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CN119677546A - Hiv免疫原性多肽和疫苗及其用途 - Google Patents

Hiv免疫原性多肽和疫苗及其用途 Download PDF

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CN119677546A
CN119677546A CN202380053305.6A CN202380053305A CN119677546A CN 119677546 A CN119677546 A CN 119677546A CN 202380053305 A CN202380053305 A CN 202380053305A CN 119677546 A CN119677546 A CN 119677546A
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李佳妮
S·R·马丁
D·森古普塔
E·斯瓦罗夫斯凯亚
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Abstract

本公开涉及HIV免疫原性多肽、编码此类HIV免疫原性多肽的多核苷酸、包含此类多核苷酸的自扩增信使RNA(SAM)载体，以及包含此类多核苷酸的病毒载体。

Description

HIV免疫原性多肽和疫苗及其用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2022年7月12日提交的美国临时申请63/388,599号、2022年11月16日提交的美国临时申请63/384,020号和2023年2月15日提交的美国临时申请63/485,122号的权益，这些临时申请中的每一者均全文并入本文用于所有目的。
序列表
本申请包含序列表，该序列表以.XML文件格式以电子方式提交并且据此全文以引用方式并入。所述.XML副本创建于2023年6月27日，名称为1444-WO-PCT.xml，大小为691,866字节。
技术领域
本公开涉及新型HIV免疫原、编码此类HIV免疫原的多核苷酸，以及包含腺病毒载体和/或自扩增信使RNA(SAM)载体的HIV疫苗。这些HIV疫苗可以包含黑猩猩腺病毒(ChAd)载体和/或SAM载体。
背景技术
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染导致全球发病率和死亡率，全球有3800万人，美国(US)有110万人感染HIV(联合国HIV/AIDS联合规划署(UNAIDS)，UNAIDS数据，瑞士日内瓦，2020)。抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制HIV携带者(PWH)的病毒复制方面非常有效。然而，停止ART导致病毒复制快速反弹；因此，PWH必须在其一生中一直接受ART。病毒血症反弹源于HIV感染细胞的持久储存库，这些HIV感染细胞含有不能被ART消除的有复制能力的全长前病毒HIV DNA。HIV储存库在HIV感染的极早期建立，而且该储存库的很大一部分在任何给定的时间都是转录沉默的(即，潜伏的)。因此，潜伏的HIV储存库不能被免疫系统识别和消除。潜伏的HIV前病毒能够在外周血和组织中的所有CD4+T细胞亚群(包括长寿命记忆细胞)、单核细胞与巨噬细胞中发现。病毒反弹很可能是由于在缺乏病毒抑制的情况下，潜伏感染细胞的随机激活造成的(Sengupta和Siliciano，Targeting the Latent Reservoirfor HIV-1.Immunity 2018；48(5)：872-95)。因此，需要开发可以靶向并破坏潜伏感染HIV的细胞(HIV治愈的主要障碍)的新疗法，其可以减少并最终消除HIV储存库，从而获得长期病毒缓解。
发明内容
本文公开了包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸。
本文公开了包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
本文公开了包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸。
本文公开了包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。
在一些实施方案中，该多核苷酸包含cDNA或mRNA。
本文公开了包含本文所公开的多核苷酸中任一者的自扩增RNA(SAM或saRNA)。
在一些实施方案中，该SAM包含含有HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸。
在一些实施方案中，该SAM包含含有与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
在一些实施方案中，该SAM包含含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸。
在一些实施方案中，该SAM包含含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。
在一些实施方案中，SAM来源于病毒。
在一些实施方案中，病毒是RNA病毒。
在一些实施方案中，该RNA病毒是正义单链RNA病毒。
在一些实施方案中，病毒选自甲病毒、黄病毒、尼多病毒、野田病毒和小核糖核酸病毒。
在一些实施方案中，甲病毒选自旧世界(OW)甲病毒和新世界(NW)甲病毒。
在一些实施方案中，OW甲病毒选自基孔肯雅热病毒(CHIKV)、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒(SFV)和辛德毕斯病毒(SINV)。
在一些实施方案中，NW甲病毒选自委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)。
在一些实施方案中，SAM来源于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。
在一些实施方案中，病毒包含经修饰的病毒基因组。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含核酸序列SEQ ID NO：524-526的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含核酸序列SEQ ID NO：524-526的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：524-526的全长。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：1-344的全长。
在一些实施方案中，病毒是复制不足型。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：522-523中的任一者。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸包含与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：524-526中的任一者。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸包含与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中的任一者。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
本文还公开了以下自扩增RNA(SAM或saRNA)，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
本文还公开了以下自扩增RNA(SAM或saRNA)，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ IDNO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。
在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。
在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。
在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。
在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ IDNO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。
在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ IDNO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。
在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQID NO：391)。
在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529。
本文还公开了包含可操作地连接到一个或多个调控序列的本文所公开的多肽或SAM中任一者的表达盒。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含核酸序列SEQID NO：524-526，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含核酸序列SEQID NO：524-526的经密码子优化的核酸序列，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与编码多肽SEQID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：524-526的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含编码多肽SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸编码多肽SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含编码多肽SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与编码多肽SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸编码多肽SEQ IDNO：1-344中任一者，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含编码多肽SEQID NO：1-344中任一者的经密码子优化的核酸序列，并且可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与编码多肽SEQID NO：1-344中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：1-344的全长，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。
在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。
在一些实施方案中，启动子包含启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者。
本文还公开了脂质纳米颗粒(LNP)，其包含本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒或表达载体中的任一者。
在一些实施方案中，该LNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含含有编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该LNP包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该LNP包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。
本文还公开了聚合物纳米颗粒(PNP)，其包含本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒或表达载体中的任一者。
在一些实施方案中，该PNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含含有编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该PNP包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该PNP包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。
在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。
本文还公开了纳米乳剂，其包含本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒或表达载体中的任一者。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含含有编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。
在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。
本文还公开了包含本文所公开的多核苷酸、SAM或表达盒中的任一者的表达载体。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达载体。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达载体。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含含有编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM或表达盒。
在一些实施方案中，该表达载体包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该表达载体包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。
在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。
在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。
在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。
在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。
在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。
在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(Guanarito virus)(GTOV)、胡宁病毒(Juninvirus)(JUNV)、拉沙病毒(Lassa virus)(LASV)、卢约病毒(Lujo virus)(LUJV)、马丘波病毒(Machupo virus)(MACV)、萨比亚病毒(Sabia virus)(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(Whitewater Arroyo virus)(WWAV)。
在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。
在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。
在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。
在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。
在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。
在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。
在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。
在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。
在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。
在一些实施方案中，表达载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
在一些实施方案中，表达载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
本文还公开了一种包含核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的表达载体。
本文还公开了一种包含与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的表达载体，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
本文还公开了一种包含编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸序列的表达载体。
本文还公开了一种包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多核苷酸的多核苷酸序列的表达载体，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
本文还公开了一种表达载体，包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(b)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(d)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(e)polyA序列；以及(f)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
本文还公开了一种表达载体，包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(f)polyA序列；以及(g)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。
在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。
在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。
在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。
在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ IDNO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。
在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长。
在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ IDNO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。
在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQID NO：391)。
在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529。
本文还公开了病毒载体，其包含本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒或表达载体中的任一者。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列的多核苷酸，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含含有编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长，或者含有这种多核苷酸的SAM、表达盒或表达载体。
在一些实施方案中，该病毒载体包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，该病毒载体包含以下SAM，该SAM包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。
在一些实施方案中，病毒载体来源于或基于DNA病毒或RNA病毒。
在一些实施方案中，病毒载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。
在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。
在一些实施方案中，病毒载体来源于或基于来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。
在一些实施方案中，病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。
在一些实施方案中，病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。
在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。
在一些实施方案中，病毒载体是人腺病毒或猴腺病毒。
在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
在一些实施方案中，病毒载体来源于或基于选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。
在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。
在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。
在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。
在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。
在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。
在一些实施方案中，该病毒载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
在一些实施方案中，该病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
在一些实施方案中，该病毒载体包含以下表达载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(b)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(d)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(e)polyA序列；以及(f)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
在一些实施方案中，该病毒载体包含以下表达载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(f)polyA序列；以及(g)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
本文还公开了包含本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者的宿主细胞。
在一些实施方案中，一种或多种多核苷酸不整合到宿主细胞基因组中，例如是游离的。
在一些实施方案中，一种或多种多核苷酸被整合到宿主细胞基因组中。
在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞是人细胞。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞不是人细胞。
在一些实施方案中，宿主细胞在体外。
在一些实施方案中，宿主细胞在体内。
本文还公开了包含HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽。
本文还公开了包含与HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨HIV免疫原氨基酸序列SEQ IDNO：527-528的全长。
本文还公开了以下组合物，其包含：(a)本文所公开的任何多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的一者或多者；以及(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
在一些实施方案中，该组合物包含本文所公开的任何多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的两者或更多者。
本文还公开了一种组合物，其包含：(a)本文所公开的SAM、表达盒、LNP、PNP或纳米乳剂中的一者或多者；以及(b)本文所公开的一种或多种表达盒或病毒载体。
本文还公开了一种组合物，其包含：(a)一种或多种本文所公开的多肽；以及(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
在一些实施方案中，该组合物包含两种或更多种本文所公开的多肽。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。
在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。
在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。
在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。
在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。
在一些实施方案中，该组合物是冻干的。
本文还公开了以下试剂盒，其包含选自以下项中的一者或多者的一种或多种组分：本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP、纳米乳剂或多肽。
本文还公开了以下试剂盒，其包含：(a)第一组分，其选自本文所公开的SAM、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者；以及(b)第二组分，其包括本文所公开的表达载体或病毒载体中的任一者。
本文还公开了以下试剂盒，其包含一个或多个单位剂量的以下项中任一者：本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP、纳米乳剂或多肽。
本文还公开了以下试剂盒，其包含：(a)一个或多个单位剂量的本文所公开的SAM、LNP、PNP或纳米乳剂中任一者；以及(b)一个或多个单位剂量的本文所公开的表达载体或病毒载体中任一者。
本文还公开了包含一个或多个单位剂量的本文所公开的多肽中任一者的试剂盒。
在一些实施方案中，一种或多种组分处于单个容器中。
在一些实施方案中，一种或多种组分处于两个或更多个分开的容器中。
在一些实施方案中，第一组分和第二组分处于单个容器中。
在一些实施方案中，第一组分和第二组分处于两个或更多个分开的容器中。
在一些实施方案中，一个或多个单位剂量在单个容器中。
在一些实施方案中，一个或多个单位剂量在两个或更多个单独的容器中。
在一些实施方案中，一个或多个容器选自由以下项组成的组：小瓶、安瓿和预装注射器。
在一些实施方案中，一个或多个容器包含在水性溶液中的一种或多种SAM、一种或多种LNP、一种或多种PNP、一种或多种纳米乳剂、一种或多种载体，或者一种或多种多肽。
在一些实施方案中，一个或多个单位剂量是相同的。
在一些实施方案中，一个或多个单位剂量是不同的。
在一些实施方案中，一种或多种病毒载体的单位剂量在约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的范围内。
在一些实施方案中，一种或多种病毒载体的单位剂量为约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp。
在一些实施方案中，一种或多种病毒载体的单位剂量为约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp。
在一些实施方案中，一种或多种SAM的单位剂量在约1μg至约1000μg范围内。
在一些实施方案中，一种或多种SAM的单位剂量为约15μg至约500μg。
在一些实施方案中，一种或多种SAM的单位剂量为约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)的一种或多种激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种基于免疫的疗法、一种或多种广谱中和抗体(bnAb)，以及一种或多种抗病毒剂。
在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。
在一些实施方案中，一种或多种LRA选自由以下项组成的组：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂，以及第二线粒体来源胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物。
在一些实施方案中，TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。
在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特(tilsotolimod)和PUL-042。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。
在一些实施方案中，白介素选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG。
在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
在一些实施方案中，受体激动剂是一种或多种选自以下项的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。
在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂抑制选自由以下项组成的组的检查点蛋白或受体：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。
在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自由以下项组成的组的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。
在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。
在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-0 13(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。
在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。
在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。
在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。
在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。
在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、FiebigII期或Fiebig I期)的HIV-1感染。
在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。
在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。
在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。
在一些实施方案中，该方法包括以约1μg至约1000μg的剂量范围施用本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。
在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。
在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。
在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。
在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。
在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。
在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。
在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。
在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。
在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。
在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。
在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。
在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。
在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。
在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIVbnAb。
在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。
在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。
在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。
在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。
在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。
在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。
在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。
在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。
在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。
在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。
在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。
在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD1 37)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。
在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。
在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。
在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。
在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。
在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、LNP、PNP、纳米乳剂、表达载体、病毒载体、多肽或组合物中的任一者用于在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的用途。
本文还公开了本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、LNP、PNP、纳米乳剂、表达载体、病毒载体、多肽或组合物中的任一者用于治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的用途。
本文还公开了本文所公开的多核苷酸、SAM、表达盒、LNP、PNP、纳米乳剂、表达载体、病毒载体、多肽或组合物中的任一者作为药物的用途。
附图说明
图1展示用于设计融合多肽以引发抗病毒应答的8步工作流程。
图2展示基于群体的疫苗构建方法的代表性方法。
图3展示如本文所述的保守步行分析(CWA)算法的步骤。
图4A至图4B.图4A展示能够如何基于群体中所有考虑的病毒序列中两个最常见的9聚体的流行率来确定“二价保守性”。图4A按出现的顺序分别在上图中公开SEQ ID NO：475-476、476-477、476、476、478-479和479-480。图4A还在下图中公开“QNLQGQMVH”为SEQID NO：481、“QNIQGQMVH”为SEQ ID NO：482和“PNIQGQMVH”为SEQ ID NO：483。图4B展示如何基于9聚体位置中的“二价保守性”分布来鉴定保守区。HIV-1 Gag p24用作代表性蛋白质。
图5A至图5C.图5A展示从比对的天然序列中提取的独特9聚体。图5B展示基于9聚体对节点以及它们的连接来构建的有向无环图。图5C展示连接的9聚体对中的9聚体的连接方式。当连接有两种选择时，最终连接由每个连接在天然存在的序列中的流行率决定。图5A至图5C公开“IIIIIIIIR”为SEQ ID NO：467、“GIIIIIIIIH”为SEQ ID NO：473、“AIIIIIIIIK”为SEQ ID NO：474、“GIIIIIIIIR”为SEQ ID NO：484、“GIIIIIIII”为SEQ ID NO：485、“AIIIIIIII”为SEQ ID NO：486、“IIIIIIIIK”为SEQ ID NO：487和“IIIIIIIIH”为SEQ IDNO：488。
图6展示人类蛋白质组交叉识别分析的结果。图6按出现的顺序分别公开“HIV肽”序列为SEQ ID NO：492，“人类蛋白质9聚体”序列为SEQ ID NO：493-498和493。
图7展示多肽片段排列分析能够如何减少或消除连接区中有害或不希望的表位的可能呈现。
图8展示考虑患者间和患者内病毒序列多样性和宿主MHC I类和II类分子结合与T细胞识别的合理抗病毒免疫原设计方法。该方法和所得免疫原在本文中通过引发对HIV-1的人免疫应答的免疫原例示。
图9示出用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02(分别对应于SEQ ID NO：520-523)或PBS对照接种的小鼠中的抗原特异性T细胞应答的示意图。
图10A至图10D示出用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02或PBS对照接种的小鼠中的抗原特异性T细胞应答的示意图。图10A展示用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02或PBS对照接种的小鼠中对Pol-1的T细胞应答。图10B展示用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02或PBS对照接种的小鼠中对Pol-2的T细胞应答。图10C展示用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02或PBS对照接种的小鼠中对Gag的T细胞应答。图10D展示用ChAd-01、ChAd-02、SAM-01、SAM-02或PBS对照接种的小鼠中对Nef的T细胞应答。
图11示出临床试验的设计、程序和治疗的示意图。
图12示出称为免疫原1A和免疫原1B的融合多肽的示意图，其分别对应于氨基酸序列SEQ ID NO：527-528。Gag、Pol和Nef的肽片段的起始位点和结束位点在排列详情中指出。
图13示出在用单独的ChAd/samRNA(圆圈)进行疫苗接种或者与抗PD-1抗体(正方形)、抗CTLA4抗体(三角形)或FLT3R激动剂(倒置三角形)组合进行疫苗接种之后，恒河猴中的SIV特异性T细胞应答。IFNγ ELISpot，Env、Pol和Gag重叠肽池的总和，减去背景。平均值±SEM。黑色箭头代表ChAd免疫，灰色箭头代表samRNA免疫。
图14A示出包含CMV启动子、免疫原和polyA的ChAd载体的线性示意图。
图14B示出包含26S亚基因组启动子、免疫原和polyA的samRNA载体的线性示意图。
图15示出在用单独的ChAd/samRNA进行疫苗接种或者与抗PD-1抗体(aPD1)、抗CTLA4抗体(aCTLA4)或FLT3R激动剂(FLT3Ra)组合进行疫苗接种之后，来自恒河猴的PBMC中的SIV Gag特异性IFNγ T细胞应答的广度。
图16示出在用单独的ChAd/samRNA进行疫苗接种或者与抗PD-1抗体(aPD1)、抗CTLA4抗体(aCTLA4)或FLT3R激动剂(FLT3Ra)组合进行疫苗接种之后，恒河猴中的SIV特异性CD8+和CD4+T细胞群，这是在第14周用跨越Gag、Pol和Env且减去背景的4个重叠肽池刺激过夜后，通过对PBMC进行细胞内细胞因子染色而测量的；池总和以中值(IQR)呈现。
图17示出在用单独的ChAd/samRNA进行疫苗接种或者与抗PD-1抗体(aPD1)、抗CTLA4抗体(aCTLA4)或FLT3R激动剂(FLT3Ra)组合进行疫苗接种之后，恒河猴中的SIV特异性T细胞的功能，这是在第14周用跨越Gag、Pol和Env且减去背景的4个重叠肽池刺激过夜后，通过对PBMC进行细胞内细胞因子染色而测量的。
图18示出恒河猴中aPD-1、aCTLA4和Flt3Ra的血清暴露水平。
图19示出与单独疫苗接种相比，在通过SC或IV途径施用ChAd/samRNA与抗PD-1抗体(aPD1)组合疫苗接种之后，恒河猴中的PD-1受体占用率。
图20示出在用FLT3R激动剂(FLT3Ra)给药，然后用ChAd/samRNA进行疫苗接种的恒河猴的PBMC中，cDC1细胞随时间推移从基线的扩增。
具体实施方式
本文提供了HIV免疫原性多肽。在一些实施方案中，HIV免疫原性多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：527-528。
本文还提供了编码HIV免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，这些多核苷酸包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。在一些实施方案中，这些多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列。在一些实施方案中，这些多核苷酸包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。
本文还公开了包含编码本文所公开的HIV免疫原性多肽中任一者的多核苷酸的表达盒。在一些实施方案中，该表达盒包含编码HIV免疫原性多肽SEQ ID NO：1-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸。在一些实施方案中，该表达盒包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。
本文还公开了包含编码本文所公开的HIV免疫原性多肽中任一者的多核苷酸的表达载体。在一些实施方案中，该表达载体包含编码HIV免疫原性多肽SEQ ID NO：1-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸。在一些实施方案中，该表达载体包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。在一些实施方案中，该表达载体包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。在一些实施方案中，该表达载体包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。
本文还公开了包含编码本文所公开的HIV免疫原性多肽中任一者的多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)。在一些实施方案中，该SAM包含编码HIV免疫原性多肽SEQ ID NO：1-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸。在一些实施方案中，该SAM包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。在一些实施方案中，该SAM包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。
本文还公开了包含编码本文所公开的HIV免疫原性多肽中任一者的多核苷酸的病毒载体。在一些实施方案中，该病毒载体包含编码HIV免疫原性多肽SEQ ID NO：1-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸。在一些实施方案中，该病毒载体包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。在一些实施方案中，该病毒载体包含以下多核苷酸：该多核苷酸包含与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。
本文还公开了包含本文所公开的多核苷酸、表达盒、表达载体或病毒载体中的任一者的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)或纳米乳剂。
本文还公开了包含本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者的细胞。
本文还公开了包含本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者的组合物。
本文还公开了包含本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者的试剂盒。
本文还公开了使用本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。
本文还公开了使用本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。
本文还公开了使用本文所公开的多肽、多核苷酸、表达盒、表达载体、病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂中的任一者治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。
HIV免疫原性多肽
本文公开了HIV免疫原性多肽。如本文所用，短语“HIV免疫原性多肽”是指可以在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV-1)的免疫原性应答的多肽。如本文所用，“免疫原”是引发免疫应答或能够引发免疫应答的物质，诸如抗原。短语“HIV免疫原性多肽”和“融合多肽”可以互换使用。
多肽片段
HIV免疫原性多肽包含由一个或多个HIV-1基因编码的多个多肽或肽片段。本文所述的HIV免疫原性多肽(例如，融合多肽)的“片段”是包含相对于参考序列(例如，Env、Gag、Nef和Pol多肽的HIV-1 HXB2参考序列，在本文中分别提供为SEQ ID NO：403-406)的至少8个氨基酸的连续序列。本文所述的HIV免疫原性多肽可以被描述为“融合”多肽，因为它们由两个或更多个HIV-1蛋白的连接或串联多肽或肽片段组装而成。关于HIV-1蛋白参考序列，多肽或肽片段可对应于相同HIV-1蛋白或不同HIV-1蛋白的不连续序列。一般来讲，HIV免疫原性多肽(例如，融合多肽)是非天然存在的，而且可以是合成的或重组产生的。
关于编码用于组装本文所述的融合多肽的多肽片段的HIV-1基因，在各种实施方案中，融合多肽包含由选自Gag、Nef、Env、Pol、Vpu、Vpr和Vif的一种或多种(例如，两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种)HIV-1基因(例如，选自Gag、Nef、Env、Pol和Vif的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种HIV-1基因)编码的一种或多种人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)蛋白的多个多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1基因Env、Gag、Nef和Pol编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1基因Gag、Nef和Pol编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Env、Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1基因Gag和Nef编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Env、Pol、Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1基因Pol和Nef编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Env、Gag、Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1基因Pol和Env编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Gag、Nef、Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段仅由HIV-1 Pol基因编码的多肽片段构成，例如不包含由HIV-1 Env、Gag、Nef、Tat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因编码的多肽片段。在各种实施方案中，多个多肽片段不含由HIVTat、Rev、Vif、Vpr和/或Vpu基因中的一个、两个、三个或四个编码的片段。
关于组装、连接、连结或串联成单个融合多肽的多肽片段的数量，在各种实施方案中，融合多肽由至少5个并且至多40个多肽片段(例如，5个多肽片段并且至多6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40个多肽片段)构成。视情况而定，多肽片段可以以与天然存在的蛋白质相同或不同的顺序排列。
关于被选择为包含在融合多肽中的多肽片段的由HIV-1基因编码的多肽区，在各种实施方案中，多肽片段来源于病毒蛋白质组序列群体中的保守区。在一些实施方案中，保守区在HIV-1种类中的保守性大于80％，例如，大于81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％，例如，如在患者间和/或患者内群体中所确定。如本文所用，由HIV-1基因编码的多肽中的保守区是指序列群体中含有与预定氨基酸片段或子序列位置中最普遍的一个氨基酸片段或子序列相同的氨基酸片段或子序列(例如，长度为9个氨基酸的片段或9聚体)的序列的百分比，其中氨基酸片段或子序列位置是相对于参考序列(例如HIV-1 HXB2多肽序列，例如SEQ ID NO：403-406)确定的。在各种实施方案中，保守区在组M内HIV-1进化枝中的一个或多个(例如HIV-1进化枝A-K中的一个或多个，例如进化枝A、B、C、D和G中的一个或多个)之间(例如在HIV-1组M进化枝B及其重组形式(例如CRF01_AE)之间)是保守的。在一些实施方案中，多个多肽片段包括至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQID NO：1-344的多肽片段，例如，表2中鉴定的多肽片段。在一些实施方案中，多个多肽片段包括至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：2、3、8、9、13、14、17、18、23、24、25、26、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、58、59、62、63、64、65、66、67、68、69、72、73、74、75、76、77、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、92、93、101、102、103、104、109、110、115、116、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、155、156、157、158、159、160、166、167、168、169、170、171、174、175、178、179、180、181、182、183、184、185、193、194、195、196、197、198、199、200、203、204、205、206、207、208、213、214、221、222、236、237、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、263、264、266、267、268、269、270、271、272、273、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、305、306、307、308、309、310、313、314、315、316、317、318、321和322的多肽片段，例如，表3中鉴定的多肽片段。开始位置和结束位置是相对于HIV-1 HXB2参考多肽(GenBank登录号K03455，ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/K03455，本文作为SEQ ID NO：403-406提供并且在表1中鉴定)而言的。
关于单个多肽或肽片段的长度范围，在各种实施方案中，每个多肽片段的长度为至少8个氨基酸，并且长度为至多约约250个氨基酸，例如长度为至少8个氨基酸并且长度为至多9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250个氨基酸。在各种实施方案中，每个多肽片段的长度为至少8个氨基酸，并且长度为至多约35个氨基酸，例如长度为至少8个氨基酸并且长度为至多9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、34或35个氨基酸。在各种实施方案中，每个多肽片段的长度为至少15个氨基酸，并且长度为至多约30个氨基酸，例如长度为至少15个氨基酸并且长度为至多16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸。
关于全长融合多肽的长度，在各种实施方案中，在一些实施方案中，融合多肽的全长包含至少约350个氨基酸并且至多约1000个氨基酸，例如至少约350个氨基酸并且至多约360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000个氨基酸。关于全长融合多肽的长度，在各种实施方案中，在一些实施方案中，融合多肽的全长包含至少约350个氨基酸并且至多约800个氨基酸，例如至少约350个氨基酸并且至多约360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790或800个氨基酸。在一些实施方案中，融合多肽的全长不长于800个氨基酸，例如不长于795、790、785、780、775、770、765、760、755、750、745、740、735、730、725、720、715、710、705或700个氨基酸。
通常，融合多肽是免疫原性的，因为它们能够在人体内引发例如对HIV-1的免疫应答。在一些实施方案中，例如如本文所述的融合多肽任选地与一种或多种附加治疗剂组合能够在人体内引发对HIV-1的保护或治疗有效的免疫应答，例如能够在未感染的个体中或在治疗环境中预防HIV-1感染，能够引发足以诱导免疫介导的对HIV-1的控制或根除被感染个体中的HIV-1的免疫应答。融合多肽的免疫原性可以如本文所述在体外和体内测定中评估和证明。例如，融合多肽的免疫原性可以通过体外测定(包括CD4+和/或CD8+T细胞活化(例如，包括细胞因子表达和靶标杀伤测定)或增殖测定)来证明。T细胞可以通过暴露于已经用编码融合多肽的多核苷酸转染的抗原呈递细胞(APC)(例如树突细胞，例如单核细胞来源的树突细胞)来活化。此类测定是本领域已知的并在本文中描述。融合多肽的免疫原性还可以在体内动物模型中证明，例如通过向小鼠或非人灵长类动物施用例如一种或多种人HLA分子的转基因物(可从Jackson Laboratories或Taconic获得)，并评估CD4+和/或CD8+T细胞活化(例如，包括血清细胞因子水平)或增殖。在各种实施方案中，每个多肽片段中的一个、两个、三个或更多个包含一个或多个预测的T细胞表位或由所述表位组成，例如如计算或实验确定的。在一些实施方案中，融合多肽包含一个或多个多肽片段，所述多肽片段与例如单个受试者内或多名受试者之间的一个或多个人HLA I类和/或II类等位基因(例如，1、2、3、4、5或6个等位基因)结合或由所述等位基因呈递。在一些实施方案中，融合多肽包含一个或多个多肽片段，这些多肽片段至少与人A*0201 HLA I类分子结合或者由该分子呈递。在一些实施方案中，融合多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个8聚体、9聚体和/或10聚体多肽片段，所述多肽片段与例如单个受试者内的一个或多个人HLA I类和/或II类等位基因(例如，1、2、3、4、5或6个等位基因)结合或由所述等位基因呈递。在一些实施方案中，融合多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个多肽片段，每个多肽片段的长度为15个至30个氨基酸，这些多肽片段在细胞内加工并且由例如单个受试者体内的一个或多个人HLA I类和/或II类等位基因(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个等位基因)呈递。
串联多肽片段
视情况而定，一个或多个多肽片段可以直接与相邻片段邻接或融合，或者可以通过一个或多个肽接头结合、连接或连结到相邻片段。在各种实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一种或多种：例如接头内或全长融合多肽内的聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列以及它们的组合。可在本发明融合多肽中用于连接一个或多个多肽片段的例示性融合蛋白接头例如在Chen等人，Adv Drug DelivRev.(2013)65(10)：1357-1369中描述。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2或3个连续丙氨酸残基或由其组成，例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，使用聚甘氨酸接头，例如GGS、GSG或GGGS(SEQ ID NO：421)。
