KR20200033948A - 항-cd47 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
항-CD47 항체 및 이의 항원-결합 단편이 기재된다. 또한, 항체를 인코딩하는 핵산, 항체를 포함하는 조성물, 및 항체를 생산하는 방법 및 질환 예컨대 암, 염증성 질환, 감염성 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 대사성 질환, 방사선-유도 손상, 및/또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위해 항체를 사용하는 방법이 기재된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017 년 8 월 2 일에 출원한 미국 가출원 제 62/540,118 호 및 2018 년 4 월 13 일에 출원한 미국 가출원 제 62/657,094 호를 우선권으로 주장한다. 각각의 개시물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 단일클론 항-CD47 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 항체의 제조 방법, 및 암, 염증성 질환, 감염성 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 대사성 질환, 방사선-유도 손상 및/또는 자가면역 질환을 포함하는 질환을 치료하기 위해 항체를 사용하는 방법이 또한 제공된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원은 파일명이 "689204.2WO Sequence Listing" 이고 생성일이 2018 년 7 월 5 일이며 크기가 95 kb 인 ASCII 포맷된 서열 목록으로서 EFS-Web 을 통해 전자적으로 제출되는 서열 목록을 포함한다. EFS-Web 을 통해 제출된 서열 목록은 명세서의 일부이며 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
암 세포는 면역계로부터의 공격을 비롯하여, 숙주에 의한 공격을 방지하기 위해 다양한 캐닝 능력을 진화시킬 수 있다. 이들은 정상 인간 세포로서 세포 표면에서 선천적 (native) 외양을 취하거나, 면역 세포에 의한 포획시 면역 공격을 방해한다. 후자의 메커니즘은 면역 억제제 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1 을 표적으로 하는 치료적 단일클론 항체의 놀라운 성공에 의해 확고하게 입증되었다. 이들 항체는 면역 체크포인트를 불활성화시키며 T-세포가 암 세포에 대한 효과적인 공격을 조직화하게 하여, 일부 환자에서 오래가는 효능을 초래한다. 이러한 항체의 초기 성공은 면역항암제 분야가 활기를 되찾게 하였으며, 인간 면역계를 암에 대항하도록 동원시키기 위한 더 많은 치료제의 연구와 개발을 고취시켰다.
인간 면역계는 적응성 및 선천성 면역으로 이루어진다. 임상 실습 또는 약제 개발에서 현재 체크포인트 차단제 및 종양 미세환경 조절제는 적응성 면역을 표적으로 한다. 체크포인트 차단제 및 종양 미세환경 조절제는 헬퍼 T-세포 및 킬러 T-세포를 고갈로부터 구제하고, 면역억제성 조절 T-세포를 격감시키거나, 면역억제성 종양 미세환경의 형성을 차단함으로써 T-세포를 동원시킨다. 보다 최근에, 최근 생겨난 증거는 종양 세포가 또한 선천성 면역을 억제하며 이러한 억제를 완화시키는 것이 암 치료에 있어서 큰 시험관내 및 생체내 치료 가능성을 입증하였다는 것을 나타낸다.
선천성 면역은 침입 병원체에 대한 제 1 방어선이다. 이는 방어 메커니즘과 항원을 삼키는 백혈구로 구성되어 있다. 그 중에서도, 대식세포는 식균 작용에 의해 기능장애인 노화되고 감염된 감염된 숙주 세포를 제거한다. 종양 세포는 또한 정상 세포의 표면에서 편재적으로 발현되는 마커인 분화 47 (CD47) (인테그린-연관 단백질로도 공지됨) 의 클러스터를 과발현함으로써 대식세포 공격을 또한 피한다. 놀랍게도, CD47 을 특이적으로 차단하는 항체의 존재 하에, 대식세포는 식균 작용 어세이에서 종양 세포를 시험관내 공격하며, 이종이식 모델에서 종양을 생체내 근절한다. 현재, CD47 을 표적으로 하는 여러 치료제는 약물 개발의 임상 단계에 들어갔다.
인테그린 연관 단백질로서 처음 확인된 CD47 은 수용체-리간드이며 많은 단백질과 상호작용한다. CD47 은 가장 특징적인 분비된 리간드 중 하나인 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 수용체이다. 한편, CD47 은 대식세포의 표면에서 발현되는 억제 수용체인 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 리간드이다. 이는 대식세포가 암 세포를 삼키는 것을 방지하는 후자의 결합이다.
모든 암 면역요법에서, CD47 을 차단하는 것은 정상 세포에 대한 의도하지 않은 면역 공격을 유도하여 용량-제한 독성을 일으킬 수 있다. 실제로, CD47 차단 항체, B6H12 는 아마도 적혈구 상의 CD47 에 결합함으로써, 적혈구응집을 일으킨다. 놀랍게도, 이 항체는 TSP1 및 SIRPα 둘 모두의 CD47 에 대한 결합을 차단한다. 그러나, B6H12 에 의한 TSP1 상호작용의 차단이 적혈구응집에 책임이 있는지의 여부는 확실하지 않다. 또한 대식세포가, 그들의 표면 CD47 분자가 전신 투여된 항-CD47 항체에 의해 차폐될 때 정상 세포를 공격할 수 있다는 것이 제안된다. 따라서, 종양 세포에 대한 증가한 특이성 및 정상 세포에 대한 감소한 독성을 갖는 항-CD47 항체를 개발하는 것이 매우 중요하다.
발명의 개요
한 일반적 양태에서, 본 발명은 CD47 에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며:
(1)
각각 SEQ ID NO:177, 46, 47, 178, 112 및 179;
(2)
각각 SEQ ID NO:51, 52, 53, 117, 118 및 119;
(3)
각각 SEQ ID NO:54, 55, 56, 120, 121 및 122;
(4)
각각 SEQ ID NO:57, 58, 59, 123, 124 및 125;
(5)
각각 SEQ ID NO:60, 61, 62, 126, 127 및 128;
(6)
각각 SEQ ID NO:180, 181, 182, 129, 130 및 131
(7)
각각 SEQ ID NO:72, 73, 74, 138, 139 및 140;
(8)
각각 SEQ ID NO:78, 79, 80, 144, 145 및 146;
(9)
각각 SEQ ID NO:81, 82, 83, 147, 148 및 149;
(10)
각각 SEQ ID NO:84, 85, 86, 150, 151 및 152;
(11)
각각 SEQ ID NO:87, 88, 89, 153, 154 및 155;
(12)
각각 SEQ ID NO:90, 91, 92, 156, 157 및 158;
(13)
각각 SEQ ID NO:93, 94, 95, 159, 160 및 161;
(14)
각각 SEQ ID NO:96, 97, 98, 162, 163 및 164;
(15)
각각 SEQ ID NO:99, 100, 101, 165, 166 및 167;
(16)
각각 SEQ ID NO:102, 103, 104, 168, 169 및 170;
(17)
각각 SEQ ID NO:105, 106, 107, 171, 172 및 173;
(18)
각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 174, 175 및 176; 또는
(19)
각각 SEQ ID NO:201, 202, 203, 204, 205 및 206;
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD47, 바람직하게는 인간 CD47 에 특이적으로 결합한다. SEQ ID NO:177 은 아미노산 서열 GYTFTX1YY 로 표시되며 여기서 X1 은 D 또는 A 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:178 은 아미노산 서열 X1NVGTY 로 표시되며, 여기서 X1 은 D 또는 E 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:179 는 아미노산 서열 GQX1YSYPLT 로 표시되며, 여기서 X1 은 S 또는 T 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:180 은 아미노산 서열 GYTFTSX1W 로 표시되며, 여기서 X1 은 S 또는 Y 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:181 은 아미노산 서열 IDPSDSEX1 로 표시되며, 여기서 X1 은 T 또는 A 에서 선택되는 아미노산이다. SEQ ID NO:182 는 아미노산 서열 X1RWGYYGKSAX2DY 로 표시되며, 여기서 X1 은 A 또는 S 에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 I 또는 M 에서 선택되는 아미노산이다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 또는 43 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 또는 44 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
(a) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(d) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(e) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(f) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(g) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(h) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(i) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(j) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(k) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(l) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(m) SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(n) SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(o) SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(p) SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(q) SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(r) SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(s) SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(t) SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(u) SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(v) SEQ ID NO:43 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:44 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라이다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된다. 특정 구현예에서, 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:
a.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k.
SEQ ID NO:187 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:196 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:197 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
o.
SEQ ID NO:199 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한, 및/또는 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단할 수 있다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 암 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도할 수 있다.
특정 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적혈구에 대한 최소 내지 검출불가능한 결합으로 암 세포에 결합할 수 있다.
본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다.
본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다.
본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합 및/또는 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 이는 예를 들어 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 심혈관 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 방사선-유도 손상을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 방법이 또한 제공된다. 방법은 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 샘플은 조직 또는 혈액 샘플이다. 조직 샘플은 예를 들어 암 조직 샘플일 수 있다. 혈액 샘플은 예를 들어 암 세포를 포함할 수 있다.
단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
본 출원의 전술한 발명의 개요 뿐만 아니라 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명은, 첨부된 도면과 함께 판독시 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원이 도면에서 나타낸 정확한 구현예에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
도 1 은 FACS 분석에 의한 항-CD47 mAb 의 RAJI 세포에 대한 결합의 그래프를 나타낸다. 대조군 "CTL Mu 2o Ab" 및 "CTL Hu 2o Ab" 는 1 차 항체로 처리되지 않았으나, 각각 AlexaFluor488-접합 항-마우스 및 항-인간 IgG 2 차 항체로 처리되었다.
