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KR20190084063A - Ｅｚｈ２-매개성 암 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

Ｅｚｈ２-매개성 암 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20190084063A
KR20190084063A KR1020197015152A KR20197015152A KR20190084063A KR 20190084063 A KR20190084063 A KR 20190084063A KR 1020197015152 A KR1020197015152 A KR 1020197015152A KR 20197015152 A KR20197015152 A KR 20197015152A KR 20190084063 A KR20190084063 A KR 20190084063A
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지안 진
라몬 파슨스
일리아스 스트라티코포울로스
시아오바오 양
안퀴 마
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이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이
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Abstract

EZH2 및 조성물을 선택적으로 분해/교란시키는 2가 화합물의 설계 방법 및 이러한 분해제/교란물질을 사용하여 EZH2-매개성 암 치료 방법이 제공된다.

Description

ＥＺＨ２-매개성 암 치료용 조성물 및 방법
본 발명은 EZH2-매개성 암의 치료를 위해 대상체에게 제스트 동족체 2의 인핸서(EZH2)를 선택적으로 분해(degrade)/교란(disrupt)시키는 하나 이상의 2가 화합물을 투여하기 위한 조성물 및 방법, 및 이러한 분해제(degrader)/교란물질(disruptor)의 설계 방법에 관한 것이다.
EZH2(제스트 동족체 2의 인핸서( e nhancer of z este h omolog 2 ))는 히스톤 H3 리신 27(histone H3 lysine 27, H3K27)의 메틸화를 촉진하는 폴리콤 억제 복합체 2(polycomb repressive complex 2, PRC2)의 주요 촉매성 서브유닛이다(Cao et al., 2002; Czermin et al., 2002; Kuzmichev et al., 2002; Muller et al., 2002). H3K27의 트리메틸화(H3K27me3)는 유전자 발현, 분화 및 발달을 조절하는 전사적으로 억압적인 후성유전학적 표지(epigenetic mark)이다. EZH2, 다른 PRC2 성분(예를들어, EED 및 SUZ12) 및/또는 H3K27 트리메틸화의 조절장애는 다수의 암과 관련이 있다. 예를 들어, EZH2는 전립선암, 유방암, 골수종 및 림프종을 포함하는 광범위한 암에서 과발현된다. 높은 EZH2 발현은 나쁜 예후와 관련이 있다(Bachmann et al., 2006; Bodor et al., 2011; Bracken et al., 2003; Kim and Roberts, 2016; Kleer et al., 2003; Morin et al., 2010; Sauvageau and Sauvageau, 2010; Varambally et al., 2002). PRC2에 의해 촉매되는 H3K27의 과-트리메틸화는 미만성 거대 B세포 림프종(diffused large B cell lymphoma, DLBCL) 및 악성 횡문근 종양(malignant rhabdoid tumor, MRT)을 포함하는 암의 종양 형성 및 진행을 유도한다(Majer et al., 2012; McCabe et al., 2012a; Sneeringer et al., 2010). 따라서, EZH2의 약리학적 억제는 이들 암을 치료하기 위한 표적 치료로서 추구되어 왔다. 실제로, EZH2의 메틸전이효소 활성을 효과적으로 억제하는 EZH2 억제제는 DLBCL 및 MRT 세포 및 동물 모델에서 강력한(robust) 항증식 활성을 나타낸다(Kaniskan et al., 2017; Wang et al., 2015; Xu et al., 2015). 본 출원의 발명자에 의해 개발된 경구용 생체이용 가능한 억제제인 UNC1999를 포함하는 많은 EZH2 억제제가 보고되었다(Bradley et al., 2014; Brooun et al., 2016; Campbell et al., 2015; Gao et al., 2016; Garapaty-Rao et al., 2013; Gehling et al., 2015; Kaniskan et al., 2017; Knutson et al., 2013; Knutson et al., 2012; Konze et al., 2013; Kung et al., 2016; McCabe et al., 2012b; Qi et al., 2012; Song et al., 2016; Verma et al., 2012; Yang et al., 2016). 그 중, EPZ-6438, GSK126, CPI-1205 및 PF-06821497은 림프종 및 MRT의 여러 아형을 치료하기 위한 I/Ⅱ 임상 시험 단계에 진입하였다.
유방암(Breast cancer, BC)은 가장 높은 발병률(43.3/100,000)을 보이며, 북미의 여성들 사이에서 암 사망(14.9%)의 주요 원인 중 하나이다(Stewart and Wild, 2014). 에스트로겐 수용체(estrogen receptor, ER), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor, PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)가 결핍된 BC의 아형인 삼중음성 유방암(triple-negative breast cancer, TNBC)은 모든 BC의 ~12 내지 20%에 해당한다. TNBC는 예후가 좋지 않고, 재발률이 높으며, 생존율이 낮다(Lin et al., 2012). 현재, TNBC 환자의 상당 부분을 치료하기 위한 효과적인 치료법은 없으며, 충족되지 않은 의학적 필요성이 강조되고 있다(Gluz et al., 2009).
EZH2의 과발현이 유방암 발달 및 진행의 주요 요인으로 확인되었다(Bachmann et al., 2006; Bracken et al., 2003; Chang et al., 2011; Holm et al., 2012; Fujii et al., 2011; Gonzalez et al., 2014; Kleer et al., 2003; Mahara et al., 2016). EZH2는 종양 및 전이 억제인자 RKIP(Raf-1 kinase inhibitor protein, Raf-1 키나아제 억제제 단백질)(Ren et al., 2012), 종양 억제인자 KLF2(Kruppel-like factor, 크루펠-유사 인자)(Taniguchi et al., 2012), 포크헤드 박스 전사 인자(Kruppel-like factor) FOXC1(Du et al., 2012), 및 종양 억제인자 RUNX3(Runt-related transcription factor 3, Runt 관련 전사 인자 3)(Fujii et al., 2008)을 하향조절하는 것으로 나타났다. RNA 방해을 통한 EZH2의 녹다운(knockdown)은 유방암 세포의 증식을 차단한다(Fujii et al., 2008; Gonzalez et al., 2008). 그러나, EZH2 단백질 수준에 영향을 미치지 않는 현재의 EZH2 억제제는 EZH2의 효소 활성을 효과적으로 억제하더라도 EZH2를 과발현하는 유방암 세포의 성장을 억제하는데 효과적이지 않다. 따라서, EZH2/PRC2의 촉매적 활성이 아닌 EZH2의 과발현은 유방암 진행에 있어 중요하다.
요약
본 발명은 일반적으로 EZH2를 선택적으로 분해/교란시키는 2가 화합물("EZH2 분해제/교란물질"), 및 동일한 종 및 조직 유형의 야생형(wild-type) 조직에 비해 EZH2를 과발현하는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 EZH2-매개성 암을 EZH2 분해제/교란물질로 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 본원에 개시된 EZH2 분해제/교란물질은 이중 기능(효소 억제뿐만 아니라 단백질 분해/교란)을 가지기 때문에, 본원에 개시되는/청구되는 2가 화합물은 EZH2의 효소적 활성은 억제하지만 EZH2 단백질 수준에는 영향을 미치지 않는 현재의 EZH2 억제제보다 현저하게 더욱 효과적인 치료제일 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 EZH2 분해제/교란물질을 식별하는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 문헌은 분해/교란 태그에 컨쥬게이션되는 EZH2 리간드를 포함하는 2가 화합물을 제공한다. EZH2 리간드는 EZH2 억제제일 수 있다. EZH2 리간드는 예를 들어, UNC1999, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, EI1, CPI-1205, GSK343, CPI-360, EPZ011989, N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-6-(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-인다졸-4-카르복사미드("화합물 24")(예를 들어, Yang et al., 2016 참조), 3-클로로-4-(2-시아노-3-(피리다진-4-일)페녹시)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드("화합물 3")(예를 들어, Garapaty-Rao et al., 2013 참조), 5,8-디클로로-2-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-7-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온("화합물 31")(예를 들어, Kung et al., 2016 참조), ZLD1039, PF-06821497 및 JQEZ5, 및 이들의 유사체를 포함할 수 있다. 분해/교란 태그는 유비퀴틴 리가아제(예를 들어, 세레블론 E3 리가아제 또는 VHL E3 리가아제와 같은 E3 리가아제)에 결합하고/하거나 EZH2 단백질 미스폴딩(misfolding)을 모방할 수 있다. 분해/교란 태그는 거대 기(bulky group) 및/또는 소수성 기를 포함할 수 있다. 분해/교란 태그는 예를 들어, 아다만탄, 1-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐)노난, 포말리도마이드, 탈리도마이드, 레날리도마이드, VHL-1 및 이의 유사체(analog)를 포함할 수 있다.
임의의 상기 기술된 2가 화합물에서, EZH2 리간드는 링커를 통해 분해/교란 태그에 컨쥬게이션 될 수 있다. 링커는 예를 들어, 비고리형 또는 고리형의 포화 또는 불포화된 탄소, 에틸렌 글리콜, 아미드, 아미노, 에테르 또는 카르보닐 함유 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 링커는 화학식 Ⅰ 내지 XIV 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
임의의 상기 기술된 2가 화합물은 예를 들어, AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92를 포함할 수 있다.
이 문헌의 다른 양태는 예를 들어, AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92를 포함할 수 있는 2가 화합물이다.
또한 문헌에 의해, 분해/교란 태그에 컨쥬게이션된 EZH2 리간드를 포함하는 2가 화합물을 EZH2-매개성 암을 가진 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 EZH2-매개성 암을 치료하는 방법이 제공된다. EZH2-매개성 암은 동일한 종 및 조직 유형의 야생형 조직에 비해 EZH2를 과발현할 수 있다. EZH2-매개성 암은 과-트리메틸화된(hyper-trimethylated) H3K27을 발현할 수 있다. 2가 화합물은 예를 들어, AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92를 포함할 수 있다.
임의의 상기 기술된 방법에서, 2가 화합물은 대상체에 경구, 비경구, 피내, 피하, 국소 또는 직장으로 투여될 수 있다.
임의의 상기 기술된 방법은 암 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료 요법으로 대상체를 치료하는 것을 더 포함할 수 있다. 암 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료 요법은 예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법(예를 들어, 이온화 방사선 또는 자외선), 호르몬요법 또는 면역요법(예를 들어, 항체 요법)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 2가 화합물은 유효량의 적어도 하나의 확립된 화학 요법제(예를 들어, 악티노마이신 D, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 에토포사이드 및/또는 파클리탁셀)와 함께 대상체에 투여될 수 있다.
임의의 상기 기술된 방법에서, EZH2-매개성 암은 유방암(예를 들어, 삼중음성 유방암), 교모세포종, 전립선암, 자궁암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 신장 세포 암종, 방광암, 대장암, 림프종, 백혈병, 악성 횡문근 종양 및 구인두암을 포함할 수 있다.
임의의 상기 기술된 방법에서, EZH2-매개성 암은 재발된(relapsed) 암을 포함할 수 있다.
임의의 상기 기술된 방법에서, EZH2-매개성 암은 하나 이상의 이전 치료(예를 들어, 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법 또는 면역요법)에 대해 불응성(refractory)일 (것으로 알려질, 예측될, 또는 결정될) 수 있다.
또한, 이 문헌은 추가적으로
분해/교란 태그에 컨쥬게이션된 EZH2 리간드를 포함하는 2가 시험 화합물을 제공하는 단계;
2가 시험 화합물을 유비퀴틴 리가아제 및 EZH2를 포함하는 세포와 접촉시키는 단계;
세포에서 EZH2 수준의 감소 여부를 결정하는 단계; 및
EZH2 수준이 세포에서 감소하면 EZH2의 감소를 매개하는 2가 화합물로서 2가 시험 화합물을 식별하는 단계
를 포함하는, EZH2의 분해/교란을 매개하는 2가 화합물을 식별하는 방법을 제공한다. 상기 세포는 암세포(예를 들어, EZH2-매개성 암세포)일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 주어진 값 또는 상태의 ± 10% 이내, 바람직하게는 상기 값 또는 상태의 ± 5% 이내인 것으로서 정의된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료는 본 발명에서 사용하기 위해 본원에 기술되어 있다; 당업계에 공지된 다른 적절한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고문헌으로 포함된다. 분쟁이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 개시에 기술된 바와 같은 2가 화합물의 예시적인 구조를 나타낸다. 탈리도마이드/포말리도마이드-기반 EZH2 분해제/교란물질 및 예시적인 링커 1 내지 4.
도 2는 VHL-1-기반 EZH2 분해제/교란물질의 예시적인 구조 및 예시적인 링커 5 내지 7을 나타낸다.
도 3은 아다만탄-기반 EZH2 분해제/교란물질의 예시적인 구조를 나타낸다.
도 4는 MCF-7 세포에 대한 AM16-10A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 5는 MDA-MB-468 세포에 대한 AM16-10A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 6은 HCC1187 세포에 대한 AM16-10A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 7은 HCC1170 세포에 대한 AM16-10A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 8은 HCC1187 세포에 대한 AM16-11A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 9는 HCC1187 세포에 대한 AM16-37A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 10은 HCC1187 세포에 대한 AM16-38A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 11은 MCF-7 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 12는 MCF-7 및 MCF-10A(대조군) 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 13은 MDA-MB-468 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 14는 HCC1187 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 15는 BT549 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 16은 HCC1954 세포에 대한 XY019-43의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 17은 HCC1187 세포에 대한 XY019-44의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 18은 MCF-7 세포에 대한 AM16-92A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 19는 HCC1187 세포에 대한 AM16-92A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 20은 HCC1187 세포에 대한 AM16-93A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 21은 HCC1187 세포에 대한 AM16-97A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 22는 MCF-7 세포에 대한 AM16-101A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 23은 MDA-MB-468 세포에 대한 AM16-101A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 24는 MCF-7 세포에 대한 AM16-105A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 25는 HCC1187 세포에 대한 AM16-105A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 26은 HCC1187 세포에 대한 AM16-106A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 27은 MCF-7 세포에 대한 AM29-21A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 28은 MDA-MB-468 세포에 대한 AM29-21A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 29는 MCF-7 세포에 대한 AM29-22A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 30은 MDA-MB-468 세포에 대한 AM29-22A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 31은 MCF-7 세포에 대한 AM29-33A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 32는 MDA-MB-468 세포에 대한 AM29-33A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 33은 MDA-MB-468 세포에 대한 AM16-103A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 34는 BT549 세포에 대한 AM16-103A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 35는 HCC1954 세포에 대한 AM16-103A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 36은 MDA-MB-468 세포에 대한 AM29-182A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 37은 BT549 세포에 대한 AM29-182A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 38은 HCC1954 세포에 대한 AM29-182A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 39는 MDA-MB-468 세포에 대한 AM29-177A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 40은 MDA-MB-468 세포에 대한 XY028-086의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 41은 MDA-MB-468 세포에 대한 CZ40-75의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 42는 MDA-MB-468 세포에 대한 CZ40-149의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 43은 MDA-MB-468 세포에 대한 CZ40-131의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 44는 MDA-MB-468 세포에 대한 AM41-41A의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 45는 MDA-MB-468 세포에 대한 XF042-95의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 46은 MDA-MB-468 세포에 대한 XF042-90의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 47은 MDA-MB-468 세포에 대한 XF042-93의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 48은 MDA-MB-468 세포에 대한 XF042-133의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 49는 MDA-MB-468 세포에 대한 XF042-92의 GI50을 나타낸 그래프이다.
도 50은 1μM의 AM16-10A, UNC1999(음성 대조군) 또는 DMSO로 처리된 MCF-7 세포에서 EZH2(2일 처리) 및 H3K27me3(1일 처리) 수준을 보여주는 웨스턴 블롯 결과를 나타낸 그래프이다.
도 51은 2.5 또는 5 μM의 XY019-43, AM29-182A 또는 DMSO로 2일 동안 처리된 MDA-MB-468 세포에서 EZH2 및 H3K27me3 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 52는 다양한 농도의 AM29-177A 또는 DMSO로 2일 동안 처리된 MDA-MB-468 세포에서 EZH2 및 H3K27me3 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 53은 다양한 농도의 XY019-43, UNC1999(음성 대조군) 또는 DMSO로 1일 동안 처리된 MDA-MB-468 세포에서 EZH2 및 H3K27me3 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 54는 1 μM의 AM16-10A, UNC1999(음성 대조군) 또는 DMSO로 다양한 시간(h) 동안 처리된 HCC1187 세포에서 EZH2 및 H3K27me3 수준을 보여주는 웨스턴 블롯이다.
도 55는 PRC2-EZH2에 대한 AM16-10A의 시험관 내(in vitro) IC50을 나타낸 그래프이다.
도 56은 PRC2-EZH2에 대한 XY019-43의 시험관 내 IC50을 나타낸 그래프이다.
도 57은 PRC2-EZH2에 대한 AM16-101A의 시험관 내 IC50을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 부분적으로 EZH2를 선택적으로 분해/교란시키는 신규한 2가 화합물("EZH2 분해제/교란물질")이 TNBC를 포함하지만 이에 한정되지 않는 EZH2-매개성 암의 치료에 유용하다는 발견에 기초한다. 하기 실시예에서 논의되는 바와 같이, 본 발명은 신규한 EZH2 분해제/교란물질의 특정 실시예를 제공한다. 상이한 종양 세포주의 증식에 대한 예시적인 분해제/교란물질의 효과를 조사하였다. EZH2 및 H3K27me3 단백질 수준 및 PRC2-EZH2 복합체의 효소적 활성에 대한 예시적인 분해제/교란물질의 효과 또한 평가하였다. 이 신규한 치료적 접근법은, 특히 TNBC에 대한 치료 표준이 주로 화학요법과 방사선이므로, 유익할 수 있다. 또한, 이론에 얽매이지 않고, 본 본원에 개시된 EZH2 분해제/교란물질은 이중 기능(효소 억제뿐만 아니라 단백질 분해/교란)을 가지기 때문에, 다른 EZH2-매개성 암을 치료하기 위해 EZH2의 효소적 활성을 억제하지만 EZH2 단백질 수준에는 영향을 미치지 않는 현재의 EZH2 억제제보다 현저하게 더 효과적일 수 있다.