在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽。可在本发明融合多肽中用于连接一个或多个多肽片段的例示性2A可切割肽例如在Donnelly等人，J.Gen.Virol(2001)，82，1027-1041和Chng等人，mAbs(2015)7：2，403-412中有所描述。可以用于连接一个或多个多肽片段的例示性可切割肽包括但不限于2A切割序列(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))和弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))。在某些实施方案中，弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))在单个接头中与2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))组合或融合。参见例如，Chng等人，mAbs(2015)7：2，403-412。在各种实施方案中，2A可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由该氨基酸序列组成；或包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由该氨基酸序列组成。视情况而定，在某些实施方案中，弗林蛋白酶识别/切割序列可位于2A接头的N末端或C末端。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQID NO：383)。REKR(SEQ ID NO：382)是HIV和SIV包膜糖蛋白前体中的天然存在的可切割接头(Bahbouhi等人，Biochem.J.(2002)366，863-872)。在一些实施方案中，融合多肽包含一个或多个Nef连接序列，该Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ IDNO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由该氨基酸序列组成；或包含选自VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)的氨基酸序列，或者由该氨基酸序列组成。可以用于连结或连接融合多肽中的一个或多个多肽片段的例示性接头在表4中提供。
由HIV-1 Gag基因编码的多肽片段
在各种实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Gag基因编码的一种或多种病毒蛋白或其片段或子序列的一个或多个片段。在一些实施方案中，由HIV-1Gag基因编码的一种或多种病毒蛋白选自p17(N末端基质)、p24(衣壳)、p7(核衣壳)和p6(C末端)。在一些实施方案中，由HIV-1Gag基因编码的一种或多种病毒蛋白不包含任何p6组分。在一些实施方案中，多个多肽片段包括至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ IDNO：68-146和339-342；SEQ ID NO：68、69、72、73、74、75、76、77、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、92、93、101、102、103、104、109、110、115、116、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、139、140、141、142、143、144、145和146；SEQ ID NO：76、77、86、87和92-124；SEQ ID NO：76、77、86、87、94和95；SEQ ID NO：76、86和94；SEQ ID NO：77、87和95；SEQID NO：68-79和92-124；SEQ ID NO：70-71、76-77和94-95；SEQ ID NO：78、79、96、99、100、107、108、113、114、121、122、123、124、137和138；SEQ ID NO：78、99、107、113、121、123和137；SEQ ID NO：78、79、90、91、97、98、99、100、105、106、107、108、111、112、113、114、117、118、119、120、121、122、123、124、137和138；SEQ ID NO：78、90、97、105、111、117、119和137；以及SEQ ID NO：78和137。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或更多个以下片段：这些片段包含与选自31-53、37-51、142-166、175-199、183-191、257-282、257-290、265-282、288-313、288-321、296-313、333-357、337-361、341-349、345-353和429-444的氨基酸残基位置相对应的HIV-1Gag氨基酸序列或者由该HIV-1Gag氨基酸序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：404而言的。在某些实施方案中，融合多肽不包括1个、2个、3个、4个、5个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含与选自1-30、54-127、138-146、370-428和445-500的氨基酸残基位置相对应的HIV-1Gag氨基酸序列或其子序列，或者由该HIV-1Gag氨基酸序列或其子序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：404而言的。在一些实施方案中，多个多肽片段不包括或本文所述的融合蛋白不包含1个、2个、3个、4个、5个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含为SEQ ID NO：444-448中任一者的HIV-1Gag氨基酸序列或者与SEQ ID NO：444-448中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列或它们的子序列，或者由前述HIV-1Gag氨基酸序列或前述序列或它们的子序列组成。如本文所用，当任何给定聚合物组分(例如，氨基酸、核苷酸，也统称为“残基”)的位置通过参考所选氨基酸或核酸聚合物中的相同或等同位置(例如，基于最佳比对或共有序列)，而不是通过给定聚合物中组分的实际数字位置来指定时，给定氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号“对应于”、“与...相对应”或“相对于”所选或参考氨基酸聚合物或核酸聚合物的编号。
由HIV-1 Nef基因编码的多肽片段
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Nef基因编码的病毒蛋白的一个或多个片段。在一些实施方案中，多个多肽片段包括至少1个多肽片段，例如，至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171和172；SEQ IDNO：147、148、149、150、155、156、157、158、159、160、166、167、168、169、170和171；SEQ IDNO：149-152；SEQ ID NO：151-152；SEQ ID NO：149、150、151、152、159、160、161、162、163、164、166、167、168、169、170、171、172、173和174；SEQ ID NO：151、152、161和162；SEQ IDNO：151和152；SEQ ID NO：153、154、172和173；SEQ ID NO：153和172；SEQ ID NO：153、154、155、156、157、158、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172和173；SEQ ID NO：153和165；以及SEQ ID NO：153。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或更多个以下片段：这些片段包含与选自64-102、81-102、88-97、91-99、130-148、130-154、134-142、134-148、136-148、137-145、137-145和117-154的氨基酸残基位置相对应的HIV-1Nef氨基酸序列或者由该HIV-1 Nef氨基酸序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：405而言的。在某些实施方案中，融合多肽不包括1个、2个、3个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含与选自1-63、103-116和155-206的氨基酸残基位置相对应的HIV-1 Nef氨基酸序列或其子序列，或者由该HIV-1 Nef氨基酸序列或其子序列组成，其中这些氨基酸位置是相对SEQ ID NO：405而言的。在一些实施方案中，多个多肽片段不包括或本文所述的融合蛋白不包含1个、2个、3个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含为SEQ ID NO：449-451中任一者的HIV-1 Nef氨基酸序列或者与SEQ ID NO：449-451中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列或它们的子序列，或者由前述HIV-1Nef氨基酸序列或前述序列或它们的子序列组成。
具有由HIV-1 Gag和Nef基因编码的多肽片段的融合多肽
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Gag和Nef基因编码的病毒蛋白的一个或多个片段或者由所述片段组成，例如不包含由HIV-1 Env、Pol、Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu基因编码的一个或多个多肽片段。在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：68-79和92-124、149、150、151、152、159、160、161、162、163、164、166、167、168、169、170、171、172、173和174；SEQ ID NO：70、71、76、77、94、95、151、152、161和162；SEQ ID NO：70、76、94、151和161；以及SEQ ID NO：71、77、95、152和162。
在一些实施方案中，融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：70、76、94、151和161；或SEQ ID NO：71、77、95、152和162。
在一些实施方案中，融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：351-356和430中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：351-356和430中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
可在本文所述的融合多肽和编码此类融合多肽的多核苷酸的结构中进行修饰，并且这些修饰仍然获得编码具有期望(例如免疫原性)特征的变体或衍生多肽的功能分子。当期望改变多肽的氨基酸序列以产生本文所述的融合多肽的等同或甚至改善的变体或部分时，本领域技术人员通常将改变编码DNA序列的密码子中的一个或多个。
例如，某些氨基酸可取代蛋白质结构中的其他氨基酸，而不会明显丧失其结合其他多肽(例如抗原)或细胞的能力。由于正是蛋白质的结合能力和性质限定该蛋白质的生物功能活性，因此可以在蛋白质序列中进行某些氨基酸序列取代，当然可以在其基础DNA编码序列中进行某些氨基酸序列取代，但获得具有类似性质的蛋白质。因此可以设想，可在所公开的融合多肽的多肽序列或编码此类融合多肽的对应DNA序列中进行各种改变，而不会明显丧失它们的生物效用或活性。
在许多情况下，多肽变体将含有一个或多个保守取代。“保守取代”是其中氨基酸取代具有相似特性的另一个氨基酸，使得肽化学领域技术人员将期望多肽的二级结构和亲水性基本上不变的取代。
当比较多核苷酸和多肽序列时，如果两个序列中的核苷酸或氨基酸的序列在如下所述进行最大对应比对时相同，则认为这两个序列是“相同的”。通常通过在比较窗口上比较序列来进行两个序列之间的比较，以鉴别和比较序列相似性的局部区。如本文所用，“比较窗口”是指至少约20个连续位置(通常为30至约75个、40至约50个)的片段，其中在将两个序列进行最佳比对后，可将该序列与具有相同数目的连续位置的参考序列进行比较。
用于比较的序列的最佳比对可使用Lasergene生物信息学软件包(DNASTAR，Inc.，Madison，WI)中的Megalign程序使用默认参数进行。该程序体现了以下参考文献中描述的若干比对方案：Dayhoff,M.O.(1978)A model of evolutionary change in proteins-Matrices for detecting distant relationships.In Dayhoff，M.O.(编辑)Atlas ofProtein Sequence and Structure，National Biomedical Research Foundation，Washington DC第5卷，增刊3，第345-358页；Hein J.(1990)Unified Approach toAlignment and Phylogenes第626-645页Methods in Enzymology第183卷，AcademicPress，Inc.，San Diego，CA；Higgins，D.G.和Sharp，P.M.(1989)CABIOS 5：151-153；Myers，E.W.和Muller W.(1988)CABIOS 4：11-17；Robinson，E.D.(1971)Comb.Theor 77：105；Santou，N.Nes，M.(1987)Mol.Biol.Evol.4：406-425；Sneath，P.H.A.和Sokal，R.R.(1973)Numerical Taxonomy-the Principles and Practice of Numerical Taxonomy，FreemanPress，San Francisco，CA；Wilbur，W.J.and Lipman，D.J.(1983)Proc.Natl.Acad.，Sci.USA 80：726-730。
另选地，用于比较的序列的最佳比对可通过以下算法进行：局部同一性算法(Smith and Waterman(1981)Add.APLMath 2：482)、同一性比对算法(Needleman和Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：443)、相似性搜索方法(Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444)、这些算法的计算机化实施(Wisconsin遗传学软件包中的GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA和TFASTA，Genetics Computer Group(GCG)，575 ScienceDr.，Madison，WI)或检查。
适于确定序列同一性和序列相似性百分比的算法的一个示例是BLAST和BLAST2.0法，它们分别在Altschul等人(1977)Nucl.Acids Res.25：3389-3402以及Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410中描述。BLAST和BLAST 2.0可以例如与本文所述的参数一起用于确定本文所述的多核苷酸和多肽的序列同一性百分比。进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)公开获得。
在一个例示性示例中，对于核苷酸序列，可以使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；总是＞0)和N(错配残基的惩罚分数；总是<0)来计算累积分数。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。BLASTN程序(对于核苷酸序列)使用字长(W)11和期望值(E)10作为默认值，以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff和Henikoff(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：10915)比对，(B)为50，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4，以及两条链的比较。
对于氨基酸序列，可以使用评分矩阵来计算累积得分。字词命中在每个方向上的延伸在以下情况下停止：累积比对分数从其最大实现值下降数量X；累积分数由于一个或多个负分数残基比对的累积而变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T和X决定了比对的灵敏度和速度。
在一种方法中，通过在至少20个位置的比较窗口内比较两个最佳比对的序列来确定“序列同一性百分比”，其中与用于两个序列的最佳比对的参考序列(不包含添加或缺失)相比，多核苷酸或多肽序列在比较窗口中的部分可包含20％或更少(通常为5％至15％，或10％至12％)的添加或缺失(即空位)。通过确定两个序列中相同核酸碱基或氨基酸残基出现的位置数以产生匹配位置数，将匹配位置数除以参考序列中的总位置数(即窗口大小)并将结果乘以100以产生序列同一性百分比来计算百分比。
如本文所用，术语多肽“变体”是通常与本文具体公开的多肽在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多肽。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰本文所述的上述多肽序列中的一个或多个并评估如本文所述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。术语“变体”还可指包含一个或多个核苷酸或氨基酸突变的任何天然存在的或工程化的分子。
由HIV-1 Env基因编码的多肽片段
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Env基因编码的一种或多种病毒蛋白的一个或多个片段。在某些实施方案中，由HIV-1 Env基因编码的一种或多种病毒蛋白选自gp120和gp41。
在各种实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：1-67和338；SEQ ID NO：2、3、8、9、13、14、17、18、23、24、25、26、28、29、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、58、59、62、63、64、65、66和67；SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、28、29、30、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61和338；SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、28、29、30、37、38、41和42；SEQ ID NO：28、29、30和41-56；SEQ ID NO：28、29、41和42；SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、37和38；SEQID NO：4、5、11、12、37和38；SEQ ID NO：6、7、15、16、21、22、30、60和61；SEQ ID NO：6、15、21、30和60；SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15、16、19、20、27、55、56、57、58、59、60、61和338；SEQ ID NO：1、10、19、27、55、56和57；以及SEQ ID NO：6、15和60。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或更多个以下片段：这些片段包含与选自28-52、34-48、34-47、36-44、59-83、64-83、66-83、67-75、113-137、235-259、586-594、586-610、589-606和594-602的氨基酸残基位置相对应的HIV-1 Env氨基酸序列或者由该HIV-1 Env氨基酸序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：403而言的。在某些实施方案中，融合多肽不包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含与选自1-27、53-58、84-112、138-234、269-474、490-501、611-856的氨基酸残基位置相对应的HIV-1Env氨基酸序列或其子序列，或者由该HIV-1 Env氨基酸序列或其子序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：403而言的。在一些实施方案中，多个多肽片段不包括或本文所述的融合蛋白不包含1个、2个、3个、4个、5个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含为SEQ ID NO：437-443中任一者的HIV-1 Env氨基酸序列或者与SEQ ID NO：437-443中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列或它们的子序列，或者由前述HIV-1Env氨基酸序列或前述序列或它们的子序列组成。
由HIV-1 Pol基因编码的多肽片段
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Pol基因编码的一种或多种病毒蛋白的一个或多个片段。在各种实施方案中，由HIV-1 Pol基因编码的一种或多种病毒蛋白选自蛋白酶(PR)、逆转录酶(RT)和整合酶(INT)中的一种或多种。
在一些实施方案中，多个多肽片段包括至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：174-337和343-344；SEQ ID NO：174、175、178、179、180、181、182、183、184、185、193、194、195、196、197、198、199、200、203、204、205、206、207、208、213、214、221、222、236、237、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、263、264、266、267、268、269、270、271、272、273、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、305、306、307、308、309、310、313、314、315、316、317、318、321和322；SEQ ID NO：180、181、182、183、184、185、186、187、190、191、192、193、194、195、196、221、222、294、295、296、297、298、299、300、301、305、306、307、308、311、312、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336和337；SEQ ID NO：180、181、186、187、221、222、294、295、307、308、321和322；SEQ ID NO：176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、282、283、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305、306、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336和337；SEQ ID NO：176、177、188、189、213、214、223、224、259、260、282、283、294、295、305、306、319和320；SEQ ID NO：180、181、186、187、221、222、294、295、321和322；SEQ ID NO：182-202、292-302、305、306；SEQ ID NO：188、189、294、295、305、306；SEQ ID NO：176、177、178、179、180、181、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、282、283、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336和337；SEQ ID NO：176、177、213、214、223、224、259、260、282、283、319和320；SEQ ID NO：192、201、202、215、216、217、218、219、220、229、230、231、240、241、242、243、244、265、276、277、298、299、302、311、312、327、328、331、332、333、336和337；SEQ ID NO：192、201、215、217、219、229、230、240、241、243、265、276、298、302、311、327、331、333和336；SEQ ID NO：190、191、192、197、198、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、238、239、261、262、274、275、276、277、296、297、298、299、300、301、302、303、304、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、343、344、375和376；SEQ ID NO：190、197、209、210、211、225、227、234、238、261、296、300、303、323、325、329、334；以及SEQ ID NO：192、215、217、219、229、230、276、298、302、327、331、333和336。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、39个、30个或更多个以下片段：这些片段包含与选自144-168、152-160、291-315、326-350、328-352、330-354、333-354、334-342、336-344、338-346、374-398、380-404、382-390、388-396、399-423、400-424、406-430、553-577、642-666、650-658、759-783、767-775、768-792、776-784、834-858、940-964、947-971、948-956、948-972、955-963、956-964、980-1003和988-996的氨基酸残基位置相对应的HIV-1Pol氨基酸序列或者由该HIV-1 Pol氨基酸序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：406而言的。在某些实施方案中，融合多肽不包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含与选自1-55、118-128、321-325、355-366、432-541、607-641、667-682、709-746、828-833、921-930的氨基酸残基位置相对应的HIV-1 Pol氨基酸序列或其子序列，或者由该HIV-1 Pol氨基酸序列或其子序列组成，其中这些氨基酸位置是相对于SEQ ID NO：406而言的。在一些实施方案中，多个多肽片段不包括或本文所述的融合蛋白不包含1个、2个、3个、4个、5个或更多个以下多肽片段：这些多肽片段包含为SEQID NO：452-461中任一者的HIV-1 Pol氨基酸序列或者与SEQ ID NO：452-461中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列或它们的子序列，或者由前述HIV-1 Pol氨基酸序列或前述序列或它们的子序列组成。
在一些实施方案中，包含由HIV-1 Pol基因编码的多肽片段的融合多肽不包含氨基酸序列或基序YMDD(SEQ ID NO：462)或YVDD(SEQ ID NO：463)。在一些实施方案中，融合多肽不包含选自SEQ ID NO：215、216、217、218、219和220的一个或多个氨基酸序列。在一些实施方案中，融合多肽不包含选自SEQ ID NO：209、210、211、212、213、214、343和344的一个或多个氨基酸序列。
具有由HIV-1 Env和Pol基因编码的多肽片段的融合多肽
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Env和Pol基因编码的病毒蛋白的一个或多个片段或者由所述片段组成，例如不包含由HIV-1 Gag、Nef、Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu基因编码的一个或多个多肽片段。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、28、29、30、37、38、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、282、283、294、295、296、297、298、299、300、301、302、305、306、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337和338；SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、28、29、30、37、38、41、42、176、177、188、189、213、214、223、224、259、260、282、283、294、295、305、306、319和320；SEQ IDNO：28、29、30、41-56、182-202、292-302、305和306；SEQ ID NO：28、29、41、42、188、189、294、295、305和306；SEQ ID NO：4、5、6、7、11、12、13、14、15、16、37、38、176、177、178、179、180、181、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、282、283、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336和337；以及SEQ ID NO：4、5、11、12、37、38、176、177、213、214、223、224、259、260、282、283、319和320。
在一些实施方案中，融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段：SEQ ID NO：188、305、28、41、294、4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：188、305、28、41和294；SEQ ID NO：4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：189、306、29、42、295、5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQID NO：189、306、29、42和295；SEQ ID NO：5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ IDNO：305、319、259、282、223、213、294、176和188；SEQ ID NO：306、320、260、283、224、214、295、177和189；SEQ ID NO：305、294、223、213、176、259、319、188和282；SEQ ID NO：306、295、224、214、177、260、320、189和283；SEQ ID NO：305、294、319、259、282、223、176和188；SEQ ID NO：306、295、320、260、283、224、177和189；SEQ ID NO：305、223、294、176、259、319、188和282；或SEQ ID NO：306、224、295、177、260、320、189和283。
在一些实施方案中，融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：357-366和407-410的全长。
具有由HIV-1 Gag、Nef和Pol基因编码的多肽片段的融合多肽
在一些实施方案中，融合多肽包含由HIV-1 Gag、Nef和Pol基因编码的病毒蛋白的一个或多个片段或者由所述片段组成，例如不包含由HIV-1 Env、Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu基因编码的一个或多个多肽片段。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：76、77、86、87、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、149、150、151、152、180、181、182、183、184、185、186、187、190、191、192、193、194、195、196、221、222、294、295、296、297、298、299、300、301、305、306、307、308、311、312、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、339、340、341和342；以及SEQ ID NO：76、77、86、87、94、95、151、152、181、182、186、187、221、222、294、195、307、308、321、322。
在一些实施方案中，融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段：SEQ ID NO：76、86、94、180、186、221、294、307、321和151；或SEQ ID NO：77、87、95、181、187、222、295、308、322和152。
在一些实施方案中，融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：345-350和422-424中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：345-350和422-424中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-350和422-424的全长。
在一些实施方案中，融合蛋白包含为SEQ ID NO：527-528中任一者的氨基酸序列，或由该氨基酸序列组成。在一些实施方案中，融合多肽包含与SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由该氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：527-528的全长。
具有由HIV-1 Env、Gag、Nef和Pol编码并且预测与人HLA A*0201分子结合或由该 分子呈递的多肽片段的融合多肽
如本文所述，我们设计了具有多个多肽片段的融合多肽，计算预测这些多肽片段与人HLA A*0201分子结合或由该分子呈递。通常，此类融合多肽中选择或包含的多肽片段包含由HIV-1 Env、Gag、Nef和Pol基因编码的多肽片段(例如，不包含由HIV-1 Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu基因编码的一个或多个多肽片段)，并且预计这些多肽片段与以小于约1，000nM的IC50值与人HLA A*0201分子结合。在某些实施方案中，此类融合多肽中选择或包括的多肽片段包含由HIV-1 Env、Gag、Nef和Pol基因编码的多肽片段(例如，不包含由HIV-1Tat、Rev、Vif、Vpr或Vpu基因编码的一个或多个多肽片段)，并且预计这些多肽片段以在多肽片段群体中的前5％内的百分位等级与人HLAA*0201分子结合。在一些实施方案中，融合多肽包含由Gag、Pol、Env和Nef基因编码的病毒蛋白的片段或者由所述片段组成，其中多个多肽片段中的每一个可以与人HLA等位基因A*0201结合或由该等位基因呈递。
在一些实施方案中，多个多肽片段中每一者的长度为8个至35个氨基酸，例如长度为9个至34个氨基酸，例如长度为9个至25个氨基酸。
在一些实施方案中，融合多肽包含至少2个多肽片段，例如，至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个以下片段：这些片段包含选自以下项的氨基酸序列或者由选自以下项的氨基酸序列组成：SEQ ID NO：6、7、15、16、21、22、30、60、61、78、79、96、99、100、107、108、113、114、121、122、123、124、137、138、153、154、172、173、192、201、202、215、216、217、218、219、220、229、230、231、240、241、242、243、244、265、276、277、298、299、302、311、312、327、328、331、332、333、336和337；SEQ ID NO：6、15、21、30、60、78、99、107、113、121、123、137、153、172、192、201、215、217、219、229、230、240、241、243、265、276、298、302、311、327、331、333和336；SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、10、11、12、13、14、15、16、19、20、27、55、56、57、58、59、60、61、78、79、90、91、97、98、99、100、105、106、107、108、111、112、113、114、117、118、119、120、121、122、123、124、137、138、153、154、155、156、157、158、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、190、191、192、197、198、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、238、239、261、262、274、275、276、277、296、297、298、299、300、301、302、303、304、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、343和344；SEQ ID NO：1、10、19、27、55、56、57、78、90、97、105、111、117、119、137、153、165、190、197、209、210、211、225、227、234、238、261、296、300、303、323、325、329和334。
在一些实施方案中，融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段：SEQ ID NO：201、78、107、96、229、172、327、6、333、243、331、192、265、311、137、15、123、30、336、302、153、219、298、121、230、240、60、241、276、113、99、21、217和215；SEQ ID NO：78、296、1、339、197、329、232、323、303、234、90、261、274、238、211、325、137、227、209、190、341、57、225、27、210、119、19、165、334、117、153、10、97和300；或SEQ ID NO：296、1、78、197、339、227、261、274、238、325、137、329、303、234、90、232、27、57、225、323、190、341、119、19、165、334、117、153、10、97和300。
在一些实施方案中，融合多肽包含以下序列：为SEQ ID NO：367-377和411中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：367-377和411中任一者80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：367-377和411的全长。
信号或前导序列
在各种实施方案中，融合多肽包括信号序列或信号肽，例如以引导融合多肽在细胞内运输至蛋白酶体或溶酶体室。在各种实施方案中，融合多肽包括N末端和/或C末端处的信号序列。在一些实施方案中，融合多肽包括N末端信号肽或前导序列。在各种实施方式中，信号肽或前导序列来自选自血清蛋白、细胞因子、趋化因子、伴侣蛋白、不变蛋白和将蛋白引导至溶酶体区室的蛋白的源蛋白。在一些实施方案中，信号肽或前导序列来自选自由以下项组成的组的源蛋白：集落刺激因子2(CSF2、GM-CSF)、组织型纤溶酶原活化剂(PLAT、t-PA)、C-C基序趋化因子配体7(CCL7、MCP-3)、C-X-C基序趋化因子配体10(CXCL10、IP-10)、连环蛋白β1(CTNNB1)、CD74(p33；DHLAG；HLADG；Ia-GAMMA、不变链)、血清白蛋白(ALB)、聚泛素B/C(UBB/UBC)、钙网蛋白(CALR)、水泡性口炎病毒G蛋白(VSV-G)、溶酶体相关膜蛋白1(LAMP-1)和溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)。在某些实施方案中，融合多肽包含来自LAMP-1的N末端和C末端信号序列，例如，分别为SEQ ID NO：399和412。在各种实施方案中，信号肽或前导序列选自为SEQ ID NO：393-402和412-413中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：393-402和412-413中任一者至少95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：393-402和412-413的全长。
编码融合多肽的多核苷酸
提供了编码本文所述融合多肽(例如，HIV免疫原性多肽)的多核苷酸，包含此类多核苷酸的表达盒、表达载体和病毒载体，以及包含此类多核苷酸、表达盒、表达载体或病毒载体的宿主细胞(例如，人类细胞、哺乳动物细胞、酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞、细菌细胞，例如大肠杆菌(E.coli))。如本文所用，短语“HIV免疫原核酸序列”是指编码HIV免疫原性多肽(例如，融合多肽)的多核苷酸。
本文提供了包含编码本文所提供的融合多肽中任一者的核苷酸序列的多核苷酸，以及包含此类多核苷酸序列的表达盒、表达载体和病毒载体，例如，用于在宿主细胞(例如，哺乳动物细胞)中有效表达的表达载体。在各种实施方案中，多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA、自扩增RNA(SAM)、自复制RNA或自扩增复制子RNA(RepRNA)。在一些实施方案中，多核苷酸包括甲病毒自复制或自扩增复制子RNA(RepRNA)。作为疫苗递送模式的自复制RNA和自扩增复制子RNA例如在以下文献中有所描述：Tews等人，Methods Mol Biol.(2017)1499：15-35；Démoulins等人，Methods Mol Biol.(2017)1499：37-75；Englezou等人，Mol Ther NucleicAcids.(2018)12：118-134；McCollough等人，Vaccines(Basel).(2014)2(4)：735-54；以及McCollough等人，Mol Ther Nucleic Acids.(2014)3：e173。
术语“多核苷酸”和“核酸分子”可互换地指核苷酸的聚合形式，并且包括RNA、cDNA、基因组DNA的有义链和反义链，以及上述的合成形式和混合聚合物。如本文所用，术语“核酸分子”可与术语“多核苷酸”互换。在一些实施方案中，核苷酸是指核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或任一类型的核苷酸的修饰形式以及它们的组合。该术语还包括但不限于单链和双链形式的DNA。另外，多核苷酸例如cDNA或mRNA，可包括通过天然存在的和/或非天然存在的核苷酸键连接在一起的天然存在的和修饰的核苷酸中的一者或两者。如本领域技术人员将容易理解的，核酸分子可以是化学修饰或生物化学修饰的，或者可含有非天然或衍生的核苷酸碱基。此类修饰包括例如标记、甲基化、用类似物取代天然存在的核苷酸中的一者或多者、核苷酸间修饰诸如不带电的键(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯等)、带电的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)、侧链部分(例如，多肽)、嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)、螯合剂、烷基化物和修饰的键(例如，α异头核酸等)。上述术语还旨在包括任何拓扑构象，包括单链构象、双链构象、部分双链构象、三链构象、发夹构象、环状构象和挂锁构象。除非另外指明，否则对核酸序列的提及涵盖其互补序列。因此，对具有特定序列的核酸分子的提及应理解为涵盖其互补链及其互补序列。该术语还包括用于在期望的病毒表达载体或宿主细胞中改善表达的密码子偏好性多核苷酸。
如本文所用，“取代”表示一个或多个氨基酸或核苷酸分别被不同的氨基酸或核苷酸替换。
“分离的”核酸是指已与其天然环境的组分分离的核酸分子。分离的核酸包括包含在通常包含核酸分子的细胞中的核酸分子，但该核酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置。“分离的编码多肽片段或编码融合多肽的核酸”是指一种或多种编码此类多肽片段或融合多肽的核酸分子，包括单个载体或单独载体中的此类核酸分子，以及存在于宿主细胞中一个或多个位置处的此类核酸分子。
如本文所用，术语多核苷酸“变体”是通常与本文具体公开的多核苷酸在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面不同的多核苷酸。此类变体可以是天然存在的或可例如通过修饰本文所述的多核苷酸序列中的一者或多者并评估如本文所述的所编码的多肽的一种或多种生物活性和/或使用本领域熟知的多种技术中的任一种来合成生成。
在一些实施方案中，核酸分子具有密码子偏好性以增强在所需宿主细胞(例如，人细胞、哺乳动物细胞、酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或细菌细胞，例如大肠杆菌细胞)中的表达。因此，提供了编码本文所述的融合多肽的多核苷酸，其中多核苷酸具有密码子偏好性，包含替换异源信号序列，并且/或者消除了mRNA不稳定性元件。产生密码子偏好性核酸的方法可通过调整在以下文献中描述的方法来进行：例如美国专利号5，965，726；6，174，666；6，291，664；6，414，132；和6，794，498。用于从所需病毒表达载体和/或在所需宿主细胞中表达包含HIV-1多肽片段的融合多肽的优选密码子使用例如在kazusa.or.jp/codon/和genscript.com/tools/codon-frequency-table中提供。
在一些实施方案中，编码如本文所述的融合多肽的多核苷酸具有与选自由SEQ IDNO：414-418组成的组的核酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：414-418的全长。
在一些实施方案中，编码如本文所述的融合多肽的多核苷酸具有与选自由SEQ IDNO：524-526组成的组的核酸序列至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％相同或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524-526的全长。
在一些实施方案中，一种或多种多核苷酸编码包含为SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白，或者编码包含与SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白。
在各种实施方案中，两种或更多种多核苷酸编码与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白：SEQ ID NO：345和346、SEQ ID NO：347和348、SEQ ID NO：349和350、SEQ ID NO：351和352、SEQ ID NO：430和352、SEQ ID NO：357和358、SEQ ID NO：360和362、SEQ ID NO：359和361、SEQ ID NO：351和357、SEQ ID NO：351和358、SEQ ID NO：351和359、SEQ ID NO：351和360、SEQ ID NO：351和361、SEQ ID NO：351和362、SEQ ID NO：351和407、SEQ ID NO：351和408、SEQ ID NO：351和409、SEQ ID NO：351和410、SEQ ID NO：352和357、SEQ ID NO：352和358、SEQ ID NO：352和359、SEQ ID NO：352和360、SEQ ID NO：352和361、SEQ ID NO：352和362、SEQ ID NO：352和407、SEQ ID NO：352和408、SEQ ID NO：352和409、SEQ ID NO：352和410、SEQ ID NO：430和357、SEQ ID NO：430和358、SEQ ID NO：430和359、SEQ ID NO：430和360、SEQ ID NO：430和361、SEQ ID NO：430和362、SEQ ID NO：407和409、SEQ ID NO：407和408、SEQ ID NO：408和410；或SEQ ID NO：409和410。
在各种实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少85％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少90％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少95％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少97％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少98％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少99％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少100％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有15个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ IDNO：527具有10个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有5个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有4个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有3个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有2个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有1个或更少氨基酸错配的融合蛋白。
在各种实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少85％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少90％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少95％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少97％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少98％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少99％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少100％相同的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有15个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ IDNO：528具有10个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有5个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有4个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有3个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有2个或更少氨基酸错配的融合蛋白。在一些实施方案中，该多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有1个或更少氨基酸错配的融合蛋白。
在各种实施方案中，该一种或多种多核苷酸编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的一种或多种融合蛋白。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：524至少99％相同。
在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：524具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：524。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：525至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：525具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：525。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：526至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：526具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：526。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：522至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：522具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：522。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：523至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：523具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：523。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：520至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：520具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：520。
在各种实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少85％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少90％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少95％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少97％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少98％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQID NO：521至少99％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521至少100％相同。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有15个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有10个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有5个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有4个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有3个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有2个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸与核酸序列SEQ ID NO：521具有1个或更少核苷酸错配。在一些实施方案中，该多核苷酸含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：521。
视情况而定，在某些实施方案中，编码本文所述融合多肽的多核苷酸的3′端包含一个或多个串联终止密码子，例如，两个或更多个串联TAG(“琥珀”)、TAA(“赭石”)或TGA(“乳白”或“棕土”)终止密码子。多个串联终止密码子可以相同或不同。
还提供了表达盒，其包含编码如本文所述的融合多肽的多核苷酸，所述多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自巨细胞病毒主要立即早期启动子(CMV)、与鸡β-肌动蛋白启动子(CAG)融合的CMV增强子、人延伸因子-1α(HEF-1ɑ)、小鼠巨细胞病毒(小鼠CMV)、中国仓鼠延伸因子-1α(CHEF-1α)和磷酸甘油酸激酶(PGK)。
表达盒、载体、病毒载体和宿主细胞
还提供了包含编码本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸的载体，或者或包含此类多核苷酸的表达盒。载体可以是任何类型，例如重组载体，诸如表达载体。载体包括但不限于质粒、粘粒、细菌人工染色体(BAC)和酵母人工染色体(YAC)以及衍生自噬菌体或植物或动物(包括人)病毒的载体。载体可以包括被所提出的宿主细胞识别的复制起点，并且就表达载体而言，包括启动子和被宿主细胞识别的其他调控区。在另外的实施方案中，载体包含编码本公开的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸，所述多核苷酸可操作地连接到启动子和任选地另外的调节元件。某些载体能够在它们所引入的宿主中自主复制(例如，具有细菌复制起点的载体可以在细菌中复制)。其他载体可以在引入宿主时整合到宿主的基因组中，由此与宿主基因组一起复制。载体包括但不限于适用于重组产生本文所公开的融合多肽的那些。
如本文所用，术语“载体”是指能够使与其连接的另一个核酸增殖的核酸分子。该术语包括作为自复制核酸结构的载体以及整合到已引入该载体的宿主细胞的基因组中的载体。一些载体适用于递送本申请的核酸分子或多核苷酸。某些载体能够引导与它们有效连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为表达载体。
术语“可操作地连接”是指通常物理连接并且彼此具有功能关系的两个或更多个核酸序列元件。例如，如果启动子能够引发或调控编码序列的转录或表达，则该启动子可操作地连接到编码序列，在这种情况下，该编码序列应理解为“处于该启动子的控制下”。
