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KR20180133413A - PDE1 억제제로서의 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 - Google Patents

PDE1 억제제로서의 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 Download PDF

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KR20180133413A
KR20180133413A KR1020187029341A KR20187029341A KR20180133413A KR 20180133413 A KR20180133413 A KR 20180133413A KR 1020187029341 A KR1020187029341 A KR 1020187029341A KR 20187029341 A KR20187029341 A KR 20187029341A KR 20180133413 A KR20180133413 A KR 20180133413A
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pyrazolo
pyridin
tetrahydropyran
alkyl
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KR1020187029341A
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카르스텐 율
미켈 예싱
모르텐 랑고르
파울로 호르헤 비에이라 비탈
마우로 마리고
얀 케흘러
라르스 퀸 라스무센
Original Assignee
하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 PDE1 억제제로서의 화학식 I의 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온, 및 약제로서의, 구체적으로 신경퇴행성 장애 및 정신 장애를 치료하기 위한 약제로서의 이들의 용도를 제공한다.
[화학식 I]

Description

PDE1 억제제로서의 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
PDE1 효소 억제제인 화합물, 및 약제로서의, 구체적으로 신경퇴행성 장애 및 정신 장애를 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 사용하여 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공보들이 전문 참조된다. 이들 공보의 개시 내용은 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 인용된다.
제2 메신저 시클릭 뉴클레오티드(cNs), 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 cN-의존성 단백질 키나아제(PKA 및 PKG), EPACs(cAMP에 의해 활성화된 교환단백질, Exchange Protein Activated by cAMP), 인단백질 포스파타제 및/또는 cN-게이팅된(gated) 양이온 채널을 조절함으로써 세포내 신호전달 캐스케이드에서 중요한 역할을 한다. 뉴런에서, 이것은 cAMP- 및 cGMP-의존성 키나아제의 활성화 및, 그후 신경세포 분화 및 생존뿐만 아니라 시냅스 전달의 급성 조절에 관련된 단백질의 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 시클라아제에 의한 생합성 속도와 포스포디에스테라아제(PDEs, EC 3.1.4.17)에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3-에스테르 결합의 촉매 가수분해에 의해 cAMP/cGMP를 불활성화시켜 비활성 5-모노포스페이트를 형성하는 바이메탈 가수분해효소이다. PDEs는 세포에서 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP를 분해하는 유일한 수단을 제공하기 때문에, PDEs는 시클릭 뉴클레오티드 신호전달에 필수적인 역할을 한다. PDE의 촉매 활성은 모든 세포에서 cN-농도의 스펙트럼에 걸쳐 cNs의 분해를 제공하고, 다양한 조절 기작은 무수히 많은 신호전달 경로와의 통합 및 혼선을 제공한다. 특정 PDE는 cN 수준을 제어하고, 다양한 cN 시그날로솜(signalosome)에 대한 미세환경을 조성하는 세포내 개별 구획을 대상으로 한다(문헌[Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount and Jackie D. Corbin, Physiol. Rev 2011, 91:651-690]).
기질 특이성에 기초하여, PDE 계통은 3개의 그룹: 1)PDE4, PDE7 및 PDE8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE, 2)cGMP-선택적 효소 PDE5 및 PDE9, 및 3)이중-기질 PDEs, PDE1, PDE2, PDE3 뿐만 아니라 PDE10 및 PDE11로 나뉠 수 있다.
이전에 칼모듈린-자극된 PDE(CaM-PDE)로 명명된 PDE1은 4개의 Ca2+와 복합체를 형성한 칼모듈린(CaM, 16kDa Ca2+-결합 단백질)을 통해 Ca2+-의존적으로 조절된다는 점에서 독특하다(문헌[Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin, Physiol Rev 2011, 91:651-690] 참조). 따라서, PDE1은 시클릭 뉴클레오티드와 세포내 Ca2+ 사이의 흥미로운 조절 연결을 나타낸다. PDE1 계열은 PDE1A(인간 염색체 2q32에 매핑됨), PDE1B(인간 염색체 위치, hcl: 12q13) 및 PDE1C(hcl: 7p14.3)의 3 가지 유전자로 코딩된다. 이들은 대안적인 프로모터를 가지고 있으며, 이들의 조절 성질, 기질 친화도, 특이 활성, CaM에 대한 활성화 상수, 조직 분포 및 분자량이 다른 선택적인 스플라이싱에 의해 다수의 단백질을 생성한다. 10개 이상의 인간 동종형이 확인된다. 이들의 분자량은 단량체 당 58 내지 86kDa로 다양하다. 2개의 Ca2+/CaM 결합 도메인과 2개의 인산화 부위를 함유하는 N-말단 조절 도메인은 상응하는 단백질을 분화시키고, 그들의 생화학적 기능을 조절한다. PDE1은 이중 기질 PDE이고, PDE1C-서브타입은 cAMP와 cGMP에 대해 동등한 활성(Km
Figure pct00001
1 내지 3 μM)을 갖는 반면, 서브타입 PDE1A 및 PDE1B는 cGMP를 더 선호한다(cGMP에 대한 Km
Figure pct00002
1 내지 3 μM 및 cAMP에 대한 Km
Figure pct00003
10 내지 30 μM).
PDE1 서브타입은 뇌에 매우 풍부하고, 특히 선조체(PDE1B), 해마(PDE1A) 및 피질(PDE1A)에 위치되어 있으며, 이 위치는 종을 통해 보존된다(문헌[Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099]). 피질에서, PDE1A는 심부 피질층 5 및 6(출력층)에 주로 존재하며, 심부 피질층의 특이성 마커로 사용된다. PDE1 억제제는 제2 메신저 cNs의 수준을 개선시켜, 뉴런의 흥분성을 개선시킨다.
따라서, PDE1은 바람직하게는 신경계에서 세포내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료 표적이고, PDE1 억제제는 신경 프로세스의 조절 및 신경 소성-관련 유전자, 향신경 인자 및 신경보호 분자의 발현을 유도하는 제2 메신저 cAMP/cGMP의 수준을 개선시킬 수 있다. 이러한 신경 소성 개선 특성은 시냅스 전달의 조절과 함께 PDE1 억제제를 많은 신경 및 정신 질환의 치료제로서 양호한 후보로 만든다. 동물 모델에서 PDE1 억제제 평가(예를 들어, 문헌[Blokland et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents(2012), 22(4), 349-354]; 및 문헌[Medina, A.E. Frontiers in Neuropharmacology(2011), 5(Feb.), 21] 참조)는 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경 장애에서, 그리고 예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 하지불안 증후군, 우울증, 기면증, 인지 장애 및 정신분열 관련 인지 장애(CIAS)와 같은 정신 장애에서, PDE1 억제제의 치료적 사용 가능성을 제안했다. 또한, PDE1 억제제가 여성 성기능장애와 같은 프로게스테론-신호전달의 증진에 의해 경감될 수 있는 질병에 유용하다고, 주장하는 특허 출원이 있다(예를 들어, WO 2008/070095).
