JP2018076285A

JP2018076285A - 二環性イミダゾロ誘導体を含む医薬

Info

Publication number: JP2018076285A
Application number: JP2017175400A
Authority: JP
Inventors: 佑樹藤井; Yuki Fujii; 広陽藤原; Hiroaki Fujiwara; 宗生川住; Muneo Kawasumi; 聖司岩間; Seiji Iwama; 友子池田; Tomoko Ikeda; 沙織清重; Saori Kiyoshige
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2016-09-14
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2018-05-17

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用である化合物を含む医薬、及び該化合物を用いる方法の提供。【解決手段】下記式で示される化合物を含む医薬、及び該化合物を用いる方法。（Ｒ１はＨ，置換／非置換のＣ１〜６アルキル基等；Ｒ２は置換／非置換のＣ１〜６アルキル基等；Ｒ３はＨ、ハロゲン等；Ｒ４はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル基等；ＸはＯ又はＳ；Ｗは共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−；Ｒ５はＨ又はＣ１〜６アルキル基）【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）酵素の阻害剤として有用でありうる二環性イミダゾロ誘導体化合物を含む医薬に関する。

神経障害及び精神障害の有病率は世界的規模で増大している。最大で１０億人の人々がアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経状態の衰弱を患っており、毎年約７００万人の人々が亡くなっている。「神経障害：公衆衛生上の課題」世界保健機関 2006年。神経障害及び精神障害は、年齢、性別、教育又は収入に関係なく、すべての国で多くみられる。しかし、多くの神経障害が加齢と関連しているため、世界の人々が高齢化するにつれて、これらの障害の影響がより明らかとなっている。

これらの疾患のいくつかについて治療が可能であるにもかかわらず、第一線の治療（パーキンソン病についてのＬ−ＤＯＰＡなど）は好ましくない副作用によりしばしば負担を強いられ、あるいは有効性を欠如させうる。例えば、医学的に満たされていない高いニーズにもかかわらず、統合失調症における認知障害について承認された治療は現在のところない。

神経障害及び精神障害についての課題は継続し、かつ、増大しており、これらを治療するための安全かつ有効な薬物が現在存在しないことにより、これらの症状及びそこに内在する原因を治療するための新規な薬物について圧倒的なニーズが強調されている。

本明細書に開示される化合物及びそれを含む医薬又は医薬組成物がホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）酵素の阻害剤として有効であり得ることがここに見いだされた。そのような化合物は一般式Ｉ：

で示される構造を有し、又はその製薬学的に許容される塩である（ここに、各変数は本明細書に定義及び記載されるとおりである）。

本明細書に開示される化合物及びそれを含む医薬又は医薬組成物は、ＰＤＥ１酵素の調節と関連する、種々の疾患、障害又は状態を治療するために有用でありうる。そのような疾患、障害又は状態としては、本明細書に記載のものが挙げられる。

本明細書に開示される化合物及びそれを含む医薬又は医薬組成物はまた、生物学的及び病理学的現象におけるＰＤＥ１酵素の研究、ＰＤＥ１発現組織にて起こる細胞内シグナル伝達経路の研究、及びインビトロ又はインビボにおける新規なＰＤＥ１阻害剤又は他の調節剤のニューロン活動の比較評価にも有用でありうる。

図１は試験例５における実施例１の判別指数を示す。##は、対応のないｔ検定において賦形剤＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。**はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。平均値の標準誤差はｎ＝１４〜１７である。図２は試験例５における実施例１１５の判別指数を示す。##は、対応のないｔ検定において賦形剤＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。*はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０５であることを意味する。**はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。平均値の標準誤差はｎ＝１１〜１５である。図３は試験例５における実施例１４９の判別指数を示す。##は、対応のないｔ検定において賦形剤＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。**はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。平均値の標準誤差はｎ＝１０〜１４である。図４は試験例５における実施例２４５の判別指数を示す。##は、対応のないｔ検定において賦形剤＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。**はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。平均値の標準誤差はｎ＝１１〜１４である。図５は試験例５における実施例２８８の判別指数を示す。##は、対応のないｔ検定において賦形剤＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。**はダネット検定においてＰＣＰ＋賦形剤処置群と比較してＰが＜０．０１であることを意味する。平均値の標準誤差はｎ＝７〜１１である。

１．本発明に係る化合物の一般的記載：
ある実施態様において、本発明は、式Ｉ：

の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬を含む：
［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員単環性ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗは共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ）、又は
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、
（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｖｉ）Ｃ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、及び
（ｖｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）シアノ）
から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）シアノ
から選択され；
但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^４は水素である］。

２．化合物及び定義：
本発明に係る化合物は一般的に上記のとおり記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス及び種によりさらに説明される。本明細書において、特に明記されなければ、以下の定義が適用されよう。本発明の目的のために、化学元素は元素の周期律表、ＣＡＳ版、化学及び物理学ハンドブック第７５版に従い同定される。さらに、有機化学の一般原理は「有機化学」トーマス・ソレル、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、サウサリート：１９９９年及び「マーチのアドバンスト有機化学」第５版：スミス．Ｍ．Ｂ．及びマーチ．Ｊ．、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００１年に記載されており、これらの内容はそのまま援用により本明細書に引用される。

用語「Ｃ_１−６アルキル」は、それのみで又はより大きな部分、例えば「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」の一部として用いられ、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基をいう。この基の典型的な基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。

用語「Ｃ_２−６アルケニル」は、２〜６の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖アルケニルをいう。この基の典型的な基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。

用語「Ｃ_１−６アルコキシ」は、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基をいう。この基の典型的な基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル」は、３〜１０員、好ましくは５〜６員のシクロアルキル基をいう。本明細書において用語「シクロアルキル」は、適宜別のシクロアルキル又はアリール基と縮合していてもよい単環又は二環性炭化水素環を含む。この基の典型的な基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。

用語「Ｃ_３−８シクロアルケニル」は、環を構成する炭素原子間に少なくとも１つの不飽和結合を有する３〜８員、好ましくは５〜６員シクロアルケニル基をいう。本明細書において用語「シクロアルケニル」は、適宜別のシクロアルケニル又はアリール基と縮合していてもよい単環又は二環性炭化水素環を含む。この基の典型的な基としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びジヒドロナフチルが挙げられる。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。

用語「アリール」は、それのみで又は「アリールオキシ」におけるようなより大きな部分の一部として用いられ、環系における少なくとも１つの環が芳香族炭素環であり、各環が３〜７の環メンバーを含む、合計５〜１４の環メンバーを有する単環性又は二環性環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同じ意味で用いてもよい。本発明のいくつかの態様において、「アリール」は、これらに限定されるものではないが、例えばフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族炭素環であって、適宜置換されていてもよいものをいう。

用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（窒素、硫黄、リン、ホウ素又はケイ素の任意の酸化物体；任意の塩基性窒素の第４級化体；又はヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの場合）、ＮＨ（ピロリジニルなどの場合）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの場合）を含む）。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（heteroar-）」は、それのみで又はより大きな部分、例えば「ヘテロアリールオキシ」の一部として用いられ、５〜１０の環原子、好ましくは５、６、９又は１０の環原子を有し；環配列に共有される６、１０又は１４π電子を有し；炭素原子に加えて１〜５のヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書において用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（heteroar-）」はまた、芳香族ヘテロ環が１つ以上のアリール、脂環式環、又はヘテロ環と縮合した基も含み、当該芳香族ヘテロ環の任意のメンバーに基が結合する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環性又は二環性であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「芳香族ヘテロ」と同じ意味で用いてもよく、これらのいずれも適宜置換されていてもよい環を含む。

本明細書において用語「ヘテロ環（heterocycle）」、「ヘテロ環（heterocyclyl）」、「ヘテロ環基（heterocyclic radical）」、及び「ヘテロ環（heterocyclic ring）」は互いに同じ意味で用いられ、飽和又は部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１以上、好ましくは１〜４のヘテロ原子を有する、５〜７員単環性又は７〜１０員二環性ヘテロ環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して用いる場合、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄又は窒素から選択される０〜３のヘテロ原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの場合）、ＮＨ（ピロリジニルなどの場合）又は^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの場合）であってもよい。

ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子にてそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子が適宜置換されていてもよい。そのような飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。本明細書において用語「ヘテロ環（heterocycle）」、「ヘテロ環（heterocyclyl）」、「ヘテロ環（heterocyclyl ring）」、「ヘテロ環基（heterocyclic group）」、「ヘテロ環部分」、及び「ヘテロ環基（heterocyclic radical）」は互いに同じ意味で用いられ、ヘテロ環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環と縮合した基、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、又はデカヒドロキノリニルなども含み、当該ヘテロ環の任意のメンバーに基が結合する。ヘテロ環基は、適宜１つ以上のオキソ基でさらに置換されていてもよく、例えば１−オキソ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリルを含む。ヘテロ環基は単環性又は二環性基であってもよい。

用語「Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル」は、上記に定義される「Ｃ_３−１０シクロアルキル」が「Ｃ_１−４アルキル」上に置換されている基をいう。「Ｃ_１−４アルキル」としては、例えば直鎖又は分枝鎖Ｃ_１−４アルキル及び環構造を有するＣ_３−４アルキルが挙げられる。直鎖又は分枝鎖Ｃ_１−４アルキルとしては、例えばメチル、エチル、トリメチル、１−メチルメチル、１−エチルメチル、１−プロピルメチル、１−メチルエチレン、２−メチルエチル、１−エチルエチルなどが挙げられ、好ましくはメチレン及びエチレンである。環構造を有するＣ_３−４アルキルは以下の式から選択されるアルキレンである。

典型的なＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、及びアダマンチルメチルが挙げられる。

用語「フェニル−Ｃ_１−４アルキル」は、「フェニル」が上記に定義される「Ｃ_１−４アルキル」上に置換されている基をいう。典型的なフェニル−Ｃ_１−４アルキル基としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、及びフェニルブチルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル」は、上記に定義される「ヘテロアリール」が上記に定義される「Ｃ_１−４アルキル」上に置換されている基をいう。典型的なヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル基としては、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、キノリルメチル、ピリジルエチル、及びピリジルプロピルが挙げられる。

用語「ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル」は、上記に定義される「ヘテロ環」が上記に定義される「Ｃ_１−４アルキル」上に置換されている基をいう。典型的なヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル基としては、ピペリジルメチル、ピロリジルメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、及びテトラヒドロピラニルメチルが挙げられる。

用語「アミノカルボニル」は、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換されている基をいう。

本明細書において用語「部分的に不飽和」は、環を構成する原子間に少なくとも１つの二重又は三重結合を含む環部分をいう。用語「部分的に不飽和」は複数の不飽和部位を有する環を含むものであるが、本明細書に定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むものではない。

本明細書において用語「製薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒト及び下等動物の組織と接触させて用いられるのに適切であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、合理的な利点／リスク比に見合った塩をいう。製薬学的に許容される塩は、当分野で一般によく知られている。例えば、S. M. BergeらによるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に製薬学的に許容される塩が詳細に記載されており、援用により本明細書に引用される。本発明に係る化合物の製薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基由来のものを含む。製薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸と形成されるアミノ基の塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸などの有機酸との塩；又はイオン交換などの当分野で用いられる他の方法により得られたものである。本発明の化合物の製薬学的に許容される塩としてはまた、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩なども挙げられる。

適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩を含む。そのようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては典型的には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本発明の化合物の製薬学的に許容される塩としてはまた、適切な場合には、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、及びハロゲン化物、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンも挙げられる。

特に明記されなければ、本明細書に示される構造は、当該構造のすべての異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体（又は配座異性体））を含むものである：例えば各不斉中心についてＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、及びＺ及びＥ配座異性体。それゆえ、本発明化合物の単一立体化学異性体並びに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物及び幾何異性体（又は配座）混合物は本発明の範囲内である。特に明記されなければ、本発明の化合物のすべての互変異性体は本発明の範囲内である。さらに、特に明記されなければ、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在のみ異なる化合物も含むものである。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置き換えた、又は炭素を^１３Ｃ又は^１４Ｃで標識された炭素で置き換えたような本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば本発明に従った、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は治療剤として有用である。

３．典型的な実施態様の記載：
いくつかの実施態様において、本発明はまたＰＤＥ１阻害剤を含む。ある態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬を含む：

［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員単環性ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗは共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ）、又は
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、
（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｖｉ）Ｃ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、及び
（ｖｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）シアノ）
から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）シアノ
から選択され；
但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^４は水素である］。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^１は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員単環性ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）。いくつかの態様において、Ｒ^１はＣ_５−６シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^１はフェニル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^１はＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^１は水素である。

上記一般的に定義されるとおり、Ｗは共有結合、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−である。いくつかの態様において、Ｗは共有結合である。いくつかの態様において、Ｗは−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｗは−Ｎ（Ｒ^５）−である。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ^５は水素である。いくつかの態様において、Ｒ^５はＣ_１−６アルキルである。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^２は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）。いくつかの態様において、Ｒ^２はＣ_３−１０シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）又はＣ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^２はＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）又はＣ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^２はフェニル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^２は５〜６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^２はＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ）、又は
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、
（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｖｉ）Ｃ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、及び
（ｖｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）シアノ）
から選択される。いくつかの態様において、Ｒ^３は水素である。いくつかの態様において、Ｒ^３はハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ^３はＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はＣ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はＣ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はＣ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はイソプロピル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はテトラヒドロピラニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^３はジヒドロピラニルである。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）シアノ
から選択される。いくつかの態様において、Ｒ^４は水素である。いくつかの態様において、Ｒ^４はハロゲンである。いくつかの態様において、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）である。いくつかの態様において、Ｒ^４はシアノである。

上記一般的に定義されるとおり、Ｒ^２及びＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）。

いくつかの態様において、本発明はまた、本明細書に開示される実施例に示される化合物から選択される任意の化合物又はその製薬学的に許容される塩も提供する。

４．医薬組成物、用途、製剤、及び投与
別の態様によれば、本発明はまた、本発明に係る化合物又はその製薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩；及び製薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含む組成物を提供する。いくつかの態様において、本発明の組成物における化合物の量は生物学的サンプル又は患者におけるＰＤＥ１を測定可能な程度に阻害するために有効な量である。いくつかの態様において、本発明の組成物はそのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの態様において、本発明の組成物はそれを必要とする患者に経口投与するために製剤化される。

本明細書において用語「組成物」及び「医薬組成物」は、医薬を意味してもよい。好ましい組成物又は医薬組成物は、式Ｉ又はＩａの化合物を含有する医薬を含む。
本明細書において用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。

用語「製薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤」は、組成物の製剤化に用いられる化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント又は賦形剤をいう。本発明の組成物において用いうる製薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。