도 2A-2P 는 ELISA 에 의해 분석되는 바와 같은 CD47(ECD)-HIS 와 SIRPα-huFc 사이의 상호작용을 차단하는 항-CD47 mAb 의 활성 그래프를 나타낸다. 곡선이 생성되었고 IC50 값을 Prism GraphPad, v7 로 계산하였다. 도 2A 는 항-CD47 mAb 15G23A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2B 는 항-CD47 mAb 17C6A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2C 는 항-CD47 mAb 13B18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2D 는 항-CD47 mAb 4M8A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2E 는 항-CD47 mAb 14D18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2F 는 항-CD47 mAb 11G2A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2G 는 항-CD47 mAb 13C4A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2H 는 항-CD47 mAb 5D24A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2I 는 항-CD47 mAb 9O23A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2J 는 항-CD47 mAb 17N8A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2K 는 항-CD47 mAb 14P6A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2L 은 항-CD47 mAb 19L14A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2M 은 항-CD47 mAb 14O18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2N 은 항-CD47 mAb 1J7A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2O 은 항-CD47 mAb 16M17A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2P 는 항-CD47 mAb 18M19A (인간 IgG4 중쇄 및 카파 경쇄와 키메라) 의 활성 그래프를 나타낸다.
도 3A-3B 는 공여체로부터의 신선한 혈액을 사용하는 적혈구응집 어세이에서의 항-CD47 mAb 의 평가를 나타낸다. 정제 완충제, B6H12 및 PBS 를 대조군으로서 사용하였다. 항체 농도를 패널 위에 나타낸다. 도 3A 는 항-CD47 mAb 14P6A, 11F6A, 18M19A, 19L14A, 3O5A, 10I23A, 14N13A, 14O18A, 13C4A, 16M17A 및 17O12A 에 대한 적혈구응집 어세이의 결과를 나타낸다. 도 3B 는 항-CD47 mAb 12B18A, 4M8A, 13B18A, 11G2A, 5D24A, 14D18A, 17C6A, 17N8A, 9O23A, 15G23A 및 1J7A, 및 대조군 PBS 및 B6H12 에 대한 적혈구응집 어세이의 결과를 나타낸다.
도 4A-4C 는 항-CD47 mAb 13B18A-huIgG1 로 처리된 마우스에서의 생체내 항-종양 활성, 체중 및 혈청 노출의 그래프를 나타낸다. 도 4A 는 RAJI 이종이식 마우스 모델에서의 13B18A-huIgG1 의 생체내 항-종양 활성을 나타내며; 리툭시맙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 4B 는 연구 동안 상이한 군에서의 동물의 체중 데이터를 나타낸다. 도 4C 는 최종 용량 2 일 후 mAb-처리군에서의 13B18A-huIgG1 의 혈청 노출을 나타낸다.
도 5A 및 5B 는 ELISA 에 의해 분석되는 바와 같은 인간 CD47(ECD)-HIS 와 huSIRPα-muFc 사이의 상호작용을 차단하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9 (도 5A) 및 H5L5 (도 5B) 의 활성을 나타낸다.
도 6 은 인간화 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 으로의 적혈구응집 어세이에 대한 결과를 나타낸다. 마우스 mAb 15G23A 를 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 7A-7B 는 인간화 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 으로의 적혈구 (RBC) (도 7A) 및 RAJI 세포 (도 7B) 결합 어세이에 대한 결과를 나타낸다.
도 8 은 huSIRPα-muFc 의 RAJI 세포에 대한 결합을 차단하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 활성을 나타낸다. "2 차 Ab 단독' 및 "mAb 부재/2 차 Ab 대조군 부재" 는 음성 대조군이다.
도 9 는 RAJI 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 활성을 나타낸다.
도 1 은 FACS 분석에 의한 항-CD47 mAb 의 RAJI 세포에 대한 결합의 그래프를 나타낸다. 대조군 "CTL Mu 2o Ab" 및 "CTL Hu 2o Ab" 는 1 차 항체로 처리되지 않았으나, 각각 AlexaFluor488-접합 항-마우스 및 항-인간 IgG 2 차 항체로 처리되었다.
도 2A-2P 는 ELISA 에 의해 분석되는 바와 같은 CD47(ECD)-HIS 와 SIRPα-huFc 사이의 상호작용을 차단하는 항-CD47 mAb 의 활성 그래프를 나타낸다. 곡선이 생성되었고 IC50 값을 Prism GraphPad, v7 로 계산하였다. 도 2A 는 항-CD47 mAb 15G23A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2B 는 항-CD47 mAb 17C6A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2C 는 항-CD47 mAb 13B18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2D 는 항-CD47 mAb 4M8A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2E 는 항-CD47 mAb 14D18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2F 는 항-CD47 mAb 11G2A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2G 는 항-CD47 mAb 13C4A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2H 는 항-CD47 mAb 5D24A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2I 는 항-CD47 mAb 9O23A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2J 는 항-CD47 mAb 17N8A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2K 는 항-CD47 mAb 14P6A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2L 은 항-CD47 mAb 19L14A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2M 은 항-CD47 mAb 14O18A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2N 은 항-CD47 mAb 1J7A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2O 은 항-CD47 mAb 16M17A 의 활성 그래프를 나타낸다. 도 2P 는 항-CD47 mAb 18M19A (인간 IgG4 중쇄 및 카파 경쇄와 키메라) 의 활성 그래프를 나타낸다.
도 3A-3B 는 공여체로부터의 신선한 혈액을 사용하는 적혈구응집 어세이에서의 항-CD47 mAb 의 평가를 나타낸다. 정제 완충제, B6H12 및 PBS 를 대조군으로서 사용하였다. 항체 농도를 패널 위에 나타낸다. 도 3A 는 항-CD47 mAb 14P6A, 11F6A, 18M19A, 19L14A, 3O5A, 10I23A, 14N13A, 14O18A, 13C4A, 16M17A 및 17O12A 에 대한 적혈구응집 어세이의 결과를 나타낸다. 도 3B 는 항-CD47 mAb 12B18A, 4M8A, 13B18A, 11G2A, 5D24A, 14D18A, 17C6A, 17N8A, 9O23A, 15G23A 및 1J7A, 및 대조군 PBS 및 B6H12 에 대한 적혈구응집 어세이의 결과를 나타낸다.
도 4A-4C 는 항-CD47 mAb 13B18A-huIgG1 로 처리된 마우스에서의 생체내 항-종양 활성, 체중 및 혈청 노출의 그래프를 나타낸다. 도 4A 는 RAJI 이종이식 마우스 모델에서의 13B18A-huIgG1 의 생체내 항-종양 활성을 나타내며; 리툭시맙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 4B 는 연구 동안 상이한 군에서의 동물의 체중 데이터를 나타낸다. 도 4C 는 최종 용량 2 일 후 mAb-처리군에서의 13B18A-huIgG1 의 혈청 노출을 나타낸다.
도 5A 및 5B 는 ELISA 에 의해 분석되는 바와 같은 인간 CD47(ECD)-HIS 와 huSIRPα-muFc 사이의 상호작용을 차단하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9 (도 5A) 및 H5L5 (도 5B) 의 활성을 나타낸다.
도 6 은 인간화 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 으로의 적혈구응집 어세이에 대한 결과를 나타낸다. 마우스 mAb 15G23A 를 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 7A-7B 는 인간화 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 으로의 적혈구 (RBC) (도 7A) 및 RAJI 세포 (도 7B) 결합 어세이에 대한 결과를 나타낸다.
도 8 은 huSIRPα-muFc 의 RAJI 세포에 대한 결합을 차단하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 활성을 나타낸다. "2 차 Ab 단독' 및 "mAb 부재/2 차 Ab 대조군 부재" 는 음성 대조군이다.
도 9 는 RAJI 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도하는데 있어서의 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 활성을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
다양한 발행물, 논문 및 특허가 배경 및 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 기재되며; 이들 참고문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 이러한 논의는 이들 사안 중 임의의 것 또는 전부가 개시되거나 청구된 임의의 발명과 관련하여 종래 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 적용되는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 사용되는 특정 용어는 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 의미를 갖는다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 "부정 관사" 및 "정관사" 는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 용어 "약" 에 의해 모든 경우에 변형되는 것으로서 이해되어야한다. 따라서, 수치는 전형적으로 인용된 값의 ±10% 를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL 의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v) 의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v) 를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 수치 범위의 사용은 맥락상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도" 는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야한다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "망라하다", "망라하는", "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는" 또는 이의 임의의 다른 변형은, 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이며, 비-배타적이거나 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치는 반드시 이들 요소에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않거나 명백하게 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는" 은 포괄적인 것을 나타내거나 배타적이지 않은 것을 나타낸다. 예를 들어, 조건 A 또는 B 는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A 가 참 (또는 존재함) 이고 B 가 거짓 (또는 존재하지 않음), A 가 거짓 (또는 존재하지 않음) 이고 B 가 참 (또는 존재함), 그리고 A 와 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).
본원에서 사용되는 바와 같은, 다수의 인용된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는" 은 개별 및 조합된 옵션 둘 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는" 으로 결합되는 경우, 첫 번째 옵션은, 두 번째 요소가 없는 첫 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 두 번째 옵션은, 첫 번째 요소가 없는 두 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 세 번째 옵션은, 첫 번째 요소와 두 번째 요소 함께의 적용 가능성을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 하나는 그 의미에 포함되는 것으로서 이해되며, 따라서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는" 의 요건을 충족시킨다. 하나 이상의 옵션의 동시 적용 가능성 또한 그 의미에 속하는 것으로서 이해되며, 따라서 용어 "및/또는" 의 요건을 총족시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "이루어지다", 또는 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 추가 정수 또는 정수의 군은 명시된 방법, 구조 또는 조성물에 추가될 수 없다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "본질적으로 이루어지다", 또는 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하고, 명시된 방법, 구조 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 선택적으로 포함한다는 것을 나타낸다. M.P.E.P. § 2111.03 을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "대상" 은 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "포유동물" 은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등, 보다 바람직하게는 인간을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
단어 "우측", "좌측", "하측" 및 "상측" 은 참조하는 도면에서의 방향을 지정한다.