UNC1999, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, EI1, CPI-1205, GSK343, CPI-360, EPZ011989, 화합물 24, 화합물 3, 화합물 31, ZLD1039, PF-06821497 및 JQEZ5를 포함하는 다수의 선택적 EZH2 억제제가 발견되었다(Bradley et al., 2014; Brooun et al., 2016; Campbell et al., 2015; Gao et al., 2016; Garapaty-Rao et al., 2013; Gehling et al., 2015; Kaniskan et al., 2017; Knutson et al., 2013; Knutson et al., 2012; Konze et al., 2013; Kung et al., 2016; McCabe et al., 2012b; Qi et al., 2012; Song et al., 2016; Verma et al., 2012; Yang et al., 2016). 이들 억제제 중 일부(예를 들어, EPZ-6438, GSK126, CPI-1205 및 PF-06821497)는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종(FL) 및 악성 횡문근 종양(MRT)을 치료하기 위한 임상 시험 중에 있다. 그러나 이들 억제제는 주로 이들 화합물이 EZH2의 메틸전이효소 활성만을 억제하고 EZH2 단백질 수준은 변화시키지 않기 때문에, 유방암 및 전립선암 치료에 있어 매우 제한된 성공을 보였다. 선택적 EZH2 억제제의 대표적인 예는 하기에 제공된다.
Figure pct00005
대표적인 저분자 EZH2 억제제
전술한 바와 같이, 공지의 EZH2 억제제(Bradley et al., 2014; Brooun et al., 2016; Campbell et al., 2015; Gao et al., 2016; Garapaty-Rao et al., 2013; Gehling et al., 2015; Kaniskan et al., 2017; Knutson et al., 2013; Knutson et al., 2012; Konze et al., 2013; Kung et al., 2016; McCabe et al., 2012b; Qi et al., 2012; Song et al., 2016; Verma et al., 2012; Yang et al., 2016)는 PRC2-EZH2의 촉매적 활성을 억제하지만, EZH2 단백질 수준을 변화시키지 않는다. 여기에서는, 다른 접근법이 취해졌다: EZH2 리간드 또는 표적 모이어티(예를 들어, UNC1999 또는 화합물 24와 같은 EZH2 억제제)는 유비퀴틴 리가아제(예를 들어, E3 리가아제)-결합 모이어티(예를 들어, 탈리도마이드 또는 VHL-1) 또는 소수성 기(예를 들어, 아다만탄)와 연결시켜 2가 화합물을 생성시켰다. 이러한 2가 억제제(EZH2 분해제/교란물질)는 유비퀴틴화 기구(machinery)를 EZH2에 동원하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 EZH2의 선택적 분해를 유도하고/하거나 프로테아좀에서의 EZH2 단백질 미스폴딩(misfolding) 및 후속 분해 또는 기능의 상실을 모방한다. 따라서, 이러한 분해제/교란물질은 유방암(TNBC 포함), 전립선암 및 다른 암을 치료하기 위한 효과적인 치료제일 수 있지만, 현재의 EZH2 억제제는 효과가 없다. 또한, 이러한 EZH2 분해제/교란물질은 예를 들어, DLBCB, FL 및 MRT를 포함하는, EZH2 억제제가 효과적인 이러한 EZH2-매개성 암의 치료를 위해 EZH2 억제제보다 더 효과적일 수 있다.
따라서, 일부 양태에서, 본 발명은 분해/교란 태그에 컨쥬게이션된 제스트 동족체 2의 인핸서(EZH2)의 리간드(또는 표적 모이어티)를 포함하는, 본원에서 "EZH2 분해제/교란물질"로 칭해지는 2가 화합물을 제공한다. 분해/교란 태그에 대한 EZH2 리간드의 결합은 직접적이거나 링커를 통해 간접적일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제스트 동족체 2의 인핸서의 리간드" 또는 "EZH2 리간드"는 EZH2와 결부(associate) 및/또는 결합(bind)하는 화합물을 의미한다. EZH2 리간드는 예를 들어, EZH2에 결합할 수 있고/있거나 EZH2의 메틸전이효소의 효소적 활성을 방해할 수 있는 저분자 화합물(즉, 약 1.5 킬로달톤(kDa) 미만의 분자량의 분자), 펩티드, 또는 항체 또는 이의 단편일 수 있다.
EZH2 리간드는 EZH2의 메틸전이효소의 효소적 활성을 방해할 수 있는 EZH2 억제제일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "억제제"는 생리학적, 화학적 또는 효소적 작용 또는 기능의 저지, 지연 또는 그렇지 않으면 억제를 야기하는 제제(agent)를 말한다. 억제제는 효소 활성을 적어도 5% 감소시킬 수 있다. 억제제는 또한 유전자 또는 단백질의 발현, 전사 또는 번역을 방지하거나 감소시키는 약물, 화합물 또는 제제를 칭할 수 있다. 억제제는 예를 들어, 다른 단백질 또는 수용체에 결합하고/하거나 이를 활성화/불활성화시키는 것에 의해 단백질의 기능을 감소시키거나 방지할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 EZH2 억제제는 예를 들어, UNC1999, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, EI1, CPI-1205, GSK343, CPI-360, EPZ011989, 화합물 24, 화합물 3, 화합물 31, ZLD1039, PF-06821497, JQEZ5 및 이들의 유사체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "분해/교란 태그"는 상응하는 유비퀴틴화 기구를 EHZ2/PRC2 복합체에 동원시키기 위해 유비퀴틴 리가아제에 결부/결합하거나, 프로테아좀에서의 EZH2 단백질 미스폴딩 및 후속 분해 또는 기능 상실을 모방하는 모이어티(moiety)를 의미한다. 하나 이상의 분해/교란 태그는 EZH2 리간드의 용매-노출 부분에 도입되어 EZH2 분해제/교란물질을 생성시킬 수 있다. 이러한 태그를 포함하는 EZH2 분해제/교란물질의 예시적인 구조는 도 1 내지 도 3에 도시되어 있다.
예를 들어, UNC1999의 도킹 모델(docking model) 및 PRC2 결정 구조에서 그것의 근접 유사체(close analog)(Brooun et al., 2016; Jiao and Liu, 2015;Justin et al., 2016)는 UNC1999 및 그 유사체의 두 영역이 용매에 노출되어 EZH2에 결합하는 억제제의 능력을 방해하지 않으면서 분해/교란 태그를 도입하기에 적합한 손잡이(handle)를 제공함을 보여준다. 이러한 영역은 피페라진 부분(도 1 내지 3에서 빨간색으로 표시됨) 및 이소프로필기(도 1 내지 3에서 파란색으로 표시됨)이다. 구조-활성 상관관계(structure-activity relationship; SAR) 연구는 이들 두 부분을 변형하면 EZH2에 대한 분자의 효능에 무시해도 될 정도(negligible)의 영향을 미침을 보여주었다(Konze et al., 2013; Yang et al., 2016).
일부 양태에서, 본 발명의 분해/교란 태그는 예를 들어, 면역조절 약물(예를들어, 탈리도마이드, 포말리도마이드 및 레날리도마이드), VHL-1, 거대 소수성기(예를 들어, 아다만탄 및 1-((4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)설피닐)노난) 및 이들의 유사체를 포함한다. 면역조절 약물, 예컨대 탈리도마이드 및 포말리도마이드(구조는 도 1에 나타냄)는 쿨린-링 유비퀴틴 리가아제(cullin-RING ubiquitin ligase, CRL) 복합체의 구성요소인 세레블론(CRBN 또는 CRL4CRBN)과 결합한다(Bondeson et al., 2015; Chamberlain et al., 2014; Fischer et al., 2014; Ito et al., 2010; Winter et al., 2015). 하이드록시프롤린-함유 리간드인 VHL-1(구조는 도 2에 나타냄)은 또 다른 CRL 복합체의 구성요소인 반 히펠-린다우(van Hippel-Lindau) 단백질(VHL 또는 CRL2VHL)과 결합한다(Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2012a; Buckley et al., 2012b; Galdeano et al., 2014; Zengerle et al., 2015). 거대 소수성기(예를 들어, 아다만탄)는 단백질 미스폴딩을 모방하여 프로테아좀에 의한 표적 단백질의 분해를 유도한다(Buckley and Crews, 2014).
본원에 사용된 "링커"는 두 개의 분리된 실체(entity)를 서로 결합(즉, 가교)시키는 결합체(bond), 분자 또는 분자군이다. 링커는 두 실체의 최적의 간격을 제공할 수 있다. 일부 양태에서 용어 "링커"는 EZH2 리간드를 분해/교란 태그에 가교시키는 임의의 제제 또는 분자를 칭한다. 당업자는 본 발명의 2가 화합물의 기능에 필수적이지 않은 EZH2 리간드 및/또는 분해/교란 태그 상의 부위가 링커 부착을 위한 이상적인 부위임을 인식하고 있으며, 링커는 일단 본 발명의 컨쥬케이트에 부착되면, 2가 화합물의 기능, 즉 EZH2를 표적으로 하며 유비퀴틴 리가아제를 동원하거나 단백질 미스폴딩을 모방하는 능력을 방해하지 않는다. 링커의 길이는 분해제/교란물질의 분자량을 최소화하고, E3 리가아제를 갖는 EZH2의 임의의 입체적 방해를 피하고/피하거나, 동시에 소수성 태그에 의한 EZH2 단백질 미스폴딩의 모방을 향상시키도록 조정될 수 있다.
예시적인 링커는 하기 화학식 Ⅰ 내지 XIV의 링커를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00006
Figure pct00007
일부 양태에서, EZH2 분해제/교란물질은 하기에 나타낸 바와 같은 "X-링커-Y" 형태를 갖는다:
Figure pct00008
여기에서 X는 분해/교란 태그(예를 들어, 아다만탄)를 포함하고, Y는 EZH2 리간드(예를 들어, EZH2 억제제)를 포함한다. 예시적인 분해/교란 태그(X) 및 예시적인 EZH2 리간드(Y)는 상기에 기술되어 있으며, 또한 하기에 예시된다:
X는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00009
Y는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00010
본원에 기술된 원리 및 방법을 사용하여 개발된 신규한 EZH2 분해제/교란물질은 표 1에 나타내었다. 또한, 추가의 EZH2 분해제/교란물질은 본원에 기술된 원리 및 방법을 사용하여 개발될 수 있다. 예를 들어, 다른 링커, 다른 분해/교란물질 태그 및/또는 다른 EZH2 리간드가 합성되고 시험될 수 있다. 일부 예시적인 화합물을 하기 표 1의 도면에 나타내었다.
Figure pct00011
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Figure pct00039
추가의 예시적인 화합물(Ⅰ)
Figure pct00040
Figure pct00041
추가의 예시적인 화합물(Ⅱ)
그룹 = "추가의 예시적인 화합물(Ⅰ)"의 도면에 나타낸 A, B, C, E 또는 F 그룹
하기 각 구조는 억제제의 변형체 및 각 그룹의 변형체의 조합을 나타낸다("추가의 예시적인 화합물(Ⅰ)"의 도면 및 현재 "추가의 예시적인 화합물(Ⅱ)"의 도면에 나타낸 바와 같음).
Figure pct00042
EZH2 분해제/교란물질의 억제 활성은 당업계에 공지된 EZH2 생화학적 분석에 의해 평가될 수 있다(Konze et al., 2013; Yang et al., 2016); 예를 들어, 실시예 115 참조. EZH2에 대한 그들의 결합 친화력은 당업계에 공지된 표준 생물물리학적 분석(예를 들어, ITC, SPR)을 사용하여 평가될 수 있다. EZH2 분해/교란을 유도하고, H3K27me3 표지를 감소시키고/시키거나 암세포 증식을 억제하는 화합물의 능력을 평가하기 위해 세포 분석법(예를 들어, 실시예 113 및 114에 나타낸 바와 같음)이 사용될 수 있다. 이러한 단계들 중 임의 또는 전부에서 사용하기에 적합한 분석법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 웨스턴 블롯팅 및 MTT를 포함한다. 이러한 단계들 중 임의 또는 전부에서 사용하기에 적합한 세포주는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 HCC70, HCC1170, HCC1187, MDA-MB-468, MDA-MB-231, MCF-7, BT549, HCC1954, HeLa S3, HEK 293, U2OS 및 HFF 세포를 포함한다.
비-제한적인 예로서, 특정의 예시적인 EZH2 분해제/교란물질에 대한 상세한 합성 프로토콜을 하기 실시예에 나타내었다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 활성 성분으로서 본원에 기술된 방법에 의해 식별되는 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 약제의 제조 및 용도를 포함한다. 또한, 약학 조성물 자체가 포함된다.
일부 예에서, 본원에 개시된 조성물은 암 치료를 위해 사용되는 다른 화합물, 약물 및/또는 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 예에서, 본원에 개시된 치료적 조성물은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 10개 미만의) 화합물과 조합될 수 있다.
일부 예에서, 본원에 개시된 조성물은 EZH2 분해제/교란물질, 예컨대 AM16-10A, XY019-43, AM29-182A, AM19-177A, AM16-103A, CZ40-75, CZ40-149, AM41-41A, XF042-95, XF042-93, XF042-133, XY028-086, CZ40-131 및 XF042-92를 포함할 수 있다.
WT, 정상 또는 비-종양 세포와 비교하여 선택적으로 EZH2-매개성 암세포(예를 들어, TNBC 세포)에 영향을 줄 수 있는 EZH2 분해제/교란물질(즉, EZH2-매개성 암세포를 사멸 또는 이의 성장을 억제할 수 있으면서, 또한 WT, 정상 또는 비-종양 세포의 용해 또는 이의 성장을 억제하는데 상대적으로 낮은 능력을 가진 분해제/교란물질)은 예를 들어, 하나 이상의 WT, 정상 또는 비-종양 세포, 예를 들어 EZH2-매개성 암세포와 동일한 종 및 조직 유형의 WT, 정상 또는 비-종양 세포에 대한 GI50 보다 하나 이상의 EZH2-매개성 암세포에 대해 1.5배 이상 낮고, 2배 이상 낮고, 2.5배 이상 낮고, 3배 이상 낮고, 4배 이상 낮고, 5배 이상 낮고, 6배 이상 낮고, 7배 이상 낮고, 8배 이상 낮고, 9배 이상 낮고, 10배 이상 낮고, 15배 이상 낮고, 또는 20배 이상 낮은 GI50을 가진다.
본원에 개시된 하나 이상의 EZH2 분해제/교란물질은 약학 조성물로서 또는 약학 조성물로 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 경로, 예를 들어 식품 의약국(FDA)에 의해 승인된 임의의 경로를 통해 대상체에 투여하기 위해 제형화되거나 개조될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA 데이터 표준 매뉴얼(FDA Data Standards Manual, DSM)에 기술되어 있다(http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs에서 이용 가능함). 약학 조성물은 경구, 비경구 또는 경피 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다른 약학 제제와 조합될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 예를 들어, 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이 또는 네뷸라이저에 의해, 국소적으로, 직장 내로, 비강으로, 협측으로(buccally), 질 내로, 이식된 저장소(implanted reservoir)를 통해, 주사에 의해(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 경피내, 복강내, 근육내 및/또는 피하), 안과 제제로, 또는 경점막 투여를 통해 투여될 수 있다. 적합한 투여량은 약 0.001 내지 약 100 ㎎/kg 체중의 범위일 수 있거나, 또는 특정 약물의 요구 조건에 따를 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제(adjuvant) 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 예에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 대안적으로 또는 부가적으로, 본 발명은 FDA DSM에 기술된 바와 같은 임의의 방법에 따라 투여될 수 있다.
약학 조성물은 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 이는 약학적 활성을 파괴하지 않으며, 치료학적 양의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 보조제를 말한다. 본원에 사용된 표현 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적 투여와 양립할 수 있는 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본원에 사용된 문구 "약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 생리학적으로 용인될 수 있는 것으로 여겨지며, 인간에게 투여될 때 알레르기성 또는 유사한 부작용, 예컨대 위장 장애, 어지러움 등을 전형적으로 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 말한다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 유도체"는 본원에 기술된 아토바쿠온(atovaquone)-관련 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 예를 들어 에스테르를 의미하며, 이를 수용자에게 투여시 본원에 기술된 화합물, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 이러한 유도체는 과도한 실험 없이 당업자에게 인지될 수 있다. 그럼에도 불구하고. 'Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery', 제5판, Vol 1: 원리 및 실습'의 교시를 참조할 수 있으며, 이러한 유도체를 교시하는 정도는 참조로 본원에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 유도체는 염, 용매화물, 에스테르, 카바메이트 및/또는 포스페이트 에스테르를 포함한다.
일부 예에서, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 그것의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조절될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약학 조성물은 전형적으로 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 EZH2 분해제/교란물질은 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 전구약물을 포함하도록 정의된다. "약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 전구약물"은 본원에 개시된 화합물 또는 제제의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 다른 유도체를 의미하며, 이를 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물을(직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 이러한 화합물을 포유동물에 투여하는 경우 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써) 본원에 개시된 화합물의 생체이용률을 증가시키거나, 모 화합물(parent compound)의 생물학적 구획(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 모 종(parent species)에 비하여 향상시키는 것들이다. 바람직한 전구약물은 소화관 막을 통한 수용성 또는 활성 수송을 향상시키는 그룹(group)이 본원에 기술된 화학식의 구조에 부가된 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 EZH2 분해제/교란물질은 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미 화합물, 부분입체 이성질체성 라세미 화합물의 혼합물 및 메소형(meso-form) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 복합체, 형태학적 형태, 또는 중수소화된 유도체를 포함한다.
일부 예에서, 약학 조성물은 유효량의 하나 이상의 EZH2 분해제/교란물질을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량" 및 "치료에 효과적인"은 의도된 효과 또는 생리학적 결과(예를 들어, 세포 성장, 세포 증식 또는 암의 치료 또는 예방)를 야기하기 위해 투여의 맥락에서 효과적인, 일정시간 동안 사용(급성 또는 만성 투여 및 정기 또는 연속 투여 포함)되는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 약학 조성물의 양 또는 농도를 말한다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 방법에 있어서 본원에 개시된 약학 조성물(하기에 'X'로 표시됨)을 함유하는, EZH2 분해제/교란물질을 포함하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다:
본원에 개시된 하나 이상의 질병 또는 질환(예를 들어, 하기 실시예에서 'Y'로서 언급되는, 신경퇴행성 질환)의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 물질 X. Y의 치료용 약제의 제조를 위한 물질 X의 용도; 및 Y의 치료에 사용하기 위한 물질 X.