「製薬学的に許容される誘導体」は、受容者に対する投与に際し、本発明に係る化合物又はその阻害剤的に活性な代謝物若しくは残基を直接的又は間接的に提供することができる、任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又は本発明に係る化合物の別の誘導体を意味する。

本明細書において用語「阻害剤的に活性な代謝物又は残基」は、ＰＤＥ１阻害剤であることができる、本発明の化合物の代謝物又は残基を意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、スプレー吸入により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、経膣的に、又は埋込型容器により投与してもよい。本明細書において用語「非経口」は、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内（intrasternal）、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射又は点滴技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤型は、水性又は油性の懸濁液であってもよい。該懸濁液は、当分野にて知られる技術に従い、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。本発明において用いうる許容可能な賦形剤及び溶媒としては、例えば水、リンガー溶液及び生理食塩液が挙げられる。さらに、本発明における溶媒又は懸濁化媒体として、滅菌固定油を通常用いる。

この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどの任意の無菌性固定油を用いてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの製薬学的に許容される天然油であるため、特にそれらのポリオキシエチル化形態にて、注射用製剤に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はエマルジョン及び懸濁剤などの製薬学的に許容される剤形の製剤化に通常用いられる同様の分散剤を含んでもよい。Tween、Spanなどの通常用いられる他の界面活性剤、及び製薬学的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に通常用いられる他の乳化剤又はバイオアベイラビリティー増強剤もまた、製剤化の目的のために用いてもよい。

本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤などの任意の経口的に許容される剤形にて経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般的に添加される。カプセル剤による経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口用に必要とされる場合、有効成分を乳化剤及び懸濁化剤と混合する。所望により、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤も組成物に添加してもよい。

あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形態にて投与してもよい。組成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸にて溶解して有効成分を放出する、適切な非刺激性添加剤と有効成分を混合することにより製造することができる。そのような添加剤としては、カカオ脂、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の医薬組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚又は下部消化管の疾患の場合などの局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合に局所投与してもよい。適切な局所製剤は、それぞれのこれらの領域又は臓器のために容易に製造される。

下部消化管のための局所適用は、直腸坐剤（上記のとおり）又は適切な浣腸製剤にて達成することができる。局所的経皮パッチもまた、該適用に用いてもよい。

局所適用のために、医薬組成物はまた、１つ以上の担体に有効成分を懸濁又は溶解させた適切な軟膏に製剤化してもよい。本発明に係る化合物の局所投与のための担体としては、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、１つ以上の製薬学的に許容される担体に有効成分を懸濁又は溶解させた適切なローション剤又はクリーム剤に製剤化することができる。そのような適切な担体としては、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。

眼科用途のために、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤とともに又はこれを伴わないで、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁剤として、好ましくは等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として製剤化してもよい。あるいは、眼科用途のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、鼻エアロゾル又は吸入により投与することもできる。そのような組成物は医薬製剤の分野でよく知られた技術に従い製造され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の通常の可溶化剤若しくは分散剤を用いて製造してもよい。

最も好ましくは、本発明の医薬組成物は経口投与のために製剤化される。そのような製剤は食物とともに又は食物なしで投与してもよい。いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は食物なしで投与される。他の態様において、本発明の医薬組成物は食物とともに投与される。

組成物を単一剤形に製造するために担体物質と組み合わせうる本発明に係る化合物の量は、治療される宿主及び特定の投与形態などの種々の因子に応じて変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の組成物を該組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化してもよい。

任意の特定の患者のための特定の用量及び治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、並びに治療する医師の判断及び治療される特定の疾患の重症度などの種々の因子に応じることは理解されるべきである。組成物中の本発明に係る化合物の量は、どの化合物が組成物に含有されるかにも依る。

化合物及び医薬組成物の用途
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の環状リン酸結合の加水分解を触媒する酵素である。Lugnier, C., Pharmacology & Therapeutics (2006), 109, 366. PDEスーパーファミリーはその配列、調節性及び基質特異性に基づき１１ファミリー（ＰＤＥ１−１１）に分類することができる。各ファミリーは複数のサブタイプを含むことができ、そのそれぞれが個別の遺伝子の産物である。特に、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ及びＰＤＥ１ＣからなるＰＤＥ１ファミリーは、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの両方を加水分解する、いわゆるデュアル基質酵素であり、Ｃａ^２＋及びカルモジュリンにより調節される。ＰＤＥ１Ａは、脳、特に海馬及び小脳の至るところで、線条体並びに末梢血管系では低濃度で発現する。一方、ＰＤＥ１Ｂは主に線条体及び小脳にて発現し、ドーパミン作動性トーンの高い領域及びドーパミンＤ１受容体発現の領域にてしばしば見られる。ＰＤＥ１Ｃは主に心臓、嗅上皮及び線条体にて発現する。これらの発現パターンを考慮すると、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１ＣよりもＰＤＥ１Ｂに選択的である化合物は心血管系への影響が少ないものであり得る。

ＰＤＥ１ファミリーの発現パターンにより、ＰＤＥ１の阻害は神経可塑性を増進することにより学習及び記憶に関わる障害の治療に有用でありうる。ＰＤＥ１阻害により引き起こされる細胞内ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの濃度の増加により、転写因子、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）及び血清応答因子（ＳＲＦ）のリン酸化及び活性化を最終的に引き起こすカスケード反応が引き起こされる。Josselyn, S.A., Nguyen, P.V., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders (2005) 4, 481. CREB及びSRFの活性化により樹状突起棘の再構築などの神経可塑性に重要な過程を媒介する可塑性関連遺伝子の発現がもたらされうる。そのため、ＰＤＥ１阻害剤はアルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群、胎児性アルコール症候群などの障害の認知症状の治療に有用でありうる。

線条体におけるその位置及び環状ヌクレオチドなどの二次メッセンジャーの調節レベルにおけるその役割により、ＰＤＥ１はまた、自発運動の調節因子でもある。Reed, T.M.J., et al., Journal of Neuroscience (2002) 22, 5189). 線条体における環状ヌクレオチドの濃度を増大する能力により、ＰＤＥ１阻害剤はｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの分解を阻害することによりＤ１アゴニストの効果を増強することが期待される。このドーパミンシグナリングの増強は、これらに限定されないが、パーキンソン病、うつ、及び統合失調症と関連する認識機能障害などの認知障害などの疾患の治療に有用でありうる。

ＰＤＥ１の阻害剤又は神経障害若しくは精神障害の治療剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ又はインビボにて評価してもよい。本発明に係る化合物の有効性のインビボ評価は神経障害又は精神障害の動物モデル、例えばげっ歯類モデル又は霊長類モデルを用いて行ってもよい。細胞ベースのアッセイは、例えばＰＤＥ１を発現する組織から単離された細胞株又はＰＤＥ１を組み換え発現する細胞株を用いて行ってもよい。さらに、例えばｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ濃度を測定する生化学的又はメカニズムベースのアッセイ、Northern blot、ＲＴ−ＰＣＲなどを行ってもよい。インビトロアッセイとしては、細胞形態学、タンパク質発現、細胞毒性、酵素阻害活性、及び／又は本発明に係る化合物による細胞の治療に伴う機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代わりのインビトロアッセイは、阻害剤が細胞内でタンパク質又は核酸分子と結合する能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性同位体で標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、放射性標識結合量を決定することにより測定してもよい。あるいは、阻害剤結合は、既知の放射性リガンドと結合した純粋なタンパク質又は核酸で新たな阻害剤をインキュベートする競争実験を行うことにより決定してもよい。本発明にて用いられる化合物をＰＤＥ１阻害剤としてアッセイするための詳細な条件を以下の実施例に示す。上記アッセイは例示であって、本発明の範囲を制限するものではない。当業者は、同じ結果を得る同等のアッセイを開発するために従来のアッセイを改変することができることは理解することができる。

本明細書において用語「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「治療（treating）」は、本明細書に記載される疾患若しくは障害又はその１つ以上の症状を反転させ、緩和し、発病を遅延させ、又は進行を阻害することをいう。いくつかの態様において、治療は、１つ以上の症状が発症した後に行ってもよい。他の態様において、治療は症状がない場合に行ってもよい。例えば、治療は、症状の発病前に罹患しやすい個体に対し行ってもよい（例えば病歴及び／又は遺伝的若しくは他の罹患性因子に鑑みて）。治療はまた、例えば再発を予防又は遅延させるために、症状が消散した後に継続してもよい。

いくつかの態様において、本発明の方法による化合物及び組成物は、ＰＤＥ１と関連する疾患の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の投与量及び投与経路にて投与してもよい。

いくつかの態様において、本発明の方法による化合物及び組成物は、神経障害又は精神障害の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の投与量及び投与経路にて投与してもよい。

いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型を含む）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身の病状及び物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、及びコカインなど）精神病による精神病性障害、精神病性障害、情動障害に伴う精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、統合失調症的又は統合失調型人格障害などの「統合失調症領域（schizophrenia-spectrum）」障害、又は統合失調症の陽性、陰性及び認知症状などの精神病に伴う疾患（大うつ、躁鬱病（双極性）障害、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群など）などの統合失調症又は精神病、及び他の精神病；認知症などの認知障害（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、心的外傷、血管系の問題又は脳卒中、ＨＩＶ症、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身の病状又は物質乱用に伴う）；せん妄、健忘障害又は加齢関連認知低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫症障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び全身の病状に起因する不安症などの不安障害；物質関連障害及び常習行為（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害など）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮痛剤、催眠薬又は抗不安薬などの物質の耐性、依存又は離脱；肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害；双極性障害、抑鬱障害などの気分障害；単極性うつ病、季節性うつ及び産後うつなどのうつ、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身の病状に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害；学習障害、自閉性障害などの広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び行為障害などの注意障害；自閉症、うつ、良性健忘症、小児学習障害及び閉鎖性頭部外傷などの障害；無動症及び無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン病、脳炎後のパーキンソン病、進行性核上まひ、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン病−ＡＬＳ認知症症候群及び大脳基底核石灰化症を含む）、薬物治療誘発性パーキンソン病（神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性静座不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬物治療誘発性姿勢振戦など）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋肉痙攣及び振戦などの筋痙直又は筋肉衰弱を伴う障害などの運動障害；ジスキネジー｛薬物、例えばＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジー振戦（静止時振戦、姿勢振戦及び企図振戦など）、無踏病（シデナム無踏病、ハンチントン病、良性遺伝性無踏病、神経有棘赤血球症、症候性無踏病、薬物誘発性無踏病及び片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チック及び症候性チックを含む）及びジストニア（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作性ジストニアなどの全身性ジストニア並びに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニー型書痙及び片麻痺型ジストニアなどの限局性ジストニアを含む）を含む｝；尿失禁；眼損傷、眼の網膜症又は黄班変性、耳鳴り、聴覚障害及び消失、及び脳浮腫などの神経損傷；嘔吐；並びに不眠症及び発作性睡眠などの睡眠障害から選択される。

いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はアルツハイマー病、パーキンソン病、うつ、認知障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群、及び胎児性アルコール症候群からなる群から選択される。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はアルツハイマー病である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はパーキンソン病である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はうつである。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は認知障害である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は脳卒中である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は、陽性、陰性及び認知症状を含む統合失調症である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はダウン症候群である。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は胎児性アルコール症候群である。

いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は認知障害（例えばDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Publishing (2013)（「ＤＳＭ−５」）によって定義される１つ以上の認知領域における欠損であって、複雑性注意、遂行機能、学習及び記憶、言語、知覚運動及び社会認知を含む）を含む。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はドーパミンシグナル伝達の欠損と関連する。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は大脳基底核機能障害と関連する。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は無調節の自発運動と関連する。

いくつかの態様において、神経障害又は精神障害は環状ヌクレオチドシグナリング分子における欠損と関連する。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰにおける欠損と関連する。いくつかの態様において、神経障害又は精神障害はｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）、血清応答因子（ＳＲＦ）又はその両方の低活動性と関連する。

いくつかの態様において、本発明の方法による化合物及び組成物は、循環器又は心血管障害の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の投与量及び投与経路にて投与してもよい。いくつかの態様において、循環器又は心血管障害は脳血管障害、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症及び性機能障害からなる群から選択される。

いくつかの態様において、本発明の方法による化合物及び組成物は、呼吸器系及び炎症性疾患の重症度を治療又は軽減するために有効な任意の投与量及び投与経路にて投与してもよい。いくつかの態様において、呼吸器系及び炎症性疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、及び自己免疫性及び炎症性疾患からなる群から選択される。

いくつかの態様において、本発明は、本発明の化合物を１つ以上の薬剤と共にそれを必要とする患者に投与することを特徴とする、本明細書に記載の神経障害又は精神障害の治療方法を提供する。本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい、そのような適切な薬剤としては、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗虚血薬、ＣＮＳ抑制剤、抗コリン作用薬及び向知性薬が挙げられる。

そのような適切な抗パーキンソン病薬としては、これらに限定されないが、ドーパミン補充療法（例えばＬ−ＤＯＰＡ、カルビドパ、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト（例えばＤ１アゴニスト、Ｄ２アゴニスト、混合Ｄ１／Ｄ２アゴニスト；ドンペリドンと組み合わせた、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、又はアポモルヒネ）、ヒスタミンＨ２拮抗薬、及びセレギリン及びトラニルシプロミンなどのモノアミン酸化酵素阻害薬が挙げられる。

いくつかの態様において、本発明に係る化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤と共に又は伴わない）、ビペリデン（適宜、その塩酸塩又は乳酸塩として）及び塩酸トリヘキシフェニジル（ベンズヘキシル）などの抗コリン作用薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯＡ／Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、及びアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用してもよい。ドーパミン受容体作動薬は、その製薬学的に許容される塩の形態：例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチン・メシレート、フェノルドパム・メシレート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリド・メシレートにて組み合わせてもよいことは認識されよう。リスリド及びプラミペキソールは非塩形態にて通常用いられる。

そのような適切な抗アルツハイマー病薬としては、これらに限定されないが、ベータセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体が挙げられる。いくつかの態様において、抗アルツハイマー病薬はメマンチンである。

そのような適切な抗うつ薬及び抗不安薬としては、これらに限定されないが、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第三級アミン三環系及び第二級三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分的アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。

特に、適切な抗うつ薬及び抗不安薬としては、これらに限定されないが、アミトリピチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン；及びその製薬学的に許容される塩が挙げられる。

本発明の化合物又は組成物の必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、感染の重症度、用いられる特定の薬剤、投与形態などに応じて、対象間で変化する。本発明に係る化合物は、投与の簡便性及び用量の統一性のために、好ましくは単位投与形態に製剤化される。本明細書において用語「単位投与形態」は治療すべき患者に適切な薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかし、本発明の化合物及び組成物の一日あたりの総使用量は正当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるものと理解されよう。特定の患者又は有機体についての具体的な有効投与量は、治療される障害及び障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；投与の時間、投与経路及び用いられる具体的な化合物の排出率；治療期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて又は同時に用いられる薬物、及び医学分野でよく知られる他の因子などの種々の因子に応じる。本明細書において用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、もっとも好ましくはヒトを意味する。

