、骨骼毒性等毒性反应，这些毒性反应是由异维甲酸通过直接或间接途径激动维甲酸核受体RARα、β或γ而介导的。本实验结果表明，异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物不激动维甲酸核受体RARα、RARβ、RARγ，这对于降低这类药物的不良反应是非常有应用价值的。
2、10μM的式III化合物作用于模型细胞24h后，细胞中CYP26A1的mRNA表达量为0.49±0.05，与不加药对照组(1.00±0.35)无明显差异(P＞0.05)；细胞中TIG1的mRNA表达量为0.58±0.22，与不加药对照组(1.00±0.43)无明显差异(P＞0.05)。而10μM的维甲酸作用于模型细胞24h后，CYP26A1的mRNA表达量为25.49±1.37，是不加药对照组的25倍(p＜0.01)；细胞中TIG1的mRNA表达量为3.88±0.11，是不加药对照组(1.00±0.43)的近4倍(p＜0.01)。
实验证明，维甲酸通过激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR进而激活其关键靶基因；而本发明的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物不激动介导毒性反应的维甲酸核受体RAR，对维甲酸核受体RAR关键靶基因也没有激活作用。
实施例11：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对小鼠皮肤的不良反应实验
异维甲酸药物的标志性副反应是皮肤粘膜出现红斑、脱屑等刺激反应，还会出现致畸性、骨骼毒性等毒性反应，这些毒性反应是由异维甲酸通过直接或间接途径激动维甲酸核受体RARα、β或γ而介导的。本实验以标志性皮肤刺激反应为例，观察异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物对小鼠皮肤的刺激反应，并与等摩尔浓度的异维甲酸对比。
一、方法：
将6周龄(18～20g)的BALB/c小鼠分组，每组雌雄各半，分笼饲养。用皮肤标记笔在每只小鼠背部近头部和近尾部各标记一块1.5cm×1cm大小区域，两区域间隔约1.5cm。将异维甲酸制成0.05％凝胶，本发明的结构式II及III化合物分别制成0.075％凝胶，结构式IV、V、VI化合物分别制成0.08％凝胶，分别称取约0.030g的上述制剂及凝胶基质(含15％乙醇及1％二甲基亚砜的1％卡波姆凝胶)，分别涂于上述小鼠的标记区(近头部区域涂药物，近尾部区域涂基质)，每天用药1次，连续用药21d。观察小鼠皮肤变化并记录局部皮肤反应。皮肤反应评分等级：0分为用药局部无可见反应；0.5分为隐约可见红斑、脱屑；1分为轻度红斑、脱屑；2分为中度红斑、脱屑；3分为重度红斑、脱屑。局部皮肤不同用药时间平均刺激分值＝所有观察动物当天的局部刺激分值之和/观察动物数。
二、结果：
外用0.05％异维甲酸凝胶2天即出现红斑、脱屑等皮肤刺激反应，用药5～6天达高峰，随后逐渐消退，一直持续到用药16天才完全消退。而连续使用等摩尔浓度的各异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物凝胶21天，均未出现皮肤刺激反应(表4)。所有外用基质部位与用药前比无明显变化。结果见表1。证明异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的安全性远大于等摩尔浓度的异维甲酸。
表1.各组皮肤反应评分结果
实施例12：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯包衣片
片芯处方：
片芯制备工艺：
将p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、硬脂酸镁分别过120目筛，备用；称取处方配比量的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、淀粉、糊精和酒石酸混合均匀，用50％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥2～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。包衣制备工艺：
配制80％的乙醇溶液，置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡，将处方量的包衣材料欧巴代缓缓加入80％乙醇溶液中，搅拌45min即可；将片芯置包衣锅中，调整转速至每分钟30转，鼓热风，使温度维持在50℃左右，喷入包衣液，至片重增加约3％后，停止加热，自由滚动约30分钟，至片芯冷却，即可。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
实施例13：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯普通片
处方：
将p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、硬脂酸镁分别过120目筛，备用；称取处方配比量的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、淀粉、糊精和酒石酸混合均匀，用50％的乙醇溶液作为润湿剂制软材，30目筛制粒，50℃～60℃干燥2～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
实施例14：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯胶囊
处方：
制备工艺：