WO 2008/139293 및 WO 2010/084438(Pfizer Inc.) 및 WO 2004/099211(Bayer AG)은 PDE9 억제제로서 1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 개시한다.
본 발명의 화합물은 모든 환자에게 효과적이지 않은, 신경퇴행성 및/또는 정신 장애를 위한 현재 시판되는 치료법에 대한 대안을 제공할 수 있다. 따라서, 대안적인 치료 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
PDE1 효소는 중추 신경계(CNS)에서 발현되어, 이 유전자군이 정신 장애 및 신경퇴행성 장애 치료를 위한 새로운 목표의 매력적인 원천이 된다.
본 발명의 목적은 PDE1 억제제이고, 이와 같이 신경퇴행성 장애 및 정신 장애를 치료하는 데 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 PDE9 억제와 관련된 잠재적으로 원하지 않는 효과를 방지하기 위해 PDE9 억제제보다 PDE1 억제제로서 적어도 10배 강하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
(상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐(tetrathydropyranyl)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 모두는 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 벤조[1,3]디옥솔 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시, C3-C4 시클로알콕시 및 C4-C5 메틸시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 피리디닐이거나;
R2는 C1-C3 알킬로 치환된 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 각각, 할로겐, C1-C3 알콕시, 페닐, 디알킬아민 및 옥세탄으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
화합물 (I)에 대한 참조(reference)는 화합물 (I)의 유리 염기, 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 (I)의 산 부가염, 화합물 (I)의 라세미 혼합물 또는 화합물 I의 상응하는 거울상 이성체 및/또는 광학 이성체, 및 화합물 (I)의 다형성 및 무정형(amorphic) 형태뿐만 아니라 화합물 (I)의 호변이성 형태를 포함한다. 그리고, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS) 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애를 치료하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료를 위한, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS) 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료를 위한, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS), 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
PDE1 효소:
PDE1 아이소자임 패밀리는 다수의 스플라이스 변이체 PDE1 동종형을 포함한다. 그것은 3개의 서브타입, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C를 가지고 있으며, 다양한 동종형으로 더 나뉜다. 본 발명의 맥락에서, PDE1 및 PDE1 효소는 동의어이며, 달리 명시되지 않는 한 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 효소뿐만 아니라 이들의 동종형을 지칭한다.
PDE1 억제제 및 PDE9 억제제:
본 발명과 관련하여, 3개의 PDE1 동종형 중 임의의 IC50 수준에 도달하는 데 필요한 양이 10 μM 이하, 바람직하게는 9 μM 미만, 예컨대 8 μM 이하, 예컨대 7 μM 이하, 예컨대 6 μM 이하, 예컨대 5 μM 이하, 예컨대 4 μM 이하, 예컨대 3 μM 이하, 보다 바람직하게는 2 μM 이하, 예컨대 1 μM 이하, 특히 500 nM 이하인 경우, 화합물은 PDE1 억제제로 간주된다. 바람직한 구현예에서, PDE1B의 IC50 수준에 도달하는 데 필요한 PDE1 억제제의 필요량은 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하 또는 심지어 80 nM 이하, 예컨대 50 nM 이하, 예를 들어 25 nM 이하이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 PDE9 억제제로서 PDE1 억제제에 대해 적어도 10배 강하며, 즉, 3개의 PDE1 동종형 중 하나 이상의 IC50 수준에 도달하는 데 필요한 화합물의 양은 PDE9 효소의 IC50 수준에 도달하는 데 필요한 동일한 화합물의 양보다 적어도 10배 더 적다.
치환체:
본 발명과 관련하여, "선택적으로 치환된"은, 지시된 모이어티(moiety)가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 치환되는 경우 일치환, 이치환, 또는 삼치환됨을 의미한다. 어떠한 치환체도 "선택적으로 치환된" 모이어티로 지시되지 않는 경우, 그 위치는 수소 원자에 의해 보유됨이 이해된다.
본 발명과 관련하여 사용되는 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환 가능하게 사용되고, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
주어진 범위는 상호교환 가능하게 "-"(대시) 또는 "내지"로 나타낼 수 있으며, 예를 들어 용어 "C1-C3 알킬"은 "C1 내지 C3 알킬"과 동등하다.
용어 "C1-C3 알킬", "C1-C4 알킬", "C1-C5 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C7 알킬" 및 "C1-C8 알킬"은 1개 내지 최대 8개(종점 포함)의 탄소 원자를 갖는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 그러한 기의 예에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 모노시클릭 고리를 지칭한다.
용어 "디알킬아민"은 2개의 C1-C3 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "C3-C4 알콕시"는 화학식 -OR’에서, R’이 상기에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬을 나타내는 상기 화학식의 모이어티를 지칭한다. C1-C3 플루오로알콕시는 1개 이상의 불소로 치환된 C1-C3 알콕시를 지칭한다.
용어 "C3-C4 시클로알콕시"는 화학식 -OR’에서, R’이 포화 모노시클릭 C3-C4 시클로알킬 기인 상기 화학식의 모이어티를 지칭한다. 용어 "C4-C5 메틸시클로알콕시"는 C4-C5 시클로알콕시 기로 치환된 메틸 기를 지칭한다.
이성체 및 호변이성체 형태
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물들 중 임의의 것에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 거울상 이성체적으로 또는 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 거울상 이성체들 또는 부분입체 이성체들의 임의의 비의 혼합물을 포함할 것이다.
더욱이, 본 발명의 화합물들 중 일부는 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 이들 화합물이 형성할 수 있는 임의의 호변이성체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
약학적으로 허용가능한 염:
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리(free) 물질로서 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 그러한 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써 통상적인 방식으로 제조된다. 적합한 유기 및 무기 산의 대표적인 예가 하기에 기재되어 있다.