本発明の医薬組成物は、治療される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏又は点滴など）、頬内に、経口又は経鼻スプレーなどとしてヒト及び他の動物に投与することができる。いくつかの態様において、本発明化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日あたり対象体重の約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約25 mg/kgの用量レベルにて経口又は非経口で投与してもよい。

経口投与用液体剤形としては、これらに限定されないが、製薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、及びそれらの混合物などの当分野で通常用いられる不活性希釈剤を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、矯味剤及び着香剤も含むことができる。

注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁製剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて当分野の技術に従い製剤化してもよい。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。本発明にて用いうる許容可能な賦形剤及び溶媒としては、例えば水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）及び生理食塩液が挙げられる。さらに、滅菌固定油は溶媒又は懸濁化媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドなどの任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に用いられる。

注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通したろ過、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。

本発明に係る化合物の効果を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、難水溶性の結晶又は非晶質物質の液体懸濁剤を用いることにより達成してもよい。そして化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、そして溶解速度は結晶サイズ及び結晶形に依存しうる。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収の遅延は、油性賦形剤中に化合物を溶解又は懸濁化させることにより達成される。注射用デポ製剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより製造する。化合物とポリマーの比及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物を放出する速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ無水物が挙げられる。注射用デポ製剤はまた、生体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を閉じ込めることによっても製造される。

直腸又は膣内投与用組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であるため直腸又は膣腔中で溶けて活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性添加剤と本発明の化合物を混合することにより製造することができる坐剤である。

経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性の製薬学的に許容される添加剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘度などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた緩衝剤も含有してもよい。

同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖などの添加剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いた軟及び硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて製造することができる。これらは適宜、乳白剤を含んでもよく、有効成分が腸管内の特定の部位でのみ、又は優先的に該部位にて、適宜遅延して、放出される組成物であることもできる。本明細書にて用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。

活性化合物はまた、上記の１つ以上の添加剤とのマイクロカプセル化形態であることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び薬学製剤分野にてよく知られる他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて製造することができる。そのような固体剤形にて、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常と同様、不活性希釈剤以外にさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含んでもよい。これらは適宜、乳白剤を含んでもよく、有効成分が腸管内の特定の部位でのみ、又は優先的に該部位にて、適宜遅延して、放出される組成物であることもできる。

本発明に係る化合物の局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤が挙げられる。活性成分は滅菌条件下、製薬学的に許容される担体及び、必要に応じて任意の必要な保存剤又は緩衝剤と混合される。点耳薬及び点眼薬などの眼科用製剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明は経皮パッチの使用を包含し、体への化合物の送達を制御する付加的な利点を有する。そのような剤形は化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより製造することができる。吸収促進剤もまた、化合物の皮膚における流動性を増大させるために用いることができる。流速は速度制御膜を提示するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることにより制御することができる。

本発明のある態様は、生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにてＰＤＥ１を阻害する方法を提供する。いくつかの態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ａである。いくつかの態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｂである。いくつかの態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｃである。本発明の別の態様はＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対し選択的にＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ａに対し選択的にＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ｃに対し選択的にＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｃに対し選択的にＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は５倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は１０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は２０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は５０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は１００倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は２００倍以下である。あるＰＤＥ１アイソフォームについての別のものに対する選択性は、実施例に記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定される、それぞれのアイソフォームに対するＩＣ_５０値の逆比をいう。例えば、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての本発明の化合物の選択性は、IC₅₀ (PDE1C) / IC₅₀ (PDE1B)比（ここに、IC₅₀ (PDE1C)は記載されるＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定された、化合物のＰＤＥ１Ｃに対するＩＣ_５０値であり、IC₅₀ (PDE1B)は記載されるＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定された、化合物のＰＤＥ１Ｂに対するＩＣ_５０値である）をいう。

本発明のさらに別の態様は、生物学的サンプルを本発明の化合物又は該化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおける環状ヌクレオチド濃度を調節する方法を提供する。

本明細書において用語「生物学的サンプル」は、これらに限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳類から得られた生検物質又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙液若しくは他の体液又はその抽出物が挙げられる。

生物学的サンプルにおける酵素の阻害は、当業者に知られる種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、これらに限定されないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、及び生物学的標的同定が挙げられる。

本発明の別の態様は、本発明に係る化合物又は該化合物を含む組成物を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＰＤＥ１を阻害する方法に関する。いくつかの態様において、ＰＤＥ１はＰＤＥ１Ｂである。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対し選択的に患者のＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ａに対し選択的に患者のＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ｃに対し選択的に患者のＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、ＰＤＥ１Ａ及びＰＤＥ１Ｃに対し選択的に患者のＰＤＥ１Ｂを阻害する方法を提供する。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は５倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は１０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ａ及び／又はＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は２０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は５０倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は１００倍以下である。いくつかの態様において、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての選択性は２００倍以下である。あるＰＤＥ１アイソフォームについての別のものに対する選択性は、実施例に記載のＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定される、それぞれのアイソフォームに対するＩＣ_５０値の逆比をいう。例えば、ＰＤＥ１Ｃに対するＰＤＥ１Ｂについての本発明の化合物の選択性は、IC₅₀ (PDE1C) / IC₅₀ (PDE1B)比（ここに、IC₅₀ (PDE1C)は記載されるＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定された、化合物のＰＤＥ１Ｃに対するＩＣ_５０値であり、IC₅₀ (PDE1B)は記載されるＨＴＲＦＰＤＥ１阻害アッセイ又はＳＰＡアッセイを用いて決定された、化合物のＰＤＥ１Ｂに対するＩＣ_５０値である）をいう。

治療すべき特定の病態又は疾患に応じて、さらなる治療剤を本発明の化合物及び組成物と組み合わせて投与してもよく、これは通常、病態又は疾患を治療するために投与される。本明細書において、特定の疾患又は病態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、当分野にて「治療される疾患又は病態に適切な」ものとして知られている。

いくつかの態様において、２以上の治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与してもよい。いくつかの態様において、３以上の治療剤の組合せを本発明の化合物とともに投与してもよい。

本発明の阻害剤と組み合わせてもよい薬剤の他の例としては、これらに限定されないが、ビタミン及び栄養補助剤、制吐剤（例えば５−ＨＴ３受容体拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン又は抗コリン作用薬）、ベータインターフェロン（例えばAvonex（登録商標）及びRebif（登録商標）)、Copaxone（登録商標）及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療剤；アルブテロール及びSingulair（登録商標）などの喘息治療剤；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン及びスルファサラジンなどの抗炎症剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びアザスルファサラジンなどの免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、鎮痙剤、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、ベータ遮断薬などの心血管疾患治療剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、及びスタチン、フィブラート系薬、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着剤、及びナイアシンなどの神経栄養因子；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤などの肝疾患治療剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、及び成長因子などの血液障害治療剤；ガンマグロブリンなどの免疫不全障害治療剤；及びビグアニド類（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン類（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニルウレア類（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド類（ラパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン・ミメティックス（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）並びにインスリン及びインスリン類似体などの抗糖尿病薬が挙げられる。

いくつかの態様において、本発明に係る化合物又は該化合物を含む医薬組成物は、アンチセンス剤、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又はｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与してもよい。

これらのさらなる薬剤は、本発明に係る化合物を含む組成物とは別に、複数の投与計画の一部として投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、本発明の化合物とともに単一組成物に混合した単一剤形の一部であってもよい。複数の投与計画の一部として投与する場合、二つの活性薬剤は、同時に、連続して、又は互いに一定間隔を空けて、通常５時間以内に投与してもよい。

本明細書において用語「組合せ」、「組み合わせて」及び関連用語は、本発明に従って、治療剤を同時に又は連続して投与することをいう。例えば、本発明に係る化合物は、別の治療剤と、分離した単位剤形にて同時に若しくは連続して、又は単一の単位剤形にて一緒に投与してもよい。従って、本発明は式Ｉの化合物、さらなる治療剤及び製薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含む単一単位剤形を提供する。

単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせてもよい、本発明に係る化合物及びさらなる治療剤（上記さらなる治療剤を含む組成物中）の量はともに、治療される宿主及び特定の投与形態に応じて変化してもよい。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物を０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量を投与することができるように製剤化されるべきである。

さらなる治療剤を含むこれらの組成物において、さらなる治療剤及び本発明の化合物は相乗的に作用してもよい。従って、そのような組成物中のさらなる治療剤の量は、当該治療剤のみを利用した単剤療法にて必要とされる量よりも少ないものであろう。そのような組成物において、さらなる治療剤を０．０１〜１００μｇ／体重ｋｇ／日の用量にて投与することができる。

本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性物質とする組成物にて通常投与される量以下であってもよい。好ましくは、本発明の組成物におけるさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性物質とする組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であってもよい。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される担体を含む医薬を提供する。

本発明のさらなる別の態様は、神経障害又は精神障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明のさらなる別の態様は、循環障害又は心血管障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明のさらなる別の態様は、呼吸器系及び炎症性疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。

本発明はまた、以下の具体的態様を含む：
項１．式Ｉ：

で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬
［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員単環性ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗは共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ）、又は
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、
（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｖｉ）Ｃ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、及び
（ｖｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）シアノ）
から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）シアノ
から選択され；
但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^４は水素である］。
項２．式ＩにおけるＲ^１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシル）、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
項１記載の医薬。
項３．式ＩにおけるＲ^１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシル）、
（ｉｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）
から選択され；
Ｗが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環であり；
ここに、Ｒ^２における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシル又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
項１又は２記載の医薬。
項４．式ＩにおけるＲ^１がＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
Ｒ^２がＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又はＣ_３−１０シクロアルキルであり；
ここに、Ｒ^２における各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
項１〜３のいずれか記載の医薬。
項５．式ＩにおけるＲ^２がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
項４記載の医薬。
項６．式ＩにおけるＲ^１がＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｗが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシ）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
項１記載の医薬。
項７．式ＩにおけるＲ^１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
項６記載の医薬。
項８．式ＩにおけるＸがＯである、項１〜７のいずれか記載の医薬。
項９．式ＩにおけるＷが−Ｏ−である、項１〜８のいずれか記載の医薬。
項１０．式ＩにおけるＲ^３が
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）
から選択される、項１〜９のいずれか記載の医薬。
項１１．式ＩにおけるＲ^３がＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、又はジヒドロピラニルである、項１０記載の医薬。
項１２．式ＩにおけるＲ^４が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される、項１〜１１のいずれか記載の医薬。
項１３．式ＩにおけるＲ^４が水素である、項１〜１２のいずれか記載の医薬。
項１４．式ＩにおけるＲ^１がＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
ＸがＯであり；
Ｗが−Ｏ−である、
項１〜５のいずれか記載の医薬。
項１５．式Ｉａ：

［式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｒ^２はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；ここに、各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される］
で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、項１記載の医薬。
項１６．式ＩにおけるＲ^３がテトラヒドロピラニル（ここに、該基は適宜、ヒドロキシで置換されていてもよい）又はジヒドロピラニルであり；Ｒ^４が水素である、項１〜１５のいずれか記載の医薬。
項１７．式Ｉの化合物が以下からなる群：
2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例1）；
3-(4-クロロベンジル)-2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例109）；
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例115）；
5-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例119）；
2-{[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例149）；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例245）；
2-[(trans-4-エトキシシクロヘキシル)メトキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例246）；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例248）；
2-(シクロヘキシルオキシ)-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例255）；
2-{[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例256）；
2-{[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例288）；
3-(¹³C,²H₃)メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例294）；
2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例304）；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]オキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例305）；
3-エチル-2-{[trans-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例317）；
7-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例326）；及び
7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（実施例328）
から選択される、項１記載の医薬。
項１８．項１〜１７のいずれか記載の式Ｉ又はＩａの化合物及び製薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤を含む組成物。
項１９．ＰＤＥ１を阻害するための項１〜１７のいずれか記載の医薬。
項２０．神経障害又は精神障害を治療するための項１〜１７又は１９のいずれか記載の医薬。
項２１．神経障害又は精神障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、うつ、認知障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群又は胎児性アルコール症候群である、項２０記載の医薬。
項２２．神経障害又は精神障害がＤＳＭ−５で定義される１つ以上の認知領域における欠損を伴う、項２０記載の医薬。
項２３．神経障害又は精神障害を治療するための医薬の製造における項１又は１５に記載の式Ｉ又はＩａの化合物の使用。

一般製法
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造方法１〜９に説明される方法に従って製造してもよい。これらの方法は有機合成分野における通常の一般的な知識に鑑みて適宜修正してもよい。出発物質として用いられる各化合物は、必要に応じてその塩の形態にて用いてもよい。

反応部位以外の任意の官能基が記載する反応条件下で変化し、又は記載する方法の実行に好ましくない場合、保護基の使用を明示しなくても、当該基を適宜保護し、次いで一連の反応完了後に脱保護して、続く工程において所望の化合物を与えてもよい。そのような保護基としては、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版, John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)などの文献に記載の通常の保護基が挙げられる。そのような保護基は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版, John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)に記載の方法などの有機合成化学分野で用いられる従来の方法に従い導入及び脱保護してもよい。

本明細書における塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、及びヘキサメチルジシラザンカリウムなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水素化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸水素二カリウムなどの無機塩基；及びナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドが挙げられる。
本明細書における不活性溶媒の例としては、クロロホルム及びジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼン及びトルエンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、２−プロパノール、及びｎ−ブタノールなどのアルコール溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、及び１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、及びジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；ピリジンなどの塩基性溶媒；水；及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
本明細書における遷移金属の例としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。遷移金属の一つは単独で使用してもよく、或いはヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒と組み合わせて用いてもよい。
本明細書におけるリガンドの例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルが挙げられる。
本明細書におけるハロゲン化剤の例としては、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキサリルクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド、及びＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。
本明細書におけるスルホニル化剤の例としては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及びメチルスルホニルクロリドが挙げられる。

製造方法１
式（１）の化合物のうち式（１−５）及び（１−６）の化合物を例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は本明細書に定義されるとおりであり、ＬＧはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、及び置換スルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）などの脱離基を示す。

工程１−１：化合物（１−５）の製造
化合物（１−５）は、適切な不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物（１−２）の化合物（Ａ）による置換反応により製造してもよい。反応温度は一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