또한, 바람직한 발명의 성분의 치수 또는 특징을 나타낼 때 본원에서 사용되는 용어 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로" 및 유사한 용어는, 기재한 치수/특징이 엄격한 경계 또는 매개변수가 아니며 당업자에게 이해되는 바와 같이 기능적으로 동일하거나 유사한 작은 변형을 그로부터 배제하지 않는다는 것을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 최소한, 수치 매개변수를 포함하는 이러한 참조는 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리 (예를 들어, 반올림, 측정 또는 다른 계통 오차, 제작 공차 등) 를 사용하여. 최하위 숫자를 변화시키지 않는 변형을 포함할 것이다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 (예를 들어, 항-CD47 항체, CD47 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드) 의 맥락에서, 용어 "동일한" 또는 "동일성" % 는, 하기의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 육안 검사에 의해 측정되는, 최대 상응성에 대해 비교되고 정렬될 때 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 % 를 갖거나 동일한, 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열을 그에 대해 비교하는 참조 서열로서 역할한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고, 필요하다면 하위서열 좌표가 지정되며, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 이후, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기반으로 하여, 참조 서열에 대한 시험 서열(들) 의 서열 동일성 % 를 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어, Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981) 의 국부적 상동성 알고리즘에 의해, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970) 의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988) 의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI 에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA) 에 의해, 또는 육안 검사에 의해 (일반적으로, Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., (1995 Supplement) (Ausubel) 참조) 실시할 수 있다.
서열 동일성 % 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 각각 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410] 및 [Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402] 에 기재되는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립생물정보센터를 통해 공개적으로 입수가능하다. 이 알고리즘은, 첫 번째로, 데이터베이스 서열 중 동일한 길이의 워드 (word) 와 정렬될 때 매칭되거나 일부 양의 값인 역치 스코어 T 를 충족시키는, 질의 서열 내 길이 W 의 짧은 워드를 확인함으로써 고 스코어 서열 쌍 (HSP) 을 확인하는 것을 수반한다. T 는, 인접 워드 스코어 역치로서 지칭된다 (상기 Altschul et al.). 이와 같이 처음에 출현하는 인접 워드 히트 (word hit) 는, 이를 포함하는 더 긴 HSP 를 찾기 위한 검색을 개시하는 시드 (seed) 로서 역할한다. 워드 히트는, 누적 정렬 스코어가 증가할 수 있는 한, 각각의 서열을 따라서 양 방향으로 연장된다.
누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열에 대해, 매개변수 M (매칭 잔기 쌍에 대한 보상 스코어; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 < 0) 을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대해, 스코어링 매트릭스가 누적 스코어를 계산하기 위해 사용된다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 누적 정렬 스코어가 이의 최대 획득 값으로부터 X 분량만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음-스코어 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 스코어가 0 이하가 될 때; 또는 어느 하나의 서열의 말단에 도달될 때 중단된다. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X 는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열용) BLASTN 프로그램은 워드 길이 (W) 11, 예상치 (E) 10, M = 5, N = -4 를 디폴트 값으로 사용하며, 두 가닥 모두를 비교한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로그램은 워드 길이 (W) 3, 예상치 (E) 10 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989) 참조) 를 디폴트 값으로서 사용한다.
서열 동일성 % 를 계산하는 것에 추가로, BLAST 알고리즘은 또한 2 개 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993) 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성에 관한 한 척도는 최소 확률 합 (P(N)) 이며, 이는 2 개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매칭이 우연히 일어날 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 만약 기준 핵산에 대한 시험 핵산 비교시 최소 확률 합이 약 0.1 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만이라면, 해당 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2 개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가의 표시는, 하기 기재된 바와 같이, 제 1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제 2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드는 전형적으로 예를 들어 2 개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 제 2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2 개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는, 2 개의 분자가 엄격한 조건 하에 서로 하이브리드화한다는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "억제하다", "억제하는" 및 "억제" 는 활성, 반응, 병상, 질환 또는 기타 생물학적 매개변수를 감소시키는 것을 의미한다. 이는 활성, 반응, 병상 또는 질환의 완전한 제거를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이는 또한 예를 들어, 선천적 또는 대조군 수준과 비교하여 활성, 반응, 병상 또는 질환의 10% 감소를 포함할 수 있다. 따라서, 감소는 선천적 또는 대조군 수준과 비교하여 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100%, 또는 그 사이의 임의의 감소량일 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 항체는 CD47 단백질의 활성을 억제할 수 있다. CD47 단백질의 활성은 선천적 CD47 단백질 활성에 비해 감소되거나 제거될 수 있다.
항체
본 발명은 일반적으로, 단리된 항-CD47 항체, 항체를 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, 벡터를 함유하는 재조합 세포, 및 항체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 항체의 제조 방법, 및 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 대사성 질환, 방사선-유도 손상 및/또는 감염성 질환을 포함하는 질환을 치료하기 위해 항체를 사용하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 항체는, CD47 에 대한 고친화성 결합, CD47 에 대한 고특이성, CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합을 차단하는 능력 및/또는 불능, CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단하는 능력, 질환 또는 장애 (암 및 죽상동맥경화증을 포함하나 이에 제한되지 않음) 와 연관된 CD47 발현 세포의 식균 작용을 유도하는 능력, 및 단독으로 또는 다른 항암 치료요법과 조합으로 투여시 동물 모델 및 대상에서의 종양 성장을 억제하는 능력, 및 적혈구응집의 유도 불능을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 갖는다.
한 일반적인 양태에서, 본 발명은 CD47 에 결합하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항체" 는 넓은 의미로 사용되며 인간, 인간화, 복합 및 키메라 항체, 및 항체 단편 (단일클론 또는 다클론) 을 포함하는 면역글로불린 및 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 널리 공지되어 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라 5 개 주요 부류 (즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 로 배정될 수 있다. IgA 및 IgG 는 이소타입 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 로서 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 개의 주요 부류 중 어느 하나 또는 상응하는 하위부류의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반한, 2 개의 명확히 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나에 배정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변부를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 추가로, 항체는 경쇄 가변부 및 중쇄 가변부로 구성되는 항원-결합 부위를 함유하며, 이의 각각은 3 개의 도메인을 포함한다 (즉, 상보성 결정 부위 1-3; (CDR1, CDR2 및 CDR3)). 경쇄 가변부 도메인은 대안적으로 LCDR1, LCDR2 및 LCRD3 으로 지칭되며, 중쇄 가변부 도메인은 대안적으로 HCDR1, HCRD2 및 HCDR3 으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단리된 항체" 는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 나타낸다 (예를 들어, CD47 에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 CD47 에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 없다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일클론 항체" 는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득되는 항체를 나타내며, 즉, 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는, 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고는, 동일하다. 본 발명의 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술 또는 재조합 DNA 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 이식 유전자 및 경쇄 이식 유전자를 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스 또는 래트와 같은 트랜스제닉 비인간 동물로부터 수득한 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항원-결합 단편" 은 항체 단편, 예를 들어, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디술피드 안정화 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화 디아바디 (ds 디아바디), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), 단일 도메인 항체 (sdab) scFv 이량체 (2가 디아바디), 하나 이상의 CDR 을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이적 항체, 카멜화 (camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하나 전체 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 나타낸다. 항원-결합 단편은 모 항체 또는 모 항체 단편이 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 항원-결합 단편은 경쇄 가변부, 경쇄 불변부 및 중쇄의 Fd 세그먼트를 포함한다. 다른 특정 구현예에 따르면, 항원-결합 단편은 Fab 및 F(ab') 를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일 사슬 항체" 는 약 15 내지 약 20 개 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부를 포함하는, 당해 분야에서의 종래의 단일 사슬 항체를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단일 도메인 항체" 는 중쇄 가변부 및 중쇄 불변부를 포함하거나 중쇄 가변부만을 포함하는 당해 분야에서의 종래의 단일 도메인 항체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인간 항체" 는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 만들어진 인간에 의해 생성된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 인간에 의해 생성된 항체를 나타낸다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전장 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "인간화 항체" 는 항체의 항원-결합 특성이 유지되나 인체 내 그의 항원성이 감소되도록, 인간 항체에 대한 서열 상동성을 증가시키기 위해 변형되는 비인간 항체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "키메라 항체" 는 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래되는 항체를 나타낸다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변부는 종종, 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등) 로부터 유래된 항체의 가변부에 상응하는 한편, 불변부는 또 다른 종의 포유동물 (예를 들어, 인간) 로부터 유래된 항체의 서열에 상응하여, 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "다중특이적 항체" 는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 나타내며, 여기서 복수의 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지고, 복수의 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 상이한 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 제 3, 제 4 또는 제 5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 또는 사중특이적 항체 분자이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "이중특이적 항체" 는 2 개 이하의 에피토프 또는 2 개의 항원에 결합하는 다중특이적 항체를 나타낸다. 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 상이한 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 (half antibody) 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 제 1 에피토프는 CD47 상에 위치하며, 제 2 에피토프는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, CD73, 아펠린, DLL3, claudin18.2, TIP-1, 폴레이트 수용체 알파, CD3 및/또는 다른 종양 관련 면역 억제제 또는 표면 항원 상에 위치한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "CD47" 은 면역글로불린 상과에 속하는 멀티-스패닝 트랜스멤브레인 수용체를 나타내며, 이는 세포 이동, 접착 및 T 세포 기능을 포함하는 다수의 세포 과정에 관여하는 것으로 나타났다. 인테그린-연관 단백질 (IAP), 난소암 항원 (OA3), Rh-관련 항원 및 MER6 으로도 알려진 CD47 은 원래 인간 난소암에서 종양 항원으로서 확인되었으며 이후 혈액 및 고형 종양 둘 모두를 포함하는 다수의 인간 종양에서 발현되는 것으로 나타났다. CD47 과 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) (대식세포에서 발현된 억제 단백질) 사이의 상호작용은 CD47-발현 세포의 식균 작용을 방지한다. CD47 은 사실상 모든 비-악성 세포에서 낮은 수준으로 추가적으로 발현된다. 용어 "인간 CD47" 은 인간에서 기원하는 CD47 을 나타낸다. 인간 CD47 의 예시적인 아미노산은 GenBank 등록 번호 NP_001768.1 (SEQ ID NO:207) 로 표시된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "CD47 에 특이적으로 결합하는" 항체는 1Х10-7 M 이하, 바람직하게는 1Х10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 5Х10-9 M 이하, 1Х10-9 M 이하, 5Х10-10 M 이하, 또는 1Х10-10 M 이하의 KD 로 CD47, 바람직하게는 인간 CD47 에 결합하는 항체를 나타낸다. 용어 "KD" 는 해리 상수를 나타내고, 이는 Kd 대 Ka 의 비 (즉, Kd/Ka) 로부터 수득되며 몰 농도 (M) 로 표시된다. 항체에 대한 KD 값은 본 개시물을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 KD 는 표면 플라스몬 공명, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용하거나, 생체층 간섭계 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 사용하여 결정될 수 있다.