본 발명과 관련하여 약학적으로 허용가능한 염은 비독성, 즉 생리학적으로 허용가능한 염을 나타내고자 한다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 무기 및/또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 아질산, 황산, 벤조산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 글루탐산, 피로글루탐산, 살리실산, 살리실산, 사카린산 및 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산으로 형성된 염을 포함한다. 상기에 열거된 산들 중 일부는 이산 또는 삼산, 즉 2개 또는 3개의 산성 수소를 함유하는 산, 예컨대 인산, 황산, 푸마르산 및 말레산이다.
약학적으로 허용가능한 염을 형성하기에 유용한 산 및 염기의 추가적인 예는, 예를 들어 문헌[Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008]에서 찾아볼 수 있다.
치료적 유효량:
본원에서, 화합물의 "치료적 유효량"이란 용어는 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 중재로 주어진 질병 및 그의 합병증의 임상 증상을 치료, 완화 또는 부분적으로 억제하기에 충분한 양을 지칭한다. 이것을 달성하기에 적합한 양은 "치료적 유효량"으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병이나 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상체의 체중과 일반적인 상태에 따라 다를 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것은 값들의 행렬을 구성하고, 행렬내 다른 지점을 테스트함으로써, 통상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이는 모두 숙련된 의사의 통상적인 기술 내에 있다.
치료 및 치료하는:
본 발명과 관련하여, "치료" 또는 "치료하는"은 질병의 임상 징후의 경감, 정지, 부분 정지 또는 진행의 지연, 또는 질병의 치유를 목적으로 한 환자의 관리 및 보호를 나타내고자 한다. 치료하려는 환자는 바람직하게는 포유동물, 구체적으로는 인간이다.
투여 경로
약학적 조성물은 경구, 직장내, 비강, 구강내, 설하, 경피 및 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 및 정맥내) 경로와 같은 임의의 적합한 경로에 의한 투여를 위하여 구체적으로 제제화될 수 있으며; 경구 경로가 바람직하다.
치료하려는 대상체의 전신 상태 및 연령, 치료하려는 질환의 성질 및 활성 성분에 따라 경로가 달라짐을 인지할 것이다.
약학적 제제 및 부형제
하기에서, 용어 "부형제" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 충전제, 부착방지제(antiadherent), 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향료, 활택제, 윤활제, 방부제, 수착제, 감미제, 용매, 비히클 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 약학적 부형제를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.]에 개시된 것들과 같은 통상적인 기법에 따라 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 예컨대 본 명세서의 실험 부분에 개시된 화합물들 중 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말 및 과립; 및 액체 경구 투여 형태, 예컨대 용액, 에멀젼, 현탁액 및 시럽뿐만 아니라 적절한 액체 중에 용해되거나 현탁되는 분말 및 과립을 포함한다.
고체 경구 투여 형태는 개별 단위(예를 들어, 정제 또는 경질 또는 연질 캡슐)로 제시될 수 있으며, 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분, 바람직하게는 하나 이상의 적합한 부형제를 함유한다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 장용 코팅과 같은 코팅을 갖도록 제조될 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 활성 성분의 변형된 방출, 예컨대 지연 또는 연장 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 적절한 경우, 고체 투여 형태는 타액에 붕해되는 투여 형태, 예컨대 구강분해성 정제일 수 있다.
고체 경구 제제에 적합한 부형제의 예에는 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 만니톨, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 펙틴, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 유사하게, 고체 제제는 당업계에 알려진 지연 또는 연장 방출 제제를 위한 부형제, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 히프로멜로스(hypromellose)를 포함할 수 있다.
고체 재료가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제는, 예를 들어, 활성 성분을 고체 부형제와 혼합하고, 후속으로 통상적인 타정기(tableting machine)에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있거나, 제제는, 예를 들어 경질 캡슐 내에, 예를 들어 분말, 펠릿 또는 미니 정제 형태에 넣어질 수 있다. 고체 부형제의 양은 폭넓게 변동될 것이지만, 통상적으로 투여 단위당 약 25 mg 내지 약 1 g의 범위일 것이다.
액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 경구 점적제 또는 액체 충전된 캡슐로 제시될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 또한, 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액을 위한 분말로서 제시될 수 있다. 액체 경구 제제에 적합한 부형제의 예에는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머, 소르비톨, 폴리-소르베이트, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 시클로덱스트린, 코코넛유, 팜유, 및 물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 액체 경구 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분을 수성 또는 비수성 액체 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써, 또는 활성 성분을 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 내로 혼입함으로써 제조될 수 있다.
추가의 부형제가 고체 및 액체 경구 제제, 예컨대 착색제, 향료 및 방부제 등에 사용될 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 주사 또는 주입용 멸균 수성 및 비수성 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀젼, 주사 또는 주입용 농축물뿐만 아니라, 사용 전에 주사 또는 주입용 멸균 용액 또는 분산물 중에 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 비경구 제제에 적합한 부형제의 예에는 물, 코코넛유, 팜유, 및 시클로덱스트린의 용액이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 수성 제제는 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 해야 한다.
다른 유형의 약학적 조성물은 좌제, 흡입제, 크림, 겔, 피부 패치, 이식물(implant) 및 구강내 또는 설하 투여용 제제를 포함한다.
임의의 약학적 제제에 사용되는 부형제는 의도된 투여 경로에 부합되고 활성 성분과 상용성일 필요가 있다.
용량:
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일일 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중의 양으로 투여된다. 구체적으로, 일일 투여량은 일일 0.01 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 정확한 투여량은 투여 빈도 및 방식, 치료하려는 대상체의 성별, 연령, 체중, 및 전신 상태, 치료하려는 질환의 성질 및 중증도, 치료하려는 임의의 수반되는 질병, 원하는 치료 효과 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
성인에 대한 통상적인 경구 투여량은 본 발명의 화합물이 0.1 내지 1000 mg/일, 예컨대 1 내지 500 mg/일, 예컨대 1 내지 100 mg/일 또는 1 내지 50 mg/일의 범위일 것이다. 편의상, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0.1 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 본 발명의 화합물의 양으로 함유하는 단위 투여 형태로 투여된다.
본 발명자들은 신경퇴행성 장애 및 정신 장애를 치료하는 데 그 자체로 유용한 PDE1 억제제인 화합물을 확인하였다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 PDE9 억제제에 비하여 PDE1 억제제로서 상당히 더 강하다.
따라서, 본 발명은 신경퇴행성 장애 또는 정신 장애일 수 있는 또 다른 뇌 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 정신 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신 분열증과 관련된 인지 장애(CIAS)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 뇌 질환은 예를 들어, 하지불안 증후군이 있을 수 있다.