化合物（１−５）はまた、適切な不活性溶媒中、化合物（１−２）とアルコール（Ｂ）との光延反応により製造してもよい。反応は、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレートの組合せ、トリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレートの組合せ、又はシアノメチレンホスホラン試薬などの光延試薬の存在下、特異的に進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程１−２：化合物（１−５）の製造
化合物（１−５）は適切な不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−３）のアルコール（Ｃ）による置換反応によっても製造してもよい。反応は適宜、添加物の存在下にて行ってもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜約１００℃の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜９６時間の範囲である。本工程で用いられる添加物としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、及び１８−クラウン−６などのクラウンエーテル；及びヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムなどの塩が挙げられる。

工程１−３：化合物（１−６）の製造
化合物（１−６）は、工程１−１と同様の反応条件下、化合物（１−４）の化合物（Ａ）による置換反応又はアルコール（Ｂ）との光延反応により製造してもよい。

工程１−４：化合物（１−６）の製造
化合物（１−６）はまた、適切な不活性溶媒中、化合物（１−３）のアミン（Ｄ）による置換反応によっても製造してもよい。反応は適宜、塩基、添加物などの存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。本工程において用いられる添加物の例としては、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムが挙げられる。

化合物（１−６）はまた、適切な不活性溶媒中、遷移金属触媒及び塩基の存在下、化合物（１−３）とアミン（Ｄ）とのカップリング反応により製造してもよい。反応は適宜、リガンドの存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜約２００℃の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程１−５：化合物（１−２）の製造
化合物（１−２）は、工程１−２と同様の反応条件下、化合物（１−１）のアルコール（Ｃ）による置換反応により製造してもよい。

工程１−６：化合物（１−４）の製造
化合物（１−４）は、工程１−４と同様の反応条件下、化合物（１−１）のアミン（Ｄ）による置換反応により製造してもよい。

工程１−７：化合物（１−３）の製造
化合物（１−３）は、工程１−１と同様の反応条件下、化合物（１−１）の化合物（Ａ）による置換反応又はアルコール（Ｂ）との光延反応により製造してもよい。

製造方法２
式（１）の化合物のうち式（２−１）及び（２−２）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＬＧは本明細書に定義されるとおりであり、Ｚはボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）_２）、ボロン酸エステル基（例えばボロン酸ピナコールエステル）、有機ボリル基（例えば−Ｂ（Ｅｔ）_３）、有機スズ基（例えば−Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）_３）、ハロゲン化亜鉛（例えばＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ）、ハロゲン化マグネシウム（例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ）を指す。

工程２−１：化合物（２−１）の製造
化合物（２−１）は、適切な不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下、化合物（１−３）と化合物（Ｅ）とのカップリング反応により製造してもよい。反応は適宜、リガンド、塩基などの存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜約２００℃の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程２−２：化合物（２−２）の製造
化合物（２−２）は、適切な不活性溶媒中、遷移金属触媒の存在下、化合物（１−３）と化合物（Ｆ）とのカップリング反応により製造してもよい。反応は適宜、リガンド、塩基などの存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜約２００℃の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

製造方法３
式（１）の化合物のうち式（３−１）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＬＧ、及びＺは本明細書に定義されるとおりである。
化合物（３−１）は、工程２−１と同様の反応条件下、化合物（１−３）と化合物（Ｇ）とのカップリング反応により製造してもよい。

製造方法４
式（１）の化合物のうち式（１−５）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は本明細書に定義されるとおりである。
化合物（１−５）は、工程１−１と同様の反応条件下、化合物（４−１）のアルコール（Ｃ）との光延反応により製造してもよい。

製造方法５
式（１）の化合物のうち式（５−２）及び（５−３）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５は本明細書に定義されるとおりであり、ＬＧはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、及び置換スルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基）などの脱離基を示す。

工程５−１：化合物（５−２）の製造
化合物（５−２）は、工程１−２と同様の反応条件下、化合物（５−１）のアルコール（Ｃ）による置換反応により製造してもよい。

工程５−２：化合物（５−３）の製造
化合物（５−３）は、工程１−４と同様の反応条件下、化合物（５−１）のアミン（Ｄ）による置換反応により製造してもよい。

製造方法６
式（１−１）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＬＧは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑ^１はＣ_１−６アルキルを示し、Ａｒは適宜置換されていてもよいフェニルを示す。

工程６−１：化合物（１−１）の製造
化合物（１−１）は、適切な不活性溶媒中、化合物（６−５）を塩基と反応させることにより製造してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程６−２：化合物（６−５）の製造
化合物（６−５）は、化合物（６−４）をハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることにより製造してもよい。反応は適宜、塩基、不活性溶媒などの存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程６−３：化合物（６−４）の製造
化合物（６−４）は、適切な不活性溶媒中、塩基存在下にて化合物（６−３）を反応させることにより製造してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程６−４：化合物（６−３）の製造
化合物（６−３）は、適切な不活性溶媒中、化合物（６−２）をイソシアネート（Ｈ）と反応させることにより製造してもよい。反応は適宜、塩基の存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程６−５：化合物（６−２）の製造
化合物（６−２）は、適切な不活性溶媒中、化合物（６−１）をアミノ化剤と反応させることにより製造してもよい。反応は適宜、塩基の存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。本工程で用いられるアミノ化剤の例としては、２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼン及びＯ−（ジフェニルホスホリル）−ヒドロキシルアミンが挙げられる。

製造方法７
式（１−３）、（４−１）及び（５−１）の化合物を例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、ＬＧ及びＱ^１は本明細書に定義されるとおりである。

工程７−１：化合物（１−３）の製造
化合物（１−３）は、工程６−２と同様の反応条件下、化合物（４−１）をハロゲン化又はスルホニル化することにより製造してもよい。

工程７−２：化合物（４−１）の製造
化合物（４−１）は、適切な不活性溶媒中、化合物（７−２）をカルボニル化剤と反応させることにより製造してもよい。反応は適宜、塩基の存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。本工程で用いられるカルボニル化剤の例としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、及び炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）が挙げられる。

工程７−３：化合物（５−１）の製造
化合物（５−１）は化合物（７−２）を化合物（Ｉ）と反応させることにより製造してもよい。反応は適宜、塩基及び不活性溶媒の存在下にて進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程７−４：化合物（７−２）の製造
化合物（７−２）は、不活性溶媒中、縮合剤、及び適宜塩基の存在下、化合物（７−１）をアミン（Ｊ）と反応させることにより、又は不活性溶媒中、塩基存在下、アミン（Ｊ）を化合物（７−１）由来の酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、製造してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

本工程で用いられる縮合剤の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びＯ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）が挙げられる。反応は適宜、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などのさらなる添加剤とともに進行してもよい。

工程７−５：化合物（７−２）の製造
化合物（７−２）はまた、適切な不活性溶媒中、化合物（６−２）をアミン（Ｊ）と反応させることにより製造してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程７−６：化合物（７−１）の製造
化合物（７−１）は、工程６−１と同様の反応条件下、化合物（６−２）を加水分解することにより製造してもよい。

製造方法８
式（１）の化合物のうち式（８−２）及び（８−３）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、及びＷは本明細書に定義されるとおりであり、Ｑ^２及びＱ^３は独立して水素原子又は適宜置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、或いはＱ^２及びＱ^３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって適宜置換されていてもよい飽和炭素環、不飽和炭素環、飽和ヘテロ環又は不飽和ヘテロ環を形成してもよい。

工程８−１：化合物（８−３）の製造
化合物（８−３）は、適切な不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（８−２）をハロゲン化剤又はスルホニル化剤と反応させることにより製造してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

工程８−２：化合物（８−２）の製造
化合物（８−２）は、適切な不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（８−１）を化合物（Ｋ）と反応させることにより製造してもよい。反応温度は、一般に約−１００℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

製造方法９
式（１）の化合物のうち式（９−１）及び（９−２）の化合物は例えば以下の方法で製造してもよい。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、及びＷは本明細書に定義されるとおりであり、Ａはハロゲン原子を示し、Ｑ^４及びＱ^５は独立して水素原子又は適宜置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを示すか、或いはＱ^４及びＱ^５はそれらが結合する窒素原子と一緒になって適宜置換されていてもよい飽和ヘテロ環又は部分的に不飽和のヘテロ環を形成してもよい。

工程９−１：化合物（９−２）の製造
化合物（９−２）は、工程１−４と同様の反応条件下、化合物（６−２）をアミン（Ｌ）で置換反応又はカップリング反応することにより製造してもよい。

工程９−２：化合物（９−１）の製造
化合物（９−１）は、適切な不活性溶媒中、化合物（８−１）をハロゲン化剤と反応させることにより製造してもよい。反応は、塩基存在下、進行してもよい。反応温度は、一般に約−２０℃〜本工程にて用いられる溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、反応温度、本工程で用いられる塩基、出発物質、及び溶媒などの条件に応じて変化し、一般に１０分〜４８時間の範囲である。

各製造方法における各中間体及び所望の化合物は、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、及び種々のクロマトグラフィーなどの有機合成化学分野で用いられる従来の精製方法に従い単離及び精製してもよい。各中間体は精製せずに次の工程で用いてもよい。

本発明における光学的に活性な化合物は、適切な光学的に活性な物質又は中間体から出発するか、或いは最終ラセミ生成物を光学分割することにより製造してもよい。光学分割は、光学活性カラムを用いた物理的分離法及び分別晶析などの化学的分離法を含む。本発明の化合物のジアステレオマーは例えば分別晶析により製造してもよい。

式（１）の化合物の製薬学的に許容される塩は、水、メタノール、エタノール、及びアセトンなどの溶媒中、式（１）の化合物を製薬学的に許容される酸と混合することにより製造してもよい。

以下の実施例に記載されるとおり、化合物は、いくつかの例示の態様において以下の手順に従い製造する。本発明のいくつかの化合物の合成が一般的方法として示されているが、以下の方法及び当業者に知られる他の方法は本明細書に記載のすべての化合物並びに各化合物のサブクラス及び種に適用することができることが理解されよう。

以下の実施例において、特に明記されなければ、すべての温度は摂氏で示され、すべての部及びパーセントは重量に基づく。試薬はSigma-Aldrich Chemical Company社などの供給業者から購入し、特に明記しなければさらに精製せずに用いた。当業者に知られる以下の標準的な文献により試薬を調製した。溶媒はAldrich社からSure/Sealボトルにて購入し、そのまま用いた。精製又は乾燥が必要なすべての溶媒は、特に明記しなければ、当業者に知られる標準的な方法を用いて処理した。

以下に示す反応は、特に明記しなければ、一般に常温で行った。反応フラスコにシリンジを通して基質及び試薬を導入するためのゴム製セプタムを取り付けた。背面ガラス式プレコーテッドプレート（glass-backed silica gel pre-coated plate；Merck Art 5719）を用いて分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応はＴＬＣ又はＬＣＭＳによりアッセイし、出発物質の消費により判断して終了した。適切なＴＬＣプレートの視覚化は、ＵＶ光（２５４波長）で行うか、又は熱で活性化した塩基性ＫＭｎＯ_４水溶液などの適切なＴＬＣ視覚化溶媒を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（例えばStillら, J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)）はシリカゲル６０（Merck Art 9385）又は種々のＭＰＬＣ系を用いて行った。マイクロウェーブ照射条件下での反応は、バイオタージ社のマイクロウェーブ装置イニシエータ中で行った。

以下の実施例における化合物構造は以下の１つ以上の方法により確認した：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析、及び融点。プロトン磁気共鳴分光法（¹H NMR）スペクトルはJEOL又はBruker NMR分光計を300又は400MHz磁場強度にて操作し測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシラン（TMS）などの内部標準に対する１００万分の１（ppm）にて得られたデルタ（δ）値で報告する。あるいは、¹H NMRスペクトルは以下の重溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した：CDCl₃ = 7.25 ppm; DMSO-d₆ = 2.49 ppm; C₆D₆ = 7.16 ppm; CD₃OD = 3.30 ppm。ピーク多重度は以下のとおり示す：s, 一重線；d, 二重線；dd, 二重の二重線；t, 三重線；dt, 二重の三重線；q, 四重線；quint, 五重線；sext, 六重線；sept, 七重線；br, 幅広い；及びm, 多重線。結合定数はヘルツ（Hz）で得られる。質量スペクトル（MS）データはAgilent Technologies 1200 Series/Agilent Technologies 6110 Quadrupole LC/MS、Waters ACQUITY UPLC又はShimadzu LCMS-2020を用いて得た。Waters超臨界流体システム（SFC）を用いて以下の方法でキラル化合物を分離した。

方法Ａ：
カラム：AD-H (4.6 x 250 mm, 5μm)
共溶媒：MeOH (0.5%DEA)
カラム温度: 40℃
CO₂流速：2.55 mL/分
共溶媒流速：0.45 mL/分

方法Ｂ：
カラム：OZ-H (4.6 x 250 mm, 5μm)
共溶媒：MeOH (0.1%DEA)
カラム温度：40℃
CO₂流速：1.95 mL/分
共溶媒流速：1.05 mL/分

ここで、特に明記しなければ、「Me」はメチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Pr」はプロピルを意味し、「Bu」はブチルを意味し、「Ms」はメシルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「BINAP」は2,2-ビス（ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味し、「Boc」はtert-ブトキシカルボニルを意味し、「CDI」はカルボニルジイミダゾールを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「DEAD」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、「DIAD」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DME」はジメトキシエタンを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「dppf」は1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「HATU」はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、「IPA」はイソプロパノールを意味し、「KHMDS」はカリウムビス（トリメチルシリル)アミドを意味し、「LDA」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「LiHMDS」はリチウムビス（トリメチルシリル)アミドを意味し、「MeCN」はアセトニトリルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「NBS」はN-ブロモスクシンイミドを意味し、「NCS」はN-クロロスクシンイミドを意味し、「NIS」はN-ヨードスクシンイミドを意味し、「NMP」はN-メチルピロリドンを意味し、「PE」は石油エーテルを意味し、「RT」又は「r.t.」は室温を意味し、「Ruphos」は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニルを意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「X-phos」は(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィンを意味し、「h」又は「hr」は時間を意味し、「min」は分を意味し、「cat.」は触媒を意味し、「aq」は水性を意味する。

参考例1: 2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2,4-ジクロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン（1.2 g）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に2N KOH（20 mL）を加えた。混合物を50℃にて2時間撹拌した後、1N HClで中和した。混合物をろ過し、表題化合物（0.78 g, 収率70%）を得た。
LC-MS (m/z) = 255 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.79-1.88 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 13.01 (br, 1H).