载体的选择取决于随后的重组程序和使用的宿主。载体向宿主细胞中的引入可通过尤其是磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、lipofectamine转染、电穿孔、病毒感染或经由如本文所述的向受试者施用来实现。载体可自主复制或可与它们所整合的染色体一起复制。在某些实施方案中，载体含有一种或多种选择标志物。标志物的选择可取决于选择的宿主细胞。这些包括但不限于，卡那霉素、新霉素、嘌呤霉素、潮霉素、zeocin、来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶基因(HSV-TK)和来自小鼠的二氢叶酸还原酶基因(dhfr)。本公开还涵盖包含编码本文所述的融合多肽的一种或多种核酸分子的载体，所述核酸分子可操作地连接到编码可以用于分离融合多肽的蛋白质或肽(“纯化标签”)的一种或多种核酸分子。这些蛋白质或肽包括但不限于FLAG标签(DYKDDDDKL；SEQ ID NO：436)、谷胱甘肽-S-转移酶、麦芽糖结合蛋白、金属结合多组氨酸、绿色荧光蛋白、荧光素酶和β-半乳糖苷酶。
在其他实施方案中，使用的载体是pcDNATM3.1+(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher，MA)。
在一些实施方案中，载体是病毒表达载体或病毒载体。如本文所用，病毒表达载体是指病毒表达系统或病毒表达构建体，而病毒载体是指病毒颗粒。视情况而定，病毒表达载体或病毒载体可以是DNA病毒或RNA病毒，包括自复制RNA病毒。自复制RNA病毒包括甲病毒，并且例如在Lundstrom，Molecules.(2018)23(12).pii：E3310(PMID：30551668)；和Ljungberg等人，Expert Rev Vaccines.(2015)14(2)：177-94)中有所描述。在各种实施方案中，病毒表达载体或病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒：腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、自复制甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体或病毒载体来自选自由以下项组成的组的病毒科：腺病毒科(例如腺病毒、腺相关病毒)、沙粒病毒科(例如淋巴细胞脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒))、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒、疱疹病毒，例如HSV-1)、细小病毒科(例如细小病毒H1)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、副粘病毒科(例如麻疹病毒)、黄病毒科(例如黄热病病毒)、呼肠病毒科(例如呼肠病毒)、微小核糖核酸病毒科(例如柯萨基病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒)、副粘病毒科(例如麻疹病毒、新城疫病毒(NDV))、弹状病毒科(例如水泡性病毒，包括马拉巴水泡性病毒和水泡性口炎病毒(VSV))、披膜病毒科(例如甲病毒，例如自复制甲病毒；辛德毕斯病毒)、肠病毒科(例如埃可病毒)。用于表达本发明融合多肽的例示性经修饰痘苗病毒表达载体或病毒载体例如在WO 2019/134049中描述。
在一些实施方案中，病毒表达载体或病毒载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)(NCBI：txid11623)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)(NCBI：txid2169993)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)(NCBI：txid45219)、阿根廷哺乳动物沙粒病毒(又名胡宁病毒(JUNV))(NCBI：txid2169991)、拉沙病毒(LASV)(NCBI：txid11620)、卢约病毒(LUJV)(NCBI：txid649188)、马丘波病毒(MACV)(NCBI：txid11628)、巴西哺乳动物沙粒病毒(又名萨比亚病毒(SABV))(NCBI：txid2169992)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)(NCBI：txid46919)。在一些实施方案中，病毒表达载体或病毒载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。可用作本文描述的融合多肽的递送和表达媒介的例示性沙粒病毒载体描述于例如WO2009/083210、WO 2015/183895、WO 2016/075250、WO 2017/198726和美国专利号9,943,585中。
在一些实施方案中，病毒表达载体或病毒载体是腺病毒载体，例如，来自人腺病毒或猿猴腺病毒(例如，黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒或恒河猴腺病毒)。在一些实施方案中，腺病毒载体选自血清型5腺病毒(Ad5)、血清型26腺病毒(Ad26)、血清型34腺病毒(Ad34)、血清型35腺病毒(Ad35)、血清型48腺病毒(Ad48)、黑猩猩腺病毒(例如，ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)、ChAd147(AdC147))、大猩猩腺病毒(例如，GC44、GC45、GC46)和恒河猴腺病毒(例如，RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65、RhAd66)。可以用作本文所述融合多肽的递送和表达媒介物的例示性黑猩猩、大猩猩与恒河猴腺病毒载体描述于例如以下文献中：WO 2019/076880；WO 2019/076877；Andrabi等人，(2019)Cell Reports 27：2426-2441；Guo等人，Hum VaccinImmunother.(2018)14(7)：1679-1685；Abbink等人，J Virol.(2015)89(3)：1512-22；以及Abbink等人，J Virol.(2018)92(6).pii：e01924-17。
在各种实施方案中，病毒表达载体或病毒载体不能复制(即，复制缺陷型或复制不足型)，例如与野生型病毒载体相比复制能力降低或减弱(即，复制减毒型)，或者是有复制能力的。
在一些实施方案中，该表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体是包含以下一种或多种多核苷酸的腺病毒表达载体或病毒载体：该多核苷酸编码包含为SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白，或者编码包含与SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸：SEQ ID NO：345和346、SEQ ID NO：347和348、SEQ ID NO：349和350、SEQ ID NO：351和352、SEQ ID NO：430和352、SEQ ID NO：357和358、SEQ ID NO：360和362、SEQ ID NO：359和361、SEQ ID NO：351和357、SEQ ID NO：351和358、SEQ ID NO：351和359、SEQ ID NO：351和360、SEQ ID NO：351和361、SEQ ID NO：351和362、SEQ ID NO：351和407、SEQ ID NO：351和408、SEQ ID NO：351和409、SEQ ID NO：351和410、SEQ ID NO：352和357、SEQ ID NO：352和358、SEQ ID NO：352和359、SEQ ID NO：352和360、SEQ ID NO：352和361、SEQ ID NO：352和362、SEQ ID NO：352和407、SEQ ID NO：352和408、SEQ ID NO：352和409、SEQ ID NO：352和410、SEQ ID NO：430和357、SEQ ID NO：430和358、SEQ ID NO：430和359、SEQ ID NO：430和360、SEQ ID NO：430和361、SEQ ID NO：430和362、SEQ ID NO：407和409、SEQ ID NO：407和408、SEQ ID NO：408和410；或SEQ ID NO：409和410。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含编码以下一种或多种融合蛋白的一种或多种多核苷酸：该融合蛋白与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：524至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：524的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：525至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：525的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：526至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：526的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：522至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：522的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：523至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：523的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：520至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：520的多核苷酸。
在各种实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ IDNO：521至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，表达盒、表达载体、病毒表达载体或病毒载体包含含有经密码子优化的核酸序列SEQID NO：521的多核苷酸。
图14A示出包含启动子序列、免疫原序列(例如，编码免疫原性多肽(诸如HIV免疫原性多肽或融合多肽)的序列)和polyA序列的病毒载体的线性示意图。示例性病毒载体序列，诸如SEQ ID NO：520、521、534和535，以及对应于启动子、免疫原和polyA序列的核苷酸也显示在图14A中。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：520、521、534和535的第594至1195位核苷酸的CMV启动子序列被替换为另一个启动子序列。换句话讲，在一些实施方案中，本文所公开的病毒载体中的任一者(诸如SEQ ID NO：520、521、534或535)的CMV启动子被替换为本文所公开的启动子中的任一者(诸如SV40启动子)。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：520的第1256至4351位核苷酸、或SEQ ID NO：521的第1256至4348位核苷酸、或SEQ ID NO：534的第1256至2779位核苷酸或SEQ ID NO：535的第1256至3358位核苷酸的免疫原序列被替换为本文所公开的免疫原序列中的任一者。在一些实施方案中，本文所公开的免疫原序列构成本文所公开的HIV免疫原性多肽或融合蛋白中的任一者。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：520的第4596至4619位核苷酸、或SEQ ID NO：521的第4393至4616位核苷酸、或SEQ ID NO：534的第2824至3047位核苷酸或SEQ ID NO：535的第3406至3629位核苷酸的polyA被替换为另一个polyA序列。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：520进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：520的第1256至4351位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：525或526至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：525或526的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：520进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：520的第1256至4351位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：521进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：521的第1256至4348位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：524至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：521进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：521的第1256至4348位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：534进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：534的第1256至2779位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：524、525或526至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524、525或526的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：534进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：534的第1256至2779位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：535进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：535的第1256至3358位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：524、525或526至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524、525或526的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：535进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：535的第1256至3358位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
图14B示出包含启动子序列、免疫原序列(例如，编码免疫原性多肽(诸如HIV免疫原性多肽或融合多肽)的序列)和polyA序列的病毒载体的线性示意图。示例性病毒载体序列，诸如SEQ ID NO：522、523和537，以及对应于启动子、免疫原和polyA序列的核苷酸也显示在图14B中。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：522、523和537的第7513至7536位核苷酸的26S亚基因组启动子序列被替换为另一个亚基因组启动子序列。换句话讲，在一些实施方案中，本文所公开的病毒载体中的任一者(诸如SEQ ID NO：522、523和537)的26S亚基因组启动子被替换为本文所公开的启动子中的任一者(诸如来源于甲病毒的亚基因组启动子)。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：522的第7571至10666位核苷酸、或SEQ ID NO：523的第7571至10663位核苷酸或SEQ ID NO：538的第7571至9673位核苷酸的免疫原序列被替换为本文所公开的免疫原序列中的任一者。在一些实施方案中，本文所公开的免疫原序列构成本文所公开的HIV免疫原性多肽或融合蛋白中的任一者。在一些实施方案中，对应于SEQ ID NO：522的第10953至11072位核苷酸、或SEQ ID NO：523的第10950至11069位核苷酸或SEQ ID NO：537的第9960至10039位核苷酸的polyA被替换为另一个polyA序列。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：522进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：522的第7571至10666位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：525或526至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：525或526的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ IDNO：522进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：522的第7571至10666位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：523进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：523的第7571至10663位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：524至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：523进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：523的第7571至10663位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：537进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：537的第7571至9673位核苷酸的免疫原序列被替换为与核苷酸序列SEQ ID NO：524、525或526至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524、525或526的全长。在一些实施方案中，对病毒载体SEQ ID NO：537进行修饰，使得对应于SEQ ID NO：537的第7571至9673位核苷酸的免疫原序列被替换为编码与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的核苷酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。
在一些实施方案中，表达载体、病毒表达载体或病毒载体还包含编码细胞因子或其功能变体的多核苷酸，或者非编码免疫刺激性多核苷酸。在一些实施方案中，表达载体、病毒表达载体或病毒载体还包含编码选自由以下项组成的组的细胞因子的多核苷酸：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、集落刺激因子2(CSF2；又名GM-CSF)、fms相关受体酪氨酸激酶3配体(FLT3LG)，以及它们的组合与功能变体。细胞因子与疫苗的共表达和/或共同施用例如在以下文献中描述：Elizaga等人，(2018)PLoS One 13(9)：e0202753(IL-12)；Buchbinder等人，(2017)PLoS One 12(7)：e0179597(GM-CSF)；Abaitua等人，Virus Res(2006)116(1-2)：11-20(IL12+IFN-γ)；Oudard等人，Cancer ImmunolImmunother(2011)2月；60(2)：261-71(IL-2+IFN-α)。在一些实施方案中，载体(例如，表达载体、病毒表达载体或病毒载体)还包含选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA)的非编码免疫刺激性多核苷酸。例示性isRNA包括CV8102(CureVac)和例如WO2016170176中所述的其他。
还提供了宿主细胞，其包含编码本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或者表达所述融合多肽的一种或多种载体。可以使用各种宿主细胞中的任一种。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞，例如大肠杆菌。在另一个实施方案中，宿主细胞是真核细胞，例如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞，诸如基于中国仓鼠卵巢(CHO)或CHO来源的细胞系(例如，CHO-S、CHO DG44、ExpiCHOTM、ZFN修饰的GS-/-CHO细胞系、CHO-K1、CHO-K1a)、COS细胞、BHK细胞、NSO细胞或Bowes黑素瘤细胞。人宿主细胞的示例尤其是HeLa、911、AT1080、A549和HEK293(例如，HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293TM)。另外，融合多肽可以在酵母细胞(诸如毕赤酵母(参见例如Powers等人，J Immunol Methods.251：123-35(2001))、汉逊酵母(Hanseula)或酿酒酵母(Saccharomyces))中表达。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用，是指已经引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的后代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，包括原代转化细胞和由其衍生的后代，不考虑传代数。后代在核酸含量方面可能与亲本细胞不完全相同，而是可含有突变。本文包括与在最初转化的细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变后代。
视情况而定，宿主细胞可以用编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸稳定或瞬时转染。视情况而定，宿主细胞可以用表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体感染。在一些实施方案中，宿主细胞能够表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种复制减弱型或复制能力型载体被感染或者能够繁殖所述载体。适用于被病毒载体感染和/或繁殖病毒载体的例示性细胞包括但不限于BHK-21、A549、Vero和HEK293(例如，HEK293E、HEK293F、HEK293H、HEK293T、Expi293TM)细胞。在某些实施方案中，宿主细胞表达柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)，例如MDCK、Caco-2或Calu-3宿主细胞。在某些实施方案中，多核苷酸整合到宿主细胞的基因组中。
脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和纳米乳剂
在某些实施方案中，本文所公开的多核苷酸或载体中的任一者被配制成脂质纳米颗粒。例如，在融合多肽从自复制或自扩增RNA分子表达的一些实施方案中，自复制或自扩增RNA可以被配制成脂复合物，诸如脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)和纳米乳剂。如本文所用，“脂复合物”是指作为DNA的非病毒(合成)脂质载剂的阳离子脂质体。
如本文所用，术语“脂质纳米颗粒”是指平均直径介于约10纳米至约1000纳米之间并且包括可以溶解亲脂性分子的固体脂质核基质的一个或多个球形纳米颗粒。在某些实施方案中，脂质核由表面活性剂(例如，乳化剂)稳定，并且可以包含以下项中的一种或多种：甘油三酯(例如，三硬脂精)、甘油二酯(例如，甘油山嵛酸酯)、甘油单酯(例如，单硬脂酸甘油酯)、脂肪酸(例如，硬脂酸)、类固醇(例如，胆固醇)和蜡(例如，鲸蜡醇棕榈酸酯)，包括它们的组合。脂质纳米颗粒例如在以下文献中有所描述：Petrilli等人，Curr PharmBiotechnol.15：847-55，2014；以及美国专利号6，217,912、6，881，421、7,402,573、7,404,969、7,550,441、7,727,969、8,003,621、8,691,750、8,871,509、9,017,726、9，173,853、9,220,779、9,227,917和9,278,130，这些文献中的每篇文献全文以引用方式并入。在一个实施方案中，编码本文所述的一种或多种融合多肽的自复制或自扩增RNA分子被配制或缩合到聚乙烯亚胺(PEI)-复合物递送媒介中，例如如以下文献中所述：Démoulins等人，Nanomedicine.(2016)4月；12(3)：711-722和Démoulins等人，J Control Release.(2017)11月28日；266：256-271，该递送媒介可以是纳米颗粒。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。
在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。
在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，该SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含以下一种或多种多核苷酸：该多核苷酸编码包含为SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白，或者编码包含与SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸：SEQ ID NO：345和346、SEQ ID NO：347和348、SEQ ID NO：349和350、SEQ ID NO：351和352、SEQ ID NO：430和352、SEQ ID NO：357和358、SEQ ID NO：360和362、SEQ ID NO：359和361、SEQ ID NO：351和357、SEQ ID NO：351和358、SEQ ID NO：351和359、SEQ ID NO：351和360、SEQ ID NO：351和361、SEQ ID NO：351和362、SEQ ID NO：351和407、SEQ ID NO：351和408、SEQ ID NO：351和409、SEQ ID NO：351和410、SEQ ID NO：352和357、SEQ ID NO：352和358、SEQ ID NO：352和359、SEQ ID NO：352和360、SEQ ID NO：352和361、SEQ ID NO：352和362、SEQ ID NO：352和407、SEQ ID NO：352和408、SEQ ID NO：352和409、SEQ ID NO：352和410、SEQ ID NO：430和357、SEQ ID NO：430和358、SEQ ID NO：430和359、SEQ ID NO：430和360、SEQ ID NO：430和361、SEQ ID NO：430和362、SEQ ID NO：407和409、SEQ ID NO：407和408、SEQ ID NO：408和410；或SEQ ID NO：409和410。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQID NO：527至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQID NO：528至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含编码以下一种或多种融合蛋白的一种或多种多核苷酸：该融合蛋白与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：524至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：524具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：524的多核苷酸。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：525至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：525具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：525的多核苷酸。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：526至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：526具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：526的多核苷酸。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：522至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：522具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：522的多核苷酸。
在各种实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：523至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：523具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，SAM、LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：523的多核苷酸。
在各种实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：520至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：520具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：520具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：520的多核苷酸。
在各种实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：521至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQID NO：521具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含与核酸序列SEQ IDNO：521具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，LNP、PNP或纳米乳剂包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：521的多核苷酸。
组合物
提供了组合物，诸如药物组合物或免疫原性组合物，其包含如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的多核苷酸，或者包含一种或多种此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体或病毒载体，或者包含一种或多种此类多核苷酸的LNP、PNP或纳米乳剂。该组合物还可以包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。一般来讲，本文所述的组合物为免疫原性组合物。在某些实施方案中，该组合物包含治疗有效量的如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的多核苷酸，或者包含一种或多种此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体或病毒载体，或者包含一种或多种此类多核苷酸的LNP、PNP或纳米乳剂。
根据本公开，各种药学上可接受的稀释剂、载剂和赋形剂以及用于制备和使用药物组合物的技术将是本领域技术人员已知的。例示性药物组合物和药学上可接受的稀释剂、载剂和赋形剂也在例如以下文献中描述：Loyd V.Allen Jr(编辑)，“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，”第22版，2012，Pharmaceutical Press；Brunton，Knollman and Hilal-Dandan，“Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics，”第13版，2017，McGraw-Hill Education/Medical；McNally and Hastedt(编辑)，“Protein Formulation and Delivery，”第2版，2007，CRC Press；Banga，“Therapeutic Peptides and Proteins：Formulation，Processing，and DeliverySystems，”第3版，2015，CRC Press；Lars Hovgaard，Frokjaer and van de Weert(编辑)，“Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins,”第2版，2012，CRC Press；Carpenter and Manning(编辑)，“Rational Design of Stable ProteinFormulations：Theory and Practice，”2002，Springer(Pharmaceutical Biotechnology(Book 13))；Meyer(编辑)，“Therapeutic Protein Drug Products：PracticalApproaches to Formulation in the Laboratory，Manufacturing，and the Clinic，”2012，Woodhead Publishing。
在融合多肽从病毒表达载体表达的实施方案中，病毒表达载体可以被配制用于所需的施用途径，例如作为等渗药学上可接受的水溶液用于静脉内、肌内、皮下或皮内施用。在一些实施方案中，病毒表达载体可以被配制用于粘膜(例如，颊部、鼻内或直肠内)递送。可用于本文所述的药物组合物和方法中的病毒表达载体的例示性制剂例如在以下文献中有所描述：Manfredsson和Benskey，编辑，“Viral Vectors for Gene Therapy：Methodsand Protocols(Methods in Molecular Biology)，”2019，Book 1937 in Methods inMolecular Biology Series，Humana Press；WO 2017/013169(formuIation ofAdenoviral vectors in an aqueous mixture or freeze dried composition in thepresence of amorphous sugar and low salt concentration)；和Kumru等人，J PharmSci.(2018)11月；107(11)：2764-2774(aqueous formulations buffered in Tris andcontaining proline，lactose，and mannitol as stabilizing additives)。沙粒病毒载体的配制描述于例如WO 2009/083210、WO 2016/075250和WO 2017/198726中。在某些实施方案中，病毒表达载体经由微针介导的递送来递送，例如，如Zaric等人，Expert Opin DrugDeliv.(2017)10月；14(10)：1177-1187。通过向鼻孔施用病毒颗粒的鼻内病毒疫苗接种例如在Dorta-Estremera等人，PLoS One.2017年12月8日；12(12)：e0188807中描述的方法进行。通过向直肠施用病毒颗粒的直肠内病毒疫苗接种例如在Patterson等人，Clin VaccineImmunol.(2012)5月；19(5)：629-37。
在一些实施方案中，每种载剂、稀释剂或赋形剂在与药物组合物的其他成分相容并且对受试者没有伤害的意义上是“可接受的”。通常，药学上可接受的载剂是水性pH缓冲液。可以用作药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的材料的一些示例包括：水；缓冲液，例如，pKa在约6.0至约8.0范围内的缓冲液，例如，生理学上可接受的缓冲液，例如，选自磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、甘氨酸-甘氨酸、HEPES、HEPPSO、HEPPS、咪唑、BICINE、TRICINE、Tris和BIS-Tris；糖，诸如乳糖、海藻糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；汉克氏溶液、林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；氨基酸(例如，带电氨基酸，包括但不限于天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸)；以及药物制剂中所采用的其他无毒相容物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。可以用于病毒表达载体、病毒体或病毒样颗粒(VLP)的阴道内或直肠内(例如，以锭剂、子宫托或栓剂的形式)递送的固体和半固体制剂例如在以下文献中描述：Brown等人，PLoS One.2017年8月17日；12(8)：e0183510；Brown等人，PLoSOne.2016年3月10日；11(3)：e0151184；以及Amacker等人，npj Vaccines 5，41(2020)。
在一种特定制剂中，本文所述的腺病毒载体(例如，ChAd载体)以如下等渗水性溶液形式配制：其包含pH为中性或接近中性、pKa在约6.0至约8.0范围内的生物相容性缓冲液(例如，HEPES和NaCl)，以及非离子表面活性剂(例如，F68(又名泊洛沙姆188))。在一种特定制剂中，本文所述的沙粒病毒载体(例如，LCMV或皮钦德哺乳动物沙粒病毒载体)以如下等渗水溶液形式配制：其包含pH为7.4的HEPES缓冲液、NaCl和F68(又名泊洛沙姆188)。Schleiss等人(Clin Vaccine Immunol.2017年1月5日；24(1)：e00300-16)描述了在pH7.4的25mM HEPES、150mM NaCl、0.01％PLURONIC F68的稀释剂中配制LCMV载体的LCMV，其可用于配制本文所述的沙粒病毒载体。在低于-60℃冷冻之前，添加最终浓度为10％的山梨糖醇。
在另一种特定制剂中，本文所述的腺病毒载体(例如，ChAd载体)在含有5mM Tris、5％蔗糖、75mM氯化钠和1mM氯化镁的pH 8.0水性缓冲液中配制。在一些实施方案中，该腺病毒载体的标称浓度为5×1011vp/mL。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含核苷酸序列SEQID NO：520。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含核苷酸序列SEQ ID NO：521。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含由为SEQ ID NO：524至526中任一者的核苷酸序列编码的免疫原性多肽。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含含有与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524至526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524至526的全长。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含编码为SEQID NO：527至528中任一者的免疫原性多肽的免疫原性核苷酸序列。在一些实施方案中，该腺病毒载体包含编码与多肽序列SEQ ID NO：527至528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：527至528的全长。
在另一种特定制剂中，本文所述的SAM在含有5mM Tris、10％蔗糖和10％麦芽糖的pH 8.0水性缓冲液中的LNP悬浮液中配制。将产物配制成每mL悬浮液递送0.2mg SAM。在一些实施方案中，该SAM包含核苷酸序列SEQ ID NO：522。在一些实施方案中，该SAM包含核苷酸序列SEQ ID NO：523。在一些实施方案中，该SAM包含由为SEQ ID NO：524至526中任一者的核苷酸序列编码的免疫原性多肽。在一些实施方案中，该SAM包含含有与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524至526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524至526的全长。在一些实施方案中，该SAM包含编码为SEQ ID NO：527至528中任一者的免疫原性多肽的免疫原性核苷酸序列。在一些实施方案中，该SAM包含编码与多肽序列SEQ ID NO：527至528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：527至528的全长。
药物组合物的制剂和递送方法通常将根据待治疗的部位和疾病进行调整。示例性制剂包括但不限于适合肠胃外施用(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下施用)的那些，包括封装在胶束、脂质体或药物释放胶囊中的制剂(掺在被设计用于缓慢释放的生物相容性涂层内的活性剂)；可摄取制剂；用于局部使用的制剂，诸如乳膏、软膏和凝胶；以及其他制剂，诸如吸入剂、气雾剂和喷雾剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外(例如，静脉内、皮下或口服)施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内和/或阴道内)施用。
在某些实施方案中，药物组合物是无菌的。在某些实施方案中，药物组合物具有4.5至8.5、4.5至6.5、6.5至8.5范围内的pH，或者约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0或约8.5的pH。在一个实施方案中，药物组合物具有240mOsmol/L至260mOsmol/L或250mOsmol/L至330mOsmol/L范围内的同渗容摩。在某些实施方案中，药物组合物是等渗或接近等渗的。
在一些实施方案中，药物组合物是液体或固体。在一些实施方案中，药物组合物包括水性溶液。在一些实施方案中，药物组合物是冻干的或者是冷冻液体。
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂，例如第二治疗剂，或第二治疗剂和第三治疗剂，用于如本文所述的联合疗法。
在某些实施方案中，药物组合物还包含佐剂。可以与本文所述的融合多肽、编码此类融合多肽的多核苷酸和表达此类融合多肽的载体共同配制或共同施用的例示性佐剂包括但不限于细胞因子、趋化因子、免疫共刺激分子、免疫抑制途径的toll样受体激动剂或抑制剂，如本文和Li等人，Curr Issues Mol Biol.(2017)22：17-40。可以与本文所述的融合多肽、编码此类融合多肽的多核苷酸和表达此类融合多肽的载体共同配制或共同施用的其他佐剂包括但不限于矿物盐(例如铝盐(例如矾)、磷酸钙、不完全弗罗因德佐剂)、脂质颗粒(例如MF59、脂质卷(cochleate)、病毒样颗粒)、微粒(例如病毒体、聚乳酸(PLA)、聚[丙交酯-共乙交酯](PLG))、免疫增效剂(例如dsRNA：Poly(I：C)、Poly-IC：LC、单磷酰基脂质A(MPL)、LPS、鞭毛蛋白、咪唑啉喹啉：咪喹莫特(R837)、瑞喹莫德(848)、CpG寡聚脱氧核苷酸(ODN)、胞壁酰二肽(MDP)、皂苷(QS-21)和粘膜佐剂(例如，霍乱毒素(CT)、不耐热肠毒素(LTK3和LTR72)、壳聚糖)。可以与本文所述的融合多肽、编码此类融合多肽的多核苷酸和表达此类融合多肽的载体共同配制或共同施用的佐剂描述于Apostólico等人，J ImmunolRes.(2016)2016：1459394。
在某些实施方案中，药物组合物还包含免疫调节剂。可以与本文所述的融合多肽、编码此类融合多肽的多核苷酸和表达此类融合多肽的载体共同配制或共同施用的例示性免疫调节剂包括但不限于toll样受体激动剂和小分子免疫检查点抑制剂。可以共同配制或共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854和RG-7795。可以共同配制或共同施用的例示性TLR7/TLR8激动剂包括CV8102、NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)和BDB-001。可以共同配制或共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052。可以共同配制或共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。可以共同配制或共同施用的CD274或PDCD1的小分子抑制剂的示例包括但不限于GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。可以共同配制或共同施用的CTLA4的示例小分子抑制剂包括BPI-002。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸或表达此类融合多肽的两种或更多种载体的混合物。例如，在某些实施方案中，混合物包含如本文所述的融合多肽的二价对。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：70、76、94、151和161；以及SEQ IDNO：71、77、95、152和162。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：188、305、28、41、294、4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：188、305、28、41和294；SEQ ID NO：4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：189、306、29、42、295、5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：189、306、29、42和295；SEQ ID NO：5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：305、319、259、282、223、213、294、176和188；SEQID NO：306、320、260、283、224、214、295、177和189；SEQ ID NO：305、294、223、213、176、259、319、188和282；SEQ ID NO：306、295、224、214、177、260、320、189和283；SEQ ID NO：305、294、319、259、282、223、176和188；SEQ ID NO：306、295、320、260、283、224、177和189；SEQID NO：305、223、294、176、259、319、188和282；以及SEQ ID NO：306、224、295、177、260、320、189和283。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：76、86、94、180、186、221、294、307、321和151；以及SEQ ID NO：77、87、95、181、187、222、295、308、322和152。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：351-356和430中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：351-356和430中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ IDNO：527-528中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含两种或更多种融合多肽、编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的两种或更多种载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：345-350和SEQ ID NO：422-424中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：345-350和SEQ ID NO：422-424中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含第一融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体，所述融合多肽包含由HIV-1 Gag和Nef基因编码的一个或多个多肽片段；以及第二融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的病毒表达载体，所述融合多肽包含由HIV-1 Pol或Pol和Env基因编码的一个或多个多肽片段。在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含(1)一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的一种或多种载体，该融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：70、76、94、151和161；或SEQ ID NO：71、77、95、152和162；以及(2)一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的一种或多种载体，该融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQID NO：188、305、28、41、294、4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：188、305、28、41和294；SEQ ID NO：4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：189、306、29、42、295、5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：189、306、29、42和295；SEQ IDNO：5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：305、319、259、282、223、213、294、176和188；SEQ ID NO：306、320、260、283、224、214、295、177和189；SEQ ID NO：305、294、223、213、176、259、319、188和282；SEQ ID NO：306、295、224、214、177、260、320、189和283；SEQID NO：305、294、319、259、282、223、176和188；SEQ ID NO：306、295、320、260、283、224、177和189；SEQ ID NO：305、223、294、176、259、319、188和282；或SEQ ID NO：306、224、295、177、260、320、189和283。在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含(1)一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的一种或多种载体，该融合多肽包含以下序列：为SEQ ID NO：351-356和430中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：351-356和430中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；以及(2)一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者表达此类融合多肽的一种或多种载体，该融合多肽包含以下序列：为SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含一种或多种病毒载体，每种病毒载体包含编码以下两种或更多种融合蛋白的一种或多种多核苷酸：该融合蛋白与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同：SEQ ID NO：345和346；SEQID NO：347和348；SEQ ID NO：349和350；SEQ ID NO：351和352；SEQ ID NO：430和352；SEQID NO：357和358；SEQ ID NO：360和362；SEQ ID NO：359和361；SEQ ID NO：351和357；SEQID NO：351和358；SEQ ID NO：351和359；SEQ ID NO：351和360；SEQ ID NO：351和361；SEQID NO：351和362；SEQ ID NO：351和407；SEQ ID NO：351和408；SEQ ID NO：351和409；SEQID NO：351和410；SEQ ID NO：352和357；SEQ ID NO：352和358；SEQ ID NO：352和359；SEQID NO：352和360；SEQ ID NO：352和361；SEQ ID NO：352和362；SEQ ID NO：352和407；SEQID NO：352和408；SEQ ID NO：352和409；SEQ ID NO：352和410；SEQ ID NO：430和357；SEQID NO：430和358；SEQ ID NO：430和359；SEQ ID NO：430和360；SEQ ID NO：430和361；SEQID NO：430和362；SEQ ID NO：407和409；SEQ ID NO：407和408；SEQ ID NO：408和410；或SEQID NO：409和410。
在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含融合多肽、编码这种多肽的多核苷酸或表达这种融合多肽的载体，该融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：201、78、107、96、229、172、327、6、333、243、331、192、265、311、137、15、123、30、336、302、153、219、298、121、230、240、60、241、276、113、99、21、217和215；SEQ ID NO：78、296、1、339、197、329、232、323、303、234、90、261、274、238、211、325、137、227、209、190、341、57、225、27、210、119、19、165、334、117、153、10、97和300；或SEQID NO：296、1、78、197、339、227、261、274、238、325、137、329、303、234、90、232、27、57、225、323、190、341、119、19、165、334、117、153、10、97和300。在一些实施方案中，药物组合物或免疫原性组合物包含融合多肽、编码这种多肽的多核苷酸或表达这种融合多肽的载体，该融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该组合物包含以下一种或多种多核苷酸：该多核苷酸编码包含为SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白，或者编码包含与SEQ ID NO：345-377、407-411、422-424和430-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的一种或多种融合蛋白。
在各种实施方案中，该组合物包含编码与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸：SEQ IDNO：345和346、SEQ ID NO：347和348、SEQ ID NO：349和350、SEQ ID NO：351和352、SEQ IDNO：430和352、SEQ ID NO：357和358、SEQ ID NO：360和362、SEQ ID NO：359和361、SEQ IDNO：351和357、SEQ ID NO：351和358、SEQ ID NO：351和359、SEQ ID NO：351和360、SEQ IDNO：351和361、SEQ ID NO：351和362、SEQ ID NO：351和407、SEQ ID NO：351和408、SEQ IDNO：351和409、SEQ ID NO：351和410、SEQ ID NO：352和357、SEQ ID NO：352和358、SEQ IDNO：352和359、SEQ ID NO：352和360、SEQ ID NO：352和361、SEQ ID NO：352和362、SEQ IDNO：352和407、SEQ ID NO：352和408、SEQ ID NO：352和409、SEQ ID NO：352和410、SEQ IDNO：430和357、SEQ ID NO：430和358、SEQ ID NO：430和359、SEQ ID NO：430和360、SEQ IDNO：430和361、SEQ ID NO：430和362、SEQ ID NO：407和409、SEQ ID NO：407和408、SEQ IDNO：408和410；或SEQ ID NO：409和410。
在各种实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ IDNO：527至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：527具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少85％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少90％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少95％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ IDNO：528至少97％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少98％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少99％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：528至少100％相同的融合蛋白的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有15个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有10个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有5个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有4个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有3个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有2个或更少氨基酸错配。在一些实施方案中，该组合物包含编码以下融合蛋白的多核苷酸：该融合蛋白与氨基酸序列SEQ ID NO：528具有1个或更少氨基酸错配。