본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경퇴행성 장애를 앓고있는 포유 동물(사람을 포함함)을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 PDE1을 저해하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 비롯한 포유 동물에서 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 정신 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신 장애의 예는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS)를 포함한다.
또한, 본 발명은 하지불안 증후군과 같은 뇌 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 구현예
하기에서는, 본 발명의 구현예가 개시된다. 제1 구현예는 E1로 표기되고, 제2 구현예는 E2로 표기되고, 등등이다.
제1 구현예 E1에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I의 화합물
[화학식 I]
Figure pct00005
(상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 모두는 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고;
R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 벤조[1,3]디옥솔 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시, C3-C4 시클로알콕시 및 C4-C5 메틸시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 피리딜이거나;
R2는 C1-C3 알킬로 치환된 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 각각, 할로겐, C1-C3 알콕시, 페닐, 디알킬아민 및 옥세탄으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
E2. 구현예 1에 있어서, Y는 N인, 화합물.
E3. 구현예 1에 있어서, Y는 CH인, 화합물.
E4. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 또는 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필인, 화합물.
E5. 구현예 4에 있어서, 상기 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬 또는 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬은 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환되는 것인, 화합물.
E6. 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인, 화합물.
E7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, R2는 페닐인, 화합물.
E8. 구현예 7에 있어서, 상기 페닐은 메틸, 메톡시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되는 것인, 화합물.
E9. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, R2는 메틸, 메톡시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 피리딜인, 화합물.
E10. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, R2는 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 예컨대 시클로헥실인, 화합물.
E11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, R3은 C1-3 알킬, 예컨대 메틸인, 화합물.
E12. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, R3은 페닐로 치환된 메틸인, 화합물.
E13. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 하나에 있어서, R3은 메톡시 또는 옥세탄으로 치환된 메틸인, 화합물.
E14. 구현예 1에 있어서,
Y는 N 또는 CH이고;
R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 모두는 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고;
R2는 페닐, 벤조[1,3]디옥솔, 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이거나;
R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시, C3-C4 시클로알콕시 및 C4-C5 메틸시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되는 피리딘이고;
R3은 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸이며; 이들은 각각, 할로겐, C1-C3 알콕시, 페닐 및 옥세탄으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
E15. 구현예 6에 있어서, 상기 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐은 메틸로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물.
E16. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물은
6-벤질-5-(시클로헥실메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온;
5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
6-(메톡시메틸)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(옥세탄-3-일메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(2-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-벤질-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(3-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
6-메틸-5-(p-톨릴메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로푸란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
1-시클로프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온:
1-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[(2S,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[(2R,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-(옥세탄-3-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
및 이들 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
E17. 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 "PDE1 억제 검정" 부분에 기재된 바와 같이 결정된 PDE1A, PDE1B 또는 PDE1C IC50 값이 10 마이크로몰 이하, 예컨대 5 마이크로몰 이하, 예컨대 4 마이크로몰 이하, 예컨대 3 마이크로몰 이하, 예컨대 2 마이크로몰 이하, 예컨대 1 마이크로몰 이하, 예컨대 500 nM 이하, 예컨대 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 예컨대 200 nM 이하, 예컨대 100 nM 이하인, 화합물.
E17. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 요법에 사용하기 위한 것인, 화합물.
E17. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인, 화합물.
E20. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나의 화합물의 치료적 유효량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
E21. 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS), 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물.
E22. 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS), 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애의 치료를 위한 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
E23. 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS), 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
본원에 인용된 특허공보, 특허출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은 그 전체가 참고문헌으로 개별적으로 그리고, 구체적으로 (법이 허용하는 최대 범위로) 전체적으로 언급된 것과 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
표제 및 소제목은 편의를 위해서만 여기에 사용되며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 명세서에서 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예를 들어", "예컨대", "예" 및 그 자체를 포함함)의 사용은 본 발명을 보다 분명히 하기 위한 것이며, 다른 언급이 없는 한, 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 명세서에서의 특허 문서의 인용 및 편입은 편의를 위해서만 이루어지며, 그러한 특허 문서의 유효성, 특허성 및/또는 시행가능성에 대한 어떠한 견해도 반영하지 않는다.
본 발명은 적용가능한 법률에 의해 허용가능한 바와 같이, 첨부된 청구의 범위에 기술된 주제의 모든 변경 및 균등물을 포함한다.
본 발명의 화합물
[표 1] 본 발명의 화합물
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
표 1은 본 발명의 화합물에 의한 PDE1 억제에 대한 IC50 값을 열거한다. IC50 값은 특정 기질 농도에서 PDE1 효소의 50% 억제에 도달하는 데 필요한 화합물의 농도(nM)를 나타낸다.
비교 목적상, 이 표는 또한 10 μM에서의 PDE9의 % 억제를 열거하는데, 이는 10 마이크로몰의 화합물 농도에서 얻어진 PDE9 효소의 % 억제를 지칭한다.
PDE1 및 PDE9 검정은 실험 부분에 기재되어 있다.
실험 부분
본 발명의 화합물의 제조 - 일반적 방법
[화학식 I]
Figure pct00009
화학식 I의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 친숙한 변형과 함께 하기 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XIII(Wiley-Interscience, ISSN:1934-4783와 함께 간행됨)과 같은 표준 참조문헌에 기술된 방법과 같이, 당 분야에 공지된 일반적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기술된 방법을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
하기 반응도식은 본 발명의 화합물을 합성하는 데 유용한 방법을 대표한다. 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다.
방법 1:
[반응도식 1]
Figure pct00010
상기 식에서, R1 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같고, R4는 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
일반 화학식 II의 화합물(반응도식 1)은 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 7949]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반 화학식 IVa의 화합물은 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 7949]에 기재된 바와 같이 일반 화학식 II 및 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
방법 2:
[반응도식 2]
Figure pct00011
상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.
일반 화학식 VII의 화합물(반응도식 2)은 용매, 예컨대 물 중에서 일반 화학식 V 및 VI의 화합물들의 혼합물을 가열함으로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 VIII의 화합물은 일반 화학식 VII의 화합물을 포스포릴 클로라이드 및 디메틸 포름아미드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 3:
[반응도식 3]
Figure pct00012
상기 식에서, R1 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같다.
일반 화학식 IV의 화합물(반응도식 3)은 일반 화학식 IX의 화합물을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 4:
[반응도식 4]
Figure pct00013
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같으며, X는 이탈기, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트(이에 제한되는 것은 아님)이다.