일부 예에서, 본원에 개시된 치료적 조성물은 미국에서 판매, 미국으로 수입 및/또는 미국으로부터 수출하기 위해 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 투여를 위한 지침서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본원에서 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 일(day) 당 약 1회 내지 약 6회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다. 단일 제형(single dosage form)을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제(preparation)는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
일부 양태에서, EZH2 분해제/교란물질의 유효량은 예를 들어, 약 0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2500, 5000 또는 10000 ㎎/kg/일(day)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 EZH2 분해제/교란물질 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 약제는 질병 또는 질병 증상의 조절을 달성하는데 효과적인 양으로 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함할 수 있다. 이러한 추가의 치료제는 당업계에 공지된 통상적인 화학 요법제를 포함할 수 있다. 동시 투여시, 본원에 개시된 EZH2 분해제/교란물질은 메카니즘적으로 부가적 또는 상승작용적인 치료 효과를 생성하기 위해 통상적인 화학 요법제와 함께 작동할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 약제 모두 단일 요법으로 통상 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 그리고 보다 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 추가의 작용제는 본 발명의 화합물로부터, 다중 투여 요법의 일부로서 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 약제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 제형의 일부일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery systems; SEDDS), 예컨대 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 약제 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween® 또는 다른 유사한 고분자 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 황산염, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린은 또한 본원에 기술된 화학식의 화합물의 전달을 향상시키는데 유리하게 사용될 수 있다.
약학 조성물은 주사용 용액 또는 분말의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 예를 들어 Tween® 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사용 제제는 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은, 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성(bland) 고정유를 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 특히 그것의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이 주사용 제제에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형, 예컨대 에멀젼 및/또는 현탁액에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween®, SpanTM과 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제, 및/또는 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 증진제 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
약학 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함 하나, 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 유성 상에 현탁되거나 용해될 수 있는 활성 성분은 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원할 경우, 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이므로 직장에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
대안적으로 또는 부가적으로, 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형의 당업계에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 EZH2 분해제/교란물질의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로메틸설포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염은 예를 들어, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)4+ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 분해제의 임의의 염기성 질소-함유기의 4기화 반응(quaternization)을 고려한다. 이러한 4기화 반응에 의해 수용성 또는 유용성(oil soluble) 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다.
본원에 기술된 방법은 EZH2-매개성 암과 관련된 장애의 치료 방법을 포함하며, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 치료학적 유효량의 EZH2 분해제/교란물질을 치료를 필요로 하거나 또는 그러한 치료가 필요한 것으로 결정된 대상체(예를 들어, 포유동물 대상체, 예를 들어 인간 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 예에서, 방법은 질환 또는 질병을 가지거나 또는 가졌던 인간 대상체의 선별을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 적합한 대상체는 예를 들어, 질환 또는 질병을 가지거나 가졌지만 질병 또는 이의 양상을 해결하여 질병의 증상이 현재 감소된 대상체(예를 들어, 동일한 질환 또는 질병을 가진 다른 대상체(예를 들어, 다수의 대상체)에 비해), 및/또는 예를 들어, 증상이 없는(asymptomatic) 상태로(예를 들어, 동일한 증상 또는 질병을 가진 다른 대상체(예를 들어, 다수의 대상체)에 비해) 질환 또는 질병과 함께 장시간 동안 생존한 대상체(예를 들어, 동일한 질환 또는 질병을 가진 다른 대상체(예를 들어, 다수의 대상체)에 비해)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체가 고통받고 있는 질병 또는 질환을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제, 개선 및/또는 완화시키는 것을 말한다. 이는 질병 또는 장애(예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상이 개선되거나 그렇지 않으면 유리하게 바뀌는 임의의 방식을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 장애(예를 들어, 암)의 증상의 개선은 본 발명의 조성물 및 방법에 의한 치료에 기인하거나 관련될 수 있는 영구적 또는 일시적(temporary), 지속적 또는 일시적(transient)이든 간에 감소하는 것을 말한다. 일부 양태에서, 치료는 예를 들어, 치료 전의 종양 세포 수에 비해 (예를 들어, 대상체에서) 종양 세포의 수를 감소시키거나 촉진시킬 수 있고; 치료 전의 종양 세포의 생존력에 비해 (예를 들어, 대상체에서) 종양 세포의 생존력(예를 들어, 평균(average)/평균(mean) 생존력)의 감소시키고/시키거나; 치료 전의 대상체의 증상에 비해 대상체에서 하나 이상의 종양과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시킨다.
본원에 사용된 용어 "암 치료"는 종양의 성장 속도 및/또는 종양의 크기 및/또는 국소 또는 원격(distant) 종양 전이 속도, 및/또는 대상체에서의 전반적인 종양 부담의의 부분적 또는 완전한 감소, 및/또는 본원에 기술된 분해제/교란물질(예를 들어, EZH2 분해제/교란물질)의 존재하에 종양 생존의 임의의 감소를 유발하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 대상체에서의 "질병을 예방하는"(예를 들어, 암을 예방하는)은 예를 들어, 환자 또는 환자의 의사에 의해 질병이 발생하거나 검출되기 전에 예를 들어, 대상체에서 질병의 하나 이상의 증상의 발생을 중지시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 질병(예를 들어, 암)이 전혀 발병하지 않으며, 즉 질병의 증상이 검출될 수 없다. 그러나 그것은 또한 질병의 하나 이상의 증상의 발생을 지연시키거나 늦추게 할 수도 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 이후에 발생하는 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시킬 수 있다.
EZH2 분해제/교란물질로 치료될 수 있는 예시적인 EZH2-매개성 암은 예를 들어, INI1-음성 종양, 림프종(미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL) 및 비호지킨성 림프종(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)을 포함함), 악성 횡문근 종양, 다발성 골수종, 재발성/난치성 활막 육종, 유방암(TNBC를 포함함), 전립선 암, 기타 고형 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, AIDS-관련 암, 항문암, 성상세포종, 유년기 소뇌암, 기저세포 암종, 피부암(비-흑색종), 담도암, 방광암, 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경아교종, 뇌종양, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상위 원시신경외배엽성 종양, 시각 경로 및 시상하부교종, 기관지선종/암양종, 버킷 림프종, 유암종, 중추신경계 림프종, 자궁 경부암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 대장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 흑색종, 망막모세포종, 담낭암, 위장관 유암종, 생식세포종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포성(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬세포 암종, 카포시 육종, 신장(신세포) 암, 후두암, 입술 및 구강암, 폐암(소세포 및 비-소세포), 머켈 세포 암종, 중피세포종, 다발성 내분비선종증, 다발성 골수종/형질세포 종양 균상식 육종, 골수 이형성 증후군, 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강인두암, 난소암, 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 신경외배엽성 종양, 뇌하수체종양, 흉막폐아세포종, 직장암, 횡문근육종, 타액선 암, 유잉 육종, 연조직 육종, 자궁 육종, 시자리 증후군, 소장암, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위암, 고환암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 이행 세포암, 영양 융모성 종양, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 윌름스 종양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 대상체에서 질병 발생을 감소시키거나, 또는 질병이나 그와 관련된 증상을 얻을 위험을 감소시키는 것을 말할 것이다. 예방은 예를 들어, 대상체에서 질병 또는 병리학적 세포가 완전히 없는 것으로 완료될 수 있다. 예방은 대상체에서 질병 또는 병리학적 세포의 발생이 본 발명 없이 일어났을 것보다 적은 것과 같이 부분적일 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 동물을 말한다. 일부 예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 예에서, 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간(예를 들어, 남성, 여성 또는 아동)을 말한다.
일부 예에서, 대상체 선별은 대상체(예를 들어, 후보 대상체)로부터 샘플을 수득하는 단계 및 대상체가 선별에 적합하다는 징후(indication)에 대해 샘플을 시험하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 질환 또는 질병을 가지고 있거나 가지는 것으로서, 예를 들어 건강 관리 전문가에 의해, 확인되거나 식별될 수 있다. 일부 예에서, 질환 또는 질병에 대한 양성 면역 반응의 제시(exhibition)는 환자 기록, 가족력 및/또는 양성 면역 반응의 징후를 검출하는 것으로부터 이루어질 수 있다. 일부 예에서, 여러 단체가 대상체 선별에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제1 단체는 후보 대상체로부터 샘플을 수득할 수 있고, 제2 단체는 샘플을 시험할 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 의료 종사자(예를 들어, 일반의)에 의해 선별 및/또는 조회될(referred) 수 있다. 일부 예에서, 대상체 선별은 선별된 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계, 샘플을 저장하는 단계 및/또는 본원에 개시된 방법에 사용하는 단계를 포함할 수 있다. 샘플은 예를 들어, 세포 또는 세포 집단을 포함할 수 있다.
일반적으로, 방법은 대상체를 선별하고, 예를 들어 약학 조성물로 또는 약학 조성물로서 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 EZH2 분해제/교란물질을 대상체에게 투여하고, 선택적으로 암의 예방 또는 치료에 필요한 투여를 반복하는 것을 포함하며, 예를 들어 경구, 정맥내 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질병의 중증도 및 경과, 상태 또는 증상, 질병, 상태 또는 증상에 대한 환자의 성향 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
일부 예에서, 치료 방법은 대상체가 고통받고 있는 질병 또는 질환(예를 들어, EZH2-매개성 암, 예를 들어 TNBC를 포함하는 유방암)의 예방 또는 치료에 필요한 단일 투여, 다중 투여 및 반복 투여를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 치료 방법은 치료 전, 치료 중 및/또는 치료 후 대상체의 질병 수준을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 대상체의 질병 수준의 감소가 검출될 때까지 치료를 계속할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 형태에 관계없이 본 발명의 약물을 이식, 흡수, 섭취, 주사 또는 흡입하는 것을 의미한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물은 국소적으로(예를 들어, 비강으로) 및/또는 경구로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에서의 방법은 원하는 또는 언급된 효과를 달성하기 위해 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 포함한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질병의 중증도 및 경과, 상태 또는 증상, 질병, 상태 또는 증상에 대한 환자의 성향 및 치료 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
투여 후, 대상체는 그들의 질병 수준을 검출, 평가 또는 결정하기 위해 평가될 수 있다. 일부 예에서, 대상체의 질병 수준의 변화(예를 들어, 감소)가 검출될 때까지 치료를 계속할 수 있다.
환자 상태의 개선(예를 들어, 대상체의 질병 수준의 변화(예를 들어, 감소)) 시, 필요하다면, 유지량(maintenance dose)의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물(combination)이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다가 증상의 기능으로서 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소 될 수 있다. 그러나 환자는 질병 증상의 재발시 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 치료적 화합물의 치료학적 유효량(즉, 효과적인 투여량)은 선택되는 치료적 화합물에 의해 결정된다. 조성물은 1일 1회 이상 내지 주당 1회 이상 1회 투여될 수 있고; 격일로 1회를 포함한다. 당업자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령 및 다른 질환의 존재를 포함하나 이에 한정되지 않는, 특정 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 미칠 수 있음을 인지할 것이다.
또한, 치료학적인 유효량의 본원에 기술된 치료적 화합물을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 적어도 한번은 투여될 수 있다. 환자 상태의 개선시, 필요하다면, 유지량의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다가 증상의 기능으로서 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소 될 수 있다. 그러나 환자는 질병 증상의 재발시 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
실시예
방법
HPLC : 모든 화합물에 대한 HPLC 스펙트럼은 DAD 검출기를 갖춘 AgilentTM 1200 시리즈 시스템을 사용하여 획득하였다. 크로마토그래피는 용매 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 용매 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴을 이용하여 유속 0.4 ㎖/분으로 2.1×150 ㎜ ZorbaxTM 300SB-C18 5 ㎛ 컬럼에서 수행하였다. 구배 프로그램은 다음과 같다: 1% B(0-1 분), 1-99% B(1-4 분) 및 99% B(4-8 분). 고-해상도 질량 스펙트럼(High-resolution mass spectra, HRMS) 데이터는 전자분무 이온화(electrospray ionization, ESI) 공급원을 갖춘 AgilentTM G1969A API-TOF를 사용하여 양이온 모드에서 획득하였다. 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance, NMR) 스펙트럼은 양성자(1H NMR)에 대해서는 600 MHz, 탄소(13C NMR)에 대해서는 150 MHz로 하여 Bruker® DRX-600 분광기 상에서 획득하였고; 화학적 이동은 (δ)로 기록하였다. 분취용 HPLC는 UV 검출기가 254 ㎚로 설정된 AgilentTM Prep 1200 시리즈로 수행하였다. 샘플은 상온에서 PhenomenexTM LUNA® 75 × 30 ㎜, 5 ㎛, C18 컬럼에 주입하였다. 유속은 40 ㎖/분이었다. H2O(0.1% TFA 함유)(B) 중의 10%(또는 50%) MeOH(A)에서 100% MeOH(A)로의 선형 구배를 사용하였다. HPLC를 사용하여 목적 화합물의 순도를 규명하였다. 모든 최종 화합물은 상기 HPLC 방법을 사용하여 > 95% 순도를 가졌다.
실시예 1: AM16-10A의 합성
Figure pct00043
DMF(5.0 mL) 및 아세트산(0.5 mL)에 중간체 1(385 ㎎, 0.60 mmol) 및 N-Boc-2-아미노아세트알데히드(191 ㎎, 1.2 mmol, Sigma
Figure pct00044
, #472654)를 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(254 ㎎, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 역상 ISCOTM (H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 tert-부틸(2-(4-(5-(1-이소프로필-4-(((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 수득한 중간체를 DCM(30 mL)에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(5.0 mL)으로 처리하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고 역상 ISCOTM로 정제하여 중간체 2(302 ㎎, 2 단계에 걸쳐 73%)를 수득하였다. 중간체 2(100 ㎎, 0.15 mmol), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조-트리아졸)(31 ㎎, 0.23 mmol) 및 1-아다만탄 아세트산(35 ㎎, 0.18 mmol, Sigma
Figure pct00045
, #127272)을 DMSO(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(66 ㎕, 0.60 mmol) 및 EDCI(43 ㎎, 0.23 mmol)를 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 AM16-10A를 TFA 염 형태의 백색 고체(75 ㎎, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.47(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.85(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60(brs, 4H), 6.75(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 4.95 - 4.84(m, 1H), 4.67(s, 2H), 4.28 - 3.54(m, 7H), 3.50 - 2.97(m, 6H), 2.88(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 1.92(brs, 5H), 1.65 - 1.51(m, 20H), 1.03(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2: AM16-11A의 합성
AM16-11A를 중간체 2(92 ㎎, 0.13 mmol), HOAt(27 ㎎, 0.20 mmol), 3-(1-아다만틸)프로판산(33 ㎎, 0.16 mmol, Matrix ScientificTM, #038155), NMM(57 ㎕, 0.52 mmol), EDCI(39 ㎎, 0.20 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-11A를 TFA 염 형태의 백색 고체(58 ㎎, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57 - 8.49(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.25 - 3.60(m, 6H), 3.60 - 3.33(m, 6H), 2.77 - 2.69(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.23 - 2.16(m, 2H), 1.93(brs, 2H), 1.77 - 1.71(m, 3H), 1.68 - 1.58(m, 6H), 1.58 - 1.53(m, 6H), 1.49(brs, 6H), 1.41 - 1.32(m, 2H), 1.02(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 3: AM16-37A의 합성
AM16-37A를 중간체 1(100 ㎎, 0.16 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol), 1-아다만탄 아세트산(38 ㎎, 0.19 mmol), NMM(71 ㎕, 0.64 mmol), EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-37A를 황색 고체(73 ㎎, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.94 - 7.78(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.60(s, 1H), 6.77(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09(brs, 1H), 4.96 - 4.82(m, 1H), 4.65(s, 2H), 3.81(brs, 2H), 3.70(s, 2H), 3.58(brs, 2H), 3.47(s, 2H), 2.77(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27(brs, 3H), 2.21(s, 2H), 2.00 - 1.90(m, 2H), 1.68 - 1.53(m, 23H), 1.01(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 4: AM16-38A의 합성
AM16-38A를 중간체 1(100 ㎎, 0.16 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol), 1-아다만탄 아세트산(38 ㎎, 0.19 mmol), NMM(71 ㎕, 0.64 mmol), EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-38A를 갈색 고체(69 ㎎, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.92 - 7.80(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05(s, 1H), 4.94 - 4.83(m, 1H), 4.65(s, 2H), 3.77(brs, 2H), 3.71(brs, 2H), 3.63(brs, 2H), 3.56(brs, 2H), 2.75(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.31(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.95(d, J = 17.0 Hz, 2H), 1.70(t, J = 12.9 Hz, 4H), 1.64 - 1.57(m, 12H), 1.49(s, 5H), 1.00(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 5: XY019-43의 합성
Figure pct00046
중간체 3(80 ㎎, 0.16 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 브로모아세토니트릴(21 ㎎, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨(66 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(30 mL) 및 암모니아 용액(5.0 mL, 메탄올 중 7 M)에 용해시켰다. 이 용액에 Raney® 니켈(50 ㎎)을 첨가하였다. 내용물을 퍼징(purging)시키고, 여과하고 진공하에서 농축시키기 전에 밤새 수소(풍선 압력) 하에 보관하였다. 잔류물의 절반을 DMSO(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(24 ㎎, 0.24 mmol), 1-아다만탄 아세트산(19 ㎎, 0.10 mmol), HOAt(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 미정제 생성물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, XY019-43을 TFA 염 형태의 고체(10 ㎎, 17%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.09(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.62(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.53(brs, 8H), 3.34(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.00(s, 2H), 1.96(s, 3H), 1.76(d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.71 - 1.61(m, 9H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H). C42H55N8O3 + [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 719.4392, 실측치 719.4396.
실시예 6: XY019-44의 합성
XY019-44(12 ㎎, 21%)를 XY019-43을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.10(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.09(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.61(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48(brs, 8H), 3.35(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.24 - 2.20(m, 2H), 1.95(s, 2H), 1.75(d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.66(d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.51(s, 6H), 1.44 - 1.35(m, 3H). C43H57N8O3 + [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 733.4548, 실측치 733.4544.