将p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、硬脂酸镁分别过120目筛，备用；称取处方配比量的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、淀粉、糊精和酒石酸混合均匀，用50％乙醇为润湿剂将上述混合细粉制软材，过30目筛制粒，50℃～60℃干燥2～4小时，30目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即可。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
实施例15：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯颗粒剂
处方：
制备工艺：
将p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、微晶纤维素、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜分别过100目筛，橘子香精、十二烷基硫酸钠分别过80目筛，备用；称取处方配比量的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、微晶纤维素、蔗糖粉、羧甲基淀粉钠、乳糖、阿斯巴甜按等量递增法混匀，用3％聚维酮的30％乙醇液制软材，20目筛制粒，50℃～60℃干燥3～4小时，18目筛整粒，然后加入处方量的橘子香精、十二烷基硫酸钠，混匀，装袋封口即可。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
实施例16：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯软胶囊
药液处方：
制备工艺：
药液配置：在室温下将p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯和辅料配置成药液；
软胶囊壳材料的配置：将明胶、甘油、水混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
制备软胶囊剂：使用滴制法，每粒内容物重量为500mg，控制每粒中包含p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯的量为25mg，用软胶囊壳料液将药液密封球形软胶囊剂，然后在35～37℃下通风干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
注：以上药液配方和软胶囊壳配方两者是单独配制的，二者用量之间没有必然关系，一般根据生产具体情形控制软胶囊壳的厚度。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
实施例17
按照实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分的包衣片剂，或普通片剂，或胶囊剂，或软胶囊剂，或颗粒剂等可以用于皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌、宫颈癌的防治，也用于其他上皮细胞肿瘤的防治，也用于银屑病的治疗，也用于痤疮的治疗，也用于其它角化异常性皮肤病的治疗。临床用量为每天0.1mg～5mg/kg，可分1次～3次服用，具体剂量可根据临床医生对病情的评估进行调整。
实施例18：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯乳膏制剂
处方
制备工艺：取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶备用。
油相：取白凡士林、十八醇、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯，PC(对氯间苯甲酚)置水浴上加热熔化，保持温度在70～80℃。
水相：另取倍他环糊精、十二烷基硫酸钠、甘油、尼泊金乙酯、蒸馏水加热保持温度在70～80℃。
乳化：将油相缓缓加入到水相中，边加边搅拌，使乳化，在60℃以下分别加入上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液和维生素E，继续搅拌至冷凝，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
按照上述各处方制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分的0.01％乳膏、或0.075％乳膏、0.125乳膏、或5％乳膏制剂可以用于银屑病的治疗，也用于痤疮的治疗，也用于其它角化异常性皮肤病的治疗。临床用法为外用于皮损处，每天1次～2次。
实施例19：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯凝胶制剂
处方：
制备工艺：
取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶后，再加入丙二醇备用。将卡波姆在蒸馏水中溶胀，洒于液面(600g左右)，隔夜后成为凝胶剂基质，静置后真空脱泡，将上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液与其余物料混匀，逐渐加入到浆料中，混匀，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
按照上述各处方制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分的各凝胶制剂可以用于银屑病的治疗，也用于痤疮的治疗，也用于其它角化异常性皮肤病的治疗。临床用法为外用于皮损处，每天1次～2次。