在各种实施方案中，该组合物包含编码以下一种或多种融合蛋白的一种或多种多核苷酸：该融合蛋白与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：524具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：524具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：524的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：525具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：525具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：525的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：526具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：526具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：526的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：520具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：520具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：520的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：521具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：521具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：521的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：522具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：522具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：522的多核苷酸。
在各种实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少85％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少90％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少95％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少97％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少98％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少99％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523至少100％相同的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个或1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有15个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有10个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有5个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有4个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有3个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ IDNO：523具有2个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含与核酸序列SEQ ID NO：523具有1个或更少核苷酸错配的多核苷酸。在一些实施方案中，该组合物包含含有经密码子优化的核酸序列SEQ ID NO：523的多核苷酸。
治疗方法
还提供了用于治疗或预防对其有需要的受试者(例如，人类受试者)中的HIV感染或者相关疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者提供有效量的如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物。哺乳动物可以是任何哺乳动物，例如人、非人灵长类动物(例如猕猴)、啮齿动物(例如小鼠、大鼠、豚鼠)、狗、猫或家养动物(诸如奶牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪)。术语“患者”是指人类受试者。如本文所用，术语“有效量”在向受试者施用疗法的上下文中是指达到所需预防或治疗效果的疗法的量。多核苷酸可存在于载体(例如，如本文所述的病毒载体)中。在一些实施方案中，相关疾病或障碍是由HIV感染引起的。在其他实施方案中，其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。在某些实施方案中，受试者是病毒学抑制的HIV感染的哺乳动物，而在其他实施方案中，受试者是治疗初治型的HIV感染的哺乳动物或未经病毒学抑制的经历过治疗的HIV感染的受试者。在某些实施方案中，治疗初治型受试者具有介于<50个拷贝/mL和108个拷贝/ml之间的病毒载量。在某些实施方案中，病毒学抑制的受试者具有<50个拷贝/ml的病毒载量。在另一个实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人。在某些实施方案中，受试者已被诊断患有HIV(例如HIV-1或HIV-2)感染或相关疾病或障碍(例如AIDS)，或被认为处于发生HIV(例如HIV-1或HIV-2)感染或相关疾病或障碍(例如AIDS)的风险中。处于HIV相关疾病或障碍的风险中的受试者包括已经与被感染的人接触或已经以某种其他方式暴露于HIV的患者。预防剂的施用可以在HIV相关疾病或障碍的特征性症状表现之前发生，使得预防疾病或障碍或者另选地延迟其进展。
在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1，例如，患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种组合物之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用组合物之后中断ART。在一些实施方案中，与施用如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体同时施用ART。
还提供了用于预防或抑制受试者(例如，人受试者)中HIV病毒滴度、病毒复制、病毒增殖或HIV病毒DNA、HIV前病毒DNA或HIV病毒蛋白的量增加的方法。在一个实施方案中，该方法包括向对其有需要的受试者提供一定量的如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，其能够有效地防止受试者中的一种或多种HIV毒株或分离株的HIV滴度、病毒复制或HIV蛋白量增加。在某些实施方案中，该方法还包括在一个或多个时间点(例如，在向受试者提供如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体之前或之后)测量HIV病毒或前病毒DNA或蛋白质的量。用于确定受试者中HIV病毒或前病毒DNA或蛋白质的量的方法和生物标志物在本领域中是已知的和可获得的，并且例如在Siliciano，J.D.等人，Curr Opin.HIVAIDS，5(6)：491-7(2010)，以及Rouzioux，C.等人，Curr Opin HIV AIDS，8(3)：170-5(2013)中有所描述。
在一些实施方案中，如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂可以用于例如抑制某些病毒(诸如本文所述的HIV分离株)、预防性抑制或防止某些病毒(诸如本文所述的HIV分离株)的感染、检测样品中的某些病毒(诸如本文所述的HIV分离株)、抑制某些病毒(诸如本文所述的HIV分离株)或诊断某些病毒(诸如本文所述的HIV分离株)的方法中。
对于哺乳动物受试者(例如人)的体内治疗，可向受试者施用或提供药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体。当用于体内疗法中时，如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体通常以治疗有效量(即，消除或减少患者的病毒负荷和/或病毒储库的量)施用或提供给患者。如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体根据已知的方法施用或提供给哺乳动物受试者(例如人)，诸如但不限于静脉内施用(例如推注)或通过在一段时间内连续输注、通过肌内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口服、局部或吸入途径。如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体可在靶细胞位点肠胃外施用(在可能的情况下)或静脉内施用。在一个实施方案中，向受试者施用如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体经由静脉内途径进行。在另一个实施方案中，向受试者施用如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体经由皮下途径进行。在另外的实施方案中，本公开的药物组合物全身、肠胃外或局部(例如经粘膜，包括颊部、直肠内和/或阴道内途径)施用给受试者。
在某些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗HIV感染的方法，其包括向有需要的人类受试者施用治疗有效量的如本文所述的一种或多种融合多肽或编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸或表达如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种载体。在一些实施方案中，本公开提供一种用于预防HIV感染的方法，包括向对其有需要的人类受试者施用治疗有效量的如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码如本文所述的一种或多种融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在各种实施方案中，该方法包括施用单一融合多肽，或者编码该融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，其中该融合多肽包含两个或更多个多价多肽片段，例如，二价多肽片段。在一些实施方案中，同时或并发向受试者施用两种或更多种融合多肽或编码所述融合多肽的两种或更多种病毒表达载体。在一些实施方案中，两种或更多种融合多肽或编码所述融合多肽的两种或更多种多核苷酸或两种或更多种病毒表达载体为二价抗原组合物的形式。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用：(1)一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，或者表达这些融合多肽的病毒表达载体，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：70、76、94、151和161；或SEQ ID NO：71、77、95、152和162；以及(2)一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，或者表达这些融合多肽的病毒表达载体，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：188、305、28、41、294、4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：188、305、28、41和294；SEQ ID NO：4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：189、306、29、42、295、5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：189、306、29、42和295；SEQ ID NO：5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：305、319、259、282、223、213、294、176和188；SEQ ID NO：306、320、260、283、224、214、295、177和189；SEQ ID NO：305、294、223、213、176、259、319、188和282；SEQ IDNO：306、295、224、214、177、260、320、189和283；SEQ ID NO：305、294、319、259、282、223、176和188；SEQ ID NO：306、295、320、260、283、224、177和189；SEQ ID NO：305、223、294、176、259、319、188和282；或SEQ ID NO：306、224、295、177、260、320、189和283。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用：(1)一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，或者表达这些融合多肽的病毒表达载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：351-356和430中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：351-356和430中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列；以及(2)一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，或者表达这些融合多肽的病毒表达载体，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，这些方法包括向受试者施用一种或多种病毒载体，其中每种病毒载体包含编码以下两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸：该融合蛋白与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同：SEQ ID NO：345和346；SEQID NO：347和348；SEQ ID NO：349和350；SEQ ID NO：351和352；SEQ ID NO：430和352；SEQID NO：357和358；SEQ ID NO：360和362；SEQ ID NO：359和361；SEQ ID NO：351和357；SEQID NO：351和358；SEQ ID NO：351和359；SEQ ID NO：351和360；SEQ ID NO：351和361；SEQID NO：351和362；SEQ ID NO：351和407；SEQ ID NO：351和408；SEQ ID NO：351和409；SEQID NO：351和410；SEQ ID NO：352和357；SEQ ID NO：352和358；SEQ ID NO：352和359；SEQID NO：352和360；SEQ ID NO：352和361；SEQ ID NO：352和362；SEQ ID NO：352和407；SEQID NO：352和408；SEQ ID NO：352和409；SEQ ID NO：352和410；SEQ ID NO：430和357；SEQID NO：430和358；SEQ ID NO：430和359；SEQ ID NO：430和360；SEQ ID NO：430和361；SEQID NO：430和362；SEQ ID NO：407和409；SEQ ID NO：407和408；SEQ ID NO：408和410；或SEQID NO：409和410。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQ ID NO：201、78、107、96、229、172、327、6、333、243、331、192、265、311、137、15、123、30、336、302、153、219、298、121、230、240、60、241、276、113、99、21、217和215；SEQ ID NO：78、296、1、339、197、329、232、323、303、234、90、261、274、238、211、325、137、227、209、190、341、57、225、27、210、119、19、165、334、117、153、10、97和300；或SEQ ID NO：296、1、78、197、339、227、261、274、238、325、137、329、303、234、90、232、27、57、225、323、190、341、119、19、165、334、117、153、10、97和300，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用一种或多种融合多肽，或者编码这些融合多肽的多核苷酸，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用以下一种或多种多核苷酸：该多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列，或者与SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要施用以下一种或多种多核苷酸：该多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列，或者与SEQ IDNO：522-523中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用以下一种或多种多核苷酸：该多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列，或者与SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用一种或多种融合多肽，或者编码此类多肽的多核苷酸，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：527-528中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用一种或多种病毒表达载体或病毒载体，该病毒表达载体或病毒载体表达一种或多种前述融合多肽或者包含本文所述的多核苷酸。在各种实施方案中，这些方法需要每次施用施用约103至约1012个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)，例如约104至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103至约104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp。
在一些实施方案中，这些方法需要向受试者施用一种或多种SAM，或者包含此类SAM的LNP、PNP或纳米乳剂，其中该SAM表达一种或多种前述融合多肽，或者包含本文所述的多核苷酸或由本文所述的多核苷酸组成。在各种实施方案中，这些方法需要每次施用约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg。
在各种实施方案中，所述方法实施初免-加强方案。在各种实施方案中，初免-加强方案包括在第一时间点施用初免组合物并在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强等)。在各种实施方案中，初免-加强方案包括一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物并在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强等)。实施初免-加强方案包括一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物并在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强等)，这可以促进主要在融合多肽上集中或训练的免疫应答，并减少或避免诱导在载体主链和/或载体特异性蛋白质上集中或训练的免疫应答。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2、3、4、5或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的免疫原性组合物。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的免疫原性组合物。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种融合多肽和相同的多核苷酸或病毒表达载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的融合多肽和相同的多核苷酸或病毒表达载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的融合多肽和不同的多核苷酸或病毒表达载体。在一些实施方案中，这些方法需要用第一多核苷酸或病毒表达载体初免，并用第二多核苷酸或病毒表达载体加强。
在各种实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。
在一些实施方案中，在任选地与本文所述的一种或多种附加治疗剂一起施用如本文所述的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者表达此类融合多肽的SAM或载体，或者包含此类多核苷酸的病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在一次或多次施用结合分子之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间具有小于500例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50的病毒载量拷贝/ml血液。
组合疗法
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或预防患有HIV感染或有HIV感染风险的人类中的HIV感染的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或者一种至三种)附加治疗剂组合，向该人类施用治疗有效量的如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者表达此类融合多肽的SAM或载体，或者包含此类多核苷酸的病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂。在一个实施方案中，提供了一种用于治疗患有HIV感染或处于HIV感染风险的人的HIV感染的方法，该方法包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或一种至三种)附加治疗剂组合向人施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种，或者一种至三种)附加治疗剂组合，施用如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者表达此类融合多肽的SAM或载体，或者包含此类多核苷酸的病毒载体、LNP、PNP或纳米乳剂。
在某些实施方案中，提供了用于治疗HIV感染的方法，其包括与治疗有效量的适于治疗HIV感染的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种或者一种至三种)附加治疗剂组合，向对其有需要的患者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，将如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂和药学上可接受的载剂一起共同配制。在某些实施方案中，将如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。视情况而定，一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
HIV组合疗法的施用
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与一种或多种附加治疗剂一起施用。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或并行或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂均存在于患者体内。当依次施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物。例如，可在施用一种或多种附加治疗剂后数秒、数分钟或数小时内施用如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者表达此类融合多肽的载体，然后在数小时(例如，1小时至12小时)后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1-12小时)后施用单位剂量的如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与一种或多种附加治疗剂在单一剂型中组合用于向患者同时或并行施用，例如作为用于静脉内、肌内、皮内或皮下施用的水性制剂。在某些实施方案中，将如本文所公开的一种或多种融合多肽或编码此类融合多肽的多核苷酸或表达此类融合多肽的载体与一种或多种附加治疗剂在单一剂型中组合用于向患者同时或并行施用，例如作为直肠内栓剂。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂可以与一种或多种用于治疗HIV的其他化合物共同配制或共同施用。在某些实施方案中，共同配制或共同施用可以包含用于治疗HIV的另一种活性剂，诸如抗HIV抗体、toll样受体(TLR)激动剂、免疫检查点抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂、逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂以及它们的组合。
在某些实施方案中，视情况而定，一种或多种活性剂适于每日一次给药、每周一次给药、每月一次给药、每3个月一次给药、每四个月一次给药、两年一次给药或每年一次给药。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，以及一种或多种附加治疗剂可以是抗HIV剂。在一些情况下，附加治疗剂可以是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑物(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法、工程化B细胞)、潜伏期逆转剂、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、HIV-1 Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗，以及它们的组合。
在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。
组合药物
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV复合药物组合或共同施用。可以与本公开的药剂一起使用的组合药物的示例包括(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(洛匹那韦和利托那韦)；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)、DOVATO、(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；卡博特韦+利匹韦林；尔必达(elsulfavirine；VM-1500；VM-1500A)。
可以与如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂组合的用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、Prolastin、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1，5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。
HIV蛋白酶抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV蛋白酶抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。
HIV逆转录酶抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与非核苷或非核苷酸抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV核苷或核苷酸抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-858、VM-2500和KP-1461。
HIV整合酶抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV整合酶抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T 169、VM-3500和卡博特韦。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。
HIV进入抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV进入抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与CCR5抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、勒罗利单抗(leronlimab)(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与gp41抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与CD4附着抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的CD4附接抑制剂的示例包括依巴利珠单抗(ibalizumab)和CADA类似物。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与gp120抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与CXCR4抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV成熟抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。
潜伏期逆转剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与潜伏期逆转剂(LRA)组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的潜伏期逆转剂的示例包括toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂，例如GS-9620)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、IAP拮抗剂(凋亡蛋白抑制剂，诸如APG-1387、LBW-242)、胱天蛋白酶第二线粒体衍生的活化剂(SMAC；NCBI基因ID：56616)模拟物(包括恰帕韦(ciapavir)、BI-891065、TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、PMA、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂)、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉(largazole)类似物、APH-0812和GSK-343)。PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与组蛋白脱乙酰酶(例如，组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合或共同施用。HDAC抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、罗米地辛、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)。
衣壳抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与衣壳抑制剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207(来那卡帕韦(lenacapavir))、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列以及本专利(GSK WO2019/087016)中所述的化合物。
免疫检查点调节剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂、拮抗剂或抑制剂并且/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合或共同施用。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如Xu等人，JExp Clin Cancer Res.(2018)37：110)。在各种实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如以下文献中所综述的：Davis等人，Semin Immunol.(2017)31：64-75；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11)：671-688)。
免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27(NCBI基因ID：939)、CD70(NCBI基因ID：970)、CD40(NCBI基因ID：958)、CD40LG(NCBI基因ID：959)、CD47(NCBI基因ID：961)、CD48(SLAMF2；NCBI基因ID：962)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259)、CD84(LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832)、CD96(NCBI基因ID：10225)、CD160(NCBI基因ID：11126)、MS4A1(CD20；NCBI基因ID：931)、CD244(SLAMF4；NCBI基因ID：51744)；CD276(B7H3；NCBI基因ID：80381)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4；NCBI基因ID：79679)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383)；HERV-H LTR-相关2(HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148)；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292)；TNFRSF8(CD30；NCBI基因ID：943)、TNFSF8(CD30L；NCBI基因ID：944)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797)、TNFRSF9(CD137；NCBI基因ID：3604)、TNFSF9(CD137L；NCBI基因ID：8744)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10(TRAIL；NCBI基因ID：8743)；TNFRSF14(HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)、TNFSF14(HVEML；NCBI基因ID：8740)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA)；NCBI基因ID：151888)；TNFRSF17(BCMA、CD269；NCBI基因ID：608)、TNFSF13B(BAFF；NCBI基因ID：10673)；TNFRSF18(GITR；NCBI基因ID：8784)、TNFSF18(GITRL；NCBI基因ID：8995)；MHC I类多肽相关序列A(MICA；NCBI基因ID：100507436)；MHC I类多肽相关序列B(MICB；NCBI基因ID：4277)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1；CD279；NCBI基因ID：5133)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493)；CD80(B7-1；NCBI基因ID：941)、CD28(NCBI基因ID：940)；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819)；CD226(DNAM-1；NCBI基因ID：10666)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155；NCBI基因ID：5817)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(TIMD4；TIM4；NCBI基因ID：91937)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868)；半乳凝集素9(LGALS9；NCBI基因ID：3965)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902)；信号传导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823)；UL16结合蛋白1(ULBP1；NCBI基因ID：80329)；UL16结合蛋白2(ULBP2；NCBI基因ID：80328)；UL16结合蛋白3(ULBP3；NCBI基因ID：79465)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1；NCBI基因ID：3802)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2；NCBI基因ID：3803)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体，两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3；NCBI基因ID：3804)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1、KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811)(例如利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015)、IPH-4102)；以及杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1；NCBI基因ID：3824)。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂、拮抗剂或抑制剂组合或共同施用。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。利瑞鲁单抗是结合并阻断KIR2DL1/2L3受体的例示性抗体。在各种实施方案中，将如本文所述的融合多肽、多核苷酸、载体、LNP、免疫原性组合物和/或药物组合物与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37：110。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂、拮抗剂或抑制剂组合或共同施用。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)(例如莫纳利珠单抗(monalizumab)(IPH2201))；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在各种实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，Semin Immunol.(2017)31：64-75；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31：37-54；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11)：671-688。
在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由以下项组成的组：GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
可以共同施用的CTLA4的抑制剂的示例包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。
可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与抗TIGIT抗体(诸如艾替利单抗、BMS-986207、替拉戈单抗(又名MTIG-7192A；RG-6058；RO7092284)、AGEN1307、AGEN1327、AGEN1777、COM-902、IBI-939、AB154、MG1131和EOS884448(EOS-448))组合或共同施用。
TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的一种或多种激动剂组合或共同施用，例如以下TNF受体超家族中的一者或多者的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCB1基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB，CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261，DR4，TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262，DR5，TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263，TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264，TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265，RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR，CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA，CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR，CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358，DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。
可共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中描述的那些。
可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。
在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。
可共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。
可共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中描述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。
双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合或共同施用：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可以具有Fc，也可以不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HIV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441：333-346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31：37-54。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括OXS-3550和CD16-IL-15-B7H3TriKe。
吲哚胺-吡咯-2，3-双加氧酶(IDO1)抑制剂
在各种实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1；NCBI Gene ID：3620)的抑制剂组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。
Toll样受体(TLR)激动剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合或共同施用，例如以下TLR的激动剂：TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的例示性双TLR7/TLR8激动剂包括CV8102、NKTR-262、特拉莫德(telratolimod)和BDB-001。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂的示例包括G-100和GSK-1795091。在一些实施方案中，TLR激动剂是选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)的非编码免疫刺激性多核苷酸。
STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与干扰素基因刺激物(STING)受体(又名干扰素反应刺激物cGAMP相互作用物1(STING1)；跨膜蛋白173(TMEM173)；NCBI基因ID：340061)激动剂组合或共同施用。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下各项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5，6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。
在一些实施方案中，附加治疗剂是DExD/H-box解旋酶58(DDX58；又名RIG-I、RIG1、RIGI、RLR-1、SGMRT2；NCBI基因ID：23586)的激动剂。例示性RIG-I激动剂包括索那吉韦(inarigivir soproxil)(SB-9200；GS-9992)；SB-40、SB-44、CV8102、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170、RGT-100和KIN1148，如Hemann等人，J ImmunolMay 1，2016，196(1 Supplement)76.1所述。另外的RIG-I激动剂在以下文献中描述：例如Elion等人，Cancer Res.(2018)78(21)：6183-6195；以及Liu等人，J Virol.(2016)90(20)：9406-19。RIG-I激动剂可例如从Invivogen(invivogen.com)商购获得。在一些实施方案中，本文所述的药剂与含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2；NCBI基因ID：64127)激动剂诸如索那吉韦(SB-9200；GS-9992)和IR-103组合。
LAG-3和TIM-3抑制剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与抗TIM-3(甲型肝炎病毒细胞受体2；HAVCR2；CD366，HAVcr-2，KIM-3，SPTCL，TIM3，TIMD-3，TIMD3，Tim-3；NCBI Gene ID：84868)抗体，诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390组合或共同施用。
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与抗LAG-3(淋巴细胞活化3；LAG3；CD223；NCBI Gene ID：3902)抗体，诸如瑞拉利单抗(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385组合或共同施用。
白介素或细胞因子受体激动剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与细胞因子(例如白介素)受体激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、fms相关受体酪氨酸激酶3(FLT3)受体激动剂，以及它们的组合)组合或共同施用。可以共同施用的IL-2受体激动剂的示例包括普留净(阿白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如，NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15。可以共同施用的IL-15受体激动剂的示例包括ALT-803(nogapendekin α)、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15 Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809。可以共同施用的IL-7受体激动剂的示例包括CYT-107。
可以与本公开的药剂组合的另外的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)激动剂(例如，GS-3583、CDX-301)；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂
在一些实施方案中，如本文所述的免疫原性多肽，编码此类多肽的多核苷酸，包含此类多肽或多核苷酸的载体、LNP、PNP、纳米乳剂和免疫原性组合物与以下项的抑制剂组合或共同施用：磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-ɑ、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基β(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、贝利尤单抗(PQR309)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、BYL719(阿培利昔布(alpelisib))、羧胺三唑乳清酸盐(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、库潘尼西(copanlisib)(BAY 80-6946)、DS-7423、杜韦利昔布(duvelisib)(IPI-145)、非美诺司他(fimepinostat)(CUDC-907)、吉达昔布(gedatolisib)(PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084(RG7666)、GDC-0077、匹克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、艾代拉里斯(idelalisib)INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、(来那替尼(neratinib))、奈米昔布(nemiralisib)(GSK2269557)、奥米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、OXY111A、帕努昔布(panulisib)(P7170、AK151761)、PA799、哌立福新(perifosine)(KRX-0401)、匹拉昔布(Pilaralisib)(SAR245408；XL147)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)(XC-302)、SAR260301、塞来昔布(seletalisib)(UCB-5857)、塞拉昔布(serabelisib)(INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、松里昔布(sonolisib)(PX-866)、RG7604、瑞格色替钠(rigosertib sodium)(ON-01910钠)、RP5090、替尼昔布(tenalisib)(Rp6530)、RV-1729、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、温布昔布(umbralisib)(TGR-1202)、TGX221、沃塔昔布(voxtalisib)(SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、渥曼青霉素(wortmannin)、ZSTK474，以及以下专利中描述的化合物：WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(GileadCalistoga)和WO 2014/201409(Gilead Sciences)。
α-4/B-7拮抗剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与α-4/β-7拮抗剂组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗(abrilumab)、依曲利珠单抗(etrolizumab)、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗(vedolizumab)。
CD47的抑制剂
在各种实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与CD47抑制剂(IAP，MER6，OA3；NCBI基因ID：961；UniProt Q08722)或破坏CD47与SIRPɑ结合的药剂组合或共同施用。CD47抑制剂的示例包括但不限于抗CD47mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4；莫洛利单抗)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、TTI-621、RRx-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622、IMM-02和SGN-CD47M，以及下列国际专利公布号中所述的CD47靶向剂：WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188和WO2020009725。
可以组合或共同施用的靶向CD47的双特异性抗体的示例包括但不限于IBI-322(CD47/PD-L1)、IMM-0306(CD47/CD20)、TJ-L1C4(CD47/PD-L1)、HX-009(CD47/PD-1)、PMC-122(CD47/PD-L1)、PT-217(CD47/DLL3)、IMM-26011(CD47/FLT3)、IMM-0207(CD47/VEGF)、IMM-2902(CD47/HER2)、BH29xx(CD47/PD-L1)、IMM-03(CD47/CD20)、IMM-2502(CD47/PD-L1)、HMBD-004B(CD47/BCMA)、HMBD-004A(CD47/CD33)。抗CD47抗体的示例包括诸如IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015。
HIV靶向抗体
在各种实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV抗体、双特异性抗体和/或“抗体样”治疗性蛋白质组合或共同施用。可以与本公开的药剂组合的HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括 Fab衍生物、bNAb(广谱中和HIV-1抗体)、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。
在某些实施方案中，共同施用的抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子是或来源于靶向HIV-1的人中和抗体(例如，单克隆抗体)。“中和抗体”是可中和HIV在体外引发和/或维持宿主和/或靶细胞中的感染的能力的抗体。本公开提供了中和单克隆人抗体，其中该抗体识别来自HIV的抗原，例如gp120多肽。在某些实施方案中，“中和抗体”可以抑制HIV-1病毒(例如，SF162和/或JR-CSF)进入，中和指数＞1.5或＞2.0(Kostrikis LG等人，J.Virol.，70(1)：445-458(1996))。