실시예 7: XY019-079의 합성
Figure pct00047
6-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-1-이소프로필-1H-인다졸-4-카르복사미드(294 ㎎, 0.707 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(262 ㎎, 0.85 mmol) 및 KOAc(207 ㎎, 2.1 mmol)를 플라스크에서 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(5.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 상온에서 아르곤 분위기하에 Pd(dppf)Cl2·DCM(30 ㎎, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키기 전에 밤새 80℃로 가열하였다. 미정제 중간체를 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 100% MeOH)로 정제하여 중간체 4(320 ㎎, 87%)를 수득하였다. MS(m/z) [M + H]+: 520.2. 디옥산(5.0 mL) 중 중간체 4(60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액 및 메탄올(5.0 mL)에 염화수소(1.0 mL, 디옥산 중 4 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 진공하에 농축시키기 전에 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨(100 ㎎, 0.69 mmol) 및 브로모아세토니트릴(30 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 수득된 미정제 중간체를 메탄올(30 mL) 및 메탄올 중 암모니아(7 M, 5.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 촉매량의 Raney® 니켈(20 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 퍼징시키고, 수소(풍선 압력)하에 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS를 통해 모니터링 하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 미정제 중간체를 DMSO(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(35 ㎎, 0.35 mmol), 1-아다만탄 아세트산(27 ㎎, 0.14 mmol), HOAt(24 ㎎, 0.17 mmol) 및 EDCI(33 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 미정제 생성물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, XY019-079를 고체(15 ㎎, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.34(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.18(s, 1H), 5.05(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.29 - 4.17(m, 1H), 4.00 - 3.88(m, 2H), 3.71 - 3.61(m, 2H), 3.47 - 3.38(m, 3H), 3.08 - 3.00(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.00(s, 2H), 1.99 - 1.90(m, 3H), 1.75(t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.70 - 1.59(m, 9H), 1.55(d, J = 6.7 Hz, 6H). C38H51N6O3 + [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 639.4017, 실측치 639.4028.
실시예 8: XY019-080의 합성
Figure pct00048
디옥산(5.0 mL) 중 중간체 4(60 ㎎, 0.12 mmol)의 용액 및 메탄올(5.0 mL)에 염화수소(1.0 mL, 디옥산 중 4 M)를 적가하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키기 전에 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 DMSO(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(70 ㎎, 0.70 mmol), 14-아지도-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸산(38 ㎎, 0.14 mmol), HOAt(24 ㎎, 0.17 mmol) 및 EDCI(33 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 미정제 중간체를 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, 중간체 5(37 ㎎, 47%)를 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.32(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.33(d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.04(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.33(d, J = 19.0 Hz, 2H), 4.25(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.53(m, 16H), 2.77(s, 1H), 2.68(s, 1H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H). MS(m/z) [M + H]+: 679.3. 중간체 5(37 ㎎, 0.05 mmol)를 메탄올(30 mL) 및 암모니아 용액(5.0 mL, 메탄올 중 7 M)에 용해시켰다. 이 용액에 촉매량의 Raney® 니켈(20 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 퍼징시키고, 수소(풍선 압력)하에 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS를 통해 모니터링 하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(15 ㎎, 0.15 mmol), 1-아다만탄 아세트산(12 ㎎, 0.06 mmol), HOAt(10 ㎎, 0.08 mmol) 및 EDCI(14 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 미정제 생성물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, XY019-080을 고체(4.5 ㎎, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.69(d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.33(d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.04(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.34(d, J = 20.5 Hz, 2H), 4.25(s, 2H), 3.86(t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.77(t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.45(m, 12H), 2.77(s, 1H), 2.68(s, 1H), 2.42(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.02(s, 1H), 1.95(s, 1H), 1.92 - 1.85(m, 4H), 1.80 - 1.56(m, 15H), 1.55(d, J = 7.1 Hz, 6H). C46H65N6O8 + [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 829.4858, 실측치 829.4855.
실시예 9: AM16-91A의 합성
Figure pct00049
1-아다만탄에탄올(1.0 g, 5.6 mmol, Sigma
Figure pct00050
, #188115)을 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 데스-마틴 페리오디난(5.0 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 ISCOTM로 정제하여 중간체 6(780 ㎎, 79%)을 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 9.86(t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.12(d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.98(brs, 3H), 1.67 - 1.64(m, 12H). 중간체 3(100 ㎎, 0.16 mmol) 및 중간체 6(35 ㎎, 0.20 mmol)을 DCM(3.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(55 ㎎, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 AM16-91A를 TFA 염 형태의 황색 고체(99 ㎎, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.53(brs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12 - 8.02(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.03(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 5.11 - 5.03(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.49(brs, 2H), 3.69(brs, 2H), 3.34 - 3.03(m, 6H), 2.42(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.96(brs, 3H), 1.79 - 1.73(m, 3H), 1.70 - 1.65(m, 3H), 1.59 - 1.54(m, 14H).
실시예 10: AM16-92A의 합성
AM16-92A를 중간체 3(100 ㎎, 0.16 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol), 1-아다만탄 아세트산(38 ㎎, 0.20 mmol), NMM(71 ㎕, 0.64 mmol), EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-92A를 TFA 염 형태의 백색 고체(77 ㎎, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.45 - 8.32(m, 3H), 8.02(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.36 - 7.28(m, 1H), 6.15(s, 1H), 5.15 - 5.05(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.92 - 3.88(m, 2H), 3.86 - 3.83(m, 2H), 3.80 - 3.76(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.28(s, 2H), 2.26(s, 3H), 1.99 - 1.96(m, 3H), 1.73 - 1.67(m, 12H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 11: AM16-93A의 합성
AM16-93A를 중간체 3(100 ㎎, 0.16 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol), 3-(1-아다만틸)프로판산(42 ㎎, 0.20 mmol), NMM(71 ㎕, 0.64 mmol), EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-93A를 TFA 염 형태의 녹색 고체(85 ㎎, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.43 - 8.36(m, 2H), 8.34 - 8.28(m, 1H), 8.01(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.30 - 7.21(m, 1H), 6.15(s, 1H), 5.14 - 5.04(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.81(brs, 6H), 3.76 - 3.70(m, 2H), 2.45 - 2.38(m, 5H), 2.25(s, 3H), 1.99 - 1.94(m, 3H), 1.73 - 1.69(m, 3H), 1.60 - 1.54(m, 12H), 1.49(s, 3H), 1.41 - 1.37(m, 2H).
실시예 12: AM16-97A의 합성
AM16-97A를 중간체 3(67 ㎎, 0.11 mmol), HOAt(23 ㎎, 0.17 mmol), (2R)-4-((1r,3S)-아다만탄-1-일)-2-메틸부탄산(25 ㎎, 0.11 mmol), NMM(49 ㎕, 0.44 mmol), EDCI(33 ㎎, 0.17 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. (2R)-4-((1r,3S)-아다만탄-1-일)-2-메틸부탄산은 이전에 보고된 절차에 따라 합성하였다(Neklesa et al., 2011). AM16-97A를 TFA 염 형태의 갈색 고체(58 ㎎, 63%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.43(brs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.23(brs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.17(brs, 1H), 6.13(s, 1H), 5.13 - 5.03(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.89 - 3.79(m, 4H), 3.76(brs, 2H), 3.70(brs, 2H), 2.84 - 2.74(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.92(brs, 3H), 1.77 - 1.70(m, 3H), 1.67 - 1.63(m, 3H), 1.59 - 1.54(m, 6H), 1.50(brs, 6H), 1.46 - 1.29(m, 2H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 - 0.98(m, 2H).
실시예 13: AM16-100A의 합성
AM16-100A를 중간체 3(75 ㎎, 0.12 mmol), HOAt(25 ㎎, 0.18 mmol), 1-아다만탄카르복실산(27 ㎎, 0.15 mmol, Sigma
Figure pct00051
, #106399), NMM(53 ㎕, 0.48 mmol), EDCI(35 ㎎, 0.18 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-100A를 TFA 염 형태의 갈색 고체(92 ㎎, 99%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.44 - 8.30(m, 3H), 8.02(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.32(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.13 - 5.04(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.00 - 3.94(m, 4H), 3.79 - 3.73(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.06 - 1.79(m, 15H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 14: AM16-101A의 합성
Figure pct00052
중간체 3(963 ㎎, 1.6 mmol) 및 N-Boc-2-아미노아세트알데히드(750 ㎎, 4.7 mmol)를 DCM(10 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.3 g, 6.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 역상 ISCOTM(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 tert-부틸(2-(4-(5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-1-이소프로필-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트(1.1 g)를 수득하였다. 수득한 중간체를 DCM(30 mL)에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(5.0 mL)으로 처리하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 역상 ISCOTM로 정제하여 중간체 7(750 ㎎, 2 단계에 걸쳐 72%)을 수득하였다. AM16-101A를 중간체 7(75 ㎎, 0.11 mmol), HOAt(23 ㎎, 0.17 mmol), 1-아다만탄카르복실산(25 ㎎, 0.14 mmol), NMM(51 ㎕, 0.46 mmol), EDCI(33 ㎎, 0.17 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-101A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(80 ㎎, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(brs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.13 - 5.04(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.34 - 3.40(m, 10H), 3.39 - 3.34(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.03(brs, 3H), 1.88(s, 6H), 1.80(d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.74(d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 15: AM16-102A의 합성
Figure pct00053
중간체 3(250 ㎎, 0.41 mmol) 및 tert-부틸(3-옥소프로필)카르바메이트(106 ㎎, 0.61 mmol, AstaTech, #71690)를 DCM(2.0 mL) 및 메탄올(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(261 ㎎, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 역상 ISCOTM(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 tert-부틸(2-(4-(5-(4-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-1-이소프로필-1H-인다졸-6-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트를 수득하였다. 수득한 중간체를 DCM(10 mL)에 용해시키고, 상온에서 트리플루오로아세트산(1.7 mL)으로 처리하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 역상 ISCOTM로 정제하여 중간체 8(233 ㎎, 2 단계에 걸쳐 85%)을 수득하였다. AM16-102A를 중간체 8(116 ㎎, 0.17 mmol), HOAt(35 ㎎, 0.26 mmol), 1-아다만탄 아세트산(41 ㎎, 0.21 mmol), NMM(75 ㎕, 0.68 mmol), EDCI(50 ㎎, 0.26 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-102A를 TFA 염 형태의 백색 고체(101 ㎎, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.46(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16(dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.13(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.14 - 5.02(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.87 - 3.31(m, 8H), 3.27 - 3.22(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.07 - 1.99(m, 2H), 1.98 - 1.86(m, 5H), 1.78 - 1.60(m, 14H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H).
실시예 16: AM16-105A의 합성
AM16-105A를 중간체 7(100 ㎎, 0.15 mmol), HOAt(31 ㎎, 0.23 mmol), (2R)-4-((1r,3S)-아다만탄-1-일)-2-메틸부탄산(36 ㎎, 0.15 mmol), NMM(66 ㎕, 0.60 mmol), EDCI(44 ㎎, 0.23 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-105A를 TFA 염 형태의 백색 고체(102 ㎎, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.11(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.08(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.13 - 5.04(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.21 - 3.53(m, 8H), 3.36(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.30 - 2.20(m, 4H), 1.92(s, 3H), 1.69(dd, J = 51.3, 11.9 Hz, 8H), 1.58(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.49(s, 7H), 1.41 - 1.31(m, 1H), 1.13(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08(td, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 0.98(td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H).
실시예 17: AM16-106A의 합성
AM16-106A를 중간체 8(100 ㎎, 0.15 mmol), HOAt(31 ㎎, 0.23 mmol), (2R)-4-((1r,3S)-아다만탄-1-일)-2-메틸부탄산(36 ㎎, 0.15 mmol), NMM(66 ㎕, 0.60 mmol), EDCI(44 ㎎, 0.23 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM16-106A를 TFA 염 형태의 고체(101 ㎎, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12(dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.09(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.13 - 5.03(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.41 - 3.34(m, 8H), 3.23(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.24 - 2.17(m, 1H), 2.08 - 1.97(m, 2H), 1.91(brs, 3H), 1.78 - 1.58(m, 8H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.48(s, 7H), 1.39 - 1.30(m, 1H), 1.13(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07(td, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 0.97(td, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H).
실시예 18: XY012-120의 합성
Figure pct00054
아세토니트릴(100 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카르복실레이트(1.0 g, 3.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.6 g, 7.8 mmol) 및 브로모아세토니트릴(0.71 g, 5.9 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 그리고 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료시, 혼합물을 여과하여 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 9(0.24 g, 21%)를 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 8.56(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.88(s, 1H), 5.32(s, 2H), 4.04(s, 3H). MS(m/z) [M + H]+: 293.9/295.9. 중간체 9(100 ㎎, 0.34 mmol),(6-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산(94 ㎎, 0.37 mmol) 및 아세트산 칼륨(100 ㎎, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(5.0 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 상온에서 아르곤 분위기하에 Pd(dppf)Cl2·DCM(20 ㎎, 20 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 15% MeOH)로 정제하여 중간체 10(130 ㎎, 91%)을 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.45(m, 2H), 8.09 - 8.05(m, 2H), 7.91(dt, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.75(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.16 - 3.07(m, 1H), 3.01(t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.26(dd, J = 3.0, 6.5 Hz, 6H). MS(m/z) [M + H]+: 419.2. 메탄올(30 mL) 중 중간체 10(110 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 촉매량의 Raney® 니켈(20 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 퍼징시키고, 수소(풍선 압력)하에 밤새 교반하였다. 반응을 LC-MS를 통해 모니터링 하였다. 완료시, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물의 절반을 DMSO(3.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(40 ㎎, 0.39 mmol), 1-아다만탄 아세트산(28 ㎎, 0.14 mmol), HOAt(27 ㎎, 0.20 mmol) 및 EDCI(38 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 미정제 중간체를 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, 중간체 11을 고체(17 ㎎, 21%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.56(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.16(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.56(m, 6H), 4.02(s, 3H), 3.76(t, J = 5.9 Hz, 4H), 3.67 - 3.57(m, 3H), 1.74(s, 2H), 1.68(s, 3H), 1.59 - 1.52(m, 3H), 1.45 - 1.37(m, 9H), 1.31(s, 6H). MS(m/z) [M + H]+: 599.3. THF/H2O(8.0 mL/2.0 mL) 중 중간체 11(17 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 LiOH(4.0 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 그리고 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질의 소실을 TLC에 의해 확인하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 잔류물을 DMSO(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온(7.0 ㎎, 0.032 mmol), NMM(9.0 ㎎, 0.085 mmol), HOAt(6.0 ㎎, 0.043 mmol) 및 EDCI(8.0 ㎎, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 미정제 생성물을 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, XY012-120을 TFA 염 형태의 고체(12 ㎎, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.21(dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.79(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.65 - 4.54(m, 4H), 3.74(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63(p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.38(brs, 8H), 2.78 - 2.73(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.72(s, 2H), 1.68 - 1.62(m, 5H), 1.53 - 1.49(m, 3H), 1.43(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 - 1.34(m, 3H), 1.30 - 1.26(m, 6H), 1.02(t, J = 7.3 Hz, 3H). C44H59N8O3 + [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 747.4705, 실측치 747.4704.
실시예 19: AM29-21A의 합성
AM29-21A를 중간체 5(80 ㎎, 0.09 mmol), HOAt(19 ㎎, 0.14 mmol), 3,5-디메틸아다만탄-1-아세트산(25 ㎎, 0.11 mmol, Sigma
Figure pct00055
, #679976), NMM(40 ㎕, 0.36 mmol), EDCI(27 ㎎, 0.14 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-21A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(58 ㎎, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.50(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.16(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.13 - 5.04(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.98(brs, 4H), 3.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58(brs, 4H), 3.38(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.08 - 1.96(m, 3H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.45(d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.36 - 1.17(m, 9H), 1.16 - 1.11(m, 1H), 1.07(d, J = 12.3 Hz, 1H), 0.80(s, 6H).
실시예 20: AM29-22A의 합성
AM29-22A를 중간체 5(80 ㎎, 0.09 mmol), HOAt(19 ㎎, 0.14 mmol), 3,5-디메틸아다만탄-1-카르복실산(23 ㎎, 0.11 mmol, Sigma
Figure pct00056
, #679984), NMM(40 ㎕, 0.36 mmol), EDCI(27 ㎎, 0.14 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-22A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(67 ㎎, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.49(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.18(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.15(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.10 - 5.03(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.98(brs, 4H), 3.64(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.37(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.15 - 2.06(m, 1H), 1.70(d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.56(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48(dd, J = 37.2, 12.5 Hz, 4H), 1.39 - 1.35(m, 3H), 1.22 - 1.12(m, 2H), 0.85(s, 6H).
실시예 21: AM29-32A의 합성
Figure pct00057
중간체 3(100 ㎎, 0.16 mmol) 및 메틸 3-브로모프로피오네이트(41 ㎎, 0.25 mmol, Sigma
Figure pct00058
, #679984)를 DMF(1.0 mL)에 용해시켰다. 상온에서 용액에 탄산세슘(105 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물에 수산화나트륨 용액(0.5 mL, 3M) 및 메탄올(2.0 mL)을 첨가하였다. 상온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고 분취용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서 중간체 12(110 ㎎, 99%)를 수득하였다. AM29-32A를 중간체 12(55 ㎎, 0.08 mmol), HOAt(17 ㎎, 0.12 mmol), 아만타딘 염산염(19 ㎎, 0.10 mmol, Sigma
Figure pct00059
, #A1260), NMM(35 ㎕, 0.32 mmol), EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-32A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(18 ㎎, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.22(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 5.15 - 5.06(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.20 - 3.80(m, 4H), 3.66 - 3.44(m, 6H), 2.73(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.10 - 1.97(m, 9H), 1.76 - 1.68(m, 6H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 22: AM29-33A의 합성
AM29-33A를 중간체 12(55 ㎎, 0.08 mmol), HOAt(17 ㎎, 0.12 mmol), 1-아다만탄메틸아민(16 ㎎, 0.10 mmol, Acros Organics, #177420010), NMM(35 ㎕, 0.32 mmol), EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-33A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(60 ㎎, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.21(dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.15 - 5.02(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.98(brs, 4H), 3.62 - 3.44(m, 6H), 2.91(s, 2H), 2.85(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.96(brs, 3H), 1.75(d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.66(d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.59 - 1.55(m, 6H), 1.52(brs, 6H).
실시예 23: AM16-103A의 합성
중간체 7(60 ㎎, 0.09 mmol) 및 중간체 6(48 ㎎, 0.27 mmol)을 DCM(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(77 ㎎, 0.36 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 AM16-103A를 TFA 염 형태의 황색 고체(59 ㎎, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.34(dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.78(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.34(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.15 - 5.05(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.90 - 3.82(m, 4H), 3.35(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.14 - 3.09(m, 2H), 3.05 - 2.96(m, 6H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.99(brs, 3H), 1.79(d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.70(d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.61 - 1.57(m, 12H), 1.53 - 1.47(m, 2H).