实施例20：异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯溶液制剂
处方：
制备工艺：
取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、助溶后，再加入2，6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚、丙二醇、羟苯乙酯混溶后，加蒸馏水至1000g。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
上述溶液剂可直接涂抹于皮损处，也可置于带喷头的瓶中，作为喷雾剂喷于皮损处。
按照上述各处方制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分的各溶液剂、或喷雾剂、或混悬剂等可以用于银屑病的治疗，也用于痤疮的治疗，也用于其它角化异常性皮肤病的治疗。临床用法为外用于皮损处，每天1次～2次。
实施例21：治疗银屑病的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯复方外用制剂
(1)复方乳膏制剂
处方
制备工艺：取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶备用。
油相：取液状石蜡、白凡士林、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、司盘-60，置水浴上加热熔化，保持温度在70～80℃。
水相：另取平平加O-20、丙二醇、苯甲醇、蒸馏水加热保持温度在70～80℃。
乳化：将油相缓缓加入到水相中，边加边搅拌，使乳化，在60℃以下加入上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液和二丙酸倍他米松，继续搅拌至冷凝，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
上述处方中的二丙酸倍他米松0.5g～5g，可以用曲安奈德0.1g～0.5g，或丙酸氯倍他索0.1g～0.5g，或二氟拉松0.5g～2.5g，或戊酸倍他米松1g～5g，或丙酸倍氯米松0.1g～0.5g，或丁酸氯倍他松0.5g3g，或糠酸莫米松0.5g～3g，或醋酸氟轻松0.1g～1g，或丙酸氟替卡松0.1g～1.5g替代。可制成各种规格复方乳膏制剂。
(2)复方凝胶制剂
处方：
制备工艺：
取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶后，再加入己二醇备用。将卡波姆在蒸馏水中溶胀，洒于液面(600g左右)，隔夜后成为凝胶剂基质，静置后真空脱泡，将上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液与其余物料混匀，逐渐加入到浆料中，混匀，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
上述处方中的曲安奈德0.1g～0.5g，可以用二丙酸倍他米松0.5g～5g，或丙酸氯倍他索0.1g～0.5g，或二氟拉松0.5g～2.5g，或戊酸倍他米松1g～5g，或丙酸倍氯米松0.1g～0.5g，或丁酸氯倍他松0.5g3g，或糠酸莫米松0.5g～3g，或醋酸氟轻松0.1g～1g，或丙酸氟替卡松0.1g～1.5g替代。
按照上述的制备方法制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分和抗炎剂组成的复方外用乳膏剂、或凝胶剂、或溶液剂或、喷雾剂、或混悬剂等可以用于银屑病的治疗。临床用法为外用于皮损处，每天1次～2次。
实施例22：治疗感染性痤疮的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯复方外用制剂
(1)复方乳膏制剂
处方
制备工艺：取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶备用。
油相：取白凡士林、十八醇、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯，PC(对氯间苯甲酚)置水浴上加热熔化，保持温度在70～80℃。
水相：另取十二烷基硫酸钠、甘油、尼泊金乙酯、蒸馏水加热保持温度在70～80℃。
乳化：将油相缓缓加入到水相中，边加边搅拌，使乳化，在60℃以下加入上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液和磷酸克林霉素，继续搅拌至冷凝，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
上述处方中的磷酸克林霉素用量可以为5g～15g；上述处方中的磷酸克林霉素10g可以用盐酸克林霉素5g～15g，优选10g，或红霉素10g～40g，优选20g，或氯霉素2.5g～10g，优选5g，或四环素10g～30g，优选20g，或甲硝唑10g～50g，优选20g，或替硝唑5g～30g，优选15g，或塞克硝唑10g～50g，优选20g，或氧氟沙星2.5g～20g，优选5g，或环丙沙星2.5g～20g，优选5g替代。
(2)复方凝胶制剂
处方：
制备工艺：
取p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯加入二甲基亚砜助溶后，再加入丙二醇备用。将卡波姆在蒸馏水中溶胀，洒于液面(600g左右)，隔夜后成为凝胶剂基质，静置后真空脱泡，将上述备用的p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯溶液与其余物料混匀，逐渐加入到浆料中，混匀，即得。所有操作过程在昏暗的灯光环境中进行。