일반 화학식 I의 화합물(반응도식 4)은 염기, 예컨대, 탄산칼륨 또는 탄산세슘(이에 제한되는 것은 아님)의 존재 하에서 일반 화학식 X의 화합물을 일반 화학식 XI의 화합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 5:
[반응도식 5]
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같으며, Y는 CH이다.
일반 화학식 I의 화합물(반응도식 5)은 일반 화학식 VIII의 화합물을 일반 화학식 XII의 히드라진으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
방법 6:
[반응도식 6]
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 기재된 바와 같으며, X는 이탈기, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트(이에 제한되는 것은 아님)이고, Y는 CH이다.
일반 화학식 I의 화합물(반응도식 6)은 일반 화학식 VIII의 화합물을 히드라진으로 처리한 후, 일반 화학식 XIV의 화합물로 알킬화함으로써 제조될 수 있다.
일반적 방법 LC-MS 방법
방법 A: ELS 검출기를 갖춘 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용했다. 컬럼: Agilent TC-C18, 5 μm, 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0분에 A:B=99:1 내지 0:100 및 0.8 mL/분의 유량으로 선형 구배 용리.
방법 B: ELS 검출기를 구비한 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 컬럼: Waters XBridge Shield RP18, 2.1 * 50 mm, 5 μm; 컬럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A = 물/암모니아(99.95:0.05) 및 B = 아세토니트릴; 방법: 0.8 mL/분의 유량으로 4.0분만에 A:B = 95:5 내지 0:100을 사용한 선형 구배 용리.
방법 C: ELS 검출기를 구비한 Agilent 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. Phenomenex Luna-C18, 5 μm; 2.0 x 50 mm; 컬럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 0.8 mL/분의 유량으로 4.0분만에 A:B = 99:1 내지 0:100을 사용한 선형 구배 용리.
방법 D: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B=아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법:1.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유량으로 선형 구배 용리.
방법 E: Waters Acquity UPLC-MS를 사용하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm; 2.1×50 mm; 컬럼 온도: 60℃; 용매 시스템: A=물/포름산(99.9:0.1) 및 B=아세토니트릴/물/포름산(94.9:5:0.1); 방법: 1.0분에 A:B=90:10 내지 0:100 및 1.2 mL/분의 유량으로 선형 구배 용리.
중간체:
중간체: 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure pct00016
EtOH(100 mL) 중 (테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 디히드로 클로라이드(5.0 g, 26 mmol) 및 Et3N(5.62 g, 55.5 mmol)의 혼합물에 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(3.23 g, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(40 mL), 그리고 이어서 DCM(40 mL)으로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 건조시켜 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(2.3 g, 45% 수율)을 수득하였다.
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
5-아미노-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보니트릴 및 5-아미노-1-프로필-1H-피라졸-4-카르보니트릴
중간체: 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00017
EtOH(40 mL) 중 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴(2.3 g, 12 mmol)의 혼합물에 H2O2(10 mL) 및 물(10 mL) 중 NH3.H2O를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N Na2SO3(40 mL)로 켄칭(quenching)하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL x 2)로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 건조시켜 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1.3 g, 51% 수율)를 수득하였다.
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
5-아미노-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
5-아미노-1-프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드
중간체: 6-벤질-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00018
EtOH(4 mL) 중 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.47 mmol) 및 에틸 2-페닐아세테이트(234 mg, 1.43 mmol)의 용액에 NaOEt(97 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH =10:1)로 정제하여 6-벤질-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(120 mg, 수율: 77%)을 수득하였다.
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
중간체: 6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00019
DMSO(20 mL) 중 5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(1.0 g, 4.76 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트(7.72 g, 47.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.1 g 9.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 물(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에서 증발시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 20:1 내지 5:1)로 정제하여 6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(560 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조하였다:
5-아미노-1-프로필-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 제조된 6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 메틸 프로피오네이트로부터 제조된 6-에틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 메틸 2-메톡시아세테이트로부터 제조된 6-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 메틸 이소부티레이트로부터 제조된 6-이소프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
5-아미노-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 메틸 2-(옥세탄-3-일)아세테이트로부터 제조된 6-(옥세탄-3-일메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온.
중간체: 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00020
H2O(200 mL) 중 4-히드록시-6-메틸-2H-피란-2-온(12 g, 95 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(13.05 g, 95.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 수득하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 진공 하에서 건조시켜 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(22.0 g, 63.7 mmol, 67% 수율)을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz): δ 10.49 (br. s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz 2 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.74 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.07 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
중간체: 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드
Figure pct00021
DMF(100 mL) 중 4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피리딘-2(1H)-온(10 g, 29 mmol)의 용액에 POCl3(11.1 g, 72.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(700 g)에 붓고, 에틸 아세테이트(500 ml x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물(500 mL x 2) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드(4.0 g, 8.2 mmol, 28% 수율)를 수득하였다.
중간체: 6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00022
TFA(40 mL)　중 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(1.30 g, 3.68 mmol)의 용액을 80 내지 90℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질(crude)을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르와 에틸 아세테이트의 구배를 사용함)로 정제하여 6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(500 mg, 1.8 mmol, 48% 수율)을 수득하였다.
중간체: tert-부틸 2-(프로판-2-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00023
아세톤(20 mL) 중 tert-부틸 히드라진카르복실레이트(3.0 g, 23 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 tert-부틸 2-(프로판-2-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(3.9 g, 23 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.33 (br. s, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H).
중간체: tert-부틸 2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00024
THF(22 mL) 및 MeOH(22 mL) 중 tert-부틸 2-(프로판-2-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(3.90 g, 22.7 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(4.80 g, 22.7 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 벌룬 하에서 2시간 동안 환류시키고, 이어서 16시간 동안 25℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래프(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르로 재결정화하여 tert-부틸 2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트(400 mg, 2.30 mmol, 10% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 6.67 (br. s, 1 H), 5.99-5.98 (m, 1 H), 3.54-3.48 (m, 1 H), 1.51 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
중간체: 이소프로필히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00025
에틸 아세테이트(5 mL) 중 tert-부틸 2-이소프로필히드라진-1-카르복실레이트(400 mg, 2.30 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 이소프로필히드라진 히드로클로라이드(300 mg)를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체: tert-부틸 2-(디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00026
MeOH(50 mL) 중 디히드로푸란-3(2H)-온(5.0 g, 58 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트(7.68 g, 58.08 mmol)의 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, tert-부틸 2-(디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(11 g, 55 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (MeOD 400 MHz): δ4.19 (s, 2 H), 4.03 (t, J =6.8 Hz, 2 H), 2.53 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
중간체: tert-부틸 2-(테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00027
AcOH(30 mL) 및 H2O(60 mL) 중 tert-부틸 2-(디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(11 g, 55 mmol)의 용액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(3.80 g, 60.4 mmol)을 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(500 mL)로 중화시키고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 염수(300 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 2-(테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(11 g, 조 물질)를 수득하였다.