실시예 24: AM29-182A의 합성
AM29-182A를 중간체 7(30 ㎎, 0.05 mmol), HOAt(9 ㎎, 0.07 mmol), 2-(아다만탄-2-일)아세트산(11 ㎎, 0.06 mmol), NMM(20 ㎕, 0.18 mmol), EDCI(14 ㎎, 0.07 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XY019-43을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-182를 TFA 염 형태의 백색 고체(27 ㎎, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.17(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.13 - 5.05(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.98(brs, 4H), 3.63(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55(brs, 4H), 3.36(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.44(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.24(t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.93(m, 2H), 1.92 - 1.85(m, 3H), 1.85 - 1.79(m, 3H), 1.78(brs, 2H), 1.69(brs, 2H), 1.61(brs, 2H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 25: AM29-55A의 합성
Figure pct00060
THF(10 mL) 중 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄-1-티올(1.3 g, 6.8 mmol) 및 10-브로모데칸산(1.4 g, 5.7 mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(18%, 20 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물의 pH 값을 염산 용액을 사용하여 < 6으로 조정하였다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF(10 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 과요오드산나트륨(0.5 g, 2.5 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물의 pH 값을 염산 용액을 사용하여 < 5로 조정하였다. DCM으로 추출하고 진공하에서 농축시킨 후, 미정제 중간체 13을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. AM29-55A를 중간체 2(60 ㎎, 0.08 mmol), HOAt(17 ㎎, 0.12 mmol), 중간체 13(31 ㎎, 0.08 mmol), NMM(44 ㎕, 0.40 mmol), EDCI(23 ㎎, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-55A를 TFA 염 형태의 황색 고체(22 ㎎, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.14 - 5.04(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.97(brs, 3H), 3.63(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.55(brs, 3H), 3.36(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.87(m, 1H), 2.86 - 2.75(m, 3H), 2.45(s, 3H), 2.39 - 2.28(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.12 - 2.01(m, 2H), 1.82 - 1.71(m, 2H), 1.69 - 1.60(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.54 - 1.22(m, 14H).
실시예 26: AM29-151A의 합성
Figure pct00061
중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)(11 ㎎, 0.03 mmol) 및 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)글리신(6 ㎎, 0.02 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해시켰다. 상온에서 용액에 DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 AM29-151A를 TFA 염 형태의 황색 고체(11 ㎎, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.09(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.15 - 5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.99 - 3.33(m, 10H), 3.15 - 2.79(m, 2H), 2.77 - 2.64(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.29(brs, 1H).
실시예 27: AM29-152A의 합성
AM29-152A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로판산(6 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-152A를 TFA 염 형태의 황색 고체(9.6 ㎎, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.08(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.59(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 5.14 - 5.06(m, 1H), 5.03 - 4.94(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.24 - 3.34(m, 12H), 2.85 - 2.53(m, 6H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.11 - 1.99(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.58(s, 3H), 1.29(brs, 1H).
실시예 28: AM29-137A의 합성
AM29-137A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((2-아미노에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-137A를 TFA 염 형태의 황색 고체(11 ㎎, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.56(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.11 - 8.03(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.14 - 5.07(m, 1H), 5.06 - 4.99(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.35 - 3.39(m, 13H), 2.87 - 2.75(m, 3H), 2.74 - 2.65(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.14 - 2.04(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.45 - 1.23(m, 1H).
실시예 29: AM29-153A의 합성
AM29-153A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부탄산(6 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-153A를 TFA 염 형태의 황색 고체(11 ㎎, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.12(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60 - 7.48(m, 1H), 7.11 - 7.06(m, 2H), 7.06 - 7.02(m, 1H), 6.17(s, 1H), 5.14 - 5.01(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.87 - 3.36(m, 12H), 2.87 - 2.80(m, 1H), 2.77 - 2.65(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.41 - 2.34(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.11 - 2.07(m, 1H), 2.04 - 1.96(m, 2H), 1.63 - 1.52(m, 6H), 1.37 - 1.16(m, 1H).
실시예 30: AM29-138A의 합성
AM29-138A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((3-아미노프로필)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-138A를 TFA 염 형태의 황색 고체(14 ㎎, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 6.97(m, 3H), 6.16(s, 1H), 5.13 - 5.01(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.28 - 3.34(m, 13H), 2.90 - 2.75(m, 3H), 2.75 - 2.63(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.90 - 1.79(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.29(brs, 1H).
실시예 31: AM29-154A의 합성
AM29-154A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)펜탄산(7 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-154A를 TFA 염 형태의 황색 고체(12 ㎎, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.07(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57 - 7.49(m, 1H), 7.18 - 6.95(m, 3H), 6.14(s, 1H), 5.14 - 5.05(m, 1H), 5.04 - 4.99(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.39 - 3.32(m, 13H), 2.86 - 2.75(m, 1H), 2.73 - 2.52(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.34(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.15 - 2.02(m, 1H), 1.81 - 1.73(m, 2H), 1.73 - 1.64(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.29(brs, 1H).
실시예 32: AM29-139A의 합성
AM29-139A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((4-아미노부틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-139A를 TFA 염 형태의 황색 고체(9.8 ㎎, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.13 - 8.04(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 6.91(m, 3H), 6.15(s, 1H), 5.13 - 5.06(m, 1H), 5.06 - 5.00(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.44 - 3.34(m, 11H), 3.29 - 3.22(m, 2H), 2.90 - 2.61(m, 5H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 1.75 - 1.61(m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.29(brs, 1H).
실시예 33: AM29-155A의 합성
AM29-155A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥산산(7 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-155A를 TFA 염 형태의 황색 고체(12 ㎎, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16 - 8.06(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.57 - 7.48(m, 1H), 7.08(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 5.14 - 5.06(m, 1H), 5.06 - 4.99(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.21 - 3.32(m, 13H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 2.76 - 2.62(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.30(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.14 - 2.05(m, 1H), 1.75 - 1.63(m, 4H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.51 - 1.40(m, 2H), 1.36 - 1.19(m, 1H).
실시예 34: AM29-170A의 합성
AM29-170A를 중간체 12(20 ㎎, 0.02 mmol), HATU(22 ㎎, 0.06 mmol), 4-((5-아미노펜틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(17 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(20 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-170A를 TFA 염 형태의 황색 고체(20 ㎎, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.14(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.58 - 7.44(m, 1H), 7.18 - 7.05(m, 1H), 7.05 - 6.91(m, 2H), 6.20(s, 1H), 5.15 - 5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.35 - 3.33(m, 11H), 3.28 - 3.08(m, 3H), 2.90 - 2.61(m, 5H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.14 - 2.02(m, 1H), 1.65(s, 3H), 1.57 - 1.49(m, 6H), 1.44(s, 2H), 1.37 - 1.23(m, 1H).
실시예 35: AM29-156A의 합성
AM29-156A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 7-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헵탄산(7 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-156A를 TFA 염 형태의 황색 고체(13 ㎎, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16 - 8.07(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.55 - 7.51(m, 1H), 7.13 - 7.07(m, 1H), 7.04 - 7.00(m, 2H), 6.18(s, 1H), 5.10 - 5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.31 - 3.40(m, 11H), 3.04(t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.91(t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.78(m, 2H), 2.78 - 2.63(m, 4H), 2.44(t, J = 2.6 Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 2.11 - 2.07(m, 1H), 1.69 - 1.66(m, 3H), 1.60 - 1.51(m, 6H), 1.44 - 1.40(m, 4H), 1.29(brs, 1H).
실시예 36: AM29-171A의 합성
AM29-171A를 중간체 12(20 ㎎, 0.02 mmol), HATU(22 ㎎, 0.06 mmol), 4-((6-아미노헥실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(17 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(20 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-171A를 TFA 염 형태의 황색 고체(20 ㎎, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.49(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 5.10 - 5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.33 - 3.70(m, 4H), 3.66 - 3.34(m, 6H), 3.25(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.76(m, 3H), 2.75 - 2.62(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.12 - 2.02(m, 1H), 1.65 - 1.59(m, 2H), 1.56(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.54 - 1.48(m, 2H), 1.47 - 1.32(m, 4H).
실시예 37: AM29-157A의 합성
AM29-157A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥탄산(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-157A를 TFA 염 형태의 황색 고체(11 ㎎, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.11 - 8.02(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57 - 7.46(m, 1H), 7.21 - 6.94(m, 3H), 6.14(s, 1H), 5.13 - 5.01(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.36 - 3.32(m, 12H), 3.07 - 2.78(m, 2H), 2.76 - 2.65(m, 2H), 2.48 - 2.35(m, 3H), 2.30 - 2.19(m, 5H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 1.75 - 1.60(m, 4H), 1.60 - 1.51(m, 6H), 1.41(dd, J = 19.6, 8.1 Hz, 7H).
실시예 38: AM29-172A의 합성
AM29-172A를 중간체 12(20 ㎎, 0.02 mmol), HATU(22 ㎎, 0.06 mmol), 4-((7-아미노헵틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(18 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(20 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-172A를 TFA 염 형태의 황색 고체(23 ㎎, 73%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.49(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 5.11 - 5.00(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.98(brs, 3H), 3.59 - 3.36(m, 6H), 3.35(s, 1H), 3.25(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.76(m, 3H), 2.75 - 2.62(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.13 - 2.03(m, 1H), 1.65 - 1.59(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.53 - 1.47(m, 2H), 1.44 - 1.29(m, 6H).
실시예 39: AM29-173A의 합성
AM29-173A를 중간체 12(20 ㎎, 0.02 mmol), HATU(22 ㎎, 0.06 mmol), 4-((8-아미노옥틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(18 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(20 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-173A를 TFA 염 형태의 황색 고체(26 ㎎, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.53(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.13(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.54 - 7.45(m, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 5.06 - 5.00(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.21 - 3.73(m, 3H), 3.61 - 3.39(m, 6H), 3.27(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.64(m, 5H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 1.67 - 1.59(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.54 - 1.47(m, 2H), 1.45 - 1.21(m, 9H).
실시예 40: AM16-79A의 합성
Figure pct00062
중간체 14를 중간체 2(110 ㎎, 0.16 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol), 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-오익산(62 ㎎, 0.19 mmol, Broadpharm, BP-21656), NMM(71 ㎕, 0.64 mmol), EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol) 및 DMSO(2.0 mL)로부터 AM16-10A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 중간체 14를 DCM(2.0 mL)에 용해시키고, 상온에서 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 중탄산 나트륨 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 진공하에 농축시키고 ISCOTM 실리카 겔 컬럼(DCM 중 0 내지 20% MeOH)으로 정제하여, 화합물 6-(6-(4-(1-아미노-12-옥소-3,6,9-트리옥사-13-아자펜타데칸-15-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-이소프로필-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디하이드로피리딘-3-일)메틸)-1H-인다졸-4-카르복사미드를 수득하였다. 이 화합물을 무수 DMF(2.0 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 DIPEA(56 ㎕, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 AM29-79A를 TFA 염 형태의 황색 고체(30 ㎎, 3 단계에 걸쳐 16%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.59 - 8.47(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.37 - 8.20(m, 1H), 8.19 - 8.10(m, 1H), 8.06 - 7.86(m, 1H), 7.79 - 7.72(m, 1H), 7.48 - 7.38(m, 1H), 7.29 - 7.13(m, 1H), 7.01 - 6.86(m, 1H), 6.24(s, 1H), 5.16 - 5.01(m, 2H), 4.62(s, 2H), 4.28 - 3.35(m, 26H), 2.98 - 2.56(m, 5H), 2.55 - 2.41(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.13 - 2.00(m, 1H), 1.70 - 1.60(m, 2H), 1.58(d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.03(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 41: AM29-177A의 합성
AM29-177A를 중간체 7(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로판산(14 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-177A를 TFA 염 형태의 황색 고체(30 ㎎, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.50(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.02(m, 2H), 6.98(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.15 - 5.05(m, 1H), 5.05 - 5.00(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.23 - 3.39(m, 16H), 3.35(s, 2H), 2.89 - 2.77(m, 1H), 2.76 - 2.61(m, 2H), 2.58 - 2.48(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 42: AM29-141A의 합성
AM29-141A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((2-(2-아미노에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-141A를 TFA 염 형태의 황색 액체(4.8 ㎎, 32%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.56(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.59 - 7.51(m, 1H), 7.10 - 7.03(m, 2H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 5.11 - 5.04(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.07 - 3.37(m, 20H), 2.86 - 2.81(m, 1H), 2.74 - 2.70(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.14 - 2.09(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.58(s, 3H).
실시예 43: AM29-178A의 합성
AM29-178A를 중간체 7(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 3-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)프로판산(16 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-178A를 TFA 염 형태의 황색 고체(27 ㎎, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.49(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.10(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.46(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 5.04 - 4.99(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.27 - 3.32(m, 22H), 2.89 - 2.77(m, 1H), 2.76 - 2.59(m, 2H), 2.51(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 44: AM29-142A의 합성
AM29-142A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(8 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-142A를 TFA 염 형태의 갈색 액체(4 ㎎, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.05(dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.56 - 7.51(m, 1H), 7.10 - 7.06(m, 1H), 7.05 - 7.00(m, 2H), 6.14(s, 1H), 5.11 - 5.03(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.79 - 3.40(m, 23H), 2.87 - 2.80(m, 1H), 2.77 - 2.72(m, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.12 - 2.06(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 45: AM29-179A의 합성
AM29-179A를 중간체 7(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산(18 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-179A를 TFA 염 형태의 황색 고체(26 ㎎, 78%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.50(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.46 - 7.39(m, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.11 - 5.06(m, 1H), 5.06 - 5.00(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.97 - 3.37(m, 26H), 2.88 - 2.78(m, 1H), 2.77 - 2.61(m, 2H), 2.50(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.13 - 2.02(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 46: AM29-143A의 합성
AM29-143A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(9 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-143A를 TFA 염 형태의 갈색 액체(11 ㎎, 67%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.05(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 5.12 - 5.02(m, 2H), 4.58(s, 2H), 3.97 - 3.31(m, 26H), 2.89 - 2.80(m, 1H), 2.79 - 2.64(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.13 - 2.06(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 47: AM29-180A의 합성
AM29-180A를 중간체 7(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오익산(20 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-180A를 TFA 염 형태의 황색 고체(31 ㎎, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.44(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.11 - 5.05(m, 1H), 5.04 - 4.99(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.04 - 3.38(m, 30H), 2.89 - 2.78(m, 1H), 2.75 - 2.60(m, 2H), 2.53 - 2.47(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.11 - 2.02(m, 1H), 1.57(s, 3H), 1.56(s, 3H).
실시예 48: AM29-144A의 합성
AM29-144A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((14-아미노-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(10 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-144A를 TFA 염 형태의 황색 고체(9 ㎎, 53%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.09(dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.58 - 7.45(m, 1H), 7.16 - 7.02(m, 2H), 7.01 - 6.93(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.13 - 5.06(m, 1H), 5.06 - 5.01(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.18 - 3.36(m, 30H), 2.79 - 2.76(m, 1H), 2.75 - 2.63(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.36(t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 2.13 - 2.07(m, 1H), 2.06 - 1.97(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 49: AM29-145A의 합성
AM29-145A를 중간체 12(10 ㎎, 0.02 mmol), HATU(11 ㎎, 0.03 mmol), 4-((17-아미노-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(11 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(11 ㎕, 0.06 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-145A를 TFA 염 형태의 황색 액체(12 ㎎, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.05(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.77(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 2H), 7.00(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 5.04(dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.00 - 3.31(m, 34H), 2.90 - 2.77(m, 3H), 2.76 - 2.64(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.12 - 2.04(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 50: AM29-181A의 합성
AM29-181A를 중간체 7(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-오익산(21 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM29-181A를 TFA 염 형태의 황색 고체(9 ㎎, 25%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 8.38(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 - 8.15(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51 - 7.41(m, 1H), 7.18(dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.99(dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 6.23(s, 1H), 5.14 - 5.05(m, 1H), 5.05 - 4.99(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.25 - 3.37(m, 34H), 2.88 - 2.78(m, 1H), 2.76 - 2.60(m, 2H), 2.50(d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.45(d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.27(d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.57(s, 6H).
실시예 51: AM41-16A의 합성
AM41-16A를 중간체 7(18 ㎎, 0.03 mmol), HATU(21 ㎎, 0.05 mmol), 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-오익산(19 ㎎, 0.03 mmol), DIPEA(19 ㎕, 0.11 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-16A를 TFA 염 형태의 황색 액체(31 ㎎, 86%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51 - 7.45(m, 1H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 5.15 - 5.05(m, 1H), 5.02(dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.94 - 3.37(m, 46H), 2.90 - 2.79(m, 1H), 2.76 - 2.62(m, 2H), 2.52(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 52: AM41-17A의 합성
AM41-17A를 중간체 7(18 ㎎, 0.03 mmol), HATU(18 ㎎, 0.05 mmol), 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥사트리트리아콘탄-33-오익산(19 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(17 ㎕, 0.10 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-17A를 TFA 염 형태의 황색 액체(27 ㎎, 79%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.21(dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.49(dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.14 - 5.06(m, 1H), 5.05 - 5.00(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.23 - 3.37(m, 54H), 2.89 - 2.79(m, 1H), 2.76 - 2.62(m, 2H), 2.52(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 53: AM41-18A의 합성
AM41-18A를 중간체 7(18 ㎎, 0.03 mmol), HATU(14 ㎎, 0.04 mmol), 1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-도데카옥사노나트리아콘탄-39-오익산(16 ㎎, 0.02 mmol), DIPEA(13 ㎕, 0.07 mmol) 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-18A를 TFA 염 형태의 황색 액체(18 ㎎, 66%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.20(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.80(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.13 - 5.07(m, 1H), 5.03(dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 4.27 - 3.32(m, 62H), 2.89 - 2.79(m, 1H), 2.77 - 2.64(m, 2H), 2.52(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.57(s, 3H).
실시예 54: XY012-157의 합성
Figure pct00063
DMSO(2.0 mL) 중 중간체 1(45 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 NMM(26 ㎎, 0.26 mmol), 8-메톡시-8-옥소옥탄산(19 ㎎, 0.10 mmol), HOAt(17 ㎎, 0.13 mmol) 및 EDCI(25 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 중간체 15(35 ㎎, 58%)를 고체로서 수득하였다. MS(m/z) [M + H]+: 698.3. THF/H2O(10 mL/5.0 mL) 중 중간체 15(35 ㎎, 0.05 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(6.0 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(23 ㎎, 0.23 mmol), VHL-1(35 ㎎, 0.08 mmol), HOAt(10 ㎎, 0.08 mmol), 및 EDCI(14 ㎎, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 XY012-157(11 ㎎, 20%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.99(s, 1H), 8.49(dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 8.39(d, J = 2.3 Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.47(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.18(s, 1H), 5.11(dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.64(s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.58 - 4.47(m, 3H), 4.36(d, 1H), 3.91(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.77(m, 9H), 2.77 - 2.74(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 5H), 2.35 - 2.18(m, 6H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.70 - 1.60(m, 6H), 1.58(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.44 - 1.35(m, 4H), 1.05 - 0.99(m, 12H). MS(m/z) [M + H]+: 1096.2.