항체의 KD 값이 작을수록, 항체가 표적 항원에 결합하는 친화성이 높아진다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이며:
(1)
각각 SEQ ID NO:177, 46, 47, 178, 112 및 179;
(2)
각각 SEQ ID NO:51, 52, 53, 117, 118 및 119;
(3)
각각 SEQ ID NO:54, 55, 56, 120, 121 및 122;
(4)
각각 SEQ ID NO:57, 58, 59, 123, 124 및 125;
(5)
각각 SEQ ID NO:60, 61, 62, 126, 127 및 128;
(6)
각각 SEQ ID NO:180, 181, 182, 129, 130 및 131;
(7)
각각 SEQ ID NO:72, 73, 74, 138, 139 및 140;
(8)
각각 SEQ ID NO:78, 79, 80, 144, 145 및 146;
(9)
각각 SEQ ID NO:81, 82, 83, 147, 148 및 149;
(10)
각각 SEQ ID NO:84, 85, 86, 150, 151 및 152;
(11)
각각 SEQ ID NO:87, 88, 89, 153, 154 및 155;
(12)
각각 SEQ ID NO:90, 91, 92, 156, 157 및 158;
(13)
각각 SEQ ID NO:93, 94, 95, 159, 160 및 161;
(14)
각각 SEQ ID NO:96, 97, 98, 162, 163 및 164;
(15)
각각 SEQ ID NO:99, 100, 101, 165, 166 및 167;
(16)
각각 SEQ ID NO:102, 103, 104, 168, 169 및 170;
(17)
각각 SEQ ID NO:105, 106, 107, 171, 172 및 173;
(18)
각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 174, 175 및 176; 또는
(19)
각각 SEQ ID NO:201, 202, 203, 204, 205 및 206;
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD47, 바람직하게는 인간 CD47 에 특이적으로 결합한다.
SEQ ID NO:177 은 아미노산 서열 GYTFTX1YY 로 표시되며, 여기서 X1 은 D 또는 A 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:178 은 아미노산 서열 X1NVGTY 로 표시되며, 여기서 X1 은 D 또는 E 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:179 는 아미노산 서열 GQX1YSYPLT 로 표시되며, 여기서 X1 은 S 또는 T 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:180 은 아미노산 서열 GYTFTSX1W 로 표시되며, 여기서 X1 은 S 또는 Y 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:181 은 아미노산 서열 IDPSDSEX1 로 표시되며, 여기서 X1 은 T 또는 A 에서 선택되는 아미노산이다.
SEQ ID NO:182 는 아미노산 서열 X1RWGYYGKSAX2DY 로 표시되며, 여기서 X1 은 A 또는 S 에서 선택되는 아미노산이고, X2 는 I 또는 M 에서 선택되는 아미노산이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 또는 43 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 또는 44 중 하나와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 한 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 또는 43 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 또는 44 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부 각각을 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b.
SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c.
SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d.
SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e.
SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f.
SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g.
SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h.
SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i.
SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j.
SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k.
SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l.
SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m.
SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n.
SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
o.
SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
p.
SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
q.
SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
r.
SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
s.
SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
t.
SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
u.
SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
v.
SEQ ID NO:43 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:44 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:45, 46, 47, 111, 112 및 113 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:48, 49, 50, 114, 115 및 116 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:51, 52, 53, 117, 118 및 119 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:54, 55, 56, 120, 121 및 122 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:57, 58, 59, 123, 124 및 125 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:60, 61, 62, 126, 127 및 128 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:63, 64, 65, 129, 130 및 131 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:66, 67, 68, 132, 133 및 134 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:69, 70, 71, 135, 136 및 137 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:72, 73, 74, 138, 139 및 140 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:75, 76, 77, 141, 142 및 143 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:21 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:78, 79, 80, 144, 145 및 146 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:23 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:81, 82, 83, 147, 148 및 149 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:25 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:84, 85, 86, 150, 151 및 152 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:27 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:87, 88, 89, 153, 154 및 155 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:29 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:90, 91, 92, 156, 157 및 158 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:31 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:93, 94, 95, 159, 160 및 161 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:33 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:96, 97, 98, 162, 163 및 164 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:35 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:99, 100, 101, 165, 166 및 167 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:37 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:102, 103, 104, 168, 169 및 170 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:39 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:105, 106, 107, 171, 172 및 173 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:41 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 174, 175 및 176 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:43 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:44 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:43 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:44 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO:201, 202, 203, 204, 205 및 206 의 폴리펩티드 서열을 갖는, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:199 와 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:200 과 적어도 85%, 바람직하게는 90%, 보다 바람직하게는 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다. 바람직하게는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:199 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화된, 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 단리된 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 단리된 인간화 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다:
a.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k.
SEQ ID NO:187 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:196 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:197 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
o.
SEQ ID NO:199 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합 및/또는 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 암 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적혈구에 대한 최소 내지 검출불가능한 결합으로 암 세포에 결합할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의한 암 세포의 결합은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다. 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 단백질의 코딩 서열이 변화 (예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등) 될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 당업자는 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산 서열이 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 개시물을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터는 발현 벡터의 종래의 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 터미네이터, 인핸서, 선택 마커 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산을 위해 본원에서 사용될 수 있다. 종래의 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성을 사용하여 본 발명의 구현예에 따른 재조합 발현 벡터를 생성할 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 본 개시물을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 숙주 세포가 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 재조합 발현에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 대장균 (E. coli) TG1 또는 BL21 세포 (예를 들어, scFv 또는 Fab 항체의 발현을 위함), CHO-DG44 또는 CHO-K1 세포 또는 HEK293 세포 (예를 들어, 전장 IgG 항체의 발현을 위함) 이다. 특정 구현예에 따르면, 재조합 발현 벡터는 화학적 형질감염 (transfection), 열 충격 또는 전기천공법과 같은 종래의 방법에 의해 숙주 세포에 형질전환되는데, 재조합 핵산이 효과적으로 발현되도록 숙주 세포 게놈에 안정적으로 통합된다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 세포 또는 세포 배양물 (예를 들어, 상청액) 로부터 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법에 관한 것이다. 발현된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 당업계에 공지된 종래의 기법에 따라 및 본원에 기재된 바와 같이 세포로부터 수확 및 정제될 수 있다.
약학 조성물
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학 조성물" 은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 항체를 포함하는 생성물을 의미한다. 본 발명의 항체 및 이를 포함하는 조성물은 또한 본원에 언급된 치료 적용을 위한 약제의 제조에 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "담체" 는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 피포, 또는 약학 제형에서의 사용을 위해 당업계에 널리 공지된 다른 물질을 나타낸다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징이 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 본 발명에 따른 조성물의 효과 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 나타낸다. 특정 구현예에 따르면, 본 개시물을 고려하여, 항체 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약학적 활성 성분의 제형은 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] (예를 들어 21 판 (2005), 및 임의의 이후 판) 에서와 같이, 당업계에 공지되어있다. 추가적 성분의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 용매, 등장성 조절제, 보존제, 안정화제 및 킬레이트제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 약학 조성물은 액체 제형이다. 액체 제형의 바람직한 예는 수성 제형, 즉 물을 포함하는 제형이다. 액체 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 겔 등을 포함할 수 있다. 수성 제형은 전형적으로 적어도 50% w/w 의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% w/w 또는 적어도 95% w/w 의 물을 포함한다.
한 구현예에서, 약학 조성물은 예를 들어 주사 장치 (예를 들어, 주사기 또는 주입 펌프) 를 통해 주사될 수 있는, 주사가능물질로서 제형화될 수 있다. 주사는 예를 들어 피하, 근육내, 복강내, 유리체강내 또는 정맥내로 전달될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 고체 제형, 예를 들어, 동결 건조 또는 분무 건조된 조성물이며, 그대로 사용되거나, 의사 또는 환자가 사용 전에 이에 용매 및/또는 희석제를 첨가하여 사용될 수 있다. 고체 투약 형태는 정제, 예컨대 압축 정제 및/또는 코팅 정제, 및 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐) 을 포함할 수 있다. 약학 조성물은 또한 예를 들어 향낭, 드라제, 분말, 과립, 로젠지, 또는 재구성용 분말의 형태일 수 있다.
투약 형태는 수용성 또는 수분산성 담체를 포함할 수 있는 경우인 즉시 방출형일 수 있거나, 위장관 또는 피부 아래에서의 투약 형태의 용해 속도를 조절하는 수불용성 중합체를 포함할 수 있는 경우인 지연 방출, 지속 방출 또는 개량 방출일 수 있다.
다른 구현예에서, 약학 조성물은 비강내, 협내 또는 설하로 전달될 수 있다.