중간체: (테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00028
MeOH(50 mL) 중 tert-부틸 2-(테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 9.1 mL)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 용매를 제거하고, (테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드(1 g)를 수득하였다.
중간체: 디-tert-부틸 1-시클로프로필히드라진-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00029
THF(10 mL) 중 시클로프로필마그네슘 브로마이드(0.5 M, 11.02 mL)의 용액에 아르곤 하에서 -78℃에서 디-tert-부틸 아자디카르복실레이트(1.27 g, 5.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl(포화 수용액 10 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, 이어서 H2O(60 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용함)로 정제하여 디-tert-부틸 1-시클로프로필히드라진-1,2-디카르복실레이트(1.20 g, 4.41 mmol, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 MHz): δ 2.84-2.92 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 0.67 (s, 4H).
중간체: 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00030
디-tert-부틸 1-시클로프로필히드라진-1,2-디카르복실레이트(1.20 g, 4.41 mmol)를 HCl/디옥산(10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드(0.45 g, 4.14 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (MeOD 400 MHz): δ 2.58-2.63 (m, 1H), 0.60-0.70 (m, 4H).
중간체: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00031
EtOH(3 mL) 중 NH2NH2.H2O(35 mg, 0.69 mmol), 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드(200 mg, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민(208 mg, 2.06 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 분취용 TLC(에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(130 mg, 0.472 mmol, 69% 수율)을 수득하였다.
중간체: 벤질 2-(2-메틸디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00032
건성 MeOH(150 mL) 중 2-메틸디히드로푸란-3(2H)-온(5.0 g, 50 mmol) 및 벤질 N-아미노카르바메이트(8.3 g, 50 mmol)의 용액을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 벤질 2-(2-메틸디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(12 g, 97% 수율)를 수득하였다.
중간체: 벤질 2-( 시스- 2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트 및 벤질 2-( 트랜스- 2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00033
H2O(96 mL) 중 벤질 2-(2-메틸디히드로푸란-3(2H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(12 g, 48 mmol)의 용액에 AcOH(40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(3.34 g, 53.2 mmol)을 소량으로 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다.　혼합물을 5N NaOH(수용액)에 의해 pH=8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용함)로 정제하여 벤질 2-(시스-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트 및 벤질 2-(트랜스-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트의 혼합물(6.0 g, 50% 수율)을 수득하였다. 2 g의 혼합물을 SFC로 2회 정제하여 하기를 수득하였다:
벤질 2-( 트랜스- 2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(700 mg, 32.5% 수율) (Rt = 5.671분(첫 번째 실시), 5.754분(두 번째 실시)). 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (s, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H),1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
및 벤질 2-( 시스- 2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(450 mg, 20.7% 수율) (Rt = 8.354분). 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (s, 5H), 6.22 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H),1.88-1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
SFC 조건 1: 기기:　 SFC-80-(8); 컬럼:　　AD 250 mm x 30 mm,　5 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.1%NH3H2O), A:B =70:30(60 mL/분으로); 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm
SFC 조건 2: 기기:　 MG-II; 컬럼:　　AY 250 mm x 30 mm,　10 μm; 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH(0.1% NH3H2O), A:B =75:25(60 ml/분으로); 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm
중간체: 시스- (2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00034
MeOH(20 mL) 중 벤질 2-(시스-2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(800 mg, 3.20 mmol)의 용액에 N2 하에서 1M HCl(1 M, 9.6 mL) 및 Pd/C(500 mg)(습윤, 50% 물과 함께 10% Pd)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수 회 퍼지하였다. 혼합물을 H2(40 psi) 하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 시스-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드(450 mg, 92% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO d6 400 MHz): δ 8.55 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.43-7.18 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
중간체: tert-부틸 2-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00035
MeOH(50 mL) 중 tert-부틸 히드라진카르복실레이트(6.6 g, 50 mmol) 및 디히드로-2H-피란-3(4H)-온(5 g, 50 mmol)의 용액을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 2-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(10 g, 47 mmol, 93% 수율)를 수득하였다.
중간체: tert-부틸 2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00036
AcOH(50 mL) 및 H2O(100 mL) 중 tert-부틸 2-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)히드라진-1-카르복실레이트(10 g, 47 mmol)의 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(3.23 g, 51 mmol)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(수용액)(200 mL)로 염기성화하고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 tert-부틸 2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(9 g)를 수득하였다.
중간체: (테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00037
MeOH(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL) 중 tert-부틸 2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진-1-카르복실레이트(550 mg, 2.54 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진 히드로클로라이드(500 mg)를 수득하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체: 4-이소시아네이토-4-메틸테트라히드로-2H-피란
Figure pct00038
톨루엔(100 mL) 중 화합물 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산(4.00 g, 27.8 mmol) 및 트리에틸아민(4.21 g, 41.6 mmol, 5.77 mL)의 용액에 DPPA(8.40 g, 30.53 mmol, 6.61 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다.　반응 혼합물을 1M NaOH(수용액)(50 mL)으로 처리하고, EtOAc(100 mL * 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 4-이소시아네이토-4-메틸테트라히드로-2H-피란(2 g)을 수득하였다.
중간체: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민
Figure pct00039
THF(20 mL) 중 화합물 4-이소시아네이토-4-메틸테트라히드로-2H-피란(3.00 g, 21 mmol, 1 eq)의 용액에 5M HCl(수용액)(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄(30 mL) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 건조시켜 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄(5 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(200 mg, 1.32 mmol, 1 eq)의 현탁액에 이온 교환 수지(100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 다음 단계에 직접 사용하였다. 디클로로메탄(5 mL) 중 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민의 용액을 수득하였다.
중간체: tert-부틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진-1-카르복실레이트
Figure pct00040
디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-시아노페닐)-1,2-옥사지리딘-2-카르복실레이트(문헌[Journal of Organic Chemistry, 58(18), 4791, 1993])(1 eq)의 용액에 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민(200 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 16시간 동안 그리고 환류(50℃)에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진-1-카르복실레이트(100 mg)를 수득하였다.