실시예 55: XF034-164A의 합성
Figure pct00064
중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol) 및 VHL-PEG1-CH2COOH(10 ㎎, 0.02 mmol)를 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol) 및 EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol)를 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 XF034-164A를 TFA 염 형태의 백색 고체(14 ㎎, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.00(s, 1H), 8.56(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.17(dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.46 - 7.38(m, 4H), 7.15(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.11 - 5.06(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.62 - 4.53(m, 4H), 4.53 - 4.43(m, 2H), 4.43 - 4.33(m, 2H), 4.23 - 4.10(m, 5H), 3.90(d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.84 - 3.79(m, 2H), 3.76 - 3.68(m, 2H), 3.64 - 3.49(m, 3H), 3.42(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.42(m, 6H), 2.29 - 2.21(m, 4H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.06(s, 9H).
실시예 56: XF034-165A의 합성
Figure pct00065
XF034-165A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG1-CH2CH2COOH(10.6 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-165A를 TFA 염 형태의 백색 고체(20 ㎎, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.04(s, 1H), 8.55(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.46 - 7.39(m, 4H), 7.19(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.12 - 5.05(m, 1H), 4.64(s, 1H), 4.58(s, 4H), 4.53 - 4.49(m, 2H), 4.38(d, J = 15.3 Hz, 2H), 3.90(d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.81(dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.69(m, 4H), 3.65(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57(s, 2H), 3.38(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.42(m, 10H), 2.27(s, 4H), 2.12 - 2.03(m, 1H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.03(d, J = 10.3 Hz, 9H).
실시예 57: XF034-166A의 합성
Figure pct00066
XF034-166A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG2-CH2COOH(10.9 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-166A를 TFA 염 형태의 백색 고체(16 ㎎, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.02(s, 1H), 8.55(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.17(dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.81 - 7.75(m, 1H), 7.73(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.41(m, 3H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.08(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 4.58(d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.51(s, 1H), 4.49 - 4.40(m, 2H), 4.21 - 3.48(m, 19H), 3.46 - 3.35(m, 2H), 2.45(d, J = 9.4 Hz, 6H), 2.27(s, 4H), 2.12 - 2.05(m, 1H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.05(s, 9H).
실시예 58: XF034-167A의 합성
Figure pct00067
XF034-167A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG2-CH2CH2COOH(11.4 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-167A를 TFA 염 형태의 백색 고체(16 ㎎, 74%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dt, J = 8.9, 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.93(m, 1H), 7.78(q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40(m, 4H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.08(t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.44(m, 5H), 4.35(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88(d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.51(m, 18H), 3.37(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56(q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.48(m, 2H), 2.45(ddd, J = 11.8, 2.8, 1.1 Hz, 6H), 2.29 - 2.19(m, 4H), 2.07(ddd, J = 13.4, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 1.57(d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.03 - 1.00(m, 9H).
실시예 59: XF034-168A의 합성
Figure pct00068
XF034-168A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG3-CH2CH2COOH(12.2 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.05 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-168A를 TFA 염 형태의 백색 고체(13 ㎎, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H), 8.58(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82 - 7.74(m, 1H), 7.43(ddd, J = 32.4, 21.2, 7.9 Hz, 4H), 7.13(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.11 - 5.02(m, 1H), 4.64(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.46(m, 5H), 4.36(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.88(d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.49(m, 22H), 3.37(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.40(m, 10H), 2.28 - 2.17(m, 4H), 2.10 - 2.03(m, 1H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.03(d, J = 6.9 Hz, 9H).
실시예 60: XY019-041의 합성
Figure pct00069
DMSO(5.0 mL) 중 중간체 3(80 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 NMM(48 ㎎, 0.48 mmol), 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))디아세트산(76 ㎎, 0.24 mmol), HOAt(33 ㎎, 0.24 mmol) 및 EDCI(46 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 중간체 16(76 ㎎, 67%)을 수득하였다. MS(m/z) [M + H]+: 704.3. DMSO(2.0 mL) 중 중간체 16(50 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 NMM(21 ㎎, 0.21 mmol), VHL-1(40 ㎎, 0.09 mmol), HOAt(15 ㎎, 0.11 mmol), 및 EDCI(20 ㎎, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 XY019-041(40 ㎎, 50%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.08(s, 1H), 8.48(dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50 - 7.38(m, 5H), 6.21(s, 1H), 5.15 - 5.06(m, 1H), 4.66(s, 1H), 4.57(d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.56 - 4.44(m, 2H), 4.38 - 4.23(m, 2H), 4.04(d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.94(d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.60(m, 20H), 2.48(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.30 - 2.19(m, 4H), 2.10 - 2.04(m, 1H), 1.57(d, 6H), 1.04(s, 9H). MS(m/z) [M + H]+: 1116.1.
실시예 61: XF034-169A의 합성
Figure pct00070
XF034-169A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG4-CH2CH2COOH(13 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-169A를 TFA 염 형태의 백색 고체(20 ㎎, 90%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.07(s, 1H), 8.57(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.22(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.44(ddd, J = 33.1, 20.3, 7.9 Hz, 4H), 7.20(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.17 - 5.07(m, 1H), 4.66 - 4.45(m, 6H), 4.36(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88(d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.50(m, 25H), 3.39(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.42(m, 10H), 2.27(s, 4H), 2.25 - 2.19(m, 1H), 2.07(td, J = 12.5, 10.8, 4.4 Hz, 1H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02(s, 9H).
실시예 62: XF034-170A의 합성
Figure pct00071
XF034-170A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG5-CH2COOH(13 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-170A를 TFA 염 형태의 백색 고체(17 ㎎, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.04(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.50 - 7.35(m, 4H), 7.18(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.58(t, J = 46.0 Hz, 6H), 4.37(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 - 3.50(m, 32H), 3.42(s, 2H), 2.53 - 2.35(m, 6H), 2.25(d, J = 22.7 Hz, 4H), 2.08(s, 1H), 1.57(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03(d, J = 15.1 Hz, 9H).
실시예 63: XF034-171A의 합성
Figure pct00072
XF034-171A를 중간체 3(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-PEG5-CH2CH2COOH(14 ㎎, 0.018 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-171A를 TFA 염 형태의 백색 고체(18 ㎎, 77%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.07(s, 1H), 8.57(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 2H), 8.23(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.44(dt, J = 34.0, 9.0 Hz, 6H), 7.22(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.22(s, 1H), 5.12 - 5.03(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.61 - 4.46(m, 5H), 4.35(d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.14 - 3.46(m, 28H), 3.39(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.42(m, 10H), 2.29 - 2.17(m, 4H), 2.07(td, J = 13.0, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.03(d, J = 7.3 Hz, 9H).
실시예 64: CZ40-10의 합성
CZ40-10을 NH2-PEG8-CH2CH2COOtBu와의 반응에 의해 CZ40-09를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.07(s, 1H), 8.52(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.17(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.64(s, 1H), 4.58-4.49(m, 5H), 4.35(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.79(dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.69(qdd, J = 9.7, 6.9, 5.1 Hz, 4H), 3.63-3.53(m, 36H), 3.40(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56(ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.48-2.44(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.25-2.20(m, 4H), 2.07(ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03(s, 9H) .ESI m/z = 1407.73 [M+H]+.
실시예 65: CZ40-09의 합성
Figure pct00073
DMSO(1.0 mL) 중 NH2-PEG10-CH2CH2COOtBu(58 ㎎, 0.10 mmol) 및 중간체 12(69 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 HOAt(21 ㎎, 0.15 mmol), EDCI(29 ㎎, 0.15 mmol) 및 NMM(44 ㎕, 0.40 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된(prepared) HPLC로 정제하여 중간체 17(110 ㎎, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 17(110 ㎎, 0.10 mmol)을 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해시키고, 상온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산(2.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드(43 ㎎, 0.10 mmol), HOAt(21 ㎎, 0.15 mmol), EDCI(29 ㎎, 0.15 mmol), 및 NMM(88 ㎕, 0.80 mmol)을 상온에서 이후에 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된 HPLC로 정제하여 CZ40-09(120 ㎎, 80%)를 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.98(s, 1H), 8.54(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.14(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.11(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.64(s, 1H), 4.58-4.49(m, 5H), 4.34(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.79(dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.69(qdd, J = 9.7, 6.9, 5.1 Hz, 4H), 3.63-3.53(m, 44H), 3.41(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56(ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.48-2.44(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.24-2.18(m, 4H), 2.07(ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.56(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03(s, 9H) . ESI m/z = 1496.85 [M+H]+.
실시예 66: CZ40-11의 합성
CZ40-11을 NH2-PEG12-CH2CH2COOtBu와의 반응에 의해 CZ40-09를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.01(s, 1H), 8.54(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.17(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.15(d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.64(s, 1H), 4.58-4.49(m, 5H), 4.35(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.88(d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.79(dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 2H), 3.69(qdd, J = 9.7, 6.9, 5.1 Hz, 4H), 3.63-3.53(m, 52H), 3.40(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56(ddd, J = 15.0, 7.5, 5.2 Hz, 1H), 2.48-2.43(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.25-2.20(m, 4H), 2.07(ddd, J = 13.3, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 1.55(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02(s, 9H) .ESI m/z = 1583.83 [M+H]+.
실시예 67: XY019-077의 합성
Figure pct00074
XY019-077(20 ㎎, 43%)을 중간체 18로부터 XY019-041를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.99(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.29(d, J = 21.0 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.02(dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 4.68(s, 1H), 4.58 - 4.46(m, 5H), 4.40 - 4.25(m, 3H), 4.21(s, 2H), 4.06 - 3.92(m, 2H), 3.85(d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.63(m, 11H), 2.74 - 2.59(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.29 - 2.17(m, 4H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 1.53(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02(s, 9H). MS(m/z) [M + H]+: 1036.2.
실시예 68: XY019-083의 합성
Figure pct00075
DMSO(3.0 mL) 중 중간체 20(22 ㎎, 0.03 mmol)의 용액에 NMM(10 ㎎, 0.09 mmol), tert-부틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트(13 ㎎, 0.04 mmol), HOAt(6.4 ㎎, 0.05 mmol) 및 EDCI(46 ㎎, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 중간체 21(21 ㎎, 70%)을 수득하였다. 포름산(5.0 mL) 중 중간체 21(21 ㎎, 0.02 mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DMSO(2.0 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 VHL-1(13 ㎎, 0.03 mmol), NMM(14 ㎎, 0.14 mmol), HOAt(4.6 ㎎, 0.03 mmol) 및 EDCI(6.5 ㎎, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 완료시, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 XY019-083(4.5 ㎎, 16%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.90(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.45(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.32(d, J = 21.1 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 5.06 - 4.99(m, 1H), 4.64(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.45(m, 5H), 4.40 - 4.30(m, 2H), 4.24(s, 1H), 4.00 - 3.94(m, 2H), 3.90 - 3.83(m, 2H), 3.82 - 3.36(m, 25H), 2.93 - 2.85(m, 2H), 2.71(d, J = 45.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.50(m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.26 - 2.17(m, 4H), 2.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.02(s, 9H). MS(m/z) [M + H]+: 1240.2.
실시예 69: XY019-084의 합성
XY019-084(20 ㎎, 49%)를 중간체 16으로부터 XY019-083를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.07(s, 1H), 8.50(d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.39(s, 2H), 8.08(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.49(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 5.11(dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.61 - 4.44(m, 5H), 4.36(s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.87(M, 9H), 3.78(dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.65(m, 10H), 3.63 - 3.55(m, 9H), 3.53(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40(t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.52(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.25 - 2.17(m, 1H), 2.09 - 2.03(m, 1H), 1.58(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.03(s, 9H). C67H91N12O14S+ [M + H]+에 대한 HRMS(m/z): 계산치 1319.6493, 실측치 1319.6483.
실시예 70: XF034-172A의 합성
Figure pct00076
XF034-172A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C2-COOH(9.8 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-172A를 TFA 염 형태의 백색 고체(10 ㎎, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.98(s, 1H), 8.58(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.15(dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49 - 7.36(m, 5H), 7.14(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.19(s, 1H), 5.08(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.49(m, 5H), 4.45(s, 1H), 4.35(d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.51(m, 10H), 3.39(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.68(q, J = 10.8, 8.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.43(m, 8H), 2.26(s, 4H), 2.09 - 2.04(m, 1H), 1.57(d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.02(s, 9H).
실시예 71: XF034-173A의 합성
Figure pct00077
XF034-173A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C3-COOH(10 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-173A를 TFA 염 형태의 백색 고체(14 ㎎, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.00(s, 1H), 8.56(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16(dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51 - 7.36(m, 4H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.15 - 5.06(m, 1H), 4.60 - 4.48(m, 6H), 4.36(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.92(d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.81(dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.43(m, 8H), 3.37(t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45(d, J = 9.0 Hz, 6H), 2.39 - 2.19(m, 8H), 2.09(td, J = 13.3, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.89(m, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.05(s, 9H).
실시예 72: XF034-174A의 합성
Figure pct00078
XF034-174A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C4-COOH(11 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-174A를 TFA 염 형태의 백색 고체(14 ㎎, 72%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.04(s, 1H), 8.62 - 8.51(m, 1H), 8.37(d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.16(m, 1H), 7.97(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.40(m, 4H), 7.17(dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 4.62 - 4.50(m, 6H), 4.39 - 4.35(m, 1H), 4.13 - 3.44(m, 12H), 3.37(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.45(dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 6H), 2.34 - 2.19(m, 8H), 2.08(td, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 1.67 - 1.61(m, 4H), 1.57(dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 6H), 1.03(d, J = 3.5 Hz, 9H).
실시예 73: XF034-175A의 합성
Figure pct00079
XF034-175A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C5-COOH(11 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-175A를 TFA 염 형태의 백색 고체(17 ㎎, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.00(s, 1H), 8.57(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20 - 8.11(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54 - 7.33(m, 4H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 5.08(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.62 - 4.45(m, 5H), 4.36(d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.14 - 3.40(m, 12H), 3.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46(d, J = 16.3 Hz, 6H), 2.33 - 2.17(m, 8H), 2.08(td, J = 12.7, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 1.61(dd, J = 42.7, 7.3 Hz, 10H), 1.37(q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.03(s, 9H).
실시예 74: XF034-176A의 합성
Figure pct00080
XF034-176A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C6-COOH(11 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-176A를 TFA 염 형태의 백색 고체(12 ㎎, 61%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 9.03(s, 1H), 8.58(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19 - 8.11(m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.54 - 7.27(m, 4H), 7.15(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.09(q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.62 - 4.46(m, 5H), 4.36(d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.44(m, 12H), 3.35(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46(d, J = 16.8 Hz, 6H), 2.25(d, J = 10.1 Hz, 8H), 2.11 - 2.03(m, 1H), 1.65 - 1.52(m, 10H), 1.35(s, 4H), 1.03(s, 9H).
실시예 75: XF034-177A의 합성
Figure pct00081
XF034-177A를 중간체 7(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(3.7 ㎎, 0.03 mmol), VHL-C9-COOH(12 ㎎, 0.02 mmol), NMM(5.3 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF034-164A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF034-177A를 TFA 염 형태의 백색 고체(9 ㎎, 41%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.99(s, 1H), 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.60 - 7.22(m, 4H), 7.14(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 5.08(q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63(s, 1H), 4.60 - 4.44(m, 5H), 4.35(d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.43(m, 12H), 3.35(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.46(d, J = 18.4 Hz, 6H), 2.33 - 2.16(m, 8H), 2.08(td, J = 13.2, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.52(m, 10H), 1.32(s, 10H), 1.03(s, 9H).
실시예 76: YS36-48의 합성
Figure pct00082
중간체 22(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(14 ㎕, 0.13 mmol) 및 EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol)를 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여, YS36-48을 TFA 염 형태의 백색 고체(10 ㎎, 62%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.11(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 5.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.08(p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.98(bs, 8H), 3.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.75(q, J = 6.3 Hz, 4H), 3.65(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.59(m, 9H), 3.54(t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.43 - 3.40(m, 5H), 3.36(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.51(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.90(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.80(q, J = 7.1, 6.7 Hz, 2H), 1.74(p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 77: YS36-49의 합성
Figure pct00083
YS36-49를 중간체 23(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-49를 TFA 염 형태의 백색 고체(11 ㎎, 65%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.17(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.24 - 7.09(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.19(s, 1H), 6.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61(d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.98(s, 8H), 3.84(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80(d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.76(q, J = 5.9 Hz, 4H), 3.65(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.63 - 3.48(m, 21H), 3.43 - 3.35(m, 7H), 3.24(d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.94(s, 3H), 2.51(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.93 - 1.89(m, 2H), 1.81(dt, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.71(m, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 78: YS36-50의 합성
Figure pct00084
YS36-50을 중간체 24(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-50을 TFA 염 형태의 백색 고체(8 ㎎, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.13(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22 - 7.07(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.17(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.76(s, 1H), 5.61(s, 1H), 5.08(p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.10 - 3.87(m, 8H), 3.84(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77 - 3.75(m, 4H), 3.66(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.47(m, 25H), 3.39(d, J = 22.5 Hz, 7H), 3.24(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.51(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.93 - 1.89(m, 2H), 1.82 - 1.78(m, 2H), 1.74(d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 79: YS36-51의 합성
Figure pct00085
YS36-51을 중간체 25(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-51을 TFA 염 형태의 백색 고체(9 ㎎, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.56(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.12(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.23 - 7.00(m, 3H), 6.77(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 6.21 - 6.08(m, 2H), 5.74(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.06(bs, 8H), 3.98(s, 2H), 3.86(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.74(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 3.53(bs, 4H), 3.38(d, J = 5.5 Hz, 5H), 3.23(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.93(q, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H), 1.81(p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.71(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 80: YS36-52의 합성
Figure pct00086
YS36-52를 중간체 26(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol)및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-52를 TFA 염 형태의 백색 고체(13 ㎎, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.56(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.18(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.09(m, 3H), 6.77(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.21(s, 1H), 6.13(q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.75(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.66 - 5.56(m, 1H), 5.09(p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.96(s, 8H), 3.85(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.62(m, 9H), 3.38(d, J = 19.0 Hz, 5H), 3.27(d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.28(d, J = 16.8 Hz, 5H), 1.94 - 1.90(m, 2H), 1.86 - 1.80(m, 4H), 1.73(d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(d, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 81: YS36-53의 합성
Figure pct00087
YS36-53을 중간체 27(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-53을 TFA 염 형태의 백색 고체(15 ㎎, 96%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.79(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21 - 7.09(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.22(s, 1H), 6.13(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.62(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.07(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.98(bs, 8H), 3.85(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 3.53(t, J = 5.5 Hz, 6H), 3.43(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.37(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.51(d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.94 - 1.90(m, 2H), 1.83 - 1.79(m, 2H), 1.73(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 82: YS36-54의 합성
Figure pct00088
YS36-54를 중간체 28(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-54를 TFA 염 형태의 백색 고체(10 ㎎, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.10(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.26 - 7.07(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.22 - 6.04(m, 2H), 5.76(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.61(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.12 - 5.06(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.91(m, 8H), 3.84(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.77 - 3.74(m, 4H), 3.65(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.47(m, 17H), 3.40(d, J = 5.4 Hz, 5H), 3.37(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.51(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.91 - 1.87(m, 2H), 1.81 - 1.76(m, 2H), 1.74 - 1.71(m, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 83: YS36-55의 합성
Figure pct00089
YS36-55를 중간체 29(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-55를 TFA 염 형태의 백색 고체(9 ㎎, 59%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.57(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.13(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.20(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.14(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.75(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.99(bs, 8H), 3.86(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.63(m, 5H), 3.53 -3.55(m, 4H), 3.39(s, 3H), 3.35(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.26(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.49(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.91(dd, J = 16.1, 8.0 Hz, 2H), 1.82(q, J = 7.3, 6.7 Hz, 2H), 1.72(p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 84: YS36-56의 합성
Figure pct00090
YS36-56을 중간체 30(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-56을 TFA 염 형태의 백색 고체(9 ㎎, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.14(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.77(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.14(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.77 - 5.75(m, 1H), 5.64 - 5.60(m, 1H), 5.09(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.91(bs, 8H), 3.86(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.76(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.63(m, 5H), 3.53(bs, 4H), 3.40(s, 3H), 3.35(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.95 - 2.92(m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.26(d, J = 4.4 Hz, 5H), 1.91(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.82(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.73(h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.63(p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57(dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 8H), 1.02 - 0.97(m, 3H).