在一些实施方案中，共同施用的抗体或其抗原结合片段或者抗原结合分子是或来源于靶向HIV-1的人广谱中和抗体(例如，单克隆抗体)。所谓“广泛中和抗体”意指在中和测定中中和多于一种HIV-1病毒种类(来自不同的进化枝和进化枝内的不同毒株)的抗体。广泛中和抗体可中和HIV-1的至少2、3、4、5、6、7、8、9种或更多种不同的毒株，这些毒株属于相同或不同的进化枝。可在组合疗法中作为附加治疗剂共同施用的例示性广泛中和抗体(bNAb)在例如8，673，307、9，493，549、9，783，594和WO 2012/154312、WO2012/158948、WO2013/086533、WO 2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO2015/103549、WO 2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640中进行了描述，它们的全部内容据此以引用方式并入本文用于所有目的。可以共同施用的例示性bNAb包括但不限于12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195、8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074GM。另外的示例包括在以下文献中描述的那些：Sajadi等人，Cell.(2018)173(7)：1783-1795；Sajadi等人，J Infect Dis.(2016)213(1)：156-64；Klein等人，Nature，492(7427)：118-22(2012)；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A，110(41)：16538-43(2013)；Scheid等人，Science，333：1633-1637(2011)；Scheid等人，Nature，458：636-640(2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res.，42(数据库特辑)：D1 133-9(2014)；Mascola等人，Immunol Rev.，254(1)：225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81(所有这些都结合gp41的MPER)；PG9、PG16、CH01-04(它们所有都结合V1V2-聚糖)、2G12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176和8ANC131(它们所有都与CD4结合位点结合)，这些文献据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与选自由以下项组成的组中的gp120表位或区域结合：(i)第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖斑块；(ii)第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点；(iii)CD4结合位点(CD4bs)；(iv)gp120/gp41交界面；或者(v)gp120的沉默面。广泛中和抗体结合的gp120的前述表位或区域描述于例如，McCoy，，Retrovirology(2018)15：70；Sok和Burton，Nat Immunol.201819(11)：1179-1188；Possas等人，Expert Opin Ther Pat.2018年7月；28(7)：551-560；以及Stephenson和Barouch，Curr HIV/AIDS Rep(2016)13：31-37中，这些文献据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖斑块中的gp120表位或区域结合，并且与选自由以下项组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域：GS-9722、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT-121、PGT-122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-128、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、101074、VRC24、2G12、BG18、354BG8、354BG18、354B(G42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、DH270.1、DH270.6、PGDM12、VRC41.01、PGDM21、PCDN-33A、BF520.1和VRC29.03。与第三可变环(V3)和/或包含N332寡甘露糖聚糖的高甘露糖斑块中的gp120结合并且可以用作第二抗体或其抗原结合片段的附加广谱中和抗体描述于例如WO 2012/030904、WO 2014/063059、WO 2016/149698、WO 2017/106346、WO 2018/075564、WO 2018/125813和WO 2018/237148中，这些专利据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与CD4结合位点(CD4bs)中的gp120表位或区域结合，并且与选自由以下项组成的组的抗体的CDR和/或VH区域和VL区域竞争或者包含这些CDR和/或VH区域和VL区域：b12、F105、VRC01、VRC07、VRC07-523、VRC03、VRC06、VRC06b01、VRC08、VRC0801、NIH45-46、GS-9723、3BNC 117、3BNC60、VRC-PG04、PGV04；CH103、44-VRC13.01、1NC9、12A12、N6、N49-P7、NC-Cow1、IOMA、CH235和CH235.12、N49P6、N49P7、N49P11、N49P9和N60P25。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中的gp120表位或区域结合，并且与选自由以下项组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域：PG9、PG16、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGT-145、CH01、CH59、PGDM1400、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01。与第二可变环(V2)和/或Env三聚体顶点中的gp120结合并且可用作第二抗体或其抗原结合片段的附加广泛中和抗体描述于例如WO 2010/107939、WO 2012/030904、WO 2018/075564和WO 2018/125813中，这些专利据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与gp120/gp41交界面中的gp120表位或区域结合，并且与选自由以下项组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域：PGT-151、CAP248-2B、35O22、8ANC195、ACS202、VRC34和VRC34.01。与gp120/gp41交界面中的gp120结合并且可用作第二抗体或其抗原结合片段的附加广泛中和抗体描述于例如WO 2011/038290、WO 2012/030904和WO2017/079479中，这些专利据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与gp120沉默面中的表位或区域结合，并且与选自由VRC-PG05和SF12组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域。参见例如Schoofs等人，“Broad and Potent NeutralizingAntibodies Recognize the Silent Face of the HIV Envelope,”Immunith(2019)5月14日.pii：S1074-7613(19)30194-3(PMID 31126879)。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与膜近侧区域(MPER)中的gp41表位或区域结合。与MPER中的gp41结合并且可用作第二抗体或其抗原结合片段的附加广泛中和抗体描述于例如WO 2011/034582、WO 2011/038290、WO 2011/046623和WO2013/070776中，这些专利据此全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与膜近侧区域(MPER)中的gp41表位或区域结合，并且与选自由以下项组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域：10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与广谱中和抗体(bNAb)组合或共同施用，该广谱中和抗体与gp41融合肽中的表位或区域结合，并且与选自由VRC34和ACS202组成的组的抗体的VH区域和VL区域竞争或者包含这些VH区域和VL区域。
可以共同施用的另外的抗体的示例包括巴威单抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH 45-46、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34和VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。
HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括MGD014、B12BiTe、TMB-双特异性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。
在一些实施方案中，bNAb可以在患者体内表达。体内递送的bNAb的示例包括AAV8-VRC07；编码抗HIV抗体VRC01的mRNA；以及编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人，J.Exp.Med.2019，1301)。
药代动力学增强剂
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与药代动力学增强剂组合。可以与本公开的药剂组合的药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。
附加治疗剂
可以与如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂组合的附加治疗剂的示例包括WO 2004/096286(Gilead Sciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO 2012/003497(GileadSciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(Gilead Sciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US2013/0165489(University of Pennsylvania)、US2014/0221378(Japan Tobacco)、US2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(BoehringerIngelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(PharmaResources)、US 20140221356(Gilead Sciences)、US 20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(Boehringer Ingelheim)中所公开的化合物。
HIV疫苗
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV疫苗组合。可以与本公开的药剂组合的HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、腺病毒载体疫苗(腺病毒载体，诸如Ad5、Ad26或Ad35)、猿猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴，即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠道病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、沙粒病毒疫苗(诸如LCMV、皮钦德)、基于二分段或三分段沙粒病毒的疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(改良安卡拉痘苗病毒(MVA)、正痘病毒来源的NYVAC和禽痘病毒来源的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株)；基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗，诸如VSV和马拉巴病毒；基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于甲病毒的疫苗，诸如西门利克森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒；(参见Lauer，Clinical and Vaccine Immunology，2017，DOI：10.1128/CVI.00298-16)；LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗；LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗。
可以共同施用的HIV疫苗的示例包括：rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAXB/E(gp120)(RV144)、单体gp120HIV-1 C亚型疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、poly-ICLC佐剂疫苗s、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如假病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/envDNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗(诸如DermaVir)、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、i-key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71不足型HCMV载体HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145C.6980；基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、env(A、B、C、A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A、B、C、A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag初免-加强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗(例如，WO 2009/083210、WO 2015/183895、WO 2016/075250、WO 2017/198726和美国专利9，943，585号中所述)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗和TBL-1203HI。
节育药(避孕药)组合疗法
在某些实施方案中，将本文所述的药剂与节育或避孕方案组合。可以与本公开的药剂组合的用于节育(避孕)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)，阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；(洛匹那韦和利托那韦)；(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV逆转录酶的非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。
在某个实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在另一个实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在又一个实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。
在另一个实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。
在一些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与第一附加治疗剂(避孕剂)组合，该第一附加治疗剂选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他，以及它们的任何组合。
基因疗法和细胞疗法
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与基因或细胞治疗方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。CCR5基因编辑剂包括SB-728T。CCR5基因抑制剂包括Cal-1。在一些实施方案中，表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与一种或多种融合多肽共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与AGT-103转导的自体T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共同施用。
基因编辑物
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与基因编辑物(例如，靶向HIV的基因编辑物)组合。在各种实施方案中，基因组编辑系统可以选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。例示性HIV靶向CRISPR/Cas9系统包括但不限于EBT-101。
CAR-T细胞疗法
在一些实施方案中，可以将本文所述的药剂与经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体共同施用，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART细胞疗法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T细胞、经遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。
TCR-T细胞疗法
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与TCR-T细胞群体组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽，例如ImmTAV。
B细胞疗法
在某些实施方案中，如本文所公开的一种或多种融合多肽，或者编码此类融合多肽的多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂与经遗传修饰以表达广谱中和抗体，诸如3BNC117(Hartweger等人，J.Exp.Med.2019，1301；Moffett等人，Sci.Immunol.4，eaax0644(2019)，2019年5月17日)的B细胞群体组合。
试剂盒
还提供了试剂盒，其包含一个或多个单位剂量的以下项中的一者或多者：如本文所述的融合多肽，或者如本文所述的编码此类融合多肽的多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。在一些实施方案中，该试剂盒包含两个或更多个单位剂量的以下项中的一者或多者：如本文所述的融合多肽，或者如本文所述的编码此类融合多肽的两种或更多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的两种或更多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。在一些实施方案中，一个或多个单位剂量在单个容器中。在一些实施方案中，一个或多个单位剂量在两个或更多个单独的容器中。在某些实施方案中，单位剂量可以相同或不同，例如可以包含相同或不同的单位剂量，例如可以包含多肽、多核苷酸、载体或它们的组合。
在各种实施方案中，该试剂盒包括一个或多个药物包或者一个或多个容器(例如，小瓶、安瓿、预装注射器)，该药物包或容器含有本文所述药物组合物的一种或多种成分，诸如如本文所述的一种或多种融合多肽，或者如本文所述的编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。在一些实施方案中，该试剂盒包括一个或多个容器，该容器包含在水性溶液中的以下项中的一者或多者：如本文所述的融合多肽，或者如本文所述的编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者包含此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。在一些实施方案中，该试剂盒包括一个或多个容器，该容器包含冻干形式的以下项中的一者或多者：如本文所述的融合多肽，或者如本文所述的编码此类融合多肽的一种或多种多核苷酸，或者如本文所述的包含此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂。
在一些实施方案中，试剂盒包括一个或多个单位剂量的能够表达融合多肽的一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，整体剂量的一种或多种病毒载体在约103至约1012个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的范围内，例如为约104至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103至约104、105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp。
在一些实施方案中，该试剂盒包含两种或更多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者两种或更多种表达下述融合多肽的病毒载体或SAM，这些融合多肽包括：(1)从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成的一种或多种融合多肽：SEQ ID NO：70、76、94、151和161；或SEQ ID NO：71、77、95、152和162；以及(2)从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成的一种或多种融合多肽：SEQ ID NO：188、305、28、41、294、4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：188、305、28、41和294；SEQ ID NO：4、176、11、319、259、282、223、213和37；SEQ ID NO：189、306、29、42、295、5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：189、306、29、42和295；SEQ ID NO：5、177、12、320、260、283、224、214和38；SEQ ID NO：305、319、259、282、223、213、294、176和188；SEQ ID NO：306、320、260、283、224、214、295、177和189；SEQ ID NO：305、294、223、213、176、259、319、188和282；SEQ ID NO：306、295、224、214、177、260、320、189和283；SEQ ID NO：305、294、319、259、282、223、176和188；SEQ ID NO：306、295、320、260、283、224、177和189；SEQ ID NO：305、223、294、176、259、319、188和282；或SEQ ID NO：306、224、295、177、260、320、189和283。
在一些实施方案中，该试剂盒包含两种或更多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者两种或更多种表达下述融合多肽的病毒载体或SAM，这些融合多肽包括：(1)包含为SEQID NO：351-356和430中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：351-356和430中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的一种或多种融合多肽；以及(2)包含为SEQ IDNO：357-366和407-410中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：357-366和407-410中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的一种或多种融合多肽。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种病毒载体或SAM，其中每种病毒载体或SAM均包含编码与以下氨基酸序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸：SEQ ID NO：345和346；SEQ ID NO：347和348；SEQ ID NO：349和350；SEQ ID NO：351和352；SEQ ID NO：430和352；SEQ ID NO：357和358；SEQ ID NO：360和362；SEQ ID NO：359和361；SEQ ID NO：351和357；SEQ ID NO：351和358；SEQ ID NO：351和359；SEQ ID NO：351和360；SEQ ID NO：351和361；SEQ ID NO：351和362；SEQ ID NO：351和407；SEQ ID NO：351和408；SEQ ID NO：351和409；SEQ ID NO：351和410；SEQ ID NO：352和357；SEQ ID NO：352和358；SEQ ID NO：352和359；SEQ ID NO：352和360；SEQ ID NO：352和361；SEQ ID NO：352和362；SEQ ID NO：352和407；SEQ ID NO：352和408；SEQ ID NO：352和409；SEQ ID NO：352和410；SEQ ID NO：430和357；SEQ ID NO：430和358；SEQ ID NO：430和359；SEQ ID NO：430和360；SEQ ID NO：430和361；SEQ ID NO：430和362；SEQ ID NO：407和409；SEQ ID NO：407和408；SEQ ID NO：408和410；或SEQ ID NO：409和410。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种病毒载体或SAM，其中每种病毒载体或SAM均包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的两种或更多种融合蛋白的两种或更多种多核苷酸。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种病毒载体或SAM，其中每种病毒载体均包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的核酸序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种病毒载体或SAM，其中每种病毒载体或SAM均包含与核酸序列SEQ ID NO：522-523至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的核酸序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种病毒载体或SAM，其中每种病毒载体或SAM均包含与核酸序列SEQ ID NO：524-526至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％相同或100％相同的核酸序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些融合多肽从N末端到C末端按顺序包含任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段或者由任选地通过一个或多个接头结合或连接的以下多肽片段组成：SEQID NO：201、78、107、96、229、172、327、6、333、243、331、192、265、311、137、15、123、30、336、302、153、219、298、121、230、240、60、241、276、113、99、21、217和215；SEQ ID NO：78、296、1、339、197、329、232、323、303、234、90、261、274、238、211、325、137、227、209、190、341、57、225、27、210、119、19、165、334、117、153、10、97和300；或SEQ ID NO：296、1、78、197、339、227、261、274、238、325、137、329、303、234、90、232、27、57、225、323、190、341、119、19、165、334、117、153、10、97和300。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：367-377、411、422-424和431-435中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种编码下述融合多肽的多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些融合多肽包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：527-528中任一者的氨基酸序列，或者与SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种下述多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列，或者与SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种下述多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：522-521中任一者的核酸序列，或者与SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种下述多核苷酸，或者含有此类多核苷酸的一种或多种表达载体、病毒表达载体、病毒载体、SAM、LNP、PNP或纳米乳剂，这些多核苷酸包含以下序列或由以下序列组成：为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列，或者与SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
在一些实施方案中，试剂盒还包括一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。例如，在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种Toll样受体(TLR)的一种或多种激动剂或活化剂。在一些实施方案中，TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，TLR激动剂是选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)的非编码免疫刺激性多核苷酸。
在一些实施方案中，该试剂盒包含选自以下项的白介素的一种或多种白介素受体激动剂：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFNγ、集落刺激因子2(CSF2；又名GM-CSF)和FLT3LG，例如，一种或多种选自由以下项组成的组的细胞因子：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
在一些实施方案中，试剂盒包括抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种拮抗剂或抑制剂和/或刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种活化剂或激动剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-HLTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂、拮抗剂或抑制剂。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。利瑞鲁单抗是结合并阻断KIR2DL1/2L3受体的例示性抗体。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂、拮抗剂或抑制剂。在一些实施方案中，NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体选自由以下项组成的组：杀伤细胞免疫球蛋白样受体，三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)(例如莫纳利珠单抗(monalizumab)(IPH2201))；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂。在一些实施方案中，NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体选自CD16、CD226(DNAM-1)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质抑制剂。在一些实施方案中，CTLA4的蛋白质抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的蛋白质抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包含CD274(PDL1、PD-L1)、程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)或CTLA4的小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由以下项组成的组：GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。
在一些实施方案中，试剂盒包括一种或多种抗病毒剂。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂和衣壳抑制剂。
任选地与此类试剂盒相关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定形式的通知，该通知反映该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。
示例性实施方案
本文公开了包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸。本文公开了包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。本文公开了包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸。在一些实施方案中，该多核苷酸包含DNA。在一些实施方案中，该多核苷酸包含cDNA。在一些实施方案中，该多核苷酸包含mRNA。
本文公开了包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸。本文公开了包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。本文公开了包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸。在一些实施方案中，该多核苷酸包含DNA。在一些实施方案中，该多核苷酸包含cDNA。在一些实施方案中，该多核苷酸包含mRNA。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM)，其中该多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：522-523中的任一者。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM)，其中该多核苷酸包含与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM)，其中该多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中的任一者。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM来源于病毒。在一些实施方案中，病毒是复制不足型。在一些实施方案中，病毒是RNA病毒。在一些实施方案中，该RNA病毒是正义单链RNA病毒。在一些实施方案中，病毒选自甲病毒、黄病毒、尼多病毒、野田病毒和小核糖核酸病毒。在一些实施方案中，甲病毒选自旧世界(OW)甲病毒和新世界(NW)甲病毒。在一些实施方案中，OW甲病毒选自基孔肯雅热病毒(CHIKV)、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒(SFV)和辛德毕斯病毒(SINV)。在一些实施方案中，NW甲病毒选自委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)。在一些实施方案中，SAM来源于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。在一些实施方案中，病毒包含经修饰的病毒基因组。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含核酸序列SEQ ID NO：524-526的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含核酸序列SEQ ID NO：524-526的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：524-526的全长。在一些实施方案中，该SAM还包含启动子序列。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。本文还公开了包含以下多核苷酸的自扩增mRNA(SAM)：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM来源于病毒。在一些实施方案中，病毒是复制不足型。在一些实施方案中，病毒是RNA病毒。在一些实施方案中，该RNA病毒是正义单链RNA病毒。在一些实施方案中，病毒选自甲病毒、黄病毒、尼多病毒、野田病毒和小核糖核酸病毒。在一些实施方案中，甲病毒选自旧世界(OW)甲病毒和新世界(NW)甲病毒。在一些实施方案中，OW甲病毒选自基孔肯雅热病毒(CHIKV)、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒(SFV)和辛德毕斯病毒(SINV)。在一些实施方案中，NW甲病毒选自委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)。在一些实施方案中，SAM来源于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。在一些实施方案中，病毒包含经修饰的病毒基因组。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的融合多肽的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的融合多肽的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：527-528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：527-528的全长。在一些实施方案中，该SAM还包含启动子序列。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了一种包含经修饰的病毒基因组的自扩增mRNA(SAM)。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEO ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ IDNO：1-344中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：1-344的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，SAM来源于病毒。在一些实施方案中，病毒是复制不足型。在一些实施方案中，病毒是RNA病毒。在一些实施方案中，该RNA病毒是正义单链RNA病毒。在一些实施方案中，病毒选自甲病毒、黄病毒、尼多病毒、野田病毒和小核糖核酸病毒。在一些实施方案中，甲病毒选自旧世界(OW)甲病毒和新世界(NW)甲病毒。在一些实施方案中，OW甲病毒选自基孔肯雅热病毒(CHIKV)、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒(SFV)和辛德毕斯病毒(SINV)。在一些实施方案中，NW甲病毒选自委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)。在一些实施方案中，SAM来源于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。在一些实施方案中，病毒包含经修饰的病毒基因组。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，该SAM还包含启动子序列。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ IDNO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ IDNO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了以下自扩增RNA(SAM或saRNA)，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸可操作地连接到启动子序列并处于其控制之下。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子包含启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者，或者由启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了以下自扩增RNA(SAM或saRNA)，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ IDNO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ IDNO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ IDNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中的任一者，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。在一些实施方案中，一个或多个调控序列包括启动子序列。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。本文还公开了包含以下多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体：该多核苷酸包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列。
本文还公开了一种表达载体，包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(b)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(d)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(e)polyA序列；以及(f)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
本文还公开了一种表达载体，包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(f)polyA序列；以及(g)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ IDNO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ IDNO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ DNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的病毒表达载体。本文还公开了包含与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的病毒表达载体。本文还公开了包含为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列的病毒表达载体。
本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。
本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ IDNO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；或(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含经修饰的病毒基因组的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：1-344的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。本文还公开了以下脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；或者(b)含有这种多核苷酸的表达盒、表达载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下自扩增RNA(SAM)的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸可操作地连接到启动子序列并处于其控制之下。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子包含启动子序列SEQID NO：529-530中的任一者，或者由启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下自扩增RNA(SAM)的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ IDNO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ IDNO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下表达载体的病毒载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(b)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(d)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(e)polyA序列；以及(f)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下表达载体的病毒载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(f)polyA序列；以及(g)第五多核苷酸序列，其含有SEQ IDNO：520的第4620至32350位核苷酸。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ IDNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。
本文还公开了包含以下病毒表达载体的病毒载体：该病毒表达载体含有为SEQ IDNO：520-521中任一者的核酸序列。本文还公开了包含以下病毒表达载体的病毒载体：该病毒表达载体含有与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。本文还公开了包含以下病毒表达载体的病毒载体：该病毒表达载体含有为SEQ IDNO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽。本文还公开了包含与HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有核酸序列SEQID NO：522-523中任一者的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIVbnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ IDNO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ IDNO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有HIV免疫原核酸序列SEQ IDNO：524-526中任一者的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有HIV免疫原核酸序列SEQ IDNO：524-526中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。在一些实施方案中，该PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。在一些实施方案中，该PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。在一些实施方案中，该纳米乳剂是油包水乳剂。在一些实施方案中，该纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。在一些实施方案中，表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。在一些实施方案中，表达载体是病毒表达载体。在一些实施方案中，病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含二分段基因组。在一些实施方案中，沙粒病毒载体包含三分段基因组。在一些实施方案中，病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。在一些实施方案中，猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。在一些实施方案中，ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。在一些实施方案中，ChAd是ChAd68。在一些实施方案中，大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。在一些实施方案中，恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。在一些实施方案中，一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。在一些实施方案中，该修饰包括在一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入一个或多个腺病毒基因中。在一些实施方案中，人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。在一些实施方案中，多核苷酸插入E1区至少一部分的缺失中。在一些实施方案中，多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并在其控制下。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-ɑ、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含经修饰的病毒基因组的组合物或试剂盒。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用本文所公开的多核苷酸中的任一者替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含与编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生，其中同一性百分比跨多肽SEQ ID NO：1-344的全长。在一些实施方案中，经修饰的病毒基因组通过用包含编码多肽SEQ ID NO：1-344中任一者的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％，92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-ɑ、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ IDNO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ IDNO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长，并且其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(a)含有编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的HIV免疫原核酸序列的经密码子优化的核酸序列的多核苷酸，其中该多核苷酸可操作地连接到一个或多个调控序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的脂质纳米颗粒(LNP)、聚合物纳米颗粒(PNP)、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-ɑ、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含(a)本文所公开的SAM或病毒表达载体中的任一者；(b)本文所公开的包含此类SAM或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含以下自扩增RNA(SAM)的组合物或试剂盒，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸可操作地连接到启动子序列并处于其控制之下。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子包含启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者，或者由启动子序列SEQID NO：529-530中的任一者组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含本文所公开的病毒载体或病毒表达载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ IDNO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含以下自扩增RNA(SAM)的组合物或试剂盒，该自扩增RNA包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(f)polyA区。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ IDNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-ɑ、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含本文所公开的病毒载体或病毒表达载体中的任一者。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ IDNO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，病毒载体或病毒表达载体包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(I)表达载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(b)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(d)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(e)polyA序列；以及(f)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(II)含有这种表达载体的病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含本文所公开的SAM中的任一者，或者含有此类SAM的LNP、PNP、微乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ IDNO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(I)表达载体，该表达载体包含：(a)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(b)启动子序列；(c)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(d)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中该一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(e)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(f)polyA序列；以及(g)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(II)含有这种表达载体的病毒载体。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。在一些实施方案中，第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。在一些实施方案中，这些多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。在一些实施方案中，一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。在一些实施方案中，聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，该连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。在一些实施方案中，柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。在一些实施方案中，可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。在一些实施方案中，可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。在一些实施方案中，可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长。在一些实施方案中，可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由这些氨基酸序列组成。在一些实施方案中，Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由这些氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。在一些实施方案中，Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ IDNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。在一些实施方案中，启动子序列是组成型启动子。在一些实施方案中，启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：529至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：529的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：530，或由该多核苷酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含与核酸序列SEQ ID NO：530至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，或由该核酸序列组成。在一些实施方案中，启动子序列包含核酸序列SEQ ID NO：530的经密码子优化的核酸序列，或由该经密码子优化的核酸序列组成。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含本文所公开的SAM中的任一者，或者含有此类SAM的LNP、PNP、微乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ IDNO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ IDNO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ IDNO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了以下组合物或试剂盒，其包含：(I)含有为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的病毒表达载体。本文还公开了包含以下病毒表达载体的病毒载体：该病毒表达载体含有与为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列。本文还公开了包含以下病毒表达载体的病毒载体：该病毒表达载体含有为SEQ IDNO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(II)含有这种病毒表达载体的病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS 9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含本文所公开的SAM中的任一者，或者含有此类SAM的LNP、PNP、微乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(b)与为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列；或(c)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。在一些实施方案中，SAM包含以下多核苷酸，该多核苷酸包含(a)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(b)与编码为SEQID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的全长；或(c)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列。