上述p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯可以用p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯、p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯、m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯、o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯中的任一种替代。
上述处方中的红霉素用量可以为10g～40g；上述处方中的红霉素20g可以用磷酸克林霉素5g～15g，优选10g，盐酸克林霉素5g～15g，优选10g，或氯霉素2.5g～10g，优选5g，或四环素10g～30g，优选20g，或甲硝唑10g～50g，优选20g，或替硝唑5g～30g，优选15g，或塞克硝唑10g～50g，优选20g，或氧氟沙星2.5g～20g，优选5g，或环丙沙星2.5g～20g，优选5g替代。
对于伴有感染或炎症的痤疮，在具有较强的上皮增殖抑制和分化调节药的基础上辅助加入抗痤疮感染的常用抗菌素，会增加对感染性痤疮的疗效。所以按照上述的制备方法制备得到的含有式I结构的化合物作为活性成分和抗菌素组成的复方外用乳膏剂、或凝胶剂、或溶液剂或、喷雾剂、或混悬剂等可用于感染性痤疮的治疗。临床用法为外用于皮损处，每天1次～3次。
以上实施例仅以常见药剂规格为例，具体实施时可以根据制剂规格和工艺的需要，调整各成分含量，制成各种所需规格的药剂。
Claims (34)
1.异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征是具有式I的结构：
其中R为C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的一种。
3.如权利要求1或2所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。
4.如权利要求3所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物，其特征在于所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII结构的化合物中的一种，具体如下
式II：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯
式III：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯
式IV：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸丙酯
式V：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸异丙酯
式VI：p-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸正丁酯
式VII：m-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸乙酯
式VIII：o-(异维甲酸酰胺基)苯甲酸甲酯。
5.权利要求1-4任一权利要求所述的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物的制备方法，其特征在于，由异维甲酸和氨基苯甲酸烷基酯通过酰胺键连接而成，包括以下步骤：
(1)在氮气保护和避光条件下，向反应容器中加入4-二甲氨基吡啶和对甲苯磺酸；
(2)向反应容器中加入反应溶剂；
(3)向反应容器中加入异维甲酸；
(4)向反应容器中加入氨基苯甲酸烷基酯，搅拌均匀；
(5)向反应容器中加入N,N'-二环己基碳二亚胺，搅拌下反应；
(6)反应停止后将上述反应混合物放置；取出过滤，滤液旋蒸得粗产物；用柱层析分离即得到式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物。
6.如权利要求5所述的方法，所述的氨基苯甲酸烷基酯为p-氨基苯甲酸烷基酯、o-氨基苯甲酸烷基酯或m-氨基苯甲酸烷基酯，所述的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基中的一种。
7.如权利要求5所述的方法，其中各原料物质的摩尔比为：
异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯:DCC:DMAP:对甲苯磺酸＝1:(1-1.5):(1.1-2):(0.1-0.15):(0.1-0.15)。
8.如权利要求5所述的方法，其中反应溶剂为CH2Cl2、四氢呋喃或CHCl3。
9.如权利要求5所述的方法，其中柱层析选用硅胶装柱，洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶10-1∶35的混合液。
10.如权利要求5-9中任一项所述的方法，其中步骤5反应温度为10-66℃，时间3-10小时。
11.如权利要求10所述的方法，其中，各原料物质的摩尔比为：
异维甲酸∶氨基苯甲酸烷基酯:DCC:DMAP:对甲苯磺酸＝1:(1-1.3):(1.1-1.5):(0.1-0.13):(0.1-0.13)；，柱层析选用硅胶装柱，洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶15～1∶25；步骤5反应温度为10-40℃，时间4-8小时。
12.式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物在制备用于预防和治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自痤疮、银屑病或上皮细胞肿瘤；