중간체: (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 히드로클로라이드
Figure pct00041
에틸 아세테이트(5 mL) 중 HCl 중 tert-부틸 2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진-1-카르복실레이트(100 mg, 0.30 mmol, 1 eq)의 용액을 15 내지 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 히드로클로라이드(30 mg)를 수득하였다.
본 발명의 화합물
실시예 1: 6-벤질-5-(시클로헥실메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00042
DMF(2 mL) 중 6-벤질-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(200 mg, 0.64 mmol) 및 (브로모메틸)시클로헥산(137 mg, 0.77 mmol)의 용액에 K2CO3(178 mg, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 물(3 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:에틸 아세테이트)로 정제하여 6-벤질-5-(시클로헥실메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(20 mg, 수율: 7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (m, 2H), 7.53-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.91-3.83 (bs, 2H), 3.60 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 7H), 1.17-1.09 (m, 4H). LC-MS: tR = 3.24 min (방법 A), m/z = 407.2 (MH+).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 2: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
Figure pct00043
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4, 2H), 6.86 (d, J = 8.4, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355.1 (MH+); tR = 0.61 (방법 D)
실시예 3: 5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00044
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 제조하였다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.93 (bs, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.93-1.65 (m, 8H), 1.20-1.09 (m, 5H). LC-MS (m/z) 331.2 (MH+); tR = 2.63 (방법 C)
실시예 4: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00045
6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz 2H), 5.30 (bs, 2H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 313.1 (MH+); tR = 2.54 (방법 C)
실시예 5: 5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00046
6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 제조하였다.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 6H), 1.20-1.09 (m, 5H), 0.94 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 289.2 (MH+); tR = 2.84 (방법 C)
실시예 6: 6-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00047
6-에틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.30 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (t, J =12.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J =7.6 Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.28 (t, J =6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.2 (MH+); tR = 2.34 (방법 B).
실시예 7: 6-(메톡시메틸)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00048
6-(메톡시메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.11(s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 4.88-4.83 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.15-4.12 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.60 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.46 (s, 3 H), 2.45-2.34 (m, 2 H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 385.2 (MH+); tR = 2.42 (방법 C).
실시예 8: 6-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00049
6-이소프로필-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.24-1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383.2 (MH+); tR = 2.76 (방법 C).
실시예 9: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(옥세탄-3-일메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure pct00050
6-(옥세탄-3-일메틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36 (bs, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.24-1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 411.2 (MH+); tR = 2.07 (방법 B).
실시예 10: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00051
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.36 (br.s, 2 H), 4.44-4.38 (m, 1 H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.41-2.37 (m, 5H), 1.94 (d, J = 12.8 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH+); tR = 2.35 (방법 C).
실시예 11: 5-[(2-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00052
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 7.08-6.94 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 5.42 (s, 2 H), 4.41 (t, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.41-2.34 (m, 5 H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH+); tR = 2.36 (방법 C).
실시예 12: 5-[(4-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00053
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 5.33 (br. s, 2 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 4.16 (dd, J =11.6 Hz, J =3.6 Hz, 2 H), 3.57 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.34 (m, 5 H), 1.94 (dd, J = 12.8 Hz, J =2.4 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 358.1 (MH+); tR = 2.52 (방법 C).
실시예 13: 5-벤질-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00054
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 (브로모메틸)벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 5.40 (br. s, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.17 (d, J =10.8 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =10.8 Hz, 2 H), 2.36 (m, 5 H), 1.96 (d, J =13.2 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 324.2 (MH+); tR = 2.11 (방법 C).
실시예 14: 5-[(3-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00055
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.31-6.28 (m, 1 H), 5.36 (br. s, 2 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.18 (d, J =8.0 Hz, 2 H), 3.61-3.56 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H). LC-MS (m/z) 358.2 (MH+); tR = 2.29 (방법 C).
실시예 15: 5-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00056
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.17 (s, 1 H), 7.16-7.13 (m, 2 H), 6.99 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.35 (br. s, 2 H), 4.44-4.39 (m, 1 H), 4.17 (d, J =9.2 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.36 (m, 5 H), 1.95 (d, J =12.4 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 342.2 (MH+); tR = 2.16 (방법 C).
실시예 16: 6-메틸-5-(p-톨릴메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00057
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.12-7.04 (m, 4 H), 6.24 (s, 1 H), 5.35 (br. s, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 4.17 (d, J =9.6 Hz, 2 H), 3.58 (t, J =12.0 Hz, 2 H), 2.42-2.31 (m, 8 H), 1.95 (d, J =12.8 Hz, 2 H). LC-MS (m/z) 338.2 (MH+); tR = 2.04 (방법 B).
실시예 17: 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00058
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 5-(브로모메틸)벤조[d][1,3]디옥솔로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 5H), 1.96-1.93 (m, 2H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH+); tR = 2.26 (방법 C).
실시예 18: 5-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00059
6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘으로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 5H), 1.94-1.91 (m, 2H). LC-MS (m/z) 355.2 (MH+); tR = 1.84 (방법 B).
실시예 19: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00060
트리에틸아민(198 mg, 0.27 mL, 2.0 mmol)을 에탄올(2.5 mL) 중 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드(100 mg, 0.34 mmol) 및 (테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 디히드로클로라이드(65 mg, 0.34 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 가열하였다(130℃에서 30분 동안, 그리고 이어서 150℃에서 20분 동안). 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄과 에틸 아세테이트의 구배를 사용함)를 통해 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(9 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO d6 600 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.25 (bs, 2H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 11.8, 10.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 354.1 (MH+); tR = 0.59 (방법 D).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 20: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00061
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 프로필히드라진으로부터 제조하였다.
1H NMR (DMSO d6 600 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (bs, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.80 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 312 (MH+); tR = 0.65 (방법 E).
실시예 21: 1-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00062
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 이소프로필히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.30 (br.s, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 312.1 (MH+); tR = 2.52 (방법 C).
실시예 22: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로푸란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00063
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 (테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.23-8.15 (m, 1 H), 7.09-7.06 (m, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.37-6.26 (m, 1 H), 5.29-5.26 (m, 2 H), 5.09-5.02 (m, 1 H), 4.25-4.12 (m, 3 H), 3.97-3.95 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.56-2.30 (m, 5 H). LC-MS (m/z) 340.2 (MH+); tR = 2.24 (방법 C).