本文还公开了包含含有HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的组合物或试剂盒。本文还公开了包含与HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。在一些实施方案中，该组合物包含两种或更多种本文所公开的多肽。在一些实施方案中，本文所公开的组合物中的任一者还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-α、FN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。在一些实施方案中，该组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。在一些实施方案中，该组合物被配制成液体。在一些实施方案中，组合物是冻干的。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含GS9620(维沙莫特)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含来菲托莫特(MGN-1703)。在一些实施方案中，本文所公开的组合物或试剂盒中的任一者还包含bnAb。在一些实施方案中，bnAb是HIVbnAb。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、FiebigII期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ IDNO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV--1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ IDNO：1-344的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIVbnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：1-344中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：1-344的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：1-344中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV--1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423和430-435中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；(b)含有这种多核苷酸的SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体；或者(c)含有这种多核苷酸、SAM、表达盒、表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有FiebigIV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIM-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ IDNO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列； (ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有FiebigIV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ IDNO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ IDNO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：
(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIVbnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒载体，该表达载体或病毒载体包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的SAM，或者本文所公开的包含这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体中的任一者。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、44％52D、4E10、5H/I1-RMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRCo1。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的-种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向该受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ IDNO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含：(i)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；或(iii)为SEQ ID NO：522-523中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ IDNO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIVbnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ IDNO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1N2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/11-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH3 1、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
本文还公开了治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒、表达载体、病毒载体或多肽中的任何一者或多者，或者它们的任何组合物。在一些实施方案中，该治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法包括向受试者施用：(a)一种或多种SAM，该SAM包含(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ IDNO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区；或者(b)含有这种SAM的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用本文所公开的表达载体或病毒表达载体中的任一者，或者含有本文所公开的这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含：(i)为SEQ ID NO：520-521中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长；或(iii)为SEQID NO：520-521中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列；(ii)与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；或(iii)为SEQ ID NO：524-526中任一者的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用：(a)一种或多种表达载体或病毒表达载体，该表达载体或病毒表达载体包含一种或多种多核苷酸，该多核苷酸包含：(i)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列；(ii)编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的核酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；或(iii)编码为SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的经密码子优化的核酸序列；或者(b)含有这种表达载体或病毒表达载体的LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，受试者感染HIV-1，疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。在一些实施方案中，受试者慢性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者急性感染HIV-1。在一些实施方案中，受试者患有Fiebig IV期或更早(例如，Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期)的HIV-1感染。在一些实施方案中，施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。在一些实施方案中，该方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用一种或多种病毒载体。在一些实施方案中，一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括初免-加强方案，该方案包括：(a)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；(b)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或(c)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用加强组合物之后的后续时间点施用初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。在一些实施方案中，初免组合物和一种或多种加强组合物的施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，初免组合物和加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。在一些实施方案中，初免-加强方案包括：(i)用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(ii)用多核苷酸初免，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；(iii)用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中第一病毒表达载体和第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(iv)用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中第一复制不足型病毒表达载体和第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(v)用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中第一复制减毒型病毒表达载体和第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；(vi)用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；(vii)用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；(viii)用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(ix)用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；(x)用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；(xi)用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中该多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或(xii)用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。在一些实施方案中，受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。在一些实施方案中，在一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。在一些实施方案中，一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。在一些实施方案中，一种或多种LRA选自：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂以及胱天蛋白酶(SMAC)第二线粒体衍生的活化剂模拟物。在一些实施方案中，一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。在一些实施方案中，TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将GS 9620(维沙莫特)施用于受试者。在一些实施方案中，TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括将来菲托莫特(MGN-1703)施用于受试者。在一些实施方案中，一种或多种bnAb是HIV bnAb。在一些实施方案中，本文所公开的方法中的任一者还包括施用一种或多种bnAb。在一些实施方案中，HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。在一些实施方案中，bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。在一些实施方案中，bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。在一些实施方案中，bnAb是抗CD4 bnAb。在一些实施方案中，抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。在一些实施方案中，bnAb是抗V3 bnAb。在一些实施方案中，抗V3 bnAb是10-1074。在一些实施方案中，一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。在一些实施方案中，一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。在一些实施方案中，一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。在一些实施方案中，T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。在一些实施方案中，CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。在一些实施方案中，PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK--104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。在一些实施方案中，在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
附加的示例性实施方案公开如下：
1.一种包含HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸。
2.一种包含与HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨HIV免疫原核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
3.一种包含编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的HIV免疫原核酸序列的多核苷酸。
4.一种包含与编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸的核酸序列至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨编码HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽的核酸序列的全长。
5.根据实施方案1至4中任一项所述的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含cDNA或mRNA。
6.一种包含实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)。
7.根据实施方案6所述的SAM，其中所述SAM来源于病毒。
8.根据实施方案7所述的SAM，其中所述病毒是RNA病毒。
9.根据实施方案8所述的SAM，其中所述RNA病毒是正义单链RNA病毒。
10.根据实施方案7至9中任一项所述的SAM，其中所述病毒选自甲病毒、黄病毒、尼多病毒、野田病毒和小核糖核酸病毒。
11.根据实施方案10所述的SAM，其中所述甲病毒选自旧世界(OW)甲病毒和新世界(NW)甲病毒。
12.根据实施方案11所述的SAM，其中所述OW甲病毒选自基孔肯雅热病毒(CHIKV)、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒(SFV)和辛德毕斯病毒(SINV)。
13.根据实施方案12所述的SAM，其中所述NW甲病毒选自委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)、东部马脑炎病毒(EEEV)和西部马脑炎病毒(WEEV)。
14.根据实施方案7至11和13中任一项所述的SAM，其中所述SAM来源于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。
15.根据实施方案7至14中任一项所述的SAM，其中所述病毒包含经修饰的病毒基因组。
16.根据实施方案15所述的SAM，其中所述经修饰的病毒基因组包含编码一种或多种病毒结构蛋白的一种或多种基因的缺失。
17.根据实施方案15或16所述的SAM，其中所述经修饰的病毒基因组通过用实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸替换一种或多种病毒结构蛋白来产生。
18.根据实施方案7至17中任一项所述的SAM，其中所述病毒是复制缺陷型病毒。
19.一种包含多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：522-523中的任一者。
20.一种包含多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中所述多核苷酸包含与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长。
21.一种包含多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO：524-526中的任一者。
22.一种包含多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中所述多核苷酸包含与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
23.一种包含多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，其中所述多核苷酸编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中的任一者。
24.一种包含以下多核苷酸的自扩增RNA(SAM或saRNA)，所述多核苷酸编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
25.一种自扩增RNA(SAM或saRNA)，包含：
a.第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；
b.启动子序列；
c.第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；
d.第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；
e.第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及
f.polyA区。
26.一种自扩增RNA(SAM或saRNA)，包含：
a.第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；
b.启动子序列；
c.第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；
d.第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中所述一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；
e.第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及
f.polyA区。
27.根据实施方案26所述的SAM，其中所述第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
28.根据实施方案26所述的SAM，其中所述第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
29.根据实施方案27或28所述的SAM，其中所述多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。
30.根据实施方案27或28所述的SAM，其中所述多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
31.根据实施方案30所述的SAM，其中所述一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
32.根据实施方案31所述的SAM，其中所述聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，所述连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。
33.根据实施方案31所述的SAM，其中所述柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。
34.根据实施方案30所述的SAM，其中所述可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。
35.根据实施方案30所述的SAM，其中所述可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ IDNO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。
36.根据实施方案30所述的SAM，其中所述可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成。
37.根据实施方案30所述的SAM，其中所述可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由所述氨基酸序列组成。
38.根据实施方案31所述的SAM，其中所述Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ IDNO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长。
39.根据实施方案31所述的SAM，其中所述Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ IDNO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。
40.根据实施方案25至38中任一项所述的SAM，其中所述启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529。
41.一种表达盒，包含实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸或实施方案6至40中任一项所述的SAM，所述多核苷酸或SAM可操作地连接到一个或多个调控序列。
42.根据实施方案41所述的表达盒，其中所述多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并处于其控制之下。
43.根据实施方案41所述的表达盒，其中所述启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。
44.根据实施方案41至43中任一项所述的表达盒，其中所述启动子包含启动子序列SEQ ID NO：529-530中的任一者。
45.一种脂质纳米颗粒(LNP)，包含实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的SAM，或实施方案41至44中任一项所述的表达盒。
46.根据实施方案45所述的LNP，其中所述LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。
47.根据实施方案45或46所述的LNP，其中所述LNP包含阳离子脂质1，2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。
48.一种聚合物纳米颗粒(PNP)，包含实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的SAM，或实施方案41至44中任一项所述的表达盒。
49.根据实施方案48所述的PNP，其中所述PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。
50.根据实施方案48或49所述的PNP，其中所述PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。
51.根据实施方案48至50中任一项所述的PNP，其中所述PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。
52.根据实施方案48至51中任一项所述的PNP，其中所述PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。
53.一种纳米乳剂，包含实施方案1至5中任一项所述的多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的SAM，或实施方案41至44中任一项所述的表达盒。
54.根据实施方案53所述的纳米乳剂，其中所述纳米乳剂是油包水乳剂。
55.根据实施方案53所述的纳米乳剂，其中所述纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。
56.一种表达载体，包含实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的SAM，或实施方案41至43中任一项所述的表达盒。
57.根据实施方案56所述的表达载体，其中所述载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。
58.根据实施方案56或57所述的表达载体，其中所述载体是病毒表达载体。
59.根据实施方案58所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。
60.根据实施方案58至59中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。
61.根据实施方案58至60中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。
62.根据实施方案58至61中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。
63.根据实施方案58至62中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。
64.根据实施方案63所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
65.根据实施方案63或64所述的表达载体，其中所述沙粒病毒载体包含二分段基因组。
66.根据实施方案63或64所述的表达载体，其中所述沙粒病毒载体包含三分段基因组。
67.根据实施方案58至62中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。
68.根据实施方案67所述的表达载体，其中所述猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
69.根据实施方案58至62和67中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
70.根据实施方案69所述的表达载体，其中所述ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。
71.根据实施方案70所述的表达载体，其中所述ChAd是ChAd68。
72.根据实施方案69所述的表达载体，其中所述大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。
73.根据实施方案69所述的表达载体，其中所述恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
74.根据实施方案67至73中任一项所述的表达载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
75.根据实施方案74所述的表达载体，其中所述一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
76.根据实施方案74或75所述的表达载体，其中所述修饰包括在所述一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入所述一个或多个腺病毒基因中。
77.根据实施方案74至76中任一项所述的表达载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。
78.根据实施方案77所述的表达载体，其中所述多核苷酸插入所述E1区至少一部分的所述缺失中。
79.根据实施方案56至78中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
80.根据实施方案56至78中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
81.一种包含核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的表达载体。
82.一种包含与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的表达载体，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长。
83.一种包含编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸序列的表达载体。
84.一种表达载体，其包含编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多核苷酸的多核苷酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ IDNO：527-528的全长。
85.一种表达载体，包含：
a.第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；
b.启动子序列；
c.第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；
d.第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ IDNO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；
e.第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；
f.polyA序列；以及
g.第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
86.一种表达载体，包含：
a.第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；
b.启动子序列；
c.第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；
d.第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中所述一个或多个多肽片段包含与为SEQ ID NO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；
e.第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；
f.polyA序列；以及
g.第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
87.根据实施方案86所述的表达载体，其中所述第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
88.根据实施方案86所述的表达载体，其中所述第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
89.根据实施方案87或88所述的表达载体，其中所述多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。
90.根据实施方案87或88所述的表达载体，其中所述多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
91.根据实施方案90所述的表达载体，其中所述一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
92.根据实施方案91所述的表达载体，其中所述聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，所述连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)。
93.根据实施方案91所述的表达载体，其中所述柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)。
94.根据实施方案90所述的表达载体，其中所述可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ ID NO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体。
95.根据实施方案90所述的表达载体，其中所述可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)。
96.根据实施方案90所述的表达载体，其中所述可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长。
97.根据实施方案90所述的表达载体，其中所述可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由所述氨基酸序列组成。
98.根据实施方案91所述的表达载体，其中所述Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ IDNO：389-391的全长。
99.根据实施方案91所述的表达载体，其中所述Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。
100.根据实施方案85至98中任一项所述的表达载体，其中所述启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529。
101.一种病毒载体，包含实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的SAM、实施方案41至44中任一项所述的表达盒，或实施方案58至100中任一项所述的表达载体。
102.根据实施方案101所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于DNA病毒或RNA病毒。
103.根据实施方案101或102所述的病毒载体，其中所述病毒载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。
104.根据实施方案101至103中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。
105.根据实施方案101至104中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。
106.根据实施方案101至105中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。
107.根据实施方案106所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
108.根据实施方案106或107所述的病毒载体，其中所述沙粒病毒载体包含二分段基因组。
109.根据实施方案106或107所述的病毒载体，其中所述沙粒病毒载体包含三分段基因组。
110.根据实施方案101至105中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。
111.根据实施方案110所述的病毒载体，其中所述猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
112.根据实施方案101至105和110中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
113.根据实施方案112所述的病毒载体，其中所述ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。
114.根据实施方案113所述的病毒载体，其中所述ChAd是ChAd68。
115.根据实施方案114所述的病毒载体，其中所述大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。
116.根据实施方案112所述的病毒载体，其中所述恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
117.根据实施方案110至116中任一项所述的病毒载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
118.根据实施方案117所述的病毒载体，其中所述一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
119.根据实施方案117或118所述的病毒载体，其中所述修饰包括在所述一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入所述一个或多个腺病毒基因中。
120.根据实施方案117至119中任一项所述的病毒载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。
121.根据实施方案120所述的病毒载体，其中所述多核苷酸插入所述E1区至少一部分的所述缺失中。
122.根据实施方案101至121中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
123.根据实施方案101至121中任一项所述的病毒载体，其中所述载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
124.一种宿主细胞，包含实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
125.根据实施方案124所述的宿主细胞，其中所述一种或多种多核苷酸没有整合到所述宿主细胞基因组中，例如，是游离的。
126.根据实施方案124所述的宿主细胞，其中所述一种或多种多核苷酸整合到所述宿主细胞基因组中。
127.根据实施方案124至126中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
128.根据实施方案127所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。
129.根据实施方案127所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞不是人细胞。
130.根据实施方案124至129中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞在体外。
131.根据实施方案124至129中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞在体内。
132.一种包含HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多肽。
133.一种包含与HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基核酸序列的多肽，其中同一性百分比跨HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
134.一种组合物，包含：(a)实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体，或实施方案132或133所述的一种或多种多肽；以及(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
135.根据实施方案134所述的组合物，包含实施方案1至5中任一项所述的两种或更多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的两种或更多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的两种或更多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的两种或更多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的两种或更多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的两种或更多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的两种或更多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的两种或更多种病毒载体，或实施方案132或133所述的两种或更多种多肽。
136.一种组合物，包含：(a)实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP，或实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
137.一种组合物，包含：(a)实施方案132或133所述的一种或多种多肽；以及(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
138.根据实施方案137所述的组合物，包含实施方案132或133所述的两种或更多种多肽。
139.根据实施方案136所述的组合物，还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
140.根据实施方案134至139中任一项所述的组合物，还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。
141.根据实施方案140所述的组合物，其中所述免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。
142.根据实施方案141所述的组合物，其中所述细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-αα、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
143.根据实施方案141所述的组合物，包含选自以下项的非编码免疫刺激性多核苷酸：病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。
144.根据实施方案134至143中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。
145.根据实施方案134至143中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成液体。
146.根据实施方案134至143中任一项所述的组合物，其中所述组合物是冻干的。
147.一种试剂盒，包含选自以下项的一种或多种组分：实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体，或实施方案132或133所述的一种或多种多肽。
148.一种试剂盒，包含：(a)第一组分，其选自实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP，或实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)第二组分，其包括实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
149.一种试剂盒，包含一个或多个单位剂量的以下组分：实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体，或实施方案132或133所述的一种或多种多肽。
150.一种试剂盒，包含：(a)一个或多个单位剂量的实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP，或实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)一个或多个单位剂量的实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
151.一种试剂盒，包含一个或多个单位剂量的实施方案132或133所述的一种或多种多肽。
152.根据实施方案147所述的试剂盒，其中所述一种或多种组分处于单个容器中。
153.根据实施方案147所述的试剂盒，其中所述一种或多种组分处于两个或更多个分开的容器中。
154.根据实施方案148所述的试剂盒，其中所述第一组分和所述第二组分处于单个容器中。
155.根据实施方案148所述的试剂盒，其中所述第一组分和所述第二组分处于两个或更多个分开的容器中。
156.根据实施方案149至151中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个单位剂量处于单个容器中。
157.根据实施方案149至151中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个单位剂量处于两个或更多个分开的容器中。
158.根据实施方案152至157中任一项所述的试剂盒，包括一个或多个选自由以下项组成的组的容器：小瓶、安瓿和预装注射器。
159.根据实施方案152至158中任一项所述的试剂盒，包括一个或多个容器，所述容器包含在水性溶液中的所述一种或多种SAM、一种或多种LNP、一种或多种PNP、一种或多种纳米乳剂、一种或多种载体，或者一种或多种多肽。
160.根据实施方案149、150和156至159中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个单位剂量是相同的。
161.根据实施方案149、150和156至159中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个单位剂量是不同的。
162.根据实施方案149、150和156至161中任一项所述的试剂盒，包含一个或多个单位剂量的实施方案56至80中任一项所述的一种或多种病毒载体，其中所述单位剂量在约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的范围内。
163.根据实施方案162所述的试剂盒，其中所述一种或多种病毒载体的所述单位剂量为约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp。
164.根据实施方案162所述的试剂盒，其中所述一种或多种病毒载体的所述单位剂量为约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp。
165.根据实施方案149、150和156至161中任一项所述的试剂盒，包含一个或多个单位剂量的实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM，其中所述单位剂量在约1μg至约1000μg范围内。
166.根据实施方案165所述的试剂盒，其中所述一种或多种SAM的所述单位剂量为约15μg至约500μg。
167.根据实施方案165所述的试剂盒，其中所述一种或多种SAM的所述单位剂量为约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg。
168.根据实施方案134至146中任一项所述的组合物或根据实施方案147至167中任一项所述的试剂盒，还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。
169.根据实施方案168所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)的一种或多种激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种基于免疫的疗法、一种或多种广谱中和抗体(bnAb)，以及一种或多种抗病毒剂。
170.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。
171.根据实施方案170所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种LRA选自由以下项组成的组：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂，以及第二线粒体来源胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物。
172.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
173.根据实施方案172所述的组合物或试剂盒，其中所述TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。
174.根据实施方案173所述的组合物或试剂盒，还包含GS 9620(维沙莫特)。
175.根据实施方案172所述的组合物或试剂盒，其中所述TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。
176.根据实施方案175所述的组合物或试剂盒，还包含来菲托莫特(MGN-1703)。
177.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述白介素选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG。
178.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
179.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述受体激动剂是一种或多种选自以下项的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。
180.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种抑制剂抑制选自由以下项组成的组的检查点蛋白或受体：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。
181.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自由以下项组成的组的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。
182.根据实施方案180所述的组合物或试剂盒，其中所述CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。
183.根据实施方案169、180或182所述的组合物或试剂盒，还包含伊匹单抗。
184.根据实施方案180所述的组合物或试剂盒，其中所述PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Svm-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WWBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VVISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INNBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。
185.根据实施方案169、180或184所述的组合物或试剂盒，还包含派姆单抗。
186.根据实施方案169、180或184所述的组合物或试剂盒，还包含纳武单抗。
187.根据实施方案169、180或184所述的组合物或试剂盒，还包含AB122(赛帕利单抗)。
188.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。
189.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种基于免疫的疗法选自由以下项组成的组：干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)激动剂、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和RPI-MN。
190.根据实施方案189所述的组合物或试剂盒，其中所述FLT3激动剂选自GS-3583和CDX-301。
191.根据实施方案169、189或190所述的组合物或试剂盒，还包含GS-3583。
192.根据实施方案169、189或190所述的组合物或试剂盒，还包含CDX-301。
193.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，还包含一种或多种bnAb。
194.根据实施方案169所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种bnAb是HIVbnAb。
195.根据实施方案194所述的组合物或试剂盒，其中所述HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。
196.根据实施方案169和193至195中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。
197.根据实施方案169和193至196中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。
198.根据实施方案169和193至197中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb是抗CD4 bnAb。
199.根据实施方案198所述的组合物或试剂盒，其中所述抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。
200.根据实施方案169和193至197中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb是抗V3 bnAb。