수성 제형 중의 pH 는 pH 3 내지 pH 10 일 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 제형의 pH 는 약 7.0 내지 약 9.5 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 제형의 pH 는 약 3.0 내지 약 7.0 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 비제한적 예는 아르기닌, 아스파르트산, 비신, 시트레이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 푸마르산, 글리신, 글리실글리신, 히스티딘, 리신, 말레산, 말산, 소듐 아세테이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 디히드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트, 숙시네이트, 타르타르산, 트리신 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 및 이의 혼합물을 포함한다. 완충제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 완충제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 보존제를 포함한다. 보존제의 비제한적 예는 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸 4-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로헥시딘, 클로르페네신, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 에틸 4-히드록시벤조에이트, 이미드우레아, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 페놀, 2-페녹시에탄올, 2-페닐에탄올, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 소듐 데히드로아세테이트, 티오메로살, 및 이의 혼합물을 포함한다. 보존제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 보존제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 등장화제를 포함한다. 구현예의 비제한적 예는 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 아미노산 (예컨대 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판 및 트레오닌), 알디톨 (예컨대 글리세롤, 1,2-프로판디올 프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올 및 1,3-부탄디올), 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어 PEG400), 및 이의 혼합물을 포함한다. 등장화제의 또 다른 예는 당을 포함한다. 당의 비제한적 예는 단당류, 이당류 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸, 예를 들어 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로스, 트레할로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 알파 및 베타-HPCD, 가용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스일 수 있다. 등장화제의 또 다른 예는 당 알코올이며, 여기서 용어 "당 알코올" 은 적어도 하나의 ―OH 기를 갖는 C(4-8) 탄화수소로서 정의된다. 당 알코올의 비제한적 예는 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨 및 아라비톨을 포함한다. 이 단락에 열거된 각각의 등장화제를 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다. 등장화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 등장화제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 킬레이트제를 포함한다. 킬레이트제의 비제한적 예는 시트르산, 아스파르트산, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 의 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. 킬레이트제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 킬레이트제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 안정화제를 포함한다. 안정화제의 비제한적 예는 하나 이상의 응집 억제제, 하나 이상의 산화 억제제, 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 안정화제를 포함하는데, 여기서 상기 안정화제는 카르복시-/히드록시셀룰로오스 및 이의 유도체 (예컨대 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 시클로덱스트린, 2-메틸티오에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 PEG 3350), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 염 (예컨대 소듐 클로라이드), 황-함유 물질 예컨대 모노티오글리세롤, 또는 티오글리콜산이다. 안정화제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.01 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 안정화제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 계면활성제, 바람직하게는 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2 개의 상이한 계면활성제를 포함한다. 용어 "계면활성제" 는 수용성 (친수성) 부분 및 지용성 (친유성) 부분으로 구성되는 임의의 분자 또는 이온을 나타낸다. 계면활성제는 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 양쪽이온성 계면활성제로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 계면활성제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 프로테아제 억제제, 예를 들어, EDTA, 및/또는 벤자미딘 염산 (HCl) 을 포함한다. 프로테아제 억제제는 개별적으로 또는 합하여, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml 의 농도로 존재할 수 있다. 이러한 특정 프로테아제 억제제 중 각각을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 대안적인 구현예를 구성한다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법에 관한 것이다.
사용 방법
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합을 차단하는 방법, 또는 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단하는 방법, 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
CD47 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편의 기능적 활성은 당업계에 공지된 방법에 의해 및 본원에 기재된 바와 같이 특징분석될 수 있다. CD47 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특징분석하는 방법은 Biacore, ELISA 및 OctetRed 분석을 포함하는 친화성 및 특이성 어세이; CD47 의 TSP1 및/또는 SIRPα 에 대한 결합 차단을 검출하기 위한 수용체 리간드 결합 어세이; 대식세포에 의한 CD47-발현 세포의 식균 작용에서 SIRPα 에 대한 CD47 결합을 차단하는 효과를 검출하기 위해 CD47-발현 세포를 형광 표지하고 대식세포와 함께 인큐베이션하는 식균 작용 어세이; 적혈구에 대한 항-CD47 의 효과를 검출하기 위한 적혈구응집 어세이, 및 내피 세포에서 다운스트림 eNOS/NO/cGMP 신호전달에 대한 TSP1-CD47 상호작용을 차단하는 효과를 검출하기 위한 세포-기반 어세이를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구현예에 따르면, CD47 에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 특징분석하는 방법은 하기 기재된 것들을 포함한다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 이는 예를 들어 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 방사선-유도 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 약학 조성물은 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료적 유효량" 은 대상에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 성분 또는 성분의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 언급된 목적과 관련하여 경험적으로, 및 정례적 방식으로 결정될 수 있다.
항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상에서의 면역 반응을 조절하는 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다. 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 또한 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병상의 치료를 초래하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지하거나 늦추거나; 질환, 장애 또는 병상과 연관된 증상을 감소시키거나 완전히 경감시키는 항-CD47 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다.
특정 구현예에 따르면, 치료할 질환, 장애 또는 병상은 암, 바람직하게는 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 암이다. 다른 특정 구현예에 따르면, 치료할 질환, 장애 또는 병상은 염증성 질환, 감염성 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 대사성 질환, 방사선-유도 손상, 면역 질환, 및/또는 자가면역 질환이다.
특정 구현예에 따르면, 치료적 유효량은 하기 효과 중 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 치료요법의 양을 나타낸다: (i) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시킴; (ii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 진행을 방지함; (iv) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 퇴행을 유발함; (v) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 발전 또는 발병을 방지함; (vi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 재발을 방지함; (vii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 입원을 감소시킴; (viii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상의 생존을 증가시킴; (xi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 억제 또는 감소시킴; 및/또는 (xii) 또 다른 치료요법의 예방 또는 치료 효과(들) 를 향상 또는 개선시킴.
치료적 유효량 또는 투약량은 치료할 질환, 장애 또는 병상, 투여 수단, 표적 부위, 대상의 생리학적 상태 (예를 들어, 연령, 체중, 건강 포함), 대상이 인간 또는 동물인지 여부, 투여되는 다른 약물, 및 치료가 예방 또는 치료인지 여부와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 치료 투약량을 최적으로 적정한다.
특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 조성물은 대상에 대해 의도된 투여 경로에 적합한 것으로 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합한 것으로 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 모두, 대상에서 반드시 식별가능한 것은 아니나 대상에서 식별가능할 수 있는, 암, 면역 질환, 장애 또는 병상, 자가면역 질환, 장애 또는 병상, 또는 염증성 질환, 장애 또는 병상, 감염성 질환, 장애 또는 병상, 죽상동맥경화증, 장애 또는 병상, 심혈관 질환, 장애 또는 병상, 대사성 질환, 장애 또는 병상, 방사선-유도 손상, 장애 또는 병상과 관련된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선 또는 반전을 나타내는 것으로 의도된다. 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 또한, 퇴행을 일으키거나, 진행을 예방하거나, 적어도 질환, 장애 또는 병상의 진행을 늦추는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, "치료", "치료하는" 및 "치료" 는 종양 또는 보다 바람직하게는 암과 같은 질환, 장애 또는 병상과 연관된 하나 이상의 증상의 경감, 발전 또는 발병의 예방, 또는 지속기간의 감소를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상의 재발의 예방을 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상을 갖는 대상의 생존 증가를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 대상에서의 질환, 장애 또는 병상의 제거를 나타낸다.
특정 구현예에 따르면, 암, 면역 질환, 장애 또는 병상, 자가면역 질환, 장애 또는 병상, 염증성 질환, 장애 또는 병상, 감염성 질환, 장애 또는 병상, 죽상동맥경화증, 장애 또는 병상, 심혈관 질환, 장애 또는 병상, 대사성 질환, 장애 또는 병상, 방사선-유도 손상, 장애 또는 병상의 치료에 사용되는 조성물은 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다. 암 치료를 위해, 조성물은 화학요법, 항-CD20 mAb, 항-CTLA-4 항체, 항-LAG-3 mAb, 항-EGFR mAb, 항-HER-2 mAb, 항-CD19 mAb, 항-CD33 mAb, 항-CD73 mAb, 항-CD47 mAb, 항-DLL-3 mAb, 항-아펠린 mAb, 항-TIP-1 mAb, 항-CLDN18.2 mAb, 항-FOLR1 mAb, 항-PD-L1 항체, 항-PD-1 항체, PD-1/PD-L1 치료요법, 다른 면역항암 약물, 표적 치료요법, 항혈관신생제, 방사선 치료요법, 또는 기타 항암 약물을 비제한적으로 포함하는 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다. 항-CD47 항체는 CD47 및 특이적 종양 연관 항원 둘 모두를 발현하는 암/종양을 치료하기 위해 PD-1, PD-L1, LAG3, TIM-3, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD19, CD20, CD33, CD73, 아펠린, DLL3, claudin18.2, TIP-1, CD3, 폴레이트 수용체 알파 및/또는 다른 종양 표면 항원에 대한 파트너 mAb 와 이중특이적 항체를 구축하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 대상에게 둘 이상의 치료요법을 투여하는 맥락에서 용어 "조합으로" 는 하나 초과의 치료요법의 사용을 나타낸다. 용어 "조합으로" 의 사용은 치료요법이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제 1 치료요법 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 은 제 2 치료요법을 대상에게 투여하기 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 제 2 치료요법을 대상에게 투여하는 것과 동시에, 또는 제 2 치료요법을 대상에게 투여한 후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.