其中R为C1-6烷基；式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。
13.权利要求12所述的应用，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
14.权利要求12或13所述的应用，其中的上皮细胞肿瘤选自皮肤鳞状上皮细胞癌、胃癌、肺癌或宫颈癌。
15.用于预防和治疗痤疮、银屑病或上皮细胞肿瘤的药物组合物，其中含有活性成分式I所示的异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物；
其中R为C1-6烷基。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中异维甲酸酰胺基苯甲酸烷基酯衍生物作为第一活性剂，所述药物组合物还含有第二活性剂，第二活性剂是一种抗菌药或抗炎药。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基；式I中苯环上的烷氧羰基在胺基的对位、邻位或间位。
18.如权利要求16所述的药物组合物，所述药物组合物的第二活性剂抗菌药选自盐酸克林霉素、磷酸克林霉素、红霉素、氯霉素、四环素、甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、氧氟沙星、环丙沙星中的一种。
19.如权利要求16所述的药物组合物，所述药物组合物的第二活性剂抗炎药选自丙酸氯倍他索、二氟拉松、戊酸倍他米松、丙酸倍氯米松、丁酸氯倍他松、二丙酸倍他米松、糠酸莫米松、醋酸氟轻松或丙酸氟替卡松中的一种。
20.如权利要求15或16所述的药物组合物，其中该组合物以包衣片剂、普通片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂口服剂型；乳膏剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂外用剂型的制剂形式存在。
21.如权利要求20所述的药物组合物，口服剂型中活性成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为2％～60％，其余为辅料。
22.如权利要求20所述的药物组合物，口服剂型中活性成分式I化合物的含量为每制剂单位5mg～300mg。
23.如权利要求20所述的药物组合物，外用剂型中活性成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为0.01％～5％，其余为辅料。
24.如权利要求15所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗菌药的百分含量0.25％～5％(wt)，其余为辅料，用于治疗感染性痤疮的外用复方药物组合物。
25.如权利要求19所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗炎剂的百分含量0.01％～0.5％(wt)，其余为辅料，用于治疗银屑病的外用复方药物组合物。
26.如权利要求23所述的药物组合物，外用剂型中活性成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为0.025％～0.25％。
27.如权利要求24所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗菌药的百分含量0.5％～3％(wt)。
28.如权利要求25所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗炎剂的百分含量0.025％～0.15％(wt)。
29.如权利要求20所述的药物组合物，口服剂型中活性成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为30％～50％，其余为辅料。
30.如权利要求20所述的药物组合物，口服剂型中活性成分式I化合物的含量为每制剂单位25mg～100mg。
31.如权利要求20所述的药物组合物，外用剂型中活性成分式I化合物在组合物中所占重量百分含量为0.025％～0.25％，其余为辅料。
32.如权利要求20所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗菌药的百分含量为0.5％～3％(wt)，其余为辅料，用于治疗感染性痤疮的外用复方药物组合物。
33.如权利要求20所述的药物组合物，外用剂型中第二活性成分抗炎剂的百分含量为0.025％～0.15％(wt)，其余为辅料，用于治疗银屑病的外用复方药物组合物。
34.如权利要求20所述的药物组合物，其被制成片剂或胶囊，辅料选自淀粉，糊精，酒石酸和硬脂酸镁；其中片剂带有包衣，包衣液为欧巴代的乙醇溶液；其被制成颗粒剂，辅料选自微晶纤维素，蔗糖粉，羧甲基淀粉钠，乳糖，阿斯巴甜，橘子香精，十二烷基硫酸钠和3％聚维酮的30％乙醇液；其被制成软胶囊，药液辅料为大豆油，胶囊壳辅料选自明胶、甘油和蒸馏水；其被制成乳膏制剂，辅料选自维生素E，二甲基亚砜，β环糊精，十二烷基硫酸钠，十八醇，白凡士林，液状石蜡，尼泊金乙酯，甘油，单硬脂酸甘油酯，对氯间甲苯酚，十六醇，十八醇，单硬脂酸甘油酯，平平加O-20，司盘-60，丙二醇，苯甲醇和蒸馏水；其被制成凝胶制剂，辅料选自二甲基亚砜，丙二醇，乙醇，卡波姆，三乙醇胺，羟苯乙酯，PEG400，己二醇，Tween-80，苯甲醇和蒸馏水；其被制成溶液制剂，辅料选自二甲基亚砜，丙二醇，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，2，6-二叔丁基对甲酚，丁基羟基茴香醚，羟苯乙酯和蒸馏水。
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