2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール:
酢酸ナトリウム三水和物（27.2 g, 200 mmol）及び3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン（26.98 g, 100 mmol）の水（75 ml）中の混合物を１時間還流下加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド（90 mmol, 10.27 g）及び濃水酸化アンモニウム溶液（50 mL）のMeOH（150 mL）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温にて１８時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。水性残渣をEtOAc（150 mL x 3）で抽出し、集めた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。次いで、油状物を少量のMeOHを含む水中でトリチュレーションし、表題化合物を結晶性固体として得た（19.8 g, 収率90%）。LC-MS (m/z) = 221 [M + H]⁺.

メチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート:
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール（85 mmol）のMeOH（200 mL）溶液にNaOH溶液（2.7 M, 50 mL）を加え、混合物を95℃で終夜撹拌した。次いで、濃HCl（25 mL）を加えた。混合物を該温度で４時間撹拌した。EtOAc（250 mL）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc（150 mL x 3）で抽出した。集めた有機物を無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題化合物を固体（16.5 g, 収率80%）として得た。
LC-MS (m/z) = 210 [M + H]⁺

メチル 1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート:
メチル 2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（70 g, 0.34 mol）のDCM（250 mL）溶液に2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン（110 g, 0.51 mol）及びK₂CO₃（94 g, 0.64 mol）を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、該温度で１５時間撹拌した。水（50 mL）を反応容器に加え、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。層を分離した。集めた有機物を無水Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体（25 g, 収率35%）として得た。LC-MS (m/z) = 225 [M + H]⁺

メチル 1-[(ベンゾイルカルバモイル)アミノ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート:
メチル 1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（5 g, 22.2 mmol）のTHF（75 mL）溶液にベンゾイルイソシアネート（3.59 g, 24.42 mmol）を加えた。反応混合物を加熱還流し、その温度で１２時間撹拌した。集めた有機物を減圧濃縮して表題化合物（5 g, 収率80%）を得た。
LC-MS (m/z) = 373 [M + H] ⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.67-1.88 (m, 4H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.89-3.94 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.06-8.08 (m, 2H), 11.19 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).

7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
メチル 1-[(ベンゾイルカルバモイル)アミノ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（5 g, 13.43 mmol）のメタノール（45 mL）溶液に炭酸カリウム（2.23 g, 16.11 mmol）を加えた。集めた有機物を減圧濃縮した。水（20 mL）を反応物に加えた。混合物を1N HClで中和し、ろ過し、MeOHで洗浄し、表題化合物（1.8 g, 収率56%）を得た。
LC-MS (m/z) = 237 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.75-1.85 (m, 4H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 7.50 (br, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).

2,4-ジクロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン:
7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン（1.8 g）の三塩化ホスホリル（20 mL）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.48 g）中の混合物を120℃で３時間撹拌した。pHを7〜8に調節すると、白色沈殿物を形成した。ろ過後、表題化合物を黄色固体（1.2 g, 収率60%）として集めた。
LC-MS (m/z) = 273 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.24-1.31 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 7.88 (s, 1H).

参考例2〜4の化合物を参考例1と同様に合成した。

参考例5: 2-クロロ-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（10.0 g, 39.3 mmol）及び炭酸セシウム（20.8 g, 63.8 mmol）をDMF（50 mL）に溶解し、60℃まで加熱した。ヨウ化エチル（5.3 mL, 51.5 mmol）を滴下し、60℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾紙でろ過し、ろ過ケーキをクロロホルムで洗浄し、濃縮した。水、飽和NH₄Cl水溶液及びEtOAcを加え、有機層を分離した。水層をEtOAc（200 mL x 5）及びクロロホルム（150 mL x 2）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。樹脂をイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（9.45 g, 収率85%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 3.41 (tt, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 4.09 (dq, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).

参考例6: 2-クロロ-7-(1-メトキシエチル)-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-7-(1-メトキシエチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（533 mg, 2.38 mmol）の無水THF（30 mL）溶液を1M LiHMDS（3.5 ml, 3.53 mmol）に0℃で窒素雰囲気下加えた。MeI（1.0 g, 7.14 mmol）を0℃で１０分間、溶液の上方に加えた。反応物を50℃に２時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、飽和NH₄Cl（100 mL）を加えて反応を停止させた。粗生成物を水からEtOAc（30 mL x 4）により抽出した後、シリカゲルカラムで精製し、表題化合物（280 mg, 収率50%）を得た。
LC-MS (m/z) = 243 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.94 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H).

参考例7: 2-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:

2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1.02 g, 4 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.36 g, 5.2 mmol）及び4,4-ジフルオロシクロヘキシルメタノール（783 mg, 5.2 mmol）のDCM（10 mL）中の混合物にDEAD（1.05 g, 5.2 mmol）を室温で加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc）で精製し、表題化合物（671 mg, 収率43%）を得た。
LC-MS (m/z) = 387 [M + H]⁺.

参考例8〜20の化合物を参考例5、6又は7と同様に合成した。

参考例21: 2-クロロ-3-シクロプロピル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

3-シクロプロピル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン（200 mg, 0.724 mmol）の三塩化ホスホリル（0.8 mL）及びDIEA（0.16 mL, 0.941 mmol）溶液を100℃で２２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水に注いだ。NaOH水溶液で中和した後、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。得られた化合物をさらなる精製をせずに次の反応に用いた（157 mg, 収率74%）。
LC-MS (m/z) = 295 [M + H]⁺.

1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸:
メチル 1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（1 g, 4.44 mmol）及び水酸化リチウム一水和物（279 mg, 6.66 mmol）のTHF（5 mL）及びH₂O（1.5 mL）溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、HCl水溶液を0℃にてpH 6-7に調節するために加えると、白色沈殿物が形成された。ろ過後、表題化合物を白色固体として集めた（540 mg, 収率57%）。LC-MS (m/z) = 212 [M + H]⁺.

1-アミノ-N-シクロプロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド:
1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（422 mg, 2.0 mmol）、シクロプロピルアミン（0.21 mL, 3.0 mmol）及びDIEA（1.6 mL, 9.0 mmol）のDCM（6 mL）中の混合物にHATU（1.14 g, 3.0 mmol）を室温で加えた。１時間撹拌した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/MeOH）で精製し、表題化合物（382 mg, 収率76%）を得た。LC-MS (m/z) = 251 [M + H]⁺.

3-シクロプロピル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン:
1-アミノ-N-シクロプロピル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド（310 mg, 1.24 mmol）及びCDI（302 mg, 1.86 mmol）のMeCN（6 mL）溶液を70℃で２時間撹拌した。混合物を0℃にてEtOAcで希釈した後、得られた沈殿物をろ過し、表題化合物（197 mg, 収率57%）を得た。LC-MS (m/z) = 277 [M + H]⁺.

参考例22: 2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

MeOH（41 ml, 1.02 mmol）のTHF（4 mL）中の混合物にNaH（103 mg, 2.36 mmol）を室温で加え、混合物を10分間撹拌した。次いで、2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（200 mg, 0.787 mmol）を混合物に加え、60℃で終夜撹拌した。Na₂SO₄ 10H₂Oで反応を停止させ、ろ過し、減圧濃縮した。得られた化合物をさらなる精製をせずに次の反応に用いた。LC-MS (m/z) = 251 [M + H]⁺.

参考例23: 2-(ピロリジン-1-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1.0 g, 3.93 mmol）及びピロリジン（2.0 mL）の溶液を100℃で窒素雰囲気下6時間加熱した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／MeOH）で精製し、表題化合物（1.13 g, 収率99%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 290 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.93-1.96 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 6H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.51-3.62 (m, 6H), 4.07-4.11 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H).

参考例24: 2-(クロロメチル)-7-シクロペンチル-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

1-アミノ-2-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド（1.70 g, 8.2 mmol）の2-クロロアセチルクロリド（3 mL）溶液を窒素下、80℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、NaHCO₃水溶液（10 mL）で反応を停止させ、DCM（10 ml×3）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5% MeOH／DCMで溶出）で精製し、表題化合物（1.3 g, 収率59%）を茶色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.75-1.94 (m, 6H), 2.10-2.18 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 7.74 (s, 1H).

2-シクロペンチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール:
3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン（8.1 g, 30 mmol）及び酢酸ナトリウム（8.1 g, 60 mmol）の水（54 mL）中の混合物を加熱して30分間還流した後、混合物を室温に冷却した。メタノール（135 mL）中のシクロペンタンカルバルデヒド（2.65 g, 27 mmol）及び水酸化アンモニウム（33 mL）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、メタノールを留去し、水層を酢酸エチル（50 mL x 2）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物（5.5 g）をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LC-MS (m/z) = 205 [M + H]⁺.

2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸:
2-シクロペンチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール（5.5 g, 27 mmol）及び水酸化ナトリウム（3 g, 73 mmol）の水／メタノール（40 mL/60 mL）中の混合物を室温で終夜撹拌した。完了後、メタノールを留去し、水溶液のpHを1N塩酸でpH = 2に調節した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（15 mL）で溶解し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物（4.5 g）をさらに精製せずに次の工程に用いた。

メチル 2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート:
塩化水素ガスを2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（4.5 g）のメタノール（50 mL）溶液に2時間撹拌しながらバブリングした後、混合物を加熱し、終夜還流した。完了後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液（30 mL x 3）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル=50:１〜石油エーテル：酢酸エチル=10:1で溶出）で精製し、表題化合物（3 g, 収率62%）を白色固体として得た。LC-MS (m/z) = 195 [M + H]⁺.

メチル 1-アミノ-2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート:
メチル 2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（3.10 g, 16.0 mmol）の無水DMF（30 mL）中の混合物にLiHMDS（THF中1N, 21 mL, 21 mmol）を-10℃で加えた。10分間撹拌した後、O-(ジフェニルホスホリル)-ヒドロキシルアミン（4.5 g, 19 mmol）を0℃で加え、無水DMFをさらに20 mlを加えた。反応物を室温に昇温させ、16時間撹拌した。完了後、水（100 mL）で反応を停止させ、酢酸エチル（100 mL×3）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（2%MeOH／DCMで溶出）で精製し、表題化合物（2.30 g, 収率71%）を黄色油状物として得た。LC-MS (m/z) = 210 [M + H]⁺.

1-アミノ-2-シクロペンチル-N-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド:
密封管内のメチル 1-アミノ-2-シクロペンチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（2.30 g, 11.0 mmol）の20 mL CH₃NH₂/EtOH溶液を80℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒のほとんどを減圧留去し、粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。

参考例25: 2-(クロロメチル)-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を参考例24と同様に合成した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.50 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.81 (s, 1H).

参考例26: 3-(5-メチルピリジン-2-イル)プロパン-1-オール

3-(5-メチルピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オールのMeOH（7.0 mL）溶液にPd(OH)₂/C（500 mg）を加えた。混合物を4時間、室温でH₂雰囲気下撹拌した。完了後、反応混合物をセライトフィルターでろ過し、ろ液を濃縮して乾燥した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（183 mg, ２工程で収率42%）を無色油状物として得た。
LC-MS (m/z) = 152 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.85-1.91 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).

3-(5-メチルピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-オール:
2-ブロモ-5-メチルピリジン（500 mg, 2.91 mmol）及びプロパ-2-イン-1-オール（223μl, 3.78 mmol）のDMF（0.3 mL）及びTEA（1.62 ml）中の溶液にPd(PPh₃)₄（336 mg, 0.029 mmol）及びCuI（111 mg, 0.582 mmol）を加えた。混合物を70℃で窒素雰囲気下、終夜加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和食塩水で分離した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をさらに精製せずに次の工程に用いた。

参考例27: 3-(5-フルオロピリジン-2-イル)プロパン-1-オール

表題化合物を参考例27と同様に合成した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.86-1.95 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H).

参考例28: 5-フルオロ-2-[(3S)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピリジン

tert-ブチル (3S)-3-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレートをMeOH（3.0 mL）に溶解した後、4N-HCl/AcOEt（6.0 mL）を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して所望の生成物を無色固体（560 mg, 収率89%）として得た。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ2.23-2.35 (m, 2H), 3.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.52 (brs, 2H), 5.57-5.62 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H).

tert-ブチル (3S)-3-[(5-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート:
tert-ブチル (3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（500 mg, 2.67 mmol）及び2,5-ジフルオロピリジン（360μL, 4.00 mmol）をDMF（3.0 mL）に溶解した。NaH（160 mg, 4.00 mmol, パラフィン中60%）を加えた後、反応混合物を50℃で23時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H₂Oで反応を停止させた。水層をトルエンで抽出した。集めた有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た（695 mg, 収率92%）。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.46 (s, 9H), 2.14 (s, 2H), 3.41-3.69 (m, 4H), 5.46 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).

参考例29: 5-フルオロ-2-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]ピリジン

表題化合物を参考例29と同様に合成した。
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ2.23-2.35 (m, 2H), 3.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.52 (brs, 2H), 5.57-5.62 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H).

参考例30: 2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン（2.68 g, 10.73 mmol）、三塩化ホスホリル（10 mL, 107 mmol）及びDIEA（2.81 mL, 16.09 mmol）の混合物を100℃で15時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水に注いだ。NaOH水溶液で中和した後、得られた沈殿物をろ過し、粗生成物（2.56 g）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（2.17 g, 8.08 mmol, 収率75%）を得た。
LC-MS (m/z) = 270 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.86-1.95 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 1H), 3.55-3.66 (m, 5H), 4.05-4.13 (m, 2H), 7.84 (s, 1H).

1-アミノ-N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド:
メチル 1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（10 g, 44.4 mmol）及び40%メチルアミン MeOH溶液（115 mL, 444 mmol）の混合物を60℃で4時間撹拌した。溶媒を留去した後、EtOAc（50 mL）及びジイソプロピルエーテル（50 mL）を残渣に加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌した。表題化合物をろ過により集めた（9.3 g, 41.5 mmol, 収率93%）。LC-MS (m/z) = 225 [M + H]⁺.

3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン:
1-アミノ-N-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド（5 g, 22.3 mmol）及びCDI（5.42 g, 33.4 mmol）のMeCN（50 mL）溶液を60℃で3時間撹拌した。完了後、懸濁液を0℃で30分間撹拌した。沈殿物をろ過し、イミダゾールを含む粗生成物を得た（6.95 g）。2-プロパノール（70 mL）を粗生成物に加え、得られた懸濁液を90℃で2.5時間撹拌した。懸濁液を0℃に冷却した後、表題化合物をろ過により集めた（5.11 g, 20.42 mmol, 収率91%）。
LC-MS (m/z) = 251 [M + H]⁺.

参考例31: 2-(クロロメチル)-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を参考例24と同様に合成した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.83 (s, 1H).