실시예 85: YS36-57의 합성
Figure pct00091
YS36-57을 중간체 31(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-57을 TFA 염 형태의 백색 고체(9 ㎎, 58%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.15(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22 - 7.09(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.14(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.76(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.60(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.09(p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.91(bs, 8H), 3.84(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 -3.63(m, 5H), 3.53(bs, 4H), 3.41(s, 3H), 3.35(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24(s, 5H), 2.94(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.23(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91(q, J = 8.3 Hz, 2H), 1.81(q, J = 7.2, 6.6 Hz, 2H), 1.74(h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61(t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.52(d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.35(q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.00(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 86: YS36-58의 합성
Figure pct00092
YS36-58을 중간체 32(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-58을 TFA 염 형태의 백색 고체(11 ㎎, 70%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.61(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.11 - 8.08(m, 1H), 7.94(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.21(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.16(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.14(s, 2H), 5.79(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.07(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.98(bs, 8H), 3.85(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.63(m, 5H), 3.53(bs, 4H), 3.41(s, 3H), 3.34(s, 2H), 3.19(s, 5H), 2.93(s, 3H), 2.44(s, 2H), 2.25 - 2.21(m, 5H), 1.94 - 1.90(m, 3H), 1.81(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74(d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 8H), 1.51(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.31(m, 4H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 87: YS36-59의 합성
Figure pct00093
YS36-59를 중간체 33(10 ㎎, 0.01 mmol), HOAt(4.3 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 7(10 ㎎, 0.01 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(6.1 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 YS36-48을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. YS36-59를 TFA 염 형태의 백색 고체(12 ㎎, 76%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.59(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.13(dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.23 - 7.08(m, 3H), 6.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.19 - 6.13(m, 2H), 5.77(t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59(t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.06(m, 1H), 4.58(s, 2H), 3.90(bs, 8H), 3.85(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.63(m, 5H), 3.53(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.35(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24(s, 5H), 2.93(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.27 - 2.20(m, 5H), 1.92(p, J = 7.7 Hz, 2H), 1.81(p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.73(p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57(d, J = 6.6 Hz, 8H), 1.49(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 - 1.29(m, 6H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 88: XY028-086의 합성
Figure pct00094
중간체 34(20 ㎎, 0.02 mmol), 중간체 7(15 ㎎, 0.02 mmol) 및 DIPEA(16 ㎕, 0.09 mmol)를 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 HATU(17 ㎎, 0.04 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 XY028-086을 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.58(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.22 - 8.13(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.18(t, J = 10.2 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.28 - 5.20(m, 1H), 5.18(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 - 5.02(m, 2H), 4.59(s, 2H), 4.32(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.83(m, 4H), 3.80 - 3.46(m, 10H), 3.45 - 3.33(m, 10H), 3.07 - 2.66(m, 5H), 2.62 - 2.50(m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.37 - 2.24(m, 5H), 2.21 - 0.70(m, 51H).
실시예 89: CZ40-72의 합성
Figure pct00095
중간체 39를 메틸 3-아미노-5-브로모-2-메틸벤조에이트로부터 특허 WO2012142504에 따라 합성하였다.
중간체 39(228 ㎎, 0.40 mmol) 및 N-Boc-2-아미노아세트알데히드(96 ㎎, 0.60 mmol)를 DCM(4.0 mL) 및 메탄올(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(254 ㎎, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 ?칭(quenching)시키고 DCM(10 mL씩 3회)으로 추출하고, 건조시키고 ISCOTM (DCM/MeOH = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 중간체 40(85 ㎎, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 40(85 ㎎, 0.12 mmol)을 DCM(1.0 mL)에 용해시키고, 상온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산(1.0 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고 건조시켜 TFA 염 형태의 미정제 중간체 41을 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1-아다만탄 아세트산(4 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4 ㎎, 0.03 mmol), EDCI(6 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(11 ㎕, 0.09 mmol)을 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된 HPLC로 정제하여, CZ40-72(11㎎, 75%)를 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.86(s, 1H), 7.77(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 4.50(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.99(d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.46(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24-3.14(m, 9H), 3.01(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.94(s, 2H), 1.93(brs, 4H), 1.74-1.72(m, 3H), 1.67 - 1.60(m, 12H), 1.03(t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI m/z = 791.51 [M+H]+.
실시예 90: CZ40-73의 합성
Figure pct00096
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2-아다만탄 아세트산(4 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4 ㎎, 0.03 mmol), EDCI(6 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(11 ㎕, 0.09 mmol)을 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된 HPLC로 정제하여, CZ40-73(10 ㎎, 68%)을 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.86(s, 1H), 7.77(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.57(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.14(s, 1H), 4.50(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.99(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 3.46(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38(t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.23-3.15(m, 9H), 3.01(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.37(d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.20(t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.93(d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.86(d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.81 - 1.73(m, 8H), 1.66(s, 2H), 1.56(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.02(t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI m/z = 791.51 [M+H]+.
실시예 91: CZ40-75의 합성
Figure pct00097
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol) 및 중간체 6(12 ㎎, 0.06 mmol)을 DCM(4.0 mL) 및 메탄올(2.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(13 ㎎, 0.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 ?칭시키고 DCM(10 mL씩 3회)으로 추출하고, 건조시키고 준비된 HPLC로 정제하여 CZ40-75(12 ㎎, 77%)를 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.95 - 3.89(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.37(dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.09(m, 9H), 2.72-2.66(m, 10H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.25(s 3H), 1.99 - 1.94(m, 4H), 1.75(d, J = 12.4 Hz, 6H), 1.70 - 1.58(m, 10H), 1.56(d, J = 2.8 Hz, 14H), 1.47 - 1.41(m, 4H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 92: CZ40-149의 합성
Figure pct00098
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol) 및 중간체 6(4 ㎎, 0.02 mmol)을 DCM(2.0 mL) 및 메탄올(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(13 ㎎, 0.06 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물로 ?칭시키고 DCM(10 mL씩 3회)으로 추출하고, 건조시키고 준비된 HPLC로 정제하여 CZ40-149(8 ㎎, 51%)를 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.56(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 5.12(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.92(d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.40 - 3.33(m, 3H), 3.13(ddt, J = 23.6, 11.7, 5.4 Hz, 5H), 3.07 - 3.02(m, 2H), 2.68 - 2.54(m, 8H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.96(s, 2H), 1.76(d, J = 12.2 Hz, 4H), 1.71 - 1.61(m, 5H), 1.56(d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.47-1.42(m, 2H), 1.28(s, 2H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 93: CZ40-74의 합성
Figure pct00099
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로판산(8 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4 ㎎, 0.03 mmol), EDCI(6 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(11 ㎕, 0.09 mmol)을 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된 HPLC로 정제하여 CZ40-74(5 ㎎, 28%)를 TFA 염 형태의 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.67(m, 3H), 7.55 - 7.51(m, 2H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 5.08 - 5.00(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.94(brs, 6H), 3.76(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68(t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.33(m, 6H), 3.09(s, 4H), 2.93(s, 6H), 2.83(ddd, J = 17.7, 14.0, 5.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.63(m, 2H), 2.50 - 2.43(m, 2H), 2.39(d, J = 4.0 Hz, 6H), 2.24(s, 3H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.74(s, 2H), 0.97(s, 3H). ESI m/z = 986.50 [M+H]+.
실시예 94: CZ40-131의 합성
Figure pct00100
중간체 41(14 ㎎, 0.02 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 중간체 34(16 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4 ㎎, 0.03 mmol), EDCI(6 ㎎, 0.03 mmol) 및 NMM(11 ㎕, 0.09 mmol)을 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 준비된 HPLC로 정제하여 CZ40-31(14 ㎎, 47%)을 TFA 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.90(s, 1H), 7.78(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 5.28 - 4.97(m, 3H), 4.65(s, 1H), 4.51(s, 2H), 4.33(d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.14(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03-3.97(m, 4H), 3.74(dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 2H), 3.69 - 3.67(m, 1H), 3.61(dt, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.51(q, J = 6.0 Hz, 4H), 3.40-3.32(m, 12H), 3.20(brs, 4H), 3.10(q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.92(m, 2H), 2.82(dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.69(m, 2H), 2.57 - 2.45(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.37 - 2.28(m, 3H), 2.25(s, 3H), 2.21-1.17(m, 34H), 1.14 - 1.01(m, 4H), 0.98 - 0.84(m, 12H). ESI m/z = 1506.87 [M+H]+.
실시예 95: AM41-36A의 합성
Figure pct00101
중간체 47(20 ㎎, 0.03 mmol), HOAt(6 ㎎, 0.05 mmol), 1-아다만탄 아세트산(7 ㎎, 0.04 mmol) 및 EDCI(9 ㎎, 0.05 mmol)를 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(14 ㎕, 0.12 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 AM41-36A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(25 ㎎, 100%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) 8.44(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.86 - 4.80(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.98(s, 4H), 3.61(dd, J = 18.9, 12.9 Hz, 6H), 3.37 - 3.35(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.01(s, 2H), 1.97(brs, 3H), 1.79 - 1.72(m, 3H), 1.71 - 1.64(m, 9H), 1.50(s, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 96: AM41-37A의 합성
AM41-37A를 AM41-35A(20 ㎎, 0.03 mmol), HOAt(6 ㎎, 0.05 mmol), 2-(아다만탄-2-일)아세트산(7 ㎎, 0.04 mmol), EDCI(9 ㎎, 0.05 mmol), NMM(14 ㎕, 0.12 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 AM41-36A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-37A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(21 ㎎, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.43(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25(m, 3H), 6.21(s, 1H), 4.86 - 4.78(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.98(brs, 4H), 3.62(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56(brs, 4H), 3.38 - 3.33(m, 2H), 2.46 - 2.40(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.26 - 2.23(m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.98 - 1.92(m, 2H), 1.92 - 1.85(m, 3H), 1.84 - 1.74(m, 5H), 1.69(brs, 2H), 1.61(brs, 1H), 1.59(brs, 1H), 1.50(s, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 97: AM41-39A의 합성
AM41-39A를 AM41-35A(20 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 6(16 ㎎, 0.09 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(26 ㎎, 0.12 mmol), DCM(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)로부터 AM16-103A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-39A를 백색 고체(6 ㎎, 24%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.44(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 4.82 - 4.76(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.64 - 3.52(m, 4H), 3.30 - 3.27(m, 2H), 3.25 - 3.19(m, 4H), 2.75(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.60(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.98(brs, 7H), 1.81 - 1.75(m, 6H), 1.72 - 1.68(m, 6H), 1.60 - 1.58(m, 11H), 1.50(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.48 - 1.44(m, 4H).
실시예 98: AM41-41A의 합성
AM41-41A는 AM41-35A(20 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 6(5 ㎎, 0.03 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(26 ㎎, 0.12 mmol), DCM(0.5 mL) 및 메탄올(0.5 mL)로부터 AM16-103A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-41A를 백색 고체(10 ㎎, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, MeOD) δ 8.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.13(s, 1H), 4.83 - 4.75(m, 1H), 4.56(s, 2H), 3.62 - 3.54(m, 4H), 3.19(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.12 - 3.03(m, 2H), 2.70(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 - 2.59(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.98(brs, 5H), 1.78(d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.70(d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.58(s, 6H), 1.50(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.40 - 1.34(m, 2H).
실시예 99: AM41-38A의 합성
AM41-38A를 AM41-35A(20 ㎎, 0.03 mmol), HATU(23 ㎎, 0.06 mmol), 3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로판산(14 ㎎, 0.04 mmol), DIPEA(21 ㎕, 0.12 mmol), 및 DMF(1.0 mL)로부터 AM29-151A를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-38A를 TFA 염 형태의 황색 고체(16 ㎎, 51%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.38(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.30(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.20(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 5.04(dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.80(m, 1H), 4.57(s, 2H), 3.92(brs, 4H), 3.80(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.65 - 3.41(m, 9H), 3.37 - 3.31(m, 2H), 2.88 - 2.77(m, 1H), 2.75 - 2.61(m, 2H), 2.53(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.11 - 2.04(m, 1H), 1.51(s, 3H), 1.49(s, 3H).
실시예 100: AM41-40A의 합성
AM41-40A를 XY028-086을 제조하는 절차에 따라 합성하였다. AM41-40A를 TFA 염 형태의 황백색 고체(15 ㎎, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 8.48(dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 8.17(td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.66(m, 1H), 7.31(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.23 - 7.16(m, 1H), 6.17(s, 1H), 5.24(dd, J = 27.8, 4.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.97(m, 1H), 4.82(dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 4.61(d, J = 54.1 Hz, 3H), 4.32(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.21 - 3.79(m, 5H), 3.70 - 3.48(m, 10H), 3.41 - 3.35(m, 10H), 3.09 - 2.69(m, 6H), 2.55(dt, J = 10.4, 6.6 Hz, 4H), 2.45(s, 3H), 2.38 - 2.27(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.10(ddd, J = 30.0, 21.7, 14.0 Hz, 4H), 1.86(ddd, J = 23.7, 15.8, 9.8 Hz, 4H), 1.75(s, 3H), 1.66(d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.62 - 1.56(m, 5H), 1.50(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.40 - 1.27(m, 4H), 1.23 - 1.15(m, 1H), 1.10 - 1.04(m, 1H), 0.95 - 0.87(m, 10H).
실시예 101: XF042-84의 합성
Figure pct00102
중간체 48을 J. Med . Chem . 2016, 59, 9928-9941에 공개된 절차에 따라 합성하였다. 중간체 48(20 ㎎, 0.04 mmol), HOAt(8.6 ㎎, 0.06 mmol) 및 1-아다만탄 아세트산(8.1 ㎎, 0.04 mmol)을 DMSO(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NMM(14 ㎕, 0.13 mmol) 및 EDCI(12 ㎎, 0.06 mmol)를 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 10% 내지 100% 메탄올 / 0.1% TFA)로 정제하여 XF042-84를 TFA 염 형태의 백색 고체(28 ㎎, 98%)로서 수득하였다. H1 NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.77 - 7.73(m, 1H), 7.66 - 7.59(m, 1H), 7.16(pd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 6.70(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.27(dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.77(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.51(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.18(dp, J = 25.1, 6.9, 6.4 Hz, 2H), 3.09 - 3.02(m, 1H), 2.79 - 2.73(m, 1H), 2.69 - 2.60(m, 4H), 2.46(s, 3H), 2.31(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.94(d, J = 13.8 Hz, 5H), 1.73(d, J = 12.3 Hz, 4H), 1.68 - 1.58(m, 12H), 1.45 - 1.36(m, 1H), 1.06(d, J = 14.4 Hz, 1H).
실시예 102: XF042-85의 합성
Figure pct00103
XF042-85를 중간체 48(20 ㎎, 0.04 mmol), HOAt(8.6 ㎎, 0.06 mmol), 2-아다만탄 아세트산(8.1 ㎎, 0.04 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(12 ㎎, 0.06 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-85를 TFA 염 형태의 백색 고체(24 ㎎, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.74(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14(p, J = 6.9 Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.25(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02(d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.76(d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.52(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.12(m, 2H), 3.05(t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.70(m, 1H), 2.68 - 2.60(m, 4H), 2.43 - 2.35(m, 5H), 2.30(d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.19(s, 1H), 1.93 - 1.83(m, 5H), 1.77(d, J = 18.3 Hz, 5H), 1.73 - 1.62(m, 6H), 1.55(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.39(q, J = 13.8 Hz, 1H), 1.05(d, J = 14.5 Hz, 1H).
실시예 103: XF042-95의 합성
Figure pct00104
중간체 48(25 ㎎, 0.05 mmol) 및 중간체 6(28 ㎎, 0.16 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(34 ㎎, 0.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 ISCOTM으로 정제하여 XF042-95를 백색 고체(8.9 ㎎, 27%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.17(s, 1H), 3.97(d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.09(s, 4H), 2.80(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67(s, 1H), 2.60(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.18(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.07(s, 1H), 1.97(s, 6H), 1.86(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.49(m, 31H), 1.39(d, J = 9.1 Hz, 5H), 1.29(s, 1H), 1.12(s, 1H), 0.89(d, J = 13.5 Hz, 1H).