201.根据实施方案200所述的组合物或试剂盒，其中所述抗V3 bnAb是10-1074。
202.一种在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，包括向所述受试者施用实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体、实施方案134至146中任一项所述的一种或多种多肽，或者实施方案134至146中任一项所述的一种或多种组合物。
203.一种治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括向所述受试者施用实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体、实施方案134至146中任一项所述的一种或多种多肽，或者实施方案134至146中任一项所述的一种或多种组合物。
204.一种在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，包括向所述受试者施用：(a)实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
205.一种治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括向所述受试者施用：(a)实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体，或实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体。
206.根据实施方案202至205中任一项所述的方法，其中所述受试者感染HIV-1、疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险。
207.根据实施方案202至206中任一项所述的方法，其中所述受试者慢性感染HIV-1。
208.根据实施方案202至207中任一项所述的方法，其中所述受试者急性感染HIV-1。
209.根据实施方案202至208中任一项所述的方法，其中所述受试者患有FiebigIV期或更早例如Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期的HIV-1感染。
210.根据实施方案202至209中任一项所述的方法，其中施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。
211.根据实施方案202至210中任一项所述的方法，其中所述方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用实施方案56至80中任一项所述的一种或多种病毒载体。
212.根据实施方案211所述的方法，其中所述一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。
213.根据实施方案202至212中任一项所述的方法，其中所述方法包括以约1μg至约1000μg的剂量范围施用实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂。
214.根据实施方案202至213中任一项所述的方法，其中所述一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。
215.根据实施方案202至214中任一项所述的方法，其中所述一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。
216.根据实施方案202至215中任一项所述的方法，包括初免-加强方案，所述初免-加强方案包括：
(i)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；
(ii)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或者
(iii)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用所述加强组合物之后的后续时间点施用所述初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。
217.根据实施方案216所述的方法，其中所述初免组合物和所述一种或多种加强组合物的所述施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
218.根据实施方案202至217中任一项所述的方法，其中所述初免组合物和所述加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸。
219.根据实施方案202至217中任一项所述的方法，其中所述初免组合物和所述加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸。
220.根据实施方案202至217中任一项所述的方法，其中所述初免组合物和所述加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。
221.根据实施方案202至217中任一项所述的方法，其中所述初免组合物和所述加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。
222.根据实施方案219或221所述的方法，包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。
223.根据实施方案202至222中任一项所述的方法，其中所述初免-加强方案包括：
a.用病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；
b.用多核苷酸初免，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒表达载体加强；
c.用第一病毒表达载体初免，然后用第二病毒表达载体加强，其中所述第一病毒表达载体和所述第二病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
d.用第一复制不足型病毒表达载体初免，然后用第二复制不足型病毒表达载体加强，其中所述第一复制不足型病毒表达载体和所述第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
e.用第一减毒缺陷型病毒表达载体初免，然后用第二复制减毒型病毒表达载体加强，其中所述第一复制减毒型病毒表达载体和所述第二复制减毒型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
f.用复制不足型病毒表达载体初免，然后用复制减毒型病毒表达载体加强；
g.用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒表达载体加强；
h.用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；
i.用腺病毒病毒表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；
j.用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；
k.用ChAd表达载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或者
l.用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。
224.根据实施方案202至223中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用所述一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。
225.根据实施方案202至224中任一项所述的方法，其中在一次或多次施用所述多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。
226.根据实施方案202至225中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如，两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。
227.根据实施方案226所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。
228.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)。
229.根据实施方案228所述的方法，其中所述一种或多种LRA选自一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂，以及第二线粒体来源胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物。
230.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
231.根据实施方案230所述的方法，其中所述TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。
232.根据实施方案231所述的方法，还包括向所述受试者施用GS 9620(维沙莫特)。
233.根据实施方案230所述的方法，其中所述TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。
234.根据实施方案233所述的方法，还包括向所述受试者施用来菲托莫特(MGN-1703)。
235.根据实施方案227至234中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种bnAb。
236.根据实施方案227或235所述的方法，其中所述一种或多种bnAb是HIVbnAb。
237.根据实施方案236所述的方法，其中所述HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。
238.根据实施方案227和235至237中任一项所述的方法，其中所述bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。
239.根据实施方案227和235至238中任一项所述的方法，其中所述bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT1145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。
240.根据实施方案227和235至239中任一项所述的方法，其中所述bnAb是抗CD4bnAb。
241.根据实施方案240所述的方法，其中所述抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。
242.根据实施方案227和235至239中任一项所述的方法，其中所述bnAb是抗V3bnAb。
243.根据实施方案242所述的方法，其中所述抗V3 bnAb是10-1074。
244.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂。
245.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体。
246.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)。
247.根据实施方案227所述的方法，其中T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。
248.根据实施方案227所述的方法，其中T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。
249.根据实施方案247所述的方法，其中所述CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。
250.根据实施方案247或249所述的方法，还包括向所述受试者施用伊匹单抗。
251.根据实施方案247所述的方法，其中所述PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。
252.根据实施方案247或251所述的方法，还包括向所述受试者施用派姆单抗。
253.根据实施方案247或251所述的方法，还包括向所述受试者施用纳武单抗。
254.根据实施方案247或251所述的方法，还包括向所述受试者施用AB122(赛帕利单抗)。
255.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂。
256.根据实施方案227所述的方法，其中所述一种或多种基于免疫的疗法选自由以下项组成的组：干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ；fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)激动剂、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇干扰素a-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和RPI-MN。
257.根据实施方案256所述的方法，其中所述FLT3激动剂选自GS-3583和CDX-301。
258.根据实施方案227、256或257所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用GS-3583。
259.根据实施方案227、256或257所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用CDX-301。
260.根据实施方案202至259中任一项所述的方法，其中在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，所述受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。
261.根据实施方案202至260中任一项所述的方法，其中在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，所述受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
262.根据实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、根据实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、根据实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、根据实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、根据实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、根据实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、根据实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据实施方案132或133所述的一种或多种多肽，或根据实施方案134至146中任一项所述的一种或多种组合物，其用于在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答。
263.根据实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、根据实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、根据实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、根据实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、根据实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、根据实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、根据实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据实施方案132或133所述的一种或多种多肽，或根据实施方案134至146中任一项所述的一种或多种组合物，其用于治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)。
264.根据实施方案1至5中任一项所述的一种或多种多核苷酸、根据实施方案6至40中任一项所述的一种或多种SAM、根据实施方案41至44中任一项所述的一种或多种表达盒、根据实施方案45至47中任一项所述的一种或多种LNP、根据实施方案48至52中任一项所述的一种或多种PNP、根据实施方案53至55中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据实施方案56至100中任一项所述的一种或多种表达载体、根据实施方案101至123中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据实施方案132或133所述的一种或多种多肽，或根据实施方案134至146中任一项所述的一种或多种组合物，其用作药物。
实施例
提供以下实施例以说明而非限制受权利要求书保护的本发明。
实施例1
产生二价疫苗构建体的保守分析和保守步行分析(CWA)的图解具体实施
该实施例通过保守分析和CWA的具体实施以产生基于由HIV-1 Env、Gag、Nef和/或Pol基因编码的保守蛋白质区域的二价疫苗构建体描述了基于群体的二价多肽构建体的设计。
首先，该方法针对选定的一组病毒基因鉴定病毒蛋白质组中的一组所有保守区。在该实施例中，该组病毒基因由HIV-1 Gag、Pol和Nef组成。
计算上，可以将保守算法和CWA的组合描述为基于位置De Brujin图的二价疫苗序列设计算法，其包括以下5个基本步骤，如图3所示：
步骤1：将一组源病毒蛋白质组序列与参考序列进行比对。
在步骤1中，将病毒蛋白质组序列的源群体与参考序列进行比对。在该实施例中，所使用的参考序列是由GenBank登录号K03455鉴定的HIV-1HXB2。HXB2参考多肽Env、Gag、Nef和Pol的氨基酸序列在本文中分别提供为SEQ ID NO：403、404、405和406。病毒蛋白质组序列的源群体由从天然存在的病毒获得的序列组成。此类序列可例如从洛斯阿拉莫斯国家实验室、美国卫生与公众服务部和美国国立卫生研究院(hiv.lanl.gov)维护的HIV数据库中公开获得，该数据库是用于该实施例中的序列源群体的数据库。出于说明的目的，我们将分析集中在病毒序列的一个子集，此处为组M进化枝B的序列。使用多重比对算法、特别是快速傅里叶变换算法MAFFT进行比对。Katoh等人，(2002)Nucleic Acids Res.30(14)：3059-66。基础MAFFT软件是可公开获得和例如在伯克利软件套件(BSD)许可下分发的。
步骤2：对于每个9聚体位置，找出所有独特9聚体及其频率，并构建具有频率的9聚 体对集。
在步骤2中，我们将保守算法应用于该组比对的序列。对于比对中的每个序列，从N末端的第一个氨基酸开始，该算法一次移动一个氨基酸位置以产生长度为9个氨基酸的一组所有可能的氨基酸片段，称为“9聚体”。因此，对于比对中的每个序列，该算法产生一组从N末端氨基酸开始的9个氨基酸子序列(“9聚体”)，每个子序列与前面的子序列重叠八个氨基酸，使得比对中每个长度为，的序列含有(l-8)个9聚体。
接下来，对于每个9聚体位置，该方法鉴定两个最常见的独特9聚体以及它们在比对的源病毒蛋白质组序列集中的流行率。换句话说，从位置i开始，每个位置的两个最常见的独特9聚体是基于它们的频率来鉴定的，计算为独特9聚体在比对中在位置i出现的次数除以比对中的序列总数。
计算上，每个长度为，的序列含有l-8个9聚体。我们将从位置i开始的所有9聚体定义为sij，频率定义为fij，j＝1、2、3、...m。在位置i总共有m个独特的9聚体。每两个独特的9聚体(siu,siv)可以构成一个9聚体对，其频率为fiu+fiv。并且每个9聚体本身可以构成一个9聚体对，如(siu,siu)，其频率为fiu。因此，在每个位置总共有m*(m+1)/2个9聚体对。
然后，该方法通过将含有两个最常见的9聚体中任一个的比对的源病毒蛋白质组序列集的比例相加来计算每个9聚体位置的二价保守性。为此，通过将比对中含有两个最常见的独特9聚体中任一个的序列的比例相加来计算每个位置的“二价保守性”。
接下来，通过提取比对中具有所需二价保守性的序列来产生保守区的新比对。在该实施例中，我们使用大于80％或大于90％的二价保守性，这意味着位置i处两个最常见的9聚体在保守区的新比对中占该位置处9聚体的超过80％或超过90％。换句话说，该方法将新比对中的保守区鉴定为其中每个位置处两个最常见的9聚体的频率之和大于某个截止值(例如，大于80％或大于90％)的那些保守区。因此，该方法还计算了保守区的新比对中每个位置处每对独特9聚体的频率。
这在图4A中以图形方式说明。图4A示出了一组假设的10个输入自然序列，每个序列在第一个9聚体内具有单个氨基酸变异。在该组10个序列中，在第三个氨基酸位置处具有“L”的9聚体出现6次，在该位置处具有“I”的9聚体出现3次，并且在该位置处具有“I”但在第一个位置具有不同氨基酸的9聚体出现一次。因此，保守算法选择两个最普遍的9聚体，它们一起占比对序列群体中该位置处可能的9聚体的90％。
使用该分析，可以确定群体中所有蛋白质序列中每个位置的高度保守的9聚体的分布。这在图4B中以图形方式说明。该图示出了从洛斯阿拉莫斯HIV序列数据库获得的9,846个组M进化枝B输入序列中由Gag基因p24蛋白编码的蛋白质的保守分布。y轴显示二价保守性，x轴显示9聚体相对于参考序列(来自HXB2的Gag p24)的位置。在图的顶部，水平条将保守区描绘为每个位置处使用两个最普遍的9聚体的具有至少80％二价保守性的区域。带正方形的深灰色线绘制了每个位置处使用两个最普遍的9聚体的二价保守性，而带菱形的浅灰色线示出了每个位置处仅使用最普遍的9聚体的保守性。该分析表明，使用两个最普遍的9聚体改进了对输入群体的结构保守序列的鉴定。
我们接下来应用进一步的选择标准来定义保守区，包括限于具有大于90％二价保守性的区域并去除少于35个氨基酸的短片段，例如长度为9-35个氨基酸的片段。
我们还包括来自某些区域的一些附加片段，这些区域具有至少80％的二价保守性并且已知具有高度免疫原性，特别是与参考序列HXB2_K03455的氨基酸64-99对应的Nef区域(参见例如hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/maps.html的表位图；Fischer等人，Nat Med.(2007)13(1)：100-6；以及Addo等人，J Virol，(2003)77(3)：2081-92)。
步骤3：如果相邻位置中的9聚体对不具有任何冲突的氨基酸，则连接它们。
使用这组修改的保守区，我们应用CWA来构建二价序列构建体。CWA将9聚体对连接在保守区的比对的相邻位置，这些位置共享八个氨基酸的重叠。
计算上，每个9聚体s含有9个氨基酸，我们写为s[x：y]表示从位置x到y的氨基酸子序列，总共y-x+1个氨基酸：
siu[2：9]＝＝si+lp[1：8]且siv[2：9]＝＝si+1q[1：8]或
siu[2：9]＝＝si+1q[1：8]且siv[2：9]＝＝si+1p[1：8]。
步骤4：根据路径内所有9聚体的频率之和找到从第一个9聚体位置到最后一个位 置的最佳路径。
在步骤4中，该算法构建了有向无环图，其中每个9聚体对是一个节点，相邻节点之间的边由相邻位置中连接的9聚体对形成，每条边的权重等于下游9聚体对的频率。这种有向无环图是位置De Brujin图。此类图已结合下一代测序数据的组装进行了描述，例如如Ronen等人，Bioinformatics(2012)28：188-196所述。
在本实施例中，我们添加源节点并将其与第一个位置的所有节点连接；并且我们添加宿节点并将其与最后一个位置的所有节点连接。在有向图中，源节点是仅具有流出的节点，并且宿节点是仅具有流入的节点。此处，源节点是与第一个位置的所有9聚体对节点连接的虚设节点，并且宿节点是与最后一个位置的所有9聚体对节点连接的虚设节点。
然后我们将所有权重取反并找到从源节点到宿节点的最佳路径，其中最佳路径是根据所有9聚体对的频率之和来定义的。例如，使用Bellman-Ford算法执行找到最佳路径的任务。通常，Bellman-Ford算法计算加权有向图中从单个源顶点到所有其他顶点的最短路径。有向图由一组由边连接的顶点组成，其中边具有与它们相关的方向。
计算上，基本思路是将最大覆盖率二价疫苗构建问题建模为经典图论问题，其中解决方案是在有向无环图中找到最小路径。计算步骤可以汇总如下：
·(4-1)将每个9聚体对作为节点处理，并在步骤3中的相邻节点之间构建边缘；
·(4-2)添加源节点并将其与第1个位置处的所有节点连接；
·(4-3)添加宿节点并将其与最后一个位置处的所有节点连接；
·(4-4)每个边缘的权重等于下游9聚体对的频率；以及
·(4-5)使用Bellman-Ford算法将所有权重取反并找到最佳路径。
步骤5：基于最佳二价9聚体对路径构建二价疫苗序列，并且如果最佳二价9聚体对 路径内相邻位置的两个9聚体共享8个氨基酸的重叠，则连接它们。
在步骤5中，如果最佳二价9聚体路径内相邻位置的两个9聚体共享八个氨基酸的重叠，则通过连接它们来构建二价构建体，从而产生连接的9聚体的两个序列，它们一起形成二价构建体。连接的相邻9聚体对均具有8个氨基酸重叠，因此它们将被组装成两个序列。例如，可以将一个9聚体对(AIIIIIIIS(SEQ ID NO：464)、MIIIIIIII(SEQ ID NO：465))与另一个9聚体对(IIIIIIISK(SEQ ID NO：466)、IIIIIIIIR(SEQ ID NO：467))连接，并且形成两个序列(二价序列)：AIIIIIIISK(SEQ ID NO：468)和MIIIIIIIIR(SEQ ID NO：469)。
该方法在图5A至图5C中以图形方式说明，这些图示出一组假设的9个源病毒序列，这些序列在第一个位置处具有2个独特9聚体，并且在第二个相邻位置处具有3个独特9聚体。每个序列的频率在序列的右侧表示为“次”，例如“x5”表示序列在源集中出现5次。图5B描绘位置De Brujin图的构建，其中每个节点是一个二价9聚体对。当相邻位置的两个二价9聚体对共享八个氨基酸的重叠时，将它们连接起来形成一条边。以这种方式产生有向无环图。图5C展示发现最佳路径。如上所述，最佳路径是根据所有9聚体对的频率之和来定义的。这是通过找到相邻9聚体之间提供关于输入序列的最高保守性的连接来实现的。因此，在图5C中，如顶部组四个对所示连接两个9聚体对提供了以下二价序列：
GIIIIIIIIK(SEQ ID NO：471)x0
AIIIIIIIIH(SEQ ID NO：472)x0。
这些序列都不存在于图5A所示的源序列中。
相比之下，在图5C中，如底部组四个对所示连接两个9聚体对提供了以下二价序列：
GIIIIIIIIH(SEQ ID NO：473)x3
AIIIIIIIIK(SEQ ID NO：474)x4。
这些二价序列中的每一者在图5A所示的源序列中分别存在3次或4次。因此，算法选择的是这些第二对二价序列，因为它相对于源序列最大化保守性。
计算上，这可以通过以下示例性情况来说明：
情况1：如果siu[2：9]＝si+1p[1：8]且siv[2：9]＝si+1q[1：8]，则将siu与si+1p连接并将siv与si+1q连接；
情况2：如果siu[2：9]＝si+1q[1：8]且siv[2：9]＝si+1p[1：8]，则将siu与si+1q连接并将siv与si+1p连接；
情况3：如果siu[2：9]＝si+1p[1：8]且siv[2：9]＝si+1q[1：8]且siu[2：9]＝si+1q[1：8]且siv[2：9]＝si+1p[1：8]，则对连接的选择基于这两个连接在自然序列中的流行率：
将输入序列中six和si+1y共存的流行率表示为Cixy；
如果Ciup+Civq>Ciuq+Civp，则将siu与si+1p连接并将siv与si+1q连接；
如果Ciuq+Civp>Ciup+Civq，则将siu与si+1q连接并将siv与si+1p连接；
如果Ciup+Civq＝Ciuq+Civp，则回溯并组合位置i-1和i中9聚体对共存的流行率，直到第一个位置。如果两个不同的连接之间没有区别，则随机选择一个。
这种回溯和共存流行率方法考虑了长于9个氨基酸的肽的流行率，并进一步将本算法与其他基于图形的方法区分开来。
接下来，使用以下三种不同接头策略中的一种来组合来自天然序列中彼此不相邻的区域(即，由于它们缺乏8个氨基酸重叠而不能根据上述CWA结合的区域)的构建序列：1.无需任何接头直接融合；2.在每两个保守区之间插入“AAA”接头；3.同一蛋白质内的片段无需任何接头直接融合，并在不同蛋白质的片段之间插入F2A接头。
保守步行分析(CWA)方法的概述在图1至图2中示出。融合多肽SEQ ID NO：345-350和表2中的序列(具有由HIV-1Gag、Nef和Pol基因编码的多肽片段)是根据该方法设计的示例性免疫原性融合多肽序列。
实施例2
应用于由HIV-1基因编码的蛋白质的保守分析和保守步行分析(CWA)的图解具体 实施
该实施例描述了基于(i)Gag和Nef(“GagNef”)、(ii)Pol或(iii)Pol和Env(“PolEnv”)的保守HIV-1区域的类似具体实施。
在以上实施例1中，应用保守算法来鉴定靶基因Gag、Nef、Env和Pol的蛋白质编码区中的一组所有候选保守区。在该实施例中，我们分别利用(1)Gag和Nef,(2)Pol或(3)Pol和Env的蛋白质编码区产生三种不同的二价构建体“GagNef”、“Pol”和“PolEnv””。如在以上实施例1的步骤1-2中，我们首先比对源序列，然后应用保守算法来鉴定靶基因(其为Gag和Nef、Pol，或Pol和Env)的蛋白编码区中的一组所有候选保守区。如上所述，然后我们基于保守性和已知的免疫原性应用进一步的选择标准(参见例如hiv.lanl.gov/content/immunology/maps/maps.html的表位图，以及Fischer等人，Nat Med.(2007)13(1)：100-6)。在包括由Pol基因编码的多肽片段的某些序列中，我们排除了包括逆转录酶中的“YMDD”基序(SEQ ID NO：462)和蛋白酶中的“DTG”基序中的一者或两者的序列片段，因为它们可能影响酶活性维持的表达。
使用这组修改的保守区，我们应用CWA来构建二价序列构建体，如在实施例1的步骤3-5中。
一些多肽片段通过聚丙氨酸接头(例如，AA、AAA或AAY)连接，该接头被选择用于证实目的，因为它是较小的柔性接头，不太可能对蛋白质结构有重大影响。如果我们确定可以融合多肽片段而不产生有害或不希望的连接表位(例如，可能刺激可与自身抗原交叉反应的T细胞的连接表位)，则使用融合方法。如果我们确定可能会产生有害或不希望的连接表位，则在多肽片段之间插入柔性接头。
对于该实施例，我们对可能存在有害表位的连接区域进行了进一步分析，并排列了片段以减少或避免此类连接表位的产生。
肽片段的不同排列产生不同的连接9聚体，可以诱导不同的连接反应。我们开发了一种多肽片段排列工具来检查MHC结合亲和力和与人类肽的交叉识别，用于每种排列中的所有连接9聚体。我们内部开发的多肽片段排列工具搜索肽的不同排列，并基于在9聚体的连接部上应用以下描述的两种分析的计算机预测结果来确定连接反应最小的最佳排列：(1)计算机HLA结合分析以及(2)人类蛋白质组分析以鉴定可能引发可识别自身抗原的T细胞的表位)。每两个相邻片段之间的连接反应分数由预测与靶HLA等位基因具有高结合亲和力的连接9聚体的数量与预测具有带任何连接9聚体的肽或T细胞识别基序的人类蛋白质的数量之和确定。每种片段排列的分数由每种片段排列中所有连接区域的连接反应分数之和确定。
1)当有少于15个肽片段时，我们内部开发的多肽片段排列工具搜索所有可能的排列，并确定连接反应最小(片段排列分数最低)的最佳排列
2)当有至少15个肽片段时，我们内部开发的多肽片段排列工具使用“贪婪”策略。它首先创建所有连接部，然后根据预测的连接反应从最佳连接部开始。接下来，它迭代地搜索下一个兼容的最佳连接部并组装所有肽片段。
计算机MHC I类(人HLA)结合分析：抗原加工、呈递和T细胞受体识别是很复杂的过程，尚未完全了解。细胞内和细胞外抗原在内体区室内被加工，并且细胞质被蛋白酶体加工并被运输到内体区室，诸如ER，在那里它们的肽片段与MHC分子相互作用。稳定的肽-MHC复合物被运输到细胞表面，在那里它们可以被表达TCR的T细胞以适当的特异性识别。抗原加工和呈递中最具选择性的步骤之一是HLA结合。HLA结合亲和力可以使用各种工具(诸如NetMHC或MHCflurry)或源自免疫肽组分析的大型内部数据集来预测，并通过实验结合数据以及从患者样品中定义的表位来确认。这些工具是可公开获得的并且例如在Lundegarrd等人，Nucleic Acids Res.2008年7月1日；36(Web Server issue)：W509-12以及O’Donnell等人，Cell Systems 2018 7：129-132中所述。在该实施例中，我们使用了NetMHC。默认设置用于NetMHC中的所有参数，以及肽序列和HLA等位基因的输入信息。IC50值小于1,000nM的预测结合亲和力被认为是低结合亲和力。
人类蛋白质组交叉识别分析：类似于人类肽的表位可诱导可能与自身抗原交叉反应的一种或多种耐受原反应。我们在公共人类蛋白质数据库(例如Uniprot、NCBI)中搜索了我们的疫苗中的所有9聚体。如果HIV肽9聚体与人类肽9聚体具有至少5个残基的氨基酸序列同一性，并且预计两者对相同等位基因都具有高结合亲和力，则它们被认为是交叉保守的9聚体。我们从UniProt数据库下载了所有人类蛋白质序列，并构建了一种工具来支持在具有多达4个错配(至少5个匹配)的所有人类蛋白质9聚体中高效搜索给定的9聚体。
图6展示人类蛋白质组交叉识别分析的结果。在该实施例中，我们在人类蛋白质数据库中搜索了HIV-1肽9聚体，并且鉴定了共享一定数目氨基酸(暂定至少5个)并基于本文所述在计算机进行的MHC I类分析预测对相同等位基因具有高结合亲和力(例如，IC50小于约1000nM，或百分位等级在多肽片段群体中的前5％内)的所有人类蛋白质9聚体。排除了此类既与人类蛋白质的肽片段具有高序列同一性(例如具有至少55％(9个氨基酸残基中有5个)、例如至少65％(9个氨基酸残基中有6个)、例如至少75％(9个氨基酸残基中有7个)、例如至少85％(9个氨基酸残基中有8个))，又具有高预测MHC I类结合亲和力的HIV 9聚体，因为它们可能诱导可能会与人类自身抗原(本文定义为“有害表位”)交叉反应的一种或多种耐受原反应。
图7展示多肽片段排列分析能够如何减少或消除连接区中有害或不希望的表位的可能呈现。在例示的默认排列中，预测Seg 2与Seg3之间以及Seg 3与Seg 4之间的连接9聚体会产生可能在人体中诱导耐受原或自身反应性反应的连接序列(例如，基于计算机HLA结合分析具有高MHC结合亲和力或基于人类蛋白质组交叉识别分析与人类蛋白质发生交叉识别)。我们应用了一种算法，该算法搜索不同的排列并确定产生减少或消除的可能在人体中诱导耐受原或自身反应性反应的预测连接序列的排列。
融合多肽SEQ ID NO：351-366和407-410是根据该方法设计的示例性免疫原性融合多肽序列。
实施例3
编码HIV免疫原的ChAd和SAM疫苗在小鼠中的免疫原性
本研究调查研究了异源HIV-1初免/加强疫苗系统诱导针对HIV抗原的稳健T细胞应答的情形。初免/加强疫苗包括黑猩猩腺病毒(ChAd)初免(ChAd-01或ChAd-02)和自扩增RNA(SAM)加强(SAM-01或SAM-02)；已知这些载体引发针对疫苗中工程化的疾病特异性靶标的显著T细胞应答，特别是CD8+细胞毒性T细胞。
本研究评价了编码HIV免疫原1A和1B的ChAd和SAM疫苗在Balb/c小鼠中的免疫原性。评价了四种疫苗，即ChAd-01、ChAd-02、SAM-02和SAM-02(分别对应于SEQ ID NO：520-523)。所有疫苗均诱导对小鼠中的编码抗原具有特异性的强大T细胞应答。
每个HIV免疫原均覆盖跨HIV-1进化枝B组特异性抗原(Gag)、聚合酶(Pol)和辅助蛋白负调节因子(Nef)的12个保守区。保守区是这些病毒蛋白质内的多肽区(通常＞15个氨基酸)，其串联产生单一免疫原。
设计了在二价疫苗中使用的两种不同免疫原序列(分别对应于SEQ ID NO：524-525(核苷酸序列)或SEQ ID NO：527-528(氨基酸序列)的免疫原1A和1B)。免疫原1A和1B在结构上是相同的(即，含有相同的保守区)，但在某些位置处引入不同的氨基酸以覆盖流行进化枝B病毒中多于80％的潜在人类白细胞抗原(HLA)I类表位。
本研究的目标是评价这些疫苗在Balb/c小鼠体内的免疫原性。
材料和方法
疫苗
本研究中使用的疫苗编码HIV免疫原1A和1B，分别对应于SEQ ID NO：527和528。ChAd68载体是E1、E3和E4Orf2-4缺失的复制无能黑猩猩腺病毒载体。自扩增RNA载体(SAM)基于委内瑞拉马脑炎病毒(VEE)，其中结构基因已被替换为表达来自亚基因组(26S)启动子的免疫原1A或1B的盒。然后将SAM RNA包装在脂质纳米颗粒(LNP)中用于递送。在两个单独的研究中评价疫苗，详情参见表2。
小鼠免疫
所有小鼠研究均在Murigenics根据IACUC批准的方案进行。使用6至8周龄的雌性Balb/c小鼠(Envigo)。将ChAd疫苗储存在-80℃，接种当天在37℃处解冻。将SAM疫苗储存在-80℃。在免疫前，将SAM疫苗在室温处解冻，用PBS稀释至0.1mg/mL，然后用0.2微米PES过滤器过滤。将疫苗肌内递送至胫骨前肌，每条腿两次双侧注射50μL。
分离脾细胞
免疫后13天至14天取出小鼠脾脏。将脾脏重悬在RPMI完全培养基(RPMI+10％FBS)中，使用gentleMACS解离仪(Milltenyi Biotec)进行解离。用40μm粗滤器过滤解离的细胞，用ACK裂解缓冲液(150mM NH4Cl，10mM KHCO3，0.1mM EDTA)裂解红细胞。裂解后，用30μm粗滤器过滤细胞，重悬在RPMI完全培养基中。
IFNγ ELISpot
IFNγ ELISpot测定使用预先包被的96孔板(Mabtech，小鼠IFNγ ELISPOT PLUS，ALP)按照制造商的方案进行。取脾细胞以1×105个细胞/孔一式三份铺板，用跨越免疫原序列的四个重叠肽池(由Gilead提供)以每种肽2μg/mL的最终浓度刺激，然后在RPMI+10％FBS中在37℃处孵育过夜。这些肽池跨越Pol抗原(池1，316个氨基酸，146个肽；池2，320个氨基酸，142个肽)、Gag抗原(274个氨基酸，129个肽)和Nef抗原(66个氨基酸，26个肽)。使用DMSO作为每种样品的阴性对照。用PBS洗涤平板，然后用抗小鼠IFNγ mAb生物素(Mabtech)孵育2小时，接着再洗涤并用链霉亲和素-ALP(Mabtech)孵育1小时。最后一次洗涤后，将平板与BCIP/NBT(Mabtech)一起孵育10分钟，以形成免疫斑点。对孔成像，然后使用AID读板器(Autoimmun Diagnostika)进行点计数。根据下式基于孔饱和度调节斑点值：经调节斑点值＝原始斑点+2*(原始斑点*饱和度/(100-饱和度))。
孔饱和度太高而无法准确计数的样品被认为太多而无法计数(TNTC)，将其设定为最大经调节值。通过减去阴性对照孔的平均值，对每个样品进行背景校正。通过将经校正的斑点数乘以1×106/铺板细胞数，将数据标准化为每1×106个脾细胞的斑点形成单位(SFU)。使用R编程语言进行数据处理。
方法和结果
用5×1010个SEQ ID NO：520和SEQ ID NO：521VP、10μg SEQ ID NO：522和SEQ IDNO：523(每组n＝6)，或PBS作为阴性对照(n＝4)对Balb/c小鼠进行免疫。在免疫后13天至14天通过IFNγ ELISpot评估抗原特异性T细胞应答。在所有接种小鼠中检测到强T细胞应答(图9、图10A至图10D、表6、表7)。在对照小鼠中没有检测到抗原特异性应答。与注射PBS的对照小鼠相比，在所有接种小鼠中均检测到针对Pol和Gag这两种肽池的阳性应答，而在任何小鼠中均未检测到针对Nef池的应答(图10A至图10D，表7)。在使用ChAd和SAM疫苗载体时均观察到类似的总抗原特异性T细胞应答。使用免疫原1A疫苗时对Pol-2和Gag肽池的总T细胞应答相比1B稍高，而使用免疫原1B疫苗时对Pol-1肽池的应答比1A高。这可能是由于免疫原之间的序列差异或实验变异性导致的不同表位表达的结果，因为表达1A和1B的疫苗在两个独立的研究中进行了评价。
结论
本研究评价了编码HIV免疫原1A和1B的ChAd和SAM疫苗在Balb/c小鼠中的免疫原性。在所有接种小鼠中均观察到针对编码抗原的强大T细胞应答。在所有接种小鼠中均检测到针对Pol和Gag免疫原的T细胞应答，而未检测到针对Nef抗原的应答。选择由疫苗编码的Nef免疫原序列，以最大限度覆盖预测在小鼠中没有免疫原性的人类HLA表位。此外，由疫苗编码的Nef区域仅代表66个氨基酸，而且仅构成蛋白质非常小的部分，这两者都可能是对Nef抗原缺乏应答的原因。
总的来说，在所有接种小鼠中，ChAd-01、ChAd-02、SAM-01和SAM-02诱导针对编码HIV免疫原的强大T细胞应答。
实施例4
一项1b期研究，旨在评价接受抗逆转录病毒疗法且经病毒学抑制的HIV-1携带者 中HIV疫苗方案的安全性和耐受性
研究设计：这是一项1b期、随机化、多中心、单盲、安慰剂对照研究，旨在评价接受抗逆转录病毒疗法(ART)且经病毒学抑制的HIV(-1)携带者(PWH)中包括腺病毒载体和自扩增mRNA(SAM)(例如，ChAd-01和SAM-01(分别对应于SEQ ID NO：520和522)或ChAd-02和SAM-02(分别对应于SEQ ID NO：521和523))的HIV疫苗方案的安全性、耐受性和免疫原性。该研究包括3个按2：1比例随机分组的队列，接受(a)ChAd-01和SAM-01，(b)ChAd-02和SAM-02，或(c)安慰剂。参与者在研究持续期间维持ART治疗。
对于每个参与者，该研究包括筛选期(最多5周)、治疗期(24周)和随访期(24周)。
前哨给药：每个队列均包括一个由3名参与者组成的前哨组(2：1随机分组，活性剂比安慰剂)。在完成直到至少第8天的安全性评估后，进行超出前哨组的给药。队列之间的进展通过审查来自先前队列的直到至少第36天的安全性评估结果以及应用停止规则来控制。
接种后，参与者在现场接受30分钟监测。如果参与者出现新的症状或症状恶化，研究者可以在咨询医疗监查员后自行决定延长给药后的安全性监测。
本研究包括3个队列，每个队列大约15名参与者，以2：1比例随机分组，接受ChAd+SAM或安慰剂。参与者在研究持续期间维持ART治疗。设计、程序和治疗的示意图在图11和表9中提供。表8呈现了有关按队列划分的研究药物和剂量水平的详细信息。
对于每个参与者，该研究包括：
·筛选期(最多5周)
·符合条件的参与者应在筛选访视的5周内返回研究中心进行基线/第1天评估。
·治疗期(24周)
ο参与者在治疗期期间大约有多达15次访视(表9)。除非另外指明，否则所有研究访视均在±2天内完成。
·随访期(24周)
ο参与者在随访期期间大约有5次访视(表9)。除非另外指明，否则所有研究访视均在±3天内完成。在第337天(第48周)结束研究访视。
计划的参与者人数：大约45个参与者(每个队列大约15个参与者)。
目标人群：该研究是在携带HIV-1的成年人中进行的，这些成年人在筛选前在ART中至少连续12个月一直受到病毒学抑制(HIV-1RNA<50个拷贝/mL)。
治疗持续时间：参与者在最多24(±1)周内接受4剂研究药物。
目标和终点
本研究的主要目标是评价接受抗逆转录病毒疗法(ART)且经病毒学抑制的HIV-1携带者([PWH]；进化枝B)中包括腺病毒载体和自扩增mRNA(SAM)(例如，ChAd-01和SAM-01或ChAd-02和SAM-02)的HIV疫苗方案的安全性和耐受性。
本研究的次要目标是评价接受ART且经病毒学抑制的PWH(进化枝B)中包括腺病毒载体和自扩增mRNA(SAM)(例如，ChAd-01和SAM-01或ChAd-02和SAM-02)的HIV疫苗方案的免疫原性。
本研究的主要终点是发生不良事件和分级临床实验室异常。
本研究的次要终点是确定具有疫苗诱导的HIV-1特异性T细胞应答的参与者的比例，如通过干扰素γ(IFNγ)酶联免疫斑点(ELISpot)测定所确定的，以及总疫苗诱导的HIV-1特异性T细胞应答的幅度，如通过IFNγ ELISpot测定所确定的。
诊断和主要合格标准：
满足以下标准的HIV-1携带者(进化枝B)有资格参与本研究：
·年龄≥18岁且≤60岁
·筛选访视时血浆HIV-1 RNA水平<50个拷贝/mL
·筛选访视前≥连续12个月，记录的血浆HIV-1 RNA<50个拷贝/mL：
ο在ART中筛选病毒抑制前，使用所有可用的病毒载量测定≥连续12个月，HIV-1RNA病毒载量必须低于检测限(<50个拷贝/mL)，且未确认的可检测(≤1000个拷贝/mL)HIV-1RNA测量值≤2个
·满足任何以下标准的参与者均没有资格参与本研究：
·如下所述存在合并感染和/或免疫抑制的受试者：
ο需要持续进行免疫抑制的自身免疫疾病(仅需要局部治疗的轻度自身免疫疾病除外)
ο慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的证据(定义为乙型肝炎表面抗原阳性或乙型肝炎核心抗体阳性，且乙型肝炎表面抗体阴性)
ο活性丙型肝炎病毒(HCV)感染的证据(定义为丙型肝炎抗体阳性，且HCV RNA高于定量下限)。注意：抗HCV抗体阳性和HCV聚合酶链反应结果阴性是可以接受的。
ο记录的ART前CD4+T细胞计数最低点<100个细胞/μL的病史(ART前CD4+T细胞计数最低点未知是可以接受的)
ο指示3期HIV的机会性疾病史
ο在第一剂前4周内的急性发热性疾病
·在筛选前4周内接受过任何疫苗(包括基于信使RNA或脂质纳米颗粒的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型[SARS-CoV-2]疫苗)或免疫调节药物治疗
·先前已接受过HIV疫苗
·在筛选前的最近6个月内先前接受过任何ChAd-01或ChAd-02，或者其他腺病毒载体化疫苗(包括腺病毒载体化SARS-CoV-2疫苗)
·有对治疗剂的抗药物抗体应答的历史
排除标准
满足任何下列排除标准的参与者均没有资格入选本研究：
1)如下所述存在合并感染和/或免疫抑制的受试者：
·需要持续进行免疫抑制的自身免疫疾病(仅需要局部治疗的轻度自身免疫疾病除外)
·慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的证据(定义为乙型肝炎表面抗原阳性或乙型肝炎核心抗体阳性，且乙型肝炎表面抗体阴性)
·活性丙型肝炎病毒(HCV)感染的证据(定义为丙型肝炎抗体阳性，且HCV RNA高于定量下限[LLOQ])。注意：抗HCV抗体阳性和HCV聚合酶链反应结果阴性是可以接受的。
·记录的ART前CD4+T细胞计数最低点<100个细胞/μL的病史(ART前CD4+T细胞计数最低点未知是可以接受的)
·指示3期HIV的机会性疾病史
·在第一剂前4周内的急性发热性疾病
2)在筛选前4周内接受过任何疫苗(包括基于mRNA或LNP的SARS-CoV-2疫苗)或免疫调节药物治疗
3)先前已接受过HIV疫苗
4)在筛选前的最近6个月内先前接受过任何GS-1966，或者其他腺病毒载体化疫苗(包括腺病毒载体化SARS-CoV-2疫苗)
5)有对治疗剂的抗药物抗体应答的历史
6)研究者判断目前的酒精或药物滥用可能会妨碍参与者的依从性或参与者的安全
7)静脉通路不良，限制静脉切开术
8)在筛选前3个月内接受过全身性类固醇、免疫抑制剂疗法或化疗剂治疗，或者预计将在本研究期间接受这些药剂(例如，皮质类固醇、免疫球蛋白和其他基于免疫或细胞因子的疗法)
9)先前接受过或当前正接受人源化或人类单克隆抗体，或者多克隆免疫球蛋白
10)有下列任何病史：
a)重大严重皮肤病，诸如但不限于皮疹、食物过敏、湿疹、银屑病或荨麻疹
b)严重的药物敏感性或药物过敏(诸如过敏症或肝毒性)。任何过敏症和相关症状(诸如荨麻疹、呼吸困难或血管性水肿)的病史
c)对研究药物、代谢物或制剂赋形剂的已知超敏性
d)既往或当前存在出血或血小板病症，包括但不限于原因不明的急性或慢性血小板减少症、出血或血栓形成的家族史或个人史、正在接受与出血或血栓形成风险增加相关联的药物治疗、存在已知会增加血栓形成风险的状况(例如，产后、极度肥胖、活动性恶性肿瘤或移植后、近期手术、不动、近期感染、近期头部外伤、自身免疫疾病、炎性疾病)、肝素相关血栓形成事件病史，以及/或者正在接受肝素治疗)
e)不受控制/未治疗的自身免疫疾病，包括1型糖尿病
11)血清妊娠试验阳性
12)哺乳女性
13)需要用任何禁用的药物持续进行治疗，或者既往使用过任何禁用的药物
14)患有研究者认为将会妨碍参与者的治疗、评估或遵守方案的任何严重或活动性医学或精神病学疾病(包括抑郁症)，包括以下疾病：肾脏疾病、心脏疾病、血液学疾病、肝脏疾病、肺部疾病(包括慢性哮喘)、内分泌疾病(包括糖尿病)、中枢神经系统疾病、胃肠疾病(包括溃疡)、血管疾病、代谢疾病(甲状腺病症、肾上腺疾病)和免疫缺陷病症，HIV-1感染、活动性感染或者具有临床意义或需要治疗的恶性肿瘤除外
15)在参与本研究期间，未经申办者事先批准，禁止参与任何其他临床研究(包括观察研究)
既往用药和伴随用药
要求参与者在本研究期间继续进行他们的ART。
避孕是必需的。
鉴于经常观察到发热，建议参与者在完成研究药物给药之前或之后使用对乙酰氨基酚或布洛芬进行预防性退热治疗，以潜在地限制这种治疗相关AE的发生。
表10列出了禁用或慎用的药物。如果参与者需要开始使用任何禁用的伴随用药进行治疗，则必须咨询研究医疗监查员，并且在开始使用新药前获得批准。如果在与研究医疗监查员讨论之前开始使用禁用药物，则研究者必须在知道使用禁用药物后立即通知研究申办者。
研究程序/频率：表9以表格形式呈现针对本研究中筛选出的或入选本研究的每位参与者进行的研究程序。
研究药物、剂量和施用方式：
根据随机化治疗分配，每个队列中的参与者均通过肌内(IM)注射接受所施用的研究药物或安慰剂。
研究药物是：
·ChAd-01或ChAd-02，最多5×1011个病毒颗粒(vp)(队列1：2.5×1011个vp，单价；队列2：5×1011个vp，单价；队列3：最多5×1011个vp，二价)
·SAM-01或SAM-02，最多60μg(队列1：30μg，单价；队列2：60μg，单价；队列3：最多60μg，二价)
参考疗法、剂量和施用方式：安慰剂是与对应研究药物等量的无菌盐水，通过IM注射施用。
ChAd和SAM
HIV-1免疫原覆盖跨HIV-1进化枝B组特异性抗原(Gag)、聚合酶和辅助蛋白负调节因子的12个保守区。保守区是这些病毒蛋白质内的多肽区(通常＞15个氨基酸)，其串联产生单一免疫原。设计了两种不同的免疫原序列(免疫原1A和1B)用于二价疫苗。免疫原1A和1B在结构上是相同的(即，含有相同的保守区)，但在某些位置处引入不同的氨基酸以覆盖流行进化枝B病毒中多于80％的潜在人类白细胞抗原(HLA)I类表位。在适用的情况下，免疫原1A和1B从两个独立的ChAd或SAM载体中表达，使得ChAd-01和SAM-01编码HIV-1免疫原1A(对应于SEQ ID NO：524)，而ChAd-02和SAM-02编码HIV-1免疫原1B(对应于SEQ ID NO：525)。
ChAd是基于ChAd68(最初命名为Pan 9)的复制缺陷型，E1、E3和E4ORF2-4缺失的腺病毒载体，其表达插入缺失的病毒E1区中的HIV-1免疫原序列。
SAM载体基于委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)，是一种甲病毒，其用HIV-1免疫原序列替换VEEV结构蛋白。没有结构蛋白，就不会形成感染性病毒颗粒。然后使用脂质纳米颗粒(LNP)来包封和产生SAM，从而配制SAM。
ChAD载体和SAM载体用作异源初免/加强方案来诱导针对HIV-1抗原的强T细胞应答，从而消除受HIV-1感染的细胞。使用ChAd-01或ChAd-02克服了对人源腺病毒载体(诸如人类腺病毒5)预先存在免疫力的限制，这种限制可能降低基于腺病毒的疫苗的免疫原性(Roberts等人，Hexon-chimaeric adenovirus serotype 5 vectors circumvent pre-existing anti-vector immunity.Nature 2006；441(7090)：239-43)。尽管预期使用ChAd作为初免疫苗接种在2至3周内诱导稳健的T细胞应答，但这也诱导针对ChAd结构外壳蛋白的中和抗体，如对于其他基于腺病毒的载体所述(Ahi等人，Adenoviral vector immunity：its implications and circumvention strategies.Curr Gene Ther 2011；11(4)：307-20)，如果利用自第一剂起5个月以内的短间隔施用，预计这会减弱后续ChAd施用加强疫苗诱导的免疫应答的潜力(Priddy等人，Safety and Immunogenicity of a Replication-Incompetent Adenovirus Type 5 HIV-1 Clade B_gag/pol/nef Vaccine in HealthyAdults.Clin Infect Dis 2008；46：1769-81)。因此，使用ChAd-01或ChAd-02，采用异源初免/加强策略，其中ChAd-01或ChAd-02不同于ChAd68，并且可以在多次施用后加强并维持T细胞应答。使用猿猴免疫缺陷病毒(SIV)抗原的临床前研究证明ChAd/SAM初免/加强在恒河猴中引发强T细胞应答。该平台的安全性和免疫原性也已在肿瘤学新抗原疫苗临床试验的背景下得到证实，这使其成为测试HIV缓解/治愈组合策略的有吸引力的候选方案。
本研究的基本原理
这是一项1b期、随机化、多中心、单盲、安慰剂对照研究，旨在评价ChAd+SAM初免/加强HIV-1疫苗方案在接受ART且经病毒学抑制的PWH中的安全性、耐受性和免疫原性，以使得对该产品的进一步开发成为HIV-1长期缓解/治愈联合治疗策略的一部分。参与者在研究持续期间维持ART治疗。
使用SIV免疫原的ChAd/SAM平台进行的临床前研究已证明，在非人灵长类动物(NHP)模型中诱导了稳健、广泛和持久的SIV特异性CD8+T细胞应答。这些T细胞应答主要来自CD8+T细胞，并且诱导的CD8+T细胞是多功能的(即，分泌多种细胞因子)。因为功能性CD8+T细胞应答与对HIV和SIV的控制相关(Jones和Walker，HIV-specific CD8(+)Tcells andHIV eradication.J Clin Invest 2016；126_(2)：455-63)，所以具有HIV免疫原的ChAd和SAM可能有助于建立对HIV-1感染的免疫控制，因而将代表HIV-1缓解/治愈方案的关键组成部分。
ChAd和SAM的剂量选择基本原理
这项首次人体研究评价了作为单价疫苗的2个递增剂量水平的ChAd和SAM(ChAd-02+SAM-02)，然后是作为二价疫苗的1个剂量水平的ChAd和SAM(ChAd-01和ChAd-02+SAM-01和SAM-02)。2个ChAd剂量水平为2.5×1011个病毒颗粒(vp)和最多5×1011个vp，2个SAM剂量水平为30μg和最多60μg。癌症疫苗(ChAd/SAM：GRT-C901/GRT-R902和GRT-C903/GRT-R904)的类似或更高ChAd和SAM剂量正在早期肿瘤学研究中进行评价。此外，在原初印度恒河猴中，对1×1012个vp的ChAd剂量和300μg的SAM剂量具有良好耐受性，其中ChAd载体和SAM载体都编码SIV毒株smE543的全长Gag抗原。
制剂
ChAd-01和ChAd-02是用于IM施用的无菌HIV-1治疗性初免疫苗。每种制剂都被配制成在含有5mM Tris、5％蔗糖、75mM氯化钠和1mM氯化镁的pH 8.0水性缓冲液中的悬浮液。将产品配制成达到5×1011个vp/mL的标称浓度，并且以每小瓶1.2mL的容积提供。
SAM-01和SAM-02是用于IM施用的无菌HIV-1治疗性加强疫苗。每种制剂都被配制成在含有5mM Tris、10％蔗糖和10％麦芽糖的pH 8.0水性缓冲液中的SAM LNP悬浮液。将产品配制成每mL悬浮液递送0.2mg SAM，并且以每小瓶0.7mL的容积提供。
储存和搬运
ChAd应当在环境温度(20℃至25℃)处解冻，通过轻轻倒置小瓶进行混合，并且施用前不应过滤。一旦解冻，产品应当看起来是透明、无色至略带蓝灰色的溶液，基本上不含颗粒。不涡旋。
腺病毒载体(诸如ChAd-01和ChAd-02)被归类为生物安全级别(BSL)-2药剂，因此只能由穿戴适当个人防护装备的受过培训的人员在BSL-2设施中操作。
SAM应当在环境温度(20℃至25℃)处解冻，通过轻轻倒置小瓶进行混合。一旦解冻，产品应当看起来是白色至灰白色的均匀乳光液体。不涡旋。
在剂量探索研究中，SAM-01和SAM-02可以用0.9％注射用盐水(不含防腐剂)稀释。剂量强度是指在LNP中递送的SAM的剂量(即，30μg剂量是在LNP中配制的30μg SAM)。
由于SAM载体不会形成病毒颗粒(没有结构基因被编码)，因此可以在BSL-1条件下由穿戴适当个人防护装备的受过培训的人员搬运。
实施例5
异源ChAd/samRNA SIV疫苗在猕猴中诱导稳健的T细胞应答
背景：由于潜伏HIV储库持续接受抗逆转录病毒疗法(ART)，因此需要额外的干预来实现缓解。治疗性疫苗接种以增强HIV特异性T细胞免疫力是寻求HIV治愈的焦点策略。在此，我们评价了异源SIV疫苗与免疫调节剂的组合在猕猴中的安全性和免疫原性。
方法：用黑猩猩腺病毒(ChAd)和基于自扩增mRNA(samRNA)的疫苗单独或与抗PD-1抗体(aPD-1，其为纳武单抗的猿猴化版本)、抗CTLA4抗体(aCTLA4，其为伊匹单抗)或FLT3R激动剂(FLT3Ra，其为GS-3583的猿猴化版本)组合对原初恒河猴(n＝6只/组)进行免疫。在第0、24周(ChAd)和第4、12、42周(samRNA)肌内施用编码全长SIVGag、Pol和Env抗原的ChAd载体和samRNA载体。aPD-1和aCTLA4伴随免疫在皮下和/或静脉内给药。在免疫前1周静脉内给予FLT3Ra。免疫原性通过IFNγ ELISpot和多参数流式细胞术来表征。
材料：基于ChAd的疫苗包含三种ChAd载体构建体，第一种包含编码SIV Gag插入片段的核苷酸序列，第二种包含编码SIV Env插入片段的核苷酸序列，第三种包含编码SIVPol插入片段的核苷酸序列。包含SIV Gag插入片段的黑猩猩腺病毒(ChAd)构建体以SEQ IDNO：534(ChAd68-CMV-SIVGag-SV40 PolyA)示出。包含SIV Env插入片段的黑猩猩腺病毒(ChAd)构建体以SEQ ID NO：535(ChAd68-CMV-SIVEnv-SV40 PolyA)示出。通过用SEQ IDNO：536(例如，SIV Pol插入片段)替换SEQ ID NO：535的第1256至3358位核苷酸(例如，SIVEnv插入片段)来构建编码SIV Pol的ChAd构建体。基于samRNA的疫苗包含三种samRNA载体，第一种包含编码SIV Gag插入片段的核苷酸序列，第二种包含编码SIV Env插入片段的核苷酸序列，第三种包含编码SIV Pol插入片段的核苷酸序列。包含SIV Env插入片段的自扩增mRNA(samRNA)构建体以SEQ ID NO：537示出。通过用SEQ ID NO：538(例如，SIV Gag插入片段)替换SEQ ID NO：537的第7571至9673位核苷酸(例如，SIV Env插入片段)来构建包含SIVPol插入片段的samRNA构建体。通过用SEQ ID NO：536(例如，SIV Pol插入片段)替换SEQ IDNO：537的第7571至9673位核苷酸(例如，SIV Env插入片段)来构建包含SIV Pol插入片段的samRNA构建体。抗PD-1抗体(aPD-1)包含重链序列SEQ ID NO：531和轻链序列SEQ ID NO：532。抗CTLA4抗体包含伊匹单抗的氨基酸序列。FLT3R激动剂是同源二聚体，其中每个单体均包含氨基酸序列SEQ ID NO：533。
结果：所有方案都具有良好耐受性，炎症标记物和体温有短暂小幅升高。如图13所示，在ChAd初免后4周，疫苗引发了强烈的IFNγ ELISpot应答(8,724±1，845个SFU/106个PBMC，平均值±SEM)，这些应答通过用samRNA(每次加强后分别平均增加到1.8倍、3.7倍和11.5倍)和ChAd(增加到1.7倍)加强而进一步增强。应答在最后一次免疫后持续到至少16周(在4，277个至27，514个SFU/106PBMC范围内)。与aPD-1、aCTLA4或FLT3Ra组合增强了T细胞应答的幅度(分别从峰值32,234±4,433个至89,228±9，850个、51，767±12，738个和184，197±22,054个SFU/106个PBMC，平均值±SEM)。用针对所有3种SIV抗原的重叠肽来测量应答，与aCTLA4或FLT3Ra组合时的应答广度大于使用单独疫苗时的应答广度(p<0.05，第13周)。单独的疫苗主要引发CD8+T细胞应答(1.9％IFNγ+/CD8+和0.6％IFNγ+/CD4+，第13周)，而FLT3Ra也稳健地增强CD4+T细胞应答(2.0％IFNγ+/CD8+和3.5％IFNγ+/CD4+，第13周)。T细胞应答在所有组中都是多功能的(主要是IFNγ+TNFa+)。
图15示出在研究第5、13和25周，使用跨越Gag的12个重叠肽池(约10个肽/池)，通过过夜IFNγELISpot评估的PBMC中的gag特异性T细胞应答的结果。针对每只动物示出应答＞3x背景的微量池数量。数据以中值(四分位距[IQR])呈现；Mann-Whitney检验：仅显示≤0.05的P值。如图15所示，与aCTLA4或FLT3Ra的组合增加了T细胞应答的广度。