参考例32〜33の化合物を参考例30と同様に合成した。

参考例34〜37の化合物を参考例5、6又は7と同様に合成した。

参考例38: 2-クロロ-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン（17.56 g, 66.4 mmol）、三塩化ホスホリル（61.9 mL, 664 mmol）及びDIEA（17.41 mL, 100 mmol）の混合物を100℃で17時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を氷水（300 mL）に注いだ。混合物を8M KOH水溶液で中和した後、得られた沈殿物をろ過し、表題化合物（15.23 g, 53.9 mmol, 収率81%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.60 (td, J = 11.6, 1.8 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H).

1-アミノ-N-エチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド:
メチル 1-アミノ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート（10 g, 44.4 mmol）及び70%エチルアミン溶液（28.6 mL, 444 mmol）の混合物を60℃で撹拌した。15時間撹拌した後、70%エチルアミン溶液（28.6 mL, 444 mmol）を反応混合物に加えた。混合物を同温で9時間撹拌した。溶媒をロータリー・エバポレータで留去し、白色固体を得た。粗製固体をCHCl₃（200 mL）に溶解し、白色懸濁物を得た。ろ過後、溶媒をロータリー・エバポレータで留去し、表題化合物（9.3 g, 39.0 mmol, 88%収率）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 239 [M + H]⁺.

3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン:
1-アミノ-N-エチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド（22.7 g, 95 mmol）及びCDI（22.4 g, 138 mmol）のMeCN（230 mL）溶液を60℃で5.5時間撹拌した。撹拌後、得られた懸濁物を0℃で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、イミダゾールを含む粗生成物（26.5 g）を得た。2-プロパノール（210 mL）を粗生成物に加え、得られた懸濁物を90℃で5時間撹拌した。懸濁物を0℃まで冷却した後、粗生成物（18 g）をフィルターを通して集めた。残存するイミダゾールを除去するために、2-プロパノールを用いた精製をもう一度繰り返し、表題化合物（17.56 g, 66.4 mmol, 69 %収率）を得た。
LC-MS (m/z) = 265 [M + H]⁺

参考例39: [trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メタノール

trans-1,4-シクロヘキサンジメタノール（20 g, 139 mmol）、8M KOH溶液（29.5 ml, 236 mmol）及びDMSO（120 ml）の混合物にヨードエタン（13.31 ml, 166 mmol）を室温にて加えた。混合物を2.5時間撹拌した。水を混合物に加えた後、混合物をHCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。得られた有機層の溶媒を留去し、Na₂SO₄で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メタノール（10.5 g, 61 mmol, 44%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.89-1.03 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 1H), 1.39-1.59 (m, 2H), 1.76-1.91 (m, 4H), 3.23 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41-3.50 (m, 4H).

実施例1: 2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

水素化ナトリウム（55%油中懸濁液, 5.8 mg, 0.133 mmol）のTHF（1.0 mL）中の懸濁液に、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール（15.3 mg, 0.102 mmol）を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物に2-クロロ-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（29 mg, 0.102 mmol）を加えた後、混合物を室温で3.5時間撹拌した。完了後、反応混合物をH₂O及び飽和NaCl水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（24 mg, 収率60%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 397 [M + H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.71-1.98 (m, 7H), 2.05-2.23 (m, 4H), 3.34 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.58 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 4.01-4.12 (m, 4H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H).

実施例2: 3-メチル-2-[(5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール（192 mg, 1.77 mmol）の無水DMF（10 mL）溶液に60% NaH（71 mg, 1.77 mmol）を0℃で0.5時間加えた後、2-クロロ-7-イソプロピル-3-メチルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg, 0.44 mmol）を0℃でさらに0.5時間加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応を水で停止させ、EtOAcで抽出し、濃縮した後、フラッシュカラムで精製し、表題化合物（40 mg, 収率33%）を得た。
LC-MS (m/z) = 314.0 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.19-1.21 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).

実施例3: 3-メチル-7-(プロパン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(ピリジン-4-イル)エタノール（2.46 g, 20 mmol）のTHF（16 mL）中の混合物に-78℃でLiHMDS（22 mL, 22 mmol）を滴加した。混合物を-78℃で20分間撹拌した後、2-クロロ-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（452 mg, 2 mmol）を加えた。混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水で反応を停止させ、EtOAcで抽出し、濃縮した後、分取用HPLCで精製し、表題化合物（12 mg, 収率2%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 314 [M+H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.16-3.19 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 1H), 4.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.59-8.60 (m, 2H).

実施例4〜114の化合物を実施例1、2又は3と同様に合成した。

実施例115: 3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（50.0 mg, 0.2 mmol）及び炭酸カリウム（44 mg, 0.32 mmol）をDMF（50 mL）に溶解した。1,1-ジフルオロ-4-(ヨードメチル)シクロヘキサン（78 mg, 0.3 mmol）を滴加し、室温で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル及び水で分液した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（17.3 mg, 収率23%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 383 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.33-1.46 (m, 2H), 1.59-1.93 (m, 7H), 2.03-2.17 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.56 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04-4.11 (m, 5H), 7.76 (s, 1H).

実施例116: 5-フルオロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.1 g, 0.28 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液にSelectfluor（登録商標）（0.165 g, 0.419 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、70℃で80分間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和食塩水で分液した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（28.0 mg, 収率13%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 377 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.79-1.83 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 3.24-3.39 (m, 4H), 3.54 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H).

実施例117: 5-クロロ-2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.1 g, 0.28 mmol）のMeCN（1.0 mL）溶液にN-クロロスクシンイミド（55.7 mg, 0.419 mmol）及びTFA（103μl, 1.40 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。完了後、反応混合物を飽和NaHCO₃で反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（28 mg, 収率26%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 393 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.79-1.86 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H).

実施例118及び119の化合物を実施例117と同様に合成した。

実施例120: 2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジメチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-5-ヨード-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（30 mg, 0.062 mmol）のTHF（0.5 mL）溶液にPd(PtBu₃)₂（6.3 mg, 0.012 mmol）及びMeZnCl（THF中2M, 0.248 ml, 0.496 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物をH₂Oで反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（20 mg, 収率87%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 373 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.79-1.85 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 4H), 3.55 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 4.05-4.11 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H).

2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-5-ヨード-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:
2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.1 g, 0.28 mmol）のMeCN（1.0 mL）溶液にN-ヨードスクシンイミド（126 mg, 0.558 mmol）及びTFA（103μl, 1.40 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。完了後、飽和NaHCO₃で反応を停止させた。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（129 mg, 収率96%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 485 [M + H]⁺. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.78-1.84 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 4H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 4.05-4.11 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H).

実施例121及び122の化合物を実施例120と同様に合成した。

実施例123: 2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-チオン

2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（68 mg, 0.18 mmol）のトルエン（4 mL）溶液にローソン試薬（149 mg, 0.37 mmol）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100℃で4時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃/MeOH）で精製し、表題化合物（60 mg, 収率81%）を薄黄色油状物として得た。
LC-MS (m/z) = 413 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.92 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 2.20-1.68 (m, 10H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例124: 2-[(2R)-2-フェニルピロリジン-1-イル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（61 mg, 0.24 mmol）、(2R)-2-フェニルピロリジン（71 mg, 0.48 mmol）及びDIEA（155 mg, 1.2 mmol）の無水ジオキサン（3 mL）溶液を16時間還流した。混合物を濃縮して乾燥した。残渣を分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.1% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物（36 mg, 収率41%）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.16-1.27 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.98-2.20 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H), 7.53 (s, 1H).

実施例125: 2-[(2R)-2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

(2R)-2-(4-クロロフェニル)ピロリジン（55 mg, 0.3 mmol）、2-クロロ-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（64 mg, 0.3 mmol）、NaI（45 mg, 0.3 mmol）及びDIEA（78 mg, 0.6 mmol）のn-BuOH（2 mL）溶液をマイクロ波照射下、12時間160℃で撹拌した。完了後、混合物を水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（0.01% NH₃／水及びMeCN）で精製し、白色固体として表題化合物を得た（30 mg, 収率45%）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ0.99-1.03 (m, 3H), 1.22-1.24 (m, 3H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.92-5.11 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.47 (s, 1H).

実施例126〜134の化合物を実施例124又は125と同様に合成した。

実施例135: 2-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

1-(5-メトキシピリジン-2-イル)メタンアミン（138 mg, 1 mmol）及び2-クロロ-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（90 mg, 0.4 mmol）のDMF（1.5 mL）溶液にDIEA（104 mg, 0.8 mmol）を加えた。反応混合物を50℃で10時間撹拌し、分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.01% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物（40 mg, 収率30 %）を得た。
LC-MS (m/z) = 329 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.40 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H).

実施例136: 2-[(2-フルオロ-4-メチルベンジル)アミノ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（40 mg, 0.149 mmol）及びTEA（23 mg, 0.224 mmol）のNMP（1 mL）溶液に2-フルオロ-4-メチルベンジルアミン（25 mg, 0.179 mmol）を加えた。混合物を100℃で終夜加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和食塩水で分液した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/MeOH）で精製し、表題化合物を薄黄色固体として得た（28 mg, 収率50%）。
LC-MS (m/z) = 372 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.82-1.91 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.63-4.75 (m, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.75 (s, 1H).

実施例137: 3-メチル-2-{[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg, 0.44 mmol）のDMSO（5 mL）溶液に1-(6-メチルピリジン-2-イル)メタンアミン（54 mg, 0.44 mmol）及びK₂CO₃（122 mg, 0.88 mmol）を加えた。混合物を100℃で終夜撹拌し、カラムクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（8 mg, 収率6%）。
LC-MS (m/z) = 313 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.56 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.74 (s, 1H).

実施例138: 3-メチル-7-(プロパン-2-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（150 mg, 0.66 mmol）、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン（146 mg, 1.0 mmol）、Cs₂CO₃（324 mg, 1.0 mmol）、Ruphos（10 mg, 0.021 mmol）及びPd(OAc)₂（10 mg, 0.045 mmol）のジオキサン（3 mL）中の混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物（18 mg, 収率8%）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.35-1.47 (m, 6H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.41-3.54 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 1H), 5.10-5.23 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).

実施例139〜205の化合物を実施例135、136、137又は138と同様に合成した。

実施例206: 3-(シクロプロピルメチル)-2-(ピロリジン-1-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(ピロリジン-1-イル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（50 mg, 0.173 mmol）、炭酸カリウム（48 mg, 0.346 mmol）及び(ブロモメチル)シクロプロパン（25μL, 0.259 mmol）のDMF（350μL）溶液を室温で14時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／MeOH）で精製し、表題化合物（35 mg, 収率59%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.38-0.42 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 1H), 1.95-2.18 (m, 8H), 3.39-3.64 (m, 7H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H).

実施例207〜215の化合物を実施例206と同様に合成した。

実施例216及び217

3-メチル-2-[(2R)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:
3-メチル-2-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（150 mg）のキラル分離により表題化合物を得た。保持時間: 4.03 min.／方法Ａ。
LC-MS (m/z) = 353 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.11-1.12 (m, 3H), 1.32-1.34 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.49 (s, 1H).

3-メチル-2-[(2S)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:
3-メチル-2-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（150 mg）のキラル分離により表題化合物を得た。保持時間: 4.79 min.／方法Ａ。
LC-MS (m/z) = 353 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.11-1.12 (m, 3H), 1.32-1.34 (m, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.49 (s, 1H).

3-メチル-2-[2-(6-メチルピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン:
2-クロロ-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（200 mg, 0.89 mmol）、2-メチル-5-(ピロリジン-2-イル)ピリジン（290 mg, 1.73 mmol）及びCs₂CO₃（582 mg, 1.79 mmol）の無水DMF（20 mL）中の混合物を50℃で1時間加熱した。20 mLの飽和NH₄Cl及び20 mLのEtOAcを加えて反応を停止させた。生成物をシリカゲルカラムで精製し、表題化合物（150 mg, 収率48%）を得た。

実施例218: 3-メチル-2-[(2R)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例216及び217と同様に合成した。
保持時間: 3.76 min.／方法Ｂ。
LC-MS (m/z) = 353 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.01-1.03 (m, 3H), 1.27-1.28 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43-2.49 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).

実施例219: 3-メチル-2-[(2S)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル]-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例216及び217と同様に合成した。
保持時間: 4.51 min.／方法Ｂ。
LC-MS (m/z) = 353 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.01-1.03 (m, 3H), 1.27-1.28 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.43-2.49 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 5.15-5.19 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).

実施例220: 2-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（40 mg, 0.12 mmol）のTHF（2 mL）溶液に2-クロロエチルメチルエーテル（23 mg, 0.24 mmol）及びCs₂CO₃（117 mg, 0.36 mmol）を加えた。混合物を50℃で終夜撹拌した。生成物を逆相（0.01% NH₃／水及びMeCN）で精製し、表題化合物（8 mg, 収率17%）を得た。
LC-MS (m/z) = 391.2 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.91-2.15 (m, 6H), 2.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90-2.91 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.45 (s, 5H), 3.52-3.61 (m, 4H), 4.09 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H).

実施例221: 2-[4-(メトキシアセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（20 mg, 0.06 mmol）、メトキシアセチルクロリド（26 mg, 0.24 mmol）及びTEA（0.2 mL）のDCM（1 mL）溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、該溶液を水で洗浄し、EtOAcで抽出し、集めた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮して残渣を得た後、逆相（0.01% NH₃／水及びMeCN）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（15 mg, 収率70%）。
LC-MS (m/z) = 405.2 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ1.89-2.14 (m, 6H), 3.36 (s, 1H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.48-3.50 (m, 5H), 3.58-3.68 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H).

実施例222: 2-{4-[(ジメチルアミノ)アセチル]-1,4-ジアゼパン-1-イル}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

N,N-ジメチルグリシン（10 mg, 0.099 mmol）及び2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（22 mg, 0.066 mmol）のDMF（3 mL）溶液にHATU（38 mg, 0.099 mmol）及びDIEA（21 mg, 0.166 mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.01% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（10 mg, 収率36%）。
LC-MS (m/z) = 418.2 [M + H]⁺; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.87-1.92 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 4H), 2.29-2.33 (m, 6H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 4H), 3.46-3.51 (m, 4H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 7.61-7.77 (s, 1H).

実施例223: 2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(クロロメチル)-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（111 mg, 0.46 mmol）及びK₂CO₃（127 mg, 0.92 mmol）のMeCN（4 mL）中の混合物に4-クロロフェノール（71 mg, 0.55 mmol）を室温で加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を得た（55 mg, 収率37%）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.42 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.51-3.54 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.84 (s, 1H).

実施例224: 2-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-7-シクロペンチル-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(クロロメチル)-7-シクロペンチル-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg, 0.37 mmol）及びK₂CO₃（102 mg, 0.74 mmol）のMeCN（4 mL）中の混合物に4-クロロフェノール（100 mg, 0.44 mmol）を室温で加えた。次いで、混合物を12時間80℃に加熱した。反応混合物をろ過し、分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を得た（25 mg, 収率19%）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.72-1.75 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.83 (s, 1H).