또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 방법에 관한 것이다. 방법은 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "샘플" 은 대상으로부터 단리된 생물학적 샘플을 나타내며, 전혈, 혈청, 혈장, 혈구, 내피 세포, 조직 생검 (예를 들어, 암 조직, 간 조직 등), 림프액, 복수액, 간질액, 골수, 뇌척수액, 타액, 점액, 가래, 땀, 소변, 또는 임의의 기타 분비물, 배설물, 또는 기타 체액을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. "혈액 샘플" 은 혈구, 혈청 및 혈장을 포함하는, 전혈 또는 이의 임의의 분획물을 나타낸다. "혈액 샘플" 은 예를 들어, 암 세포를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 대상에서의 CD47 의 수준은 웨스턴 블롯 어세이, ELISA 어세이, FACS 어세이, 및/또는 면역조직화학 (IHC) 에서 비제한적으로 선택되는 어세이를 이용하여 결정될 수 있다. 상대 단백질 수준은 웨스턴 블롯 분석, FACS 어세이 및 면역조직화학 (IHC) 을 이용하여 결정될 수 있으며, 절대 단백질 수준은 ELISA 어세이를 이용하여 결정될 수 있다. CD47 의 상대 수준을 결정할 때, CD47 의 수준은 적어도 2 개의 샘플 사이, 예를 들어, 상이한 시점에서 동일한 대상으로부터의 샘플 사이, 동일한 대상에서의 상이한 조직으로부터의 샘플 사이, 및/또는 상이한 대상으로부터의 샘플 사이에서 결정될 수 있다. 대안적으로, 예컨대 ELISA 어세이에 의해 CD47 의 절대 수준을 측정할 때, 샘플 중 CD47 의 절대 수준은 샘플을 시험하기 전에 ELISA 어세이에 대한 표준을 생성시킴으로써 결정될 수 있다. 당업자는 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용하여 대상으로부터의 샘플 중 CD47 의 수준을 결정하기 위해 어떤 분석 기법을 이용할지를 이해할 것이다.
대상으로부터의 샘플 중 CD47 의 수준을 결정하는 방법을 이용하는 것은, 질환에서의 비정상적 (상승한, 감소한, 또는 불충분한) CD47 수준의 진단을 초래하고 적절한 치료 결정을 내리게 할 수 있다. 이러한 질환은 암, 바람직하게는 폐암, 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 암, 염증성 질환, 감염성 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 대사성 질환, 방사선-유도 손상, 면역 질환, 및/또는 자가면역 질환에서 비제한적으로 선택될 수 있다.
구현예
본 발명은 또한 하기 비제한적 구현예를 제공한다.
구현예 1 은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며:
(1)
각각 SEQ ID NO:177, 46, 47, 178, 112 및 179;
(2)
각각 SEQ ID NO:51, 52, 53, 117, 118 및 119;
(3)
각각 SEQ ID NO:54, 55, 56, 120, 121 및 122;
(4)
각각 SEQ ID NO:57, 58, 59, 123, 124 및 125;
(5)
각각 SEQ ID NO:60, 61, 62, 126, 127 및 128;
(6)
각각 SEQ ID NO:180, 181, 182, 129, 130 및 131;
(7)
각각 SEQ ID NO:72, 73, 74, 138, 139 및 140;
(8)
각각 SEQ ID NO:78, 79, 80, 144, 145 및 146;
(9)
각각 SEQ ID NO:81, 82, 83, 147, 148 및 149;
(10)
각각 SEQ ID NO:84, 85, 86, 150, 151 및 152;
(11)
각각 SEQ ID NO:87, 88, 89, 153, 154 및 155;
(12)
각각 SEQ ID NO:90, 91, 92, 156, 157 및 158;
(13)
각각 SEQ ID NO:93, 94, 95, 159, 160 및 161;
(14)
각각 SEQ ID NO:96, 97, 98, 162, 163 및 164;
(15)
각각 SEQ ID NO:99, 100, 101, 165, 166 및 167;
(16)
각각 SEQ ID NO:102, 103, 104, 168, 169 및 170;
(17)
각각 SEQ ID NO:105, 106, 107, 171, 172 및 173;
(18)
각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 174, 175 및 176; 또는
(19)
각각 SEQ ID NO:201, 202, 203, 204, 205 및 206
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 CD47, 바람직하게는 인간 CD47 에 특이적으로 결합한다.
구현예 2 는 SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 또는 43 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 또는 44 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열를 갖는 경쇄 가변부를 포함하는 구현예 1 의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 3 은 하기를 포함하는, 구현예 1 또는 2 의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다:
(a) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(b) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(c) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(d) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(e) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(f) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(g) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(h) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(i) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(j) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(k) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(l) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(m) SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(n) SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(o) SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(p) SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(q) SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(r) SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(s) SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(t) SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(u) SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(v) SEQ ID NO:43 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:44 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
구현예 4 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47 과 트롬보스폰딘-1 (TSP-1) 및/또는 CD47 과 SIRPα 의 상호작용을 억제하는, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 5 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 6 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화되는 것인, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 7 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 구현예 6 의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다:
a.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c.
SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f.
SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j.
SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k.
SEQ ID NO:187 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:196 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n.
SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:197 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
o.
SEQ ID NO:199 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
구현예 8 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합 및/또는 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 9 는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 암 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도할 수 있는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 10 은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적혈구에 대한 최소 내지 검출불가능한 결합으로 암 세포에 결합할 수 있는, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이다.
구현예 11 은 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이다.
구현예 12 는 구현예 11 의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.
구현예 13 은 구현예 12 의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
구현예 14 는 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
구현예 15 는 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 16 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단하는 방법이다.
구현예 17 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법이다.
구현예 18 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 19 는 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 20 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법이다.
구현예 21 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 심혈관 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 22 는 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 23 은 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 방사선-유도 손상을 치료하는 방법이다.
구현예 24 는 구현예 14 의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법이다.
구현예 25 는 (a) 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플을 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (c) 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 단계를 포함하는, 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 방법이다.
구현예 26 은 샘플이 조직 샘플인, 구현예 25 의 방법이다.
구현예 27 은 조직 샘플이 암 조직 샘플인, 구현예 26 의 방법이다.
구현예 28 은 샘플이 혈액 샘플인, 구현예 25 의 방법이다.
구현예 29 는 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법이다.
구현예 30 은 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 생산하는 방법이다.
실시예
실시예
1: 항-CD47 단일클론 항체의 확인
항-CD47 단일클론 항체 (mAb) 를, 재조합 인간 및 시노몰구스 (cynomolgus) CD47-HIS 로 면역화된 마우스로부터 생성하였다. 간략하게, 면역화 후, 혈청 중 항체의 역가를 huCD47-HIS 및 cyCD47-HIS 코팅된 플레이트를 사용하여 ELISA 에 의해 추정하였다. B-세포를 수확하고 골수종 세포주와 융합하여 하이브리도마를 생성하였다. 하이브리도마를 20 x 384 웰 플레이트에 플레이팅하고, 각각의 웰로부터의 상청액을 인간 및 시노몰구스 CD47 둘 모두에 대한 그의 결합에 대해 ELISA 에 의해 스크리닝하였다. 400 개 하이브리도마를 확장시키고, FACS 에 의한 RAJI 세포로의 결합, CD47/SIRPα 상호작용 차단, Octet 에서의 재조합 huCD47 에 대한 결합 속도에 대해 추가 분석하고, 인간 혈액과의 적혈구응집 활성에 대해 시험하였다. 그런 다음, 384 웰 플레이트에서 웰 당 1 세포로 모 하이브리도마를 플레이팅하고 huCD47 로의 결합에 대해 ELISA 에 의해 클론 상청액을 스크리닝하여, 최고 양성 (Top positive) 하이브리도마를 클로닝하였다. 클론 하이브리도마로부터의 중쇄 및 경쇄 가변부를 5' RACE 에 의해 증폭하고, 서열분석하였다. 스케일-업 (scale-up) 배양으로부터의 이들 클론의 상청액을 사용하여, 추가 특징분석을 위해 단백질 A 로 항체를 정제하였다.
항-CD47 단일클론 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변부의 서열을 각각 표 1 및 2 에 제공하며, 항-CD47 단일클론 항체에 대한 CDR 부위를 표 3 및 4 에 제공한다. 항-CD47 단일클론 항체에 대한 CDR 부위를 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다.
표 1: 항-CD47 단일클론 항체 (mAb) 에 대한 중쇄 가변부의 서열
VH: 중쇄 가변부
표 2: 항-CD47 mAb 에 대한 경쇄 가변부의 서열
VL: 경쇄 가변부
표 3: 항-CD47 mAb 에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3
HC: 중쇄; CDR: 상보성 결정 부위
항-CD47 mAb 에 대한 HC CDR 을 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).
표 4: 항-CD47 mAb 에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3
LC: 경쇄; CDR: 상보성 결정 부위
항-CD47 mAb 에 대한 LC CDR 을 IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al., Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).
실시예
2:
FACS
를 사용하는 CD47
mAb
의
RAJI
세포에 대한 결합의 검출
항-CD47 mAb 를 세포 표면 CD47 에 결합하는 능력에 대해 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 행크스 평형 염 용액 (Hanks' Balanced Salt Solution) (HBSS) 에서 배양한 RAJI (ATCC#CCL-86) 세포 (20,000 세포) 를, HBSS 중 정제된 mAb (1 μg/ml) 의 용액 또는 HBSS 단독과 함께 인큐베이션하였다. AlexaFluor488-접합 항-마우스 IgG 2 차 Ab 를 사용하여, RAJI 세포에서의 마우스 항-CD47 mAb 의 존재를 FACS (IntelliCyt iQue® Screener; Albuquerque, NM) 에 의해 측정하였다. 항-CD47 mAb 의 FACS 결합 분석 결과를 도 1 에 제공한다.