图16和图17示出用跨越Gag、Pol和Env的4个重叠肽池过夜刺激后第14周PBMC的细胞内细胞因子染色的结果，减去背景。池总和以中值(IQR)呈现。如图16所示，疫苗主要驱动CD8+T细胞应答，而且与FLT3LRa的组合也扩增了CD4+T细胞群。如图17所示，疫苗主要诱导IFNγ+TNFα+多功能T细胞，这些细胞通过与aPD-1、aCTLA-4或FLT3Ra组合而增加。
图18示出给予表17所示的aPD-1、aCTLA4和FLTRa的动物中的血清暴露水平。如图18所示，aPD-1、aCTLA4和FLT3Ra的血清暴露在所有动物和重复剂量中是一致的。AR＝累积比；AUC0-28d＝从给药前到给药后第28天的血清浓度对比时间曲线下面积；Cmax＝观察到的峰值血清浓度。
图19示出PD-1受体占用率测定的结果。在用疫苗单独治疗或与aPD-1组合治疗后的特定时间点，通过对PBMC进行流式细胞术分析来评估PD-1受体占用率，其中aPD-1皮下施用(SC，60mg)或静脉内施用(IV，3mg/kg)。显示的结果被标准化为基线值，数据以中值(IQR)呈现。如图19所示，在经由皮下或静脉内途径进行aPD-1治疗后，观察到PD-1受体被完全阻断。
图20示出来自用疫苗与FLT3Ra组合治疗的动物的PBMC中的cDC1扩增。在特定时间点，通过流式细胞术评估每只动物的PBMC中的常规1型树突状细胞(cDC1)群体(定义为CD14-CD123-/CD11c+HLA-DR+/Clec9a+CD1c-活单线态细胞)；标准化为每只动物的基线值；紫色圆圈表示给予FLT3Ra。如图20所示，FLT3Ra与疫苗组合引起PBMC中的cDC1细胞扩增。
结论：ChAd/samRNA异源SIV疫苗具有良好耐受性，并刺激了稳健且广泛的抗原特异性T细胞应答。抗PD-1抗体、抗CTLA4抗体或FLT3R激动剂增强了免疫应答，从而保证进一步探索这些药剂作为用于HIV治愈的组合治疗方法的一部分的用途。T细胞应答主要是CD8+和多官能的。aPD-1、aCTLA4或FLT3Ra增强了SIV特异性T细胞应答的幅度和/或广度。
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应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于例示性目的，并且本领域技术人员将根据这些实施例和实施方案提出各种修改或改变，并将这些修改或改变包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。

Claims (179)

1.一种自扩增RNA(SAM或saRNA)，包含：
a.含有核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者的多核苷酸；
b.含有与核酸序列SEQ ID NO：522-523中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：522-523的全长；
c.含有核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者的多核苷酸；
d.含有与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列的多核苷酸，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；
e.编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸；
f.编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多肽的多核苷酸，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；
g.(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区；或者
h.(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第1至7512位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第7537至7570位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中所述一个或多个多肽片段包含与为SEQ IDNO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：522的第10667至10952位核苷酸；以及(vi)polyA区。
2.根据权利要求1(h)(iv)所述的SAM，其中所述第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
3.根据权利要求1(h)(iv)所述的SAM，其中所述第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
4.根据权利要求2或3所述的SAM，其中：
a.所述多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合；
b.所述多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
5.根据权利要求4所述的SAM，其中所述一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
6.根据权利要求5所述的SAM，其中：
a.所述聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，所述连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)；
b.所述柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)；
c.所述可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ IDNO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体；
d.所述可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)；
e.所述可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成；
f.所述可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由所述氨基酸序列组成；
g.所述Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长；并且/或者
h.所述Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的SAM，其中所述启动子序列包含多核苷酸序列SEQID NO：529。
8.一种表达盒，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM，所述SAM可操作地连接到一个或多个调控序列。
9.根据权利要求8所述的表达盒，其中所述多核苷酸可操作地连接到组成型启动子并处于其控制之下。
10.根据权利要求8所述的表达盒，其中所述启动子选自CMV启动子、CAG启动子、EF1a启动子和26S亚基因组启动子。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的表达盒，其中所述启动子包含启动子序列SEQID NO：529-530中的任一者。
12.一种脂质纳米颗粒(LNP)，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM，或权利要求8至11中任一项所述的表达盒。
13.根据权利要求12所述的LNP，其中所述LNP包含以下物质或由以下物质合成：可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇化脂质，或它们的任何组合。
14.根据权利要求12或13所述的LNP，其中所述LNP包含阳离子脂质1,2-二油酰-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)，或由其合成。
15.一种聚合物纳米颗粒(PNP)，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM，或权利要求8至11中任一项所述的表达盒。
16.根据权利要求15所述的PNP，其中所述PNP包含以下物质或由以下物质合成：不可降解的聚合物、可降解的聚合物、天然材料、合成材料、单体、树枝状聚合物，或它们的任何组合。
17.根据权利要求15或16所述的PNP，其中所述PNP包含以下物质或由以下物质合成：聚(乙二醇)(PEG)、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)、聚乙烯亚胺(PEI)、聚(酰氨基胺)(PAMAM)、聚(二甲氨基乙基)丙烯酸酯(pDMAEA)、orthenine衍生的树枝状聚合物，或它们的任何组合。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的PNP，其中所述PNP包含甘露糖化-PEI多聚复合物，或由其合成。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的PNP，其中所述PNP包含生物可还原的线性阳离子聚合物(pABOL)，或由其合成。
20.一种纳米乳剂，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM，或权利要求8至11中任一项所述的表达盒。
21.根据权利要求20所述的纳米乳剂，其中所述纳米乳剂是油包水乳剂。
22.根据权利要求20所述的纳米乳剂，其中所述纳米乳剂包含角鲨烯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚山梨醇酯80、DOTAP，或它们的任何组合。
23.一种表达载体，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM，或权利要求8至10中任一项所述的表达盒。
24.根据权利要求23所述的表达载体，其中所述表达载体是质粒载体、细菌载体或病毒表达载体。
25.根据权利要求23或24所述的表达载体，其中所述表达载体是病毒表达载体。
26.根据权利要求25所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是DNA病毒或RNA病毒。
27.根据权利要求25至26中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒。
29.根据权利要求25至28中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)。
31.根据权利要求30所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
32.根据权利要求30或31所述的表达载体，其中所述沙粒病毒载体包含二分段基因组。
33.根据权利要求30或31所述的表达载体，其中所述沙粒病毒载体包含三分段基因组。
34.根据权利要求25至29中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。
35.根据权利要求34所述的表达载体，其中所述猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
36.根据权利要求25至29和34中任一项所述的表达载体，其中所述病毒表达载体是选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
37.根据权利要求36所述的表达载体，其中所述ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)。
38.根据权利要求37所述的表达载体，其中所述ChAd是ChAd68。
39.根据权利要求36所述的表达载体，其中所述大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46。
40.根据权利要求36所述的表达载体，其中所述恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的表达载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
42.根据权利要求41所述的表达载体，其中所述一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
43.根据权利要求41或42所述的表达载体，其中所述修饰包括在所述一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入所述一个或多个腺病毒基因中。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的表达载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含E1区至少一部分的缺失。
45.根据权利要求44所述的表达载体，其中所述多核苷酸插入所述E1区至少一部分的所述缺失中。
46.根据权利要求23至45中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
47.根据权利要求23至45中任一项所述的表达载体，其中所述表达载体包含与核酸序列SEQ ID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
48.一种表达载体，包含：
a.核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者；
b.与核酸序列SEQ ID NO：524-526中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：524-526的全长；
c.编码氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者的多核苷酸序列；
d.编码与氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的多核苷酸的多核苷酸序列，其中同一性百分比跨氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长；
e.(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码包含与为SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列的多肽，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：345-371、373-377、407-411、422-423、430-435、527和528的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQID NO：520的第4620至32350位核苷酸；或者
f.(i)第一多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1至593位核苷酸；(ii)启动子序列；(iii)第二多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第1196至1255位核苷酸；(iv)第三多核苷酸序列，其编码一个或多个多肽片段，其中所述一个或多个多肽片段包含与为SEQ IDNO：1-344中任一者的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：1-344的全长；(v)第四多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4352至4395位核苷酸；(vi)polyA序列；以及(vii)第五多核苷酸序列，其含有SEQ ID NO：520的第4620至32350位核苷酸。
49.根据权利要求48所述的表达载体，其中所述第三多核苷酸序列编码两个或更多个多肽片段。
50.根据权利要求48所述的表达载体，其中所述第三多核苷酸序列编码至少2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个或更多个选自SEQ ID NO：1-344的多肽片段。
51.根据权利要求49或50所述的表达载体，其中所述多肽片段中的一者或多者与相邻多肽片段邻接或融合。
52.根据权利要求49或50所述的表达载体，其中所述多肽片段中的一者或多者通过一个或多个肽接头结合到相邻多肽片段。
53.根据权利要求52所述的表达载体，其中所述一个或多个肽接头选自以下项中的一者或多者：聚丙氨酸接头、聚甘氨酸接头、可切割接头、柔性接头、刚性接头、Nef连接序列，以及它们的组合。
54.根据权利要求53所述的表达载体，其中：
a.所述聚丙氨酸接头包含2个或3个连续丙氨酸残基，或者由2个或3个连续丙氨酸残基组成，所述连续丙氨酸残基例如AA、AAA、AAY或AAX，其中X是任何氨基酸(例如A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Y)；
b.所述柔性接头或聚甘氨酸接头包含GG、GGS、GSG或GGGS，或者由GG、GGS、GSG或GGGS组成(SEQ ID NO：421)；
c.所述可切割接头选自2A可切割肽(例如，口蹄疫病毒(F2A)、马鼻炎A病毒(E2A)、猪捷申病毒-1(P2A)和明脉扁刺蛾病毒(T2A))、弗林蛋白酶识别/切割序列(例如，REKR(SEQ IDNO：382)、RRKR(SEQ ID NO：383)、RAKR(SEQ ID NO：381))、Nef连接序列，以及它们的组合、衍生物或变体；
d.所述可切割接头包含选自由以下项组成的组的弗林蛋白酶识别/切割位点或者由所述弗林蛋白酶识别/切割位点组成：RAKR(SEQ ID NO：381)、REKR(SEQ ID NO：382)和RRKR(SEQ ID NO：383)；
e.所述可切割接头包含与ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：384-388的全长；
f.所述可切割接头包含氨基酸序列ATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：384)、APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：385)、RAKRAPVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(SEQ IDNO：386)、QCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：387)或EGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：388)，或者由所述氨基酸序列组成；
g.所述Nef连接序列包含与VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)或GALDI(SEQ ID NO：391)至少95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列组成，其中同一性百分比跨SEQ ID NO：389-391的全长；并且/或者
h.所述Nef连接序列包含选自以下项的氨基酸序列，或者由选自以下项的氨基酸序列组成：VHAGPIA(SEQ ID NO：389)、VHAGPVA(SEQ ID NO：390)和GALDI(SEQ ID NO：391)。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的表达载体，其中所述启动子序列包含多核苷酸序列SEQ ID NO：529。
56.一种病毒载体，包含权利要求1至7中任一项所述的SAM、权利要求8至10中任一项所述的表达盒，或权利要求23至55中任一项所述的表达载体。
57.根据权利要求56所述的病毒载体，其中：
a.所述病毒载体来源于或基于DNA病毒或RNA病毒；
b.所述病毒载体是复制缺陷型、复制不足型、复制减毒型或有复制能力的；
c.所述病毒载体来自选自腺病毒、腺相关病毒、沙粒病毒、甲病毒、痘病毒、巨细胞病毒、弹状病毒、水泡性口炎病毒、黄病毒、马拉巴病毒和痘苗病毒的病毒；
d.所述病毒载体来源于或基于来自选自以下项的分类学家族的病毒：腺病毒科、沙粒病毒科、疱疹病毒科(例如巨细胞病毒)、痘病毒科(例如痘苗病毒，例如改良安卡拉痘苗病毒(MVA))、黄病毒科(例如黄热病毒)、弹状病毒科(例如水泡性病毒，例如马拉巴水泡性病毒)、披膜病毒科(例如甲病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒)；
e.所述病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)、卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)、瓜纳瑞托病毒(GTOV)、胡宁病毒(JUNV)、拉沙病毒(LASV)、卢约病毒(LUJV)、马丘波病毒(MACV)、萨比亚病毒(SABV)和怀特沃特阿罗约病毒(WWAV)；或者
f.所述病毒载体来源于或基于选自以下项的沙粒病毒载体：淋巴细胞性脉络丛脑膜炎哺乳动物沙粒病毒(LCMV)或卡利哺乳动物沙粒病毒(又名皮钦德哺乳动物沙粒病毒或皮钦德沙粒病毒)。
58.根据权利要求57所述的病毒载体，其中所述沙粒病毒载体包含二分段基因组或三分段基因组。
59.根据权利要求56或57中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体是人腺病毒或猿猴腺病毒。
60.根据权利要求59所述的病毒载体，其中所述猿猴腺病毒选自黑猩猩腺病毒、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
61.根据权利要求56、57和59中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体来源于或基于选自以下项的腺病毒载体：腺病毒血清型5(Ad5)、腺病毒血清型26(Ad26)、腺病毒血清型34(Ad34)、腺病毒血清型35(Ad35)、腺病毒血清型48(Ad48)、黑猩猩腺病毒(ChAd)、大猩猩腺病毒和恒河猴腺病毒。
62.根据权利要求61所述的病毒载体，其中：
a.所述ChAd选自ChAd3(AdC3)、ChAd5(AdC5)、ChAd6(AdC6)、ChAd7(AdC7)、ChAd8(AdC8)、ChAd9(AdC9)、ChAd10(AdC10)、ChAd11(AdC11)、ChAd17(AdC17)、ChAd16(AdC16)、ChAd19(AdC19)、ChAd20(AdC20)、ChAd22(AdC22)、ChAd24(AdC24)、ChAdY25、ChAd26(AdC26)、ChAd28(AdC28)、ChAd30(AdC30)、ChAd31(AdC31)、ChAd37(AdC37)、ChAd38(AdC38)、ChAd43(AdC43)、ChAd44(AdC44)、ChAd55(AdC55)、ChAd63(AdC63)、ChAdV63、ChAd68(AdC68)、ChAd73(AdC73)、ChAd82(AdC82)、ChAd83(AdC83)、ChAd143(AdC143)、ChAd144(AdC144)、ChAd145(AdC145)和ChAd147(AdC147)；
b.所述大猩猩腺病毒选自GC44、GC45和GC46；
c.所述恒河猴腺病毒(RhAd)选自RhAd51、RhAd52、RhAd53、RhAd54、RhAd55、RhAd56、RhAd57、RhAd58、RhAd59、RhAd60、RhAd61、RhAd62、RhAd63、RhAd64、RhAd65和RhAd66。
63.根据权利要求62所述的病毒载体，其中所述ChAd是ChAd68。
64.根据权利要求59至63中任一项所述的病毒载体，其中所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含一种或多种腺病毒基因的修饰。
65.根据权利要求64所述的病毒载体，其中所述一种或多种腺病毒基因选自E1、E3和E4ORF2-4。
66.根据权利要求64或65所述的病毒载体，其中：
a.所述修饰包括在所述一个或多个腺病毒基因中缺失或取代一个或多个核苷酸，或者将一个或多个核苷酸插入所述一个或多个腺病毒基因中；或者
b.所述人腺病毒或猿猴腺病毒包含所述E1区至少一部分的缺失。
67.根据权利要求66.a所述的病毒载体，其中所述多核苷酸插入所述E1区至少一部分的所述缺失中。
68.根据权利要求56至67中任一项所述的病毒载体，其中所述病毒载体包含核酸序列SEQ ID NO：520-521中的任一者。
69.根据权利要求56至67中任一项所述的病毒载体，其中所述载体包含与核酸序列SEQID NO：520-521中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的核酸序列，其中同一性百分比跨核酸序列SEQ ID NO：520-521的全长。
70.一种宿主细胞，包含权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
71.根据权利要求70所述的宿主细胞，其中所述一种或多种多核苷酸没有整合到所述宿主细胞基因组中，例如，是游离的。
72.根据权利要求70所述的宿主细胞，其中所述一种或多种多核苷酸整合到所述宿主细胞基因组中。
73.根据权利要求70至72中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
74.根据权利要求73所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞是人细胞。
75.根据权利要求73所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞不是人细胞。
76.根据权利要求70至75中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞在体外。
77.根据权利要求70至75中任一项所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞在体内。
78.一种多肽，包含：
a.HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中的任一者；或
b.与HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528中任一者至少80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基核酸序列，其中同一性百分比跨HIV免疫原氨基酸序列SEQ ID NO：527-528的全长。
79.一种组合物，包含：(a)权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体，或权利要求78所述的一种或多种多肽；以及(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
80.根据权利要求79所述的组合物，包含权利要求1至7中任一项所述的两种或更多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的两种或更多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的两种或更多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的两种或更多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的两种或更多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的两种或更多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的两种或更多种病毒载体，或权利要求78所述的两种或更多种多肽。
81.一种组合物，包含：(a)权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP，或权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
82.一种组合物，包含：(a)权利要求78所述的一种或多种多肽；以及
(b)药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
83.根据权利要求82所述的组合物，包含权利要求78所述的两种或更多种多肽。
84.根据权利要求81所述的组合物，还包含药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
85.根据权利要求79至84中任一项所述的组合物，还包含佐剂、免疫刺激剂、洗涤剂、胶束形成剂和油中的一者或多者。
86.根据权利要求85所述的组合物，其中所述免疫刺激剂选自toll样受体(TLR)激动剂、细胞因子、非编码免疫刺激性多核苷酸、抑制性免疫检查点蛋白的抑制剂或刺激性免疫检查点蛋白的刺激剂。
87.根据权利要求86所述的组合物，其中：
a.所述细胞因子选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-ɑ、IFN-γ、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体；或者
b.所述非编码免疫刺激性多核苷酸选自病原体活化的分子模式(PAMP)、胞嘧啶-磷酸-鸟苷(CpG)寡聚脱氧核苷酸和免疫刺激性RNA(isRNA，例如CV8102)。
88.根据权利要求79至87中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制用于经由选自由以下项组成的组的途径施用：静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)。
89.根据权利要求79至87.a中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成液体。
90.根据权利要求79至87.a中任一项所述的组合物，其中所述组合物是冻干的。
91.一种试剂盒，包含选自以下项的一种或多种组分：权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体，或权利要求78所述的一种或多种多肽。
92.一种试剂盒，包含：(a)第一组分，其选自权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP，或权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)第二组分，其包括权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
93.一种试剂盒，包含一个或多个单位剂量的以下组分：权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体，或权利要求78所述的一种或多种多肽。
94.一种试剂盒，包含：(a)一个或多个单位剂量的权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP，或权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)一个或多个单位剂量的权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
95.一种试剂盒，包含一个或多个单位剂量的权利要求78所述的一种或多种多肽。
96.根据权利要求91所述的试剂盒，其中：
a.所述一种或多种组分处于单个容器中；
b.所述一种或多种组分处于两个或更多个分开的容器中；
c.所述第一组分和所述第二组分处于单个容器中；或者
d.所述第一组分和所述第二组分处于两个或更多个分开的容器中。
97.根据权利要求93或95所述的试剂盒，其中：
a.所述一个或多个单位剂量处于单个容器中；
b.所述一个或多个单位剂量处于两个或更多个分开的容器中。
98.根据权利要求96至97中任一项所述的试剂盒，包括一个或多个选自由以下项组成的组的容器：小瓶、安瓿和预装注射器。
99.根据权利要求96至98中任一项所述的试剂盒，包括一个或多个容器，所述容器包含在水性溶液中的所述一种或多种SAM、一种或多种LNP、一种或多种PNP、一种或多种纳米乳剂、一种或多种载体，或者一种或多种多肽。
100.根据权利要求93、94、95和97至99中任一项所述的试剂盒，其中：(a)所述一个或多个单位剂量是相同的；或(b)所述一个或多个单位剂量是不同的。
101.根据权利要求93、94、95和97至100中任一项所述的试剂盒，包含一个或多个单位剂量的权利要求23至47中任一项所述的一种或多种病毒载体，其中所述单位剂量在约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的范围内。
102.根据权利要求101所述的试剂盒，其中所述一种或多种病毒载体的所述单位剂量为约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp。
103.根据权利要求101所述的试剂盒，其中所述一种或多种病毒载体的所述单位剂量为约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp。
104.根据权利要求93、94和97至100中任一项所述的试剂盒，包含一个或多个单位剂量的权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM，其中所述单位剂量在约1μg至约1000μg范围内。
105.根据权利要求104所述的试剂盒，其中所述一种或多种SAM的所述单位剂量为约15μg至约500μg。
106.根据权利要求104所述的试剂盒，其中所述一种或多种SAM的所述单位剂量为约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg。
107.根据权利要求79至90中任一项所述的组合物或根据权利要求91至106中任一项所述的试剂盒，还包含一个或多个单位剂量的一种或多种附加治疗剂。
108.根据权利要求107所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种附加治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)的一种或多种激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种基于免疫的疗法、一种或多种广谱中和抗体(bnAb)，以及一种或多种抗病毒剂。
109.根据权利要求108所述的组合物或试剂盒，其中：
a.所述一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)；
b.所述TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。
110.根据权利要求109所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种LRA选自由以下项组成的组：一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂，以及第二线粒体来源胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物。
111.根据权利要求109所述的组合物或试剂盒，其中：
a.所述TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS 9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)；或者
b.所述TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。
112.根据权利要求111所述的组合物或试剂盒，还包含GS 9620(维沙莫特)。
113.根据权利要求111所述的组合物或试剂盒，还包含来菲托莫特(MGN-1703)。
114.根据权利要求108所述的组合物或试剂盒，其中：
a.所述白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG的白介素的白介素受体的激动剂；
b.所述一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体；
c.所述受体激动剂是一种或多种选自以下项的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)；
d.T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种抑制剂抑制选自由以下项组成的组的检查点蛋白或受体：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；
e.T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自由以下项组成的组的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；
f.所述一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂；或者
g.所述一种或多种基于免疫的疗法选自由以下项组成的组：干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ、fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)激动剂、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和RPI-MN。
115.根据权利要求114所述的组合物或试剂盒，其中所述CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002。
116.根据权利要求108、114或115所述的组合物或试剂盒，还包含伊匹单抗。
117.根据权利要求114所述的组合物或试剂盒，其中所述PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。
118.根据权利要求108、114或117所述的组合物或试剂盒，还包含派姆单抗。
119.根据权利要求108、114或117所述的组合物或试剂盒，还包含纳武单抗。
120.根据权利要求108、114或117所述的组合物或试剂盒，还包含AB122(赛帕利单抗)。
121.根据权利要求114所述的组合物或试剂盒，其中所述FLT3激动剂选自GS-3583和CDX-301。
122.根据权利要求108、114或121所述的组合物或试剂盒，还包含GS-3583。
123.根据权利要求108、114或121所述的组合物或试剂盒，还包含CDX-301。
124.根据权利要求108所述的组合物或试剂盒，还包含一种或多种bnAb。
125.根据权利要求108所述的组合物或试剂盒，其中所述一种或多种bnAb是HIVbnAb。
126.根据权利要求125所述的组合物或试剂盒，其中所述HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。
127.根据权利要求108和124至126中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。
128.根据权利要求108和124至127中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。
129.根据权利要求108和124至128中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb是抗CD4bnAb。
130.根据权利要求129所述的组合物或试剂盒，其中所述抗CD4bnAb选自3BNC117和VRC01。
131.根据权利要求108和124至128中任一项所述的组合物或试剂盒，其中所述bnAb是抗V3bnAb。
132.根据权利要求131所述的组合物或试剂盒，其中所述抗V3bnAb是10-1074。
133.一种在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，包括向所述受试者施用权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体、权利要求78所述的一种或多种多肽，或者权利要求79至90中任一项所述的一种或多种组合物。
134.一种治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括向所述受试者施用权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体、权利要求78所述的一种或多种多肽，或者权利要求79至90中任一项所述的一种或多种组合物。
135.一种在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答的方法，包括向所述受试者施用：(a)权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
136.一种治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括向所述受试者施用：(a)权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂；以及(b)权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体，或权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体。
137.根据权利要求133至136中任一项所述的方法，其中：
a.所述受试者感染HIV-1、疑似感染HIV-1，或有感染HIV-1的风险；
b.所述受试者慢性感染HIV-1；
c.所述受试者急性感染HIV-1；或者
d.所述受试者患有Fiebig IV期或更早例如Fiebig III期、Fiebig II期或Fiebig I期的HIV-1感染。
138.根据权利要求133至137中任一项所述的方法，其中施用包括选自静脉内、肌内、皮内、皮下和粘膜(例如，颊、鼻内、直肠内、阴道内)的施用途径。
139.根据权利要求133至138中任一项所述的方法，其中所述方法包括以每次施用约103个至约1015个病毒病灶形成单位(FFU)或噬菌斑形成单位(PFU)或感染单位(IU)或病毒颗粒(vp)的剂量范围施用权利要求23至47中任一项所述的一种或多种病毒载体。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述一种或多种病毒载体以每次施用约104个至约107个病毒FFU或PFU或IU或vp，例如约103个至约104个、105个、106个、107个、108个、109个、1010个、1011个、1012个、1013个、1014个或1015个病毒FFU或PFU或IU或vp的剂量范围来施用。
141.根据权利要求133至140中任一项所述的方法，其中所述方法包括以约1μg至约1000μg的剂量范围施用权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂。
142.根据权利要求133至141中任一项所述的方法，其中所述一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约15μg至约500μg的剂量范围施用。
143.根据权利要求133至142中任一项所述的方法，其中所述一种或多种SAM、LNP、PNP或纳米乳剂以约1μg至约100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg或1000μg的剂量范围施用。
144.根据权利要求133至143中任一项所述的方法，包括初免-加强方案，所述初免-加强方案包括：
(i)在第一时间点施用初免组合物，然后在一个或多个后续时间点施用一种或多种加强组合物(例如，初免-加强-加强-加强，等等)；
(ii)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，然后在第二时间点施用加强组合物(例如，初免-加强-初免-加强，等等)；或者
(iii)一次或多次迭代在第一时间点施用初免组合物，在一个或多个后续时间点施用加强组合物，在施用所述加强组合物之后的后续时间点施用所述初免组合物(例如，初免-加强-加强-初免，等等)。
145.根据权利要求144所述的方法，其中所述初免组合物和所述一种或多种加强组合物的所述施用间隔至少1周、2周、3周或1个月，例如至少2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
146.根据权利要求133至145中任一项所述的方法，其中：
a.所述初免组合物和所述加强组合物包含编码相同免疫原性多肽的多核苷酸；
b.所述初免组合物和所述加强组合物包含编码不同免疫原性多肽的多核苷酸；
c.所述初免组合物和所述加强组合物包含相同的一种或多种多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体；或者
d.所述初免组合物和所述加强组合物包含不同的多肽、多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体。
147.根据权利要求146所述的方法，包括用第一多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体初免，然后用第二多核苷酸、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂或病毒载体加强。
148.根据权利要求133至147中任一项所述的方法，其中所述初免-加强方案包括：
a.用病毒载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；
b.用多核苷酸初免，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA，然后用病毒载体加强；
c.用第一病毒载体初免，然后用第二病毒载体加强，其中所述第一病毒载体和所述第二病毒载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
d.用第一复制不足型病毒载体初免，然后用第二复制不足型病毒载体加强，其中所述第一复制不足型病毒表达载体和所述第二复制不足型病毒表达载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
e.用第一减毒缺陷型病毒载体初免，然后用第二复制减毒型病毒载体加强，其中所述第一复制减毒型病毒载体和所述第二复制减毒型病毒载体来自相同、相关或不相关的分类学家族；
f.用复制不足型病毒载体初免，然后用复制减毒型病毒载体加强；
g.用复制减毒型病毒表达载体初免，然后用复制不足型病毒载体加强；
h.用病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；
i.用腺病毒病毒载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；
j.用腺病毒载体初免，然后用包含SAM的组合物加强；
k.用ChAd载体初免，然后用多核苷酸加强，其中所述多核苷酸是DNA、cDNA、mRNA或自复制RNA；或者
l.用ChAd载体初免，然后用包含SAM的组合物加强。
149.根据权利要求133至148中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受抗逆转录病毒疗法(ART)，或者在施用所述一种或多种多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之前中断ART。
150.根据权利要求133至149中任一项所述的方法，其中在一次或多次施用所述多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、纳米乳剂、表达盒或病毒载体之后中断ART。
151.根据权利要求133至150中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂，例如两种、三种、四种或更多种附加治疗剂。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂选自一种或多种激活潜伏HIV的药剂、一种或多种toll样受体(TLR)激动剂或活化剂、一种或多种白介素受体激动剂、一种或多种细胞因子、一种或多种受体激动剂、T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种抑制剂，T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂，一种或多种CD47抑制剂、一种或多种抗病毒剂、一种或多种基于免疫的疗法，以及一种或多种广谱中和抗体(bnAb)。
153.根据权利要求152所述的方法，其中：
a.所述一种或多种激活潜伏HIV的药剂是一种或多种潜伏期逆转剂(LRA)；
b.所述一种或多种TLR激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR4激动剂、TLR5激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂；
c.所述一种或多种细胞因子选自由以下项组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF、FLT3LG，以及它们的组合与功能变体；
d.所述一种或多种白介素受体激动剂是选自IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IFN-a、IFN-g、GM-CSF和FLT3LG的白介素的激动剂；
e.所述一种或多种受体激动剂为选自由以下项组成的组的受体的激动剂：fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)、干扰素基因刺激剂(STING)受体、DExD/H盒解旋酶58(DDX58；又名RIG-I)、含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)；T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种抑制剂是选自以下项的T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的抑制剂：CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；
f.T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的所述一种或多种激动剂、活化剂或刺激剂激动、活化或刺激选自以下项的T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体：CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；
g.所述一种或多种抗病毒剂选自由以下项组成的组：HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂和衣壳抑制剂；或者
h.所述一种或多种基于免疫的疗法选自由以下项组成的组：干扰素α、干扰素α-2b、干扰素α-n3、聚乙二醇化干扰素α、干扰素γ；fms相关酪氨酸激酶3(FLT3)激动剂、gepon、诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和RPI-MN。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述一种或多种LRA选自一种或多种toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-布罗莫结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂，以及第二线粒体来源胱天蛋白酶活化剂(SMAC)模拟物。
155.根据权利要求153所述的方法，其中所述TLR7激动剂选自由以下项组成的组：GS9620(维沙莫特)、R848(瑞喹莫特)、DS-0509、LHC-165和TMX-101(咪喹莫特)，并且/或者其中所述TLR8激动剂选自由以下项组成的组：GS-9688、R848(瑞喹莫特)、CV8102(双TLR7/TLR8激动剂)和NKTR-262(双TLR7/TLR8激动剂)。
156.根据权利要求155所述的方法，还包括向所述受试者施用GS 9620(维沙莫特)。
157.根据权利要求153所述的方法，其中所述TLR9激动剂选自由以下项组成的组：AST-008、可比托莫特、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来菲托莫特(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托莫特和PUL-042。
158.根据权利要求157所述的方法，还包括向所述受试者施用来菲托莫特(MGN-1703)。
159.根据权利要求152至158中任一项所述的方法，还包括向所述受试者施用一种或多种bnAb。
160.根据权利要求152或159所述的方法，其中所述一种或多种bnAb是HIV bnAb。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述HIV bnAb对大多数流行的HIV毒株高度有效，中和大范围的在遗传上多样化的HIV-1亚型，并且/或者强效地中和相当大比例的初级分离物，或表现出一些跨越进化枝的能力，但较难中和2级和3级病毒。
162.根据权利要求152和159至161中任一项所述的方法，其中所述bnAb被导向Env的表面：CD4结合位点(CD4bs)、与V1/V2和V3环相关联的N-聚糖、gp120的沉默面、gp41的膜近端外部区域(MPER)，或者跨越gp41与gp120之间交界面的较大位点。
163.根据权利要求152和159至162中任一项所述的方法，其中所述bnAb选自10-1074、10E8、12A12、12A21、2F5、2G12、3BC176、3BNC117、3BNC55、3BNC60、3BNC62、447-52D、4E10、5H/I1-BMV-D5、8ANC195、b12、CH01、CH02、CH03、CH04、CH103、HGN194、HJ16、HK20、M66.6、NIH45-46、PG16、PG9、PGT121、PGT122、PGT123、PGT125、PGT126、PGT127、PGT128、PGT130、PGT131、PGT135、PGT136、PGT137、PGT141、PGT142、PGT143、PGT144、PGT145、VRC-CH30、CRC-CH31、CRC-CH32、CRC-CH33、CRC-CH34、VRC-PG04、VRC-PG04b、VRC01、VRC02、VRC03和Z13。
164.根据权利要求152和159至163中任一项所述的方法，其中所述bnAb是抗CD4bnAb。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述抗CD4 bnAb选自3BNC117和VRC01。
166.根据权利要求152和159至163中任一项所述的方法，其中所述bnAb是抗V3bnAb。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述抗V3 bnAb是10-1074。
168.根据权利要求153所述的方法，其中：
a.所述CTLA4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884(泽弗利单抗)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)和BPI-002；
b.所述PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂选自由以下项组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AB122(赛帕利单抗)、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034(巴替利单抗)、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFb-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181；
c.所述FLT3激动剂选自GS-3583和CDX-301。
169.根据权利要求152、153或168所述的方法，还包括向所述受试者施用伊匹单抗。
170.根据权利要求152、153或168所述的方法，还包括向所述受试者施用派姆单抗。
171.根据权利要求152、153或168所述的方法，还包括向所述受试者施用纳武单抗。
172.根据权利要求153或168所述的方法，还包括向所述受试者施用AB122(赛帕利单抗)。
173.根据权利要求152、153或168所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用GS-3583。
174.根据权利要求152、153或168所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用CDX-301。
175.根据权利要求133至174中任一项所述的方法，其中在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，所述受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间未表现出HIV和AIDS的症状。
176.根据权利要求133至175中任一项所述的方法，其中在任选地与一种或多种附加治疗剂结合一次或多次施用多核苷酸、多肽、SAM、LNP、PNP、微乳剂、表达盒或病毒载体中的一者或多者之后，所述受试者在没有抗逆转录病毒治疗(ART)的情况下至少6个月、至少1年、至少2年、至少3年或更长时间每ml血液的病毒载量拷贝数小于500，例如小于400、小于300、小于200、小于100、小于50。
177.根据权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、根据权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、根据权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、根据权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、根据权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、根据权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据权利要求78或78.a所述的一种或多种多肽，或根据权利要求79至90中任一项所述的一种或多种组合物，其用于在对其有需要的受试者中引发针对人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答。
178.根据权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、根据权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、根据权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、根据权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、根据权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、根据权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据权利要求78所述的一种或多种多肽，或根据权利要求79至90中任一项所述的一种或多种组合物，其用于治疗或预防对其有需要的受试者中的人免疫缺陷病毒(HIV)。
179.根据权利要求1至7中任一项所述的一种或多种SAM、根据权利要求8至11中任一项所述的一种或多种表达盒、根据权利要求12至14中任一项所述的一种或多种LNP、根据权利要求15至19中任一项所述的一种或多种PNP、根据权利要求20至22中任一项所述的一种或多种纳米乳剂、根据权利要求23至55中任一项所述的一种或多种表达载体、根据权利要求56至69中任一项所述的一种或多种病毒载体、根据权利要求78所述的一种或多种多肽，或根据权利要求79至90中任一项所述的一种或多种组合物，其用作药物。
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