実施例225〜228の化合物を実施例223又は224と同様に合成した。

実施例229: 2-[(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチル]-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(クロロメチル)-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（96 mg, 0.4 mmol）、Cs₂CO₃（260 mg, 0.8 mmol）及び6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン（134 mg, 0.8 mmol）のMeCN（3 mL）中の混合物を80℃で12時間にわたり加熱した。沈殿物をろ過し、ろ液を分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を得た（40 mg, 収率27%）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.50-6.52 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.85 (s, 1H).

実施例230: 3-メチル-2-({メチル[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}メチル)-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-(クロロメチル)-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg, 0.42 mmol）、N-メチル-4-(トリフルオロメチル)アニリン（88 mg, 0.50 mmol）、K₂CO₃（116 mg, 0.84 mmol）及びKI（14 mg, 0.084 mmol）のMeCN（3 mL）中の混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を得た（15 mg, 収率10%）。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN): δ1.08 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.11 (sept, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H).

実施例231: 7-シクロペンチル-3-メチル-2-[(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン（60 mg）の無水NMP（2 mL）溶液にN₂雰囲気下0℃でNaH（鉱油中60%, 30 mg）を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。0℃に冷却した後、NMP（1 mL）中の2-(クロロメチル)-7-シクロペンチル-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg）を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水（3 mL）で反応停止処理し、EtOAc（5 mL×3）で抽出した。集めた有機層を水（10 mL×2）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを分取用HPLC（移動相としてMeCN及び0.05% NH₃.H₂Oを含むH₂O）で精製し、表題化合物を得た（23 mg, 収率17%）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.58-1.72 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 4H), 3.37 (quint, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

実施例232〜235の化合物を実施例229、230又は231と同様に合成した。

実施例236: 3-メチル-2-(4-メチルフェニル)-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（50 mg, 0.186 mmol）、4-メチルフェニルボロン酸（64 mg, 0.372 mmol）及び10% KF水溶液（0.35 mL）のDME（1.0 mL）中の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（42 mg, 0.028 mmol）を窒素雰囲気下加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、粗製固体を得た。固体をiPr₂O/IPAで洗浄し、表題化合物を得た（11 mg, 収率18%）。LC-MS (m/z) = 325 [M + H]+.

実施例237: 3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（130 mg, 0.34 mmol）、トリメチルボロキシン（105 mg, 0.84 mmol）及びCs₂CO₃（329 mg, 1.01 mmol）のDME（2.0 mL）及びH₂O（0.8 mL）中の混合物に[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（41 mg, 0.051 mmol）を窒素雰囲気下にて加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物を得た（91 mg, 収率73%）。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.37-1.52 (m, 2H), 1.56-1.97 (m, 7H), 2.02-2.20 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.59 (td, J = 11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 7.78 (s, 1H).

実施例238: 3-ベンジル-2-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例237と同様に合成した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ1.87-1.92 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.18-7.36 (m, 5H), 7.84 (s, 1H).

実施例239: 3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（50 mg, 0.13 mmol）、Cs₂CO₃（127 mg, 0.39 mmol）及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（21 mg, 0.026 mmol）のTHF（1 mL）中の混合物にトリエチルボラン（THF中約1 mol/l, 0.26 ml, 0.26 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下60℃で終夜加熱した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧濃縮した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（23 mg, 収率46%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 381 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 3H), 2.04-2.20 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.06-4.14 (m, 2H), 7.79 (s, 1H).

実施例240: 2-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.1 g, 0.373 mmol）及び[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]ボロン酸（124 mg, 0.746 mmol）のDME（1.5 mL）及び10% KF水溶液（0.5 mL）中の溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（64.7 mg, 0.056 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気及びマイクロウェーブ照射下、120℃で1時間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和食塩水で分液した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（53 mg, 収率40%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 355 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.91-1.96 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 5H), 4.06-4.10 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 3H), 7.79 (s, 1H).

実施例241: 2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（32.9 mg, 0.093 mmol）のMeOH（1.0 mL）溶液にPd/フィブロイン（150 mg）を加えた。混合物をH₂雰囲気下、室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトフィルターでろ過し、ろ液を濃縮乾燥した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（27 mg, 収率82%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 357 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.82-1.86 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).

実施例242: 2-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（50 mg, 0.187 mmol）及び1-エチニル-4-メトキシベンゼン（87.4μL, 0.674 mmol）のMeCN（0.3 mL）及びTEA（0.3 mL）中の溶液にPdCl₂(MeCN)₂（9.7 mg, 0.037 mmol）及びx-phos（35.7 mg, 0.075 mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下80℃で終夜加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び飽和食塩水で分液した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（26 mg, 収率38%）を白色固体として得た。LC-MS (m/z) = 365 [M + H]⁺.

実施例243: 2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(4-メトキシフェニル)エチニル]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（25.7 mg）のMeOH（1.0 mL）溶液にPd/フィブロイン（151 mg）を加えた。混合物をH₂雰囲気下、室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトフィルターでろ過し、ろ液を濃縮乾燥した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（15 mg, 収率58%）を黄色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 369 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.84-1.87 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 4H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).

実施例244: 3-メチル-2-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例243と同様に合成した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.74-1.78 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.25-3.33 (m, 5H), 3.49-3.55 (m, 5H), 4.02-4.05 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.50-8.51 (m, 1H).

実施例245: 3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール（1.017 g, 5.58 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、水素化ナトリウム（55%油懸濁液, 292 mg, 6.7 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1 g, 3.72 mmol）を加えた後、混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、反応混合物をH₂O（10 mL）及び飽和NaCl水溶液（10 mL）で反応停止処理した。水層をEtOAc（20 mL＋10 mL x 2）で抽出し、集めた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、粗生成物（947 mg）を得た。粗製物をIPA/ヘプタン =1/3で再結晶し、表題化合物（839 mg, 2.025 mmol, 54%）を得た。
LC-MS (m/z) = 415 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.12-1.26 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.97-2.17 (m, 7H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).

実施例246〜253の化合物を実施例1、2、3又は245と同様に合成した。

実施例254: 3-メチル-2-[(trans-4-メチルシクロヘキシル)オキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

trans-4-メチルシクロヘキサノール（76 mg, 0.67 mmol）及び18-クラウン-6（212 mg, 0.804 mmol）のTHF（2.7 mL）溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（160 mg, 0.804 mmol）を0℃で加えた。次いで、2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（90 mg, 0.335 mmol）を加え、混合物を同温で15分間撹拌した。完了後、反応混合物をH₂O及び飽和NaCl水溶液で反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（51 mg, 0.147 mmol, 44%）を得た。
LC-MS (m/z) = 347 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.06-1.19 (m, 2H), 1.41-1.59 (m, 3H), 1.80-1.98 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.59 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).

実施例255〜258の化合物を実施例1、2又は254と同様に合成した。

実施例259: 3-エチル-2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

4-フルオロフェノール（17 mg, 0.152 mmol）のTHF（1.0 mL）溶液に水素化ナトリウム（55%油懸濁液, 6.6 mg, 0.152 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を同温で10分間撹拌した。2-(クロロメチル)-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（30 mg, 0.101 mmol）を加えた後、混合物を室温で17時間撹拌した。反応を完了するために、THF（4 mL）、4-フルオロフェノール（17 mg, 0.152 mmol）及び水素化ナトリウム（55%油懸濁液, 7 mg, 0.161 mmol）を加え、混合物を同温で7時間撹拌した。完了後、混合物をH₂O及び飽和NaCl水溶液で反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、表題化合物（23 mg, 収率62%）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 373 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 2H), 4.04-4.22 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 6.94-7.09 (m, 4H), 7.83 (s, 1H).

実施例260: 2-{[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]メチル}-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例259と同様に合成した。
LC-MS (m/z) = 397 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82-1.98 (m, 8H), 1.99-2.19 (m, 4H), 3.36-3.51 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 4.06-4.23 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.81 (s, 1H).

実施例261: 2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール（347 mg, 2.3 mmol）のTHF（50 mL）溶液にNaH（油中60%, 93 mg, 2.3 mmol）を0℃で加えた後、2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（100 mg, 0.29 mmol）を加えた。混合物を80℃で3日間加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣をEtOAc（30 mL）に溶解し、水（30 mL x 3）で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、減圧留去して粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた（105 mg, 収率98 %）。LC-MS (m/z) = 369 [M + H]⁺

実施例262〜277の化合物を実施例115又は参考例7と同様に合成した。

実施例278〜298を実施例1、2、3又は245と同様に合成した。

実施例288: 2-{[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

実施例288の化合物は、以下の手順に従っても合成した。[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メタノール（1.14 g, 6.62 mmol）のTHF（10 mL）溶液に水素化ナトリウム（55%油懸濁液, 0.346 g, 7.94 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1.18 g, 4.41 mmol）を混合物に加えた後、混合物を室温で1.5時間撹拌した。撹拌後、反応混合物をH₂Oで反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、粗生成物（1.56 g）を得た。iPr₂O（7 mL）を粗生成物に加えた後、混合物を室温で30分間撹拌し、懸濁物を得た。ヘキサン（7 mL）を懸濁物に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、表題化合物（1.16 g, 2.87 mmol, 65%）を得た。
LC-MS (m/z) = 405 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.94-1.08 (m, 2H), 1.08-1.23 (m, 5H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.77-1.96 (m, 7H), 2.02-2.15 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.29-3.42 (m, 4H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).

実施例288の化合物は、以下の手順に従っても合成した。[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メタノール（231 mg, 1.34 mmol）のTHF（4 mL）溶液にKHMDS（223 mg, 1.11 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。2-クロロ-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（200 mg, 0.74 mmol）を混合物に加えた後、混合物を0℃で15分間撹拌した。撹拌した後、反応混合物をH₂Oで反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、粗生成物（241 mg）を得た。iPr₂O（1.2 mL）を粗生成物に加えた後、混合物を室温で30分間撹拌し、懸濁物を得た。ヘプタン（1.2 mL）を懸濁物に加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、表題化合物（166 mg, 0.410 mmol, 55%）を得た。
LC-MS (m/z) = 405 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.94-1.08 (m, 2H), 1.08-1.23 (m, 5H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.77-1.96 (m, 7H), 2.02-2.15 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.29-3.42 (m, 4H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 4.03-4.12 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H).

実施例299〜323の化合物を実施例1、2又は254と同様に合成した。

実施例317: 3-エチル-2-{[trans-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

実施例317の化合物は、以下の手順に従っても合成した。trans-4-(メトキシメチル)シクロヘキサノールはUS 2009/215624A1に記載の手順に従い合成することができる。trans-4-(メトキシメチル)シクロヘキサノール（3.57 g, 24.76 mmol）のTHF（70 mL）溶液にKHMDS（3.7 g, 18.57 mmol）を0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。2-クロロ-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（3.5 g, 12.38 mmol）を混合物に加えた後、混合物を0℃で15分間撹拌した。撹拌後、反応混合物をH₂Oで反応停止処理した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、粗生成物（5.13 g）を得た。iPr₂O（15 mL）を粗生成物に加えた後、混合物を室温で30分間撹拌し、懸濁物を得た。ヘキサン（5 mL）を懸濁物に加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、表題化合物（3.54 g, 9.07 mmol, 73%）を得た。
LC-MS (m/z) = 391 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.14-1.27 (m, 5H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 6H), 3.58 (td, J = 11.6, 2.3 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.81-4.93 (m, 1H), 7.76 (s, 1H).

実施例324: 3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を、製造方法4に従うことによっても製造した。[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノールはUS2011/53974、WO2014/179564又はWO2014/123882に記載の手順に従い製造することができる。[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール（1.30 g, 7.14 mmol）、3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン（1.49 g, 5.95 mmol）及びトリフェニルホスフィン（2.34 g, 8.93 mmol）のTHF（15 ml）中の混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（1.76 ml, 8.93 mmol）を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。完了後、混合物の溶媒を留去した。トルエン（10 mL）を残渣に加えた後、得られた沈殿物をろ過した。MgCl₂（1.7 g, 17.86 g）をろ液に加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。ろ過後、飽和食塩水及びEtOAcをろ液に加えた。有機層を抽出し、Na₂SO₄で乾燥した。得られた固体をIPA/ｎ−ヘプタン（1/3）で二度再結晶し、表題化合物（1.67 g, 収率67%）を得た。
LC-MS (m/z) = 415 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.12-1.26 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.97-2.17 (m, 7H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).

実施例325: 3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール（1.81 g, 9.96 mmol）のTHF（15 mL）中の混合物に水素化ナトリウム（239 mg, 9.96 mmol）を室温で加えた後、混合物を同温で0.5時間撹拌した。2-クロロ-3-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.92 g, 4.98 mmol）を加えた後、混合物を0.5時間撹拌した。水（1 mL）を混合物に加え、EtOAc（50 mL x 2）で抽出し、集めた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した。粗製の残渣をPE/EtOAc=1/1を溶離液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（1.2 g, 収率73%）。
LC-MS (m/z) = 331 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.11-1.20 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

実施例326: 7-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（330 mg, 1 mmol）のTHF（4 mL）中の混合物にリチウムジイソプロピルアミド（128 mg, 1.20 mmol）を-78℃で加えた後、-78℃で0.4時間撹拌した。THF（4 mL）中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（150 mg, 1.50 mmol）を加えた後、混合物を-78℃で0.5時間撹拌した。NH₄Cl水溶液（2 mL）を加え、混合物をEtOAc（30 mL x 2）で抽出した。集めた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濃縮した後、分取用HPLC（CH₃NH₂:H₂O=30:70）で精製し、表題化合物（0.19 g, 収率44%）を得た。
LC-MS (m/z) = 431 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.15-1.24 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 3H), 2.00-2.09 (m, 5H), 2.48-2.55 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.85-3.90 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).

実施例327: 7-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

表題化合物を実施例326と同様に合成した。
LC-MS (m/z) = 429 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.14-1.23 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 3H), 1.78-2.22 (m, 12H), 3.43 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H).

実施例328: 7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

7-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（21.5 mg, 0.05 mmol）のDMF（1 mL）中の混合物にメタンスルホニルクロリド（14.3 mg, 0.125 mmol）及びDIEA（14.3 mg, 0.125 mmol）を室温で加えた後、混合物を16時間撹拌した。集めた有機層をろ過し、分取用TLC（PE/EtOAc=3:1）で精製し、表題化合物（4.2 mg, 収率20 %）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 413 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.15-1.24 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 6H), 2.79-2.81 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41-4.43 (m, 2H), 7.12-7.13 (m, 1H),7.86 (s, 1H).