실시예
3: CD47/
SIRPα
상호작용을 차단하는 능력에 대한 CD47
mAb
의 평가
SIRPα/CD47 상호작용을 차단하는데 있어서 하이브리도마 상청액 또는 정제된 항-CD47 mAb 의 활성을 ELISA 어세이에 의해 측정하였다. 재조합 인간 CD47(ECD)-HIS (1 μg/ml) 를 384-웰 ELISA 플레이트에 고정시켰다. 재조합 huSIRPα-huFc-비오틴 (0.5 μg/ml 최종 농도) 의 결합을 증가량의 마우스 항-CD47 mAb 의 존재 하에 삼반복하여 평가하였다. 결합한 SIRPα 를, HRP-접합 스트렙타비딘 2 차 항체 (Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA) 를 사용하여 결정하였다. CD47, 차단액, SIRPα 단백질, 2 차 항체, 및 검출 시약을 첨가한 후, 0.1% Tween-20 이 보충된 PBS 를 사용하는 세척 단계를 수행하였다. ELISA 어세이 결과를 도 2A-2O 에 제공한다. 18M19A 키메라 (IgG4 및 카파 백본에서의) 항체 (도 2P) 에 대해, 차단 활성을 96-웰 ELISA 플레이트에서 측정하였다. 재조합 인간 CD47(ECD)-HIS (1 μg/mL) 를 플레이트에 고정시켰다. 재조합 huSIRPα-muFc (0.5 μg/mL 최종 농도) 의 결합을 증가량의 인간 항-CD47 mAb 의 존재 하에 이반복하여 측정하였다. 결합한 SIRPα 를 HRP-접합 항-muFc 2 차 항체 (Jackson ImmunoResearch; West Grove, PA) 를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 세척하였다. TMB 검출 기질 (Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA) 로 검출을 수행하였다. ELISA 어세이 결과를 도 2P 에 제공한다.
실시예
4: 적혈구응집을 유도하기 위한 항-CD47
mAb
의 가능성 평가
항-CD47 mAb 의 적혈구응집 능력을 평가하기 위해서, 2 배 연속 희석의 정제된 mAb 를 96-웰 투명 둥근 바닥 플레이트에 첨가하고, PBS (0.25% RBC 최종 농도) 중 2.5% 인간 적혈구 (huRBC) 상청액과 함께 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 적혈구응집의 결여는 둥근 바닥 플레이트 중앙에서의 점상 도트의 존재에 의해 증명되었다. 적혈구응집의 증거는 웰 전체에 걸친 균일한 색의 존재에 의해 입증되었다. 적혈구응집 어세이 결과를 도 3A-3B 에 제공한다.
실시예
5:
RAJI
세포
이종이식편
모델에서
키메라
13B18A
의
생체내
효능의 평가
13B18A 의 가변부 (VH 및 VL) 를 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변부에 융합시켜, 13B18A 항체 (13B18A-huIgG1) 의 키메라 형태를 구축하였다. 생성된 항체를 CHO 안정 풀 (stable pool) 에서 안정적으로 발현시키고, 단백질 A 친화성 컬럼에 의해 정제하였다. 13B18A-huIgG1 의 효능을 시험하기 위해, RAJI 세포를 각각의 NOD/SCID 마우스 (암컷, n=10/군) 의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 100 mm3 에 도달했을 때, 표시한 용량의 시험 물품으로 마우스를 처리하였다. 용량을 제 6 일에서 제 27 일까지 1 주 당 3 회 정맥내 제공하고, 동일 일자에 캘리퍼를 사용하여 2 차원으로 종양 부피를 측정하였다. 약동학 (PK) 분석을 위해, 최종 용량 48 시간 후 혈청을 수집하고, 13B18A-huIgG1 의 혈청 수준을, 재조합 인간 CD47(ECD)-HIS 로 코팅된 ELISA 플레이트 상에 결합한 인간 Fc 를 검출함으로써 측정하였다. 공지된 농도의 13B18A-huIgG1 의 표준으로 스파이크된 혈청을 사용하여, 표준 곡선을 구축하였다. 0.1% Tween-20 이 보충된 PBS 로 세척한 후, 결합된 항체를 HRP-접합 항-huFc 2 차 항체 (Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA), 이후 TMB 검출 기질 (Thermo Fisher Scientific; Waltham, MA) 에 의해 검출하였다. 종양 성장 곡선을 도 4A 에 나타낸다. 체중 데이터를 도 4B 에 나타낸다. 약동학 (PK) 데이터를 도 4C 에 나타낸다.
실시예
6: 항-CD47
mAb
의 인간화
마우스 항-CD47 mAb 13B18A, 14P6A 및 17C6A 를 인간화하여, 인간 환자에서 사용시 면역원성의 가능성을 감소시켰다. 중쇄 및 경쇄의 가변부 (VH 및 VL) 의 서열을 Protein Data Bank (PDB) 데이터베이스에서의 인간 항체 서열과 비교하고, 상동성 모델을 구축하였다. 마우스 mAb 의 중쇄 및 경쇄 둘 모두에서의 CDR 을, 항원 결합에 필요할 수 있는 적절한 구조를 유지할 가능성이 가장 높은 인간 골격에 그래프팅하였다. 필요시, 인간 잔기로부터 마우스 잔기로의 역돌연변이 (Backmutation) 또는 다른 돌연변이를 설계하였다. 인간화 VH 및 VL 부위의 서열을 각각 표 5 및 표 6 에 나타낸다. 인간화 VH 및 VL 부위는 각각 인간 IgG4 중쇄 및 카파 경쇄의 불변부에 융합되었다. mAb 서열에 상응하는 구축물을 293E 세포에서 일시적 형질감염에 사용하였고, 정제된 mAb 를 ELISA 를 사용하여 SIRPα/CD47 상호작용을 차단하는 그의 능력에 대해 분석하였다. 결과를 흡광도로서 나타내며, 더 높은 흡광도는 더 높은 수준의 SIRPα/CD47 상호작용을 표시한다. 인간화 mAb 에 대한 IC50 값을 표 7 에 제공한다. 인간화 mAb H3L9 및 H5L5 에 대한 IC50 곡선을 도 5A-5B 에 나타낸다. 적혈구응집 어세이 결과를 도 6 에 제공한다. 인간화 mAb H8L10 에 대한 CDR 부위를 표 8 에 제공한다.
표 5: 인간화 항-CD47 mAb 의 중쇄 가변부의 서열
표 6: 인간화 항-CD47 mAb 의 경쇄 가변부의 서열
표 7: SIRPα/CD47 상호작용 어세이에서의 항-CD47 mAb 에 대한 IC50 값
H1L2 는 H1 중쇄 가변부 및 L2 경쇄 가변부를 갖는 mAb 를 나타내고; 표에서의 모든 다른 인간화 mAb 는 동일한 명명 규칙을 채택한다.
표 8: 인간화 mAb H8L10 에 대한 중쇄 및 경쇄의 CDR 부위 1-3
실시예
7: 적혈구 (
RBC
) 및
RAJI
세포 결합
어세이
항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 을 세포 표면 CD47 에 결합하는 능력에 대해 유세포 분석법에 의해 분석하였다. 정제된 mAb 를 FACS 완충제 (0.1% BSA 및 0.05% 소듐 아지드를 함유하는 행크스 평형 염 용액 (HBSS)) 에 연속 희석하였다 (1:3). 정제된 mAb 의 최고 농도는 190 μg/ml 였다. 적혈구 또는 RAJI 세포 (ATCC#CCL-86) (14,000 세포) 를 600 RPM (62 x g) 에서 5 분 동안 원심분리하여 U-바닥 플레이트에 펠렛화하였다. 세포를 FACS 완충제 중 정제된 항체 20 μL 에 재현탁하고, 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 FACS 완충제에 의해 3 회 세척하였다. PE/Cy7-접합 항-인간 IgG (Biolegend, Cat #409316) 2 차 Ab 를 사용하여, 적혈구 및 RAJI 세포 상 항-CD47 mAb 의 존재를 FACS (Attune NxT Flow Cytometer; Carlsbad, CA) 에 의해 측정하였다. 항-CD47 mAb 의 FACS 결합 분석 결과를 도 7A-7B 에 제공한다.
실시예
8: 세포-기반
SIRPα
결합
어세이
RAJI 세포를 RPMI+10% FBS 에서 배양하였다. 30 nM 최종 농도에서의 인간 SIRPα (ECD)-mFc (huSIRPα-muFc) 단백질 (마우스 Fc 에 융합된 인간 SIRPα ECD) 을 30, 90 및 300 nM 에서 정제된 인간화 항-CD47 mAb 와 함께 인큐베이션하였다. 그런 다음, 혼합물을 96-웰 둥근 바닥 플레이트에서 14,000 RAJI 세포에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 누테이터 (nutator) 에서 혼합 및 인큐베이션하였다. 이후, 세포를 600 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하고, FACS 완충제 (0.1% BSA 및 0.05% 소듐 아지드가 보충된 HBSS) 로 3 회 세척하였다. 그런 다음, 세포를 실온에서 15 분 동안 누테이터에서 FITC-접합 당나귀 항-마우스 Fc 다클론 항체 (Jackson ImmunoResearch, Cat: 715-095-150) 와 함께 인큐베이션하고, FACS 완충제로 3 회 세척한 다음, FACS 완충제에 재현탁하였다. 이후, 세포를 Attune NxT 기기를 통해 실행시키고 데이터를 Attune NxT 소프트웨어에 의해 분석하였다. huSIRPα-muFc 의 RAJI 세포에 대한 결합을 차단하는데 있어서 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 결과를 도 8 에 나타낸다.