실시예 104: XF042-132의 합성
Figure pct00105
XF042-132는 중간체 48(15 ㎎, 0.03 mmol) 및 중간체 6(5.8 ㎎, 0.03 mmol)으로부터 XF042-95를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-132를 백색 고체(8.2 ㎎, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.70(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(dt, J = 18.5, 7.3 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.52(s, 2H), 4.18(dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.98(d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.06(s, 2H), 3.05 - 2.97(m, 3H), 2.74(d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(dq, J = 13.0, 7.1, 6.0 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.30(d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.09(m, 1H), 2.04(d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.96(s, 2H), 1.93(s, 1H), 1.84 - 1.74(m, 3H), 1.68(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.50(m, 10H), 1.46 - 1.40(m, 3H), 1.28(s, 3H), 1.16 - 1.08(m, 1H), 0.86(s, 1H).
실시예 105: XF042-86의 합성
Figure pct00106
XF042-86을 중간체 48(20 ㎎, 0.04 mmol), HOAt(8.6 ㎎, 0.06 mmol), 3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로판산(16.2 ㎎, 0.04 mmol), NMM(14 ㎕, 0.13 mmol), EDCI(12 ㎎, 0.06 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-86을 TFA 염 형태의 황색 고체(29 ㎎, 82%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.73(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.41(m, 1H), 7.19 - 7.10(m, 2H), 7.08 - 6.93(m, 2H), 6.66(s, 1H), 5.02(tdd, J = 17.0, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 4.57(d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.22(q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.74(td, J = 6.2, 2.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.65(m, 2H), 3.65 - 3.61(m, 2H), 3.48(tt, J = 11.3, 6.2 Hz, 2H), 3.40(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.11(ddq, J = 25.8, 14.0, 7.0, 6.3 Hz, 2H), 2.98(d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.78(m, 1H), 2.71 - 2.63(m, 3H), 2.60 - 2.54(m, 4H), 2.46(d, J = 19.0 Hz, 5H), 2.23(t, J = 16.1 Hz, 1H), 2.07(d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.60(dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 4H), 1.32(q, J = 13.5 Hz, 1H), 0.97(t, J = 13.7 Hz, 1H).
실시예 106: XF042-94의 합성
Figure pct00107
XF042-94를 중간체 48(10 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4.1 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 34(19 ㎎, 0.02 mmol), NMM(6.5 ㎕, 0.06 mmol), EDCI(5.8 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-94를 TFA 염 형태의 백색 고체(22 ㎎, 81%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.74(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.09(m, 2H), 6.53(s, 1H), 5.28 - 5.13(m, 2H), 4.97(ddtt, J = 9.8, 6.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.63(m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.43 - 4.25(m, 2H), 4.01-4.03(m, 4H), 3.80(d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.13(m, 21H), 3.13 - 2.85(m, 3H), 2.85 - 2.24(m, 16H), 2.23 - 1.16(m, 35H), 1.10 - 0.60(m, 11H).
실시예 107: XF042-89의 합성
Figure pct00108
XF042-89를 중간체 49(21 ㎎, 0.05 mmol), HOAt(8.7 ㎎, 0.07 mmol), 1-아다만탄 아세트산(8.7 ㎎, 0.05 mmol), NMM(15 ㎕, 0.14 mmol), EDCI(14 ㎎, 0.07 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-89를 TFA 염 형태의 백색 고체(20 ㎎, 71%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.77 - 7.72(m, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.07(m, 2H), 6.22(s, 1H), 4.55(d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.25(dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.77(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.49(m, 2H), 3.45(d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.13(m, 2H), 3.10 - 3.01(m, 1H), 2.75(dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 2.61(s, 4H), 2.44(s, 3H), 2.28(s, 4H), 1.94(d, J = 14.4 Hz, 5H), 1.75 - 1.60(m, 16H), 1.38(d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.07(d, J = 14.6 Hz, 1H).
실시예 108: XF042-90의 합성
Figure pct00109
XF042-90을 중간체 2(21 ㎎, 0.05 mmol), HOAt(8.7 ㎎, 0.07 mmol), 2-아다만탄 아세트산(8.7 ㎎, 0.05 mmol), NMM(15 ㎕, 0.14 mmol), EDCI(13.5 ㎎, 0.07 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-90을 TFA 염 형태의 백색 고체(24 ㎎, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.74(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.55(d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.25(dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76(d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.51(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 - 3.10(m, 2H), 3.05(t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.71(m, 1H), 2.67 - 2.62(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.38(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29(s, 4H), 2.19(s, 1H), 1.91(d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.83(m, 3H), 1.80 - 1.74(m, 5H), 1.71 - 1.60(m, 6H), 1.56(d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.37(q, J = 13.5 Hz, 1H), 1.07(d, J = 14.6 Hz, 1H).
실시예 109: XF042-93의 합성
Figure pct00110
XF042-93을 중간체 49(29 ㎎, 0.06 mmol) 및 중간체 6(33 ㎎, 0.19 mmol)으로부터 XF042-95를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-93을 백색 고체(10 ㎎, 26%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07(m, 2H), 6.13(s, 1H), 4.53(s, 2H), 4.17(dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.09(d, J = 11.6 Hz, 4H), 2.79(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.52(m, 5H), 2.42(s, 3H), 2.38 - 2.28(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.18(t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.08(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.96(s, 6H), 1.85(t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.76(d, J = 12.4 Hz, 6H), 1.72 - 1.49(m, 21H), 1.48 - 1.21(m, 8H), 1.13(tt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 0.89(dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H).
실시예 110: XF042-133의 합성
Figure pct00111
XF042-133을 중간체 49(15 ㎎, 0.03 mmol) 및 중간체 6(5.8 ㎎, 0.03 mmol)으로부터 XF042-95를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-133을 백색 고체(16.3 ㎎, 87%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.70(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10(dt, J = 21.6, 7.4 Hz, 2H), 6.17(s, 1H), 4.55(s, 2H), 4.19(dq, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.64(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.19(dt, J = 21.5, 7.1 Hz, 3H), 3.07 - 3.00(m, 2H), 2.89(d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78(d, J = 22.0 Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.37(h, J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 2.02(d, J = 75.9 Hz, 5H), 1.76(d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.50(m, 11H), 1.48 - 1.39(m, 3H), 1.38 - 1.17(m, 4H), 0.91 - 0.88(m, 1H).
실시예 111: XF042-91의 합성
Figure pct00112
XF042-91을 중간체 49(21 ㎎, 0.05 mmol), HOAt(9.2 ㎎, 0.07 mmol), 3-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)프로판산(18 ㎎, 0.05 mmol), NMM(15 ㎕, 0.14 mmol), EDCI(14 ㎎, 0.06 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-91을 TFA 염 형태의 황색 고체(33 ㎎, 89%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.74(s, 1H), 7.56(t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49(ddd, J = 10.4, 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 7.04 - 6.95(m, 2H), 6.34(s, 1H), 5.01(ddd, J = 18.6, 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.55(m, 2H), 4.21(dt, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.74(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68(d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.62(t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.48(dq, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.44(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40(t, J = 5.0 Hz, 3H), 3.35(d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.17 - 3.06(m, 2H), 2.98(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.78(m, 1H), 2.74 - 2.67(m, 3H), 2.59(d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.51 - 2.44(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23(t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.04(m, 1H), 1.60(dd, J = 14.9, 6.9 Hz, 4H), 1.31(s, 1H), 0.98(t, J = 13.8 Hz, 1H).
실시예 112: XF042-92의 합성
Figure pct00113
XF042-92를 중간체 49(11 ㎎, 0.02 mmol), HOAt(4.5 ㎎, 0.03 mmol), 중간체 34(21 ㎎, 0.02 mmol), NMM(7.2 ㎕, 0.07 mmol), EDCI(6.3 ㎎, 0.03 mmol) 및 DMSO(1.0 mL)로부터 XF042-84를 제조하는 절차에 따라 합성하였다. XF042-92를 TFA 염 형태의 백색 고체(19 ㎎, 60%)로서 수득하였다. 1H NMR(600 MHz, CD3OD) δ 7.75(s, 1H), 7.62(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.07(m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.30 - 5.16(m, 2H), 4.96(ddtt, J = 11.1, 7.4, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 4.65(t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 4.35 - 4.21(m, 1H), 4.06 - 3.94(m, 1H), 3.85 - 2.85(m, 25H), 2.85 - 2.58(m, 7H), 2.57 - 1.97(m, 18H), 1.95 - 0.72(m, 41H).
실시예 113: 증식 분석
1-3 × 103개의 세포를 96-웰 플레이트에 중복으로 시딩하고, 지시된 화합물 농도로 처리하였다. 37℃ 및 5% CO2에서 작동하는 세포 배양 배양기에 있는 IncuCyte® 생세포 이미징 시스템(Essen BioScienceTM, Ann Arbor, MI)을 사용하여 세포를 모니터링하였다. 세포 밀집도는 위상-대비 이미지로부터 파생된 계산을 사용하여 결정하였다. 세포 증식 값의 최대 억제의 50% 농도(GI50)는 그래프패드 프리즘® v5를 사용하여 표준 4-파라미터 로지스틱에 맞추어 결정하였다. 결과는 표 2 및 표 3에 제공된다. 다양한 암세포주에 대해 여기에 기술된 선별 EZH2 분해제/교란물질의 GI50을 나타내는 그래프는 도 4 내지 도 49에 도시된다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
실시예 114: 웨스턴 블롯 분석
약 1 × 104개의 세포를 6-웰 플레이트에 도말하고, 지시된 농도 및 지시된 시간 동안 화합물로 처리하였다. 램나이(Laemmli) 버퍼를 사용하여 단백질 용해물을 제조하고, 브래드포드(Bradford) 분석법을 사용하여 단백질 용해물의 농도를 결정하였다. 샘플당 평균 10 내지 20㎍의 단백질을 4 내지 20% 트리스-글리신 폴리아크릴아미드 겔 또는 NuPAGETM 4 내지 12% 비스-트리스 단백질 겔에서 분석하였다. EZH2(Cell Signaling® #5246), H3K27me3(MilliporeTM #07-449), 빈쿨린(Sigma® #V9131), H3(Cell Signaling® #4499S) 또는 β-액틴(Sigma® #A4700) 일차 항체를 제조사의 지시에 따라 사용하였다.
1 μM의 XY019-43 또는 UNC1999(음성 대조군)로 처리된 MCF-7 세포에서의 세포의 EZH2 및 H3K27me3 수준은 도 50에 나타내었다. 다양한 시점 동안 다양한 농도의 XY019-43, AM19-182A, AM29-177, 또는 UNC1999(음성 대조군)로 처리된 MDA-MB-468 세포에서의 세포의 EZH2 및 H3K27me3 수준은 도 51 내지 도 53에 나타내었다. 또한, 다양한 시점 동안 1 μM의 AM16-10A 또는 UNC1999(음성 대조군)로 처리된 HCC1187 세포에서의 세포의 EZH2 및 H3K27me3 수준은 도 54에 나타내었다.
실시예 115: 생화학적 분석
메틸전이효소 활성 분석을 EZH2/PRC2 5-성분 복합체에 대한 섬광 근접 분석법(Scintillation Proximity Assay, SPA)을 사용하여 S-아데노실메티오닌(3H-SAM)으로부터 비오틴화된 펩티드 기질로의 트리튬 표지된 메틸기의 결합을 모니터함으로써 수행하였다. 화합물을 DMSO에 10 mM의 스톡(stock) 농도로 용해시켰다. 화합물을 3배 연속 희석하여, 10 μM로 10회-투여 IC50 모드에서 중복으로 시험하였다. 반응은 1 μM의 SAM 및 5 μM의 히스톤 H3로 수행하였다. AM16-10A, XY019-43 및 AM16-101A에 대한 결과는 도 55 내지 도57에 나타내었다.
다른 구현예들
본 발명은 이의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것일 뿐이며, 첨부된 청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 다른 양태, 이점 및 변형은 하기의 청구범위의 범주 내에 있다.
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Claims (29)

  1. 분해(degradation)/교란(disruption) 태그에 컨쥬게이션된 제스트 동족체 2의 인핸서(enhancer of zeste homologue 2, EZH2)의 리간드를 포함하는 2가 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    EZH2 리간드는 EZH2 억제제인 것인 2가 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    EZH2 리간드는 UNC1999, EPZ005687, EPZ-6438, GSK126, EI1, CPI-1205, GSK343, CPI-360, EPZ011989, 화합물 24, 화합물 3, 화합물 31, ZLD1039, PF-06821497, JQEZ5 및 이들의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 2가 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    분해/교란 태그는 아다만탄, 1-((4,4,5,5,5-펜타 플루오로펜틸)설피닐)노난, 포말리도마이드, 탈리도마이드, 레날리도마이드, VHL-1 및 이들의 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 2가 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    분해/교란 태그는 유비퀴틴 리가아제에 결합하거나, EZH2 단백질 미스폴딩(misfolding)을 모방하는 것인 2가 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    유비퀴틴 리가아제는 E3 리가아제인 것인 2가 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    E3 리가아제는 세레블론 E3 리가아제 및 VHL E3 리가아제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 2가 화합물.
  8. 제5항에 있어서,
    EZH2 단백질 미스폴딩을 모방하는 분해/교란 태그는 소수성기를 포함하는 것인 2가 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    EZH2 리간드는 링커를 통해 분해/교란 태그에 컨쥬게이션되는 것인 2가 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    링커는 비고리형 또는 고리형의 포화 또는 불포화된 탄소, 에틸렌 글리콜, 아미드, 아미노, 에테르 또는 카르보닐 함유 기를 포함하는 것인 2가 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    링커는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 2가 화합물:
    Figure pct00119
    .
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    링커는
    Figure pct00120
    이고,
    여기에서 R은 독립적으로 -CH2-; -CF2-; -CH(C1-3 알킬)-; -C(C1-3 알킬)(C1-3 알킬)-;
    -CH=CH-; -C(C1-3 알킬)=C(C1-3 알킬)-; -C≡C-; -O-; -NH-; -N(C1-3 알킬)-;
    -C(O)NH-; -C(O)N(C1-3 알킬)-; 또는 -NH-, -N(C1-3 알킬)- 및 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖거나 갖지 않는 3 내지 13원 고리, 융합 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
    X 및 Y는 독립적으로 O 또는 H2이고;
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 15인 것인 2가 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R은 하기로 이루어지는 군:
    Figure pct00121
    ,
    Figure pct00122
    ,
    Figure pct00123
    및
    Figure pct00124

    (여기에서 X' 및 Y'는 독립적으로 N 또는 CH이고, m, n, o 및 p는 독립적으로 0 내지 5임);
    또는 하기로 이루어진 군:
    Figure pct00125
    (여기에서 A, B, C 및 D는 독립적으로 CH, C(C1-3 알킬) 또는 N임), 및
    Figure pct00126
    (여기에서 A, B, C, D 및 E는 독립적으로 CH, C(C1-3 알킬), N, NH, N(C1-3 알킬), O 또는 S임)
    으로부터 선택되는 것인 2가 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    2가 화합물은 AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 2가 화합물.
  15. AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2가 화합물.
  16. 분해/교란 태그에 컨쥬게이션된 제스트 동족체 2의 인핸서(EZH2)의 리간드를 포함하는 2가 화합물을 이를 필요로 하는 EZH2-매개성 암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제스트 동족체 2의 인핸서(EZH2)-매개성 암을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    EZH2-매개성 암은 동일한 종 및 조직 유형의 야생형 조직에 비해 EZH2를 과발현하는 것인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    EZH2-매개성 암은 과-트리메틸화된 H3K27을 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 2가 화합물은 AM16-10A, AM16-11A, AM16-37A, AM16-38A, XY019-43, XY019-44, XY019-079, XY019-080, AM16-91A, AM16-92A, AM16-93A, AM16-97A, AM16-100A, AM16-101A, AM16-102A, AM16-105A, AM16-106A, XY012-120, AM29-21A, AM29-22A, AM29-32A, AM29-33A, AM16-103A, AM29-182A, AM29-55A, AM29-151A, AM29-152A, AM29-137A, AM29-153A, AM29-138A, AM29-154A, AM29-139A, AM29-155A, AM29-170A, AM29-156A, AM29-171A, AM29-157A, AM29-172A, AM29-173A, AM16-79A, AM29-177A, AM29-141A, AM29-178A, AM29-142A, AM29-179A, AM29-143A, AM29-180A, AM29-144A, AM29-145A, AM29-181A, AM41-16A, AM41-17A, AM41-18A, XY012-157, XF034-164A, XF034-165A, XF034-166A, XF034-167A, XF034-168A, XY019-041, XF034-169A, XF034-170A, XF034-171A, CZ40-10, CZ40-09, CZ40-11, XY019-077, XY019-083, XY019-084, XF034-172A, XF034-173A, XF034-174A, XF034-175A, XF034-176A, XF034-177A, YS36-48, YS36-49, YS36-50, YS36-51, YS36-52, YS36-53, YS36-54, YS36-55, YS36-56, YS36-57, YS36-58, YS36-59, XY028-086, CZ40-72, CZ40-73, CZ40-75, CZ40-149, CZ40-74, CZ40-131, AM41-36A, AM41-37A, AM41-39A, AM41-41A, AM41-38A, AM41-40A, XF042-84, XF042-85, XF042-95, XF042-132, XF042-86, XF042-94, XF042-89, XF042-90, XF042-93, XF042-133, XF042-91 및 XF042-92로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 2가 화합물은 경구, 비경구, 피내, 피하, 국소 또는 직장으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    암 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료 요법으로 대상체를 치료하는 것을 더 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료 요법은 수술, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법 및 면역요법으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    EZH2-매개성 암은 유방암, 교모세포종, 전립선암, 자궁암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 신장 세포 암종, 방광암, 대장암, 림프종, 백혈병, 악성 횡문근 종양 및 구인두암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    유방암은 삼중음성 유방암(TNBC)인 것인 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    EZH2-매개성 암은 재발된 암인 것인 방법.
  26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    EZH2-매개성 암은 하나 이상의 이전의 치료에 대해 불응성(refractory)이었던 것인 방법.
  27. EZH2의 분해/교란을 매개하는 2가 화합물을 식별하는 방법으로서,
    분해/교란 태그에 컨쥬게이션된 EZH2 리간드를 포함하는 2가 시험 화합물 제공하는 단계;
    2가 시험 화합물을 유비퀴틴 리가아제 및 EZH2를 포함하는 세포와 접촉시키는 단계;
    세포에서 EZH2 수준의 감소 여부를 결정하는 단계; 및
    EZH2 수준이 세포에서 감소하면 EZH2의 감소를 매개하는 2가 화합물로서 2가 시험 화합물을 식별하는 단계
    를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    세포는 암세포인 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    암세포는 EZH2-매개성 암세포인 것인 방법.



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