実施例329: 7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

7-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（0.15 g, 0.35 mmol）のピリジン（2 mL）中の混合物にホスホリルクロリド（321 mg, 2.10 mmol）を加えた後、混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水で停止し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して表題化合物（17.2 mg, 収率12 %）を白色固体として得た。
LC-MS (m/z) = 411 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.15-1.24 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 5H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.84 (s, 1H).

実施例330: 2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール（1.65g, 11 mmol）のTHF（25 mL）溶液にNaH（528 mg, 22 mmol）を0℃で加え、同温で0.5時間撹拌した。次いで、2-クロロ-3-エチルイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1.45 g,7.5 mmol）を加えた。次いで反応混合物を0℃で1時間撹拌した。完了後、反応を水で停止した後、EtOAc（30 mL x 2）で抽出し、減圧濃縮し、表題化合物を得た（1.5 g, 収率66 %）。
LC-MS (m/z) = 313 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.27-1.30 (m, 4H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.71-1.95 (m, 3H), 2.07-2.23 (m, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).

実施例331: 7-ブロモ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（1.4 g, 4.5 mmol）のMeCN（20 mL）溶液にNBS（880 mg, 4.95 mmol）を0℃で加え、同温で1時間撹拌した。完了後、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（PE:EtOAc = 5:1で溶出）で精製し、表題化合物を得た（900 mg, 収率51 %）。
LC-MS (m/z) = 393 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.25-1.31 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.74-1.93 (m, 4H), 2.15-2.18 (m, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H).

実施例332: 2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン

7-ブロモ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン（98 mg, 0.25 mmol）のトルエン（2 mL）溶液にピロリジン（36 mg, 0.5 mmol）、tBuONa（48 mg, 0.5 mmol）、Pd₂(dba)₃（35 mg, 0.038 mmol）及びBINAP（47 mg, 0.075 mmol）を加えた。次いで反応物を100℃で16時間撹拌した。完了後、反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（PE:EtOAc = 5:1で溶出）及び分取用HPLC（MeCN/H₂O = 0〜100%）で精製し、表題化合物（55 mg, 収率58 %）を得た。
LC-MS (m/z) = 382 [M + H]⁺. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ1.21-1.26 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 6H), 2.15-2.21 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 4H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H).

試験例1: インビトロHTRF PDE1阻害アッセイ
インビトロ均一性時間分解蛍光測定法についての典型的な手順は以下のとおりであり、これを用いて本発明の化合物のPDE1又はそのイソフォームに対する阻害作用を決定することができる。

HTRF（均一性時間分解蛍光測定）法を用いたHTRF PDE1アッセイは、クリプテートで標識した環状ヌクレオチド特異的抗体への結合についての非標識環状ヌクレオチドとXL665で標識された環状ヌクレオチドとの競合に基づく。従って、HTRFシグナルは測定される環状ヌクレオチドの濃度に対し反比例である。ホスホジエステラーゼが環状ヌクレオチドを分解するため、HTRFシグナルを用いてPDE活性を測定した。

シスバイオcGMP HTRFアッセイキット（カタログ番号：62GM2PEC）を用いた。環状GMPをHTRFアッセイ緩衝液（1 mM CaCl₂, 10 mM MgCl₂, 10 mM Tris-HCl, 0.1% BSA, pH7.4）中200 nMに希釈した。10μlの化合物又はDMSOを200 nM環状GMP溶液に希釈し、96ウェル白色プレートのウェルに加えて、100 nM環状GMPを1% DMSO最終濃度にて得た。PDE（1A3、1B又は1C）を2μg/mlカルモジュリンを含むHTRFアッセイ緩衝液にて2倍の使用濃度に希釈し、10μlを加えて反応を開始した。次いでプレートを27℃で45分間インキュベーションした。d2標識環状GMP及び抗cGMPクリプテートを50 mMリン酸緩衝液、0.8 M KF、1% Triton X100、0.2% BSA、pH7.0にて希釈した。10μl d2-cGMPでインキュベーションした後、10μl抗cGMPクリプテートを各ウェルに加え、プレートを室温で60分間インキュベーションした。次いでプレートを2つの異なるFRET測定値ex/em 340 nm/665 nm及び340 nm/615 nmにてPerkin Elmer EnVisionにより測定した。

本発明の選択した化合物についてのHTRFアッセイデータを以下の表に示す。IC₅₀値が＜1μMである化合物を+++で示し、IC₅₀値が1〜10μMである化合物を++で示し、IC₅₀値が10〜100μMである化合物を+で示した。
第1表：インビトロPDE1B HTRFアッセイ結果

第2表：インビトロPDE1A3 HTRFアッセイ結果

第3表：インビトロPDE1C HTRFアッセイ結果

試験例2: インビトロSPA PDE1阻害アッセイ
PDE1阻害アッセイについて市販のシンチレーション近接アッセイ（SPA）システム（Perkinelmer）を用いた。SPAケイ酸イットリウムビーズは硫酸亜鉛の存在下で環状GMP（cGMP）に対し非環状GMPに優先的に結合し、そのためシンチレーション計測により酵素反応生成物（[³H]-GMP）の量を測定することができる。

PDE1阻害アッセイについて、SPAアッセイ緩衝液（1 mM CaCl₂, 10 mM MgSO₄, 10 mM Tris-HCl, pH7.4）にて希釈した5%ジメチルスルホキシド中の試験化合物10μlを96ウェル白色マイクロタイタープレートに入れ、SPAアッセイ緩衝液中の[³H]-cGMP溶液20μl（100 nM最終濃度, Perkinelmer）を加えた。カルモジュリン（最終濃度1μg/ml）を含むPDE（1A3、1B又は1C）酵素溶液20μlを加えてアッセイを開始した。27℃で30分間インキュベーションした後、10 mg/ml SPAビーズの18 mM ZnSO₄中の懸濁液50μlを加えることにより反応を停止させた。マイクロタイタープレートを60分間沈殿させた後、TopCount NXTシンチレーションカウンター（PerkinElmer）で測定した。化合物濃度の対数に対しPDE活性のパーセンテージをプロットしてＳ字形曲線からIC₅₀値を決定した。IC₅₀は試験したPDEの環状ヌクレオチド加水分解活性を50%阻害するために必要な試験化合物の濃度として定義した。

本発明の選択した化合物についてのSPAアッセイデータを以下の表に示す。
第4表：インビトロPDE1B SPAアッセイ結果

第5表：インビトロPDE1A3 SPAアッセイ結果

第6表：インビトロPDE1C SPAアッセイ結果

試験例3: バイオアベイラビリティーの評価
ラットにおける薬物動態試験
本試験を用いて、本発明に係る化合物の薬物動態を評価することができる。7週齢SDラットに、本発明に係る各化合物の生理食塩水:0.1N HCl = 9:1中の溶液を静脈投与又はメチルセルロース中の0.5%懸濁液を経口投与し、各血液サンプルを以下のような適当な間隔で集めた：
静脈投与後5、15及び30分並びに1、2、4、6及び24時間
経口投与後15及び30分並びに1、2、4、6及び24時間
各血液から血漿を得、血漿中の各化合物の濃度をLC-MSで測定し、濃度変化に基づく各薬物動態パラメータを算出した。

試験例4: 脳への薬物送達評価
ラットにおける脳への薬物送達試験
本試験を用いて、本発明の化合物の脳への送達を評価することができる。7週齢SDラットに、本発明の各化合物のメチルセルロース中の0.5%懸濁液を経口投与し、投与の1時間後に各血漿及び脳を集め、LC-MSで血漿及び脳内の各化合物濃度を測定した。
血漿及び脳内の化合物の各タンパク結合率を平衡透析法により測定した。
得られた血漿及び脳内の化合物の濃度及びタンパク結合率を以下の式に適用し、Kp, uu, brain（すなわち、脳及び血漿間の非結合型薬物濃度比）を算出することができる。

Kp, uu, brain＝［脳内化合物濃度×（１００−脳内タンパク結合率（％））／１００］／［血漿内化合物濃度×（１００−血漿内タンパク結合率（％））／１００］

試験例3及び4の結果を以下の表に示す。

試験例5: フェンシクリジンで繰り返し処置されたラットにおける認知機能障害に対する化合物の効果についての評価
N-メチル-D-アスパラギン酸塩レセプターアンタゴニストフェンシクリジン（PCP）はヒトで認知機能障害などの統合失調症様症状を引き起こすことが知られているため、PCP処置動物が統合失調症の動物モデルとして広く使用されている。統合失調症の動物モデルとしてPCPを繰り返し投与したラットを用いて、認知機能障害における本発明の化合物による改善を新規物体認識試験にて評価した。ラットを、内部に何もない箱（50 cm x 50 cm x 35 cm）である試験環境に3日間、1日当たり1時間慣らした。試験日に、ラットをまた内部に何もない試験箱に入れて3分間慣らした。その後、ラットを内部に二つの同じ物体のある試験箱に入れて、訓練試行のために3分間内部を探索させた。1分後、ラットを訓練試行で用いたものと同じ物体の一つ（すなわち見慣れた物体）と別の物体（すなわち新たな物体）とを内部に有する試験箱に入れて、試験試行のために3分間内部を探索させた。見慣れた物体よりも新たな物体をより長く探索するラットの習性を利用して、試験試行における新たな物体についての優先傾向に基づき認知機能を評価した。新たな物体の優先傾向についての指標として、判別指数を以下の式から算出した。

判別指数＝（新たな物体の探索時間−見慣れた物体の探索時間）／（新たな物体の探索時間＋見慣れた物体の探索時間）

判別指数は、PCP 3 mg/kgをラットに10日間、1日2回腹腔内投与した場合に、賦形剤をラットに投与した場合と比較して有意に減少し、これは認知機能が損なわれたことを示した。PCPを10日間投与したラットに新規物体認識試験の開始60分前に予め実施例1、115、149、245又は288の化合物（1又は3 mg/kg）を経口投与した場合、PCP＋賦形剤投与群に対し判別指数の有意な増加が観察された（図１、２、３、４又は５）。

我々は本発明の多くの態様を記載したが、本明細書に記載の実施例を改変して本発明の化合物、医薬及び方法を利用した別の態様を提供してもよい。そのため、本発明の範囲は、例として示されている具体的態様よりも添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることが理解されよう。

Claims

式Ｉ：

で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬
［式中、
Ｒ^１は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員単環性ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｗは共有結合、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５は水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェノキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）アミノ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル又はフェニル（ここに、フェニルは適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい））、及び
（ｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；フェニル；５〜６員ヘテロアリール；４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）ヒドロキシ、及び
（ｄ）オキソ）、又は
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、
（ｖ）Ｃ_２−６アルケニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｖｉ）Ｃ_３−８シクロアルケニル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）オキソ）、及び
（ｖｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）シアノ）
から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）、又は
（ｉｖ）シアノ
から選択され；
但し、Ｒ^１が水素である場合、Ｗは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^４は水素である］。
式ＩにおけるＲ^１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシル）、及び
（ｉｉｉ）Ｃ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
ここに、上記（ｉｉｉ）における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
請求項１記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^１が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシル）、
（ｉｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｖ）Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）
から選択され；
Ｗが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環であり；
ここに、Ｒ^２における各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシル又はアミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリールオキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ_１−６アルキルカルボニル（ここに、アルキルは適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はアミノ（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、及び
（ｈ）アミノカルボニル（ここに、アミノは適宜、同一又は異なる１〜２のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよい）、
請求項１又は２記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^１がＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；及び
Ｒ^２がＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又はＣ_３−１０シクロアルキルであり；
ここに、Ｒ^２における各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｆ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
請求項１〜３のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^２がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
請求項４記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^１がＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；フェニル−Ｃ_１−４アルキル；５又は６員単環性ヘテロアリール−Ｃ_１−４アルキル；又は４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環−Ｃ_１−４アルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｇ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｗが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ^５）−であり；
Ｒ^５が水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜３の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）ヒドロキシ）；
あるいは、Ｒ^２及びＲ^５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環を形成してもよく；ここに、該環が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｄ）フェニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｅ）５〜６員単環性ヘテロアリール（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
請求項１記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^１がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル；又はフェニル−Ｃ_１−４アルキルであり；
ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
請求項６記載の医薬。
式ＩにおけるＸがＯである、請求項１〜７のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＷが−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^３が
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）
から選択される、請求項１〜９のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^３がＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、テトラヒドロピラニル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、又はジヒドロピラニルである、請求項１０記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^４が
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）
から選択される、請求項１〜１１のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^４が水素である、請求項１〜１２のいずれか記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^１がＣ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）であり；
Ｒ^２がＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；ここに、各基が適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
ＸがＯであり；
Ｗが−Ｏ−である、
請求項１〜５のいずれか記載の医薬。
式Ｉａ：

［式中、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキルであり（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｒ^２はＣ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−８シクロアルキルであり；ここに、各基は適宜、以下から選択される、同一又は異なる１〜４の基で置換されていてもよい：
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｃ）Ｃ_１−６アルコキシ（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）；
Ｒ^３は
（ｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲン、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉ）Ｃ_３−８シクロアルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）、及び
（ｉｉｉ）４〜８員飽和又は部分的に不飽和の単環性ヘテロ環（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜４のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロゲン、又は
（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキル（ここに、該基は適宜、同一又は異なる１〜３のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される］
で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、請求項１記載の医薬。
式ＩにおけるＲ^３がテトラヒドロピラニル（ここに、該基は適宜、ヒドロキシで置換されていてもよい）又はジヒドロピラニルであり；Ｒ^４が水素である、請求項１〜１５のいずれか記載の医薬。
式Ｉの化合物が以下からなる群：
2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-(4-クロロベンジル)-2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-メトキシ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
5-クロロ-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メトキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-{[(5-クロロピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-3-メチル-7-(プロパン-2-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-[(trans-4-エトキシシクロヘキシル)メトキシ]-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-(シクロヘキシルオキシ)-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-{[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-{[trans-4-(エトキシメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-(¹³C,²H₃)メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]-3-エチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]オキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
3-エチル-2-{[trans-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；
7-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン；及び
7-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-メチル-2-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
から選択される、請求項１記載の医薬。
ＰＤＥ１を阻害するための請求項１〜１７のいずれか記載の医薬。
神経障害又は精神障害を治療するための請求項１〜１８のいずれか記載の医薬。
神経障害又は精神障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、うつ、認知障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群又は胎児性アルコール症候群である、請求項１９記載の医薬。
神経障害又は精神障害がＤＳＭ−５で定義される１つ以上の認知領域における欠損を伴う、請求項１９記載の医薬。
神経障害又は精神障害を治療するための医薬の製造における請求項１又は１５に記載の式Ｉ又はＩａの化合物の使用。