실시예 23: 1-시클로프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00064
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 시클로프로필히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.49 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.09-1.20 (m, 4H). LC-MS (m/z) 310.2 (MH+); tR = 2.16 (방법 B).
실시예 24: 1-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00065
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 에틸히드라진 옥살레이트로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.83 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 5.32 (br. s, 2 H), 4.24 (q, J =7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 1.49 (t, J =7.6 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 298.2 (MH+); tR = 2.33 (방법 C).
실시예 25: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00066
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 (테트라히드로-2H-피란-3-일)히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.15 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.30 (br. s, 2 H), 4.31-4.29 (m, 1 H), 4.03-3.98 (m, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 2.36-2.28 (m, 4 H), 2.19-2.16 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH+); tR = 2.18 (방법 B).
실시예 26: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[( 트랜스 )-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온.
Figure pct00067
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 트랜스-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.20 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.84 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.21 (s, 1 H), 5.33 (br. s, 2 H), 4.44-4.40 (m, 1 H), 4.24-4.14 (m, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.32 (d, J = 5.6 Hz, 3 H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH+); tR = 2.37 (방법 C).
실시예 27: 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[( 시스 )-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온.
Figure pct00068
4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 시스-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 354.2 (MH+); tR = 2.28 (방법 C).
실시예 28: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00069
DMF(3 mL) 중 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(30 mg, 0.111 mmol), 3-요오도옥세탄(41 mg, 0.223 μmol)　및 Cs2CO3(109 mg, 334 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다.　혼합물을 여과하고, 염기성 분취용 HPLC로 정제한 후, SFC로 정제하여 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(옥세탄-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온(35 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.23 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.59-5.52 (m, 1 H), 5.31 (br.s, 2 H), 5.21 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 5.08 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H). LC-MS: t R = 2.080 min (방법 C), m/z = 326.1 [M + H]+.
SFC 방법: 기기: SFC-13; 컬럼: Chiralpak AS(250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 염기-EtOH = 40/60(40 mL/분으로); 컬럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃.
실시예 29: 5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온
Figure pct00070
실시예 19와 같이 4-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 및 (4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)히드라진 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.16 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 7H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.62 (s, 3H). LC-MS (m/z) 368.2 (MH+); tR = 2.23 (방법 C).
시험관내( in vitro ) 시험
PDE1 억제 분석
PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 분석은 다음과 같이 수행하였다: 고정된 양의 PDE1 효소(환형 뉴클레오티드 기질의 20-25%를 전환시키기에 충분함), 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/mL BSA, 15 nM 삼중수소 표지된 cAMP 및 다양한 양의 억제제를 함유하는 60 μL 샘플에서 수행하였다. 환형 뉴클레오티드 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 20 μL(0.2 ㎎)의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(PerkinElmer)와의 혼합을 통해 반응을 종결시키기 전에, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시켰다. 비드를 암실에서 1시간 동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다. 측정된 신호를 억제되지 않은 대조군(100%)에 대한 활성으로 전환시키고, XIFit(모델 205, IDBS)를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
PDE9 억제 분석
PDE9 분석은 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다: 고정된 양의 관련 PDE 효소(환형 뉴클레오티드 기질의 20-25%를 전환시키기에 충분함), 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 mg/mL BSA, 225 pCi의 3H-표지된 환형 뉴클레오티드 기질, 최종 농도 5 nM 에 대한 삼중수소 표지된 cAMP 및 다양한 양의 억제제를 함유하는 60 μL 샘플내에서 분석을 수행한다. 반응은 환형 뉴클레오티드 기질의 첨가에 의해 개시되고, 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시킨 후, 15 ㎕ 8 mg/mL 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Amersham)와 혼합함으로써 종결시킨다. 비드를 암실에서 1시간 동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다. 측정된 신호는 억제되지 않은 대조군(100%)에 대한 활성으로 전환될 수 있으며, EXCEL에 대한 Xlfit 확장을 사용하여 IC50 값을 계산할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 10 nM 3H-cAMP 20-25%를 전환시키기에 충분한 PDE9 및 다양한 양의 억제제를 함유하는 60 uL 분석 완충액(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20)에서 분석을 수행하였다. 1시간 배양한 후, 15 uL 8 mg/mL 이트륨 실리케이트 SPA 비드(Amersham)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 비드를 암실에서 1시간 동안 정치시킨 후, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 카운터에서 계수하였다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성체 및 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00071

    (상기 식에서,
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 모두는 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R2는 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 페닐, 벤조[1,3]디옥솔 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이거나;
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시, C3-C4 시클로알콕시 및 C4-C5 메틸시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 피리딘이거나;
    R2는 C1-C3 알킬로 치환된 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들은 각각, 할로겐, C1-C3 알콕시, 페닐, 디알킬아민 및 옥세탄으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, Y는 N인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 CH인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 또는 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐이거나; R2는 메틸, 메톡시, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 피리딘인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-3 알킬, 예컨대 메틸인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 페닐로 치환된 메틸인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메톡시 또는 옥세탄으로 치환된 메틸인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1은 선형 또는 분지형 C2-C8 알킬, 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 모두는 메틸, 불소, 히드록시, 시아노 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R2는 페닐, 벤조[1,3]디옥솔, 및 포화 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 1회 이상 치환된 페닐이거나;
    R2는 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시, C3-C4 시클로알콕시 및 C4-C5 메틸시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환되는 피리딜이고;
    R3은 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸이며; 이들은 각각, 할로겐, C1-C3 알콕시, 페닐 및 옥세탄으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 것인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    6-벤질-5-(시클로헥실메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온;
    5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    5-(시클로헥실메틸)-6-메틸-1-프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    6-(메톡시메틸)-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(옥세탄-3-일메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    5-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(2-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-벤질-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(3-클로로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-플루오로페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    6-메틸-5-(p-톨릴메틸)-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-4-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-프로필-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    1-이소프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로푸란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    1-시클로프로필-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온:
    1-에틸-5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-테트라히드로피란-3-일-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[(2S,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-[(2R,3R)-2-메틸테트라히드로푸란-3-일]피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸-1-(옥세탄-3-일)피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    5-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-온;
    및 이들 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 치료적으로 유효한 양의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경퇴행성 장애의 치료에 사용하기 위한; 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 우울증, 불안, 기면증, 인지 장애 및 정신분열병 관련 인지 장애(CIAS) 또는 하지불안 증후군과 같은 다른 뇌 질병과 같은 정신 장애를 치료하기 위한, 화합물.
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