실시예
9: 대식세포-매개 식균 작용
어세이
인간 단핵구를, 50 ng/ml GM-CSF (Shenandoah, Cat: 100-08-20ug) 를 함유하는 AIM-V 배지 (Thermo Fisher, Cat: 12055091) 에서 6 일 동안 유도시켰다. 대식세포를 추가 2 일 동안 100 ng/ml INF-감마 (Shenandoah, Cat: 100-77-100ug) 로 분극화시켰다. M1 대식세포는 CD14+, CD80+, CD163- 및 CD206+ 집단으로 규정되었다. 조직 배양 플레이트로부터 분리시킨 후, 대식세포를 10% FBS 를 함유하는 RPMI-1640 으로 1 회 세척한 다음, 빙랭 HBSS 로 2 회 세척하였다. 세포 수를 AIM-V 배지에서 2 x 106 세포/mL 로 조정하였다. 25 μL 의 시험 mAb 및 25 μL 의 대식세포 세포 현탁액 (50,000 세포) 을, 96-웰 플레이트의 각각의 웰에서 CFSE (Thermo Fisher, Cat: 34570) 로 표지된 50 μL 의 RAJI 세포 (100,000 세포) 에 첨가하고, 2 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션하였다. mAb 의 최종 농도는 10 ug/ml 였다. 공배양 후, 세포 혼합물을 PE-Cy7 접합 항-인간 CD14 mAb (Biolegend, Cat: 367111) 로 염색하였다. 염색 후, 세포를 유세포분석에 의해 분석하였다. PE-Cy7 양성 대식세포 집단에서의 CFSE 및 PE-Cy7 양성 대식세포 둘 모두의 백분율을 식균 작용으로서 제시한다. RAJI 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도하는데 있어서 인간화 항-CD47 mAb H3L9, H5L5 및 H8L10 의 결과를 도 9 에 나타낸다.
당업계의 숙련자는 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고 상기 기재한 구현예를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 개시된 특정 구현예에 제한되는 것이 아니라, 상세한 설명에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지 및 범주 내의 변형을 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해된다.
<110> Phanes Therapeutics, Inc.
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<150> US62/540,118
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<150> US62/657,094
<151> 2018-04-13
<160> 207
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9O23A Heavy Chain Variable Region
<400> 1
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Ser Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 9O23A Light Chain Variable Region
<400> 2
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Asp Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Arg Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 3
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14P6A Heavy Chain Variable Region
<400> 3
Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14P6A Light Chain Variable Region
<400> 4
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 5
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1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Asn Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Gly Trp Leu Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4M8A Light Chain Variable Region
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Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Asn Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 7
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Ala Phe Ile Thr Thr Val Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 16M17A Light Chain Variable Region
<400> 8
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13C4A Heavy Chain Variable Region
<400> 9
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Arg Ser Pro Leu Asp His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13C4A Light Chain Variable Region
<400> 10
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14O18A Heavy Chain Variable Region
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Tyr Tyr Gly Gly Ser Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 14O18A Light Chain Variable Region
<400> 12
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5D24A Heavy Chain Variable Region
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Ile Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 5D24A Light Chain Variable Region
<400> 14
Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 11G2A Heavy Chain Variable Region
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ala His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
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Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
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Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
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Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Ile Val Ser Arg Asp Thr Ser Gln Ser Ile
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Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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100 105 110
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
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<400> 39
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Gly Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
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<220>
<223> 18M19A Light Chain Variable Region
<400> 40
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 41
<211> 118
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 11F6 Heavy Chain Variable Region
<400> 41
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser
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Leu Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
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<220>
<223> 11F6A Light Chain Variable Region
<400> 42
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19L14A Heavy Chain Variable Region
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Leu Arg Arg Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
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115
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<220>
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Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Leu Trp
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Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro
85 90 95
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Ser Gly Ser
1
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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Ser Gly Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Gly Ser
1
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 134
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1 5
<210> 135
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 136
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 13B18A LC CDR3
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1 5
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Lys Val Ser
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Lys Val Ser
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> 11F6A LC CDR2
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Lys Val Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19L14A LC CDR2
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Ser Thr Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 19L14A LC CDR3
<400> 176
Gln Gln Tyr Ser Gly Tyr Pro Phe Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)
<223> Xaa is Asp or Ala
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is Asp or Glu
<400> 178
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1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> Xaa is Ser or Thr
<400> 179
Gly Gln Xaa Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC CDR1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> Xaa is Ser or Tyr
<400> 180
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Xaa Trp
1 5
<210> 181
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC CDR2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)
<223> Xaa is Thr or Ala
<400> 181
Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Xaa
1 5
<210> 182
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC CDR3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is Ala or Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)
<223> Xaa is Ile or Met
<400> 182
Xaa Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Xaa Asp Tyr
1 5 10
<210> 183
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H1
<400> 183
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 184
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H2
<400> 184
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 185
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H3
<400> 185
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 186
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H4
<400> 186
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Lys Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 187
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H5
<400> 187
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 188
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H6
<400> 188
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 189
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain variable region H7
<400> 189
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Ile Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Pro Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 190
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L1
<400> 190
Ala Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 191
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L2
<400> 191
Ala Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 192
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L3
<400> 192
Ala Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 193
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L4
<400> 193
Ala Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Gln Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L5
<400> 194
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 195
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L6
<400> 195
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 196
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L7
<400> 196
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 197
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L8
<400> 197
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Thr Tyr Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region L9
<400> 198
Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H8 Heavy Chain Variable Region
<400> 199
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Thr Asp Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L10 Light Chain Variable Region
<400> 200
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H8 HC CDR1
<400> 201
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H8 HC CDR2
<400> 202
Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Thr
1 5
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H8 HC CDR3
<400> 203
Ala Gly Thr Asp Leu Ala Tyr
1 5
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L10 LC CDR1
<400> 204
Gln Asn Ile Asn Val Trp
1 5
<210> 205
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L10 LC CDR2
<400> 205
Lys Ala Ser
1
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> L10 LC CDR3
<400> 206
Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 207
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Ala Ser Asn Gln Lys Thr Ile Gln Pro Pro Arg Lys
290 295 300
Ala Val Glu Glu Pro Leu Asn Ala Phe Lys Glu Ser Lys Gly Met Met
305 310 315 320
Asn Asp Glu
Claims (30)
- 하기 폴리펩티드 서열을 갖는, 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하는 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서:
(1) 각각 SEQ ID NO:177, 46, 47, 178, 112 및 179;
(2) 각각 SEQ ID NO:51, 52, 53, 117, 118 및 119;
(3) 각각 SEQ ID NO:54, 55, 56, 120, 121 및 122;
(4) 각각 SEQ ID NO:57, 58, 59, 123, 124 및 125;
(5) 각각 SEQ ID NO:60, 61, 62, 126, 127 및 128;
(6) 각각 SEQ ID NO:180, 181, 182, 129, 130 및 131;
(7) 각각 SEQ ID NO:72, 73, 74, 138, 139 및 140;
(8) 각각 SEQ ID NO:78, 79, 80, 144, 145 및 146;
(9) 각각 SEQ ID NO:81, 82, 83, 147, 148 및 149;
(10) 각각 SEQ ID NO:84, 85, 86, 150, 151 및 152;
(11) 각각 SEQ ID NO:87, 88, 89, 153, 154 및 155;
(12) 각각 SEQ ID NO:90, 91, 92, 156, 157 및 158;
(13) 각각 SEQ ID NO:93, 94, 95, 159, 160 및 161;
(14) 각각 SEQ ID NO:96, 97, 98, 162, 163 및 164;
(15) 각각 SEQ ID NO:99, 100, 101, 165, 166 및 167;
(16) 각각 SEQ ID NO:102, 103, 104, 168, 169 및 170;
(17) 각각 SEQ ID NO:105, 106, 107, 171, 172 및 173;
(18) 각각 SEQ ID NO:108, 109, 110, 174, 175 및 176; 또는
(19) 각각 SEQ ID NO:201, 202, 203, 204, 205 및 206;
항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47, 바람직하게는 인간 CD47 에 특이적으로 결합하는,
단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제 1 항에 있어서, SEQ ID NO:1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41 또는 43 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO:2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42 또는 44 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b. SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부 ;
c. SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d. SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e. SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부 ;
f. SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g. SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h. SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i. SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j. SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k. SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l. SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m. SEQ ID NO:25 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:26 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
n. SEQ ID NO:27 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:28 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
o. SEQ ID NO:29 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:30 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
p. SEQ ID NO:31 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:32 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
q. SEQ ID NO:33 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:34 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
r. SEQ ID NO:35 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:36 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
s. SEQ ID NO:37 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:38 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
t. SEQ ID NO:39 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:40 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
u. SEQ ID NO:41 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:42 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
v. SEQ ID NO:43 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:44 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47 과 트롬보스폰딘-1 (TSP-1) 및/또는 CD47 과 SIRPα 의 상호작용을 억제하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 키메라인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 인간 또는 인간화되는 것인, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 6 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
a. SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
b. SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
c. SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
d. SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
e. SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:192 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
f. SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
g. SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:190 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
h. SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:191 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
i. SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:193 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
j. SEQ ID NO:185 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
k. SEQ ID NO:187 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
l. SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:194 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
m. SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:196 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
n. SEQ ID NO:188 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:197 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
o. SEQ ID NO:199 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합 및/또는 CD47 의 신호 조절 단백질 알파 (SIRPα) 에 대한 결합을 차단할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 암 세포의 대식세포-매개 식균 작용을 유도할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 적혈구에 대한 최소 내지 검출불가능한 결합으로 암 세포에 결합할 수 있는, 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산.
- 제 11 항에 따른 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제 12 항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 CD47 의 트롬보스폰딘-1 (TSP1) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 CD47 의 신호 조절 단백질 α (SIRPα) 에 대한 결합을 차단하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 암을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 감염성 질환을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 심혈관 질환을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 대사성 질환을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 방사선-유도 손상을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 대상에서의 CD47 수준의 결정 방법:
a. 대상으로부터 샘플을 수득하는 단계;
b. 샘플을 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계;
c. 대상에서의 CD47 의 수준을 결정하는 단계. - 제 25 항에 있어서, 샘플이 조직 샘플인 결정 방법.
- 제 26 항에 있어서, 조직 샘플이 암 조직 샘플인 결정 방법.
- 제 25 항에 있어서, 샘플이 혈액 샘플인 결정 방법.
- 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하기 위한 조건 하에 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법.
- 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 생산 방법.
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